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WO2007063868A1 - アリールメチレンウレア誘導体及びその用途 - Google Patents

アリールメチレンウレア誘導体及びその用途 Download PDF

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Publication number
WO2007063868A1
WO2007063868A1 PCT/JP2006/323762 JP2006323762W WO2007063868A1 WO 2007063868 A1 WO2007063868 A1 WO 2007063868A1 JP 2006323762 W JP2006323762 W JP 2006323762W WO 2007063868 A1 WO2007063868 A1 WO 2007063868A1
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WO
WIPO (PCT)
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carbon atoms
alkyl
carbons
carbon
branched
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/323762
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michihiro Ohno
Hideki Inoue
Shinnosuke Hayashi
Mie Kaino
Sunao Hara
Satoru Yoshikawa
Original Assignee
Toray Industries, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries, Inc. filed Critical Toray Industries, Inc.
Priority to US12/095,057 priority Critical patent/US20100016319A1/en
Priority to CA002636314A priority patent/CA2636314A1/en
Priority to JP2007547956A priority patent/JPWO2007063868A1/ja
Priority to EP06833566A priority patent/EP1970375A4/en
Publication of WO2007063868A1 publication Critical patent/WO2007063868A1/ja

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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to an arylmethylene urea derivative and its pharmaceutical use, particularly a therapeutic or prophylactic agent.
  • Inflammatory bowel disease is a general term for intractable bowel disease whose cause is still unknown, and mainly includes ulcerative colitis and Crohn's disease. Ulcerative colitis is associated with erosion and ulcers mainly due to damage to the mucosa of the large intestine. The lesion is found mainly in the lower layer of the mucosa.
  • Crohn's disease is an idiopathic chronic enterocolitis that can cause lesions in any part of the entire digestive tract. The inflammation is deep ulcers and perforations, and histologically it is non-drying granulation. Characterized by a tumor. Oral force May cause the entire digestive tract to the anus.
  • causes of both diseases include immunological abnormalities, genetic abnormalities, environmental factors, disorders of blood vessels and lymph vessels of the digestive tract, etc., but multiple factors are intricately intertwined to form a disease state. The underlying cause is still unknown.
  • Ulcerative colitis presents clinical symptoms such as mucous stool, bloody stool, diarrhea, abdominal pain, loss of appetite, weight loss due to absorption disorder, general malaise, anemia, tachycardia.
  • Crohn's disease has clinical symptoms such as diarrhea, abdominal pain, fever, general malaise, melena, weight loss, anemia, ileus, nausea, and peritonitis.
  • Salazosulfaviridin and 5-aminosalicylic acid are generally used for drug treatment of ulcerative colitis.
  • immunosuppressive agents such as corticosteroids such as prednisolone and azathioprine are used.
  • blood cell component removal therapy or surgical therapy there is blood cell component removal therapy or surgical therapy. Crohn's disease is treated with a combination of nutritional therapy, drug therapy, and surgery.
  • 5-aminosalicylic acid preparations, corticosteroids and immunosuppressants are used.
  • these drugs and drug therapies are desired to be improved in order to improve the therapeutic effect, which is not sufficient in terms of effects and side effects.
  • Overactive bladder was defined by the 2002 International Urinary Society as meaning ⁇ a state of urgency, usually with frequent urination and nocturia with or without urge urinary incontinence '' A morbid state. There are various causes, but it is roughly divided into neurogenic overactive bladder and non-neurogenic overactive bladder.
  • Neurogenic overactive bladder is caused when there is a disorder in innervation to the lower urinary tract, including cerebrovascular disorder, brain tumor, brain trauma, encephalitis, brain tumor, normal pressure head Disease, dementia, Parkinson's disease, striatal nigra degeneration, progressive supranuclear palsy, olive 'bridge, cerebellar atrophy, Shy-Drager syndrome, spinal cord injury, spinal cerebrovascular disorder, spinal cord tumor, myelitis, There are cervical cord compression disease, syringomyelia, multiple sclerosis, spina bifida, spinal meningocele, Tether rd cord syndrome, first myeloid.
  • Non-neurogenic overactive bladder is an overactive bladder in the absence of clinically apparent neuropathy, including lower urinary tract obstruction diseases such as prostatic hypertrophy, aging, pelvic floor muscles Group disorders are included, but many are idiopathic with no etiology.
  • the existing therapeutic drugs for overactive bladder are only anticholinergic drugs, and the therapeutic effect is It is based on inhibiting the activation of muscarinic 3 (M3) receptor present in the detrusor and reducing the contractile force of the detrusor, but at the same time by inhibiting the muscarinic receptor of other organs ⁇ Vertigo 'There are side effects in multiple organs such as tachycardia. It also suppresses contraction of the detrusor muscle itself during urination, which causes side effects such as an increase in residual urine volume. As described above, currently known overactive bladder therapeutic agents are not sufficient as pharmaceuticals, and development of new drugs with higher satisfaction is desired.
  • M3 muscarinic 3
  • Patent Document 1 describes the following formula as a drug under investigation as a therapeutic agent for inflammatory bowel disease:
  • Ar and Ar represent an aromatic hydrocarbon (having 6 to 14 carbon atoms) or an aromatic heterocycle
  • R to R are a hydrogen atom, alkyl, alkenyl, alkylenecycloalkyl, alkoxy.
  • Si alkoxyalkyl, saturated heterocycle, CH —halogen, CH (norogen), C (
  • E, G, M, Q, U represent C or N, p, r
  • q represents an integer of 0 to 4
  • X represents a bond or a carbon chain
  • Y represents 0, S, NH, N-alkyl, or the like.
  • Patent Document 1 A part of the present invention is included in Patent Document 1 in terms of words.
  • Patent Document 1 does not describe examples and specific examples in which the substitution position of X is ortho, and also describes that meta and no substitution are preferred in a preferred embodiment of the invention! Only the ortho substitution is not mentioned at all.
  • the structure shown in the specific examples and examples of Ar is only pyridine, and other structures.
  • Patent Document 2 Although it is not a therapeutic agent for inflammatory bowel disease or a therapeutic agent for overactive bladder, it is described in Patent Document 2 as a structure-similar compound described below
  • a 1 represents arylene, condensed cycloalkylarylene, condensed heterocyclic arylene, condensed cycloalkyl heteroarylene, condensed heterocyclylheteroarylene
  • Rukiniren - NR 20 -, - C1- 6- alkylene - NR 20 -, - C2- 6- alkenylene - NR 20 -, - C2- 6- alkylene - NR 2 - represents, L is, -C (0) - , -C (0) -C (0)-, -C (0) CH C (0), -S (O)-
  • R 2G represents a hydrogen atom, C 1-6-alkyl, C2-6-alkyl, C2-6-alkyl, cycloalkyl alkylene, aryl alkylene, heteroaryl alkylene
  • R represents , C 1-6-alkyl, C2-6-alkyl, C2-6-alkyl, cycloalkylalkylene, aryl-alkylene, heteroaryl-alkylene, etc.
  • the compound force shown in FIG. 1 is reported as a darcokinase inhibitor.
  • Patent Document 2 A part of the present invention is included in Patent Document 2 in terms of words. However, there is no specific description of urea derivatives having a heterocyclic substituent.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 04Z037789
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No.04Z002481
  • the present invention is useful as a medicament for the treatment or prevention of inflammatory bowel disease and overactive bladder, in view of the need for a medicament useful for the treatment or prevention of inflammatory bowel disease and overactive bladder. It aims at providing a low molecular weight compound.
  • an arylene methylene urea derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can treat inflammatory bowel disease and overactive bladder. It was found that the compound is a low-molecular compound effective as a medicine for treatment or prevention, and the invention has been completed.
  • A represents the general formula (11), (111), (IV) or (V),
  • R 2 to R U are each independently hydrogen, sheared hydroxy, amided mercapto, nitro, funoleo mouth, black mouth, bromo, odod, fuinole, benzinore, canoleboxy, canolevamoinole, thiocarbamoyl, formyl, carbon
  • Alkyl having a number of 1 to 8 linear, branched or partially or wholly cyclized may be fluorine, chlorine, bromine and Z or iodine. It may be optionally substituted.
  • the term “alkyl having 1 to 8 carbon atoms” may be linear, branched, or partly or wholly cyclized, unless otherwise defined.
  • alkyl having 1 to 8 carbon atoms Some are optionally substituted with fluorine, chlorine, bromine and Z or iodine, which means alkyl having 1 to 8 carbon atoms), hydroxyalkyl having 1 to 8 carbon atoms (linear, branched)
  • fluorine, chlorine, bromine and Z or iodine which means alkyl having 1 to 8 carbon atoms
  • hydroxyalkyl having 1 to 8 carbon atoms linear, branched, unless otherwise defined.
  • alkoxy having 1 to 8 carbon atoms Unless otherwise defined, linear, branched or partially means an alkoxy of from 1 carbon atoms and optionally cyclized 8)
  • T 1 is O, 1 S—, or NR 12 —
  • R 12 is hydrogen, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 8 carbon atoms, alkoxy having 1 to 8 carbon atoms or alkylsulfanyl having 1 to 8 carbon atoms (straight chain, In the present specification and claims, the term “1 to 8 carbon alkylsulfur” is linear, unless otherwise defined, in the present specification and claims.
  • a branched or partly cyclized group means an alkylsulfanyl having 1 to 8 carbon atoms).
  • X is O, 1 S, 1 SO—, -SO 1, NR 13 — or CH—
  • R 13 represents hydrogen, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 8 carbon atoms, or alkoxy having 1 to 8 carbon atoms.
  • Ar 1 is pyrazole, thiophene, furan, pyrrole, imidazole, oxazole, thiazole, oxadiazole or thiadiazole
  • substituents may optionally have one or a plurality of substituents independently selected from the following. Shea-hydroxy, ami-mercapto, nitro, fluoro, black mouth, bromo, Card, phenol, benzyl, carboxy, rubamoyl, thiocarbamoyl, formyl, alkyl of 1 to 8 carbons, alkenyl of 2 to 8 carbons (straight, branched or partially cyclized In the present specification and claims, the term “alkenyl having 2 to 8 carbon atoms” is defined as linear, branched or partially cyclized unless otherwise defined.
  • alkenyl having 2 to 8 carbon atoms which may be linear, branched or partially cyclized.
  • alkynyl having 2 to 8 carbon atoms which may be linear, branched or partially cyclized.
  • carbon The term “alkyl having 2 to 8” means an alkyl having 2 to 8 carbon atoms, unless otherwise defined, may be linear, branched or partially cyclized.
  • alkylamino an independently selected amino group substituted with 1 or 2 alkyls having 1 to 8 carbon atoms, the alkyl group being linear, branched or partly or wholly
  • alkylamino having 1 to 16 carbons means one independently selected alkyl having 1 to 8 carbons unless otherwise defined.
  • alkyl group is linear, branched, or alkylamino which may be partially or wholly cyclized
  • alkyl group is linear, branched, or alkylamino which may be partially or wholly cyclized
  • Alkylsulfanyl and 5- to 10-membered aromatic heterocycle Non-carbon atom, nitrogen atom, sulfur atom, and oxygen atomic energy are selected.
  • Monocyclic or bicyclic complex means, in addition to carbon atoms, nitrogen, sulfur and oxygen atoms, unless otherwise defined.
  • substituents may optionally further have one or more substituents independently selected from the following. Shea-containing hydroxy, amide-containing mercapto, nitro, fluoro, black-mouthed, bromo, and iodine. , Phenol, benzyl, carboxy, benzyloxy, force rubamoyl, tiocarbamoyl, formyl, alkyl of 1 to 8 carbons, alkyl of 2 to 8 carbons, alkyl of 2 to 8 carbons, carbon of 1 From 1 to 8 hydroxyalkyl, 1 to 8 carbon alkoxy, 1 to 8 alkoxycarbon, 1 to 8 hydroxyalkyl Oxy (which may be linear, branched or partially cyclized.
  • C1-C8 hydroxyalkyloxy has no other definition. As long as it is linear, branched, or partially cyclized, it means 1 to 8 hydroxyalkyloxy), 1 to 16 alkylamido containing 1 to 8 alkylsulfanyl. , An alkylsulfonyl having 1 to 8 carbon atoms (which may be linear, branched, or partially cyclized. In the present specification and claims, “alkylsulfonyl having 1 to 8 carbon atoms”) Unless otherwise defined, the term means a linear, branched, or partially cyclized alkylsulfol having 1 to 8 carbon atoms), trifluoromethanesulfurol. , Sulfosalkylated with alkyls of 1 to 8 carbons Amides and 5 of 10-membered ring aromatic heterocycle)
  • Ar 2 is represented by the general formula (VI) or the general formula (VII)
  • Y 1 to Y 8 each independently represent N or CR 14 and at least two of Y 1 to Y 4 are N, and Y 5 to Y 8 , At least two are N.
  • R 14 is selected independently from:
  • ⁇ C1-C8 alkylsulfur '' means, unless otherwise defined, straight-chain, branched or partially cyclized C1-C8 alkylsulfier. ), Alkylsulfurs having 1 to 8 carbon atoms, aryl reels having 6 to 14 carbon atoms, aryl reels having 6 to 14 carbon atoms, aryl reels having 6 to 14 carbon atoms, and 1 to 8 carbon atoms.
  • the term “5- to 10-membered monocyclic heterocycle” includes 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atomic energy unless otherwise defined 5
  • 5- to 10-membered bicyclic heterocycle (5 to 10-membered bicyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms)
  • the term “5- to 10-membered bicyclic heterocycle” refers to a carbon atom unless otherwise defined.
  • nitrogen atom, sulfur atom and oxygen nuclear energy are selected 1 to 3 heteroatoms 1 to 5 Bicyclic heterocycles Ariru or a part or all of the non-5-10 membered means a bicyclic heterocycle saturated)
  • alkylene of 1 to 8 means linear, branched or partially cyclized! /, Or alkylene of 1 to 8 carbon atoms), Alkylene diene having 2 to 8 carbon atoms (which may be linear, branched or partially cyclized.
  • alkene having 1 to 8 carbon atoms Means a linear, branched, or partially cyclized alkylene having 1 to 8 carbon atoms unless otherwise defined), and an alkylenediol having 1 to 8 carbon atoms.
  • Xi linear, branched or partially cyclized! / May be used.
  • alkylene dioxy having 1 to 8 carbon atoms Unless otherwise defined, means straight chain, branched, or partially dialkylated alkylene dioxy having 1 to 8 carbons
  • the present invention provides a medicament containing the above-mentioned arylene methylene urea derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof. Furthermore, the present invention provides a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory bowel disease and overactive bladder comprising the above-described arylene methylene urea derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the arylene methylene urea derivatives disclosed in the present invention are compared with conventional low molecular weight compounds. And has an excellent therapeutic or preventive effect on inflammatory bowel disease and overactive bladder.
  • FIG. 1 shows the effect of the compound of the present invention (Example 2) expressed by the rate of change in the number of rhythmic bladder contractions (an index of rhythmic bladder contraction response) (intravenous administration).
  • FIG. 2 shows the effect of the compound of the present invention (Example 9) expressed by the rate of change in the number of rhythmic bladder contractions (an index of rhythmic bladder contraction response) (intravenous administration).
  • FIG. 3 shows the effect of the compound of the present invention (Example 2) on micturition frequency (A) and micturition contraction pressure (B) in cyclophosphamide-induced cystitis rats (intravenous administration).
  • FIG. 4 shows the effect of the compound of the present invention (Example 81) on urination frequency (A) and micturition contraction pressure (B) in rats with cyclophosphamide-induced cystitis (intravenous administration).
  • a wavy line perpendicular to the tip of a single line representing a single bond represents the substituent and the substituent at the single bond in contact with each other. It shows that it binds to other structures in the general formula.
  • the single bond in contact with the left wavy line is the urea structure in General Formula (I).
  • a single bond bonded to the carbon atom connected to, and the single bond in contact with the right wavy line is a single bond bonded to X.
  • the single bond in contact with the left wavy line is a single bond that combines with X.
  • a single bond in contact with the right side of the broken line is a single bond to bond to R 1.
  • alkyl, alkoxy and alkylene include straight chain and branched chain.
  • isomers E-forms, Z-forms, cis-forms, trans-forms
  • isomers due to the presence of asymmetric carbon R-forms, S-forms, alpha-forms, j8-forms, Enantiomers, diastereomers
  • optically active substances having optical activity D-form, L-form, d-form, 1-form
  • polar bodies by chromatographic separation high-polar bodies, low-polar bodies
  • equilibrium compounds any of these A mixture of this ratio and a racemic mixture are all included in the present invention.
  • the alkyl having 1 to 8 carbon atoms includes straight-chain, branched-chain, and partially or entirely cyclized. Some may be substituted with fluorine, chlorine, bromine and Z or iodine.
  • the C2-C8 alkaryl includes straight-chain, branched-chain, partially or wholly cyclized ones.
  • ethenyl, propenyl, butenyl, butagel pentenole, pentageninore, hexeninor, hexageninore, hepteninore, heptageninore, otateninore, otatagenore, cyclopentenore, cyclohexenole, cyclohexenyl , Cyclooctenyl, cyclopentagenyl, cyclohexagenyl, cycloheptagel, cyclooctagel and the like.
  • the alkynyl having 2 to 8 carbon atoms includes straight-chain, branched-chain, and partially or wholly cyclized ones. Examples thereof include ethynyl, probyl, butyur, butadiyl, pentynyl, pentadiynyl, hexynyl, hexazinyl, heptynyl, heptadinyl, octynyl, octadyl and isomers thereof.
  • the alkylene having 1 to 8 carbon atoms includes straight chain, branched chain, and partially cyclized. Examples include methylene, ethylene, propylene, dimethylethylene, tetramethylethylene, and isomers thereof.
  • Alkylene having 2 to 8 carbon atoms includes straight chain, branched chain, and partially cyclized. Examples include etylene, proberene, buterene and isomers thereof.
  • the alkylene dioxy having 1 to 8 carbon atoms includes straight-chain, branched-chain, and partially cyclized ones. For example, methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy, dimethylethylenedioxy, tetramethylethylenedioxy, cyclopentane -1,1-dioxy, cyclohexane-1,1-dioxy and their isomers.
  • Hydroxyalkyl having 1 to 8 carbon atoms includes straight-chain, branched-chain, and partially cyclized ones. For example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutynole, hydroxypentyl, hydroxyhexyl, hydroxyheptyl, hydroxyoctyl, hydroxycyclopropyl, hydroxycyclobutyl, hydroxycyclopentyl, hydroxycyclohexyl, hydroxycyclo Examples include heptyl, hydroxycyclochinole, hydroxycyclopropylmethyl, hydroxycyclopropylethyl, hydroxycyclohexylmethyl, hydroxycyclohexylethyl and isomers thereof.
  • the alkoxy having 1 to 8 carbon atoms includes straight-chain, branched-chain, and partially cyclized.
  • methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexenoreoxy, heptinoleoxy, otachinoleoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptoxy, cyclootatiloxy, cyclopropylmethoxy, cyclopropylethoxy, cyclo Hexylmethoxy and isomers thereof can be mentioned.
  • An alkylamino having 1 to 16 carbon atoms is an independently selected alkyl having 1 to 8 carbon atoms.
  • an amino group substituted by 1 or 2 alkyl groups include straight-chain, branched-chain, partially or wholly cyclized .
  • a hydroxyalkylamino having 1 to 16 carbon atoms refers to an amino group substituted by 1 or 2 independently selected hydroxyalkyl having 1 to 8 carbon atoms (as defined above). As shown, hydroxyalkyl includes linear, branched, partially or wholly cyclized.
  • hydroxymethylamino-containing hydroxyethylamino-containing hydroxypropylami-containing hydroxypentylami-containing hydroxyhexylamino, hydroxyheptylami-containing hydroxyoctylami-containing hydroxycyclopropylamino, hydroxycyclobutylamino-containing hydroxycyclopentyl Axis-containing hydroxysic Oral hexyl-amided Hydroxycycloheptyl-amided Hydroxycyclooctyl-amided (Hydroxycyclohexylmethyl) Ami-filled (Hydroxycyclohexylethyl) Ami-filled Di (Hydroxymethyl) Ami-filled Di (Hydroxyethyl) Ami-filled Examples thereof include di (hydroxypropyl) amino-containing di (hydroxybutyl) amino and isomers thereof.
  • the alkylsulfur having 1 to 8 carbon atoms includes straight-chain, branched-chain, and partially cyclized ones.
  • the alkylsulfier having 1 to 8 carbon atoms includes straight-chain, branched-chain, and partially cyclized ones.
  • the alkyl sulfo having 1 to 8 carbon atoms includes straight-chain, branched-chain, and partially cyclized ones.
  • Examples of aryl reels having 6 to 14 carbon atoms include benzene sulfate, toluene sulfate, pyridine sulfate, naphthalene sulfate, and the like.
  • Examples of the aryl sulfiel having 6 to 14 carbon atoms include benzene sulfiel, toluene sulfiel, pyridine sulfiel, naphthalene sulfiel and the like.
  • Examples of aryl reels having 6 to 14 carbon atoms include benzene sulfone, toluene sulfone, pyridine sulfone, naphthalene sulfone and the like.
  • An amide alkylated with an alkyl having 1 to 8 carbons is an amide substituted with an alkyl having 1 to 8 carbons (as defined above).
  • (Alkyl having 1 to 8 carbons) CON H—, (C 1-8 alkyl) NHCO—, (C 1-8 alkyl) CO N (C 1-8 alkyl) or (C 1-8 alkyl) N (C 1 Force 8 alkyl) —CO 2.
  • acetoamide, propionamide, n-butyramide, pivaloylamide, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropyl strength rubamoyl, butylcarbamoyl, N-methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, jetylcarbamoyl and isomers thereof can be mentioned
  • a sulfonamide alkylated with an alkyl having 1 to 8 carbon atoms is a sulfonamide substituted with an alkyl having 1 to 8 carbon atoms (as defined above).
  • a force rubamate alkylated with an alkyl having 1 to 8 carbon atoms is a urethane substituted with an alkyl having 1 to 8 carbon atoms (as defined above) (an alkyl having 1 to 8 carbon atoms). — OCONH— or (C 1-8 alkyl) NHCOO.
  • a urea alkylated with an alkyl having 1 to 8 carbon atoms is a urea substituted with an alkyl having 1 to 8 carbon atoms (same as defined above).
  • methylurea NHC ONH—, —N (C 1-8 alkyl) CONH.
  • Carboxylated alkyl having 1 to 8 carbon atoms is a compound in which a carboxyl group is substituted for alkyl having 1 to 8 carbon atoms (same as defined above), (alkyl having 1 to 8 carbon atoms) —COOH Indicates. Examples thereof include canoleboxoxymethinole, canoleboxichinole, force noreoxypropyl, carboxybutyl and isomers thereof.
  • Thiocarbamoyl refers to CSNH.
  • a C1-C8 alkoxy carb is a C1-C8 alkoxy substituted with the same carbon as defined above (C1-C8 alkoxy) — Indicates CO.
  • CO For example, methoxycarbol, ethoxycarbol, propoxycarbon, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, heptyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, cyclopropoxycarbonyl, cyclobutoxycarbonyl , Cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cycloheptyloxycarbonyl, cyclooctyloxycarbonyl, cyclopentylmethoxycarbonyl, cyclopropylethoxycarbonyl, cyclohexylmethoxycarbonyl, and isomers thereof Is mentioned.
  • An alkyl carbocycle having 1 to 8 carbon atoms is an alkyl carbocycle having 1 to 8 carbon atoms.
  • a 5- to 10-membered aromatic heterocycle includes, in addition to carbon atoms, 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. It is a monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl.
  • pyrrole imidazole, triazole, teto Razole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, furan, pyran, thiophene, thiopyran, chepin, oxazonole, isoxazonole, thiazol, isothiazole, furazane, oxadiazole, indole, isoindole, indolizine Benzofuran, isobenzofuran, benzothiphene, isobenzothiphene, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolidine, purine, phthalazine, quinoxaline
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle includes a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen nuclear atom in addition to a carbon atom. This is a monocyclic aryl ring. Examples thereof include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, furan, pyran, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole and the like.
  • a 5- to 10-membered monocyclic heterocycle includes, in addition to a carbon atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom, including 1 to 3 heteroatoms 1 to 5 5-: LO It is a member of a monocyclic heterocyclic aryl or a part or all of which is saturated. A part of the ring may contain a carbonyl group.
  • a 5- to 10-membered bicyclic heterocycle is a 5- to 10-membered bicyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen in addition to carbon atoms. Cyclic heteroaryl, or part or all of which is saturated.
  • the hydroxyalkyloxy having 1 to 8 carbon atoms includes straight-chain, branched-chain, and partially cyclized. For example, hydroxymethyloxy, hydroxyethyloxy, hydroxypropyloxy, hydroxybutyloxy, hydroxypentyloxy, hydroxyhexyloxy, hydroxyheptyloxy, hydroxyoctyloxy, hydroxycyclopropyloxy , Hydroxycyclobutyloxy, hydroxycyclopentyloxy, hydroxycyclohexyloxy, hydroxycycloheptyloxy, hydroxycyclooctyloxy, hydroxycyclopropylmethyloxy, hydroxycyclopropylethyloxy, hydroxycyclohexylmethyloxy, hydroxycyclo Examples include hexylyloxy and isomers thereof.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (rhodium, sodium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium).
  • the arylene methylene urea derivative of the present invention represented by the general formula (I) corresponds to a known method. Converted to an acid addition salt.
  • the acid addition salt is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable acid addition salts include hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, nitrates, and other inorganic acid salts, or acetates, trifluoroacetates, lactates, tartrate, oxalates.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be converted into a solvate by a known method.
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcohol solvents (for example, ethanol and the like).
  • A is represented by the general formulas (II) to (V), but the general formula (II) or the general formula (III) is preferable, and the general formula (II) is particularly preferable.
  • RS R 11 includes hydrogen, silane-containing hydroxy, amide-containing mercapto, nitro, fluoro, black mouth, bromo, ododo, fenenore, benzinore, canoleboxy, canolevamoinole, tiocanolevamoyl, formyl, carbon number 1 to 8 Alkyl, hydroxyalkyl having 1 to 8 carbons or alkoxy having 1 to 8 carbons Hydrogen, sheared hydroxy, amided mercapto, fluoro, black-mouthed, bromo, iodine, phenol, carbon number 1 1 to 8 alkyls, 1 to 3 hydroxyalkyls or 1 to 8 alkoxys are preferred. Hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodine or 1 to 8 alkyls are more preferred. Most preferred are hydrogen, fluoro, chloro, trifluoromethyl or methyl.
  • T 1 is O, 1 S-, or 1 NR 12 — (R 12 is the same as described above), but O or S is more preferable S.
  • X is one O, one S-, one SO, one SO-, one NR 13 — (R 13 is the same as above) or
  • Ar 1 is pyrazole, thiophene, furan, pyrrole, imidazole, oxazole, thiazole, oxaziazole or thiadiazole, and pyrazole, thiophene, oxazole, thiazole, oxadiazole or thiadiazole is preferred, and the general formula (XII )
  • Phenyl or pyridyl they may have one or more substituents independently selected from the following: hydroxy, ami-containing nitro, fluoro, black mouth, bromo, iodine, carboxy, benzyloxy, carbon number 1 Alkyl having 1 to 8 carbon atoms, alkoxy having 1 to 8 carbon atoms, alkoxy carbon having 1 to 8 carbon atoms, hydroxyalkyloxy having 1 to 8 carbon atoms, alkylamino having 1 to 16 carbon atoms, alkyl having 1 to 8 carbon atoms (Sulfur, alkyl sulfone having 1 to 8 carbon atoms, trifluoromethane sulfone, and sulfonamide alkylated with alkyl having 1 to 8 carbon atoms)
  • Ar 1 substituents include hydroxy-containing amino, amino-containing mercapto, nitro, fluoro, black mouth, bromo, odo, benzenore, canoleboxy, canolemoinore, tiocanolevainole, honolyl, carbon number 1 to 8 Alkyl of 2 to 8 carbons, alkyl of 2 to 8 carbons, hydroxyalkyl of 1 to 8 carbons, alkoxy of 1 to 8 carbons, alkylamido carbon of 1 to 16 carbons An alkylsulfur, a phenol or a 5- to 10-membered aromatic heterocycle of the number 1 to 8 (these substituents are further independently selected from the following 1 or It may have a plurality of substituents.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3, more preferably 2.
  • R 23 is t-butyl, t-pentyl, neopentyl, cyclopropyl, cyclopentyl.
  • T-butyl, t-pentyl, neopentyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and furyl are preferred t-butyl, t-pentyl, and cyclopentyl are more preferred t-butyl Most preferred.
  • R 24 is phenol or pyridyl (they may have one or more substituents independently selected below. Hydroxy, amino, nitro, fluoro, black mouth, bromo, thio Card, carboxy, benzyloxy, alkyl having 1 to 8 carbons, alkoxy having 1 to 8 carbons, alkoxy carb having 1 to 8 carbons, hydroxyalkyloxy having 1 to 8 carbons, 1 to 16 carbons Alkylsulfuryl having 1 to 8 carbon atoms, alkylsulfol having 1 to 8 carbon atoms, trifluoromethanesulfol, or sulfonamide alkylated with alkyl having 1 to 8 carbon atoms).
  • Ar 2 includes a force represented by general formula (VI) or general formula (VII).
  • R 15 to R 22 each independently represent hydrogen or alkyl having 1 to 8 carbon atoms.
  • the general formula (VIII) or (IX) is more preferable.
  • R 1 to R 4 are preferably hydrogen or an alkyl having 1 to 8 carbon atoms, preferably hydrogen or a methyl group.
  • R 1 may be hydrogen, hydroxy-containing hydroxy, amino-added menorecapto, nitro, funoleo mouth, black mouth, bromo, ododo, fuinole, benzinore, canoleboxy, canolevamoinole, tiocanolevamoinole, pho Rumyl, formylamino, aminosulfol, phenoxy, indane, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, alkynyl having 2 to 8 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 8 carbon atoms, carbon number 1 to 8 alkoxy, 1 to 16 alkylamido carbon atoms 1 to 16 hydroxyalkylamido carbon atoms 1 to 8 alkylsulfurs, 1 to 8 carbon alkylsulfinyls, 1 to 8 carbon atoms Alkylsulfonyl of 6 carbon atoms, 14
  • substituents may have one or more substituents independently selected as follows. Shea-containing hydroxy, amide-containing mercapto, nitro, fluoro, black-mouthed, bromo, odo, phenyl, benzyl.
  • alkyl having 1 to 8 carbons alkyl having 2 to 8 carbons, alkyl having 2 to 8 carbons, C1-C8 hydroxyalkyl, C1-C8 alkoxy, C1-C16 alkylamido carbons C1-C16 hydroxyalkylamino C1-C8 alkylsulfurs, carbon Alkyl sulfier having 1 to 8 carbon atoms, alkyl sulfone having 1 to 8 carbon atoms, aryl sulfide having 6 to 14 carbon atoms, aryl reel having 6 to 14 carbon atoms Yield, arylsulfonyl having 6 to 14 carbon atoms, amide alkylated with alkyl having 1 to 8 carbon atoms, sulfonamide alkylated with alkyl having 1 to
  • Hydrogen amino-containing mercapto, fluoro, black-mouthed, bromo, iodine, alkylamino having 1 to 16 carbon atoms, hydroxyalkylamino having 1 to 16 carbon atoms, alkylsulfanyl having 1 to 8 carbon atoms, 5 to 10 5-membered aromatic heterocycle, 5- to 10-membered monocyclic heterocycle or 5- to 10-membered bicyclic heterocycle
  • substituents may have one or more substituents independently selected below. Shea-hydroxy, ami-mercapto, fluoro, black mouth, bromo, odo, phenol, benzyl. , Carboxy, carbamoyl, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 8 carbon atoms, alkoxy having 1 to 8 carbon atoms, alkylamido having 1 to 16 carbon atoms, carbon alkyl having 1 to 16 carbon atoms Amides alkylated with 1 to 8 alkyls, carboxylated alkyls with 1 to 8 carbons, 1 to 8 carbons, carbons with 1 to 8 carbons, 5 to 10 A membered aromatic complex ring, a 5- to 10-membered monocyclic heterocycle, a 5- to 10-membered bicyclic heterocycle and an alkylenedioxy having 1 to 8 carbon atoms.
  • R 1 has! /, May! /, And substituents include cyano, hydroxy, amino-containing mercapto, nitro, funoleo mouth, black mouth, bromo, odode, fenenore, benzinore, canoleboxy, canolevamoinore, Thiocarbamoyl, formyl, formylamino-containing aminosulfonyl, phenoxy, indane, alkyl having 1 to 8 carbons, alkyl having 2 to 8 carbons, alkyl having 2 to 8 carbons, hydroxyalkyl having 1 to 8 carbons 1 to 8 carbon alkoxy, 1 to 16 alkyl alkylamino, 1 to 16 hydroxyalkylamino-containing carbon alkyl 1 to 8 alkylsulfur, 1 to 8 alkylsulfifer, carbon Number 1 to 8 alkylsulfol, 6 to 14 carbon arylsulfur, 6 to 14 carbon arylsulfiel,
  • / ⁇ is a 5- to 10-membered monocyclic heterocycle (these substituents are further independently selected from 1 to 3 substitutions) Sia-containing hydroxy, amide-containing mercapto, nitro, phenolo, black mouth, bromo, odod, fenenore, benzinore, canoleboxy, canolevamoinole, thiocarbamoyl, alkyl having 1 to 5 carbon atoms , Hydroxyalkyl having 1 to 5 carbon atoms, and alkoxy having 1 to 5 carbon atoms) are more preferable.
  • R 1 may have one or more substituents, and the number of substituents that may be present is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • A is the general formula (II) or general formula (111), and particularly R 2 to R 7 are hydrogen, fluoro, black mouth, bromo or methyl, and the general formula (III ) Wherein T 1 is S.
  • Ar 1 is represented by the general formula (XII), and in particular, R 23 in the general formula (X II) is t-butyl, R 24 force methyl file or 4-methyl 3-hydroxy file. Some are preferred. Furthermore, among them, those in which X is —O 2 are preferred.
  • the arylene methylene urea derivative used in the treatment or prevention of overactive bladder includes, in general formula (I), A represented by general formula (II) or general formula (III) (wherein 1 and R 2 to R 7 are preferably the same as defined above), especially T 1 is —S—, R 2 to R 7 are each independently hydrogen, fluoro, black mouth, bromo or Methyl is more preferred.
  • Ar 1 is preferably represented by the general formula (XII) (wherein R 23 and R 24 are the same as defined above), particularly R 23 is t-butyl, R 24 force-methylphenyl or Preferred is 4-methyl-3-hydroxyphenyl X is — O is preferred
  • Ar 2 is represented by the general formula (VIII) or (IX) (where 5 to! ⁇ 8 in the formula is as defined above) The same is preferable.
  • R 1 is a black mouth, methylsulfanyl, with morpholine 3—with rubamoylpiperidin 4 with 1 rubamoylpiperidin 4—with acetylpiperazi 3— (dimethylamino) propylamid 3— (jetylamino) propylamid 3— ( 2-oxo-1-pyrrolidine-1-yl) propylamino-containing 4-methylbiperazi-containing 4- (2-methoxyethyl) piperazi-containing or 2- (1-methylpyrrolidine-2-yl) ethylamino is preferred, especially morpholino.
  • arylene methylene urea derivatives of the present invention preferred are compounds included in the following general formulas (la) to (Idd).
  • a single line that is not bonded to the tip for example, a single line at the 4-position of the full group in the general formula (la) below
  • three single lines bonded to the carbon atom bonded to the pyrazole ring means a methyl group.
  • L 1 is Cl, phenoxy, p--trophenoxy, o--trophenoxy or 2, 2,
  • the chromate formate reagent can be synthesized by condensing in a suitable solvent in the presence of a base.
  • Chlo-mouth formate reagents include phosgene, diphosgene, triphosgene, phenol chlorophenolate, p--trophe-norchlorochloroformate, o--trophe-norchlorochloroformate, 2, 2, 2-trichloro
  • mouth-to-mouth mouth formate Preferably, triphosgene, p-nitrophenol-nochlorochloroformate, o--trophe-nochlorochloroformate, 2,2,2-trichlorooctylchloroformate are used.
  • Examples of the base include organic amine bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine, and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium bicarbonate. Preferably, triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydroxide and potassium carbonate are used.
  • Examples of the solvent include protic solvents such as water, methanol, and ethanol, aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and 1-methyl-2-pyrrolidinone, ester solvents such as ethyl acetate, THF, DME, and dioxane.
  • Ether solvents such as dichloroethane, chloroform, 2-dichloroethane, and mixed solvents thereof.
  • a mixed solvent of DMF, THF, water and ethyl acetate is used.
  • the reaction temperature may range from -40 ° C to 140 ° C, with 0 ° C to 80 ° C being preferred.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 hour at 1 minute force.
  • reaction in the above reaction formula is carried out by a known method.
  • Compound (XVI) can be synthesized by condensing compound (XIV) and compound (XV) in a suitable solvent in the presence of a base.
  • Examples of the base include organic amine bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine, and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate. It is done. Preferably, triethylamine and diisopropylethylamine are used.
  • Examples of the solvent include DMF, DMSO, aprotic dipolar solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidinone, ether solvents such as THF, DME, dioxane, and halogen solvents such as dichloroethane, chloroform, and 2-dichloroethane. Can be mentioned. Preferably, DMF and THF are used.
  • the reaction temperature may be in the range of -40 ° C to 140 ° C, with a 10 ° C force of 80 ° C being preferred.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but a satisfactory result is usually obtained at about 1 hour at 1 minute force.
  • an isocyanate compound that can be easily purified by heating compound (XIV) in a suitable solvent in the presence of a base instead of compound (XIV) can also be used.
  • a base include organic amine bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine, and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium bicarbonate.
  • triethylamine, diisopropylpropylamine, sodium carbonate, or potassium carbonate is used.
  • the solvent examples include DMF, DMSO, aprotic dipolar solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidinone, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, and halogen solvents such as dichloroethane, chloroform, and 2-dichloroethane.
  • a solvent is mentioned.
  • DMF and THF are used.
  • the reaction temperature can range from –40 ° C to 140 ° C, with a 10 ° C force of 80 ° C being preferred. Yes.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results can usually be obtained at about 1 hour at 30 minutes.
  • L 2 represents Cl, Br, p-toluenesulfo-loxy, methanesulfo-loxy, trifluoromethanesulfo-loxy, and other symbols are the same as above]
  • reaction in the above reaction formula is carried out by a known method.
  • Compound (I) can be synthesized by condensing compound (XVI) and compound (XVII) in a suitable solvent in the presence of a base.
  • Examples of the base include organic amine bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine, and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate. It is done. Preferably, sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, and diisopropylethylamine are used.
  • Examples of the solvent include acetone, DMF, DMSO, aprotic dipolar solvents such as 1-methyl 2-pyrrolidinone, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, dichloroethane, chloroform, and 2-dichloroethane.
  • halogen solvents such as methanol, alcohol solvents such as ethanol, and water.
  • acetone, methanol, ethanol, DMF, THF, and water are used.
  • the reaction temperature may range from -40 ° C to 140 ° C, with 10 ° C to 80 ° C being preferred.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but a satisfactory result can be obtained usually at 1 minute force of about 30 hours.
  • the compound represented by the general formula (XVII) used as a starting material is a commercially available or known force, or a known method (for example, as described in New Experimental Chemistry Course (Maruzen)). Etc.).
  • L 3 represents Cl, Br, p toluenesulfo-loxy, methanesulfo-loxy, trifluoromethanesulfo-loxy, and other symbols are the same as above]
  • reaction in the above reaction formula is carried out by a known method.
  • Compound (XIX) can be synthesized by condensing compound (XVI) and compound (XVIII) in a suitable solvent in the presence of a base.
  • Examples of the base include organic amine bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine, and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate. It is done. Preferably, sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, and diisopropylethylamine are used.
  • Examples of the solvent include acetone, DMF, DMSO, aprotic dipolar solvents such as 1-methyl 2-pyrrolidinone, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, dichloroethane, chloroform, and 2-dichloroethane.
  • halogen solvents such as methanol, alcohol solvents such as ethanol, and water.
  • acetone, methanol, ethanol, DMF, THF, and water are used.
  • the reaction temperature may range from -40 ° C to 140 ° C, with 10 ° C to 80 ° C being preferred.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but a satisfactory result can be obtained usually at 1 minute force of about 30 hours.
  • the compound represented by the general formula (XVIII) used as a starting material is a commercially available or publicly known force, or a known method (for example, described in New Experimental Chemistry Course (Maruzen)). Etc.).
  • R 1 — H represents a group having a proton-donating group such as primary and secondary amines, alcohols, and mercapto groups among the above-defined R 1 , and other symbols are the same as above. Is]
  • reaction in the above reaction formula is carried out by a known method.
  • Compound (I) can be synthesized by condensing compound (XIX) and compound (XX) in a suitable solvent in the presence of a base.
  • Examples of the base include organic amine bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine, and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate. It is done. Preferably, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, or diisopropylethylamine is used.
  • Examples of the solvent include DMF, DMSO, aprotic dipolar solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidinone, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, and halogen solvents such as dichloroethane, chloroform, and 2-dichloroethane. Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol and ethanol.
  • reaction temperature may be in the range of 40 ° C to 140 ° C, with a 10 ° C force of 80 ° C being preferred.
  • reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 30 hours.
  • Compound (I) can be synthesized by condensing compound (XIX) and compound (XX) in a suitable solvent in the presence of a base and a metal catalyst.
  • the base include organic amine bases such as triethylamine, disopropylethylamine and pyridine, and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium bicarbonate.
  • organic amine bases such as triethylamine, disopropylethylamine and pyridine
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium bicarbonate.
  • sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, and diisopropylethylamine are used.
  • Metal catalysts include Cu, Cul, CuCl, Pd, Pd (OAc), Pd (PPh
  • Cu or Cul is used.
  • solvents include DMF and D
  • Examples include MSO, aprotic dipolar solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidinone, ether solvents such as THF, DME and dioxane, and aromatic solvents such as pyridine.
  • aprotic dipolar solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidinone
  • ether solvents such as THF, DME and dioxane
  • aromatic solvents such as pyridine.
  • Pyridine and DMF are used.
  • the reaction temperature may range from -40 ° C to 140 ° C, with 10 ° C to 100 ° C being preferred.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but a satisfactory result is usually obtained at about 1 hour at 1 minute force.
  • the compound represented by the general formula (XX) used as a reactant is commercially available.
  • Arylmethylene urea derivative represented by the general formula (I) of the present invention (the symbols are as defined above)
  • [0160] is converted to its pharmacologically acceptable salt by converting an arylmethylene urea derivative represented by the general formula (I) into an acid (inorganic acid such as hydrochloric acid, nitric acid and sulfuric acid, acetic acid or maleic acid, etc.
  • organic acids such as p-toluenesulfonic acid, acidic amino acids such as aspartic acid
  • bases inorganic bases such as sodium hydroxide, organic bases such as triethylamine, basic amino acids such as lysine
  • the solvent examples include DMF, DMSO, aprotic dipolar solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidinone, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, and halogen solvents such as dichloroethane, chloroform, and 2-dichloroethane.
  • the solvent examples include alcohol solvents such as methanol and ethanol. Preferably, methanol, ethanol, or THF is used.
  • the reaction temperature may range from -40 ° C to 140 ° C, with 10 ° C to 80 ° C being preferred.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 30 hours.
  • the reaction product is obtained by a usual purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel, thin layer chromatography or column chromatography. Alternatively, it can be purified by methods such as washing, recrystallization and reprecipitation. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions. Other starting materials and reagents in the present invention are either commercially available or known per se.
  • the arylene methylene urea derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used for the treatment or prevention of inflammatory bowel disease (for example, ulcerative colitis and Crohn's disease) and overactive bladder. It is effective as a medicine.
  • Suitable animal models for inflammatory bowel disease include, for example, the murine dextran sodium sulfate (DSS) -induced model (eg, Laboratory Investig., 69, 238-249 (19
  • CD45RB Hi cell transfer SCID mouse model eg Immunity, 1, 553-562 (19
  • IL-10 knockout mice see, for example, Cell, 75, 203-205 (1993)
  • TN BS induction model see, for example, J. Gastroenterol, 37, 409-17 (2002) ) See
  • the force is not limited to this.
  • the effects on these models of colitis can be indexed by weight loss, diarrhea, bloody stool, thickening of the large intestine, leukocyte infiltration, and changes in inflammatory marker protein (CRP, serum amyloid A) in the blood. .
  • CRP inflammatory marker protein
  • the effect of the arylmethylene urea derivative of the present invention can be based on the effect on the production amount of substances involved in the progression of inflammatory bowel disease, such as inflammatory site force-in and inflammatory mediators. .
  • These inhibitory effects are evaluated by, for example, quantifying the amount of cytokines and mediators produced in the culture supernatant of cells to which an appropriate stimulus (for example, endotoxin yanomycin) is added. It is not limited to.
  • Examples of cells used for the evaluation include peripheral blood, isolated blood cells (mononuclear cells, neutrophils, blood platelets, etc.), human monocyte cell line THP-1, mouse monocyte cell line RAW264.7. Etc. are preferred, but not limited thereto.
  • inflammatory cytokine mediators to be quantified examples include IL-1 ⁇ , IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, TNFa, TNF- ⁇ , TXB2, and LTB4.
  • JJ3 ⁇ 4A enzyme-linked immunoassay
  • HTRF homogeneous time-resolved fluorescence
  • RIA radioimmunoassay
  • Suitable animal models for pollakiuria include rat rhythmic bladder accommodation Cystometry of contraction models (eg Eur J Pharmacol (2000) 395, 241-246.), Cyclophosphamide-induced cystitis rats (eg J Pharmacol Sci (2004) 95, 458-465), Although these bladder contraction frequency and urination frequency can be evaluated as an index, the evaluation method is not limited to these.
  • the arylene methylene urea derivative of the present invention can be used to treat inflammatory bowel disease and overactive bladder in mammals (eg, mouse, rat, hamster, usagi, inu, monkey, human etc.) or It can be used as a pharmaceutical useful for prevention.
  • mammals eg, mouse, rat, hamster, usagi, inu, monkey, human etc.
  • the drug may be a free form or a salt thereof
  • a pharmacologically acceptable carrier or diluent may be, for example, a binder (syrup, gelatin, gum arabic, sorbitol, Bulu chloride, tragacanth, etc.), excipients (sugar, lactose, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, glycine, etc.), lubricants (magnesium stearate, polyethylene glycol, talc, silica, etc.) Good.
  • the dosage form includes oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, and syrups, parenteral preparations such as inhalants, injections, suppositories, and liquids, or ointments, creams, and preparations. For example, local administration can be given. These preparations can be made by generally known production methods.
  • the drug of the present invention preferably contains 0.001 to 99% by weight, more preferably 0.01 to 70% by weight of the arylmethylene urea derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Dosage is appropriately selected according to symptoms, age, body weight, sex, administration method, etc.For adults, 0.01 mg to 5 g daily as an active ingredient in the case of injections, 0.1 mg in the case of oral preparations ⁇ : LOg, which can be administered once or in several divided doses.
  • the arylene methylene urea derivative of the present invention may be used in combination with or in combination with other drugs in order to supplement or enhance the effect of treatment or prevention of inflammatory bowel disease or to reduce the dose. it can.
  • the drug that can be used in combination with the arylene methylene urea derivative of the present invention include, for example, aminosalicylic acid preparations (sarazopyrine, mesalazine, etc.) and derivatives thereof, prostaglandin synthase inhibitors, steroids (prednisolone, methylprednisolone, hydrocortisone, Betamethasone, budezod, etc.), immunosuppressants (mercaptopurine, methotrexate, azathioprine, cyclosporine, tacrolimus, etc.), protease inhibitors (urinas) Tachin, etc.), leukotriene production inhibitors, leukotriene receptor antagonists, TNFa antagonists, IL 6 antagonists,
  • Mucosal protective drugs Mucosal repair drugs, corticotropins, antibiotics (metronidazole, etc.) and the like.
  • the therapeutic or prophylactic agent for overactive bladder comprising the arylmethylene urea derivative of the present invention is combined with other drugs in an appropriate amount to supplement or enhance the therapeutic or prophylactic effect and reduce the dose. Or it can also be used in combination.
  • the drug that can be used in combination with the arylmethylene urea derivative of the present invention include other preventive or therapeutic drugs for dysuria.
  • Other preventive or therapeutic agents for dysuria include, for example, Propantheline, Oxybutynin, Propiverine, Tolterodine, Temiverine, Trospium, Darifenacin (Darifenacin) ), Solifenacin, anti-cholinergic agents such as KRP-197, and smooth muscle relaxants such as flavoxase KHavoxate), potassium compounds such as NS-8, ZD-0947, KW-7158, ABT-598, and WAY-151616.
  • Channel openers calcium channel antagonists such as Nifedipine, Flunarizine, skeletal muscle relaxants such as Baclofen, Diazepam, Lamperisone, imipramine, desipramine , Fluoxetine, Fluvoxamine, Milnacip ran, Paroxetine (Parox) etine), antidepressants such as duloxetine, vasopressin agonists such as desmopressin, tachykun antagonists such as TAK-637, SR-48968 and Talnetant, Clenbuterol, KUC-7483, etc.
  • calcium channel antagonists such as Nifedipine, Flunarizine, skeletal muscle relaxants such as Baclofen, Diazepam, Lamperisone, imipramine, desipramine , Fluoxetine, Fluvoxamine, Milnacip ran, Paroxetine (Parox) etine
  • antidepressants such as duloxetine
  • vasopressin agonists such as
  • ⁇ 1 agonists such as R-450, doxazosin (Doxazosin ), Indramin, Terazosin, Urapidil, Alfozosin, Prazosin, Naftopidil, Tamsulosin, Selodosin, Fiduxosin And ⁇ 1 antagonists such as KMD-3213.
  • Room temperature in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10 ° C to about 35 ° C.
  • the obtained organic layer was washed successively with distilled water (25 mL) and saturated brine (25 mL), dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue and p-tolylhydrazine hydrochloride (1.45 g) were dissolved in methanol (20 mL) and refluxed 3 times, and the reaction solution was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was filtered and washed with ether to obtain the desired product (2.38 g, yield 47%).
  • Extract reaction solution The resulting aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (20 mL), and the organic layers were combined, washed twice with distilled water (30 mL), dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The obtained residue was filtered and washed with hexane to obtain the desired product (1.78 g, yield 50%).
  • the obtained aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate (lOmL), and the organic layers were combined, dehydrated over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue and p-tolylhydrazine hydrochloride (524 mg) were dissolved in methanol (8 mL) and refluxed for 12.5 hours, and the reaction solution was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was filtered and washed with ether to obtain the desired product (825 mg, yield 35%).
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate (10 mL) and 1M aqueous hydrochloric acid (10 mL), and the resulting aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate (12 mL).
  • the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue and p-tolylhydrazine hydrochloride (1.23 g) were dissolved in methanol (16 mL) and refluxed for 88.5 hours.
  • the residue was filtered with hexane, the filtrate was distilled under reduced pressure, filtered and washed with ether to obtain the desired product (807 mg, yield 32%). It was.
  • Acetonitrile (3 mL) was mixed with 2,2,2 trichlorodiethyl 3-neopentyl 1-ptolyl-1H-pyrazole-5-ylcarbamate (131 mg) and 2 hydroxybenzylamine (50 • Omg) was dissolved, diisopropylethylamine (81.6 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 14 hours.
  • Sodium hydride (540 mg) was weighed into an lOOmL three-neck flask purged with argon, washed 3 times with hexane (5 mL), and dried. To this was added dehydrated THF (6 mL), heated to 75 ° C, and a solution prepared separately using ethyl cyclohexanecarboxylate (1.10 g), dehydrated acetonitrile (528 L) and dehydrated THF (5 mL) was added. After adding dehydrated THF (30 mL), the mixture was stirred at 75 ° C for 20 hours.
  • N- (5-Chloro-2-hydroxybenzyl) -2-chloroacetamide (535 mg) was dissolved in a mixed solvent of THF (1.5 mL) and 1M aqueous hydrochloric acid (4.0 mL), and the mixture was refluxed for 37 hours.
  • the reaction solution was neutralized with 1M aqueous sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate (8 mL) nine times.
  • the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was filtered and washed with ethyl acetate and ether to obtain the desired product (513 mg, quantitative).
  • reaction solution was extracted, and the resulting aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (lOmL), and then the organic layer was combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The obtained residue was filtered and washed with hexane to obtain the desired product (2.01 g, yield 86%).
  • the solution was cooled to 5 ° C, and a solution prepared separately using salt stannic acid dihydrate (24.0 g) and hydrochloric acid (12 mL) was added thereto, followed by stirring at 0 ° C for 6 hours.
  • the reaction solution was filtered, and the resulting solid was mixed with ice, adjusted to a pH of 10 or more using 50% aqueous potassium hydroxide and filtered through ethyl acetate.
  • the filtrate was extracted, and the obtained aqueous layer was extracted 6 times with ethyl acetate (60 mL).
  • the organic layers were combined, dehydrated over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • Acetonitrile (6 mL) was added with 2,2,2 trichlorodiethyl 3-t butyl-1- (pyridine-3-yl)-1H-pyrazol 5-ylcarbamate (354 mg) and 2-hydroxybenzyl Min (145 mg) was dissolved, diisopropylethylamine (236 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 16 hr. The precipitated solid was filtered and washed with cooled acetonitrile to obtain the desired product (262 mg, yield 79%).
  • the reaction solution was filtered, and the resulting solid was mixed with ice, adjusted to a pH of 10 or more using 50% aqueous potassium hydroxide and filtered through ethyl acetate.
  • the filtrate was extracted, and the resulting aqueous layer was extracted four times with ethyl acetate (40 mL).
  • the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue and bivalloylacetonitrile (1.38 g) were dissolved in methanol (10 mL) and refluxed for 16 hours, and the reaction solution was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained aqueous layer was acidified with 1M aqueous hydrochloric acid solution, extracted with dichloromethane (lOmL) three times, and the organic layers were combined, dehydrated over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure to obtain the target compound (246 mg, Yield 88%) was obtained.

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Description

明 細 書
ァリールメチレンゥレア誘導体及びその用途
技術分野
[0001] 本発明は、ァリールメチレンゥレア誘導体およびその医薬用途、特に治療もしくは 予防剤に関する。
背景技術
[0002] 炎症性腸疾患は、未だ原因不明の難治性腸疾患の総称であり、主に潰瘍性大腸 炎およびクローン病が含まれる。潰瘍性大腸炎は、主として大腸粘膜の傷害により、 びらんや潰瘍を伴う。その病変は、おもに粘膜の下層に認められる。一方、クローン 病は全消化管いずれの部位にも病変を生じうる原因不明の突発性の慢性腸炎であ り、その炎症は深い潰瘍や穿孔などが見られ、組織学的には非乾酪性肉芽腫を特 徴とする。口腔力 肛門まで全消化管に発症の可能性がある。両疾患の原因として は、免疫学的異常、遺伝学的異常、環境因子、消化管の血管やリンパ管の障害など が挙げられるが、複数の因子が複雑に絡み合って病態を形成しており、根本的な原 因は未だ不明である。
[0003] 潰瘍性大腸炎は、粘血便、血便、下痢、腹痛、食欲不振、吸収障害による体重減 少、全身倦怠感、貧血、頻脈などの臨床症状を呈する。また、クローン病は、下痢、 腹痛、発熱、全身倦怠、下血、体重減少、貧血、ィレウス症状、悪心、腹膜炎などの 臨床症状を呈する。
[0004] 潰瘍性大腸炎の薬物治療は、サラゾスルフアビリジンや 5-ァミノサリチル酸が一般 的に使用されている。中等症以上の患者に対しては、プレドニゾロンを中心とした副 腎皮質ステロイド、ァザチォプリンなどの免疫抑制剤が用いられる。薬物療法の他に は、血球成分除去療法もしくは外科療法がある。クローン病の治療は、栄養療法、薬 物療法、外科療法を組み合わせて行う。薬物療法は 5—ァミノサリチル酸製剤、副腎 皮質ステロイドや免疫抑制剤が用いられる。しかし、これらの薬剤や薬物療法は、効 果および副作用の点で十分ではなぐ治療効果の向上のため更なる薬剤が望まれて いる。 [0005] 近年、炎症性腸疾患の進展への炎症性サイト力インの関与が注目されて 、る。その ため、炎症性サイト力イン（TNF a、 IL-1、 IL- 6、 IL- 8、 IL-12、 IL-18等）の産生抑制、 あるいはサイト力インを中和する薬剤の研究が活発に行われて 、る。炎症性サイト力 インのうち、既に腫瘍壊死因子 a (TNFひ）を標的とした生物製剤による治療が実用 化されており、クローン病における抗 TNF a抗体療法や可溶性 TNF a受容体療法が 、重症患者の病変改善やステロイドの減量に有効性を示している。しかし、感染等の 副作用を示すため、使用に際しては注意深い観察が必要である。 TNF a以外にも、 I L-6や IL-2、 IL-12を標的とした生物製剤の臨床試験が試みられている力 効果およ び安全性の証明は今後の課題である。
[0006] このように、現在知られて 、る炎症性腸疾患治療薬は、医薬として十分とは言えず 、さらに炎症性腸疾患の発症メカニズムが十分に解明されたと言えない現在におい ては、治療もしくは予防効果の向上のための、経口投与可能な優れた薬剤の開発が 望まれている。
[0007] 一方、近年の高齢人口の増加に伴い、過活動膀胱に苦しむ患者は急増しており、 薬物療法におけるニーズは高まりつつある。過活動膀胱とは、 2002年の国際尿禁 制学会で「尿意切迫感を有する状態を意味し、通常、頻尿 ·夜間頻尿を伴い切迫性 尿失禁の有無は問わない」と定義された病的状態である。その原因は様々であるが、 神経因性過活動膀胱と非神経因性過活動膀胱に大別される。
[0008] 神経因性過活動膀胱は、下部尿路に対する神経支配に障害がある場合に引き起 こされ、その原因としては、脳血管障害、脳腫瘍、脳外傷、脳炎、脳腫瘍、正常圧水 頭症、認知症、パーキンソン病、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、オリーブ' 橋，小脳萎縮症、 Shy-Drager症候群、脊髄損傷、脊髄脳血管障害、脊髄腫瘍、脊髄 炎、頸髄圧迫性疾患、脊髄空洞症、多発性硬化症、二分脊椎、脊髄髄膜瘤、 Tether rd cord症候群、ミエロバチ一等がある。
[0009] 非神経因性過活動膀胱は、臨床的に明らかな神経障害がない場合の過活動膀胱 で、その原因としては、前立腺肥大のような下部尿路閉塞疾患、加齢、骨盤底筋群 障害などが挙げられるが、多くは病因が特定できない特発性である。
[0010] 過活動膀胱に対する既存治療薬は、抗コリン系薬剤のみであり、その治療効果は、 排尿筋に存在するムスカリン 3 (M3)受容体の活性化を阻害し、排尿筋の収縮力を減 弱させることに基づくが、同時にその他臓器のムスカリン受容体を阻害することにより 、口渴'便秘 ·めまい '頻脈など多臓器における副作用がともなう。また、排尿時にお ける排尿筋自体の収縮をも抑制し、このことは残尿量の増加といった副作用をも引き 起こす。このように、現在知られている過活動膀胱治療薬は、医薬として十分とは言 えず、より満足度の高い新薬の開発が望まれている。
[0011] 炎症性腸疾患治療薬として研究中のものとして、特許文献 1に下記の式
[0012] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0013] [式中、 Ar、 Arは、芳香族炭化水素 (炭素数 6〜 14)又は芳香族へテロ環を表し、
1 2
R〜R は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキレンシクロアルキル、アルコキ
6 10
シ、アルコキシアルキル、飽和へテロサイクル、 CH —ハロゲン、 CH (ノヽロゲン） 、 C(
2 2 ハロゲン） 、 NO、 (CH ) CNなどを表し、 E、 G、 M、 Q、 Uは、 C又は Nを表し、 p、 rは
3 2 2 n
、 0から 5の整数を表し、 qは、 0から 4の整数を表し、 Xは、結合又は炭素鎖などを表 し、 Yは、 0、 S、 NH、 N—アルキルなどを表す。 ]
で示される化合物又はその塩が報告されて 、る。
[0014] 本発明の一部が、特許文献 1に文言上含まれている。しかし、特許文献 1には、 Xの 置換位置がオルトとなる実施例、具体例は記載されておらず、また発明の好ましい形 態にもメタ、ノ 置換が好ま 、と記載されて!、るのみでオルト置換には全く触れられ ていない。また Arの具体例、実施例で示されている構造はピリジンのみで、他の構
2
造にっ 、ての具体的記載がな 、。
[0015] また、炎症性腸疾患治療薬および過活動膀胱治療薬ではないが、構造類似化合 物として特許文献 2に下記の式
[0016] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0017] [式中、 A1は、ァリーレン、縮環シクロアルキルァリーレン、縮環へテロシクリルァリー レン、縮環シクロアルキルへテロアリーレン、縮環へテロシクリルへテロアリーレンを表 し、 Lは、 - D- C1- 6-アルキレン- E -、 - D- C2- 6-ァルケ-レン- E -、 - D- C2- 6-アル キ-レン- E -、 -D-シクロアルキレン- E -、 -D-ヘテロシクレン- E -、 - 0-、 - S -、 - S(O) -、 - S(O) -、 - C(O)-、 - NH -、 - N (アルキル)-、 - C(=N- OH) -、 - C(=N- 0 アルキル)-を
2
表し、 D、 Eは、 - 0-、 - S-を表し、 Gは、 C1- 6-アルキル、 C3- 10-シクロアルキル、 C3- 10-シクロアルキル- C1- 6-アルキレン-、 C2- 6-アルケニル、 C2- 6-アルキニル、 C3- 10-シクロアルキルァリール、ヘテロァリール、ヘテロシクリル、縮環シクロアルキルへ テロアリール、 縮環へテロシクリルァリール、縮環ァリールへテロシクリル、縮環シク 口アルキルァリールを表し、 Lは、 C1- 6-アルキレン、 C2- 6-ァルケ-レン、 C2- 6-ァ
2
ルキニレン- NR20-、 - C1- 6-アルキレン- NR20-、 - C2- 6-アルケニレン- NR20-、 - C2- 6- アルキレン- NR2 -を表し、 Lは、 -C(0)-、 -C(0)-C(0)-、 -C(0)CH C(0)、 -S(O)—を
3 2 2 表し、 R2Gは、水素原子、 C 1-6-アルキル、 C2- 6-ァルケ-ル、 C2- 6-アルキ-ル、シク 口アルキル アルキレン、ァリール アルキレン、ヘテロァリール アルキレンを表し 、 Rは、 C 1-6-アルキル、 C2- 6-ァルケ-ル、 C2- 6-アルキ-ル、シクロアルキルーァ ルキレン、ァリール一アルキレン、ヘテロァリール一アルキレンなどを表し、 Gは、へ
2 テロアリール、縮環へテロシクリルへテロアリール、縮環シクロアルキルへテロアリール などを表す。 ]
で示される化合物力 ダルコキナーゼ阻害剤として報告されて 、る。
本発明の一部が、特許文献 2に文言上含まれている。しかし、ヘテロ環置換基を有 するゥレア誘導体の具体的記載はな 、。
[0018] 特許文献 1：国際公開第 04Z037789号パンフレット
特許文献 2 :国際公開第 04Z002481号パンフレット
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0019] 本発明は、炎症性腸疾患および過活動膀胱の治療もしくは予防に有用な医薬品 が切望されていることに鑑み、炎症性腸疾患および過活動膀胱の治療もしくは予防 のための医薬として有用な低分子化合物を提供することを目的としている。
課題を解決するための手段
[0020] 本発明者らは、鋭意検討した結果、一般式 (I)に示すァリールメチレンゥレア誘導 体もしくはそれらの薬学的に許容される塩が、炎症性腸疾患および過活動膀胱の治 療もしくは予防のための医薬として有効な低分子化合物であることを見いだし、発明 を完成するに至った。
[0021] すなわち本発明は、一般式 (I)
[0022] 一般式 (I)
[0023] [化 3]
Figure imgf000007_0001
[0024] [式中、
Aは、一般式 (11)、（111)、（IV)又は (V)を表し、
[0025] [化 4]
Figure imgf000007_0002
( II ) ( III ) ( IV ) ( V )
[0026] (ここで、
R2〜RUは、それぞれ独立して、水素、シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、ニトロ 、フノレオ口、クロ口、ブロモ、ョード、フエ二ノレ、ベンジノレ、カノレボキシ、カノレバモイノレ、 チォカルバモイル、ホルミル、炭素数 1から 8のアルキル (直鎖状、分枝状又は一部 若しくは全体が環化していてもよぐ一部がフッ素、塩素、臭素及び Z又はヨウ素で 任意に置換されていてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数 1から 8 のアルキル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部若しくは全 体が環化していてもよぐ一部がフッ素、塩素、臭素及び Z又はヨウ素で任意に置換 されて 、てもよ 、炭素数 1から 8のアルキルを意味する）、炭素数 1から 8のヒドロキシ アルキル (直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。本明細書及び請求の範 囲において、「炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル」という語は、他に定義がない限り 、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル を意味する）又は炭素数 1から 8のアルコキシ (直鎖状、分枝状又は一部が環化して いてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数 1から 8のアルコキシ」とい う語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数 1から 8のアルコキシを意味する）
を表し、
T1は、 O 、 一S—、又は NR12—
(ここで、 R12は、水素、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキ ル、炭素数 1から 8のアルコキシ又は炭素数 1から 8のアルキルスルファニル（直鎖状 、分枝状又は一部が環化していてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭 素数 1から 8のアルキルスルファ -ル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分 枝状又は一部が環化して 、てもよ 、炭素数 1から 8のアルキルスルファニルを意味す る)を表す。）
を表し、
Xは、 O 、 一S 、 一SO—、 -SO 一、 NR13—又は CH—
2 2
(ここで、 R13は、水素、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキ ル、又は炭素数 1から 8のアルコキシを表す。）
を表し、
Ar1は、ピラゾール、チォフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ォキサゾール、チ ァゾール、ォキサジァゾール又はチアジアゾール
(これらは、それぞれ以下力 独立して選ばれる 1又は複数の置換基を任意に有して いてもよい。シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョ ード、フエ-ル、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ホルミル、 炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 2から 8のアルケニル (直鎖状、分枝状又は一部が 環化していてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数 2から 8のァルケ -ル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していても よい炭素数 2から 8のアルケニルを意味する）、炭素数 2から 8のアルキニル (直鎖状、 分枝状又は一部が環化していてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素 数 2から 8のアルキ-ル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部 が環化して 、てもよ 、炭素数 2から 8のアルキ-ルを意味する）、炭素数 1から 8のヒド ロキシアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアルキルアミノ（独立 して選ばれる炭素数 1から 8のアルキル 1個もしくは 2個によって置換されたァミノ基の ことを示し、該アルキル基は直鎖状、分枝状又は一部若しくは全部が環化していても よい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数 1から 16のアルキルァミノ」という 語は、他に定義がない限り、独立して選ばれる炭素数 1から 8のアルキル 1個もしくは 2個によって置換されたァミノ基のことを示し、該アルキル基は直鎖状、分枝状又は 一部若しくは全部がが環化していてもよいアルキルアミノを意味する）、炭素数 1から 8のアルキルスルファニル及び 5から 10員環の芳香族複素環 (炭素原子以外に、窒 素原子、硫黄原子及び酸素原子力 選ばれる 1から 3種のへテロ原子を 1から 5個含 む 5から 10員の単環もしくは二環式複素環ァリールを意味する。本明細書及び請求 の範囲において、「5から 10員環の芳香族複素環」という語は、他に定義がない限り、 炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1から 3種のへテ 口原子を 1から 5個含む 5から 10員の単環もしくは二環式複素環ァリールを意味する）
(これらの置換基は、さらに以下力 独立して選ばれる 1又は複数の置換基を任意に 有していてもよい。シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロ モ、ョード、フエ-ル、ベンジル、カルボキシ、ベンジルォキシ、力ルバモイル、チォカ ルバモイル、ホルミル、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 2から 8のァルケ-ル、炭素 数 2力 8のアルキ-ル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル、炭素数 1から 8のアル コキシ、炭素数 1から 8のアルコキシカルボ-ル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル ォキシ (直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。本明細書及び請求の範囲 において、「炭素数 1から 8のヒドロキシアルキルォキシ」という語は、他に定義がない 限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数 1から 8のヒドロキシアル キルォキシを意味する）、炭素数 1から 16のアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキ ルスルファニル、炭素数 1から 8のアルキルスルホ-ル（直鎖状、分枝状又は一部が 環化していてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数 1から 8のアルキ ルスルホニル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化し ていてもよい炭素数 1から 8のアルキルスルホ -ルを意味する）、トリフルォロメタンス ルホ -ル、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド及び 5から 10 員環の芳香族複素環）
を表し、
Ar2は、一般式 (VI)又は一般式 (VII)
[0027] [化 5]
Figure imgf000010_0001
[0028] [式中、 Y1から Y8はそれぞれ独立して、 N、又は CR14を表し、 Y1から Y4のうち、少なく とも 2つは Nであり、 Y5から Y8のうち、少なくとも 2つは Nである。
(ここで、 R14は、以下から独立して選ばれる。
水素、シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード 、フエ-ル、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ホルミル、炭素 数 1から 8のアルキル、炭素数 2から 8のァルケ-ル、炭素数 2から 8のアルキ-ル、炭 素数 1から 8のヒドロキシアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のァ ルキルァミノ、炭素数 1から 8のアルキルスルファ-ル及び 5から 10員環の芳香族複 素環
(これらの置換基は、さらに以下力 独立して選ばれる 1又は複数の置換基を任意に 有していてもよい。
シァ入ヒドロキシ、ァミノ、メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、フエ -ル、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ホルミル、炭素数 1 力 ら 8のアルキル、炭素数 2から 8のァルケ-ル、炭素数 2から 8のアルキ-ル、炭素 数 1から 8のヒドロキシアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアル キルアミ入炭素数 1から 8のアルキルスルファ-ル及び 5から 10員環の芳香族複素 環）
を表し、
R1は、
水素、シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード 、フエニル、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ホルミル、ホル ミルァミノ、アミノスルホ -ル、フエノキシ、インダン、炭素数 1から 8のアルキル、炭素 数 2力 8のァルケ-ル、炭素数 2から 8のアルキ-ル、炭素数 1から 8のヒドロキシァ ルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアルキルアミ入炭素数 1か ら 16のヒドロキシアルキルアミノ（独立して選ばれる炭素数 1から 8のヒドロキシアルキ ル 1個もしくは 2個によって置換されたァミノ基）、炭素数 1から 8のアルキルスルファ- ル、炭素数 1から 8のアルキルスルフィニル (直鎖状、分枝状又は一部が環化してい てもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数 1から 8のアルキルスルフィ- ル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよ い炭素数 1から 8のアルキルスルフィエルを意味する）、炭素数 1から 8のアルキルス ルホ -ル、炭素数 6から 14のァリールスルファ -ル、炭素数 6から 14のァリールスル フィエル、炭素数 6から 14のァリールスルホ -ル、炭素数 1から 8のアルキルでアルキ ル化されたアミド、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド、炭素 数 1から 8のアルキルでアルキル化された力ルバメート、炭素数 1から 8のアルキルで アルキル化されたゥレア、カルボキシル化された炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1 から 8のアルコキシカルボ-ル、炭素数 1から 8のアルキルを含むアルキルカルボ-ル 、 5から 10員環の芳香族複素環、 5から 10員環の単環複素環 (炭素原子以外に、窒 素原子、硫黄原子及び酸素原子力 選ばれる 1から 3種のへテロ原子を 1から 5個含 む 5〜： L0員の単環複素環ァリール、又はその一部もしくは全部が飽和したものであつ て、任意で環の一部にカルボ二ル基を含んでいてもよい。本明細書及び請求の範囲 において、「5から 10員環の単環複素環」という語は、他に定義がない限り、窒素原子 、硫黄原子及び酸素原子力 選ばれる 1から 3種のへテロ原子を 1から 5個含む 5〜1 0員の単環複素環ァリール又はその一部もしくは全部が飽和したものであって、任意 で環の一部にカルボ-ル基を含んでいてもよい単環複素環を意味する）又は 5から 1 0員環の二環式複素環 (炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から 選ばれる 1から 3種のへテロ原子を 1から 5個含む 5〜10員の二環式複素環ァリール 又はその一部もしくは全部が飽和したもの。本明細書及び請求の範囲において、「5 から 10員環の二環式複素環」という語は、他に定義がない限り、炭素原子以外に、 窒素原子、硫黄原子及び酸素原子力 選ばれる 1から 3種のへテロ原子を 1から 5個 含む 5〜10員の二環式複素環ァリール又はその一部もしくは全部が飽和した二環式 複素環を意味する）、
(これらの置換基は、以下力 独立して選ばれる 1又は複数の置換基を任意に有し ていてもよい。
シァ入ヒドロキシ、ァミノ、メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、フエ ニル、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ホルミル、ホルミルァ ミ入アミノスルホ -ル、フヱノキシ、インダン、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 2から 8のァルケ-ル、炭素数 2から 8のアルキ-ル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル、 炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアルキルァミノ、炭素数 1から 16のヒ ドロキシアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキルスルファ -ル、炭素数 1から 8のァ ルキルスルフィ -ル、炭素数 1から 8のアルキルスルホ -ル、炭素数 6から 14のァリー ルスルファ -ル、炭素数 6から 14のァリールスルフィエル、炭素数 6から 14のァリール スルホニル、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたアミド、炭素数 1から 8のァ ルキルでアルキル化されたスルホンアミド、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化さ れたカルバメート、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたゥレア、カルボキシ ル化された炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシカルボ-ル、炭素 数 1から 8のアルキルカルボ-ル、 5から 10員環の芳香族複素環、 5から 10員環の単 環複素環、 5から 10員環の二環式複素環、炭素数 1から 8のアルキレン (直鎖状、分 枝状又は一部が環化していてもよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数 1から 8のアルキレン」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が 環化して!/、てもよ 、炭素数 1から 8のアルキレンを意味する）、炭素数 2から 8のァルケ 二レン (直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。本明細書及び請求の範囲 において、「炭素数 1から 8のァルケ-レン」という語は、他に定義がない限り、直鎖状 、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数 1から 8のァルケ二レンを意味する）、 及び炭素数 1から 8のアルキレンジォキシ (直鎖状、分枝状又は一部が環化して!/、て もよい。本明細書及び請求の範囲において、「炭素数 1から 8のアルキレンジォキシ」 という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭 素数 1から 8のアルキレンジォキシを意味する）
(これらの置換基は、さらに以下力も独立して選ばれる 1又は複数の置換基を任意 に有していてもよい。
シァ入ヒドロキシ、ァミノ、メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、フエ ニル、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ホルミル、ホルミルァ ミ入アミノスルホ -ル、インダン、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のヒドロキ シアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアルキルアミ入炭素数 1から 16のヒドロキシアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたァ ミド、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化された力ルバメート、カルボキシル化さ れた炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシカルボ-ル、炭素数 1か ら 8のアルキルカルボ-ル、 5から 10員環の単環複素環、 5から 10員環の二環式複 素環、 5から 10員環の芳香族複素環及び炭素数 1から 8のアルキレンジォキシ） を表す。]
で示されるァリールメチレンゥレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供 する。さらに、本発明は、上記本発明のァリールメチレンゥレア誘導体又はその薬理 学的に許容される塩を含有する医薬を提供する。さらに、本発明は、上記本発明の ァリールメチレンゥレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有する炎症性 腸疾患および過活動膀胱の治療又は予防剤を提供する。
発明の効果
本発明に開示されるァリールメチレンゥレア誘導体は、従来の低分子化合物と比較 して優れた炎症性腸疾患および過活動膀胱の治療もしくは予防効果を有する。 図面の簡単な説明
[0031] [図 1]律動性膀胱収縮回数 (律動性膀胱収縮反応の指標)の変化率で示した本発明 の化合物（実施例 2)の効果である（静脈内投与)。
[図 2]律動性膀胱収縮回数 (律動性膀胱収縮反応の指標)の変化率で示した本発明 の化合物（実施例 9)の効果である（静脈内投与)。
[図 3]シクロフォスフアミド誘発膀胱炎ラットの排尿頻度 (A)および排尿収縮圧 (B)に 対する本発明の化合物 (実施例 2)の効果である (静脈内投与)。
[図 4]シクロフォスフアミド誘発膀胱炎ラットの排尿頻度 (A)および排尿収縮圧 (B)に 対する本発明の化合物 (実施例 81)の効果である (静脈内投与)。
発明を実施するための最良の形態
[0032] 本明細書及び特許請求の範囲において、置換基を表す化学式中、単結合を表す 一重線の先端に直交して接する波線は、その接する単結合で該置換基と、該置換 基を含む一般式中の他の構造とが結合することを示す。例えば、一般式 (I)中の Aと して挙げた、一般式 (II)中に存在する二つの波線のうち、左側の波線と接する単結 合は、一般式 (I)中のウレァ構造に連結する炭素原子と結合する単結合であり、右側 の波線と接する単結合は、 Xと結合する単結合である。同様に、一般式 (I)中の Ar2と して挙げた、一般式 (VI)中に存在する二つの波線のうち、左側の波線と接する単結 合は Xと結合する単結合であり、右側の波線と接する単結合は R1と結合する単結合 である。
[0033] 本発明にお 、ては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル、アルコキシおよびアルキレンには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれ る。さらに、二重緒合、環、縮合環における異性体 (E体、 Z体、シス体、トランス体)、 不斉炭素の存在等による異性体 (R体、 S体、 α体、 j8体、ェナンチォマー、ジァステ レオマー)、旋光性を有する光学活性体 (D体、 L体、 d体、 1体）、クロマトグラフ分離に よる極性体 (高極性体、低極性体)、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラ セミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
[0034] 本発明において、 炭素数 1から 8のアルキルとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部又は全体が環 化したものが包含される。一部がフッ素、塩素、臭素及び Z又はヨウ素で置換されて いてもよい。例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 sec ブ チル、イソブチル、 tーブチル、ペンチル、 t ペンチル、ネオペンチル、へキシル、へ プチル、ォクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、 シクロへプチル、シクロォクチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルェチル、シクロ へキシルメチル、シクロへキシルェチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフル ォロメチル、トリフルォロェチル、トリクロロメチル、トリクロ口ェチルおよびこれらの異性 体等が挙げられる。
[0035] 炭素数 2から 8のァルケ-ルとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部又は全体が 環化したものが包含される。例えば、ェテニル、プロぺニル、ブテニル、ブタジェ-ル 、ペンテ二ノレ、ペンタジェ二ノレ、へキセニノレ、へキサジェニノレ、ヘプテニノレ、ヘプタジ ェニノレ、オタテニノレ、オタタジェ二ノレ、シクロペンテ二ノレ、シクロへキセニノレ、シクロへ プテニル、シクロォクテニル、シクロペンタジェニル、シクロへキサジェニル、シクロへ プタジェ -ル、シクロォクタジェ-ル等が挙げられる。
[0036] 炭素数 2から 8のアルキニルとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部又は全体が 環化したものが包含される。例えば、ェチニル、プロビュル、ブチュル、ブタジィ-ル 、ペンチニル、ペンタジィニル、へキシニル、へキサジィニル、へプチニル、ヘプタジ ィニル、ォクチニル、ォクタジィ-ルおよびこれらの異性体等が挙げられる。
[0037] 炭素数 1から 8のアルキレンとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部が環化した ものが包含される。例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ジメチルエチレン、テトラ メチルエチレンおよびこれらの異性体等が挙げられる。
[0038] 炭素数 2から 8のァルケ-レンとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部が環化し たものが包含される。例えば、エテュレン、プロべ-レン、ブテ-レンおよびこれらの 異性体等が挙げられる。
[0039] 炭素数 1から 8のアルキレンジォキシとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部が 環化したものが包含される。例えば、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ、プロピレン ジォキシ、ジメチルエチレンジォキシ、テトラメチルエチレンジォキシ、シクロペンタン - 1, 1ージォキシ、シクロへキサン— 1, 1ージォキシおよびこれらの異性体等が挙 げられる。
[0040] 炭素数 1から 8のヒドロキシアルキルとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部が環 化したものが包含される。例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、ヒドロキシプロ ピル、ヒドロキシブチノレ、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシへキシル、ヒドロキシヘプチル 、ヒドロキシォクチル、ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシ クロペンチル、ヒドロキシシクロへキシル、ヒドロキシシクロへプチル、ヒドロキシシクロ ォクチノレ、ヒドロキシシクロプロピルメチル、ヒドロキシシクロプロピルェチル、ヒドロキシ シクロへキシルメチル、ヒドロキシシクロへキシルェチルおよびこれらの異性体等が挙 げられる。
[0041] 炭素数 1から 8のアルコキシとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部が環化した ものが包含される。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ 、へキシノレオキシ、ヘプチノレオキシ、オタチノレオキシ、シクロプロボキシ、シクロブトキ シ、シクロペンチルォキシ、シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォキシ、シクロオタ チルォキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロへキシルメトキシ およびこれらの異性体等が挙げられる。
[0042] 炭素数 1から 16のアルキルァミノとは、独立して選ばれる炭素数 1から 8のアルキル
(上記定義に同じ） 1個もしくは 2個によって置換されたァミノ基のことを示し、アルキル 基には直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部又は全体が環化したものが包含される。例え ば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入イソプロピルアミ入 n—ブチルアミ入 sec ブチルアミ入イソブチルアミ入 tーブチルァミノ、ペンチルアミ入へキシルアミ 入ヘプチルアミ入ォクチルアミ入シクロプロピルァミノ、シクロブチルアミ入シクロ ペンチルアミ入シクロへキシルアミ入シクロへプチルアミ入シクロォクチルァミノ、（ シクロプロピルメチル）アミ入（シクロプロピルェチル）アミ入（シクロへキシルメチル） アミ入（シクロへキシルェチル）アミ入ジメチルアミ入ジェチルアミ入ジプロピルアミ 入ジブチルァミノ、メチルーェチルーアミ入メチループ口ピル アミ入ェチループ 口ピル アミ入シクロプロピルーメチルーアミ入シクロプロピルーェチルーアミ入シ クロへキシルーメチルーァミノ、シクロへキシルーェチルーアミ入アジリジン、トリフル ォロェチルアミ入メチルー tーブチルーアミ入イソプロピル tーブチルーアミ入ェ チルーイソプロピルーァミノおよびこれらの異性体等が挙げられる。
[0043] 炭素数 1から 16のヒドロキシアルキルァミノとは、独立して選ばれる炭素数 1から 8の ヒドロキシアルキル (上記定義に同じ） 1個もしくは 2個によって置換されたァミノ基のこ とを示し、ヒドロキシアルキルには、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部又は全体が環化 したものが包含される。例えば、ヒドロキシメチルアミ入ヒドロキシェチルアミ入ヒドロ キシプロピルアミ入ヒドロキシブチルアミ入ヒドロキシペンチルアミ入ヒドロキシへキ シルァミノ、ヒドロキシヘプチルアミ入ヒドロキシォクチルアミ入ヒドロキシシクロプロピ ルァミノ、ヒドロキシシクロブチルアミ入ヒドロキシシクロペンチルアミ入ヒドロキシシク 口へキシルアミ入ヒドロキシシクロへプチルアミ入ヒドロキシシクロォクチルアミ入（ヒ キシシクロへキシルメチル）アミ入（ヒドロキシシクロへキシルェチル）アミ入ジ（ヒドロ キシメチル）アミ入ジ（ヒドロキシェチル）アミ入ジ（ヒドロキシプロピル）アミ入ジ（ヒド 口キシブチル)ァミノおよびこれらの異性体等が挙げられる。
[0044] 炭素数 1から 8のアルキルスルファ-ルとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部 が環化したものが包含される。例えばメチルスルファ -ル、ェチルスルファ -ル、プロ ピノレスノレファ-ノレ、ブチノレスノレファ-ノレ、ペンチノレスノレファ-ノレ、へキシノレスノレファ- ル、へプチルスルファニル、ォクチルスルファニル、シクロプロピルスルファニル、シク ロブチノレスノレファ-ノレ、シクロペンチノレスノレファ-ノレ、シクロへキシノレスノレファ-ノレ、シ クロヘプチノレスノレファニノレ、シクロオタチノレスノレファニノレ、シクロプロピノレメチノレスノレフ ァニノレ、シクロプロピルェチルスルファ -ル、シクロへキシルメチルスルファ -ル、シク 口へキシルェチルスルファ-ルおよびこれらの異性体等が挙げられる。
[0045] 炭素数 1から 8のアルキルスルフィエルとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部 が環化したものが包含される。例えばメチルスルフィエル、ェチルスルフィ -ル、プロ ピノレスノレフィ-ノレ、ブチノレスノレフィ-ノレ、ペンチノレスノレフィ-ノレ、へキシノレスノレフィ- ノレ、ヘプチノレスノレフィニノレ、オタチノレスノレフィニノレ、シクロプロピノレスノレフィニノレ、シク ロブチノレスノレフィ-ノレ、シクロペンチノレスノレフィ-ノレ、シクロへキシノレスノレフィ-ノレ、シ クロへプチルスルフィニル、シクロォクチルスルフィニル、シクロプロピルメチルスルフ ィニノレ、シクロプロピルェチルスルフィニル、シクロへキシルメチルスルフィニル、シク 口へキシルェチルスルフィエルおよびこれらの異性体等が挙げられる。
[0046] 炭素数 1から 8のアルキルスルホ-ルとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一部が 環化したものが包含される。例えばメチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル、プロピルス ノレホニノレ、ブチノレスノレホニノレ、ペンチノレスノレホニノレ、へキシノレスノレホニノレ、ヘプチノレ スノレホニノレ、オタチノレスノレホニノレ、シクロプロピノレスノレホニノレ、シクロブチノレスノレホニ ノレ、シクロペンチノレスノレホニノレ、シクロへキシノレスノレホニノレ、シクロへプチノレスノレホニ ル、シクロォクチルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、シクロプロピノレエチ ノレスノレホニノレ、シクロへキシノレメチノレスノレホニノレ、シクロへキシノレエチノレスノレホニノレお よびこれらの異性体等が挙げられる。
[0047] 炭素数 6から 14のァリールスルファ-ルとしては、例えばベンゼンスルファ -ル、ト ルエンスルファ -ル、ピリジンスルファ -ル、ナフタレンスルファ-ル等が挙げられる。
[0048] 炭素数 6から 14のァリールスルフィエルとしては、例えばベンゼンスルフィエル、トル エンスルフィ -ル、ピリジンスルフィエル、ナフタレンスルフィエル等が挙げられる。
[0049] 炭素数 6から 14のァリールスルホ-ルとしては、例えばベンゼンスルホ -ル、トルェ ンスルホ -ル、ピリジンスルホ -ル、ナフタレンスルホ-ル等が挙げられる。
[0050] 炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたアミドとは、アミドに炭素数 1から 8の アルキル（上記定義に同じ）が置換したもので、（炭素数 1から 8のアルキル） CON H—、（炭素数 1から 8のアルキル） NHCO—、（炭素数 1から 8のアルキル） CO N (炭素数 1から 8のアルキル） あるいは（炭素数 1から 8のアルキル） N (炭素数 1 力ら 8のアルキル）—CO を示す。例えば、ァセトアミド、プロピオンアミド、 n—ブチ ルアミド、ピバロィルアミド、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、プロピルカル バモイル、イソプロピル力ルバモイル、ブチルカルバモイル、 N メチルァセトアミド、 ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイルおよびこれらの異性体等が挙げられる
[0051] 炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたスルホンアミドとは、スルホンアミドに 炭素数 1から 8のアルキル (上記定義に同じ）が置換したもので、（炭素数 1から 8のァ ルキル）— SO NH 又は、（炭素数 1から 8のアルキル）— NHSO—を示す。例え ば、メチルスルホンアミド、ェチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスル ホンアミド、ペンチルスルホンアミド、へキシルスルホンアミド、へプチルスルホンアミド 、ォクチルスルホンアミド、シクロプロピルスルホンアミド、シクロプチルスルホンアミド、 シクロペンチルスルホンアミド、シクロへキシルスルホンアミド、シクロへプチルスルホ ンアミド、シクロォクチルスルホンアミド、シクロプロピルメチルスルホンアミド、シクロプ 口ピルェチルスルホンアミド、シクロへキシルメチルスルホンアミド、シクロへキシルェ チルスルホンアミド、メチルアミノスルホ -ル、ェチルアミノスルホ -ル、プロピルアミノ スルホニル、ブチルアミノスルホ -ル、ペンチルアミノスルホ -ル、へキシルアミノスル ホニル、ヘプチルアミノスルホニル、ォクチルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノス ルホニル、シクロブチルアミノスルホ -ル、シクロペンチルアミノスルホ -ル、シクロへ キシルアミノスルホニル、シクロへプチルアミノスルホニル、シクロォクチルアミノスルホ ニル、シクロプロピルメチルアミノスルホニル、シクロプロピルェチルアミノスルホニル、 シクロへキシルメチルアミノスルホニル、シクロへキシルェチルアミノスルホニルおよび これらの異性体等が挙げられる。
[0052] 炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化された力ルバメートとは、ウレタンに炭素数 1 力 8のアルキル（上記定義に同じ）が置換したもので、（炭素数 1から 8のアルキル） — OCONH—又は、（炭素数 1から 8のアルキル） NHCOO を示す。例えば、メ チルカルバメート、ェチルカルバメート、プロピル力ルバメート、イソプロピルカルバメ ート、 n—ブチルカルバメート、 sec ブチルカルバメート、イソブチルカルバメート、 t ーブチルカルバメート、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシ、プロ ピル力ルバモイルォキシ、イソプロピル力ルバモイルォキシ、 n—ブチルカルバモイル ォキシ、 sec ブチルカルバモイルォキシ、イソブチルカルバモイルォキシ、 tーブチ ルカルバモイルォキシおよびこれらの異性体等が挙げられる。
[0053] 炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたゥレアとは、ゥレアに炭素数 1から 8の アルキル（上記定義に同じ）が置換したもので、（炭素数 1から 8のアルキル） NHC ONH—、—N (炭素数 1から 8のアルキル） CONHを示す。例えば、メチルゥレア、
2
ェチルゥレア、プロピルゥレア、イソプロピルゥレア、 n—ブチルゥレア、 sec ブチル ゥレア、イソブチルゥレア、 tーブチルゥレアおよびこれらの異性体等が挙げられる。 [0054] カルボキシル化された炭素数 1から 8のアルキルとは、炭素数 1から 8のアルキル（ 上記定義に同じ）にカルボキシル基が置換したもので、 （炭素数 1から 8のアルキル )—COOHを示す。例えば、カノレボキシメチノレ、カノレボキシェチノレ、力ノレボキシプロ ピル、カルボキシブチルおよびこれらの異性体等が挙げられる。
[0055] 力ルバモイルとは、 CONHを示す。
2
[0056] チォカルバモイルとは、 CSNHを示す。
2
[0057] 炭素数 1から 8のアルコキシカルボ-ルとは、カルボ-ルに炭素数 1から 8のアルコ キシ (上記定義に同じ）が置換したもので、（炭素数 1から 8のアルコキシ）—CO を 示す。例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、プロポキシカルボ-ル、ブト キシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシルォキシカルボニル、ヘプチル ォキシカルボニル、ォクチルォキシカルボニル、シクロプロポキシカルボニル、シクロ ブトキシカルボニル、シクロペンチルォキシカルボニル、シクロへキシルォキシカルボ ニル、シクロへプチルォキシカルボニル、シクロォクチルォキシカルボニル、シクロプ 口ピルメトキシカルボニル、シクロプロピルエトキシカルボニル、シクロへキシルメトキシ カルボニルおよびこれらの異性体等が挙げられる。
[0058] 炭素数 1から 8のアルキルカルボ-ルとは、カルボ-ルに炭素数 1から 8のアルキル
(上記定義に同じ）が置換したもので、 CO （炭素数 1から 8のアルキル)を示す。 例えば、メチルカルボ-ル（ァセチル）、ェチルカルボ-ル、プロピルカルボ-ル、イソ プロピノレカノレポ二ノレ、 n—ブチノレカノレボニノレ、 sec ブチノレカノレボニノレ、 tーブチノレ力 ルボニル（ピバロィル）、ペンチルカルボニル、へキシルカルボニル、ヘプチルカルボ ニル、ォクチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シ クロペンチノレカノレボニノレ、シクロへキシノレカノレボニノレ、シクロへプチノレカノレボニノレ、シ クロォクチルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルェチルカ ノレボニノレ、シクロへキシノレメチノレカノレボニノレ、シクロへキシノレェチノレカノレボニノレ、トリ フルォロメチルカルボ-ルおよびこれらの異性体等が挙げられる。
[0059] 5から 10員環の芳香族複素環とは、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸 素原子力 選ばれる 1から 3種のへテロ原子を 1から 5個含む 5から 10員の単環もしく は二環式複素環ァリールである。例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テト ラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、 ピラン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾーノレ、チアゾ ール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、インドール、イソインドール、イン ドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、ィ ンダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、キノキサリン、キナ ゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ等が 挙げられる。
[0060] 5から 6員環の芳香族複素環とは、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸 素原子力 選ばれる 1から 3種のへテロ原子を 1から 4個含む 5から 6員の単環ァリー ルである。例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、 ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、ピラン、チ才フェン、ォキ サゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール等が挙げられる。
[0061] 5から 10員環の単環複素環とは、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素 原子力も選ばれる 1から 3種のへテロ原子を 1から 5個含む 5〜： LO員の単環複素環ァ リール、又はその一部もしくは全部が飽和したものである。環の一部にカルボニル基 を含んでいてもよい。例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピ ラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピ ラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾー ル、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジ ァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、 チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ジヒドロピロール、ピロリジン、イミダゾリン、イミ ダゾリジン、トリアジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ビラゾリ ン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ピぺリジン 4一才 ン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピ リミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ノ ーヒドロピリ ダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピ ン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ピぺリジン 2—オン、ピロリジン 2—オン、ァゼパン 2—オン、ァゾカン 2—オン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン 、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒ ドロォキセピン、ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラ ヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロ ォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール (ォキサゾリジン)、ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン)、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチ ァゾール (チアゾリジン)、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチア ゾリジン)、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒド 口ォキサジァゾ一ノレ (ォキサジァゾリジン)、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン 、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒド ロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキ サジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチア ジァゾール (チアジアゾリジン)、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジ ァジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒド 口チアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジ ァゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、ォキサチオラン、ジォキソラン、 ジォキサン等が挙げられる。
5から 10員環の二環式複素環とは、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸 素原子力 選ばれる 1から 3種のへテロ原子を 1から 5個含む 5〜10員の二環式複素 環ァリール、又はその一部もしくは全部が飽和したものである。例えば、インドール、 イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソ ベンゾチォフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン 、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベン ゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ 、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソ ベンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベン ゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロ インダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒド 口キノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロ フタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒ ドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パ ーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベ ンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホ リン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パーヒドロべンゾォキサゾール、ジヒドロべンゾチア ゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾィ ミダゾール、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、ベンゾジォキソール、ベンゾジォ キシン、ベンゾ [1, 4]ジ才キシン、ジヒドロべンゾ [1, 4]ジ才キシン、クロマン、クロメ ン等が挙げられる。
[0063] 炭素数 1から 8のヒドロキシアルキルォキシとしては、直鎖のもの、分枝鎖のもの、一 部が環化したものが包含される。例えば、ヒドロキシメチルォキシ、ヒドロキシェチルォ キシ、ヒドロキシプロピルォキシ、ヒドロキシブチルォキシ、ヒドロキシペンチルォキシ、 ヒドロキシへキシルォキシ、ヒドロキシヘプチルォキシ、ヒドロキシォクチルォキシ、ヒド 口キシシクロプロピルォキシ、ヒドロキシシクロブチルォキシ、ヒドロキシシクロペンチル ォキシ、ヒドロキシシクロへキシルォキシ、ヒドロキシシクロへプチルォキシ、ヒドロキシ シクロォクチルォキシ、ヒドロキシシクロプロピルメチルォキシ、ヒドロキシシクロプロピ ルェチルォキシ、ヒドロキシシクロへキシルメチルォキシ、ヒドロキシシクロへキシルェ チルォキシおよびこれらの異性体等が挙げられる。
[0064] 本発明においてはすべての薬理学的に許容される塩を包含する。一般式 (I)で示さ れる本発明ァリールメチレンゥレア誘導体は、公知の方法で相当する塩に変換される 。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属 (力リウ ム、ナトリウム等)の塩、アルカリ土類金属 (カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモ- ゥム塩、薬学的に許容される有機アミン (テトラメチルアンモ-ゥム、トリェチルァミン、 メチルァミン、ジメチルァミン、ジェチルァミン、 tーブチルァミン、シクロペンチルァミン 、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノール ァミン、トリス (ヒドロキシメチル)ァミン、リジン、アルギニン、 N—メチル D グルカミン 等)の塩が挙げられる。
[0065] 一般式 (I)で示される本発明ァリールメチレンゥレア誘導体は、公知の方法で相当す る酸付加塩に変換される。酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当 な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無 機酸塩、もしくは酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマ ル酸塩、マレイン酸塩、クェン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホ ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン 酸塩、ダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
[0066] また、一般式 (I)で示される本発明化含物もしくはその薬理学的に許容される塩は、 公知の方法により溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性 であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（ 例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。
[0067] 本発明の一般式 (I)で示されるァリールメチレンゥレア誘導体のうち、好ましい形態 は以下の通りである。
[0068] Aとしては、一般式 (II)〜(V)であるが、一般式 (II)又は一般式 (III)が好ましぐ特 に一般式 (II)が好ましい。
[0069] RS R11としては、水素、シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ 口、ブロモ、ョード、フエ二ノレ、ベンジノレ、カノレボキシ、カノレバモイノレ、チォカノレバモイ ル、ホルミル、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル又は炭 素数 1から 8のアルコキシである力 水素、シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、フル ォロ、クロ口、ブロモ、ョード、フエ-ル、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 3のヒ ドロキシアルキルあるいは炭素数 1から 8のアルコキシが好ましぐ水素、フルォロ、ク ロロ、ブロモ、ョード又は炭素数 1から 8のアルキルがより好ましぐ水素、フルォロ、ク ロロ、トリフルォロメチル又はメチルが最も好まし 、。
[0070] T1としては、 O 、 一 S―、又は一 NR12— (R12は前記と同じ）であるが、 O あ るいは S が好ましぐ S がより好ましい。
[0071] Xとしては、一 O 、 一 S―、 一 SO 、 一SO―、 一 NR13— (R13は前記と同じ）又
2
は— CH—であるが、― O—、― S―、― NR13— (R13は水素又は炭素数 1から 8の
2
アルキルを表す。）又は CH—が好ましぐ O—、又は CH—がより好ましぐ
2 2
—o—が最も好ましい。 [0072] Ar1としては、ピラゾール、チォフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ォキサゾー ル、チアゾール、ォキサジァゾール又はチアジアゾールであるが、ピラゾール、チオフ ェン、ォキサゾール、チアゾール、ォキサジァゾール又はチアジアゾールが好ましく、 一般式 (XII)
[0073] [化 6]
Figure imgf000025_0001
( XII )
[式中、 R ま
tーブチル、 t—ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フリル又 は 2—メチルフリルであり、
R24は
フエニル又はピリジル (これらは以下力 独立して選ばれる 1又は複数の置換基を有 していてもよい。ヒドロキシ、アミ入ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、カルボキ シ、ベンジルォキシ、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素 数 1から 8のアルコキシカルボ-ル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキルォキシ、炭素 数 1から 16のアルキルァミノ、炭素数 1から 8のアルキルスルファ -ル、炭素数 1から 8 のアルキルスルホ -ル、トリフルォロメタンスルホ-ル及び炭素数 1から 8のアルキル でアルキル化されたスルホンアミド）
を表す。]
で示されるピラゾールがより好まし 、。
[0075] Ar1の置換基としては、シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ 口、ブロモ、ョード、ベンジノレ、カノレボキシ、カノレバモイノレ、チォカノレバモイノレ、ホノレミ ル、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 2から 8のァルケ-ル、炭素数 2から 8のアルキ -ル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1か ら 16のアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキルスルファ -ル、フエ-ル又は 5から 1 0員環の芳香族複素環 (これらの置換基は、さらに以下力 独立して選ばれる 1又は 複数の置換基を有していてもよい。シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、ニトロ、フル ォロ、クロ口、ブロモ、ョード、フエニル、ベンジノレ、カノレボキシ、ベンジルォキシ、カル バモイル、チォカルバモイル、ホルミル、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 2から 8の ァルケ-ル、炭素数 2から 8のアルキ-ル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル、炭素 数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 8のアルコキシカルボ-ル、炭素数 1から 8のヒ ドロキシアルキルォキシ、炭素数 1から 16のアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキ ルスルファ -ル、炭素数 1から 8のアルキルスルホ -ル、トリフルォロメタンスルホ-ル 、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド及び 5から 10員環の芳 香族複素環）である力 フ ニル、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のヒドロ キシアルキル、ピリジル又はフリル（フエ-ル、ピリジル又はフリルは、さらに以下から 独立して選ばれる 1又は複数の置換基を有していてもよい。ヒドロキシ、アミ入ニトロ、 フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、カルボキシ、ベンジルォキシ、炭素数 1から 8のアル キル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 8のアルコキシカルボ-ル、炭素数 1 力 8のヒドロキシアルキルォキシ、炭素数 1から 16のアルキルアミ入炭素数 1から 8 のアルキルスルファ -ル、炭素数 1から 8のアルキルスルホ -ル、トリフルォロメタンス ルホ-ル及び炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド）が好まし く、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 tーブチル、 sec ーブチル、 n—ペンチル、 t—ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル 、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロ ペンチルメチル、シクロへキシルメチル、フエニル、ピリジル、フリル、 2—メチルフリル 、 3 メチルフリル、 2—メチルフエ-ル、 3—メチルフエ-ル、 4—メチルフエ-ル、 4— ェチルフエ-ル、 3—ヒドロキシフエ-ル、 3—メトキシフエ-ル、 4—メトキシフエ-ル、 4—メチル 3 ヒドロキシフエニル、 4—メチル 2 ヒドロキシフエニル、 4—メチル —3—ァミノフエ-ル、 4—メチル 3—メトキシフエ-ル、 3—メトキシフエ-ル、 3—ベ ンジルォキシフエ-ル、 3 ァミノフエ-ル、 2 メチルピリジル、 3 メチルピリジルぁ るいは 4—メチルピリジルがより好まし 、。
[0076] 置換基の数は 1から 3が好ましぐ 2がより好ましい。
[0077] R23としては tーブチル、 t—ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロペンチ ル、フリル又は 2—メチルフリルであるが、 tーブチル、 t ペンチル、ネオペンチル、 シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、フリルが好ましぐ tーブチル、 t- ペンチル、シクロペンチルがより好ましぐ t ブチルが最も好ましい。
[0078] R24としてはフエ-ル又はピリジル (これらは以下力 独立して選ばれる 1又は複数 の置換基を有していてもよい。ヒドロキシ、ァミノ、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョ ード、カルボキシ、ベンジルォキシ、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のアル コキシ、炭素数 1から 8のアルコキシカルボ-ル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル ォキシ、炭素数 1から 16のアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキルスルファ -ル、 炭素数 1から 8のアルキルスルホ -ル、トリフルォロメタンスルホ-ル又は炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド）である力 フエ-ル、ピリジル、 2—メ チルフエニル、 3 メチルフエニル、 4 メチルフエニル、 2 メチルピリジル、 3—メチ ルピリジル、 4ーメチルー 3—ヒドロキシフエ-ル又は 4 メチルピリジルが好ましぐフ ェニル、 4 メチルフエニル、 4ーメチルー 3—ヒドロキシフエニル又は 4 メチルピリジ ルがより好ましぐ 4 メチルフエ-ル又は 4ーメチルー 3—ヒドロキシフエ-ルが最も 好ましい。
[0079] Ar2としては、一般式 (VI)あるいは一般式 (VII)である力 一般式 (VIII)、 (IX), (X)又は (XI)
[0080] [化 7]
Figure imgf000027_0001
(. VIII ) ( IX ) ( X ) ( XI )
[0081] [式中、 R15〜R22はそれぞれ独立して水素又は炭素数 1から 8のアルキルを表す。 ] が好ましぐ一般式 (VIII)又は (IX)がより好ましい。
15
[0082] R 〜R ま水素又は炭素数 1から 8のアルキルである力 水素又はメチル基が好ま しい。
[0083] R1としては、水素、シァ入ヒドロキシ、アミ入メノレカプト、ニトロ、フノレオ口、クロ口、ブ ロモ、ョード、フエ二ノレ、ベンジノレ、カノレボキシ、カノレバモイノレ、チォカノレバモイノレ、ホ ルミル、ホルミルァミノ、アミノスルホ -ル、フエノキシ、インダン、炭素数 1から 8のアル キル、炭素数 2から 8のァルケニル、炭素数 2から 8のアルキニル、炭素数 1から 8のヒ ドロキシアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアルキルアミ入炭 素数 1から 16のヒドロキシアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキルスルファ -ル、炭 素数 1から 8のアルキルスルフィニル、炭素数 1から 8のアルキルスルホニル、炭素数 6力ら 14のァリールスルファ -ル、炭素数 6から 14のァリールスルフィエル、炭素数 6 力 14のァリールスルホ -ル、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたアミド、 炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド、炭素数 1から 8のアル キルでアルキル化された力ルバメート、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化された ゥレア、カルボキシル化された炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のアルコキ シカルボニル、炭素数 1から 8のアルキルカルボ-ル、 5から 10員環の芳香族複素環 、 5から 10員環の単環複素環又は 5から 10員環の二環式複素環
(これらの置換基は、以下力 独立して選ばれる 1又は複数の置換基を有していても よい。シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、 フエニル、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ホルミル、ホルミ ルァミノ、アミノスルホ -ル、フヱノキシ、インダン、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 2力 8のァルケ-ル、炭素数 2から 8のアルキ-ル、炭素数 1から 8のヒドロキシアル キル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアルキルアミ入炭素数 1から 1 6のヒドロキシアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキルスルファ -ル、炭素数 1から 8 のアルキルスルフィエル、炭素数 1から 8のアルキルスルホ -ル、炭素数 6から 14のァ リールスルファ -ル、炭素数 6から 14のァリールスルフィエル、炭素数 6から 14のァリ 一ルスルホニル、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたアミド、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド、炭素数 1から 8のアルキルでアルキ ル化された力ルバメート、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたゥレア、カル ボキシル化された炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシカルボ-ル 、炭素数 1から 8のアルキルカルボ-ル、 5から 10員環の芳香族複素環、 5から 10員 環の単環複素環、 5から 10員環の二環式複素環、炭素数 1から 8のアルキレン、炭素 数 2から 8のァルケ-レン及び炭素数 1から 8のアルキレンジォキシ (これらの置換基は、さらに以下力 独立して選ばれる 1又は複数の置換基を有して いてもよい。シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョ ード、フエ-ル、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ホルミル、 ホルミルァミノ、アミノスルホ -ル、インダン、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアルキルアミ 入炭素数 1から 16のヒドロキシアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキルでアルキル 化されたアミド、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化された力ルバメート、カルボキ シル化された炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシカルボ-ル、炭 素数 1から 8のアルキルカルボ-ル、 5から 10員環の単環複素環、 5から 10員環の二 環式複素環、 5から 10員環の芳香族複素環及び炭素数 1から 8のアルキレンジォキ シ)）
であるが、水素、アミ入メルカプト、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、炭素数 1から 16 のアルキルァミノ、炭素数 1から 16のヒドロキシアルキルアミ入炭素数 1から 8のアル キルスルファニル、 5から 10員環の芳香族複素環、 5から 10員環の単環複素環又は 5から 10員環の二環式複素環
(これらの置換基は、以下力 独立して選ばれる 1又は複数の置換基を有していても よい。シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、フエ-ル 、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8の ヒドロキシアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアルキルアミ入 炭素数 1から 16のヒドロキシアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキルでアルキルィ匕 されたアミド、カルボキシル化された炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のアル コキシカルボ-ル、炭素数 1から 8のアルキルカルボ-ル、 5から 10員環の芳香族複 素環、 5から 10員環の単環複素環、 5から 10員環の二環式複素環及び炭素数 1から 8のアルキレンジォキシ（これらの置換基は、さらに以下力 独立して選ばれる 1又は 複数の置換基を有していてもよい。シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、フルォロ、ク ロロ、ブロモ、ョード、フエ-ル、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、炭素数 1から 8 のアルキル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素 数 1から 16のアルキルァミノ、炭素数 1から 16のヒドロキシアルキルアミ入炭素数 1か ら 8のアルキルでアルキル化されたアミド、カルボキシル化された炭素数 1から 8のァ ルキル、炭素数 1から 8のアルコキシカルボ-ル、炭素数 1から 8のアルキルカルボ- ル、 5から 10員環の単環複素環、 5から 10員環の二環式複素環、 5から 10員環の芳 香族複素環及び炭素数 1から 8のアルキレンジォキシ) )
が好ましぐクロ口、メチルスルファ -ル、モルホリ入 3—力ルバモイルピペリジ入 4 力ルバモイルビペリジ入 4 ァセチルビペラジ入 3— (ジメチルァミノ)プロピルアミ入 3 - (ジェチルァミノ)プロピルアミ入 3— (2 ォキソ ピロリジン 1—ィル)プロピルァ ミ入 4ーメチルビペラジ入 4一（2—メトキシェチル）ピペラジ入又は 2—（1 メチル ピロリジン 2 ィル）ェチルァミノがより好ましく、 3— (2 ォキソ一ピロリジン一 1 ィ ル)プロピルアミ入モルホリノ、 4 ァセチルビペラジ入 4ーメチルビペラジノ又は 4 (2—メトキシェチル)ピペラジノが最も好ま 、。
R1が有して!/、てもよ!/、置換基としては、シァノ、ヒドロキシ、アミ入メルカプト、ニトロ 、フノレオ口、クロ口、ブロモ、ョード、フエ二ノレ、ベンジノレ、カノレボキシ、カノレバモイノレ、 チォカルバモイル、ホルミル、ホルミルアミ入アミノスルホニル、フエノキシ、インダン、 炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 2から 8のァルケ-ル、炭素数 2から 8のアルキ- ル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 1 6のアルキルァミノ、炭素数 1から 16のヒドロキシアルキルアミ入炭素数 1から 8のァ ルキルスルファ -ル、炭素数 1から 8のアルキルスルフィエル、炭素数 1から 8のアルキ ルスルホ -ル、炭素数 6から 14のァリールスルファ -ル、炭素数 6から 14のァリール スルフィエル、炭素数 6から 14のァリールスルホ -ル、炭素数 1から 8のアルキルでァ ルキル化されたアミド、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド、 炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化された力ルバメート、炭素数 1から 8のアルキ ルでアルキル化されたゥレア、カルボキシル化された炭素数 1から 8のアルキル、炭 素数 1から 8のアルコキシカルボ-ル、炭素数 1から 8のアルキルカルボ-ル、 5力ら 1 0員環の芳香族複素環、 5から 10員環の単環複素環、 5から 10員環の二環式複素環 、炭素数 1から 8のアルキレン、炭素数 2から 8のァルケ-レン又は炭素数 1から 8のァ ルキレンジォキシ (これらの置換基は、さらに以下力 独立して選ばれる 1又は複数の 置換基を有していてもよい。シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、ニトロ、フルォロ、ク ロロ、ブロモ、ョード、フエ二ノレ、ベンジノレ、カノレボキシ、カノレバモイノレ、チォカノレバモ ィル、ホルミル、ホルミルァミノ、アミノスルホ -ル、インダン、炭素数 1から 8のアルキ ル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 1 6のアルキルァミノ、炭素数 1から 16のヒドロキシアルキルアミ入炭素数 1から 8のァ ルキルでアルキル化されたアミド、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたカル バメート、カルボキシル化された炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のアルコキ シカルボニル、炭素数 1から 8のアルキルカルボ-ル、 5から 10員環の単環複素環、 5から 10員環の二環式複素環、 5から 10員環の芳香族複素環及び炭素数 1から 8の ァノレキレンジ才キシ）であるが、
[0087] シァ入ヒドロキシ、ァミノ、メルカプト、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、フエ-ル、ベ ンジル、カルボキシ、力ルバモイル、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のヒド ロキシアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアルキルアミ入炭 素数 1から 16のヒドロキシアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化さ れたアミド、カルボキシル化された炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のアルコ キシカルボ-ル、炭素数 1から 8のアルキルカルボ-ル、 5から 10員環の芳香族複素 環、 5から 10員環の単環複素環、 5から 10員環の二環式複素環、又は炭素数 1から 8 のアルキレンジォキシ (これらの置換基は、さらに以下力 独立して選ばれる 1又は複 数の置換基を有していてもよい。シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、フルォロ、クロ 口、ブロモ、ョード、フエ-ル、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、炭素数 1から 8の アルキル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアルキルァミノ、炭素数 1から 16のヒドロキシアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたアミド、カルボキシル化された炭素数 1から 8のアル キル、炭素数 1から 8のアルコキシカルボ-ル、炭素数 1から 8のアルキルカルボ-ル 、 5から 10員環の単環複素環、 5から 10員環の二環式複素環、 5から 10員環の芳香 族複素環及び炭素数 1から 8のアルキレンジォキシ）
が好ましぐ
[0088] シァ入ヒドロキシ、ァミノ、メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、フエ -ル、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、炭素数 1から 5のァ ルキル、炭素数 1から 8のアルキルアミ入炭素数 1から 5のヒドロキシアルキル、炭素 数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルキル化されたアミド、炭素数 1から 8のァ ルキルでアルキル化された力ルバメート、炭素数 1から 5のアルキルカルボ-ルある!/ヽ は 5から 10員環の単環複素環 (これらの置換基は、さらに以下から独立して選ばれる 1から 3の置換基を有していてもよい。シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、ニトロ、フ ノレォロ、クロ口、ブロモ、ョード、フエ二ノレ、ベンジノレ、カノレボキシ、カノレバモイノレ、チォ 力ルバモイル、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のヒドロキシアルキル、炭素 数 1から 5のアルコキシ）がより好ましい。
[0089] R1は 1又は複数の置換基を有していてもよいが、有していてもよい置換基の数とし ては、 1から 5が好ましぐ 1から 3がより好ましい。
[0090] 上記した好ましい化合物の中でも、とりわけ、 Aが一般式 (II)又は一般式 (111)、特に R 2〜R7が水素、フルォロ、クロ口、ブロモ又はメチルであり、一般式 (III)において T1が S であるものが好ましい。その中でも、 Ar1が一般式 (XII)で表されるもの、特に一般式 (X II)中の R23が t-ブチル、 R24力 メチルフエ-ル又は 4-メチル 3—ヒドロキシフエ- ルであるものが好ましい。さらに、その中でも Xがー O であるものが好ましい。
[0091] 過活動性膀胱の治療または予防で用いられるァリールメチレンゥレア誘導体として は、一般式 (I)において、 Aが一般式 (II)又は一般式 (III) (ここで式中の丁1、 R2〜R7は 前記定義に同じ)で表されるものが好ましぐ特に T1が— S―、 R2〜R7がそれぞれ独 立して水素、フルォロ、クロ口、ブロモ又はメチルがより好ましい。また、 Ar1が一般式（ XII) (ここで式中の R23、 R24は前記定義に同じ)で表されるものが好ましぐ特に R23が t -ブチル、 R24力 -メチルフエニル又は 4-メチルー 3—ヒドロキシフエニルであるものが 好ましぐ Xは— O が好ましぐ Ar2は一般式 (VIII)又は（IX) (ここで式中の 5〜!^ 8は前記定義に同じ)で表されるものが好ましい。さらに、 R1はクロ口、メチルスルファ ニル、モルホリ入 3—力ルバモイルピペリジ入 4一力ルバモイルピペリジ入 4ーァセ チルピペラジ入 3— (ジメチルァミノ)プロピルアミ入 3— (ジェチルァミノ)プロピルアミ 入 3— (2—ォキソ一ピロリジン一 1—ィル)プロピルアミ入 4—メチルビペラジ入 4— ( 2—メトキシェチル）ピペラジ入又は 2—（1 メチルピロリジン 2—ィル）ェチルアミ ノが好ましぐとりわけモルホリノが好ましい。 [0092] 本発明のァリールメチレンゥレア誘導体のうち、好ましいものとしては、下記一般式（ la)から (Idd)に含まれる化合物が挙げられる。なお、本明細書において、化学式 (基 を表す化学式を包含する）中、先端に何も結合していない一重線 (例えば、下記一般 式 (la)中のフ -ル基の 4位の一重線や、ピラゾール環に結合した炭素原子に結合 している 3本の一重線等）は、メチル基を意味する。
[0093] [化 8]
Figure imgf000033_0001
[0096] [化 11]
Figure imgf000034_0001
[0100] [化 15]
Figure imgf000035_0001
[0102] [化 17]
Figure imgf000035_0002
[0103] [化 18]
Figure imgf000035_0003
[0104] [化 19]
Figure imgf000036_0001
[0109] [化 24]
Figure imgf000037_0001
[0114] [化 29]
Figure imgf000038_0001
[0118] [化 33]
Figure imgf000039_0001
[0122] [化 37]
Figure imgf000040_0001
[0123] 上記一般式 (la)から (Idd)中の置換基 Rの具体例を以下に示す。なお、置換基を表 す以下の化学式中、単結合の先端に直交して接する波線の定義は前記の通りであり (すなわち、具体的には、波線と接する単結合は、ピリミジン環中の炭素原子と Rとを 結ぶ単結合を示す)、また、不斉炭素原子と原子団を結ぶ波線は単結合を意味し、 かつ、該単結合は、原子団が不斉炭素原子を中心としてとり得る立体配置のいずれ をも包含することを意味する。
[0124] [化 38]
//:/ O 3/-Ώε900ί1£ 898ε90/-00ίAV 6ε
Figure imgf000041_0001
§6§0
Figure imgf000042_0001
e
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Figure imgf000042_0003
章、
Figure imgf000042_0004
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000043_0004
Figure imgf000043_0005
N Et
へ h 人 N〜S
Figure imgf000043_0006
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0003
[0128] [化 42]
Figure imgf000045_0001
[0129] [化 43]
Figure imgf000046_0001
Nへ F3
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0003
本発明の一般式 (I)で示されるァリー 誘導体もしくはその薬理学的 に許容される塩は、以下の工程で合成できる。 [0132] [化 45]
Figure imgf000047_0001
( V )
e r rt™1
[0133] [式中、 L1は、 Cl、フエノキシ、 p—-トロフエノキシ、 o—-トロフエノキシもしくは 2, 2,
2—トリクロ口エトキシを表し、他の記号は前記と同じである]
[0134] 上記反応式中の反応は公知の方法によって行われる。化合物 (XIV)は、化合物 (X
III)とクロ口ホルメート試薬を塩基の存在下、適当な溶媒中で縮合させることにより合 成できる。
[0135] クロ口ホルメート試薬としては、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、フエ-ルクロロホ ノレメート、 p— -トロフエ-ノレクロロホノレメート、 o— -トロフエ-ノレクロロホノレメート、 2, 2 , 2—トリクロ口ェチルクロ口ホルメート等が挙げられる。好ましくは、トリホスゲン、 p— ニトロフエ-ノレクロロホノレメート、 o— -トロフエ-ノレクロロホノレメート、 2, 2, 2—トリクロ 口ェチルクロ口ホルメートが用いられる。塩基としては、トリエチルァミン、ジイソプロピ ルェチルァミン、ピリジン等の有機アミン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基があげられる。好まし くは、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムが 用いられる。溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒、 DMF、 DMSO、 1ーメチルー 2—ピロリジノン等の非プロトン性双極性溶媒、酢酸ェ チル等のエステル系溶媒、 THF、 DME、ジォキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロ ェタン、クロ口ホルム、 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、これらの混合溶媒が挙 げられる。好ましくは、 DMF、 THF、水と酢酸ェチルの混合溶媒が用いられる。反応 温度は— 40°Cから 140°Cの範囲が考えられ、中でも 0°Cから 80°Cが好ましい。反応 時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常 1分力も 30時間程度で 満足すべき結果が得られる。
[0136] 上記反応式中、出発原料として用いる一般式 (XIII)で表される化合物は公知であ る力、あるいは公知の方法 (例えば、国際公開第 99Z23091号明細書記載の方法 など）により容易に製造することができる。 [0137] [化 46]
Figure imgf000048_0001
( xvi ) 反応式 ( I I )
[0138] [式中の記号は前記と同じである]
[0139] 上記反応式中の反応は公知の方法によって行われる。化合物 (XVI)は、化合物 (X IV)と化合物 (XV)を、塩基の存在下、適当な溶媒中で縮合させることにより合成でき る。
[0140] 塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機アミ ン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水 素ナトリウム等の無機塩基があげられる。好ましくは、トリェチルァミン、ジイソプロピル ェチルァミンが用いられる。溶媒としては、例えば DMF、 DMSO、 1—メチル— 2— ピロリジノン等の非プロトン性双極性溶媒、 THF、 DME、ジォキサン等のエーテル系 溶媒、ジクロロエタン、クロ口ホルム、 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒が挙げら れる。好ましくは、 DMF、 THFが用いられる。反応温度は—40°Cから 140°Cの範囲 が考えられ、中でも 10°C力も 80°Cが好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応 じて適宜選択されるが、通常 1分力も 30時間程度で満足すべき結果が得られる。
[0141] また、化合物 (XIV)の代わりに化合物 (XIV)を塩基の存在下適当な溶媒中で加熱 させることにより容易に精製させることのできるイソシァネート体を単離して使用するこ ともできる。塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の 有機アミン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基があげられる。好ましくは、トリェチルァミン、ジイソ プロピルェチルァミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが用いられる。溶媒としては、例 えば DMF、 DMSO、 1ーメチルー 2—ピロリジノン等の非プロトン性双極性溶媒、 T HF、 DME、ジォキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロェタン、クロ口ホルム、 2—ジク ロロエタン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。好ましくは、 DMF、 THFが用いられる 。反応温度は— 40°Cから 140°Cの範囲が考えられ、中でも 10°C力も 80°Cが好まし い。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常 1分力 30時間 程度で満足すべき結果が得られる。
[0142] 上記反応式中、出発原料として用いる一般式 (XV)で表される化合物は公知である 力 参考例に示す方法あるいは公知の方法 (例えば、国際公開第 04Z037789号 明細書記載の方法など）により容易に製造することができる。
[0143] [化 47]
Figure imgf000049_0001
反応式 ( I t t )
[0144] [式中、 L2は、 Cl、 Br、 p—トルエンスルホ -ルォキシ、メタンスルホ -ルォキシ、トリフ ルォロメタンスルホ -ルォキシを表し、他の記号は前記と同じである]
[0145] 上記反応式中の反応は公知の方法によって行われる。化合物（I)は、化合物 (XVI) と化合物 (XVII)を、塩基の存在下、適当な溶媒中で縮合させることにより合成できる
[0146] 塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機アミ ン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水 素ナトリウム等の無機塩基があげられる。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化力リウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンが用 いられる。溶媒としては、例えばアセトン、 DMF、 DMSO、 1—メチル 2—ピロリジノ ン等の非プロトン性双極性溶媒、 THF、 DME、ジォキサン等のエーテル系溶媒、ジ クロ口エタン、クロ口ホルム、 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタ ノール等のアルコール系溶媒、水が挙げられる。好ましくは、アセトン、メタノール、ェ タノール、 DMF、 THF、水が用いられる。反応温度は— 40°Cから 140°Cの範囲が 考えられ、中でも 10°Cから 80°Cが好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて 適宜選択されるが、通常 1分力も 30時間程度で満足すべき結果が得られる。
[0147] 上記反応式中、出発原料として用いる一般式 (XVII)で表される化合物は巿販もし くは公知である力、あるいは公知の方法 (例えば、新実験化学講座 (丸善）に記載の 方法など）により容易に製造することができる。
[化 48]
Figure imgf000050_0001
( XIX) 反応式 ( I V)
[0149] [式中、 L3は、 Cl、 Br、 p トルエンスルホ -ルォキシ、メタンスルホ -ルォキシ、トリフ ルォロメタンスルホ -ルォキシを表し、他の記号は前記と同じである]
[0150] 上記反応式中の反応は公知の方法によって行われる。化合物 (XIX)は、化合物 (X VI)と化合物 (XVIII)を塩基の存在下、適当な溶媒中で縮合させることにより合成でき る。
[0151] 塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機アミ ン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水 素ナトリウム等の無機塩基があげられる。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化力リウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンが用 いられる。溶媒としては、例えばアセトン、 DMF、 DMSO、 1—メチル 2—ピロリジノ ン等の非プロトン性双極性溶媒、 THF、 DME、ジォキサン等のエーテル系溶媒、ジ クロ口エタン、クロ口ホルム、 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタ ノール等のアルコール系溶媒、水が挙げられる。好ましくは、アセトン、メタノール、ェ タノール、 DMF、 THF、水が用いられる。反応温度は— 40°Cから 140°Cの範囲が 考えられ、中でも 10°Cから 80°Cが好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて 適宜選択されるが、通常 1分力も 30時間程度で満足すべき結果が得られる。
[0152] 上記反応式中、出発原料として用いる一般式 (XVIII)で表される化合物は巿販もし くは公知である力、あるいは公知の方法 (例えば、新実験化学講座 (丸善）に記載の 方法など）により容易に製造することができる。
[0153] [化 49]
Figure imgf000051_0001
反応式 (V)
[0154] [式中、 R1— Hは、前記定義 R1のうち、 1級および 2級ァミン、アルコール、メルカプト 基のようなプロトン供与基を有するものを示し、他の記号は前記と同じである]
[0155] 上記反応式中の反応は公知の方法によって行われる。化合物（I)は、化合物 (XIX) と化合物 (XX)を、塩基の存在下、適当な溶媒中で縮合させることにより合成できる。
[0156] 塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機アミ ン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水 素ナトリウム等の無機塩基があげられる。好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ト リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンが用いられる。溶媒としては、例えば DM F、 DMSO、 1ーメチルー 2—ピロリジノン等の非プロトン性双極性溶媒、 THF、 DM E、ジォキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロエタン、クロ口ホルム、 2—ジクロロエタ ン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる
。好ましくは、メタノール、エタノール、 DMF、 THFが用いられる。反応温度は 40 °Cから 140°Cの範囲が考えられ、中でも 10°C力も 80°Cが好ましい。反応時間は反応 温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常 1分から 30時間程度で満足すべき 結果が得られる。
[0157] また、化合物 (I)は、化合物 (XIX)と化合物 (XX)を、塩基と金属触媒の存在下、適 当な溶媒中で縮合させることにより合成できる。塩基としては、トリェチルァミン、ジィ ソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機アミン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸化力 リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基があげられる 。好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァ ミンが用いられる。金属触媒としては、 Cu、 Cul、 CuCl、 Pd、 Pd(OAc) 、 Pd(PPh
2 3
) があげられる。好ましくは、 Cu、 Culが用いられる。溶媒としては、例えば DMF、 D
4
MSO、 1ーメチルー 2—ピロリジノン等の非プロトン性双極性溶媒、 THF、 DME、ジ ォキサン等のエーテル系溶媒、ピリジン等の芳香族性溶媒が挙げられる。好ましくは 、ピリジン、 DMFが用いられる。反応温度は— 40°Cから 140°Cの範囲が考えられ、 中でも 10°Cから 100°Cが好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選 択されるが、通常 1分力も 30時間程度で満足すべき結果が得られる。上記反応式中 、反応剤として用いる一般式 (XX)で表される化合物は巿販ある 、は公知である。
[0158] 本発明の一般式 (I)で示されるァリールメチレンゥレア誘導体 (記号は前記定義に同 じ）
[0159] [化 50]
Figure imgf000052_0001
[0160] のその薬理学的に許容される塩への変換は、一般式 (I)で示されるァリールメチレンゥ レア誘導体を酸 (塩酸、硝酸および硫酸などの無機酸、酢酸やマレイン酸などの有 機酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸、ァスパラギン酸などの酸性アミノ 酸)や塩基 (水酸化ナトリウムなどの無機塩基、トリェチルァミンなどの有機塩基、リジ ンなどの塩基性アミノ酸など）にて適当な溶媒中で処理する通常の方法により行うこと ができる。溶媒としては、例えば DMF、 DMSO、 1—メチル—2—ピロリジノン等の非 プロトン性双極性溶媒、 THF、 DME、ジォキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロエタ ン、クロ口ホルム、 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール等 のアルコール系溶媒が挙げられる。好ましくは、メタノール、エタノール、 THFが用い られる。反応温度は— 40°Cから 140°Cの範囲が考えられ、中でも 10°Cから 80°Cが 好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常 1分から 3 0時間程度で満足すべき結果が得られる。
[0161] 本明細書中の各反応について、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下も しくは減圧下における蒸留、シリカゲルを用いる高速液体クロマトグラフィー、薄層ク 口マトグラフィーあるいはカラムクロマトグラフィーもしくは洗浄、再結晶、再沈殿などの 方法により精製することができる。精製は各反応毎に行ってもよいし、いくつかの反応 終了後に行ってもよい。本発明におけるその他の出発物質および各試薬は、それ自 体が市販されて 、るかあるいは公知である。 [0162] 本発明のァリールメチレンゥレア誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩は、 炎症性腸疾患 (例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病)および過活動膀胱の治療 もしくは予防のための医薬として有効である。
[0163] 本発明における炎症性腸疾患の優れた改善作用は、適切な動物モデルを用いて 評価できる。炎症性腸疾患の適切な動物モデルとしては、例えばネズミのデキストラ ン硫酸ナトリウム（DSS)誘発モデル（例えば、 Laboratory Investig., 69, 238-249 (19
93)参照）、 CD45RBHi細胞移入 SCIDマウスモデル（例えば、 Immunity, 1 , 553-562 (19
94)参照）、 IL- 10ノックアウトマウス（例えば、 Cell, 75, 203-205 (1993)参照）の他、 TN BS誘発モデルや自然発症モデル（例えば、 J. Gastroenterol, 37, 409- 17(2002)参照 )等が挙げられる力 これには限定されない。これらの大腸炎を発症したモデルに対 する効果は、体重減少、下痢、血便、大腸肥厚、白血球浸潤、血液中の炎症マーカ 一蛋白質 (CRP、血清アミロイド A)の変動を指標とすることができる。
[0164] また、本発明のァリールメチレンゥレア誘導体の効果は、炎症性腸疾患の進展に関 与する物質、例えば、炎症性サイト力インや炎症性メディエーターの産生量に対する 効果を指標にしうる。これらの抑制効果の評価は、例えば適切な刺激 (例えば、ェン ドトキシンゃィオノマイシンなど）を加えた細胞の培養上清中に産生されたサイトカイ ン量ゃメディエーター量を定量することによるが、これには限定されない。評価に用 いる細胞としては、例えば末梢血液、単離した各種血球細胞（単核球、好中球、血小 板など)やヒト単球細胞株 THP-1、マウス単球細胞株 RAW264.7等を用いることが好ま しいが、これには限定されない。また、定量する炎症性サイトカインゃメディエーター としては、例えば IL- 1 β、 IL- 6、 IL- 8、 IL- 10、 IL- 18、 TNF a、 TNF- β、 TXB2、 LTB4 等があげられる。これらのサイトカインゃメディエーターの定量方法としては、 enzyme- linked immunoassay ( JJ¾A)、 homogeneous time-resolved fluorescence (HTRF)、 Ra dioimmunoassay (RIA)法等のうち、いずれを用いてもよい。これらの測定により、本発 明のァリールメチレンゥレア誘導体力 炎症性サイト力インや炎症性メディエーターの 産生抑制作用に必要であることを確認することができる。
[0165] また、本発明における過活動性膀胱の優れた改善作用は、適切な動物モデルを用 いて評価することができる。頻尿の適切な動物モデルとしては、ラット律動性膀胱収 縮モデル（例えば、 Eur J Pharmacol (2000) 395, 241- 246.)ゃシクロフォスフアミド誘発 膀胱炎ラット（例えば、 J Pharmacol Sci (2004) 95, 458-465)のシストメトリーが挙げら れ、これらの膀胱収縮頻度や排尿頻度を指標として評価することができるが、評価方 法はこれらに限られるものではない。
[0166] 本発明のァリールメチレンゥレア誘導体は、哺乳動物（たとえば、マウス、ラット、ハ ムスター、ゥサギ、ィヌ、サル、ヒト等）に対する、炎症性腸疾患および過活動性膀胱 の治療もしくは予防に有用な医薬品として用いることができる。臨床で使用する際に は、薬剤はフリー体もしくはその塩自体でもよぐまた薬理学的に許容される担体もし くは希釈剤は、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリ ビュルクロリド、トラガント等）、賦形剤 (砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム 、ソルビトール、グリシン等）、滑沢剤 (ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコー ル、タルク、シリカ等)等が適宜混合されていてもよい。投与形態としては、錠剤、カブ セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口剤、吸入剤、注射剤、座剤、液剤 などによる非経口剤、あるいは軟膏剤、クリーム剤、ノ¾プ剤などによる局所投与など を挙げることができる。これらの製剤は一般的に知られている製法によって作ることが できる。本発明の薬剤は本発明のァリールメチレンゥレア誘導体もしくはその薬理学 的に許容される塩を 0. 001〜99重量％、より好ましくは 0. 01〜70重量％含有する ことが望ましい。用量は症状、年齢、体重、性別、投与方法等に応じて適宜選択され る力 成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として 1日 0. 01mg〜5g、経口剤 の場合 0. lmg〜： LOgであり、それぞれ 1回もしくは数回に分けて投与することができ る。
[0167] 本発明のァリールメチレンゥレア誘導体は、炎症性腸疾患の治療もしくは予防効果 の補完もしくは増強、投与量の低減のために他の薬剤と適量配合もしくは併用して使 用することもできる。本発明のァリールメチレンゥレア誘導体と併用し得る薬剤は、例 えば、ァミノサリチル酸製剤（サラゾピリン、メサラジン等）およびその誘導体、プロスタ グランジン合成酵素阻害薬、ステロイド（プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロ コルチゾン、ベタメタゾン、ブデゾ-ド等）、免疫抑制薬 (メルカプトプリン、メトトレキサ ート、ァザチォプリン、シクロスポリン、タクロリムス等）、蛋白分解酵素阻害薬 (ゥリナス タチン等）、ロイコトリェン産生阻害薬、ロイコトリェン受容体拮抗薬、 TNF a拮抗薬、 IL 6拮抗薬、接着分子阻害薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、エラスターゼ阻害薬 、メタ口プロテアーゼ阻害薬、 PDE阻害薬、活性酸素消去薬、活性酸素産生抑制薬
、粘膜保護薬、粘膜修復薬、副腎皮質刺激ホルモン、抗生物質 (メトロニダゾール等 )等が挙げられる。
[0168] また、本発明のァリールメチレンゥレア誘導体を含んでなる過活動膀胱の治療又は 予防剤は、治療もしくは予防効果の補完もしくは増強、投与量の低減のために他の 薬剤と適量配合もしくは併用して使用することもできる。本発明のァリールメチレンゥ レア誘導体と併用し得る薬剤は、例えば、他の排尿障害の予防または治療薬が挙げ られる。
[0169] 他の排尿障害の予防又は治療剤としては、例えばプロパンセリン (Propantheline)、 ォキシブチュン (Oxybutynin)、プロピベリン (Propiverine)、トノレテロジン (Tolterodine)、 テミベリン (Temiverine)、トロスピウム (Trospium)、ダリフエナシン (Darifenacin)、ソリフエ ナシン (Solifenacin)、 KRP-197などの抗コリン薬、フラボキセー KHavoxate)などの平 滑筋弛緩薬、 NS-8、 ZD-0947, KW-7158, ABT-598、 WAY-151616などのカリウムチ ャネルオープナー、二フエジピン (Nifedipine),フルナリジン (Flunarizine)などのカルシ ゥムチャネル拮抗薬、バクロフェン (Baclofen),ジァゼパム (Diazepam),ランペリソン (La nperisone)などの骨格筋弛緩薬、イミプラミン (Imipramine)、デシプラミン (Desipramine) 、フルォキセチン (Fluoxetine)、フルボキサミン (Fluvoxamine)、ミルナシプラン (Milnacip ran),パロキセチン (Paroxetine)、デュロキセチン (Duloxetine)などの抗うつ薬、デスモ プレシン (Desmopressin)などのバゾプレツシン作動薬、 TAK-637、 SR-48968、 Talneta ntなどのタキキュン拮抗薬、クレンブテロール (Clenbuterol)、 KUC- 7483などの 13作動 薬、カプサイシン、レジ-フェラトキシンなどのバニロイド作動薬、 ONO-8711、 ONO- 8992などの PGE拮抗薬、 Flurbiprofenなどの COX阻害薬、 R-450などの α 1作動薬、ド キサゾシン (Doxazosin),インドラミン (Indramin)、テラゾシン (Terazosin),ゥラピジル (Ur apidil)、アルフゾシン (Alfozosin)、プラゾシン (Prazosin),ナフトピジル (Naftopidil)、タム スロシン (Tamsulosin)、セロドシン (Selodosin)、フイドキソシン (Fiduxosin)、 KMD-3213 などの α 1拮抗薬などを挙げることができる。 実施例
[0170] 以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、これらの例は単なる実 施例であって、本発明はこれらに限定されるものではない。
[0171] 以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約 10°Cないし約 35°Cを示す。 NMRの 箇所に示されて ヽるカツコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示して！/ヽる。
[0172] その他の本文中で用いられて 、る略号は下記の意味を示す。
s :シングレット
d :ダブレット
t :トリプレット
q :力ノレテツト
dd :ダブルダブレット
br:ブロード
J：カップリング定数
Hz :ヘルツ
CDC1：重クロ口ホルム
3
CD OD:重メタノーノレ
3
ェ!！ NMR:プロトン核磁気共鳴
MS :質量分析
ESI :電子スプレーイオン化法 (Electron Spray Ionization)
THF :テトラヒドロフラン
DMF：ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
[0173] 参考例 1
3— t ブチル—1—p トリル— 1H ピラゾ—ル— 5 ァミン塩酸塩
[0174] [化 51]
Figure imgf000057_0001
[0175] 4,4 ジメチルー 3—ォキソプロパン-トリル（85. Og)と p トルヒドラジン塩酸塩（7 6. Og)をメタノール（350mL)に加え、 15時間穏やかに還流させた。メタノールを留 去し、残渣にジェチルエーテルを加えて結晶化させた。結晶をグラスフィルターで濾 取し、少量のジェチルエーテルで洗浄して目的物（108. 3g,収率 85%)を得た。 'H-NMR (CDCl ) : δ 7.42 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 5.
3
51 (s, IH), 3.69 (br, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)
MS (ESI) : 230 (M + H+)
[0176] 参考例 2
3 (フラン— 2—ィル) 1—p トリル— IH ピラゾ—ル— 5 ァミン塩酸塩
[0177] [化 52]
Figure imgf000057_0002
[0178] 3 (フラン一 2—ィル) 3—ォキソプロパンン-トリル（4. 10g)と p トルヒドラジン 塩酸塩（5. 30g)をエタノール（50mL)に加え、 4時間穏やかに還流させた。エタノー ルを留去し、残渣を酢酸ェチルカも再結晶して目的物（7. 70g,収率 92%)を得た。 'H-NMR (CDCl ) : δ 7.44 (dd, IH, J = 0.8, 1.7 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.3
3
Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (br, IH), 6.45 (dd, IH, J = 1.7, 3.4 Hz), 5.93 (s, IH), 2.38 (s, 3H)
MS (ESI) : 240 (M + H+)
[0179] 参考例 3 N— (4 クロ口一 2 シァノフエニル)ホルムアミド
[0180] [化 53]
Figure imgf000058_0001
[0181] 無水酢酸（14mL)とギ酸（6. OmL)を 60°Cで 3時間攪拌したものを、 2 アミノー 5 —クロ口べンゾ-トリル（1. lg)とギ酸ェチル（5. 6mL)で調製した溶液にカ卩ぇ室温で 1時間攪拌した。析出した固体をへキサンでろ過、洗浄して目的物（1. lg,収率 91 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.50 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.59— 7.57 (
3
m, 2H)
MS (ESI) : 179, 181 (M— H)
[0182] 参考例 4
2 - (アミノメチル) 4 クロ口一 N メチノレベンゼンァミン
[0183] [化 54]
Figure imgf000058_0002
[0184] アルゴン置換した 50mL二口フラスコに N— (4 クロ口一 2 シァノフエ-ル)ホルム アミド（59mg)を量り取り、脱水 THF (2. 5mL)をカ卩ぇ溶液とした。ここへ、ボラン—T HF錯体の THF溶液（1. 2mL)を加え室温で 45分攪拌した。蒸留水を加え反応をク ェンチし、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (4mL)を加えた後有機溶媒を減圧下留去し た。得られた残渣をジクロロメタン（7mL)で 3回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸 ナトリウムで脱水した。得られた残渣を 0. 5mmTLC板 (酢酸ェチル Zメタノ―ル = 1 5/1)にて精製して目的物（26mg,収率 46%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.14 (dd, 1H, J = 8.7, 2.0 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 3.84 (s, 2H), 2.83 (s, 3H)
[0185] 参考例 5
2,2,2 トリクロ口ェチル 3—t ブチルー l—p—トリル—1H ピラゾールー 5—ィル カノレノメート
[0186] [化 55]
Figure imgf000059_0001
[0187] 3—t—ブチル—l—p トリル— 1H ピラゾ—ル— 5 ァミン塩酸塩（75. Og)を酢 酸ェチル（500mL)に溶解し、 0°Cに冷却した。水酸ィ匕ナトリウム（30g)の水溶液（25 OmL)をカ卩え、 2,2,2 トリクロ口ェチルクロ口ホルメ―ト（85. Og)を 0°Cで 1時間かけ て滴下した。室温で 90分間反応させて後、有機層を分離した。水層は、酢酸ェチル (lOOmL)で 2回抽出し、有機層をまとめて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで脱水した。濃縮して得られた残渣を n キサンで洗浄して目的物（97. 8g, 収率 86%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.34 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.
3
80 (br, 1H), 6.42 (br, 1H), 4.81 (br, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.34 (s, 9H) MS (ESI) :404, 406, 408 (M+H+)
[0188] 参考例 6
2,2,2 トリクロ口ェチル 3 (フラン一 2—ィル） 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィルカルバメート
[0189] [化 56]
Figure imgf000060_0001
[0190] 3 (フラン一 2—ィル） 1— p トリル一 1H ピラゾール一 5 ァミン塩酸塩（1. 6 7g)を酢酸ェチル（30mL)に溶解し、 0°Cに冷却した。 1N水酸化ナトリウム水溶液（2 OmL)をカ卩え、 2,2,2—トリクロ口ェチルクロ口ホルメート（2. OmL)を 0°Cで滴下した。 室温で 60分間反応させて後、有機層を分離した。水層は、酢酸ェチルで抽出し、有 機層をまとめて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1/ 9 3Z7)にて精製して目的物（2. 48g,収率 99%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.47 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.41— 7.32 (m, 4H), 6.91 (
3
br, 1H), 6.80 (br, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.47 (dd, 1H, J = 1.7, 3.2
Hz), 4.83 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)
MS (ESI) : 414 (M + H+)
[0191] 参考例 7
o -ヒドロキシベンジルァミン
[0192] [化 57]
Figure imgf000060_0002
o シァノフエノール（3. OOg)の THF (lOmL)溶液に 1Mボラン THF錯体 THF溶 液（25. OmL)を— 78°Cでカ卩え、 0°Cで 1時間攪拌した。トリェタノ—ルァミン（3. 40g )と水（30mL)を加え、充分攪拌した後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液（15mL)、飽和食塩水（15mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、減圧留去して目的物（2. 77g,収率 90%)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 7.08 (m, 2Η), 6.74 (m, 2H), 3.84 (s, 2H) MS (ESI) : 124 (M + H )
[0194] 参考例 8
2 - (アミノメチル) 4 フノレオロフエノ一ノレ
[0195] [化 58]
Figure imgf000061_0001
[0196] 参考例 7と同様手順に従って、 5 フルオロー 2 ヒドロキシベンゾ-トリル（457mg )から目的物（263mg,収率 56%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 6.88-6.68 (m, 3H), 4.09 (s, 2H)
3
MS (ESI) : 142 (M + H+)
[0197] 参考例 9
1— (2 ヒドロキシベンジル） 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ビラゾ一 ルー 5—ィル)ゥレア
[0198] [化 59]
Figure imgf000061_0002
[0199] o ヒドロキシベンジルァミン（369mg)の DMSO (15mL)溶液に 2,2,2 トリクロ口 ェチル 3—t—ブチルー l—p—トリル 1H ピラゾールー 5—ィルカルバメート（12 13mg)とジイソプロピルェチルァミン（0. 65mL)をカ卩え、 60°Cで 24時間攪拌した。 反応混合液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥムを加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1/3)にて精製して目的物（808mg,収率 71 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.12 (br, 1H), 7.24— 6.79 (m, 8H), 6.20 (s, 2H), 5.6 1 (t, IH, J = 6.3 Hz), 4.30 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.33 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) MS (ESI) : 379 (M + H+)
[0200] 参考例 10
1— (2 ニトロベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル - 5 ィル)ゥレア
[0201] [化 60]
Figure imgf000062_0001
[0202] 参考例 9と同様手順に従って、 2, 2,2 トリクロ口ェチル 3— t ブチル 1— p トリ ルー 1 H ピラゾ一ルー 5 ィルカルバメ一ト（ 1. 3g)と 2 ニトロベンジルァミンの塩 酸塩（651mg)から目的物（1. 2g,収率 95%)を得た。
'H -NMR (CDC1 ) : δ 8.04 - 7.43 (m, 4H), 7.28 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.17 (
3
d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.21 (s, IH), 6.20 (s, IH), 5.84 (t, IH, J = 6.4 Hz), 4.6 0 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.34 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
MS (ESI) : 408 (M + H+)
[0203] 参考例 11
1— (2 ァミノベンジル)—3— (3— t—ブチル—1—p トリル— IH ピラゾ—ル— 5 ィル)ゥレア
[0204] [化 61]
Figure imgf000062_0002
[0205] 1— (2 ニトロベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ 5—ィル)ゥレア（1. lg)に、パラジウム炭素（133mg)、メタノール（27mL)、THF (l 3mL)を加え、 1気圧の水素雰囲気下一晩攪拌した。反応溶液にジクロロメタンをカロ え、セライトろ過し有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をへキサンでろ過、洗 浄して目的物（956mg,収率 93%)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 7.31 -6.60 (m, 8Η), 6.30 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.3
3
9 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)
MS (ESI) : 378 (M + H+)
[0206] 参考例 12
1— (5 クロ口 2 (メチルァミノ)ベンジル) 3— (3— t ブチル 1 p トリル 1 H ピラゾーノレ 5—ィノレ)ゥレア
[0207] [化 62]
Figure imgf000063_0001
[0208] 参考例 9と同様手順に従って、 2,2,2 トリクロ口ェチル 3— t ブチル 1— p トリ ル一 1 H ピラゾ一ル一 5 ィルカルバメ ト（ 79mg)と 2 (アミノメチル) 4 クロ口 N—メチルベンゼンァミン（26mg)から目的物（45mg,収率 71%)を得た。 'H-NMR (CD OD) : δ 7.30- 7.25 (m, 4Η), 7.09 (dd, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz),
3
6.99 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.29 (s, 1H), 4.16 (s, 2 H), 2.75 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)
MS (ESI) :424, 426 (M—H)
[0209] 参考例 13
1— (5 フルォロ 2 ヒドロキシベンジル） 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1 H ピラゾーノレ 5—ィノレ)ゥレア
[0210] [化 63]
Figure imgf000064_0001
[0211] 参考例 9と同様手順に従って、 2,2,2 トリクロ口ェチル 3— t ブチル 1— p トリ ル一 1 H ピラゾ一ル一 5 ィルカルバメート（628mg)と 2 (アミノメチル) 4 フル オロフェノール（263mg)から目的物（520mg,収率 85%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.01 (br, 1H), 7.19— 6.68 (m, 7H), 6.38 (br, 1H), 6.
3
20 (s, 1H), 5.74 (br, 1H), 4.20 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.31 (s, 3H), 1.31 (s, 9 H)
MS (ESI) : 397 (M + H+)
[0212] 参考例 14
3— (2 クロ口ピリミジン— 4—ィルォキシ）チォフェン 2 カルボン酸メチル
[0213] [化 64]
Figure imgf000064_0002
[0214] 2,4 ジクロロピリミジン（408mg)と 3 ヒドロキシチォフェン一 2—カルボン酸メチ ル（475mg)の DMF (lmL)溶液に無水炭酸カリウム（600mg)を室温で 20時間撹 拌した。反応混合液を 5%クェン酸水溶液にあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸ェチル Zn キ サンより再結晶にて精製して目的物 (462mg,収率 62%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.48 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.
3
99 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.77 (s, 3H)
MS (ESI) : 271, 273 (M+H+)
[0215] 参考例 15
3—（ 2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ）チォフェン 2 カルボン酸メチル [0216] [化 65]
Figure imgf000065_0001
[0217] 3- (2 クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ）チォフェン一 2—カルボン酸メチル（323 mg)のエタノール（1. 2mL)溶液にモルホリン（0. 21mL)をカ卩え、室温で 2時間撹 拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル Zn キサン = 1Z2)にて精製して目的物（250mg,収率 65%)を得 た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.22 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.
3
96 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.69— 3.62 ( m, 8H)
MS (ESI) : 320, 322 (M+H+)
[0218] 参考例 16
3—（ 2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ）チォフェン 2 カルボン酸
[0219] [化 66]
Figure imgf000065_0002
[0220] 3—（2 モルホリノピリミジンー4 ィルォキシ）チォフェン 2—力ルボン酸メチル（ 240mg)の THF (1. 2mL)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液（1. 8mL)をカ卩えて室 温で 4時間撹拌した。反応混合液に 1N塩酸（2mL)をカ卩えた後、クロ口ホルム Zメタ ノ―ル（10Z1)混合溶液で抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧 留去して目的物（250mg,収率 100%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.23 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.
3
97 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.21 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.77— 3.62 (m, 8H) MS (ESI) : 306, 308 (M+H+)
[0221] 参考例 17 3—（2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ）チォフェン 2 カルボン酸アミド [0222] [化 67]
Figure imgf000066_0001
[0223] 3—（2 モルホリノピリミジンー4 ィルォキシ）チォフェン 2—力ルボン酸（235m g)の DMF (3mL)溶液に、（ベンゾトリァゾ一ル一 1—ィルォキシ）トリピロリジノホスホ -ゥム へキサフルォロホスフェート（597mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（15 5mg)、塩化アンモ-ゥム（82mg)、ジイソプロピルェチルァミン（0. 55mL)を加えて 室温で 1時間撹拌した。反応混合液に飽和塩ィ匕アンモニゥムをカ卩え、ジクロロメタン で抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 2Zl)にて精製し て目的物（165mg,収率 70%)を得た。
'H -NMR (CDC1 ) : δ 8.27 (d, IH, J = 5.4 Hz), 7.47 (d, IH, J = 5.4 Hz), 6.
3
99 (d, IH, J = 5.4 Hz), 6.71 (br, IH), 6.20 (d, IH, J = 5.4 Hz), 5.82 (br, IH
), 3.70 (br, 8H)
MS (ESI) : 305, 307 (M +H+)
[0224] 参考例 18
3— t ペンチル— 1—p トリル— IH ピラゾ—ル— 5 ァミン塩酸塩
[0225] [化 68]
Figure imgf000066_0002
THF (6mL)に 2,2 ジメチルブタン酸（2.20mL)を溶解させ、メタノール（4mL)を 加えた。 0°Cに冷却し、トリメチルシリルジァゾメタン（13.2mL)を添カ卩した後室温で 3 日間撹拌した。反応溶液を減圧下留去して 2,2—ジメチルブタン酸メチル（1.79g, 収率 78%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 3.66 (s, 3Η), 1.56 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 1.16 (s, 6H),
3
0.83 (t, 3H, J = 7.5Hz)
[0227] アルゴン置換した 50mL二口フラスコに水素化ナトリウム（1.04g)を量り取り、へキ サン（ lOmL)で 3回洗浄し乾燥した。ここへ脱水 THF ( 15mL)を加え 75°Cに加熱し た後、別途 2,2—ジメチルブタン酸メチル（2.34g)、脱水ァセトニトリル（1.25mL)お よび脱水 THF (lOmL)を用いて調製した溶液をカ卩ぇ 75 °Cで一晩撹拌した。反応溶 液に酢酸ェチル（20mL)、 1M塩酸水溶液（20mL)をカ卩ぇ抽出した。得られた有機 層を蒸留水（25mL)、飽和食塩水（25mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱 水、減圧下留去した。得られた残渣と p トリルヒドラジン塩酸塩（1.45g)をメタノ―ル (20mL)に溶解し3晚還流し、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をェ—テ ルでろ過、洗浄すること〖こより目的物（2.38g,収率 47%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) : δ 7.47- 7.39 (m, 4H), 5.60 (s, 1H), 2.39 (s, 3H),
6
1.60 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 1.23 (s, 6H), 0.77 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
MS (ESI) : 244 (M + H+)
[0228] 参考例 19
2,2,2 トリクロ口ェチル 3—t—ペンチルー l—p—トリル 1H ピラゾールー 5—ィ ルカルバメート
[0229] [化 69]
Figure imgf000067_0001
酢酸ェチル（ 20mL)に 3— t ペンチル 1— p トリル— 1H ピラゾ—ル— 5 ァ ミン塩酸塩（2.38g)を加え 0°Cに冷却した後、別途水酸ィ匕ナトリウム（851mg)と蒸留 水（10mL)を用いて調製した溶液をカ卩えた。 0°C下 30分撹拌し、 2,2,2 トリクロロェ チルクロ口ホルメ―ト（1.64mL)を添加した後室温で一晩撹拌した。反応溶液を抽出 し、得られた水層を酢酸ェチル（20mL)で 2回抽出した後、有機層をまとめて蒸留水 (30mL)で 2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣を へキサンでろ過、洗浄することにより目的物（1.78g,収率 50%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.35- 7.26 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.41
3
(s, 3H), 1.66 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 1.30 (s, 6H), 0.82 (t, 3H, J = 7.5 Hz) [0231] 参考例 20
1— (2 ヒドロキシベンジノレ) 3— (3— t ペンチル 1— p トリル一 1H ピラゾ ルー 5—ィル)ゥレア
[0232] [化 70]
Figure imgf000068_0001
[0233] ァセトニトリル（10mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3—t—ペンチル— 1 p トリル
- 1H-ピラゾ一ル - 5 ィルカルバメート（612mg)と 2 ヒドロキシベンジルァミン（ 150mg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（382 μ L)を加え 60°Cで 13時 間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z3→1Z1)にて精製し目的物（455mg,収 率 95%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.11 (s, 1H), 7.24— 6.79 (m, 8H), 6.21 (s, 1H), 6.16
3
(s, 1H), 5.63 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 4.29 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.
64 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 1.27 (s, 6H), 0.82 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
MS (ESI) : 393 (M + H+)
[0234] 参考例 21
3 シクロペンチル— 1—p トリル— 1H ピラゾ—ル— 5 ァミン塩酸塩
[0235] [化 71]
Figure imgf000069_0001
[0236] 10°Cに冷却したメタノール（35mL)に塩化チォ -ル（3.23mL)を加え 30分撹拌 し、シクロペンタンカルボン酸（3.00mL)を添カ卩した後、 10°C下 1時間、室温で 12 時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で中和した。ジクロロメタン（5mL)で 3回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸 ナトリウムで脱水、減圧下留去することによりシクロペンタン酸メチル（2.55g,収率 72 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 3.67 (s, 3H), 2.77— 2.69 (m, 1H), 1.93— 1.53 (m, 8
3
H)
[0237] アルゴン置換した lOOmL三口フラスコに水素化ナトリウム（562mg)を量り取り、へ キサン（5mL)で 3回洗浄し乾燥した。ここへ脱水 THF (7mL)を加え 75°Cに加熱し た後、別途シクロペンタン酸メチル（1.10g)、脱水ァセトニトリル（586 L)および脱 水 THF (5mL)を用いて調製した溶液を加え 75 °Cで 13時間撹拌した。反応溶液に 酢酸ェチル（10mL)、 1M塩酸水溶液（lOmL)を加え抽出した。得られた水層を酢 酸ェチル（lOmL)で 3回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧 下留去した。得られた残渣と p トリルヒドラジン塩酸塩（524mg)をメタノ一ル（8mL) に溶解し 12.5時間還流し、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をェ—テルで ろ過、洗浄すること〖こより目的物（825mg,収率 35%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) : δ 7.46- 7.37 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 3.00— 2.96 (
6
m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.99— 1.60 (m, 8H)
MS (ESI) : 242 (M + H+)
[0238] 参考例 22
2,2,2 トリクロ口ェチル 3 シクロペンチルー l—p—トリル 1H ピラゾールー 5— ィルカルバメート [0239] [化 72]
Figure imgf000070_0001
[0240] 酢酸ェチル（ 7mL)に 3 シクロペンチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5— ァミン塩酸塩 (825mg)をカ卩ぇ 0°Cに冷却した後、別途水酸ィ匕ナトリウム（297mg)と 蒸留水（7mL)を用いて調製した溶液を加えた。 0°C下 30分撹拌し、 2,2,2 トリクロ 口ェチルクロ口ホルメ―ト（572 μ L)を添加した後室温で 13時間撹拌した。反応溶液 を抽出し、得られた水層を酢酸ェチル（7mL)で 2回抽出した後、有機層をまとめて 蒸留水（lOmL)で 2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1/50→2/ 9)にて精製し目的物（1.29g,定量的)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.35- 7.29 (m, 4H), 6.82 (br, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.8
3
1 (s, 2H), 3.14- 3.06 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.09— 1.65 (m, 8H)
[0241] 参考例 23
1— (2 ヒドロキシベンジノレ) 3— (3 シクロペンチノレ 1— p トリノレ一 1H ピラゾ ルー 5—ィル)ゥレア
[0242] [化 73]
Figure imgf000070_0002
ァセトニトリル（3mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3 シクロペンチルー 1—p トリル - 1H-ピラゾ一ル - 5 ィルカルバメ一ト（ 130mg)と 2 ヒドロキシベンジルァミン（ 50.0mg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（81.6 μ L)を加え 60°Cで 14 時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ—（酢酸ェチル Zn—へキサン = 2Z3→3Z2)にて精製し目的物（102mg,収 率 84%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.09 (br, 1H), 7.24— 6.79 (m, 8H), 6.22 (s, 1H), 6.1
3
5 (s, 1H), 5.62 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 4.29 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.11— 3.02 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.10— 1.64 (m, 8H)
MS (ESI) : 391 (M + H+)
[0244] 参考例 24
3 -シクロプロピル 1— p トリル 1H ピラゾ一ル 5 ァミン塩酸塩
[0245] [化 74]
Figure imgf000071_0001
[0246] アルゴン置換した lOOmL三口フラスコに水素化ナトリウム（775mg)を量り取り、へ キサン（6mL)で 3回洗浄し乾燥した。ここへ脱水 THF (8mL)を加え 75°Cに加熱し た後、別途シクロプロパン酸メチル（1.1 lg)、脱水ァセトニトリル（757 L)および脱 水 THF (5mL)を用いて調製した溶液をカ卩ぇ 75 °Cで 17.5時間撹拌した。反応溶液 に酢酸ェチル（10mL)、 1M塩酸水溶液（lOmL)をカ卩ぇ抽出した。得られた水層を 酢酸ェチル（lOmL)で 3回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減 圧下留去した。得られた残渣と p -トリルヒドラジン塩酸塩 (1.22g)をメタノ―ル ( 16m L)に溶解し 15.5時間還流し、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をエーテ ルでろ過し、ろ液を減圧下留去することにより目的物（1.30g,収率 47%)を得た。 'H-NMR (DMSO-d ) : δ 7.45- 7.37 (m, 4H), 5.48 (s, 1H), 2.38 (s, 3H),
6
1.94- 1.88 (m, 1H), 1.06— 1.02 (m, 2H), 0.87— 0.83 (m, 2H)
[0247] 参考例 25
2,2,2 トリクロ口ェチル 3 シクロプロピル— 1—p トリル— 1H ピラゾ—ル— 5— ィルカルバメート
[0248] [化 75]
Figure imgf000072_0001
[0249] 酢酸ェチル（12mL)に 3 シクロプロピル— 1—p トリル— 1H ピラゾ—ル— 5— ァミン塩酸塩（1.30g)を加え 0°Cに冷却した後、別途水酸ィ匕ナトリウム（525mg)と蒸 留水（12mL)を用いて調製した溶液を加えた。 0°C下 30分撹拌し、 2,2,2 トリクロ口 ェチルクロ口ホルメ―ト（1.0 lmL)を添加した後室温で 18時間撹拌した。反応溶液 を抽出し、得られた水層を酢酸ェチル（12mL)で 2回抽出した後、有機層をまとめて 蒸留水（15mL)で 2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/3→1/2 →酢酸ェチル）にて精製し、ジクロロメタン、へキサン、ェ—テル溶媒系で固体を析出 させた後、へキサンでろ過、洗浄することにより目的物（1.46g,収率 71%)を得た。 'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.34- 7.28 (m, 4H), 6.84 (br, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.8
3
0 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.99 1.93 (m, 1H), 0.97— 0.78 (m, 4H)
[0250] 参考例 26
1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 シクロプロピル 1— p トリル 1H ピラゾ 一ルー 5—ィル)ゥレア
[0251] [化 76]
Figure imgf000072_0002
[0252] ァセトニトリル（3mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3 シクロプロピルル一 1—p トリ ルー 1H ピラゾール - 5 ィルカルバメ ト（ lOOmg)と 2 ヒドロキシベンジルアミ ン（41.2mg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（67.2 μ L)を加え 60°Cで 13時間攪拌した。反応溶液にエーテル、へキサンを添加した後、析出した固体をへ キサンでろ過、洗浄すること〖こより目的物（86.8mg,収率 93%)を得た。
'H-NMR (CDC1 + CD OD) : δ 7.26— 6.79 (m, 8H), 6.07 (s, 1H), 4.27 (s
3 3
, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.95— 1.89 (m, 1H), 0.96— 0.74 (m, 4H)
[0253] 参考例 27
3 -ネオペンチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5 ァミン塩酸塩
[0254] [化 77]
Figure imgf000073_0001
[0255] アルゴン置換した lOOmL三口フラスコに水素化ナトリウム（629mg)を量り取り、へ キサン（6mL)で 3回洗浄し乾燥した。ここへ脱水 THF (8mL)を加え 75°Cに加熱し た後、別途 3,3 ジメチルブタン酸ェチル（1.30g)、脱水ァセトニトリル（615 お よび脱水 THF (5mL)を用いて調製した溶液をカ卩ぇ 75°Cで 21時間撹拌した。反応 溶液に酢酸ェチル（10mL)、 1M塩酸水溶液（lOmL)をカ卩ぇ抽出した。得られた水 層を酢酸ェチル（ 12mL)で 3回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリゥムで脱水 、減圧下留去した。得られた残渣と p トリルヒドラジン塩酸塩（1.23g)をメタノ―ル（1 6mL)に溶解し 88.5時間還流し、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をへキ サンでろ過し、ろ液を減圧下留去した後、ェ一テルでろ過、洗浄することにより目的 物（807mg,収率 32%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) : δ 7.47- 7.40 (m, 4H), 5.61 (s, 1H), 2.46 (s, 2H),
6
2.39 (s, 3H), 0.95 (s, 9H)
MS (ESI) : 244 (M + H+)
[0256] 参考例 28
2,2,2 トリクロ口ェチル 3 ネオペンチルー l—p—トリル 1H ピラゾールー 5—ィ ルカルバメート
[0257] [化 78]
Figure imgf000074_0001
[0258] 酢酸ェチル ( 7mL)に 3 ネオペンチル 1— p トリル— 1H ピラゾ—ルー 5 ァ ミン塩酸塩 (807mg)を加え 0°Cに冷却した後、別途水酸ィ匕ナトリウム（288mg)と蒸 留水（7mL)を用いて調製した溶液を加えた。 0°C下 30分撹拌し、 2,2,2 トリクロ口 ェチルクロ口ホルメ―ト（556 μ L)を添カ卩した後室温で 20.5時間撹拌した。反応溶液 を抽出し、得られた水層を酢酸ェチル（7mL)で 2回抽出した後、有機層をまとめて 蒸留水（lOmL)で 2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/3→1/2 )にて精製し、へキサン、ェ—テル溶媒系で固体を析出させた後、へキサンでろ過、 洗浄すること〖こより目的物（683mg,収率 57%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.35- 7.29 (m, 4H), 6.82 (br, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.8
3
1 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 0.99 (s, 9H)
[0259] 参考例 29
1— (2 ヒドロキシベンジル） 3— (3 ネオペンチル 1— p トリル一 1H ピラゾ 一ルー 5—ィル)ゥレア
[0260] [化 79]
Figure imgf000074_0002
ァセトニトリル（3mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3—ネオペンチルー 1—p トリル— 1H-ピラゾール - 5 ィルカルバメ一ト（131mg)と 2 ヒドロキシベンジルァミン（50 •Omg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（81.6 μ L)を加え 60°Cで 14時 間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ （酢酸ェチル Zn へキサン = 2/3→3/2)にて精製し目的物（ 127mg,定 量的)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.06 (br, IH), 7.23— 6.79 (m, 8H), 6.24 (s, IH), 6.1
3
3 (s, IH), 5.63 (t, IH, J = 6.4 Hz), 4.29 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.51 (s, 2H), 2 .34 (s, 3H), 0.97 (s, 9H)
MS (ESI) : 393 (M + H+)
[0262] 参考例 30
3— (2—メチルフラン— 3—ィル) 1—p トリル— IH ピラゾ—ル— 5 ァミン塩酸 塩
[0263] [化 80]
Figure imgf000075_0001
[0264] 3 - (2 メチル 3—フリル) 3 ォキソプロパン-トリル（656mg)と -トリルヒドラ ジン塩酸塩 (663mg)をメタノ―ル (8mL)に溶解し 22時間還流し、反応溶液を減圧 下留去した。得られた残渣をエーテルでろ過、洗浄することにより目的物（1.16g,収 率 96%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) : δ 7.57 (s, IH), 7.53— 7.35 (m, 4H), 6.72 (s, IH),
6
5.79 (s, IH), 2.49 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
MS (ESI) : 254 (M + H+)
[0265] 参考例 31
2,2,2 トリクロ口ェチル 3— (2—メチルフラン一 3—ィル) 1—p トリル一 IH—ビラ ゾ一ルー 5—ィルカルバメ ト
[0266] [化 81]
Figure imgf000076_0001
[0267] 酢酸ェチル (14mL)に 3— (2 メチルフラン 3 ィル) 1— p トリル一 1H ピ ラゾール 5 ァミン塩酸塩（ 1.16g)を加え 0°Cに冷却した後、別途水酸化ナトリウム (400mg)と蒸留水（14mL)を用いて調製した溶液を加えた。 0°C下 30分撹拌し、 2, 2,2 トリクロ口ェチルクロ口ホルメ―ト（772 L)を添カ卩した後室温で 15時間撹拌し た。反応溶液を抽出し、得られた水層を酢酸ェチル（14mL)で 2回抽出した後、有 機層をまとめて蒸留水（15mL)で 2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去 した。得られた残渣をへキサンでろ過、洗浄することにより目的物（1.65g,収率 96% )を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 7.41 - 7.30 (m, 4Η), 7.36 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.67
3
(d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) [0268] 参考例 32
1— (2 ヒドロキシベンジル） 3— (3— (2—メチルフラン一 3—ィル） 1— p トリル - 1H-ピラゾール 5 ィル)ゥレア
[0269] [化 82]
Figure imgf000076_0002
ァセトニトリル（3mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3— (2—メチルフラン一 3—ィル) - 1— P トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィルカルバメ一ト（ 134mg)と 2 ヒドロキシべ ンジルァミン（50.0mg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（81.6 L)をカロ え 60°Cで 14時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 2Z3→3Z2)にて精製し目的 物（117mg,収率 93%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.04 (br, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.29— 6.79 (
3
m, 8H), 6.64 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.43 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.61 (t, 1H, J
= 6.5 Hz), 4.30 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)
MS (ESI) : 403 (M + H+)
[0271] 参考例 33
3 -シクロへキシル 1— p トリノレ一 1H ピラゾ一ノレ 5 ァミン塩酸塩
[0272] [化 83]
Figure imgf000077_0001
[0273] アルゴン置換した lOOmL三口フラスコに水素化ナトリウム（540mg)を量り取り、へ キサン（5mL)で 3回洗浄し乾燥した。ここへ脱水 THF (6mL)を加え 75°Cに加熱し た後、別途シクロへキサンカルボン酸ェチル（1.10g)、脱水ァセトニトリル（528 L) および脱水 THF (5mL)を用いて調製した溶液をカ卩え、脱水 THF (30mL)を添加し た後 75 °Cで 20時間撹拌した。反応溶液に酢酸ェチル（15mL)、 1M塩酸水溶液（ 15mL)を加え、有機層を減圧下留去した。得られた水層を酢酸ェチル（15mL)で 3 回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた 残渣と P トリルヒドラジン塩酸塩（557mg)をメタノ一ル（lOmL)に溶解し 15時間還 流し、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をエーテルでろ過、洗浄することに より目的物 (998mg,収率 44%)を得た。
'H-NMR (DMSO -d ) : δ 7.48 - 7.40 (m, 4H), 5.67 (s, 1H), 2.68— 2.61 (
6
m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.93— 1.17 (m, 10H)
MS (ESI) : 256 (M + H+)
[0274] 参考例 34 2,2,2 トリクロ口ェチル 3 シクロへキシル 1—p トリル一 1H ピラゾ ィルカルバメート
[0275] [化 84]
Figure imgf000078_0001
[0276] 酢酸ェチル（lOmL)に 3 シクロへキシル—1—p トリル— 1H ピラゾ—ル— 5 —ァミン塩酸塩（998mg)をカ卩ぇ 0°Cに冷却した後、別途水酸ィ匕ナトリウム（342mg) と蒸留水（lOmL)を用いて調製した溶液を加えた。 0°C下 30分撹拌し、 2,2,2 トリク ロロェチルクロ口ホルメ―ト（659 μ L)を添カ卩した後室温で 18.5時間撹拌した。反応 溶液を抽出し、得られた水層を酢酸ェチル（lOmL)で 2回抽出した後、有機層をまと めて蒸留水（lOmL)で 2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得ら れた残渣からへキサン、エーテル溶媒系で固体を析出させた後、へキサンでろ過、 洗浄すること〖こより目的物（1.31g,収率 89%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.35- 7.28 (m, 4H), 6.83 (br, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.8
3
1 (s, 2H), 2.70- 2.63 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.03— 1.24 (m, 10H)
[0277] 参考例 35
1— (2 ヒドロキシベンジノレ) 3— (3 シクロへキシル 1— p トリノレ一 1H—ピラゾ 一ルー 5—ィル)ゥレア
[0278] [化 85]
Figure imgf000078_0002
[0279] ァセトニトリル（3mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3 シクロへキシル—1—p トリル — 1H ピラゾールー 5 ィルカルバメ ト（ lOOmg)と 2 ヒドロキシベンジルァミン（ 37.2mg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（60.7 μ L)を加え 60°Cで 15. 5時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1/2→1/1)にて精製し目的物（85.2mg ,収率 91%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.13 (br, 1H), 7.27-6.79 (m, 8H), 6.14 (s, 1H), 6.1
3
0 (s, 1H), 5.55 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.68— 2.61 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.04— 1.19 (m, 10H)
MS (ESI) :405 (M + H+)
[0280] 参考例 36
1— (3— t—ブチル 1—フエ-ル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル) 3— (2,2,2 トリク ロロェチル)ゥレア
[0281] [化 86]
Figure imgf000079_0001
[0282] 酢酸ェチル ( 1 OmL)に 3— t ブチル 1 フエ-ル 1H ピラゾ—ルー 5 アミ ン塩酸塩 ( 1.04g)を加え 0°Cに冷却した後、別途水酸ィ匕ナトリウム (413mg)と蒸留 水（10mL)を用いて調製した溶液をカ卩えた。 0°C下 30分撹拌し、 2,2,2 トリクロロェ チルクロ口ホルメ―ト（796 μ L)を添加した後室温で 20時間撹拌した。反応溶液を抽 出し、得られた水層を酢酸ェチル（10mL)で 2回抽出した後、有機層をまとめて蒸留 水（10mL)で 2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣 をへキサンでろ過、洗浄することにより目的物（1.36g,収率 84%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.53- 7.39 (m, 4H), 6.81 (br, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.8
3
2 (s, 2H), 1.35 (s, 9H)
[0283] 参考例 37
1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1 フエ-ル - 1H-ピラゾール 5—ィル)ゥレア
[0284] [化 87]
Figure imgf000080_0001
[0285] ァセトニトリル（ 3mL)に 1— (3 t ブチル 1 フエ-ル 1H ピラゾ—ル— 5— ィル) 3— (2, 2, 2 トリクロロェチル)ゥレア（ 122mg)と 2 ヒドロキシベンジルァミン（ 50.0mg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（81.6 μ L)を加え 60°Cで 14 時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 2Z3→3Z2)にて精製し目的物（116mg,定 量的)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.07 (br, 1H), 7.36-6.79(m, 9H), 6.26 (s, 1H), 6.2
3
2 (s, 1H), 5.64 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 4.30 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 1.33 (s, 9H) MS (ESI) : 365 (M + H+)
[0286] 参考例 38
1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 (フラン 2 ィル) 1— p トリル一 1H ピ ラゾーノレ 5—ィノレ)ゥレア
[0287] [化 88]
Figure imgf000080_0002
ァセトニトリル（3mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3 (フラン一 2—ィル) 1—p トリ ルー 1H ピラゾール - 5 ィルカルバメ ト（ lOOmg)と 2 ヒドロキシベンジルアミ ン（38.6mg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（63.0 μ L)を加え 60°Cで 13時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、酢酸ェチル、エーテル及びへキサンを 添加し固体を析出させた後、へキサンでろ過、洗浄することにより目的物（87.5mg, 収率 93%)を得た。
'H -NMR (CDC1 ) : δ 9.00 (br, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.25— 6.79 (
3
m, 8H), 6.73 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.60 (s, 1H), 6.48 (dd, 1H, J = 1.7, 3.3 H z), 6.31 (s, 1H), 5.70 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 4.32 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.36 (s,
3H), 2.04 - 1.19 (m, 10H)
[0289] 参考例 39
2 - (アミノメチル) - 4 メチルフエノール
[0290] [化 89]
Figure imgf000081_0001
[0291] アルゴン置換した 50mL二口フラスコに水素化ナトリウム（1.08g)を量り取り、脱水 DMF (7.0mL)をカ卩え 0°Cに冷却した。ここへ 2 ヒドロキシェチルメチルスルホン（9 97 L)を加え、別途 2 -フルォロ 5 メチルベンゾ-トリル（ 1.1 lg)と脱水 DMF ( 3.0mL)を用いて調製した溶液を加えた後室温で 15.5時間撹拌した。反応溶液を 0 °Cに冷却し、 lM塩酸水溶液（12mL)を加ぇ酢酸ェチル（15mL)で3回抽出し、有 機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z4→2Z3)にて精製し、 脱水 THF ( 15mL)に溶解させ 0°Cに冷却した。ここへボラン THF錯体 THF溶液（2 3.9mL)を加え 0°C下 30分撹拌した後室温で 15時間撹拌した。反応溶液に蒸留水 を過剰に添加し、トリェタノ—ルァミン (4.28g)を加えた後有機溶媒を減圧下留去し た。析出した固体を蒸留水、酢酸ェチル、エーテルでろ過、洗浄すること〖こより目的 物（891mg,収率 79%)を得た。
'H -NMR (CD OD) : δ 6.98 - 6.69 (m, 3Η), 3.91 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)
3
[0292] 参考例 40
1— (2 ヒドロキシ— 5 メチルベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル— 1H —ピラゾール一 5—ィル)ゥレア [0293] [化 90]
Figure imgf000082_0001
[0294] ァセトニトリル（3.5mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3— t—ブチル—1—p トリル— 1 H ピラゾールー 5 ィルカルバメ一ト（ 1 OOmg)と 2 (アミノメチル) 4 メチルフ エノ—ル（51.4mg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（ 127 L)を加え 6 0°Cで 16時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 3Z17→2Z3)にて精製し目的物（ 102mg,収率 69%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.88 (br, 1H), 7.24— 6.82 (m, 7H), 6.19 (s, 1H), 6.1
3
1 (s, 1H), 5.55 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 4.26 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 2.34 (s, 3H), 2
.24 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
MS (ESI) : 393 (M + H+)
[0295] 参考例 41
2 - (アミノメチル) 4 (トリフルォロメチル)フエノール
[0296] [化 91]
Figure imgf000082_0002
[0297] アルゴン置換した 50mL二口フラスコに水素化ナトリウム（789mg)を量り取り、脱水 DMF (7.0mL)をカ卩え 0°Cに冷却した。ここへ 2 ヒドロキシェチルメチルスルホン（7 32 L)を加え、別途 2 -フルォロ 5 (トリフルォロメチル)ベンゾ-トリル（ 1.14g)と 脱水 DMF (3.0mL)を用いて調製した溶液をカ卩えた後室温で 15.5時間撹拌した。 反応溶液を 0°Cに冷却し、 1M塩酸水溶液 ( 12mL)を加え酢酸ェチル（ 15mL)で 3 回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン =3Z7→9Zl 1)にて精製し、脱水 THF (15mL)に溶解させ 0°Cに冷却した。ここへボラン THF錯 体 THF溶液（17.3mL)を加え 0°C下 30分撹拌した後室温で 15時間撹拌した。反応 溶液に蒸留水を過剰に添加し、トリェタノ—ルァミン（3.10g)を加えた後有機溶媒を 減圧下留去した。得られた水層を酢酸ェチル（20mL)で 3回抽出し、有機層をまとめ て無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣を酢酸ェチル、ェ―テ ルでろ過、洗浄すること〖こより目的物（752mg,収率 65%)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 7.39-6.77 (m, 3Η), 3.95 (s, 2H)
[0298] 参考例 42
1— (2 ヒドロキシ— 5 (トリフルォロメチル)ベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p —トリル一 1H ピラゾール一 5—ィル)ゥレア
[0299] [化 92]
Figure imgf000083_0001
[0300] ァセトニトリル（3.5mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3— t—ブチル—1—p トリル— 1H-ピラゾ一ル一 5 ィルカルバメ ト（ 168mg)と 2 (アミノメチル) 4 (トリフル ォロメチル)フエノール（61. Omg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（108 を加え 60°Cで 16時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z9→3Z7)にて精 製し目的物（125mg,収率 88%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.90 (br, 1H), 7.48— 6.97 (m, 7H), 6.22 (s, 1H), 6.2
3
1 (s, 1H), 5.59 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 4.30 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.32 (s, 3H), 1 .34 (s, 9H)
MS (ESI) :447 (M + H+)
[0301] 参考例 43 N— (5—クロ口一 2—ヒドロキシベンジノレ) - 2-クロロアセトアミド
[0302] [化 93]
Figure imgf000084_0001
[0303] 酢酸（2mL)と硫酸（2mL)の混合溶媒に 4ークロロフヱノール（539mg)と N—ヒドロ キシメチル— 2—クロロアセトアミド（518mg)を溶解し、室温で 17時間撹拌した。反 応溶液を過剰の氷水に加え、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチル (50mL)で 3回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去し た。得られた残渣をメタノ—ル、ェ—テルでろ過、洗浄し、ろ液を減圧下留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z3→1Z1)にて 精製し目的物（538mg,収率 55%)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 7.15-6.74 (m, 3Η), 4.36 (s, 2H), 4.10 (s, 2H)
3
MS (ESI) : 234 (M + H+)
[0304] 参考例 44
2— (アミノメチル)一 4—クロロフエノ一ル
[0305] [化 94]
Figure imgf000084_0002
[0306] THF ( 1.5mL)と 1M塩酸水溶液（4.0mL)の混合溶媒に N— (5—クロロー 2—ヒド ロキシベンジル)—2—クロロアセトアミド（535mg)を溶解し、 37時間還流した。反応 溶液を 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチル (8mL)で 9回抽出し、 有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣を酢酸 ェチル、エーテルでろ過、洗浄することにより目的物（513mg,定量的）を得た。 'H-NMR (CD OD) : δ 7.31 -6.86 (m, 3Η), 4.06 (s, 2H)
3
MS (ESI) : 158 (M + H+)
[0307] 参考例 45 1— (2 ヒドロキシ一 5 クロ口ベンジル) 3— (3— t プチル一 1—p トリル一 1H —ピラゾール一 5—ィル)ゥレア
[0308] [化 95]
Figure imgf000085_0001
[0309] ァセトニトリル（6.5mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3— t—プチルー 1—p トリル— 1H-ピラゾ一ル一 5 ィルカルバメ一ト（ 334mg)と 2 (アミノメチル) 4 クロロフ エノ—ル（lOOmg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（216 μ L)を加え 60 °Cで 18時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル 11ーへキサン= 3717→7713)にて精製し目的物（ 174mg,収率 66%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.33 (br, 1H), 7.22— 6.84 (m, 7H), 6.22 (s, 1H), 6.2
3
0 (s, 1H), 5.59 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 4.21 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 2.32 (s, 3H), 1 .33 (s, 9H)
MS (ESI) :413 (M + H+)
[0310] 参考例 46
N— (3 クロ口一 5 フノレオ口 2 ヒドロキシベンジノレ) - 2—クロロアセトアミド
[0311] [化 96]
Figure imgf000085_0002
酢酸（ 2mL)と硫酸（ 2mL)の混合溶媒に 2 クロロー 4 フルオロフヱノール（632 mg)と N ヒドロキシメチル— 2 クロロアセトアミド（533mg)を溶解し、室温で 18時 間撹拌した。反応溶液を過剰の氷水に加え、 2M水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和した 後、酢酸ェチル（30mL)で 3回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水 、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル z n キサン = 1Z4→2Z3)にて精製し目的物（843mg,収率 78%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.72 (s, 1H), 7.34 (br, 1H), 7.09— 6.86 (m, 2H), 4.4
3
5 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.11 (s, 2H)
MS (ESI) : 252 (M + H+)
[0313] 参考例 47
2 (アミノメチノレ) 6 クロロー 4 フノレ才ロフエノーノレ
[0314] [化 97]
Figure imgf000086_0001
[0315] THF ( l.OmL)と 1 M塩酸水溶液（6.OmL)の混合溶媒に N— (3 クロロー 5 フル ォロ 2 ヒドロキシベンジル)—2 クロロアセトアミド（843mg)を溶解し、 64時間還 流した。反応溶液を 1M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチル（12mL) で 9回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られ た残渣を酢酸ェチル、ェ—テルでろ過、洗浄することにより目的物（419mg,収率 71 %)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 7.04-6.81 (m, 2Η), 3.99 (s, 2H)
3
MS (ESI) : 176 (M + H+)
[0316] 参考例 48
1— (3 クロ口一 5 フノレオロー 2 ヒドロキシベンジノレ)一 3— (3— t—ブチノレ一 1—p —トリル一 1H ピラゾール一 5—ィル)ゥレア
[0317] [化 98]
Figure imgf000086_0002
[0318] ァセトニトリル（7mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3— t ブチル—1—p トリル— 1H -ピラゾ一ル - 5 ィルカルバメ ト（366mg)と 2 (アミノメチル) 6 クロ口一 4— フルオロフェノール（122mg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（230 μ L )を加え 60°Cで 9時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 3Z17→2Z3)にて精製し 目的物（301mg,定量的）を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.75 (br, 1H), 7.24— 6.66 (m, 6H), 6.30 (s, 1H), 6.2
3
1 (s, 1H), 5.62 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 4.26 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 2.33 (s, 3H), 1 .33 (s, 9H)
MS (ESI) :431 (M + H+)
[0319] 参考例 49
p クロロフヱニルヒドラジン塩酸塩
[0320] [化 99]
Figure imgf000087_0001
[0321] ビバロイルァセトニトリル（979mg)と p クロ口フエ-ルヒドラジン塩酸塩（l.OOg)をメ タノ—ル（5mL)に溶解し 16時間還流し、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣 をエーテルでろ過、洗浄することにより目的物（1.58g,収率 99%)を得た。
'H-NMR (DMSO- d ) : δ 7.63 (br, 4H), 5.60 (s, 1H), 1.27 (s, 9H)
6
MS (ESI) : 250 (M + H+)
[0322] 参考例 50
2,2,2 トリクロロェチノレ 3— t—ブチノレ一 1— (4 クロ口フエ二ノレ)一 1H ピラゾーノレ 5—ィルカルバメート
[0323] [化 100]
Figure imgf000088_0001
[0324] 酢酸ェチル（lOmL)に 3— t—プチルー 1— (4—クロ口フエ-ル)一 1H ピラゾール —5 ァミン塩酸塩（1.58g)をカ卩ぇ 0°Cに冷却した後、別途水酸ィ匕ナトリウム（552m g)と蒸留水（5mL)を用いて調製した溶液を加えた。 0°C下 30分撹拌し、 2,2,2 トリ クロ口ェチルクロ口ホルメート（1.06mL)を添カ卩した後室温で 18時間撹拌した。反応 溶液を抽出し、得られた水層を酢酸ェチル（lOmL)で 2回抽出した後、有機層をまと めて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をへキサンでろ過、 洗浄すること〖こより目的物（2.01g,収率 86%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.47- 7.42 (m, 4H), 6.73 (br, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.8
3
1 (s, 2H), 1.33 (s, 9H)
[0325] 参考例 51
1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (4 クロ口フエ-ル) 1H— ピラゾール一 5—ィル)ゥレア
[0326] [化 101]
Figure imgf000088_0002
ァセトニトリル（6mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3— t プチルー 1— (4—クロ口フエ -ル) 1H ピラゾ一ル一 5 ィルカルバメ一ト（ 324mg)と 2 ヒドロキシベンジルァ ミン（122mg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（199 μ L)を加え 60°Cで 8時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1/4→7/13)にて精製し目的物（310mg ,定量的)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.90 (br, 1H), 7.34— 6.79 (m, 8H), 6.44 (s, 1H), 6.2
3
1 (s, 1H), 5.56 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 4.28 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 1.32 (s, 9H) [0328] 参考例 52
3— t ブチル 1 (ピリジン 3 ィル) - 1H-ピラゾール 5 ァミン
[0329] [化 102]
Figure imgf000089_0001
[0330] 塩酸（25mL)に 3 アミノビリジン (4.00g)をカ卩ぇ 5 °Cに冷却し、別途亜硝酸ナト リウム（3.30g)と蒸留水（8mL)を用いて調製した溶液を加え 0°C下 1時間撹拌した。
5 °Cに冷却し、ここへ別途塩ィ匕第一スズニ水和物（24.0g)と塩酸（12mL)を用い て調製した溶液を加え 0°Cで 6時間撹拌した。反応溶液をろ過し、得られた固体を氷 と混合した後 50%水酸ィ匕カリウム水溶液を用いて pHを 10以上にし、酢酸ェチルで ろ過した。ろ液を抽出し、得られた水層を酢酸ェチル (60mL)で 6回抽出した後、有 機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得れらた残渣とビバロイ ルァセトニトリル（2.61g)をメタノ―ル（12mL)に溶解し 20時間還流し、反応溶液を 減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn —へキサン = 3Z2→酢酸ェチル）にて精製し目的物（2.51g,収率 27%)を得た。 'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.91 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.54 (dd, 1H, J = 1.6, 4.8
3
Hz), 7.96 (ddd, 1H, J = 1.6, 2.6, 8.2 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 4.8, 8.2 Hz), 5. 82 (s, 1H), 3.72 (br, 2H), 1.31 (s, 9H)
[0331] 参考例 53
2,2,2 トリクロ口ェチル 3— t—ブチル—1— (ピリジン— 3—ィル)—1H ピラゾ—ル 5—ィルカルバメート
[0332] [化 103]
Figure imgf000090_0001
[0333] 酢酸ェチル（20mL)に 3—t—ブチルー 1 (ピリジンー3 ィル)—IH ピラゾー ル— 5 ァミン（2.51g)をカ卩え、別途水酸化ナトリウム（696mg)と蒸留水（10mL)を 用いて調製した溶液をカ卩えた後、 2,2,2—トリクロ口ェチルクロ口ホルメ一ト（2.24mL) を添加し室温で 16時間撹拌した。ここへ水酸ィ匕ナトリウム（696mg)と蒸留水（5mL) を用いて調製した溶液をカ卩え、 2,2,2—トリクロ口ェチルクロ口ホルメ―ト（2.24mL)を 添加し室温で 68時間撹拌した後、さらに水酸ィ匕ナトリウム（1.16g)と蒸留水（10mL) を用いて調製した溶液をカ卩え、 2,2,2—トリクロ口ェチルクロ口ホルメ―ト（3.83mL)を 添加し室温で 5時間撹拌した。反応溶液を抽出し、得られた水層を酢酸ェチル（20 mL)で 2回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1/1)にて精製し目的物（3.15g,収率 69%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.76 (d, IH, J = 2.3 Hz), 8.51 (dd, IH, J = 1.4, 4.8
3
Hz), 7.88 (ddd, IH, J = 1.4, 2.3, 8.2 Hz), 7.40 (dd, IH, J = 4.8, 8.2 Hz), 6. 44 (s, IH), 4.80 (s, 2H), 1.35 (s, 9H)
[0334] 参考例 54
1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1 (ピリジン 3 ィル) - 1H- ピラゾール一 5—ィル)ゥレア
[0335] [化 104]
Figure imgf000090_0002
ァセトニトリル（6mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3—t ブチル—1— (ピリジン— 3— ィル) - 1H-ピラゾ一ルー 5 ィルカルバメ一ト（ 354mg)と 2 ヒドロキシベンジルァ ミン（145mg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（236 μ L)を加え 60°Cで 16時間攪拌した。析出した固体をろ過し、冷却したァセトニトリルで洗浄し目的物（2 62mg,収率 79%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.14 (br, 1H), 8.56— 7.22 (m, 4H), 7.73 (br, 1H), 7.
3
18 -6.75 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 6.08 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 4.29 (d, 2H, J = 6 .2 Hz), 1.33 (s, 9H)
[0337] 参考例 55
1 （4ーメトキシー3 メチルフエニル） 1,2 ジカルボブトキシ一ヒドラジン
[0338] [化 105]
Figure imgf000091_0001
[0339] アルゴン置換した 500mL三口フラスコに 4 ブロモ 2—メチルァ-ソ一ル（5.14g )を量り取り、脱水 THF (75mL)を加え 78 °Cに冷却した後、 2.66 Mノルマルブチ ルリチウムへキサン溶液（11.5mL)を添加し— 78 °C下 1時間撹拌した。ここへ別途 ァゾジカルボン酸ジー t ブチル（7.06g)と脱水 THF (20mL)を用いて調製した溶 液を加え 78 °C下 1時間撹拌した後、室温で 2時間撹拌した。反応溶液に蒸留水（ 15mL)をカ卩ぇ減圧下留去し、得られた残渣に飽和食塩水（150mL)をカ卩えた後、ェ —テル（150mL)で 3回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧 下留去した。エーテル、へキサンを添加し固体を析出させた後、へキサンでろ過、洗 浄すること〖こより目的物（5.39g,収率 60%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.18-6.74 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.49
3
(s, 18H)
[0340] 参考例 56
1 (4ーメトキシ 3 メチルフエ-ル)ヒドラジン塩酸塩
[0341] [化 106]
Figure imgf000092_0001
[0342] 1,4 ジォキサン（6mL)に 1— (4—メトキシ一 3—メチルフエ-ル)ヒドラジン一 1,2 ージカルボン酸ジー t ブチル（5.39g)を溶解させた後、 4M塩酸ジォキサン溶液を 添加し室温で 27時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣にェ—テ ル（30mL)をカ卩ぇ 0°C下 30分撹拌した後、エーテルでろ過、洗浄することにより目的 物（2.74g,収率 95%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) : δ 6.89-6.82 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)
6
[0343] 参考例 57
3— t ブチル 1— (4 メトキシ一 3 メチルフエ-ル) 1 H ピラゾ一ル一 5 アミ ン塩酸塩
[0344] [化 107]
Figure imgf000092_0002
[0345] ビバロイルァセトニトリル（2.55g)と 1— (4—メトキシ一 3—メチルフエ-ル)ヒドラジン 塩酸塩（2.74g)をメタノ―ル（15mL)に溶解し 62時間還流し、反応溶液を減圧下留 去した。得られた残渣をェ—テルでろ過、洗浄することにより目的物 (4.1 lg,収率 96 %)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) : δ 7.41 - 7.14 (m, 4H), 5.64 (s, 1H), 3.87 (s, 3H),
6
2.22 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)
[0346] 参考例 58
2,2,2 トリクロ口ェチル 3—t—ブチルー 1ー(4ーメトキシー 3 メチルフエニル) 1H ピラゾ ノレ 5—イノレカノレノ メ ト
[0347] [化 108]
Figure imgf000093_0001
[0348] 酢酸ェチル（20mL)に 3—t—プチルー 1ー(4ーメトキシー3 メチルフエ-ル )ー1 H ピラゾール 5 ァミン塩酸塩 (4.1 lg)を加え 0°Cに冷却した後、別途水酸化ナ トリウム（1.39g)と蒸留水（10mL)を用いて調製した溶液を加えた。 0°C下 30分撹拌 し、 2,2,2 トリクロ口ェチルクロ口ホルメ―ト（2.68mL)を添カ卩した後室温で 13時間 撹拌した。反応溶液を抽出し、得られた水層を酢酸ェチル（20mL)で 2回抽出した 後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣を へキサンでろ過、洗浄することにより目的物（3.97g,収率 66%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.23-6.89 (m, 3H), 6.81 (br, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.8
3
1 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)
[0349] 参考例 59
1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (4 メトキシ一 3 メチルフエ -ル) - 1H-ピラゾール 5—ィル)ゥレア
[0350] [化 109]
Figure imgf000093_0002
ァセトニトリル（15mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3— t—プチル— 1— (4—メトキシ - 3 メチルフエ-ル) 1H ピラゾールー 5 ィルカルバメート（913mg)と 2 ヒド ロキシベンジルァミン（336mg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（549 μ L)をカ卩ぇ 60°Cで 11時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ェ—テルで洗浄し目的 物（845mg,収率 99%)を得た。 Ή-NMR (CDC1 +DMSO d ) : δ 9.48 (br, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21— 6.7
3 6
6 (m, 8H), 6.35 (s, 1H), 4.29 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)
, 1.31 (s, 9H)
[0352] 参考例 60
3—メトキシー 4ーメチルァニリン
[0353] [化 110]
Figure imgf000094_0001
[0354] メタノール（8mL)と THF (4mL)に 2—メチル 5 二トロア-ソ一ル（2.00g)とパラ ジゥム炭素（650mg)を加え、 1気圧の水素雰囲気下室温で 21時間撹拌した。反応 溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下留去し目的物（1.67g,定量的）を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 6.90-6.20 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.55 (br, 2H), 2.1
3
0 (s, 3H)
[0355] 参考例 61
3— t ブチル 1— (3 メトキシ一 4 メチルフエ-ル) 1 H ピラゾ一ル一 5 アミ ン塩酸塩
[0356] [化 111]
Figure imgf000094_0002
[0357] 塩酸（7.5mL)に 3—メトキシー4ーメチルァ-リン（1.67g)をカ卩ぇ 5°Cに冷却し、 別途亜硝酸ナトリウム（924mg)と蒸留水（2.5mL)を用いて調製した溶液を加え 0°C 下 1時間撹拌した。 - 5 °Cに冷却し、ここへ別途塩ィ匕第一スズニ水和物（6.87g)と塩 酸（3.6mL)を用いて調製した溶液を加え 0°Cで 6時間撹拌した。反応溶液をろ過し、 得られた固体を氷と混合した後 50%水酸ィ匕カリウム水溶液を用いて pHを 10以上に し、酢酸ェチルでろ過した。ろ液を抽出し、得られた水層を酢酸ェチル（30mL)で 3 回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得れ らた残渣とビバロイルァセトニトリル（1.44g)をメタノ―ル（lOmL)に溶解し 12時間還 流し、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ - (酢酸ェチル Zn—へキサン = 3Z17→2Z3)にて精製し、ジクロロメタンに溶解し た後、塩酸を用いて塩ィ匕した。有機溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエーテル でろ過、洗浄することにより目的物（1.39g,収率 39%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) : δ 7.38- 7.04 (m, 3H), 5.66 (s, 1H), 3.87 (s, 3H),
6
2.22 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)
[0358] 参考例 62
2,2,2 トリクロ口ェチル 3— t—ブチル 1— (3—メトキシ一 4—メチルフエ二ル)一 1H ピラゾ ノレ 5—イノレカノレノ メ ト
[0359] [化 112]
Figure imgf000095_0001
[0360] 酢酸ェチル（7mL)に 3— t—ブチル—1— (3—メトキシ— 4—メチルフエ-ル)— 1H ピラゾ ルー 5 ァミン塩酸塩（ 1.38g)をカ卩え 0°Cに冷却した後、別途水酸化ナト リウム (467mg)と蒸留水（3.5mL)を用いて調製した溶液を加えた。 0°C下 30分撹拌 し、 2,2,2 トリクロ口ェチルクロ口ホルメ―ト（899 L)を添カ卩した後室温で 11時間 撹拌した。反応溶液を抽出し、得られた水層を酢酸ェチル (7mL)で 2回抽出した後 、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をへ キサンでろ過、洗浄することにより目的物（1.53 g,収率 75%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.23-6.92 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.81
3
(s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)
[0361] 参考例 63 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3— t—プチル一 1— (3—メトキシ一 4—メチルフエ -ル) - 1H-ピラゾーノレ 5—ィノレ)ゥレア
[0362] [化 113]
Figure imgf000096_0001
[0363] ァセトニトリル（15mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3— t—プチル— 1— (3—メトキシ — 4 メチルフエ-ル) 1 H ピラゾールー 5 ィルカルバメ一ト（ 91 Omg)と 2 ヒド ロキシベンジルァミン（335mg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（547 μ L)をカ卩ぇ 60°Cで 8時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ェ—テルで洗浄し目的物 (850mg,収率 99%)を得た。
'H-NMR (CDC1 +DMSO d ) : δ 9.42 (br, IH), 8.03 (s, IH), 7.16— 6.7
3 6
6 (m, 8H), 6.38 (s, IH), 4.30 (d, IH, J = 6.1 Hz), 3.78 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
, 1.32 (s, 9H)
[0364] 参考例 64
3 - (ベンジルォキシ) 4—メチルァ-リン
[0365] [化 114]
Figure imgf000096_0002
[0366] DMF (15mL)に 5 -トロー 2 メチルフエノール（2.07g)を溶解させ、炭酸力リウ ム（2.80g)をカ卩ぇ 0°Cに冷却した後、ベンジルブロマイド（2.09mL)を加え室温で 16 時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣に 蒸留水（15mL)をカ卩え、ジクロロメタン（20mL)で 3回抽出した後、有機層をまとめて 無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z3)で精製した。これをエタノール（25 mL)、 THF (15mL)、蒸留水（5mL)に溶解させ、塩ィ匕アンモ-ゥム（3.6 lg)と鉄粉 (3.77g)を加え 16時間還流した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下留去した 。得られた残渣に飽和炭酸水ナトリウム水溶液（30mL)をカ卩え、ジクロロメタン（30m L)で 3回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去して 目的物（2.85g,収率 99%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.44- 7.24 (m, 5H), 6.92 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.28 (
3
d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 2.0, 7.9 Hz), 5.02 (s, 2H), 3.53 (br, 2
H), 2.17 (s, 3H)
MS (ESI) : 214 (M + H+)
[0367] 参考例 65
1— (3 (ベンジルォキシ) 4 メチルフエ-ル) 3 t ブチル 1H ピラゾ ル 5—ァミン
[0368] [化 115]
Figure imgf000097_0001
[0369] 塩酸（8mL)に 3 (ベンジルォキシ)—4—メチルァ-リン（2.85g)をカ卩え— 5でに 冷却し、別途亜硝酸ナトリウム（l.Olg)と蒸留水（3mL)を用いて調製した溶液をカロ え 0°C下 1時間撹拌した。—5 °Cに冷却し、ここへ別途塩化スズニ水和物（7.54g)と 塩酸 (4mL)を用いて調製した溶液を加え 0°Cで 5時間撹拌した。反応溶液をろ過し 、得られた固体を氷と混合した後 50%水酸ィ匕カリウム水溶液を用いて pHを 10以上 にし、酢酸ェチルでろ過した。ろ液を抽出し、得られた水層を酢酸ェチル (40mL)で 4回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得 れらた残渣とビバロイルァセトニトリル（1.38g)をメタノ―ル（10mL)に溶解し 16時間 還流し、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/4→1/3)にて精製し目的物（959mg,収率 2 1%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 7.46- 7.01 (m, 8H), 5.49 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.65
3
(br, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)
MS (ESI) : 336 (M + H+)
[0370] 参考例 66
2,2,2-トリクロ口ェチル 1— (3 (ベンジルォキシ) 4 メチルフエ-ル) 3 t ブ チル 1 H ピラゾールー 5 ィルカルバメ ト
[0371] [化 116]
Figure imgf000098_0001
[0372] 酢酸ェチル（8mL)に 1ー（3 (ベンジルォキシ )ー4 メチルフエ-ル ) 3—t—ブ チル— 1H ピラゾ—ル— 5 ァミン（959mg)をカ卩えた後、別途水酸化ナトリウム（1 72mg)と蒸留水 (4mL)を用いて調製した溶液を加えた。 0°C冷却し、 2,2,2 トリク ロロェチルクロ口ホルメ―ト（551 μ L)を添加した後室温で 17時間撹拌した。反応溶 液を抽出し、得られた水層を酢酸ェチル (8mL)で 2回抽出した後、有機層をまとめ て無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をへキサンでろ過、洗 浄することにより目的物（1.06g,収率 73%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 7.46-6.92 (m, 8H), 6.87 (br, 1H), 6.43 (br, 1H), 5.
3
10 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)
[0373] 参考例 67
1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (1— (3 (ベンジルォキシ) - 4 メチルフエ-ル） 3— t ブチル 1H ピラゾール 5 ィル)ゥレア
[0374] [化 117]
Figure imgf000099_0001
[0375] ァセトニトリル（7mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 1— (3 (ベンジルォキシ) 4—メ チルフエ-ル) 3— t ブチル 1 H ピラゾールー 5 ィルカルバメート（499mg) と 2 ヒドロキシベンジルァミン（156mg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルアミ ン（255 μ L)を加え 60°Cで 12時間攪拌した。ここへ DMSO (0.5mL)を添加し 60°C で 3時間撹拌した後、反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/3→1/1)にて精製し目的物 (43 8mg,収率 93%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.14 (br, 1H), 7.42— 6.77 (m, 12H), 6.22 (s, 1H), 6.
3
20 (s, 1H), 5.50 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 5.00 (s, 2H), 4.28 (d, 2H, J = 6.5 Hz),
2.25 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
[0376] 参考例 68
2,2-ジメチルプロパン酸 2— (4 メチルフエ-ル) 2 ォキソェチル
[0377] [化 118]
Figure imgf000099_0002
[0378] DMF (15mL)に 2 ブロモ 4'—メチルァセトフエノン（3.27g)とビバリン酸（2.04 g)を溶解させた後、炭酸カリウム（3.18g)を加え 80°Cで 14時間攪拌した。反応溶液 をろ過し、ろ液を減圧下留去した後、蒸留水（20mL)を力卩ぇジクロロメタン（20mL) で 3回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zn—へキサン = 7Z13→ クロ口ホルム）にて精製し目的物（3.20g,収率 89%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.82- 7.26 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.31
3
(s, 9H) [0379] 参考例 69
2— t ブチル 4 p トリルォキサゾ
[0380] [化 119]
Figure imgf000100_0001
[0381] 酢酸（2mL)に 2,2 ジメチルプロパン酸 2— (4 メチルフエ-ル )ー 2—ォキソェチ ル（930mg)と酢酸アンモ-ゥム（3.06g)を加え 90°Cで 16時間攪拌した。反応溶液 に飽和炭酸ナトリウム水溶液（lOmL)を加え、ェ—テル（10mL)で 3回抽出し、有機 層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（n—へキサン→クロ口ホルム/ n—へキサン = 3/7)にて精 製し目的物（231mg,収率 27%)を得た。
'H -NMR (CDC1 ) : δ 7.75 (s, 1H), 7.62— 7.18 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.42
3
(s, 9H)
[0382] 参考例 70
2— t ブチル 4— p トリルォキサゾ—ル— 5 カルボン酸
[0383] [化 120]
Figure imgf000100_0002
アルゴン置換した 1 OOmLナスフラスコに 2 t ブチル 4— p トリルォキサゾ ル（231mg)を量り取り、脱水 THF (3mL)をカ卩え— 78°Cに冷却した後、 2.66Mノル マルブチルリチウムへキサン溶液 (484 μ L)を添加し一 78°C下 1時間撹拌した。ここ へドライアイスを加え 78°C下 1.5時間撹拌した。反応溶液に過剰の蒸留水を加え 減圧下留去し、得られた水層をジクロロメタン（lOmL)で 3回抽出した。得られた水層 を 1M塩酸水溶液で pHを酸性にした後、ジクロロメタン（lOmL)で 3回抽出し、有機 層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去することにより目的物（246mg, 収率 88%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.94- 7.23 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
3
MS (ESI) : 260 (M + H+)
[0385] 参考例 71
1 2 ヒドロキシベンジル) 3—（2— t ブチル 4 p トリルォキサゾール 5 ィル)ゥレア
[0386] [化 121]
Figure imgf000101_0001
[0387] トルエン（2.5mL)に 2—t—ブチルー 4—p—トリルォキサゾ—ルー 5—力ルボン酸（ 241mg)とジフエ-ルホスホリルアジド（240 μ L)を溶解させた後、トリェチルァミン（1 94 /z L)をカ卩ぇ室温で 1時間、 80°Cで 2時間撹拌した。ここへ、 2 ヒドロキシベンジ ルァミン（149mg)とァセトニトリル（3.0mL)を添カ卩し 60°Cで 15時間撹拌した。反応 溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル Zn キサン = 1Z9→3Z7)にて精製し目的物（73.8mg,収率 21%)を得た。 'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.99 (br, 1H), 7.62— 6.73 (m, 8H), 6.30 (s, 1H), 5.4
3
2 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 4.25 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.39 (s, 9H) MS (ESI) : 380 (M + H+)
[0388] 参考例 72
2,2,2-トリクロ口ェチル 5 t ブチル—1,3,4 チアジアゾ—ル— 2 ィルカルバメ 卜
[0389] [化 122]
Figure imgf000102_0001
[0390] THF (25mL)に 2 アミノー 5— t—ブチル 1,3,4 チアジアゾ―ル（l.OOg)、トリ ェチルァミン（ 1.33mL)と 2, 2, 2 トリクロ口ェチルクロ口ホルメ一ト（ 1.23mL)を溶解 した後室温で 16時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣に蒸留水（ 15mL)をカ卩え、酢酸ェチル（15mL)で 3回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸 ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をへキサンでろ過、洗浄し、得られ た固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1/4→9 Z11)にて精製し目的物（1.31g,収率 62%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 4.92 (s, 2H), 1.46 (s, 9H)
3
[0391] 参考例 73
1一（2 ヒドロキシベンジル) 3— (5 t ブチル 1,3,4 チアジアゾール 2—ィ ル)ゥレア
[0392] [化 123]
Figure imgf000102_0002
[0393] ァセトニトリル（12mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 5— t—ブチル—1,3,4 チアジア ゾ一ルー 2 ィルカルバメート（312mg)と 2 ヒドロキシベンジルァミン（ 150mg)を 溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（245 μ L)を加え 60°Cで 44時間攪拌した 。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル Zn キサン = 1/1→4/1)にて精製し目的物（208mg,収率 73%)を 得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.23-6.83 (m, 4H), 4.44 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 1.47 (
3
s, 9H)
MS (ESI) : 307 (M + H+)
[0394] 参考例 74 2,2,2 トリクロ口ェチル 5 (フラン一 2—ィル) 1,3,4—ォキサジァゾ ルカルバメート
[0395] [化 124]
Figure imgf000103_0001
[0396] THF (25mL)に 2 アミノー 5— (2 フリル)一 1,3,4—ォキサジァゾ一ル（981mg) 、トリェチルァミン（ 1.36mL)と 2, 2, 2 トリクロ口ェチルクロ口ホルメ一ト（ 1.16mL)を 溶解した後室温で 20時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣に蒸 留水（15mL)をカ卩え、酢酸ェチル（15mL)で 3回抽出した後、有機層をまとめて無 水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ—（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/4→11/9)にて精製し目的物（666mg ,収率 31%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.64 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.
3
60 (dd, 1H, J = 1.7, 3.4 Hz), 4.90 (s, 2H)
[0397] 参考例 75
1一（2 ヒドロキシベンジル) 3— (5 (フラン 2 ィル) - 1,3,4-ォキサジァゾ一 ルー 2—ィル)ゥレア
[0398] [化 125]
Figure imgf000103_0002
ァセトニトリル（12mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 5 (フラン一 2—ィル) 1,3,4— ォキサジァゾ一ルー 2—ィルカルバメート（320mg)と 2 ヒドロキシベンジルァミン（1 57mg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（256 μ L)を加え 60°Cで 16時 間攪拌した。析出した固体をろ過し、ェ—テル、へキサンで洗浄し目的物（259mg, 収率 88%)を得た。 Ή -NMR (CD OD) : δ 7.77 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.22— 6.76 (m, 5H), 6.67
3
(dd, 1H, J = 1.5, 3.5 Hz), 4.45 (s, 2H)
MS (ESI) : 301 (M + H+)
[0400] 参考例 76
2, 2,2 トリクロ口ェチル 4 tーブチルチアゾールー 2—ィルカルバメート
[0401] [化 126]
Figure imgf000104_0001
[0402] THF (25mL)に 2 アミノー 4—tーブチルチアゾール（1.02g)、トリェチルアミン（ 1.18mL)と 2,2,2 トリクロ口ェチルクロ口ホルメート（899 L)を溶解した後室温で 1 7時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣に蒸留水（15mL)を加え 、酢酸ェチル（15mL)で 3回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱 水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z19→1Z3)にて精製し目的物（1.16g,収率 53%)を得た。 'H -NMR (CDC1 ) : δ 6.55 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 1.29 (s, 9H)
3
[0403] 参考例 77
1一（2 ヒドロキシベンジノレ) 3— (4 t ブチノレチアゾーノレ 2 ィル)ゥレア
[0404] [化 127]
Figure imgf000104_0002
ァセトニトリル（12mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 4—t—ブチルチアゾ—ル— 2—ィ ルカルバメート（380mg)と 2 ヒドロキシベンジルァミン（183mg)を溶解させた後、 ジイソプロピルェチルァミン（299 μ L)をカ卩ぇ 60°Cで 44時間攪拌した。反応溶液を 減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn— へキサン = 1Z4→2Z3)にて精製し目的物（327mg,収率 94%)を得た。
'H -NMR (CDC1 ) : δ 7.27 - 6.84 (m, 5H), 6.37 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.47 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 1.29 (s, 9H)
MS (ESI) : 306 (M + H+)
[0406] 参考例 78
2,2,2 トリクロ口ェチル 4ーメチルォキサゾールー 2—ィルカルバメート
[0407] [化 128]
Figure imgf000105_0001
[0408] 酢酸ェチル（8mL)に 4—メチル—1,3—ォキサゾ—ルー 2 ァミン（522mg)をカロ えた後、別途水酸ィ匕ナトリウム（320mg)と蒸留水（8mL)を用いて調製した溶液をカロ え、 2,2,2 トリクロ口ェチルクロ口ホルメ―ト（953 L)を添カ卩した後室温で 12時間 撹拌した。反応溶液を抽出し、得られた水層を酢酸ェチル（10mL)で 2回抽出した 後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル Zn—へキサン = 7Z3→l lZ9)に て精製し目的物（501mg,収率 34%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.18 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 4.87 (s, 2H), 2.19 (d, 3H, J
3
= 1.2 Hz)
[0409] 参考例 79
1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (4 メチルォキサゾール 2 ィル)ゥレア
[0410] [化 129]
Figure imgf000105_0002
ァセトニトリル（7.0mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 4—メチルォキサゾ—ル— 2—ィ ルカルバメート（252mg)と 2 ヒドロキシベンジルァミン（148mg)を溶解させた後、 ジイソプロピルェチルァミン（241 μ L)をカ卩ぇ 60°Cで 17時間攪拌した。反応溶液を 減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn— へキサン = 3Z7→lZl)にて精製し目的物（142mg,収率 62%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.21 - 9.16 (m, 2H), 8.54 (br, 1H), 7.24— 6.83 (m, 5H), 4.47 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.10 (d, 3H, J = 1.2 Hz)
MS (ESI) : 248 (M + H+)
[0412] 参考例 80
5— t—ブチル—2— (6—メチルピリジン— 3ィル）—2H—ピラゾール— 3—ィルアミ ン
[0413] [化 130]
Figure imgf000106_0001
[0414] 6—メチルピリジンー3—ィルァミン（1. 13g)の 6N塩酸（10mL)溶液に亜硝酸ナト リウム（770mg)の水溶液（5mL)をカ卩え、 0°Cで 1時間撹拌した。続いて SnC12— 2H 20 (5. 90g)の 6N塩酸（lOmL)溶液をカ卩え、 0°Cで 4時間撹拌した。 5N NaOH水 溶液（25mL)をカ卩えて、 pH> 9とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層をまとめて、水 、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を留去して得られた残 に 4, 4—ジメチル一 3—ォキソペンタン-トリル（1. 35g)とエタノール（15mL)に 加え、 60°Cで 15時間撹拌した。エタノールを留去し、残渣を飽和重曹水にあけ、酢 酸ェチルで抽出した。有機層をまとめて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで脱水した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル Zn キサン = 3Z2 3Zl)にて精製して目的物（566mg,収率 23 . 5%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.74 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.81 (dd, 1H, J=2.5, 8.1 Hz),
3
7.25 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.56 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.31(s, 9 H)
MS (ESI) : 231 (M + H+)
[0415] 参考例 81
(5— t—ブチル—2— (6—メチルピリジン— 3ィル）—2H—ピラゾールー 3—ィル）力 ルバミン酸 2, 2, 2—トリクロ口ェチルエステル
[0416] [化 131]
Figure imgf000107_0001
[0417] 5— t—ブチル 2— (6—メチルピリジン一 3ィル） 2H ピラゾールー 3—ィルアミ ン（566mg)を酢酸ェチル（15mL)に溶解し、 0°Cに冷却した。 5N水酸化ナトリウム 水溶液（lmL)を加え、 2, 2, 2—トリクロロェチノレクロロホノレメート（1. Og)を滴下し、 0°Cで 2. 5時間、室温で 28時間撹拌後、有機層を分離した。水層は酢酸ェチル（10 OmL)で 2回抽出し、有機層をまとめて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで脱水した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル Zn キサン = lZl〜： LZO)にて精製して目的物（606mg,収率 60. 7%)を 得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.62 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.75 (dd, 1H, J=2.5, 8.1 Hz),
3
7.27 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.17 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.58 (s, 3 H), 1.34 (s, 9H)
MS (ESI) : 405, 407, 409 (M+H+)、 403, 405, 407 (M— H+)
[0418] 参考例 82
1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (6 メチルピリジン 3 ィ ル)一 1H ピラゾール 5 ィル)ゥレア
[0419] [化 132]
Figure imgf000107_0002
[0420] ァセトニトリル（3mL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3— t ブチル—1— (6—メチルピリ ジン一 3 ィル) - 1H-ピラゾ一ル一 5 ィルカルバメ ト（ 105mg)と 2 ヒドロキシ ベンジルァミン（41.4mg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（67.6 L)を 加え 60°Cで 13時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/1→4/1)にて精製し目的 物（78.5mg,収率 80%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.09 (br, 1H), 8.37— 6.74 (m, 7H), 7.92 (br, 1H), 6.
3
41 (s, 1H), 6.07 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 4.29 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.28 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
[0421] 参考例 83
2 クロ口一 N— (2 ヒドロキシ一 3—メチル 5 フルォロベンジル）ァセトアミド [0422] [化 133]
Figure imgf000108_0001
[0423] 2—メチル 4 フルオロフェノール（5. 00g)と 2 クロ口一 N ヒドロキシメチルァ セトアミド（6. 02g)とを酢酸 (4. OmL)に溶解し、濃硫酸 (4. OmL)をカ卩えて室温で 1 6時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水、飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去して目的物（8. 80g,収 率 90%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.57 (s, 1H), 7.38 (bs, 1H), 6.84 (dd, 1H, J=2.9, 8.8
3
Hz), 6.70 (dd, 1H, J=2.9, 8.3 Hz), 4.37 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.11 (s, 2H), 2 .25 (s, 3H).
MS (ESI) : 232, 234 (M+H+), 230, 232 (M— H+).
[0424] 参考例 84
2 クロ口一 N— (2 ヒドロキシ一 3, 5 ジフルォロベンジル）ァセトアミド
[0425] [化 134]
Figure imgf000109_0001
[0426] 2, 4—ジフルオロフェノール（5. 00g)と 2 クロ口一 N ヒドロキシメチルァセトアミ ド（6. 04g)とを酢酸 (4. OmL)に溶解し、濃硫酸 (4. OmL)をカ卩えて室温で 17時間 撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水 で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z1)にて精製して目的物 (4 . 38g,収率 48%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.10 (bs, 1H), 7.41 (bs, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.72 (m,
3
1H), 4.43 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.12 (s, 2H).
MS (ESI) : 236, 238 (M+H+), 234, 236 (M— H+).
[0427] 参考例 85
2 -ヒドロキシ 3 メチル 5 フルォロベンジルァミン
[0428] [化 135]
Figure imgf000109_0002
[0429] 2 クロ口一 N— (2 ヒドロキシ一 3—メチル 5 フルォロベンジル）ァセトアミド（8 . 80g)をエタノール（lOmL)と 1規定塩酸水溶液（50mL)に溶かし、 80°Cで 4日間 攪拌した。反応液を室温に冷却し、重曹で中和後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 は水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた残 渣を酢酸ェチルより再結晶して目的物 (4. 32g,収率 73%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) : δ 6.87 (dd, 1H, J=3.1, 9.2 Hz), 6.81 (dd, 1H, J=3.
6
1, 9.2 Hz), 3.91 (s, 2H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) : 156 (M+H+), 154 (M— H+).
[0430] 参考例 86
2 ヒドロキシ一 3, 5 ジフルォロベンジルァミン [0431] [化 136]
Figure imgf000110_0001
[0432] 2 クロ口一 N— (2 ヒドロキシ一 3, 5 ジフルォロベンジル）ァセトアミド（4. 30g) をエタノール（30mL)と 1規定塩酸水溶液（30mL)に溶かし、 80°Cで 4日間攪拌し た。反応液を室温に冷却し、重曹で中和後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水、 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣を酢 酸ェチルより再結晶して目的物（2. 67g,収率 92%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) : δ 6.99 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 3.88 (s, 2H).
6
MS (ESI) : 160 (M + H+), 158 (M— H+).
[0433] 参考例 87
1— (2 ヒドロキシ一 3 メチル 5 フルォロベンジル) 3— (3 t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾール一 5—ィル)ゥレア
[0434] [化 137]
Figure imgf000110_0002
2 ヒドロキシ一 3—メチル 5 フルォロベンジルァミン（1. 18g)の DMSO (2. 0 mL)溶液に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3— t ブチル 1— p トリル— 1H ピラゾー ルー 5—ィルカルバメート（2. 52g)とジイソプロピルェチルァミン（1. 50mL)をカロえ 、 50°Cで 6時間攪拌した。反応混合液に 5%クェン酸水溶液にあけ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキ サン = 1Z9〜： LZDにて精製して目的物（2. 31g,収率 90%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.05 (br, 1H), 7.23 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.14 (d, 2H, J =8.4 Hz), 6.81 (dd, 1H, J=3.0, 8.8 Hz), 6.55 (dd, 1H, J=3.0, 7.6 Hz), 6.23 ( s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.58 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 4.22 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.3 3 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
MS (ESI) : 411 (M + H+), 409 (M— H+).
[0436] 参考例 88
1— (2 ヒドロキシ一 3, 5 ジフルォロベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリ ル一 1 H ピラゾール 5 ィル)ゥレア
[0437] [化 138]
Figure imgf000111_0001
[0438] 2 ヒドロキシ一 3, 5 ジフルォロベンジルァミン（1. l lg)の DMSO (2. OmL)溶 液に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3—t—ブチルー l—p—トリル—1H ピラゾールー 5 —ィルカルバメート（2. 90g)とジイソプロピルェチルァミン（1. 50mL)を加え、 55°C で 9時間攪拌した。反応混合液に 5%クェン酸水溶液にあけ、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した 。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 3 Z7〜： LZDにて精製して目的物（1. 73g,収率 60%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.93 (br, 1H), 7.59 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.17 (d, 2H, J
3
=8.0 Hz), 6.80 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.18 (bs, 1H), 5.54 (t,
1H, J = 6.6 Hz), 4.26 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.34 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)
MS (ESI) : 415 (M + H+), 413 (M— H+).
[0439] 参考例 89
2 ((トリブチルスタ-ル)メチル)ベンゾ-トリル
[0440] [化 139]
Figure imgf000112_0001
[0441] 2 シァノベンジルブロミド（lg)のトルエン（10mL)溶液にビストリブチルスズ（2. 5 8mL)とテトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（177mg)を加え、 120°Cで 2時間 攪拌した。反応液を濾過し、得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1/20)にて精製して目的物（1. 08 g,収率 52%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.48 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.33— 7.37 (m, 1H), 7.08 (
3
d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.6), 2.55 (s, 2H), 1.65— 1.70 (m, 2H),
1.20- 1.58 (m, 16H), 0.80—1.02 (m, 9H)
MS (ESI) :408 (M + H+)
[0442] 参考例 90
2— ((2 クロ口ピリミジン 4 ィル)メチル)ベンゾ-トリル
[0443] [化 140]
Figure imgf000112_0002
[0444] 2 ((トリブチルスタ-ル)メチル)ベンゾ-トリル（1. 08g)の DMF (2mL)溶液に 2, 4 -ジクロロピリミジン（416mg)とジフエ-ルホスフィンパラジウムジクロリド（ 177mg) を加え、 120°Cで 2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水溶液を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を 1N塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 した。有機層を濾過、得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z2)にて精製して目的物（254mg,収率 42%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.55 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.
3
60 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7. 21 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 4.34 (s, 2H)
MS (ESI) : 230 (M + H+)
[0445] 参考例 91
(2 - ((2—クロ口ピリミジン 4 ィノレ)メチノレ)フエ-ノレ)メタンァミン
[0446] [化 141]
Figure imgf000113_0001
[0447] 2— ((2 クロ口ピリミジン一 4—ィル)メチル)ベンゾ-トリル（252mg)のメタノール（5 mL)溶液に塩化コバルト (II) · 6水和物（629mg)と水素化ホウ素ナトリウム（166mg) を加え、室温で 30分攪拌した。反応液に飽和重曹水溶液を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾 過、得られた濾液を減圧下留去し、残渣（106mg,収率 41%)を得た。
MS (ESI) : 234 (M + H+)
[0448] 参考例 92
1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (4 イソプロピルフエ-ル) - 1H ピラゾールー 5 ィル)ゥレア
[0449] [化 142]
Figure imgf000113_0002
o ヒドロキシベンジルァミン（185mg)のァセトニトリル（6mL)溶液に 2,2,2 トリク ロロェチノレ 3— t ブチノレ 1— (4 イソプロピノレフェニノレ) 1 H ピラゾーノレ一 5— ィルカルバメート（650mg)とジイソプロピルェチルァミン（0. 40mL)をカ卩え、 60°Cで 2時間攪拌した。反応混合液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ （酢酸ェチル Zn—へキサン =0Z10→5Z5)にて精製して目的物（ 603mg,収率 99%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.17 (br, 1H), 7.27-6.79 (m, 8H), 6.19 (s, 1H), 6.1
3
4 (s, 1H), 5.61 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 4.33 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.91 (dq, 1H, J = 6.8 Hz), 1.33 (s, 9H), 1.23 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
MS (ESI) :407 (M + H+).
[0451] 参考例 93
1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (4—メトキシフエ-ル) 1H ピラゾ ノレ 5—ィノレ)ゥレア
[0452] [化 143]
Figure imgf000114_0001
[0453] o ヒドロキシベンジルァミン（271mg)のァセトニトリル（9mL)溶液に 2,2,2 トリク ロロェチノレ 3 t ブチノレ 1— (4—メトキシフエ二ノレ) 1H ピラゾ一ノレ一 5 ィノレ 力ルバメート（926mg)とジイソプロピルェチルァミン（0. 58mL)を加え、 60°Cで 6時 間攪拌した。反応混合液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 0Z10→6Z4)にて精製して目的物（698 mg,収率 81%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.14 (br, 1H), 7.27-6.79 (m, 8H), 6.18 (s, 1H), 6.0
3
5 (s, 1H), 5.55 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 4.32 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.80 (s, 3H), 1. 33 (s, 9H).
MS (ESI) : 395 (M + H+).
[0454] 参考例 94
メチル 3— (5— (3— (2 ヒドロキシベンジル)ウレイド) 3— t ブチル 1H ピラゾ 一ノレ一 1—ィノレ)ベンゾエート [0455] [化 144]
Figure imgf000115_0001
[0456] o ヒドロキシベンジルァミン（139mg)のァセトニトリル（4. 5mL)溶液にメチル 3— (3— t—ブチル 5— ((2,2,2 トリクロ口エトキシ)カルボ-ル)一 1H ピラゾール一 1 —ィル)ベンゾエート（507mg)とジイソプロピルェチルァミン（0. 30mL)を加え、 60 °Cで終夜攪拌した。反応混合液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン =0Z10→5Z5)にて精製して目的 物（383mg,収率 80%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.01 (br, IH), 8.06-6.77 (m, 8H), 6.37 (s, IH), 6.2
3
6 (s, IH), 5.63 (t, IH, J = 6.3 Hz), 4.29 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.90 (s, 3H), 1. 34 (s, 9H).
MS (ESI) :423 (M + H+).
[0457] 参考例 95
1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (3—メトキシフエ-ル) 1H ピラゾ ノレ 5—ィノレ)ゥレア
[0458] [化 145]
Figure imgf000115_0002
o ヒドロキシベンジルァミン（383mg)のァセトニトリル（12mL)溶液に 2,2,2 トリ クロ口ェチル 3— t—ブチル 1— (3—メトキシフエ-ル)一 1H ピラゾ一ル一 5—ィ ルカルバメート（1310mg)とジイソプロピルェチルァミン（0. 82mL)をカ卩え、 60°Cで 6時間攪拌した。反応混合液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ （酢酸ェチル Zn キサン =OZlO→5Z5)にて精製して目的物 ( 786mg,収率 64%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.13 (br, IH), 7.29—6.79 (m, 8H), 6.23 (s, IH), 6.2
3
0 (s, IH), 5.59 (t, IH, J = 6.6 Hz), 4.32 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.73 (s, 3H), 1. 34 (s, 9H).
MS (ESI) : 395 (M + H+).
[0460] 参考例 96
1 2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1 (3— (2 ヒドロキシエトキシ） フエ-ル) 1H ピラゾールー 5 ィル)ゥレア
[0461] [化 146]
Figure imgf000116_0001
[0462] o ヒドロキシベンジルァミン（75mg)のァセトニトリル（2. 5mL)溶液に 2,2,2 トリ クロ口ェチル 3 t ブチル 1— (3— (2 ヒドロキシエトキシ)フエ-ル) 1H—ビラ ゾ—ルー 5 ィルカルバメート（275mg)とジイソプロピルェチルァミン（0. 16mL)を 加え、 60°Cで 6時間攪拌した。反応混合液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 3Z7→10Z0)にて精製 して目的物（203mg,収率 78%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.12 (br, IH), 7.22—6.74 (m, 8H), 6.59 (s, IH), 6.2
3
5 (s, IH), 5.98 (t, IH, J = 6.3 Hz), 4.27 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.94—3.85 (m, 4H), 2.68 (br, IH), 1.32 (s, 9H).
MS (ESI) :425 (M + H+).
[0463] 参考例 97
1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (4 ェチルフエ-ル) 1H ピラゾ ノレ 5—ィノレ)ゥレア
[0464] [化 147]
Figure imgf000117_0001
[0465] o -ヒドロキシベンジルァミン（ 16 lmg)のァセトニトリル（5mL)溶 に 2, 2, 2 トリク ロロェチル 3 t ブチル 1— (4 ェチルフエ-ル) 1H ピラゾールー 5 ィル 力ルバメート（548mg)とジイソプロピルェチルァミン（0. 35mL)を加え、 60°Cで終 夜攪拌した。反応混合液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ—（酢酸ェチル Zn キサン = 2Z8→5Z5)にて精製して目的物（395m g,収率 77%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.15 (br, 1H), 7.26-6.79 (m, 8H), 6.20 (s, 1H), 6.1
3
3 (s, 1H), 5.58 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 4.32 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.64 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.33 (s, 9H), 1.22 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
MS (ESI) : 393 (M + H+).
[0466] 参考例 98
1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (3 (ジメチルァミノ)フエ-ル )— 1Η ピラゾーノレー5—ィノレ)ゥレア
[0467] [化 148]
Figure imgf000117_0002
[0468] o -ヒドロキシベンジルァミン（246mg)のァセトニトリル（8mL)溶液に 2, 2, 2—トリク ロロェチル 3— t ブチル 1— (3 (ジメチルァミノ)フエ-ル) 1H ピラゾ—ルー 5 —ィルカルバメート（868mg)とジイソプロピルェチルァミン（0. 52mL)を加え、 60°C で終夜攪拌した。反応混合液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ （酢酸ェチル Zn キサン =OZlO→5Z5)にて精製して目的物 ( 682mg,収率 84%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.25 (br, 1H), 7.23— 6.60 (m, 8H), 6.24 (s, 1H), 6.2
3
2 (s, 1H), 5.63 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 4.32 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.88 (s, 6H), 1 .34 (s, 9H)
MS (ESI) :408 (M + H+)
[0469] 参考例 99
1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (3 (メチルチオ)フエ-ル) - 1H ピラゾールー 5 ィル)ゥレア
[0470] [化 149]
Figure imgf000118_0001
[0471] o -ヒドロキシベンジルァミン（308mg)のァセトニトリル（ 10mL)溶 に 2, 2, 2 トリ クロ口ェチル 3— t ブチル 1— (3 (メチルチオ)フエ-ル) 1H ピラゾール - 5 —ィルカルバメート（1092mg)とジイソプロピルェチルァミン（0. 65mL)を加え、 60 °Cで終夜攪拌した。反応混合液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン =0Z10→3Z7)にて精製して目的 物（881mg,収率 86%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.08 (br, 1H), 7.28— 6.79 (m, 8H), 6.25 (s, 1H), 6.2
3
3 (s, 1H), 5.61 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.41 (s, 3H), 1 .34 (s, 9H)
MS (ESI) :411 (M + H+)
[0472] 参考例 100 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 t プチル 1— (3 (メチルスルフォ -ル)フ ェニル) - 1H-ピラゾーノレ 5 ィル)ゥレア
[0473] [化 150]
Figure imgf000119_0001
[0474] 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3— t ブチル 1— (3 (メチルチオ)フエ-ル） — 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（165mg)のジクロロメタン（3mL)溶液を 0°Cま で冷却し、 3 クロ口過安息香酸（173mg)をカ卩えた。この混合液を室温まで昇温して 1時間攪拌した後、再び 0°Cまで冷却して亜硫酸ナトリウム水溶液をカ卩えた。室温で 1 0分攪拌した後、反応混合液を減圧留去した。得られた残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn— へキサン = 3Z7→10ZO)にて精製して目的物（123mg,収率 69%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.84 (br, 1H), 7.96— 6.75 (m, 9H), 6.31 (s, 1H), 5.9
3
4 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 4.23 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 2.93 (s, 3H), 1.32 (s, 9H) MS (ESI) :443 (M + H+)
[0475] 参考例 101
1一（2 ヒドロキシベンジル) 3—（3 t ブチル 1一（3 （トリフルォロメチルスル フォニル)フエニル) 1H ピラゾーノレ 5 ィル)ゥレア
[0476] [化 151]
Figure imgf000119_0002
[0477] o -ヒドロキシベンジルァミン（47 lmg)のァセトニトリル（ 15mL)溶液に 2, 2, 2 -トリ クロ口ェチル 3— t—ブチルー 1—(3 (トリフルォロメチルスルフォ -ル)フエ-ル)一 1 H ピラゾールー 5—ィルカルバメート（2000mg)とジイソプロピルェチルァミン（lm L)を加え、 60°Cで 2時間攪拌した。反応混合液を減圧留去した後、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン =3Z7→7Z3)にて 精製して目的物（1330mg,収率 70%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.66 (br, 1H), 8.18— 6.78 (m, 8H), 6.73 (s, 1H), 6.2
3
8 (s, 1H), 5.62 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 4.26 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 1.34 (s, 9H) MS (ESI) :497 (M + H+)
[0478] 参考例 102
2,2,2 トリクロ口ェチル 3— t ブチル 1— (4—イソプロピルフエ-ル)一 1H—ビラ ゾ一ルー 5—ィルカルバメ ト
[0479] [化 152]
Figure imgf000120_0001
3 t ブチル 1— (4 イソプロピルフエ-ル) 1H ピラゾ一ル一 5 アミン塩 酸塩（930mg)の酢酸ェチル（5mL)溶液を 0°Cに冷却し、 1.8M水酸化ナトリウム水 溶液（2.5mL)をカ卩えた。 0°Cで 30分撹拌した後、 2,2,2 トリクロロェチルクロ口ホル メ— H0.58mL)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合溶液を酢酸ェチルで抽 出し、得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減 圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 0Z10→2Z8)にて精製して目的物（1.24g,収率 96%)を得た。
1H—NMR (CDC1 ) : δ 7.38- 7.33 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.81
3
(s, 2H), 2.96 (dq, 1H, J = 6.8,6.8 Hz), 1.34 (s, 9H), 1.27 (d, 6H, J = 6.8 Hz MS (ESI) :432 (M + H )
[0481] 参考例 103
2,2,2 トリクロ口ェチル 3— t ブチル 1— (4—メトキシフエ二ル)一 1H—ビラゾ一 ルー 5—ィルカルバメ ト
[0482] [化 153]
Figure imgf000121_0001
[0483] 3— t ブチル 1— (4—メトキシフエ-ル) 1H ピラゾ一ル 5 ァミン塩酸塩 ( 5.43g)の酢酸ェチル（34mL)溶液を 0°Cに冷却し、 1.8M水酸化ナトリウム水溶液 ( 17mL)をカ卩えた。 0°Cで 30分撹拌した後、 2,2,2 トリクロロェチルクロ口ホルメート（ 3.70mL)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合溶液を酢酸ェチルで抽出し、得 られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去し た。得られた残渣にへキサンをカ卩え、析出している固体をろ過、洗浄すること〖こより目 的物（7.33g,収率 90%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.38-6.99 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.81
3
(s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)
MS (ESI) :420 (M + H+)
[0484] 参考例 104
メチル 3— (3— t—ブチル 5— ( (2,2,2 トリクロ口エトキシ)カルボ-ル)一 1H—ビラ ゾーノレ 1—ィノレ)ベンゾエート
[0485] [化 154]
Figure imgf000122_0001
[0486] メチル 3— (5 アミノー 3 t—ブチル 1H ピラゾール 1 ィル)ベンゾエート塩 酸塩（89 lmg)の酢酸ェチル（5mL)溶液を 0°Cに冷却し、 1.8M水酸化ナトリウム水 溶液（2.5mL)をカ卩えた。 0°Cで 30分撹拌した後、 2,2,2 トリクロロェチルクロ口ホル メ— H0.55mL)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合溶液を酢酸ェチルで抽 出し、得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減 圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へ キサン = 0Z10→3Z7)にて精製して目的物（1282mg,収率 98%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.15- 7.56 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.80
3
(s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)
MS (ESI) :448 (M + H+)
[0487] 参考例 105
2,2,2 トリクロ口ェチル 3— t ブチル 1— (3—メトキシフエ二ル)一 1H—ビラゾ一 ルー 5—ィルカルバメ ト
[0488] [化 155]
Figure imgf000122_0002
3— t ブチル 1— (3 メトキシフエ-ル) 1H ピラゾール 5 ァミン塩酸塩 ( 1.12g)の酢酸ェチル（6mL)溶液を 0°Cに冷却し、 2M水酸化ナトリウム水溶液 (3m L)をカ卩えた。 0°Cで 30分撹拌した後、 2,2,2 トリクロ口ェチルクロ口ホルメ―ト（0.77 mL)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合溶液を酢酸ェチルで抽出し、得られ た有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （酢酸ェチル Zn へキサン = 0/
10→2/8)にて精製して目的物（1.35g,収率 80%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.42-6.93 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.82
3
(s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)
MS (ESI) :420 (M + H+)
[0490] 参考例 106
2,2,2-トリクロ口ェチル 3 t ブチル 1— (3— (2 ヒドロキシエトキシ)フエ-ル） — 1 H ピラゾ一ル一 5 ィルカルバメ ト
[0491] [化 156]
Figure imgf000123_0001
[0492] 2— (3— (5 ァミノ一 3— t—ブチル 1H ピラゾ一ル一 1 ィル)フエノキシ)ェタノ ール塩酸塩（ 1.12g)の酢酸ェチル（3mL)溶液を 0°Cに冷却し、 1.8M水酸化ナトリ ゥム水溶液（1.5mL)を加えた。 0°Cで 30分撹拌した後、 2,2,2 トリクロ口ェチルクロ 口ホルメ— H0.34mL)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合溶液を酢酸ェチル で抽出し、得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後 、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn 一へキサン = 0Z10→10Z0)にて精製して目的物（732mg,収率 92%)を得た。 'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.42-6.95 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.82
3
(s, 2H), 4.15- 3.98 (m, 4H), 1.35 (s, 9H)
MS (ESI) :450 (M + H+)
[0493] 参考例 107
2,2,2 トリクロ口ェチル 3—t ブチルー 1ー(4 ェチルフエ-ル)—1H ピラゾー ルー 5—ィルカルバメ ト [0494] [化 157]
Figure imgf000124_0001
[0495] 3— t ブチル 1— (4—ェチルフエ-ル) 1H ピラゾールー 5 ァミン塩酸塩 ( 1 .04g)の酢酸ェチル（5.4mL)溶液を 0°Cに冷却し、 2M水酸化ナトリウム水溶液（2.7 mL)をカ卩えた。 0°Cで 30分撹拌した後、 2,2,2 トリクロ口ェチルクロ口ホルメート（0.6 9mL)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合溶液を酢酸ェチルで抽出し、得られ た有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （酢酸ェチル Zn へキサン = 0/ 10→2/8)にて精製して目的物（1.55g,収率 99%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.38- 7.31 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.81
3
(s, 2H), 2.70 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.34 (s, 9H), 1.26 (t, 3H, J = 7.6 Hz) MS (ESI) :418 (M + H+)
[0496] 参考例 108
2,2,2-トリクロ口ェチル 3 t ブチル 1— (3 (ジメチルァミノ)フエ-ル) 1H— ピラゾ ルー 5—ィルカルバメ ト
[0497] [化 158]
Figure imgf000124_0002
3— t ブチル 1— (3 (ジメチルァミノ)フエ-ル) 1 H ピラゾ—ルー 5 ァミン 塩酸塩 (1.15g)の酢酸ェチル（7mL)溶液を 0°Cに冷却し、 2M水酸ィ匕ナトリウム水 溶液（3.5mL)をカ卩えた。 0°Cで 30分撹拌した後、 2,2,2 トリクロ口ェチルクロ口ホル メ— H0.86mL)を加え、室温で 6時間撹拌した。反応混合溶液を酢酸ェチルで抽 出し、得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減 圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 0Z10→3Z7)にて精製して目的物（876mg,収率 45%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.35-6.73 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.99
3
(s, 6H), 1.35 (s, 9H)
MS (ESI) :433 (M + H+)
[0499] 参考例 109
2,2,2-トリクロ口ェチル 3 t ブチル 1— (3 (メチルチオ)フエ-ル) 1H—ビラ ゾ一ルー 5—ィルカルバメ ト
[0500] [化 159]
Figure imgf000125_0001
[0501] 3— t ブチル 1一（3 (メチルチオ)フエ-ル) 1H ピラゾ ルー 5 アミン塩 酸塩（1.25g)の酢酸ェチル（6.4mL)溶液を 0 °Cに冷却し、 2M水酸化ナトリウム水 溶液（3.2mL)をカ卩えた。 0 °Cで 30分撹拌した後、 2,2,2 トリクロ口ェチルクロ口ホル メ— H0.80mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合溶液を酢酸ェチルで抽出 し、得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧 留去した。得られた残渣にへキサンをカ卩え、析出している固体をろ過、洗浄すること により目的物（1.16g,収率 63%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.41 - 7.20 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.82
3
(s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)
MS (ESI) :436 (M + H+)
[0502] 参考例 110
2,2,2-トリクロ口ェチル 3 t ブチル 1— (3 (トリフルォロメチルスルフォ -ル)フ ェ -ル) 1H ピラゾ一ル一 5 ィルカルバメ ト
[0503] [化 160]
Figure imgf000126_0001
[0504] 3 t ブチル 1— (3 (トリフルォロメチルスルフォ -ル)フエ-ル) 1H ピラゾ ルー 5 ァミン塩酸塩（2.13g)の酢酸ェチル（9mL)溶液を 0 °Cに冷却し、 2M水 酸ィ匕ナトリウム水溶液 (4.5mL)を加えた。 0 °Cで 30分撹拌した後、 2,2,2 トリクロ口 ェチルクロ口ホルメ―ト（1.15mL)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。反応混合溶液を 酢酸ェチルで抽出し、得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル Zn キサン =0Z10→2Z8)にて精製して目的物（3.10g,収率 98%) を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.20- 7.77 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.77
3
(s, 2H), 1.35 (s, 9H)
MS (ESI) : 522 (M + H+)
[0505] 参考例 111
3 t ブチル 1— (4 イソプロピルフエ-ル) 1H ピラゾ—ル— 5 ァミン塩酸 塩
[0506] [化 161]
NH2 HCI
Figure imgf000126_0002
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(+H + V) 9 S:(IS3) SPV
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Z9L£Z£/900Zdr/13d 9ZV 898C90/.00Z OAV
Figure imgf000128_0001
[0513] 4,4 ジメチルー 3 ォキソペンタン-トリル（401mg)と 3 ヒドラジ-ル安息香酸 ェチル塩酸塩（725mg)をメタノール（1.5mL)にカロえ、終夜還流させた。メタノール を留去し、残渣にジェチルェ—テルをカ卩えて結晶化させた。結晶を濾取、洗浄して 目的物（893mg,収率 86%)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 8.28- 7.77 (m, 4Η), 3.96 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)
3
MS (ESI) : 274 (M + H+)
[0514] 参考例 114
3— t ブチル 1— (3 メトキシフエ-ル) 1H ピラゾール 5 ァミン塩酸塩 [0515] [化 164]
Figure imgf000128_0002
[0516] 4,4 ジメチル一 3—ォキソペンタン-トリル（628mg)と 3—メトキシフエ-ルヒドラジ ン塩酸塩（876mg)をメタノール（2.5mL)にカロえ、終夜還流させた。メタノールを留 去し、残渣にジェチルェ—テルを加えて結晶化させた。結晶を濾取、洗浄して目的 物（1.13g,収率 80%)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 7.58- 7.11 (m, 4Η), 3.88 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)
3
MS (ESI) : 246 (M + H+)
[0517] 参考例 115
2— (3— (5 アミノー 3— t—ブチル 1H ピラゾ一ルー 1 ィル）フエノキシ)ェタノ ール塩酸塩 [0518] [化 165]
Figure imgf000129_0001
[0519] 4,4 ジメチル 3 ォキソペンタン-トリル（229mg)と 2— (3 ヒドラジユルフェノ キシ)エタノール塩酸塩（374mg)をメタノール（ImL)にカロえ、終夜還流させた。メタノ —ルを留去し、残渣にジェチルェ—テルをカ卩えて結晶化させた。結晶を濾取、洗浄 して目的物（570mg,収率 99%)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 7.58- 7.11 (m, 4Η), 4.13 (t, 2H, J = 4.6 Hz), 3.89
3
(t, 2H, J = 4.6 Hz), 1.37 (s, 9H)
MS (ESI) : 276 (M + H+)
[0520] 参考例 116
3 t ブチル 1— (4 ェチルフエ-ル) 1H ピラゾ—ル— 5 ァミン塩酸塩 [0521] [化 166]
Figure imgf000129_0002
4,4 ジメチル 3 ォキソペンタン-トリル（45 lmg)と 1— (4 ェチルフエ-ル)ヒ ドラジン塩酸塩（622mg)をメタノール（2mL)に加え、終夜還流させた。メタノールを 留去し、残渣にジェチルェ—テルを加えて結晶化させた。結晶を濾取、洗浄して目 的物（1.04g,収率 99%)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 7.52- 7.45 (m, 4Η), 2.77 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.37
3
(s, 9H), 1.28 (t, 3H, J = 7.6 Hz)
MS (ESI) : 244 (M + H+) [0523] 参考例 117
3— t ブチル 1— (3 (ジメチルァミノ)フエ-ル) 1H ピラゾール 5 アミン塩 酸塩
[0524] [化 167]
Figure imgf000130_0001
[0525] N, N—ジメチルアミノー 1, 3—フエ-レンジアミンニ塩酸塩（2.50g)の塩酸（7. 5 mL)溶液を 0°Cに冷却し、別途亜硝酸ナトリウム（907mg)と蒸留水（2. 5mL)を用 V、て調製した溶液を加えて 0°C下 1時間撹拌した。この溶液に塩化第一スズニ水和 物（5. 69g)と塩酸（3. 6mL)を用いて調製した溶液を加えて、 0°Cで 5時間撹拌した 。反応溶液をろ過し、得られた固体を氷と混合した後 50%水酸化カリウム水溶液を 用いて pHを 10以上にした。ここに酢酸ェチルをカ卩えてろ過した後、有機層と水層を 分離し、水層を酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層をまとめて無水硫酸ナトリウ ムで脱水し、減圧下留去した。得られた 1 (3 ジメチルァミノフエニル)ヒドラジン塩 酸塩（ 1.52g)と 4,4 ジメチル 3 ォキソペンタン-トリル（ 1.26g)をメタノ一ル (5 mL)に加え、終夜還流させた。メタノールを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン =OZlO→5Z5)にて精製して目的物 (1.15g,収率 37%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.29-6.65 (m, 4H), 5.50 (s, 1H), 3.76 (br, 2H), 2.9
3
8 (s, 6H), 1.32 (s, 9H)
MS (ESI) : 259 (M + H+)
[0526] 参考例 118
3— t ブチル 1 (3 (メチルチオ)フエ-ル) 1 H ピラゾ ルー 5 ァミン塩酸 塩
[0527] [化 168]
Figure imgf000131_0001
[0528] 4,4 ジメチル 3 ォキソペンタン-トリル（ 1.10g)と 1— (3 (メチルチオ)フエ- ル)ヒドラジン塩酸塩（1.69g)をメタノール (4.5mL)に加え、終夜還流させた。メタノ —ルを留去し、残渣にジェチルェ—テルをカ卩えて結晶化させた。結晶を濾取、洗浄 して目的物（1.55g,収率 59%)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 7.58- 7.29 (m, 4Η), 2.55 (s, 3H) , 1.37 (s, 9H)
3
MS (ESI) : 262 (M + H+)
[0529] 参考例 119
3— t ブチル 1— (3 (トリフルォロメチルスルフォ -ル)フエ-ル) 1H ピラゾ ルー 5—ァミン塩酸塩
[0530] [化 169]
Figure imgf000131_0002
[0531] 3 (トリフルォロメチルスルフォ -ル)ァ-リン（2.25g)の塩酸（6. 3mL)溶液を 0°C に冷却し、別途亜硝酸ナトリウム（759mg)と蒸留水（2mL)を用いて調製した溶液を 加えて 0°C下 1時間撹拌した。この溶液に塩化第一スズニ水和物 (4. 74g)と塩酸（3 mL)を用いて調製した溶液を加えて、 0°Cで 5時間撹拌した。反応溶液をろ過し、得 られた固体を氷と混合した後 50%水酸ィ匕カリウム水溶液を用いて pHを 10以上にし た。ここに酢酸ェチルを加えてろ過した後、有機層と水層を分離し、水層を酢酸ェチ ルで抽出した。得られた有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下留去 した。得られた 1 (3 (トリフルォロメチルスルフォ -ル)フエ-ル)ヒドラジン塩酸塩（ 1 .44g)と 4,4 ジメチル一 3—ォキソペンタン-トリル（751mg)をメタノ一ル（3mL)に 加え、終夜還流させた。メタノールを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ （酢酸ェチル Zn へキサン = 0/10→3/7)にて精製して目的物（2.13 g,収率 60%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.39- 7.52 (m, 4H), 5.63 (s, 1H), 3.72 (br, 2H), 1.3
3
1 (s, 9H)
MS (ESI) : 348 (M + H+)
[0532] 参考例 120
3 ヒドラジニル安息香酸ェチル塩酸塩
[0533] [化 170]
Figure imgf000132_0001
[0534] ナスフラスコに 3 ョード安息香酸ェチル（1.10g)、 1 カルボブトキシヒドラジン（6 35mg)、よう化銅 (I) (38mg)、 1,10 フエナンスロリン（144mg)、炭酸セシウム（1.8 3g)、 DMF (4mL)を順に加えた後、容器内をアルゴン置換し、 80°Cで 20時間攪拌 した。得られた反応溶液をろ過し、酢酸ェチルで洗浄した。ろ液を減圧下留去し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン =OZl 0→3Ζ7)にて精製した。得られたィ匕合物に塩ィ匕水素一メタノール溶液 (6. 5mL)加 えて、室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣にェ—テル（3 mL)を加え 0°Cで 30分撹拌した。その後ろ過し、ェ一テルで洗浄することにより目的 物（803mg,収率 80%)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 7.69- 7.18 (m, 4Η), 4.36 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.38
3
(t, 3H, J = 7.1 Hz)
[0535] 参考例 121
1 (3—メトキシフエ-ル)ヒドラジン塩酸塩
[0536] [化 171]
Figure imgf000133_0001
[0537] ナスフラスコに 3 ョードア-ノール（1.17g)、 1—カルボブトキシヒドラジン（793m g)、よう化銅 (I) (48mg)、 1,10—フ ナンスロリン（180mg)、炭酸セシウム（1.96g)、 DMF (5mL)を順にカ卩えた後、容器内をアルゴン置換し、 80°Cで 21時間攪拌した。 得られた反応溶液をろ過し、酢酸ェチルで洗浄した。ろ液を減圧下留去し、得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン =OZlO→3Z 7)にて精製した。得られたィ匕合物に塩ィ匕水素一メタノール溶液（lOmL)カ卩えて、室 温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣にエーテル（5mL)を 加え 0°Cで 30分撹拌した。その後ろ過し、エーテルで洗浄することにより目的物（90 lmg,収率 99%)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 7.25-6.52 (m, 4Η), 3.78 (s, 3H)
3
[0538] 参考例 122
2—（3 ヒドラジ-ルフエノキシ)エタノール塩酸塩
[0539] [化 172]
Figure imgf000133_0002
3 ョードフエノール（1.10g)の DMF (5mL)溶液に水素化ナトリウム（240mg)と（ 2 ブロモエトキシ)—t—ブチルジメチルシラン（l.lmL)を加え、 40°Cでー晚攪拌し た。反応溶液に飽和食塩水を加えて、酢酸ェチルで抽出した後、有機層をまとめて 無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン =0Z10→2Z8)にて精製して t ブチル (2— (3 ョードフエノキシ)エトキシ)ジメチルシラン（0.95g,収率 50%)を得た。この 化合物をナスフラスコに加え、さらに 1—カルボブトキシヒドラジン（397mg)、よう化銅 (I) (24mg)、 1, 10—フエナンスロリン（90mg)、炭酸セシウム（1.14g)、 DMF (2.5m L)を順に加えた後、容器内をアルゴン置換し、 80°Cで 21時間攪拌した。得られた反 応溶液をろ過し、酢酸ェチルで洗浄した。ろ液を減圧下留去し、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = OZlO→3Z7)にて精 製した。得られた化合物に塩ィ匕水素 メタノール溶液 (4.5mL)加えて、室温で一晩 撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣にエーテル（2mL)を加え 0°Cで 30分撹拌した。その後ろ過し、ェ—テルで洗浄することにより目的物（378mg,収率 99%)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 7.25-6.52 (m, 4Η), 4.03 (t, 2H, J = 4.6 Hz), 3.86
3
(t, 2H, J = 4.6 Hz)
[0541] 参考例 123
1 (4 ェチルフエニル)ヒドラジン塩酸塩
[0542] [化 173]
Figure imgf000134_0001
1 ブロモ 4 ェチルベンゼン（ 1.85g)の脱水 THF (25mL)溶液を 78°Cに冷 却した後、 2.71Mノルマルブチルリチゥムへキサン溶液（4.5mL)をカ卩ぇてー78 °C 下 1時間撹拌した。この混合溶液にァゾジカルボン酸ジ— t—ブチル（2.30g)の脱水 THF (lOmL)溶液を加え— 78 °C下 1時間撹拌した後、室温でさらに 2時間撹拌し た。反応溶液に蒸留水（3mL)を加えた後、減圧下留去した。得られた残渣に飽和 食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱 水し、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（酢酸ェチ ル Zn—へキサン = 0Z10→3Z7)にて精製して 1 (4 ェチルフエ-ル) 1,2— ジカルボブトキシ—ヒドラジン（1.98g,収率 59%)を得た。この化合物に塩化水素— メタノール溶液（12mL)加えて、室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、 得られた残渣にェ—テル (6mL)を加え 0°Cで 30分撹拌した。その後ろ過し、ェ―テ ルで洗浄することにより目的物（663mg,収率 65%)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 7.19-6.89 (m, 4Η), 2.59 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.19
3
(t, 3H, J = 7.6 Hz) [0544] 参考例 124
1— (3 (メチルチオ)フエ-ル)ヒドラジン塩酸塩
[0545] [化 174]
Figure imgf000135_0001
[0546] 3 ブロモチオア-ノール（3.05g)の脱水 THF (35mL)溶液を 78 °Cに冷却し た後、 2.71 Mn ブチルリチウムへキサン溶液（6.6mL)を加えて 78 °C下 1時間 撹拌した。この混合溶液にァゾジカルボン酸ジー t ブチル（3.46g)の脱水 THF (1 5mL)溶液を加え— 78 °C下 1時間撹拌した後、室温でさらに 3時間撹拌した。反応 溶液に蒸留水（5mL)を加えた後、減圧下留去した。得られた残渣に飽和食塩水を 加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水し、減 圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn— へキサン = OZ 10→3Z7)にて精製して 1— (3— (メチルチオ)フエ-ル) 1 , 2 ジカ ルボブトキシーヒドラジン（3.33g,収率 63%)を得た。この 1 (3 (メチルチオ)フエ -ル) 1,2 ジカノレボブトキシ ヒドラジン（2.25g)に塩化水素 メタノール溶液 ( 1 2mL)加えて、室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣にェ —テル (6mL)をカ卩ぇ 0°Cで 30分撹拌した。その後ろ過し、ェ—テルで洗浄すること により目的物（1.69g,収率 99%)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 7.26-6.71 (m, 4Η), 2.47 (s, 3H)
3
[0547] 参考例 125
1— (5 フルォロ 2 ヒドロキシベンジル) 3— (3— t ペンチル 1— p トリル一 1H ピラゾールー 5 ィル)ゥレア
[0548] [化 175]
Figure imgf000135_0002
[0549] ァセトニトリル（lOmL)に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3— t—ペンチル— 1—p トリル - 1H-ピラゾール - 5 ィルカルバメ ト（623mg)と 2 (アミノメチル) 4 フルォ 口フエノール（175mg)を溶解させた後、ジイソプロピルェチルァミン（389 μ L)をカロ え 60°Cで 13時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1/3→1/1)にて精製し目的 物（490mg,収率 96%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.03 (s, 1H), 7.23— 6.69 (m, 7H), 6.21 (s, 1H), 6.17
3
(s, 1H), 5.57 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 4.23 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.33 (s, 3H), 1. 65 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.28 (s, 6H), 0.82 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
MS (ESI) :411 (M + H+)
[0550] 実施例 1
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア
[0551] [化 176]
Figure imgf000136_0001
[0552] 2,4 ジクロロピリミジン（1. 13g)のアセトン（15mL)溶液を 0°Cまで冷却し、 1— (2
-ヒドロキシベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ルー 5— ィル)ゥレア（2. 88g)と水酸化ナトリウム（330mg)の水（15mL)溶液をカ卩えた。この 反応混合液を室温まで昇温させて、 24時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アン モニゥムを加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z3)にて精製して目的物（2. 32g,収率 62%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.40 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.35— 7.03 (m, 8H), 6.77 (
3
d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.20 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.26 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.2 8 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 2.34 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)
MS (ESI) :491 (M + H+)
[0553] 実施例 2
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— P トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア
[0554] [化 177]
Figure imgf000137_0001
[0555] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— t ブチル 1 — p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア（20mg)のエタノ一ル (0. lmL)溶 液にモルホリン (0. 005mL)と炭酸ナトリウム（13mg)を加え、 60°Cで 1時間攪拌し た。反応液を濾過し、少量のエタノ―ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 2Zl)にて 精製して目的物（13mg,収率 59%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 8.08 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.25— 6.98 (m, 8H), 6.12 (
3
s, IH), 5.96 (s, IH), 5.89 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.19 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.2 6 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.59— 3.53 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 1.25 (s, 9H) MS (ESI) : 542 (M + H+)
[0556] 実施例 3
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルァミノ)ベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p —トリル一 1H ピラゾ一ル - 5 ィル)ゥレア
[0557] [化 178]
Figure imgf000138_0001
[0558] 1— (2 ァミノベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア（450mg)の DMF (lmL)溶液に 2,4 ジクロ口ピリミジン（79mg)と N ,Ν—ジイソプロピルェチルァミン（0. 09mL)をカ卩え、 60°Cで 4時間攪拌した。反応 混合液を室温まで冷却した後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥムをカ卩え、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 2Zl)にて精製して目的物 (330mg,収率 57%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.06 (d, IH, J = 5.9 Hz), 7.40— 7.08 (m, 8H), 6.59 (
3
d, IH, J = 5.9 Hz), 6.19 (s, IH), 6.07 (s, IH), 5.42 (t, IH, J = 6.3 Hz), 4.3 5 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.33 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)
MS (ESI) :490 (M + H+)
[0559] 実施例 4
1— (2— (6 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア
[0560] [化 179]
Figure imgf000138_0002
4,6 ジクロロピリミジン（79mg)のアセトン（lmL)溶液を 0°Cまで冷却し、 1— (2— ヒドロキシベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ルー 5 ィ ル)ゥレア（190mg)と水酸ィ匕ナトリウム（22mg)の水（lmL)溶液を加えた。この反応 混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1/5)にて精製して目的物（158mg,収率 64%)を得た。
1H—NMR (CDC1 ) : δ 8.43 (s, 1H), 7.38— 7.03 (m, 8H), 6.93 (s, 1H), 6.17
3
(s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.21 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.30 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 2. 36 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
MS (ESI) :491 (M + H+)
[0562] 実施例 5
1— (2— (6 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— P トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア
[0563] [化 180]
Figure imgf000139_0001
1— (2— (6 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（31mg)のエタノ一ル（0. lmL)溶 液にモルホリン (0. OlmL)と炭酸ナトリウム（20mg)をカ卩え、室温で 6時間攪拌した。 反応液を濾過し、少量のエタノ―ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 2Zl)にて精製し て目的物（31mg,収率 91%)を得た。
無色結晶， mp. 128. 5°C
1H—NMR (CDC1 ) : δ 8.05 (s, 1H), 7.32— 6.99 (m, 8H), 6.20 (s, 2H), 5.89
3
(s, 1H), 5.50 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.29 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.75— 3.54 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)
MS (ESI) : 542 (M + H+) 元素分析：計算値（C H N O + 1. 5H O)
30 35 7 3 2
C : 63. 36, H : 6. 74, N: 17. 24
実測値 C : 63. 49, H : 6. 39, N : 16. 94
[0565] 実施例 6
1— (2— (2— (3— (2—ォキソ一ピロリジン一 1—ィル)プロピルァミノ)ピリミジン一 4 ィ ルォキシ)ベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル— 1 H ピラゾ—ル— 5 ィ ル)ゥレア
[0566] [化 181]
Figure imgf000140_0001
[0567] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — p トリル一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（187mg)のエタノール（0. 6mL) 溶液に N— (3 ァミノプロピル) - 2-ピロリジノン (0. 08mL)と炭酸ナトリゥム（8 lmg )を加え、 60°Cで 3時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ―ルで洗浄した。 得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル Zn—へキサン = 2Zl)にて精製して目的物（118mg,収率 52%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 8.06 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.83 (s, IH), 7.52 (br, IH),
3
7.35-6.98 (m, 8H), 6.39 (s, IH), 6.14 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.33 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.37 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.44— 3.03 (m, 10H), 2.33 (s, 3H), 1.8 7- 1.83 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)
MS (ESI) : 597 (M + H+)
[0568] 実施例 7
1— (2— (2— (4 メチルビペラジン 1—ィル)ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル） — 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾール - 5—ィル)ゥレア
[0569] [化 182]
Figure imgf000141_0001
[0570] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — p トリル一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（187mg)のエタノール（0.6mL) 溶液に 1—メチルビペラジン (0.065mL)と炭酸ナトリウム（81mg)をカ卩え、 60°Cで 1 時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧 下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン =2 ZDにて精製して目的物（122mg,収率 58%)を得た。無色結晶， mp.149.5°C 'H-NMR (CDCl ): δ 8.13 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.33 7.06 (m, 8H), 6.20 (
3
s, IH), 6.01 (s, IH), 5.90 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.28 (t, IH, J = 6.1 Hz), 4.3 3 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.66 (br, 4H), 2.35— 2.38 (m, 7H), 2.29 (s, 3H), 1.3 2 (s, 9H)
MS (ESI) :555 (M + H+)
元素分析:計算値 (C H N O )
31 38 8 2
C:67.12, H:6.91, N:20.20
実測値 C:66.98, H:6.88, N:20.10
[0571] 実施例 8
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ) 5 フルォロベンジル) 3— (3 t -ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア
[0572] [化 183]
Figure imgf000141_0002
[0573] 2,4 ジクロロピリミジン（186mg)の DMF (2. 5mL)溶液を 0°Cまで冷却し、 1— (5 -フルォロ 2 ヒドロキシベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピ ラゾ—ル— 5—ィル)ゥレア（495mg)と 1規定水酸化ナトリウム（1. 25mL)水溶液を 加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、 3時間攪拌した。反応混合液に飽 和塩ィ匕アンモ-ゥムをカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル Zn—へキサン = 1/3)にて精製して目的物（362mg,収率 57%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.44 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.32— 6.96 (m, 7H), 6.82 (
3
d, IH, J = 5.6 Hz), 6.22 (s, IH), 6.13 (s, IH), 5.25 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.2 6 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 2.36 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
MS (ESI) : 509 (M + H+)
[0574] 実施例 9
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ) 5 フルォロベンジル) 3— (3 — t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア
[0575] [化 184]
Figure imgf000142_0001
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ) 5 フルォロベンジル) 3— (3 t —ブチルー 1— ρ トリル一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（41mg)のエタノール（ 0. lmL)溶液にモルホリン（0. OlmL)と炭酸ナトリウム（25mg)をカ卩え、 60°Cで 1時 間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（酢酸ェチル Zn—へキサン = 2Z 1)にて精製して目的物 (41mg,収率 91%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.16 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.32— 6.96 (m, 7H), 6.19 (
3
s, IH), 6.00 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.99 (s, IH), 5.18 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.2 9 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.66— 3.58 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) MS (ESI) : 560 (M + H+)
[0577] 実施例 10
1一（2— (2— (4 ァセチルビペラジン 1 ィル)ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジ ル)— 3— (3— t—ブチル—1—p トリル— 1H ピラゾ—ル— 5—ィル)ゥレア
[0578] [化 185]
Figure imgf000143_0001
[0579] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — p トリル一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（150mg)のエタノール（0. 5mL) 溶液に 1—ァセチルビペラジン（58mg)と炭酸ナトリウム（63mg)を加え、 60°Cで 1時 間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（酢酸ェチル Zn—へキサン = 2Z 1)にて精製して目的物（95mg,収率 53%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 8.16 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.33— 7.06 (m, 8H), 6.20 (
3
s, IH), 6.03 (s, IH), 5.99 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.27 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.3 4 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.66— 3.40 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)
MS (ESI) : 583 (M + H+)
[0580] 実施例 11
1一（2— (2— (3 (ジメチルァミノ)プロピルァミノ)ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル )— 3— (3— t—ブチル 1— p トリル— 1H ピラゾ—ル— 5—ィル)ゥレア
[0581] [化 186]
Figure imgf000144_0001
[0582] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — p トリル一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（150mg)のエタノール（0. 5mL) 溶液に Ν,Ν ジメチル— 1,3 プロパンジァミン（0. 06mL)と炭酸ナトリウム（63mg )を加え、 60°Cで 3時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ―ルで洗浄した。 得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル Zn キサン =2Zl)にて精製して目的物（60mg,収率 35%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.09 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.36— 7.04 (m, 8H), 6.36 (
3
br, IH), 6.23 (s, IH), 5.98 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.55 (br, IH), 4.34 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.27- 3.19 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.24— 2.20 (m, 2H), 2.12 (b r, 6H), 1.60 (br, 2H), 1.32 (s, 9H)
MS (ESI) : 557 (M + H+)
[0583] 実施例 12
1一（2— (2— (4一（2—メトキシェチル)ピぺラジン 1 ィル)ピリミジン 4ーィルォキ シ)ベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾール - 5 ィル)ウレ ァ
[0584] [化 187]
Figure imgf000144_0002
クロ口ピリミジン 4—ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— t ブチル
— p トリル一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（227mg)のエタノール（1. OmL) 溶液に 1— (2—メトキシェチル）ピぺラジン（80mg)と N, N ジイソプロピルェチル ァミン (0. 5mL)を加え、室温で 4日間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、減圧留去した。得られた残渣をァミン型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル Zn キサン = lZl 2Zl)にて精製して目的物（212mg,収率 76. 5 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.13 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.34— 7.06 (m, 8H), 6.20 (
3
s, IH), 5.99 (s, IH), 5.90 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.28 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.3 4 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.68 (br, 4H), 3.51 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.57 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.46— 2.44 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (s, 9H) MS (ESI) : 599 (M + H+)
[0586] 実施例 13
1— (4— (2— (((((3— t ブチル 1— p トリル— IH ピラゾ—ル— 5 ィル)ァミノ） カルボニル)ァミノ)メチル)フエノキシ)ピリミジン 2 ィル) -ピぺリジン 3 カルボン 酸アミド
[0587] [化 188]
Figure imgf000145_0001
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — p トリル一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（150mg)のエタノール（0. 5mL) 溶液に 3 ピぺリジンカルボキサミド（59mg)と炭酸ナトリウム（63mg)をカ卩え、 60°C で 3時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。得られた濾液を 減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサ ン = 2Zl)にて精製して目的物（50mg,収率 28%)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 8.14 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.33— 7.06 (m, 8H), 6.26 (s, 1H), 6.14 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.32— 4.27 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.92— 2.81 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.29- 2.22 (m, 1H), 1.88— 1.31 (m, 4H), 1.30 (s, 9H)
MS (ESI) : 583 (M + H+)
[0589] 実施例 14
1— (4— (2— (((((3— t ブチル 1— p トリル— 1H ピラゾ—ル— 5 ィル)ァミノ） カルボニル)ァミノ)メチル)フエノキシ)ピリミジン 2 ィル) -ピぺリジン 4 カルボン 酸アミド
[0590] [化 189]
Figure imgf000146_0001
[0591] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — p トリル一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（150mg)のエタノール（0. 5mL) 溶液に 4 ピぺリジンカルボキサミド（59mg)と炭酸ナトリウム（63mg)をカ卩え、 60°C で 3時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。得られた濾液を 減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサ ン = 2Zl)にて精製して目的物（70mg,収率 39%)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 8.13 (d, 1Η, J = 5.6 Hz), 7.34— 7.07 (m, 8H), 6.26
3
(s, 1H), 6.12 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.46— 4.43 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.80— 2.73 (m, 2H), 2.46— 2.40 (m, 4H), 1.73— 1.68 (m, 2H), 1.54— 1.44 (m, 2 H), 1.30 (s, 9H)
MS (ESI) : 583 (M + H+)
[0592] 実施例 15
1— ((3— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)チォフェン 2 ィル)メチル) - 3 — (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾール - 5 ィル)ゥレア [0593] [化 190]
Figure imgf000147_0001
[0594] 3—（2 モルホリニルピリミジン— 4 ィルォキシ）チォフェン 2—力ルボン酸アミ ド（80mg)の THF (1. 3mL)溶液にボラン THF溶液（1. 0M, 0. 78mL)を加えて 0 °Cで 30分間撹拌した。反応混合液に水（1. 5mL)とジェタノ—ルァミン (0. 075mL )を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留 去して（ 3— ( 2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ）チォフェン 2 ィル)メタン ァミン (47mg)を得た。
[0595] この化合物を DMSO (0. 6mL)に溶かした後、 2,2,2 トリクロ口ェチル 3— t—ブ チル 1— p トリル一 1H—ピラゾ一ルー 5 ィルカルバメ ト（60mg)とジイソプロ ピルェチルァミン (0. 04mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化 アンモニゥムを加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn 一へキサン = 2Zl)にて精製して目的物（15mg、収率 18%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.16 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.30— 7.20 (m, 4H), 7.18 (
3
d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.20 (s, 1H), 6.04 (br, 1H), 6. 03 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.26 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.45 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3. 69 - 3.65 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)
MS (ESI) : 548 (M + H+)
[0596] 実施例 16
1— (2— (6 クロ口ピリダジン 3 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア
[0597] [化 191]
Figure imgf000148_0001
[0598] 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾー ル一 5—ィル)ウレァ（112mg)と 3, 6 ジクロロピリダジン（364mg)のジメチルホルム アミド（0. 5mL)溶液に無水炭酸カリウム（210mg)を加えて、室温で 4時間、 60°Cで 15時間撹拌した。反応混合液に 5%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z1)にて精製して目的物（9 8mg,収率 68%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.46 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.36— 7.14 (m, 8H), 7.07 (
3
d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.25 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.30 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.3 5 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
MS (ESI) :491, 493 (M+H+)
[0599] 実施例 17
1— (2— (2 (メチルチオ)ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル — 1— P トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア
[0600] [化 192]
Figure imgf000148_0002
1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾー ルー 5—ィル)ゥレア（23mg)と 4 クロロー 2—メチルスルファ-ルピリミジン（30mg) のジメチルホルムアミド（0. 2mL)溶液に無水炭酸カリウム（15mg)をカ卩えて、室温で 22時間撹拌した。反応混合液に 5%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 3Zl)にて精製して目的物（3 Omg,収率 98%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.35 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.39— 7.02 (m, 8H), 6.51 (
3
d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.26 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.29 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.3 2 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.32 (s, 9H)
MS (ESI) : 503 (M + H+)
[0602] 実施例 18
1一（2— (2— (3 (ジェチルァミノ)プロピルァミノ)ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジ ル)— 3— (3— t—ブチル—1—p トリル— 1H ピラゾ—ル— 5—ィル)ゥレア
[0603] [化 193]
Figure imgf000149_0001
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — p トリル一 1H—ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（294mg)のエタノール（2. OmL) 溶液に Ν,Ν -ジェチル - 1,3 -プロパンジァミン（ 109mg)と炭酸ナトリゥム（ 190mg )を加え、 60°Cで 11時間攪拌した。反応混合液を減圧留去し、得られた残渣をァミン 型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = lZl〜： LZ0)に て精製して目的物（80mg,収率 23%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.08 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.33— 7.04 (m, 8H), 6.22 (
3
s, 1H), 5.98 (br, 1H), 5.94 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.49 (br, 1H), 4.32 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.26 (br, 2H), 2.46— 2.38 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 1.60 (br, 2H), 1.32 (s, 9H), 0.95 (t, 6H, J = 7.1 Hz)
MS (ESI) : 585 (M + H+) 元素分析：計算値（C H N O +0.6H O)
33 44 8 2 2
C:66.55, H:7.65, N:18.81
実測値 C:66.94, H:7.65, N:18.44
[0605] 実施例 19
1— (5 クロ口一 2— ((2 クロ口ピリミジン 4 ィル)メチルァミノ)ベンジル) 3— (3 — t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア
[0606] [化 194]
Figure imgf000150_0001
[0607] 実施例 1と同様手順に従って、 1— (5 クロ口一 2 (メチルァミノ)ベンジル) 3— (3 — t ブチル 1— p トリル 1H ピラゾ一ル - 5 ィル)ゥレア（45mg)と 2, 4— ジクロロピリミジン（24mg)から目的物（6. Img,収率 11%)を得た。
'H-NMR (CD OD): δ 7.94 (d, IH, J = 6.4Hz), 7.44— 7.22 (m, 7H), 6.57
3
(d, IH, J = 6.4 Hz), 6.24 (s, IH), 4.14 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1 .31 (s, 9H)
MS (ESI) :536, 538 (M— H)
[0608] 実施例 20
1一（2— (2— (2—（1 メチルピロリジン 2 ィル)ェチルァミノ)ピリミジン 4ーィル ォキシ)ベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H—ピラゾ一ル一 5—ィル) ゥレア
[0609] [化 195]
Figure imgf000150_0002
[0610] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— t ブチル 1 — p トリル一 1H ピラゾール - 5 ィル)ゥレア（ 143mg)のエタノール（ 1. OmL) 溶液に 2— (2 アミノエチル) 1—メチルピロリジン（52mg)と炭酸ナトリウム（93mg )を加え、 60°Cで 19時間攪拌した。反応混合液を減圧留去し、蒸留水（3mL)を加え た後、ジクロロメタン（5mL X 3)で抽出した。得られた有機層は無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、減圧下留去した。得られた残渣をァミン型シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル Zn へキサン = 97/3~ 100/0,酢酸ェチル Zメタノール = 40 /1)にて精製して目的物（18mg,収率 11 %)を得た。
'H -NMR (CDC1 ) : δ 8.09 (d, 1H, J = 5.7Hz), 7.38— 7.04 (m, 8H), 6.23 (s
3
, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.01 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 5.51 (br, 1H), 4.36—4.29 (m, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 2.95— 2.89 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.20 (br, 5H) , 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)
MS (ESI) : 583 (M + H+)
[0611] 実施例 21
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ペンチル - 1 —p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア
[0612] [化 196]
Figure imgf000151_0001
アセトン（ 14. lmL)に 1— (2 ヒドロキシベンジノレ) 3— (3 t ペンチル 1— p —トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（427mg)と 2,4 ジクロロピリミジン（21 lmg)を溶解させた後、 0.1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（14.1mL)をカ卩ぇ室温で 17時 間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、水層をジクロロメタン（10mL)で 3回抽出し た後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 3Z7→lZl)に [86ΐ^ ] [8Ϊ90]
( / S— /一 : Ηΐ— / fH d—I
Figure imgf000152_0001
(ZH 9"Z = Γ 'HS 08Ό '(H9 's) SZ'l '(ZH 9
' L = f'HS '¾) S9"I '(HS <s) L£'Z '(Η8 '^) 09Έ-99Έ '(ΖΗ 0·9 = Γ 'HS 'Ρ) Ζ ε '(ΖΗ 0·9 = Γ'ΗΙ ' ) '(ΖΗ 9"9 = Γ 'HI 'Ρ) 96"9 '(HI 's) Ζ0·9 '(HI 's
) LV9 '(Η8 '^) 90"Z-SS"Z '(ΖΗ 9"9 = Γ'ΗΙ 'Ρ) 9Ι"8 9 -(\θαθ)丽 Ν— Ητ
。 (%Ι6*¾ί )呦^目 エ^ (Z £^£l L = 4-^
Figure imgf000152_0002
、つ辛爵止
Figure imgf000152_0003
( — g — HI— / fH ΐ
Figure imgf000152_0004
[Ζ6ΐ^ ] [ST90] ( / — s— /—/ ½ tn— / (Η— d— τ—
Figure imgf000152_0005
zz w , [ ΐ9ο]
(+H+ V) 909:(IS3) SPV
(ZH 9"Z = f'HS 08·
0 '(Η9 <s) 82"! '(ΖΗ 9"Z = Γ 'HZ '¾) 9·ΐ '(HS <s) L£'Z '(ΖΗ 9"9 = Γ 'HZ 'Ρ) I ε '(ΖΗ 9"9 = Γ'ΗΙ ' ) SS"9 '(HI 's) 0·9 '(HI 's) 0S"9 '(ZH 9"9 = Γ'ΗΙ 'P
) 08·9 '(Η8 '^) 90"Z-8S"Z '(ΖΗ 9"9 = Γ'ΗΙ 'Ρ) 2^8 9 -(\θαθ)丽 Ν— Ητ
。 （％98 ¾ί '3u¾Z )^(¾|g(¾f^;^2 ^¾^^^: 、つ攝慰ェ
Ζ9ί£Ζ£/900Ζάΐ/13ά 09 V 898C90/.00Z OAV
Figure imgf000153_0001
[0619] アセトン（2.58mL)に 1— (2 ヒドロキシベンジノレ) 3— (3 シクロペンチノレ 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（77.5mg)と 2,4 ジクロロピリミジン（3 8.4mg)を溶解させた後、 0.1M水酸化ナトリウム水溶液（2.58mL)を加え室温で 16 時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/2→1/1)にて精製し目的物（67.7mg, 収率 68%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.43 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.37— 7.06 (m, 8H), 6.80 (
3
d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.17 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.29 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.3 1 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.07—1.65 (m, 8
H)
MS (ESI) : 503 (M + H+)
[0620] 実施例 24
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 シクロペンチ ノレ l—p—トリノレー 1H ピラゾーノレー5—ィノレ)ゥレア
[0621] [化 199]
Figure imgf000153_0002
1— (2— (2—クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 シクロペンチル — 1— P トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（52.9mg)と炭酸ナトリウム（33. 4mg)をエタノール（0.8mL)に混合し、モルホリン（12.9 L)をカ卩えた後 40°Cで 36 時間撹拌した。反応溶液をろ過、ろ液を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン =2Z3→2Zl)にて精製し目 的物（54.2mg,収率 93%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.14 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.32— 7.05 (m, 8H), 6.22 (
3
s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.95 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.36 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.3 1 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.66— 3.59 (m, 8H), 3.10— 3.02 (m, 1H), 2.35 (s, 3 H), 2.09- 1.66 (m, 8H)
MS (ESI) : 554 (M + H+)
[0623] 実施例 25
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 シクロプロピル - 1— P トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア
[0624] [化 200]
Figure imgf000154_0001
[0625] アセトン（2.52mL)に 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 シクロプロピル一 1—p —トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（70.2mg)と 2,4 ジクロロピリミジン（37 .5mg)を溶解させた後、 0.1M水酸化ナトリウム水溶液（2.52mL)をカ卩ぇ室温で 63. 5時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ—（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z1→7Z3)にて精製し、へキサン洗浄す ること〖こより目的物（81.5mg,収率 89%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.42 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.37— 7.05 (m, 8H), 6.79 (
3
d, 1H, J = 5.9 Hz), 6.21 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.37 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.2 8 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.95— 1.88 (m, 1H), 0.95— 0.75 (m, 4 H)
MS (ESI) :475 (M + H+) [0626] 実施例 26
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 シクロプロピ ノレ l—p—トリノレー 1H ピラゾーノレー5—ィノレ)ゥレア
[0627] [化 201]
Figure imgf000155_0001
[0628] 1— (2— (2—クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 シクロプロピノレ — 1— ρ トリル一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア (49.0mg)をエタノール (0.8mL )に溶解させ、モルホリン（23.5 μ L)を加えた後室温で 85時間撹拌した。反応溶液 を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Ζη 一へキサン = :LZl→4Zl)にて精製し目的物 (44.6mg,収率 82%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.16 (d, IH, J = 5.5 Hz), 7.32— 7.06 (m, 8H), 6.05 (
3
s, IH), 5.98 (d, IH, J = 5.5 Hz), 5.96 (s, IH), 5.27 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.3 2 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.65— 3.60 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 1.96— 1.89 (m, 1 H), 0.96-0.75 (m, 4H)
[0629] 実施例 27
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 ネオペンチル 1 —p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア
[0630] [化 202]
Figure imgf000155_0002
アセトン（ 2.78mL)に 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 ネオペンチル l—p —トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（83.8mg)と 2,4 ジクロロピリミジン（41 .4mg)を溶解させた後、 0.1M水酸化ナトリウム水溶液（2.78mL)をカ卩ぇ室温で 16 時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1/2→1/1)にて精製し目的物（82.3mg, 収率 76%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.42 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.38— 7.05 (m, 8H), 6.80 (
3
d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.15 (s, 2H), 5.31 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.30 (d, 2H, J = 5 .7 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 0.97 (s, 9H)
MS (ESI) : 505 (M + H+)
[0632] 実施例 28
1一（2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3—（3 ネオペンチ ノレ l—p—トリノレー 1H ピラゾーノレー5—ィノレ)ゥレア
[0633] [化 203]
Figure imgf000156_0001
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 ネオペンチル 1— P トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（60.4mg)と炭酸ナトリウム（38.0 mg)をエタノール（0.8mL)に混合し、モルホリン（14.6 μ L)を加えた後 40°Cで 36時 間撹拌した。反応溶液をろ過、ろ液を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン =2Z3→2Zl)にて精製し目的 物（61.2mg,収率 92%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.15 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.32— 7.05 (m, 8H), 6.11 (
3
s, 2H), 5.97 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.28 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.32 (d, 2H, J = 5 .9 Hz), 3.66- 3.59 (m, 8H), 2.50 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 0.97 (s, 9H) MS (ESI) : 556 (M + H+) [0635] 実施例 29
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— (2 メチルフラン —3—ィル) 1—p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア
[0636] [化 204]
Figure imgf000157_0001
[0637] アセトン（2.79mL)に 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3— (2 メチルフラン一 3 —ィル )一 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（86.5mg)と 2,4 ジクロ 口ピリミジン (41.6mg)を溶解させた後、 0.1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2.79mL)を 加え室温で 16時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 2Z3→3Z2)にて精製し目的 物（85.9mg,収率 78%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.41 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.38— 7.05 (m, 8H), 7.30 (
3
d, IH, J = 2.0 Hz), 6.80 (d, IH, J = 5.6 Hz), 6.66 (d, IH, J = 2.0 Hz), 6.46 ( s, IH), 6.20 (s, IH), 5.34 (t, IH, J = 5.7 Hz), 4.32 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 2.5 4 (s, 3H), 2.39 (s, 2H)
MS (ESI) : 515 (M + H+)
[0638] 実施例 30
1— (2— (2 モルホリノピリミジン一 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— (2 メチルフ ラン 3 ィル) 1 p トリル 1H ピラゾ ノレ 5 ィル)ゥレア
[0639] [化 205]
Figure imgf000158_0001
[0640] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4—ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— (2 メチルフラ ン一 3 ィル) 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア（ 57.7mg)と炭酸 ナトリウム（35.6mg)をエタノ一ル（0.8mL)に混合し、モルホリン（13.7 L)をカ卩えた 後 40°Cで 36時間撹拌した。反応溶液をろ過、ろ液を減圧下留去した後、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 2Z3→7Z3) にて精製し目的物（53.8mg,収率 85%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.11 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.34— 7.05 (m, 9H), 6.65 (
3
d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.43 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.94 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.3 8 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.33 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.63— 3.57 (m, 8H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
MS (ESI) : 566 (M + H+)
[0641] 実施例 31
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 シクロへキシル - 1— P トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア
[0642] [化 206]
Figure imgf000158_0002
アセトン（2.26mL)に 1— (2 ヒドロキシベンジノレ) 3— (3 シクロへキシル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（70.3mg)と 2,4 ジクロロピリミジン（3 3.7mg)を溶解させた後、 0.1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2.26mL)を加え室温で 13 .5時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた水層をジクロロメタン（5mL)で 3回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 2Z3→ 1/1)にて精製し、へキサン洗浄することにより目的物（74.1mg,収率 83%)を得た
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.42 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.36— 7.06 (m, 8H), 6.81 (
3
d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.16 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.25 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.3 3 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 2.67— 2.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.01— 1.26 (m, 10
H)
MS (ESI) : 517 (M + H+)
[0644] 実施例 32
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 シクロへキシ ノレ l—p—トリノレー 1H ピラゾーノレー5—ィノレ)ゥレア
[0645] [化 207]
Figure imgf000159_0001
1— (2— (2—クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 シクロへキシノレ — 1— P トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（59.0mg)と炭酸ナトリウム（36. 3mg)をエタノール（0.7mL)に混合し、モルホリン（14.0 L)を加えた後 40°Cで 45 時間撹拌した。反応溶液をろ過、ろ液を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z1→酢酸ェチル）にて精 製し目的物（59.8mg,収率 92%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.15 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.33— 7.06 (m, 8H), 6.13 (
3
s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.97 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.26 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.3 3 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.66— 3.61 (m, 8H), 2.66— 2.60 (m, 1H), 2.37 (s, 3 H), 2.00- 1.23 (m, 10H)
MS (ESI) : 568 (M + H+)
[0647] 実施例 33
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— フエ-ル 1H ピラゾール 5 ィル)ゥレア
[0648] [化 208]
Figure imgf000160_0001
[0649] アセトン（ 2.86mL)に 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1 フエ -ル一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（80.3mg)と 2,4 ジクロロピリミジン（42.7 mg)を溶解させた後、 0.1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2.86mL)をカ卩ぇ室温で 16時 間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z2→1Z1)にて精製し目的物（83.7mg,収 率 80%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.42 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.44— 7.05 (m, 9H), 6.80 (
3
d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.25 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.31 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 4.3 1 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 1.33 (s, 9H)
MS (ESI) :477 (M + H+)
[0650] 実施例 34
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 -フエ-ル 1 H ピラゾールー 5 ィル)ゥレア
[0651] [化 209]
Figure imgf000160_0002
[0652] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 —フエ-ル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（62.7mg)と炭酸ナトリウム（55.7mg )をエタノール（0.8mL)に混合し、モルホリン（16.1 μ L)をカ卩えた後 40°Cで 36時間 撹拌した。反応溶液をろ過、ろ液を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/1→2/1)にて精製し目的 物（63.3mg,収率 91%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.15 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.45— 7.06 (m, 9H), 6.22 (
3
s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.96 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.28 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.3 3 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.66— 3.60 (m, 8H), 1.33 (s, 9H)
MS (ESI) : 528 (M + H+)
[0653] 実施例 35
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 (フラン一 2 ィル )— 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル - 5 ィル)ゥレア
[0654] [化 210]
Figure imgf000161_0001
アセトン（2.15mL)に 1— (2 ヒドロキシベンジノレ) 3— (3 (フラン一 2 ィル) - 1 — p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（64.2mg)と 2,4 ジクロロピリミジン (32.0mg)を溶解させた後、 0.1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2.15mL)を加え室温で 63.5時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/1→7/3)にて精製し目的物（70.9 mg,収率 86%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.40 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 0.7, 1.8
3
Hz), 7.39- 7.05 (m, 8H), 6.81 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.71 (dd, 1H, J = 0.7, 3. 3 Hz), 6.62 (s, 1H), 6.47 (dd, 1H, J = 1.8, 3.3 Hz), 6.27 (s, 1H), 5.41 (t, 1 H, J = 5.7 Hz), 4.32 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 2.38 (s, 3H)
MS (ESI) : 501 (M + H+)
[0656] 実施例 36
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 (フラン 2— ィル) 1 p トリノレー 1H ピラゾーノレ 5 ィル)ゥレア
[0657] [化 211]
Figure imgf000162_0001
[0658] 1— (2— (2—クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 (フラン一 2 ィ ル)一 1— p トリル一 1H—ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（50.0mg)をエタノ一ル（0.8 mL)に溶解させ、モルホリン（22.7 L)をカ卩えた後室温で 85時間撹拌した。反応溶 液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（酢酸ェチル Zn キサン = lZl→4Zl)にて精製し目的物 (47.3mg,収率 86%)を得た。 'H-NMR (CDCl ) : δ 8.12 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.46 (d, IH, J = 2.0 Hz), 7.
3
35 - 7.06 (m, 8H), 6.71 (d, IH, J = 3.2 Hz), 6.57 (s, IH), 6.47 (dd, IH, J = 2.0, 3.2 Hz), 6.21 (s, IH), 5.97 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.38 (t, IH, J = 5.9 Hz ), 4.34 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.63— 3.58 (m, 8H), 2.38 (s, 3H)
[0659] 実施例 37
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— ( 6 メチルピリジン一 3—ィル) - 1H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア
[0660] [化 212]
Figure imgf000163_0001
[0661] アセトン（ 1.74mL)に 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 t プチル 1— (6— メチルピリジン一 3 ィル) 1 H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア（ 51. Omg )と 2 , 4 ジ クロ口ピリミジン（26.0mg)を溶解させた後、 0.1M水酸化ナトリウム水溶液（1.74mL )を加え室温で 63.5時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 7Z3→酢酸ェチル）にて 精製し目的物（57.2mg,収率 87%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.49- 7.03 (m, 8H), 8.39 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.74 (
3
d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.35 (s, 1H), 5.70 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 5 .7 Hz), 2.41 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)
MS (ESI) :492 (M + H+)
[0662] 実施例 38
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (6 メチルピリジン 3 ィル) 1 H ピラゾールー 5 ィル)ゥレア
[0663] [化 213]
Figure imgf000163_0002
1— (2— (2 クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— t—プチル 1 — (6—メチルピリジン一 3—ィル) 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（40.6mg)を エタノール（0.8mL)に溶解させ、モルホリン（18.8 μ L)をカ卩えた後室温で 85時間撹 拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （酢酸ェチル Zn キサン = 9Zl→酢酸ェチル）にて精製し目的物（29.1mg, 収率 65%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.53-6.84 (m, 8H), 8.13 (d, IH, J = 5.5 Hz), 6.33 (
3
s, IH), 5.91 (d, IH, J = 5.5 Hz), 5.51 (t, IH, J = 5.8 Hz), 4.32 (d, 2H, J = 5 .8 Hz), 3.65- 3.59 (m, 8H), 2.46 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
[0665] 実施例 39
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ) - 5 メチルベンジル) 3— (3— t— ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア
[0666] [化 214]
Figure imgf000164_0001
[0667] アセトン（2.34mL)に 1— (2 ヒドロキシ - 5 メチルベンジル) 3— (3— t—プチ ルー 1— p トリル一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（70.6mg)と 2,4 ジクロロピ リミジン（34.8mg)を溶解させた後、 0.1M水酸化ナトリウム水溶液（2.34mL)をカロえ 室温で 20時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z4→1ZDにて精製し目的物 ( 77.9mg,収率 86%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.40 (d, IH, J = 5.7 Hz), 7.30— 6.93 (m, 7H), 6.77 (
3
d, IH, J = 5.7 Hz), 6.24 (s, IH), 6.07 (s, IH), 5.28 (t, IH, J = 5.7 Hz), 4.2 6 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
MS (ESI) : 505 (M + H+)
[0668] 実施例 40
1— (2— (2 モルホリノピリミジン一 4 ィルォキシ) 5 メチルベンジル) 3— (3— t -ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア
[0669] [化 215]
Figure imgf000165_0001
[0670] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ) 5 メチルベンジル) 3— (3— t— ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（52.6mg)をエタノ一ル（ l.OmL)に溶解させ、モルホリン（23.7 L)をカ卩えた後室温で 64時間撹拌した。反 応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル Zn—へキサン = 7Z13→11Z9)にて精製し目的物（50.7mg,収率 88%)を 得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.13 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.30— 6.94 (m, 7H), 6.20 (
3
s, IH), 5.98 (s, IH), 5.93 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.25 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.2 9 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.66— 3.63 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
MS (ESI) : 556 (M + H+)
[0671] 実施例 41
1— (2— (2 クロ口ピリミジン一 4 ィルォキシ) 5 (トリフルォロメチル)ベンジル) - 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル - 5—ィル)ウレァ
[0672] [化 216]
Figure imgf000165_0002
アセトン（2.35mL)に 1— (2 ヒドロキシ 5 (トリフルォロメチル)ベンジル) 3— ( 3— t ブチル 1 p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（80.6mg)と 2,4 —ジクロ口ピリミジン（35.0mg)を溶解させた後、 0.1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2.35 mL)を加え室温で 88時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z4→1Z1)にて精製 し目的物（56.6mg,収率 56%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.48 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.65— 7.19 (m, 7H), 6.90 (
3
d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.21 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.30 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.3 8 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)
MS (ESI) : 559 (M + H+)
[0674] 実施例 42
1 2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ) 5 (トリフルォロメチル)ベンジ ル)— 3— (3— t—ブチル—1—p トリル— 1H ピラゾ—ル— 5—ィル)ゥレア
[0675] [化 217]
Figure imgf000166_0001
[0676] 1— (2— (2—クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ) 5 (トリフルォロメチル)ベンジル） — 3— (3— t—ブチル 1— p トリル— 1H ピラゾ—ル— 5—ィル)ゥレア（37.0mg) をエタノール（0.8mL)に溶解させ、モルホリン（15.1 μ L)をカ卩えた後室温で 64時間 撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ—（酢酸ェチル Zn—へキサン = 7Z13→11Z9)にて精製し目的物（28.2mg,収 率 70%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.20 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.64— 7.19 (m, 7H), 6.18 (
3
s, 1H), 6.07 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.99 (s, 1H), 5.28 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.4 1 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.66- 3.58 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) MS (ESI) : 610 (M + H+)
[0677] 実施例 43
1— (2— (2 クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ) 5 クロ口ベンジル) 3— (3— t—ブ チノレ 1— p トリノレ一 1H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ)ゥレア
[0678] [化 218]
Figure imgf000167_0001
[0679] アセトン（4.28mL)に 1— (2 ヒドロキシ 5 クロ口ベンジル) 3— (3 t プチル — 1— P トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（136mg)と 2,4 ジクロロピリミ ジン（63.7mg)を溶解させた後、 0.1M水酸化ナトリウム水溶液 (4.28mL)を力卩ぇ室 温で 16時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/4→9/11)にて精製し目的物（1 42mg,収率 82%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.45 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.34— 7.01 (m, 7H), 6.84 (
3
d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.23 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.25 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.2 8 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 2.36 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
MS (ESI) : 525 (M + H+)
[0680] 実施例 44
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ) 5 クロ口ベンジル) 3— (3 t -ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア
[0681] [化 219]
Figure imgf000167_0002
—クロ口ピリミジン 4—ィルォキシ) - 5—クロ口ベンジル) 3— (3 p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（114mg)をェタノ- 3.0mL)に溶解させ、モルホリン (49.3 μ L)をカ卩えた後室温で 18時間撹拌した。反 応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル Ζη—へキサン = 7Ζ13→11Ζ9)にて精製し目的物（105mg,収率 84%)を 得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.17 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.32— 7.00 (m, 7H), 6.19 (
3
s, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.02 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.22 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 4.3 0 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.67- 3.59 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) MS (ESI) : 576 (M + H+)
[0683] 実施例 45
1— (3 クロ口一 2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ) 5 フルォロベンジル) — 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾール - 5—ィル)ゥレア
[0684] [化 220]
Figure imgf000168_0001
[0685] アセトン（8.3mL)に 1— (3 クロ口一 5 フルォロ 2 ヒドロキシベンジル) 3— ( 3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（275mg)と 2,4 —ジクロ口ピリミジン（124mg)を溶解させた後、 0.1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（8.3m L)を加え室温で 41時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、水層をジクロロメタン（ 10mL)で 3回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 3/7→1/1)にて精製し、へキサン洗浄することにより目的物（262mg,収率 76 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.48 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.33— 6.86 (m, 6H), 6.92 (
3
d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.22 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.24 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.2 7 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.37 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) MS (ESI) : 543 (M + H )
[0686] 実施例 46
1— (3 クロ口一 2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ) 5 フルォロベンジ ル)— 3— (3— t—ブチル—1—p トリル— 1H ピラゾ—ル— 5—ィル)ゥレア
[0687] [化 221]
Figure imgf000169_0001
[0688] 1— (3 クロ口一 2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ) 5 フルォロベンジル) — 3— (3— t—ブチル 1— p トリル— 1H ピラゾ—ル— 5—ィル)ゥレア（239mg) をエタノール（5mL)に溶解させ、モルホリン（100 μ L)をカ卩えた後室温で 19時間撹 拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （酢酸ェチル Ζη—へキサン = 2Ζ3→3Ζ2)にて精製し目的物（249mg,収率 96 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.20 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.33— 6.86 (m, 6H), 6.19 (
3
s, IH), 6.11 (d, IH, J = 5.6 Hz), 6.05 (s, IH), 5.17 (t, IH, J = 6.1 Hz), 4.2 7 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.64— 3.53 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 1.34 (s, 9H) MS (ESI) : 594 (M + H+)
[0689] 実施例 47
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ) 5 フルォロベンジル) 3— (3 t -ペンチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア
[0690] [化 222]
Figure imgf000170_0001
[0691] アセトン（ 14.4mL)に 1— (5 フルォロ 2 ヒドロキシベンジル) 3— (3— t—ぺ ンチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（454mg)と 2,4 ジクロ 口ピリミジン（214mg)を溶解させた後、 0.1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（14.4mL)を 加え室温で 17時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、水層をジクロロメタン（10m L)で 3回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した 。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 3 /7→1/1)にて精製し、へキサン洗浄することにより目的物（529mg,収率 92%) を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.42 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.30— 6,94 (m, 7H), 6.81 (
3
d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.26 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.32 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.2 3 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.34 (s, 3H), 1.64 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.28 (s, 6H), 0 .81 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
MS (ESI) : 523 (M + H+)
[0692] 実施例 48
1— (2— (2 モノホリノピリミジン 4 ィルォキシ) 5 フルォロベンジル) 3— (3 — t ペンチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア
[0693] [化 223]
Figure imgf000170_0002
[0694] 1— (2— (2—クロ口ピリミジン 4—ィルォキシ) 5 フルォロベンジル) —ペンチル一 1 p トリル 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（481mg)をエタノー ル（lOmL)に溶解させ、モルホリン（209 μ L)をカ卩えた後室温で 19時間撹拌した。 反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル Ζη キサン = 7Ζ13→3Ζ2)にて精製し目的物 (481mg,収率 91%)を 得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.15 (d, IH, J = 5.4 Hz), 7.31— 6.95 (m, 7H), 6.17 (
3
s, IH), 6.12 (s, IH), 5.99 (d, IH, J = 5.4 Hz), 5.21 (t, IH, J = 6.0 Hz), 4.2 7 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.66— 3.58 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 1.64 (q, 2H, J = 7. 5 Hz), 1.28 (s, 6H), 0.81 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
MS (ESI) : 574 (M + H+)
[0695] 実施例 49
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— ( 4 クロ口フエ-ノレ) 1H ピラゾーノレ 5—ィノレ)ゥレア
[0696] [化 224]
Figure imgf000171_0001
[0697] アセトン（8.73mL)に 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (4— クロ口フエ-ル)一 1H—ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（268mg)と 2,4 ジクロロピリミ ジン（130mg)を溶解させた後、 0.1M水酸化ナトリウム水溶液（8.73mL)を加え室 温で 16時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、水層をジクロロメタン（lOmL)で 3 回抽出した後、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 3Z7→ 1/1)にて精製し、へキサン洗浄することにより目的物（289mg,収率 84%)を得た
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.41 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.40— 7.04 (m, 8H), 6.77 ( d, IH, J = 5.6 Hz), 6.44 (s, IH), 6.22 (s, IH), 5.37 (t, IH, J = 5.6 Hz), 4.2 5 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 1.31 (s, 9H)
[0698] 実施例 50
1— (2— (2 モノホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (4—クロ口フエ-ノレ)一 1H ピラゾーノレ一 5—ィノレ)ゥレア
[0699] [化 225]
Figure imgf000172_0001
[0700] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — (4 クロ口フエ-ル)一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（249mg)をエタノ一ル（5 mL)に溶解させ、モルホリン（111 L)を加えた後室温で 13時間撹拌した。反応溶 液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（酢酸ェチル Zn キサン = 3Z7→11Z9)にて精製し目的物（254mg,収率 93%)を得た。 'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.14 (d, IH, J = 5.5 Hz), 7.40— 7.05 (m, 8H), 6.28 (
3
s, IH), 6.21 (s, IH), 5.94 (d, IH, J = 5.5 Hz), 5.27 (t, IH, J = 6.0 Hz), 4.3 0 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.65- 3.60 (m, 8H), 1.32 (s, 9H)
MS (ESI) : 562 (M + H+)
[0701] 実施例 51
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— ( ピリジン一 3 ィル) - 1H ピラゾールー 5 ィル)ゥレア
[0702] [化 226]
Figure imgf000172_0002
[0703] アセトン（8.45mL)に 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1 (ピリ ジン一 3—ィル) 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（237mg)と 2,4 ジクロロピリミ ジン（126mg)を溶解させた後、 0.1M水酸化ナトリウム水溶液（8.45mL)を加え室 温で 17時間撹拌した。析出した固体をろ過し、蒸留水、アセトンで順次洗浄し目的 物（232mg,収率 75%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.67- 7.83 (m, 3H), 8.38 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.35
3
- 7.03 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 6.76 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.33 (s, 1H), 5.71 ( t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.30 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 1.32 (s, 9H)
[0704] 実施例 52
1— (2— (2 モノホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 (ピリジンー3 ィル) 1H ピラゾールー 5 ィル)ゥレア
[0705] [化 227]
Figure imgf000173_0001
[0706] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 —(ピリジン一 3 ィル) 1 H ピラゾールー 5 ィル)ゥレア（ 205mg)をエタノール（ 5mL)に溶解させ、モルホリン（97.5 L)をカ卩えた後 40°Cで 15時間撹拌した。反応 溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル Zn キサン = 1Z1→酢酸ェチル）にて精製し目的物（212mg,収率 94%)を 得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.71 - 7.82 (m, 3H), 8.12 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.33
3
- 7.04 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.92 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.59 ( t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.65— 3.58 (m, 8H), 1.33 (s, 9 H)
MS (ESI) : 529 (M + H+)
[0707] 実施例 53 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— ( 4—メトキシ一 3—メチルフエ-ル)一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア
[0708] [化 228]
Figure imgf000174_0001
[0709] アセトン（26. lmL)に 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (4— メトキシ 3 メチルフエ-ル) 1H ピラゾール - 5 ィル)ゥレア（819mg)と 2,4— ジクロロピリミジン（388mg)を溶解させた後、 0.1M水酸化ナトリウム水溶液（26.1m L)をカ卩ぇ室温で 17時間、 40°Cで 21時間撹拌した。 DMSO (lOOmL)と 2,4 ジク ロロピリミジン（190mg)を添カ卩し 50°Cで 14時間撹拌した後、 2,4 ジクロロピリミジン (190mg)を加え 60°Cで 4時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣 に蒸留水（15mL)を加え、ジクロロメタン（15mL)で 3回抽出した後、有機層をまとめ て無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ （酢酸ェチル Zn キサン = 3Z7→lZl→7Z3)にて精製し目的 物（501mg,収率 48%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.41 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.35— 6.80 (m, 7H), 6.80 (
3
d, 1H, J = 5.9 Hz), 6.22 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.38 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.3 1 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)
[0710] 実施例 54
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (4—メトキシ一 3—メチルフエ-ル) 1 H ピラゾールー 5 ィル)ゥレア
[0711] [化 229]
Figure imgf000175_0001
[0712] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1
- (4 メトキシ一 3—メチルフエ-ル) 1H ピラゾールー 5 ィル)ゥレア（474mg) をエタノ―ル（ 1 OmL)に溶解させ、モルホリン（ 207 L)を加えた後室温で 19時間 撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ （酢酸ェチル Zn—へキサン = 9Z11→7Z3)にて精製し目的物（435mg,収率 84%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.15 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.32— 6.79 (m, 7H), 6.18 (
3
s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.96 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.30 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.3 2 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.65— 3.61 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)
[0713] 実施例 55
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— ( 3—メトキシ一 4—メチルフエ-ル)一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア
[0714] [化 230]
Figure imgf000175_0002
アセトン（6. OmL)、 DMSO (40mL)に 1— (2 ヒドロキシベンジノレ) 3— (3 t— ブチル 1— (3 メトキシ一 4 メチルフエ-ル) 1H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア (824mg)と 2,4 ジクロロピリミジン（601mg)を溶解させた後、 0.1M水酸化ナトリウ ム水溶液（30.3mL)を加え 60°Cで 4時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得ら れた残渣に蒸留水（15mL)をカ卩え、ジクロロメタン（15mL)で 3回抽出した後、有機 層をまとめて無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 3Z7→3Z2)にて精製し目的 物（893mg,収率 85%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.40 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.37— 6.84 (m, 7H), 6.79 (
3
d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.24 (s, 2H), 5.31 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.29 (d, 2H, J = 5 .8 Hz), 3.77 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
MS (ESI) : 521 (M + H+)
[0716] 実施例 56
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (3—メトキシ 4 メチルフエ-ル) 1H ピラゾ一ルー 5 ィル)ゥレア
[0717] [化 231]
Figure imgf000176_0001
[0718] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— t ブチル 1 — (3—メトキシ一 4—メチルフエ-ル)一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（863mg) をエタノ―ル（ 19mL)に溶解させ、モルホリン（ 377 L)を加えた後室温で 19時間 撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ （酢酸ェチル Zn キサン = 9Z11→7Z3)にて精製し目的物（884mg,収率 93%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.14 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.32— 6.84 (m, 7H), 6.24 (
3
s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.95 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.33 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.3 1 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.66— 3.60 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
[0719] 実施例 57 1— (2— (2 クロ口ピリミジン一 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (1— (3 (ベンジルォ キシ) 4 メチルフエ-ル) 3 t ブチル 1H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア [0720] [化 232]
Figure imgf000177_0001
[0721] アセトン（12mL)に 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (1— (3 (ベンジルォキシ)一 4 -メチルフエ-ル) 3— t ブチル 1H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア（414mg) と 2,4 ジクロロピリミジン（165mg)を溶解させた後、 0.1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（ 11. lmL)を加え室温で 13時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z3→1Z1)に て精製し目的物（397mg,収率 78%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.39 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.42— 6.87 (m, 12H), 6.77
3
(d, IH, J = 5.6 Hz), 6.24 (s, IH), 6.22 (s, IH), 5.23 (t, IH, J = 5.9 Hz), 5. 02 (s, 2H), 4.28 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 2.27 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
[0722] 実施例 58
1— (2— (2 モルホリノピリミジン一 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (1— (3 (ベンジ ルォキシ) 4 メチルフエ-ル) 3— t ブチル 1 H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレ ァ
[0723] [化 233]
Figure imgf000177_0002
[0724] 1— (2— (2—クロ口ピリミジン 4—ィルォキシ)ベンジル) 3— (1— (3 (ベンジル ォキシ ) 4 メチルフエ-ル) 3— t ブチル 1 H ピラゾ一ル一 5 ィル)ウレァ（ 372mg)をエタノール（10mL)に溶解させ、モルホリン（142 L)をカ卩えた後室温で 12時間、 40°Cで 5時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z3→1Z1)にて精製し 目的物（349mg,収率 86%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.14 (d, IH, J = 5.5 Hz), 7.42— 6.88 (m, 12H), 6.22
3
(s, IH), 6.11 (s, IH), 5.95 (d, IH, J = 5.5 Hz), 5.18 (t, IH, J = 5.9 Hz), 5. 03 (s, 2H), 4.31 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.64— 3.60 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 1.3 3 (s, 9H)
MS (ESI) : 648 (M + H+)
[0725] 実施例 59
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (3—ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル)一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア
[0726] [化 234]
Figure imgf000178_0001
メタノール (3mL)に 1— (2— (2 モルホリノピリミジン一 4 ィルォキシ)ベンジル) - 3—（ 1 (3 (ベンジルォキシ) 4 メチルフエ-ル) 3 t ブチル 1H ピラゾ ルー 5 ィル)ゥレア（160mg)とパラジウム炭素（15.0mg)を加え、 1気圧の水素 雰囲気下室温で 10時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下留去し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 7/3→3/2)にて精製し目的物（138mg,定量的）を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.29 (br, IH), 8.16 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.36— 6.65 (
3
m, 7H), 6.27 (s, IH), 6.19 (s, IH), 5.99 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.13 (t, IH, J = 5.6 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.58— 3.57 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)
MS (ESI) : 558 (M + H+)
[0728] 実施例 60
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (2 t ブチル 4— p トリルォキサゾ—ル— 5—ィル)ゥレア
[0729] [化 235]
Figure imgf000179_0001
[0730] アセトン（ 2.5mL)に 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (2— t—プチル 4— p トリ ルォキサゾ一ルー 5—ィル)ゥレア（72.3mg)と 2,4 ジクロロピリミジン（36.9mg)を 溶解させた後、 0.1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2.48mL)を加え室温で 13時間撹拌 した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル Zn キサン = 1/4→2/3)にて精製し目的物（49.0mg,収率 52% )を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.39 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.72— 7.16 (m, 8H), 6.70 (
3
d, IH, J = 5.6 Hz), 6.16 (s, IH), 5.09 (t, IH, J = 6.3 Hz), 4.32 (d, 2H, J = 6 .3 Hz), 2.36 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)
MS (ESI) :492 (M + H+)
[0731] 実施例 61
1— (2— (2 モノホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (2 t ブチル 4— p トリルォキサゾ—ル— 5—ィル)ゥレア
[0732] [化 236]
Figure imgf000180_0001
[0733] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (2 t プチル 4 —p トリルォキサゾ—ル— 5—ィル)ゥレア（49. Omg)をエタノ―ル（1.5mL)に溶解 させ、モルホリン（22.7 を加えた後室温で 12時間撹拌した。反応溶液を減圧下 留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（酢酸ェチル Zn—へキサ ン = 2Z3→13Z7)にて精製し目的物（39. lmg,収率 72%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.11 (d, IH, J = 5.5 Hz), 7.73— 6.99 (m, 8H), 6.15 (
3
s, IH), 5.87 (d, IH, J = 5.5 Hz), 5.09 (t, IH, J = 6.0 Hz), 4.33 (d, 2H, J = 6 .0 Hz), 3.66- 3.59 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)
[0734] 実施例 62
1— (2— (2 クロ口ピリミジン— 4—ィルォキシ)ベンジル)—3— (5— t—ブチル—1,3, 4 チアジアゾ—ルー 2—ィル)ゥレア
[0735] [化 237]
Figure imgf000180_0002
[0736] アセトン（6.83mL)に 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (5 t ブチル 1,3,4— チアジアゾ一ルー 2—ィル)ゥレア（161mg)と 2,4 ジクロロピリミジン（102mg)を溶 解させた後、 0.1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (6.83mL)をカ卩ぇ室温で 89時間撹拌し た。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル Zn キサン =3Zl→酢酸ェチル）にて精製し目的物（208mg,収率 9 5%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.35 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.53— 7.10 (m, 4H), 6.80 ( d, IH, J = 5.6 Hz), 4.48 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 1.38 (s, 9H)
MS (ESI) :419 (M + H+)
[0737] 実施例 63
1— (2— (2 モノホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (5 t ブチル 1,3, 4 チアジアゾ—ルー 2 ィル)ゥレア
[0738] [化 238]
Figure imgf000181_0001
[0739] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (5 t ブチル 1 , 3,4 チアジアゾ一ルー 2—ィル)ゥレア（145mg)をエタノール（5.0mL)に溶解させ 、モルホリン（78.7 L)を加えた後室温で 19時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去 し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z1→酢酸ェチル）にて精製し目的物（98.6mg,収率 61%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 8.10 (d, IH, J = 5.5 Hz), 7.50— 7.08 (m, 4H), 6.06 (
3
d, IH, J = 5.5 Hz), 4.49 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.63— 3.59 (m, 8H), 1.37 (s, 9 H)
MS (ESI) :470 (M + H+)
[0740] 実施例 64
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (5 (フラン一 2 ィル )— 1,3,4 ォキサジァゾ ルー 2 ィル)ゥレア
[0741] [化 239]
Figure imgf000181_0002
[0742] アセトン（8.40mL)に 1— (2 ヒドロキシベンジノレ) 3— (5 (フラン一 2 ィル) - 1 ,3,4 ォキサジァゾ ルー 2 ィル)ゥレア（194mg)と 2,4 ジクロ口ピリミジン（125 mg)を溶解させた後、 0.1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（8.40mL)をカ卩ぇ室温で 89時 間撹拌した。 2,4 ジクロロピリミジン（62.0mg)を加え 40°Cで 54時間、さらに 2,4— ジクロロピリミジン (62.0mg)を加え 40°Cで 44時間攪拌した。反応溶液を減圧下留 去し、得られた残渣をメタノ—ルでろ過、洗浄することにより目的物（136mg,収率 51 %)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 8.47 (d, 1Η, J = 5.7 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 0.7, 1.8
3
Hz), 7.55- 7.14 (m, 5H), 7.07 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 1.8, 3. 5 Hz), 4.47 (s, 2H)
MS (ESI) :413 (M + H+)
[0743] 実施例 65
1— (2— (2 モノホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (5 (フラン 2— ィル) 1,3,4—ォキサジァゾ一ル一 2—ィル)ゥレア
[0744] [化 240]
Figure imgf000182_0001
[0745] 1— (2— (2—クロ口ピリミジン 4—ィルォキシ)ベンジル) 3— (5 (フラン一 2 ィ ル)一 1 , 3 ,4 ォキサジァゾ一ル一 2 ィル)ゥレア（ 99.5mg)をエタノ一ル（4. OmL) に溶解させ、モルホリン（54.8 L)をカ卩えた後室温で 16時間撹拌し、 60°Cで 21時 間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をメタノール、エーテルで洗浄 し目的物（ 119mg,定量的）を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 8.11 (d, 1Η, J = 5.6 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 0.7, 1.8
3
Hz), 7.50- 7.08 (m, 4H), 7.14 (dd, 1H, J = 0.7, 3.5 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 1.8, 3.5 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.46 (s, 2H), 3.88— 3.20 (m, 8H) MS (ESI) :464 (M + H+)
[0746] 実施例 66
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (4 t ブチルチアゾ ルー 2—ィル)ゥレア
[0747] [化 241]
Figure imgf000183_0001
[0748] アセトン（9.02mL)に 1— (2 ヒドロキシベンジル)—3— (4— t—ブチルチアゾ―ル
- 2 ィル)ゥレア（212mg)と 2,4 ジクロロピリミジン（ 134mg)を溶解させた後、0.1 M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（9.02mL)を加え室温で 89時間撹拌した。反応溶液を減 圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 2Z3→13Z7)にて精製し目的物（228mg,収率 79%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.39 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.53— 7.10 (m, 4H), 6.81 (
3
d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.31 (s, 1H), 4.47 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 1.22 (s, 9H) MS (ESI) :418 (M + H+)
[0749] 実施例 67
1— (2— (2 モノホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (4 t ブチルチ ァゾ一ル一 2—ィル)ゥレア
[0750] [化 242]
Figure imgf000183_0002
1 (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (4 t ブチノレチア ゾ一ルー 2—ィル)ゥレア（147mg)をエタノール（5.0mL)に溶解させ、モルホリン（7 9.9 L)を加えた後室温で 19時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 7Z3→3Z2) にて精製し目的物（147mg,収率 89%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.15 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.52— 7.09 (m, 4H), 6.31 (
3
s, 1H), 6.07 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.49 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.67— 3.60 (m, 8 H), 1.22 (s, 9H)
MS (ESI) :470 (M + H+)
[0752] 実施例 68
1— (2— (2 クロ口ピリミジン一 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (4 メチルォキサゾ一 ルー 2—ィル)ゥレア
[0753] [化 243]
Figure imgf000184_0001
[0754] アセトン（5.26mL)に 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (4—メチルォキサゾ一ルー 2—ィル)ゥレア（lOOmg)と 2,4 ジクロロピリミジン（78.3mg)を溶解させた後、 0.1 M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（5.26mL)をカ卩ぇ室温で 64時間撹拌した。反応溶液を減 圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z1→7Z3→酢酸ェチル）にて精製し目的物（29.1mg,収率 20%)を得 た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 8.80 (t, IH, J = 5.9 Hz), 8.39 (d, IH, J = 5.7 Hz), 8.
3
14 (br, IH), 7.54- 7.10 (m, 4H), 6.99 (d, IH, J = 1.0 Hz), 6.81 (d, IH, J = 5.7 Hz), 4.51 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 2.05 (d, 3H, J = 1.0 Hz)
MS (ESI) : 360 (M + H+)
[0755] 実施例 69
1 2— (2 モノホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (4 メチルォキサ ゾーノレ 2—ィル)ゥレア
[0756] [化 244]
Figure imgf000184_0002
[0757] 1 (2— (2 クロ口ピリミジンー4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (4ーメチルォキサゾ —ル一 2 ィル)ゥレア（21.5mg)をエタノ一ル（1. OmL)に溶解させ、モルホリン（ 13. 6 /z L)を加えた後室温で 12時間、 40°Cで 8時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去 し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル Zn—へキサン = 3/7→7/3)にて精製し目的物（19.1mg,収率 78%)を得た。
'H -NMR (CDC1 ) : δ 8.79 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.
3
89 (br, 1H), 7.51— 7.08 (m, 4H), 6.99 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.51 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.67— 3.60 (m, 8H), 2.04 (d, 3H, J = 1.2
Hz)
MS (ESI) : 411 (M + H+)
[0758] 実施例 70
—クロ口ピリミジン 4—ィルォキシ)ベンジル) - 3 - ィル) 4 メチノレオキサゾ ノレ 2 ィル)ゥレア
[0759] [化 245]
Figure imgf000185_0001
[0760] アセトン（5.26mL)に 1ー(2 ヒドロキシベンジル )ー3— (5—（2 ヒドロキシプロパ ン一 2—ィル） 4—メチルォキサゾ一ルー 2—ィル)ゥレア（lOOmg)と 2,4 ジクロロ ピリミジン（78.3mg)を溶解させた後、 0.1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（5.26mL)をカロ え室温で 64時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = lZl→7Z3→酢酸ェチル）に て精製し目的物（83.2mg,収率 49%)を得た。
'H -NMR (CDC1 ) : δ 8.71 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.
3
72 (br, 1H), 7.53— 7.08 (m, 4H), 6.78 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.49 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 2.15 (s, 3H), 1.57 (s, 6H)
MS (ESI) : 418 (M + H+)
[0761] 実施例 71 1— (2— (2 モノホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (5— (2 ヒドロキ シプロパン一 2 -ィル) 4 メチノレオキサゾ一ノレ一 2 ィル)ゥレア
[0762] [化 246]
Figure imgf000186_0001
[0763] 1— (2— (2—クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (5— (2 ヒドロキシ プロパン一 2—ィル) 4—メチルォキサゾ一ルー 2—ィル)ゥレア（66.7mg)をェタノ ール（2.5mL)に溶解させ、モルホリン（36.3 μ L)を加えた後室温で 21時間撹拌し た。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル→酢酸ェチル Ζメタノール =9Zl)にて精製し目的物（68.2mg,収率 91 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.70 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.
3
74 (br, 1H), 7.49— 7.06 (m, 4H), 6.05 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.49 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.67- 3.59 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)
MS (ESI) :469 (M + H+)
[0764] 実施例 72
N— (1— (4— (2- (3- (5— t—ブチル—2— p トルィル— 2H ピラゾールー 3— ィル）ウレイドメチル）フエノキシ）ピリミジン一 2—ィル）ピロリジン一 3—ィル） N—メ チルァセトアミド
[0765] [化 247]
Figure imgf000186_0002
[0766] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル — p トリル一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（210mg)のエタノール（2. OmL) 溶液に N—メチル N ピロリジン— 3—ィルァセトアミド（105mg)と N, N—ジィソプ 口ピルェチルァミン (0. 50mL)を加え、室温で 2日間攪拌した。反応混合液に 5%ク ェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル）にて精製して目的物（160mg,収率 62. 5%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.16 (d, 1H, J=6.0Hz), 7.35— 7.16 (m, 6H), 7.07 (d,
3
1H, J=6.0Hz), 6.23 (s, 1H), 5.98 (bs, 1H), 5.33 (bs, 1H), 4.37 (m, 4H), 3. 64 (br, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.82 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (br, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.29 (m, 2H)
MS (ESI) : 597 (M+H+)、 595 (M— H+)
[0767] 実施例 73
1— (5— t—ブチル—2— p トリル— 2H ピラゾール— 3—ィル) 3— (2— (2— (3 ジメチルァミノプロピル)メチルァミノ)ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル)ーゥレア
[0768] [化 248]
Figure imgf000187_0001
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — p トリル一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（229mg)のエタノール（1. OmL) 溶液に N, N, Ν '—トリメチルプロパン一 1, 3 ジァミン（76mg)と Ν, N ジイソプロ ピルェチルァミン (0. 50mL)を加え、室温で 3日間攪拌した。反応混合液に 5%タエ ン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をァミン型シリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製して目的物（104mg,収率 39%)を得た。 'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.16 (d, 1H, J=5.4Hz), 7.35— 7.16 (m, 6H), 7.04 (d, IH, J=7.6Hz), 6.26 (s, IH), 6.04 (s, IH), 5.85 (br, IH), 4.35 (d, 2H, J=5.8 Hz), 3.17 (br, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (bs, 8H), 1.50 (bs, 2H), 1.33 (s, 9H)
MS (ESI) : 571 (M+H+)、 569 (M— H+)
[0770] 実施例 74
1— (4— (2- (3— (5— t—ブチル—2— p トリル— 2H ピラゾール— 3—ィル)— ウレイドメチル）フエノキシ）ピリミジン 2 ィル）ピぺリジン 3—力ルボン酸ジェチル アミド
[0771] [化 249]
Figure imgf000188_0001
[0772] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ）ベンジル) 3— (3— t—ブチル 1 — p トリル一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（205mg)のエタノール（1. OmL) 溶液にピぺリジン— 3—カルボン酸ジェチルアミド（97mg)と N, N ジイソプロピル ェチルァミン (0. 10mL)を加え、室温で 4日間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル Zn キサン = 2Zl)にて精製して目的物（256mg,収率 96%)を得た。 'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.12 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.33— 7.16 (m, 7H), 7.05 (
3
d, IH, J =7.1 Hz), 6.39 (s, IH), 6.24 (s, IH), 5.97 (d, IH, J=5.6 Hz), 5.39 ( t, IH, J=5.8 Hz), 4.40-4.20 (m, 4H), 3.40— 2.90 (m, 6H), 2.48 (m, IH), 2.36 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.65 (m, IH), 1.39 (m, IH), 1.32 (s, 9H), 1.10 (t, 3H, J=5.7 Hz), 1.01 (t, 3H, J=7.1 Hz)
MS (ESI) : 639 (M+H+)、 637 (M— H+)
[0773] 実施例 75 1— (4— (2- (3— (5— t—ブチル—2— p トリル— 2H ピラゾールー 3
ウレイドメチル） 4 フルオロフエノキシ）ピリミジン 2 ィル）ピぺリジン
ボン酸ジェチノレアミド
[0774] [化 250]
Figure imgf000189_0001
[0775] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ） 5 フルォロベンジル) 3— (3— t -ブチル 1— p トリル— 1H ピラゾール 5 ィル)ゥレア（ 174mg)のエタノー ル（1. OmL)溶液にピぺリジン一 3—カルボン酸ジェチルアミド（lOOmg)と N, N— ジイソプロピルェチルァミン (0. lOmL)をカ卩え、室温で 4日間攪拌した。反応混合液 に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 2Zl)にて精製して目的物（173mg,収率 77%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.12 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.
3
19 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.03— 6.90 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.0 0 (d, 1H, J=5.5 Hz), 5.41 (t, 1H, J=5.9 Hz), 4.37—4.08 (m, 4H), 3.37— 2.9 8 (m, 6H), 2.48 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.78— 1.70 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.11 (t, 3H, J=7.1Hz), 1.01 (t, 3H, J=7.1Hz) MS (ESI) : 657 (M+H+)、 655 (M— H+)
[0776] 実施例 76
1— (5— t—ブチルー 2—p—トリル—2H ピラゾールー 3 ィル）ー3—（5 フルォ ロー 2— (2- (2 ヒドロキシメチルモルホリンー4 ィル）ピリミジンー4 ィルォキシ） ベンジル）ゥレア
[0777] [化 251]
Figure imgf000190_0001
[0778] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ） 5 フルォロベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（114mg)のエタノー ル（2. OmL)溶液にモルホリン一 2—ィルメタノール（32mg)と N, N—ジイソプロピル ェチルァミン (0. lOmL)を加え、室温で 1日間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル Zn—へキサン = 1Z1〜： LZO)にて精製して目的物（116mg,収率 88%)を 得た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 8.16 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.
3
23 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.03— 6.91 (m, 3H), 6.21 (s, IH), 6.11 (bs, IH), 6. 03 (d, IH, J=5.6 Hz), 5.24 (t, IH, J=6.2 Hz), 4.30 (m, 2H), 4.25 (br, 2H), 3.92 (m, IH), 3.52 (m, 4H), 2.98 (t, IH, J=7.7Hz), 2.75 (m, IH), 2.38 (s, 3H), 2.20 (br, IH), 1.33 (s, 9H)
MS (ESI) : 590 (M+H+)、 588 (M— H+)
[0779] 実施例 77
1— (5— t—ブチル—2— p トリル— 2H ピラゾールー 3—ィル） - 3- (2— (2 ク ロロ一 5—二トロピリミジン一 4—ィルーォキシ）ベンジル）ゥレア
[0780] [化 252]
Figure imgf000190_0002
[0781] 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾー ルー 5—ィル)ゥレア (995mg)と 2, 4 ジクロロ 5 -トロピリミジン（595mg)のァ セトン（10mL)—水（6. OmL)溶液に水酸化ナトリウム（130mg)をカ卩えて、室温で 2 0時間撹拌した。反応混合液に 5%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z4〜3Z2)にて精製して目 的物（690mg,収率 49%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 9.14 (s, IH), 7.45— 7.15 (m, 8H), 6.20 (s, 1Hz), 6.0
3
3 (s, IH), 5.40 (t, IH, J = 6.1 Hz), 4.33 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 2.35 (s, 3H), 1 .32 (s, 9H)
MS (ESI) : 536, 538 (M+H+)、 534, 536 (M— H+)
[0782] 実施例 78
1— (5— t—ブチル—2— p トリル— 2H ピラゾール— 3—ィル) 3— (2— (6— (2 1 メチルピロリジン 2 ィル）ェチルァミノ）ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジ ル)ゥレア
[0783] [化 253]
Figure imgf000191_0001
1— (2— (6 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — p トリル一 1H ピラゾール 5 ィル)ゥレア（ 19 lmg)のエタノール（2. OmL) 溶液に 2— (1—メチルピロリジン一 2—ィル）ェチルァミン（141mg)と N, N ジイソ プロピルェチルァミン（0. 050mL)を加え、室温で 3. 5時間、 65°Cで 22時間攪拌し た。反応混合液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水、飽和食 塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をァミン型 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製して目的物（151mg,収率 ) 66"!
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MS (ESI) : 597 (M +H+)、 595 (M— H+)
[0788] 実施例 80
1— (5— t—ブチル—2— p トリル— 2H ピラゾール— 3—ィル）—3— (2— (6— (4 —メチルビペラジン一 1—ィル）ピリミジン一 4—ィルォキシ)ベンジル)ゥレア
[0789] [化 255]
Figure imgf000193_0001
[0790] 1— (2— (6 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — p トリル一 1H ピラゾール一 5 ィル)ゥレア（400mg)のエタノール（2. 6mL) 溶液に 1—メチルビペラジン（1. 38mmol)と N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 428mL)を加え、 50°Cで 7時間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧留去した。得られた残渣を逆層 HPLCにて精製して目的物（385mg,収率 85%) を得た。
'H -NMR (CDC1 ) : δ 8.07 (s, IH), 7.36— 7.17 (m, 7H), 7.02 (d, IH, J=8.
3
1 Hz), 6.21 (s, IH), 5.99 (bs, IH), 5.93 (s, IH), 5.45 (t, IH, J=5.6Hz), 4.3 4 (d, 2H, J=5.6Hz), 3.62 (br, 4H), 2.45 (t, 4H, J=5.1Hz), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
MS (ESI) : 555 (M + H+)
[0791] 実施例 81
1— (6— (2 - (3— (5— t—ブチル—2— p トリル— 2H ピラゾール— 3—ィル)— ウレイドメチル）フエノキシ）ピリミジン一 4—ィル）ピぺリジン一 4—カルボン酸アミド [0792] [化 256]
Figure imgf000194_0001
[0793] 1— (2— (6 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — p トリル一 1H ピラゾール一 5 ィル)ゥレア（400mg)のエタノール（2. 6mL) 溶液にピぺリジン— 4—カルボン酸アミド（1. 38mmol)と N, N ジイソプロピルェチ ルァミン (0. 428mL)を加え、 50°Cで 7時間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を逆層 HPLCにて精製して目的物（326mg ,収率 69%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.06 (s, IH), 7.34— 7.14 (m, 7H), 7.02 (d, IH, J=8.
3
0 Hz), 6.69 (bs, IH), 6.49 (bs, IH), 6.24 (s, IH), 5.82 (bs, IH), 5.75 (m, IH), 5.33 (s, IH), 4.35 (dd, IH, J=6.0, 14.8 Hz), 4.19 (dd, IH, J=5.2, 14.8 Hz), 4.00 (m, 2H), 3.32 (m, IH), 3.07 (m, IH), 2.33 (s, 3H), 2.12 (m, IH) , 1.88 (m, 2H), 1.66 (m, IH), 1.45 (m, IH), 1.31 (s, 9H),
MS (ESI) : 583 (M+H+)、 581 (M— H+)
[0794] 実施例 82
1— (6— (2- (3— (5— t—ブチル—2— p トリル— 2H ピラゾール— 3—ィル)— ウレイドメチル）フエノキシ）ピリミジン一 4—ィル）ピぺリジン一 3—カルボン酸アミド [0795] [化 257]
Figure imgf000194_0002
[0796] 1— (2— (6 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — p トリル一 IH ピラゾール一 5 ィル)ゥレア（400mg)のエタノール（2. 6mL) 溶液にピぺリジン— 3—カルボン酸アミド（1. 38mmol)と N, N ジイソプロピルェチ ルァミン (0. 428mL)を加え、 50°Cで 7時間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を逆層 HPLCにて精製して目的物 (414mg ,収率 87%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.08 (s, IH), 7.34— 7.15 (m, 7H), 7.02 (d, IH, J=8.
3
0 Hz), 6.27 (bs, IH), 6.21 (bs, IH), 5.92 (s, IH), 5.54 (s, IH), 5.52 (t, IH , J=5.6 Hz), 4.33 (s, IH), 4.32 (d, 2H, J=5.6 Hz), 3.76 (m, 2H), 2.95 (m, 2 H), 2.42 (m, IH), 2.36 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), MS (ESI) : 583 (M + H+)
[0797] 実施例 83
1— (5— t—ブチル—2— p トリル— 2H ピラゾール— 3—ィル）—3— (2— (6— (2 , 3—ジヒドロキシプロピル)メチルァミノ）ピリミジン一 4—ィルォキシ)ベンジル)ゥレア
[0798] [化 258]
Figure imgf000195_0001
1— (2— (6 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — p トリル一 1H ピラゾール一 5 ィル)ゥレア（400mg)のエタノール（2. 6mL) 溶液に 3—メチルァミノプロパン一 1, 2 ジオール（1. 38mmol)と N, N ジィソプ 口ピルェチルァミン (0. 428mL)をカ卩え、 50°Cで 7時間攪拌した。反応混合液に飽 和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を逆層 HPLCにて精製して目的 物（320mg,収率 70%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.05 (s, IH), 7.36— 7.17 (m, 7H), 7.03 (d, IH, J=8. 0 Hz), 6.21 (s, IH), 6.04 (bs, IH), 5.87 (s, IH), 5.40 (t, IH, J=5.6 Hz), 4.3 5 (d, 2H, J=5.6 Hz), 3.83 (m, IH), 3.56— 3.40 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)
MS (ESI) : 560 (M + H+)
[0800] 実施例 84
1— (5— t—ブチル—2— p トリル— 2H ピラゾール— 3—ィル）—3— (2— (6— (4 —ヒドロキシメチルピペリジン一 1—ィル）ピリミジン一 4—ィルォキシ)ベンジル)ゥレア
[0801] [化 259]
Figure imgf000196_0001
[0802] 1— (2— (6 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — p トリル一 1H ピラゾール一 5 ィル)ゥレア（400mg)のエタノール（2. 6mL) 溶液にピぺリジン一 4—ィルメタノール（1. 38mmol)と N, N ジイソプロピルェチル ァミン (0. 428mL)を加え、 50°Cで 7時間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水を加 え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を逆層 HPLCにて精製して目的物 (400mg, 収率 86%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.07 (s, IH), 7.35— 7.03 (m, 7H), 7.02 (d, IH, J=8.
3
0 Hz), 6.21 (s, IH), 6.06 (bs, IH), 5.94 (s, IH), 5.46 (t, IH, J=5.8 Hz), 4. 35 (bs, IH), 4.34 (d, 2H, J=5.8 Hz), 3.52 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.85 (t, 2H, J= 6.5 Hz), 2.37 (s, 3H), 1.90—1.80 (m, 4H), 1.33 (s, 9H),
1.25- 1.15 (m, IH)
MS (ESI) : 570 (M + H+)
[0803] 実施例 85
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ） - 3 メチル 5 フルォロベンジル) — 3— (3— t ブチル 1— p トリル— 1H ピラゾール― 5—ィル)ウレァ
[0804] [化 260]
Figure imgf000197_0001
[0805] 2, 4 ジクロロピリミジン（0. 95g)のアセトン（lOmL)溶液を 0°Cに冷却し、 1— (2
-ヒドロキシ 3 メチル 5 フルォロベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリ ル— 1H—ピラゾール— 5—ィル)ゥレア（2. 31g)と 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（7 . OmL)を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、 24時間攪拌した。反応混 合液に 5%クェン酸水溶液にあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩 水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z2)にて精製して目的物 (2. 94g,収率 100%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.43 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.
3
21 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 3.2, 8.6 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 3.2, 8.6 Hz), 6.61 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.34 (t, 1H , J = 5.9 Hz), 4.28 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 2.36 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.25 (s, 9 H).
MS (ESI) : 523, 525 (M+H+), 521, 523 (M— H+)
[0806] 実施例 86
1— (2— (2—クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ） - 3, 5 ジフルォロベンジル) 3— ( 3— t ブチル 1 p トリル 1H ピラゾール 5 ィル)ゥレア
[0807] [化 261]
Figure imgf000198_0001
[0808] 2, 4 ジクロロピリミジン（0. 91g)のアセトン（lOmL)溶 を 0°Cに冷却し、 1— (2
-ヒドロキシ 3, 5 ジフルォロベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1 H ピラゾール一 5—ィル)ゥレア（1. 70g)と 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（6. OmL )を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、 24時間攪拌した。反応混合液 に 5%クェン酸水溶液にあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で 洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z2)にて精製して目的物（2. 07g,収率 94%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.47 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.
3
22 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.87 (m, 1H), 6.75 (m, 1H ), 6.21 (s, 2H), 5.22 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.37 (s, 3 H), 1.33 (s, 9H).
MS (ESI) : 526, 528 (M+H+), 524, 526 (M— H+)
[0809] 実施例 87
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ） 3 メチル 5 フルォロベン ジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル 1H ピラゾール― 5 ィル)ゥレア
[0810] [化 262]
Figure imgf000198_0002
[0811] 1— (2— (2—クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ） 3—メチル 5 フルォロベンジ ル)— 3— (3 t ブチル 1— p トリル— 1H ピラゾール― 5 ィル)ゥレア（342m g)のエタノール（2. OmL)溶液にモルホリン (0. 50mL)をカ卩え、室温で 6時間攪拌し た。反応液を 5%クェン酸水溶液にあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水、飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z1 1Z0)にて精製して目 的物（ 192mg,収率 51 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.15 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.
3
23 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 3.2, 8.8 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 2.8 , 8.6 Hz), 6.21 (s, 1H), 5.98 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.97 (s, 1H), 5.16 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 4.23 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.65 (m, 4H), 3.56 (br, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
MS (ESI) : 574 (M+H+), 572 (M— H+)
[0812] 実施例 88
1— (2 (2—モルホリノピリミジンー4 ィルォキシ）—3, 5 ジフルォロベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル— 1H ピラゾール― 5—ィル)ウレァ
[0813] [化 263]
Figure imgf000199_0001
1— (2— (2 クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ） - 3, 5 ジフルォロベンジル) 3 — (3— t—ブチル 1— p トリル— 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（272mg)のェ タノール（2. OmL)溶液にモルホリン (0. 50mL)をカ卩え、室温で 24時間攪拌した。 反応液を 5%クェン酸水溶液にあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水、飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z1〜： LZ0)にて精製して目的 物（226mg,収率 76%)を得た。 Ή-NMR (CDC1 ) : δ 8.20 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.
3
21 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.84 (m, IH), 6.77 (m, IH), 6.19 (s, IH), 6.14 (d, 1 H, J = 5.6 Hz), 6.01 (s, IH), 5.16 (t, IH, J = 6.2 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.63 (m, 4H), 3.54 (br, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
MS (ESI) : 578 (M+H+), 576 (M— H+)
[0815] 実施例 89
1— (2— ((2 クロ口ピリミジン 4 ィル)メチル)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 —p トリル一 1H ピラゾール一 5—ィル)ゥレア
[0816] [化 264]
Figure imgf000200_0001
[0817] (2 - ((2—クロ口ピリミジン 4 ィノレ)メチノレ)フエ-ノレ)メタンァミン（ 106mg)のァセト 二トリル（5mL)溶液に 2,2,2 トリクロ口ェチル 3—t—ブチルー l—p—トリル—1H ピラゾールー 5—ィルカルバメート（220mg)とジイソプロピルェチルァミン（158 L)を加え、 60°Cで 2時間攪拌した。反応液に 1規定塩酸水溶液を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 した。有機層を濾過、得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 3Zl)にて精製して目的物（74mg,収率 3 3%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.48 (d, IH, J = 4.9 Hz), 7.33— 7.35 (m, IH), 7.22
3
- 7.27 (m, 4H), 7.12- 7.18 (m, 4H), 6.38 (brs, IH), 6.35 (s, IH), 6.28 (br s, IH), 4.45 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 4.08 (s, 2H), 2.35(s, 3H), 1.32(s, 9H) MS (ESI) :489 (M + H+)
[0818] 実施例 90
1— (2— ((2 モルホリノピリミジン 4 ィル)メチル)ベンジル) 3— (3 t ブチル — 1— p トリノレ一 IH ピラゾーノレ - 5—ィノレ)ゥレア
[0819] [化 265]
Figure imgf000201_0001
[0820] 1— (2— ((2 クロ口ピリミジン一 4 ィル)メチル)ベンジル) 3— (3 t プチル 1 — p トリル— 1H ピラゾール― 5 ィル)ゥレア（ 17mg)のァセトニトリル（2mL)溶 液にモルホリン（22 μ L)とジイソプロピルェチルァミン（21 μ L)を加え、 60°Cで 2時 間攪拌した。反応液に飽和重曹水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過、得られた濾液を 減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサ ン = 5Zl)にて精製して目的物（16mg,収率 86%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.14 (d, IH, J = 5.1 Hz), 7.18— 7.30(m, 8H), 6.26 (
3
d, IH, J = 4.9), 6.22 (s, IH), 6.00 (s, IH), 5.25 (brs, IH), 4.44 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.93 (s, 2H), 3.69 (s, 8H), 2.37 (s, 3H), 1.32(s, 9H)
MS (ESI) : 540 (M + H+)
[0821] 実施例 91
1— (2— (6 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ) 5 フルォロベンジル) 3— (3 t -ブチル 1— p トリル— 1H ピラゾール 5 ィル)ゥレア
[0822] [化 266]
Figure imgf000201_0002
[0823] 4,6 ジクロロピリミジン（254mg)の DMF (3. 5mL)溶液を 0°Cまで冷却し、 1— (5 -フルォロ 2 ヒドロキシベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピ ラゾ—ル— 5—ィル)ゥレア（675mg)と 1規定水酸化ナトリウム水溶液（1. 8mL)を加 えた。この反応混合液を 50°Cまで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩 化アンモニゥムをカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Z n—へキサン = 1/2)にて精製して目的物（648mg,収率 75%)を得た。
1H—NMR (CDC1 ) : δ 8.42 (s, 1H), 7.31— 6.94 (m, 8H), 6.18 (s, 1H), 6.07
3
(s, 1H), 5.18 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.25 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 2.37 (s, 3H), 1. 34 (s, 9H)
MS (ESI) : 509 (M + H+)
[0824] 実施例 92
1— (5 フルォロ 2— (6 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 — t ブチル 1— p トリル— 1H ピラゾール― 5 ィル)ゥレア
[0825] [化 267]
Figure imgf000202_0001
1— (2— (6 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ) 5 フルォロベンジル) 3— (3 t -ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾール 5 ィル)ゥレア（ 93mg)のエタノール（ 0. 5mL)溶液にモルホリン（0. 03mL)と炭酸ナトリウム（20mg)をカ卩え、室温でー晚 攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z2) にて精製して目的物（83mg,収率 81%)を得た。
1H—NMR (CDC1 ) : δ 8.07 (s, 1H), 7.29—6.98 (m, 7H), 6.20 (s, 1H), 6.06
3
(s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.41 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.28 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.7 7-3.74 (m, 4H), 3.58-3.56 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). MS (ESI) : 560 (M + H ).
[0827] 実施例 93
1— (2— (2 クロ口一 5—メチルピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— t— ブチルー l—p—トリル 1H ピラゾールー 5 ィル)ゥレア
[0828] [化 268]
Figure imgf000203_0001
[0829] 2,4 ジクロロー 5 メチルピリミジン（82mg)のアセトン（lmL)溶液を 0°Cまで冷却 し、 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ ール— 5—ィル)ゥレア（189mg)と 1規定水酸化ナトリウム水溶液（0. 6mL)を加えた 。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化ァ ンモニゥムを加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn— へキサン = lZl)にて精製して目的物（168mg,収率 67%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.25 (s, IH), 7.37—7.04 (m, 8H), 6.23 (s, IH), 6.05
3
(s, IH), 5.22 (t, IH, J = 5.6 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 2.35 (s, 3H), 2.2 9 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
MS (ESI) : 505 (M + H+).
[0830] 実施例 94
1— (2— (5 メチル 2 -モルホリノピリミジン一 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— t -ブチル 1— p トリル— 1H ピラゾール 5 ィル)ゥレア
[0831] [化 269]
Figure imgf000204_0001
[0832] 1— (2— (2 クロ口一 5—メチルピリジン一 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— t— ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾール 5 ィル)ゥレア（ 130mg)のェタノ ル（ 3mL)溶液にモルホリン (0. 03mL)と炭酸ナトリウム（28mg)をカ卩え、 60°Cで 3時間 攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z2) にて精製して目的物（141mg,収率 99%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 8.01 (s, IH), 7.31—7.08 (m, 8H), 6.18 (s, IH), 5.94
3
(s, IH), 5.13 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.34 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.60—3.58 (m, 4 H), 3.44-3.42 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
MS (ESI) : 556 (M + H+).
[0833] 実施例 95
1— (2— (2 クロ口一 6—メチルピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— t— ブチルー l—p—トリル 1H ピラゾールー 5 ィル)ゥレア
[0834] [化 270]
Figure imgf000204_0002
[0835] 2,4 ジクロロー 6 メチルピリミジン（82mg)のアセトン（lmL)溶 を 0°Cまで冷却 し、 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ 一ルー 5 ィル)ゥレア（189mg)と 1規定水酸化ナトリウム水溶液（0. 6mL)を加えた 。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化ァ ンモニゥムを加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn— へキサン = lZl)にて精製して目的物（156mg,収率 62%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.36-7.03 (m, 8H), 6.62 (s, IH), 6.25 (s, IH), 6.06
3
(s, IH), 5.28 (t, IH, J = 5.6 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 2.46 (s, 3H), 2.3 7 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
MS (ESI) : 505 (M + H+).
[0836] 実施例 96
—クロ口一 2 メチルピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル)
— p トリル一 1H ピラゾール 5 ィル)ゥレア
[0837] [化 271]
Figure imgf000205_0001
[0838] 4,6 ジクロロ一 2—メチルピリミジン（82mg)のアセトン（lmL)溶液を 0°Cまで冷却 し、 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ ール— 5—ィル)ゥレア（189mg)と 1規定水酸化ナトリウム水溶液（0. 6mL)を加えた 。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化ァ ンモニゥムを加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn— へキサン = lZl)にて精製して目的物（226mg,収率 90%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.36-7.04 (m, 8H), 6.61 (s, IH), 6.20 (s, IH), 6.04
3
(s, IH), 5.23 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 2.48 (s, 3H), 2.3 7 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). MS (ESI) : 505 (M + H ).
[0839] 実施例 97
1— (2— (6 クロ口一 5—メチルピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— t— ブチルー l—p—トリル 1H ピラゾールー 5 ィル)ゥレア
[0840] [化 272]
Figure imgf000206_0001
[0841] 4,6 ジクロロ 5 メチルピリミジン（82mg)のアセトン（lmL)溶液を 0°Cまで冷却 し、 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ 一ルー 5 ィル)ゥレア（189mg)と 1規定水酸化ナトリウム水溶液（0. 6mL)を加えた 。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化ァ ンモニゥムを加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn— へキサン = 1Z1)にて精製して目的物（166mg,収率 66%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.19 (s, IH), 7.37-7.02 (m, 8H), 6.14 (s, IH), 5.95
3
(s, IH), 5.11 (t, IH, J = 5.6 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 2.39 (s, 3H), 2.3 7 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
MS (ESI) : 505 (M + H+).
[0842] 実施例 98
1— (2— (6 メチル 2 -モルホリノピリミジン一 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— t -ブチル 1— p トリル— 1H ピラゾール 5 ィル)ゥレア
[0843] [化 273]
Figure imgf000207_0001
[0844] 1— (2— (2 クロ口一 6—メチルピリミジン一 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t— ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾール 5 ィル)ゥレア（ 130mg)のェタノ ル（ 0. 3mL)溶液にモルホリン（0. 03mL)と炭酸ナトリウム（28mg)をカ卩え、 60°Cで 3時 間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z 2)にて精製して目的物（132mg,収率 92%)を得た。 ipi—NMR (CDC1 ) : δ 7.33
3
-7.05 (m, 8H), 6.20 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.25 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.33 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.66-3.61 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3 H), 1.32 (s, 9H).
MS (ESI) : 556 (M + H+).
[0845] 実施例 99
1— (2— (2 メチル 6 -モルホリノピリミジン一 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— t -ブチル 1— p トリル— 1H ピラゾール 5 ィル)ゥレア
[0846] [化 274]
Figure imgf000207_0002
1— (2— (6 クロ口一 2—メチルピリミジン一 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— t— ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾール 5 ィル)ゥレア（ 130mg)のェタノ ル（ 0. 3mL)溶液にモルホリン（0. 03mL)と炭酸ナトリウム（28mg)をカ卩え、 60°Cで 3時 間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z 1)にて精製して目的物（91mg,収率 64%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 7.36-7.00 (m, 8H), 6.23 (s, IH), 6.16 (s, IH), 5.55
3
(s, IH), 5.52 (t, IH, J = 5.6 Hz), 4.32 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.71—3.69 (m, 4 H), 3.51-3.49 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
MS (ESI) : 556 (M + H+).
[0848] 実施例 100
1— (2— (5 メチル 6 -モルホリノピリミジン一 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— t -ブチル 1— p トリル— 1H ピラゾール 5 ィル)ゥレア
[0849] [化 275]
Figure imgf000208_0001
[0850] 1— (2— (6 クロ口一 5—メチルピリミジン一 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— t— ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾール 5 ィル)ゥレア（ 130mg)のェタノ ル（ 0. 3mL)溶液にモルホリン（0. 03mL)と炭酸ナトリウム（28mg)をカ卩え、 60°Cで一 晚攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z 1)にて精製して目的物（90mg,収率 63%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 8.03 (s, IH), 7.34—6.97 (m, 8H), 6.16 (s, IH), 5.98
3
(s, IH), 5.30 (t, IH, J = 5.4 Hz), 4.32 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.83—3.81 (m, 4 H), 3.41-3.38 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
MS (ESI) : 556 (M + H+).
[0851] 実施例 101
(R) 1— (5 フルォロ 2— (2— (2 (ヒドロキシメチル)ピロリジン— 1 ィル)ピリミジ ン— 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル— 1H ピラゾー ルー 5—ィル)ゥレア
[0852] [化 276]
Figure imgf000209_0001
[0853] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ) 5 フルォロベンジル) 3— (3 t —ブチルー 1— ρ トリル一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（51mg)のエタノール（ 0. lmL)溶液に (R)— (-)— 2 ピロリジンメタノール (0. 015mL)と炭酸ナトリウム（ 32mg)をカ卩え、 60°Cで 2時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ―ルで洗浄 した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（酢酸 ェチル Zn キサン = 1Z1)にて精製して目的物（57mg,収率 99%)を得た。 'H-NMR (CDCl ) : δ 8.10 (brs, IH), 7.32—6.97 (m, 7H), 6.45 (brs, IH), 6
3
.24 (s, IH), 6.07 (brs, IH), 5.49 (brs, IH), 4.30 (brs, 2H), 3.65—3.25 (m, 4 H), 2.36 (s, 3H), 2.04-1.58 (m, 6H), 1.32 (s, 9H).
MS (ESI) : 574 (M + H+).
[0854] 実施例 102
(S) 1— (5 フルォロ 2— (2— (2 (ヒドロキシメチル)ピロリジン— 1 ィル)ピリミジ ン— 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル— 1H ピラゾー ルー 5—ィル)ゥレア
[0855] [化 277]
Figure imgf000209_0002
[0856] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ） 5 フルォロベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（51mg)のエタノール (0. lmL)溶液に (S) (+) 2 ピロリジンメタノール (0. 015mL)と炭酸ナトリウム（ 32mg)をカ卩え、 60°Cで 2時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ―ルで洗浄 した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（酢酸 ェチル Zn—へキサン = 3Z2)にて精製して目的物（57mg,収率 99%)を得た。 'H-NMR (CDCl ) : δ 8.12 (brs, IH), 7.32—6.97 (m, 7H), 6.46 (brs, IH), 6
3
.24 (s, IH), 6.07 (brs, IH), 5.52 (brs, IH), 4.29 (brs, 2H), 3.60-3.17 (m, 4 H), 2.36 (s, 3H), 2.04-1.56 (m, 6H), 1.32 (s, 9H).
MS (ESI) : 574 (M + H+).
[0857] 実施例 103
(S) -メチル 1— (4— (2— ((3— (3 t ブチル 1— p トリル— IH ピラゾール 5 ィル）ウレイド)メチル） 4 フルオロフエノキシ)ピリミジン一 2—ィル)ピロリジン一 2—力ノレボキシレート
[0858] [化 278]
Figure imgf000210_0001
L-プロリンメチルエステル塩酸塩（25mg)のエタノール（0. lmL)溶液にトリェチル ァミン（0. 02mL)を加えて攪拌した後、 1— (2— (2—クロ口ピリミジン一 4—ィルォキ シ）— 5 フルォロベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル 1H ピラゾール —5—ィル)ゥレア（51mg)と炭酸ナトリウム（32mg)を加え、 60°Cで 2時間攪拌した。 反応液を濾過し、少量のエタノ―ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 3Z2)にて精製し て目的物（88mg,収率 73%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 8.18 (d, IH, J = 5.4 Hz), 7.31—6.95 (m, 7H), 6.90 (s, -έ ι— — ε)— ε— →- -9'ζ)-ζ)-ι
SOI圏第 [S980] •(+H+ V) SZ9:(IS3) SPV
•(H6 ' s) εε·ΐ '(Ηε <s)
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ΙΘΈ '(ΖΗ 6'S = T 'HS 'Ρ
) θε '(ΖΗ 6"9 = Γ'ΗΙ ' ) OS"9 '(ΖΗ 9"9 = Γ'ΗΙ 'Ρ) 90·9 '(HI 's) Ζ0"9 '(ΗΙ
<s) 6Γ9 '(ΗΖ '^) 96"9-SS"Z '(ΖΗ 9"9 = Γ'ΗΙ 'Ρ) 02"8 9 -(\θαθ) H N-H,
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0ΐ圏第 [0980] •(+H + V) S09:(IS3) SPV
•(H6 <s) εε-ι '(Η z "i-6i"s '(Ηε <s) εε
'Ζ '(HS <s) '(HS IQ-S- 9"S '(HI 00·， '(ΖΗ Γ9 = Γ'Η2 'Ρ
) LZ' '(ΖΗ Γ9 = Γ'ΗΙ ' ) 88·， '(ΖΗ ^9 = Γ'ΗΙ 'Ρ) 8S"9 '(HI 's) ZS"9 '(HI
Ζ9ί£Ζ£/900Ζάΐ/13ά 603 898C90/.00Z OAV — 1— p トリル一 IH ピラゾール 5 ィル)ゥレア
[0864] [化 280]
Figure imgf000212_0001
[0865] 6 クロ口一 2,4 ジメトキシピリミジン（88mg)のアセトン（ lmL)溶液を 0°Cまで冷 却し、 1— (2 ヒドロキシベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル— 1H—ビラ ゾールー 5 ィル)ゥレア（189mg)と 1規定水酸化ナトリウム水溶液（0. 6mL)を加え た。この反応混合液を室温まで昇温させて一晩攪拌し、さらに 60°Cで 6時間攪拌した 。反応混合液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥムを加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ （酢酸ェチル Zn—へキサン = 2/3)にて精製して目的物（2 lmg,収率 8 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 7.33-7.04 (m, 8H), 6.33 (s, IH), 6.23 (s, IH), 5.67
3
(s, IH), 5.46 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.34 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.8 1 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
MS (ESI) : 517 (M + H+).
[0866] 実施例 106
1— (2— (2— (4 ォキソピペリジン 1 ィル)ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル） — 3— (3— t—ブチル 1— p トリル— 1H—ピラゾール— 5—ィル)ゥレア
[0867] [化 281]
Figure imgf000212_0002
[0868] 4 ピぺリドン一水和物塩酸塩（515mg)のエタノ―ル（2mL)溶液にトリェチルアミ ン (0. 45mL)を加えて攪拌した後、 1— (2— (2 クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ） ベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア（ 982mg)と炭酸ナトリウム（212mg)を加え、 60°Cで 2時間攪拌した。反応液を濾過し 、少量のエタノ―ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z2→2Z1)にて精製して目 的物（996mg,収率 90%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 8.19 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.33—7.06 (m, 8H), 6.20 (s,
3
IH), 6.03 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.97 (s, IH), 5.23 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.35 ( d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.93-3.90 (m, 4H), 2.42-2.39 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1. 32 (s, 9H).
MS (ESI) : 554 (M + H+).
[0869] 実施例 107
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— ( 4 イソプロピルフエ-ル) 1H ピラゾーノレ一 5 ィノレ)ゥレア
[0870] [化 282]
Figure imgf000213_0001
[0871] 2,4 ジクロロピリミジン（149mg)のアセトン（1. lmL)溶液を 0°Cまで冷却し、 1— ( 2 -ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (4 イソプロピルフエ-ル) 1H —ビラゾ—ル— 5—ィル)ゥレア (407mg)と 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. lmL) を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽 和塩ィ匕アンモ-ゥムをカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル Zn—へキサン = 1/1)にて精製して目的物（378mg,収率 73%)を得た。 ( / 一 g— /—/ ½ 一 Ηΐ— ( / ェ ^ ー
Figure imgf000214_0001
60ΐ圏第 [SZ80] •(+H+ V) 0Z9:(IS3) SPV •(ZH 8·9 = Γ 'H9 'Ρ) 92"! '(Η6 <s) εε·ΐ '(ΖΗ 8·9 '8·9 = Γ'ΗΙ '¾Ρ) ^Z '(Η8 '^) 09Έ-Ζ9Έ '(ΖΗ 6"9 = Γ'Η2 'Ρ
) £ '(ΖΗ 6"9 = Γ 'HI ' ) 9S"9 '(HI 's) 96"9 '(ZH 9"9 = Γ 'HI 'P) Z6"9 '(HI
<s) 0S"9 '(H8 0"Z-9S"Z '(ZH 9"9 = Γ'ΗΙ 'Ρ) 9I"8 9 -(\θαθ) H N-HX
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•(+H+ V) 6I9:(ISa) SPV
•(ZH 8·9 = Γ
H9 'Ρ) Z'\ '(Η6 <s) '(ΖΗ 8·9 '8·9 = Γ'ΗΙ '¾Ρ) S6"S '(ΖΗ 6"9 = Γ'Η2 'Ρ
) εε· '(ΖΗ 6"9 = Γ'ΗΙ ' ) 6S"9 '(HI 's) 80"9 '(HI 's) '(ZH 9"9 = Γ'ΗΙ ' P) I8"9 '(H8 90"Z-8S"Z '(ZH 9"9 = Γ'ΗΙ 'Ρ) £VS 9： UOQO)丽 N— Ητ
Ζ9ί£Ζ£/900Ζάΐ/13ά ZYZ 898C90/.00Z OAV [0876] [化 284]
Figure imgf000215_0001
[0877] 2,4 ジクロロピリミジン（149mg)のアセトン（1. lmL)溶液を 0°Cまで冷却し、 1— ( 2 -ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (4 メトキシフエ-ル) 1H ピ ラゾ—ル— 5—ィル)ゥレア（395mg)と 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. lmL)を加 えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩 化アンモニゥムをカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Z n—へキサン = 1/1)にて精製して目的物 (438mg,収率 86%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.42 (d, IH, J = 5.9 Hz), 7.38—6.89 (m, 8H), 6.80 (d
3
, IH, J = 5.9 Hz), 6.21 (s, IH), 6.07 (s, IH), 5.27 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.31 ( d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.82 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
MS (ESI) : 507 (M + H+).
[0878] 実施例 110
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 - (4 メトキシフエ-ル) 1H ピラゾーノレ一 5 ィノレ)ゥレア
[0879] [化 285]
Figure imgf000215_0002
(2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル -メトキシフエ-ル)一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（225mg)のェタノ (lmL)溶液にモルホリン（0. 065mL)と炭酸ナトリウム（53mg)をカ卩え、 60°Cで 3時 間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z 1)にて精製して目的物（256mg,収率 91%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.15 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.33—6.89 (m, 8H), 6.18 (s,
3
IH), 5.97 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.96 (s, IH), 5.24 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.33 ( d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.66-3.59 (m, 8H), 1.32 (s, 9H).
MS (ESI) : 558 (M + H+).
[0881] 実施例 111
メチル 3— (5— (3— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル)ウレイド) - 3 —tーブチルー 1H—ピラゾールー 1 ィル)ベンゾエート
[0882] [化 286]
Figure imgf000216_0001
[0883] 2,4 ジクロロピリミジン（127mg)のアセトン（0. 9mL)溶液を 0°Cまで冷却し、メチ ル 3— (5— (3— (2 ヒドロキシベンジル)ウレイド) 3— t ブチル 1H ピラゾール 1 ィル)ベンゾエート（360mg)と 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (0. 9mL)をカロえ た。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩ィ匕 アンモニゥムを加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn 一へキサン = iZl)にて精製して目的物（287mg,収率 63%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.41 (d, IH, J = 5.6 Hz), 8.11—7.04 (m, 8H), 6.79 (d
3
, IH, J = 5.6 Hz), 6.29 (s, IH), 6.27 (s, IH), 5.37 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.30 ( d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.89 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
MS (ESI) : 535 (M + H+). [0884] 実施例 112
メチル 3— (5— (3— (2—(2 モルホリノピリミジン一 4—ィルォキシ）ベンジル)ゥレイ ド） 3—t ブチルー 1H ピラゾールー 1 ィル)ベンゾエート
[0885] [化 287]
Figure imgf000217_0001
[0886] メチル 3— (5— (3—（2—(2 クロ口ピリミジンー4 ィルォキシ）ベンジル)ウレイド）
- 3— t—ブチルー 1H ピラゾールー 1—ィル)ベンゾエート（235mg)のエタノール (lmL)溶液にモルホリン（0. 055mL)と炭酸ナトリウム（47mg)をカ卩え、 60°Cで 2時 間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z 1)にて精製して目的物（231mg,収率 90%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 8.14 (d, IH, J = 5.6 Hz), 8.13—7.05 (m, 8H), 6.25 (s,
3
IH), 6.10 (s, IH), 5.96 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.31 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.33 ( d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.67—3.59 (m, 8H), 1.33 (s, 9H).
MS (ESI) : 586 (M + H+).
[0887] 実施例 113
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— ( 3—メトキシフエ-ル)一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア
[0888] [化 288]
Figure imgf000217_0002
[0889] 2,4 ジクロ口ピリミジン（285mg)のアセトン（2mL)溶液を 0°Cまで冷却し、 1ー(2 -ヒドロキシベンジル) 3— (3— t ブチル 1— (3—メトキシフエ-ル) 1H—ビラ ゾ—ル— 5 ィル)ゥレア（753mg)と 1規定水酸化ナトリウム水溶液（2mL)をカ卩えた 。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩化ァ ンモニゥムを加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn— へキサン = lZl)にて精製して目的物（915mg,収率 95%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.41 (d, IH, J = 5.9 Hz), 7.37—6.85 (m, 8H), 6.80 (d
3
, IH, J = 5.9 Hz), 6.25 (s, IH), 6.24 (s, IH), 5.32 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.30 ( d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.78 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
MS (ESI) : 507 (M + H+).
[0890] 実施例 114
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1一（3—メトキシフエ-ル) 1H ピラゾールー 5 ィル)ゥレア
[0891] [化 289]
Figure imgf000218_0001
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — (3—メトキシフエ-ル)一 1H ピラゾールー 5—ィル)ゥレア（786mg)のエタノール (3mL)溶液にモルホリン（0. 20mL)と炭酸ナトリウム（165mg)をカ卩え、 60°Cで 2時 間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z 1)にて精製して目的物（845mg,収率 98%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.15 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.33—6.87 (m, 8H), 6.22 (s,
3
IH), 6.05 (s, IH), 5.97 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.25 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.34 ( d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.66-3.59 (m, 8H), 1.33 (s, 9H).
MS (ESI) : 558 (M + H+).
[0893] 実施例 115
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1一（3— (2 ヒドロキシエトキシ)フエ-ル) 1H ピラゾーノレ 5 ィル)ゥレア
[0894] [化 290]
Figure imgf000219_0001
[0895] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — (3— (2 ヒドロキシエトキシ)フエ-ル) 1H ピラゾーノレ - 5 ィル)ゥレア（47mg )のエタノ一ル（0. 3mL)溶液にモルホリン（0. 012mL)と炭酸ナトリウム（9. 3mg) を加え、 60°Cで 6時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ―ルで洗浄した。得 られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 2Z1)にて精製して目的物（39mg,収率 76%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 8.15 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.35—6.86 (m, 8H), 6.25 (s,
3
IH), 6.22 (s, IH), 5.96 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.40 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.33 ( d, 2H, J = 5.9 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.93 (brs, 2H), 3.66—3.58 (m, 8H), 2.51 (brs, IH), 1.32 (s, 9H).
MS (ESI) : 588 (M + H+).
[0896] 実施例 116
ソジゥム 3— (5— (3— (2—(2 モルホリノピリミジン一 4—ィルォキシ）ベンジル)ウレ イド） 3—t—ブチルー 1H ピラゾールー 1 ィル)ベンゾエート
[0897] [化 291]
Figure imgf000220_0001
[0898] メチル 3— (5— (3— (2—(2 モルホリノピリミジン一 4—ィルォキシ）ベンジル)ウレ イド） - 3— t—ブチル 1H ピラゾールー 1—ィル)ベンゾエート（58mg)を THF ( l.OmL)に溶解させ、 0. 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. OmL)を加えた後室温で終 夜撹拌した。反応溶液に水を加え、エーテルで抽出をした。得られた水層を減圧留 去して目的物（58mg,収率 99%)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 8.15 (d, 1Η, J = 5.6 Hz), 8.00—7.05 (m, 8H), 6.32 (
3
s, 1H), 6.18 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.25 (s, 2H), 3.58—3.48 (m, 8H), 1.31 (s, 9H).
MS (ESI) : 570 (M- Na+).
[0899] 実施例 117
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1一（3 ヒドロキシフエ-ル) 1H ピラゾーノレ 5 ィル)ゥレア
[0900] [化 292]
Figure imgf000220_0002
[0901] アルゴン置換した 50mLナスフラスコに 1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィル ォキシ)ベンジル) 3— (3— t ブチル 1— (3 メトキシフエ-ル) 1H ピラゾ ルー 5—ィル)ゥレア（223mg)と脱水ジクロロメタン（5mL)を加え、 0 °Cに冷却した。 この溶液に l.OM BBrジクロロメタン溶液（5mL)を滴下した後、室温まで昇温し、 2
3
時間撹拌した。反応溶液に 15%エチレンジァミン水溶液（25mL)をカ卩えた後、 6M 塩酸水溶液で加え、酸性溶液とした。得られた溶液を有機層と水層に分離した後、 水層を酢酸ェチル（ 20mL)で 3回抽出した。得られたすべての有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル Zn キサン = 3Z7→7Z3)にて精製して目的物（35mg,収率 16% )を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.13 (d, IH, J = 5.9 Hz), 7.35—6.73 (m, 8H), 6.37 (s,
3
IH), 6.29 (s, IH), 5.97 (d, IH, J = 5.9 Hz), 5.29 (t, IH, J = 5.6 Hz), 4.30 ( d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.60-3.54 (m, 8H), 1.31 (s, 9H).
MS (ESI) : 544 (M + H+).
[0902] 実施例 118
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— ( 4 -ェチルフエ-ル) 1H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア
[0903] [化 293]
Figure imgf000221_0001
2,4 ジクロロピリミジン（134mg)のアセトン（0. 9mL)溶液を 0°Cまで冷却し、 1— ( 2 -ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (4 ェチルフエ-ル) 1H ピラ ゾ—ルー 5 ィル)ゥレア（352mg)と 1規定水酸化ナトリウム水溶液（0. 9mL)を加え た。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽和塩ィ匕 アンモニゥムを加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = iZl)にて精製して目的物 (405mg,収率 89%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.42 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.37—7.05 (m, 8H), 6.80 (d
3
, IH, J = 5.6 Hz), 6.23 (s, IH), 6.09 (s, IH), 5.29 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.32 ( d, 2H, J = 5.9 Hz), 2.66 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.33 (s, 9H), 1.23 (t, 3H, J = 7. 6 Hz).
MS (ESI) : 505 (M + H+).
[0905] 実施例 119
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (4 ェチルフエ-ル) 1H ピラゾ一ル - 5 ィル)ゥレア
[0906] [化 294]
Figure imgf000222_0001
[0907] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t プチル 1 — (4 ェチルフエ-ル) 1H ピラゾール - 5 ィル)ゥレア（ 177mg)のエタノール ( lmL)溶液にモルホリン（0. 046mL)と炭酸ナトリウム（38mg)をカ卩え、 60°Cで 2時 間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z 1)にて精製して目的物（158mg,収率 81%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 8.15 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.34—7.06 (m, 8H), 6.20 (s,
3
IH), 5.97 (s, IH), 5.97 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.25 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.34 ( d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.67-3.59 (m, 8H), 2.67 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.33 (s, 9 H), 1.24 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
MS (ESI) : 556 (M + H+).
[0908] 実施例 120
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— ( 3 - (ジメチルァミノ)フエ-ル) 1H ピラゾ—ル - 5 ィル)ゥレア
[0909] [化 295]
Figure imgf000223_0001
[0910] 2,4 ジクロロピリミジン（194mg)のアセトン（1. 5mL)溶液を 0°Cまで冷却し、 1— ( 2 -ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (3 (ジメチルァミノ)フエ-ル) - 1 H ピラゾ—ル— 5—ィル)ゥレア（530mg)と 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 5mL )を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合液に飽 和塩ィ匕アンモ-ゥムをカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル Zn—へキサン = 1/1)にて精製して目的物（533mg,収率 79%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 8.41 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.36—7.05 (m, 5H), 6.79 (d
3
, IH, J = 5.6 Hz), 6.71-6.65 (m, 3H), 6.25 (s, 2H), 5.33 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 2.93 (s, 6H), 1.33 (s, 9H).
MS (ESI) : 520 (M + H+).
[0911] 実施例 121
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (3 (ジメチルァミノ)フエ-ル) 1H ピラゾ一ル - 5 ィル)ゥレア
[0912] [化 296]
Figure imgf000223_0002
(2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 - (ジメチルァミノ)フエ-ル) 1H ピラゾ一ル - 5 ィル)ゥレア（ 156mg)のェ -ル（lmL)溶液にモルホリン（0. 040mL)と炭酸ナトリウム（32mg)をカ卩え、 60
Figure imgf000224_0001
) τε寸n rt-·
()()(p6 εετsHHH r =ssZ - - - - - ..
())-+ ε2ののHpv； a . 1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (3 (メチルチオ)フエ-ル) 1H ピラゾ一ル - 5 ィル)ゥレア
[0918] [化 298]
Figure imgf000225_0001
[0919] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — (3 (メチルチオ)フエ-ル) 1H ピラゾ一ル - 5 ィル)ゥレア（ 130mg)のェタノ —ル（lmL)溶液にモルホリン（0. 035mL)と炭酸ナトリウム（27mg)をカ卩え、 60°Cで 3時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。得られた濾液を減 圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1/1)にて精製して目的物（142mg,収率 99%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 8.15 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.33—7.06 (m, 8H), 6.23 (s,
3
IH), 6.09 (s, IH), 5.96 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.30 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.34 ( d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.67-3.59 (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
MS (ESI) : 574 (M + H+).
[0920] 実施例 124
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— ( 3 - (メチルスルフォ -ル)フエ-ル) 1H ピラゾ一ル - 5 ィル)ゥレア
[0921] [化 299]
Figure imgf000225_0002
[0922] 2,4 ジクロロピリミジン（41mg)のアセトン（0. 3mL)溶 を 0°Cまで冷却し、 1— (2 -ヒドロキシベンジル) 3— (3— t ブチル 1— (3 (メチルスルフォ -ル)フエ-ル) — 1H ピラゾ—ル— 5—ィル)ゥレア（123mg)と 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 3mL)を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌した。反応混合 液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥムをカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル Zn キサン = 1Z1)にて精製して目的物（lOOmg,収率 65%)を得た
'H-NMR (CDCl ) : δ 8.42 (d, IH, J = 5.6 Hz), 8.06—7.05 (m, 8H), 6.81 (d
3
, IH, J = 5.6 Hz), 6.53 (s, IH), 6.32 (s, IH), 5.60 (t, IH, J = 5.6 Hz), 4.31 ( d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.04 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
MS (ESI) : 555 (M + H+).
[0923] 実施例 125
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (3 (メチルスルフォ -ル)フエ-ル) 1H ピラゾ一ル - 5 ィル)ゥレア
[0924] [化 300]
Figure imgf000226_0001
[0925] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — (3 (メチルスルフォ -ル)フエ-ル) 1H ピラゾールー 5 ィル)ゥレア（56mg) のエタノ一ル（0. 4mL)溶液にモルホリン（0. 015mL)と炭酸ナトリウム（l lmg)をカロ え、 60°Cで 3時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ―ルで洗浄した。得られ た濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = iZl)にて精製して目的物（50mg,収率 82%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) : δ 8.15 (d, IH, J = 5.6 Hz), 8.06—7.04 (m, 8H), 6.66 (s,
3
IH), 6.34 (s, IH), 5.95 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.75 (t, IH, J = 5.9 Hz), 4.31 ( d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.68-3.59 (m, 8H), 3.05 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
MS (ESI) : 606 (M + H+).
[0926] 実施例 126
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— ( 3 - (トリフルォロメチルスルフォ -ル)フエ-ル) 1H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア [0927] [化 301]
Figure imgf000227_0001
[0928] 2,4 ジクロロピリミジン（224mg)のアセトン（1. 5mL)溶液を 0°Cまで冷却し、 1— ( 2 -ヒドロキシベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (3 (トリフルォロメチルスルフォ -ル)フエ-ル)— 1H ピラゾ—ル— 5—ィル)ゥレア（745mg)と 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液（1. 5mL)を加えた。この反応混合液を室温まで昇温させて、一晩攪拌し た。反応混合液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥムを加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/2)にて精製して目的物（690mg,収 率 76%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.42 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.22—7.04 (m, 8H), 6.80 (s,
3
1H), 6.79 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.24 (s, 1H), 5.50 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.26 ( d, 2H, J = 5.9 Hz), 1.32 (s, 9H).
MS (ESI) : 609 (M + H+).
[0929] 実施例 127
1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— (3 (トリフルォロメチルスルフォ -ル)フエ-ル) 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ウレ ァ
[0930] [化 302]
Figure imgf000228_0001
[0931] 1— (2— (2 モルホリノピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— t ブチル — 1— (3 (トリフルォロメチルスルフォ -ル)フエ-ル) 1H ピラゾ一ル一 5—ィル） ゥレア（134mg)のエタノール（0. 5mL)溶液にモルホリン（0. 030mL)と炭酸ナトリ ゥム（23mg)をカ卩え、 60°Cで 3時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノ―ルで 洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（ 酢酸ェチル Zn キサン = 1Z1)にて精製して目的物（128mg,収率 88%)を得 た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.23 (s, IH), 8.15 (d, IH, J = 5.6 Hz), 8.06 - 7.05 (m,
3
7H), 6.44 (s, IH), 6.27 (s, IH), 5.95 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.44 (t, IH, J = 5 .9 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.67—3.59 (m, 8H), 1.33 (s, 9H).
MS (ESI) : 660 (M + H+).
[0932] 実施例 128
1一（2— (2 (ブチルァミノ)ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチ ルー 1— p トリル 1H ピラゾール 5 ィル)ゥレア
[0933] [化 303]
Figure imgf000228_0002
[0934] 1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4—ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — p トリル一 1H ピラゾール一 5—ィル)ゥレア（30mg)のエタノ一ル（0. 2mL)溶 液に n—プチルァミン（24mg)と炭酸ナトリウム（6mg)をカ卩え、 60°Cで 3時間攪拌し た。反応液を濾過し、少量のエタノ―ルで洗浄した。得られた濾液を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1Z1)にて 精製して目的物（3mg,収率 9%)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 8.04 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.33—7.06 (m, 8H), 6.27 (
3
s, IH), 6.12 (d, IH, J = 5.6 Hz), 4.23 (s, 2H), 3.12 (brs, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.37-0.84 (m, 16H)
MS (ESI) : 528 (M + H+)
[0935] 実施例 129
1— (2— (2 (シクロへキシル (メチル)ァミノ)ピリミジン— 4 ィルォキシ)ベンジル) - 3 — (3— t ブチル 1— p トリル— 1H ピラゾール― 5 ィル)ゥレア
[0936] [化 304]
Figure imgf000229_0001
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1 — p トリル一 1H ピラゾール一 5—ィル)ゥレア（30mg)のエタノ一ル（0. 2mL)溶 液に N—メチルシクロへキシルァミン（12mg)と炭酸ナトリウム（6mg)を加え、 60°Cで 3時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。得られた濾液を減 圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン = 1/1)にて精製して目的物（18mg,収率 51%)を得た。
'H-NMR (CD OD) : δ 8.11 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.33—7.07 (m, 8H), 6.27 (
3
s, IH), 6.12 (d, IH, J = 5.6 Hz), 4.24 (s, 2H), 4.10 (brs, IH), 2.82 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.69 (brs, 2H), 1.48 (brs, 3H), 1.40-1.38 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 10H), 1.09 (brs, 2H)
MS (ESI) : 568 (M + H+) [0938] 実施例 130
1— (2— (2— (4 ォキソピペリジン 1 ィル)ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル） — 3— ( 1— (3 (ベンジルォキシ) 4 メチルフエ-ル) 3 t ブチル 1H—ビラ ゾ一ル一 5—ィル)ゥレア
[0939] [化 305]
Figure imgf000230_0001
[0940] 4—ピぺリドン一水和物塩酸塩（515mg)のエタノ―ル（2mL)溶液にトリェチルアミ ン（0. 42mL)を加えて攪拌した後、 1— (2— (2 クロ口ピリミジン一 4—ィルォキシ） ベンジル) 3— (1— (3 (ベンジルォキシ) 4 メチルフエ-ル) 3 t ブチル 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレア（1194mg)と炭酸ナトリウム（212mg)をカロえ、 60 °Cで 5時間攪拌した。反応液を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。得られた濾液 を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キ サン = 1/1)にて精製して目的物（1.10g,収率 83%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.18 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.43— 6.89 (m, 12H), 6.22
3
(s, IH), 6.05 (s, IH), 6.02 (d, IH, J = 5.6 Hz), 5.14 (t, IH, J = 6.1 Hz), 5. 04 (s, 2H), 4.34 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.93— 3.89 (m, 4H), 2.41— 2.38 (m, 4 H), 2.28 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
MS (ESI) : 660 (M + H+)
[0941] 実施例 131
1— (2— (2— (4 ォキソピペリジン 1 ィル)ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル） — 3— (3 t ブチル 1— (3 ヒドロキシ一 4—メチルフエ-ル) 1H ピラゾ ル 5—ィル)ゥレア
[0942] [化 306]
Figure imgf000231_0001
[0943] 1— (2— (2— (4 ォキソピペリジン 1 ィル)ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) — 3— ( 1— (3 (ベンジルォキシ) 4 メチルフエ-ル) 3 t ブチル 1H—ビラ ゾ一ルー 5 ィル)ゥレア（165mg)のメタノール（lmL)溶液にパラジウム炭素（17m g)を加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減 圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn— へキサン = 3Z7→7Z3)にて精製し目的物（153mg,収率 99%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) : δ 8.20 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.11 (br, 1H), 7.35— 6.69 (
3
m, 7H), 6.24 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.04 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.17 (t, 1H, J
= 5.6 Hz), 4.33 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.90— 3.86 (m, 4H), 2.38— 2.35 (m, 4
H), 2.17 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)
MS (ESI) : 570 (M + H+)
[0944] 実施例 132— 260
1— (2— (2 置換ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3— t ブチル 1— p
—トリル一 1H ピラゾ一ル - 5 ィル)ゥレア
上記した一般式 (la)で示される化合物の具体例は、実施例 2と同様手順に従って、
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレアより合成した。
[0945] [化 307]
Figure imgf000231_0002
表 1-1]
Figure imgf000232_0001
iZ-i [ 60]
Z9L£Z£/900Zd /13d l£Z 898C90/.00Z OAV
Figure imgf000234_0001
表 1-3]
Figure imgf000235_0001
表 H]
Figure imgf000236_0001
表 1-5]
Figure imgf000237_0001
[0951] [表 1—6]
Figure imgf000238_0001
[0952] [表 1-7]
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000239_0002
[0953] 実施例 261— 392
1— (2— (6—置換ピリミジン— 4—ィルォキシ)ベンジル)— 3— (3— t—ブチル— 1— p
—トリル一 1H—ピラゾ一ル - 5—ィル)ゥレア
上記した一般式 (lb)で示される化合物の具体例は、実施例 5と同様手順に従って、
1— (2— (6—クロ口ピリミジン— 4—ィルォキシ)ベンジル)— 3— (3— t—ブチル— 1— p—トリル一 1H—ピラゾ一ル一 5—ィル)ゥレアより合成した。
[0954] [化 308]
Figure imgf000240_0001
[0955] [表 2-1]
Figure imgf000241_0001
表 2- 2]
Figure imgf000242_0001
Figure imgf000242_0002
Figure imgf000242_0003
表 2-3]
Figure imgf000243_0001
Figure imgf000243_0002
Figure imgf000243_0003
表 2-4]
Figure imgf000244_0001
Figure imgf000244_0002
Figure imgf000244_0003
表 2- 5]
Figure imgf000245_0001
Figure imgf000245_0002
Figure imgf000245_0003
表 2- 6]
Figure imgf000246_0001
Figure imgf000246_0002
Figure imgf000246_0003
表 2- 7]
Figure imgf000247_0001
[0962] 実施例 393— 450
1— (2— (2 置換ピリミジン 4 ィルォキシ) 5 フルォロベンジル) 3— (3— t— ブチル 1— p トリル一 1H ピラゾ一ル一 5 ィル)ゥレア
上記した一般式 (Ic)で示される化合物の具体例は、実施例 9と同様手順に従って、
1— (2— (2 クロ口ピリミジン 4 ィルォキシ) 5 フルォロベンジル) 3— (3 t
-ブチル 1— p トリル 1H ピラゾ—ル - 5 ィル)ゥレアより合成した。
[0963] [化 309]
Figure imgf000248_0001
[0964] [表 3-1]
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000249_0002
Figure imgf000249_0003
表 3-2]
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000250_0002
Figure imgf000250_0003
表 3- 3]
Figure imgf000251_0001
[0967] 実施例 451
ヒト全血を用いたサイト力イン産生阻害活性
ヒト全血を用いて、リポポリサッカライド（LPS)刺激による TNF o;産生に対する本発 明のァリールメチレンゥレア誘導体の抑制作用を検討した。
[0968] 実験方法 96ゥエル平底プレート中で、本発明の化合物とヒト血液を混合した後、リポポリサッ カライド (LPS)を加えて 37 °C、 5時間反応させた。反応終了後、 15分間室温で遠心 分離し、その上清を回収した。上清中の TNF a量の測定には、 human cytokine kit ( CIS biointernational)を用いた。その結果を表 4に示す。
[表 4]
Figure imgf000252_0001
[0970] 表 4の結果から明らかな通り、本発明の化合物は、ヒトにおいて炎症性サイト力イン の 1種である TNF a産生の抑制効果を有する。
[0971] 実施例 452
マウスデキストラン硫酸ナトリウム (DSS)誘発大腸炎モデルに対する化合物の抑制 効果 (その 1)
7— 9週齢の雌性 BALB/c系マウス（日本 SLC)に、 3w/v%のデキストラン硫酸ナト リウム (DSS)を 5日〜 7日間、滅菌蒸留水を 5日間自由飲水させ、これを 3回繰返し て大腸炎を惹起した。非惹起 (バックグラウンド)群には滅菌蒸留水を自由飲水させ た。試験開始後 27日から 31日目まで、実施例 2に示される化合物を 30mgZkgでマ ウスに連日経口投与し、 Murthyらの方法（f列えば、 Dig Dis Sci., 38, 1722 (1993) 参照）に従って直腸出血をスコアリング (0：潜血反応陰性、 2：潜血反応陽性、 4：明ら かな出血）した。
[0972] 試験開始後 32日目（試験終了日）の大腸炎非惹起群のスコアが 0であるのに対し、 大腸炎惹起群のスコアは 1. 2±0. 2まで上昇した。これに対し、実施例 2に示される 化合物投与群のスコアは 0. 2±0. 1で統計学的に有意 (p< 0. 01)に低値となり、 症状の明らかな改善が認められた。
[0973] 比較例 1
一方、実施例 2の化合物に代えて国際公開公報 WO04Z037789に含まれるィ匕 合物 1 (4 (ピリジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3— (3 t ブチルイソォキサゾ ルー 5 ィル)ゥレア (構造式を下記に示す)を投与したことを除き、実施例 452と同 様に試験を行なった。試験開始後 32日目（試験終了日）の大腸炎非惹起群のスコア 力 SOであるのに対し、大腸炎惹起群のスコアは 1. 2±0. 2まで上昇した。これに対し 、 1 (4 (ピリジン 4 ィルォキシ)ベンジル) 3—（3 t ブチルイソォキサゾ ルー 5 ィル)ゥレア投与群のスコアは 1. 1 ±0. 2であり、統計学的な有意差はなくス コアの改善は認められなかった。
[0974] [化 310]
Figure imgf000253_0001
[0975] この結果力も明らかな通り、本発明の化合物は優れた炎症性腸疾患治療効果を有 する。
[0976] 実施例 453
マウスデキストラン硫酸ナトリウム (DSS)誘発大腸炎モデルに対する化合物の抑制 効果 (その 2)
7— 9週齢の雌性 BALB/c系マウス（日本 SLC)に、 3w/v%のデキストラン硫酸ナト リウム (DSS)を 5日〜 7日間、滅菌蒸留水を 5日間自由飲水させ、これを 3回繰返し て大腸炎を惹起した。非惹起 (バックグラウンド)群には滅菌蒸留水を自由飲水させ た。試験開始後 27日から 31日目まで、実施例 10に示される化合物を 30mgZkgで マウスに連日経口投与し、 Murthyらの方法（例えば、 Dig Dis Sci., 38, 1722 (1993) 参照）に従って直腸出血をスコアリング (0：潜血反応陰性、 2：潜血反応陽性、 4：明ら かな出血）した。
[0977] 試験開始後 32日目（試験終了日）の大腸炎非惹起群のスコアが 0であるのに対し、 大腸炎惹起群のスコアは 1. 0±0. 3まで上昇した。これに対し、実施例 10に示され る化合物投与群のスコアは 0. 6±0. 3で明らかに低値を示し、症状の顕著な改善が 認められた。
[0978] 比較例 2
一方、実施例 10の化合物に代えて国際公開公報 WO04Z037789に含まれるィ匕 合物 1 (4 (ピリジン 4 ィルォキシ）ベンジル) 3—（5 t ブチルイソォキサゾ ルー 3—ィル)ゥレア (構造式を下記に示す)を投与したことを除き、実施例 453と同 様に試験を行った。試験開始後 32日目（試験終了日）の大腸炎非惹起群のスコアが 0であるのに対し、大腸炎惹起群のスコアは 1. 2±0. 2まで上昇した。これに対し、 化合物 1— (4 (ピリジン— 4 ィルォキシ）ベンジル) 3— (5 t ブチルイソォキ サゾールー 3 ィル)ゥレア投与群のスコアは 1. 3±0. 3であり、統計学的な有意差 はなくスコアの改善は認められなかった。
[0979] [化 311]
Figure imgf000254_0001
[0980] この結果から明らかな通り、本発明の化合物は優れた炎症性腸疾患治療効果を有 する。
[0981] 実施例 454
ラット律動性膀胱収縮運動に対する抑制効果
麻酔ラット律動性膀胱収縮モデルを用い、排尿筋過反射に対する本発明のァリー ルメチレンゥレア誘導体の抑制作用を検討した。
[0982] 実験方法
SD系雌性ラットをウレタン（1. 0 g/kg)の腹腔内投与により麻酔した。ラットの外尿 道口から生理食塩液を満たしたポリエチレンチューブを膀胱まで挿入し結紮固定し た。同チューブの他端は 3方活栓を介することにより、一方は膀胱内圧測定用として 圧トランスデューサに接続し、もう一方は膀胱内生理食塩液投与用シリンジに接続し た。手術終了 30分後、膀胱内に生理食塩液を適宜注入することで律動的な膀胱収 縮を惹起した。安定した律動性膀胱収縮が得られた後、被験化合物溶液或いはその 溶媒を尾静脈から 0. 5mLZkgの容量で投与し、膀胱収縮頻度に対する作用を検 討した。被験化合物として、実施例 2および実施例 9の化合物を用いた。
[0983] 結果
その結果を図 1および図 2に示した。図中、縦軸は化合物投与前後 10分間におけ る律動性膀胱収縮回数を示す。図 1中 **は溶媒群との比較で統計学的に有意であ る（pく 0.01)ことを示す（多重比較検定 (パラメトリック Williams検定）、或 、は対応のな い t-検定)。また、図 2中 *は溶媒群との比較で統計学的に有意である（pく 0.05)ことを 示す (多重比較検定 (パラメトリック Williams検定）、或いは対応のない t-検定)。実施 例 2の化合物は、 3mg/kg (i. v. )から用量依存的に律動性膀胱収縮を抑制した。ま た、実施例 9の化合物も、 10mg/kg (i. v. )で統計学的有意に律動性膀胱収縮を抑 制した。このことは実施例 2および実施例 9の化合物が排尿反射径路を抑制しうること 、すなわち過活動膀胱に対して有効であることを示して 、る。
[0984] 実施例 455
シクロフォスフアミド誘発ラット過活動膀胱モデルに対する効果
求心性知覚 C-線維過活動に伴う過活動膀胱 (頻尿)モデルとして知られるシクロフ ォスフアミド誘発膀胱炎ラットを用い、膀胱内圧曲線に及ぼす影響を検討した。
[0985] 実験方法
前日（18時間前)ラットにシクロフォスフアミド (150mg/kg)を腹腔内投与することで 膀胱炎を惹起した。翌日、 SD系雌性ラットをウレタン（1. 0 g/kg)の腹腔内投与によ り麻酔した。下腹部に小切開を施し、両輸尿管を結紮し、腎臓側の輸尿管に小切開 を施した。次に、膀胱の頂部に切開を施し、生理食塩液を満たしたポリエチレンチュ ーブを挿入留置した。同チューブの他端は 3方活栓を介することにより、一方は膀胱 内圧測定用として圧トランスデューサに接続し、もう一方は膀胱内生理食塩液注入用 として持続注入機に接続した。手術終了 30分後、膀胱内に生理食塩液を持続注入（ 3. 6mLZhr)することで連続的な膀胱内圧曲線を得た。被験化合物溶液或いはそ の溶媒は注入開始 1分前に尾静脈力も 0. 5mLZkgの容量で投与した。膀胱内に 生理食塩液を注入開始 20分間の排尿頻度および排尿収縮圧に対する作用を溶媒 群と比較検討した。被験化合物として、実施例 2および実施例 81の化合物を用いた
[0986] 結果
その結果を図 3および図 4に示した。図中、（A)の縦軸は、 20分間の排尿回数（回） を、（B)の縦軸は 20分間の排尿収縮圧の平均値 (cmH20)を示す。図 3中 ###は疑似 処置群とシクロフォスフアミド処置群の比較で統計学的に有意である（pく 0.001)ことを 示す (対応のない t検定)。また、図 3中 *は溶媒群との比較で統計学的に有意である（ pく 0.05)ことを示す（多重比較検定 (パラメトリック Williams検定)）。また、図 4中、 は 疑似処置群とシクロフォスフアミド処置群の比較で統計学的に有意である (pく 0.01)こ とを示す (対応のない t検定)。実施例 2の化合物は、シクロフォスフアミド誘発膀胱炎 ラットで認められた排尿頻度の増加を 3mg/kgカゝら用量依存的に減少させた（図 3— A)。また、シクロフォスフアミド誘発膀胱炎ラットで観察される排尿頻度の増加は、実 施例 81に記載の化合物（3mg/kg)の投与により低減された（図 4— A)。このことは 実施例 2の化合物が求心性知覚 C-線維過活動に伴うとされる排尿反射亢進状態を 抑制し、抗頻尿効果をもたらすことを示している。また、一方で、排尿収縮圧には影 響を及ぼさず、このことは排尿期における残尿量増加等の副作用が起こりにくいこと も示唆している（図 3— B、 4— B)。
[0987] 実施例 454と実施例 455の結果から明らかな通り、本発明の化合物は優れた過活 動性膀胱治療効果を有する。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000257_0001
[式中、
Aは、一般式 (11)、（111)、（IV)又は (V)を表し、
[化 2]
Figure imgf000257_0002
(ここで、
R2〜RUは、それぞれ独立して、水素、シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、ニトロ 、フノレオ口、クロ口、ブロモ、ョード、フエ二ノレ、ベンジノレ、カノレボキシ、カノレバモイノレ、 チォカルバモイル、ホルミル、炭素数 1から 8のアルキル (直鎖状、分枝状又は一部 若しくは全体が環化していてもよぐ一部がフッ素、塩素、臭素及び Z又はヨウ素で 任意に置換されていてもよい。全請求の範囲において、「炭素数 1から 8のアルキル」 という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部若しくは全体が環化して いてもよぐ一部がフッ素、塩素、臭素及び Z又はヨウ素で任意に置換されていてもよ い炭素数 1から 8のアルキルを意味する）、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル（直鎖 状、分枝状又は一部が環化していてもよい。全請求の範囲において、「炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部 が環化して 、てもよ 、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキルを意味する）又は炭素数 1 から 8のアルコキシ (直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。全請求の範囲 において、「炭素数 1から 8のアルコキシ」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、 分枝状又は一部が環化して 、てもよ 、炭素数 1から 8のアルコキシを意味する） を表し、
T1は、 O 、 一S—、又は NR12—
(ここで、 R12は、水素、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキ ル、炭素数 1から 8のアルコキシ又は炭素数 1から 8のアルキルスルファニル（直鎖状 、分枝状又は一部が環化していてもよい。全請求の範囲において、「炭素数 1から 8 のアルキルスルファニル」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一 部が環化して 、てもよ 、炭素数 1から 8のアルキルスルファニルを意味する）を表す。 )
を表し、
Xは、 O 、 一S 、 一SO—、 -SO 一、 NR13—又は CH—
2 2
(ここで、 R13は、水素、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキ ル、又は炭素数 1から 8のアルコキシを表す。）
を表し、
Ar1は、ピラゾール、チォフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ォキサゾール、チ ァゾール、ォキサジァゾール又はチアジアゾール
(これらは、それぞれ以下力 独立して選ばれる 1又は複数の置換基を任意に有して いてもよい。シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョ ード、フエ-ル、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ホルミル、 炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 2から 8のアルケニル (直鎖状、分枝状又は一部が 環化していてもよい。全請求の範囲において、「炭素数 2から 8のァルケ-ル」という語 は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数 2か ら 8のアルケニルを意味する）、炭素数 2から 8のアルキニル (直鎖状、分枝状又は一 部が環化していてもよい。全請求の範囲において、「炭素数 2から 8のアルキ-ル」と いう語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素 数 2から 8のアルキニルを意味する）、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル、炭素数 1 から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアルキルアミノ（独立して選ばれる炭素数 1か ら 8のアルキル 1個もしくは 2個によって置換されたァミノ基のことを示し、該アルキル 基は直鎖状、分枝状又は一部若しくは全部が環化していてもよい。全請求の範囲に おいて、「炭素数 1から 16のアルキルァミノ」という語は、他に定義がない限り、独立し て選ばれる炭素数 1から 8のアルキル 1個もしくは 2個によって置換されたァミノ基のこ とを示し、該アルキル基は直鎖状、分枝状又は一部若しくは全部が環化していてもよ いアルキルアミノを意味する）、炭素数 1から 8のアルキルスルファ-ル及び 5から 10 員環の芳香族複素環 (炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選 ばれる 1から 3種のへテロ原子を 1から 5個含む 5から 10員の単環もしくは二環式複素 環ァリールを意味する。全請求の範囲において、「5から 10員環の芳香族複素環」と いう語は、他に定義がない限り、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原 子力も選ばれる 1から 3種のへテロ原子を 1から 5個含む 5から 10員の単環もしくは二 環式複素環ァリールを意味する）、
(これらの置換基は、さらに以下力 独立して選ばれる 1又は複数の置換基を任意に 有していてもよい。シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロ モ、ョード、フエ-ル、ベンジル、カルボキシ、ベンジルォキシ、力ルバモイル、チォカ ルバモイル、ホルミル、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 2から 8のァルケ-ル、炭素 数 2力 8のアルキ-ル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル、炭素数 1から 8のアル コキシ、炭素数 1から 8のアルコキシカルボ-ル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル ォキシ (直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。全請求の範囲において、「 炭素数 1から 8のヒドロキシアルキルォキシ」という語は、他に定義がない限り、直鎖状 、分枝状又は一部が環化して 、てもよ 、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキルォキシを 意味する）、炭素数 1から 16のアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキルスルファ- ル、炭素数 1から 8のアルキルスルホニル (直鎖状、分枝状又は一部が環化していて もよい。全請求の範囲において、「炭素数 1から 8のアルキルスルホ -ル」という語は、 他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数 1から 8 のアルキルスルホ -ルを意味する）、トリフルォロメタンスルホ -ル、炭素数 1から 8の アルキルでアルキルィ匕されたスルホンアミド及び 5から 10員環の芳香族複素環） を表し、
Ar2は、一般式 (VI)又は一般式 (VII)
[化 3]
Figure imgf000260_0001
[式中、 Υ1から Υ8はそれぞれ独立して、 Ν、又は CR14を表し、 Y1から Y4のうち、少なく とも 2つは Nであり、 Y5から Y8のうち、少なくとも 2つは Nである。
(ここで、 R14は、以下から独立して選ばれる。
水素、シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード 、フエ-ル、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ホルミル、炭素 数 1から 8のアルキル、炭素数 2から 8のァルケ-ル、炭素数 2から 8のアルキ-ル、炭 素数 1から 8のヒドロキシアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のァ ルキルァミノ、炭素数 1から 8のアルキルスルファ-ル及び 5から 10員環の芳香族複 素環
(これらの置換基は、さらに以下力 独立して選ばれる 1又は複数の置換基を任意に 有していてもよい。
シァ入ヒドロキシ、ァミノ、メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、フエ -ル、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ホルミル、炭素数 1 力 ら 8のアルキル、炭素数 2から 8のァルケ-ル、炭素数 2から 8のアルキ-ル、炭素 数 1から 8のヒドロキシアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアル キルアミ入炭素数 1から 8のアルキルスルファ-ル及び 5から 10員環の芳香族複素 環）
を表し、
R1は、
水素、シァ入ヒドロキシ、アミ入メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード 、フエニル、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ホルミル、ホル ミルァミノ、アミノスルホ -ル、フエノキシ、インダン、炭素数 1から 8のアルキル、炭素 数 2力 8のァルケ-ル、炭素数 2から 8のアルキ-ル、炭素数 1から 8のヒドロキシァ ルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアルキルアミ入炭素数 1か ら 16のヒドロキシアルキルアミノ（独立して選ばれる炭素数 1から 8のヒドロキシアルキ ル 1個もしくは 2個によって置換されたァミノ基）、炭素数 1から 8のアルキルスルファ- ル、炭素数 1から 8のアルキルスルフィニル (直鎖状、分枝状又は一部が環化してい てもよい。全請求の範囲において、「炭素数 1から 8のアルキルスルフィエル」という語 は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい炭素数 1か ら 8のアルキルスルフィエルを意味する）、炭素数 1から 8のアルキルスルホ -ル、炭素 数 6から 14のァリールスルファ -ル、炭素数 6から 14のァリールスルフィエル、炭素数 6力 14のァリールスルホ -ル、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたアミド 、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド、炭素数 1から 8のアル キルでアルキル化された力ルバメート、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化された ゥレア、カルボキシル化された炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のアルコキ シカルボ-ル、炭素数 1から 8のアルキルを含むアルキルカルボ-ル、 5から 10員環 の芳香族複素環、 5から 10員環の単環複素環 (炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原 子及び酸素原子から選ばれる 1から 3種のへテロ原子を 1から 5個含む 5〜10員の単 環複素環ァリール、又はその一部もしくは全部が飽和したものであって、任意で環の 一部にカルボ-ル基を含んでいてもよい。全請求の範囲において、「5から 10員環の 単環複素環」という語は、他に定義がない限り、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子 力も選ばれる 1から 3種のへテロ原子を 1から 5個含む 5〜10員の単環複素環ァリー ル又はその一部もしくは全部が飽和したものであって、任意で環の一部にカルボ- ル基を含んでいてもよい単環複素環を意味する）又は 5から 10員環の二環式複素環 (炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1から 3種のへ テロ原子を 1から 5個含む 5〜10員の二環式複素環ァリール又はその一部もしくは全 部が飽和したもの。全請求の範囲において、「5から 10員環の二環式複素環」という 語は、他に定義がない限り、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子か ら選ばれる 1から 3種のへテロ原子を 1から 5個含む 5〜： L0員の二環式複素環ァリー ル又はその一部もしくは全部が飽和した二環式複素環を意味する）、
(これらの置換基は、以下力 独立して選ばれる 1又は複数の置換基を任意に有し ていてもよい。 シァ入ヒドロキシ、ァミノ、メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、フエ ニル、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ホルミル、ホルミルァ ミ入アミノスルホ -ル、フヱノキシ、インダン、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 2から 8のァルケ-ル、炭素数 2から 8のアルキ-ル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキル、 炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアルキルァミノ、炭素数 1から 16のヒ ドロキシアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキルスルファ -ル、炭素数 1から 8のァ ルキルスルフィ -ル、炭素数 1から 8のアルキルスルホ -ル、炭素数 6から 14のァリー ルスルファ -ル、炭素数 6から 14のァリールスルフィエル、炭素数 6から 14のァリール スルホニル、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたアミド、炭素数 1から 8のァ ルキルでアルキル化されたスルホンアミド、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化さ れたカルバメート、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたゥレア、カルボキシ ル化された炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシカルボ-ル、炭素 数 1から 8のアルキルカルボ-ル、 5から 10員環の芳香族複素環、 5から 10員環の単 環複素環、 5から 10員環の二環式複素環、炭素数 1から 8のアルキレン (直鎖状、分 枝状又は一部が環化していてもよい。全請求の範囲において、「炭素数 1から 8のァ ルキレン」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環化してい てもよ 、炭素数 1から 8のアルキレンを意味する）、炭素数 2から 8のァルケ-レン（直 鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。全請求の範囲において、「炭素数 1か ら 8のァルケ-レン」という語は、他に定義がない限り、直鎖状、分枝状又は一部が環 化して 、てもよ 、炭素数 1から 8のァルケ-レンを意味する）、及び炭素数 1から 8のァ ルキレンジォキシ (直鎖状、分枝状又は一部が環化していてもよい。全請求の範囲に おいて、「炭素数 1から 8のアルキレンジォキシ」という語は、他に定義がない限り、直 鎖状、分枝状又は一部が環化して 、てもよ 、炭素数 1から 8のアルキレンジォキシを 意味する）
(これらの置換基は、さらに以下力も独立して選ばれる 1又は複数の置換基を任意 に有していてもよい。
シァ入ヒドロキシ、ァミノ、メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、フエ ニル、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ホルミル、ホルミルァ ミ入アミノスルホ -ル、インダン、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のヒドロキ シアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアルキルアミ入炭素数 1から 16のヒドロキシアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたァ ミド、炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化された力ルバメート、カルボキシル化さ れた炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシカルボ-ル、炭素数 1か ら 8のアルキルカルボ-ル、 5から 10員環の単環複素環、 5から 10員環の二環式複 素環、 5から 10員環の芳香族複素環及び炭素数 1から 8のアルキレンジォキシ） を表す。]
で示されるァリールメチレンゥレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
前記一般式 (I)において、
Aは、一般式 (II)又は (III)
(ここで、 T1は一 S—を表し、 R2〜R7は、それぞれ独立して、水素、フルォロ、クロ口、 ブロモ、ョード又は炭素数 1から 8のアルキルを表す。）であり、
Xは、一O—、 一S—、 一NR13—又は一CH—
2
(ここで、 R13は、水素又は炭素数 1から 8のアルキルを表す。）であり、
Ar1は、ピラゾール、チォフェン、ォキサゾール、チアゾール、ォキサジァゾール又 はチアジアゾーノレ
(これらは、それぞれ以下力 独立して選ばれる 1又は複数の置換基を任意に有して いてもよい。フエ-ル、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキ ル、ピリジル及びフリル
(フエニル、ピリジル又はフリルは、さらに以下力も独立して選ばれる 1又は複数の置 換基を任意に有していてもよい。ヒドロキシ、ァミノ、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、 ョード、カルボキシ、ベンジルォキシ、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のァ ルコキシ、炭素数 1から 8のアルコキシカルボ-ル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキ ルォキシ、炭素数 1から 16のアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキルスルファ-ル 、炭素数 1から 8のアルキルスルホ -ル、トリフルォロメタンスルホ-ル及び炭素数 1か ら 8のアルキルでアルキル化されたスルホンアミド） )であり、
Ar2が、一般式 (VIII)、 (IX), (X)又は (XI) [化 4]
Figure imgf000264_0001
(, VIII ) ( IX ) ( X ) ( XI )
[式中、 R15〜R22はそれぞれ独立して水素又は炭素数 1から 8のアルキルを表す。 ] であり、
R1は、
水素、アミ入メルカプト、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、炭素数 1から 16のアルキ ルァミノ、炭素数 1から 16のヒドロキシアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキルスル ファニル、 5から 10員環の芳香族複素環、 5から 10員環の単環複素環又は 5から 10 員環の二環式複素環
(これらの置換基は、以下力 独立して選ばれる 1又は複数の置換基を任意に有し ていてもよい。
シァ入ヒドロキシ、ァミノ、メルカプト、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、フエ-ル、ベ ンジル、カルボキシ、力ルバモイル、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のヒド ロキシアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアルキルアミ入炭 素数 1から 16のヒドロキシアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化さ れたアミド、カルボキシル化された炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のアルコ キシカルボ-ル、炭素数 1から 8のアルキルカルボ-ル、 5から 10員環の芳香族複素 環、 5から 10員環の単環複素環、 5から 10員環の二環式複素環及び炭素数 1から 8 のァノレキレンジ才キシ
(これらの置換基は、さらに以下力も独立して選ばれる 1又は複数の置換基を任意 に有していてもよい。
シァ入ヒドロキシ、ァミノ、メルカプト、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、フエ-ル、ベ ンジル、カルボキシ、力ルバモイル、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のヒド ロキシアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアルキルアミ入炭 素数 1から 16のヒドロキシアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化さ れたアミド、カルボキシル化された炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のアルコ キシカルボ-ル、炭素数 1から 8のアルキルカルボ-ル、 5から 10員環の単環複素環 、 5から 10員環の二環式複素環、 5から 10員環の芳香族複素環及び炭素数 1から 8 のァノレキレンジ才キシ））
である請求項 1記載のァリールメチレンゥレア誘導体又はその薬理学的に許容される 塩。
一般式 (I)において、
Ar1が一般式 (XII)
[化 5]
Figure imgf000265_0001
( XII )
[式中、 R23は
tーブチル、 t—ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フリル又 は 2—メチルフリルであり、
R24は
フエ二ノレ又はピリジノレ
(これらは以下力 独立して選ばれる 1又は複数の置換基を任意に有していてもよい 。ヒドロキシ、ァミノ、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、カノレボキシ、ペンジノレオ キシ、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 8のアル コキシカルボ-ル、炭素数 1から 8のヒドロキシアルキルォキシ、炭素数 1から 16のァ ルキルァミノ、炭素数 1から 8のアルキルスルファ -ル、炭素数 1から 8のアルキルスル ホ -ル、トリフルォロメタンスルホ-ル及び炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化さ れたスルホンアミド）
を表す。]
で表されるピラゾールであり、
Xがー O 又は CH— である請求項 1または 2に記載のァリールメチレンゥレア誘導体又はその薬理学的に 許容される塩。
[4] 一般式 (I)において、
前記炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化されたウレァカ （炭素数 1から 8のアル キノレ) - NHCONH -を示すものであり、
Ar1が任意に有し得る 1又は複数の置換基がさらに任意に有し得る前記 1又は複数 の置換基が、
シァ入ヒドロキシ、ァミノ、メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、フエ -ル、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ホルミル、炭素数 1 力ら 8のアルキル、炭素数 2から 8のァルケ-ル、炭素数 2から 8のアルキ-ル、炭素 数 1から 8のヒドロキシアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアル キルアミ入炭素数 1から 8のアルキルスルファ-ル及び 5から 10員環の芳香族複素 環
力も独立して選ばれるものであり、
R1が任意に有し得る 1又は複数の置換基がさらに任意に有し得る前記 1又は複数 の置換基が、
シァ入ヒドロキシ、ァミノ、メルカプト、ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、フエ ニル、ベンジル、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、ホルミル、ホルミルァ ミ入アミノスルホ -ル、インダン、炭素数 1から 8のアルキル、炭素数 1から 8のヒドロキ シアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアルキルアミ入炭素数 1から 16のヒドロキシアルキルアミ入炭素数 1から 8のアルキルでアルキル化された力 ルバメート、 5から 10員環の単環複素環、 5から 10員環の二環式複素環及び 5から 1 0員環の芳香族複素環
力も独立して選ばれるものである、請求項 1記載のァリールメチレンゥレア誘導体又 はその薬理学的に許容される塩。
[5] 一般式 (I)において、
Ar1が一般式 (XII)
[化 6]
Figure imgf000267_0001
( χπ )
[式中、 R23は
tーブチル、 t—ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フリル又 は 2—メチルフリルであり、
R24は
フエ二ノレ又はピリジノレ
(これらは以下力 独立して選ばれる 1又は複数の置換基を任意に有していてもよい 。ヒドロキシ、アミ入ニトロ、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード、カルボキシ、炭素数 1か ら 8のアルキル、炭素数 1から 8のアルコキシ、炭素数 1から 16のアルキルアミノ及び 炭素数 1から 8のアルキルスルファ -ル）
を表す。]
で表されるピラゾールであり、
Xがー O 又は CH—
2
である請求項 4記載のァリールメチレンゥレア誘導体又はその薬理学的に許容される 塩。
[6] 一般式 (I)において、
Ar1が一般式 (XII)
(ここで、 R23は t—ブチルであり、 R24は 4 メチルフエ-ル又は 4ーメチルー 3—ヒドロ キシフエ-ルである）
で表されるピラゾールであり、
Xがー O—
である請求項 4又は 5記載のァリールメチレンゥレア誘導体又はその薬理学的に許容 される塩。
[7] 一般式 (I)において、
Ar2が、一般式 (VIII)又は (IX) [化 7]
Figure imgf000268_0001
( III ) ( IX )
(ここで、 R15〜R18はそれぞれ独立して水素又はメチルを表す。 )
である請求項 1ないし 6のいずれか 1項に記載のァリールメチレンゥレア誘導体又は その薬理学的に許容される塩。
[8] 一般式 (I)において、
Aが一般式 (Π)
(ここで、 R2、 R4は水素であり、
R3、 R5はそれぞれ独立して水素、フルォロ、クロ口、メチル又はトリフルォロメチルか ら選ばれる。）
である請求項 1ないし 7のいずれか 1項に記載のァリールメチレンゥレア誘導体又は その薬理学的に許容される塩。
[9] 一般式 (I)において、 R1が
クロ口、メチルスルファ -ル、モルホリノ、 3—力ルバモイルピペリジノ、 4一力ルバモ ィルピペリジ入 4 ァセチルビペラジ入 3— (ジメチルァミノ)プロピルアミ入 3— (ジェ チルァミノ)プロピルアミ入 3— (2—ォキソ—ピロリジン— 1—ィル)プロピルアミ入 4— メチルビペラジ入 4一（2—メトキシェチル）ピペラジ入又は 2—（1 メチルピロリジン 2—ィル）ェチルァミノ
である請求項 1ないし 8のいずれか 1項に記載のァリールメチレンゥレア誘導体又は その薬理学的に許容される塩。
[10] 請求項 1ないし 9のいずれか 1項に記載のァリールメチレンゥレア誘導体又はその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなる医薬。
[11] 請求項 1ないし 9のいずれか 1項に記載のァリールメチレンゥレア誘導体又はその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなる炎症性腸疾患の治療又は予 防剤。
[12] 請求項 1ないし 9のいずれか 1項に記載のァリールメチレンゥレア誘導体又はその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなる過活動膀胱の治療又は予防 剤。
[13] 請求項 1ないし 9のいずれか 1項に記載のァリールメチレンゥレア誘導体又はその 薬理学的に許容される塩の有効量を、炎症性腸疾患又はそれを必要とするヒトに投 与することを含む、炎症性腸疾患の治療又は予防方法。
[14] 請求項 1ないし 9のいずれか 1項に記載のァリールメチレンゥレア誘導体又はその 薬理学的に許容される塩の有効量を、過活動膀胱患者又はそれを必要とするヒトに 投与することを含む、過活動膀胱の治療又は予防方法。
[15] 請求項 1ないし 9のいずれか 1項に記載のァリールメチレンゥレア誘導体又はその 薬理学的に許容される塩の、炎症性腸疾患の治療又は予防剤の製造のための使用
[16] 請求項 1ないし 9のいずれか 1項に記載のァリールメチレンゥレア誘導体又はその 薬理学的に許容される塩の、過活動膀胱の治療又は予防剤の製造のための使用。
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