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WO2006016599A1 - アルブミンと生体低分子誘導体から構成される生体内分解吸収性粘着性 医用材料 - Google Patents

アルブミンと生体低分子誘導体から構成される生体内分解吸収性粘着性 医用材料 Download PDF

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WO2006016599A1
WO2006016599A1 PCT/JP2005/014635 JP2005014635W WO2006016599A1 WO 2006016599 A1 WO2006016599 A1 WO 2006016599A1 JP 2005014635 W JP2005014635 W JP 2005014635W WO 2006016599 A1 WO2006016599 A1 WO 2006016599A1
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WO
WIPO (PCT)
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albumin
adhesive
acid
medical material
derivative
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/014635
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
田口　哲志
小林　尚俊
田中　順三
斉藤　浩史
拓克 青木
Original Assignee
独立行政法人物質・材料研究機構
フルウチ化学株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 独立行政法人物質・材料研究機構, フルウチ化学株式会社 filed Critical 独立行政法人物質・材料研究機構
Publication of WO2006016599A1 publication Critical patent/WO2006016599A1/ja

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/10—Polypeptides; Proteins
    • A61L24/108—Specific proteins or polypeptides not covered by groups A61L24/102 - A61L24/106
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0042—Materials resorbable by the body

Definitions

  • the present invention relates to a living body in which various albumins dissolved in a solvent such as distilled water or a water-organic solvent mixed solution, an aqueous inorganic salt solution, and a buffer solution are used as adhesive components, and a low molecular derivative derived from a living body is used as a curing component.
  • a solvent such as distilled water or a water-organic solvent mixed solution, an aqueous inorganic salt solution, and a buffer solution
  • a low molecular derivative derived from a living body is used as a curing component.
  • the present invention relates to biodegradable absorbable adhesive medical materials such as tissue adhesives for medical use.
  • Fibrin-based adhesives Fibrin-based adhesives, cyanoacrylate-based adhesives, gelatin-based adhesives obtained by crosslinking gelatin with formaldehyde or resorcinol in closing and joining wounds such as skin, organs and blood vessels in surgery
  • Polyurethane adhesives and the like are known (Patent Literatures 1 to 6 and Non-Patent Literature 1) and are clinically used as adhesives for living tissues.
  • the present inventors have developed a low molecular weight biological derivative in which at least one carboxyl group of citrate, which is a tricarboxylic acid present in the citrate circuit, is modified with an electron-absorbing I-group (Patent Literature). 7) Biodegradable and absorbable adhesive medical material using the derivative as a curing component and a biodegradable polymer (collagen, gelatin, etc.) dissolved in an organic solvent solution or aqueous solution or water-organic solvent mixed solution as an adhesive component (Patent Documents 8 and 9, Non-Patent Documents 2 to 8).
  • alkanedioic acid disuccinimide is known as a cross-linking agent for cross-linking reaction between protein molecules and protein molecules (Patent Document 10), but it is an adhesive intended for biodegradability and in vivo use. It is not sex medical material.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 6-218035
  • Patent Document 2 JP-A-7-163860
  • Patent Document 3 JP-A-9-103479
  • Patent Document 4 W098Z54224
  • Patent Document 5 JP 2000-290633 A
  • Patent Document 6 Special Table 2000- 503883 (Patent No. 3238711)
  • Patent Document 7 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-99562
  • Patent Document 8 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-261222
  • Patent Document 9 Japanese Patent Laid-Open No. 2005-168949
  • Patent Document 10 Japanese Patent Laid-Open No. 61-69759
  • Non-patent literature l Bellotto et al., Surgery, gynecology and obstetrics Vol. 174, pp221-224 (1992)
  • Non-Patent Document 2 NIMS NOW, 2003, June, Vol.3, No.6
  • Non-Patent Document 3 Polymer Preprints, Japan 2003, Vol.52, No.5, p.l l32
  • Non-Patent Document 4 Polymer Preprints, Japan 2003, Vol. 52, No. l2, p. 3559-3560
  • Non-Patent Document 5 Polymer Preprints, Japan 2003, Vol. 52, No. l4, p. 4147
  • Non-Patent Document 6 Polymer Preprints, Japan 2003, Vol.52, No.l4, p.4140
  • Patent Document 7 Abstract for 2003 Meeting of The Korean Society for Biomaterials, p.328-329
  • Non-Patent Document 8 NIMS NOW, 2004, Jan. Vol.4, No.l
  • a two-component biodegradable absorbent adhesive having low toxicity and high adhesive strength using various albumins as adhesive components and low molecular weight derivatives as curing components.
  • albumin dissolved in a solvent such as distilled water or a water-organic solvent mixed solution, an aqueous inorganic salt solution, or a buffer solution is used as an adhesive component, and the carboxyl group of di- or tricarboxylic acid existing in the citrate circuit is electron-withdrawing.
  • a solvent such as distilled water or a water-organic solvent mixed solution, an aqueous inorganic salt solution, or a buffer solution
  • the carboxyl group of di- or tricarboxylic acid existing in the citrate circuit is electron-withdrawing.
  • It is a biodegradable and absorbable adhesive medical material having a low molecular derivative modified with at least one group as a curing component.
  • Molecules present in the living body used in the present invention that is, biologically derived di- or tri-strength rubonic acid include, for example, malic acid, oxalic acetic acid, quenoic acid, cis-aconitic acid, 2-keto Daltaric acid or derivatives thereof.
  • examples of the electron-withdrawing group include succinimidyl, sulfosuccinimidyl, maleimidyl, phthalimidyl, imidazolyl, nitrophenol, tresyl, and derivatives thereof.
  • the albumin includes human blood-derived albumin, recombinant albumin, a major fragment of albumin, and a protein selected from the group consisting of iodologically modified albumin force.
  • the solvent for dissolving albumin includes one or a combination of two or more of distilled water, buffer solution, inorganic salt aqueous solution or organic solvent.
  • the inorganic salt contained in the aqueous inorganic salt solution includes one or a combination of two or more of chloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, and borate.
  • the organic solvent is dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (D
  • MF lactic acid
  • lactic acid oligomer polyethylene glycol, polypropylene glycol, or a combination of two or more.
  • the biodegradable biodegradable bioadhesive biomaterial with albumin and a low molecular derivative derived from a living body in the present invention is highly adhesive by selecting an appropriate solvent and controlling the concentration of albumin in the solvent. Since it has strength and high biocompatibility, it eliminates the drawbacks of conventional adhesives, provides no toxicity, and provides an adhesive with excellent adhesive strength.
  • the di- or tricarboxylic acid present in the citrate cycle used as a starting material of the low molecular weight derivative in the present invention is, for example, malic acid, oxalic acetic acid, citrated acid, cis-aconitic acid, 2-ketoglutaric acid, or these Is a derivative.
  • the low molecular weight biological derivative used as a curing component in the present invention is a di- or tricarboxylic acid present in the citrate cycle, such as succinimidyl, sulfosuccinimidyl, maleimidyl, phthalimidyl, imidazolyl, nitrophenyl, tresyl, Is synthesized by reacting with one or a combination of two or more of these derivatives and introducing an active ester.
  • the low molecular weight biological derivative used as a curing component in the present invention is obtained by adding a condensing agent such as 1-ethyl 3- (3-dimethyl) to an organic solvent solution of di- or tricarboxylic acid present in the citrate circuit.
  • a condensing agent such as 1-ethyl 3- (3-dimethyl)
  • EDC aminopropyl carbodiimide
  • DCC dicyclohexyl carpositimide
  • such a reaction product contains 0.001 to 10% by weight of N-hydroxysuccinimide, N-hydroxysulfosuccinimide, or a derivative thereof with respect to 0.001 to 10% by weight of a small biomolecule.
  • EDC is used in a proportion of 0.001 to 20% by weight, and the reaction temperature is 0 to 100 ° C. and the reaction time is 1 to 48 hours.
  • Examples of the biologically derived low molecular weight derivative of the curing component include those obtained by modifying two or three carboxyl groups of di- or tricarboxylic acid existing in the citrate circuit with electron-withdrawing groups.
  • the albumin used as an adhesive component in the present invention is selected from the group consisting of naturally occurring albumin protein and recombinant albumin protein, the main fragment of albumin protein, and also a dynamically modified albumin force. Containing proteins
  • the ratio of albumin to a low molecular weight derivative derived from a living body is that the concentration of albumin in a solvent such as distilled water or a water-organic solvent mixed solution, an inorganic salt aqueous solution, or a buffer solution is about 0.01 to 80% by weight. Derived low molecular weight derivative: 0.01 to about LOOOmM. A more preferable concentration range of albumin in the solvent is about 3 to 60% by weight. Further, a more preferred concentration range of the biologically derived low molecular derivative for albumin is about 10 to 200 mM.
  • the albumin and the biologically derived low molecular weight derivative are mixed immediately before use, and preferably reacted at about 0 to 100 ° C, more preferably at about 4 to 60 ° C.
  • the low molecular weight derivative derived from a living body is also dissolved in the above solvent and mixed as a solvent solution having an appropriate concentration so that both are within the above concentration range. I like it.
  • the concentration is outside the above range, the crosslink density of the cross-linked product formed by the reaction between albumin and the biological low molecular weight derivative will be low, so that it will not be cured. Especially when used as an adhesive In this case, the adhesiveness with the tissue is deteriorated and cannot be used as an adhesive. When the temperature is low, the reaction rate is slow and it is difficult to form a cross-linked product. When the temperature is high, modification of albumin or decomposition of the active ester group of the low-molecular-weight biological derivative is inappropriate. .
  • Distilled water or water-organic solvent mixture solution, organic salt aqueous solution, buffer solution and the like solvent for preparing the adhesive component and the curing component include dimethyl sulfoxide (DMS 0), N, N as an organic solvent.
  • DMS 0 dimethyl sulfoxide
  • N N
  • N an organic solvent.
  • DMF dimethylformamide
  • lactic acid lactic acid oligomer
  • polyethylene glycol polypropylene glycol
  • the inorganic salt aqueous solution and buffer include physiological saline, sodium bicarbonate buffer, borate buffer, and phosphate buffer.
  • the biodegradable absorbable adhesive medical material of the present invention is cured and formed by a cross-linking reaction between the amino group of albumin in the adhesive component and the active ester group of the biologically derived low molecular derivative in the curing component.
  • the cross-linked product is in the form of a hide mouth gel.
  • the medical material of the present invention has high biocompatibility and low toxicity because albumin and citrate present in the cross-linked product and N-hydroxysuccinimide generated by cross-linking are components existing in the living body. It is considered that the degradability of the bridge body in vivo depends mainly on the biodegradability of albumin.
  • the medical adhesive material of the present invention has the property of being absorbed and disappeared within half a year after application to the application, and does not remain as a foreign substance in the body. Its degradation and absorption in vivo depends on the biodegradation rate of albumin, and the easier it is, the lower the albumin concentration. Moreover, it is hard to decompose
  • a biological tissue adhesive was prepared as follows.
  • Albumin derived from human serum (A1653 manufactured by Sigma-Aldrich Japan Co., Ltd.) was dissolved in 0.1M sodium phosphate buffer (pH 7.0) so as to be 48% by weight.
  • the albumin solution was mixed with 200 mM of the above citrate low-molecular derivative as a curing component, and stirred at 25 ° C for several seconds to obtain a mixed solution before curing.
  • collagen casing made by Nitta Gelatin Co., Ltd., composition: collagen 44%, cellulose 18%, glycerin 15%, plant fats and oils 3%, CMC (Carboxymethyl) Cellurose) 2%) was used to measure the adhesive strength.
  • Adhesive Albumin 48% by weight, Chenic acid derivative curing agent 7 98 8 200 mM, Solvent: 0.1 Phosphoryl sodium solution (pH 7.0)
  • Sheanoacryl® Adhesive (DERMABOND®) 9 2 4 Gef glue® 4 4 5 Fibrin® 3 ⁇ 4 (Bo lheai®) 1 0
  • the present adhesive has an adhesive strength equivalent to that of a cyan acrylate adhesive, which has a higher adhesive strength than a gelatin adhesive or fibrin adhesive.
  • the two-component biodegradable and absorbable adhesive medical material of the present invention is an adhesive between a skin and a soft tissue such as skin, or a bone and a hard tissue such as a bone as a biomedical tissue adhesive. It is used to bond hard and soft tissues such as bone and cartilage. It can also be used as a hemostatic agent, vascular embolic agent, sealant, or aneurysm sealant.

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Abstract

　従来の生体組織用接着剤は生体に対する毒性や接着強度の面において、そのいずれかに欠点をもっている。 　アルブミンの有機溶媒溶液若しくは水溶液又は水－有機溶媒混合溶液を接着成分とし、クエン酸回路に存在するジ又はトリカルボン酸のカルボキシル基を電子吸引性基であるスクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、フタルイミジル、イミダゾールイル、ニトロフェニル、トレジル又はこれらの誘導体によって２つ又は３つ修飾した低分子誘導体を硬化成分とする生体内分解吸収性粘着性医用材料。

Description

明 細 書
アルブミンと生体低分子誘導体力 構成される生体内分解吸収性粘着性 医用材料
技術分野
[0001] 本発明は、蒸留水又は水一有機溶媒混合溶液、無機塩水溶液、緩衝液等の溶媒 に溶解した種々のアルブミンを接着成分とし、生体由来の低分子誘導体を硬化成分 とする、生体用組織接着剤等の二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料に 関する。
背景技術
[0002] 外科手術における皮膚、臓器、血管などの創部の閉鎖 ·接合等において、フイブリ ン系接着剤、シァノアクリレート系接着剤、ゼラチンをホルムアルデヒド又はレゾルシノ ールで架橋させたゼラチン系接着剤、ポリウレタン系接着剤などが知られており（特 許文献 1〜6及び非特許文献 1)生体組織用接着剤として臨床的に使用されている。
[0003] 本発明者らは、クェン酸回路内に存在するトリカルボン酸であるクェン酸のカルボ キシル基を電子吸弓 I性基によって少なくとも 1つ以上修飾した生体低分子誘導体を 開発し (特許文献 7)、該誘導体を硬化成分とし、有機溶媒溶液若しくは水溶液又は 水—有機溶媒混合溶液に溶解した生分解性高分子 (コラーゲンやゼラチンなど)を 接着成分とした生体内分解吸収性粘着性医用材料を開発した (特許文献 8, 9、非 特許文献 2〜8)。なお、タンパク質分子とタンパク質分子とを架橋反応させるための 架橋剤としてアルカン二酸ジスクシンイミドが知られている（特許文献 10)が生体内分 解吸収性や生体内での使用を目的とした粘着性医用材料ではない。
[0004] 特許文献 1 :特開平 6— 218035号公報
特許文献 2 :特開平 7— 163860号公報
特許文献 3 :特開平 9— 103479号公報
特許文献 4:W098Z54224
特許文献 5：特開 2000— 290633号公報
特許文献 6：特表 2000— 503883号 (特許第 3238711号)公報 特許文献 7：特開 2004— 99562号公報
特許文献 8：特開 2004 - 261222公報
特許文献 9：特開 2005— 168949号公報
特許文献 10：特開昭 61— 69759公報
非特許文献 l : Bellotto et al.,Surgery,gynecology and obstetricsVol.174,pp221-224 (1992)
非特許文献 2 : NIMS NOW, 2003, June, Vol.3, No.6
非特許文献 3 : Polymer Preprints, Japan 2003, Vol.52,No.5,p.l l32
非特許文献 4 : Polymer Preprints, Japan 2003, Vol.52,No. l2,p.3559- 3560 非特許文献 5 : Polymer Preprints, Japan 2003, Vol.52,No. l4,p.4147
非特許文献 6 : Polymer Preprints, Japan 2003, Vol.52,No. l4,p.4140
特許文献 7 : Abstract for 2003 Meeting of The Korean Society for Biomaterials, p.328-329
非特許文献 8 : NIMS NOW, 2004, Jan. Vol.4, No.l
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 以上に示した従来の生体組織用接着剤は生体に対する毒性や接着強度の面にお いて、そのいずれかに欠点をもっている。
課題を解決するための手段
[0006] このような問題点を解決するため、本発明では、種々のアルブミンを接着成分とし、 低分子誘導体を硬化成分とする低毒性で接着強度の高い二成分系の生体内分解 吸収性粘着性医用材料を提供する。
[0007] すなわち、蒸留水又は水一有機溶媒混合溶液、無機塩水溶液、緩衝液等の溶媒 に溶解したアルブミンを接着成分とし、クェン酸回路に存在するジ又はトリカルボン酸 のカルボキシル基を電子吸引性基によって少なくとも 1つ以上修飾した低分子誘導 体を硬化成分とする生体内分解吸収性粘着性医用材料である。
[0008] 本発明で使用する生体内に存在している分子、すなわち生体由来のジ又はトリ力 ルボン酸は、例えば、リンゴ酸、ォキサル酢酸、クェン酸、 cis—アコニット酸、 2—ケト ダルタル酸、又はこれらの誘導体である。
[0009] また、電子吸引性基としては、スクシンィミジル、スルホスクシンィミジル、マレイミジ ル、フタルイミジル、イミダゾールイル、ニトロフエ-ル、トレジル又はこれらの誘導体の
1種又は 2種以上の組み合わせが挙げられる。
[0010] また、アルブミンとしては、ヒト血液由来アルブミン及び、組み換えアルブミン、アル ブミンの主要なフラグメント、及びィ匕学的に改変されたアルブミン力 なる群より選択 されるタンパク質が挙げられる。
[0011] また、アルブミンを溶解する溶媒は、蒸留水、緩衝液、無機塩水溶液又は有機溶媒 の 1種又は 2種以上の組み合わせが挙げられる。
[0012] また、無機塩水溶液中に含まれる無機塩としては、塩化物塩、硫酸塩、硝酸塩、リ ン酸塩、炭酸塩、ホウ酸塩の 1種又は 2種以上の組み合わせが挙げられる。
[0013] また、有機溶媒は、ジメチルスルホキシド（DMSO)、 N, N—ジメチルホルムアミド（D
MF)、乳酸、乳酸オリゴマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールの 1種 又は 2種以上の組み合わせが挙げられる。
発明の効果
[0014] 本発明でのアルブミンと生体由来の低分子誘導体力 なる二成分系の生体内分解 吸収性粘着性医用材料は、適切な溶媒の選択と溶媒中のアルブミン濃度の制御に より、高い接着強度及び高い生体適合性をもつので従来の接着剤の欠点を解消した 毒性の無!、接着強度の優れた接着剤を提供できる。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 本発明で低分子誘導体の出発物質として使用するクェン酸回路に存在するジ又は トリカルボン酸は、例えば、リンゴ酸、ォキサル酢酸、クェン酸、 cis—アコニット酸、 2 ーケトグルタル酸、又はこれらの誘導体である。
[0016] 本発明において硬化成分として用いる生体低分子誘導体は、クェン酸回路に存在 するジ又はトリカルボン酸を電子吸引性基、例えば、スクシンィミジル、スルホスクシン ィミジル、マレイミジル、フタルイミジル、イミダゾールイル、ニトロフエニル、トレジル又 はこれらの誘導体の 1種又は 2種以上の組み合わせと合成反応させ、活性エステル を導入したものである。 [0017] すなわち、本発明において硬化成分として用いる生体低分子誘導体は、クェン酸 回路に存在するジ又はトリカルボン酸の有機溶媒溶液に、縮合剤、例えば、 1—ェチ ルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)、又は、ジシクロへキシル カルポジイミド (DCC)の存在下で電子吸引性基となる分子、例えば、スクシンイミジ ルを加え、再結晶によって精製することにより得られる。
[0018] かかる反応物は、例えば、生体低分子 0. 001〜10重量％に対し、 N—ヒドロキシス クシンイミド、 N—ヒドロキシスルホスクシンイミド、又はこれらの誘導体を 0. 001〜10 重量％、カルポジイミド (EDC)を 0. 001〜20重量％の割合で用い、反応温度 0〜1 00°C、反応時間 1〜48時間の適宜の条件を選択して得られる。
[0019] 硬化成分の生体由来低分子誘導体は、クェン酸回路に存在するジ又はトリカルボ ン酸のカルボキシル基を電子吸引性基によって 2つ又は 3つ修飾したものが挙げら れる。
本発明で接着成分として使用するアルブミンには、天然に存在するアルブミンタン パク質及び、組み換えアルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質の主要なフラグメ ント、及びィ匕学的に改変されたアルブミン力もなる群より選択されるタンパク質を含む
[0020] アルブミンと生体由来低分子誘導体の割合は、蒸留水又は水一有機溶媒混合溶 液、無機塩水溶液、緩衝液等の溶媒中のアルブミン濃度 0. 01〜80重量％程度に 対し、生体由来低分子誘導体 0. 01〜： LOOOmM程度とする。溶媒中のアルブミンの より好ましい濃度範囲は、 3〜60重量％程度である。また、アルブミンに対する生体 由来低分子誘導体のより好ましい濃度範囲は 10〜200mM程度である。アルブミンと 生体由来低分子誘導体を使用する直前に混合し、好ましくは、 0〜100°C程度、より 好ましくは 4〜60°C程度で反応させる。なお、アルブミンと生体由来低分子誘導体の 配合に際しては、均一に反応させるため、生体由来低分子誘導体も上記溶媒に溶 解し、双方を上記濃度範囲となるように適宜濃度の溶媒溶液として混合するのが好ま しい。
[0021] 上記の濃度を外れると、アルブミンと生体低分子誘導体の反応により生成する架橋 体の架橋密度が低くなるため、硬化しなくなる。特に、接着剤用途として用いる場合 には、組織との接着性が悪くなり接着剤として用いることができない。温度が低い場 合には反応速度が遅くなるため架橋体が生成しづらくなり、温度が高い場合にはァ ルブミンの変性や生体由来低分子誘導体の活性エステル基の分解が生じるので不 適当である。
[0022] 接着成分及び硬化成分を作成するための蒸留水又は水一有機溶媒混合溶液、無 機塩水溶液、緩衝液等の溶媒としては、有機溶媒として、ジメチルスルホキシド (DMS 0)、 N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、乳酸、乳酸オリゴマー、ポリエチレングリコ ール、ポリプロピレングリコールの 1種又は 2種以上の組み合わせを用いることができ る。また、適宜比率の蒸留水と有機溶媒の双方の混合溶媒を用いてもよい。無機塩 水溶液、緩衝液として、生理食塩水、炭酸水素ナトリウム緩衝液、ホウ酸緩衝液、リン 酸緩衝液が挙げられる。これらの溶媒を使用することにより、生体組織用接着剤とし て用いた場合に、接着剤を付着させた周囲の生体組織を浸透圧、 pHの変化により 壊死させな!/、ようにすることができる。
[0023] 本発明の生体内分解吸収性粘着性医用材料は、接着成分中のアルブミンのァミノ 基と硬化成分中の生体由来低分子誘導体の活性エステル基が架橋反応することに より硬化し、生成した架橋体はハイド口ゲル状となる。接着剤として用いる場合には、 接着成分と硬化成分の混合物を硬化する前に接着部に導入することにより、生体組 織のアミノ基と活性エステル基が反応し接着硬化する。架橋体中に存在するアルブミ ンとクェン酸および架橋によって生じる N-ヒドロキシスクシンイミドは生体内に存在す る成分であるため、本発明の医用材料は高い生体親和性および低い毒性をもつ。架 橋体の生体内での分解性は主にアルブミンの生分解性に依存すると考えられる。
[0024] なお、本発明の医療用接着材料は当該用途に適用後は、半年以内に吸収、消失 する特性があり、体内に異物として残存することがない。その生体内での分解及び吸 収はアルブミンの生体内分解速度に依存し、アルブミン濃度が低いほど分解されや すい。また、硬化成分濃度が高いほど分解されにくい。
実施例 1
[0025] <クェン酸低分子誘導体の合成 >
クェン酸の DMF溶液（タエン酸の濃度： 5重量0 /0)中に室温にて、 N—ヒドロキシス クシンイミドを 3. 2当量分と縮合剤として EDCを 3. 1当量分加え、 24時間攪拌した。 これによりクェン酸のカルボン酸がスクシンィミジル基で修飾されたクェン酸低分子誘 導体と副生成物のゥレアが生じた。続いて、反応溶液中の有機溶媒である DMFの みを減圧留去した。その後、シリカゲルクロマトグラフィーにて未反応の原料と副生成 物を除去して精製し、クェン酸の 3つのカルボキシル基力 N—ヒドロキシスクシンイミ ドに修飾された低分子誘導体を合成した。純度は、ガスクロマトグラフィーによる測定 で 90%以上であった。
[0026] く生体組織接着剤の調製 >
次 、で、生体組織接着剤を下記のようにして調製した。ヒト血清由来のアルブミン（ シグマアルドリッチジャパン (株）製 A1653)を 0. 1Mリン酸ナトリウム緩衝液 (pH7.0)に 48重量％となるように溶解した。このアルブミン溶液に硬化成分として上記のクェン 酸低分子誘導体を 200mM添加し、 25°Cで数秒間攪拌し硬化前の混合溶液を得た
[0027] 生体組織に対する接着強度の試験として、被接着物としてコラーゲンケーシング（ 新田ゼラチン (株)製、組成：コラーゲン 44%、セルロース 18%、グリセリン 15%、植 物性油脂 3%、 CMC (Carboxymethyl Cellurose) 2%)を用いて接着強度測定を実 施した。
[0028] コラーゲンケーシング（幅 10mm X長さ 25mm)の 10mm X 10mmの領域に厚さが均 一になるように硬化前の混合溶液を 50 1塗布し、同等の大きさのコラーゲンケーシ ングをその接着面上に重ね合わせた。さらに、その接着面上に 50gの錘をのせ、 37 °Cで 1時間放置した。接着強度は、引っ張り試験機 (英弘精機 (株)製 ΤΑ-ΧΤ2Ϊ)によ り測定した。測定条件は 25°C、測定スピード 2mm/sで行った。
[0029] 比較として、他の接着剤群であるシァノアクリレート接着剤（商品名 DERMABOND； ジョンソンアンドジョンソン)、ゼラチン系接着剤 (商品名 GRF glue ;泉ェ医科工業 (株 ) )、フイブリン接着剤 (商品名 Bolheal；藤沢薬品工業 (株) )につ 、ても接着強度測定 を実施した。他の接着剤群と実施例の生体組織接着剤の接着強度を比較した結果 を表 1に示した。
[0030] [表 1] 生体用糾識接着». 最大接着強度
( M f c m - ) 本接着剤 （アルブミン 48重鼋％、 クェン酸誘導体硬化剤 7 9 8 200 mM、溶媒： 0. 1 リン¾ナ トリ ゥム緩街液（ p H 7. 0) )
シァノアク リ レ一 卜接着剤 （DERMABOND®) 9 2 4 ゼフチン糸接着剤 (GKF glue® ) 4 4 5 フイブリ ン接 ¾ (Bo lheai® ) 1 0
[0031] 以上の結果から、生体組織の接着において、本接着剤はゼラチン系接着剤ゃフィ ブリン接着剤よりも接着強度が高ぐシァノアクリレート接着剤と同等の接着強度を有 する。
実施例 2
[0032] 0. 1Mリン酸ナトリウム緩衝液 (PH7.0)に 50重量0 /0となるように溶解したアルブミン（ ヒト血清由来アルブミン；シグマアルドリッチジャパン (株)製 A1653)—クェン酸誘導体 (実施例 1で合成したものに同じ) 200mMの生体用組織接着剤を実施例 1と同様に 調製した。この接着剤を用いて、マウスの皮膚表面の創傷部における生体反応の試 験を実施した。
[0033] まず、マウス背部を力ミソリで剃毛し、皮膚を 2cm程度切った後に生体用組織接着 剤をこの皮膚切開創に塗布した。力 Πえて、固定のために切開創の中央をスティプル で固定した。接着剤を塗布したマウスを別々の飼育用檻に入れ、 2週間にわたり切開 創の経時変化を観察した。
[0034] 比較として、他の接着剤群であるシァノアクリレート接着剤（商品名 DERMABOND) 、ゼラチン系接着剤（商品名 GRF glue)、フイブリン接着剤（商品名 Bolheai)及びコン トロール (生体用組織接着剤を適用しない場合）についても同様の実験を行った。皮 膚切開創表面の炎症反応を目視で観察した結果を表 2に示した。
[0035] [表 2] 生体用組織接着剤 生体親和性 本接着剤 （アルブミン 50重量％、 クェン酸誘導体 〇
硬化剤 200 m M、 溶媒： 0, 1 Mリン酸ナ 卜リ ゥム緩
衝液 （ p H 7. 0) )
シァノアク リ レー ト接若剤 （DEKMABOND® ) 〇
ゼラチン系接着剂 (GRF gl ue ') X
フイブリン接着剤 （Bo 1 heal ） 〇
コ ン 卜口■ ~ル Δ
[0036] 本実施例の接着剤により接着した切開創において、炎症反応はみられず 2週間後 には切開創はほぼ治癒していた。他の接着剤と炎症反応を比較すると、シァノアクリ レート接着剤又はフイブリン接着剤と同等であり、ゼラチン系接着剤より炎症反応は 抑制されていた。また、コントロールよりも炎症反応は小さ力つた。
産業上の利用可能性
[0037] 本発明の二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料は、生体用組織接着剤と して、皮膚と皮膚などの軟組織間の接着、骨と骨などの硬組織間の接着、骨と軟骨 などの硬組織と軟組織の接着を目的として用いられる。また、止血剤、血管塞栓剤、 シーラント、又は動脈瘤の封止剤としても用いられる。

Claims

請求の範囲
[1] 蒸留水又は水一有機溶媒混合溶液、無機塩水溶液、緩衝液等の溶媒に溶解したァ ルブミンを接着成分とし、生体由来のジ又はトリカルボン酸のカルボキシル基を電子 吸引性基であるスクシンィミジル、スルホスクシンィミジル、マレイミジル、フタルイミジ ル、イミダゾールイル、ニトロフエ-ル、トレジル、又はこれらの誘導体によって 2つ又 は 3つ修飾した低分子誘導体を硬化成分とし、アルブミンと低分子誘導体の割合は、 溶媒中のアルブミン濃度 0. 01〜80重量％に対し、低分子誘導体 0. 01〜： LOOOm Mであることを特徴とする生体内分解吸収性粘着性医用材料。
[2] 請求項 1記載のジ又はトリカルボン酸力 リンゴ酸、ォキサル酢酸、コハク酸、 2—ケト ダルタル酸、フマル酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸又はこれらの誘導体であること を特徴とする生体内分解吸収性粘着性医用材料。
[3] 請求項 1記載のアルブミン力 ヒト血液由来アルブミン及び、組み換えアルブミン、ァ ルブミンの主要なフラグメント、及びィ匕学的に改変されたアルブミン力 なる群より選 択されるタンパク質を含む生体内分解吸収性粘着性医用材料。
[4] 請求項 1記載の生体内分解吸収性粘着性医用材料からなることを特徴とする軟組織 と軟組織、軟組織と硬組織、又は硬組織と硬組織を接着する生体用組織接着剤。
[5] 請求項 1記載の生体内分解吸収性粘着性医用材料力 なることを特徴とする止血剤 、血管栓塞剤、シーラント又は動脈瘤の封止剤。
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