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WO2006132438A1 - １，３－ベンゾチアジノン誘導体およびその用途 - Google Patents

１，３－ベンゾチアジノン誘導体およびその用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2006132438A1
WO2006132438A1 PCT/JP2006/311977 JP2006311977W WO2006132438A1 WO 2006132438 A1 WO2006132438 A1 WO 2006132438A1 JP 2006311977 W JP2006311977 W JP 2006311977W WO 2006132438 A1 WO2006132438 A1 WO 2006132438A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
salt
oxo
pyridine
mmol
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/311977
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masahiro Kajino
Toshihiro Imaeda
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority to JP2007520211A priority Critical patent/JPWO2006132438A1/ja
Priority to EP06747302A priority patent/EP1897880A1/en
Priority to US11/916,866 priority patent/US20090029975A1/en
Publication of WO2006132438A1 publication Critical patent/WO2006132438A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • oxidative stress is various in cardiovascular diseases, bone and joint diseases, respiratory diseases, intestinal diseases, kidney diseases, central diseases, cancer, diabetes, etc.
  • ARE oxidative stress regulated by various defense factors against oxidative stress, and its transcriptional activation is considered to be one of the most important cellular defense mechanisms against oxidative stress (Current Pharmaceutical Design). 10 pp. 879 (2004).
  • ARE oxidative stress regulated by ARE
  • the increased expression of defense factors controlled by ARE plays an important role in the efficacy of gold preparations and NSAIDs used in the treatment of rheumatism.
  • Ri independently has a halogen atom, hydroxy, nitro, optionally halogenated alkyl, alkenyl or alkynyl, optionally substituted alkoxy, acyl or substituent.
  • R 2 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, R 3 is an electron withdrawing group, n is an integer of 0 to 2, m is 1 to 6 Indicates an integer.
  • the electron withdrawing group is a halogen atom, cyano group, nitro group, halogenomethyl group, formula —S (O) p -R 4 (wherein p is 1 or 2, R 4 is a hydrogen atom Or a group represented by the formula _COOR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group that may have a substituent). + A group represented by the formula: CONR 6 R 7 (wherein R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent).
  • a group represented by the formula: S0 2 ⁇ ' ⁇ HR 8 (R 8 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent) or a formula 1 CO— R 9 (R 9 is a hydrogen atom) Or a compound represented by the above (1) or a salt thereof, which represents a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • a macrophage migration inhibitory factor (MIF) binding agent comprising the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof
  • ARE Antioxidant response element activator comprising the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof,
  • a cytoprotective agent comprising the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof,
  • a pharmaceutical comprising the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof,
  • the medicament according to (9) above which is a prophylactic / therapeutic agent for cardiovascular disease, bone / joint disease, infectious disease, inflammatory disease, renal disease, central disease, cancer or diabetes,
  • Cardiovascular disease, bone / joint disease, infectious disease, inflammatory characterized by administering an effective amount of the compound or salt thereof or prodrug thereof according to (1) above to a mammal Disease, Kidney Disease, Central Disease, Cancer or Diabetes Prevention / Treatment Method, • (13) Cardiovascular Disease, Bone / Joint Disease, Infectious Disease, Inflammatory Disease, Kidney Disease, Central Disease, Cancer or Diabetes Prevention ⁇ The use of the compound of the above (1) or a salt thereof or a prodrug thereof for producing a therapeutic agent.
  • FIG. 1 shows the binding results of M IF and the compound of Example 8. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • R 1 is independently a halogen atom, hydroxy, nitro, alkylated alkyl, alkenyl, alkynyl, or substituent.
  • R 2 represents an optionally substituted alkoxy, acyl or optionally substituted amino, R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted carbon group, and R 3 represents an electron withdrawing group.
  • N represents an integer of 0 to '2, and m represents an integer of 1 to 6.] or a salt thereof.
  • Ri represents a substituent on the benzene ring of the 1,3-benzothiazinone skeleton, and is a halogen atom, hydroxy, nitro, halogenated ananol, alkenyl or alkynyl, substituted An alkoxy which may have a group, an acyl or an amino which may have a substituent is shown.
  • Ri is preferably a halogen atom, hydroxy, nitro, alkyl which may be halogenated, alkoxy which may have a substituent, acyl or an amino which may have a substituent.
  • halogen atom represented by Ri
  • examples of the “halogen atom” represented by Ri include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • the “optionally halogenated alkyl” represented by R 1 includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). Also good alkyl (eg, C] L- 6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.).
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C] L- 6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethylenole, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-triphenylenoethyl, pentafunoleethyl, propyl, 3 , 3, 3_trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4, 4, 4-trifluorobutinole, 'isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentinole, neopentinole, 5, 5, 5 Examples include rifenoleo pentinole, hexinore, and 6, 6, 6-trifluoro hexyl. .
  • Examples of the “optionally halogenated alkenyl or alkynyl” represented by Ri include, for example, those having 1 to 2 double or triple bonds in the above “optionally halogenated alkyl”. Is mentioned.
  • alkoxy examples include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. C; L- 8 alcohol. -.
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 14 , R 15 , R 16, or R 17, which is the “hydrocarbon group optionally having a substituent”
  • examples of the “hydrocarbon group” include a chain or cyclic hydrocarbon group (eg, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, etc.) and the like. Of these, a chain or cyclic hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms is preferred.
  • Ci-6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butylene, pentyl, hexyl, etc.
  • alkyl for example, Ci-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butylene, pentyl, hexyl, etc.) is preferable.
  • the "Arukeniru”, for example, C 2 - 6 alkenyl e.g., Bulle, Ariru, I Sopuro Bae, cycloalkenyl, 1-Buteninore, 2- Buteninore, 3-butene two Honoré, 2- Mechinore one 2 - propenyl, 1 —Methyl_2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, etc.
  • C 2 - 6 alkenyl e.g., Bulle, Ariru, I Sopuro Bae, cycloalkenyl, 1-Buteninore, 2- Buteninore, 3-butene two Honoré, 2- Mechinore one 2 - propenyl, 1 —Methyl_2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, etc.
  • alkynyl for example C 2 -6 alkynyl (eg, Echiniru, prop Rugiru, 1-heptynyl, 2-Buchuru, 3-heptynyl, etc. hexynyl to 1), etc. are preferred.
  • Cycloalkyl for example, C 3 - 6 cycloalkyl (e.g., Shikuropuro pills, Shikuropuchiru, cyclopentyl, cyclohexylene hexyl etc.) and the like are preferable.
  • the "Ariru”, for example, C 6 - 14 Ariru (. Eg, phenyl, 1 one naphth Honoré, 2 _ naphthyl, 2-Bifuenirinore, 3 Bifue two Lil, 4 Bifueyurinore, 2-anthryl) and the like are preferable.
  • “Aralkyl” includes, for example, C 7 -i6 aralkyl (eg, benzyl, Til, diphenenolemethyl, 1-naphthylmethyl, .2-naphthylmethyl, 2,2-diphenenoreethinore, 3_fenenorepropinole, 4-fueninoleptinole, 5-fenenolepentyl, etc.) preferable.
  • C 7 -i6 aralkyl eg, benzyl, Til, diphenenolemethyl, 1-naphthylmethyl, .2-naphthylmethyl, 2,2-diphenenoreethinore, 3_fenenorepropinole, 4-fueninoleptinole, 5-fenenolepentyl, etc.
  • R 1 4, R 1 5, R 1 6 and represented by R 1 7 of "optionally substituted hydrocarbon group" as “substituent” Is, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), alkylene dioxy (eg, methylene dioxy, tylene dioxy, etc.), nitro, cyano, optionally halogenated alkyl, halogenated good C 2 -6 Aruke sulfonyl also carboxy C 2 - 6 alkenyl (e.g., 2-force Rupokisheteyuru and 2-force Lupo carboxymethyl one 2-Mechirueparu), optionally halogenated C 2 - 6 Arukini Le, halogen of which may be optionally C 3 6 cycloalkyl, C 6 -.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iod
  • Echirumechi Ruamino di one C 6 - 14 Ariruamino (eg, such as Jifue two Ruamino), formyl, carboxy, d-6 alkyl Ichiriki Ruponiru ( examples, Asechiru, etc. propionitrile alkenyl), C 3 -. 6 cycloalkyl one Karuponiru (e.g., cyclopropyl Kano repo two Le, consequent opening pentylcarbonyl, cyclohexane Kishinore force Lupo sulfonyl, etc.), d-6 alkoxy one carbonyl ( .
  • Ariruamino eg, such as Jifue two Ruamino
  • formyl carboxy
  • d-6 alkyl Ichiriki Ruponiru examples, Asechiru, etc. propionitrile alkenyl
  • C 3 -. 6 cycloalkyl one Karuponiru e.g.
  • main Tokishikaruponiru ethoxy Cal Poni Le, propoxy Shikaruponiru, such as tert- butoxycarbonyl
  • Ce Ariru one Karuponiru eg, Benzoiru, 1 one naphthoyl, 2-naphthoyl
  • C 7 - 16 Araruki Ru-carbonyl eg, phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, etc.
  • nicotinyl noisy Ruo alkoxy 5 to may have a substituent group 7 membered saturated Cyclic amino, 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2-chenyl, 3-1-cenyl, 2_pyridyl, 3-pyridyl, 4-1-pyridyl, 2_quinolyl, 3-quinolyl, 4-1-quinolyl, 5- Quinolyl, 8-quinolyl, 1-quinquinolyl, 3-isoquinolyl, 4_isoquinolyl, 5_isoquinolyl, 1_indolinole, ⁇ 2-indolinole, 3_indolinole, 2-benzothia zolyl, 2-benzo [b] Teniru, 3-base emission zone [b] thieny
  • the “hydrocarbon group” may have, for example, 1 to 5 substituents, preferably 1 to 3 substituents at the substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is They may be the same or different.
  • halogenated d-6 alkyl has, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • Alkyl eg, CIL-6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutynole, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl,
  • 2-Bromocetinole 2, 2, 2-trifluorofluoro, pentafluoroethyl, propyl, 3, 3, 3-tri'fluoropropyl, isopropyl, butyl, 4, 4, 4-trifluorobutyl, isobutyl, sec -Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6 "trifluoromethyl hexyl and the like.
  • the "optionally halogenated optionally C 2 - 6 alkenyl” includes, for example 1 a stone 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) have a which may be C 2 - 6 alkenyl (e.g., Bulle, propenyl, isopropenyl Ninore, 2-heptene one 1 Inore, 4 one-pentene _ 1 Inore, xenon to 5 1) and the like.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C 2 - 6 alkenyl e.g., Bulle, propenyl, isopropenyl Ninore, 2-heptene one 1 Inore, 4 one-pentene _ 1 Inore, xenon to 5
  • the "optionally halogenated and C 2 - 6 alkynyl" includes, for example 1 a stone 5, preferably have a 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, ® ⁇ iodine, etc.)
  • C 2 may also be - 6 alkynyl (e.g., 2-butyne one 1 one I le, 4 one pentyne one 1 one I le, etc. relaxin one 1 Iru to 5), and the like.
  • the "optionally halogenated good C 3 - 6 cycloalkyl” includes, for example, 1 to 5, preferably have a 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, odor • iodine, iodine and the like) good C 3 also be - 6 cycloalkyl (e.g., Shikuropuropi Le, Shikuropuchinore, consequent opening pentyl, consequent opening hexyl etc.) and the like.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, odor • iodine, iodine and the like
  • good C 3 also be - 6 cycloalkyl (e.g., Shikuropuropi Le, Shikuropuchinore, consequent opening pentyl, consequent opening hexyl etc.) and the like.
  • 1 tooth 5 preferably have a 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, ® ⁇ iodine, etc.) (Eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.). Specific examples are, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2, 2, 2-. Trifnoreo ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4, 4, 4 1 trifluorobutoxy, isobutoxy, sec -Butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine, ® ⁇ iodine, etc.
  • d-6 alkylthio has 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
  • O 6 alkylthio eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • O 6 alkylthio eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.
  • methylthio difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butinorethio, 4,4,4 trifanoleorobutinoreio, pentinoretio, hexylthio and the like.
  • “5 to 7-membered saturated cyclic amino” optionally having a substituent “7-membered saturated cyclic amino” includes, for example, one or two heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, in addition to one nitrogen atom and carbon atom.
  • 5 to 7-membered saturated cyclic amino groups may be mentioned, and specific examples include pyrrolidine 1-1-yl, piperidino, piperazine 1-1-yl, morpholino, thiomonoreforino, tetrahydroazepine 1-1yl, etc. Is mentioned.
  • the “substituent” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” includes, for example, dealkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl) , Tert-butyl, pentyl, hexynole, etc.), C 6-14 aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2 —Anthryl, etc.), d-6 alkyl deuterium luponyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups (eg, 2-chenyl, 3-chenyl, 2-pyridinole, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl
  • Heterocyclic group of “optionally substituted heterocyclic group” represented by ⁇ 16 or R 17 includes, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. 1 or 2 selected, 5 to 14 members (monocyclic, bicyclic or tricyclic) containing 1 or 4 heteroatoms, preferably (i) 5 to 14 members (preferably 5 to 10-membered) aromatic heterocycles, (ii) 5- to 10-membered non-aromatic heterocycles, or (iii) 7- to 10-membered heterocyclic bridges, monovalent groups formed by removing any one hydrogen atom, etc. It is done.
  • Examples of the “5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocycle” include, for example, thiophene, benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole.
  • Aromatic heterocycles such as phenothiazine, isoxazole, furazane, and phenoxazine, or one or more (preferably one or two) aromatic rings (preferably one or two) of aromatic rings (eg, benzene rings) Examples thereof include a ring formed by condensation.
  • Examples of the “5- to 10-membered non-aromatic heterocycle” include pyrrolidine, imidazoline, virazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, dioxazole, oxadiazoline, thiadiazoline, triazoline, thiadiazole And dithiazole.
  • Examples of the “7 to 10-membered hetero-bridged ring” include quinutaridin, 7-azabicyclo [2.2.1] heptane, and the like.
  • heterocyclic group is preferably a 1 to 2 member selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom, preferably a 5 to 14 member containing 1 to 4 heteroatoms ( Preferably, it is a 5- to 10-membered) (monocyclic or bicyclic) heterocyclic group.
  • a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms More preferred is a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms.
  • heterocyclic group may have, for example, 1 to 5 substituents, preferably 1 to 3 substituents at the substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, The groups may be the same or different.
  • RCI-beta as alkyl "represented by R 1 3, for example, methyl, Echiru, flop port pills, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, Tert_ Buchinore, pentyl, etc. hexyl and the like to.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • hydrocarbon group optionally having substituent (s) is represented by the aforementioned R 1 °, R 11 , R 12 , R 14 , R 15 , R 16 or R 17 Examples thereof are the same as the “hydrocarbon group which may have a substituent”.
  • R 3 represents an electron withdrawing group, for example, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), cyano group, nitro group, halogenomethyl group (eg, fluoride group) Til, methyl chloride, methyl bromide, methyl iodide), Formula 1 S (O) p — R 4 (wherein p is 1 or 2, R 4 may have a hydrogen atom or a substituent)
  • R 5 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • a group represented by the formula: CONR 6 R 7 wherein R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 8 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, or a group represented by the formula (I)
  • n represents an integer of 0 to 2
  • m represents an integer of 1 to 6.
  • R 1 is preferably a halogen atom or “optionally halogenated alkyl”, and particularly preferably a halogen atom.
  • N representing the number of substituents of R 1 is preferably 0 or 1.
  • R 2 is an alkyl group which may have a hydrogen atom or a substituent as described above (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutanol, sec-petitanol, tert-butyl, pentyl, to C 6 alkyl such as xylyl) is preferred.
  • Preferred substituents in the “optionally substituted alkyl group” are (1) hydroxy, (2) amino, (3) mono-C -s alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, etc.), ( 4) Di-Ci- 6 alkylamino (eg, dimethylamino, ethylamino, ethylmethylamino, etc.), (5) Carpamoyl, (6) Mono-Ci-6 alkyl alkyl rubermoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl) Such) , (7) G C 6 alkyl Ichiriki Rubamoinore (eg, dimethylcarbamoyl, Jechiruka Rubamoiru, E chill methylcarbamoyl etc.), (8) C 1 one 6 alkyl (e.g., methylation, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl
  • the R 2 especially hydrogen or - 6-alkyl group.
  • a preferred number of methylene chains represented by in is 2.
  • R 3 among the above-mentioned formulas _ S (O) p — R 4 (wherein p represents 1 or 2, R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) ) Is preferred.
  • p is preferably 2.
  • the R 4 which may have a substituent alkyl group (e.g., methyl, E Ji Le, propyl, isopropyl, butyl, Isopuchiru, sec- butyl, tert- butyl, such as pentyl, Kishinore.
  • a substituent alkyl group e.g., methyl, E Ji Le, propyl, isopropyl, butyl, Isopuchiru, sec- butyl, tert- butyl, such as pentyl, Kishinore.
  • I 6 Is preferred.
  • R 4 in particular, unsubstituted Ci. 6 alkyl group is preferable.
  • 'Preferred embodiments of compound (I) include, for example, the following formula (II)
  • Ri a is a halogen ⁇ / atom or an optionally halogenated alkyl
  • R 2 a is a hydrogen atom or a 16 alkyl group
  • R 3 a is an electron withdrawing group
  • ⁇ & is An integer of 0 to 2
  • m a represents an integer of 1 to 3 (preferably 2).
  • More preferred compounds in the present invention include, for example,
  • Particularly preferred compounds in the present invention include, for example,
  • Examples of the salt of compound (I) and its intermediate include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, etc. . When these salts are used for pharmaceutical use, these salts are preferably pharmacologically acceptable salts.
  • Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • salt with an organic base examples include, for example, trimethylamine, triethylamine, tromethamine, pyridine, picoline, 2,6-norethidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine. N, N'-dibenzylethylenediamine and the like.
  • Suitable examples of salts with inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, And salts with phosphoric acid.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, futalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, benzene And salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include aspartic acid, glutamic acid and the like. And the salt. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • the compound when it has an acidic functional group, it is inorganic such as alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), alkali earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.)
  • alkali metal salt eg, sodium salt, potassium salt, etc.
  • alkali earth metal salt eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.
  • the compound has a basic functional group, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, sulfur And salts with organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, methane sulphonic acid, p-toluene and sulfonic acid.
  • Compound (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • examples of the hydrate include 0.5 hydrate, monohydrate, 1.5 hydrate, dihydrate and the like.
  • compound (I) When compound (I) is obtained as a mixture of optically active substances (racemic form), it can be separated into the desired (R) form and (S) form by a known optical resolution means.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidizes, reduces, hydrolyzes, etc. ) Or a compound that changes to compound (I) due to hydrolysis or the like caused by stomach acid.
  • Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino acid of compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated [eg, the amino acid of compound (I) is eicosanoylated, aranylated, pentylaminocarbonyl.
  • a compound in which the hydroxy of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivalylated, succininoylated, fumarylated, valanylated, dimethylenomethylaminocarbonyl, etc.
  • carboxy of (I) is esterified or amidated (eg, carboxy of compound (I) 'is esterified, phenylenoeste / lei, canolepoxymethizole esterification, dimethinoreamino Methyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycanoleponinoleoxyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene 4-yl) methyl esterification, (E.g., cyclohexyloxyl esteryl ester, methyl amidated compound, etc.) And so on
  • prodrugs of compound (I) can be synthesized under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs,” 7th Molecular Design, 1 63 pages to 1 198 pages. It may be changed to an object (I).
  • Compound (I) can be obtained by the method shown in the following Reaction Scheme 1 or a method analogous thereto.
  • the compound in the reaction formula includes a case where a salt is formed, and examples of the salt include the same salts as the salt of compound (I).
  • Compound (I) can be obtained by reacting compound (III) with compound (IV).
  • L represents a hydrogen atom or a leaving group.
  • the leaving group, alkyl For example the like (e.g., methyl, Echiru C _ 6 alkyl, etc., etc.), the reaction may be carried out in the presence of a base.
  • the amount of compound (IV) to be used is about 0.4 to 2 mol, preferably about 0.8 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (III).
  • the amount of the base to be used is about 1 to 3.0 mol, preferably about 1 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (III).
  • base examples include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, inorganic bases such as sodium hydroxide and lithium hydroxide, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, Tertiary amines such as tripropylamine tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridin, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidine N-methylmorpholine , Alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, Metal amides such as sodium amide, Lithium diisopropyl amide, Lithium hexamethyldisilazide, Sodium meth Examples thereof include metal alkoxides such as xoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • inorganic bases such as sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • aromatic amines such
  • This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but for example, aromatic amines, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, or two or more of these Or the like.
  • aromatic amines aromatic amines, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, or two or more of these Or the like.
  • pyridine and toluene are preferred.
  • a base group is not always necessary.
  • the reaction temperature is usually about 1100 to 1550 ° C, preferably 120 to 1300 ° C.
  • the reaction time is usually about 3 to 72 hours, preferably about 8 to 24 hours.
  • This reaction is preferably carried out under reflux at the boiling point of the solvent used.
  • Compound (III) which is commercially available, can be used as it is, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. For example, from anthranilic acid corresponding to compound (III), according to a known method (eg, Journal of Organic Chemistry, Vol.18, 1380, 1935) The target compound (III) is obtained from salicylic acid corresponding to the compound (III) according to a known method (eg, Journal of Organic Chemistry, No. 31 1, 3980, 1966) .
  • Compound (IV) which is commercially available, can be used as it is, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • a method known per se or a method analogous thereto for example, in the compound (IV), from a pyridine derivative corresponding to the compound (IV), a known method (a tree, Journal of Organic Chemistry, No. 48, 1 3 75, 1 9 8 3; Synthesis, No. 3 1 6 pages, 3 16 pages, 1 9 8 3 years, etc.) to obtain compound (III).
  • a protective group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups.
  • the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • amino protecting groups include formyl and each having a substituent.
  • C] _. 6 alkyl monocanoleponyl eg, acetyl, propionyl, etc.
  • phenylcarbonyl Ci-6 alkoxy monocarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycanoleponyl, etc.)
  • phenylcarbonyl C 7 - 10
  • Araru Kiruokishi one carbonyl e.g., benzyl O carboxymethyl Cal Poni Le
  • trityl or phthaloyl is used.
  • substituents include halogen atoms
  • Ci-6 alkyl-strength luponyl for example, acetyl, propionyl, pareryl, etc.
  • nitro etc.
  • Examples of the protecting group for carboxy include, for example, d. 6 alkyl (eg, methinole, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, 2-trimethyl, etc.), phenyl, trityl or silyl, which may have a substituent. Etc. are used.
  • d. 6 alkyl eg, methinole, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, 2-trimethyl, etc.
  • phenyl, trityl or silyl which may have a substituent. Etc. are used.
  • substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl, Ci-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, pionyl, butylcarbonyl, etc.), nitro, C; L- 6 alkyl (e.g., methylation, Echiru, tert- butyl, etc.), C 6. 10 Ariru (e.g., phenyl, etc. naphthyl Le) and the like are used, the number of the substituents is 1 to 3.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Ci-6 alkyl-carbonyl eg, acetyl, pionyl, butylcarbonyl, etc.
  • nitro C
  • C L- 6 alkyl (e.g., methylation, Echiru, tert- butyl, etc.), C 6.
  • Examples of the protecting group for hydroxy include d-6 alkyl (eg, methinole, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, C 7 -ii aralkyl (eg, optionally substituted). , Benzyl, etc.), formyl, Cn alkyl lsulphonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, C 7 -ii aralkyloxycarbonyl (eg, benzyloxy. Cycarponyl, etc.), tetrahydropyral, tetrahydrofuranyl Or silyl etc.
  • d-6 alkyl eg, methinole, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.
  • phenyl C 7 -ii aralkyl
  • substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), alkyls (eg, methyl, ethyl, tert-butynole, etc.), C ⁇ u aralkyl (eg, benzyl, etc.), C 6 -10 aryl (eg phenyl, naphthyl, etc.), nitro, etc. are used, and the number of substituents is 1 to 4.
  • substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), alkyls (eg, methyl, ethyl, tert-butynole, etc.), C ⁇ u aralkyl (eg, benzyl, etc.), C 6 -10 aryl (eg phenyl, naphthyl, etc.), nitro, etc. are used, and the number of substituents is 1
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method similar thereto is used.
  • acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetraptylammonium fluoride, Para acetate A method of treatment with a film or a reduction reaction is used.
  • a known deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, or substituent substitution reaction may be performed alone or as desired.
  • Compound (I) can be synthesized by combining two or more thereof. For these reactions, for example, the methods described in New Experimental Chemistry Courses 14, 15, 15 (1980) (Maruzen Publishing) are adopted.
  • aromatic amines examples include pyridine, lutidine, quinoline and the like.
  • halogenated hydrocarbons examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrasalt carbon and the like.
  • aliphatic hydrocarbons examples include hexane, pentane, cyclohexane, and the like.
  • aromatic hydrocarbons examples include benzene, toluene, xylene, throat benzene and the like.
  • ethers examples include jetyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, and the like.
  • Examples of the “amidos” include ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, and the like.
  • the desired product When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it may be converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the compound (I) of the present invention has the ability to bind to MIF, it is useful not only as a MIF binding agent as various diagnostic agents and reagents, but also in animals, particularly mammals (eg, human, monkey, , Cats, rabbits, guinea pigs, rats, mice, etc.).
  • mammals eg, human, monkey, , Cats, rabbits, guinea pigs, rats, mice, etc.
  • cell death due to acid stress eg, human, monkey, , Cats, rabbits, guinea pigs, rats, mice, etc.
  • cell death due to acid stress eg, cell death due to serum removal, cell death due to growth factor deficiency, cell death due to HMG_CoA reductase inhibitor, cell death due to anticancer agent, cell death due to NO, amyloid protein Inhibits cell death.
  • the compound (I) of the present invention having the ability to bind to MIF is a gene under the control of ARE (eg, a gene of a factor that protects cells from various stresses) expression promoting action, a gene under the control of ARE It is useful as an ARE activator because it has the effect of enhancing (promoting) or promoting the production of proteins (gene products).
  • ARE eg, a gene of a factor that protects cells from various stresses
  • the genes under ARE control include heme oxygenase_1 (Heme oxygenase -1), ijiver glutathione S-transierase la sub unit, Liver glutathione S-transferase Yc subunit, Glutathione S-transferase Yb subun, Glutathione S " transferase Ycl subunit, Gammma- glutamylc steine synthetase , NAD (P) H: quinone reductase, UDP-glucuronosyltransferase, exon 1, Bilirunin- specific UDP-glucuronosyltransferase, like the force S, such as NAD (P) H _ menadione oxidereductase .
  • heme oxygenase_1 Heme oxygenase -1
  • ijiver glutathione S-transierase la sub unit Liver glutathione S-transferase Yc
  • the compound (I) of the present invention having the ability to bind to MIF strongly suppresses cell death caused by various causes by increasing factors that protect cells from stress, and protects cells. can do.
  • the compound (I) of the present invention has a main skeleton:
  • a group represented by — (CH 2 ) m —COOR 2 (each ⁇ mi number is as defined above)
  • Pharmacokinetics oral absorbability, etc.
  • side effects carcinogenic, hepatic hypertrophy, etc.
  • o Activation, etc.
  • Force By introducing R 3 (electron withdrawing group) separately at a specific substitution position, it has the effect of significantly reducing side effects while maintaining pharmacological activity.
  • compound (I) can be used as a safe pharmaceutical because of its low toxicity, and diseases caused by oxidative stress, such as cardiovascular diseases, bone and joint diseases, infectious diseases, inflammation described later Prevention of sex diseases, kidney diseases, central diseases, cancer or diabetes ⁇ 'Useful as therapeutic agent or anti-aging agent.
  • diseases caused by oxidative stress such as cardiovascular diseases, bone and joint diseases, infectious diseases, inflammation described later
  • Prevention of sex diseases, kidney diseases, central diseases, cancer or diabetes ⁇ 'Useful as therapeutic agent or anti-aging agent.
  • cardiovascular diseases include cardiomyopathy (eg dilated cardiomyopathy, hypertrophic obstructive cardiomyopathy, hypertrophic non-occlusive cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, contractile cardiomyopathy, diabetic cardiomyopathy) , Heart failure (eg, chronic heart failure, chronic congestive heart failure, acute heart failure, heart decompensation, left heart failure, right heart failure, congestive heart failure, acute congestive heart failure, metabolic heart failure, dilated heart failure, spastic heart failure, Hypocardiac heart failure, refractory heart failure, poor prognosis of myocardial infarction), angina pectoris, myocardial infarction, arteriosclerosis (aneurysm, coronary arteriosclerosis, cerebral arteriosclerosis, peripheral arteriosclerosis, etc.), ischemia Examples include post-reperfusion injury.
  • cardiomyopathy eg dilated cardiomyopathy, hypertrophic obstructive cardiomyopathy, hypertrophic non-occlusive cardiomy
  • bone / joint diseases include rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and knee osteoarthritis.
  • infectious diseases include viral infections such as cytomegal virus, influenza virus, and herpes virus, rickettsial infections, and bacterial infections.
  • Inflammatory diseases include, for example, diabetic complications such as retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular disorder; arthritis such as rheumatoid myelitis, periosteitis; surgery / inflammation after trauma; Pharyngitis; cystitis; pneumonia; atopic dermatitis; inflammatory bowel disease such as Crohn's disease, ulcerative colitis; meningitis; inflammatory eye disease; inflammatory lung disease such as pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis Etc.
  • renal diseases include ischemic acute renal failure, hemolytic uremic syndrome, acute tubular necrosis, hydronephrosis, nephritis, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, renal failure, thrombotic microangiopathy, transplantation
  • kidney rejection complications of dialysis, and organ damage including nephropathy caused by radiation.
  • central diseases include neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, polyglutamine disease, amyotrophic lateral sclerosis, AIDS encephalopathy), central nervous system disorders (cerebral hemorrhage and cerebral infarction, etc.) Disorders and Sequelae ⁇ Complications, head injury, spinal cord injury, brain edema, 'perceptual dysfunction, sensory dysfunction, autonomic dysfunction, autonomic dysfunction, multiple sclerosis, etc.), dementia, memory impairment, Consciousness disorder, amnesia, anxiety symptoms, tension symptoms, unpleasant mental state, peripheral neuropathy, etc.
  • neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, polyglutamine disease, amyotrophic lateral sclerosis, AIDS encephalopathy
  • central nervous system disorders Cerebral hemorrhage and cerebral infarction, etc.
  • disorders and Sequelae Complications, head injury, spinal cord injury, brain e
  • cancer examples include colorectal cancer, breast cancer, lung cancer, prostate cancer, esophageal cancer, 'stomach cancer, liver cancer, biliary tract cancer, spleen cancer, kidney cancer, bladder cancer, uterine cancer, testicular cancer, thyroid cancer, triumphal cancer, Examples include brain tumors and blood tumors.
  • diabetes examples include type 1 diabetes, type 2 diabetes, and complications (diabetic retinopathy, diabetic cataract, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, etc.).
  • the compound (I) When used as a prophylactic and / or therapeutic agent as described above, it can be administered orally or parenterally according to a method known per se, usually mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, Forces to be administered orally as solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders, etc. ⁇ Intravenous, subcutaneous, intramuscular injection, parenteral administration such as injections, suppositories or sublingual wrinkles. In addition, it may be administered sublingually, subcutaneously or intramuscularly as a sustained release preparation such as a sublingual tablet or a microcapsule.
  • the dose of compound (I) varies depending on the subject of administration, administration route, and symptoms, and is not particularly limited.
  • the dose when administered orally to an adult patient for the purpose of treating heart failure, the dose is usually about 0. 1 to 5 O mg Z kg, preferably 0.1 to 1 O mg / kg,, more preferably about 0.1 to 1 O mg Z kg. It is desirable to administer about 1 to 3 times a day.
  • the content of the compound (I) in the medicament of the present invention is about 0.01 to 100% by weight of the whole medicament and composition.
  • various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. Excipients in solid preparations, lubricants, binders, disintegrants; solvents in liquid preparations It is formulated as a solubilizing agent, suspending agent, tonicity agent, buffering agent, soothing agent and the like. Further, if necessary, formulation additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, and sweeteners can be used.
  • the excipient include lactose, sucrose, D-manntol, starch, crystalline cellulose, and light anhydrous key acid.
  • Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binding agent examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropyl senorelose, hydroxypropino retino senorelose, polyvinyl pyrrolidone and the like.
  • agent examples include, for example, starch, carboxymethylosenorerose, canoleboxoxymethenoresenorerose canoleum, croscanolemellose sodium, carboxymethyl starch sodium, and the like.
  • Preferable examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, etc.
  • dissolution aid examples include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitono. Benzoin benzoate, ethanol ⁇ ⁇ trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium quenate, etc. Suitable examples of the suspending agent include, for example, stearyl triethanol.
  • Surfactants such as amines, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylenosolerose sodium, Examples thereof include hydrophilic polymers such as methinoresenorelose, hydroxymethinorescenellose, hydroxyxetylcellulose, and hydroxypropylcellulose, etc.
  • Suitable examples of the tonicity agent include, for example, salts. I Sodium, glycerin, D-mannitol, etc.
  • buffers such as borophosphate, acetate, carbonate, kenate, etc.
  • buffers such as borophosphate, acetate, carbonate, kenate, etc.
  • benzyl alcohol etc.
  • preservative include, for example, para-benzoic acid esters, black mouth butanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydrate. Examples include acetic acid, sorbic acid, etc.
  • antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
  • a suspending agent, a solubilizing agent, a stabilizing agent, a tonicity agent, a preservative and the like can be added to obtain a intravenous, subcutaneous or intramuscular injection by a method known per se. At that time, if necessary, a freeze-dried product can be obtained by a method known per se.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to humans, for example, it can be safely mixed orally or parenterally as a pharmaceutical composition by mixing with itself or an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient or diluent. Can be administered. '
  • Examples of the pharmaceutical composition include oral preparations (eg, powders, granules, capsules, tablets), injections, drops, external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations), suppositories (eg, Rectal suppositories and vaginal suppositories).
  • oral preparations eg, powders, granules, capsules, tablets
  • injections e.g, injections, drops
  • external preparations eg, nasal preparations, transdermal preparations
  • suppositories eg, Rectal suppositories and vaginal suppositories.
  • Compound (I) is a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.), preservative ( For example, methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), etc.
  • dispersant eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals)
  • polyethylene glycol carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.
  • preservative For example, methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, etc.
  • isotonic agents eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.
  • aqueous injections or olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil It can be dissolved, suspended, or emulsified in vegetable oils such as propylene glycol, etc., and formed into oily injections to make injections.
  • compound (I) is mixed with, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), a disintegrant (eg, starch, calcium carbonate, etc.), a binder (Eg, starch, avia gum, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricants (eg, tanolec, magnesium stearate, polyethylene glycolole, etc.) Then, if necessary, it can be coated by a method known per se for the purpose of taste masking, enteric properties or long-lasting to obtain an oral preparation.
  • an excipient eg, lactose, sucrose, starch, etc.
  • a disintegrant eg, starch, calcium carbonate, etc.
  • a binder Eg, starch, avia gum, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.
  • lubricants
  • the coating agent examples include hydroxypropenoremethylolanolose, ethinoresenorelose, hydroxymethinorescenellose, hydroxypropinoresenorelose, polyoxyethyleneglycolanol, tween 80, pull nick F 68, senorelose acetate phthalate, hydroxypropinole methenores senolellose phthalate, hydroxy methino resenorelose acetate succinate, Eudragit (Rohm, Germany, methacrylic acid 'acrylic acid Copolymerization) and pigments (eg, Bengala, titanium dioxide, etc.).
  • an intermediate phase may be provided by a method known per se for the purpose of separating both phases between the enteric phase and the drug-containing phase.
  • the compound (I) or a salt thereof can be made into a solid, semi-solid or liquid external preparation according to a method known per se.
  • the solid product may be compound (I) or a salt thereof as it is, or an excipient (eg, glycol, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, etc.), a thickener (eg, natural gum) Etc., cellulose derivatives, acrylic acid polymers, etc.) are added and mixed to obtain a powdery composition.
  • an excipient eg, glycol, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, etc.
  • a thickener eg, natural gum
  • Etc. e.g, cellulose derivatives, acrylic acid polymers, etc.
  • the liquid form is almost the same as in the case of injections, and it is an oily or aqueous suspension. If it is semi-solid, it should be an aqueous or oily gel or ointment.
  • pH regulators eg, carbonic acid, phosphoric acid, citrate, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.
  • preservatives eg, paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzalkonium chloride, etc.
  • Etc. may be added.
  • Compound (I) can be converted into an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid suppository according to a method known per se.
  • the oily base used in the above composition include glycerides of higher fatty acids (eg, cacao butter, witepsol (Dynamite Nobel, Germany), etc.), intermediate fatty acids (eg, miglyols (Dynamite Nobel) Made in Germany), or vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.).
  • the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol.
  • the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers.
  • each drug is orally or parenterally (for example, nasal agent, injection agent) Or as a suppository, etc., and each drug may be combined in one preparation, but each drug is pharmaceutically acceptable carrier, excipient, binder, diluent, etc. It can be mixed and formulated and administered separately or simultaneously.
  • drugs are formulated separately, they can be mixed and administered at the time of use using diluents, etc., but individual formulations formulated separately can be used simultaneously or with a time difference. May be administered separately to the same subject.
  • drugs that can be used in combination with compound (I); synergistic effects include, for example, cardiotonic drugs (eg, cardiac glycosides such as digoxin, agonists such as dopamine and dobutamine, phosphodiesterers such as amrinone and milrinone Antiarrhythmic (eg, class I antiarrhythmic drugs such as disopyramide, lidocaine, pro-inamide, class III antiarrhythmic drugs such as amiodarone, sotalol, blockers such as propranolol), vasodilators Examples: Angiotensin converting enzyme inhibitors such as captopril and enalapril; Nitrous drugs such as nitroprusside and isosorbide dinitrate; Calcium receptor antagonists such as verapamil, diltiazem, dicardipine, and diphedipine; Tensin II receptor Antibiotics; diuretics (eg, loop diuretics such as furosemide and bumetanide, cisadied di
  • HMG—Co ⁇ reductase inhibitors eg, simvastatin
  • atorvastatin eg, Atorvastatin
  • fibrate hyperlipidemia eg, gemfibrozil
  • Anticancer drugs eg, Ifosfamide, UFT, Adriamycin, Doxorubicin, Peplomycin, Cisplatin, Cyclophosphamide, 5 — When used in combination with FU, Methotrexate, Mitomycin C, Mitoxantrone, etc., HMG—CoA reductase inhibitor, fibrate hyperlipidemia Side effects such as drugs and anticancer drugs that damage normal cells are reduced.
  • the H-NMR spectrum uses tetramethylsilane as an internal standard, and is a Mercury-300 (300 MHz) or Bruker AVANCE AV300 (300 MHz) type spectrum meter. The measurement was performed with a meter. All ⁇ values are given in ppm.
  • the melting point was measured with a Buechi B-545 type melting point measuring device.
  • WSC 1-ethyl-3-hydrochloride (dimethylaminopropyl) hydrochloride
  • DIBAL Disobutyl aluminum hydride
  • Room temperature usually refers to a range of about 10 ° C to 35 ° C, but is not particularly limited.
  • -Reference Example 1 4-Chloropyridine-2
  • the reaction mixture was left overnight, neutralized with sodium bicarbonate ice, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated Japanese salt water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by column chromatography using silica gel (300 g) (eluted with hexane-ethyl acetate 2: 1 to 3: 2, v / v) to give the title compound (38.7 g, 79%). Obtained as crystals.
  • reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (300 ml) and 0.33N aqueous sodium hydroxide solution (300 ml), and after separating the organic layer, 0.33N aqueous sodium hydroxide solution (150 ml) was separated. And washed again. The washing solution was extracted with ethyl acetate (500 ml). Combine the extracts and wash with saturated saline (500 ml). The solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction mixture is stirred at 80 ° C for 30 minutes, then allowed to warm to room temperature and acidified with concentrated hydrochloric acid (approximately pH 3), an oily substance precipitates and the aqueous product is decanted to yield an oily product. Released. To this was added 10% aqueous sodium hydroxide solution (300 ml), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Hydrosulfite sodium (30 g) was added, and the mixture was further stirred at 80 at 10 minutes. The reaction mixture was filtered while hot, and the filtrate was acidified with concentrated hydrochloric acid (approximately pH 4) to give a pale yellow solid.
  • concentrated hydrochloric acid approximately pH 3
  • Ethylphosphonoacetate (44.6 g, 199 mmol) was added dropwise to a suspension of NaH (60./. Oily, 9.04 g, 226 mmol) in THF (500 ml) at room temperature with stirring. After stirring for 1 hour, a THF (100 ml) solution of 4-chloropyridine-2-carbaldehyde (24.6 g, 174 mmol) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 1 hour. Water (500 ml) was gradually added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (1000 ml X 2).
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (500 ml), and the organic layers were combined, washed with saturated brine (500 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (12.0 g 99%) as an oil.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography using silica gel (elution with hexane-ethyl acetate 3: 1 to 0: 1, v / v).
  • the title compound (10.8 g, 70%) was obtained as white crystals by recrystallization from ethyl acetate- n- hexane together with the crystals obtained above. .
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography using silica gel (elution with hexane-ethyl acetate 3: 1 to 0: 1, v / v).
  • the title compound (10.8 g, 70%) was obtained by recrystallization from ethyl acetate-n-hexane together with the previously obtained crystal.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography using silica gel (hexane-ethyl acetate 3: 1 ⁇ : elution with L: 2, v / v).
  • the title compound (1.2 g, 72%) was obtained by recrystallization from ethyl acetate-n-hexane together with the crystals obtained above.
  • Example 1 6 ⁇ 3- [6- (7-Chloro-4-oxo-4H-1,3-benzothiazine-2-ynole) -4- (methinolesulfoninole) pyridine-2-yl] propenylate
  • Example 1 7- [6 ′ (7-Chrono-4-oxo-4H-1,3-benzothiazin-2-yl) -4- (methylsulfonyl) pyridine-2-yl] methyl propanoate
  • 3-L6-ciano-4- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl J-propanoic acid (0.13 g, 0.31 mmol) is dissolved in a mixed solvent of methanol (10 ml) and methylene chloride (15 ml), and 2.0M (1.5 ml, 3.0 mmol) The solution was added dropwise at room temperature over 5 minutes. After stirring for 30 minutes, acetic acid (0.24 g, 4.0 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 5 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography using basic silica gel (eluted with chloroform), and recrystallized from ethanol to give the title compound (0.06 g, 44%) as crystals. Got as.
  • Example 1 9 Propyl 3- [6- (7-chromo-4-oxo-4H-1,3-benzothiazin-2-yl) -4- (methylsulfonyl) pyridine-2-yl] propanoate
  • rat H9c2 cells Suspend rat H9c2 cells in Dulbecco's modified dull medium (10% FBS, D-MEM medium) containing 5% heat-inactivated fetal bovine serum to 7X10 4 cells / ml. 18ml Dzu' seeding cultured in 5% C0 2, 37 ° C for about 16 hours.
  • Dulbecco's modified dull medium (10% FBS, D-MEM medium) containing 5% heat-inactivated fetal bovine serum to 7X10 4 cells / ml.
  • 18ml Dzu' seeding cultured in 5% C0 2, 37 ° C for about 16 hours.
  • luciferase reporter vector pGL3-ARE in which ARE (gagcttggaaatggcattgctaatggtgacaaagcaactttg; ⁇ S column number 1) is incorporated into pGL3 Promoter Vector (Promega), is transferred to the surface using FuGENE6 (Transfection reagent: Roche). The culture was further continued for about 7 hours. At the end of the culture, cells are harvested, suspended in 10% FBS, D-view / boiled medium at 1 X 10 5 cells / ml, and seeded at 100 1 in each well of a 96-well plate.
  • ARE gagcttggaaatggcattgctaatggtgacaaagcaactttg
  • FuGENE6 Transfection reagent: Roche
  • D-MEM medium containing the test compound (compound obtained in Examples 2, 8, 10, 10, 12, 2, 2 or 2 3) is added. 5% C0 2, 37 ° and C in about 24 hours culture by. After incubation, add Steady-Glo Reagent (Promega) 80 ⁇ 1 to each well, let stand at room temperature for 40 minutes, and then measure the amount of luminescence by noluciferase with WALLAC ARVO SX (Perkin Elma) did.
  • the ARE-dependent transcriptional activation effect is 100 ° / luminescence of the test compound-free group. Concentration of the compound that produces 200% light emission when
  • COS - 1 cells were suspended in 1 X 10 5 cells / ml and made as Darube' co modified Eagle's medium containing 10% heat-inactivated fetal calf serum (10% FBS, D-MEM medium), the 75 cm 2 for about 15 hours culture were inoculated 25ml Dzu' in 5% C0 2, 37 ° C in a flask for cell culture.
  • Human PPARa gene and human RXRa gene were incorporated into pMCMV-neo (Promega), respectively.
  • PMCMV-neo-rPPARo PMCMV-neo-rPPARo; and RXR expression vector pMCMV-neo- rRXR ⁇ , a luciferase reporter vector in which PPRE (aggacaaaggtca; SEQ ID NO: 2) linked to pGL3- Promoter Vector (Promega) in 4 tandems is introduced
  • PGL3-PPRE4-Tk was transfected with FuGENE6 (Transfection reagent: manufactured by Roche) and further cultured for about 24 hours. After completion of the culture, the cells are collected and suspended in D-MEM medium containing 0.1% bovine serum albumin (Sigma) at 5 ⁇ 10 4 cells / ml. Seed 1 ⁇ at 5 ° /.
  • test compounds (Example 2, 8, 1 0 or 1 compound obtained in 2) was approximately 42 hours of culture was added to D-MEM medium with 5% C0 2, 37 ° C containing. After incubation, Steady-Glo Reagent (Promega) was added to each wall at 80 ⁇ l, allowed to stand at room temperature for 30 minutes, and the amount of luminescence by luciferase was measured with WALLAC ARVO SX (Perkin Elma). . PPRE-dependent transcriptional activation was shown as the concentration of the compound that produces 200% luminescence (EC200: ⁇ * ⁇ ) when the luminescence of the test compound-free group was 100%. The results are shown in Table 2. ''
  • Nde From the human phase-capturing DNA (cDNA) library (GIBC0 BRL), Nde! [Includes a cleavage site on the 5 'end side.
  • a sense strand that matches the N-terminus of human MIF (5,-ccatatgccgatgttcatcgtaaacac -3 '; SEQ ID NO: 3) and an anti-sense strand (5, -gaagaagctcttccgcaggcgaaggtggagttgttccag-3'; ⁇ 3 ⁇ which matches the C-terminal end of human MIF containing the Sapl cleavage site at the 5 'end 'J number 4) was used for fe and the region encoding ⁇ MIF was amplified by polymerase chain reaction (PCR).
  • PCR polymerase chain reaction
  • the amplified MIF cDNA was cleaved with Ndel and Sapl and then inserted between the Ndel and Sapl sites of pCYBl (IMPACT I: One-Srep Protein Purification System, New England BioLabs) to obtain pCYBl-hMIF.
  • pCYBl-MIF One-Srep Protein Purification System, New England BioLabs
  • the cut surface is blunt-ended, and further cut with Ndel to cut human MIF and intin-chitin binding domain.
  • the DNA fragment encoding the in fusion protein was recovered.
  • E. coli is recovered and suspended in a column buffer (20 mM Tris-HCl; pH 8.0, 500 raM NaCl, 0. linM EDTA) containing 1/10 volume of 0.1% Triton X-100. did.
  • the cell lysate was centrifuged at 4 ° C and 12000 rpm for 30 minutes, and the supernatant was recovered. The collected supernatant contains 0.1% Triton X-100. Pass through a chitin bead column (New England BioLabs) equilibrated with Lamb buffer to force the MIF f tintin-chitin pinning domain fusion protein.
  • a preferred embodiment of the compound (I) of the present invention has the ability to bind to MIF, is excellent in drug kinetics (oral absorbability), has an excellent cytoprotective action and cell death inhibitory action, and therefore has reduced side effects. It is useful as a pharmaceutical and cytoprotective agent. In addition, it promotes the expression of genes under ARE control (eg, genes for factors that protect cells from various stresses), enhances the production or activity of gene proteins (gene products) under the control of ARE. Because it promotes, it is also useful as an ARE activator. Therefore, the compound (I) of the present invention can be used, for example, for diseases caused by oxidative stress, such as cardiovascular diseases, bone / joint diseases, infectious diseases, inflammatory diseases, renal diseases, central diseases, cancer or diabetes. It is useful as a preventive / therapeutic agent and anti-aging agent.
  • diseases caused by oxidative stress such as cardiovascular diseases, bone / joint diseases, infectious diseases, inflammatory diseases, renal diseases, central diseases, cancer or diabetes. It is useful as a preventive

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Description

明細書 .
1， 3—ベンゾチアジノン誘導体おょぴその用途 技術分野
_ . 5 本堯明は医薬として有用な新規 1， 3—べンゾチアジノン誘導体およびその用 途に関する。 背景技術
細胞の呼吸や代謝の副産物として生じる活性酸素種は、 DNA、 脂質や蛋白質 10 などの生体成分を酸化する作用を有し、 細胞や組織に傷害を引起す。 そのため 通常は、 このような酸化ストレスから細胞や組織を守るために、 種々の防御系が 働いている。 しかし、 何らかの原因でこの防御系と産生系のバラ.ンスが崩れる と生体にとって好ましくない状態になる。 実際、 酸化ス トレスが循環器系疾患、 骨関節疾患、 呼吸器疾患、 腸疾患、 腎疾患、 中枢疾患、 ガン、 糖尿病など種々の.
15 疾患の発症や増悪に関与するこ iが指摘されている （Current Pharmaceutical Design 第 10 卷、 879 頁、 2004 年 ； Alimentary Pharmacology and Theraceutics第 20 、 177貞、 2004年； Journal of Investigative Medicine 第 49卷、 566頁、 2001年） 。
アンチオキシダン ト · レスポンス ' エレメ ン ト （Antioxidant response
20 element： ARE) は、 酸化ストレスに対する多様な防御因子の発現を調節してお り、 その転写活性化は酸化ストレスに対する最も重要な細胞の防御機構の一つと 考えられてレヽる （Current Pharmaceutical Design第 10 卷、 879 頁、 2004 年） 。 またリウマチの治療に用いられる金製剤や NSAID の薬効には ARE で 制御される防御因子の発現亢進が重要な役割を果たしている可能性が指摘されて
25 いる （The Journal of Biological Chemistry第 276卷、 34074頁、 2001年； Free Radical Biology and Medicine第 37卷、 650頁、 2002年） 。 これらの ことから AEE活性化は、 酸化ストレスが関与する疾患め抑制につながることが 予想されている。 実際、 この推定に基づいて ARE活性化剤を治療薬として開 発する動きが進み始めているが、 未だ臨床に応用された化合物はない （化学と生
30 物第 43卷、 20頁、 2005年） 。 一方、 WO 03/090782、 特開 2004-196792に おいて、 マクロファージ遊走阻止因子 （MIF) に結合する低分子化合物 1,3-ベン ゾチアジノン誘導体が、 ARE制御下にある遺伝子の発現を上昇させること、 細 胞保護作用を示すことが報告されている。 発明の開示
薬物動態に優れ、 副作用の低減された安全な MIF結合剤、 アンチォキシダン ト、 レスポンス ·エレメント (Antioxidant response element：以下、 「ARE」 と呼ぶことがある） 活性化剤、 細胞保護剤などの医薬の開発が切望されている。 以上のような状況を鑑み、 本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、 化合物 （ I ) 力 MIF 'に結合する能力を有し、 優れた細胞保護作用や細胞死抑制作用を有す ること、 ARE制御下にある遺伝子の （例、 種々のストレスから細胞を防御する 因子の遺伝子等） 発現促進作用、 ARE制御下にある遺伝子タンパク質 （遺伝子 産物） の産生亢進 （促進） 作用または活性促進用などを有すること、 化合物 ( I ) は、 薬物動態 （経口吸収性など） に著しく優れ、 かつ副作用が顕著に低減 されることなどを見出し、 これらの知見に基づいてさらに検討を重ね、 本発明を 完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 式 （I )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Ri は、 独立してハロゲン原子、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ハロゲン化され ていてもよいアルキル、 アルケニルもしくはアルキニル.、 置換基を有していても よいアルコキシ、 ァシルまたは置換基を有していてもよいアミノを、 R 2は水素 原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、 R 3 は電子求引性基を、 n は 0〜 2の整数を、 mは 1〜 6の整数を示す。 〕 で表される化合物 （以下、 化合 物 （I ) と略称する場合がある） またはその塩、
(2) Riが、 ハロゲン原子である前記 (1) 記載の化合物またはその塩、
(3) R2力 S、 水素 子または C ― 6 アルキル基である前記 （1) 記載の化合 物またはその塩、
(4) 電子求引性基が、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲノメチル基、 式—S (O) p -R4 (式中、 pは 1または 2を、 R4 は、 水素原子または置換 基を有していてもよい炭化水素基を示す） で表される基、 式 _COOR5 (R5 は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） で表される基、 + 式一CONR6 R7 (式中、 R6および R7 は同一または異なって、 水素原子ま たは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） で表される基、 式— S02 Ν'· H-R8 (R8 は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） で表される基または式一 CO— R9 (R9 は水素原子または置換基を有していて もよい炭化水素基を示す） で表される基である前記 （1) 記載の化合物またはそ の塩、
(5) 当該化合物またはその塩が、
3-[6'(4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸；
3-[6-(7-クロロ- 4-ォキソ -4H-1, 3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニノレ） . ピリジン- 2-ィル]プロパン酸；
3-[6-(7-フルォ口- 4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニ ル）ピリジン ·2:ィル]プロパン酸；
3-[6-(7-メチル -4-ォキソ -4Η-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル） . ピリジン- 2-ィル]プロパン酸；
3-[6-(7-クロロ- 4-ォキソ -4H-1, 3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル） ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 2- (ジェチルァミノ）ェチル；および
3-[6-(7-クロロ- 4-ォキソ -4Η-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル） ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 2- (ジェチルァミノ） -2-ォキソェチルからなる群より 選択される前記 （1) 記載の化合物またはその塩、
(6) 前記 (1) 記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有し てなるマクロファージ遊走阻止因子 （MIF) 結合剤、 (7) 前記 (1) 記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有し てなるアンチォキシダント · レスポンス ·エレメント （ARE) 活性化剤、
(8) 前記 （1) 記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有し てなる細胞保護剤、
(9) 前記 （1) 記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有し てなる医薬、
(10) 酸ィ匕ストレスに起因する疾患の予防 ·治療剤である前記 （9) 記載の医 薬、 . '
(11) 循環器系疾患、 骨 ·関節疾患、 感染症疾患、 炎症性疾患、 腎疾患、 中枢 疾患、 癌または糖尿病の予防 ·治療剤である前記 （9) 記載の医薬、 .
(12) 哺乳動物に対して、 前記 (1) 記載の化合物もしくはその塩またはその プロドラッグの有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患、 骨 ·関節疾患、 感染症疾患、 炎症性疾患、 腎疾患、 中枢疾患、 癌または糖尿病の予防 ·治療方法、 • (13) 循環器系疾患、 骨 ·関節疾患、 感染症疾患、 炎症性疾患、 腎疾患、 中枢 疾患、 癌または糖尿病の予防 ·治療剤を製造するための、 前記 （1) 記載の化合 物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用などに関する。 図面の簡単な説明
図 1は、 M I Fと実施例 8の化合物との結合結果を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。 以下の実施の形態は、 本 明を説明するため の例示であり、 本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではない。 本発明は、 その要旨を逸脱しない限り、 種々の形態で実施をすることができる。
本発明の一実施形態は、 上記式 （1〉 〔式中、 R1 は、 独立してハロゲン原子、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ノヽロゲン化されていてもよいアルキル、 アルケニルもしく はアルキニル、 置換基を有していてもよいアルコキシ、 ァシルまたは置換基を有 していてもよいアミノを、 R 2 は水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕 水素基を、 R 3 は電子求引性基を、 nは 0〜'2の整数を、 mは 1〜6の整数を示 す。 ] で表される化合物またはその塩である。 上記式 （I ) 中、 Ri は、 1，3-ベンゾチアジノン骨格のベンゼン環上の置換基 を示し、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ、 ニ トロ、 ハロゲン化されていてもよいァノレ キル、 アルケニルもしくはアルキニル、 置換基を有していてもよいアルコキシ、 ァシルまたは置換基を有していてもよいアミノを示す。 Ri は、 好ましくはハロ ゲン原子、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 ハロゲン化されていてもよいアルキル、 置換基 を有していてもよいアルコキシ、 ァシルまたは置換基を有していてもよいアミノ である。 '
Ri で示される 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素などが挙げられる。
R1 で示される 「ハロゲン化されていてもよいアルキル」 としては、 例えば 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよいアルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキシ ルなどの C]L-6 アルキルなど） などが挙げられる。 具体例としては、 メチル、 ク 口ロメチル、 ジフレオロメチル、 トリクロロメチノレ、 トリフルォロメチル、 ェチ ル、 2—ブロモェチル、 2, 2， 2—トリフノレオ口ェチル、 ペンタフノレォロェチ ル、 プロピル、 3， 3, 3 _トリフルォロプロピル、 イソプロピル、 プチル、 4， 4， 4—トリフルォロブチノレ、'ィソブチル、 sec-ブチル、 tert-プチル、 ペンチル、 ィソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 5, 5， 5一ト リ フノレオ口ペンチノレ、 へキシノレ、 6, 6， 6—トリフルォ口へキシルなどが挙げられる。 .
Ri で示される 「ハロゲン化されていてもよいアルケニルもしくはアルキニ. ル」 としては、 例えば上記 「ハロゲン化されていてもよいアルキル」 中に、 1〜 2個の二童結合または三重結合を有するものが挙げられる。
Ri で示される 「置換基を有していてもよいアルコキシ」 の 「アルコキシ」 と しては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシなどの C;L-8 ァ ルコキシなどが挙げられる。 - .
Ri で示される 「置換基を有していてもよいアルコキシ」 の 「置換基」 として は、 後述する R1 。、 R1 1、 R1 2、 R1 4、 R1 5、 R1 6 または R1 7 で 示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 として例示した 置換基と同様のものが挙げられ、 置換可能な位置に 1ないし 3個有していてよい。 Ri で示される 「ァシル」 としては、 例えば、 式： 一（C=O)一 R1 0 、 - (C^O-OR1 1 、 -(C = 0)-NR1 2 R1 3 、 -(C= S)-NHRX 4 、 ― SO-R1 5 、 -SOa-R1 6 または 一S02— NHR1 7 〔式中、 R1 0 、 R1 1 、 R1 2 、 R1 4および R1 7 はそれぞれ水素原子、 置換基を有していて もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、 R1 3 は水素原子 または d.6 アルキル、 R1 5 または R1 6 は置換基を有していてもよい炭化水 素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す〕 で表されるァシルなどが 挙げられる。
前記式中、 R1 0 、 R1 1 , R1 2 、 R1 4 、 R1 5 、 R1 6 または R1 7 で 示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 としては、 例えば、 鎖状または環状炭化水素基 （例、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキルなど) などが挙げられる。 このうち、 炭 素数 1ないし 16個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましい。
「アルキル」 としては、 例えば Ci-6 アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-プチル、 tert-プチノレ、 ペンチル、 へキシルなど） な.どが好ましい。
「ァルケニル」 としては、 例えば C2-6 アルケニル (例、 ビュル、 ァリル、 ィ ソプロぺニル、 1—ブテニノレ、 2—ブテニノレ、 3—ブテ二ノレ、 2—メチノレ一 2 - プロぺニル、 1—メチル _ 2—プロぺニル、 2—メチルー 1—プロぺニルなど） などが好ましい。
「アルキニル」 としては、 例えば C2-6 アルキニル (例、 ェチニル、 プロパ ルギル、 1—プチニル、 2—ブチュル、 3—プチニル、 1—へキシニルなど） な どが好ましい。
「シクロアルキル」 としては、 例えば C3-6 シクロアルキル （例、 シクロプロ ピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなど） などが好ましい。
「ァリール」 としては、 例えば C6-14 ァリール （例、. フエニル、 1一ナフチ ノレ、 2 _ナフチル、 2—ビフエニリノレ、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエユリノレ、 2—アンスリルなど） などが好ましい。
「ァラルキル」 としては、' 例えば C7-i6 ァラルキル （例、 ベンジル、 フエネ チル、 ジフエニノレメチル、 1—ナフチルメチル、 . 2—ナフチルメチル、 2， 2— ジフエニノレエチノレ、 3 _フエ二ノレプロピノレ、 4一フエ二ノレプチノレ、 5—フエ二ノレ ペンチルなど） などが好ましい。
R1 0 , R1 1 , R1 2 . R1 4 , R1 5 , R1 6 または R1 7 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 としては、 例えばハロゲ ン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 チレンジォキシなど) 、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン 化されていてもよい アルキル、 ハロゲン化されていてもよい C2-6 ァルケ ニル、 カルボキシ C2-6 アルケニル （例、 2—力ルポキシェテュル、 2—力ルポ キシ一 2—メチルェテニルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C2- 6 アルキニ ル、 ハロゲン化されていてもよい C3.6 シクロアルキル、 C6-14 ァリール （例、 フエ二ノレ、 1—ナフチノレ、 2 _ナフチノレ、 2—ビフエユリノレ、 3—ビフエユリノレ、 4ービフエニリノレ、 2—アンスリルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい d -8 アルコキシ、 C;L-6 アルコキシ一力ルポニル一 Cu アルコキシ （例、 エトキシ 力ルポニルメチノレオキシなど） 、 ヒ ドロキシ、 C6-i4 了リールォキシ (例、 フ ェニルォキシ、 1—ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシなど) 、 C7-i6 ァラ ルキルォキシ (例、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシなど） 、 メルカプト、 ハ ロゲン化されていてもよい Ci -6 アルキルチオ、 Ce-14 ァリールチオ （例、 フ ェニルチオ、 1—ナフチルチオ、 2一ナフチルチオなど) 、 C7-i6 ァラルキル チォ (例、 ベンジルチオ、 フエネチルチオなど） 、 ァミノ、 モノー d-6 アルキ ルァミノ （例、 メチルァミノ、 ェチルァミノなど） 、 モノ一 C6-14 ァリールァ ミノ （例、 ： 7ェニルァミノ、 1一ナフチルァミノ、 2—ナフチノレアミノなど) 、 ジ一 Ci.6 ァルキルァミノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ェチルメチ ルァミノなど） 、 ジ一C6-14 ァリールァミノ （例、 ジフエ二ルァミノなど） 、 ホルミル、 カルボキシ、 d-6 アルキル一力ルポニル （例、 ァセチル、 プロピオ ニルなど） 、 C3-6 シクロアルキル一カルポニル （例、 シクロプロピルカノレポ二 ル、 シク口ペンチルカルボニル、 シクロへキシノレ力ルポ.ニルなど） 、 d-6 アル コキシ一カルボニル （例、 メ トキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキ シカルポニル、 tert-ブトキシカルボニルなど） 、 Ce. ァリール一カルポニル (例、 ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフトイルなど） 、 C7-16 ァラルキ ル—カルポニル （例、 フエ二ルァセチル、 3—フエニルプロピオニルなど） 、 C
6-14 ァリールォキシ一カルポニル （例、 フエノキシカルボニルなど） 、 C7-16 ァラルキルォキシ一カルボ二ノレ (例、 ベンジルォキシカルボニル、 フエネチルォ キシカルボニルなど） 、 5ないし 6員複素環カルボニル （例、 ニコチノィル、 ィ ソニコチノィル、 テノィル、 フロイル、 モルホリノ力ルポニル、 チオモルホリノ カルボニル、 ピぺラジン一 1一^ ルカルポニル、 ピロリジン一 1ーィルカルボ二 ルなど） 、 力ルバモイル、 モノー d-s アルキル一力ルバモイル （例、 メチルカ ノレバモイル、 ェチルカルバモイルなど） 、 ジー アルキル一力ルバモイノレ
(例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ^チルメチルカルバモイ ノレなど） 、 C6-i4 ァリール一カルパモイル （例、 フエ二ルカルバモイル、 1 - ナフチルカルバモイル、 2 _ナフチルカルバモイルなど） 、 5ないし 6員複素環 力ルバモイル （例、 2 _ピリジルカルバモイル、 3—ピリジルカルバモイル、 4 一ピリジルカルバモイル、 2—チェ二ルカルバモイル、 3一チェ二ルカルバモイ ノレなど） 、 アルキルスルホニル （例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニ ルなど） 、 C6-i4 ァリールスルホニル (例、 フエニルスノレホニノレ、 1一ナフチ ルスルホニル、 2一ナフチノレスルホニノレなど) 、 ホルミルァミノ、 Ci-6 アルキ ル一力ルポニルァミノ （例、 ァセチルァミノなど） 、 C6-i4 ァリール一力ルポ ニルァミノ （例、 ベンゾィルァミノ、 ナフトイルァミノなど） 、 d.s アルコキ シーカルボニルァミノ （例、 メ トキシカルボニルァミノ、 エトキシカルポニルァ ミノ、 プロポキシ力ルポニルァミノ、 ブトキシカルボニルァミノなど） 、 d-s アルキルスルホニルァミノ （例、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホ二/レア ミノなど） 、 C6-14 ァリールスルホニルァミノ （例、 フエニルスルホニルアミ ノ、 2 _ナフチルスルホニルァミノ、 1 _ナフチルスルホニルァミノなど） 、 C 1-6 アルキル一カルボニルォキシ （例、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシなど） . C6-i ァリール一カルボニルォキシ （例、 ベンゾィ/レオキシ、 ナフチルカルポ ニルォキシなど） 、 d.6 アルコキシ一カルボニルォキシ （例、 メ トキシカルボ ；ノレオキシ、 エトキシカノレボニノレオキシ、 プロポキシカノレポニノレオキシ、 ブトキ シカルポニルォキシなど） 、 モノー Ci-6 アルキル一力ルバモイルォキシ （例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシなど） 、 ジ一 Ci-6 アル キル一力ルバモイルォキシ （例、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルバ モイルォキシなど） 、 C6.14 ァリール一力ルパモイルォキシ （例、 フエ二ルカ ノレバモイノレオキシ、 ナフチルカルバモイルォキシなど) 、 ニコチノィルォキシ、 置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、 5ないし 1 0員芳香族 複素環基 （例、 2—チェニル、 3一チェニル、 2 _ピリジル、 3—ピリジル、 4 一ピリジル、 2 _キノリル、 3—キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、 8— キノリル、 1—ィンキノリル、 3—イソキノリル、 4 _イソキノリル、 5 _イソ キノリル、 1 _インドリノレ、 · 2—インドリノレ、 3_インドリノレ、 2—べンゾチア ゾリル、 2—べンゾ [b] テェニル、 3—べンゾ [b] チェニル、 2—ベンゾ [b] フラエル、 3—ベンゾ [b] フラニノレなど) 、 スルホ、 C1 _ 6 アルキル (例、 メチル、 ェチル.、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec-ブ チル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキシルなど） で置換されていてもよい 2—ォ キソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィルなどが挙げられる。
該 「炭化水素基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換 基は同一または異なっていてもよい。
前記 「ハロゲン化されていてもよい d-6 アルキル」 としては、 例えば 1ない し 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素など) を有していてもよいアルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 プチル、 イソブチノレ、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキシル などの CIL-6 アルキルなど） などが挙げられる。 具体例としては、 メチル、 クロ ロメチル、 ジフルォロメチル、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチル,
2ーブロモェチノレ、 2, 2， 2—トリフルォロェチル、 ペンタフルォロェチル、 プロピル、 3， 3, 3—トリ'フルォロプロピル、 イソプロピル、 ブチル、 4， 4, 4—トリフルォロブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 ィ ソペンチル、 ネオペンチル、 5， 5， 5—トリフルォロペンチル、 へキシル、 6， 6， 6」トリフルォ口へキシルなどが挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C2-6 アルケニル」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい C2-6 アルケニル （例、 ビュル、 プロぺニル、 イソプロぺニノレ、 2—プテン一 1ーィノレ、 4一ペンテン _ 1—ィノレ、 5—へキセ ンー 1ーィルなど） などが挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C 2 - 6 アルキニル」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョゥ素など) を有していてもよい C 2 - 6 アルキニル (例、 2—ブチン一 1一ィル、 4一ペンチン一 1一ィル、 5—へキシン一 1ーィルなど） などが挙げられる。 前記 「ハロゲン化されていてもよい C 3 - 6 シクロアルキル」 としては、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 • 素、 ヨウ素など） を有していてもよい C 3 - 6 シクロアルキル （例、 シクロプロピ ル、 シクロプチノレ、 シク口ペンチル、 シク口へキシルなど) などが挙げられる。 具体例としては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキ シル、 4 , 4—ジクロロシク口へキシル、 2， 2 , 3， 3ーテトラフルォロシク 口ペンチル、 4一クロロシク口へキシルなどが挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C i . 8 アルコキシ」 としては、 例えば 1な し 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョゥ素など) を有していてもよい アルコキシ （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチ ルォキシ、 へキシルォキシなど） などが挙げられる。 具体例としては、'例えばメ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 エトキシ、 2， 2 , 2 - . トリフノレオ口エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 4， 4， 4一 トリフルォロブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシ ルォキシなどが挙げられる。
前記 「ハ口.ゲン化されていてもよい d - 6 アルキルチオ」 としては、 例えば 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい〇 6 アルキルチオ （例、 メチルチオ、 ェチル チォ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブ チルチオなど） などが挙げられる。 具体例としては、 メチルチオ、 ジフルォロメ チルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピル チォ、 ブチノレチォ、 4 , 4， 4一トリフノレオロブチノレチォ、 ペンチノレチォ、 へキ シルチオなどが挙げられる。 .
前記 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 の 「5ないし 7員飽和環状アミノ」 としては、 例えば、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒 素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個のへ テロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノが挙げられ、 具体例と しては、 ピロリジン一 1—ィル、 ピペリジノ、 ピぺラジン一1—ィル、 モルホリ ノ、 チォモノレホリノ、 テトラヒドロアゼピン一 1ーィルなどが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 の 「置換基」 と しては、 例えば d-e アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキシノレなど) 、 C 6-14 ァリール （例、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リ ル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—アンスリルなど） 、 d-6 アル キル一力ルポニル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 5ないし 10員芳香族 複素環基 （例、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジノレ、 3—ピリジル、 4 —ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4 _キノリル、 5 _キノリル、 8- キノリル、 1一イソキノリル、 3—イソキノリル、 4一イソキノリル、 5—イソ キノリル、 1一インドリル、 2 _インドリル、 3—インドリル、 2一べンゾチア ゾリノレ、 2—べンゾ [b] チェ二ノレ、 3—べンゾ [b] チェ二ノレ、 2—ベンゾ [b] フラニル、 3_ベンゾ [b] フラニルなど） 、 ォキソなどが 1ないし 3個 挙げられる。
1 。 、 ！^1 1 、 ！^1 2 、 ！^1 4 、 ！^1 5 、 ！^1 6 または R1 7 で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 としては、 例えば、 炭素 原子以外に窒素原子、 硫黄原子おょぴ酸素原子から選ばれる 1または 2種、 1な いし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 14員 （単環、 2環または 3環式） 複素環、 好ましくほ (i) 5ないし 14員 （好ましくは 5ないし 10員） 芳香族複素環、 (ii) 5ないし 10員非芳香族複素環または （iii) 7ないし 10員複素架橋環か ら任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基などが挙げられる。
上記 「5ないし 14員 （好ましくは 5ないし 10員） の芳香族複素環」 として は、 例えば、 チォフェン、 ベンゾ [b] チオフヱン、 ベンゾ [b] フラン、 ベン ズイミダゾーノレ、 ベンズォキサゾール、 ベンゾチアゾーノレ、 べンズイソチアゾー ル、 ナフト [2， 3 - b] チォフェン、 フラン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラ ゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 インドール、 イソイン ドール、 1 H—インダゾール、 プリン、 4 H—キノリジン、 イソキノリン、 キノ リン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 力 ルパゾール、 一力ルポリン、 フエナントリジン、 ァクリジン、 フエナジン、. チ ァゾール、 イソチアゾーノレ、 フヱノチアジン、 イソォキサゾール、 フラザン、 フ ヱノキサジンなどの芳香族複素環、 またはこれらの環 （好ましくは単環） が 1な いし複数個 （好ましくは 1または 2個） の芳香環 （例、 ベンゼン環等） と縮合し て形成された環などが挙げられる。
上記 「5ないし 1 0員非芳香族複素環」 としては、 例えば、 ピロリジン、 イミ ダゾリン、 ビラゾリジン、 ピラゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ジォキサゾール、 ォキサジァゾリン、 チアジアゾリン、 トリア ゾリン、 チアジアゾール、 ジチアゾールなどが挙げられる。
上記 「7ないし 1 0員複素架橋環」 としては、 例えば、 キヌタリジン、 7—ァ ザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタンなどが挙げられる。
該 「複素環基」 として好ましくは、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および · 酸素原子から選ばれる 1または 2種、 好ましくは、 1ないし 4個のへテロ原子を 含む 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単環または 2環式） 複素 環基である。 具体的には、 例えば 2—チェニル、 3—チェニル、 2 _フリル、 3 一フリル、 2 _ピリジル、 3—ピリジル、 4 _ピリジル、 2 _キノリル、 3—キ . ノリル、 4 _キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリル、 3 _ イソキノリル、 4 f ソキノリル、 5—イソキノリル、 ピラジュル、 2—ピリミ ジニル、 4—ピリミジェル、 3 _ピロリル、 2—ィミダゾリル、 3 _ピリダジニ ル、 3—ィ チアゾリル、 3 _イソォキサゾリル、 1一^ fンドリル、 2—インド リル、 3—インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—べンゾ [ b ] チェニル、 3 一べンゾ [ b ] チェ二ノレ、 2 _ベンゾ [ b ] フラニノレ、 3 _ベンゾ [ b ] フラニ ルなどの芳香族複素環基、 例えば 1一ピロリ^ニル、 2—ピロリジニル、 3—ピ ロリジニル、 2—イミダゾリニル、 4一イミダゾリニル、 2—ピラゾリジニル、 3—ビラゾリジニル、 4一-ビラゾリジニル、 ピペリジノ、 2—ピペリジル、 3 _ ピぺリジル、 4一ピぺリジル、 1―ピぺラジュル、 2一ピペラジニル、 モルホリ ノ、 チオモルホリノなどの非芳香族複素環基などである。
このうち、 例えば炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ば れる 1ないし 3個のへテ口原子を含む 5ないし 6員の複素環基等がさらに好まし い。 具体的には、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3 _ピリジル、 4 _ピリジル、 2—フリル、 3—フリル、 ピラジュル、 2—ピリミジニル、 3— ピロリル、 3—ピリダジニル、 3—イソチアゾリル、 3—^ ソォキサゾリル、 1 一ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル、 2—イミダゾリニル、 4 _イミダゾリニル、 2—ビラゾリジニル、 3—ピラゾリジニル、 4一ビラゾリ ジ ル、 ピぺリジノ、 2 _ピぺリジル、 3—ピぺリジル、 4 -ピぺリジル、 1― ピペラジニル、 2—ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノなどが挙げられ る。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては、 例えば前記 R1 。、 R1 1 、 R1 2 、 R1 4 、 R1 5 、 R1 6 または R1 7 で示される 「置 換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものなどが挙げられ る。
該 「複素環基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好 ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基 は同一または異なっていてもよい。
R 1 3で示される rCi-β アルキル」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert_ブチノレ、 ペンチ ル、 へキシルなどが挙げられる。
Ri で示される 「置換基を有していてもよいァミノ」 の 「置換基」 としては、 前記の R1 。 、 R1 1 , R1 2 、 R1 4 、 R1 5 、 R1 6 または R1 7 で示され る 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 などが、 1ないし 2個 挙げられる。
式 （I) 中、 R2 は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示 す。
該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 前記の R1 °、 R1 1 、 R1 2 、 R1 4 、 R1 5 、 R1 6 または R1 7で示される 「置換基を有していて もよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。
式 （I) 中、 . R3 は電子求引性基を示し、 例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲノメチル基 （例、 フッ化メ' チル、 塩化メチル、 臭化メチル、 ヨウ化メチル） 、 式一 S (O) p — R4 (式中、 pは 1または 2を、 R4 は、 水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素 基を示す） で表される基、 式—COOR5 (R5 は水素原子または置換基を有し ていてもよい炭化水素基を示す） で表される基、 式一 CONR6 R7 (式中、 R 6および R7 は同一または異なって、 水素原子または置換基を有していてもよい 炭化水素基を示す） で表される基、 式— S〇2 NH-R8 (R8 は水素原子また は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） で表される基または式—CO— R9 (R9 は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） で表 される基などが挙げられる。
R4、 R5、 R6 、 R7、 R8または R9で示される 「置換基を有していても よい炭化水素基」 としては、 前記の R1 °、 R1 1 、 R1 2、 R1 4、 R1 5、 R1 6 または R1 7 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様 のものが挙げられる。
式 （I) 中、 nは 0〜2の整数を、 mは 1〜6の整数を示す。
R1 としては、 上記した中でもハロゲン原子または 「ハロゲン化されていても よいアルキル」 が好ましく、 特にハロゲン原子が好ましい。
R1 の置換基数を示す nとしては、 0または 1が好ましい。
R2 としては、 上記した中でも水素原子または置換基を有していてもよいアル キル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチ ノレ、 sec-プチノレ、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキシルなどの C 6 アルキル） が好 ましい。
該 「置換基を有していてもよいアルキル基」 における置換基としては、 前記の R1 0 , R1 1 , R1 2 , R1 4. R1 5 , R1 6 または R1 7で示される 「置 換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 などが挙げられる。 置換基の 数は好ましくは 1〜3個である。
「置換基を有していてもよいアルキル基」 における好ましい置換基は、 （1)ヒ ドロキシ、 （2)ァミノ、 （3)モノー C -s アルキルァミノ .（例、 メチルァミノ、 ェ チルァミノなど） 、 （4)ジ一 Ci -6アルキルァミノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチ ルァミノ、 ェチルメチルァミノなど） 、 （5)カルパモイル、 （6)モノ一 Ci-6 アル キル 力ルバモイル （例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイルなど） 、 (7)ジー C 6 アルキル一力ルバモイノレ (例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカ ルバモイル、 ェチルメチルカルバモイルなど) 、 (8) C 1 一 6 アルキル (例、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-プチル、 tert-プチル、 ペンチル、 へキシルなど） で置換されていてもよい 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィルなどである。
R 2 としては、 特に水素原子または ― 6 ·アルキル基が好ましい。
inで表されるメチレン鎖の好ましい数は、 2である。
R 3 としては、 上記した中でも式 _ S (O) p — R 4 (式中、 pは 1または 2 を、 R 4は、 水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） で表 される基が好ましい。
pは、 好ましくは 2である。
R 4 としては、 置換基を有していてもよいアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキシノレなどの。ぃ6 ァノレキル) が好ましい。
R 4 としては、 特に、 無置換の Ci .6アルキル基が好ましい。 ' 化合物 （I ) の好ましい態様としては、 例えば下記式 （II)
Figure imgf000017_0001
〔式中、 Ri a はハロゲ^/原子、 またはハロゲン化されていてもよいアルキルを、 R 2 a は水素原子または 一 6 アルキル基を、 R 3 a は電子求引性基を、 Π & は 0〜 2の整数を、 ma は 1〜3 の整数 （好ましくは 2 ) を示す。 〕 で表される 化合物またはその塩などが挙げられる。 .
本発明においてより好ましい化合物は、 例えば
3-[6-(4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル)ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 tert-ブチル； " 3-[6-(4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィノレ) -4- (メチルスルホニル)ピリジン- 2-ィル]プロパン酸；
3-[4- (メチルチオ) -6_(4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -2-ピリジル]プ 口パン酸 tert-ブチル；
3-[4' (メチルスルフィニル) -6-(4'ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -2-ピリ ジル]プ口パン酸 tert-プチル；
3-[4- (メチルスルフィニル) -6-(4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -2-ピリ ジノレ]プロパン酸；
3-[6-(7-クロロ- 4-ォキソ -4H-1, 3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニノレ) ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 tert-ブチル；
3-[6-(7'クロロ- 4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2'ィノレ) -4- (メチルスルホニル) ピリジン- 2-ィル]プロパン酸；
3-[6-(7-フルォ口- 4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニ ル)ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 tert-ブチル；
3-[6-(7'フルォ口- 4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィノレ) -4- (メチルスルホニ ル）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸；
3-[6-(7-メチル -4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル） ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 tert-ブチル； '
3-[6-(7-メチル -4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル） ピリジン- 2-ィル]プロパン酸；
3-[6-(7-クロ口- 4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル） ピリジン- 2-ィル]プロパン酸ェチル；
3-[6-(7-クロロ- 4-ォキソ -4H-1, 3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル） ピリジン- 2-ィル]プロパン酸メチル；
3-[6-(7-クロ口 -4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル） ピリジン- 2-ィル]プロパン酸プロピル；
3-[6-(7-クロロ- 4-ォキソ -4H-1, 3-ベンゾチアジン- 2-ィノレ) -4- (メチルスルホニル） ピリジン -2-ィル]プロパン酸 (5-メチル -2-ォキソ -1,3-ジォキソレン- 4-ィル）メチ ル；
3-[6-(7-クロロ- 4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニノレ） ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 2，3-ジヒドロキシプロピル；
3-[6-(7-クロ口 -4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニノレ） ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 2- (ジェチルァミノ）ェチル；
3-[6-(7-クロ口- 4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル） ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 2- (ジェチルァミノ） -2-ォキソェチル；
またはそれらの塩である。
本発明において特に好ましい化合物は、 例えば
3-[6-(4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィノレ) -4- (メチルスルホニノレ）ピリジン-
2-ィル]プロパン酸； ' 3-[6-(7-クロ口- 4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル） ピリジン- 2-ィル]プロパン酸；
3-[6-(7-フルォ口- 4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニ ル）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸；
3-[6-(7'メチル -4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル） ピリジン- 2-ィル]プロパン酸；
3-[6-(7-クロ口- 4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル） ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 2- (ジェチルァミノ）ェチル；
3-[6-(7-クロ口- 4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル） ピリジン- 2-ィノレ]プロパン酸 2- (ジェチルァミノ） -2-ォキソェチルである。
化合物 （I ) およびその中間体の塩としては、 例えば金属塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との 塩などが挙げられる。 これらの塩が医薬用途で用いられる場合は、 これらの塩は、 好ましくほ薬理学的に許容される塩である。 金属塩の好適な例としては、 例えば ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム 塩、 バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルアミ ン、 トロメタミン、 ピリジン、 ピコリン、 2， 6—ノレチジン、 エタノーノレアミン、 ジエタノールアミン、 トリエタノールァミン、 シクロへキシルァミン、 ジシクロ へキシルァミン、 N, Ν'—ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられ る。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、' リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フ タル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リン ゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などと の塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニ ン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例 どしては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。， このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能基 を有する場合にはアルカリ金属塩 （例、 ナトリウム塩， カリウム塩など） 、 アル カリ土類金属塩 （例、 カルシウム塩， マグネシウム塩， バリウム塩など：） などの 無機塩、 アンモニゥム塩など、 また、 化合物内に塩基性官能基を有する場合には、 例えば臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸など無機酸との塩、 または酢酸、 フタル 酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 メタンス ノレホン酸、 p—トルェ,ンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
化合物 （I ) は水和物および非水和物の何れであってもよい。 該水和物として は、 例えば、 0 . 5水和物、 1水和物、 1 . 5水和物および 2水和物などが挙げら れる。
化合物 （I ) が光学活性体の混合物 （ラセミ体） として得られる場合には、 自 体公知の光学分割手段により目的とする （R) 体、 （S ) 体に分離することがで きる。
化合物 （I ) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に よる反応により化合物 （I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 ( I ) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解な どを起こして化合物 （I ) に変化する化合物をいう。 化合物 （I ) のプロドラッ グとしては、 化合物 （I ) のァミノがァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化 合物 〔例、 化合物 （I ) のァミノがエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァ ミノカルボ二ル化、 （5—メチル一2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィ ル） メ トキシカルポニル化、 テトラヒ ドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピ パロィルォキシメチル化、 t e r t一プチル化された化合物など〕 、 ィヒ合物 ( I ) のヒドロキシがァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 〔例、 化合物 （I ) のヒドロキシがァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル 化、 ビバロイル化、 サクシ二ノレ化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチノレアミノメ チルカルボニル化された化合物など〕 、 または、 化合物 （I ) のカルボキシがェ ステル化、 アミ ド化された化合物 〔例、 化合物 （I )' のカルボキシがェチルエス テル化、 フエ二ノレエステ/レイ匕、 カノレポキシメチゾレエステル化、 ジメチノレアミノメ チルエステル化、 ピバロィルォキシメチルエステル化、 ェトキシカノレポニノレオキ シ チルエステル化、 フタリジルエステル化、 ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシ力ルポ ニルェチルエステル化、 メチルアミ ド化された化合物など〕 などが挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 （I .) から製造することができ る。
また化合物 ( I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件で化 合物 （I ) に変化するものであってもよい。
化合物 （I ) の製造法について以下に述べる。
化合物 （I ) は、 下記の反応式 1で示される方法またはそれに準じた方法など により得られる。
以下の反応式 1中の化合物の各記号は、 前記と同意義を示す。 反応式中の化合 物は塩を形成している場合も含み、 該塩としては、 例えば化合物 （I ) の塩と同 様のものなどが挙げられる。
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
化合物 （I) は化合物 （III) と化合物 （IV) とを反応させることにより得られ る。
化合物 （III) 中、 Lは水素原子または脱離基を示す。 脱離基としては、 例え ばアルキル （例、 メチル、 ェチルなどの C _ 6 アルキル等) などが挙げられる, 本反応は、 塩基の存在下に行ってもよい。
化合物 （IV) の使用量は、 化合物 （III) 1モルに対し、 約 0 . 4ないし 2モ ル、 好ましくは約 0 . 8ないし 1 . 5モルである。
塩基の使用量は、 化合物 （III) 1モルに対し、 約 1ないし 3 . 0モル、 好ま しくは約 1ないし 2 . 0モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 などの塩基性塩類、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥムなどの無機塩基類、 ピリ ジン、 ルチジンなどの芳香族ァミン類、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン トリブチルァミン、 シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジ ン、 N，N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン N—メチルモルホリンなどの第 3級ァミン類、 水素化ナトリウム、 水素化力リウ ムなどのアルカリ金属水素化物類、 ナトリウムアミ ド、 リチウムジイソプロピル アミ ド、 リチウムへキサメチルジシラジドなどの金属アミ ド類、 ナトリウムメ ト キシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキ シド類などが挙げられる。
本反応は、 無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば芳香族ァミン類、 ハ ロゲン化炭化水素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 アミ ド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。 中でも好ましくは、 ピリジ ン、 トルエンなどである。 例えば、 ピリジン中で反応を行う場合は、 必ずしも塩 基は必要ではない。
反応温度は、 通常約 1 0 0ないし 1 5 0 °C、 好ましくは 1 2 0ないし 1 3 0 °C である。 使用する溶媒の沸点で反応時間は通常約 3時間ないし 7 2時間、 好まし くは約 8ないし 2 4時間である。
本反応は、 好ましくは、 使用する溶媒の沸点で還流下に行う。
化合物 （III) は、 市販されている場合には市販品をそのまま用いることもで き、 自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。 例えば、 化合物 （III) に相当するアントラニル酸より、 公知の方法 （例、 ジャ ーナル ォブ オーガ二ック ケミストリー、 第 1 8卷、 1 3 8 0頁、 1 9 5 3年 等） に従い、 あるいは、 化合物 （III) に相当するサリチル酸より、 公知の方法 (例、 ジャーナルォブ オーガニック ケミストリー、 第 3 1卷、 3 9 8 0頁、 1 9 6 6年等） に従い、 目的とする化合物 （III) を得る。
化合物 （IV) は、 市販されている場合には市販品をそのまま用いることもで き、 自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従つて製造することもできる。 例えば、 化合物 （IV) 中、 化合物 （IV) に相当するピリジン誘導体より、 公知 の方法 （树、 ジャーナルォブ オーガニック ケミストリー、 第 4 8卷、 1 3 7 5頁、 1 9 8 3年；シンセシス、 第 3 1 6卷、 3 1 6頁、 1 9 8 3年等） に従い、 化合物 （III) を得る。
俞記反応において、 原料化合物が置換基としてァミノ、 カルボキシ、 ヒドロキ シを有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保 護基が導入されたものであってもよく、 反応後に必要に応じて保護基を除去する ことにより目的化合物を得ることができる。 ·
ァミノの保護基としては、 例えばホルミルまたはそれぞれ置換基を有していて もよい C]_.6 アルキル一カノレポニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 フエ二ルカルポニル、 Ci- 6 アルコキシ一カルポニル （例えば、 メ トキシカルポ ニル、 エトキシカノレポニルなど） 、 フエニルォキシカルボニル、 C7 - 10 ァラル キルォキシ一カルボニル （例えば、 ベンジルォキシカルポニルなど） 、 トリチル もしくはフタロイルなどが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子
(例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 Ci- 6 アルキル一力ルポニル (例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 パレリルなど） 、 ニトロなどが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個である。
カルボキシの保護基としては、 例えばそれぞれ置換基を有していてもよい d . 6 アルキル (例えば、 メチノレ、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert- ブチル、 2—トリメチルなど） 、 フヱニル、 トリチルもしくはシリルなどが用い られる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ホルミル、 Ci- 6 アルキル—カルボニル (例えば、 ァセチル、 プ 口ピオニル、 ブチルカルボニルなど） 、 ニトロ、 C;L-6 アルキル （例えば、 メチ ル、 ェチル、 tert-ブチルなど） 、 C6.10 ァリール （例えば、 フエニル、 ナフチ ルなど） などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個である。
ヒドロキシの保護基としては、 例えばそれぞれ置換基を有していてもよい d - 6 アルキル （例えば、 メチノレ、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tert- ブチルなど） 、 フエニル、 C7-ii ァラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 ホル ミル、 Cn アルキル一力ルポニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 フエニルォキシカルポニル、 C7-ii ァラルキルォキシ一カルボニル （例えば、 ベンジルォキ.シカルポニルなど） 、 テトラヒ ドロピラエル、 テトラヒドロフラニ ルまたはシリルなどが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例 えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 tert-ブチノレなど） 、 C^u ァラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 C 6 - 10 ァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなど） 、 ニトロなどが用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個である。
また、 保護基の除去方法としては、 自体公知またはそれに準じる方法が用いら れ、 例えば酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N—メチルジ チォカルバミン酸ナトリゥム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、 酢酸パラ ジゥムなどで処理する方法または還元反応が用レ、られる。
いずれの場合にも、 さらに所望により、 公知の脱保護反応、 ァシル化反応、 ァ ルキル化反応、 水素添加反応、 酸化反応、 還元反応、 炭素鎖延長反応、 置換基交 換反応を各々、 単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物 ( I ) を合成することができる。 これらの反応は、 例えば、 新実験化学講座 1 4、 1 5卷、 1 9 7 7年 （丸善出版） などに記載の方法が採用される。
前記 「芳香族ァミン類」 としては、 例えば、 ピリジン、 ルチジン、 キノリン等 が挙げられる。
前記 「ハロゲン化炭化水素類」 としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩ィ匕炭素等が挙げられる。
前記 「脂肪族炭化水素類」 としては、 例えば、 へキサン、 ペンタン、 シクロへ キサンなどが挙げられる。
前記 「芳香族炭化水素類」 としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ク口口ベンゼン等が挙げられる。
前記 「エーテル類」 としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ 一テル、 ジフエ二ルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン等が挙げられる。
前記 「アミ'ド類」 としては、 例えば、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν— ジメチルァセトアミド、 へキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。 上記反応により、 目的物が遊離の状態で得られる場合には、 常法に従って塩に 変換してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊離体または他 の塩に変換することもできる。 かくして得られる化合物 （I ) は、 公知の手段、 例えば転溶、 濃縮、 溶媒抽出、 分溜、 結晶化、 再結晶、 クロマ卜グラフィーなど により反応溶液から単離、 精製することができる。
化合物 （I ) ヽ コンフィギユレーショナル ァイソマー （配置異性体） 、 ジ ァステレオマー、 コンフォーマーなどとして存在する場合には、 所望により、 前 記の分離、 精製手段によりそれぞれを単離することができる。 また、 化合物 ( I ) がラセミ体である場合には、 通常の光学分割手段により S体おょぴ R体に 分離することができる。
化合物 （I ) に立体異性体が存在する場合には、 この異性体が単独の場合およ ぴそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
本発明の化合物 ( I ) は、 MIFに結合する能力を有するので、 MIF結合剤と ,して各種診断薬や試薬として有用なだけでなく、 動物とりわけ哺乳動物 （例、 ヒ ト、 サル、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 モルモット、 ラット、 マウス等) に対して優れ た細胞保護作用や細胞死抑制作用を有する。 例えば、 酸ィヒストレスによる細胞死、 血清除去による細胞死、 増殖因子の欠乏による細胞死、 HMG _ C o A還元酵素 阻害薬による細胞死、 抗癌剤による細胞死、 N Oによる細胞死、 アミロイド タ ンパク質による細胞死などを抑制する。
MIFに結合する能力を有する本発明の化合物 （I ) は、 ARE制御下にある遺 伝子 （例、 種々のストレスから細胞を防御する因子の遺伝子等） 発現促進作用、 ARE 制御下にある遺伝子タンパク質 （遺伝子産物） の産生亢進 （促進） 作用ま たは活性促進作用などを有するので ARE活性化剤としても有用である。
ARE 制御下にある遺伝子としては、 ヘムォキシゲナーゼ _ 1 (Heme oxygenase -1 ) 、 ijiver glutathione S-transierase la sub unit、 Liver glutathione S-transferase Yc subunit、 Glutathione S-transferase Yb subun 、 Glutathione S "transferase Ycl subunit 、 Gammma- glutamylc steine synthetase、 NAD(P)H： quinone reductase、 UDP-glucuronosyltransferase, exon 1 、 Bilirunin- specific UDP-glucuronosyltransferase 、 NAD(P)H_ menadione oxidereductaseなど力 S挙げられる。
このように MIFに結合する能力を有する本発明の化合物 （I ) は、 ストレス から細胞を防御する因子を増加させることによつて様々な原因による細胞死を強 力に抑制し、 .細胞を保護することができる。
本発明の化合物 ( I ) は、 その主骨格：
Figure imgf000026_0001
の特定位置に— (CH2)m -COOR2 (各會己号は前記と同意義を示す） で表される基 を導入しているので薬物動態 （経口吸収性など） に著しく優れており、 かつ、 従 来の 1， 3—ベンゾチアジノン誘導体においてしばしば発現することのあった副 作用 （発癌性、 肝肥大などの PPAR o:活性化作用など） 力 別途特定の置換位置 に R 3 (電子求引性基） を導入することによって、 薬理活性を維持しつつ、 副作 用を著しく減弱させるという効果を有する。
したがって、 化合物 （I ) は、 毒性が低いため安全な医薬品として使用するこ とができ、 酸化ストレスに起因する疾患、 例えば、 後述の循環器系疾患、 骨 ·関 節疾患、 感染症疾患、 炎症性疾患、 腎疾患、 中枢疾患、 癌または糖尿病の予防 · ' 治療剤や老化予防剤などとして有用 ある。
循環器系疾患としては、 例えば心筋症 （例、 拡張型心筋症、 肥大型閉塞性心筋 症、 肥大型非閉塞性心筋症、 特発性心筋症、 収縮性心筋症、 糖尿病性心筋症な ど） 、 心不全 （例、 慢性心不全、 慢性うつ血性心不全、 急性心不全、 心代償不全、 左心不全、 右心不全、 うつ血性心不全、 急性うつ血性心不全、 代謝性心不全心、 拡張型心不全、 髙拍出性心不全、 低拍出性心不全、 難治性心不全、 筋梗塞予後不 全など） 、 狭心症、 心筋梗塞、 動脈硬化症 （動脈瘤、 冠動脈硬化症、 脳動脈硬化 症、 末梢動脈硬化症など） 、 虚血後再灌流障害などが挙げられる。
骨 ·関節疾患としては、 例えば、 慢性関節リゥマチ、 変形性関節症、 変形性膝 関節炎などが挙げられる。
感染症疾患としては、 例えば、 サイトメガルウィルス、 インフルエンザウィル ス、 ヘルぺスウィルス等のウィルス感染症、 リケッチア感染症、 細菌感染症など が挙げられる。
炎症性疾患としては、 例えば、 網膜症、 腎症、 神経障害、 大血管障害等の糖尿 病性合併症； リゥマチ様脊髄炎、 骨膜炎等の関節炎；手術 ·外傷後の炎症；腫脹 の緩解；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；アトピー性皮膚炎； クローン病、 潰瘍性大腸炎 等の炎症性腸疾患；髄膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、 珪肺、 肺サルコィドーシス、 肺結核等の炎症性肺疾患などが挙げられる。
腎疾患としては、 例えば、 虚血性急性腎不全、 溶血性尿毒症症候群、 急性尿細 管壊死、 水腎症、 腎炎、 糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 腎不全、 血栓性微小血管症、 移植拒絶腎、 透析の合併症、 放射線照射による腎症を含む臓器障害などが挙げら れる。 ' 中枢疾患としては、 例えば、 神経変性疾患 （例、 アルツハイマー病、 パーキン ソン病、 ハンチントン病、 ポリグルタミン病、 筋萎縮性側索硬化症、 エイズ脳症 など） 、 中枢神経障害 （脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症 ·合併症、 頭部外傷、 脊椎損傷、 脳浮腫、 '知覚機能障害、 知覚機能異常、 自律神経機能障害、 自律神経機能異常、 多発性硬化症など） 、 痴呆症、 記憶障害、 意識障害、 健忘症、 不安症状、 緊張症状、 不快精神状態、 、 末梢神経障害などが挙げられる。
癌としては、 例えば、 大腸癌、 乳癌、 肺癌、 前立腺癌、 食道癌、'胃癌、 肝臓癌、 胆道癌、 脾臓癌、 腎癌、 膀胱癌、 子宮癌、 精巣癌、 甲状腺癌、 勝臓癌、 脳腫瘍、 ' 血液腫瘍などが挙げられる。
糖尿病としては、 例えば、 1型糖尿病、 2型糖尿病、 あるいは合併症 （糖尿病 性網膜症、 糖尿病性白内障、 糖尿病性腎症、 糖尿病性神経症など） などが挙げら れる。
化合物 （I ) を上記の予防および （または） 治療剤として使用する場合、 自体 公知の方法に従い、 経口投与または非経口投与のいずれも可能であり、 薬学的に 許容される担体と混合し、 通常、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤など固形製剤 として経口投与される力 \ 静脈内、 皮下、 筋肉内などに注射剤、 坐薬または舌下 锭などとして非経口投与される。 また、 舌下錠、 マイクロカプセル等の徐放製剤 として、 舌下、 皮下および筋肉内などに投与してもよい。
. 化合物 （I ) の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 症状によっても異なり、 特 に限定されないが、 例えば心不全の治療の目的で成人患者に経口投与する場合、 通常 1回量として、 約 0 . 1ないし 5 O m g Z k g、 好ましくは 0 . 1ないし 1 O m g / k g, , さらに好ましくは、 0 . 1ないし 1 . O m g Z k g程度であり、 これらの服用量を症状に応じて 1日約 1ないし 3回程度投与するのが望ましい。 化合物 （I ) の本発明の医薬中の含有量は、 医薬,袓成物全体の約 0 . 0 1ない し 1 0 0重量％である。
上記薬学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるい は無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、.滑沢剤、 結合剤、 崩壊 剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化 剤などとして配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味 剤などの製剤添加物を用いることもできる。 ， 上記賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D -マン-トール、 デン プン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 上記滑沢剤の好適な 例としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タル ク、 コロイドシリカなどが挙げられる。 上記結合剤の好適な例としては、 例えば 結晶セルロ^ "ス、 白糖、 D -マンニトール、 デキス トリン、 ヒドロキシプロピル セノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 ポリ ビニノレピロリ ドンなど が挙げられる。 上記崩壊剤の好適な例としては、 例えばデンプン、 カルボキシメ チノレセノレロース、 カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、 クロスカノレメロース ナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリゥムなどが挙げられる。 上記溶剤 の好適な例としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マ クロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが挙げられる。 上記溶解捕助剤の好適 な例としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D -マ ンニトーノレ、 安息香酸ベンジノレ、 エタノー Λ\ トリスァミノメタン、 コレステロ ール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウムなどが挙げ られる。 上記懸濁化剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノールァ ミン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化 ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの界 面活性剤；例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 カルボキシメ チノレセノレロースナドリゥム、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分 子などが挙げられる。 上記等張化剤の好適な例としては、 例えば塩ィ匕ナトリウム、 グリセリン、 D -マンニトールなどが挙げられる。 上記緩衝剤の好適な例として は、 例えぼリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられ る。 無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。 上記防腐剤の好適な例としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロ口 ブタノ ル、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒ ドロ酢酸、 ソル ビン酸などが挙げられる。 上記抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸などが挙げられる。
化合物 （I ) に、 懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等脹化剤、 保存剤などを 添加し、 自体公知の方法により静脈、 皮下、 筋肉内注射剤とすることができる。 その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも可能である。 本 発明化合物を例えばヒトに投与する場合は、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に 許容される担体、 賦形剤、 希釈剤と混合し、 医薬組成物として経口的または非経 口的に安全に投与することができる。 '
上記医薬組成物としては、 経口剤 （例、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 錠剤） 、 注射剤、 点滴剤、 外用剤 （例、 経鼻投与製剤、 経皮製剤など） 、 坐剤 （例、 直腸 坐剤、 膣坐剤） などが挙げられる。
これらの製剤は、 製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法によ り製造することができる。 · 化合物 （I ) は分散剤 （例、 ツイーン （Tween) 8 0 (アトラスパウダー社製. 米国) 、 H C O 6 0 (日光ケミカルズ製) 、 ポリエチレングリコール、 カルポキ シメチルセルロース、 アルギン酸ナトリウムなど） 、 保存剤 （例、 メチルパラべ ン、 プロピルパラベン、 ベンジルアルコールなど） 、 等張化剤 （例、 塩化ナトリ ゥム、 マンニトール、 ソルビトール、 ブドウ糖など） などと共に水性注射剤に、 あるいはォリーブ油、 ゴマ油、 綿実油、 コーン油などの植物油、 プロピレンダリ コールなどに溶解、 懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、 注射剤とするこ とができる。
経口投与製剤とするには、 自体公知の方法に従い、 化合物 （I ) を、 例えば賦 形剤 （例、 乳糖、 白糖、 デンプンなど） 、 崩壊剤 （例、 デンプン、 炭酸カルシゥ ムなど） 、 結合剤 （例、 デンプン、 ア ビアゴム、 カルポキシメチルセルロース、 ポリビニールピロリ ドン、 ヒ ドロキシプロピルセルロースなど） または滑沢剤 (例、 タノレク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコーノレ 6 0 0 0 など） などを添加して圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマスキング、 腸溶性 あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口 投与製剤とすることができる。 そのコーティング剤とじては、 例えばヒドロキシ プロピノレメチノレ ノレロース、 ェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ポリオキシエチレングリコーノレ、 ツイーン 8 0、 プル口ニック F 6 8、 セノレロースアセテートフタレート、 ヒ ドロキシプロ ピノレメチノレセノレロースフタレート、 ヒ ドロキシメチノレセノレロースアセテートサク シネート、 オイドラギット （ローム社製、 ドイツ， メタアクリル酸 'アクリル酸 共重合） および色素 （例、 ベンガラ、 二酸化チタン等） などが用いられる。 腸溶 性製剤とする場合、 腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分離を目的として、 自体 公知の方法により中間相を設けることもできる。
外用剤とするには、 自体公知の方法に従い、 化合物 （I ) またはその塩を固 状、 半固状または液状の外用投与剤とすることができる。 例えば、 上記固状のも のとしては、 化合物 （I ) またはその塩をそのまま、 あるいは賦形剤 （例、 グ リコール、 マンニトール、 デンプン、 微結晶セルロースなど） 、 增粘剤 （例、 天 然ガム類、 セルロース誘導体、 アクリル酸重合体など） などを添加、 混合して粉 状の組成物とする。 上記液状のものとしては、 注射剤の場合とほとんど同様で、 油性あるいは水性懸濁剤とする。 半固状の場合は、 水性または油性のゲル剤、 あ るいは軟膏状のものがよい。 また、 これらはいずれも、 p H調節剤 （例、 炭酸、 リン酸、 クェン酸、 塩酸、 水酸化ナトリウムなど） 、 防腐剤 （例、 パラォキシ安 息香酸エステル類、 クロロブタノール、 塩化ベンザルコニゥムなど） などを加え てもよい。
例えば坐剤とするには、 自体公知の方法に従い、 化合物 （I ) を油性または水 性の固状、 半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。 上記組成物に用いる 油性基剤としては、 例えば高級脂肪酸のグリセリ ド 〔例、 カカオ脂、 ウイテプゾ ル類 （ダイナマイトノーベル社製， ドイツ） など〕 、 中級脂肪酸 〔例、 ミグリオ ール類 （ダイナマイトノーベル社製， ドイツ） など〕 、 あるいは植物油 （例、 ゴ マ油、 大豆油、 綿実油など） などが挙げられる。 また、 水性基剤としては、 例え ばポリエチレングリコール類、 プロピレングリコール、 水性ゲル基剤としては、 例えば天然ガム類、 セルロース誘導体、 ビニール重合体、 アクリル酸重合体など が挙げられる。
化合物 （I ) と併用して投与することが可能な薬物としては、 例えば、 以下の ものが挙げられるが、 各薬物は、 経口的に又は非経口的に （例えば、 経鼻剤、 注 射剤、 坐剤等として） 投与してもよく、 また、 各薬物を一つの製剤に配合しても よいが、 各薬物を薬理学的に許容されうる担体、 賦形剤、 結合剤、 希釈剤などと 混合して製剤化し、 別々にあるいは同時に投与してもよレ、。 薬物を別々に製剤化 した場合、 別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与す ることもできるが、 別々に製剤化した個々の製剤を、 同時に、 あるいは時間差を おいて別々に、 同一対象に投与してもよい。
化合物 （I ) との併用により； 相乗効果が得られる薬物の例としては、 例えば、 強心薬 （例、 ジゴキシン等の強心配糖体、 ドパミン、 ドブタミンなどの 作動薬、 アムリノン、 ミルリノンなどのホスホジエステラー ゼ阻害薬） ；抗不整脈 （例、 ジソピラミ ド、 リ ドカイン、 プロ力インアミ ドなどのクラス I抗不整脈薬、 アミ オダロン、 ソタロールなどのクラス I I I抗不整脈薬、 プロプラノロールなどの ブロッカー） ；血管拡張薬 （例、 カプトプリル、 ェナラプリルなどのアンジォ テンシン変換酵素阻害薬、 ニトロプルシド、 二硝酸イソソルビドなどの亜硝酸薬、 ベラパミル、 ジルチアゼム、 二カルジピン、 二フエジピンなどのカルシウム受容 体拮抗薬、 口サルタン、 カンデサルタンなどのアンジォテンシン I I受容体拮抗 薬；利尿薬 （例、 フロセミ ド、 ブメタニドなどのループ利尿薬、 クロ口チアジド、 ベンドロフルアジドなどのサイァザィド利尿薬、 アミ口ライド、 スピロノラタ ト ンなどのカリウム保持性利尿薬） などが挙げられる。
また、 化合物 （I ) と、 HMG— C o Α還元酵素阻害薬 （例、 シンパスタチン (Simvastatin) 、 アトロバスタチン （Atorvastatin) など） 、 フイブラート系 高脂血症薬 （例、 ゲムフイブロジル （Gemfibrozil) など） 、 抗がん剤 （例、 ィ ホスフアミ ド （Ifosfamide) 、 U F T、 アドリアマイシン （Adriamycin) 、 ド キソルビシン （Doxorubicin) 、 ぺプロマイシン （Peplomycin) 、 シスプラチン (Cisplatin) 、 シクロフォスフアミ ド （Cyclophosphamide) 、 5— F U、 メ ト レキセート （Methotrexate) 、 マイ トマイシン C (Mitomycin C) 、 マイ トキ サントロン （Mitoxantrone) など） などと併用して用いると、 HMG— C o A 還元酵素阻害薬、 フイブラート系高脂血症薬、 抗がん剤などの、 正常細胞に障害 を及ぼす副作用が軽減される。 実施例
以下に参考例、 実施例、 製剤例および実験例を挙げて、 本 ¾明をさらに具体的 に説明するが、 これによつて本発明が限定されるものではない。
以下の参考例、 実施例中の 「％」 は特記しない限り重量パーセントを意味する。 ! H-NMR スぺク トルは内部標準としてテトラメチルシランを用い、 Mercury- 300 (300 MHz) 又は Bruker AVANCE AV300 (300 MHz) 型スぺクトルメー ターで測定した。 全 δ値を ppmで示す。
融点は Buechi B-545型融点測定装置で測定した。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を表す。
s ： シングレツ ト (singlet)
d：ダブレット （doublet)
dd：ダブルダプレッ ト （double doublet)
t ： トリプレツ ト （triplet) ' .
dt：ダブルトリプレット （double triplet)
q：力ノレテツト (quartet)
m ： マノレチプレツト (multiplet)
br：ブロート (oroad) '
brs：ブロードシングレツ ト (broad singlet)
J：カップリング定数 (couplin constant)
Hz：ヘルツ （Hertz)
DMF： N，N-ジメチルホルムアミ ド
THF：テトラヒドロフラン
CDC13 ：重クロ口ホルム
DMSO-de ：ジメチルスルホキシド _d6
NaH :水素化ナトリウム
WSC：塩酸 1-ェチル -3- (ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド
HOBt · H2 O： 1-ヒドロキシ -1H-ベンゾトリァゾールー水和物
DIBAL：水素化ジィソブチルアルミニゥム
室温とは、 通常約 10°Cないし 35°Cの範囲を示すが、 特に厳密に限定されるも のではない。 ― 参考例 1 4-クロ口ピリジン- 2-力ルポン酸メチル
Figure imgf000033_0001
DMF (3.5 ml, 45 mmol) をあらかじめ 40_42°Cに加温した塩化チォニル ( 105 ml, 1.47 mol) にゆつく りと滴下した後、 ピコリン酸 （35.0 g, 284 mmol) を少量ずつ 10分以上かけて加えた。 反応温度を 15分間 40-45°Cに保つ た後、 ゆっくりと 72°Cまで加熱し、 同温度で 22時間かき混ぜた。 過剰の塩化チ ォニルを減圧下に留去し、 残留物をトルエン （100 ml) で希釈した。 本溶液に 氷冷下メタノール （25 ml) 及ぴトルエン （20 ml) の混合物を滴下した。 反応 混合物を一夜放置し、 重曹氷で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、.溶媒を減圧下に留去した。 残 留物をシリカゲル （300 g) を用いたカラムクロマトグラフィーで精製 （へキサ ン-酢酸ェチル 2:1〜3:2， v/vで溶出） し、 表記化合物 （38.7 g, 79 %) を結晶と して得た。
iH-NMR (CDCls) δ ： 4.03 (3Η, s), 7.50 (1H, dd， J=5.4 Hz, 2.1 Hz), 8.15 (lH, d， J=2.1 Hz), 8.66 (1H, d, J=5.4 Hz). 参考例 2 4-クロ口ピリジン- 2-カルバルデヒド
Figure imgf000034_0001
4-クロ口ピリジン- 2-力ルポン酸メチル (3.42 g, 20.0 mmol)を THF(100 ml)に 溶解し、 窒素気流下、 — 70°C (ドライアイス一アセトン)で DIBAL(1.5M トルェ ン溶液， 20.0 ml, 30.0 mmol)を滴下した。 一 70°Cで 1時間撹拌した後、 反応混合 物に水 (100 ml)を少しずつ加え、 室温に戻して酢酸ェチル (100 ml x 2)で抽出し た。 抽出液を合わせ飽和食塩水 (100 ml)で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、'減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (n-へキサン-酢酸ェチル =3:1, v/vで溶出)で精製し、 表記化合物 (2.10 g, 74 %) を結晶として得た。
iH-NMR (CDCls) δ ： 7.54 (1H, dd, J=1.8 Hz, 5.1 Hz), 7.96 (lH, d, J=1.8 Hz), 8.70 (1H, d， J=5.1 Hz), 10.06 (1H, s). 例 3 3-(4-クロ口ピリジン -2-ィル)アタリル酸 tert-プチル
Figure imgf000035_0001
NaH(60%油性、 0.68 g, 17.0 mmol)を THF(100 ml)に懸濁させ、 室温下、 tert-ブチル ジェチルホスホノアセタート（3.73 g, 14.8 mmol) を滴下した。 1時 間撹拌した後、 反応混合物に 4-クロ口ピリジン- 2-カルバルデヒ ド (2.00 g， 14.1 mmol)の THF(10 ml)溶液を滴下し、 更に 1時間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去 し、 残留物に水 (100 ml)を徐々に加え、 酢酸ェチル (100 ml 2)で抽出した。 抽 出液を飽和食塩水 (100 ml)で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (n-へキサン-酢酸ェチル =3:1， v/vで溶出)で精製し、 表記化合物 (3.20 g, 95 %)を 結晶として得た。
! H-NMR (CDC13) δ ： 1.53 (9Η, s)， 6.84 (1H， d, J=23.4 Hz), 7.26 (1H, m)， 7.42 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=23.4 Hz), 8.52 (1H, d， J=7.2 Hz). 参考例 4 3-(4-クロロピリジン- 2-ィノレ)プロパン酸 tert-ブチル
Figure imgf000035_0002
3-(4-クロロピリジン- 2-ィル)ァクリル酸 tert-ブチル （9.95 g, 41.5 mmol) の エタノール （200ml) 溶液に塩化ビスマス （32.7 g, 104 mmol) を加えた後、 水 冷下、 水素化ほう素ナトリウム （7.85 g, 208 mmol) を少しずつ加えた。 同温度. で 18時間撹拌した後、 セライトを用いて塩化ビスマスをろ別し、 ろ液を減圧下 に濃縮した。 残留物に水 (300 ml)を徐々に加え、 酢酸ェチル (300 ml x 2)で抽出 した。 抽出液を飽和食塩水 (300 ml)で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ 一で精製 (n-へキサン-酢酸ェチル =15:1〜3:1， v/vで溶出） し、 表記化合物 （6.11 g, 61 %) を無色油状物として得た。
i H-NMR (CDCls ) δ ： 1.41 (9H， s), 2.70 (2H, t， J=7.5 Hz), 3.05 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J=1.8 Hz, 5.4 Hz), 7.20 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.40(lH, d， J=5.1 Hz). 参考例 5 3-(4-ク口口ピリジン- 2-ィル)プロパン酸 tert-ブチル
Figure imgf000036_0001
3-(4-クロ口ピリジン- 2-ィル)アクリル酸 tert-ブチル （16.7 g, 69.7 mmol) を エタノール （600 ml) に溶解し、 ラネーニッケル （25 g) 存在下に室温常圧下 に水素添加反応を行なった。 セライトを用いて触媒をろ別し、 ろ液を減圧下に濃 縮した。 残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製 (n-へキ サン-酢酸ェチル =10:l~8:l， v/vで溶出） し、 表記化合物 （12.6 g, 75 %) を無色 油状物として得た。 参考例 6 3-(4-クロ口- 1-ォキシドピリジン- 2-ィル)プロパン酸 tert-プチル
Figure imgf000036_0002
3-(4-ク口口ピリジン- 2-ィル)プロパン酸 tert-ブチル (12.6 g, 52.2 mmol)を酢酸 ェチル (500 ml)に溶解し、 氷冷下、 3-クロ口過安息香酸 (65 %含有、 13.9 g, 52.2 mmol)を加えた。 室温で 24時間撹拌した後、 反応混合物を酢酸ェチル (300 ml) と 0.33N水酸化ナトリゥム水溶液 (300 ml)に分配し、 有機層を分取後 0.33N水 酸ィ匕ナトリゥム水溶液 (150 ml)で再度洗浄した。 洗浄液を酢酸ェチル （500 ml) で抽出した。 抽出液を合わせ、 飽和食塩水 (500 ml)で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いたカラムクロ マトグラフィ一で精製 （へキサン-酢酸ェチル 5:1〜0:1, v/vで溶出） し、 表記化 合物 (13.3 g, 99 %) を結晶として得た。
i H-NMR (CDCls) δ ： 1.42 (9H， s), 2.74 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.13 (2H， t, J=6.9 Hz), 7.14 (IH, dd， J=3.0 Hz, 6.9 Hz), 7.30 (IH, d， J=3.0 Hz), 8.16 (IH, d, J=6.9 Hz). 参考例 Ί 3-(4-クロ口 -6-シァノビリジン -2-ィル)プロパン酸 tert-ブチル
Figure imgf000037_0001
3-(4-クロ口- 1-ォキシドピリジン- 2-ィル)プロパン酸 tert-ブチル (13.5 g， 52.2 mmol)をァセトニトリル (300 ml)に溶解し、 トリメチルシリルシア二ド （25.9 g, 260 mmol) および Ν，Ν'ジメチルカルバモイルクロリ ド （6.73 g, 62.6 mmol) を順次滴下した。 90°Cで 5時間加熱撹拌した後、 反応混合物を減圧下に濃縮し た。 残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製 （へキサン- 酢酸ェチル 10 ， v/vで溶出） し、 表記化合物 （12.6 g, 91 %) を薄茶色油状物 として得た。
! H-NMR (CDCls) δ ： 1.43 (9H， s)， 2.73 (2H， t， J=6.9 Hz), 3.09 (2H, t, J=6.9 Hz), 7.43 (1H， d, J=1.8 Hz), 7.52 (IH, d， J=1.8 Hz). 参考例 8 · 3-[6-シァノ -4- (メチルチオ)ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 tert-ブチル
Figure imgf000037_0002
3-(4-クロ口- 6-シァノヒ。リジン-.2-ィル）プロパン酸 tert-ブチル (12.6 g, 47.4 mmol)を THF(500 ml)に溶解し、 ナトリゥムメタンチオラート（8.3 g, 119.0 mmol)を加えて、 窒素気流下、 80でで 3 時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に 濃縮し、 残留物に水 （300 ml)を加え、 酢酸ェチル （300 mix 2 ) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 (300 ml)で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製 (へキサン-酢酸ェチル 5:l，v/vで溶出） し、 表記化合物 （12.8 g， 97 %) を油状 物として得た。
! H-NMR (CDCl3) a ： 1.43 (9H， s), 2.50 (3H, s), 2.70 (2H, t， J=6.9 Hz), 3.04 (2H, t， J=6.9 Hz), 7.14 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.28 (1H， d, J=1.5 Hz). 参考例 9 3-[6-シァノ -4- (メチルスルホニル）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 tert-ブ チル
Figure imgf000038_0001
3-[6-シァノ -4- (メチルチオ）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 tert-ブチル (12.8 g, 46.0 mmol)を酢酸ェチル (500 ml)に溶解し、 氷冷下、 3·クロ口過安息香酸 (65 % 含有、 24.4 g, 92.0 mmol)を加えた。 室温で 3時間撹拌した後、 反応混合物に酢 酸ェチル (300 ml)を加え、 0.5N水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄した (300 mlX 2)0 洗浄液を酢酸ェチル （500 ml) で再度抽出した。 抽出液を合わせ、 飽和食塩水 (500 ml)で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製 （へキサン-酢酸 ェチル 3:1 1:1, v/vで溶出） し、 表記化合物 （12.9 g, 90 %) を白色結晶として 得た。
! H-NMR (CDCls) δ ： 1.43 (9Η, s), 2.80 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.11 (3H, s)， 3.25 (2H, t, J=6.9 Hz), 7.90 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.97 (1H, d, J=1.5 Hz). 参考例 1 0 3-(l-ォキシド -4-メチルチオピリジン- 2-ィル)プロパン酸 tert-ブチ
Figure imgf000039_0001
3-(4-クロ口- 1-ォキシドピリジン- 2-ィル）プロパン酸 tert-ブチル (1.0 g, 4.0 mmol)を THF(30 ml)に溶解し、 ナトリゥムメタンチオラート（1.3 g, 18.0 mmol) を加えて、 窒素気流中 80°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 残留物に水 （100 ml)を加え、 酢酸ェチル （100 mix 2) で抽出した。 抽出液を 飽和食塩水 (100 ml)で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒 を留去し、 表記化合物 （0.79 g, 74 %) をァモルファスとして得た。
i H-NMR (CDC13) 5 ： 1.41 (9H, s)， 2.50 (3H， s), 2.75 (2H, t， J=7.2 Hz), 3.15 (2H， t, J=7.2 Hz), 6.94-6.98 (1H, m)， 7.09 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.11 (1H, d, J=6.9 Hz). 参考例 1 1 3-[6-シァノ -4- (メチルチオ)ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 tert-プチル
Figure imgf000039_0002
3-(1-ォキシド -4-メチルチオピリジン- 2-ィル)プロパン酸 tert-ブチル (1.59 g,
5.9 mmol)をァセトニトリノレ (200 ml)に溶解し、 ニド （1.8 g, 17.7 mmol) および Ν，Ν·ジメチルカルバモイルクロリ ド （0.76 g, 7.1 mmol) を順次滴下した。 反応混合物を 80°Cで 2.5時間撹拌した後、 減圧下に濃縮した。 残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ一で精製 （へキサン-酢酸 ェチル 3:1, v/vで溶出） し、 表記化合物 （1.2 g, 71 %) を薄茶色油状物として 得た。 ' 参考例 1 2 4-クロ口- 2-メルカプト安息香酸
Figure imgf000040_0001
4-クロ口アントラニル酸 （52.0 g， 302 mmol) 及ぴ亜硝酸ナトリウム （21,2 g, 306 mmol) の IN水酸化ナトリゥム水溶液 （310 ml) を濃塩酸 （90 ml) と氷 (100 g) の混合物に反応温度を 0-5 °Cに保ちながら、 徐々に滴下した。 反応混 合物を 0°Cで 3 0分撹拌した後、 酢酸カリウムを加えて中和した。 本水溶液を、 あらかじめ 80°Cに温めておいたジチォ炭酸 0-ェチルカリウム （97.0 g， 600 mmol) と水 （100 ml) の混合物に、 反応温度を 75-80°Cに保ちながら徐々に加 えた。 反応混合物を 80 °Cで 30分間撹拌した後、 室温に戻し、 濃塩酸で酸性 (およそ pH 3) にするとオイル状物質が沈殿し、 水層をデカンテーシヨンする ことによりオイル状生成物を単離した。 これに 10 %水酸化ナトリゥム水溶液 (300 ml) を加えて、 80 °Cで 2時間撹拌した後、 ハイドロサルフアイトナトリ ゥム （30 g) を加えて、 更に 80でで 10分間撹拌した。 反応混合物を熱時ろ過 し、 ろ液を濃塩酸で酸性 （およそ pH 4) にすることにより、 淡黄色固体を得た。 この固体をろ取し、 酢酸ェチル （1000 ml) に溶かし、 水洗後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 減圧下に濃縮して表記化合物 （55.6 g， 98 %) を結晶として得た。 i H-NMR (CDCla) δ ： 4.76 (IH, s)， 7.17 (1H， dd, J=1.8 Hz, 8.7 Hz), 7.36 (IH, d, J=1.8 Hz), 8.06 (IH, d, J=8.7 Hz). ' 参考例 1 3 4-クロ口- 2-メルカプト安息香酸メチル
Figure imgf000040_0002
4-ク口口- 2-メルカプト安息香酸 (17.5 g, 92.8 mmol)及ぴ 10 %塩化水素のメタ ノール溶液 （360 ml) を 60 °Cで 2 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃 縮した後、 残留物をシリカゲル （100 g) を用いたカラムクロマトグラフィーで 精製 （n-へキサンで溶出） し、 表記化合物 （15.3 g， 81 %) を黄色結晶として得 た。 ! H-NMR (CDC13) S ： 3.93 (3H, s)， 4.88 (IH, s)， 7.11-7.15 (1H， m), 7.32-7.33 (IH, m), 7.95 (1H， dd, J=1.2 Hz, 8.4 Hz). 参考例 l 4 4-フルォ口 -2-メルカプト安息香酸メチル
Figure imgf000041_0001
4-フルォ口- 2-メルカプト安息香酸 (6.11 g, 35.5 mmol)及ぴ 10 %塩化水素のメ タノール溶液 (70 ml) を 60 °Cで 18 時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃 縮後、 残留物をシリカゲル （150 g) を用いたカラムクロマトグラフィーで精製 (n-へキサン-酢酸ェチル 4:1， v/vで溶出） し、 表記化合物 （5.26 g, 80 %) を結 晶として得た。
! H-NMR (CDC13) 0 ： 3.92 (3H, s), 5.00 (1H， s), 6.81-6.91 (IH, m)， 7.03 (IH, dd, J=2.5, 9.2 Hz), 8.04 (IH, dd, J=6.0, 8.9 Hz) . 参考例 1 5 - 4-メチル -2-メルカプト安息香酸メチル
Figure imgf000041_0002
4-メチル -2:メルカプト安息香酸 (8.41 g, 50.0 mmol) 及ぴ 10 %塩化水素のメタ ノール溶液 (100 ml) を 60 °Cで 18時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮 後、 残留物をシリカゲル （150 g) を用いたカラムクロマトグラフィーで精製 (n-へキサン-酢酸ェチル 4:1， v/vで溶出） し、 表記化合物 （6.52 g， 72 %) を結 晶として'得た。
i H-NMR (CDCls) δ ： 2.32 (3Η, s)， 3.90 (3H, s), 4.75 (IH, s), 6.96 (IH, d, J=8.1 Hz), 7.12 (IH, s), 7.91 (1H， d, J=8.1 Hz). 参考例 1.6 3-(4-クロ口ピリジン- 2-ィル)アクリル酸ェチル
Figure imgf000042_0001
NaH(60。/。油性、 9.04 g, 226 mmol)の THF(500 ml)懸濁液に撹拌下に室温で ェチルホスホノアセタート（44.6 g, 199 mmol) を滴下した。 1時間撹拌した後、 反応混合物に 4-クロ口ピリジン- 2-カルバルデヒ ド (24.6 g, 174 mmol)の THF(100 ml)溶液を滴下し、 1時間撹拌した。 反応混合物に水 (500 ml)を徐々に 加え、 酢酸ェチル (1000 ml X 2)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 (500ml)で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリ 力ゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (n-へキサン-酢酸ェチル 10:1， v/v で 溶出)で精製し、 表記化合物 （34 g, 92 %)を結晶として得た。
iH-NMR (CDCls) δ ： 1.34 (3Η, t， J=7.2 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.93 (IH, d, J=15.6 Hz), 7.25-7.28 (IH, m), 7.41 (IH, d, J=1.8 Hz), 7.60 (IH, d, J=15.6 Hz), 8.52 (IH, d, J=5A Hz). 参考例 1 7 3-(4-クロロピリジン- 2-ィル)プロパン酸ェチル
Figure imgf000042_0002
3-(4-クロ ピリジン- 2-ィル)アクリル酸ェチル （34.0 g， 161 mmol) をェタノ ール （700ml) に溶解し、 ラネーニッケル （20 g) の存在下、 室温常圧下に水素 添加反応を行なった。 触媒をろ別し、 ろ液を減圧下に濃縮した。 残留物をシリカ ゲルを用いた力ラムクロマトグラフィ一で精製 (n-へキサン-酢酸ェチル =10:1〜 8:1, v/vで溶出） し、 表記化合物 （32.6 g， 95 %) を無色油状物として得た。
i H-NMR (CDC13) δ ： 1.23 (3Η, t， J=7.2 Hz), 2.79 (2¾ t， J=7.5 Hz), 3.09 (2H, t, J=7.5 Hz), 4.12 (2H, q， J=7.2 Hz), 7.12-7.14 (IH, m), 7.21 (1H， d, J=1.8 Hz), 8.40 (IH, d, J=5.1 Hz). 参考例 1 8 3·(4-クロ口- 1-ォキシドピリジン -2-ィル)プロパン酸ェチノレ
Figure imgf000043_0001
3-(4-クロ口ピリジン- 2-ィル)プロパン酸ェチル (11.1 g, 52.0 mmol)を酢酸ェチ ル (500ml)に溶解し、 氷冷下、 3-クロ口過安息香酸 (65 %含有、 13.8 g, 52.0 mmol)を加えた。 室温で 24時間撹拌した後、 反応混合物に酢酸ェチル (300ml) を加え、 0.33N水酸化ナトリウム水溶液で 2回洗浄した。 水層を酢酸ェチル (500ml) で抽出した後、 有機層を合わせ、 飽和食塩水 (500ml)で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去して表記化合物 （12.0 g， 99 %) を油状物として得た。
! H-NMR (CDCla) δ ： 1.24 (3H， t, J=7A Hz), 2.84 (2H， t， J=6.8 Hz), 3.17 (2H， t， J=6.8 Hz), 4.13 (2H, q， J=7.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.8 Hz, 7.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.16 (lH, d, J=7.0 Hz). 参考例 1 9 3-(4-クロロ- 6-シァノピリジン- 2-ィル)プロパン酸ェチル
Figure imgf000043_0002
3-(4-クロロ- 1-ォキシドピリジン- 2-ィル)プロパン酸ェチル (12.2 g， 52.0 mmol) をァセトニトリル (300 ml)に溶解し、 トリメチルシリルシア二ド （25.9 g, 260 mmol) および Ν,Ν-ジメチルカルバモイルクロリ ド （6.73 g, 62.6 mmol) を順 次滴下じた。 90 °Cで 4時間撹拌した後、 反応混合物を減圧下に濃縮した。 残留 物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ一で精製 （へキサン-酢酸ェチ ル 10:1， y/vで溶出） し、 表記化合物 （10.6 g, 85 %) を油状物として得た。
! H-NMR (CDCla) δ ： 1.25 (3Η, t， J=7.2 Hz), 2.83 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.13 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.13 (2H, q， J=7.2 Hz), 7.44 (lH, d， J=1.5 Hz), 7.52 (1H, d, J=1.5 参考例 2 0 3-[6-シァノ -4- (メチルチオ)ピリジン- 2-ィル]プロパン酸ェチル
Figure imgf000044_0001
3-(4-クロロ- 6-シァノピリジン- 2-ィル)プロパン酸ェチル (9.5 g, 40.04 mmol)を THF(500 ml)に溶解し、 ナトリゥムメタンチオラート（7.0 g, 100 mmol)を加えて、 窒素気流中 80 °Cで 1.5時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 残留物に 水 （300 ml)を加え、 酢酸ェチル （300 mi x 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩 水 (300 ml)で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ一で精製 （へキサン-酢酸 ェチル 3:1, v/vで溶出） し、 表記化合物 （8.8 g, 89 %) を白色結晶として得た。 ! H-NMR (CDCls) δ ： 1.25 (3Η, t， J=7.2 Hz), 2.51 (3H, s), 2.80 (2H， t, 3=1.2 Hz), 3.07 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.15 (1H， d, J=1.5 Hz), 7.29 (1H， d, J=1.5 Hz). 参考例 2 1 3-[6-シァノ -4- (メチルスルホニノレ）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸ェチ ノレ
Figure imgf000044_0002
3-[6-シァノ -4- (メチルチオ）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸ェチル (7.45 g, 30.0 mmol)を酢酸ェチル (400ml)に溶解し、 氷冷下、 3-クロ口過安息香酸 （65 %含有、 15.8 g, 60.0 mmol)を加えた。 室温で 3時間撹拌した後、 反応混合物に酢酸ェチ ル (300 ml)を加え、 0.5N水酸ィ匕ナトリゥム水溶液 (180 mix 2), 続いて飽和食塩 水 (300 ml)で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 残 留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製 （へキサン-酢酸ェ チル 1:1〜： 1:2， v/vで溶出） し、 酢酸ェチル -n-へキサンから再結晶することによ り表記化合物 （7.9 g，93 %) を白色結晶として得た。
! H-NMR (CDC13) δ ： 1.26 (3Η, t, J=7.2 Hz), 2.90 (2H， t, J=6.9 Hz), 3.12 (3H， s)， 3.28 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.13 (2H， q， J=7.2 Hz), 7.92 (IH, d, J=1.5 Hz), 7.98 (IH, d, J=1.5 Hz). 実施例 1 3-[6-(4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル) ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 tert-プチル
Figure imgf000045_0001
3- [6-シァノ -4- (メチルスルホニル）ピリジン- 2-ィノレ]プロパン酸 tert-ブチル (1.33 g, 4.3 mmol)とチォサリチル酸メチル（1.44 g, 8.6 mmol)をトルエン （100 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （1.30 g, 12.9 mmol) を加えて 24時間加熱還 流した。 反応混合物を減圧下に約半分まで濃縮し、 析出した結晶をろ取した。 ろ 液を減圧下に濃縮し、 シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製 （へ キサン-酢酸ェチル 3:1〜0:1， v/vで溶出） した。 先に得られた結晶と合わせて酢 酸ェチル -n-へキサンから再結晶して、 表記化合物 （10.8 g, 70 %) を白色結晶と して得た。 .
融点 185.0-186.0。C.
i H- MR (CDCI3) δ ： 1.44 (9Η, s), 2.70 (2H， t, J=7.4 Hz), 3.16 (2H, t， J=7.3 Hz), 3.37 (3H, s)， 7.62-7.75 (3H, m), 8.16 (IH, d, J=0.8 Hz), 8.55-8.59 (IH, m)， 8.63 (IH, d, J=0.8 Hz). 実施例 2 3·[6-(4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホ ピリジン- 2·ィル]プロパン酸
Figure imgf000046_0001
3-[6-(4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィノレ) -4- (メチルスルホニル）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 tert-ブチル (1.5 g, 3.4 mmol)にトリフルォロ酢酸 （30 ml) に 氷冷下加えた。 室温で 30分撹拌した後、 反応混合物を減圧下に濃縮した。 残留 物にジイソプロピルエーテル （150 ml) を加えて晶出し、 エタノールより再結 晶することにより、 表記化合物 （l.l g，85 %) を得た。
融点、 244.5.1-245.5 °C.
i H-NMR (DMSO-de) δ ： 2.75 (2Η, t， J=7.2 Hz), 3.15 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.45 (3H, s), 7.76-7.79 (1H, m)， 7.84-7.89 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.28 (1H, d, J=0.9 Hz), 8.37-8.40 (1H， m), 8.52 (1H, d， J=0.9 Hz), 12.2 (1H, brs).
元素分析値 Ci 7Hi4N205 S2として 計算値 C， 52.30； H， 2.61； N, 7.17 実測値 C， 52.23； H, 2.57； N, 7.09 実施例 3 3-[4- (メチルチオ) -6-(4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -2-ピリ ジル]プロパン酸 tert-ブチル
Figure imgf000046_0002
3_[6-シァノ -4- (メチルチオ）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 tert-プチル (0.60 g, 2.16 mmol) とチォサリチル酸メチル（0.73 g, 4.32 mmol)をトルエン （50 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （0.91 ml, 6.48 mmol) を加えて 1 8時間加熱還流 した。 溶媒を減圧下に留去し、 得られた結晶を酢酸ェチル -n-へキサンより再結 晶して表記化合物 （0.40 g, 45 %)を淡黄色結晶として得た。
融点 155.0-156.0 °C. ! H-NMR (CDCla ) δ ： 1.43 (9H， s), 2.60 (2H， t, J=7.4 Hz), 2.71 (3H， s)， 2.94 (2H, t， J=7.5 Hz), 7.28 (1H， s)， 7.60-7.70 (3H, m), 8.09 (IH, s), 8.54-8.56 (IH, m). 実施例 4 3- [4- (メチルスルフィ二ノレ) -6-(4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィ ル) -2-ピリジル]プ口パン酸 tert-ブチル
Figure imgf000047_0001
3-[4- (メチルチオ) -6-(4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -2-ピリジル]プ 口パン酸 tert-ブチル (0.17 g, 0.41 mmol) をクロ口ホルム （50 ml) に溶解し、 これに 3-クロ口過安息香酸 （77 %含有， 0.09 g, 0.41 mmol) のクロ口ホルム (10 ml) ？容液を滴下した。 反応混合物を室温で 1時間撹拌した後、 溶媒を減圧 下に留去した。 得られた結晶を酢酸ェチル -n-へキサンより再結晶して表記化合 物 （0.16 g, 91 %)を白色結晶として得た。
融点 160.0-160.5 °C.
! H-NMR (CDCla ) δ： 1.44 (9Η, s), 2.70 (2H, t， J=7.5 Hz), 2.97 (3H, s), 3.13 (2H; t， J=7.5 Hz), 7.59-7.72 (3H, m)， 8.12 (IH, d, J=1.2 Hz), 8.47 (1H， d, J=l.l Hz), 8.55-8.58 (IH, m). 実施例 5 3- [4- (メチルスルフィニル) -6-(4_ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィ ル) -2-ピリジル]プ口パン酸
Figure imgf000047_0002
3-[4- (メチルスルフィニル) -6-(4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -2-ピリ ジル]プロパン酸 tert-プチル (0.12 g, 0.28 mmol) にトリフルォロ酢酸 （5 ml) を 加えて、 室温で 30分撹拌した。 反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、 生じた沈殿物をろ取し、 エタノールより再結晶して表記化合物 （0.095 g, 91 %) を白色結晶として得た。
融点、 265.5-266.0 °C.
i H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.73 (2H， t, J=7.3 Hz), 2.93 (3H, s)， 3.13 (2H, t， J=7.2 Hz), 7.75-7.78 (IH, m), 7.83-7.88 (IH, m), 7.96 (IH, d, J=7.4 Hz), 8.12 (IH, d, J=l.l Hz), 8.34-8.39 (2H, m), 12.2 (IH, brs). 実施例 6 3-[6-(4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィノレ) -4- (メチルスルホニル) ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 tert-ブチル
Figure imgf000048_0001
3-[4- (メチルチオ) -6-(4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -2-ピリジノレ]プ 口パン酸 tert-ブチル （0.20 g, 0.48 mmol) をクロ口ホルム （50 ml) に溶解し、 これに 3-クロ口過安息香酸 （77 %含有， 0.22 g, 0.97 mmol) のクロ口ホルム (10 ml) 溶液を滴下じた。 反応混合物を室温で 3時間撹拌した後、 溶媒を減圧 下に留去した。 得られた結晶を酢酸ェチル -n-へキサンから再結晶して表記化合 物 （0.061 g，. 28 %)を白色結晶として得た。 本品は実施例 1で得られた化合物と i H-NMRが一致した。 実施例 7 3-[6-(7-クロ口- 4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルス ルホニル）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 tert-ブチル
Figure imgf000049_0001
3-[6-シァノ -4- (メチルスルホ -ル）ピリジン- 2.ィル]プロパン酸 tert-ブチル (10.0 g, 32.2 mmol)と 4-グロロチォサリチル酸メチル （9.80 g, 48.3 mmol)をド ルェン （400 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （6.52 g, 64.4 mmol) を加えて 24 時間加熱還流した。 反応混合物を減圧下に約 1/4 まで濃縮し、 析出した結晶 をろ取した。 ろ液を減圧下に濃縮し、 シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ ィ一で精製 （へキサン-酢酸ェチル 3:1〜0:1， v/vで溶出） した。 先に得られた結 晶と合わせて酢酸ェチル -n-へキサンより再結晶して、 表記化合物 （10.8 g, 70 %) を得た。
融点 184.3-184.5 °C.
i H-NMR (CDC13) S ： 1.43 (9H, s), 2.93 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.15 (3H, s), 3.33 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.59-7.64 (2H, m)， 7.96 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.49 (1H, dd, J=0.9 Hz, 8.7 Hz), 8.78 (1H, d， J=1.2 Hz). ― 元素分析値 C2 1 H21 N2 O5 S2 CIとして 計算値 C, 52.44； H, 4.40； N， 5.82 実測値 C， 52.41； H, 4.43； N， 5.90 実施例 8 3-[6-(7-クロロ- 4-ォキソ -4H-1, 3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルス ルホニル）ピリジン -2-ィル]プロパン酸
Figure imgf000049_0002
3-[6-(7-クロロ- 4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル) ピリジン- 2-ィノレ]プロパン酸 tert-プチル (0.97 g, 2.02 mmol)にトリフルォロ酢酸 (15 ml) を氷冷下に加えた。 反応混合物を室温で 0.5時間撹拌した後、 減圧下 に濃縮した。 残留物をジイソプロピルエーテル （25 ml) から晶出し、 エタノー ルから再結晶して、 表記化合物 （0.66 g， 77 %) を得た。 _
融点 228.8-228.9 。C.
! H-NMR (DMSO-de ) δ ： 2.87 (2Η, t， J=7.2 Hz), 3.28 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.32 (3H, s)， 7.79 (1H， dd, J=1.8 Hz, 8.7 Hz), 8.20-8.21 (2H, m), 8.35 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.51 (1H, d, J=1.8 Hz); 12.29 (1H, s).
元素分析値 C1 7 Hi 3 N2 05 S2 CIとして 計算値 C, 48.06 ； H， 3.08； N， 6.59 実測値 C, 48.07 ； H, 3.06 ； N， 6.60 実施例 9 3- [6-(7'フルォ口- 4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチノレ スルホニル)ピリジン- 2-ィノレ]プロパン酸 tert-ブチル
Figure imgf000050_0001
3- [6-シァノ -4- (メチルスルホニノレ）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 tert-ブチル (1.11 g, 3.6 mmol)と 4-フルォロチォサリチル酸メチル （1.0 g, 5.4 mmol)をトル ェン （50 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （0.72 g, 7.2 mmol) を加えて 24時 間加熱還流した。 反応混合物を減圧下に約 1/5まで濃縮し、 析出した結晶をろ取 した。 ろ液を減圧下に濃縮し、 シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで 精製 （へキサン-酢酸ェチル 3:1〜： L:2， v/vで溶出) した。 先に得られた結晶と合 わせて酢酸ェチル -n-へキサンから再結晶して、 表記化合物 （1.2 g, 72 %) を得 た。
融点 177.6-178.0 °C.
i H-NMR (CDCls ) δ ： 1.44 (9Η, s), 2.93 (2H, t， J=7.2 Hz), 3.16 (3H, s), 3.34 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.32-7.40 (2H, m)， 7.97 (IH, d, J=1.8 Hz), 8.60 (1H, dd, J=5.7 Hz, 8.7 Hz), 8.80 (IH, d, J=1.5 Hz). 元素分析値 C2 1 H21 N2 O5 S2 Fとして 計算値 C， 54.30； H, 4.56； N, 6.03 実測値 C, 54.21； H, 4.57； N, 6:00 実施例 1 0 3- [6-(7-フルォ口- 4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチ ルスルホニノレ）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸
Figure imgf000051_0001
3- [6-(7-フルォ口- 4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニ ノレ)ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 tert-ブチル (1.1 , 2.4 mmol)にトリフルォロ酢酸 (10 ml) を氷冷下に加えた。 反応混合物を室温で 0.5時間した後、 減圧下に濃 縮した。 残留物をジイソプロピルエーテル （50 ml) から晶出し、 エタノールか ら再結晶することにより表記化合物 （0.89 g, 90 %) を結晶として得た。
融点 235.8-236.2 °C.
! H-NMR (DMSO-de ) δ ： 2.87 (2Η， t, J=7.2 Hz), 3.28 (2H， t, J=7.2 Hz), 3.44 (3H, s)， 7.62 (1H， dt, J=2A Hz, 8.7 Hz), 7.99 (1H, dd, J=2.4 Hz, 9.0 Hz), 8.22 (1H, m)， 8.42-8.47 (1H， m), 8.53 (1H, s), 12.35 (IH, s).
元素分析値 Ci 7 Hi 3 N205 S2 Fとして 計算値 C, 49.99； H， 3.21； N, 6.86 実測値 C, 49.88； H, 3.11； N, 6.82 実施例 1 1 3-[6-(7-メチル -4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチル スルホニル）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 tert-ブチル
Figure imgf000052_0001
3-[6-シァノ -4- (メチルスルホニル）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 tert-プチル (1.11 g, 3.6 mmol)と 4·メチルチオサリチル酸メチル （1.0 g, 5.4 mmol)をトルェ ン （50 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （ .72 g， 7.2 mmol) を加えて 24時間 加熱還流した。 反応混合物を減圧下に約 1/5まで濃縮し、 析出した結晶をろ取し た。 ろ液を減圧下に濃縮後、 シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精 製 （へキサン-酢酸ェチル 3:1〜； 1:2， v/vで溶出） した。 先に得られた結晶と合わ せて酢酸ェチル -n-へキサンから再結晶して、 表記化合物 （1.3 g, 80 %) を得た。 融点 178.0-178.4 °C.
! H-NMR (CDC13) ： 1.43 (9H， s),2.52 (3H, s)， 2.93 (2H， t, J=7.2 Hz), 3.16 (3H, s)， 3.33 (2H, t, 3=1.2 Hz), 7.44-7.49 (2H， m), 7.95 (IH, d, J=1.4 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.81 (IH, d, J=1.4 Hz).
元素分析値 C22 H24 N2 Os S2 として 計算値 C, 57.37 ； H, 5.25； N， 6.08 実測値 C, 57.16； H, 5.08； N, 5.94 実施例 1 2 3-L6-(7-メチル -4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチル スルホニル）ピリジン- 2-ィル 1プロパン酸
Figure imgf000052_0002
3-[6-(7-メチル -4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル) ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 tert-プチル (1.3· g, 2.8 mmol)にトリフルォロ酢酸 (10 ml) を氷冷下に加えた。 反応混合物を室温で 0.5時間撹拌した後、 減圧下 に濃縮した。 残留物にジイソプロピルエーテル （50 ml) を加えて結晶化させ、 ェタノールょり再結晶して表記化合物 （1.0 g, 93 %) を得た。
融点 238.9-239.1。C.
i H-NMR (DMSO-de ) δ ： 2.47 (3Η, s)， 2.88 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.28 (2H， t, J=7.2 Hz), 3.43 (3H, s), 7.58 (IH, d， J=8.1 Hz), 7.78 (IH, s)， 8.20 (IH, d， J=1.8 Hz), 8.27 (IH, dd， J=1.8 Hz, 8.1 Hz), 8.52 (IH, s), 12.33 (IH, s).
元素分析値 Ci 8 Hi 6 N2 O5 S2 とし 計算値 C， 53.45； H, 3.99； N, 6.93 実測値 C, 53.38； H, 3.97； N, 6.85 実施例 1 3 3-[6-(7-クロ口- 4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチル スルホニル）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸ェチル
Figure imgf000053_0001
3-[6-シァノ -4- (メチルスルホエル）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸ェチル (2.79 g, 9.88 mmol)と 4-クロロチォサリチル酸メチル （3.0 g, 14.8 mmol)をトルエン (200 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （2.01 , 19.8 mmol) を加えて 24時間 加熱還流した。 反応混合物を室温に戻し、 析出した結晶をろ取した。 エタノーノレ より再結晶して、 表記化合物 （2.72 g， 61 %) を得た。
融点 240.0-240.2 °C.
i H-NMR (CDCla ) δ ： 1.28 (3Η, t, J=7.2 Hz), 3.01 (2H， t， J=6.9 Hz), 3.16 (3H, s), 3.38 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.59-7.63 (2H, m)， 7.97 (1H， s)， 8.48 (IH, dd, J=0.9 Hz, 8.1 Hz), 8.78 (IH, d, J=1.8 Hz).
元素分析値 C1 9 Hi 7 N2 05 S2 CIとして 計算値 C， 50.38； H, 3.78； N， 6.18 実測値 C, 50.33； H, 3.74； N, 6.16 実施例 1 4 3-[6-(7-クロ口- 4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチル スルホニル）ピリジン- 2-ィノレ]プロパン酸ェチル
Figure imgf000054_0001
3-[6-(7'クロ口- 4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィノレ) -4- (メチルスルホニル) ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 (0.43 g, 1.0 mmol)とトリェチルァミン （0.15 ml, 1.1 mmol)を塩化メチレン （5 ml) に溶解し、 氷冷下、 クロ口炭酸ェチル （0.10 ml, 1.0 mmol) と 4-ジメチルァミノピリジン (12 mg, 0.1 mmol)を加えた。 同温 度で 30分撹拌した後、 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液 (100 ml)を加 え、 塩化メチレン (100 mlX 2)で抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトダラ フィ一で精製 （へキサン-酢酸ェチル 1:1〜0:1, v/vで溶出） し、 エタノールより 再結晶して表記化合物 （0.18 g, 40 %) を得た。 本品は実施例 1 3で得られた化 合物と 1 H-NMRがー致した。 実施例 1 5 3-[6-(7-クロ口- 4-ォキソ -4H-1;3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチル スルホニル）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸ェチル
Figure imgf000054_0002
3-[6-(7-クロ口- 4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル） ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 (0.21 , 0.5 nnnol)、 エタノール (0.060 ml, 1.0 mmol), HOBt- H20(92 mg, 0.6 mmol), WSC(ll6 mg, 0.6 mmol), 4-ジメチル アミノビリジン (74 mg, 0.6 mmol)及び DMF (3 ml) の混合物を室温で 9 6時間、 6 0 °Cで 2 4時間撹拌した。 反応混合物に水 (20 ml)を加え、 析出した結晶をろ. 取し、 エタノールから再結晶することにより表記化合物 （0.12 g, 53 %) を結晶 として得た。 本品は実施例 1 3で得られた化合物と i H-NMRが一致した。 実施例 1 6 · 3-[6-(7-クロロ- 4-ォキソ -4H-1, 3-ベンゾチアジン- 2-ィノレ) -4- (メチノレ スルホ二ノレ）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸ェチル
Figure imgf000055_0001
3-[6-(7-クロロ- 4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホ -ル) ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 (0.21 g， 0.5 mmol)の THF(80 ml)溶液に Ν,Ν，-カル ポニルイミダゾール (162 mg, 1.0 mmol)を加えて室温で 0.5時間撹拌した。 反応 混合物を減圧下に濃縮した後、 残留物にエタノール (150 ml)を加えて 4.5時間加 熱還流し、 析出した結晶をろ取して表記化合物 （0.18 g, 80 %) を結晶として得 た。 本品は実施例 1 3で得られた化合物と 1 H-NMRがー致した。 実施例 1 7 . 3-[6'(7-クロ口- 4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチル スルホニル）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸メチル
Figure imgf000055_0002
3-L6-シァノ -4- (メチルスルホニル）ピリジン- 2-ィル Jプロパン酸 （0.13 g, 0.31 mmol)をメタノール (10 ml)と塩化メチレン (15 ml)の混合溶媒に溶解し、 2.0M
Figure imgf000055_0003
（1.5 ml, 3.0 mmol) を 室温で 5分間かけて滴下した。 30 分撹拌した後、 反応混合物に酢酸 （0.24 g, 4.0 mmol) を加えて、 さらに 5分間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 残留物を塩基性シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製 （クロロホ ルムで溶出） し、 さらにエタノールから再結晶することにより表記化合物 (0.06 g, 44 %) を結晶として得た。
融点 203.4-203.6 °C.
! H-NMR (CDCla) δ ： 3.03 (2Η, t, J=6.9 Hz), 3.16 (3H, s), 3.40 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.74 (3H, s)， 7.60-7.64 (2H, m), 7.98 (IH, s), 8.48-8.52 (IH, m)， 8.80 (IH, d, J=2.1 Hz).
元素分析値 C1 8 Hi 5 N2 O5 S2 CIとして 計算値 C, 49.26； H, 3.44；- N， 6.38 実測値 C， 49.33； H, 3.52； N, 6.17 , 実施例 1 8 3·[6-(7-クロロ- 4-ォキソ -4H-1, 3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチル スルホニル)ピリジン- 2-ィル]プロパン酸メチル
Figure imgf000056_0001
3-[6-(7-クロ口- 4-ォキソ -4Η-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル) ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 (0.21 , 0.5 mmol), メタノール (0.041 ml, 1.0 mmol)、 HOBt H2 O (92 mg, 0.6 mmol), WSC (116 mg, 0.6 mmol), 4-ジメチ ルァミノピリジン (74 mg, 0.6 mmol)及ぴ DMF (3 ml) の混合物を室温で 1 4 4 時間、 6 0 °Cで 8時間撹拌した。 反応混合物に水 (20 ml)を加えて析出した結晶 をろ取し、 エタノールから再結晶して表記化合物 (0.12 g, 55 %) を結晶として 得た。 本品は実施例 1 7で得られた化合物と 1 H-NMRがー致した。 実施例 1 9 3-[6-(7-クロ口- 4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチル スルホニル）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸プロピル
Figure imgf000057_0001
3-[6-(7-クロロ- 4-ォキソ -4H-1, 3-ベンゾチアジン- 2-ィノレ) -4- (メチルスルホニノレ) ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 (0.21 g, 0.5 mmol) , 1·プロパノール (0.30 g, 5.0 mmol). HOBt- H2 0 (92 mg, 0.6 mmol), WSC (116 mg, 0.6 mmol). 4-ジメチ ルァミノピリジン (74 mg, 0.6 mmol)及び DMF (3 ml) の混合物を室温で 2 4時 間、 8 0 °Cで 1 8時間撹拌した。 反応混合物に水 (20 ml)を加えて析出した結晶 をろ取し、 エタノールより再結晶して表記化合物 （0.06 g， 26 %) を結晶として 得た。
融点 235.4-235.5 °C.
i H-NMR (CDC13 ) 5 ： 0.93 (3H, t， J=7.5 Hz), 1.60-1.72 (2H, m)， 3.03 (2H， t, J=6.9 Hz), 3.17 (3H, s)， 3.39 (2H， t, J=6.9 Hz), 4.08 (2H， t, J=6.6 Hz), 7.60- 7.64 (2H, m), 7.99 (1H, s)， 8.50 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.80 (1H, s).
元素分析値 C20 H19 N2 O5 S2 CIとして 計算値 C， 51.44； H, 4.10 ； N， 6.00 実測値 C, 51.29 ； H, 4.05 ； N, 6.13 実施例 2. 0 3- [6-(7-クロロ- 4-ォキソ -4H-1, 3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチル スルホニル) リジン -2-ィル]プロパン酸 (5-メチル -2-ォキソ - 1,3-ジォキソレン- 4- ィル)メチル'
Figure imgf000057_0002
. 3-[6-(7-クロロ- 4-ォキソ -4H- 1, 3-ベンゾチアジン- 2-ィノレ) -4- (メチルスルホニノレ) ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 (0.21 g, 0.5 mmol) (5-メチル -2-ォキソ -1,3-ジォキ ソレン- 4-ィル)メチルアルコール (0.13 g, 1.0 mmol), HOBt- H2 O (92 mg, 0.6 mmol) . WSC (116 mg, 0.6 mmol) , 4·ジメチルァミノピリジン (74 mg, 0.6 mmol)及び DMF (3 ml) の混合物を室温で 2 4時間撹拌した。 反応混合物に水 (20 ml)を加えて析出した結晶をろ取し、 エタノールより再結晶することにより 表記化合物 （0.24 g, 89 %) 'を結晶として得た。
融点 183.1-183.2 。C.
! H-NMR (CDCls ) δ ： 2.15 (3Η， s)， 3.09 (2Η， t, J=6.9 Hz), 3.18 (3H, s)， 3.40 (2H, t， J=6.9 Hz), 4.86 (2H, s), 7.61 (1H， dd, J=1.2 Hz, 8.7 Hz), 7.66 (IH, d, J=1.8 Hz), 7.97 (IH, d, J=1.2 Hz), 8.49 (1H， d, J=8.7 Hz), 8.80 (IH, d, J=0.9 Hz).
元素分析値 C22H17 N2 O8 S2 CIとして 計算値 C， 49.21； H， 3.19； N, 5.22 実測値 C, 49.19 ; H, 3.31 ; N， 5.18 実施例 2 1 3-[6'(7-クロ口- 4-ォキソ -4H-1，3-ペンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチル スルホニル）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 2，3-ジヒ ドロキシプロピル
Figure imgf000058_0001
3- [6-(7-クロ口- 4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニノレ) ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 (0.21 g, 0.5 mmol)、 グリセロール (0.46 g, 5.0 mmol), HOBt- H2 0 (92 mg, 0.6 mmol), WSC (116 mg, 0.6 mmol), 4-ジメチ ルァミノピリジン (74 mg, 0.6 mmol)及ぴ DMF (3 ml) の混合物を室温で 1 5時 間撹拌した。 反応混合物に水 (20 ml)を加えて析出した結晶をろ取し、 エタノー ルから再結晶することにより表記化合物 (0.24 g, 89 %) を結晶として得た。 融点 240.0-241.0 °C.
! H-NMR (CDCls) δ ： 2.98 (2H， t， J-7.4 Hz), 3.33-3.43 (4H, m), 3.43 (3H, s), 3.61-3.69 (IH, m), 3.90-4.16 (2H, m), 4.66 (lH, t, J=5.4 Hz), 4.95 (IH, d, J=5.4 Hz), 7.77-7.81 (IH, m), 8.20-8.23 (2H, m), 8.36 (lH, d, J=9.2 Hz), 8.54 (lH, s). 元素分析値 C2 0 Hi 9 N207 S2 CIとして 計算値 C， 48.14； H, 3.84； N, 5.61 実測値 C， 47.90； H, 3.81； N， 5.55 実施例 2 2 3-[6-(7-クロ口- 4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチル スルホニル）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 2- (ジェチルァミノ）ェチル
Figure imgf000059_0001
3-L6-(7-クロロ- 4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル) ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 (0.21 g, 0.5 mmol), N,N_ジェチルエタノールアミ ン (0.12 g, 1.0 mmol)、 HOBt H20 (92 mg, 0.6 mmol)、 WSC (116 mg, 0.6 mmol)、 4-ジメチルァミノピリジン (74 mg, 0.6 mmol)及び DMF (3 ml) の混合 物を室温で 1 8時間撹拌した。 反応混合物に水 (20 ml)を加えて析出した結晶を ろ取し、 エタノールから再結晶することにより表記化合物 （0.13 g, 50 %) を得 た。 ，
融点 150.5-151.5 °C.
!H-NMR (CDC13) δ ： 1.02 (6Η， t, J=7.2 Hz), 2.57 (4H， q， J=7.2 Hz), 2.71 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.04 (2H, t， J=7.2 Hz), 3.16 (3H, s)， 3.39 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.20 (2H， t, J=6.3 Hz), 7.60-7.67 (2H, m)， 7.98 (lH, s), 8.50 (lH, d, J=8.4 Hz), 8.80 (IH, s).
元素分析値 C2 3 H26 N305 S2 CIとして 計算値 C， 52.71； H, 5.00； N， 8.02 実測値 C， 52.48； H, 4.91； N， 7.97 実施例 2 3 3-[6-(7-クロ口- 4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチル スルホニル）ピリジン- 2-ィノレ]プロパン酸 2- (ジェチルァミノ） -2-ォキソェチル
Figure imgf000060_0001
3-[6-(7-クロロ- 4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル) ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 (0.21 g, 0.5 mmol)、 N，N-ジェチル -2_ヒドロキシァ セタミド （0.13 g, 1.0 mmol)、 HOBt H2 O (92 mg, 0.6 mmol)、 WSC (116 mg, 0.6 mmol)、 4-ジメチルァミノピリジン (74 mg, 0.6 mmol)及ぴ DMF (3 ml) 'の 混合物を室温で 1 8時間撹拌した。 反応混合物に水 (20 ml)を加えて析出した結 晶をろ取し、 エタノールから再結晶することにより表記化合物 （0.21 g, 78 %) を得た。
融点 178.8-180.2 °C.
! H-NMR (CDCls) δ ： 1.11-1.24 (6Η， m)， 3.17 (3Η, s), 3.17-3.25 (6H, m), 3.36- 3.47 (2H, m), 4.77 (2H, s)， 7.60-7.63 (1H, m),7.76 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.01 (1H: s), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.80 (1H, s).
元素分析値 C23H24N3 O6 S2 CI · 0.5H2 Oとして 計算値 C， 50.50； H, 4.61； N, 7.68
実測値 C, 50.68； H, 4.41； N, 7.75 実施例 2 4 3-[6-(7-クロ口- 4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチル スルホニル）ピリジン- 2-ィノレ]プロパン酸ナトリウム
Figure imgf000061_0001
3-[6'(7-クロロ- 4-ォキソ -4H-1, 3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニノレ) ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 (0.21 g, 0.5 mmol)のアセトン溶液 (500 ml) に 2- ェチルへキサン酸ナトリゥム (91 mg, 0.53 mmol)のァセトン溶液（10 ml)を室温 で加え、 1 8時間放置した。 析出した結晶をろ取して表記化合物 （0.20 g， 90 %) を結晶として得た。
! H-NMR (DMSO-de ) δ ： 2.49 (2H， t， J=7.5 Hz), 3.15 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.41 (3H， s), 7.76-7.79 (IH, m), 8.15 (IH, s), 8.25 (1H， s), 8.34 (1H， d, J=8.4 Hz), 8.46 (IH, s). 実施例 2 5 3-[6-(7-クロ口 -4-ォキソ -4H-1, 3-ベンゾチアジン- 2-ィノレ) -4- (メチル スルホニル）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸力リウム
Figure imgf000061_0002
3-[6-(7_クロ口- 4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル) ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 (0.21 , 0.5 mmol)のアセトン溶液 （500 ml) に 2- ェチルへキサン酸力リゥム（116 mg, 0.55 mmol)のァセトン溶液（10 ml)を室温 で加えて、 6 0時間放置した。 析出した結晶をろ取して表記化合物 （0.22 g， 95 %) を得た。
i H-NMR (DMSO-de ) δ ： 2.34 (2H， t, J=7.5 Hz), 3.11 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.41 (3H, s)， 7.78 (IH, dd， J=2.1 Hz, 8.4 Hz), 8.15 (IH, d, J=1.5 Hz), 8.28 (IH, d, J=1.8 Hz), 8.35 (1H， d, J=8.4 Hz), 8.46 (IH, d, J=1.5 Hz). 元素分析値 C17Hi2 N2 O5 S2 C1Kとして 計算値 C， 44.10； H, 2.61； N， 6.05 実測値 C, 44.13； H, 2.72； N, 5.87 実施例 26 3-[6-(7-クロ口- 4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチル スルホニル）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 トロメタミン塩
Figure imgf000062_0001
3-L6-(7-クロロ -4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル) ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 (0.21 g, 0.5 mmol)のァセトン溶液 (500 ml) をトロ メタミン (66.6 mg, 0.55 mmol)のァセトン溶液（1500 ml)に室温で加えて、 60 時間放置した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 析出した結晶をろ取して表記化合 物 （0.18 g, 66%) を得た。
iH-NMR (DMSO-de) δ 2.77 (2Η, t， J=7.5 Hz), 3.25 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.43 (3H， s)， 5.05 (12H, brs), 7.78 (1H， dd, J=2.1 Hz, 8.4 Hz), 8.20-8.22 (2H， m)， 8.34 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.49 (1H， s). '
元素分析値 C21H24 N308 S2 CI · 0.5H2 Oとして 計算値 C， 45.44； H, 4.54； N, 7.57
実測値 C， 45.26； H, 4.42； N, 7.50 —製剤例 1
カプセル剤
( 1 ) 実施例 8で得られた化合物 30 m g
(2) ラタトース 6 Omg
(3) 微結晶セルロース ， 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム · lmg
1力プセノレ 10 Omg (1) 、 (2) と （3) および （4) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する c れに残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。 製剤例 2
(1) 実施例 8で得られた化合物 3 0 m g
(2) ラタトース 4 8 m g
(3) コーンスターチ . 1 8 m g
(4) 微結晶セルロース 3 • 5 m g
(5) ステアリン酸マグネシウム 0 • 5 m g
1 0 0 m g
(1) 、 （2) 、 (3) (4) の 2Z3および （5) 2を混禾 Bした後、 顆粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する c 製剤例 3
カプセル剤
( 1 ) 実施例 13で得られた化合物 30 m g
(2) ラクトース 6 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム ' lmg
1カプセル 10 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1/2を混和した後、 顆粒化する。 こ れに残りの .(4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。 実験例 1
AREアツセィの実験例
ARE依存性転写活性化作用の測定
ラット H9c2細胞を 7X104個/ mlとなるように 5%熱不活化牛胎児血清を含むダル べッコ改変ィ一ダル培地 （10% FBS、 D- MEM培地）に懸濁し、 細胞培養用シャーレ に 18mlづっ播種して 5%C02、 37°Cで約 16時間培養した。 これにラット Glutathione S - transferase Ya subunit 遺 伝 子 の ARE (gagcttggaaatggcattgctaatggtgacaaagcaactttg ； 酉 S列番号 1 ) を pGL3 Promoter Vector (プロメガ社製）に組み込んだルシフエラーゼレポーターべクタ 一 pGL3 - AREを FuGENE6 (Transfection reagent：ロッシュ社製） を用いて、 トラ ンスフエクシヨンし、 さらに約 7 時間培養した。 培養終了後、 細胞を回収し、 10%FBS、 D -観 ί/Ι培地に 1 X 105個/ mlとなるように懸濁して 96ゥヱルプレートの各ゥ エルに 100 1づっ播種して 5%C02、 37°Cで約 17 時間培養した。 次に D- MEM培地で 洗浄して血清を除去した後 試験化合物 （実施例 2、 8、 1 0、 1 2、 2 2また は 2 3で得られた化合物） を含む D - MEM培地を添加して 5%C02、 37°Cで約 24時間培 養した。 培養終了後、 Steady- Glo Reagent (プロメガ社製） を各ゥエルに 80 μ 1 づっ添加し、 40分間室温で放置した後、 ノレシフェラーゼによる発光量を WALLAC ARVO SX (パーキンエルマ社製） で測定した。 ARE依存性転写活性化作用は、 試験 化合物無添加群の発光を 100°/。にしたとき、 200%の発光を生じさせる化合物濃度
(EC200： μ Μ) で示した。結果を表 1に示す。
表 1
Figure imgf000064_0001
。
実験例 2
PPAR aアツセィの実験例
PPAR- response element (PPRE)依存性転写活性化作用の測定
COS - 1細胞を 1 X 105個/ mlとなるように 10%熱不活化牛胎児血清を含むダルべッ コ改変イーグル培地（10%FBS、 D- MEM培地）に懸濁し、 75cm2の細胞培養用フラスコ に 25mlづっ播種して 5%C02、 37°Cで約 15 時間培養した。 これにヒト PPAR a遺伝子 およぴヒト RXR a遺伝子をそれぞれ pMCMV- neo (プロメガ社製）に組み込んだ PPAR 発現べクタ一 pMCMV - neo- rPPAR o;およぴ RXR 発現べクタ一 pMCMV- neo- rRXR α、 さ らに pGL3- Promoter Vector (プロメガ社製）に 4個タンデムに連結した PPRE (aggacaaaggtca；配列番号 2 )を導入したルシフヱラーゼレポーターべクタ 一 pGL3- PPRE4- Tkを FuGENE6 (Transfection reagent ： ロッシュ社製） を用いて トランスフエクシヨンし、 さらに約 24時間培養した。 培養終了後、 細胞を回収し、 0. 1%牛血清アルブミン （シグマ社） を含む D- MEM培地に 5 X 104個/ ml となるよう に懸濁して 96ゥエルプレートめ各ゥエルに 100 μ 1づっ播種して 5°/。C02、 37°Cで約 4 時間培養した。 次に試験化合物 （実施例 2、 8、 1 0または 1 2で得られた化合 物） を含む D-MEM培地を添加して 5%C02、 37°Cで約 42時間培養した。 培養終了後、 Steady-Glo Reagent (プロメガ社製） を各ゥヱルに 80 μ 1づっ添加し、 30分間室 温で放置した後、 ルシフェラーゼによる発光量を WALLAC ARVO SX (パーキンエル マ社製） で測定した。 PPRE依存性転写活性化作用は、 試験ィヒ合物無添加群の発光 を 100%にしたとき、 200%の発光を生じさせる化合物濃度 （EC200： Α* Μ) で示した。 結果を表 2に示す。 ' '
表 2
Figure imgf000065_0001
実験例 3 '
マクロファージ遊走阻止因子 （MIF) との結合実験 ·
( 1 ) ヒ ト M I F蛋白質発現ベクターの構築
ヒト相捕的 DNA (cDNA)ライブラリー （GIBC0 BRL社） より、 5' 末端側に Nde! [切 断部位 を.含む ヒ ト MIFの N末端 と 一致す る セ ン ス 鎖 （ 5， - ccatatgccgatgttcatcgtaaacac-3 ' ；配列番号 3 ) と 5' 末端側に Sapl切断部位を 含 む ヒ ト MIF の C 末 端 と 一 致 す る 抗 一 セ ン ス 鎖 （ 5， - gaagaagctcttccgcaggcgaaggtggagttgttccag-3' ；酉 3歹' J番号 4 ) を fe用してヽ MIF をコードする領域をポリメラーゼ連鎖反応 （PCR) 法により増幅した。 増幅した MIFcDNAは、 Ndelと Saplで切断後、 pCYBl ( IMPACT I : One- Srep Protein Purification System, New England BioLabs社） の Ndelと Sapl部位の間に挿入し て pCYBl- hMIFを得た。 次に、 pCYBl- MIFを Bgllで切断後、 切断面を平滑末端化し、 これをさらに Ndelで切断してヒト MIFとインティン一キチンバインディングドメ インの融合蛋白質をコードする DNA断片を回収した。 次に、 回収した DNA断片を T7 プロモータ発現プラスミ ド PET32b (+) (Novagen社）の Saplと EcoRV部位の間に揷入 して、 ヒ ト MIF—インティンーキチンパインデイングドメイン融合蛋白質発現プ ラスミ ド pET32b- hMIF- Int- CBDを得た。 得られた発現プラスミ ド内の MIFcDNA配列 は、 DNAシーケンス · システム （アプライド ·バイオシステム社） を用いて確認 した。
( 2 ) ヒト M I F蛋白質の調製 - pET32b- hMIF- Int- CBDを大腸菌 BL21 (DE3) (Novagen)に形質転換した後、 アンピ シリンを添加した LB培地 (1%トリプトン、 0. 5%イース トイクス トラタ ト、 0. 5 NaCl) (LBamp培地）に植菌し、 37°Cでー晚振とう培養した。 これを LBamp培地 に 1°/。となるように移し、 37°Cで約 2. 5時間振とう培養した後、 0. 4mMのィソプロピ ル一 1一チォ一 i3—D—ガラクトピラノシド (IPTG) を添加して 15 °Cでさらに約 24時間培養してラット MIF—ィンティンーキチンパインディングドメイン融合蛋 白質の発現を誘導した。 培養終了後、 大腸菌を回収し 1/10量の 0. 1%トライトン X - 100を含むカラムバッファー （ 20mM Tris-HCl ; pH8. 0, 500raM NaCl, 0. linM EDTA) に懸濁して超音波破碎した。 この菌体破碎液を 4°C、 12000rpmで 30分間遠 心分離してその上清を回収した。 回収した上清は 0. 1%トライ トン X - 100を含む力 ： ラムバッファーで平衡化したキチンビーズカラム （New England BioLabs社） を 通過させて、 MIF f ンティン一キチンパインデイングドメイン融合蛋白質を力 ラムに結合させた後、 カラムサイズの 10倍容量の 0. 1%トライトン X- 100を含む力 ラムバッファーとカラムサイズの 10倍容量の力ラムパッファ一で洗浄して非特異 的に結合した蛋白質およぴ随伴する物質を除去した。 次にカラム内の'バッファー を 50mMのジチォスレイトールを含む力ラムパッファーと置換して 4°Cでー晚放置 することで、 インティンの蛋白質スプライシング活性を利用して融合蛋白質より MIF蛋白質を切り出した。 切り出した MIF蛋白質は力ラムバッファ一で溶出した後、 20mMの燐酸ナトリウム緩衝液で透析した。
( 3 ) M I Fと実施例 8の化合物との結合 ·
上記 （ 2 ) で得られたヒ ト M I Fと実施例 8で得られた化合物との結合を B I A C O R E 3 0 0 0 (ビアコア株式会社製） を用いて解析した。ヒ ト MIFを センサーチップ CM5 (ビアコア株式会社製） に固定化後、 種々の濃度の実施例. 8の化合物を含むリン酸緩衝液 (PBS) をチップ上に流し、 表面プラズモン共 鳴シグナルの変化をヒト MIFに対する化合物の結合として測定した。 結果を図 1に示す。 図 1中、 縦軸は表面プラズモン共鳴シグナル （レゾナンスュニット） を、 横軸は時間 （秒） を示す。 化合物濃度は赤色； 0 、 祧色； 10 μ Μ、 緑 色； 20 μ Μ、 水色； 40 Μ、 紺色； 60 μ Μ、 茶色； 80 μ Μα これより実施 例 8の化合物が MIFに結合することがわかる。 産業上の利用可能性
本発明の化合物 （I ) の好ましい態様は、 MIFに結合する能力を有し、 薬物動 態 （経口吸収性） に優れ、 優れた細胞保護作用、 細胞死抑制作用を有するので、 副作用の低減された医薬、 細胞保護剤などとして有用である。 さらに、 ARE制 御下にある遺伝子 （例、 種々のストレスから細胞を防御する因子の遺伝子等） 発 現を促進、 ARE制御下にある遺伝子タンパク質 （遺伝子産物） の産生を亢進ま たは活性を促進するので ARE活性化剤としても有用である。 よって、 本発明の 化合物 ( I ) は、 例えば、 酸化ストレスに起因する疾患、 例えば、 循環器系疾患、 骨 ·関節疾患、 感染症疾患、 炎症性疾患、 腎疾患、 中枢疾患、 癌または糖尿病の 予防 ·治療剤や老化予防剤などの医薬とし T有用である。

Claims

請求の範囲
5
Figure imgf000068_0001
〔式中、 Ri は、 独立してハロゲン原子、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ハロゲン化され ていてもよいアルキル、 アルゲニルもしくはアルキニル、 置換基を有していても よいアルコキシ、 ァシルまたは置換基を有していてもよいアミノを、 R2 は水素 原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、 R3 は電子求引性基を、 n 10 は 0〜 2の整数を、 mは 1〜6の整数を示す。 〕 で表される化合物またはその塩。
2. Ri力 ハロゲン原子である請求項 1記載の化合物またはその塩。
3. R2が、 水素原子またはじェ ― 6 アルキル基である請求項 1記載の化合物 , " またはその塩。
.
4. 電子求引性基が、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲノメチル基、 15 式一 S (O) p -R4 (式中、 pは 1または 2を、 R4 は、 水素原子または置換 基を有していてもよい炭化水素基を示す） で表される基、 式一 COOR5 (R5 は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） で表される基、 式一 CONR6 R7 (式中、 R6および R7 は同一または異なって、 水素原子ま たは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） で表される基、 式一 S02 N 20 H-R8 (R8 は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） 一 で表される基または式一CO— R 9 (R9 は水素原子または置換基を有していて もよい炭化水素基を示す） で表される基である請求項 1記載の化合物またはその 塩。 .
5. 当該化合物またはその塩が、
25 3-[6-(4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル）ピリジン- 2-ィル]プロパン酸；
3-[6-(7-クロロ- 4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニノレ） ピリジン- 2-ィル]プロパン酸、 3-[6-(7-フルォ口- 4-ォキソ -4H-1,3-ベンゾチアジ ン -2-ィル) -4- (メチルスルホニル)ピリジン- 2-ィル]プロパン酸；
5 3-[6-(7-メチル -4-ォキソ -4H-1, 3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル） ピリジン- 2-ィル]プロパン酸；
3-[6-(7-クロロ- 4-ォキソ -4H-1, 3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニノレ） ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 2- (ジェチルァミノ）ェチル；および
3-[6-(7-クロ口- 4-ォキソ -4H-1，3-ベンゾチアジン- 2-ィル) -4- (メチルスルホニル） 10 ピリジン- 2-ィル]プロパン酸 2- (ジェチルァミノ） -2-ォキソェチルからなる群より 選択される請求項 1記載の化合物またはその塩。
6 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有して なるマクロファージ遊走阻止因子 （MIF) 結合剤。
7 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有して 15 なるアンチォキシダント · レスポンス 'エレメント （Antioxidant response element) 活性化剤。
8 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有して , なる細胞保護剤。
.
9 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有して 20 なる医薬。
1 0 . 酸ィヒストレスに起因する疾患の予防 ·治療剤である請求項 9記載の医薬。
1 1 . · 循環器系疾患、 骨 ·関節疾患、 感染症疾患、 炎症性疾患、 腎疾患、 中枢 疾患、 癌または糖尿病の予防 ·治療剤である請求項 9記載の医薬。
.
1 2 . 哺乳動物に対して、 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプ 25 口ドラッグの有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患、 骨 ·関節疾患、 感染症疾患、 炎症性疾患、 腎疾患、 中枢疾患、 癌または糖尿病の予防 ·治療方法。
1 3 . 循環器系疾患、 骨 ·関節疾患、 感染症疾患、 炎症性疾患、 腎疾患、 中枢 疾患、 癌または糖尿病の予防 ·治療剤を製造するための、 請求項 1記載の化合物 もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
30
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