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WO2007042325A1 - 5-chinolinderivate mit antibakterieller aktivität - Google Patents

5-chinolinderivate mit antibakterieller aktivität Download PDF

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Publication number
WO2007042325A1
WO2007042325A1 PCT/EP2006/009932 EP2006009932W WO2007042325A1 WO 2007042325 A1 WO2007042325 A1 WO 2007042325A1 EP 2006009932 W EP2006009932 W EP 2006009932W WO 2007042325 A1 WO2007042325 A1 WO 2007042325A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
alkyl
solution
alkenyl
hydroxy
Prior art date
Application number
PCT/EP2006/009932
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Glenn E. Dale
Sabine Pierau
Mike Cappi
Christopher Gray
Christian Hubschwerlen
Jean-Philippe Surivet
Cornelia Zumbrunn
Original Assignee
Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102006028649A external-priority patent/DE102006028649A1/de
Application filed by Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie filed Critical Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie
Priority to BRPI0617376-4A priority Critical patent/BRPI0617376A2/pt
Priority to EP06806274A priority patent/EP1943222A1/de
Priority to JP2008534946A priority patent/JP2009511530A/ja
Priority to CA002625687A priority patent/CA2625687A1/en
Publication of WO2007042325A1 publication Critical patent/WO2007042325A1/de
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present application describes novel compounds having antibacterial activity. These compounds are, inter alia, as inhibitors of DNA gyrase and Topoisomerases (eg topoisomerase II and IV) of interest.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I):
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy, an amino, a cyano, a nitro, a thiol, a
  • Ci-C 6 alkyl a C 2 ⁇ C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl, a heteroalkyl, an alkyloxy, a Heteroalkyloxy-, a cycloalkyloxy, a Alkylcycloalkyloxy-, a hetero - cycloalkyloxy or a heteroalkylcycloalkyloxy group;
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy, an amino, a cyano, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or a heteroalkyl group;
  • R 3 is a group of the following formula:
  • U and V are independently nitrogen atoms or groups of the formula CH or CR 6 ;
  • R 4 is independently halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro or thiol, alkyl, alkenyl, alkynyl or heteroalkyl;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 5 is an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl radical;
  • the groups R 6 are independently a halogen atom, a hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl or heteroalkyl group;
  • R 7 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl, Ci-C ⁇ alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, Ci-C 6 alkoxycarbonyl, Ci-C ⁇ -alkylcarbonyl or a carbonylamino group wherein the amino group of carbonylamino optionally carbonyl- 6 alkenyloxy by a Ci-C ⁇ - alkoxycarbonyl, Ci-C ⁇ alkylcarbonyl, C2 ⁇ C, C 2 -C 6 -Alkenylcarbonyl-, dC 6 alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, and optionally further substituted by a Ci-C 6 alkyl or a C 2 -C 6 alkenyl group may be substituted;
  • the radicals R 8 , R 9 , R 10 , R 12 and R 13 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, an azide, a trifluoro- methyl, hydroxy, amino, Ci-C ⁇ -alkyloxy, Ci-C ⁇ alkyl thio, Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, Ci-C ⁇ alkoxycarbonyl, C 2 -C 6 -Alkenyloxycarbonyl-, Ci-C 6 alkylsulfonyl, C 2 -C O - alkenylsulfonyl or a sulfonylamino group are wherein the amino group of the sulfonylamino group may be optionally substituted by a Ci-C ⁇ alkyl or phenyl;
  • R 11 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl or a carbonylamino group, where the amino group of the carbonylamino group is optionally carbonyl by a C C ⁇ - alkoxycarbonyl, Ci-C ⁇ -alkylcarbonyl, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 -Alkenylcarbonyl-, Ci-C ⁇ alkyl, C 2 -C O - alkenyl - And optionally further substituted by a Ci-C ö alkyl or a C 2 -C 6 alkenyl group may be substituted;
  • alkyl refers to a saturated, straight or branched hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, e.g. the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 2, 2-dimethylbutyl or n-octyl group.
  • alkenyl and alkynyl refer to at least partially unsaturated, straight-chain or branched hydrocarbon groups containing 2 to 20 Carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, eg the ethenyl, allyl, acetylenyl, propargyl, isoprenyl or hex-2-enyl group.
  • Alkenyl groups preferably have one or two (particularly preferably one) double bonds or alkinyl groups one or two (particularly preferably one) triple bonds.
  • alkyl, alkenyl and alkynyl refer to groups in which one or more
  • Hydrogen atoms are replaced by a halogen atom (preferably F or Cl), e.g. the 2, 2, 2-trichloroethyl or the trifluoromethyl group.
  • a halogen atom preferably F or Cl
  • e.g. the 2, 2, 2-trichloroethyl or the trifluoromethyl group e.g. the 2, 2, 2-trichloroethyl or the trifluoromethyl group.
  • heteroalkyl refers to an alkyl, an alkenyl or an alkynyl group in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, phosphorus, boron, selenium, Silicon or sulfur atom are replaced (preferably oxygen, sulfur or nitrogen).
  • heteroalkyl further refers to a carboxylic acid or a carboxylic acid derived group such as e.g. Acyl, acylalkyl, alkoxycarbonyl, acyloxy, acyloxyalkyl, carboxyalkylamide or alkoxycarbonyloxy.
  • heteroalkyl groups are groups of the formulas R a -OY a , R a -SY a , R a -N (R b ) -Y a , R a -CO-Y a , R a -O-CO- Y a -, R a -CO-OY a -, R a -CO-N (R b) -Y a -, R a -N (R b) -CO-Y a -, R a -O-CO- N (R b ) -Y a -, R a -N (R b ) -CO-OY a -, R a -N (R b ) -CO-OY a -, R a -N (R b ) -CO-N (R c ) -Y a -, R a -O -CO-OY a -,
  • R a is -O-CS-Y a -, R a is -CS-OY a -, R a is -CS-N (R b ) -Y a -, R a is -N (R b ) -CS-Y a -, R a -O-CS-N (R b ) -Y a -, R a -N (R b ) -CS-OY a -, R a -N (R b ) -CS-N (R c ) -Y a , R a -O-CS-OY a -, R a -S-CO-Y a -, R a -CO-SY a -, R a -CO-SY a -, R a -CO-SY a -, R a -S-CO-N (R b ) -Y a -, R a
  • Alkynyl group and Y a is a direct bond, a Ci-C 6 - alkylene, a C 2 -C 6 alkenylene or a C 2 -C 6 - alkynylene, wherein each heteroalkyl group at least one carbon atom and one or more hydrogen atoms are replaced by Fluorine or chlorine atoms may be replaced.
  • heteroalkyl groups are methoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, tert-butyloxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, -CH 2 CH 2 OH, -CH 2 OH, methoxyethyl, methylamines, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, iso- Propylethylamino, methylaminomethyl, ethylaminomethyl, di-iso-propylaminoethyl, enol ether, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, acetyl, propionyl, butyryloxy, acetyloxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl or N-methylcarbamoyl.
  • heteroalkyl groups are nitrile, isonitrile, cyanate, thiocyanate, isocyanate, isothiocyanate and alkylnitrile groups.
  • An example of a heteroalkylene group is a group of the formula -CH 2 CH (OH) -.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated (eg cycloalkenyl) cyclic Group which has one or more rings (preferably 1 or 2) and contains 3 to 14 ring carbon atoms, preferably 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) ring carbon atoms.
  • the term cycloalkyl furthermore refers to groups in which one or more hydrogen atoms have been replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, 0O, SH, SS, NH 2 , NHNH or NO 2 groups,
  • cyclic ketones such as cyclohexanone, 2-cyclohexenone or cyclopentanone.
  • Further concrete examples of cycloalkyl groups are the cyclopropyl, cyclobutyl,
  • heterocycloalkyl refers to a cycloalkyl group as defined above in which one or more (preferably 1, 2 or 3) ring carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or sulfur atom (preferably oxygen, sulfur or sulfur) Nitrogen) are replaced.
  • a heterocycloalkyl group preferably has 1 or 2 rings with 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) ring atoms.
  • heterocycloalkyl furthermore refers to groups in which one or more hydrogen atoms are replaced by fluorine,
  • Examples are the piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, urotropinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl or 2-pyrazolinyl group as well as lactams, lactones, cyclic imides and cyclic anhydrides.
  • alkylcycloalkyl refers to groups containing both cycloalkyl and alkyl, alkenyl or alkynyl groups according to the above definitions, for example alkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkenyl, alkenylcycloalkyl and alkynylcycloalkyl groups.
  • an alkylcycloalkyl group contains a cycloalkyl group having one or two rings and containing 3 to 10 (especially 3, 4, 5, 6 or 7) ring carbon atoms and one or two alkyl, alkenyl or alkynyl groups having 1 or 2 to 6 carbon atoms.
  • heteroalkylcycloalkyl refers to alkylcycloalkyl groups as defined above in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or sulfur atom (preferably oxygen, Sulfur or nitrogen) are replaced.
  • a heteroalkylcycloalkyl group preferably has 1 or 2 rings having 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) ring atoms and one or two alkyl, alkenyl, alkynyl or heteroalkyl groups having 1 or 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples of such groups are alkylheterocycloalkyl, alkylheterocycloalkenyl, alkenyl-heterocycloalkyl, alkynylheterocycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heteroalkylheterocycloalkyl and heteroalkyl-heterocyclic-alkenyl, where the cyclic groups are saturated or mono-, di- or tri-unsaturated.
  • aryl or Ar refers to an aromatic group having one or more rings and containing 6 to 14 ring carbon atoms, preferably 6 to 10 (especially 6) ring carbon atoms.
  • aryl (or Ar) further refers to groups in which one or several hydrogen atoms are replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, SH, NH 2 , or NO 2 groups. Examples are the phenyl, naphthyl, biphenyl, 2-fluorophenyl, anilinyl, 3-nitrophenyl or 4-hydroxyphenyl group.
  • heteroaryl refers to an aromatic group which has one or more rings and contains 5 to 14 ring atoms, preferably 5 to 10 (in particular 5 or 6) ring atoms and one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) oxygen atoms. , Nitrogen, phosphorus or sulfur ring atoms (preferably O, S or N).
  • heteroaryl furthermore refers to groups in which one or more hydrogen atoms have been replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, SH, NH 2 or NO 2 groups.
  • Examples are 4-pyridyl, 2-imidazolyl, 3-phenylpyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, pyridazinyl, quinolinyl, purinyl , Carbazolyl, acridinyl, pyrimidyl, 2,3'-bifuryl, 3-pyrazolyl and isoquinolinyl groups.
  • aralkyl refers to groups containing both aryl and alkyl, alkenyl, alkynyl and / or cycloalkyl groups according to the above definitions, such as arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, arylcycloalkyl, arylcycloalkenyl, alkylarylcycloalkyl and alkylarylcycloalkenyl groups.
  • aralkyls are toluene, xylene, mesitylene, styrene, benzyl chloride, o-fluorotoluene, 1H-indene, tetralin, dihydronaphthalene, indanone, phenylcyclopentyl, cumene, cyclohexylphenyl, fluorene and indane.
  • an aralkyl group one or two aromatic ring systems (1 or 2 rings) having 6 to 10 carbon atoms and one or two alkyl, alkenyl and / or alkynyl groups having 1 or 2 to 6 carbon atoms and / or a cycloalkyl group having 5 or 6 ring carbon atoms.
  • heteroaralkyl refers to an aralkyl group as defined above in which one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus,
  • a heteroaralkyl group contains one or two aromatic ring systems (1 or 2 rings) having 5 or 6 to 10 carbon atoms and one or two alkyl, alkenyl and / or alkynyl groups having 1 or 2 to 6 carbon atoms and / or a cycloalkyl group 5 or 6 ring carbon atoms, wherein 1, 2, 3 or 4 of these carbon atoms are replaced by oxygen, sulfur or nitrogen atoms.
  • Examples are arylheteroalkyl, arylheterocycloalkyl,
  • This expression further refers to groups-substituted with unsubsti- Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, Ci-C6 - heteroalkyl, C 3 - are heteroaralkyl groups substituted - Ci 0 cycloalkyl, C 2 -C 9 heterocycloalkyl, Ce-Cio-aryl, Ci-C9 heteroaryl, C7-Ci2 aralkyl or C 2 -C n ,
  • A is selected from the following groups: -CH (OH) CH 2 -, -CH 2 CH (OH) -, -OCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 O-, -CH 2 SO 2 -, -SO 2 CH 2 -, -CH 2 N (C 1 -C 4 -alkyl) -, -N (C 1 -C 4 -alkyl) CH 2 -, -CH 2 NH-, -NHCH 2 - , -CH 2 O-, -OCH 2 -, -CH 2 S-,
  • R 1 is a cyano, a C 1 -C 4 -alkyloxy or a C 1 -C 4 -Heteroalkyloxy distr, wherein one or more hydrogen atoms of these groups may be replaced by fluorine atoms.
  • R 1 is a methoxy group.
  • R 2 is a hydrogen or H halo logging ratio.
  • R 2 is a hydrogen, a chlorine or a fluorine atom.
  • R 3 is selected from the following groups
  • R 3 is particularly preferably selected from the following groups:
  • the radicals R 4 are preferably in turn independently of one another a halogen atom, a hydroxy, a cyano, a Ci-C 4 - alkyl or a Ci-C4 heteroalkyl group (for example, a hydroxymethyl group).
  • the radicals R 4 are particularly preferably independently of one another a fluorine or chlorine atom or a C 1 -C 4 -heteroalkyl group (for example a hydroxymethyl group).
  • n is 0 or 1; more preferably 0.
  • R 5 is a heteroalkylcycloalkyl or heteroaralkyl group.
  • Heterocyclicalkylene group and Y is an aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heteroarylheterocycloalkyl or an arylheterocycloalkyl group (in particular a heterocycloalkyl, a heteroaryl,
  • Heteroalkylene group (in particular a C 1 -C 4 -Heteroalkylen- group) and Y 2 is an aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl-, Heteroarylhetero- cycloalkyl or a Arylheterocycloalkyl group (in particular a heterocycloalkyl, an aryl, a heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, a heteroaryl) heterocycloalkyl or an arylheterocycloalkyl group).
  • Y has one of the following structures:
  • X 1 , X 2 and X 3 are independently nitrogen atoms or groups of the formula CR 20 , X 4 and X 5 are independently oxygen or sulfur atoms or groups of the formula NR 21 , o is 0, 1 or 2, R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 19 and R 20 are independently hydrogen atoms, halogen atoms, hydroxy, Ci-C ⁇ -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or Ci -C ⁇ -heteroalkyl, and R 18 and R 21 are independently hydrogen, Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 6 heteroalkyl groups are.
  • Y has one of the following structures:
  • Y has one of the following structures:
  • the radicals R 6 independently of one another are a halogen atom, a hydroxy, a C 1 -C 4 -alkyl or a C 1 -C 4 -heteroalkyl group (for example a hydroxyethyl group).
  • the radicals R 6 are furthermore preferably, independently of one another, a fluorine or a chlorine atom or a hydroxy, a C 1 -C 4 -alkyloxy, a C 1 -C 4 -heteroalkyl (eg a hydroxyethyl group) or a C 3 -C 6 Dialkylamino- methyl group, wherein one or more hydrogen atoms of these groups may be replaced by fluorine atoms.
  • the radicals R 6 are particularly preferably independently of one another a Ci-C 4 -Heteroalkyl distr (eg a hydroxyethyl group).
  • R 2 , R 4a and R 6a are independently a hydrogen or halogen atom or a Ci-C 4 -Heteroalkyl distr (eg a hydroxymethyl or hydroxyethyl group) (in particular R 2 is a hydrogen atom and R 4a and R 6a is a hydrogen or Fluorine atom or a C ⁇ -C 4 heteroalkyl group).
  • B and Y are as defined above.
  • Particular preference is given to compounds of the formula (III):
  • R 2 is a hydrogen or halogen atom (in particular, R 2 is a hydrogen atom).
  • B and Y are as defined above.
  • B is a bond or a group of the formula -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 - or -CH 2 CH (OH) -.
  • R 2 is a hydrogen or halogen atom (in particular, R 2 is a hydrogen atom).
  • B and Y are as defined above.
  • Compounds of formulas (I) to (IV) may contain one or more chiral centers due to their substitution.
  • the present invention therefore encompasses both all pure enantiomers and all pure diastereomers, as well as their mixtures in any mixing ratio.
  • all cis / trans isomers of the compounds of the general formulas (I) to (IV) and mixtures thereof are also encompassed by the present invention.
  • all tautomeric forms of the compounds of the formulas (I) to (IV) are encompassed by the present invention.
  • compositions according to the present invention contain at least one compound of formulas (I) to (IV) as active ingredient and optionally excipients and / or adjuvants.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts of the compounds of the formulas (I) to (IV) are salts of physiologically acceptable mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid or salts of organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid,
  • pharmacologically acceptable salts of the compounds of formulas (I) to (IV) are alkali or alkaline earth salts such as sodium, potassium, lithium, calcium or magnesium salts, ammonium salts or salts of organic see bases such as methylamine, dimethylamine, triethylamine , Piperidine, ethylenediamine, lysine, choline hydroxide, meglumine, morpholine or arginine.
  • Compounds of formula (I) to (IV) may be solvated, in particular hydrated.
  • the hydration may occur, for example, during the manufacturing process or as a result of the hygroscopic nature of the initially anhydrous compounds of formulas (I) to (IV).
  • the compounds of formulas (I) to (IV) may be present either as achiral compounds, diastereomeric mixtures, mixtures of enantiomers or as optically pure compounds.
  • the prodrugs consist of a compound of formulas (I) to (IV) and at least one pharmacologically acceptable protecting group which is cleaved off under physiological conditions, eg an alkoxy, aralkyloxy, acyl or acyloxy group, e.g. a methoxy, ethoxy, benzyloxy, acetyl or acetyloxy group.
  • compounds of formulas (I) to (IV) will be prepared using the known and acceptable modes, either alone or in combination with any of them administered to other therapeutic agents.
  • Such therapeutically useful agents may be administered by one of the following routes: orally, eg as dragees, coated tablets, pills, semi-solids, soft or hard capsules, solutions, emulsions or suspensions; parenteral, eg as an injectable solution; rectally as suppositories; by inhalation, eg as
  • the therapeutically useful product may be mixed with pharmacologically inert, inorganic or organic excipients, e.g. with lactose, sucrose, glucose, gelatin, malt, silica gel, starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or theirs
  • excipients such as vegetable oils, petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat, polyols.
  • excipients such as water, alcohols, aqueous saline, aqueous dextrose, polyols, glycerine, vegetable oils, petroleum, animal or synthetic oils may be used.
  • excipients such as vegetable oils, petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat and polyols.
  • compressed gases that are suitable for this purpose, such as oxygen, nitrogen and carbon dioxide.
  • the pharmaceutically acceptable agents may also contain additives for preservation, stabilization, emulsifiers, sweeteners, flavorings, salts for Change in osmotic pressure, buffer, coating additives and antioxidants.
  • the compounds of the general formulas (I), (II), (III) and (IV) have improved properties as compared with the antibacterial compounds known in the art. Particularly noteworthy here are improved antibacterial activity, better solubility and improved PK properties.
  • Combinations with other therapeutic agents may include other antimicrobial and antifungal agents.
  • the dose of the biologically active compound of the present invention may vary within wide limits and may be adjusted to individual needs. In general, a dose of 10 mg to 4000 mg per day is suitable, with a preferred dose being 50 to 3000 mg per day. In appropriate cases, the dose may also be below or above the above values.
  • the daily dose may be given as a single dose or in multiple doses. A typical single dose contains about 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g or 2 g of the active ingredient. Examples
  • tetrakis (triphenylphosphine) -palladium (0) (1155 g) was added to a solution of methoxyquinoline (Ib) (9.52 g) in dry 1, 2-dimethoxyethane (450 ml) at room temperature and stirred for 20 minutes. Then, potassium carbonate (5.57 g), water (120 ml) and 2,4,6-trivinylcycloboroxane-pyridine complex (3.85 g - O'Sheas Reagent - See J. Org. Ex., Vol. 67 (2002), 4968 -4971) was added and heated for 4 hours at 100 0 C.
  • AD mix alpha (90.2 g) and methanesulfonic acid amide (7.6 g) were dissolved in water (280 ml) and tert-butanol (280 ml) at room temperature.
  • the orange solution was cooled to 0 0 C, was added vinylquinoline (Ic) (14.4 g) and stirred for 2 days at 0-4 0 C.
  • vinylquinoline (Ic) (14.4 g) and stirred for 2 days at 0-4 0 C.
  • sodium pyrosulfite (108 g) was added at 0 ° C. and stirred for 30 minutes at this temperature. After warming to room temperature, it was extracted with ethyl acetate (5 x 150 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the crude product was purified by flash chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol 29: 1, 4: 1) to afford the desired product (14.91 g).
  • Epoxide (If) (689 mg) and 4- (tert-butoxycarbonyl amino) piperidine (686 mg) were dissolved in DMF (11 ml), treated with potassium carbonate (497 mg) and lithium perchlorate (364 mg) at 80 0 C. stirred for 2 days.
  • the solution was concentrated, the residue dissolved in dichloromethane and washed with water and sat. Extracted sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by flash chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol 97: 3) to afford the desired product (1.22 g).
  • Boc-amine (Ig) (1.22 g) was dissolved in dichloromethane (23 ml), treated at 0 C with 0-5 Trifluoressigcicere (2.3 ml) and stirred at room temperature overnight. The solution was basified with 2N sodium hydroxide and the phases separated. The aqueous phase was extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed with sat. Washed sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, Dichloromethane / methanol 9: 1 + 1% ammonia) to afford the desired product (557 mg).
  • ester (2e) (2.33 g) in dioxane (354 ml) and water (90 ml) was added dropwise over 2 hours 0.5N sodium hydroxide solution (24 ml) and then stirred at room temperature overnight. The solution was concentrated and the pH adjusted to 4 with 2N hydrochloric acid. The resulting solid was filtered off, washed with a little water and dried under vacuum overnight to yield the desired product (1.72 g).
  • the compound was prepared as in Example Ik from aldehyde (2h) in 96% yield.
  • 2,4-Difluorobenzoic acid (5.00 g) was dissolved in ethanol (50 ml) and bubbled through the solution for 20 minutes with HCl gas. The mixture was then refluxed for 5 hours, the solution was concentrated and the residue was dissolved in ether. The organic phase was washed with 1N sodium hydroxide solution and sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to afford the desired product (3.8 g).
  • Ethyl ester (3a) (3.8 g) was dissolved in fuming nitric acid (3 ml) and conc. Dissolved sulfuric acid (3 ml) at 0 0 C and stirred for 2.5 hours. Then it was washed with water (10 ml) diluted and extracted with dichloromethane (200 ml). The organic phase was washed with sat. Washed sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, hexane / ethyl acetate 6: 1) to afford the desired product (3.96 g).
  • Nitrobenzoic acid (3b) (3.96 g) was dissolved in dichloromethane (75 ml), added with triethylamine (2.8 ml) and cooled to 0 ° C. After the addition of methyl thioglycolate (1.5 ml) was stirred at 0-5 0 C 3.5 hours and the solution stored overnight in the refrigerator. The solution was concentrated and the residue was purified by flash chromatography (silica gel, hexane / ethyl acetate 6: 1) to give the desired product (3.86 g).
  • the compound was prepared as in Example Ik from aldehyde (3g) in 93% yield.
  • the compound was prepared as in Example Ik from (2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde.
  • AD mix beta was used to prepare the diol (Id).
  • the compound was prepared from Boc-amine (7b) in 63% yield as in Example Ih.
  • Example Ik The compound was prepared as in Example Ik from amine (7c) and aldehyde (Ij) in 86% yield.
  • Example 8 7-Fluoro-6- ( ⁇ 1- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -piperidin-4-ylamino ⁇ -methyl) -4H-benzo [l , 4] thiazine-3-one (enantiomer 1)
  • the compound was prepared from aldehyde (3g) in 78% yield as in Example 7d.
  • the compound was prepared from aldehyde (4b) in 73% yield as in Example 7d.
  • the compound was prepared from aldehyde (2h) in 83% yield as in Example 7d.
  • Example 11 2- ⁇ 4- [(2,3-Dihydro- [l, 4] dioxino [2,3-c] pyridine-7-ylmethyl) -axnino] -piperidin-1-yl ⁇ -1- (3 -methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol (enantiomer 1)
  • the compound was prepared from aldehyde (5d) in 78% yield as in Example 7d.
  • the compound was prepared as in Example 7d from 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde.
  • Example 14 2- ⁇ 4- [(2,3-Dihydro-benzo [l, 4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -piperidin-1-yl ⁇ -1- (3-methoxy-quinoline-5-) yl) ethanol (racemate)
  • the compound was prepared from Boc-amine (14c) in 78% yield as in Example Ih.
  • Example 16 1- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -2- ⁇ 4- [(2-methyl-benzofuran-5-ylin-ethyl) -amino] -piperidin-1-yl ⁇ -ethanol (racemate)
  • PEG 300 (40 ml) was heated to 220 ° C. A solution of propynyl aldehyde (16a) (5g) in PEG 300 (10ml) was added and stirred at 220 ° C for 90 minutes. After cooling, the reaction mixture was poured onto ice (200 g) and extracted with dichloromethane / ether (1: 1, 2 x 300 ml). The combined organic phases were concentrated. The residue was removed by flash Chromatography (silica gel, hexane / ethyl acetate 9: 1) and gave the desired product (2 g).
  • the compound was prepared from aldehyde (16b) as in Example 14e.
  • Example 17 1- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -2- ⁇ 4- [(quinoxalin-2-ylmethyl) -amino] -piperidin-1-yl ⁇ -ethanol (racemate)
  • Example 18 2- [4- ((E) -3-Furan-2-yl-allylamino) -piperidin-1-yl] -1- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol (racemate)
  • Example 14e The compound was prepared as in Example 14e from (E) -3-furan-2-yl-propenal.
  • the compound was prepared from benzofuran-2-carbaldehyde as in Example 14e.
  • Example 14e The compound was prepared as in Example 14e from phenoxyacetaldehyde (according to Syn. Lett., Vol. 11, 2004, p. 2010).
  • the compound was prepared from aldehyde (2Id) as in Example 14e.
  • Example 22 2- ⁇ 4- [(2,3-Dihydro- [l, 4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -piperidin-1-yl ⁇ -1- (3 -methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol (racemate)
  • the compound was prepared from aldehyde (5d) as in Example 14e.
  • the compound was prepared from aldehyde (23a) as in Example 14e.
  • the compound was prepared from cinnamic aldehyde as in Example 14e.
  • Example 25 1- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -2- ⁇ 4- [(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl) -amino] -piperidin-1-yl ⁇ -ethanol (racemate )
  • the compound was prepared as in Example 14e from 1-methyl-1H-indole-2-carbaldehyde.
  • the compound was prepared from 3-phenylpropionaldehyde as in Example 14e.
  • Acetic acid 200 ml was added with iron powder (15.4 g) and heated to reflux. It was then filtered through Celite and washed with acetic acid. The filtrate was concentrated, the residue taken up in ethyl acetate and washed with sat. Washed sodium bicarbonate solution. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography (silica gel, hexane / ethyl acetate 1: 1) to afford the desired product (1.5 g).
  • the compound was prepared from aldehyde (27c) as in Example 14e.
  • Example 28 6- ( ⁇ 1- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) ⁇ ethyl] piperidin-4-ylamino ⁇ -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin -3 ⁇ on (racemate)
  • Example 14e The title compound was prepared as in Example 14e from 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3, 2-b] [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (prepared according to WO2006 / 021448).
  • Example 31 2- ⁇ 4- [(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allylamino] -piperidin-1-yl ⁇ -1- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol ( racemate)
  • Example 14e The title compound was prepared as in Example 14e from (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -propenal (prepared according to WO2004 / 087647).
  • Example 32 1- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -2- ⁇ 4- [(naphthalen-2-ylmethyl) -amino] -piperidin-1-yl ⁇ -ethanol
  • Example 40 2- ⁇ 4- [(2,3-Dihydro-benzo [l, 4] dioxin-6-ylmethyl) amino] -3-fluoro-piperidin-1-yl ⁇ -1- (3-methoxy) quinolin-5-yl) ethanol (enantiomer 1)
  • the compound was prepared as in Example 7d from amine (40I) and 2, 3-dihydro-benzo [1,4] dioxine-6-carbaldehyde.
  • the compound was prepared from aldehyde (Ij) as in Example 40j.
  • the compound was prepared from cinnamic aldehyde as in Example 40j.
  • the compound was prepared from aldehyde (2h) as in Example 40j.
  • the compound was prepared from aldehyde (5d) as in Example 40j.
  • Example 40j The compound was prepared as in Example 40j from benzo [l, 2,5] thiadiazole-5-carbaldehyde.
  • the compound was prepared from aldehyde (4b) as in Example 40j.
  • Example 48 2- [4- [(2,3-Dihydro-benzo [l, 4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -4- (2-hydroxy-ethyl) -piperidin-1-yl] -l - (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol (racemate)
  • Dichloroethane (15 ml) was added with sodium triacetoxyborohydride (0.72 g) and stirred at room temperature for 16 hours. Then sat. Add bicarbonate solution (20 mL) and dichloromethane (50 mL), separate the layers and extract the aqueous layer with dichloromethane (50 mL). The combined organic phases were washed with sat. Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, ethyl acetate) to give the desired product (0.75 g).
  • the piperidine (2- ⁇ 4- [(benzo [1,3-dioxol-5-ylmethyl) -amino] -piperidin-4-yl ⁇ -ethanol) was prepared analogously to steps 48c to 48e from benzo [1, 3] dioxole-5-carbaldehyde.
  • the title compound was prepared as in Example 48f from epoxide (14b) and 2- ⁇ 4- [(benzo [1,3-dioxol-5-ylmethyl) -amino] -piperidin-4-yl ⁇ -ethanol.
  • Example 50 6- ( ⁇ 4- (2-Hydroxyethyl) -1- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -piperidin-4-ylamino ⁇ -methyl) 4H-benzo [1,4] oxazin-3-one (racemate)
  • the piperidine (6- ⁇ [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperidin-4-ylamino] -methyl ⁇ -4 H -benzo [1,4] oxazin-3-one) was analogous to steps 48c to 48e Aldehyde (Ij) produced.
  • the title compound was prepared as in Example 48f from epoxide (14b) and 6- ⁇ [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperidin-4-ylamino] -methyl ⁇ -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one produced .
  • Example 51 2- ⁇ 4- [(2,3-Dihydro-benzo [l, 4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -3-hydroxymethyl-piperidin-1-yl ⁇ -l- (3-methoxy) quinolin-5-yl) ethanol (racemate)
  • Lithium aluminum hydride (2.55 g) was added and stirred for 1 hour. Then water (2 ml), 3N sodium hydroxide solution (4 ml) and water (9 ml) were added, warmed to room temperature and added ether (150 ml). The solid was filtered off, the filtrate concentrated and afforded the desired product (5.33 g).
  • Example 54 6- (1-Hydroxy-2- ⁇ 4- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -piperazin-1-yl ⁇ -ethyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one (racemate)
  • the piperazine (6- (1-hydroxy-2-piperazin-1-yl-ethyl) -4H-benzo [l, 4] thiazine-3-one) was prepared analogously to steps 54a to 54b from 6- (2-chloro -acetyl) -4H-benzo [1, 4] thiazine-3-one.
  • the piperazine (1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-piperazin-1-yl-ethanol) was prepared analogously to steps 54a to 54b from 2-chloro-1-one (2, 3-dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl) -ethanone produced.
  • Example 54c The title compound was prepared as in Example 54c from epoxide (14b) and 1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-piperazin-1-yl-ethanol.
  • Example Ik The compound was prepared as in Example Ik from 3-methoxy-5- (2-piperazin-1-yl-ethoxy) -quinoline (57f) and 2,3-dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-carbaldehyde in 66 % Yield produced.
  • Example 60 6- ⁇ 4- [2- (3-Methoxy-quinolin-5-yloxy) -ethyl] -piperazin-1-ylmethyl ⁇ -4 H -pyrido [3, 2-b] [1,4] thiazine one 3-
  • Example 65 6- ⁇ 4- [2- (3-Methoxy-quinolin-5-yloxy) ethyl] piperazine-1-carbonyl ⁇ -4 H -benzo [1,4] oxazin-3-one
  • the reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature, then treated with 10% sodium sulfite solution (120 ml) and stirred for a further 30 minutes.
  • the phases were separated and the aqueous phase extracted with ethyl acetate (2 x 100 ml).
  • the combined organic phases were washed with sat. Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by flash chromatography (silica gel, ethyl acetate / hexane 2: 1) to afford the desired product (3.75 g).
  • Example 70 2- [4- (2-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-ethyl) -piperazin-1-yl] -1- (3-itethoxy-quinolin-5-yl) -ethanol (enantiomer 1)
  • Example 71 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7- ⁇ 4- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -piperazin-1-yl ⁇ -4-oxo-1 4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
  • Epoxide (14a) (50 mg) and ciprofloxacin (91.4 mg) were suspended in DMF (0.2 ml) and potassium carbonate (34.3 mg) added. The Letsgemsich was stirred overnight at 100 0 C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol 9: 1). The concentrated fractions were recrystallized from ether / dichloromethane.
  • N-tert-Boc-4-piperidinone (5.0 g) and 1-benzyl-piperazine (4.43 g) were dissolved in methanol (60 ml) and washed with
  • Epoxide (14b) (0.39 g), piperazine (72b) (0.29 g), potassium carbonate (0.29 g) and lithium perchlorate (0.12 g) were dissolved in dry DMF (4 ml) and stirred at 100 ° C. under a nitrogen atmosphere for 24 hours , The mixture was on
  • the maximum inhibitory concentration (MIC) ( ⁇ g / ml) of the examples against various organisms was determined: A. baumannii ATCC19606, E. cloacae ATCC23355, E. coli ATCC25922, K. pneumoniae ATCC27736, P. mirabilis ATCC29906, P. aeruginosa ATCC27853, p maltophilia ATCC13637, S. aureus ATCC43300, S. epidermidis ATCC14990, S. haemolyticus ATCC29970, E. faecalis ATCC29212 and E. faecium ATC19434.
  • Examples 1-12, 14-15, 17-20, 22-26, 28-53 and 56-71 have an MIC of less than or equal to 4 ⁇ g / ml against at least two of the above organisms.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung beschreibt neuartige antibakterielle Verbindungen der Formel (I) Diese Verbindungen sind unter anderem als Inhibitoren von DNA Gyrase und Topoisomerasen (z.B. Topoisomerase II und IV) von Interesse.

Description

5-CHINOLINDERIVATE MIT ANTIBAKTΞRIELLER AKTIVITÄT
In vielen Ländern der Welt hat die Resistenz gegenüber den derzeit gebräuchlichen Antibiotika in den letzten Jahren beträchtlich zugenommen und zum Teil bedrohliche Ausmaße angenommen. Das Hauptproblem dabei ist, dass diese Erreger nicht nur eine, sondern in der Regel mehrfache Resistenzen tragen. Dies gilt insbesondere für einige Gram-positive Erregergruppen, wie Staphylokokken, Pneumokokken und Enterokokken (S. Ewig et al . , Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen, Chemother. J. 2002, 11, 12-26; F. Tenover, Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents : an overview, Clin. Infect. Dis. 2001 Sep 15, 33 Suppl . 3, 108- 115).
Eine lange befürchtete Entwicklung ist kürzlich eingetreten: In den USA wurde der erste Stamm von Staphylococcus aureus beschrieben, welcher nicht nur Methicillin- resistent, sondern auch gegen Vancomycin hoch-resistent ist (Centers for Disease Control and Prevention, Staphylococcus aureus resistant to vancomycin - United States, 2002, MMWR 2002, 51, 565-567) .
Neben hygienischen Maßnahmen in Krankenhäusern sind daher auch verstärkt Anstrengungen erforderlich, neue Antibiotika zu finden, die möglichst eine neue Struktur und einen neuen Wirkungsmechanismus besitzen, um gegen diese Problemkeime wirksam zu sein.
Die vorliegende Anmeldung beschreibt neuartige Verbindungen mit antibakterieller Aktivität. Diese Verbindungen sind unter anderem als Inhibitoren von DNA Gyrase und Topoisomerasen (z.B. Topoisomerase II und IV) von Interesse .
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) :
Figure imgf000003_0001
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, eine Amino-, eine Cyano-, eine Nitro-, eine Thiol-, eine
Ci-C6-Alkyl-, eine C2~C6-Alkenyl- , eine C2-C6-Alkinyl- , eine Heteroalkyl- , eine Alkyloxy-, eine Heteroalkyloxy- , eine Cycloalkyloxy- , eine Alkylcycloalkyloxy- , eine Hetero- cycloalkyloxy- oder eine Heteroalkylcycloalkyloxygruppe ist;
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, eine Amino-, eine Cyano-, Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder eine Heteroalkylgruppe ist;
R3 eine Gruppe der folgenden Formel ist:
Figure imgf000003_0002
wobei U und V unabhängig voneinander Stickstoffatome oder Gruppen der Formel CH oder CR6 sind; die Reste R4 unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Nitro- oder Thiolgruppe, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Heteroalkylrest sind;
n gleich 0, 1 oder 2 ist;
R5 ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkyl- cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Hetero- aralkylrest ist;
die Gruppen R6 unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder eine Heteroalkyl- gruppe sind;
A aus folgenden Gruppen ausgewählt ist: -CR10 (OR11) CR12R13-, -CR8R9CR10 (OR11) -, -OCR8R9CR12R13-, -CR8R9CR12R13O-, -CR8R9SO2-, -SO2CR8R9-, -CR8R9NR7-, -NR7CR8R9-, -CR8R9O-, -OCR8R9-, -CR8R9S-, -SCR8R9-, -NR7C (=0)-, -C(=0)NR7- und -CR8R9CR12R13-;
R7 ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl-, Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, Ci-C6-Alkoxycarbonyl- , Ci-Cβ-Alkylcarbonyl- oder eine Carbonylaminogruppe ist, wobei die Aminogruppe der Carbonylaminogruppe gegebenenfalls durch eine Ci-Cβ- Alkoxycarbonyl- , Ci-Cε-Alkylcarbonyl- , C2~C6-Alkenyloxy- carbonyl-, C2-C6-Alkenylcarbonyl- , d-C6-Alkyl- , C2-C6- Alkenyl- und gegebenenfalls weiter durch eine Ci-C6-Alkyl- oder eine C2-C6-Alkenylgruppe substituiert sein kann;
die Reste R8, R9, R10, R12 und R13 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Azid, eine Trifluor- methyl-, Hydroxy- , Amino-, Ci-Cβ-Alkyloxy- , Ci-Cβ-Alkyl- thio-, Ci-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl-, C2-C6-Alkenyloxycarbonyl-, Ci-C6-Alkylsulfonyl- , C2-CO- Alkenylsulfonyl- oder eine Sulfonylaminogruppe sind, wobei die Aminogruppe der Sulfonylaminogruppe gegebenenfalls durch eine Ci-Cβ-Alkyl- oder eine Phenylgruppe substituiert sein kann;
R11 ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl- , Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl- , Ci-C6-Alkylcarbonyl- oder eine Carbonylaminogruppe ist, wobei die Aminogruppe der Carbonylaminogruppe gegebenenfalls durch eine Ci-Cβ- Alkoxycarbonyl-, Ci-Cβ-Alkylcarbonyl- , C2-C6-Alkenyloxy- carbonyl-, C2-C6-Alkenylcarbonyl-, Ci-Cβ-Alkyl- , C2-CO- Alkenyl- und gegebenenfalls weiter durch eine Ci-Cö-Alkyl- oder eine C2-C6-Alkenylgruppe substituiert sein kann;
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoff- atome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n- Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, 2 , 2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.
Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. die Ethenyl-, AlIyI-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe. Bevorzugt weisen Alkenylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Doppelbindungen bzw. Alkinylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Dreifachbindungen auf.
Des weiteren beziehen sich die Begriffe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere
Wasserstoffatome durch ein Halogenatom (bevorzugt F oder Cl) ersetzt sind wie z.B. die 2 , 2 , 2-Trichlorethyl- oder die Trifluormethylgruppe .
Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Bor-, Selen-, Siliziumoder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) . Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleiteten Gruppe wie z.B. Acyl, Acylalkyl, Alkoxycarbonyl , Acyloxy, Acyloxyalkyl , Carboxyalkylamid oder Alkoxycarbonyloxy.
Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Gruppen der Formeln Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb) -Ya-, Ra-CO-Ya- , Ra-O-CO-Ya- , Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N (Rb) -CO-Ya- , Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-, Ra-N (Rb) -CO-N (Rc) -Ya- , Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-, Ra-CS-Ya-,
Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N (Rb) -CS-Ya- , Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N (Rb) -CS-N (Rc) -Ya- , Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N (Rb) -Ya- , Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya- , Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N (Rb) -Ya- , Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-O-Ya-, Ra-O-CS-S-Ya- , wobei Ra ein Wasserstoffatom, eine Ci-Cβ-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe; Rb ein Wasserstoffatom, eine C1-C6- Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe; Rc ein Wasserstoffatom, eine Ci-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe; Rd ein Wasserstoffatom, eine Ci-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-
Alkinylgruppe und Ya eine direkte Bindung, eine Ci-C6- Alkylen-, eine C2-C6-Alkenylen- oder eine C2-C6- Alkinylengruppe ist, wobei jede Heteroalkylgruppe mindestens ein Kohlenstoffatom enthält und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können. Konkrete Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso- Propyloxy, tert-Butyloxy, Methoxymethyl , Ethoxymethyl , -CH2CH2OH, -CH2OH, Methoxyethyl , Methylamine Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, iso-Propylethylamino, Methylaminomethyl , Ethylaminomethyl , Di-iso- Propylaminoethyl , Enolether, Dimethylaminomethyl , Dimethylaminoethyl , Acetyl , Propionyl, Butyryloxy, Acetyloxy, Methoxycarbonyl , Ethoxycarbonyl , N-Ethyl-N- Methylcarbamoyl oder N-Methylcarbamoyl . Weitere Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Nitril-, Isonitril-, Cyanat-, Thiocyanat-, Isocyanat-, Isothiocyanat- und Alkylnitril- Gruppen. Ein Beispiel für eine Heteroalkylengruppe ist eine Gruppe der Formel -CH2CH(OH)-.
Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (z.B. Cycloalkenyl) cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe (bevorzugt 1 oder 2) aufweist und 3 bis 14 Ringkohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringkohlenstoff- atome enthält. Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind, also z.B. cyclische Ketone wie z.B. Cyclohexanon, 2-Cyclohexenon oder Cyclopentanon. Weitere konkrete Beispiele für Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl- , Cyclobutyl-,
Cyclopentyl-, Spiro [4, 5]decanyl-, Norbornyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexadienyl- , Decalinyl-, Bicyclo [4.3.0] nonyl- , Tetralin-, Cyclopentylcyclohexyl-, Fluorcyclohexyl- oder die Cyclohex-2-enyl-Gruppe.
Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Ringkohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heterocycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen. Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-,
Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Piperidyl-, Piperazinyl- , Morpholinyl- , Urotropinyl- , Pyrrolidinyl- , Tetrahydrothiophenyl- , Tetrahydropyranyl- , Tetrahydrofuryl- oder 2-Pyrazolinyl-Gruppe sowie Lactame, Lactone, cyclische Imide und cyclische Anhydride. Der Ausdruck Alkylcycloalkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen enthalten, z.B. Alkylcycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- , Alkylcycloalkenyl-, Alkenylcycloalkyl- und Alkinylcycloalkylgruppen. Bevorzugt enthält eine Alkylcycloalkylgruppe eine Cycloalkylgruppe, die ein oder zwei Ringe aufweist und 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringkohlenstoffatome enthält und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck Heteroalkylcycloalkyl bezieht sich auf Alkyl- cycloalkylgruppen, wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heteroalkyl- cycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Heteroalkylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Gruppen sind Al- kylheterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkenyl , Alkenyl- heterocycloalkyl , Alkinylheterocycloalkyl , Heteroalkylcycloalkyl, Heteroalkylheterocycloalkyl und Heteroalkyl- heterocylcloalkenyl , wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind.
Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist und 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 10 (insbesondere 6) Ringkohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Aryl (bzw. Ar) bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl-, 2-Fluor- phenyl-, Anilinyl-, 3-Nitrophenyl oder 4-Hydroxyphenyl- Gruppe .
Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist und 5 bis 14 Ringatome, vorzugsweise 5 bis 10 (insbesondere 5 oder 6) Ringatome enthält und ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefel- Ringatome (bevorzugt O, S oder N) enthält. Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3- Phenylpyrrolyl- , Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Isoxazolyl-, Indazolyl-, Indolyl-, Benz- imidazolyl-, Pyridazinyl- , Chinolinyl-, Purinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Pyrimidyl-, 2 , 3 '-Bifuryl- , 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppen.
Der Ausdruck Aralkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Cycloalkylgruppen enthalten, wie z.B. Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Arylalkinyl- , Arylcycloalkyl-, Arylcycloalkenyl- , Alkylarylcycloalkyl- und Alkylarylcycloalkenylgruppen. Konkrete Beispiele für Aralkyle sind Toluol, Xylol, Mesitylen, Styrol, Benzyl- chlorid, o-Fluortoluol, 1H-Inden, Tetralin, Dihydro- naphthalin, Indanon, Phenylcyclopentyl , Cumol, Cyclohexyl- phenyl, Fluoren und Indan. Bevorzugt enthält eine Aralkyl- gruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder 2 Ringe) mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen.
Der Ausdruck Heteroaralkyl bezieht sich auf eine Aralkyl- gruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-,
Bor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind, d. h. auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocyclo- alkylgruppen enthalten. Bevorzugt enthält eine Hetero- aralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder 2 Ringe) mit 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wobei 1, 2, 3 oder 4 dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sind.
Beispiele sind Arylheteroalkyl-, Arylheterocycloalkyl-,
Arylheterocycloalkenyl-, Arylalkylheterocycloalkyl-, Aryl- alkenylheterocycloalkyl- , Arylalkinylheterocycloalkyl- , Arylalkylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkyl- , Heteroaryl- alkenyl-, Heteroarylalkinyl-, Heteroarylheteroalkyl- , Heteroarylcycloalkyl-, Heteroarylcycloalkenyl- , Heteroaryl- heterocycloalkyl-, Heteroarylheterocycloalkenyl-, Hetero- arylalkylcycloalkyl- , Heteroarylalkylheterocycloalkenyl- , Heteroarylheteroalkylcycloalkyl- , Heteroarylheteroalkyl- cycloalkenyl- und Heteroarylheteroalkylheterocycloalkyl- Gruppen, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind. Konkrete Beispiele sind die Tetrahydroisochinolinyl- , Benzoyl-, 2- oder 3-Ethylindolyl-, 4-Methylpyridino-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Carboxy- phenylalkylgruppe .
Die Ausdrücke Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcyclo- alkyl, Heteroalkylcycloalkyl , Aryl, Heteroaryl , Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind.
Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder Nθ2-Gruppen ersetzt sind. Dieser Ausdruck bezieht sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubsti- tuierten Ci-C6-Alkyl- , C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , Ci-C6- Heteroalkyl-, C3-Ci0-Cycloalkyl-, C2-C9-Heterocycloalkyl-, Ce-Cio-Aryl-, Ci-C9-Heteroaryl- , C7-Ci2-Aralkyl- oder C2-Cn- Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei A aus folgenden Gruppen ausgewählt ist: -CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2SO2-, -SO2CH2-, -CH2N (d-C4-Alkyl) - , -N(Ci-C4-AIkYl) CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-,
-SCH2-, -N(Ci-C4-Alkyl)C(=O)-, -C (=0) N (C1-C4-AIkYl )-, -NHC (=0)-, -Ct=O)NH- oder -CH2CH2-. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei A eine Gruppe der Formel -CH(OH)CH2- oder -OCH2CH2- ist.
Wiederum bevorzugt ist R1 eine Cyano-, eine Ci-C4-Alkyloxy- oder eine Ci-C4-Heteroalkyloxygruppe, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome dieser Gruppen durch Fluoratome ersetzt sein können.
Besonders bevorzugt ist R1 eine Methoxygruppe .
Weiter bevorzugt ist R2 ein Wasserstoff- oder ein H Haallooggeennaattoomm.. BBeessoonnddeerrss bbeevvoorrzzυugt ist R2 ein Wasserstoff-, ein Chlor- oder ein Fluoratom.
Wiederum bevorzugt ist R3 aus folgenden Gruppen ausgewählt
Figure imgf000013_0001
Besonders bevorzugt ist R3 aus folgenden Gruppen ausgewählt :
Figure imgf000013_0002
Wiederum bevorzugt sind die Reste R4 unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Hydroxy-, eine Cyano-, eine Ci-C4- Alkyl- oder eine Ci-C4-Heteroalkylgruppe (z.B. eine Hydroxymethylgruppe) .
Besonders bevorzugt sind die Reste R4 unabhängig voneinander ein Fluor- oder Chloratom oder eine Ci-C4- Heteroalkylgruppe (z.B. eine Hydroxymethylgruppe).
Bevorzugt ist n gleich 0 oder 1; besonders bevorzugt 0.
Weiter bevorzugt ist R5 eine Heteroalkylcycloalkyl- oder eine Heteroaralkylgruppe .
Besonders bevorzugt ist R5 eine Gruppe der Formel -B-Y, wobei B eine Bindung, eine Alkylen- (insbesondere eine Ci- C4-Alkylengruppe) , eine Alkenylen-, eine Alkinylen-, eine -NH-, -NHSO2-, -SO2-, -C(=O)-, eine Heteroalkylen- (insbesondere eine Ci-C4-Heteroalkylengruppe) oder eine
Heterocycloalkylengruppe ist und Y eine Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl- , Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl- , Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl-, Heteroarylhetero- cycloalkyl- oder eine Arylheterocycloalkylgruppe (ins- besondere eine Heterocycloalkyl-, eine Heteroaryl-,
Aralkyl-, Heteroaralkyl-, eine Heteroarylheterocycloalkyl- oder eine Arylheterocycloalkylgruppe) ist.
Bevorzugt ist B eine Bindung oder eine Gruppe der Formel -NH-, -NHCH2-, -CH2NH-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NHCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -NHC (=0)-, -C(=O)NH-, -CH(OH)-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -SO2-, -C(=S)NH-, -NHC (=S)-, -C(=NOH)-, -CH2C (=NOH)-, -C(=NOH)CH2-, -C(=0)-, -C (=0) -C (=0) - , -CH2C (=0)-, -C (=0) CH2-, -N(C1-C4-AIkYl)CH2-, -CH2N(Ci-C4- Alkyl)- oder eine Piperazingruppe.
Besonders bevorzugt ist B eine Bindung oder eine Gruppe der Formel -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -NHC (=0)-, -C(=O)NH-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -SO2-, -C(=0)- oder eine Piperazingruppe.
Bevorzugt ist Y ein bicyclisches System, wobei die beiden Ringe unabhängig voneinander ein Cycloalkyl-, ein Hetero- cycloalkyl-, ein Aryl- (insbesondere ein Phenylring) oder ein Heteroaryl-Ring sind und jeweils 3 bis 8 Ringatome (bevorzugt 5, 6 oder 7 Ringatome) aufweisen (insbesondere bevorzugt weist der Heteroarylring 5 oder 6 Ringatome auf) und das System gegebenenfalls substituiert sein kann (z.B. durch F, =0, Methyl, Trifluormethyl , Methoxy, -C(=O)OH, Cyclopropyl) .
Wiederum bevorzugt ist Y eine Gruppe der Formel -Y1-Y2, wobei Y1 eine Bindung, eine Alkylen- (insbesondere eine Ci-C4-Alkylengruppe) , eine Alkenylen- (insbesondere eine Ci-C4-Alkenylengruppe) , eine Alkinylen-, eine -NH-, eine -S-, eine -0-, eine -NHC (=0)-, eine -C(=O)NH- oder eine
Heteroalkylengruppe (insbesondere eine Ci-C4-Heteroalkylen- gruppe) ist und Y2 eine Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl- , Alkyl- cycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heteroarylhetero- cycloalkyl- oder eine Arylheterocycloalkylgruppe (insbesondere eine Heterocycloalkyl-, eine Aryl-, eine Heteroaryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, eine Heteroaryl- heterocycloalkyl- oder eine Arylheterocycloalkylgruppe) ist. Besonders bevorzugt ist Y1 eine Bindung oder eine Gruppe der Formel -CH=CH-, -CH2CH2-, -S-, -CH2O-, -C(=O)NH-, -NH- oder -CH2C (=0)- und Y2 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder Heteroarylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen.
Insbesondere bevorzugt weist Y eine der folgenden Strukturen auf :
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
wobei X1, X2 und X3 unabhängig voneinander Stickstoffatome oder Gruppen der Formel CR20 sind, X4 und X5 unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome oder Gruppen der Formel NR21 sind, o gleich 0, 1 oder 2 ist, R14, R15, R16, R17, R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxy- , Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6- Alkinyl- oder Ci-Cβ-Heteroalkylgruppen sind und R18 und R21 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Ci-C6-Alkyl- , C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Ci-C6-Heteroalkylgruppen sind.
Besonders bevorzugt weist Y eine der folgenden Strukturen auf :
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
Insbesondere bevorzugt weist Y eine der folgenden Strukturen auf :
Figure imgf000018_0004
Weiter bevorzugt sind die Reste R6 unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Hydroxy-, eine Ci-C4-Alkyl- oder eine Ci-C4-Heteroalkylgruppe (z.B. eine Hydroxyethylgruppe) .
Des weiteren bevorzugt sind die Reste R6 unabhängig voneinander ein Fluor- oder ein Chloratom oder eine Hydroxy-, eine Ci-C4-Alkyloxy- , eine Ci-C4-Heteroalkyl- (z.B. eine Hydroxyethylgruppe) oder eine C3-C6-Dialkylamino- methylgruppe, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome dieser Gruppen durch Fluoratome ersetzt sein können.
Besonders bevorzugt sind die Reste R6 unabhängig voneinander eine Ci-C4-Heteroalkylgruppe (z.B. eine Hydroxyethylgruppe) .
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II) :
Figure imgf000019_0001
wobei R2, R4a und R6a unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-C4-Heteroalkylgruppe (z.B. eine Hydroxymethyl- oder Hydroxyethylgruppe) sind (insbesondere ist R2 ein Wasserstoffatom und R4a und R6a ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Cχ-C4-Heteroalkyl- gruppe) . B und Y sind wie oben definiert. Insbesondere ist B eine Bindung oder eine Gruppe der Formel -NHCH2-, -NHC (=0)- Oder -NHSO2-. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (III) :
Figure imgf000020_0001
wobei R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist (insbesondere ist R2 ein Wasserstoffatom) . B und Y sind wie oben definiert. Insbesondere ist B eine Bindung oder eine Gruppe der Formel -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- oder -CH2CH(OH)-.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (IV) :
Figure imgf000020_0002
wobei R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist (insbesondere ist R2 ein Wasserstoffatom) . B und Y sind wie oben definiert. Insbesondere ist B eine Bindung oder eine Gruppe der Formel -CH2-, -CH2CH2-, -SO2- oder -C(=0)-.
Es ist besonders bevorzugt, die bevorzugten Ausführungs- beispiele für jede generische Gruppe in den Formeln (I), (II) , (III) und (IV) in jeder möglichen Weise zu kombinieren.
Verbindungen der Formeln (I) bis (IV) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (IV) sowie Gemische davon umfasst. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formeln (I) bis (IV) umfasst.
Die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formeln (I) bis (IV), ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formeln (I) bis (IV) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.
Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formeln (I) bis (IV) sind Salze von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Weitere Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formeln (I) bis (IV) sind Alkali- oder Erdalkalisalze wie z.B. Natrium, Kalium, Lithium, Calcium oder Magnesium Salze, Ammoniumsalze oder Salze von organi- sehen Basen wie z.B. Methylamin, Dirnethylamin, Triethylamin, Piperidin, Ethylendiamin, Lysin, Cholinhydroxid, Meglumin, Morpholin oder Arginin. Verbindungen der Formel (I) bis (IV) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z.B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formeln (I) bis (IV) auftreten. Wenn die Verbindungen der Formeln (I) bis (IV) asymmetrische C-Atome enthalten, können sie entweder als achirale Verbindungen, Diastereomeren-Gemische, Gemische von Enantiomeren oder als optisch reine Verbindungen vorliegen.
Die Pro-Drugs (z.B. R. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, Kapitel 8, S. 361ff ) , die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formeln (I) bis (IV) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z.B. einer Alkoxy- , Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z.B. einer Methoxy- , Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe .
Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formeln (I) bis (IV) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z.B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare Lösung; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z.B. als
Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren
Salzen, Trockenmagermilch und dgl . Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträger- stoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wässrige Salzlösung, wässrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol- Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszu- satzstoffe und Antioxidantien enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) , (II) , (III) und (IV) weisen verbesserte Eigenschaften im Vergleich zu den antibakteriellen Verbindungen auf, die im Stand der Technik bekannt sind. Besonders sind hier eine verbesserte antibakterielle Aktivität, eine bessere Löslichkeit und verbesserte PK-Eigenschaften zu nennen.
Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln können andere antimikrobielle und antifungale Wirkstoffe beinhalten.
Zur Vorbeugung und/oder Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen kann die Dosis der erfindungsgemäßen biologisch aktiven Verbindung innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf den individuellen Bedarf eingestellt werden. Im allgemeinen ist eine Dosis von 10 mg bis 4000 mg pro Tag geeignet, wobei eine bevorzugte Dosis 50 bis 3000 mg pro Tag ist. In geeigneten Fällen kann die Dosis auch unter oder über den oben angegebenen Werten liegen. Die tägliche Dosis kann als einfache Gabe oder in mehrfachen Gaben verabreicht werden. Eine typische Einzeldosis beinhaltet etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g oder 2 g des Wirkstoffs. Beispiele
Beispiel Is 6- ( {1- [2-Hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl) - ethyl] -piperidin-4-ylamino}-methyl) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3- on (Enantiomer 2)
Figure imgf000025_0001
Ia) 3, 5-Dibrom-chinolin 3-Bromchinolin (250 g) wurde zu eiskalter konzentrierter Schwefelsäure (625 ml) getropft, so dass die Temperatur nicht über 15°C stieg. Dann wurde N-Bromsuccinimid (240 g) langsam portionsweise zugegeben, so dass die Temperatur nicht über 200C stieg, und das Ganze bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis (10 kg) gegossen und unter Kühlung mit festem Natriumhydroxid versetzt. Die enstehende Suspension wurde filtriert, der Feststoff mit Wasser gewaschen und bei 400C unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Methanol (1.5 1) suspendiert und anschliessend unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde filtriert, mit kaltem Methanol (500 ml) nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Essigester/Heptan 1:29, 1:19, 1:9) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (151 g) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.85 (d, IH), 8.65-8.64 (m, IH), 7.99 (d, IH), 7.78 (d, IH), 7.56-7.49 (m, IH) Ib) 5-Brom-3-iϊiethoxy-chinolin
3 , 5-Dibromchinolin (Ia) (150 g) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriummethylat (35.78 g) in trockenem DMPU (1.5 1) bei 1000C gegeben und anschliessend für 90 Minuten auf 125°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis (7.5 kg) gegossen und über Nacht gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 400C im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Essigester/Heptan 1:19, 1:4) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (65.2 g) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.60 (d, IH) , 7.95 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.65 (d, IH), 7.37-7.31 (m, IH), 3.93 (s, 3H)
Ic) 3-Methoxy-5-vinyl-chinolin
Unter Stickstoff wurde Tetrakis ( triphenylphosphin) - palladium (0) (1.155 g) zu einer Lösung von Methoxychinolin (Ib) (9.52 g) in trockenem 1 , 2-Dimethoxyethan (450 ml) bei Raumtemperatur gegeben und 20 Minuten gerührt. Dann wurde Kaliumcarbonat (5.57 g) , Wasser (120 ml) und 2,4,6- Trivinylcycloboroxan-Pyridin-Komplex (3.85 g - O'Sheas Reagenz - Siehe J. Org. ehem., Vol. 67 (2002), 4968-4971) zugegeben und für 4 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (200 ml) zugegeben und mit Essigester extrahiert (4 x 150 ml) . Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Heptan/Essigester 9:1, 3:2) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (7.41 g) . 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ: 8.60 (d, IH) , 7.91 (d, IH) , 7.57-7.41 (m, 3H) , 7.28-7.22 (m, IH) , 5.72 (dd, IH) , 5.43 (dd, IH) , 3.87 (s, 3H)
Id) l-(3-Methoxy-chinolin-5-yl)-ethan-l,2-diol (Enantiomer 2)
AD mix alpha (90.2 g) und Methansulfonsäureamid (7.6 g) wurden in Wasser (280 ml) und tert-Butanol (280 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Die orange Lösung wurde auf 00C abgekühlt, Vinylchinolin (Ic) (14.4 g) zugegeben und 2 Tage bei 0-40C gerührt. Danach wurde bei 00C Natriumpyrosulfit (108 g) zugegeben und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde mit Essigester (5 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 29:1, 4:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (14.91 g) .
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 8.65 (d, IH), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.66 (d, IH), 7.58-7.53 (m, IH), 5.51 (d, IH), 5.31- 5.26 (m, IH), 4.87-4.84 (m, IH), 3.96 (s, 3H), 3.67-3.57 (m, 2H)
Ie) Toluol-4-sulfonsäure-2-hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5- yl) -ethylester (Enantiomer 2)
Unter Stickstoff wurde zu einer Suspension von Diol (Id) (14.4 g) in trockenem Dichlormethan (150 ml) bei Raum- temperatur unter Rühren Dibutylzinnoxid (0.33 g) , p-Toluol- sulfonsäure (12.78 g) und Triethylamin (9.33 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 14 Stunden gerührt, dann mit Wasser (150 ml) gequencht und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde noch 2 x mit Dichlormethan (jeweils 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (150 ml) und ges . Natriumchloridlösung (150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (16.12 g) .
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 8.63 (d, IH), 7.89 (d, IH) , 7.67-7.62 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 6.05 (bs, IH), 5.56 (bs, IH), 4.25 (dd, IH), 4.14 (dd, IH), 3.89 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
If) 3-Methoxy-5-oxiranyl-chinolin (Enantiomer 2) Bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von Tosylat (Ie) (15.97 g) in Diethylether (300 ml) unter Rühren mit 2N Natronlauge (110 ml) versetzt. Die zweiphasige Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde noch 3 x mit Diethylether (150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Essigester/Heptan 1:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (5.8 g) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.64 (d, IH), 7.94 (dd, IH), 7.59 (d, IH), 7.48-7.39 (m, 2H), 4.30 (m, IH), 3.91 (s, 3H), 3.22 (dd, IH), 2.81 (dd, IH) Ig) {1- [2-Hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl) -ethyl] - piperidin-4-yl} -carbaminsäure-tert-butylester (Enantiomer 2)
Epoxid (If) (689 mg) und 4- (tert-Butoxycarbonyl- amino)piperidin (686 mg) wurden in DMF (11 ml) gelöst, mit Kaliumcarbonat (497 mg) und Lithiumperchlorat (364 mg) versetzt und bei 800C für 2 Tage gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und mit Wasser und ges . Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 97:3) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (1.22 g) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.56 (d, IH), 7.92 (m, IH), 7.64 (m, IH), 7.48-7.43 (m, IH), 5.72 (bs, IH), 4.51 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.60-3.46 (m, IH), 3.29-3.26 (m, 2H), 2.84- 2.73 (m, 2H), 2.67-2.40 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.84- 1.64 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)
Ih) 2- (4-Amino-piperidin-l-yl) -1- (3-methoxy-chinolin-5-yl) - ethanol (Enantiomer 2)
Boc-Amin (Ig) (1.22 g) wurde in Dichlormethan (23 ml) gelöst, bei 0-50C mit Trifluoressigsäuere behandelt (2.3 ml) und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit 2N Natronlauge basisch gemacht und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1 + 1% Ammoniak) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (557 mg) .
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 8.66-8.63 (m, IH), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.67 (m, IH) , 7.58-7.51 (m, IH), 5.43-5.39 (m, IH), 5.26-5.23 (m, IH), 3.95 (s, 3H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, IH), 2.19-1.99 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 2H)
Ii) (4-Formyl-2-nitro-phenoxy) -essigsäureethylester 4-Hydroxy-3-nitrobenzaldehyd (25 g) wurde in DMF (250 ml) gelöst. Dann wurde Kaliumcarbonat hinzugegeben (22.7 g) und Chloressigsäureethylester (23.2 ml) zugetropft. Die Lösung wurde zwei Tage bei 500C und zwei weitere Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und lieferten das gewünschte Produkt (37.8 g) .
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 9.96 (s, IH), 8.44 (s, IH), 8.15 (dd, IH), 7.52 (d, IH), 5.17 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 1.21 (t, 3H)
Ij ) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-6-carbaldehyd Phenoxyessigsäureethylester (Ii) (37.7 g) wurde in
Essigsäure (1000 ml) gelöst. Dann wurde Eisenpulver (83 g) zugegeben und bei 800C 1.5 Stunden gerührt. Das Reaktions- gemisch wurde durch Decalit filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in ges . Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether versetzt, der Niederschlag abfiltiert und lieferte das gewünschte Produkt (20 g) .
1H NMR (300 MHz, dβ-DMSO) : δ: 11.00 (bs, IH), 9.84 (s, IH), 7.54 (dd, IH), 7.39 (d, IH), 7.14 (d, IH), 4.72 (s, 2H)
Ik) Titelverbindung
Amin (Ih) (100 mg) wurde in 1 , 2-Dichlorethan (6 ml) und Methanol (2 ml) gelöst, mit 3A Molsieb (1.00 g) und Aldehyd (Ij) (71 mg) versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt . Dann wurde Natriumborhydrid (13 mg) hinzugefügt und die Mischung für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Molsieb wurde abfiltriert und das Filtrat mit ges . Natriumhydrogencarbonatlösung und ges . Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1 + 1% Ammoniak) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (70 mg) .
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 10.78 (S, IH), 8.66 (d, IH), 7.96 (s, IH), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, IH), 7.59- 7.54 (m, IH), 7.00-6.91 (m, 3H), 5.75 (s, IH), 5.49-5.46 (m, IH), 4.56 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 3.12- 3.03 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.00- 1.85 (m, 2H), 1.58-1.36 (m, 3H)
Beispiel 2: 6- ( {1- [2-Hydroacy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl) - ethyl] -piperidin-4-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3, 2- b] [1,4] thiazin-3-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000032_0001
2a) N-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-acetamid
Eine Lösung von 3-Amino-6-picolin (39 g) in Essigsäureanhydrid (200 ml) wurde für 90 Minuten auf 700C erhitzt und anschliessend eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (500 ml) aufgenommen, mit festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 gebracht und mit Essigester extrahiert (2 x 200 ml) . Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges . Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und lieferten das gewünschte Produkt (53.3 g) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.43 (bs, IH), 8.00 (d, IH), 7.62-7.57 (m, IH), 6.89 (d, IH), 2.45 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
2b) 6-Acetylamino-pyridin-2-carbonsäure
Eine Suspension des Acetamides (2a) (53.3 g) in Wasser (530 ml) wurde auf 75°C erhitzt, bis sich eine homogene Lösung gebildet hatte. Kaliumpermanganat (133 g) wurde in kleinen Portionen über 1.25 Stunden hinzugegeben (die Reaktiontemperatur im Innern des Kolbens wurde sorgfältig kontrolliert) . Nach 3 Stunden Rühren bei 75°C wurde die Reaktionslösung heiss durch Celit filtriert und mit heissem Wasser nachgewaschen. Das FiItrat wurde auf etwa 100 ml eingeengt und konz . Salzsäure zugegeben, bis sich ein weisser Niederschlag bildete. Der weisse Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und lieferte das gewünschte Produkt (32 g) . 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 10.85 (s, IH) , 8.26 (d, IH) , 7.97-7.72 (m, IH) , 7.73 (dd, IH) , 2.11 (s, 3H)
2c) 6-Amino-pyridin-2-carbonsäuremethylester
Säure (2b) (18 g) wurde in Methanol suspendiert, mit HCl- Gas gesättigt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Dichlormethan aufgenommen. Festes Natriumhydrogencarbonat wurde hinzugegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges . Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel,
Dichlormethan/Essigester 1:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (9.64 g) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 7.52-7.41 (m, 2H), 6.66 (dd, IH), 5.12 (bs, 2H), 3.91 (s, 3H)
2d) 6-Amino-5-brom-pyridin-2-carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung von Ester (2c) (9.64 g) in Chloroform (408 ml) wurde eine Lösung von Brom (3.35 ml) in Chloroform (70 ml) über 60 Minuten zugetropft. Nachdem das Ganze 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde ges. Natriumthiosulfatlösung (150 ml) zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereingten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigester 2:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (1.8 g) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 7.73 (d, IH), 7.29 (d, IH), 5.39 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H)
2e) 3-Oxo-3, 4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b] [1,4] thiazin-6- carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung von Methylthioglycolat (2.4 ml) in DMF (75 ml) wurde Natriumhydrid (1.1 g) gegeben. Nach einer Stunde wurde Brompyridin (2d) (5 g) zugegeben und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Essigester und Acetonitril gewaschen und lieferte das gewünschte Produkt (1.65 g) .
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 11.29 (s, IH), 7.97 (d, IH), 7.66 (d, IH), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)
2f) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b] [1,4] thiazin-6- carbonsäure
Zu einer Lösung von Ester (2e) (2.33 g) in Dioxan (354 ml) und Wasser (90 ml) wurde über 2 Stunden 0.5N Natronlauge (24 ml) zugetropft und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und der pH auf 4 mit 2N Salzsäure eingestellt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und über Nacht unter Vakuum getrocknet und lieferte das gewünschte Produkt (1.72 g) .
MS (EI) : m/z: 211 [M+H]+ 2g) 6-Hydroxymethyl-4H-pyrido[3,2-b] [1,4] thiazin-3-on
Zu einer Lösung der Säure (2f) (1.72 g) in THF (82 ml) wurde Triethylamin (1.4 ml) und Isobutylchloroformat (1.2 ml) bei -100C gegeben. Nach 25 Minuten wurde die Lösung durch Celit in eine eiskalte Lösung von Natriumborhydrid (1.1 g) in Wasser (28 ml) filtriert, bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt und der pH auf 7 mit 0.2N Salzsäure eingestellt. Nach dem Einengen wurde der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und lieferte das gewünschte Produkt (1.1 g) .
MS (EI) : m/z: 197 [M+H]+
2h) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b] [1,4] thiazin-6- carbaldehyd
Zu einer Lösung des Alkohols (2g) (1.1 g) in Dichlormethan (100 ml) und THF (100 ml) wurde Mangandioxid (2.5 g) gegeben. Nachdem für 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde weiteres Mangandioxid (3 g) zugegeben, weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Celit filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und lieferte das gewünschte Produkt (598 mg) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 9.85 (s, IH), 8.40 (bs, IH) , 7.74 (d, IH), 7.55 (d, IH) , 3.50 (s, 2H)
2i) Titelverbindung
Die Verbindung wurde wie in Beispiel Ik aus Aldehyd (2h) in 96% Ausbeute hergestellt.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 10.85 (s, IH), 8.65 (d, IH), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, IH), 7.11-7.05 (m, IH), 5.50-5.36 (m, IH), 5.30-5.19 (m, IH),
3.95 (m, IH), 3.72 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.02-2.87 (m,
2H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, IH), 2.21-2.02 (m,
2H), 1.86-1.70 (m, 3H), 1.42-1.13 (m, 3H)
Beispiel 3: 7-Fluor-6- ( {1- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin- 5-yl) -ethyl] -piperidin-4-ylamino}-methyl) -4H- benzo[l,4] thiazin-3-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000036_0001
3a) 2, 4-Difluorbenzoesäureethylester
2 , 4-Difluorbenzoesäure (5.00 g) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und für 20 Minuten HCl-Gas duch die Lösung geleitet. Dann wurde für 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, die Lösung eingeengt und der Rückstand in Ether gelöst. Die organische Phase wurde mit IN Natronlauge und ges . Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und lieferte das gewünschte Produkt (3.8 g) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.05-7.95 (m, IH), 6.99-6.82 (m, 2H), 4.40 (q, 2H), 1.22 (t, 3H)
3b) 2,4-Difluor-5-nitro-benzoesäureethylester
Ethylester (3a) (3.8 g) wurde in rauchender Salpetersäure (3 ml) und konz . Schwefelsäure (3 ml) bei 00C gelöst und für 2.5 Stunden gerührt. Dann wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit ges . Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigester 6:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (3.96 g) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.70 (m, IH), 7.05 (m, IH), 4.36 (q, 2H), 1.35 (t, 3H)
3c) 2-Fluor-4-methoxycarbonylmethylsulfanyl-5-nitro- benzoesäureethylester
Nitrobenzoesäure (3b) (3.96 g) wurde in Dichlormethan (75 ml) gelöst, mit Triethylamin (2.8 ml) versetzt und auf 00C abgekühlt. Nach der Zugabe von Methylthioglycolat (1.5 ml) wurde bei 0-50C 3.5 Stunden gerührt und die Lösung über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigester 6:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (3.86 g) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.82 (d, IH), 7.19 (d, IH), 4.35 (q, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 1.35 (t, 3H)
3d) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]thiazin-6- carbonsäureethylester
Verbindung (3c) (3.86 g) wurde in Essigsäure (142 ml) gelöst, mit Eisenpulver (6.8 g) versetzt und bei 6O0C 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgel filtriert, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat partiell eingeengt. Wasser und Essigester wurden zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde nochmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 4 x mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und lieferten das gewünschte Produkt (3.11 g) .
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 10.71 (s, IH), 7.50-7.39 (m, 2H), 4.30 (q, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.30 (t, 3H)
3e) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4] thiazin-6- carbonsäure
Thiazin (3d) (3.11 g) wurde in THF (37 ml) suspendiert, mit IN Natronlauge (37 ml) versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit IN Salzsäure auf pH 3 angesäuert und partiell eingeengt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Der Feststoff wurde bei vermindertem Druck (100 mbar, 400C) getrocknet und lieferte das gewünschte Produkt (2.49 g) .
1H NMR (300 MHz, dδ-DMSO) : δ: 13.26 (bs, IH), 10.72 (s, IH), 7.48 (d, IH), 7.38 (d, IH), 3.57 (s, 2H)
3f) 7-Fluor-6-hydroxymethyl-4H-benzo[l,4] thiazin-3-on
Thiazincarbonsäure (3e) (2.49 g) wurde in trockenem THF (80 ml) suspendiert, auf 00C abgekühlt, mit Triethylamin (1.8 ml) und Isobutylchloroformat (1.6 ml) versetzt und 30
Minuten gerührt. Die Suspension wurde schnell durch Celit in eine eiskalte Lösung von Natriumborhydrid (1.24 g) in Wasser (24 ml) filtriert. Nach 45 Minuten wurde die Lösung mit IN Salzsäure auf pH 1 gebracht und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit ges .
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und lieferte das gewünschte Produkt (2.29 g) .
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 10.61 (s, IH), 7.19 (d, IH), 7.10 (d, IH), 5.33 (m, IH), 4.47 (d, 2H), 3.26 (s, 2H)
3g) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]thiazin-6- carbaldehyd
Thiazinon (3f) (1.63 g) wurde in Dichlormethan/THF 1:1 (138 ml) gelöst, mit Mangandioxid (6.63 g) versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Mehr Mangandioxid (3.32 g) wurde hinzugefügt und weitere 3 Tage gerührt. Die Suspension wurde durch Celit filtriert und mit THF nachgewaschen. Das FiItrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel,
Hexan/Essigester 7:3) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (765 mg) .
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 10.80 (s, IH), 10.14 (s, IH), 7.51 (d, IH), 7.35 (d, IH), 3.60 (s, 2H)
3h) Titelverbindung
Die Verbindung wurde wie in Beispiel Ik aus Aldehyd (3g) in 93% Ausbeute hergestellt.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 10.53 (s, IH), 8.65 (d, IH), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.68 (d, IH), 7.58-7.53 (m, IH), 7.18 (d, IH), 7.09 (d, IH), 5.49-5.38 (m, IH), 5.33-5.21 (m, IH), 3.95 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.45-2.29 (m, IH), 2.23-2.03 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.42-1.16 (m, 3H) Beispiel 4: 6- ( {1- [2-Hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl)- ethyl] -piperidin-4-ylamino}-methyl) -4H-benzo[l,4] thiazin-3- on (Enantiomer 2)
Figure imgf000040_0001
4a) (4-Formyl-2-nitro-phenylsulfanyl) -essigsäuremethylester
4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (10 g) wurde in DMF (100 ml) gelöst, Natriumhydrid (2.35 g) hinzugegeben und für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt . Dann wurde Methylthioglycolat (3.45 ml) zugetropft und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 2 x mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigester 2:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (5.5 g) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 10.05 (s, IH), 8.75 (d, IH), 8.09 (dd, IH), 7.68 (d, IH), 3.84 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)
4b) 3-Oxo-3 , 4-dihydro-2H-benzo[l, 4] thiazin-6-carbaldehyd Verbindung (4a) (5.5 g) wurde in Essigsäure (115 ml) gelöst und Eisenpulver (8.42 g) hinzugegeben. Die
Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur, dann 3 Stunden bei 500C gerührt und durch Decalit filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in ges . Natriumhydrogen- carbonatlösung gelöst und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigester 2:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (1 g) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 5: 10.18 (bs, IH), 9.85 (S, IH), 7.45-7.34 (m, 3H), 3.39 (s, 2H)
4c) Titelverbindung
Die Verbindung wurde wie in Beispiel Ik aus Aldehyd (4b) in
80% Ausbeute hergestellt.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 10.49 (s, IH), 8.65 (d, IH) , 7.87-7.82 (m, 2H), 7.68 (d, IH), 7.58-7.53 (m, IH), 7.23 (d, IH), 6.97-6.91 (m, 2H), 5.46-5.36 (m, IH), 5.28-5.20 (m, IH), 3.95 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.04- 2.98 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.43-2.28 (m, IH), 2.20- 2.00 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.40-1.16 (m, 3H)
Beispiel 5: 2- {4- [ (2, 3-Dihydro- [l,4]dioxino[2, 3-c]pyridin- 7-ylmethyl) -amino] -piperidin-l-yl}-l- (3-methoxy-chinolin-5- yl)-ethanol (Enantiomer 2)
Figure imgf000041_0001
5a) 5-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-pyran-4-on
Zu einer Lösung von Kojicsäure (10.36 g) in warmem Methanol (135 ml) wurde portionsweise Natriummethylat (4.3 g) gegeben und dann Benzylchlorid (9.6 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 700C erhitzt, abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet und lieferte das gewünschte Produkt (6.43 g) .
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 8.18 (s, IH), 7.44-7.32 (m, 5H), 6.33 (s, IH), 5.71-5.66 (m, IH), 4.95 (s, 2H), 4.30 (d, 2H)
5b) 5-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-lH-pyridin-4-on Eine Suspension des Pyranons (5a) (6.43 g) in konz .
Ammoniak (67 ml) und Ethanol (14 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, der Feststoff abfiltriert und getrocknet und lieferte das gewünschte Produkt (5.1 g) .
1H NMR (300 MHz, de-DMSO) : δ: 11.17 (bs, IH), 7.48-7.29 (m, 5H), 6.14 (bs, IH), 5.59 (bs, IH), 5.02 (s, 2H), 4.34 (s, 2H)
5c) (2,3-Dihydro-[l,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl)-methanol
Zu einer Lösung des Pyridinons (5b) (12.6 g) in Wasser (1.4 1) wurde Natriumhydroxid (4.36 g) und 10% Palladium auf Kohle (6.7 g) gegeben und für 2 Tage hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung lyophilisiert. Der Rückstand wurde in DMF (106 ml) gelöst, mit
Kaliumcarbonat (18.13 g) und 1, 2-Dibromethan (3.84 ml) versetzt und über Nacht auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mehrfach mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (1.49 g) .
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 8.00 (S, IH) , 6.91 (s, IH), 5.31-5.26 (m, IH), 4.41 (d, 2H), 4.36-4.33 (m, 2H), 4.29- 4.26 (m, 2H)
5d) 2 , 3-Dihydro- [1, 4] dioxino [2, 3-c] pyridin-7-carbaldehyd
Zu einer Lösung von OxalylChlorid (2.2 ml) in Dichlormethan (22 ml) wurde bei -78°C tropfenweise eine Lösung von DMSO (2.2 ml) in Dichlormethan (22 ml) gegeben und 15 Minuten gerührt. Anschliessend wurde eine Lösung von Alkohol (5c) (1.49 g) in Dichlormethan (16 ml) zugegeben, 1 Stunde gerührt und dann eine Lösung von Triethylamin (8.7 ml) in Dichlormethan (11 ml) zugegeben. Nach 20 Minuten wurde auf 00C aufgewärmt und 30 Minuten gerührt. Dann wurde Wasser zugesetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase 2 x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 19:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (1.36 g) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 9.91 (s, IH), 8.24 (s, IH), 7.45 (s, IH), 4.33 (s, 4H)
5e) Titelverbindung Die Verbindung wurde wie in Beispiel Ik aus Aldehyd (5d) in 78% Ausbeute hergestellt.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 8.65 (d, IH), 8.03 (s, IH), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.68 (d, IH), 7.58-7.51 (m, IH), 6.96
(s, IH), 5.48-5.38 (m, IH), 5.36-5.19 (m, IH), 4.36-4.33
(m, 2H), 4.29-4.27 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (s, 2H),
3.04-2.90 (m, IH), 2.78-2.55 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, IH),
2.21-2.03 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.43-1.11 (m, 4H)
Beispiel 6: 2-{4- [ (2,3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-6- ylmethyl) -amino] -piperidin-l-yl}-l- (3-methoxy-chinolin-5- yl)-ethanol (Enantiomer 2)
Figure imgf000044_0001
Die Verbindung wurde wie in Beispiel Ik aus (2 , 3-Dihydro- benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyd hergestellt .
MS (EI) : m/z: 450 [M+H]+
Beispiel 7: 6- ( {1- [2-Hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl) - ethyl] -piperidin-4-ylamino>-methyl) -4H-benzo[l,4]oxazin-3- on (Enantiomer 1)
Figure imgf000045_0001
7a) 3-Methoxy-5-oxiranyl-chinolin (Enantiomer 1)
Die Verbindung wurde wie in Beispiel Id bis If beschrieben synthetisiert. Statt AD mix alpha wurde AD mix beta zur Herstellung des Diols (Id) verwendet.
7b) {1- [2-Hydroxy-2-(3-methoxy-chinolin-5-yl)-ethyl]- piperidin-4-yl} -carbaminsäure-tert-butylester (Enantiomer 1)
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel Ig aus Epoxid (7a) in 56% Ausbeute hergestellt.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.56 (d, IH), 7.92 (m, IH) , 7.64 (m, IH), 7.48-7.43 (m, IH) , 5.72 (bs, IH), 4.51 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.60-3.46 (m, IH), 3.29-3.26 (m, 2H), 2.84- 2.73 (m, 2H), 2.67-2.40 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.84- 1.64 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)
7c) 2-(4-Amino-piperidin-l-yl)-l-(3-methoxy-chinolin-5-yl)- ethanol (Enantiomer 1)
Die Verbindung wurde wie in Beispiel Ih aus Boc-Amin (7b) in 63% Ausbeute hergestellt.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 8.66-8.63 (m, IH), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.67 (m, IH), 7.58-7.51 (m, IH), 5.43-5.39 (m, IH), 5.26-5.23 (m, IH), 3.95 (s, 3H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, IH), 2.19-1.99 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 2H) 7d) Titelverbindung
Die Verbindung wurde wie in Beispiel Ik aus Amin (7c) und Aldehyd (Ij) in 86% Ausbeute hergestellt.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 10.78 (s, IH), 8.66 (d, IH), 7.96 (s, IH), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, IH), 7.59- 7.54 (m, IH), 7.00-6.91 (m, 3H), 5.75 (s, IH), 5.49-5.46 (m, IH), 4.56 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 3.12- 3.03 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.00- 1.85 (m, 2H), 1.58-1.36 (m, 3H)
Beispiel 8: 7-Fluor-6- ( {1- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin- 5-yl) -ethyl] -piperidin-4-ylamino}-methyl) -4H- benzo[l,4] thiazin-3-on (Enantiomer 1)
Figure imgf000046_0001
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 7d aus Aldehyd (3g) in 78% Ausbeute hergestellt.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 10.53 (s, IH) , 8.65 (d, IH), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.68 (d, IH), 7.58-7.53 (m, IH), 7.18 (d, IH), 7.09 (d, IH), 5.49-5.38 (m, IH), 5.33-5.21 (m, IH), 3.95 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.45-2.29 (m, IH), 2.23-2.03 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.42-1.16 (m, 3H) Beispiel 9: 6- ( {1- [2-Hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl) - ethyl] -piperidin-4-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3■ on (Enantiomer 1)
Figure imgf000047_0001
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 7d aus Aldehyd (4b) in 73% Ausbeute hergestellt.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 10.49 (s, IH), 8.65 (d, IH), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.68 (d, IH), 7.58-7.53 (m, IH), 7.23 (d, IH), 6.97-6.91 (m, 2H), 5.46-5.36 (m, IH), 5.28-5.20 (m, IH), 3.95 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.04- 2.98 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.43-2.28 (m, IH), 2.20- 2.00 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.40-1.16 (m, 3H)
Beispiel 10: 6- ( {1- [2-Hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl) ethyl] -piperidin-4-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-on (Enantiomer 1)
Figure imgf000047_0002
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 7d aus Aldehyd (2h) in 83% Ausbeute hergestellt.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 10.85 (S, IH), 8.65 (d, IH), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, IH),
7.11-7.05 (m, IH), 5.50-5.36 (m, IH), 5.30-5.19 (m, IH),
3.95 (m, IH), 3.72 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.02-2.87 (m,
2H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, IH), 2.21-2.02 (m,
2H), 1.86-1.70 (m, 3H), 1.42-1.13 (m, 3H)
Beispiel 11 : 2- {4- [ (2 , 3-Dihydro- [ l, 4] dioxino [2 , 3-c] pyridin- 7 -ylmethyl ) -axnino] -piperidin-l-yl} -l- (3-methoxy-chinolin-5- yl ) -ethanol (Enantiomer 1)
Figure imgf000048_0001
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 7d aus Aldehyd (5d) in 78% Ausbeute hergestellt.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 8.65 (d, IH), 8.03 (s, IH), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.68 (d, IH), 7.58-7.51 (m, IH), 6.96 (s, IH), 5.48-5.38 (m, IH), 5.36-5.19 (m, IH), 4.36-4.33 (m, 2H), 4.29-4.27 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.04-2.90 (m, IH), 2.78-2.55 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, IH), 2.21-2.03 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.43-1.11 (m, 4H) Beispiel 12 : 2- {4- [ ( 2 , 3 -Dihydro-benzo [ l, 4 ] dioxin-6- ylmethyl ) -amino] -piperidin-l-yl} -l- O-methoxy-chinolin-S- yl ) -ethanol (Enantiomer 1 )
Figure imgf000049_0001
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 7d aus 2,3-Dihydro- benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyd hergestellt .
MS (EI): m/z: 450 [M+H] +
Beispiel 13: 2-{l- [2-Hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl) ethyl] -piperidin-4-ylamino}-N-pyridin-2-yl-acetamid
Figure imgf000049_0002
13a) 2-Chloro-N-pyridin-2-yl-acetaπιid
Chloracetylchlorid (1.8 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 2-Aminopyridin (1.88 g) in THF/Pyridin (20 ml, 1:1) zugetropft. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Essigester/Ether umkristallisiert und lief erte das gewünschte Produkt (3.4 g) .
MS (EI) : m/z: 171 [M+H]+
13b) Titelverbindung
Zu einer Lösung von Amin (7c) (0.05 g) in DMF (1 ml) wurde Chlorid (13a) (0.034 g) und Natriumcarbonat (0.05 g) gegeben und für 2 Stunden bei 600C gerührt. Nach dem Einengen wurde das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt.
MS (EI) : m/z: 436 [M+H]+
Beispiel 14: 2- {4- [ (2,3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-6- ylmethyl) -amino] -piperidin-l-yl}-l- (3-methoxy-chinolin-5- yl ) -ethanol (Racemat)
Figure imgf000050_0001
14a) S-Methoxy-chinolin-S-carbaldehyd
Zu einer Lösung von Bromid (Ib) (2.68 g) in Ether (37 ml) und THF (37 ml) wurde bei -78°C n-Butyllithium (9.3 ml,
2.5M in Hexan) gegeben, 30 Minuten gerührt und mit DMF (5 ml) gequencht. Nach 15 Minuten wurde Ethanol (8 ml) und Ammoniumchloridlösung (50 ml) zugegeben und auf Raumtemperatur erwärmt. Die wässrige Phase wurde mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges . Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigester 2:1, 1:2) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (1.06 g) .
MS (EI): m/z: 188 [M+H]+
14b) 3-Methoxy-5-oxiranyl-chinolin
Zu einer Lösung von Aldehyd (14a) (1.06 g) in Acetonitril (17.6 ml) wurden 9 Tropfen Wasser, Trimethylsulfoniumiodid (1.19 g) und Kaliumhydroxid (2.25 g) gegeben und für 20 Minuten auf 600C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung filtriert, das Filtrat mit Wasser verdünnt (10 ml) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigester 2:1, 1:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (1 g) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.64 (d, IH) , 7.94 (dd, IH), 7.59 (d, IH), 7.48-7.39 (m, 2H), 4.30 (m, IH), 3.91 (s, 3H), 3.22 (dd, IH), 2.81 (dd, IH)
14c) {1- [2-Hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl) -ethyl] - piperidin-4-yl}-carbaminsäure-tert-butylester (Racemat) Die Verbindung wurde wie in Beispiel Ig aus Epoxid (14b) in 65% Ausbeute hergestellt.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.56 (d, IH), 7.92 (m, IH), 7.64 (m, IH), 7.48-7.43 (m, IH), 5.72 (bs, IH), 4.51 (m, IH), 3.85 (s, 3H) , 3.60-3.46 (m, IH), 3.29-3.26 (m, 2H) , 2.84- 2.73 (m, 2H) , 2.67-2.40 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H) , 1.84- 1.64 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)
14d) 2- (4-Amino-piperidin-l-yl) -1- (3-methoxy-chinolin-5- yl) -ethanol (Racemat)
Die Verbindung wurde wie in Beispiel Ih aus Boc-Amin (14c) in 78% Ausbeute hergestellt.
MS (EI): m/z: 302 [M+H]+
14e) Titelverbindung
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel Ik aus Amin (14d) und 2, 3-Dihydro-benzo[l, 4] dioxin-6-carbaldehyd in 50% Ausbeute hergestellt.
MS (EI) : m/z: 450 [M+H]+
Beispiel 15: 2- {4- [ (Benzo[l#2, 5] thiadiazol-5-ylmethyl) - amino] -piperidin-l-yl}-l- (3-methoxy-chinolin-5-yl) -ethanol (Racemat)
Figure imgf000052_0001
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 14e aus Benzo[l, 2,5] thiadiazol-5-carbaldehyd hergestellt MS (EI): m/z: 450 [M+H]+
Beispiel 16: 1- (3-Methoxy-chinolin-5-yl) -2-{4- [ (2-methyl- benzofuran-5-ylinethyl) -amino] -piperidin-1-yl} -ethanol (Racemat)
Figure imgf000053_0001
16a) 4-Prop-2-ynyloxy-benzaldehyd
Zu einer Suspension von 4-Hydroxybenzaldehyd (5.91 g) in Toluol (80 ml) wurde Kaliumcarbonat (87.4 g) und Propargylbromid (8 ml, 80% Lösung in Toluol) gegeben und für 7 Stunden auf 1000C erhitzt. Die Suspension wurde dann filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigester 3:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (5 g).
MS (EI): m/z: 161 [M+H]+
16b) 2-Methyl-benzofuran-5-carbaldehyd
PEG 300 (40 ml) wurde auf 2200C erhitzt. Eine Lösung von Propynylaldehyd (16a) (5 g) in PEG 300 (10 ml) wurde hinzugegeben und bei 2200C 90 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf Eis (200 g) gegossen und mit Dichlormethan/Ether (1:1, 2 x 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigester 9:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (2 g) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 9.93 (S, IH), 7.91 (s, IH), 7.67 (dd, IH), 7.40 (d, IH), 6.38 (s, IH), 2.39 (s, 3H)
16c) Titelverbindung
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 14e aus Aldehyd (16b) hergestellt.
MS (EI) : m/z: 446 [M+H]
Beispiel 17: 1- (3-Methoxy-chinolin-5-yl) -2-{4- [ (chinoxalin- 2-ylmethyl) -amino] -piperidin-l-yl}-ethanol (Racemat)
Figure imgf000054_0001
17a) Chinoxalin-2-carbaldehyd Zu einer unter Rückfluss kochenden Lösung von Selendioxid (12 g) in Dioxan (120 ml) und Wasser (5 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 2-Methylchinoxalin (10 g) in Dioxan (20 ml) gegeben und anschliessend 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension durch Kieselgel filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigester 2:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (8 g) . MS (EI) : m/z: 159 [M+H]+
17b) Titelverbindung Die Verbindung wurde wie in Beispiel 14e aus Aldehyd (17a) hergestellt .
MS (EI) : m/z: 445 [M+H]+
Beispiel 18: 2- [4- ( (E) -3-Furan-2-yl-allylamino) -piperidin- 1-yl] -1- (3-methoxy-chinolin-5-yl) -ethanol (Racemat)
Figure imgf000055_0001
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 14e aus (E) -3-Furan-2- yl-propenal hergestellt.
MS (EI) : m/z: 408 [M+H]+
Beispiel 19 : 2-{4- [ (Benzofuran-2-ylmethyl) -amino] - piperidin-l-yl}-l- (3-methoxy-chinolin-5-yl) -ethanol (Racemat)
Figure imgf000056_0001
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 14e aus Benzofuran-2- carbaldehyd hergestellt.
MS (EI): m/z: 432 [M+H]+
Beispiel 20: 1- (3-Methoxy-chinolin-5-yl) -2- [4- (2-phenoxy- ethylamino) -piperidin-1-yl] -ethanol (Racemat)
Figure imgf000056_0002
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 14e aus Phenoxyacetaldehyd (nach Syn. Lett., Vol. 11, 2004, S. 2010) hergestellt.
MS (EI): m/z: 422 [M+H]+
Beispiel 21: 5- ( {1- [2-Hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl) ethyl] -piperidin-4-ylamino}-methyl) -3H-benzooxazol-2-on (Racemat)
Figure imgf000057_0001
21a) 4- [l#3]Dioxan-2-yl-2-nitro-phenol
Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-3-nitro-benzaldehyd (5.54 g) in Toluol (110 ml) wurde 1, 3-Propandiol (3.80 g) und p- Toluolsulfonsäure (0.11 g) gegeben und für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit ges . Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und die wässrige Phase mit Ether rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und lieferten das gewünschte Produkt (3.5 g) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 10.63 (s, IH), 8.26 (s, IH), 7.73 (d, IH), 7.17 (d, IH) , 5.49 (s, IH) , 4.32-4.26 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H)
21b) 2-Amino-4- [l,3]dioxan-2-yl-phenol
Zu einer Lösung von Nitrophenol (21a) (2 g) in THF wurde Raney Nickel gegeben und 5 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der Filterkuchen mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und lieferte das gewünschte Produkt (1.66 g) .
MS (EI) : m/z: 196 [M+H]
21c) 5- [l,3]Dioxan-2-yl-3H-benzooxazol-2-on Zu einer Lösung von Aminophenol (21b) (1.66 g) in Dichlormethan (40 ml) wurde bei 00C Triethylamin (1.72 ml) and Triphosgen (3.33 g) gegeben und 1.5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel, Essigester/Hexan 1:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (1.5 g) .
MS (EI): m/z: 222 [M+H]+
2Id) 2-Oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-5-carbaldehyd
Zu einer Lösung von Benzoxazol (21c) (1.5 g) in Methanol (20 ml) wurde 3M Salzsäure (2.5 ml) gegeben und 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung partiell eingeengt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges . Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und lieferten das gewünschte Produkt (0.84 g) .
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 12.00 (bs, IH) , 9.96 (S, IH) , 7.73 (d, IH), 7.54-7.50 (m, 2H)
2Ie) Titelverbindung
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 14e aus Aldehyd (2Id) hergestellt .
MS (EI) : m/z: 449 [M+H]+
Beispiel 22: 2-{4- [ (2, 3-Dihydro- [l,4]dioxino[2,3-c]pyridin- 7-ylmethyl) -amino] -piperidin-l-yl}-l-(3-methoxy-chinolin-5- yl) -ethanol (Racemat)
Figure imgf000059_0001
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 14e aus Aldehyd (5d) hergestellt.
MS (EI) : m/z: 451 [M+H]+
Beispiel 23: 2-{4- [ (3,4-Dihydro-2H-benzo[b] [l,4]dioxepin-7- ylmethyl) -amino] -piperidin-l-yl}-l- (3-methoxy-chinolin-5- yl) -ethanol (Racemat)
Figure imgf000059_0002
23a) 3,4-Dihydro-2H-benzo[b] [l,4]dioxepin-7-carbaldehyd
Zu einer Lösung von 3 , 4-Dihydroxybenzaldehyd (1.67 g) und Kaliumcarbonat (3.34 g) in Acetonitril (15 ml) wurde 1,3- Dibrompropan (1.36 ml) gegeben und unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde filtriert und mit Ether nachgewaschen. Das FiItrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigester 4:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (1.5 g) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 9.86 (s, IH) , 7.50-7.43 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, IH), 4.39-4.21 (m, 4H), 2.31-2.23 (m, 2H) 23b) Titelverbindung
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 14e aus Aldehyd (23a) hergestellt .
MS (EI) : m/z: 464 [M+H]+
Beispiel 24: 1- (3-Methoxy-chinolin-5-yl)-2- [4- ( (E) -3- phenyl-allylamino)-piperidin-l-yl] -ethanol (Racemat)
Figure imgf000060_0001
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 14e aus Zimtaldehyd hergestellt.
MS (EI) : m/z: 418 [M+H]+
Beispiel 25 : 1- (3-Methoxy-chinolin-5-yl ) -2- {4- [ ( 1-methyl- lH-indol-2-ylmethyl) -amino] -piperidin-1-yl} -ethanol (Racemat )
Figure imgf000060_0002
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 14e aus 1-Methyl-lH- indol-2-carbaldehyd hergestellt.
MS (EI) : m/z: 445 [M+H]+
Beispiel 26: 1- (3-Methoxy-chinolin-5-yl) -2- [4- (3-phenyl- propylamino) -piperidin-1-yl] -ethanol (Racemat)
Figure imgf000061_0001
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 14e aus 3- Phenylpropionaldehyd hergestellt .
MS (EI) : m/z: 420 [M+H]+
Beispiel 27: 7- ( {1- [2-Hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl) ■ ethyl] -piperidin-4-ylamino}-methyl) -4H-benzo[l,4]oxazin-3- on (Racemat)
Figure imgf000061_0002
27a) (5-Formyl-2-nitro-phenoxy) -essigsäureethylester Zu einer Lösung von 3-Hydroxy-4-nitrobenzaldehyd in DMF (100 ml) wurde Ethylchloracetat (7 ml) und Kaliumcarbonat (10 g) gegeben und 2 Stunden auf 5O0C erhitzt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und mit Essigester/Ether extrahiert. Die organische Phase wurde eingeengt und der
Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel,
Hexan/Essigester 4:1, 3:1, 2:1, 1:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (14.2 g) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 10.04 (s, IH), 7.98 (d, IH), 7.62 (d, IH), 7.50 (s, IH), 4.87 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 1.31 (t, 3H)
27b) 7-Hydroxymethyl-4H-benzo [1,4] oxazin-3-on Eine Suspension von Nitrobenzaldehyd (27a) (7 g) in
Essigsäure (200 ml) wurde mit Eisenpulver (15.4 g) versetzt und unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde über Celit abfiltriert und mit Essigsäure nachgewaschen. Das FiItrat wurde eingeengt, der Rückstand mit Essigester aufgenommen und mit ges . Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigester 1:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (1.5 g) .
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 10.64 (s, IH), 6.88-6.81 (m, 3H), 5.13-5.09 (m, IH), 4.54 (s, 2H), 4.38 (d, 2H)
27c) 3-Oxo-3 ,4-dihydro-2H-benzo[l, 4] oxazin-7-carbaldehyd Eine Lösung von Alkohol (27b) (1.5 g) in THF/Dichlormethan (150 ml, 1:1) wurde mit Mangandioxid (7.3 g) versetzt und 1.5 Stunden gerührt. Dann wurde über Celit abfiltriert, mit THF nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether behandelt, der entstandene Feststoff abfiltriert und lieferte das gewünschte Produkt (1 g) .
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 9.83 (s, IH) , 7.54 (d, IH), 7.43 (s, IH), 7.06 (d, IH), 4.68 (s, 2H)
27d) Titelverbindung
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 14e aus Aldehyd (27c) hergestellt.
MS (EI) : m/z: 464 [M+H]+
Beispiel 28: 6- ( {1- [2-Hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl) ■ ethyl] -piperidin-4-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3■ on (Racemat)
Figure imgf000063_0001
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 14e aus Aldehyd (Ij) hergestellt.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ: 10.78 (s, IH) , 8.66 (d, IH) , 7.96 (s, IH) , 7.88-7.84 (m, 2H) , 7.70-7.68 (m, IH) , 7.59- 7.54 (m, IH) , 7.00-6.91 (m, 3H) , 5.75 (s, IH) , 5.49-5.46 (m, IH) , 4.56 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 2.82 (s, 2H) , 3.12- 3.03 (m, 2H) , 2.72-2.60 (m, 2H) , 2.30-2.10 (m, 2H) , 2.00- 1.85 (m, 2H) , 1.58-1.36 (m, 3H)
Beispiel 29: 6- ( {1- [2-Hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl) ethyl] -piperidin-4-ylainino}-methyl) -4H- pyrido[3,2b] [l,4]oxazin-3-on (Racemat)
Figure imgf000064_0001
Die TitelVerbindung wurde wie in Beispiel 14e aus 3-Oxo- 3 , 4-dihydro-2H-pyrido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-carbaldehyd (wurde nach WO2006/021448 hergestellt) hergestellt.
MS (EI): m/z: 464 [M+H]+
Beispiel 30: l-(3-Methoxy-chinolin-5-yl)-2- [4- ( (E) -3- pyridin-2-yl-allylamino) -piperidin-1-yl] -ethanol (Racemat)
Figure imgf000064_0002
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 14e aus (E) -3- Pyridin-2-yl-propenal (wurde nach WO2006/021448 hergestellt) hergestellt. MS (EI): m/z: 419 [M+H]+
Beispiel 31: 2-{4- [ (E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl)-allylamino] piperidin-1-yl} -1- (3-methoxy-chinolin-5-yl) -ethanol (Racemat)
Figure imgf000065_0001
Die TitelVerbindung wurde wie in Beispiel 14e aus (E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -propenal (wurde nach WO2004/087647 hergestellt) hergestellt.
MS (EI): m/z: 454 [M+H]+
Beispiel 32: 1- (3-Methoxy-chinolin-5-yl) -2- {4- [ (naphthalin- 2-ylmethyl) -amino] -piperidin-1-yl} -ethanol
Figure imgf000065_0002
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 14e aus Naphthalin-2-carbaldehyd hergestellt. MS (EI) : m/z: 442 [M+H]+
Beispiel 33: 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-6- carbonsäure-{l- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl) - ethyl] -piperidin-4-yl}-amid (Racemat)
Figure imgf000066_0001
Zu einer Lösung von Amin (14d) (180 mg) in einer Mischung aus Dichlormethan (6 ml) und DMF (1 ml) wurde bei Raumtemperatur 3-Oxo-3 , 4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6- carbonsäure (116 mg), EDC (112 mg) und HOBT (98 mg) gegeben. Nach 12 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie gereinigt (Kieselgel, 2-3% Methanol in DCM + 1% Ammoniumhydroxid) und lieferte das gewünschte Produkt (111 mg) .
MS (EI) : m/z: 477 [M+H]+
Beispiel 34: 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4] thiazin-6- carbonsäure- {1- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl) - ethyl] -piperidin-4-yl>-amid (Racemat)
Figure imgf000067_0001
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 33 aus 3-Oxo-3,4- dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-carbonsäure hergestellt .
MS (EI): m/z: 493 [M+H]+
Beispiel 35: 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2- b] [1,4] thiazin-6-carbonsäure- {1- [2-hydroxy-2- (3-methoxy- chinolin-5-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl}-amid (Racemat)
Figure imgf000067_0002
Die TitelVerbindung wurde wie in Beispiel 33 aus 3-Oxo-3,4- dihydro-2H-pyrido[3, 2-b] [1 , 4] thiazin-6-carbonsäure (2f) hergestellt .
MS (EI) : m/z: 494 [M+H]
Beispiel 36: 2,3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-carbonsäure-{l- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl) -ethyl] -piperidin-4- yl}-amid (Racemat)
Figure imgf000068_0001
Die TitelVerbindung wurde wie in Beispiel 33 aus 2,3- Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbonsäure hergestellt .
MS (EI): m/z: 464 [M+H]+
Beispiel 37: 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l#4]oxazin-6- sulfonsäure-{l- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl) ■ ethyl] -piperidin-4-yl}-amid (Racemat)
Figure imgf000068_0002
Zu einer Lösung von Amin (14d) (0.3 g) in trockenem
Dichlormethan (15 ml) wurde bei Raumtemperatur Triethylamin (0.21 ml) und 3-Oxo-3 , 4-dihydro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-6- sulfonylchlorid (0.27 g) gegeben. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie
(Kieselgel, Chloroform/Methanol 9:1 + 5% Ammoniumhydroxid) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (0.15 g) . MS (EI) : m/z: 513 [M+H]
Beispiel 38: 3-Oxo-3,4-dihydrc—2H-benzo[l,4] thiazin-6- sulfonsäure-{l- [2-hydroxy-2-(3-methoxy-chinolin-5- yDethyl] -piperidin-4-yl}-amid (Racemat)
Figure imgf000069_0001
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 37 aus 3-Oxo-3,4- dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-sulfonylchlorid hergestellt
MS (EI) : m/z: 529 [M+H]+
Beispiel 39: 2,3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-sulfonsäure-{l- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl) -ethyl] -piperidin-4- yl}-amid (Racemat)
Figure imgf000069_0002
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 37 aus 2 , 3 - Dihydro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-6-sulfonylchlorid hergestellt , MS ( EI ) : m/ z : 500 [M+H]
Beispiel 40: 2- {4- [ (2,3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-6- ylmethyl)-amino] -3-fluor-piperidin-l-yl}-l- (3-methoxy- chinolin-5-yl)-ethanol (Enantiomer 1)
Figure imgf000070_0001
40a) 4-Oxo-piperidin-l-carbonsäure-tert-butylester
4-Piperidonhydrochlorid Hydrat (15.00 g) wurde in IN Natronlauge (102 ml), Wasser (102 ml) und Dioxan (102 ml) gelöst. Eine Lösung aus Bocanhydrid (23.44 g) in Dioxan (102 ml) wurde bei Raumtemperatur dazugetropft und das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde partiell eingeengt und mehrfach mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges . Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und lieferten das gewünschte Produkt (19.27 g) .
MS (EI): m/z: 200 [M+H]+
40b) 4-Trimethylsilanyloxy-3#6-dihydro-2H-pyridin-l- carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung des Ketons (40a) (10.12 g) in DMF (20 ml) wurde Trimethylsilylchlorid (7.8 ml) und Triethylamin (17 ml) gegeben und über Nacht auf 800C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das DMF unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in ges . Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und mit Hexan ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocket, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigester 9:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (10.5 g) .
MS (EI): m/z: 272 [MH-H] +
40c) 3-Fluor-4-oxo-piperidin-l-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung der Silylenolethers (40b) (10.5 g) in Acetonitril (420 ml) wurde Selectfluor (15.1 g) gegeben und 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Ges. Natriumchloridlösung wurde dazugegeben und das Acetonitril unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Essigster extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Aluminiumoxid III, Essigester, Essigester/Methanol 9:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (8.5 g) .
MS (EI) : m/z: 218 [M+H]+
40d) 4-Benzylamino-3-fluor-piperidin-l-carbonsäure-tert- butylester
Zu einer Lösung des Fluorids (40c) (7.12 g) in 1,2- Dichlorethan (150 ml) wurde Benzylamin (4 ml) und dann Natriumtriacetoxyborhydrid (8.5 g) gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde ges.
Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) hinzugegeben und der pH auf 8 mit festem Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges . Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigester 1:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt .
MS (EI) : m/z: 309 [M+H]+
40e) 4-Amino-3-fluor-piperidin-1-carbonsäure-tert- butylester
Zu einer Lösung des Benzylamins (40d) (4 g) in Methanol (100 ml) wurde 20% Palladiumhydroxid (2.7 g) gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Wasserstoffatmosphäre für 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde filtriert, unter Vakuum eingeengt und lieferte das gewünschte Produkt (2.84 g) .
MS (EI) : m/z: 219 [M+H]+
4Of) 4-Benzyloxycarbonylamino-3-fluor-piperidin-1- carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung des Amins (40e) (2.84 g) in Essigester (50 m) und ges. Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) wurde Z- Chlorid (2 ml) gegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel,
Hexan/Essigester 2:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt . MS ( EI ) : m/ z : 3 53 [IVM-H ] +
40g) (3-Fluor-piperidin-4-yl) -carbaminsäurebenzylester Eine Lösung des geschützten Amins (4Of) in TFA (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit 3N Natronlauge aufgenommen und mehrfach mit Dichlormethan/Methanol 9 : 1 extrahiert . Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges . Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lieferten das gewünschte Produkt (2.9 g) .
MS (EI) : m/z: 253 [M+H]+
40h) {3-Fluor-l- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl) - ethyl] -piperidin-4-yl} -carbaminsäurebenzylester (Enantiomer
D
Zu einer Lösung von 3-Methoxy-5-oxiranyl-chinolin (7a) (0.8 g) und Piperidin (40g) (1.01 g) in DMF (10 ml) wurde
Lithiumperchlorat (0.425 g) gegeben und auf 800C über Nacht erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Essigester) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (1.7 g) .
MS (EI) : m/z: 454 [M+H]+
40i) 2-(4-Amino-3-fluor-piperidin-1-yl) -1- (3-methoxy- chinolin-5-yl)-ethanol (Enantiomer 1)
Zu einer Lösung von Verbindung (40h) (1.7 g) in Essigester (50 ml) und Ethanol (10 ml) wurde 10% Palladium auf Kohle (0.7 g) gegeben und 6 Stunden unter einer
Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde filtriert, eingeengt und lieferte das gewünschte Produkt.
MS (EI): m/z: 320 [M+H]+
4Oj) Titelverbindung
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 7d aus Amin (4Oi) und 2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-carbaldehyd hergestellt.
MS (EI) : m/z: 468 [M+H]+
Beispiel 41: 6- ( {3-Fluor-l- [2-hydroxy-2- (3-methoxy- chinolin-5-yl) -ethyl] -piperidin-4-ylamino}-methyl) -4H- benzo[l,4]oxazin-3-on (Enantiomer 1)
Figure imgf000074_0001
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 40j aus Aldehyd (Ij) hergestellt.
MS (EI) : m/z: 481 [M+H]+
Beispiel 42: 2- [3-Fluor-4- ( (E) -3-phenyl-allylamino) ■ piperidin-1-yl] -1- (3-methoxy-chinolin-5-yl) -ethanol (Enantiomer 1)
Figure imgf000075_0001
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 40j aus Zimtaldehyd hergestellt .
MS (EI): m/z: 436 [M+H]+
Beispiel 43: 6- ( {3-Fluor-l- [2-hydroxy-2- (3-methoxy- chinolin-5-yl) -ethyl] -piperidin-4-ylamino}-methyl) -4H- pyrido[3#2-b] [1,4] thiazin-3-on (Enantiomer 1)
Figure imgf000075_0002
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 4Oj aus Aldehyd (2h) hergestellt .
MS (EI) : m/z: 498 [M+H]+
Beispiel 44: 2- {4- [ (3,4-Dihydro-2H-benzo[l, 4] oxazin-6- ylmethyl) -amino] -3-fluor-piperidin-l-yl}-l- (3-methoxy- chinolin-5-yl)-ethanol (Enantiomer 1)
Figure imgf000076_0001
44a) (3,4-Dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-6-yl) -methanol
Zu einer eiskalten Lösung von Aldehyd (Ij) (1.77 g) in THF (100 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (1 g) gegeben, 30 Minuten bei 00C gerührt und dann für 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser (1 ml), 15% Natronlauge (1 ml) und Wasser (3 ml) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit THF (100 ml) verdünnt und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel, Essigester) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (1.5 g) .
MS (EI): m/z: 166 [M+H]+
44b) 3/4-Dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-6-carbaldehyd
Zu einer Lösung von Alkohol (44a) (1.5 g) in Dichlormethan (100 ml) und THF (100 ml) wurde Mangandioxid (3 g) gegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde weiteres Mangandioxid (3 g) dazugegeben und weitere 3 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Celit filtriert und mit THF nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und lieferte das gewünschte Produkt (1 g) .
MS (EI) : m/z: 164 [M+H]+
44c) Titelverbindung Die Verbindung wurde wie in Beispiel 40j aus Aldehyd (44b) hergestellt .
MS (EI): m/z: 467 [M+H]+
Beispiel 45: 2-{4- [ (2,3-Dihydro- [l,4]dioxino [2,3-c]pyridin- 7-ylmethyl) -amino] -3-fluor-piperidin-l-yl}-l- (3-methoxy- chinolin-5-yl)-ethanol (Enantiomer 1)
Figure imgf000077_0001
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 4Oj aus Aldehyd (5d) hergestellt.
MS (EI) : m/z: 470 [M+H]+
Beispiel 46: 2-{4- [ (Benzo [1,2, 5] thiadiazol-5-ylmethyl) - amino] -3-fluor-piperidin-l-yl}-l- (3-methoxy-chinolin-5-yl) ethanol (Enantiomer 1)
Figure imgf000077_0002
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 40j aus Benzo[l, 2,5] thiadiazol-5-carbaldehyd hergestellt.
MS (EI): m/z: 468 [M+H]+
Beispiel 47: 6- ( {3-Fluor-l- [2-hydroxy-2- (3-methoxy- chinolin-5-yl) -ethyl] -piperidin-4-ylamino}-methyl) -4H- benzo [1, 4] thiazin-3-on (Enantiomer 1)
Figure imgf000078_0001
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 40j aus Aldehyd (4b) hergestellt.
MS (EI) : m/z: 497 [M+H]+
Beispiel 48: 2- [4- [ (2, 3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-6- ylmethyl)-amino] -4- (2-hydroxy-ethyl) -piperidin-1-yl] -l-(3- methoxy-chinolin-5-yl) -ethanol (Racemat)
Figure imgf000078_0002
48a) 4-Amino-4-carboxymethyl-piperidin-1-carbonsäure- benzylester
Zu einer Lösung von 4-Oxo-piperidin-l-carbonsäure- benzylester (10 g) und Ammoniumformiat (4.93 g) in Methanol (20 ml) wurde Malonsäure (4.5 g) gegeben und 3 Tage unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen wurde das Rohprodukt (12 g) ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
48b) 4-Amino-4-methoxycarbonylmethyl-piperidin-1-carbon- säurebenzylester
Zu einer Lösung des Esters (48a) (5 g) in Methanol (25 ml) und Hexan (25 ml) wurde TMS-Diazomethan (2M in Hexan, 9 ml) gegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen wurde der Rückstand mit Essigester (100 ml) und IN Natronlauge (30 ml) aufgenommen. Die organische Phase wurde mit IN Natronlauge (30 ml) und ges . Natriumchloridlösung (30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und lieferte das gewünschte Produkt (4.9 g) .
MS (EI): m/z: 307 [M+H]+
48c) 4- [ (2#3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-ylmethyl) -amino] -4- methoxycarbonylmethyl-piperidin-1-carbonsäurebenzylester
Zu einer Lösung von Aminopiperidin (48b) (0.86 g) und 2,3- Dihydro-benzo[l, 4] dioxin-6-carbaldehyd (0.5 g) in 1,2-
Dichlorethan (15 ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (0.72 g) gegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde ges. Bicarbonatlösung (20 ml) und Dichlormethan (50 ml) zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel, Essigester) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (0.75g).
MS (EI): m/z: 455 [M+H]+
48d) 4- [ (2,3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-ylmethyl)-amino] -4- (2-hydroxy-ethyl)-piperidin-l-carbonsäurebenzylester
Zu einer Lösung von Ester (48c) (0.75 g) in THF (20 ml) wurde Lithiumborhydrid (0.3 g) gegeben und 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Wasser (5 ml), Methanol (2 ml) und ges . Kalium-Natrium-Tartratlösung (50 ml) wurden zugegeben. Nach 20 Minuten Rühren wurde Dichlormethan (100 ml) zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde eingeengt und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Essigester) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (0.5 g) .
MS (EI): m/z: 427 [M+H]+
48e) 2-{4-[(2,3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-ylmethyl)- amino] -piperidin-4-yl} -ethanol
Zu einer Lösung von geschütztem Piperidin (48d) (0.5 g) in THF (8 ml) und Methanol (2 ml) wurde 20% Palladiumhydroxid (0.5 g) gegeben und für 4 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde filtriert, eingeengt und lieferte das gewünschte Produkt (340 mg) .
MS (EI): m/z: 293 [M+H]+ 48f) Titelverbindung
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel Ig aus Epoxid (14b) und Piperidin (48e) hergestellt.
MS (EI): m/z: 494 [M+H]+
Beispiel 49: 2- [4- [ (Benzo[l,3]dioxol-5-ylπιethyl) -amino] -4- (2-hydroxy-ethyl) -piperidin-1-yl] -1- (3-methoxy-chinolin-5- yl)-ethanol (Racemat)
Figure imgf000081_0001
Das Piperidin (2- {4- [ (Benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl) -amino] - piperidin-4-yl} -ethanol) wurde analog zu den Schritten 48c bis 48e aus Benzo [1 , 3 ] dioxol-5-carbaldehyd hergestellt. Die TitelVerbindung wurde wie in Beispiel 48f aus Epoxid (14b) und 2- {4- [ (Benzo [1 , 3 ] dioxol-5-ylmethyl) -amino] - piperidin-4-yl} -ethanol hergestellt .
MS (EI) : m/z: 480 [M+H]+
Beispiel 50: 6- ({4- (2-Hydroxy-ethyl) -1- [2-hydroxy-2- (3- methoxy-chinolin-5-yl) -ethyl] -piperidin-4-ylamino}-methyl) 4H-benzo [1,4] oxazin-3-on (Racemat)
Figure imgf000082_0001
Das Piperidin (6- { [4- (2-Hydroxy-ethyl) -piperidin-4- ylamino] -methyl} -4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-on) wurde analog zu den Schritten 48c bis 48e aus Aldehyd (Ij) hergestellt. Die TitelVerbindung wurde wie in Beispiel 48f aus Epoxid (14b) und 6- { [4- (2-Hydroxy-ethyl ) -piperidin-4-ylamino] -methyl} - 4H-benzo [1,4] oxazin-3-on hergestellt .
MS (EI): m/z: 507 [M+H]+
Beispiel 51 : 2- {4- [ (2 , 3-Dihydro-benzo [ l , 4 ] dioxin-6- ylmethyl ) -amino] - 3 -hydroxymethyl -piperidin- l-yl} -l- ( 3- methoxy-chinolin-5-yl ) -ethanol (Racemat )
Figure imgf000082_0002
51a) 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-piperidin-4-ol Zu einer Mischung aus Natriumhydroxid (1.344 g) und 1- Benzyl-3-carbethoxy-4-piperidon Hydrochlorid (10 g) in Methanol (160 ml) wurde bei 00C Natriumborhydrid (2.543 g) gegeben und 30 Minuten gerührt. Dann wurde Wasser (150 ml) zugetropft und die Lösung partiell eingeengt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan exrahiert (3 x 150 ml) . Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges . Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether (140 ml) aufgenommen und bei 00C
Lithiumaluminiumhydrid (2.55 g) zugegeben und 1 Stunde gerührt. Dann wurde Wasser (2 ml) , 3N Natronlauge (4 ml) und Wasser (9 ml) zugegeben, auf Raumtemperatur erwärmt und Ether (150 ml) zugegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert, das Filtrat eingeengt und lieferte das gewünschte Produkt (5.33 g) .
MS (EI): m/z: 222 [M+H]+
51b) l-Benzyl-3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) - piperidin-4-ol
Zu einer Lösung von Diol (51a) (5.33 g) in Dichlormethan (47 ml) wurde bei O0C tert-Butyldimethylsilylchlorid (3.9 g) , Triethylamin (6.6 ml) and DMAP (0.287 mg) gegeben und 4 Tage bei 00C gerührt. Nach dem Einengen wurde der Rückstand mit Wasser und Essigester aufgenommen, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Essigester exrahiert (3 x 100 ml) . Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Essigester/Hexan 1:2) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (5.6 g) .
MS (EI): m/z: 336 [M+H] + 51c) 3- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -piperidin-4- ol
Zu einer Lösung von Benzylpiperidin (51b) (5.6 g) in THF/Methanol 1:1 (90 ml) wurde 10% Palladiumhydroxid (3.6 g) gegeben und über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde filtriert und das Filtrat eingeengt und lieferte das gewünschte Produkt (4.1 g) .
MS (EI) : m/z: 246 [M+H]+
5Id) 3- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -4-hydroxy- piperidin-1-carbonsäurebenzylester
Zu einer Lösung von Piperidinol (51c) (4.1 g) in Aceton/Wasser 2:1 (87 ml) wurde Natriumbicarbonat (2.803 g) und Z-Chlorid (2.35 ml) gegeben. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung partiell eingeengt und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges . Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Essigester/Hexan 1:4, 1:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (6.1 g) .
MS (EI): m/z: 380 [M+H]+
5Ie) 3- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -4-oxo- piperidin-1-carbonsäurebenzylester
Zu einer Lösung von Alkohol (5Id) (3 g) , N-Methylmorpholin- N-Oxid (1.857 g) und pulverisiertem 4A Molsieb (3.95 g) in Dichlormethan (15 ml) wurde bei Raumtemperatur TPAP (0.139 g) gegeben. Nach einer Stunde wurde die Lösung durch Kieselgel filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Essigester/Hexan 1:4) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (2 g) .
MS (EI) : m/z: 378 [M+H]+
5If) 4-Amino-3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) - piperidin-1-carbonsäurebenzylester Zu einer Lösung von Keton (5Ie) (2 g) in Methanol (50 ml) wurde Ammoniumacetat (6.13 g) und
Natriumtriacetoxyborhydrid (1.69 g) gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt . Nach dem Einengen wurde der Rückstand mit Wasser und Dichlormethan aufgenommen, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan exrahiert (3 x 70 ml) . Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges . Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt (1 g) wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
51g) 3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-4-[(2,3- dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -ainixio] -piperidin-1 -carbonsäurebenzylester Zu einer Lösung von Amin (5If) (I g) in Methanol (7 ml) und Dichlormethan (22 ml) wurde 3A Molsieb (7 g) und 2,3- Dihydro-benzo[l, 4] dioxin-6-carbaldehyd (0.434 g) gegeben und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Natriumborhydrid (0.120 g) zugegeben und weitere 2 Stunden gerührt. Das Molsieb wurde abfiltriert und das Filtrat mit ges . Bicarbonatlösung und ges . Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1 + 1% Ammoniak) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (500 mg) .
MS (EI): m/z: 527 [M+H]+
51h) [3- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -piperidin-4- yl] - (2 , 3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amin Zu einer Lösung von Z-geschütztem Piperidin (51g) (500 mg) in Essigester (15 ml) wurde 10% Palladium auf Kohle (0.4 g) gegeben und für 12 Stunden unter einer
Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde filtriert und eingeengt und lieferte das gewünschte Produkt (0.37 g) .
MS (EI): m/z: 393 [M+H]+
5Ii) 2-{3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-4-[(2,3- dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl ) -amino] -piperidin -l-yl}-l-(3-methoxy-chinolin-5-yl)-ethanol
Zu einer Lösung von Epoxid (14b) (150 mg) und geschütztem Piperidin (51h) (293 mg) in DMF (3 ml) wurde Kaliumcarbonat (0.150 g) und Lithiumperchlorat (0.083 g) gegeben und bei 800C über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (304 mg) .
MS (EI) : m/z: 594 [M+H]+
51j ) Titelverbindung Zu einer Lösung von Silylether (5Ii) (304 mg) in Acetonitril (1 ml) wurde 2.5N wässrige Flusssäure (0.62 ml) bei 00C gegeben und 1 Stunde gerührt. Danach wurde mit 3N Natronlauge (1 ml) basisch gemacht und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1 + 1% Ammoniak) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (112 mg) .
MS (EI) : m/z: 480 [M+H] +
Bespiel 52: 6- ( {1- [2-Hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5-yl) ethyl] -3-hydro:κymethyl-piperidin-4-ylamino} -methyl) -4H- benzo[l,4]oxazin-3-on (Racemat)
Figure imgf000087_0001
Das Piperidin (6-{ [3- ( tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy- methyl) -piperidin-4-ylamino] -methyl}-4H-benzo [1 , 4]oxazin-3- on) wurde analog zu den Schritten 51g bis 51h aus Aldehyd
(Ij) hergestellt.
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 51i bis 51j aus
Epoxid (14b) und 6-{ [3- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy- methyl) -piperidin-4-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1 , 4]oxazin-3- on hergestellt.
MS (EI) : m/z: 493 [M+H]+ Beispiel 53 : 1- ( 3 -Methoxy-chinolin-5-yl ) -2- {4- [3- ( thiophen- 2-ylsulfanyl ) -propyl] -piperazin-l-yl} -ethanol
Figure imgf000088_0001
53a) 2- (3-Brom-propylsulfanyl) -thiophen
Zu einer Lösung von Thiophenthiol (2.5 g) und Natriumhydroxid (2 g) in Wasser (10 ml) wurde 1,3-
Dibrompropan (6.59 ml) gegeben und über Nacht auf 800C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Ether verdünnt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges . Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (2.37 g) .
MS (EI): m/z: 238 [M+H]+
53b) 4- [3- (Thiophen-2-ylsulfanyl) -propyl] -piperazin-1- carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung von Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (0.43 g) and Bromid (53a) (0.5 g) in DMF (5 ml) wurde
Kaliumcarbonat (0.4 g) gegeben und für 14 Stunden auf 600C erhitzt. Dann wurde die Lösung eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (500 mg) .
MS (EI) : m/z: 343 [M+H]+
53c) 1- [3- (Thiophen-2-ylsulfanyl) -propyl] -piperazin
Eine Lösung aus geschütztem Piperazin (53b) (0.5 g) in TFA (5 ml) wurde für 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen wurde der Rückstand in IN Natronlauge (30 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und lieferten das gewünschte Produkt (346 mg) .
MS (EI): m/z: 243 [M+H]+
53d) Titelverbindung
Zu einer Lösung von Epoxid (14b) (0.1 g) and Piperazin (53c) (0.130 g) in DMF (5 ml) wurde Lithiumperchlorat (0.06 g) und Kaliumcarbonat (0.1 g) gegeben und für 2 Stunden auf 400C erhitzt. Dann wurde die Lösung eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 19:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt.
MS (EI) : m/z: 444 [M+H]+
Beispiel 54: 6- (l-Hydroxy-2-{4- [2-hydroxy-2- (3-methoxy- chinolin-5-yl)-ethyl]-piperazin-l-yl}-ethyl)-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on (Racemat)
Figure imgf000090_0001
54a) 4- [2-Hydroxy-2- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin- 6-yl) -ethyl] -piperazin-1-carbonsäurebenzylester Zu einer Löung von Piperazin-1-carbonsäurebenzylester (2.2 g) in Ethanol (20 ml) und Acetonitril (10 ml) wurde 6- (2- Chloro-acetyl) -4H-benzo[l, 4] oxazin-3-on (2.25 g) und Triethylamin (1.67 ml) gegeben und für 3 Stunden auf 65°C erhitzt. Dann wurde die Lösung eingeengt und der Rückstand in Methanol (30 ml) aufgenommen. Nach Abkühlen auf 00C wurde portionsweise Natriumborhydrid (2 g) zugegeben und für 30 Minuten gerührt. Dann wurde Wasser (20 ml) hinzugegeben und die Lösung partiell eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigester (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges .
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 19:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (2 g) .
MS (EI) : m/z: 412 [M+H]+
54b) 6- (l-Hydroxy-2-piperazin-l-yl-ethyl) -4H- benzo [1,4] oxazin-3-on
Zu einer Lösung des geschützten Piperazins (54a) (3 g) in Essigester (100 ml) wurde 10% Palladium auf Kohle (1.5 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, dann filtriert und eingegeengt und lieferte das gewünschte Produkt (2 g) .
MS (EI) : m/z: 278 [M+H]+
54c) Titelverbindung
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 53d aus Epoxid (14b) und Piperazin (54b) hergestellt.
MS (EI): m/z: 479 [M+H]+
Beispiel 55: 6- (l-Hydroxy-2-{4- [2-hydroxy-2- (3-methoxy- chinolin-5-yl) -ethyl] -piperazin-l-yl}-ethyl) -4H- benzo[l,4] thiazin-3-on (Racemat)
Figure imgf000091_0001
Das Piperazin (6- (l-Hydroxy-2-piperazin-l-yl-ethyl) -4H- benzo[l, 4] thiazin-3-on) wurde analog zu den Schritten 54a bis 54b aus 6- (2-Chlor-acetyl) -4H-benzo [1, 4] thiazin-3-on hergestellt.
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 54c aus Epoxid
(14b) und 6- (l-Hydroxy-2-piperazin-l-yl-ethyl) -4H- benzo[l, 4] thiazin-3-on hergestellt.
MS (EI): m/z: 495 [M+H]+ Beispiel 56 : 2 - {4- [ 2 - ( 2 , 3-Dihydro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-6-yl ) -2- hydroxy-ethyl] -piperazin-l-yl} -l- (3-methoxy-chinolin-5-yl) ■ ethanol (Enantiomer 1 )
Figure imgf000092_0001
Das Piperazin (1- (2 , 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl) -2- piperazin-1-yl-ethanol) wurde analog zu den Schritten 54a bis 54b aus 2-Chlor-l- (2 , 3-dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl) - ethanon hergestellt.
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 54c aus Epoxid (14b) und 1- (2 , 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl) -2- piperazin-1-yl-ethanol hergestellt .
MS (EI): m/z: 466 [M+H]+
Beispiel 57: 5- {2- [4- (2, 3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6- ylmethyl) -piperazin-1-yl] -ethoxy}-3-methoxy-chinolin
Figure imgf000092_0002
57a) 3-Methoxy-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl [1,3,2] dioxaborolan-2- yl) -chinolin Zu einer Mischung aus Bis (pinacolato) diboron (6.14 g) , 1 , 1 '-Bis (diphenylphosphino) ferrocen-palladium(II) dichlorid- Dichlormethan-Komplex (1.475 g) und Kaliumacetat (5.93 g) wurde eine Lösung von Ib (4.8 g) in DMSO (145 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 8O0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (300 ml) und Essigester (300 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Essigester extrahiert (2 x 300 ml) . Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges . Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der braune Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Essigester/Hexan 1:4) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (4.65 g) .
MS (EI) : m/z: 286 [M+H]+
57b) 3-Methoxy-chinolin-5-ol Zu einer eisgekühlten Lösung von 57a (4.6 g) in THF (110 ml) wurde 3N Natronlauge (13 ml) getropft. Anschliessend wurde 30%ige wässrige Wasserstoffperoxid- Lösung (5.6 ml) zugetropft und die Reaktionsmischung eine Stunde bei 00C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (100 ml) aufgenommen und einmal mit Essigester
(200 ml) extrahiert. Der pH der wässrigen Phase wurde auf 4 mit IN Salzsäure eingestellt und anschliessend mit Essigester extrahiert (3x 100 ml) . Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 29:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (2.82 g) . MS (EI) : m/z: 176 [M+H]+
57c) 4- (2-Hydroxy-ethyl) -piperazin-1-carbonsäure- benzylester
Zu einer Lösung von Hydroxyethylpiperazin (13 ml) in Aceton (200 ml) wurde unter heftigem Rühren eine 10%ige Natrium- hydrogencarbonat-Lösung (254 ml) gegeben. Anschliessend wurde auf 00C gekühlt und Benzylchloroformat (17.92 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Acetons im Vakuum wurde die wässrige Phase mit Essigester (3x 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit ges . Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lieferten das gewünschte Produkt (28.2 g) .
MS (EI): m/z: 265 [M+H]+
57d) 4-(2-Methansulfonyloxy-ethyl)-piperazin-l-carbonsäure- benzylester
Eine Lösung von 57c (2.0 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde auf 00C gekühlt und mit Triethylamin (1.27 ml) und Methansulfonylchlorid (706 μl) versetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur aufgetaut und dann 30 Minuten gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und dann nacheinander mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen. Durch Einengen wurde das gewünschte Produkt (2.57 g) erhalten.
MS (EI) : m/z: 343 [M+H]+ 57e) 4- [2- (3-Methoxy-chinolin-5-yloxy) -ethyl] -piperazin-1- carbonsäure-benzylester
Verbindung (57b) (350 mg) wurde in DMF (2 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Natriumhydrid (87 mg) versetzt. Nach 10 Minuten Rühren wurde langsam eine Lösung von Verbindung
(57d) (684 mg) in DMF (2 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert (3 x 5 ml) . Die vereinigten organischen Phasen wurden mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lieferten das gewünschte Produkt
(320 mg) .
MS (EI): m/z: 422 [M+H]+
57f) 3-Methoxy-5- (2-piperazin-l-yl-ethoxy) -chinolin
Zu einer Lösung von Verbindung (57e) (250 mg) in Essigester (25 ml) und Methanol (25 ml) wurde 10% Palladium auf Kohle (50 mg) gegeben und 4 Stunden unter einer Wasserstoff- atmosphäre gerührt. Die Lösung wurde filtriert, eingeengt und lieferte das gewünschte Produkt.
MS (EI) : m/z: 288 [M+H]+
57g) Titelverbindung
Die Verbindung wurde wie in Beispiel Ik aus 3-Methoxy-5- (2- piperazin-1-yl-ethoxy) -chinolin (57f) und 2,3-Dihydro- benzo [1 , 4] dioxin-6-carbaldehyd in 66% Ausbeute hergestellt.
MS (EI): m/z: 436 [M+H] + Beispiel 58: 6-{4- [2- (3-Methoxy-chinolin-5-yloxy) -ethyl] piperazin-1-ylmethyl} -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-on
Figure imgf000096_0001
Die TitelVerbindung wurde wie in Beispiel 57g aus Aldehyd (Ij) in 71% Ausbeute hergestellt.
MS (EI): m/z: 449 [M+H]+
Beispiel 59: 6-{4- [2- (3-Methoxy-chinolin-5-yloxy) -ethyl] - piperazin-1-ylmethyl} -4H-benzo [1,4] thiazin-3-on
Figure imgf000096_0002
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 57g aus Aldehyd (4b) in 56% Ausbeute hergestellt.
MS (EI): m/z: 465 [M+H]+
Beispiel 60: 6-{4- [2- (3-Methoxy-chinolin-5-yloxy) -ethyl] - piperazin-1-ylmethyl}-4H-pyrido[3, 2-b] [1,4] thiazin-3-on
Figure imgf000097_0001
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 57g aus Aldehyd (2h) in 80% Ausbeute hergestellt.
MS (EI): m/z: 466 [IYH-H] +
Beispiel 61: 5- (2-{4- [ (E) -3- (2,5-Difluor-phenyl) -allyl] piperazin-l-yl}-ethoxy) -3-methoxy-chinolin
Figure imgf000097_0002
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 57g aus (E) -3- (2,5-Difluor-phenyl)-propenal (wurde nach WO2004/087647 hergestellt) hergestellt.
MS (EI): m/z: 440 [M+H]+
Beispiel 62: 3-Methoxy-5- [2- (4-naphthalin-2-ylmethyl- piperazin-1-yl) -ethoxy] -chinolin
Figure imgf000098_0001
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 57g aus Naphthalin-2-carbaldehyd hergestellt .
MS (EI): m/z: 428 [M+H]+
Beispiel 63: 3-Methoxy-5- (2-{4- [2- (thiophen-2-yl-sulfanyl) ethyl] -piperazin-l-yl}-ethoxy) -chinolin
Figure imgf000098_0002
63a) 2- (2-Brom-ethylsulfanyl) -thiophen Die Verbindung wurde wie in Beispiel 53a aus 1,2-Dibrom- ethan hergestellt.
MS (EI) : m/z: 224 [M+H]+
63b) Titelverbindung
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 53b aus 3-Methoxy-5- (2-piperazin-l-yl-ethoxy) -chinolin (57f)und 2-(2-Brom- ethylsulfanyl) -thiophen (63a) in 86% Ausbeute hergestellt
MS (EI) : m/z: 430 [M+H]+ Beispiel 64: 6-{4- [2- (3-Methoxy-chinolin-5-yloxy)-ethyl] piperazin-l-carbonyl}-4H-benzo[l,4] thiazin-3-on
Figure imgf000099_0001
Die TitelVerbindung wurde wie in Beispiel 33 aus 3-Methoxy- 5- (2-piperazin-l-yl-ethoxy) -chinolin (57f)und 3-Oxo-3,4- dihydro-2H-benzo[l, 4] thiazin-6-carbonsäure hergestellt.
MS (EI): m/z: 479 [M+H]+
Beispiel 65: 6- {4- [2- (3-Methoxy-chinolin-5-yloxy) -ethyl] piperazin-1-carbonyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on
Figure imgf000099_0002
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 33 aus 3-Methoxy- 5- (2-piperazin-l-yl-ethoxy) -chinolin (57f)und 3-Oxo-3,4- dihydro-2H-benzo[l, 4] oxazin-6-carbonsäure hergestellt.
MS (EI) : m/z: 463 [M+H]+ Beispiel 66: 6-{4- [2- (3-Methoxy-chinolin-5-yloxy) -ethyl] piperazin-l-sulfonyl}-4H-benzo[l#4] thiazin-3-on
Figure imgf000100_0001
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 37 aus 3-Methoxy-5- (2- piperazin-1-yl-ethoxy) -chinolin (57f) und 3-Oxo-3,4- dihydro-2H-benzo[l, 4] thiazin-6-sulfonylchlorid hergestellt,
MS (EI) : m/z: 515 [M+H]+
Beispiel 67: 6-{4- [2- (3-Methoxy-chinolin-5-yloxy) -ethyl] piperazin-l-sulfonyl}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
Figure imgf000100_0002
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 37 aus 3-Methoxy- 5- (2-piperazin-l-yl-ethoxy) -chinolin (57f) und 3-Oxo-3,4- dihydro-2H-benzo[l, 4] oxazin-6-sulfonylchlorid hergestellt. MS (EI) : m/z: 499 [M+H]+
Beispiel 68: 2-{4- [2- (2, 3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-yl) - ethyl] -piperazin-l-yl}-l- (3-methoxy-chinolin-5-yl) -ethanol (Enantiomer 1)
Figure imgf000101_0001
68a) 6-Vinyl-2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin
Eine Lösung von Methyltriphenylphosphoniumbromid (13.2 g) in THF (120 ml) wurde auf -78°C abgekühlt, dann wurde Butyllithium (15 ml, 2.5M Lösung in Hexan) zugegeben, anschliessend 15 Minuten bei -78°C gerührt und dann 45 Minuten bei 00C. Nach Abkühlen auf -780C wurde eine Lösung von 2, 3-Dihydro-benzo[l, 4]dioxin-6-carbaldehyd (5 g) in THF (20 ml) zugegeben, auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigester (3 x 100 ml) und die vereinigten organischen Phasen mit ges . Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Essigester/Hexan 1:6) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (3.9 g) .
MS (EI) : m/z: 163 [M+H]+
68b) 2-(2,3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-yl)-ethanol Zu einer Lösung der Vinylverbindung (68a) (5 g) in THF (100 ml) wurde 9-BBN (2.2 g) gegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde auf 00C abgekühlt und Ethanol (20 ml), 3N Natronlauge (110 ml) and 30% Wasserstoffperoxidlösung (110 ml) zugegeben. Die
Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 10% Natriumsulfitlösung (120 ml) versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigester (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges . Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Essigester/Hexan 2:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (3.75 g) .
MS (EI) : m/z: 181 [M+H]+
68c) Toluol-4-sulfonsäure-2- (2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin- 6-yl)-ethylester
Zu einer Lösung von Alkohol (68b) (3.55 g) in Dichlormethan (70 ml) wurden bei 00C DMAP (4.2 g) und Tosylchlorid (4.13 g) gegeben. Die Lösung wurde 20 Minuten bei 00C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung eingeengt, der Rückstand mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel, Essigester/Hexan 1:3) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (3.23 g) .
MS (EI) : m/z: 335 [M+H]+
68d) 4-[2-(2,3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-yl)-ethyl]- piperazin-1-carbonsäurebenzylester Zu einer Lösung des Tosylats (68c) (0.7 g) in DMF (10 ml) wurde Piperazin-1-carbonsäurebenzylester (0.49 g) und Triethylamin (1 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 16 Stunden auf 600C erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Essigester/Hexan 2:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (0.6 g) .
MS (EI) : m/z: 383 [M+H]+
68e) 1- [2-(2,3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-yl)-ethyl] - piperazin
Zu einer Lösung des geschützten Piperazins (68d) (0.180 g) in Essigester (5 ml) wurde 10% Palladium auf Kohle (0.18 g) gegeben und bei Raumtemperatur 1 Stunde unter
Wasserstoffatmosphäre hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das FiItrat eingeengt und lieferte das gewünschte Produkt (0.13 g) .
MS (EI): m/z: 249 [M+H]+
68f) Titelverbindung
Zu einer Lösung des Epoxids (7a, Enantiomer 1) (0.1 g) und Piperazin (68e) (0.13 g) in DMF (2 ml) wurde Lithiumperchlorat (0.06 g) gegeben und die
Reaktionsmischung für 4 Stunden auf 600C erhitzt. Dann wurde die Lösung eingeengt und der Rückstand mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 19:1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt.
MS (EI) : m/z: 450 [M+H]+ Beispiel 69: 6- (2- {4- [2-Hydroxy-2- (3-methoxy-chinolin-5- yl) -ethyl] -piperazin-l-yl}-ethyl) -4H-benzo [l,4]oxazin-3-on (Enantiomer 1)
Figure imgf000104_0001
Das Piperazin (6- (2-Piperazin-l-yl-ethyl) -4H- benzo[l, 4] oxazin-3-on) wurde analog zu den Schritten 68a bis 68e aus Aldehyd (Ij) hergestellt.
Die TitelVerbindung wurde wie in Beispiel 68f aus Epoxid (7a) und 1- (2 , 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl) -2-piperazin- 1-yl-ethanol hergestellt.
MS (EI): m/z: 463 [M+H]+
Beispiel 70: 2- [4- (2-Benzo[l,3]dioxol-5-yl-ethyl) - piperazin-1-yl] -1- (3-itιethoxy-chinolin-5-yl) -ethanol (Enantiomer 1)
Figure imgf000104_0002
Das Piperazin (1- (2-Benzo [1, 3] dioxol-5-yl-ethyl) -piperazin) wurde analog zu den Schritten 68a bis 68e aus
Benzo [1,3] dioxol-5-carbaldehyd hergestellt .
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 68f aus Epoxid
(7a) und 1- (2-Benzo [1, 3 ] dioxol-5-yl-ethyl) -piperazin hergestellt.
MS (EI) : m/z: 436 [M+H]+
Beispiel 71: l-Cyclopropyl-6-fluor-7-{4- [2-hydroxy-2- (3- methoxy-chinolin-5-yl) -ethyl] -piperazin-l-yl}-4-oxo-l,4- dihydro-chinolin-3-carbonsäure
Figure imgf000105_0001
Epoxid (14a) (50 mg) und Ciprofloxacin (91.4 mg) wurden in DMF (0.2 ml) suspendiert und Kaliumcarbonat (34.3 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemsich wurde über Nacht bei 1000C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemsich eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1) gereinigt. Die eingeengten Fraktionen wurden aus Ether/Dichlormethan umkristallisiert .
MS (EI) : m/z: 533 [M+H]+ Beispiel 72: l-Cyclopropyl-β-fluor-V- (4-{l- [2-hydroxy-2- (3- methoxy-chinolin-5-yl) -ethyl] -piperidin-4-yl}-piperazin-l- yl) -4-oxo~l#4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure (Racexnat)
Figure imgf000106_0001
72a) 4- (4-Benzyl-piperazin-l-yl) -piperidin-1-carbonsäure- tert-butylester
N-tert-Boc-4-piperidinon (5.0 g) und 1-Benzyl-piperazin (4.43 g) wurden in Methanol (60 ml) gelöst und mit
Essigsäure (1.58 g) versetzt. Die Mischung wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurden Natrium- cyanoborhydrid (1.89 g) und Methanol (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser (250 ml) wurde die Mischung mit Essigester extrahiert (4 x 250 ml) . Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (4,52 g) .
MS (EI) : m/z: 360 [M+H]+
72b) 4-Piperazin-l-yl-piperidin-l-carbonsäure-tert- butylester Zu einer Lösung des geschützten Piperazins (72a) (2.05 g) in Methanol (20 ml) wurde 10% Palladiumhydroxid (0.5 g) gegeben und bei Raumtemperatur 48 Stunden unter Wasser- stoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das FiItrat eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol /Ammoniak 19:0.9:0.1, dann 9:0.9:0.1, dann 4:0.9:0.1, dann 3:1.8:0.2) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (1.0 mg) .
MS (EI): m/z: 270 [M+H] +
72c) 4-{4-[2-Hydroκy-2-(3-methoxy-chinolin-5-yl)-ethyl]- piperazin-l-yl}-piperidin-l-carbonsäure-tert-butylester
Epoxid (14b) (0.39 g) , Piperazin (72b) (0.29 g) , Kalium- carbonat (0.29 g) und Lithiumperchlorat (0.12 g) wurden in trockenem DMF (4 ml) gelöst und unter Stickstoffatmosphäre 24 Stunden bei 1000C gerührt. Die Mischung wurde auf
Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 19:0.9:0.1, dann 9:0.9:0.1) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (472 mg) .
MS (EI): m/z: 471 [M+H]+
72d) 1- (3-Methoxy-chinolin-5-yl) -2- (4-piperidin-4-yl- piperazin-1-yl) -ethanol
Zu einer eisgekühlten Lösung von Bocpiperidin (72c) (317 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde TFA (1.5 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 15 Minuten bei 00C gerührt und dann innerhalb von 45 Minuten auf Raumtemperatur aufgetaut. Die Mischung wurde eingeengt , mit Ammoniak basisch gestellt und anschliessend mit Dichlormethan/Methanol (9:1) extrahiert (5 x 25 ml) . Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt und lieferten das gewünschte Produkt (93 mg) .
MS (EI) : m/z: 371 [M+H]+
72e) Titelverbindung
Amin (72d) (80 mg) und 7-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-1, 4- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Bordiacetat-Komplex (101 mg) wurden in NMP (5 ml) gelöst und N-Ethyl- diisopropylamin (0.3 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 24 Stunden bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wurde 30 Minuten bei 00C in 4N Salzsäure in Methanol (10 ml) gerührt, und anschliessend noch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigester (50 ml) versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es wurden 50 mg des gewünschten Produkts erhalten.
MS (EI): m/z: 616 [M+H]+
Die maximale Hemmkonzentration (MHK) (μg/ml) der Beispiele gegen verschiedene Organismen wurde bestimmt: A. baumannii ATCC19606, E. cloacae ATCC23355, E. coli ATCC25922, K. pneumoniae ATCC27736, P. mirabilis ATCC29906, P. aeruginosa ATCC27853, S. maltophilia ATCC13637, S. aureus ATCC43300, S. epidermidis ATCC14990, S. haemolyticus ATCC29970, E. faecalis ATCC29212 und E. faecium ATC19434. Die Beispiele 1-12, 14-15, 17-20, 22-26, 28-53 und 56-71 weisen eine MHK von kleiner oder gleich 4 μg/ml gegen mindestens zwei der oben genannten Organismen auf.

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der Formel (I):
Figure imgf000110_0001
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy- , eine Amino-, eine Cyano-, eine Nitro-, eine Thiol-, eine Ci-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl-, eine C2-C6-Alkinyl- , eine Heteroalkyl- , eine Alkyloxy-, eine Heteroalkyloxy- , eine Cycloalkyloxy-, eine Alkylcyclo- alkyloxy-, eine Heterocycloalkyloxy- oder eine Hetero- alkylcycloalkyloxygruppe ist;
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, eine Amino-, eine Cyano-, eine Ci-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder eine Heteroalkyl- gruppe ist;
R eine Gruppe der folgenden Formel ist:
Figure imgf000110_0002
wobei U und V unabhängig voneinander Stickstoffatome oder Gruppen der Formel CH oder CR6 sind; die Reste R4 unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Nitro- oder Thiol- gruppe, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder ein Heteroalkylrest sind;
n gleich 0, 1 oder 2 ist;
R5 ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl- , Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist;
die Gruppen R6 unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder eine Heteroalkylgruppe sind;
A aus folgenden Gruppen ausgewählt ist: -CR10 (OR11) CR12R13-, -CR8R9CR10 (OR11) -, -OCR8R9CR12R13-, -CR8R9CR12R13O-, -CR8R9SO2-, -SO2CR8R9-, -CR8R9NR7-, -NR7CR8R9-, -CR8R9O-, -OCR8R9-, -CR8R9S-, -SCR8R9-, -NR7C (=0)-, -C(=O)NR7- und -CR8R9CR12R13-;
R7 ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl-, Ci-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, Ci-C6-Alkoxycarbonyl- , Ci-C6-Alkylcarbonyl- oder eine Carbonylaminogruppe ist, wobei die Aminogruppe der Carbonylaminogruppe gegebenenfalls durch eine Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl-, Ci-C6-Alkylcarbonyl- , C2-C6-Alkenyloxycarbonyl- , C2-C6-Alkenylcarbonyl-, Ci-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- und gegebenenfalls weiter durch eine Ci-Cß-Alkyl- oder eine C2-C6-Alkenylgruppe substituiert sein kann; die Reste R8, R9, R10, R12 und R13 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Azid, eine Trifluormethyl-, Hydroxy- , Amino-, Ci-C6-Alkyloxy-, Ci-Ce-Alkylthio-, Ci-C6-Alkyl- , C2-C6-Alkenyl- , Ci-C6- Alkoxycarbonyl- , C2-C6-Alkenyloxycarbonyl-,
Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, C2-C6-Alkenylsulfonyl- oder eine Sulfonylaminogruppe sind, wobei die Aminogruppe der Sulfonylaminogruppe gegebenenfalls durch eine Ci-Cβ-Alkyl- oder eine Phenylgruppe substituiert sein kann;
R11 ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl-, Ci-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , Ci-C6-Alkoxycarbonyl-, Ci-Cβ-Alkylcarbonyl- oder eine Carbonylaminogruppe ist, wobei die Aminogruppe der Carbonylaminogruppe gegebenenfalls durch eine Ci-Cö-Alkoxycarbonyl- , Ci-Cβ-Alkylcarbonyl- , C2-C6-Alkenyloxycarbonyl- , C2-C6-Alkenylcarbonyl-, Ci-Ce-Alkyl- , C2-C6-Alkenyl- und gegebenenfalls weiter durch eine Ci-C6-Alkyl- oder eine C2-C6-Alkenylgruppe substituiert sein kann,-
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A aus folgenden Gruppen ausgewählt ist: -CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2SO2-, -SO2CH2-, -CH2N(Ci-C4- Alkyl)-, -N(Ci-C4-Alkyl)CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -N (Ci-C4-Alkyl ) C (=0) - ,
-C(=O)N(Ci-C4-Alkyl) -, -NHC (=0)-, -C(=0)NH- oder -CH2CH2- .
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 , wobei A eine Gruppe der Formel -CH(OH)CH2- oder -OCH2CH2- ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 , 2 oder 3 , wobei R1 eine Methoxygruppe ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei R2 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 , 2 , 3 , 4 oder 5 , wobei R5 eine Gruppe der Formel -B-Y ist, wobei B eine Bindung, eine Alkylen-, eine Alkenylen-, eine Alkinylen-, eine -NH-, -NHSO2-, -SO2-, -C(=0)-, eine Heteroalkylen- oder eine Heterocycloalkylengruppe ist und Y eine Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkyl- cycloalkyl-, Heteroarylheterocycloalkyl- oder eine Arylheterocycloalkylgruppe ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 6 , wobei B eine Gruppe der Formel -NH-, -NHCH2-, -CH2NH-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NHCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -NHC (=0)-, -C(=O)NH-, -CH(OH)-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -SO2-, -C(=S)NH-, -NHC (=S)-, -C(=NOH)-, -CH2C(^NOH)-, -C(=N0H)CH2-, -C(=0)-, -C(=O)-C(=O)-, -CH2C (=0)-, -C (=0) CH2-, -N(Ci-C4-Alkyl)CH2-, -CH2N (Ci-C4-Al-CyI ) - oder eine Piperazingruppe ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 6 oder 7 , wobei Y eine der folgenden Strukturen aufweist:
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000114_0003
10
Figure imgf000114_0004
Figure imgf000115_0001
9. Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3, 4 , 5, 6 , 7 oder 8 , wobei R3 aus folgenden Gruppen ausgewählt ist:
Figure imgf000115_0002
10 . Verbindungen nach Anspruch 9, wobei die Reste R4 unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Hydroxy-, eine Cyano-, eine Ci-C4-Alkyl- oder eine C1-C4- Heteroalkylgruppe sind.
11. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei die Reste R6 unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Hydroxy-, eine Ci-C4-Alkyl- oder eine Ci-C4-Heteroalkylgruppe sind.
12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 11 als Wirkstoff und fakul- tativ Trägerstoffe und/oder Adjuvanzien enthalten.
13. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Behandlung von bakteriellen Infektionen.
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008139288A3 (en) * 2007-05-09 2009-03-26 Pfizer Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
US7875715B2 (en) 2005-06-16 2011-01-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
US8012961B2 (en) 2008-04-15 2011-09-06 Actelion Pharmaceutical Ltd. Tricyclic antibiotics
US10208052B1 (en) 2017-03-20 2019-02-19 Forma Therapeutics, Inc. Compositions for activating pyruvate kinase
US10633336B2 (en) 2014-12-19 2020-04-28 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
US10675274B2 (en) 2018-09-19 2020-06-09 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R
US10752588B2 (en) 2014-12-19 2020-08-25 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
US11001588B2 (en) 2018-09-19 2021-05-11 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R and mutants thereof
US11820747B2 (en) 2021-11-02 2023-11-21 Flare Therapeutics Inc. PPARG inverse agonists and uses thereof
US12054479B1 (en) 2022-03-14 2024-08-06 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
US12161634B2 (en) 2019-09-19 2024-12-10 Novo Nordisk Health Care Ag Pyruvate kinase R (PKR) activating compositions

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100144717A1 (en) * 2006-12-15 2010-06-10 Janelle Comita-Prevoir 2-quinolinone and 2-quinoxalinone-derivatives and their use as antibacterial agents
US10435394B2 (en) 2014-10-08 2019-10-08 Riken Plant growth-promotion agent and method for promoting plant growth
MA41169A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité
WO2020063618A1 (zh) * 2018-09-27 2020-04-02 深圳微芯生物科技股份有限公司 具有吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制活性的喹啉衍生物

Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0363212A2 (de) * 1988-10-06 1990-04-11 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. Heterozyklische Verbindungen und Arzneimittel, die die Wirkung von Antikrebsmitteln verstärken, welche diese als wirksame Bestandteile enthalten
US4918073A (en) * 1986-01-09 1990-04-17 Hoechst Aktiengesellschaft Diarylalkyl-substituted alkylamines and medicaments containing them
WO1998050364A1 (en) * 1997-05-03 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
WO2000021951A1 (en) * 1998-10-08 2000-04-20 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
EP1099692A1 (de) * 1998-07-21 2001-05-16 Eisai Co., Ltd. N,n-substituierte cyclische aminderivate
WO2002034754A2 (en) * 2000-10-26 2002-05-02 Smithkline Beecham P.L.C. Benzoxazinone derivatives, their preparation and use
WO2004002490A2 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Glaxo Group Limited Piperidine compounds as antibacterials
WO2004089947A2 (de) * 2003-04-08 2004-10-21 Morphochem Ag Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität
WO2005016915A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Glaxo Group Limited Piperidine/cyclohexane carboxamide derivatives for use as vanilloid receptor modulators
WO2005094251A2 (en) * 2004-03-17 2005-10-13 Glaxo Group Limited M3muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2005094834A1 (en) * 2004-03-17 2005-10-13 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
US20050256103A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-17 Eisai Co., Ltd. Indole derivative having piperidine ring
WO2006021448A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Novel compounds having an anti-bacterial activity
WO2006038172A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd New piperidine antibiotics
WO2006099884A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Actelion Percurex Ag Beta-aminoalcohol antibiotics
WO2007006926A2 (fr) * 2005-07-11 2007-01-18 Sanofi-Aventis Nouveaux derives de 2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation, a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk

Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4918073A (en) * 1986-01-09 1990-04-17 Hoechst Aktiengesellschaft Diarylalkyl-substituted alkylamines and medicaments containing them
EP0363212A2 (de) * 1988-10-06 1990-04-11 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. Heterozyklische Verbindungen und Arzneimittel, die die Wirkung von Antikrebsmitteln verstärken, welche diese als wirksame Bestandteile enthalten
WO1998050364A1 (en) * 1997-05-03 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
EP1099692A1 (de) * 1998-07-21 2001-05-16 Eisai Co., Ltd. N,n-substituierte cyclische aminderivate
WO2000021951A1 (en) * 1998-10-08 2000-04-20 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
WO2002034754A2 (en) * 2000-10-26 2002-05-02 Smithkline Beecham P.L.C. Benzoxazinone derivatives, their preparation and use
WO2004002490A2 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Glaxo Group Limited Piperidine compounds as antibacterials
WO2004089947A2 (de) * 2003-04-08 2004-10-21 Morphochem Ag Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität
WO2005016915A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Glaxo Group Limited Piperidine/cyclohexane carboxamide derivatives for use as vanilloid receptor modulators
WO2005094251A2 (en) * 2004-03-17 2005-10-13 Glaxo Group Limited M3muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2005094834A1 (en) * 2004-03-17 2005-10-13 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
US20050256103A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-17 Eisai Co., Ltd. Indole derivative having piperidine ring
WO2006021448A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Novel compounds having an anti-bacterial activity
WO2006038172A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd New piperidine antibiotics
WO2006099884A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Actelion Percurex Ag Beta-aminoalcohol antibiotics
WO2007006926A2 (fr) * 2005-07-11 2007-01-18 Sanofi-Aventis Nouveaux derives de 2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation, a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ATKINSON, PETER J. ET AL: "3,4-Dihydro-2H-benzoxazinones are 5-HT1A receptor antagonists with potent 5-HT reuptake inhibitory activity", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS , 15(3), 737-741 CODEN: BMCLE8; ISSN: 0960-894X, 2005, XP002422250 *
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS , 10(22), 2553-2555 CODEN: BMCLE8; ISSN: 0960-894X, 2000 *
CURRENT DRUG DISCOVERY TECHNOLOGIES , 2(2), 99-113 CODEN: CDDTAF; ISSN: 1570-1638, 2005 *
DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; AUSTIN, NIGEL E. ET AL: "Novel 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines with high affinity and selectivity for the dopamine D3 receptor", XP002422262, retrieved from STN Database accession no. 2000:844935 *
DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; BALAKIN, KONSTANTIN V. ET AL: "Comprehensive computational assessment of ADME properties using mapping techniques", XP002422259, retrieved from STN Database accession no. 2005:607837 *
DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; MACDONALD, GREGOR J. ET AL: "Design and Synthesis of trans-3-(2-(4-((3-(3-(5-Methyl-1,2,4- oxadiazolyl))-phenyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine (SB-414796): A Potent and Selective Dopamine D3 Receptor Antagonist", XP002422261, retrieved from STN Database accession no. 2003:806660 *
DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; SWANSON, DEVIN M. ET AL: "Identification and biological evaluation of 4-(3- trifluoromethylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylic acid (5-trifluoromethylpyridin-2-yl)amide, a high affinity TRPV1 (VR1) vanilloid receptor antagonist", XP002422260, retrieved from STN Database accession no. 2004:967396 *
DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; ZHU, TONG ET AL: "Polymer-Supported Synthesis of Pyridone-Focused Libraries as Inhibitors of Anaplastic Lymphoma Kinase", XP002422258, retrieved from STN Database accession no. 2006:333943 *
JOURNAL OF COMBINATORIAL CHEMISTRY , 8(3), 401-409 CODEN: JCCHFF; ISSN: 1520-4766, 2006 *
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY , 46(23), 4952-4964 CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 2003 *
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY , 48(6), 1857-1872 CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 2005 *

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7875715B2 (en) 2005-06-16 2011-01-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
AU2008249745B2 (en) * 2007-05-09 2012-01-12 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
EP2481735A1 (de) * 2007-05-09 2012-08-01 Pfizer Inc. Substituierte heterocyclische Derivate und Zusammensetzungen und ihre pharmazeutische Verwendung als antibakterielle Mittel
WO2008139288A3 (en) * 2007-05-09 2009-03-26 Pfizer Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
US8012961B2 (en) 2008-04-15 2011-09-06 Actelion Pharmaceutical Ltd. Tricyclic antibiotics
US10752588B2 (en) 2014-12-19 2020-08-25 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
US11498896B2 (en) 2014-12-19 2022-11-15 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
US10633336B2 (en) 2014-12-19 2020-04-28 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
US11014927B2 (en) 2017-03-20 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators
US10208052B1 (en) 2017-03-20 2019-02-19 Forma Therapeutics, Inc. Compositions for activating pyruvate kinase
US10836771B2 (en) 2017-03-20 2020-11-17 Forma Therapeutics, Inc. Compositions for activating pyruvate kinase
US12071440B2 (en) 2017-03-20 2024-08-27 Novo Nordisk Health Care Ag Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators
US10472371B2 (en) 2017-03-20 2019-11-12 Forma Therapeutics, Inc. Compositions for activating pyruvate kinase
US11649242B2 (en) 2017-03-20 2023-05-16 Forma Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators
US11396513B2 (en) 2017-03-20 2022-07-26 Forma Therapeutics, Inc. Compositions for activating pyruvate kinase
US11071725B2 (en) 2018-09-19 2021-07-27 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R
US10675274B2 (en) 2018-09-19 2020-06-09 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R
US11844787B2 (en) 2018-09-19 2023-12-19 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
US11980611B2 (en) 2018-09-19 2024-05-14 Novo Nordisk Health Care Ag Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound
US12053458B2 (en) 2018-09-19 2024-08-06 Novo Nordisk Health Care Ag Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound
US11001588B2 (en) 2018-09-19 2021-05-11 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R and mutants thereof
US12122778B2 (en) 2018-09-19 2024-10-22 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
US12161634B2 (en) 2019-09-19 2024-12-10 Novo Nordisk Health Care Ag Pyruvate kinase R (PKR) activating compositions
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
US11820747B2 (en) 2021-11-02 2023-11-21 Flare Therapeutics Inc. PPARG inverse agonists and uses thereof
US12054479B1 (en) 2022-03-14 2024-08-06 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds

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