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WO2006062093A1 - 新規なアントラニル酸誘導体またはその塩 - Google Patents

新規なアントラニル酸誘導体またはその塩 Download PDF

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Publication number
WO2006062093A1
WO2006062093A1 PCT/JP2005/022367 JP2005022367W WO2006062093A1 WO 2006062093 A1 WO2006062093 A1 WO 2006062093A1 JP 2005022367 W JP2005022367 W JP 2005022367W WO 2006062093 A1 WO2006062093 A1 WO 2006062093A1
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WO
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group
general formula
bond
compound
added
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/022367
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English (en)
French (fr)
Inventor
Junichi Yokotani
Yoichi Taniguchi
Eiji Hara
Hitoshi Akitsu
Yukie Tada
Original Assignee
Toyama Chemical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co., Ltd. filed Critical Toyama Chemical Co., Ltd.
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Priority to AU2005312721A priority patent/AU2005312721B9/en
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Priority to CN2005800457815A priority patent/CN101094829B/zh
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    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
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Definitions

  • the present invention relates to a novel anthrallic acid derivative or a salt thereof having an inhibitory effect on matrix meta-oral protease 13 (MMP-13) production.
  • MMP-13 matrix meta-oral protease 13
  • Matrix meta-oral protease is a family consisting of zinc-dependent proteases that use extracellular matrix components as substrates, and is activated after secretion by removing the propeptide. In humans, more than 20 types of matrix meta-oral proteases have been identified. Based on their domain structure and substrate specificity, collagenase (MMP-1, 8, 13), gelatinase (MMP-2, 9), stromalysin (MMP-3, 10), Matrilysin (MMP-7, 26), MMP (MMP-14, 15, 16, 17, 24, 25) and others. Overexpression of this matrix meta-oral protease is observed in various cancer cells and is thought to be involved in its growth and metastasis. To date, anticancer agents that inhibit matrix meta-protease have been developed (Non-patent Document 1).
  • Matrix meta-oral protease inhibitors have been developed as therapeutic agents for rheumatoid arthritis and osteoarthritis.
  • Articular cartilage is constructed by embedding cartilage-type proteodaricans, that is, aggrecan and hyaluronic acid, in the network structure of type II collagen specific to cartilage. Maintenance of these extracellular matrices involves matrix metaloproteinases.
  • TIMP tissue inhibitor of metalloproteinases
  • matrix meta-oral protease becomes excessive, destruction of cartilage and bone proceeds. Damage to collagen fibers in particular results in progressive joint destruction, as seen in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Inhibition of excessive matrix meta-oral protease can be expected to suppress long-term progression of joint destruction in rheumatoid arthritis and osteoarthritis (Non-patent Document 2).
  • Non-Patent Document 1 Current Oncology Reports, Current Oncology Reports, Vol. 6, pp. 96-102, 2004
  • Non-Patent Document 2 Anals of the Rheumatic Diseases, 60th, 62-67, 2001
  • Non-Patent Document 3 Biochemical Society Symposia, 70th, 115-123, 2003
  • Matrix meta-oral proteases particularly drugs that inhibit MMP-13 production, are strongly desired.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group
  • R 2 represents an optionally substituted phenyl, cycloalkyl or heterocyclic group
  • R 3 represents an optionally substituted phenyl
  • -L cycloalkyl, cycloalkenyl, monocyclic heterocyclic or bicyclic heterocyclic group
  • 1 represents a carbo yl group or a sulpho group
  • X 2 may be substituted A good alkylene, alkylene or alkylene group or bond; provided that when X 1 is a sulfol group, strong and X 4 is a bond, X 2 is an optionally substituted alkylene or alkene -Len also Represents an alkylene group;
  • X 3 represents an oxygen atom, a sulfur atom or a bond;
  • X 4 represents a general formula, — X 5 — X 6 — or — X 6 — X 5 — (however,
  • X 5 represents an oxygen atom, a sulfur atom, an optionally protected imino group, a sulfier group, a sulfole group or a bond.
  • X 6 represents an optionally substituted alkylene, alkylene-alkylene group or a bond, and represents a group represented by:
  • the anthranilic acid derivative represented by “or its salt has been found to have an inhibitory action on MMP-13 production, and the present invention has been completed.
  • novel anthranilic acid derivative or salt thereof of the present invention has an inhibitory action on MMP-13 production, for example, as a therapeutic agent for diseases involving MMP-13 such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis and cancer. Useful.
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom
  • an alkyl group means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec— Linear or branched C_alkyl groups such as butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl and octyl; lower alkyl groups include, for example, methyl, ethyl, propyl, Isopropyl
  • a linear or branched C alkyl group such as butyl, sec, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and isopentyl;
  • Linear or branched C alkke such as Ninole, Arinole, Propeninole, Isopropeninole, Buteninole, Isobuteninole, Penteninole, Hexayl, Heptyl and Otatenyl
  • An alkyl group means, for example, a linear or branched C alkynyl group such as ethynyl, 2-propyl and 2-propyl; a cycloalkyl group means
  • C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl
  • a 3-cycloalkyl group; a cycloalkenyl group is, for example, cycloprobenyl, cyclobutyl;
  • alkylene group examples include methylene, ethylene, propylene, butylene and hexyl.
  • a linear or branched c alkylene group such as len; a alkene group;
  • linear or branched C alkenylene groups such as vinylene, propenylene, 1-butenylene and 2-butenylene
  • alkynylene groups include, for example, ethynylene
  • a linear or branched C alkylene group such as propylene, 1-butylene and 2-butylene; an aryl group means, for example, a group such as fur and naphthyl
  • An aralkyl group is an aralkyl group such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl and naphthylmethyl; an alkoxy group is, for example,
  • a linear or branched C alkyloxy group such as tooxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy, pentyloxy and isopentyloxy; an aryloxy group, for example, phenoxy and
  • a group such as naphthoxy; an alkoxyalkyl group refers to, for example, a c alkyloxy C alkyl group such as methoxymethyl and 1 ethoxyethyl;
  • An alkyl group is, for example, an al C alkyloxy C alkyl group such as benzyloxymethyl and phenethylmethyl;
  • acyl group examples include linear or branched C alkanoyl groups such as formyl group, acetyl, propiol and isovaleryl, and al Cyl groups such as benzyl carboyl.
  • Cyclic hydrocarbon carbo such as alkyl carbo groups, benzoyl and naphthoyl
  • -Heterocyclic groups nicotinol, tenol, pyrrolidinocarbol and furoyl, etc., heterocyclic carbol groups, succinyl groups, glutaryl groups, maleoyl groups, phthaloyl groups and amino acids (as amino acids, for example glycine , Alanine, noline, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, wasparagine, glutamine, anoleginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenenolealanine, tyrosine, tryptophan, proline and hydroxyproline, etc.
  • amino acids for example glycine , Alanine, noline, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, wasparagine, glutamine, anolegi
  • an alkyloxycarbonyl group is, for example, methoxycarbo- , Ethoxycarbonyl, Linear or branched C alkyloxycarbons such as 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 2-ethylhexyloxycarbonyl, tert butoxycarbonyl, and tert pentyloxycarbon A group;
  • an aralkyloxycarboxyl group for example, an aralkyloxycarbon group such as a benzyloxycarbol and a phenoxycarboxyl group;
  • An arylcarbonyl group is, for example, a group such as a phenylcarbol
  • the acyloxy group includes, for example, linear or branched C alkanoyloxy groups such as acetyloxy and propio-oxy and benzoyloxy.
  • Aroyloxy group for example, acetylmethyl, benzoylmethyl, p-nitrobenzoylmethyl, p-bromobenzoylmethyl, p-methoxybenzoylmethyl and 1-benzoylethyl;
  • a group such as acetoxymethyl, propio-loxymethyl and bivalyloxymethyl
  • an alkylthioalkyl group is a C alkylthioC alkyl group such as methylthiomethyl, ethylthiomethyl and propylthiomethyl;
  • the thio group is, for example, a group such as phenolthio; the alkanesulfonyl group is, for example,
  • C-alkanes such as methanesulfol, ethanesulfol and propanesulfol
  • 1-6 sulfo group for example, aryl sulfo group, for example, benzene sulfo group, toluene sulfo group, naphthalene sulfo group, etc .; alkane sulfo group
  • arylsulfoxyloxy group is a group such as benzenesulfoxyl and toluenesulfoxyloxy; for example, arylthioalkyl group is for example phenylsulfurmethyl and 2 — A group such as (p-trifluorosulfuryl) ethyl; an arylarylalkyl group such as p-toluenesulfuryl; an alkanesulfonamide group such as methanesulfonamide; And C alkanesulfonamido groups such as ethanesulfonamido.
  • the oxygen-containing heterocyclic group is, for example, a group such as 2-tetrahydrobiranyl and 2-tetrahydrofuranyl; and the sulfur-containing heterocyclic group is, for example, a group such as tetrahydrothiobiral.
  • a heterocyclic oxycarbonyl group is, for example, a group such as 2 furfuroxycarbonyl, 8 quinolyloxycarbonyl, etc .;
  • a nitrogen-containing heterocyclic alkyl group is, for example, phthalimidomethyl, succinimidomethyl, etc.
  • a substituted silyl group is, for example, A group such as trimethylsilyl, triethylsilyl and tributylsilyl; an alkylsilyl alkyl group means, for example, a group such as 2- (trimethylsilyl) ethyl.
  • the monocyclic heterocyclic group includes, for example, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidyl, piperidyl, piperazil, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, tetrahydropyridyl, pyridazyl, pyrazyl, pyrimidyl, tetrazolyl,
  • a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group containing only a nitrogen atom as a hetero atom forming the ring such as imidazolyl, imidazolidyl, virazolyl, and virazolidinyl groups; such rings as furyl and biral groups
  • Bicyclic heterocyclic groups include indolyl, indolyl, 2-oxoindole, isoindolyl, indolizyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, indazolyl, quinolyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydro Hetero atoms forming the ring such as isoquinolinyl, quinolidinyl, isoquinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, dihydroquinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolyl, quinutalidyl and 2,3 dihydrobenzopyrrolyl groups Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic groups represented by fused or bridged rings containing only 1 to 3 nitrogen atoms; benzofural, isobenzofural, chromel, chromal, isochromanyl, benzo-1, 3 Diox
  • the heterocyclic group includes, for example, a monocyclic heterocyclic group; a bicyclic heterocyclic group; and thiantenyl, xanthenyl, phenoxathinyl, carbazolyl, 13 carbolinyl, phenanthridinyl , A tricyclic heterocyclic group such as atalidinyl, perimidinyl, phenanthracinyl, phenazinyl, phenothiazinyl and phenoxazinyl.
  • the cyclic amino group is, for example, a saturated cyclic amino group or an unsaturated cyclic amino group! /, Either one or more hetero atoms such as nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom and carbonyl carbon may be included in the ring. More specifically, it may be tricyclic.
  • Examples of the amino protecting group include all groups that can be used as protecting groups for ordinary amino groups.
  • W. Greene et al. Protective 'Gnolepus' In 'August' Synthesis. (Protective Groups in Organic Synthesis) 3rd edition, pp. 494-615, 1999, John Wiley & Sons, INC.
  • an acyl group an alkyl carboxy group, an alkyl carboxy group, an aryl carboxy group, an aralkyl group, an alkoxyalkyl group, an aralkyloxyalkyl group.
  • Arylthio group alkane sulfonyl group, aryl sulfonyl group, substituted silyl group and the like.
  • imino protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for ordinary imino groups.
  • W. Greene et al. Protective 'Gnolepus' In'August' Synthesis (Protective Groups in Organic Synthesis) 3rd edition, pp. 494-615, 1999, John Wiley & Sons, INC.
  • an acyl group an alkyloxy group, an alkyloxy group, an aryloxy group, an aralkyl group, an alkoxyalkyl group, an arylthio group, an alkanesulfo group.
  • arylsulfol group and substituted silyl group arylsulfol group and substituted silyl group.
  • the hydroxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary hydroxyl groups, such as W. Greene et al., Protective 'Groups'Organic' Synthesis. (Protective Groups in Organic Synthesis) 3rd edition, pp. 17-245, 1999, John Wiley & Sons, INC.
  • an acyl group an alkyloxycarbo -Alkyl group, aralkyloxycarbonyl group, heterocyclic oxycarbon group, alkyl group, alkenyl group, aralkyl group, oxygen-containing heterocyclic group, sulfur-containing heterocyclic group, alkoxyalkyl group, aralkyl
  • an oxyalkyl group an alkanesulfonyl group, an arylsulfonyl group, and a substituted silyl group.
  • the carboxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups, such as W. Greene et al., Protective 'Groups' in 'Organic Synthesis'. (Protective Groups in Organic Synthesis) 3rd edition, pages 369-453, 1999, John Wiley & Sons, Inc. (John Wiley & Sons, INC.) Listed in the group. Specifically, for example, an alkyl group, an aryl group, an alkyl group, an acylalkyl group, an arylthioalkyl group, an arylarylalkyl group, an oxygen-containing heterocyclic group, an alkylsilylalkyl group, an acylalkyl group. And nitrogen-containing heterocyclic alkyl group, cycloalkyl group, alkoxyalkyl group, alkyloxyalkyl group, alkylthioalkyl group, alkenyl group and substituted silyl group.
  • the phenolic hydroxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary phenolic hydroxyl groups.
  • W. Greene et al. Protective 'Gnorepus' In' Organic 'Synthesis (Protective Groups in Organic Synthesis) 3rd edition, pp. 246-287, 1999, John Wiley & Sons, Inc. .
  • substituted silyl groups for example, W. Greene et al., Protective 'Gnorepus' In' Organic 'Synthesis (Protective Groups in Organic Synthesis) 3rd edition, pp. 246-287, 1999, John Wiley & Sons, Inc.
  • the thiol protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary thiol groups.
  • W. Greene et al. Protective 'Groups'In' ganic synthesis ( Protective Groups in Organic Synthesis), 3rd edition, pages 454-493, 1999, John Wiley & Sons, INC.
  • Specific examples include an acyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an aralkyl group, an alkoxyalkyl group, and a substituted silyl group.
  • the acetylene protecting group includes all groups that can be used as ordinary acetylene protecting groups, for example, W.
  • Examples of the leaving group include a halogen atom, an alkanesulfoxy group, an arylsulfonyl group, an acyl group, and the like.
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formula [1] include a conventionally known salt of a basic group such as an amino group or an acidic group such as a phenolic hydroxyl group or a carboxyl group.
  • Salts in basic groups include, for example, salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide and sulfuric acid; salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, acetic acid, citrate, trichlorodiacetic acid and trifluoroacetic acid, and And salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide and sulfuric acid
  • organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, acetic acid, citrate, trichlorodiacetic acid and trifluoroacetic acid
  • sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenes
  • salts in the acidic group include salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine. , N, N-dimethylamine, N-methylbiperidine, N-methylmorpholine, jetylamine, dicyclohexylamine, pro-power-in, dibenzylamine, N-benzyl-1- ⁇ -phenethylamine and ⁇ , N'-dibenzylethylenediamine And salts with nitrogen-containing organic bases such as
  • preferred salts of the compound of the general formula [1] include pharmacologically acceptable salts.
  • the R 2 phenol, cycloalkyl and heterocyclic group includes a halogen atom, cyano group, nitro group, acyl group, acyloxy group, sulfo group, phosphoryl group, alkane sulfol group, alkane. Sulfonamide group, acetoamide group, force rumoyl group, protected! , Carboxy, amino and hydroxyl groups and substituted! Alkyl, alkyl, alkyl, alkoxy, aryl, cyclic amino, alkyl and heterocyclic groups may be substituted with one or more selected groups.
  • R 3 phenol, cycloalkyl, cycloalkenyl, monocyclic heterocyclic and bicyclic heterocyclic groups include halogen atom, cyano group, nitro group, acyl group, acyloxy group, sulfo group, Phosphoryl group, amino group, alkanesulfol group, alkanesulfonamide group, acetamido group, dimethylamino group, strong rubamoyl group, optionally protected carboxyl and hydroxyl groups and optionally substituted alkyl, alkenyl , Alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy, cyclic amino, aralkyl, and heterocyclic bases may be substituted with one or more selected groups.
  • X 2 and X 6 alkylene, alkylene, and alkylene groups are each a halogen atom, a cyan group, a nitro group, an acyl group, a sulfo group, a phosphoryl group, an alkanesulfol group, an alkanesulfonamide group.
  • Acetamide group, force rubermoyl group, optionally protected carboxyl, amino and hydroxyl groups, and optionally substituted alkyl, alkyl, alkyl, alkoxy, aryl, cyclic amino, aralkyl and heterocycle Formula base may be substituted with one or more selected groups.
  • Substituents of the alkyl, alkenyl, alkyl, alkoxy, aryl, cyclic amino, aralkyl and heterocyclic groups shown above may be, for example, halogen atoms , Cyano group, nitro group, acyl group, sulfo group, phosphoryl group, cyclic amino group, alkane sulfo group, alkane sulfonamide group, aceto amide group, aralkyl group, force rubamoyl group, alkyl group, alkaryl group
  • Examples thereof include an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, a heterocyclic group, and an optionally protected carboxyl, amino and hydroxy group.
  • preferable compounds include the following compounds.
  • a compound in which R 1 is a hydrogen atom is preferable.
  • R 2 may be substituted, phenyl, C cycloalkyl or heterocyclic group.
  • Preferred compounds are halogen atoms, cyano groups, nitro groups, hydroxy groups that may be protected, alkyl groups that may be substituted, alkyl groups that may be substituted, and groups that may be substituted.
  • the compound which is a phenyl or heterocyclic group is more preferably a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group or an optionally substituted group.
  • the compound which is a phenyl group or a heterocyclic group may be further preferably substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a halogen atom.
  • Bicyclic sulfur-containing heterocycles represented by a ring or bicyclic nitrogen-containing sulfur heterocycles represented by condensed or bridged rings containing only nitrogen and sulfur atoms as hetero atoms forming the ring Even more preferred are compounds that are formula groups.
  • R 3 is an optionally substituted phenyl, C cycloalkyl, C cycloalkenyl
  • a compound that is a monocyclic heterocyclic or bicyclic heterocyclic group is preferably a halogen atom, cyano group, nitro group, acyl group, hydroxyl group, alkanesulfol group, or substituted.
  • a group selected from a good alkyl group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted aryl group, a substituted, an aryloxy group, and a substituted bicyclic group Is substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, or a compound that is a monocyclic heterocyclic or bicyclic heterocyclic group is more preferable! / Y! /, Alkyl groups and substituted !, may!
  • Alkoxy groups substituted with selected groups may be full, monocyclic heterocyclic or bicyclic heterocyclic
  • a compound that is a cyclic group is more preferred to be a halogen atom or a hydroxyl group.
  • Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic ring represented by a condensed ring or a bridged ring containing only 1 to 3 nitrogen atoms, or a condensed ring or a bridged ring containing only an oxygen atom as a hetero atom forming the ring
  • the bicyclic oxygen-containing heterocyclic group or a bicyclic sulfur-containing heterocyclic group represented by a condensed ring or a bridged ring containing only a sulfur atom as a hetero atom forming the ring preferable.
  • a compound in which X 1 is a carbonyl group is preferred.
  • X 2 may be substituted or substituted with a group selected from alkyl and phenyl groups!
  • a group selected from alkyl and phenyl groups an alkylene, alkylene or alkylene group or a compound which is a bond is preferred.
  • a compound which is an alkylene group, an alkylene group, an alkylene group or a bond is more preferred. Further preferred are compounds which are an alkylene group, an alkene group or a bond.
  • a compound in which a compound in which X 3 is an oxygen atom or a bond is a preferable bond is more preferable.
  • X 2 is an optionally substituted alkylene, alkylene, or alkylene group
  • a compound in which X 3 is an oxygen atom is preferable.
  • X 4 is the general formula —X 6 —X 5 — (where the bond on the left side of the general formula is bonded to R 3 ) “In the formula, X 5 is an oxygen atom, sulfur An atom, an optionally protected imino group, a sulfyl group, a sulfol group or a bond; and X 6 represents an optionally substituted alkylene, alkylene or alkylene group or a bond.
  • I mean the compound that means "U ⁇
  • X 4 is a general formula — X 6P — X 5P — (However, the bond on the left side of the general formula is bonded to R 3. ) “In the formula, x 5p is an oxygen atom, a sulfur atom, an imino X 6p means an optionally substituted alkylene, alkylene or alkylene group. ”A compound represented by the general formula — X 6P — X 5q — (however, , And the bond on the left side of the general formula is bonded to R 3 ) "In the formula, x 5q represents an oxygen atom, a sulfur atom or a bond; X 6P represents the same meaning as described above. .
  • X 4 is the general formula — X 61 — X 5P — (However, the bond on the left side of the general formula is bonded to R 3. ) “In the formula, X 61 ” is the bond; X 5P Indicates the same meaning as described above. ”Is preferred by the general formula — X 61 “ — X 5s — (where the bond on the left side of the general formula is bonded to R 3 ) “wherein x 5s represents an oxygen atom Alternatively, the bond; x 61 "has the same meaning as described above. Is more preferable.
  • representative compounds include, for example, compounds described in Tables 1 to 6 below.
  • n-2-yl c o (CH 2 ) 2 phenyl
  • the compound of the present invention can be produced by combining methods known per se, for example, according to the production method shown below.
  • R la is a carboxyl protecting group
  • R da is an optionally substituted phenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, monocyclic complex bonded via a carbon atom forming the ring.
  • a cyclic or bicyclic heterocyclic group R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • X 7 represents an optionally substituted alkylene group
  • L 1 represents a leaving group
  • R 2 , X 1 , X 2 and X 3 have the same meaning as described above.
  • Examples of the compound represented by the general formula [3a] include pyridine 3-boronic acid, 3- (methanesulfonic amide) phenol boronic acid, thiophene 2-boronic acid, benzofuran 2-boronic acid and 3-methoxyphenol boron. Acids are known.
  • a compound of the general formula [3b] for example, 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2 dioxaborolane 2yl) furan is known.
  • the compounds of the general formulas [3a] and [3b] can be produced from the corresponding halogeno compounds according to the method described in, for example, JP 2003-206290 A.
  • the compound of the general formula [la] can be converted into a compound of the general formula [3a] or [3 b] in the presence or absence of a base, in the presence of a palladium catalyst, in the presence or absence of a ligand. It can manufacture by making it react with the compound of this.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include water; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol. Benzene, toluene, xylene, etc.
  • Aromatic hydrocarbons such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and amides such as 1-methyl-2-pyrrolidone; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, black mouth form, and dichloroethane; Dioxane , Tetrahydrofuran, ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; ethers such as acetone and 2-butanone; ketones such as acetonitrile; -tolyls such as acetonitrile; esters such as ethyl acetate and butyl acetate In addition, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide may be mentioned, and these may be used as a mixture.
  • Bases optionally used in this reaction include, for example, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and tripotassium phosphate, and organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and tripotassium phosphate
  • organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the amount of the base used is 1 to 50 times mol, preferably 2 to 5 times mol for the compound of the general formula [2]!
  • Examples of the palladium catalyst used in this reaction include palladium metal such as noradium carbon and noradium black; inorganic palladium salts such as palladium chloride; organic palladium salts such as palladium acetate; tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0), organic compounds such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, 1, 1, monobis (diphenylphosphino) phenolic palladium (II) chloride and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)
  • Examples include palladium complexes and polymer-supported organic-palladium complexes such as polymer-supported bis (acetato) triphenylphosphine palladium (II) and polymer-supported di (acetato) dicyclohexylphenylphosphine palladium (II). Is used in combination It may be. The amount of the palladium catalyst
  • the ligands optionally used in this reaction include trialkylphosphines such as trimethylphosphine and tri-tert-butylphosphine; tricycloalkylphosphines such as tricyclohexylphosphine; triaryls such as triphenylphosphine and tritolylphosphine.
  • Reel phosphines such as trimethyl phosphite, triethyl phosphite and tributyl phosphite; tricyclohexyl phosphite Tricycloalkyl phosphites such as aite; triaryl phosphites such as triphenyl phosphite; imidazolium salts such as 1, 3 bis (2, 4, 6 trimethylphenol) imidazolium chloride;
  • Ketones such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, and triisopropylamine; 1,1,1bis (diphenylphosphino) phenocene, 2,2,1bis (diphenyl) Ruphosphino) 1, 1, 1'-binaphthyl, 2 dicyclohexylphosphino 2 ', 6, 1 dimethoxybiphenyl, 2 dicyclohexylphosphino 1', 4 ', 6, 1 triisopropyl biphenyl, 2 — (Di-tert-butylphosphino) —2, 4, 4, 6, triisopropyl biphenyl and 2- (ditert-butylphosphino) biphenyl, etc., may be used in combination.
  • the amount of the ligand used may be 0.00001 to 1 times mol, preferably 0.001 to 0.1 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • the amount of the compound of the general formula [3a] or [3b] used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 2 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • This reaction is preferably carried out in an inert gas (for example, nitrogen, argon) atmosphere at 40 to 170 ° C. for 1 minute to 96 hours.
  • an inert gas for example, nitrogen, argon
  • R db is an optionally substituted phenyl, monocyclic heterocyclic or bicyclic heterocyclic group attached via the carbon atoms forming the ring;
  • R 5 Is a lower alkyl group;
  • R 1 :, R 2 , X 1 , X 2 , X 3 and L 1 have the same meaning as described above.
  • a compound of the general formula [lb] can be produced by reacting a compound of the general formula [2] with a compound of the general formula [4] in the presence or absence of silver oxide and in the presence of a palladium catalyst. I'll do it.
  • any solvent that does not adversely affect the reaction may be used.
  • examples include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; dioxane, tetrahydrofuran , Ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and ethylene glycol dimethyl ether; ethers such as acetonitrile; -tolyls such as acetonitrile; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. Good.
  • the palladium catalyst used in this reaction includes, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, 1,1,1 bis (diphenylphosphino).
  • Organic palladium complexes such as phenolic palladium (II) chloride and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and polymer-supported bis (acetate) triphenylphosphine palladium (II) and polymer-supported di (acetate) dicyclo Examples thereof include polymer-fixed organic palladium complexes such as hexylphenol phosphine palladium ( ⁇ ), and these may be used in combination.
  • the amount of the radium catalyst used may be 0.00001 to 1 times mol, preferably 0.001 to 0.1 times mono to the compound of the general formula [2].
  • the amount of acid silver used as desired may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • the amount of the compound of the general formula [4] used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 2 times mol for the compound of the general formula [2].
  • This reaction is preferably carried out in an inert gas (for example, nitrogen, argon) atmosphere at 40 to 170 ° C. for 1 minute to 96 hours.
  • an inert gas for example, nitrogen, argon
  • R 3e represents an optionally substituted phenyl, cycloalkyl, monocyclic heterocyclic or bicyclic heterocyclic group attached via the carbon atoms forming the ring;
  • x 2a may be substituted with an alkyl group or a bond;
  • x 6a may be substituted with an alkylene or alkylene group;
  • X 6b is substituted R la , R 2 , R 3a , X 1 , X 2 , X 3 , X 5 and L 1 have the same meaning as described above.
  • the compound of the general formula [lc] is present in the presence or absence of a salt group, in the presence or absence of a phase transfer catalyst, and in the presence of a ligand. It can be produced by reacting a compound of the general formula [2] with a compound of the general formula [5] in the presence or absence of a palladium catalyst.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • water alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol
  • benzene Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • amides such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone
  • halogenations such as methylene chloride, chloroformate and dichloroethane Hydrocarbons
  • dioxane, tetrahydrofuran, azole Ethers such as ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether
  • Ketones such as acetone and 2-butanone
  • -Tolyls such as acetonitrile
  • Esters such as ethyl acetate and butyl acetate
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 2 to 5 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • Phase transfer catalysts optionally used in this reaction include, for example, tetramethylammonium chloride, benzyltrimethylammonium chloride, benzyltriethyl ammonium chloride, benzyltributylammonium chloride, tetraptyl ammonium chloride, tetra Quaternary ammonium salts such as ptylammobromide, tetraptylammodium hydrogen sulfate, and trioctylmethylammochloride; N—laurylpyridyl-um chloride, N-lauryl mono-4-picolium chloride, N-laurylpi Examples include collium chloride and N-benzylpicolium chloride.
  • the amount of the phase transfer catalyst used is 0.01 to 50 times mol, preferably 0.1 to 5 times mol of the compound of the general formula [2]!
  • the ligands optionally used in this reaction include trialkylphosphines such as trimethylphosphine and tri-tert-butylphosphine; tricycloalkylphosphines such as tricyclohexylphosphine; triphenylphosphine and tritolylphosphine, etc.
  • Triarylphosphines such as trimethyl phosphite, triethyl phosphite and tributyl phosphite; tricycloalkyl phosphites such as tricyclohexyl phosphite; triaryl phosphites such as triphenyl phosphite; 3-bis (2, 4, 6-trimethylphenol) imidazolium chloride, etc.
  • the amount of the ligand used may be 0.00001 to 1 times mol, preferably 0.001 to 0.1 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • Palladium catalysts used in this reaction include, for example, metallic palladium such as noradium carbon and noradium black; inorganic palladium salts such as palladium chloride; organic palladium salts such as palladium acetate; tetrakis (triphenylphosphine) ) Palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, 1, 1, monobis (diphenylphosphino) phenolic palladium (II) chloride, (E) -diacetate) bis (o — Organopalladium complexes such as (di-o-tolylphosphino) benzyl) dipalladium (II) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and polymer-supported bis (acetato) triphenylphosphine palladium ( ⁇ ) and polymer-supported di (Acetato) dicyclohexylphenol
  • the amount of the compound of the general formula [5] used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 2 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • This reaction is preferably carried out in an inert gas (for example, nitrogen, argon) atmosphere at 40 to 170 ° C for 1 minute to 24 hours.
  • an inert gas for example, nitrogen, argon
  • the compound of the general formula [lc] is present in the presence or absence of a base group, in the presence or absence of a copper catalyst, and in the presence of a palladium catalyst. It can be produced by reacting the compound of the general formula [2] with the compound of the general formula [5].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • water for example, water; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol; benzene , Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; amides such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; halogenations such as methylene chloride, chloroformate and dichloroethane Hydrocarbons; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, amine, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone and 2-butanone; S; and esters and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, acetic acid Echiru and butyl acetate and the like, may be used these are mixed.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol
  • Examples of the base that is optionally used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and tripotassium phosphate, and organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine. It is done.
  • the amount of the base used is 1 to 50 times mol, preferably 2 to 5 times mol for the compound of the general formula [2]!
  • Examples of the copper catalyst that is optionally used in this reaction include copper bromide and copper iodide.
  • the amount of the copper catalyst used may be 0.01 to 50 times mol, preferably 0.1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • Examples of the palladium catalyst used in this reaction include palladium metal such as noradium carbon and noradium black; inorganic palladium salts such as palladium chloride; organic palladium salts such as palladium acetate; tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0), organic compounds such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, 1, 1, monobis (diphenylphosphino) phenolic palladium (II) chloride and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)
  • Examples include palladium complexes and polymer-supported organic-palladium complexes such as polymer-supported bis (acetato) triphenylphosphine palladium (II) and polymer-supported di (acetato) dicyclohexylphenylphosphine palladium (II). Is used in combination It may be.
  • the amount of the compound of the general formula [5] used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 2 times mol for the compound of the general formula [2].
  • This reaction is preferably carried out under an inert gas (e.g., nitrogen, argon) atmosphere, 10-1
  • an inert gas e.g., nitrogen, argon
  • the compound of the general formula [Id] can be produced by reducing the compound of the general formula [lc].
  • Examples of the reduction reaction include a catalytic hydrogenation reaction using a metal catalyst.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • water for example, water; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol; Amides such as N, N dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl 2-pyrrolidone; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; Fragrances such as benzene, toluene and xylene Aromatic hydrocarbons; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, azole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; -tolyls such as acetonitrile; keto such as acetone and 2-butanone S; esters such as acetic Echiru and butyl acetate; and hetero aromatic compounds such as carboxylic acids and pyridine such as acetic, and the like, may be used which are mixed.
  • Alcohols such as methanol,
  • Examples of the metal catalyst used in this reaction include palladium metal such as palladium on palladium and palladium black; palladium salts such as palladium oxide and palladium hydroxide; nickel metal such as Raney nickel; and acid platinum. Platinum salts of The amount of the metal catalyst used may be 0.001 to 5 times (WZW), preferably 0.01 to 1 times (wZw) of the compound of the general formula [lc].
  • Examples of the reducing agent include hydrogen; formic acid; formate salts such as sodium formate, ammonium formate and triethylammonium formate; cyclohexene and cyclohexagen.
  • the amount of the reducing agent to be used is 2 to 100 times mol, preferably 2 to 10 times mol, of the compound of the general formula [lc]. This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C., preferably at 0 to 100 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • X 5a represents an oxygen atom, a sulfur atom or an optionally protected imino group
  • R la , R 2 , R 3a , X 1 , X 2 , X 3 , X 6 and L 1 are Indicates the same meaning.
  • the compound of general formula [le] can be produced by reacting the compound of general formula [2] with the compound of general formula [6] according to the production method (3-1).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N-dimethylformamide, N, Amides such as N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroformate and dichloroethane; Dioxane, tetrahydrofuran, ethanol, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and Ethers such as diethyleneglycol monoethyl ether; Ketones such as acetone and 2-butanone; -Tolyls such as acetonitrile; Esters such as ethyl acetate and butyl acetate and Sulfoxy such as dimethyl sulfoxide S and the like, Choi and they use mixed.
  • Examples of the base optionally used in this reaction include sodium hydride. And sodium.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • Examples of the copper catalyst used in this reaction include copper powder and copper iodide.
  • the amount of the copper catalyst used may be 0.00001 to 1 time mole, preferably 0.01 to 1 time monolayer relative to the compound of the general formula [2].
  • the amount of the compound of general formula [6] used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of general formula [2].
  • This reaction may be carried out at 40 to 200 ° C. for 30 minutes to 72 hours.
  • Examples of the compound of the general formula [8a] include 2-iodotoluene, 3-iodo-anol, 3-iodonitrobenzene and 6-iodo-2,3-dihydrobenzo [1, 4] dioxin. It has been known.
  • the compound of general formula [If] is prepared by reacting the compound of general formula [7] with the compound of general formula [8a] according to the production method (3-1) or (3-2). Can be manufactured.
  • the compound of the general formula [lg] can be produced by amidation of the compound of the general formula [9]. Specifically, in the presence or absence of a base And a method using an acid halide and a method using an acid anhydride in the presence or absence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • amides such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone are used.
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Dioxane, tetrahydrofuran, carsol, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and diethylene glycol Ethers such as tilether; -tolyls such as acetonitrile; ketones such as acetone and 2-butanone; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; sulfones such as sulfolane and dimethylsulfone Examples thereof include sulfoxides such as xoxide, and these may be used as a mixture.
  • acid norogen compounds used in this reaction include benzoyl chloride, benzoyl bromide, 2,4-difluorobenzoyl chloride, 2 naphthoyl chloride, diphenylacetyl chloride, 2, 3 dihydrochloride.
  • Benzo [1,4] dioxin 6 carboyl chloride, cyclohexane carbonyl chloride, cyclopentyl carbonyl chloride, (E) -3 7-ethyl acrylate, phenoxy acetyl chloride, 2-furoyl chloride, Examples include 1-benzofuran 2-carboyl chloride, 2-thenoyl mouth-lid, nicotinoyl chloride, and picolinoyl chloride. Acid halides are represented by the general formula [38]
  • acid anhydride used in this reaction examples include benzoic anhydride.
  • acid anhydrides can be obtained from the corresponding carboxylic acids, for example, by the New Experimental Chemistry Course, 14th. It can be produced by the method described in Sakai, pp. 1120-1133, 1977, Maruzen, or a method analogous thereto.
  • the amount of acid anhydride to be used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of general formula [9].
  • Examples of the base optionally used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, and organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [9].
  • This reaction is usually carried out at 78 to 100 ° C, preferably 0 to 80 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [lg] can be produced by subjecting the compound of the general formula [9] to sulfonamidation.
  • Specific examples include a method using a halogenated sulfone in the presence or absence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • amides such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone are used.
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Dioxane, Tetrahydrofuran, Carsol, Ethylene glycol dimethyl ether, Diethylene glycol dimethyl ether and Diethylene glycol diol Ethers such as tilether; -tolyls such as acetonitrile; ketones such as acetone and 2-butanone; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; sulfones such as sulfolane and dimethylsulfone Examples thereof include sulfoxides such as xoxide, and these may be used as a mixture.
  • halogenated sulfone examples include benzene sulfochloride and ⁇ - toluene sulfochloride.
  • Halogen sulfonyl can be produced from the corresponding sulfonic acid by, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, pp. 178 4-1792, 1978, Maruzen or a method analogous thereto. it can.
  • the amount of the halogenated sulfone used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [9].
  • Examples of the base optionally used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, and organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [9].
  • This reaction is usually carried out at 78 to 100 ° C, preferably 0 to 80 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • X 6e represents an optionally substituted alkylene group or a bond
  • L 3 represents a leaving group
  • X 6b represents the same meaning as described above, provided that when X 6c is a bond, R 3a represents an optionally substituted cycloalkyl group.
  • the compound of the general formula [lh] can be produced by reacting the compound of the general formula [10] with the compound of the general formula [11a] in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • amides such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • -tolyls such as acetonitrile
  • ketones such as acetone and 2-butanone
  • esters such as ethyl acetate and butyl acetate
  • sulfones such as sulfolane and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • the amount of the compound of general formula [11a] used for this reaction may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of general formula [10].
  • Examples of the base used in this reaction include organic amines such as dimethylaminopyridine, triethylamine and pyridine; alkali metal hydrides such as sodium hydride, and alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate. It is possible.
  • the amount of the base used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mono to the compound of the general formula [10].
  • This reaction is usually carried out at 0 to 200 ° C, preferably 25 to 150 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [lh] is a compound of the general formula [10] and a compound of the general formula [l ib] in the presence of an azodicarboxy compound and a phosphine. Can be produced by subjecting to Mitsunobu reaction.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane, tetrahydrofuran, azole, diethylene glycol Ethers such as dimethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether and ethylene glycol dimethyl ether; esters such as methyl acetate and ethyl acetate and butyl acetate; -tolyls such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide and N, N — Amides such as dimethylacetamide, and halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride may be mentioned, and these may be used in combination.
  • Examples of the azodicarbol compound used in this reaction include jetyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate and azodicarbo- Examples include ludipiperidine.
  • the amount of the azodicarbol compound used may be 1 to 5 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound of the general formula [10].
  • Examples of the phosphines used in this reaction include triarylphosphines such as triphenylphosphine and trialkylphosphines such as tributylphosphine.
  • the amount of the phosphine used may be 1 to 5 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound of the general formula [10].
  • the amount of the compound of general formula [lib] used may be 1 to 5 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound of general formula [10].
  • This reaction is usually performed at 20 to 120 ° C, preferably 0 to 50 ° C, for 30 minutes to 24 hours.
  • x 2b represents a bond
  • x 3a represents an oxygen atom or a bond
  • x 5b represents an oxygen atom, a sulfonyl group or a bond
  • R 2 , R 3a and X 1 represent It has the same meaning.
  • the compound of the general formula [li] is produced by reacting the compound of the general formula [12] with an oxidizing agent in the presence or absence of an acid or a base, and in the presence or absence of a salt. be able to.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • water halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane
  • hexane cyclohexane
  • examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as xanthine and pyridine, and these may be used as a mixture.
  • Examples of the acid that is optionally used in this reaction include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid.
  • the amount of the acid used may be 1 to 1000 times mol of the compound of the general formula [12].
  • bases that are optionally used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide and organic bases such as pyridine. .
  • the amount of the base used may be 1 to 1000 times mol of the compound of the general formula [12].
  • Examples of the salt used as desired in this reaction include magnesium sulfate, ammonium sulfate and magnesium chloride.
  • the amount of the salt used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of the compound of the general formula [12].
  • the oxidizing agent used in this reaction include chromate salts such as acid chromium (VI) and sodium dichromate, and potassium permanganate, barium permanganate, calcium permanganate and magnesium permanganate. Permanganate.
  • the amount of the oxidizing agent used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mono to the compound of the general formula [12].
  • This reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C., preferably 40 to 130 ° C., for 30 minutes to 48 hours.
  • R 3d is an optionally substituted monocyclic heterocyclic or bicyclic heterocyclic group bonded via a nitrogen atom forming the ring;
  • R la , R 2 , X 1 , X 2 , X 3 and L 1 have the same meaning as described above.
  • the compound of the general formula [lj] can be produced by reacting the compound of the general formula [2] with the compound of the general formula [13] according to the production method 1.
  • R represents an optionally substituted cycloalkyl group
  • R represents an optionally substituted cycloalkyl group
  • R la , x 2a , X 3 and L 1 have the same meaning as described above.
  • the compound of general formula [lk] can be produced by reacting the compound of general formula [2] with the compound of general formula [14] according to the production method (3-1).
  • the compound of the general formula [11] can be produced by reducing the compound of the general formula [lk] according to the production method (3-3).
  • L 2a represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • R la , R 2 , R 3b , X 1 , X 2 , X 3 and X 7 have the same meaning as described above.
  • Compounds of the general formula [8b] include, for example, 2-iodotoluene, 3-iodoanol, 3-iodonitrobenzene and 6-iodo-2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin. It has been known.
  • the compound of the general formula [lb] can be produced by reacting the compound of the general formula [15] with the compound of the general formula [8b] according to Production Method 1.
  • the compound of the general formula [In] can be produced by reducing the compound of the general formula [lm] according to the production method (3-3).
  • the compound of the general formula [lp] can be produced by reducing the compound of the general formula [lo] according to the production method (3-3).
  • the compound of the general formula [lq] can be produced by deprotecting the compound of the general formula [lg].
  • Examples of the deprotection reaction include a hydrolysis reaction using an acid or a base, and a salt. And a reductive dealkylation reaction including a dealkylation reaction and a metal catalyst hydrogenation reaction.
  • examples of the acid used include formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, aluminum chloride and trimethylsilane iodide.
  • the amount of the acid used may be 1 to 100000 times mol, preferably 1 to 1000 times mol, of the compound of the general formula [lg].
  • examples of the base used include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide; sodium methoxide
  • Organic bases such as sodium ethoxide and potassium tert-butoxide; carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, and tetraptyl ammonium fluoride.
  • the amount of the base used may be 1 to 1000 times mol, preferably 1 to 50 times mol, of the compound of the general formula [lg].
  • Examples of the salt used in the dealkylation reaction using a salt include yowi lithium and sodium chloride.
  • the amount of the salt used may be 1 to 100 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of the compound of the general formula [lg].
  • the reductive dealkylation reaction including the metal catalyst hydrogenation reaction may be performed according to the production method (3-3).
  • the solvent used in these reactions is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • water alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol; dioxane , Tetrahydrofuran, ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; -tolyls such as acetonitrile; And aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; N, N amides such as dimethylformamide Nitromethane, pyridine and the like, and these may be used in combination.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propan
  • This reaction is usually carried out at 78-100 ° C, preferably 0-80 ° C for 10 minutes to 24 hours. Just do it.
  • x 5c represents a sulfiel group or a sulfol group
  • RR 2 , R 3 , X 1 , x 2 , x 3 and X 6 have the same meaning as described above.
  • the compound of the general formula [Is] can be produced by reacting the compound of the general formula [lr] with an oxidizing agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • water halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane
  • hexane cyclohexane
  • examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as xanthine and pyridine, and these may be used as a mixture.
  • Examples of the oxidizing agent used in this reaction include hydrogen peroxide; peracids such as peracetic acid, perbenzoic acid, and m-chloroperbenzoic acid; peroxides such as tert-butyl peroxide, and metaperiodate. Examples include sodium acid.
  • the amount of the oxidizing agent used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mol of the compound of the general formula [lr]. This reaction is usually 0 to 150 ° C, preferably It may be carried out at 10 to 100 ° C for 30 minutes to 48 hours.
  • the compound of the general formula [17] can be produced by esterifying the compound of the general formula [16]. This reaction is described by W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, pp. 369-453, 1999, John 'Willy'and 'Sands (John Wiley & Sons, INC.) What is necessary is just to perform by the method described or the method according to it. Specific examples include a method using an alkylating agent in the presence or absence of a phase transfer catalyst and in the presence of a base and a method via an acid halide salt of a compound of the general formula [16].
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • N Amides such as N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and 1-methyl-2-pyrrolidone
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane
  • dioxane, tetrahydrofuran, alcohol, Ethers such as ethylene glyconoresin methinoreethenole, diethyleneglycoresin methinoreethenore and diethylene glycol decyl ether
  • ketones such as acetone and 2-butanone
  • -tolyls such as acetonitrile
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide can be mentioned, et al is, may
  • phase transfer catalyst examples include quaternary ammonia such as tetramethylammonium chloride, benzyltrimethylammonium chloride, benzyltriethyl ammonium chloride, benzyltributylammonium chloride, and tetraptylammonium chloride bromide. -Umu salt.
  • the amount of the phase transfer catalyst used is 0.01 mol or more, preferably 0.1 to 5 times mol for the compound of the general formula [16].
  • Examples of the base used in this reaction include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, and organic bases such as triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridin and N-methylmorpholine.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [16].
  • Examples of the alkylating agent used in this reaction include methyl iodide, acetyl iodide, dimethyl sulfate, 2-bromo-2-methylpropane, benzyl chloride, and benzyl bromide.
  • the amount of the alkylating agent to be used is 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [16].
  • the compound of the general formula [16] is reacted with, for example, thionyl chloride or oxalyl chloride to form an acid halide, and then in the presence or absence of a base. React with alcohols such as methanol, ethanol, benzyl alcohol in the presence.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, chloroform, and dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as: Dioxane, Tetrahydrofuran, Carsol, Ethylene glycol dimethyl ether, Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether and Diethylene glycol dimethyl ether; Ketones such as acetone and 2-butanone; -Tolyls: Esters such as ethyl acetate and butyl acetate, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, etc. may be used as a mixture.
  • Examples of the base that is optionally used in this reaction include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, and organic bases such as triethylamine, pyridine, dimethylaminoviridine and N-methylmorpholine.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mono to the compound of the general formula [16].
  • This reaction is usually carried out at 0 to 170 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [18] can be produced by reducing the compound of the general formula [17].
  • This reaction has been described by Richard C. Larock et al., Comprehensive 'Organic' Tofunsfo ⁇ Me ' ⁇ Nyeonsung, 3 ⁇ 43 ⁇ 42
  • the method described in John Wiley & Sons, INC. Or a method similar thereto may be used.
  • Specific examples include a catalytic hydrogenation reaction using a metal catalyst and a reduction reaction using a metal such as iron or zinc.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • water methanol, ethanol, 2-propanol And alcohols such as 2-methyl-2-propanol
  • amides such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and 1-methyl 2-pyrrolidone
  • halogenated compounds such as methylene chloride, black mouth form and dichloroethane Hydrocarbons
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether
  • -tolyls such as acetonitrile
  • ketones as acetic Echiru and esters such as butyl acetate, such as acetone and 2-butanone and the like, may be used which
  • Examples of the metal used in this reaction include iron, zinc, tin and tin (II) chloride.
  • the amount of the metal used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of the compound of the general formula [17].
  • Examples of the acid that is optionally used in this reaction include hydrogen chloride, hydrogen bromide, and acetic acid.
  • the amount of the acid used may be 0.001 to ⁇ times the amount of the compound of the general formula [17] ⁇ ; preferably 0.01 to 20 times (WZV).
  • This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C., preferably at 0 to 100 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [2] can be produced by subjecting the compound of the general formula [18] to an amidin or sulfonamid according to the production method 6.
  • R la , R 2 , X 1 , X 2b , X 3a and L 1 have the same meaning as described above.”
  • the compound of the general formula [20] can be produced by subjecting the compound of the general formula [19] to amidation or sulfonamidation according to the production method 6.
  • the compound of the general formula [21] can be produced according to the production method 8 by reacting the compound of the general formula [20] with an oxidant.
  • the compound of the general formula [2a] can be produced by esterifying the compound of the general formula [21] according to the production method (A-1).
  • the compound of the general formula [7] can be produced by subjecting the compound of the general formula [2] to a coupling reaction with the compound of the general formula [22a] according to production method 2. Further, according to the production method 1, the compound of the general formula [ 2 ] can be produced by reacting with the compound of the general formula [22b 1 ] or the general formula [22b 2 ].
  • R 6 represents an acetylene protecting group
  • the compound of the general formula [7a] is obtained by reacting the compound of the general formula [2] with the compound of the general formula [22c] and then deprotecting according to the production method (3-2). Can be manufactured.
  • the compound of the general formula [24] can be produced by esterifying the compound of the general formula [23] according to the production method (A-1).
  • the compound of the general formula [25] can be produced by reacting the compound of the general formula [17] with the compound of the general formula [3a] or the general formula [3b] according to the production method 1.
  • the compound of the general formula [9b] can be produced by reducing the compound of the general formula [25] according to the production method (3-3) or (A-2).
  • the compound of the general formula [26] can be produced by reacting the compound of the general formula [17] with the compound of the general formula [4] according to the production method 2.
  • the compound of the general formula [9c] can be produced by reducing the compound of the general formula [26] according to the production method (3-3) or (A-2).
  • the compound of the general formula [28] can be produced by reacting the compound of the general formula [17] with the compound of the general formula [27] according to the production method (3-1).
  • the compound of the general formula [9d] can be produced by reducing the compound of the general formula [28] according to the production method (3-3).
  • methyl 4 (bromomethyl) 2 -trobenzoate is known.
  • Methyl 4— (Bromomethyl) 2--Trobenzo Art is also described in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 29, pp. 589-591, 1986. 4 (Bromomethyl) 2 -to can be produced by esterifying benzoic acid according to a conventional method.
  • the compound of the general formula [31] can be produced by reacting the compound of the general formula [29] with a compound of the general formula [30] according to the production method (7-1).
  • the compound of the general formula [9e] can be produced by reducing the compound of the general formula [31] according to the production method (3-3) or (A-2).
  • R 7 represents a phenolic hydroxyl protecting group or a thiol protecting group
  • R la , R 2 , X ⁇ X 2 , X 3 and x 5a have the same meaning as described above.
  • the compound of the general formula [33] can be produced by subjecting the compound of the general formula [32] to amidation or sulfonamidation according to the production method 6.
  • the compound of the general formula [10] can be produced by deprotecting the compound of the general formula [33].
  • Deprotection of phenolic hydroxyl protecting groups is described, for example, by W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, pages 249-287, 1999.
  • the method described by John Wiley & Sons JNC .; deprotection of the thiol protecting group is, for example, W. Greene et al., Protective 'Gnolepus' In' Organic 'Synthesis (Protective Groups in Organic Synthesis) 3rd edition, pp. 454-493, 1999, performed by the method described in John Wiley & Sons, Inc. Can do.
  • the compound of the general formula [35] can be produced by reducing the compound of the general formula [34] according to the production method (3-3) or (A-2).
  • the compound of the general formula [12] can be produced by subjecting the compound of the general formula [35] to amidation or sulfonamidation according to production method 6.
  • R LA , R 2 , X 1 , X 2 , X 3 , X 7 and L 1 have the same meaning as described above.”
  • the compound of the general formula [15] can be produced by reacting the compound of the general formula [2] with a compound of the general formula [36] according to Production Method 1.
  • R LB is a carboxyl protecting group; R 2 , X 2 and X 3 have the same meanings as described above.”
  • methyl 2- (1H pyrrole 1 yl) pyridine 1 4-carboxylate [International Publication WO9426709] is known.
  • the compound of the general formula [38] can be produced according to the production method 14 by deprotecting the compound of the general formula [37].
  • a compound that can take the form of a salt can also be used as a salt.
  • examples of such salts include the same salts as those of the compound of the general formula [1].
  • formulation adjuvants such as excipients, carriers and diluents usually used for formulation may be appropriately mixed.
  • excipients such as excipients, carriers and diluents usually used for formulation
  • these are tablets, capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powders, suppositories, eye drops, nasal drops, ear drops, It can be administered orally or parenterally in the form of a patch, ointment or injection.
  • the administration method, the dosage, and the number of administrations can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient. In general, for adults, oral administration or parenteral administration (for example, injection, infusion, administration to the rectal site, etc.), 0.01 to 1000 mg Zkg may be administered in several divided doses once a day.
  • Human cartilage-derived cell line SW1353 cells 6.8 ⁇ 10 3 cells were suspended in 100 ⁇ L of Dulbecco's modified Eagle medium containing 10% fetal bovine serum, seeded on a 96 well plate, and cultured for 3 days. Replace the medium with Dulbecco's modified Eagle medium containing 0.2% lactalbumin hydrolyzate and grow for 6 hours After nourishing, the test compound was added, and 1 hour later, IL-118 was added to a final concentration of lOng / mL. The supernatant was collected 16 hours after stimulation, and the amount of MMP-13 produced in the culture supernatant was determined using an ELISA kit (Amersham). The production rate obtained in the absence of the test compound was taken as 100%, and the inhibition rate was calculated based on the production amount obtained in the presence of the test compound.
  • Example No. 30 / irr Inhibition rate at ⁇ / L (%)
  • Example No. 30 / irr Inhibition rate at ⁇ / L ("1 ⁇ 2)
  • the strength of arthritis is 0 point, no change, swelling of 1 and 2 finger joints, or 1 point of light swelling of the carpal and tarsal joints, obvious swelling of the carpal and carpal joints, or more than 3 fingers
  • the arthritis score was evaluated with 2 points for joint swelling, 3 points for obvious swelling throughout the forelimb or hindlimb, and a total score of 12 for the total extremity.
  • the degree of bone destruction was taken after 36 days with X-rays of the extremities, and the 2nd to 5th interphalangeal joints, 1st to 5th metacarpal and metatarsophalangeal joints, carpal, tarsal and ribs, 0 or 0.5 points depending on the presence or absence of the osteoporosis image in the joint and near the joint, 0 points for no change in bone erosion image, 1 point for partial bone destruction image, 2 points for complete bone destruction image, The maximum bone destruction score was 105 on the extremities.
  • the suppression rate was calculated
  • Inhibition rate (%) 100— (Score of test compound administration group Score of Z control group) X 100
  • Example 25 The compound represented by Example 25 showed an arthritis and bone destruction inhibitory action.
  • the mixing ratio in the eluent is a volume ratio.
  • the carrier in silica gel column chromatography is Fuji Silysia Chemical Co., Ltd., B. W. Silica Gel, BW-127ZH;
  • Methyl 2 amino 4 Bromobenzoate 1.0 g and triethylamine 0.73 mL of a salt methylene chloride 10 mL solution was added with ice-cooled 0.55 mL of benzoyl chloride and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the residue. The organic layer was separated, washed successively with 1.0 mol / L hydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the obtained residue, and the solid was collected by filtration. 0.9 g of 2- (benzamido) -4 bromobenzoate was obtained.
  • Methyl 4 Bromo 2 Nitrobenzoate 5.2 g of toluene 42 mL, ethanol 16 mL and water 7.8 mL mixed with dihydroxyphenol borane 2.9 g, sodium hydrogen carbonate 4.2 g and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) l.lg was sequentially added and heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 2 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) l.lg was added to the reaction mixture, and the mixture was heated to reflux for 2 hours under a nitrogen atmosphere.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) l.lg was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added. The organic layer was separated, washed successively with l.Omol / L hydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) l.lg was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added. The organic layer was separated, washed successively with l.Omol / L hydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • tert butyl 4 bromo 2 ditrobenzoate 6.0 g of N, N dimethylacetamide 48 mL solution, styrene 2.7 mL, sodium acetate 2.5 g, tetraptylammobromide 3.2 g and palladium (II) acetate 0.22 g sequentially
  • the mixture was heated and stirred at 90 ° C for 3 hours under a nitrogen atmosphere.
  • 0.45 mL of styrene and 0.22 g of palladium (II) acetate were added, and the mixture was heated and stirred at 110 ° C. for 3 hours.
  • tert-Butyl 2 Nitro- 4 ((E) -2 Phenol) benzoate
  • 5% palladium carbon 0.74 g was added, and in a hydrogen atmosphere, Stir at room temperature for 2 hours.
  • tert Butyl 4 Bromo 2-trobenzoate 0.50g, tri (o-tolyl) phosphine 19 mg of palladium (II) acetate was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After the reaction mixture was cooled to room temperature, 20 mg of palladium (II) acetate was added, and the mixture was heated to reflux for 7 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, insoluble material was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • tert-Butyl 2 -tro- 4-(3-Fe 1-probe) benzoate
  • ethyl acetate in 3 mL solution at room temperature with 5% palladium on carbon 62 mg and at the same temperature under hydrogen atmosphere
  • 0.31 g of tert-butyl 2 amino-4- (3phenylpropyl) benzoate as a yellow oily product.
  • tert Butyl 4 Bromo 2-trobenzoate 0.50 g
  • 19 mg of palladium (II) acetate was added, and the mixture was heated to reflux for 4 hours 30 minutes under a nitrogen atmosphere.
  • 20 mg of palladium (II) acetate was added, and the mixture was heated to reflux for 5 hours and 30 minutes.
  • Triethylamine 0.67 mL and benzoyl chloride 0.34 mL were added to a solution of 0.51 g of methylene chloride in 5 mL of methylene chloride under ice-cooling and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate and 1.0 mol / L hydrochloric acid were added.
  • the organic layer was separated, washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Hexane and diisopropyl ether were added to the resulting residue, and the solid was collected by filtration to obtain 0.71 g of N— (5 benzoyl-2-methylphenol) benzamide as a white solid.
  • Methyl 2 (benzamido) -4 Bromobenzoate 3.2 g, Copper iodide (I) 92 mg, Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride 0.34 g and Triethylamine 2.7 mL in a 30 mL suspension At room temperature, 2.7 mL of (trimethylsilyl) acetylene was added, and the mixture was stirred at 70 to 80 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate and 1.0 mol / L hydrochloric acid were added and insolubles were removed by filtration.
  • Methyl 2- (benzamido) -4- (2- (trimethylsilyl) etul) benzoate 3.5 g of methanol (17 mL) and tetrahydrofuran (17 mL) were charged with 0.68 g of potassium carbonate and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate and l.Omol / L hydrochloric acid were added, and the insoluble material was removed by filtration. The organic layer was separated, washed with l.Omol / L hydrochloric acid, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Ethyl acetate and l.Omol / L hydrochloric acid were added to the reaction mixture.
  • the organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Methyl 4 (Bromomethyl) -2
  • Nitrobenzoate 1.0 ( ⁇ ??, N Dimethylformamide in 10 mL solution was charged with potassium carbonate l.Olg and Thiophenol 0.39 mL at room temperature and stirred at the same temperature for 7 hours.
  • Reaction mixture Ethyl acetate was added to the solution, insolubles were filtered off, and water was added, and the organic layer was separated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated sodium chloride solution. After sequentially washing with an aqueous solution, it was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Methyl 2-troo 4 ((phenolthio) methyl) benzoate 0.79 g of methanol 7 mL and acetic acid 2.1 mL were mixed with 0.39 g of iron powder and heated to reflux for 3 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the insoluble material was removed by filtration.
  • the organic layer was separated, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • tert Butyl 4 Bromo 2-trobenzoate 2.0 g of toluene in 20 ml of toluene, 6.0 ml of ethanol, 3.0 ml of water, 3 g of cyclophenol boronic acid, 1.2 g of sodium carbonate, 1.7 g of sodium carbonate and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) 0.23 g was sequentially added and heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 3 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added. The organic layer was separated, washed with a saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • tert Butyl 4 (2,4-difluorophenol) -2
  • tert Butyl 4 (Benzo [1,3] dioxol-5 yl) -2 Nitrobenzoate Add 0.42 g of 10% palladium on carbon to 14 g of methanol and 14 mL of ethyl acetate and add 2% at room temperature under hydrogen atmosphere for 2 hours Stir. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • tert-butyl 4 (benzofuran 2 yl) 2-trobenzoate
  • tert Butyl 4 Bromo 2 Nitrobenzoate 0.50 g of N, N dimethylacetamide in 5 mL solution at room temperature were added 3-Buylazole 0.37 mL, Triethylamine 0.47 mL and Palladium acetate 0.1 lg under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at ° C for 4 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate and water were added. The organic layer was separated, washed successively with a 10% aqueous solution of taenoic acid and a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • tert-Butyl 4— ((E) —2— (3-Methoxyphenol) bul))-2-Trobenzoate 1.5 g of methanol in 7.5 mL and acetic acid in 7.5 mL suspension with 0.70 g of iron powder In addition, the mixture was heated to reflux for 2 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added, and insoluble materials were removed by filtration.
  • tert butyl 2 (benzamide) -4
  • Bromobenzoate 4.0 g of dioxane in 40 ml solution at room temperature, 3.1 g of potassium acetate, 5.9 g of bis (pinacolato) diboron and (1,1,1 bis (diphenylphosphino) phenol Mucous chloride) 0.43 g of palladium (II) dichloride methylene chloride complex was sequentially added and heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, insoluble material was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Methyl 2— (1H pyrrole 1 yl) pyridine 1-4 carboxylate 0.47 g of methanol 4.0 mL and tetrahydrofuran 4.0 mL mixed with 2.0 mol / L sodium hydroxide aqueous solution 2.0 mL, stirred at room temperature for 1 hour did. To the reaction mixture, 1.0 mL of 1.0 mol / L hydrochloric acid and ethyl acetate were sequentially added. The organic layer was separated, washed with a saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Disopropyl pill ether was added to the obtained residue, and the solid matter was collected by filtration to obtain 0.39 g of 2- (1 ⁇ -pyrrole-1-yl) pyridine 4 strength norlevonic acid as a white solid.
  • Methyl 2 (benzamide) -4- (thiazol-2-yl) benzoate 0.25 g of ethanol in a 5 mL suspension was charged with 0.35 mL of a 10% sodium hydroxide aqueous solution at room temperature and heated to reflux for 2 hours. . After the reaction mixture was cooled to room temperature, 1.0 mol / L hydrochloric acid and ethyl acetate were added. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Hexane and diisopropyl ether were added to the obtained residue, and the solid matter was collected by filtration to obtain 0.23 g of 2 (benzamide) 4 (thiazole-2-yl) benzoic acid as a white solid.
  • Methyl 2- (benzamide) 4-phenol penzoate 0.50 g of methanol in 5 mL and dioxane in 2.5 mL suspension at room temperature with 1.2 mL of 2.0 mol / L aqueous sodium hydroxide and sodium hydroxide at 50 ° C Stir for 30 minutes. After the reaction mixture was cooled to room temperature, 1.0 mol / L hydrochloric acid was added to adjust to pH 3, and water and ethyl acetate were added. The organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Hexane was added to the obtained residue, and the solid was collected by filtration to obtain 0.36 g of 2- (benzamido) 4 -phenylbenzoic acid as a white solid.
  • Methyl 2 (benzamido) -4 Bromobenzoate
  • 17 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) was added, and the mixture was stirred for 2 hours while heating under reflux. After cooling the reaction mixture to room temperature, toluene and water were added.
  • Methyl 2- (benzamide) 4 Bromobenzoate 70 mg of N, N dimethylacetamide in 2.5 mL solution, 56 mg of 4- (acetamido) phenylboronic acid, 55 mg of sodium carbonate and polymer-supported bis (acetato) triphenylphosphine palladium (II) 30 mg was added and stirred at 90 ° C. for 11 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, 19 mg of 4 (acetamido) phenylboronic acid was added and stirred at 90 ° C. for 12 hours.
  • Methyl 2- (benzamide) 4 Bromobenzoate 70 mg of N, N dimethylacetamide in 2.5 mL solution, benzofuran-2 boronic acid 51 mg, sodium carbonate 55 mg and polymer-supported bis (acetate) triphenylphosphine palladium (II) 30 mg The mixture was stirred and stirred at 90 ° C for 22 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, insoluble materials were removed by filtration, and ethyl acetate and 1.2 mol / L hydrochloric acid were added.
  • Methyl 2- (benzamide) 4 Bromobenzoate 70 mg of N, N dimethylacetamide in 2.5 mL solution, 3-methoxyphenylboronic acid 36 mg, sodium carbonate 55 mg and polymer-supported bis (acetato) triphenylphosphine palladium (II) 30 mg was added and stirred at 90 ° C. for 11 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, insolubles were removed by filtration, and ethyl acetate and 1.2 mol / L hydrochloric acid were added.
  • Methyl 2- (benzamide) 4 Bromobenzoate 70 mg of N, N dimethylacetamide in 2.5 mL solution of 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2 dioxaborolane-2-yl ) Furan 61 mg, sodium carbonate 55 mg and polymer supported bis (acetato) triphenylphosphine palladium (II) 30 mg were added and stirred at 90 ° C. for 12 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolane-2-yl) furan (41 mg) and sodium carbonate (22 mg) were added, and 90 ° C was added. For 12 hours.
  • Methyl 2- (benzamide) 4 Bromobenzoate 70 mg of N, N dimethylacetamide in 2.5 mL solution, benzothiophene 2 boronic acid 56 mg, sodium carbonate 55 mg and polymer-supported bis (acetate) triphenylphosphine palladium ( ⁇ ) 30 mg The mixture was stirred and stirred at 90 ° C for 12 hours. After cooling to room temperature, 37 mg of benzothiophene 2 boronic acid and 22 mg of sodium carbonate were added and stirred at 90 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, insoluble material was filtered off, and ethyl acetate and l.Omol / L hydrochloric acid were added.
  • Methyl 2- (benzamide) 4 Bromobenzoate 70 mg of toluene 2.0 mL, ethanol 0.6 mL and water 0.4 mL mixed with 4-acetyl phenylboronic acid 5 l mg, sodium bicarbonate 61 mg of thorium and 12 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) were prepared and stirred at 160 ° C. for 5 minutes under the pressure of calo. After cooling the reaction mixture to room temperature, insolubles were removed by filtration, ethyl acetate and 0.5 mol / L hydrochloric acid were added, and solids were collected by filtration.
  • the obtained solid was added to a mixed solution of 2.0 mol / L sodium hydroxide aqueous solution l.OmL and ethanol 5.0 mL, and stirred at room temperature for 1 hour 30 minutes. 0.6 mol / L hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the reaction mixture. The organic layer was separated, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 50 mg of 4- (4-acetylphenol) 2- (benzamido) benzoic acid as a white solid.
  • Methyl 2- (benzamide) 4 Bromobenzoate 80 mg of N, N dimethylacetamide in 2.5 mL solution, 56 mg of 2,4 difluorophenol boronic acid, 63 mg of sodium carbonate and polymer supported bis (acetate) triphenylphosphine palladium ( II) 34 mg was added and stirred at 90 ° C. for 20 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, insolubles were removed by filtration, and ethyl acetate and 1.2 mol / L hydrochloric acid were added.
  • Methyl 2- (benzamide) -4- ((E) -2 phenol) benzoate 0.18g methanol 2mL and tetrahydrofuran 2mL mixture at room temperature 2.
  • Omol / L sodium hydroxide aqueous solution 0.37mL dropwise And stirred at the same temperature for 7 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, water was removed, and the pH was adjusted to 4.0 with 1.
  • -L) 65 mg of benzoic acid was obtained.
  • tert Butyl 2 (benzamide) -4 Bromobenzoate 50 mg of toluene l.OmL solution at room temperature 0.037 mL of bullcyclohexane, 87 mg of cesium carbonate, 13 mg of tetraptylamonium bromide, and polymer-supported di (acetato) dicyclohexyl 21 mg of phosphine noradium (II) was added and stirred at 110 ° C. for 48 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate and a 10% aqueous citrate solution were prepared.
  • tert Butyl 2 (benzamide) -4 Bromobenzoate
  • tert-Butyl 2- (benzamide) -4- (3-phenylpropyl) benzoate
  • a solution of 0.48 g of trifluoroacetic acid in 4.8 mL was stirred at room temperature for 2 hours.
  • tert-butyl 2-amino-4 4 -phenylbutyl) benzoate 0.40 g of methyl chloride
  • 0.34 mL of triethylamine and 0.15 mL of benzoyl chloride were sequentially added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours.

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Description

明 細 書
新規なアントラニル酸誘導体またはその塩
技術分野
[0001] 本発明は、マトリックスメタ口プロテアーゼ 13 (MMP— 13)産生阻害作用を有する 新規なアントラ-ル酸誘導体またはその塩に関する。
背景技術
[0002] マトリックスメタ口プロテアーゼは、細胞外マトリックスの成分を基質とする亜鉛依存 性のプロテアーゼからなるファミリーであり、分泌後にプロペプチドを除かれて活性ィ匕 される。ヒトにおいては、 20種以上のマトリックスメタ口プロテアーゼが同定されており 、そのドメイン構造と基質特異性から、コラゲナーゼ (MMP— 1、 8、 13)、ゼラチナー ゼ（MMP— 2、 9)、ストロムライシン（MMP— 3、 10)、マトリライシン（MMP— 7、 26 )、膜型 MMP (MMP—14、 15、 16、 17、 24、 25)およびその他に分類されている。 このマトリックスメタ口プロテアーゼの過剰発現力 様々な癌細胞において観察され、 その増殖と転移に関与すると考えられている。これまでに、マトリックスメタ口プロテア ーゼを阻害する抗癌剤の開発が行われて 、る (非特許文献 1)。
[0003] 関節リウマチや変形 ¾関節症の治療剤として、マトリックスメタ口プロテアーゼ阻害 薬の開発が行われている。関節軟骨は、軟骨に特異的な II型コラーゲンの網目構造 の中に、軟骨型のプロテオダリカン、すなわちァグリカンやヒアルロン酸などが埋め込 まれるようにして成り立つている。これらの細胞外マトリックスの維持に、マトリックスメタ 口プロテアーゼが関与している。マトリックスメタ口プロテアーゼとその内因性インヒビタ 一である TIMP (tissue inhibitor of metalloproteinases)の不均衡が起きてマトリックス メタ口プロテアーゼが過剰になると、軟骨および骨の破壊が進行する。特にコラーゲ ン繊維が損傷を受けると、関節リウマチや変形性関節症に見られるような進行性の関 節破壊に陥る。過剰なマトリックスメタ口プロテアーゼを阻害することにより、関節リウマ チゃ変形性関節症における長期的な関節破壊の進行の抑制が期待できる (非特許 文献 2)。
[0004] 変形性関節症では、インターロイキン 1 (IL— 1)および腫瘍壊死因子 (TNF) a の産生も亢進し、細胞外マトリックスが破壊される。 II型コラーゲンゃフイブロネクチン の分解物によって、このマトリックスメタ口プロテア一ゼ産生はさらに亢進し、関節内の マトリックス分解が進行する。このマトリックスの障害がある閾値を越えると、軟骨細胞 の形質が病的に変化し、関節破壊が進行し続ける。この II型コラーゲンの分解におい て中心的役割を果たしているの力 MMP— 13である（非特許文献 3)。
[0005] 非特許文献 1：カレント 'オンコロジ^ ~ ·レポーッ（Current Oncology Reports)、第 6卷、 第 96〜102頁、 2004年
非特許文献 2：アナルス ·ォブ ·ザ ·リウマティック ·デイジイーズ (Annals of the Rheumat ic Diseases)、第 60卷、第 62〜67頁、 2001年
非特許文献 3 :バイオケミカル'ソサイエティ一'シンポジァ（Biochemical Society Symp osia)、第 70卷、第 115〜123頁、 2003年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] マトリックスメタ口プロテアーゼ、特に MMP— 13産生を阻害する薬剤が強く望まれ ている。
課題を解決するための手段
[0007] このような状況下において、本発明者らは鋭意検討を行った結果、一般式 [1] [化 1]
Figure imgf000004_0001
「式中、 R1は、水素原子またはカルボキシル保護基を; R2は、置換されていてもよい フエ-ル、シクロアルキルまたは複素環式基を; R3は、置換されていてもよいフエ-ル 、シクロアルキル、シクロアルケ-ル、単環の複素環式または二環式の複素環式基を ； 1は、カルボ-ル基またはスルホ -ル基を; X2は、置換されていてもよいアルキレン 、ァルケ-レンもしくはアルキ-レン基または結合手を；但し、 X1がスルホ-ル基、力 つ、 X4が結合手の場合、 X2は、置換されていてもよいアルキレン、ァルケ-レンまた はアルキ-レン基を; X3は、酸素原子、硫黄原子または結合手を; X4は、一般式、― X5— X6—または— X6— X5— (但し、各一般式の左側の結合手が、 R3に結合するも のとする。）「式中、 X5は、酸素原子、硫黄原子、保護されていてもよいイミノ基、スル フィエル基、スルホ -ル基または結合手を; X6は、置換されていてもよいアルキレン、 ァルケ-レンもしくはアルキ-レン基または結合手を意味する。」で表される基を示す 。」で表されるアントラニル酸誘導体またはその塩が、 MMP— 13産生阻害作用を有 することを見出し、本発明を完成させた。
発明の効果
[0008] 本発明の新規なアントラニル酸誘導体またはその塩は、 MMP— 13産生阻害作用 を有することから、たとえば、関節リウマチ、変形性関節症および癌など MMP— 13 が関与する疾患の治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 以下、本発明化合物について詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原 子、臭素原子およびヨウ素原子を;アルキル基とは、たとえば、メチル、ェチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、 sec—ブチル、イソブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソ ペンチル、へキシル、ヘプチルおよびォクチルなどの直鎖状または分枝鎖状の C _ アルキル基を;低級アルキル基とは、たとえば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピ
2
ル、ブチル、 sec—ブチル、イソブチル、 tert—ブチル、ペンチルおよびイソペンチル などの直鎖状または分枝鎖状の C アルキル基を；ァルケ-ル基とは、たとえば、ビ
1-6
二ノレ、ァリノレ、プロぺニノレ、イソプロぺニノレ、ブテニノレ、イソブテニノレ、ペンテ二ノレ、へ キセ -ル、ヘプテュルおよびオタテニルなどの直鎖状または分枝鎖状の C ァルケ
2-12
-ル基を；アルキ-ル基とは、たとえば、ェチニル、 2—プロピ-ルおよび 2—プチ- ルなどの直鎖状または分枝鎖状の C アルキニル基を;シクロアルキル基とは、たと
2-12
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロへキシルなどの C
3- シクロアルキル基を；シクロアルケニル基とは、たとえば、シクロプロべニル、シクロブ
8
テニル、シクロペンテニルおよびシクロへキセニルなどの C シクロアルケ二ル基を；
3-8
ァノレキレン基とは、たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびへキシ レンなどの直鎖状または分枝鎖状の c アルキレン基を;ァルケ-レン基とは、たと
1-6
えば、ビニレン、プロぺニレン、 1 ブテニレンおよび 2—ブテニレンなどの直鎖状ま たは分枝鎖状の C アルケニレン基を；アルキニレン基とは、たとえば、ェチニレン、
2-6
プロピ-レン、 1 プチ-レンおよび 2—プチ-レンなどの直鎖状または分枝鎖状の C アルキ-レン基を；ァリール基とは、たとえば、フ -ルおよびナフチルなどの基
2-6
を；アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフエ-ルメチル、トリチル、フエネチル およびナフチルメチルなどのアル C アルキル基を；アルコキシ基とは、たとえば、メ
1-6
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、ペンチルォキシおよびイソペンチルォキシなどの直鎖状または分枝 鎖状の C アルキルォキシ基を；ァリールォキシ基とは、たとえば、フエノキシおよび
1-6
ナフトキシなどの基を；アルコキシアルキル基とは、たとえば、メトキシメチルおよび 1 エトキシェチルなどの c アルキルォキシ C アルキル基を；アルアルキルォキシ
1-6 1-6
アルキル基とは、たとえば、ベンジルォキシメチルおよびフエネチルォキシメチルなど のアル C アルキルォキシ C アルキル基を；
1 -6 1-6
ァシル基とは、たとえば、ホルミル基、ァセチル、プロピオ-ルおよびイソバレリルなど の直鎖状または分枝鎖状の C アルカノィル基、ベンジルカルボ-ルなどのアル C
2- 12
アルキルカルボ-ル基、ベンゾィルおよびナフトイルなどの環式炭化水素カルボ
1 -6
-ル基、ニコチノィル、テノィル、ピロリジノカルボ-ルおよびフロイルなどの複素環式 カルボ-ル基、スクシ-ル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基ならびにアミ ノ酸 (アミノ酸としては、たとえば、グリシン、ァラニン、ノ リン、ロイシン、イソロイシン、 セリン、トレオニン、システィン、メチォニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸、ァスパラギ ン、グルタミン、ァノレギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フエニノレアラニン、 チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどが挙げられる。）から誘 導される N末端が保護されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の aーァミノアルカノ ィル基を；アルキルォキシカルボ-ル基とは、たとえば、メトキシカルボ-ル、エトキシ カルボニル、 1, 1ージメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、 2— ェチルへキシルォキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニルおよび tert ペンチル ォキシカルボ-ルなどの直鎖状または分枝鎖状の C アルキルォキシカルボ-ル 基を；アルアルキルォキシカルボ-ル基とは、たとえば、ベンジルォキシカルボ-ル およびフエネチルォキシカルボ-ル基などのアル C アルキルォキシカルボ-ル基
1 -6
を；ァリールォキシカルボ-ル基とは、たとえば、フエ-ルォキシカルボ-ルなどの基 を；
[0011] ァシルォキシ基とは、たとえば、ァセチルォキシおよびプロピオ-ルォキシなどの直 鎖状または分枝鎖状の C アルカノィルォキシ基ならびにベンゾィルォキシなどの
2-6
ァロイルォキシ基を;ァシルアルキル基とは、たとえば、ァセチルメチル、ベンゾィルメ チル、 p 二トロべンゾィルメチル、 p ブロモベンゾィルメチル、 p—メトキシベンゾィ ルメチルおよび 1 ベンゾィルェチルなどの基を；ァシルォキシアルキル基とは、たと えば、ァセトキシメチル、プロピオ-ルォキシメチルおよびビバロイルォキシメチルな どの基を；アルキルチオアルキル基とは、たとえば、メチルチオメチル、ェチルチオメ チルおよびプロピルチオメチルなどの C アルキルチオ C アルキル基を；ァリール
1 -6 1 -6
チォ基とは、たとえば、フエ-ルチオなどの基を；アルカンスルホ-ル基とは、たとえば
、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルおよびプロパンスルホ-ルなどの C アルカン
1 -6 スルホ -ル基を；ァリールスルホ-ル基とは、たとえば、ベンゼンスルホ -ル、トルエン スルホ-ルおよびナフタレンスルホ-ルなどの基を；アルカンスルホ-ルォキシ基とは
、たとえば、メタンスルホ-ルォキシおよびエタンスルホ-ルォキシなどの C アル力
1 -6 ンスルホ-ルォキシ基を；ァリールスルホ-ルォキシ基とは、たとえば、ベンゼンスル ホ-ルォキシおよびトルエンスルホ-ルォキシなどの基を；ァリールチオアルキル基と は、たとえば、フエ-ルスルフエ-ルメチルおよび 2— (p -トロフエ-ルスルフエ-ル )ェチルなどの基を；ァリールスルホ-ルアルキル基とは、たとえば、 p—トルエンスル ホ-ルェチルなどの基を；アルカンスルホンアミド基とは、たとえば、メタンスルホンアミ ドおよびエタンスルホンアミドなどの C アルカンスルホンアミド基を意味する。
1 -6
[0012] 含酸素複素環式基とは、たとえば、 2—テトラヒドロビラニルおよび 2—テトラヒドロフ ラニルなどの基を;含硫黄複素環式基とは、たとえば、テトラヒドロチォビラ-ルなどの 基を;複素環ォキシカルボ-ル基とは、たとえば、 2 フルフリルォキシカルボ-ル、 8 キノリルォキシカルボニルなどの基を;含窒素複素環式アルキル基とは、たとえば、 フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの基を；置換シリル基とは、たとえば 、トリメチルシリル、トリェチルシリルおよびトリブチルシリルなどの基を；アルキルシリル アルキル基とは、たとえば、 2- (トリメチルシリル)ェチルなどの基を意味する。
[0013] 単環の複素環式基とは、たとえば、ピロリル、ピロリニル、ピロリジ -ル、ピペリジル、 ピぺラジュル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリダジ -ル、 ピラジュル、ピリミジ -ル、テトラゾリル、イミダゾリ-ル、イミダゾリジ -ル、ビラゾリ-ル およびビラゾリジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む 単環の含窒素複素環式基；フリルおよびビラ-ル基などの該環を形成する異項原子 として酸素原子のみを含む単環の含酸素複素環式基；チェニル基などの該環を形 成する異項原子として硫黄原子のみを含む単環の含硫黄複素環式基;ォキサゾリル 、ォキサジァゾリル、イソォキサゾリルおよびモルホリニル基などの該環を形成する異 項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素 ·酸素複素環式基； チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルおよびチオモルホリニル基などの該環を 形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素'硫黄 複素環式基ならびにチォキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原 子および硫黄原子のみを含む単環の含酸素'硫黄複素環式基などを意味する。
[0014] 二環式の複素環式基とは、インドリル、インドリ-ル、 2 ォキソインドリ-ル、イソイン ドリル、インドリジ -ル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、キノリル、 テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジ ニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、キナゾリニル、シンノリ -ル、キヌタリジ-ルおよび 2, 3 ジヒドロべンゾピロリル基などの該環を形成する異 項原子として 1〜3個の窒素原子のみを含む縮合環または架橋環で示される二環式 の含窒素複素環式基；ベンゾフラ -ル、イソベンゾフラ -ル、クロメ-ル、クロマ-ル、 イソクロマニル、ベンゾー 1, 3 ジォキソリル、ベンゾー 1,4 ジォキサニルおよび 2, 3—ジヒドロべンゾフラ-ル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを 含む縮合環または架橋環で示される二環式の含酸素複素環式基;ベンゾチェニル および 2, 3 ジヒドロべンゾチェニル基などの該環を形成する異項原子として硫黄 原子のみを含む縮合環または架橋環で示される二環式の含硫黄複素環式基；ベン ゾモルホリニルおよびべンゾモルホロ-ル基などの 10以上の原子で該環を形成し、 異項原子として窒素原子および酸素原子を含む縮合環または架橋環で示される二 環式の含窒素 ·酸素複素環式基ならびにベンゾチアゾリルおよびべンゾチアジアゾリ ル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む縮合環 または架橋環で示される二環式の含窒素'硫黄複素環式基を意味する。
[0015] 複素環式基とは、たとえば、単環の複素環式基;二環式の複素環式基;ならびにチ アントレニル、キサンテニル、フエノキサチイニル、カルバゾリル、 13 カルボリニル、 フエナントリジニル、アタリジニル、ペリミジニル、フエナント口リニル、フエナジニル、フ エノチアジニルおよびフエノキサジニルなどの三環式の複素環式基を意味する。
[0016] 環状アミノ基とは、たとえば、飽和の環状ァミノおよび不飽和の環状アミノ基の！/、ず れでもよぐまた当該環内にさらに 1つまたはそれ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄 原子などの異種原子およびカルボニル炭素を含んでいてもよぐさらに単環であって も 2〜3環性であってもよぐさらに具体的には、アジリジン 1 ィル、ァゼチジン 1 —ィル、ピロリジン— 1—ィル、ピロリン— 1—ィル、ピロール— 1—ィル、ジヒドロピリジ ン一 1—ィル、テトラヒドロピリジン一 1—ィル、ピぺリジン一 1—ィル、ジヒドロアゼピン 1ーィルおよびペルヒドロアゼピン 1ーィルなどの窒素原子 1個を有する飽和また は不飽和の単環式 3〜7員の環状アミノ基;イミダゾールー 1 ィル、イミダゾリジン 1 ィル、イミダゾリン 1 ィル、ビラゾリジン一 1—ィル、ピぺラジン一 1—ィル、 1, 4 ージヒドロピラジン一 1 ィル、 1, 2—ジヒドロピリミジン一 1 ィル、ペルヒドロピラジン 1ーィルおよびホモピぺラジン 1ーィルなどの窒素原子 2個を有する飽和または 不飽和の単環式 3〜7員の環状アミノ基； 1, 2, 4 トリァゾールー 1 ィル、 1, 2, 3 トリァゾールー 1 ィル、 1, 2 ジヒドロー 1, 2, 4ートリアジン 1ーィルおよびべ ルヒドロー S トリアジンー 1ーィルなどの窒素原子 3個以上を有する飽和または不飽 和の単環式 3〜7員の環状アミノ基;ォキサゾリジンー3—ィル、イソォキサゾリジン 2 ィル、モルホリン 4 ィル、チアゾリジン一 3—ィル、イソチアゾリジン一 2—ィル 、チオモルホリン 4 ィル、ホモチオモルホリン 4ーィルおよび 1, 2, 4ーチアジア ゾリンー 2—ィルなどの窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子力 選ばれるへテ 口原子 1〜4個を有する飽和または不飽和の単環式 3〜7員の環状アミノ基;イソイン ドリン— 2—ィル、インドリン— 1—ィル、 1H—インダゾール— 1—ィル、 1H—インドー ルー 1 ィル、 1H ベンズイミダゾールー 1—ィル、プリン一 7—ィル、テトラヒドロキノ リン 1ーィルおよびテトラヒドロイソキノリン 2—ィルなどの飽和または不飽和の 2 〜3環性の環状アミノ基；ならびに 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタンー5 ィル、 2, 8 ジ ァザビシクロ [4.3.0]ノナン一 8 ィル、 3 -ァザビシクロ [3.1.0]へキサン一 3—ィル 、 2—ォキサ 5, 8 ジァザビシクロ [4.3.0]ノナン一 8—ィル、 2, 8 ジァザスピロ [ 4.4]ノナン 2 ィルおよび 7 -ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン 7 ィルなどのスピ 口式または架橋式の飽和または不飽和の 5〜12員の環状アミノ基を意味する。
[0017] ァミノ保護基としては、通常のァミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み 、たとえば、 W.グリーン（W.Greene)ら、プロテクティブ'グノレープス'イン'オーガ-ッ ク'シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、第 494〜615頁、 1999 年、ジョン'ウイリイ 'アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons,INC.)に記載されている基が 挙げられる。具体的には、たとえば、ァシル基、アルキルォキシカルボ-ル基、アルア ルキルォキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、アルアルキル基、アルコ キシアルキル基、アルアルキルォキシアルキル基、ァリールチオ基、アルカンスルホ -ル基、ァリールスルホ-ル基および置換シリル基などが挙げられる。
[0018] ィミノ保護基としては、通常のィミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み 、たとえば、 W.グリーン（W.Greene)ら、プロテクティブ'グノレープス'イン'オーガ-ッ ク'シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、第 494〜615頁、 1999 年、ジョン'ウイリイ 'アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons,INC.)に記載されている基が 挙げられる。具体的には、たとえば、ァシル基、アルキルォキシカルボ-ル基、アルア ルキルォキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、アルアルキル基、アルコ キシアルキル基、ァリールチオ基、アルカンスルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基およ び置換シリル基などが挙げられる。
[0019] ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべ ての基を含み、たとえば、 W.グリーン (W.Greene)ら、プロテクティブ'グループス 'ィ ン'オーガニック ·シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、第 17 〜245頁、 1999年、ジョン'ウイリイ 'アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons,INC.)に記載 されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、ァシル基、アルキルォキシカルボ -ル基、アルアルキルォキシカルボ-ル基、複素環ォキシカルボ-ル基、アルキル 基、アルケニル基、アルアルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素環式基、アル コキシアルキル基、アルアルキルォキシアルキル基、アルカンスルホ-ル基、ァリー ルスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。
[0020] カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るす ベての基を含み、たとえば、 W.グリーン (W.Greene)ら、プロテクティブ'グループス' イン 'オーガニック ·シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、第 36 9〜453頁、 1999年、ジョン'ウイリイ 'アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons,INC.)に記 載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アルキル基、ァリール基、アル アルキル基、ァシルアルキル基、ァリールチオアルキル基、ァリールスルホ-ルアル キル基、含酸素複素環式基、アルキルシリルアルキル基、ァシルォキシアルキル基、 含窒素複素環式アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルアルキ ルォキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、ァルケ-ル基ならびに置換シリル基 などが挙げられる。
[0021] フエノール性ヒドロキシル保護基としては、通常のフエノール性ヒドロキシル基の保 護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、 W.グリーン (W.Greene)ら、プロ テクティブ'グノレープス'イン'オーガニック 'シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、第 246〜287頁、 1999年、ジョン'ウイリイ 'アンド'サンズ社 (John Wi ley & Sons,INC.)に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、ァシル 基、アルキル基、ァルケ-ル基、アルアルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素 環式基、アルコキシアルキル基、アルカンスルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基およ び置換シリル基などが挙げられる。
[0022] チオール保護基としては、通常のチオール基の保護基として使用し得るすべての 基を含み、たとえば、 W.グリーン (W.Greene)ら、プロテクティブ'グループス'イン'ォ ーガニック.シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、第 454〜493 頁、 1999年、ジョン'ウイリイ 'アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons,INC.)に記載されて いる基が挙げられる。具体的には、たとえば、ァシル基、アルキル基、アルケニル基、 アルアルキル基、アルコキシアルキル基および置換シリル基などが挙げられる。 [0023] アセチレン保護基としては、通常のアセチレンの保護基として使用し得るすべての 基を含み、たとえば、 W.グリーン (W.Greene)ら、プロテクティブ'グループス'イン'ォ ーガニック ·シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、第 654〜659 頁、 1999年、ジョン'ウイリイ 'アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons,INC.)に記載されて いる基が挙げられる。具体的には、たとえば、置換シリル基などが挙げられる。
[0024] 脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子、アルカンスルホ-ルォキシ基、ァリールス ルホニルォキシ基およびァシルォキシ基などが挙げられる。
[0025] 一般式 [1]の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基また はフエノール性ヒドロキシル基もしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙 げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素および硫酸などの鉱酸と の塩;酒石酸、ギ酸、酢酸、クェン酸、トリクロ口酢酸およびトリフルォロ酢酸などの有 機カルボン酸との塩ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンス ルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩 などが挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属 との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモ-ゥム 塩ならびにトリメチルァミン、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ピリジン、 N, N—ジメ チルァ二リン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルモルホリン、ジェチルァミン、ジシクロ へキシルァミン、プロ力イン、ジベンジルァミン、 N—ベンジル一 β—フエネチルァミン および Ν, N'—ジベンジルエチレンジァミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙 げることができる。
さらに、上記、塩の中で一般式 [1]の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許 容される塩が挙げられる。
[0026] 本発明における R2のフエ-ル、シクロアルキルおよび複素環式基は、ハロゲン原子 、シァノ基、ニトロ基、ァシル基、ァシルォキシ基、スルホ基、ホスホリル基、アルカン スルホ-ル基、アルカンスルホンアミド基、ァセトアミド基、力ルバモイル基、保護され て！、てもよ 、カルボキシル、ァミノおよびヒドロキシル基ならびに置換されて!、てもよ いアルキル、ァルケ-ル、アルキ -ル、アルコキシ、ァリール、環状ァミノ、アルアルキ ルおよび複素環式基力 選ばれる 1つ以上の基で置換されてもよい。
R3のフエ-ル、シクロアルキル、シクロアルケ-ル、単環の複素環式および二環式 の複素環式基は、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、ァシル基、ァシルォキシ基、ス ルホ基、ホスホリル基、アミノ基、アルカンスルホ-ル基、アルカンスルホンアミド基、 ァセトアミド基、ジメチルァミノ基、力ルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシ ルおよびヒドロキシル基ならびに置換されていてもよいアルキル、ァルケ-ル、アルキ -ル、アルコキシ、ァリール、ァリールォキシ、環状ァミノ、アルアルキルおよび複素環 式基力 選ばれる 1つ以上の基で置換されてもよい。
X2および X6のアルキレン、ァルケ-レンおよびアルキ-レン基は、ハロゲン原子、シ ァノ基、ニトロ基、ァシル基、スルホ基、ホスホリル基、アルカンスルホ-ル基、アル力 ンスルホンアミド基、ァセトアミド基、力ルバモイル基、保護されていてもよいカルボキ シル、ァミノおよびヒドロキシル基ならびに置換されていてもよいアルキル、ァルケ- ル、アルキ -ル、アルコキシ、ァリール、環状ァミノ、アルアルキルおよび複素環式基 力 選ばれる 1つ以上の基で置換されてもよい。
[0027] 上記で示される置換されて!ヽてもよ 、アルキル、アルケニル、アルキ -ル、アルコキ シ、ァリール、環状アミノ、アルアルキルおよび複素環式基の置換基としては、たとえ ば、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、ァシル基、スルホ基、ホスホリル基、環状アミノ 基、アルカンスルホ-ル基、アルカンスルホンアミド基、ァセトアミド基、アルアルキル 基、力ルバモイル基、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、ァリ ール基、複素環式基ならびに保護されていてもよいカルボキシル、ァミノおよびヒドロ キシル基などが挙げられる。
[0028] 本発明化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
R1が、水素原子である化合物が好ましい。
R2が、置換されて 、てもよ 、フエ-ル、 C シクロアルキルまたは複素環式基であ
5- 7
る化合物が好ましぐハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、保護されていてもよいヒドロ キシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァルケ-ル基、 置換されていてもよいアルキ-ル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換され ていてもよいァリール基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよい アルアルキル基および置換されて 、てもよ 、複素環式基から選ばれる基で置換され ていてもよいフエニルまたは複素環式基である化合物がより好ましぐハロゲン原子、 ニトロ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァ ルケ-ル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいァリール基、 置換されて 、てもよ 、環状アミノ基および置換されて 、てもよ 、単環の複素環式基か ら選ばれる基で置換されて 、てもよ 、フ ニルまたは複素環式基である化合物がさら に好ましぐハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいァ ルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいァリール基、環状アミノ基および該 環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基から選 ばれる基で置換されて!ゝてもよ!/ゝフエ-ル、該環を形成する異項原子として酸素原子 のみを含む縮合環もしくは架橋環で示される二環式の含酸素複素環式、該環を形成 する異項原子として硫黄原子のみを含む縮合環もしくは架橋環で示される二環式の 含硫黄複素環式または該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子の みを含む縮合環もしくは架橋環で示される二環式の含窒素 ·硫黄複素環式基である 化合物がよりさらに好ましい。
R3が、置換されていてもよいフエ-ル、 C シクロアルキル、 C シクロアルケ-ル
5- 7 5- 7
、単環の複素環式または二環式の複素環式基である化合物が好ましぐハロゲン原 子、シァノ基、ニトロ基、ァシル基、ヒドロキシル基、アルカンスルホ-ル基、置換され ていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよい ァリール基、置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ基および置換されて 、てもよ ヽ複 素環式基から選ばれる基で置換されて!、てもよ ヽフヱニル、単環の複素環式または 二環式の複素環式基である化合物がより好ましぐハロゲン原子、ヒドロキシル基、置 換されて!/、てもよ!/、アルキル基および置換されて!、てもよ!/、アルコキシ基力 選ばれ る基で置換されて 、てもよ 、フ -ル、単環の複素環式または二環式の複素環式基 である化合物がさらに好ましぐハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子で置換 されて 、てもよ 、アルキル基およびハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、アルコキシ 基カゝら選ばれる基で置換されて ヽてもよ ヽフヱニル、該環を形成する異項原子として 1〜3個の窒素原子のみを含む縮合環もしくは架橋環で示される二環式の含窒素複 素環式、該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む縮合環もしくは架橋環 で示される二環式の含酸素複素環式または該環を形成する異項原子として硫黄原 子のみを含む縮合環もしくは架橋環で示される二環式の含硫黄複素環式基である 化合物がよりさらに好ましい。
[0029] X1が、カルボニル基である化合物が好ましい。
X2が、置換されて 、てもよ 、アルキルおよびフエ-ル基力 選ばれる基で置換され て！、てもよ 、アルキレン、ァルケ-レンもしくはアルキ-レン基または結合手である化 合物が好ましぐアルキレン基、ァルケ-レン基、アルキ-レン基または結合手である 化合物がより好ましぐアルキレン基、ァルケ-レン基または結合手である化合物がさ らに好ましい。
X3が、酸素原子または結合手である化合物が好ましぐ結合手である化合物がより 好ましい。
X2が、置換されていてもよいアルキレン、ァルケ-レンまたはアルキ-レン基の場合 、 X3が、酸素原子である化合物が好ましい。
[0030] X4が、一般式—X6—X5—（但し、一般式の左側の結合手が、 R3に結合するものと する。 )「式中、 X5は、酸素原子、硫黄原子、保護されていてもよいイミノ基、スルフィ -ル基、スルホ -ル基または結合手を; X6は、置換されていてもよいアルキレン、アル ケ-レンもしくはアルキ-レン基または結合手を意味する。」である化合物が好ま Uヽ
X4が、一般式— X6P— X5P— (但し、一般式の左側の結合手が、 R3に結合するものと する。 )「式中、 x5pは、酸素原子、硫黄原子、イミノ基または結合手を; x6pは、置換さ れていてもよいアルキレン、ァルケ-レンまたはアルキ-レン基を意味する。」である 化合物が好ましぐ一般式— X6P— X5q— (但し、一般式の左側の結合手が、 R3に結 合するものとする。 )「式中、 x5qは、酸素原子、硫黄原子または結合手を; X6Pは、前 記と同様の意味を示す。」である化合物がより好ましぐ一般式— X6q— X¾— (但し、 一般式の左側の結合手が、 R3に結合するものとする。 )「式中、 X51 "は、結合手を; X6q は、アルキレン基、ァルケ-レン基またはアルキ-レン基を意味する。」である化合物 力 Sさらに好ましい。
X4が、一般式— X61— X5P— (但し、一般式の左側の結合手が、 R3に結合するものと する。 )「式中、 X61 "は、結合手を; X5Pは、前記と同様の意味を示す。」である化合物が 好ましぐ一般式— X61 "— X5s— (但し、一般式の左側の結合手が、 R3に結合するもの とする。 )「式中、 x5sは、酸素原子または結合手を ;x61 "は、前記と同様の意味を示す 。」である化合物がより好ましい。
[0031] 本発明化合物中、代表的化合物としては、たとえば、以下の表 1〜6に記載の化合 物が挙げられる。
[0032] [表 1]
Figure imgf000017_0001
フエニル 2—クロ口フエニル
4— (tert—ブチル）フ Iニル 3—クロ口フエニル
チアゾ一ルー 2—ィル 4一クロ口フエニル
チォフェン一 2—ィル 3, 5—ジクロロフェニル
ベンゾフラン一 2—ィル 3, 4ージクロロフェニル
ベンゾフラン一 5—ィル 2, 3—ジクロロフェニル
1 H—べンズイミダゾ一ルー 1ーィル 2, 4ージクロロフェニル
1 H—インド一ルー 1ーィル 2, 5—ジクロロフェニル
1 H—インド一ルー 5—ィル 3—クロロー 2—フルオロフェニル
1 H—インド一ルー 4ーィル 5—クロロー 2—フルオロフェニル
4一（メタンスルホニル）フエニル 2—クロロー 6—フルオロフェニル
ベンゾチォフェン一 2—ィル 3—クロロー 4一フルオロフェニル
ベンゾチォフェン一 5—ィル 4ーヒドロキシフエニル
3—二トロフエニル 3—クロロー 4ーヒドロキシフエニル
4一二トロフエニル 3—シァノフエニル
4ーァセチルフエニル 4一シァノフエニル
2—フル才ロフエニル 2—メチルフエニル
3—フル才ロフエニル 3—メチルフエニル
4一フル才ロフエニル 4一メチルフエニル
2, 3ージフルオロフェニ .ル 2, 3—ジメチルフエニル
2， 6ージフルオロフェニル 2, 6—ジメチルフエニル
3' 4ージフルオロフェニ .ル 3, 4ージメチルフエニル
2， 5ージフルオロフェニ .ル 3, 5—ジメチルー 4ーヒドロキシフエニル
3， 5ージフルオロフェニ .ル 3—フルオロー 4一メチルフエニル
2, 4ージフルオロフェニ .ル 4一フルオロー 2—メチルフエニル
2—メトキシフ Iニル 3—クロロー 2—メチルフエニル
3—メトキシフ Iニル 3—クロロー 4一メチルフエニル
4—メトキシフ I二ル 5—クロ口一 2—メチルフエニル
5—クロ口一 2—メトキシフエ二ル 2—フエノキシフエニル
3—クロ口一 4ーメトキシフエ二ル 4一フエノキシフエニル
2—イソプロポキシフエニル 4一ベンゾィルフエニル
4一イソプロポキシフエニル インドリン一 1ーィル
2—（トリフルォロメトキシ）フエニル 2, 3—ジヒドロべンゾ [ 1 , 4]ジォキシン一 6—ィル
3—（トリフルォロメトキシ）フ Iニル ベンゾ [ 1 , 3]ジォキソ一ルー 5—ィル
4一（トリフルォロメトキシ）フ Iニル 4一（1 H—ピロ一ルー 1一ィル）フエニル
4一フエ二ルビペリジン一 1ーィル 1 , 2, 3, 4ー亍トラヒドロイソキノリン一 2— ^ Γル 4一ベンジルピペリジン一 1ーィル [表 2]
Figure imgf000018_0001
フエニル CH2 3— (トリフルォロメトキシ）フエニル O フエニル CH = = CH 4— (トリフルォロメトキシ）フエニル O フエニル C≡C 3—フル才ロ一 4—メチルフエニル o フエニル O 4—フル才ロ一 2—メチルフエニル o フエニル S 3—クロ口一 4—フル才ロフエニル o フエニル NH 5—クロ口一 2—メチルフエニル o フエニル (CH 3— (トリフル才ロメチル）フエニル o フエニル (CH 4— (トリフル才ロメチル）フエニル o フエニル (CH 2, 3—ジヒドロべンゾ [ 1， 4]ジ才キシン 6 —ィル o フエニル CH2 O ベンゾフラン一 5—ィル o フエニル (CH 2) 2o ベンゾチォフェン一 5—ィル o フエニル (CH ) 30 シクロへキシル (CH2 フエニル CH2 s シクロへキシル (CH2 フエニル SCH2 2—メチルフエニル CH = CH シクロへキシル CH = 4—フル才ロフエニル CH = CH シクロへキシル CH2 CH = CH 3—フル才ロ一 4—メチルフエニル CH = CH シクロへキシル O 3—二卜口フエ二レ CH = CH
2—フル才ロフエニル O 4—ァセチルフエニル CH = CH
3—フル才ロフエニル O 3—メトキシフエ二ル CH = CH
4—フル才ロフエニル O 4—メトキシフエニル CH = CH
2. 3—ジフルオロフェニル O 3—クロ口フエニル CH = CH
2. 4—ジフルオロフェニル O 2. 3—ジヒドロべンゾ [ 1 . 4]ジォキシン一 6 —ィル CH = CH
2. 5—ジフルオロフェニル O ベンゾフラン一 5—ィル CH = CH
2. 6—ジフルオロフェニル O ベンゾチ才フェン一 5—ィル CH = CH
3. 4—ジフルオロフェニル O ベンゾ [ 1 . 3]ジ才キソール一5—ィル CH = CH
3. 5—ジフルオロフェニル O 2, 1 , 3—ベンゾチアジアゾール一4—ィル CH = CH
2—クロ口フエニル O 4— (トリフル才ロメチル）フエニル CH = CH
3—クロ口フエニル O 2. 4—ジフルオロフェニル CH = CH
4—クロ口フエニル O 3, 5—ジフルオロフェニル CH = CH
2, 3 ジクロロフェニル O 3, 5 ジクロロフェニル CH = CH
2, 4—ジクロロフェニル O 4—ヒドロキシフエニル CH = CH
2. 5 ジクロロフェニル O 4— (トリフルォロメトキシ）フエニル CH = CH
2. 6 ジクロロフェニル O 4 二卜口フエニリレ CH = CH
3. 4ージクロロフェニル O 2 メチルフエニル (CH£
3. 5—ジクロロフェニル O 4—フル才ロフエニル (CH£
3—ニトロフエニル O 3—フル才ロ一 4—メチルフエニル (CH£
4—ニトロフエニル o 4—ェチルフエニル (CH£ 2
2—メチルフエニル o 3—メトキシフエ二ル (CH£ 2
3—メチルフエニル o 4— (トリフル才ロメチル）フエニル (CH£ 2
4—メチルフエニル o 3—クロ口フエニル (CH£ 2
2， 3—ジメチルフエニル o ベンゾフラン一 5—ィル (CH£
2. 6—ジメチルフエニル o 3. 5—ジフルオロフェニル (CH2
3. 4—ジメチルフエニル o 4— (トリフルォロメトキシ）フエニル (CH£ [表 3]
Figure imgf000019_0001
X1 X"-X3 R2 X1 x2-x° R2
c=o 口"^ シクロへキシル c=o 糸口口"^ ベンゾフラン- 5-ィ レ
c o 結口'手 2-フルオロフェニル C o ベンゾチォフェン- 2-ィル
c=o 口"^ 3-フルオロフ工ニル c=o 糸口口"^ ベンゾ于ォフェン- 3-ィル
c o 結口'手 4-フルオロフェニル C o 口 ベンゾチォフェン- 5-ィル
c=o 口 ~ί~ 2, 4-ジフルオロフ：ニル c=o 糸口口"^ ベンゾ于ァゾ一ル -2-ィル
c=o 結 2, 6-ジフルオロフェニル c=o 口 ベンゾ [1， 3]ジォキソール -5-ィル c=o 口 3， 4-ジフルオロフ：ニル c=o 糸口口"^ 2, 3-ジヒドロべンゾ [1， 4]ジォキシン- 6-ィル c=o 結 3， 5-ジフルオロフェニル c=o 口 6—モメレホリノピリジンー3—イリレ
c=o 口 ~ί~ 2-クロロフヱニル c=o 糸口口"^ 1ーフ:二メレー 1 H—ピラゾーメレー 5—イ レ c=o 結 3-クロ口フエニル c=o 口 6- (ピペリジン一1 -イ レ）ピリジン一 3—ィ レ c=o 口 ~ί~ 4-クロロフヱニル c=o 糸口口"^ 6-( 1 H-t D—レー 1 -イソレ）ピリジン一 3-イリレ c=o 結 2, 4ージクロ口フエ二 レ c=o 口 5—（1 H—ピロ一レー 1一イリレ）ピリジン一 3—イリレ c=o 口"^ 2, 6-ジクロロフエ二 レ c=o 糸口口"^ 2-( 1 H-l a—レー 1 -イソレ）ピリジン一 4-イリレ c=o 結口'手 3， 4ージクロ口フエ二 レ c=o 口 3-フエ二ルイソキサゾール -5-ィル c=o 口 ~ί~ 3, 5-ジクロロフエ二 レ c=o 糸口口"^ 3-フエニル -1 H-ピラゾ一ル -5-ィル c=o 結 2-メチルフ: πニル c=o 口 6-フエニルピリミジン- 4-ィル
c=o 口 3-メチルフ：ニル c=o 糸口口"^ 2- (トリフルォロメチル）フ:ニル c=o 結 4-メチルフ: πニル c=o 口 3- (トリフルォロメチル）フ: πニル c=o 口 2, 3-ジメチルフエニル c=o 糸口口"^ 4- (トリフルォロメチル）フ：ニル c=o 結 3， 4-ジメチルフエニル c=o 口 ~f 2, 4-ビス（トリフルォロメチル）フエニル c=o 口 ~ί~ 3, 5-ジメチルフエニル c=o 糸口口"^ 3, 5-ビス（トリフルォロメ于ル）フエニル c=o 結 3 トロフエニル c=o CH=CH(E) フエニル
c=o 口"^ 4-ニトロフエニル c=o CH=CH(E) 3, 4-ジメトキシフエニル
c=o 結口'手 2 -ヒドロキシフエ二 レ c=o CH2 フエニル
c=o 口 ~ί~ 4-ヒドロキシフエ二 レ c=o CH20 フエニル
c=o 結 3 -ビフエ二 レ c=o CH2CH=CH(E) フエニル
c=o 口 ~ί~ 4ービフエ二 レ c=o C(CH3)=CH(E) フエニル
c=o 結 チオフ:!:ン -2-ィル c=o (CH2)2 フエニル
c=o 口 ~ί~ ベンゾフラン- 2-ィル c=o (CH2)3 フエニル
c=o CH フエニル so2 フエニル
u so2 CH = CH フエニル 表 4]
Figure imgf000020_0001
X X2— X3 R2 X1 X2— X3 R2
c= :o 結合手 シクロへキシ <レ c=o 結合手 2 -フエ二ルチアゾ-ル -4-ィル c= :o 結合手 2 -フル才ロフエニル c=o 結合手 ベンゾ [1 . 3]ジォキソ-ル -5-ィル
c= :o 結合手 3-フル才ロフエニル c=o 結合手 2, 3-ジヒドロべンゾ [1 , 4]ジォキシン- 6-ィル c= :o 結合手 4 -フル才ロフエニル c=o 結合手 1ーメチメレー 1 H—べンソ'トリァソ'一ノレー5—ィノレ c= :o 結合手 2, 4-ジフルオロフェニル c=o 結合手 6 モ<レホリノピリジン一 3 ィ<レ
c= :o 結合手 2. 6-ジフルオロフェニル c=o 結合手 6—(ピペリジンー1ーィノレ)ピリジン一 3 ィゾレ c= :o 結合手 3, 4-ジフルオロフェニル c=o 結合手 6-( 1 H—ピロ一ル -1 -ィノレ）ビリジン- 3-ィル c= :o 結合手 3. 5-ジフルオロフェニル c=o 結合手 5 1 1~1ーピローノレー1ーィノレ)ピリジンー3—ィゾレ c= :o 結合手 2-クロ口フエニゾレ c=o 結合手 2—（1 H ピロ一ソレー 1一イソレ）ピリジン一 4一ィ<レ c= :o 結合手 3 -クロ口フエ二ノレ c=o 結合手 5 - (チォフェン— 2—ィル)ピリジン- 3-ィル c= :o 結合手 4-クロ口フエ二ノレ c=o 結合手 3 -フエ二ルイソキサゾ一ル- 5 -ィル c= :o 結合手 2. 4-ジクロロフェニル c=o 結合手 3 -フヱニル- 1 H-ビラゾ一ル- 5-ィル c= :o 結合手 2, 6-ジクロロフェニル c=o 結合手 3—（1 H—ピロ一ソレー 1一イソレ)フエニゾレ c= :o 結合手 3. 4-ジクロロフェニル c=o 結合手 4ー（1 1~1-ピロ一ルー1 -ィル)フェニル c= :o 結合手 3, 5-ジクロロフェニル c=o 結合手 3-（1 H-ピラゾ一ル -1 -ィル)フエニル c= :o 結合手 3 -メトキシフエ二ル c=o 結合手 2 -（トリフルォロメチノレ)フエニル
c= :o 結合手 4-メトキシフエ二ル c=o 結合手 3 -（トリフル才ロメチノレ)フエニル
c= :o 結合手 2-メチルフエニル c=o 結合手 4一（トリフルォロメチノレ)フエニル
c= :o 結合手 3-メチルフエニル c=o 結合手 2 r 4-ビス（トリフル才ロメチル)フエニル c= :o 結合手 4-メチルフエニル c=o 結合手 3 5-ビス（トリフルォロメチル)フエニル c= :o 結合手 2, 3-ジメチルフエニル c=o CH=CH(E) フエニル
c= :o 結合手 3, 4-ジメチルフエニル c=o CH=CH(E) 3—クロ口フエニゾレ
c= :o 結合手 3, 5-ジメチルフエニル c=o CH=CH(E) 4一クロ口フエ二ノレ
c= :o 結合手 2 -ビフエ二 レ c=o CH=CH(E) 3r 4—ジクロロフエニゾレ
c= :o 結合手 3-ビフエ二ノレ c=o CH=CH(E) 3 -メトキシフエ二ル
c= :o 結合手 4ービフエ二 レ c=o CH=CH(E) チォフェン- 2-ィル
c= :o 結合手 4-モルホリノフエニル c=o CH=CH(E) ベンゾ [1 , 3]ジォキソール -5-ィル c= :o 結合手 3 -二トロフ ニル c=o CH=CH(E) 3 4-ジメトキシフエニル
c= :o 結合手 4-ニトロフエニル c=o CH=CH(E) 3-ニトロフエニル
c= :o 結合手 2 -ヒドロキシフエニゾレ c=o CH=CH(E) 4 -ヒドロキシフエニル
c= :o 結合手 チ才フェン- 2-ィル c=o CH2CH=CH(E) フエニル
c= :o 結合手 ベンゾフラン一 2 -ィ レ c=o C(CH3)=CH(E) フエニル
c= :o 結合手 ベンゾフラン- 5-ィノレ c=o (CH2)2 フエニル
c= :o 結合手 ベンゾチ才フェン- 2-ィル c=o (CH2)3 フエニル
c= :o 結合手 ベンゾチ才フェン- 3-ィル c=o CH20 フエニル
c= :o 結合手 ベンゾチ才フェン- 5-ィル so2 CH2 フエニル
c= :o 結合手 ベンゾチアゾ-ル -2-ィル so2 CH=CH フエニル
c= :o 結合手 6 -フエニルピリミジン- 4-ィル 表 5]
Figure imgf000021_0001
X1 x2-x3 R2 X1 x2-x3 R2
c=o 結口 2-フル才ロフ iニル c=o 結合手 ベンゾ于ォフェン- 5-ィル
c=o in口.手 3 -フル才ロフ Iニル c=o in ベンゾチアゾール -2-ィル
c=o 結口 4-フル才ロフ iニル c=o 結合手 ベンゾ [1， 3]ジォキソ一ル -5-ィル c=o in口.手 2， 4-ジフルオロフェニル c=o in 2, 3-ジヒドロべンゾ [1， 4]ジォキシン- 6-ィル c=o 結口 2， 6-ジフルオロフェニル c=o 結合手 4-モルホリノフエニル
c=o in口. 3， 4-ジフルオロフェニル c=o in 6— (ピペリジン一 1一イリレ)ピリジンー3—イリレ c=o 結口 3， 5-ジフルオロフェニル c=o 結合手 6—（1 H—ピロ一レー 1一イレ)ピリジン一 3—ィレ c=o 結口 2—クロ口フエニリレ c=o 結合手 5— (1 H—ピロ一リレー 1一イレ)ピリジン一 3—ィレ c=o 結口 3-クロ口フエニレ c=o 結合手 2—（1 H—ピロ一レー 1一イレ)ピリジン一 4ーィレ c=o 結口 4一クロ口フエニリレ c=o 結合手 3-フエ二ルイソキサゾ一ル -5-ィル c=o 結口 2， 4-ジクロロフェニル c=o 結合手 3-フエニル -1 H-ピラゾ一ル -5-ィル c=o 結口 2， 6-ジクロロフェニル c=o 3-(1 H-ピロ一ル -1 -ィル)フエニル c=o 結口 3， 4-ジクロロフェニル c=o '口' 4-(1 H-ピロ一ル -1 -ィル)フエニル c=o 結口 3， 5-ジクロロフェニル c=o 結合手 6-フエニルピリミジン- 4-ィル
c=o 結口 3-メトキシフ: πニル c=o 結合手 2- (トリフルォロメチル)フエニル c=o 結口 4 -メトキシフエ二ル c=o 結合手 3- (トリフルォロメチル)フエニル c=o 結口 2-メチルフ： πニル c=o 結合手 4- (トリフルォロメチル)フエニル c=o 結口 3-メチルフエニル c=o -f- 2. 4-ビス (トリフルォロメチル)フエニル c=o 結口 4-メチルフ: πニル c=o α' 3， 5-ビス (トリフルォロメチル)フエニル c=o 結口 2， 3-ジメチルフエニル c=o CH=CH(E) フエニル
c=o 結口 3， 4-ジメチルフエニル c=o CH=CH(E) 3-クロ口フエニル
c=o 結口 3， 5-ジメチルフエニル c=o CH=CH(E) 4-クロ口フエニル
c=o 結口 3-ニトロフエニル c=o CH=CH(E) 3， 4-ジクロロフェニル
c=o 結口 2 -ヒドロキシフエニル c=o CH=CH(E) 3-メトキシフエ二ル
c=o 結口 4-ヒドロキシフエニル c=o CH=CH(E) チオフ：!:ン -2-ィル
c=o 結口 2 -ビフエ二レ c=o CH=CH(E) ベンゾ [1， 3]ジォキソ一ル- 5-ィル c=o 結口 3 -ビフエ二レ c=o CH=CH(E) 3， 4-ジメトキシフエニル
c=o 結口 4ービフエ二レ c=o CH=CH(E) 3-ニトロフ： cニル
c=o $ロ口 Ί ベンゾフラン- 2-ィル c=o CH=CH(E) 4-ヒドロキシフエニル
c=o 結口 ベンゾフラン- 5-ィル c=o CH2CH=CH(E)フエ二レ
c=o $ロ口 Ί ベンゾチォフェン- 2-ィル c=o C(CH3)=CH(E) フエニル
c=o 結口 ベンゾチオフ：!:ン -3-ィル c=o (CH2)2 フエニル
c=o CH
フエニル so2 CH=CH フエニル
人
0
表 6]
Figure imgf000022_0001
一 X^ -Xd - R
3—クロ口フエニル 4一フルオロフェニル
3—クロ口フエニル 4一二トロフエニル
3—クロ口フエニル 4一（トリフルォロメチル）フエニル
3—クロ口フエニル 4ーヒドロキシフエニル
3—クロ口フエニル 2, 3—ジメチルフエニル
3—クロ口フエニル ベンゾチアゾ一ルー 2—^ rル
3—クロ口フエニル 5—（1 H—ピロ一ルー 1一ィル）ピリジン一 3—ィル 3—クロ口フエニル ベンゾ [ 1 , 3]ジォキソ一ルー 5—ィル
3—クロ口フエニル 2—フエ二ルビニル
2, 4—ジフルオロフェニル 4一フル才ロフエニル
2, 4—ジフルオロフェニル 4一（トリフルォロメチル）フエニル
2, 4ージフルオロフェニル 2, 3—ジメチルフエニル
2, 4—ジフルオロフェニル ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル
2, 4—ジフルオロフェニル 5—（1 H—ピロ一ルー 1一^ Γル）ピリジン一 3—ィル 2, 4—ジフルオロフェニル 2—フ I二ルビニル
4一ヒロドキシフエニル 4一フルオロフェニル
4一ヒロドキシフエニル 4一（トリフルォロメチル）フエニル
4一ヒロドキシフエニル ベンゾチアゾ一ルー 2— ^ Γル
4—ヒロドキシフエニル 5— ( 1 H—ピロ一ル一 1—ィル）ピリジン一 3—ィル 4一ヒロドキシフエニル 2—フエ二ルビニル
ベンゾフラン一 2—ィル 4一フル才ロフエニル
ベンゾフラン一 2—ィル 4一（トリフルォロメチル）フエニル
ベンゾフラン一 2—ィル 2, 3—ジメチルフエニル
ベンゾフラン一 2—ィル ベンゾ [ 1 , 3]ジォキソ一ルー 5—ィル
ベンゾフラン一 2—ィル 2—フエ二ルビニル
ベンゾ [ 1 , 3]ジォキソ一ルー 5—ィル 4一（トリフルォロメチル）フエニル
ベンゾ [ 1 , 3]ジォキソ一ルー 5—ィル 2, 3—ジメチルフエニル
ベンゾ [ 1 , 3]ジォキソ一ルー 5—ィル ベンゾチアゾ一ルー 2— ^ Γル
ベンゾ [ 1 , 3]ジォキソ一ルー 5—ィル ベンゾ [ 1 , 3]ジォキソ一ルー 5—ィル
ベンゾ [ 1 , 3]ジォキソ一ルー 5—ィル 2—フ I二ルビニル
2—（3—メトキシフエ二ル）ビニル 4一フルオロフェニル
2—（3—メトキシフ Iニル）ビニル 4一二トロフエニル
2—（3—メトキシフエ二ル）ビニル ベンゾチアゾ一ルー 2—《 Γル
2—（3—メトキシフエ二ル）ビニル 2, 3—ジメチルフエニル
2—（3—メトキシフ Iニル）ビニル ベンゾ [ 1 , 3]ジォキソ一ルー 5—ィル
2—（3—メトキシフ Iニル）ビニル 5—（1 H—ピロ一ルー 1一^ Γル）ピリジン一 3—ィル 2—（3—メトキシフエニル）ビニル 2—フ I二ルビニル また、一般式 [1]の化合物またはその塩において、異性体 (たとえば、光学異性体
、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、本発明は、それらの異性体 を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
[0039] 次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえ ば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
[0040] [製造法 1]
Figure imgf000023_0001
「式中、 Rlaは、カルボキシル保護基を; Rdaは、置換されていてもよいフエ-ル、シクロ アルキル、シクロアルケニル、該環を形成する炭素原子を介して結合する単環の複 素環式または二環式の複素環式基を; R4は、水素原子または低級アルキル基を; X7 は、置換されていてもよいアルキレン基を; L1は、脱離基を; R2、 X1、 X2および X3は、 前記と同様の意味を示す。」
[0041] 一般式 [3a]の化合物として、たとえば、ピリジン 3—ボロン酸、 3—（メタンスルホ ンアミド）フエ-ルボロン酸、チォフェン一 2—ボロン酸、ベンゾフラン一 2—ボロン酸 および 3—メトキシフエ-ルボロン酸などが知られている。一般式 [3b]の化合物として 、たとえば、 3- (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル） フランなどが知られている。また、一般式 [3a]および [3b]の化合物は、たとえば、特 開 2003— 206290号公報などに記載された方法に準じ、対応するハロゲノ体から製 造することができる。
一般式 [la]の化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在 下、リガンドの存在下または不存在下、一般式 [2]の化合物を一般式 [3a]または [3 b]の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0042] この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、水；メタノール、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メ チルー 2—プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類; N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミドぉ よび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジク ロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、 エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよび ジエチレングリコールジェチルエーテルなどのエーテル類；アセトンおよび 2—ブタノ ンなどのケトン類；ァセトニトリルなどの-トリル類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなど のエステル類ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、こ れらは混合して使用してもよい。
[0043] この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩 基ならびにトリェチルァミンおよびジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基が挙げ られる。塩基の使用量は、一般式 [2]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 2 〜5倍モルであればよ!、。
この反応に用いられるパラジウム触媒としては、たとえば、ノ ラジウム 炭素および ノ ラジウム黒などの金属パラジウム;塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩;酢酸パ ラジウムなどの有機パラジウム塩;テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)、 ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II)クロリド、 1, 1， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ )フエ口センパラジウム（II)クロリドおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ 0)などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエ-ルホス フィンパラジウム（II)およびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフエ-ルホス フィンパラジウム (II)などのポリマー固定ィ匕有機パラジウム錯体などが挙げられ、これ らは組み合わせて使用してもよい。パラジウム触媒の使用量は、一般式 [2]の化合物 に対して、 0.00001〜1倍モル、好ましくは、 0.001〜0.1倍モルであればよい。
[0044] この反応において所望により用いられるリガンドとしては、トリメチルホスフィンおよび トリー tert ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロへキシルホス フィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフエ-ルホスフィンおよびトリトリルホス フィンなどのトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリェチルホスファイトお よびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類；トリシクロへキシルホスフ アイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフエ-ルホスフアイトなどのトリアリー ルホスファイト類； 1, 3 ビス（2, 4, 6 トリメチルフエ-ル)イミダゾリゥムクロリドなど のイミダゾリウム塩;
Figure imgf000025_0001
ケトン類；トリメチルァミン、トリエチルァミン、トリプロピルァミンおよびトリイソプロピルァ ミンなどのアミン類； 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン、 2, 2，一ビス（ジフ ェ-ルホスフイノ）一 1, 1 '—ビナフチル、 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 6，一 ジメトキシビフエ-ル、 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4' , 6，一トリイソプロピル ビフエ-ル、 2— (ジ— tert—ブチルホスフイノ）— 2，， 4，， 6， トリイソプロピルビフエ -ルならびに 2—（ジ tert—ブチルホスフイノ）ビフエ-ルなどが挙げられ、これらは 組み合わせて使用してもよい。リガンドの使用量は、一般式 [2]の化合物に対して 0.0 0001〜1倍モル、好ましくは、 0.001〜0.1倍モルであればよい。
[0045] 一般式 [3a]または [3b]の化合物の使用量は、一般式 [2]の化合物に対して、 1〜 50倍モル、好ましくは、 1〜2倍モルであればよい。
この反応は、好ましくは、不活性気体 (たとえば、窒素、アルゴン)雰囲気下、 40〜1 70°Cで、 1分間〜 96時間実施すればよい。
[0046] [製造法 2]
Figure imgf000025_0002
「式中、 Rdbは、置換されていてもよいフエ-ル、該環を形成する炭素原子を介して結 合する単環の複素環式または二環式の複素環式基を; R5は、低級アルキル基を; R1: 、 R2、 X1、 X2、 X3および L1は、前記と同様の意味を示す。」
[0047] 一般式 [4]の化合物として、たとえば、 2 （トリブチルスズ)チアゾールおよび 2— ( トリブチルスズ)フランなどが知られて！/、る。
一般式 [lb]の化合物は、酸化銀の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存 在下、一般式 [2]の化合物を一般式 [4]の化合物と反応させることにより製造するこ とがでさる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水 素類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドおよび 1—メチルー 2—ピロリドンなどのアミド類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、エチレンダリ コールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジェチレン グリコールジェチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの-トリル類ならび にジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用 してちよい。
[0048] この反応に用いられるパラジウム触媒としては、たとえば、テトラキス（トリフエ-ルホ スフイン）パラジウム（0)、ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II)クロリド、 1, 1， 一 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口センパラジウム（II)クロリドおよびトリス（ジベンジリデ ンアセトン)ジパラジウム (0)などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス (ァ セタート）トリフエ-ルホスフィンパラジウム（II)およびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシ クロへキシルフエ-ルホスフィンパラジウム（Π)などのポリマー固定化有機パラジウム 錯体などが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。ノ ラジウム触媒の使用 量は、一般式 [2]の化合物に対して、 0.00001〜1倍モル、好ましくは、 0.001〜0.1倍 モノレであればよい。
この反応にぉ 、て所望により用いられる酸ィ匕銀の使用量は、一般式 [2]の化合物 に対して、 1〜50倍モル、好ましくは、 1〜10倍モルであればよい。
一般式 [4]の化合物の使用量は、一般式 [2]の化合物に対して、 1〜50倍モル、好 ましくは、 1〜2倍モルであればよい。
この反応は、好ましくは、不活性気体 (たとえば、窒素、アルゴン)雰囲気下、 40〜1 70°Cで、 1分間〜 96時間実施すればよい。
[0049] [製造法 3]
Figure imgf000027_0001
「式中、 R3eは、置換されていてもよいフエ-ル、シクロアルキル、該環を形成する炭素 原子を介して結合する単環の複素環式または二環式の複素環式基を; x2aは、置換 されて 、てもよ 、アルキ-ル基または結合手を; x6aは置換されて 、てもよ 、ァルケ- レンまたはアルキ-レン基を; X6bは、置換されていてもよいアルキレン基を; Rla、 R2、 R3a、 X1、 X2、 X3、 X5および L1は、前記と同様の意味を示す。」
[0050] 一般式 [5]の化合物として、たとえば、スチレン、ァリルベンゼン、 4 フエ-ルー 1 ーブテン、ビュルシクロへキサンおよびァリルシクロへキサンなどが知られている。ま た、一般式 [5]の化合物は、たとえば、実験化学講座、第 4版、第 19卷、第 298〜361 頁、 1992年、丸善に記載の方法またはそれに準じた方法で製造することができる。
[0051] (3- 1)
X6aが、置換されていてもよいァルケ-レン基の場合、一般式 [lc]の化合物は、塩 基の存在下または不存在下、相関移動触媒の存在下または不存在下、リガンドの存 在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、一般式 [2]の化合物を一般式 [5] の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、水；メタノール、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メ チルー 2—プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類; N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミドぉ よび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジク ロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、 エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよび ジエチレングリコールジェチルエーテルなどのエーテル類；アセトンおよび 2—ブタノ ンなどのケトン類；ァセトニトリルなどの-トリル類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなど のエステル類ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、こ れらは混合して使用してもよい。
この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、水素化ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三力リウ ムなどの無機塩基ならびに酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウム =tert—ブトキシ ド、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリブチルァミンおよび N, N—ジシ クロへキシルメチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式 [2 ]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 2〜5倍モルであればよい。
[0052] この反応において所望により用いられる相間移動触媒としては、たとえば、テトラメ チルアンモ -ゥムクロリド、ベンジルトリメチルアンモ -ゥムクロリド、ベンジルトリェチル アンモ-ゥムクロリド、ベンジルトリブチルアンモ -ゥムクロリド、テトラプチルアンモ-ゥ ムクロリド、テトラプチルアンモ-ゥムブロミド、テトラプチルアンモ -ゥムハイドロゲンサ ルフェートおよびトリオクチルメチルアンモ -ゥムクロリドなどの 4級アンモ-ゥム塩； N —ラウリルピリジ-ゥムクロリド、 N—ラウリル一 4—ピコリュウムクロリド、 N—ラウリルピ コリュウムクロリドならびに N—ベンジルピコリュウムクロリドなどが挙げられる。相間移 動触媒の使用量は、一般式 [2]の化合物に対して 0.01〜50倍モル、好ましくは、 0.1 〜5倍モルであればよ!、。
[0053] この反応において所望により用いられるリガンドとしては、トリメチルホスフィンおよび トリー tert—ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロへキシルホス フィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフエ-ルホスフィンおよびトリトリルホス フィンなどのトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリェチルホスファイトお よびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類；トリシクロへキシルホスフ アイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフエ-ルホスフアイトなどのトリアリー ルホスファイト類； 1, 3—ビス（2, 4, 6—トリメチルフエ-ル)イミダゾリゥムクロリドなど ケトン類；トリメチルァミン、トリエチルァミン、トリプロピルァミンおよびトリイソプロピルァ ミンなどのアミン類； 1, 1， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン、 2, 2， 一ビス（ジフ ェ-ルホスフイノ）一 1, 1 '—ビナフチル、 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 6， 一 ジメトキシビフエ-ル、 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2' , 4' , 6， 一トリイソプロピル ビフエ-ル、 2— (ジ— tert—ブチルホスフイノ）— 2，， 4，， 6， トリイソプロピルビフエ -ルならびに 2—（ジ tert—ブチルホスフイノ）ビフエ-ルなどが挙げられ、これらは 組み合わせて使用してもよい。リガンドの使用量は、一般式 [2]の化合物に対して 0.0 0001〜1倍モル、好ましくは、 0.001〜0.1倍モルであればよい。
[0054] この反応に用いられるパラジウム触媒としては、たとえば、ノ ラジウム 炭素および ノ ラジウム黒などの金属パラジウム;塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩;酢酸パ ラジウムなどの有機パラジウム塩;テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)、 ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II)クロリド、 1, 1， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ )フエ口センパラジウム（II)クロリド、 （E)—ジ 一ァセタート）ビス（o— (ジ一 o トリル ホスフイノ）ベンジル）ジパラジウム（II)およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ ゥム（0)などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエニル ホスフィンパラジウム（Π)およびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフエ-ル ホスフィンパラジウム (II)などのポリマー固定ィ匕有機パラジウム錯体などが挙げられ、 これらは組み合わせて使用してもよい。パラジウム触媒の使用量は、一般式 [2]の化 合物に対して、 0.00001〜1倍モル、好ましくは、 0.001〜0.1倍モルであればよい。
[0055] 一般式 [5]の化合物の使用量は、一般式 [2]の化合物に対して、 1〜50倍モル、好 ましくは、 1〜2倍モルであればよい。
この反応は、好ましくは、不活性気体 (たとえば、窒素、アルゴン)雰囲気下、 40〜1 70°Cで、 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0056] (3- 2)
X6aが、置換されていてもよいアルキ-レン基の場合、一般式 [lc]の化合物は、塩 基の存在下または不存在下、銅触媒存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在 下、一般式 [2]の化合物を一般式 [5]の化合物と反応させることにより製造することが できる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、水；メタノール、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メ チルー 2—プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類; N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミドぉ よび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジク ロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、 エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよび ジエチレングリコールジェチルエーテルなどのエーテル類；アセトンおよび 2—ブタノ ンなどのケトン類；ァセトニトリルなどの-トリル類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなど のエステル類ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、こ れらは混合して使用してもよい。
この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩 基ならびにトリェチルァミンおよびジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基が挙げ られる。塩基の使用量は、一般式 [2]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 2 〜5倍モルであればよ!、。
この反応において所望により用いられる銅触媒としては、たとえば、臭化銅およびョ ゥ化銅などが挙げられる。銅触媒の使用量は、一般式 [2]の化合物に対して 0.01〜5 0倍モル、好ましくは、 0.1〜5倍モルであればよい。
この反応に用いられるパラジウム触媒としては、たとえば、ノ ラジウム 炭素および ノ ラジウム黒などの金属パラジウム;塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩;酢酸パ ラジウムなどの有機パラジウム塩;テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)、 ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II)クロリド、 1, 1， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ )フエ口センパラジウム（II)クロリドおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ 0)などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエ-ルホス フィンパラジウム（II)およびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフエ-ルホス フィンパラジウム (II)などのポリマー固定ィ匕有機パラジウム錯体などが挙げられ、これ らは組み合わせて使用してもよい。パラジウム触媒の使用量は、一般式 [2]の化合物 に対して、 0.00001〜1倍モル、好ましくは、 0.001〜0.1倍モルであればよい。
一般式 [5]の化合物の使用量は、一般式 [2]の化合物に対して、 1〜50倍モル、好 ましくは、 1〜2倍モルであればよい。
この反応は、好ましくは、不活性気体 (たとえば、窒素、アルゴン)雰囲気下、 10〜1
70°Cで、 1分間〜 24時間実施すればよい。
(3-3)
一般式 [Id]の化合物は、一般式 [lc]の化合物を還元することにより製造できる。 還元反応としては、たとえば、金属触媒を用いる接触水素添加反応が挙げられる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、水；メタノール、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メ チル— 2—プロパノールなどのアルコール類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N— ジメチルァセトアミドおよび 1—メチル 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、ク ロロホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンお よびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、 エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよび ジエチレングリコールジェチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの-トリ ル類；アセトンおよび 2—ブタノンなどのケトン類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなど のエステル類；酢酸などのカルボン酸類ならびにピリジンなどのへテロ芳香族類など が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に使用される金属触媒としては、たとえば、ノ ラジウム—炭素およびパラジ ゥム黒などの金属パラジウム；酸化パラジウムおよび水酸化パラジウムなどのパラジゥ ム塩;ラネーニッケルなどのニッケル金属ならびに酸ィ匕白金などの白金塩などが挙げ られる。金属触媒の使用量は、一般式 [lc]の化合物に対して 0.001〜5倍量 (WZW )、好ましくは、 0.01〜1倍量 (wZw)であればよい。
還元剤としては、たとえば、水素；ギ酸;ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモ-ゥムおよびギ 酸トリェチルアンモ -ゥムなどのギ酸塩；シクロへキセンならびにシクロへキサジェン などが挙げられる。還元剤の使用量は、一般式 [lc]の化合物に対して 2〜100倍モ ル、好ましくは、 2〜10倍モルであればよい。 この反応は、 0〜200°C、好ましくは、 0〜100°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0059] [製造法 4]
Figure imgf000032_0001
「式中、 X5aは、酸素原子、硫黄原子または保護されていてもよいイミノ基を; Rla、 R2、 R3a、 X1、 X2、 X3、 X6および L1は、前記と同様の意味を示す。」
[0060] 一般式 [6]の化合物として、たとえば、ァ-リン、ベンジルァミン、フエノール、チオフ ェノールおよびべンジルメルカプタンなどが知られている。また、一般式 [6]の化合物 は、たとえば、対応するハロゲノ化合物から、常法により製造することができる。
[0061] (4- 1)
一般式 [le]の化合物は、製造法 (3— 1)に準じて、一般式 [2]の化合物を一般式 [ 6]の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0062] (4- 2)
X5aが、酸素原子の場合、一般式 [le]の化合物は、塩基の存在下または不存在下 、銅触媒の存在下、一般式 [2]の化合物を一般式 [6]の化合物と反応させることによ り製造することがでさる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水 素類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドおよび 1—メチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジクロロェタンなどの ハロゲンィ匕炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、エチレングリコー ルジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコ 一ルジェチルエーテルなどのエーテル類；アセトンおよび 2—ブタノンなどのケトン類 ；ァセトニトリルなどの-トリル類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類なら びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使 用してちょい。
この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、水素化ナトリウム およびナトリウムなどが挙げられる。塩基の使用量は、一般式 [2]の化合物に対して 1 〜50倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルであればよい。
この反応に用いられる銅触媒としては、たとえば、銅粉およびヨウ化銅などが挙げら れる。銅触媒の使用量は、一般式 [2]の化合物に対して、 0.00001〜1倍モル、好まし くは、 0.01〜1倍モノレであればよい。
一般式 [6]の化合物の使用量は、一般式 [2]の化合物に対して、 1〜50倍モル、好 ましくは、 1〜5倍モルであればよい。
この反応は、 40〜200°Cで、 30分間〜 72時間実施すればよい。
[0063] [製造法 5]
II J yi 2 R -し [8a] 3b T χ1 2
H H
[7] [ I f]
「式中、 L2は、脱離基を; Rla、 R2、 R3b、 X1、 X2、 X3および X6aは、前記と同様の意味 を示す。」
[0064] 一般式 [8a]の化合物として、たとえば、 2—ョードトルエン、 3—ョードア-ノール、 3 ーョードニトロベンゼンおよび 6—ョードー 2, 3—ジヒドロべンゾ [1, 4]ジォキシンな どが知られている。
[0065] 一般式 [If]の化合物は、製造法 (3— 1)または（3— 2)に準じて、一般式 [7]の化 合物を一般式 [8a]の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0066] [製造法 6]
Figure imgf000033_0001
[9] [ 1 g]
「式中、 Rla、 R2、 R3、 X1、 X2、 X3および X4は、前記と同様の意味を示す。」
[0067] (6 - 1)
X1が、カルボニル基の場合、一般式 [lg]の化合物は、一般式 [9]の化合物をアミ ド化すること〖こより製造することができる。具体的には、塩基の存在下または不存在下 、酸ハロゲン化物を用いる方法および塩基の存在下または不存在下、酸無水物を用 いる方法などが挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミ ドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよび ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、エチレングリコー ルジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコ 一ルジェチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの-トリル類；アセトンお よび 2—ブタノンなどのケトン類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類;ス ルホランなどのスルホン類ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが 挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に用いられる酸ノヽロゲンィ匕物としては、たとえば、ベンゾイルク口リド、ベン ゾィルブロミド、 2, 4ージフルォロベンゾイルク口リド、 2 ナフトイルク口リド、ジフエ- ルァセチルクロリド、 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ジォキシン 6 カルボ-ルクロリド 、シクロへキサンカルボニルクロリド、シクロペンチルカルボニルクロリド、（E)—3 7 ェ-ルアタリ口イルク口リド、フエノキシァセチルクロリド、 2—フロイルク口リド、 1 ベン ゾフラン 2—カルボ-ルクロリド、 2—テノイルク口リド、ニコチノイルクロリドおよびピ コリノイルクロリドなどが挙げられる。また、酸ハロゲン化物は、一般式 [38]
[化 2]
R— X— X— C02H
[38]
「式中、 R2、 X2および X3は、前記と同様の意味を示す。」で表される化合物をチォ- ルクロリドまたはォキサリルクロリドなどと反応させることにより製造することができる。酸 ノ、ロゲンィ匕物の使用量は、一般式 [9]の化合物に対して、 1〜50倍モル、好ましくは 、 1〜5倍モルであればよい。
この反応に用いられる酸無水物としては、たとえば、無水安息香酸などが挙げられ る。また、酸無水物は、対応するカルボン酸から、たとえば、新実験化学講座、第 14 卷、第 1120〜1133頁、 1977年、丸善に記載の方法またはそれに準じた方法で製造 することができる。酸無水物の使用量は、一般式 [9]の化合物に対して、 1〜50倍モ ル、好ましくは、 1〜5倍モルであればよい。
この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基ならびにトリェチ ルァミンおよびジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使 用量は、一般式 [9]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルであれ ばよい。
この反応は、通常、 78〜100°C、好ましくは、 0〜80°Cで、 10分間〜 24時間実施す ればよい。
(6- 2)
X1が、スルホニル基の場合、一般式 [lg]の化合物は、一般式 [9]の化合物をスル ホンアミドィ匕することにより製造することができる。具体的には、塩基の存在下または 不存在下、ハロゲン化スルホ -ルを用いる方法が挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミ ドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよび ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、エチレングリコー ルジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコ 一ルジェチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの-トリル類；アセトンお よび 2—ブタノンなどのケトン類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類;ス ルホランなどのスルホン類ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが 挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に用いられるハロゲン化スルホ-ルとしては、たとえば、ベンゼンスルホ- ルクロリドおよび α トルエンスルホ-ルクロリドなどが挙げられる。また、ハロゲンィ匕 スルホニルは、対応するスルホン酸から、たとえば、新実験化学講座、第 14卷、第 178 4〜1792頁、 1978年、丸善に記載の方法またはそれに準じた方法で製造することが できる。ハロゲン化スルホ -ルの使用量は、一般式 [9]の化合物に対して、 1〜50倍 モル、好ましくは、 1〜5倍モルであればよい。
この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基ならびにトリェチ ルァミンおよびジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使 用量は、一般式 [9]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルであれ ばよい。
この反応は、通常、 78〜100°C、好ましくは、 0〜80°Cで、 10分間〜 24時間実施す ればよい。
[0070] [製造法 7]
Figure imgf000036_0001
「式中、 X6eは、置換されていてもよいアルキレン基または結合手を; L3は、脱離基を； Rla、 R2、 R3a、 X1、 X2、 X3、 X5aおよび X6bは、前記と同様の意味を示す。但し、 X6cが 、結合手の場合、 R3aは、置換されていてもよいシクロアルキル基を示す。」
[0071] 一般式 [11a]の化合物として、たとえば、ベンジルブロミドおよび（2 ブロモェチル )ベンゼンなどが知られている。一般式 [l ib]の化合物として、たとえば、 3—フエ- ルー 1 プロパノールおよびシクロへキサノールなどが知られている。
[0072] (7- 1)
一般式 [lh]の化合物は、塩基の存在下、一般式 [10]の化合物を一般式 [11a]の 化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミ ドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよび ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、エチレングリコー ルジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコ 一ルジェチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの-トリル類；アセトンお よび 2—ブタノンなどのケトン類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類;ス ルホランなどのスルホン類ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが 挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に用 、られる一般式 [11a]の化合物の使用量は、一般式 [10]の化合物 に対して、 1〜20倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルであればよい。
この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァ ミンおよびピリジンなどの有機アミン類;水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物 ならびに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ る。
塩基の使用量は、一般式 [10]の化合物に対して 1〜20倍モル、好ましくは、 1〜5 倍モノレであればよい。
この反応は、通常、 0〜200°C、好ましくは、 25〜150°Cで 10分間〜 24時間実施すれ ばよい。
(7- 2)
X5aが、酸素原子または硫黄原子の場合、一般式 [lh]の化合物は、ァゾジカルボ 二ルイ匕合物およびホスフィン類の存在下、一般式 [10]の化合物および一般式 [l ib ]の化合物を光延反応に付すことにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水 素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、ジエチレングリコールジメチルエー テル、エチレングリコールモノメチルエーテルおよびエチレングリコールジメチルエー テルなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエス テル類；ァセトニトリルなどの-トリル類； N, N—ジメチルホルムアミドおよび N, N— ジメチルァセトアミドなどのアミド類ならびにクロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハ ロゲン化炭化水素類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に用いられるァゾジカルボ-ル化合物としては、たとえば、ジェチル=ァゾ ジカルボキシラート、ジイソプロピル =ァゾジカルボキシラートおよびァゾジカルボ- ルジピペリジンなどが挙げられる。ァゾジカルボ-ル化合物の使用量は、一般式 [10 ]の化合物に対して、 1〜5倍モル、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。
この反応に用いられるホスフィン類としては、たとえば、トリフエ-ルホスフィンなどの トリアリールホスフィン類およびトリブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類が 挙げられる。ホスフィン類の使用量は、一般式 [10]の化合物に対して、 1〜5倍モル、 好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。
一般式 [lib]の化合物の使用量は、一般式 [10]の化合物に対して、 1〜5倍モル 、好ましくは、 1〜3倍モルであればよい。
この反応は、通常、 20〜120°C、好ましくは、 0〜50°Cで、 30分間〜 24時間実施す ればよい。
[0074] [製造法 8]
Figure imgf000038_0001
[ 1 2] [ 1 i]
「式中、 x2bは、結合手を; x3aは、酸素原子または結合手を; x5bは、酸素原子、スル ホニル基または結合手を; R2、 R3aおよび X1は、前記と同様の意味を示す。」
[0075] 一般式 [li]の化合物は、酸または塩基の存在下または不存在下、塩の存在下また は不存在下、一般式 [12]の化合物を酸化剤と反応させることにより製造することがで きる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、水；塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジクロロェタンなど のハロゲンィ匕炭化水素類；へキサン、シクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類ならび にピリジンなどが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応において所望により用いられる酸としては、たとえば、塩酸および硫酸など の鉱酸ならびに酢酸などの有機酸が挙げられる。酸の使用量は、一般式 [12]の化 合物に対して 1〜1000倍モルであればよい。
この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、水酸ィ匕ナトリウム および水酸ィ匕カリウムなどの無機塩基ならびにピリジンなどの有機塩基が挙げられる 。塩基の使用量は、一般式 [12]の化合物に対して 1〜1000倍モルであればよい。 この反応において所望により用いられる塩としては、たとえば、硫酸マグネシウム、 硫酸アンモ-ゥムおよび塩ィ匕マグネシウムなどが挙げられる。塩の使用量は、一般式 [12]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 1〜10倍モルであればよい。 この反応に用いられる酸化剤としては、たとえば、酸ィ匕クロム (VI)およびニクロム酸 ナトリウムなどのクロム酸塩ならびに過マンガン酸カリウム、過マンガン酸バリウム、過 マンガン酸カルシウムおよび過マンガン酸マグネシウムなどの過マンガン酸塩が挙げ られる。酸化剤の使用量は、一般式 [12]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは 、 1〜10倍モノレであればよい。
この反応は、通常、 0〜150°C、好ましくは、 40〜130°Cで、 30分間〜 48時間実施す ればよい。
[0076] [製造法 9]
Figure imgf000039_0001
[2] [ 1 j]
「R3dは、置換されていてもよい、該環を形成する窒素原子を介して結合する単環の 複素環式または二環式の複素環式基を; Rla、 R2、 X1、 X2、 X3および L1は、前記と同 様の意味を示す。」
[0077] 一般式 [13]の化合物として、たとえば、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ピロ一 ル、インドリン、イソインドリン、ベンズイミダゾールおよびインドールなどが知られてい る。
[0078] 一般式 [lj]の化合物は、製造法 1に準じて、一般式 [2]の化合物を一般式 [13]の 化合物と反応させることにより製造することができる。
[0079] [製造法 10] 人 H 2
Figure imgf000040_0001
[2]
]S兀
Figure imgf000040_0002
[1 1]
「式中、 R は、置換されていてもよいシクロアルケ-ル基を; R は、置換されていても よいシクロアルキル基を; Rla、
Figure imgf000040_0003
x2a、 X3および L1は、前記と同様の意味を 示す。」
[0080] 一般式 [14]の化合物として、たとえば、シクロペンテンおよびシクロへキセンなどが 知られている。また、一般式 [14]の化合物は、たとえば、実験化学講座、第 4版、第 1 9卷、第 53〜298頁、 1992年、丸善に記載の方法またはそれに準じた方法で製造する ことができる。
[0081] (10— 1)
一般式 [lk]の化合物は、製造法 (3— 1)に準じて、一般式 [2]の化合物を一般式 [ 14]の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0082] (10— 2)
一般式 [11]の化合物は、一般式 [lk]の化合物を製造法 (3— 3)に準じて、還元す ること〖こより製造することができる。
[0083] [製造法 11]
Figure imgf000040_0004
「式中、 L2aは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を; Rla、 R2、 R3b、 X1、 X2、 X3お よび X7は、前記と同様の意味を示す。」 [0084] 一般式 [8b]の化合物として、たとえば、 2—ョードトルエン、 3—ョードア-ノール、 3 ーョードニトロベンゼンおよび 6—ョードー 2, 3—ジヒドロべンゾ [1, 4]ジォキシンな どが知られている。
[0085] 一般式 [lb]の化合物は、製造法 1に準じて、一般式 [15]の化合物を一般式 [8b] の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0086] [製造法 12]
Figure imgf000041_0001
「式中、 R2、 R3、 X1、 X2、 X3、 X6および X6cは、前記と同様の意味を示す。」
[0087] 一般式 [In]の化合物は、一般式 [lm]の化合物を製造法 (3— 3)に準じて、還元 すること〖こより製造することができる。
[0088] [製造法 13]
Figure imgf000041_0002
[1 ο] [1 ρ]
「式中、 R2、 R3、 X1、 X2、 X3、 X6aおよび X6bは、前記と同様の意味を示す。」
[0089] 一般式 [lp]の化合物は、一般式 [lo]の化合物を製造法 (3— 3)に準じて、還元 すること〖こより製造することができる。
[0090] [製造法 14]
Figure imgf000041_0003
[1 g] [ 1 q]
「式中、 Rla、 R2、 R3、 X1、 X2、 X3および X4は、前記と同様の意味を示す。」
[0091] 一般式 [lq]の化合物は、一般式 [lg]の化合物を脱保護することにより製造するこ とがでさる。
脱保護反応としては、たとえば、酸または塩基を用いる加水分解反応、塩を用いた 脱アルキル化反応および金属触媒水素添加反応を含む還元的脱アルキル化反応 などが挙げられる。
酸を用いる加水分解反応において、使用される酸としては、たとえば、ギ酸、塩酸、 硫酸、臭化水素酸、トリフルォロ酢酸、塩ィ匕アルミニウムおよびヨウ化トリメチルシラン などが挙げられる。酸の使用量は、一般式 [lg]の化合物に対して 1〜100000倍モル 、好ましくは、 1〜1000倍モルであればよい。
塩基を用いる加水分解反応において、使用される塩基としては、たとえば、水酸ィ匕 ナトリウム、水酸ィ匕カリウムおよび水酸化リチウムなどの無機塩基;ナトリウムメトキシド
、ナトリウムエトキシドおよびカリウム tert—ブトキシドなどの有機塩基;炭酸カリウムお よび炭酸ナトリウムなどの炭酸塩ならびにフッ化テトラプチルアンモ -ゥムなどが挙げ られる。塩基の使用量は、一般式 [lg]の化合物に対して 1〜1000倍モル、好ましくは 、 1〜50倍モルであればよい。
塩を用いた脱アルキルィ匕反応において、使用される塩としては、たとえば、ヨウィ匕リ チウムおよび塩ィ匕ナトリウムなどが挙げられる。塩の使用量は、一般式 [lg]の化合物 に対して、 1〜100倍モル、好ましくは、 1〜10倍モルであればよい。
金属触媒水素添加反応を含む還元的脱アルキル化反応は、製造法 (3— 3)に準じ て行えばよい。
これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば 特に限定されないが、たとえば、水;メタノール、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メチルー 2—プロパノールなどのアルコール類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ -ソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエー テルおよびジエチレングリコールジェチルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン 、クロ口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリルなど の-トリル類；へキサンおよびシクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、ト ルェンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホ キシド類； N, N ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ニトロメタンならびにピリジンな どが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応は、通常、 78〜100°C、好ましくは、 0〜80°Cで、 10分間〜 24時間実施す ればよい。
[0093] [製造法 15]
Figure imgf000043_0001
「式中、 x5cは、スルフィエル基またはスルホ -ル基を； R R2、 R3、 X1、 x2、 x3およ び X6は、前記と同様の意味を示す。」
[0094] 一般式 [Is]の化合物は、一般式 [lr]の化合物を酸化剤と反応させることにより製 造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、水；塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジクロロェタンなど のハロゲンィ匕炭化水素類；へキサン、シクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類ならび にピリジンなどが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に用いられる酸化剤としては、たとえば、過酸化水素;過酢酸、過安息香 酸および m—クロ口過安息香酸などの過酸類； tert—ブチルペルォキシドなどのペル ォキシド類ならびにメタ過ヨウ素酸ナトリウムなどが挙げられる。酸化剤の使用量は、 一般式 [lr]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 1〜10倍モルであればよい この反応は、通常、 0〜150°C、好ましくは、 10〜100°Cで、 30分間〜 48時間実施す ればよい。
[0095] [製造法 16]
Figure imgf000043_0002
[ 1 t] [ 1 u]
「式中、
Figure imgf000043_0003
R2、 R3a、 X1、 X2、 X3、 X5eおよび X6は、前記と同様の意味を示す。」 一般式 [lu]の化合物は、一般式 [It]の化合物を製造法 15に準じて、酸化剤と反 応させること〖こより製造することができる。 [0097] このようにして得られた一般式 [la]、 [lb]ゝ [lc]、 [Id] , [le]、 [If]ゝ [lg]、 [lh ]、 [li]、 [lj]、 [lk]ゝ [11]、 [In] , [lo]、 [lp]、 [lq]、 [lr]、 [Is] , [It]および [1 u]の化合物またはそれらの塩は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、 ノ、ロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、また はそれらの反応を適宜組み合わせることによって、他の一般式 [1]の化合物またはそ の塩に誘導することができる。
また、上記した製造法における化合物において、異性体 (たとえば、光学異性体、 幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらの異性体も使用すること ができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
[0098] 次に、本発明化合物の製造の原料である一般式 [2]、 [7]、 [9]、 [10]、 [12]、 [1 5]および [38]の化合物の製造法につ!、て説明する。
[0099] [製造法 A] R
Figure imgf000044_0001
is兀
Figure imgf000044_0002
[2] [1 8]
「式中、 Rla、
Figure imgf000044_0003
X1、 X2、 X3および L1は、前記と同様の意味を示す。」
[0100] 一般式 [16]の化合物として、たとえば、 4 クロロー 2 -トロ安息香酸および 4 ブロモー 2— -トロ安息香酸などが知られている。
[0101] (A - 1)
一般式 [17]の化合物は、一般式 [16]の化合物をエステル化することにより製造す ることができる。この反応は、 W.グリーン (W.Greene)ら、プロテクティブ'グループス' イン'オーガニック 'シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)、第 3版、第 369〜453頁、 1999年、ジョン'ウイリイ 'アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons,INC.)に 記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。具体的には、相関移動触媒 の存在下または不存在下、塩基の存在下、アルキル化剤を用いる方法および一般 式 [16]の化合物の酸ハロゲンィ匕物を経由する方法などが挙げられる。
アルキル化剤を用いる反応において、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及 ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシ レンなどの芳香族炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセト アミドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよ びジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソ 一ノレ、エチレングリコーノレジメチノレエーテノレ、ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレ およびジエチレングリコールジェチルエーテルなどのエーテル類；アセトンおよび 2— ブタノンなどのケトン類；ァセトニトリルなどの-トリル類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチ ルなどのエステル類ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げら れ、これらは混合して使用してもよい。
この反応において所望により用いられる相間移動触媒としては、たとえば、テトラメ チルアンモ -ゥムクロリド、ベンジルトリメチルアンモ -ゥムクロリド、ベンジルトリェチル アンモ-ゥムクロリド、ベンジルトリブチルアンモ -ゥムクロリドおよびテトラプチルアン モ-ゥムブロミドなどの 4級アンモ-ゥム塩が挙げられる。相間移動触媒の使用量は、 一般式 [16]の化合物に対して 0.01モル以上、好ましくは、 0.1〜5倍モルであればよ い。
この反応に用いられる塩基としては、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび 炭酸セシウムなどの無機塩基ならびにトリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジ ンおよび N—メチルモルホリンなどの有機塩基などが挙げられる。塩基の使用量は、 一般式 [16]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルであればよい。 この反応に用いられるアルキル化剤としては、たとえば、ヨウ化メチル、ヨウ化工チル 、硫酸ジメチル、 2—ブロモー 2—メチルプロパン、ベンジルクロリドおよびベンジルブ ロミドなどが挙げられる。アルキル化剤の使用量は、一般式 [16]の化合物に対して 1 〜50倍モル、好ましくは、 1〜5倍モルであればよい。
この反応は、通常、 0〜170°Cで、 1分間〜 24時間実施すればよい。 [0103] 酸ハロゲン化物を経由する方法において、一般式 [16]の化合物を、たとえば、チ ォニルクロリドまたはォキサリルクロリドなどと反応させて、酸ハロゲンィ匕物とした後、 塩基の存在下または不存在下、メタノール、エタノール、ベンジルアルコールなどの アルコール類と反応させればょ ヽ。
この反応において、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ れば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香 族炭化水素類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭 化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、エチレングリコールジメチルェ 一テル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジェチ ルエーテルなどのエーテル類；アセトンおよび 2—ブタノンなどのケトン類；ァセトニトリ ルなどの-トリル類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類ならびにジメチ ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよ い。
この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸ナトリウム、炭 酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基ならびにトリェチルァミン、ピリジン、ジ メチルアミノビリジンおよび N—メチルモルホリンなどの有機塩基などが挙げられる。 塩基の使用量は、一般式 [16]の化合物に対して 1〜50倍モル、好ましくは、 1〜5倍 モノレであればよい。
この反応は、通常、 0〜170°Cで、 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0104] (A— 2)
一般式 [18]の化合物は、一般式 [17]の化合物を還元することにより製造できる。 この反応は、リチャード C.ラロック（Richard C. Larock)ら、コンプレヘンシブ 'オーガ ニック 'トフンスフォ ~~メ' ~~ンヨンス (し omprehensive urganic Transformations)、 ¾¾2|¾ 、第 823〜827頁、 1999年、ジョン'ウイリイ 'アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons,INC.) に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。具体的には、金属触媒を 用いる接触水素添加反応ならびに鉄または亜鉛などの金属を用いる還元反応など が挙げられる。
[0105] 一般式 [17]の化合物を接触水素添加反応に付す場合、製造法 (3— 3)に準じて 行えばよい。
一般式 [17]の化合物を金属を用いる還元に付す場合、使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水;メタノー ル、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メチルー 2—プロパノールなどのアルコ ール類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミドおよび 1 メチル 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジクロロェタンなど のハロゲンィ匕炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素 類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、エチレングリコールジメチルエーテル 、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジェチルエーテ ルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの-トリル類；アセトンおよび 2—ブタノンなど のケトン類ならびに酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類などが挙げられ、 これらは混合して使用してもよい。
この反応に用いられる金属としては、たとえば、鉄、亜鉛、スズおよび塩化スズ (II) などが挙げられる。金属の使用量は、一般式 [17]の化合物に対して、 1〜50倍モル 、好ましくは、 1〜10倍モルであればよい。
この反応において所望により用いられる酸としては、たとえば、塩化水素、臭化水素 および酢酸などが挙げられる。酸の使用量は、一般式 [17]の化合物に対して 0.001 〜^^倍量 ^^ ；^好ましくは、 0.01〜20倍量 (WZV)であればよい。
この反応は、 0〜200°C、好ましくは、 0〜100°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0106] (A— 3)
一般式 [2]の化合物は、製造法 6に準じて、一般式 [18]の化合物をアミドィ匕または スルホンアミドィ匕することにより製造することができる。
[0107] [製造法 B] アミド化
Figure imgf000048_0001
酸化
Figure imgf000048_0002
「式中、 Rla、 R2、 X1、 X2b、 X3aおよび L1は、前記と同様の意味を示す。」
[0108] 一般式 [19]の化合物として、たとえば、 5—ョードー 2—メチルァ-リンなどが知られ ている。
[0109] (B- 1)
一般式 [20]の化合物は、製造法 6に準じて、一般式 [19]の化合物をアミドィ匕また はスルホンアミド化することにより製造することができる。
[0110] (B- 2)
一般式 [21]の化合物は、製造法 8に準じて、一般式 [20]の化合物を酸化剤と反 応させること〖こより製造することができる。
[0111] (B- 3)
一般式 [2a]の化合物は、製造法 (A— 1)に準じて、一般式 [21]の化合物をエステ ルイ匕することにより製造することができる。
[0112] [製造法 C]
H-X -SnCR L [22a]
Figure imgf000048_0003
「式中、 Rla、 R2、 R4、 R5、 X1、 X2、 X3、 X6a、 X7および L1は、前記と同様の意味を示す o J
[0113] 一般式 [7]の化合物は、製造法 2に準じて、一般式 [2]の化合物を一般式 [22a]の 化合物とカップリング反応に付すことにより製造することができる。また、製造法 1に準 じて、一般式 [2]の化合物を一般式 [22b1]または一般式 [22b2]の化合物と反応さ せること〖こよっても製造することができる。
[0114] [製造法 D]
Figure imgf000049_0001
「式中、 R6は、アセチレン保護基を; Rla、 R X1、 X2、 X3および L1は、前記と同様の 意味を示す。」
[0115] 一般式 [7a]の化合物は、製造法 (3— 2)に準じて、一般式 [2]の化合物を一般式 [ 22c]の化合物と反応させた後、脱保護を行うことにより製造することができる。
脱保護は、たとえば、 W.グリーン (W.Greene)ら、プロテクティブ'グループス'イン' オーガニック 'シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、第 654〜6 59頁、 1999年、ジョン'ウイリイ 'アンド'サンズ社 (John Wiley & SonsJNC.)に記載の 方法などによって行うことができる。
[0116] [製造法 E]
Figure imgf000049_0002
「式中、 Rla、 R3および X5は、前記と同様の意味を示す。」
[0117] 一般式 [23]の化合物として、たとえば、 2 -トロー 4 フエノキシ安息香酸 [WOO
3Z033480号公報]などが知られて!/、る。
[0118] (E— 1)
一般式 [24]の化合物は、製造法 (A— 1)に準じて、一般式 [23]の化合物をエステ ルイ匕することにより製造することができる。
[0119] (E— 2) 一般式 [9a]の化合物は、製造法 (3— 3)または (A— 2)に準じて、一般式 [24]の 化合物を還元することにより製造することができる。
[0120] [製造法 F]
R3a-B(OR4l [3a]
Figure imgf000050_0001
「式中、 Rla、 R3a、 R4、 X7および L1は、前記と同様の意味を示す。」
[0121] (F - 1)
一般式 [25]の化合物は、製造法 1に準じて、一般式 [17]の化合物を一般式 [3a] または一般式 [3b]の化合物と反応させることによって、製造することができる。
[0122] (F- 2)
一般式 [9b]の化合物は、製造法 (3— 3)または (A— 2)に準じて、一般式 [25]の 化合物を還元することにより製造することができる。
[0123] [製造法 G]
Figure imgf000050_0002
[ 1 7] [26] [9c]
「式中、 Rla、 R3b、 R5および L1は、前記と同様の意味を示す。」
[0124] (G - 1)
一般式 [26]の化合物は、製造法 2に準じて、一般式 [17]の化合物を一般式 [4] の化合物と反応させることによって、製造することができる。
[0125] (G- 2)
一般式 [9c]の化合物は、製造法 (3— 3)または (A— 2)に準じて、一般式 [26]の 化合物を還元することにより製造することができる。
[0126] [製造法 H]
Figure imgf000050_0003
「式中、 X6dは、置換されていてもよいァルケ-レン基を; Rla、 R3a、 R3 X6bおよび L1 は、前記と同様の意味を示す。」
[0127] (H— 1)
一般式 [28]の化合物は、製造法 (3— 1)に準じて、一般式 [17]の化合物を一般 式 [27]の化合物と反応させることによって、製造することができる。
[0128] (H— 2)
一般式 [9d]の化合物は、製造法 (3— 3)に準じて、一般式 [28]の化合物を還元 すること〖こよって、製造することができる。
[0129] [製造法 I]
Figure imgf000051_0001
「式中、 L4は、脱離基を; Rla、 R3a、 R3\ X5aおよび X6bは、前記と同様の意味を示す。 J
[0130] 一般式 [29]の化合物として、たとえば、メチル =4 （ブロモメチル） 2 -トロべ ンゾアートなどが知られている。また、メチル =4— (ブロモメチル） 2— -トロべンゾ アートは、ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistr y)、第 29卷、第 589〜591頁、 1986年に記載されている 4 （ブロモメチル） 2 -ト 口安息香酸を常法に従ってエステルイ匕することによって製造することができる。
[0131] (1- 1)
一般式 [31]の化合物は、製造法 (7— 1)に準じて、一般式 [29]の化合物を一般 式 [30]の化合物と反応させることによって、製造することができる。
[0132] (1- 2)
一般式 [9e]の化合物は、製造法 (3— 3)または (A— 2)に準じて、一般式 [31]の 化合物を還元することによって、製造することができる。
[0133] [製造 ¾[]
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
「式中、 R7は、フエノール性ヒドロキシル保護基またはチオール保護基を; Rla、 R2、 X \ X2、 X3および x5aは、前記と同様の意味を示す。」
[0134] 一般式 [32]の化合物として、たとえば、メチル = 2—アミノー 4ーメトキシベンゾァー ト [ジャーナル'ォブ 'ザ 'ケミカル'ソサイエティ、パーキン 'トランスアクション 1 (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1)、第 21卷、第 3261〜3274頁、 1997 年]などが知られている。
[0135]
一般式 [33]の化合物は、製造法 6に準じて、一般式 [32]の化合物をアミドィ匕また はスルホンアミド化することにより製造することができる。
[0136]
一般式 [10]の化合物は、一般式 [33]の化合物を脱保護することによって、製造す ることができる。フエノール性ヒドロキシル保護基の脱保護は、たとえば、 W.グリーン（ W.Greene)ら、プロテクティブ ·グノレープス ·イン ·オーガニック ·シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、第 249〜287頁、 1999年、ジョン'ウイリイ'アンド 'サンズ社 (John Wiley & SonsJNC.)に記載の方法;チオール保護基の脱保護は、た とえば、 W.グリーン（W.Greene)ら、プロテクティブ'グノレープス'イン'オーガニック' シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、第 454〜493頁、 1999年 、ジョン'ウイリイ 'アンド'サンズ社 (John Wiley & Sons,INC.)に記載の方法などによつ て行うことができる。
[0137] [製造法 K] アミド化
Figure imgf000053_0001
「式中、 R2、 R3、 X1、 X2B、 X3Aおよび X5Bは、前記と同様の意味を示す。」
[0138] 一般式 [34]の化合物として、たとえば、 1ーメチルー 2 -トロー 4 フエノキシベン ゼン [国際公開 WO02Z078693号]などが知られている。
[0139] (K 1)
一般式 [35]の化合物は、一般式 [34]の化合物を製造法 (3— 3)または (A— 2)に 準じて還元することにより製造することができる。
[0140] (K- 2)
一般式 [ 12]の化合物は、一般式 [35]の化合物を製造法 6に準じてアミド化またはス ルホンアミドィ匕することにより製造することができる。
[0141] [製造法 L]
Figure imgf000053_0002
「式中、 RLA、 R2、 X1、 X2、 X3、 X7および L1は、前記と同様の意味を示す。」
[0142] 一般式 [36]の化合物として、たとえば、ビス (ピナコラート）ジボロン、ビス (ネオペン チノレグリラート）ジボロンおよびビス（へキシレングリコラート）ジボロンなどが知られて いる。
[0143] 一般式 [ 15]の化合物は、製造法 1に準じて、一般式 [2]の化合物を一般式 [36] の化合物と反応させることにより製造することができる。
[0144] [製造法 M]
R— X-X-C02 R1 b R— X— X-C0.H
[37 ] [38]
「式中、 RLBは、カルボキシル保護基を; R2、 X2および X3は、前記と同様の意味を示 す。」 [0145] 一般式 [37]の化合物として、たとえば、メチル = 2—（1H ピロ一ルー 1 ィル）ピ リジン一 4—カルボキシラート [国際公開 WO9426709号]などが知られている。
[0146] 一般式 [38]の化合物は、製造法 14に準じて、一般式 [37]の化合物を脱保護する こと〖こより製造することができる。
[0147] 上記した製造法で使用される化合物において、塩の形態を取り得る化合物は、塩と して使用することもできる。それらの塩としては、たとえば、一般式 [1]の化合物の塩と 同様の塩が挙げられる。
[0148] 上記した製造法で使用される化合物において、異性体 (たとえば、光学異性体、幾 何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらの異性体も使用することが できる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの 溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。また、上記した 製造法で使用される化合物において、保護し得る置換基、たとえば、アミノ基、ヒドロ キシル基またはカルボキシル基などを有して 、る化合物は、予めこれらの基を通常の 保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することも できる。
[0149] 本発明化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体 および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよヽ。これらは常法にしたがって、 錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製 剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経 口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、 患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対し ては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など)投与 により、 1日、 0.01〜1000mgZkgを 1回力も数回に分割して投与すればよい。
[0150] 次に、本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。
[0151] 試験例 1 MMP— 13産生阻害試験
ヒト軟骨由来細胞株 SW1353細胞 6.8 X 103個を 10%牛胎児血清含有ダルベッコ改 変イーグル培地 100 μ Lに懸濁し、 96ゥエルプレートに播種して 3日間培養した。培地 を 0.2%ラクトアルブミン水解物含有ダルベッコ改変イーグル培地に交換して 6時間培 養した後、試験化合物を添加し、その 1時間後に IL—1 18を終濃度 lOng/mLになるよ うに添加した。刺激 16時間後に上清を回収し、 ELISAキット (アマシャム）を用いて培 養上清中の MMP— 13産生量を求めた。試験化合物不存在下で得られる産生量を 100%として、試験化合物存在下で得られる産生量カゝら阻害率を算出した。
結果を表 7に示す。
[表 7]
実施例番号 30/irr ιοΙ/Lにおける阻害率（％) 実施例番号 30/irr ιοΙ/Lにおける阻害率（"½)
4 80 261 94
7 91 262 93
8 95 264 94
11 92 276 86
15 88 282 75
19 94 301 80
22 81 316 96
24 92 318 95
25 86 325 91
33 97 330 68
80 92 349 95
83 93 358 99
85 60 382 98
88 80 399 79
89 94 411 81
91 95 415 97
96 96 423 98
97 97 425 99
99 71 426 98
105 64 431 98
130 96 433 98
134 99 442 99
138 95 450 98
141 95 467 90
146 97 495 99
150 96 499 99
157 98 503 99
163 98 505 82
176 98 509 77
189 96 512 99
196 97 514 91
212 95 525 87
217 68 539 97
222 98 541 97
230 95 543 85
234 99 551 96
240 94 560 85
243 96 564 97
251 83 570 98
255 91 験例 2 マウス II型コラーゲン関節炎
8週齢の雄性 DBAZ1Jマウス（日本チヤ一ルス'リバ一）を使用した。 O.OlmolZL酢 酸水溶液に溶解した 4mgZmLゥシ II型コラーゲン (コラーゲン技術研修会）および結 核死菌 lmgZmLを含むフロイント完全アジュバント（コンドレックス）を等量加えてエマ ルジョンを作製し、 O.lmLを尾根部に皮内注射した。 21日後に同様の処置を行い、関 節炎を誘発した。試験化合物を 0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁し、 30mgZkgを 21日後から 35日後まで 1日 1回経口投与した。なお、対照群には、 0.5%メチルセル口 ース水溶液を同様に投与した。関節炎の強さは変化なしを 0点、 1、 2指関節の腫脹も しくは手根部、足根部関節のみの軽い腫脹を 1点、手根部、足根部関節の明らかな 腫脹または 3指以上の関節の腫脹が認められるものを 2点、前肢または後肢全体に わたって明らかな腫脹が認められるものを 3点とし、四肢の合計の満点を 12点とする 関節炎スコアとして評価した。骨破壊の程度は 36日後に四肢の X線写真を撮影し、 第 2〜5指節間関節、第 1〜5中手指および中足指節関節、手根部、足根部、踵骨に ついて、関節および関節近傍の骨粗鬆像の有無により 0または 0.5点、骨びらん像に ついて、変化なしを 0点、部分的骨破壊像を 1点、完全な骨破壊像を 2点で評価し、四 肢で最高 105点の骨破壊スコアとした。抑制率は、以下の式で求めた。
抑制率（％) = 100—（試験化合物投与群のスコア Z対照群のスコア） X 100
実施例 25で表される化合物は、関節炎および骨破壊抑制作用を示した。 実施例
[0154] 次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定 されるものではない。
溶離液における混合比は、容量比である。特に記載のない場合、シリカゲルカラム クロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシァ化学株式会社、 B. W.シリカゲル、 BW— 127ZH ;逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、株式会社ヮ イエムシィ、 ODS— AM12S05— 2520WTである。
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ac :ァセチル、 Boc :tert—ブトキシカルボニル、 ¾u:tert—ブチル、 Bz :ベンゾィ ル、 Et:ェチル、 Me :メチル
DMSO-d：重ジメチルスルホキシド
6
[0155] 参考例 1
Figure imgf000058_0001
4ーブロモー 2 -トロ安息香酸 4.0gのアセトン 40mL溶液に、室温で炭酸カリウム 3. 4gおよび硫酸ジメチル 2.3mLをカ卩え、 50°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を室温まで 冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、水および酢酸ェチルを 加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 l.Omol/L塩酸および飽和 塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で 溶媒を留去し、白色固体のメチル = 4 ブロモ 2— -トロベンゾアート 4. lgを得た。 'H-NMRCCDCl ) δ fg: 3.97(3H,s),7.85(lH,d,J=8.3Hz),8.07(lH,dd,J=8.3,2.0Hz),8.47
3
(lH,d,J=2.0Hz).
[0156] 参考例 2
Figure imgf000058_0002
4ーブロモー 2 -トロ安息香酸 5.0gの N, N ジメチルァセトアミド 50mL溶液に、室 温で炭酸カリウム 41g、ベンジルトリェチルアンモ -ゥムクロリド 4.6gおよび 2 ブロモ 2 メチルプロパン 69mLを加え、 55°Cで 10時間攪拌した。反応混合物を室温まで 冷却した後、 2 ブロモー 2 メチルプロパン 12mLを加え、 55°Cで 4時間攪拌した。反 応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、 1 0%クェン酸水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にメタノールを加え 、固形物をろ取し、白色固体の tert ブチル =4ーブロモー 2 -トロベンゾアート 3. 0gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ fg: 1.55(9H,s),7.63(lH,d,J=8.3Hz),7.77(lH,dd,J=8.3,1.9Hz),7.95
3
(lH,d,J=1.9Hz).
[0157] 参考例 3
Figure imgf000058_0003
メチル = 4 ブロモ 2 二トロべンゾアート 4.0gのメタノール 20mLおよび酢酸 20mL 混液に、鉄粉 2.6gを加え、 3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸ェチルを加え、不溶物をろ去した。有機 層を分取し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリゥム水溶液で順次 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残 留物にへキサンをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体のメチル = 2 アミノー 4 ブロモ ベンゾアート 2.0gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ fg: 3.89(3H,s),4.20(2H,s),7.26(lH,dd,J=8.3,2.1Hz),7.43(lH,d,J=
3
2.1Hz),7.47(lH,d,J=8.3Hz).
[0158] 参考例 4
Figure imgf000059_0001
tert ブチル = 4 ブロモ 2 二トロべンゾアート 5.5gのメタノール 28mLおよび酢 酸 28mL混液に、鉄粉 3.0gを加え、 1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却 した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸ェチルを加え、不溶物をろ去した 。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色 油状の tert ブチル = 2 アミノー 4 ブロモベンゾアート 4.3gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ fg: 1.52(9H,s),6.65(lH,dd,J=8.5,2.0Hz),6.78(2H,s),6.98(lH,d
6
,J=2.0Hz),7.55(lH,d,J=8.5Hz).
[0159] 参考例 5
Figure imgf000059_0002
メチル = 2 ァミノ 4 ブロモベンゾアート 1.0gおよびトリェチルァミン 0.73mLの塩 ィ匕メチレン 10mL溶液に、氷冷下、ベンゾイルクロリド 0.55mLをカ卩え、室温で 1時間攪 拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢 酸ェチルをカ卩えた。有機層を分取し、 1.0mol/L塩酸および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得ら れた残留物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体のメチル = 2- (ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 0.9gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 3.88(3H,s),7.54- 7.58(2H,m),7.61- 7.66(lH,m),7.77(lH,dd,
6
J=8.4,2.2Hz),7.90(lH,d,J=8.4Hz),8.00-8.02(2H,m),8.14(lH,d,J=2.2Hz),10.18(lH,s).
[0160] 参考例 6
Figure imgf000060_0001
tert -ブチル = 2 ァミノ 4 ブロモベンゾアート 4.2gおよびトリェチルァミン 2.6m Lの塩化メチレン 42mL溶液に、氷冷下、ベンゾイルクロリド 1.9mLをカ卩え、室温で 2時 間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物に水および酢酸ェチルを加えた。有機 層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にへ キサンおよびジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の tert—ブ チル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 4.4gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.55(9H,s),7.45(lH,dd,J=8.5,2.1Hz),7.60- 7.69(3H,m),7.8
6
9(lH,d,J=8.5Hz),7.95-7.97(2H,m),8.78(lH,d,J=2.1Hz),11.68(lH,s).
[0161] 参考例 7
Figure imgf000060_0002
メチル = 4 ブロモ 2 二トロべンゾアート 5.2gのトルエン 42mL、エタノール 16mL および水 7.8mL混液に、ジヒドロキシフエ-ルボラン 2.9g、炭酸水素ナトリウム 4.2gおよ びテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0) l.lgを順次カ卩え、窒素雰囲気下、 2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、テトラキス（トリフエニルホス フィン)パラジウム（0) l.lgを反応混合物に加え、窒素雰囲気下、 2時間加熱還流した 。反応混合物を室温まで冷却した後、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0 ) l.lgを加え、窒素雰囲気下、 2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した 後、水を加えた。有機層を分取し、 l.Omol/L塩酸および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で 順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 20： 1]で精製し、淡黄色油状のメチル = 2 -トロ— 4—フエ-ルペンゾアート 4.8gを得た 1H-NMR(CDC1 ) δ値： 3.94(3H,s),7.44- 7.53(3H,m),7.60- 7.63(2H,m),7.85- 7.86(2Η,
3
m),8.07(lH,d,J=1.4Hz).
[0162] 参考例 8
Figure imgf000061_0001
メチル = 2 二トロー 4 フエニルベンゾアート 4.8gのメタノール 24mLおよび酢酸 24 mL混液に、鉄粉 3. lgを加え、 2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した 後、不溶物をろ去し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸ェチルを加え た。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶 液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得 られた残留物にへキサンをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体のメチル = 2 アミノー 4 フエ-ルペンゾアート 1.8gを得た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 3.89(3H,s),5.79(2H,s),6.87— 6.91(2H,m),7.35— 7.45(3H,m),7.57
3
-7.61(2H,m),7.92(lH,d,J=8.0Hz).
[0163] 参考例 9
Figure imgf000061_0002
5 ョードー 2—メチルァ-リン 3.5gおよびトリェチルァミン 2.5mLの塩化メチレン 70m L溶液に、室温でベンゾイルクロリド 2. lmLを加え、同温度で 30分間攪拌した。反応混 合物に l.Omol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残 留物にジイソプロピルエーテルおよびへキサンをカ卩え、固形物をろ取し、淡黄色固体 の N— (5 ョードー 2 メチルフエ-ル）ベンズアミド 4.2gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ fg: 2.29(3H,s),6.96(lH,d,J=8.0Hz),7.44(lH,dd,J=1.6,8.0Hz),7.49
3
-7.63(4H,m),7.86-7.88(2H,m),8.39(lH,d,J=1.6Hz).
[0164] 参考例 10
Figure imgf000062_0001
N— (5 ョードー 2 メチルフエ-ル）ベンズアミド 4.2gの tert ブチルアルコール 4 OmLおよび水 80mL懸濁液に、室温で過マンガン酸カリウム 2.4gおよび無水硫酸マグ ネシゥム 1.8gを加え、 4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、過マ ンガン酸カリウム 2.0gおよび無水硫酸マグネシウム 1.5gを加え、 2時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却した後、過マンガン酸カリウム 2.0gおよび無水硫酸マグ ネシゥム 1.5gを加え、 2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、ェタノ ール 20mLをカ卩え、不溶物をろ去した。減圧下で溶媒を留去し、 1.0mol/L塩酸および 酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下 で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびへキサンをカロえ 、固形物をろ取し、淡黄色固体の 2 （ベンズアミド） 4 ョード安息香酸 3.3gを得た
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.58- 7.69(4H,m),7.79(lH,d,J=8.3Hz),7.94- 7.96(2H,m),9.1
6
7(lH,d,J=1.7Hz),12.17(lH,s).
[0165] 参考例 11
Γ "-^^NHBz Γ 'NHBz
2- (ベンズアミド）ー4 ョード安息香酸 1.5gの N, N ジメチルホルムアミド 15mL 溶液に、室温で炭酸カリウム 0.62gおよび硫酸ジメチル 0.43mLをカ卩え、同温度で 1時 間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルおよび l.Omol/L塩酸を加えた。有機層を分 取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 5： 1]で精製し 、白色固体のメチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ョードベンゾアート 1.3gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 3.89(3H,s),7.59- 7.69(4H,m),7.75(lH,d,J=8.3Hz),7.95- 7.9
6
8(2H,m),9.04(lH,d,J=1.5Hz),11.61(lH,s).
[0166] 参考例 12
Figure imgf000063_0001
tert ブチル = 4 ブロモ 2 二トロべンゾアート 6.0gの N, N ジメチルァセトァ ミド 48mLの溶液に、スチレン 2.7mL、酢酸ナトリウム 2.5g、テトラプチルアンモ-ゥムブ ロミド 3.2gおよび酢酸パラジウム（II) 0.22gを順次加え、窒素雰囲気下、 90°Cで 3時間 加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、スチレン 0.45mLおよび酢酸パラ ジゥム (II) 0.22gを加え、 110°Cで 3時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し た後、水および酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液および 飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧 下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1]で精製し、白色固体の tert ブチル = 2 -トロー 4 一（（E)— 2 フエ-ルビ-ル）ベンゾアート 3.8gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.51(9H,s),7.32— 7.45(4H,m),7.59(lH,d,J=16.6Hz),7.66(2H
6
,d,J=7.4Hz),7.84(lH,d,J=8.1Hz),7.98(lH,dd,J=8.1,1.5Hz),8.23(lH,d,J=1.5Hz). 参考例 13
Figure imgf000063_0002
tert—ブチル = 2 二トロ— 4 ( (E)—2 フエ-ルビ-ル）ベンゾアート 3.7gのメタ ノール 56mLおよび酢酸ェチル 56mL混液に、 5%パラジウム 炭素 0.74gを加え、水 素雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、白色 固体の tert ブチル = 2 ァミノ 4 フエネチルベンゾアート 3.4gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.58(9H,s),2.79- 2.91(4H,m),5.63(2H,s),6.44- 6.49(2H,m),7.17
3
-7.21(3H,m),7.26-7.30(2H,m),7.72(lH,d,J=8.4Hz).
参考例 14
Figure imgf000063_0003
tert ブチル = 4 ブロモ 2 -トロベンゾアート 0.50g、トリ（o トリル）ホスフィン 酢酸パラジウム (II) 19mgを加え、窒素雰囲気下、 2時間加熱還流した。反応混合物を 室温まで冷却した後、酢酸パラジウム（II) 20mgを加え、 7時間加熱還流した。反応混 合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 30： 1]で 精製し、 tert ブチル = 2 -トロ— 4— (3—フエ-ルー 1—プロべ-ル）ベンゾァー ト 0.31gを得た。
tert—ブチル = 2 -トロ— 4— (3—フエ-ルー 1—プロべ-ル）ベンゾアート 0.31g の酢酸ェチル 3mL溶液に、室温で 5%パラジウム 炭素 62mgを加え、水素雰囲気下 、同温度で 5時間 30分間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、黄色油 状物の tert -ブチル = 2 アミノー 4— (3 フエ-ルプロピル）ベンゾアート 0.31 gを 得た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 1.57(9H,s),1.88- 1.97(2H,m),2.55(2H,t,J=7.6Hz),2.63(2H,t,J=
3
7.6Hz),5.64(2H,s),6.44-6.48(2H,m),7.16-7.21(3H,m),7.26-7.30(2H,m),7.72(lH,d,J= 8.0Hz).
参考例 15
Figure imgf000064_0001
tert ブチル = 4 ブロモ 2 -トロベンゾアート 0.50g、トリ（o トリル）ホスフィン 溶液に、酢酸パラジウム（II) 19mgを加え、窒素雰囲気下、 4時間 30分間加熱還流した 。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸パラジウム（II) 20mgを加え、 5時間 30分間 加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 30 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2 -トロー 4 - (4 フエ-ルー 1 ブテュル）ベンゾアート 0.35gを得た。
2 二トロ— 4— (4 フエ-ル 1 ブテュル）ベンゾアート 0.35gの酢酸ェチル 4mL 溶液に、 5%パラジウム—炭素 70mgを加え、水素雰囲気下、室温で 8時間攪拌した。 不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の tert ブチル = 2—アミノー 4一（4 フエ-ルブチル）ベンゾアート 0.40gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.57(9H,s),1.61— 1.67(4H,m),2.50— 2.54(2H,m),2.60— 2.63(2Η,
3
m),5.63(2H,s),6.42-6.47(2H,m),7.15-7.19(3H,m),7.25-7.29(2H,m),7.70(lH,d,J=8.0 Hz).
[0170] 参考例 16
Figure imgf000065_0001
tert ブチル = 2 （ベンズアミド） 4 ブロモベンゾアート 3.5gおよびトリブチルビ ニルスズ 5.0gのトルエン 35mL溶液に、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0 ) 0.54gを加え、窒素雰囲気下、 2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し た後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1]で精製し、白色固体の t ert—ブチル = 2— (ベンズアミド）—4—ビュルべンゾアート 1.4gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ fg: 1.63(9H,s),5.42(lH,d,J=11.0Hz),5.95(lH,d,J=17.7Hz),6.77(l
3
H,dd,J=17.7,11.0Hz),7.15(lH,dd,J=8.2,1.7Hz),7.50-7.60(3H,m),7.97(lH,d,J=8.2Hz) ,8.05-8.10(2H,m),9.01(lH,d,J=1.7Hz),12.23(lH,s).
[0171] 参考例 17
Figure imgf000065_0002
3 アミノー 4 メチルベンゾフエノン 0.51gの塩化メチレン 5mL溶液に、氷冷下で、ト リエチルァミン 0.67mLおよびべンゾイルクロリド 0.34mLをカ卩え、室温で 2時間攪拌した 。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、酢酸ェチルおよび 1.0mol/L塩酸をカ卩えた。有 機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順 次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた 残留物にへキサンおよびジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体 の N— ( 5 ベンゾィル - 2-メチルフエ-ル）ベンズアミド 0.71 gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 2.43(3H,s),7.37(lH,d,J=7.8Hz), 7.47- 7.52(4H,m),7.56- 7.63(3
3
H,m),7.74(lH,s),7.82-7.86(2H,m),7.87-7.91(2H,m),8.29(lH,s). [0172] 参考例 18
Figure imgf000066_0001
メチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 3.2g、ヨウ化銅（I) 92mg、ビス（ トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II)クロリド 0.34gおよびトリェチルァミン 2.7mLのトル ェン 30mL懸濁液に、室温で（トリメチルシリル）アセチレン 2.7mLを加え、窒素雰囲気 下、 70〜80°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルお よび 1.0mol/L塩酸をカ卩え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、 1.0mol/L塩酸およ び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減 圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にへキサンおよびジイソプロピルエーテルを 加え、固形物をろ取し、淡黄色固体のメチル = 2— (ベンズアミド）—4— (2— (トリメチ ルシリル）ェチュル）ベンゾアート 3.5gを得た。
メチル = 2—（ベンズアミド） -4- (2—（トリメチルシリル）ェチュル）ベンゾアート 3.5 gのメタノール 17mLおよびテトラヒドロフラン 17mL溶液に、炭酸カリウム 0.68gをカロえ、 室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸ェチルおよび l.Omol/L塩酸を 加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、 l.Omol/L塩酸で洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 8： 1]で精製し、白色固体のメチ ル = 2 （ベンズアミド）ー4ーェチュルべンゾアート 1.6gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ fg: 3.25(lH,s),3.97(3H,s),7.22(lH,dd,J=8.3,1.5Hz),7.51-7.58(3H
3
,m),8.02-8.06(3H,m),9.12(lH,d,J=1.5Hz),12.02(lH,s).
[0173] 参考例 19
Figure imgf000066_0002
1 メチル 2 二トロ一 4 フエノキシベンゼン 5.7gのメタノール 57mLおよび酢酸 1 7mL溶液に、鉄粉 4.2gを加え、 5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した 後、酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をろ去した。有 機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順 次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた 残留物をジェチルエーテル 60mLに溶解し、氷冷下で塩酸 2. lmLを加えた。固形物を ろ取し、白色固体の 2—メチル—5 フエノキシァ-リン塩酸塩 4.7gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ fg: 2.27(3H,s),6.82(lH,dd,J=8.3,2.4Hz),6.96(lH,d,J=2.4Hz),7
6
.03(2H,d,J=7.5Hz),7.17(lH,t,J=7.5Hz),7.26(lH,d,J=8.3Hz),7.39-7.43(2H,m).
[0174] 参考例 20
Figure imgf000067_0001
2—メチル—5 フエノキシァ-リン塩酸塩 0.50gの N, N—ジメチルホルムアミド 5mL 溶液に、氷冷下で、トリェチルァミン 0.91mLおよびべンゾイルクロリド 0.27mLを順次カロ え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルおよび 1.0mol/L塩酸を加えた 。有機層を分取し、 l.Omol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕 ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を 留去した。得られた残留物にへキサンおよびジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物 をろ取し、白色固体の N— (2—メチル 5 フエノキシフエ-ル）ベンズアミド 0.42gを 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ fg: 2.31(3H,s),6.78(lH,dd,J=8.3,2.4Hz),7.03(2H,d,J=7.8Hz),7.08
3
(lH,t,J=7.5Hz),7.17(lH,d,J=8.3Hz),7.30-7.34(2H,m),7.47-7.51(2H,m),7.54-7.58(l H,m),7.67(lH,s),7.78(lH,s),7.86(2H,d,J=7.1Hz).
[0175] 参考例 21
Figure imgf000067_0002
2 二トロ— 4 フエノキシ安息香酸 0.93gの N, N -ジメチルァセトアミド 14mL溶液 に、室温で炭酸カリウム 9.9g、ベンジルトリェチルアンモ -ゥムクロリド 0.82gおよび 2— ブロモー 2 メチルプロパン 21mLをカ卩え、 55°Cで 18時間攪拌した。反応混合物を室 温まで冷却した後、水および酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 10%クェン酸水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の tert— ブチル = 2 -トロー 4 フエノキシベンゾアート 0.86gを得た。
1H-NMR(DMS0-d ) δ値： 1.48(9H,s),7.18-7.23(2H,m),7.26-7.32(2H,m), 7.47- 7.53(2
6
H,m),7.54(lH,d,J=2.4Hz),7.85(lH,d,J=8.5Hz).
[0176] 参考例 22
Figure imgf000068_0001
tert ブチル = 2 二トロー 4 フエノキシベンゾアート 0.82gのメタノール 8mLおよ び酢酸ェチル 8mL混液に、 5%パラジウム 炭素 0.17gを加え、水素雰囲気下、室温 で 4時間 30分間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10： 1]で精 製し、無色油状物の tert ブチル = 2 ァミノ 4 フエノキシベンゾアート 0.63gを 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ fg: 1.57(9H,s),6.16(lH,d,J=2.3Hz),6.27(lH,dd,J=9.0,2.3Hz),7.04
3
-7.06(2H,m),7.14-7.18(lH,m),7.34-7.38(2H,m),7.78(lH,d,J=9.0Hz).
[0177] 参考例 23
Figure imgf000068_0002
メチル = 2 アミノー 4ーメトキシベンゾアート 1.9gの塩化メチレン 19mL溶液に、氷冷 下で、トリェチルァミン 3. lmLおよびべンゾイルクロリド 1.3mLを順次加え、室温で 3時 間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にクロ口ホルムおよび 1.0mol/L 塩酸を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナト リウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留 去した。得られた残留物にへキサンおよびジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物を ろ取し、白色固体のメチル = 2— (ベンズアミド） 4—メトキシベンゾアート 2.6gを得た
1H-NMR(CDC1 ) δ fg: 3.92(3H,s),3.93(3H,s),6.65(lH,dd,J=9.0,2.7Hz),7.51-7.59(3H
3
,m),8.00(lH,d,H=9.0Hz),8.05-8.07(2H,m),8.63(lH,d,J=2.7Hz).
[0178] 参考例 24
Figure imgf000069_0001
メチル = 2 （ベンズアミド）ー4ーメトキシベンゾアート 0.67gのトルエン 7mL溶液に、 室温で塩ィ匕アルミニウム 0.94gをカ卩え、 80°Cで 2時間 30分間攪拌した。反応混合物を 室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 1.0mol/L塩酸をカ卩え、固形物をろ取し、白 色固体のメチル = 2 （ベンズアミド）ー4ーヒドロキシベンゾアート 0.23gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ fg： 3.93(3H,s),6.68(lH,dd,J=8.9,2.5Hz),7.54-7.62(3H,m),8.02-8.
3
05(3H,m),8.84(lH,d,J=2.5Hz),9.30-9.40(lH,broad),12.46(lH,s).
[0179] 参考例 25
Figure imgf000069_0002
フエノール 0.18gの N, N ジメチルホルムアミド 5mL溶液に、室温で炭酸カリウム 0.5 0gおよびメチル =4 （ブロモメチル） 2 -トロベンゾアート 0.50gをカ卩え、同温度 で 10時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルおよび l.Omol/L塩酸を加えた。有機 層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ 、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶 離液;へキサン：酢酸ェチル =6 : 1]で精製し、無色油状物のメチル = 2 -トロ— 4 （フエノキシメチル）ベンゾアート 0.53gを得た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 3.93(3H,s),5.17(2H,s),6.95—7.03(3H,m),7.30—7.34(2H,m),7.72
3
-7.79(2H,m),7.95-8.00(lH,m).
[0180] 参考例 26
Figure imgf000069_0003
メチル =4 （ブロモメチル）ー2 ニトロべンゾァート1.0(^の?^, N ジメチルホル ムアミド 10mL溶液に、室温で炭酸カリウム l.Olgおよびチォフエノール 0.39mLをカロえ、 同温度で 7時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、不溶物をろ去し、水を 加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム 水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した 。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチ ル = 4： 1 ]で精製し、淡黄色油状物のメチル = 2 -トロー 4 （（フエ-ルチオ)メチ ル）ベンゾアート 0.70gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 3.86(3H,s),4.27(2H,s),6.60- 6.74(5H,m),7.15- 7.19(2H,m),7.82
3
(lH,d,J=8.3Hz).
[0181] 参考例 27
Figure imgf000070_0001
メチル = 2 -トロー 4 （（フエ-ルチオ）メチル）ベンゾアート 0.70gのメタノール 7m Lおよび酢酸 2.1mL混液に、鉄粉 0.39gを加え、 3時間加熱還流した。反応混合物を 室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不 溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナ トリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留 去した。得られた残留物をジェチルエーテル 10mLに溶解し、氷冷下で 1.9mol/L塩ィ匕 水素/酢酸ェチル 1.2mLをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体のメチル = 2 アミノー 4 - ( (フエ-ルチオ)メチル）ベンゾアート塩酸塩 0.39gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 3.76(3H,s),4.13(2H,s),4.30—4.70(2H,broad),6.55(lH,dd,J=
6
8.2,1.7Hz),6.79(lH,d,1.7Hz),7.15-7.19(lH,m),7.26-7.33(4H,m),7.62(lH,d,J=8.2Hz)
[0182] 参考例 28
Figure imgf000070_0002
参考例 2と同様にして、以下の化合物を得た。
tert ブチル =4 クロロー 2 二トロべンゾアート
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.55(9H,s),7.59- 7.62(lH,m),7.70- 7.73(lH,m),7.79(lH,d,J=2.
3
0Hz). [0183] 参考例 29
Ζ、ΝΗΒζ
Figure imgf000071_0001
参考例 2と同様にして、以下の化合物を得た。
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ョードベンゾアート
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.62(9H,s),7.45(lH,dd,J=8.5,1.7Hz),7.51- 7.60(3H,m),7.68(l
3
H,d,J=8.5Hz),8.02-8.07(2H,m),9.38(lH,d,J=1.7Hz),12.13-12.20(lH,broad).
[0184] 参考例 30
Figure imgf000071_0002
tert ブチル = 4 ブロモ 2 -トロベンゾアート 2.0gのトルエン 20mL溶液に、ェ タノール 6.0mL、水 3.0mL、 3 クロ口フエ-ルボロン酸 1.2g、炭酸ナトリウム 1.7gおよび テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (O) 0.23gを順次カ卩え、窒素雰囲気下、 3 時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加えた。有機層を分取 し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下 で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシ ァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1]で精 製し、白色固体の tert—ブチル =4— (3 クロ口フエ-ル） 2 -トロべンゾアート 0 • 70gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.52(9H,s),7.53—7.59(2H,m),7.77—7.82(lH,m), 7.89— 7.95(2
6
H,m),8.15(lH,dd,J=8.1,1.6Hz),8.34(lH,d,J=1.6Hz).
[0185] 参考例 31
Figure imgf000071_0003
参考例 30と同様にして、以下の化合物を得た。
tert ブチル =4一（4一（tert ブトキシカルボ-ル）ォキシフエ-ル）一 2 -トロべ ンゾアート ^Sp}% [8810]
Figure imgf000072_0001
Ηΐ)(^·8'(ζΗ6·ΐ'Γ8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)Μ)·8'(ζΗΓ8=ί"'Ρ'Ηΐ)38·Ζ'(ζΗ6·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)3 ·Ζ'(ζΗ6·ΐ'Γ
8=ί"'ΡΡ'Ηΐ) ε (ζΗΐ·8=ΓΡ'Ηΐ)90 (δ'Η π·9'(δ'Η6)ΐ3·ΐ :軍 9 ( OS ) Η顺— Ητ
。 呦^ 止 « ' ^mm^zm^m
Figure imgf000072_0002
SSp}% 810] •(s'HT)Zr8'(zH6"Z=rP'HT)86"Z'(ZH6"Z=f'P'HT)S6"Z'(ra'H ΐ)6 — S '(m'HI)IS'Z— ·Ζ'(ω'Ηΐ)ΐε·Ζ— 9S (S'H6)SS'I :軍 9 ( OS ) 顺— Ητ
。 ¾¾¾6·(Η— 、ベ:^ cH — ( / -ェ ΰ / ；^一 'ζ) =
Figure imgf000072_0003
Figure imgf000072_0004
Figure imgf000072_0005
止^蹈 峯 暴
Figure imgf000072_0006
、 T^Sl¾Sマ 邈 、s8 マ ^^邈^、§Γΐ邈べ ci ^ / ェ el / ー
'Z、^继缀 Τ¾ΐベエ AlO)¾'W— 、ベ:^ cH-— S— clE^— = ^ :— ^！^!
Figure imgf000072_0007
SSp}% [9810] •(ζΗ8·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)6^8'(ζΗ8·ΐ'Γ8=ΓΡΡ'Ηΐ)π·8'(ζΗΓ8=ί"'Ρ'Ηΐ)ΐ6 (ζΗ8 •8=f'P'HS 8 '(zH8'8=f'P'H 9S '(s'H6)SS'I'(s'H6)IS'I :軍 9 ( P-OS a)H N-HT
ί9£ΖΖ0/ζ00Ζάΐ/13ά C60Z90/900Z OAV
Figure imgf000073_0001
参考例 30と同様にして、以下の化合物を得た。
tert ブチル =4 （ベンゾフラン 2 ィル） 2 -トロベンゾアート
1H-NMR(DMS0-d ) δ値： 1.53(9H,s),7.30-7.36(lH,m),7.40-7.45(lH,m), 7.68- 7.76(1
6
H,m),7.75(lH,d,J=7.3Hz),7.82(lH,d,J=0.7Hz),7.96(lH,d,J=8.1Hz),8.29(lH,dd,J=8.1 ,1.6Hz),8.49(lH,d,J=1.6Hz).
[0189] 参考例 35
Figure imgf000073_0002
tert ブチル =4一（3 クロ口フエニル）ー2 二トロべンゾアート l.lgのメタノール 1 lmLおよび酢酸ェチル llmL混液に、 10%パラジウム 炭素 0.33gをカ卩え、水素雰囲 気下、室温で 3時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた 残留物に、酢酸 llmL、メタノール llmLおよび 10%パラジウム 炭素 0.33gを順次カロ え、水素雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去 し、白色固体の tert—ブチル = 2 アミノー 4— (3—クロ口フエ-ル）ベンゾアート 0.7 0gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.55(9H,s),6.63— 6.69(2H,broad),6.83(lH,dd,J=8.5,1.9Hz),
6
7.06(lH,d,J=1.9Hz),7.46(lH,dt,J=7.8,1.6Hz),7.50(lH,t,J=7.8Hz),7.57(lH,dt,J=7.8,l .6Hz),7.63(lH,t,J=1.6Hz),7.73(lH,d,J=8.5Hz).
[0190] 参考例 36
Figure imgf000073_0003
参考例 35と同様にして、以下の化合物を得た。
tert -ブチル = 2 アミノー 4— (4— ( (tert -ブトキシカルボ-ル）ォキシ）フ ベンゾアート
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.51(9H,s),1.55(9H,s),6.66— 6.70(2H,broad),6.80(lH,dd,J=
6
8.5,1.8Hz),7.02(lH,d,J=1.8Hz),7.27-7.32(2H,m),7.61-7.65(2H,m),7.73(lH,d,J=8.5H z).
参考例 37
Figure imgf000074_0001
tert ブチル =4 (2, 4ージフルオロフェ -ル）ー2 ニトロべンゾァート0.9(^のメ タノール 9.0mLおよび酢酸ェチル 9.0mL混液に、 10%パラジウム 炭素 0.27gを加え、 水素雰囲気下、室温で 30分間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去し、 白色固体の tert ブチル = 2 アミノー 4 (2, 4ージフルオロフェ -ル）ベンゾァー ト 0.80gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.55(9H,s),6.65(lH,d,J=8.3Hz),6.66— 6.73(2H,broad),6.91(
6
lH,s),7.17-7.22(lH,m),7.33-7.39(lH,m),7.50-7.56(lH,m),7.72(lH,d,J=8.3Hz). 参考例 38
Figure imgf000074_0002
tert ブチル =4 （ベンゾ [1, 3」ジォキソールー 5 ィル）ー2 二トロベンゾァー ト 1.4gのメタノール 14mLおよび酢酸ェチル 14mL混液に、 10%パラジウム 炭素 0.42g を加え、水素雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を 留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株 式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1]で精製し、淡赤 色固体の tert ブチル = 2 アミノー 4 （ベンゾ [1, 3]ジォキソールー 5 ィル）ベ ンゾアート 0.52gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.54(9H,s),6.07(2H,s),6.57— 6.65(2H,broad),6.75(lH,d,J=8
6
.5Hz),6.96(lH,s),7.00(lH,d,J=8.6Hz),7.10(lH,d,J=8.6Hz),7.15(lH,s),7.68(lH,d,J=8. 5Hz). [0193] 参考例 39
Figure imgf000075_0001
tert ブチル =4 （ベンゾフラン 2 ィル） 2 -トロベンゾアート 1.4gのメタノ ール 7.0mLおよび酢酸 7.0mL懸濁液に、鉄粉 0.69gを加え、 2時間加熱還流した。反 応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸ェチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を 分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物 にへキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体の tert ブチル = 2 アミノー 4 （ベ ンゾフラン一 2—ィル）ベンゾアート 0.88gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ fg: 1.56(9H,s),6.76-6.84(2H,broad),7.07(lH,dd,J=8.5,1.6Hz),
6
7.26-7.39(3H,m),7.43(lH,s),7.64(lH,d,J=8.1Hz),7.69(lH,d,J=8.1Hz),7.75(lH,d,J=8. 5Hz).
[0194] 参考例 40
Figure imgf000075_0002
tert ブチル = 4 ブロモ 2 二トロべンゾアート 0.50gの N, N ジメチルァセト アミド 5mL溶液に、室温で、 3—ビュルァ-ソール 0.37mL、トリェチルァミン 0.47mLお よび酢酸パラジウム 0.1 lgを加え、窒素雰囲気下、 110°Cで 4時間攪拌した。反応混合 物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび水をカ卩えた。有機層を分取し、 10%タエ ン酸水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェ チル = 10 : 1]で精製し、淡黄色固体の tert ブチル =4— ( (E)—2— (3—メトキシ フエ-ル）ビュル）— 2— -トロべンゾアート 0.20gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.51(9H,s),3.81(3H,s),6.90— 6.94(lH,m),7.20— 7.27(2H,m), 7.34(lH,t,J=7.9Hz),7.43(lH,d,J=16.6Hz),7.55(lH,d,J=16.6Hz),7.84(lH,d,J=8.0Hz) 7.97(lH,d,J=7.8Hz),8.21(lH,s).
[0195] 参考例 41
Figure imgf000076_0001
tert—ブチル =4— ( (E)—2— (3—メトキシフエ-ル）ビュル）—2 -トロべンゾァ ート 1.5gのメタノール 7.5mLおよび酢酸 7.5mL懸濁液に、鉄粉 0.70gを加え、 2時間加 熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られ た残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸ェチルを加え、不溶物をろ 去した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム 水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した 。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、白色固体の te rt—ブチル = 2 アミノー 4— ( (E) - 2- (3—メトキシフエ-ル）ビュル）ベンゾアート 0.44gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.54(9H,s),3.80(3H,s),6.57— 6.65(2H,broad),6.80— 6.92(3Η,
6
m),7.15-7.23(4H,m),7.29(lH,t,J=8.1Hz),7.64(lH,d,J=8.3Hz).
[0196] 参考例 42
Figure imgf000076_0002
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 4.0gのジォキサン 40m L溶液に、室温で、酢酸カリウム 3.1g、ビス（ピナコラート）ジボロン 5.9gおよび（1,1，一 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン）パラジウム（II)ジクロリド塩化メチレンコンプレツ タス 0.43gを順次加え、 3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不 溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸 ェチル =4 : 1]で精製し、白色固体の tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 （4, 4 , 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル）ベンゾアート 3.6gを得 た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.33(12H,s),1.54(9H,s),7.50(lH,dd,J=7.8,1.0Hz),7.58- 7.6
6
8(3H,m),7.92(lH,d,J=7.8Hz),7.96-8.00(2H,m),8.72(lH,d,J=1.0Hz),11.43(lH,s).
[0197] 参考例 43
Figure imgf000077_0001
メチル = 2— ( 1H ピロール 1 ィル）ピリジン一 4 カルボキシラート 0.47gのメタ ノール 4.0mLおよびテトラヒドロフラン 4.0mL混液に、 2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液 2.0mLをカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に、 1.0mol/L塩酸 5.0mLおよび酢 酸ェチルを順次加えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジィソプ 口ピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 2—(1Η—ピロ一ルー 1ーィル )ピリジン 4一力ノレボン酸 0.39gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.32(2H,t,J=2.3Hz),7.64(lH,dd,J=5.1,1.3Hz),7.76(2H,t,J=
6
2.3Hz),8.02(lH,t,J=0.9Hz),8.60(lH,dd,J=5.1,0.9Hz),13.70-13.95(lH,broad).
[0198] 実施例 1
Figure imgf000077_0002
メチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 0.50gのトルエン 5mL溶液に、 2- (トリブチルスズ）チアゾール 0.56gおよびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジ ゥム（O) 0.090gを加え、窒素雰囲気下、 6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで 冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー [溶離液；へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1]で精製し、白色固体のメチル = 2— ( ベンズアミド） -4- (チアゾールー 2 ィル）ベンゾアート 0.25gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ fg: 3.93(3H,s),7.61-7.70(3H,m),7.82(lH,dd,J=8.5,1.8Hz),7.9
6
5(lH,d,J=3.2Hz),7.99-8.01(2H,m),8.05(lH,d,J=3.2Hz),8.13(lH,d,J=8.5Hz),9.29(lH, d,J=1.8Hz),11.73(lH,s). [0199] 実施例 2
Figure imgf000078_0001
メチル = 2 （ベンズアミド） -4- (チアゾールー 2 ィル）ベンゾアート 0.25gのエタ ノール 5mL懸濁液に、室温で 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 0.35mLをカ卩え、 2時間加熱 還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 1.0mol/L塩酸および酢酸ェチルを加 えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した 。得られた残留物にへキサンおよびジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し 、白色固体の 2 （ベンズアミド） 4 （チアゾールー 2 ィル）安息香酸 0.23gを得た
1H-NMR(DMSO-d ) 6 fg: 7.61-7.70(3H,m),7.80(lH,dd,J=8.3,1.7Hz),7.94(lH,d,J=3.
6
2Hz),7.98-8.00(2H,m),8.05(lH,d,J=3.2Hz),8.17(lH,d,J=8.3Hz),9.43(lH,d,J=1.7Hz), 12.28(lH,s).
[0200] 実施例 3
Figure imgf000078_0002
メチル = 2 ァミノ 4 フエニルベンゾアート 0.50gおよびトリェチルァミン 0.36mL の塩化メチレン 10mL溶液に、氷冷下、ベンゾイルクロリド 0.28mLを加え、室温でー晚 攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水および酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、 l.Omol/L塩酸および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にへキサンおよびジィソプ 口ピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体のメチル = 2 （ベンズアミド）— 4 フエ-ルペンゾアート 0.52gを得た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 3.99(3H,s),7.37- 7.60(7H,m),7.73- 7.75(2H,m),8.07- 8.10(2Η,
3
m),8.15(lH,d,J=8.3Hz),9.29(lH,d,J=1.7Hz),12.13(lH,s).
[0201] 実施例 4
Figure imgf000079_0001
メチル = 2— (ベンズアミド） 4—フエ-ルペンゾアート 0.50gのメタノール 5mLおよ びジォキサン 2.5mL懸濁液に、室温で 2.0mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 1.2mLをカロえ 、 50°Cで 30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 1.0mol/L塩酸をカロえ て pH3に調整し、水および酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。 得られた残留物にへキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体の 2—（ベンズアミド） 4 フエ-ル安息香酸 0.36gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.45— 7.69(7H,m),7.73— 7.75(2H,m),7.98— 8.00(2H,m),8.15(
6
lH,d,J=8.1Hz),9.09(lH,d,J=2.0Hz),12.29(lH,s),13.70-14.00(lH,broad).
実施例 5
Figure imgf000079_0002
メチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート lOOmgのトルエン 2.0mL、エタ ノール 0.5mLおよび水 0.2mL混液に、ピリジン 3 ボロン酸 55mg、炭酸水素ナトリウ ム 88mgおよびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) 17mgをカ卩え、加熱還 流下 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、テトラキス（トリフエニルホス フィン)パラジウム (0) 17mgを加え、加熱還流下 2時間攪拌した。反応混合物を室温ま で冷却した後、トルエンおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、エタノール 3.0mLおよび 2.0m ol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 0.5mLを加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物を逆 相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； 30-100%ァセトニトリル Ζθ.1%トリフル ォロ酢酸水溶液]で精製し、白色固体の 2— (ベンズアミド）—4— (ピリジン— 3—ィル )安息香酸トリフルォロ酢酸塩 25mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.45- 7.49(2H,m),7.56(lH,t,J=7.0Hz),7.63- 7.69(2H,m),7.7 7(2H,d,J=7.1Hz),7.97(lH,dd,J=8.1Hz,J=1.2Hz),8.09(lH,s),8.17(lH,d,J=7.6Hz),8.65( lH,d,J=5.1Hz),8.83(lH,s),10.25(lH,s).
[0203] 実施例 6
Figure imgf000080_0001
メチル = 2— (ベンズアミド） 4 ブロモベンゾアート 70mgの N, N ジメチルァセト アミド 2.5mL溶液に、 4— (ァセトアミド）フエ-ルボロン酸 56mg、炭酸ナトリウム 55mgお よびポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエ-ルホスフィンパラジウム（II) 30mgをカ卩え、 9 0°Cで 11時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 4 （ァセトアミド)フエ- ルボロン酸 19mgをカ卩え、 90°Cで 12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後 、炭酸ナトリウム llmgおよびポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエ-ルホスフィンパラ ジゥム (II) 30mgをカ卩え、 90°Cで 14時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後 、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 1.2mol/L塩酸をカ卩えた。有機層を分取し、 1.0m ol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留 物に、 1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液 lmLおよびエタノール 2mLをカ卩え、室温で 1時 間攪拌した。 0.6mol/L塩酸を加え、固形物をろ取し、逆相シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー [溶離液; 40- 100%ァセトニトリル Z0.1 %トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、 白色固体の 4一（4 （ァセトアミド）フエ-ル） 2 （ベンズアミド）安息香酸 5.9mgを 得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.08(3H,s),7.49— 7.52(lH,m),7.60— 7.76(7H,m),7.99(2H,d,J
6
=7.6Hz),8.11(lH,d,J=8.1Hz),9.06(lH,d,J=1.7Hz),10.14(lH,s).
[0204] 実施例 7
Figure imgf000080_0002
実施例 6と同様にして、以下の化合物を得た。
2- (ベンズアミド） 4 （チォフェン 2 ィル)安息香酸 H-NMR(DMSO-d ) δ値： 7.22(lH,t,J=4.5Hz),7.54—7.67(5H,m),7.71(lH,d,J=4.5Hz)
6
7.99(2H,d,J=6.8Hz),8.08(lH,d,J=8.6Hz),9.11(lH,s).
[0205] 実施例 8
Figure imgf000081_0001
メチル = 2— (ベンズアミド） 4 ブロモベンゾアート 70mgの N, N ジメチルァセト アミド 2.5mL溶液に、ベンゾフラン— 2 ボロン酸 51mg、炭酸ナトリウム 55mgおよびポリ マー担持ビス（ァセタート）トリフエ-ルホスフィンパラジウム（II) 30mgをカ卩え、 90°Cで 2 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルお よび 1.2mol/L塩酸をカ卩えた。有機層を分取し、 1.0mol/L塩酸および飽和塩ィ匕ナトリウ ム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し た。得られた残留物に、 1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液 l.OmLおよびエタノール 2.0 mLを加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に 0.6mol/L塩酸を加え、固形物をろ 取し、白色固体の 2 （ベンズアミド） 4 （ベンゾフラン 2 ィル）安息香酸 llmg を得た。
1H- NMR(DMSO- d ) S値： 7.32(lH,td,J=7.3,0.7Hz),7.40(lH,td,J=7.7,l.lHz),7.62- 7.
6
79(7H,m),8.01-8.03(2H,m),8.16(lH,d,J=8.6Hz),9.33(lH,s).
[0206] 実施例 9
Figure imgf000081_0002
メチル = 2— (ベンズアミド） 4 ブロモベンゾアート 70mgの N, N ジメチルァセト アミド 2.5mL溶液に、 3—メトキシフエ-ルボロン酸 36mg、炭酸ナトリウム 55mgおよびポ リマー担持ビス（ァセタート）トリフエ-ルホスフィンパラジウム（II) 30mgを加え、 90°Cで 11時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチル および 1.2mol/L塩酸をカ卩えた。有機層を分取し、 1.0mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、 l.Omol/L水酸化ナトリウ '(zH8T2"8=rPP'HT)^- '(zHr8=rP'HT)80" '(s'H¾n-9:i!}9(9p-OS a)H N-HI
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=8.1Hz),9.01(lH,s).
[0209] 実施例 12、 13
実施例 11と同様にして、表 8に示す化合物を得た。
[0210] [表 8]
Figure imgf000083_0001
[0211] 2- (ベンズアミド） 4一（1H インドールー 5 ィル）安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.56(lH,s),7.43(lH,t,J=2.7Hz),7.47-7.69(6H,m),7.94(lH,s
6
),8.01(2H,d,J=7.1Hz),8.12(lH,d,J=8.3Hz),9.14(lH,d,J=1.5Hz),11.26(lH,s).
[0212] 2- (ベンズアミド） 4一（4 （メタンスルホ -ル）フエ-ル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ fg： 3.33(3H,s),7.57-7.70(4H,m),7.99-8.01(4H,m),8.09(2H,d,J
6
=8.6Hz),8.19(lH,d,J=8.3Hz),9.13(lH,d,J=1.7Hz),12.28(lH,s).
[0213] 実施例 14
Figure imgf000083_0002
メチル = 2— (ベンズアミド） 4 ブロモベンゾアート 70mgの N, N ジメチルァセト アミド 2.5mL溶液に、 3—（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 —ィル）フラン 61mg、炭酸ナトリウム 55mgおよびポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエ -ルホスフィンパラジウム（II) 30mgをカ卩え、 90°Cで 12時間攪拌した。反応混合物を室 温まで冷却した後、 3—（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 —ィル)フラン 41mgおよび炭酸ナトリウム 22mgを加え、 90°Cで 12時間攪拌した。反応 混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 1.0mol/L塩酸を 加えた。有機層を分取し、 l.Omol/L塩酸および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗
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L9£ZZ0/S00Zdr/13d 38 C60Z90/900Z OAV 下で溶媒を留去した。得られた残留物に、 2.0mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 l.OmLお よびエタノール 5.0mLを加え、室温で 1時間 30分間攪拌した。反応混合物に 0.5mol/L 塩酸および酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去し、白色固 体の 2 （ベンズアミド） 4一（4一（tert—ブチル）フエニル）安息香酸 9.3mgを得た。 1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.28(9H,s),7.41— 7.57(8H,m),7.78— 7.80(2H,m),7.90(lH,dd,
6
J=8.1,1.7Hz),8.06(lH,d,J=1.7Hz),9.93(lH,s),13.09(lH,s).
[0216] 実施例 17
Figure imgf000085_0001
メチル = 2— (ベンズアミド） 4 ブロモベンゾアート 70mgの N, N ジメチルァセト アミド 2.5mL溶液に、ベンゾチォフェン 2 ボロン酸 56mg、炭酸ナトリウム 55mgおよ びポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエ-ルホスフィンパラジウム（Π) 30mgをカ卩え、 90 °Cで 12時間攪拌した。室温まで冷却した後、ベンゾチォフェン 2 ボロン酸 37mgお よび炭酸ナトリウム 22mgを加え、 90°Cで 12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷 却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび l.Omol/L塩酸を加えた。有機層を分 取し、 l.Omol/L塩酸および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、 2.0mol/L水酸 化ナトリウム水溶液 l.OmLおよびエタノール 2.0mLをカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反 応混合物に 0.6mol/L塩酸を加え、固形物をろ取し、白色固体の 2 （ベンズアミド） 4 （ベンゾチォフェン 2 ィル)安息香酸 2.5mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.41— 7.46(2H,m),7.61— 7.70(4H,m),7.94— 8.06(5H,m),8.15(
6
lH,d,J=8.3Hz),9.24(lH,s),12.30-12.50(lH,broad).
[0217] 実施例 18
Figure imgf000085_0002
メチル = 2— (ベンズアミド） 4 ブロモベンゾアート 70mgのトルエン 2.0mL、ェタノ ール 0.6mLおよび水 0.4mL混液に、 4ーァセチルフエ-ルボロン酸 5 lmg、炭酸水素ナ トリウム 61mgおよびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0) 12mgをカロえ、カロ 圧下で 160°C、 5分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し 、酢酸ェチルおよび 0.5mol/L塩酸をカ卩え、固形物をろ取した。得られた固形物を 2.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 l.OmLおよびエタノール 5.0mL混液に加え、室温で 1時 間 30分間攪拌した。反応混合物に 0.6mol/L塩酸および酢酸ェチルを加えた。有機 層を分取し、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の 4一（4ーァセチルフエ-ル） 2— (ベンズアミド)安息香酸 50mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ fg： 2.64(3H,s),7.59-7.70(4H,m),7.89(2H,d,J=8.3Hz), 7.99-8.0
6
K2H,m),8.12(2H,d,J=8.3Hz),8.17(lH,d,J=8.3Hz),9.14(lH,d,J=1.7Hz),12.28(lH,s),l 3.80- 14.10(lH,broad).
[0218] 実施例 19
Figure imgf000086_0001
メチル = 2— (ベンズアミド） 4 ブロモベンゾアート 80mgの N, N ジメチルァセト アミド 2.5mL溶液に、 2, 4 ジフルオロフェ-ルボロン酸 56mg、炭酸ナトリウム 63mgお よびポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエ-ルホスフィンパラジウム（II) 34mgをカ卩え、 9 0°Cで 20時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェ チルおよび 1.2mol/L塩酸をカ卩えた。有機層を分取し、 1.0mol/L塩酸および飽和塩ィ匕 ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を 留去した。得られた残留物に、 1.0mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 l.OmLおよびェタノ ール 4.0mLをカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に 0.6mol/L塩酸をカ卩え、固 形物をろ取し、 2 - (ベンズアミド） -4- (2, 4ージフルオロフヱ-ル）安息香酸 24mg を得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ fg : 7.28(lH,td,J=8.2Hz,J=2.2Hz),7.39(lH,dt,J=8.4,1.6Hz),7.4
6
2-7.48(lH,m),7.59-7.70(4H,m),7.96-7.99(2H,m),8.15(lH,d,J=8.1Hz),8.95(lH,d,J=l .4Hz),12.24(lH,s).
[0219] 実施例 20〜22
実施例 19と同様にして、表 9に示す化合物を得た。 0S ^翻 ΐ っ。 OSI、止^蹈 峯暴、 Ι1ίί¾Ίω69·0ベ ^ TfiSui ;マ 邈 、Τ¾8·0ベ ^ ^エ (Η、^继缀 T^OW^ ^ — Ν 'ΝΟ)§ωΐ6^^ （ / fH— 0)(Η、 T?is0'W— :^ rci i— ― Xベ:^) -Ζ=Λ^
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m^w^ ( /-^Δ^^-Ζ)→- (、 xベ:^) -Ζ [ζζζϋ]
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L9£ZZ0/S00Zd /lDd 98 C60Z90/900Z OAV ゥム 5mgを加え、 120°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェ チルおよび 1.0mol/L塩酸をカ卩えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 8： 1]で精 製し、白色固体のメチル = 2— (ベンズアミド） -4- ( (E)—2 フエ-ルビ-ル）ベン ゾアート 0.18gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ fg: 3.97(3H,s),7.16(lH,d,J=16.4Hz),7.26-7.41(5H,m),7.52-7.59(
3
5H,m),8.06-8.10(3H,m),9.17(lH,d,J=1.4Hz),12.12(lH,s).
[0225] 実施例 24
Figure imgf000088_0001
メチル = 2— (ベンズアミド） -4- ( (E)—2 フエ-ルビ-ル）ベンゾアート 0.18gの メタノール 2mLおよびテトラヒドロフラン 2mL混液に、室温で 2. Omol/L水酸化ナトリウム 水溶液 0.37mLを滴下し、同温度で 7時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水をカロ え、 1. Omol/L塩酸で pH4.0に調整した。固形物をろ取し、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー [溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1]で精製し、白色固体の 2— (ベンズアミ ド） 4一（（E)— 2 フエ-ルビ-ル)安息香酸 65mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.31- 7.44(5H,m),7.49(lH,dd,J=8.4,1.3Hz),7.60- 7.67(3Η,
6
m),7.71(2H,d,J=7.6Hz),7.99(2H,d,J=7.1Hz),8.06(lH,d,J=8.4Hz),8.94(lH,d,J=1.3Hz), 12.27(lH,s),13.65-13.85(lH,broad).
[0226] 実施例 25
Figure imgf000088_0002
2- (ベンズアミド） -4- ( (E) 2—フヱ-ルビ-ル）安息香酸 0.10gのメタノール 1 mLおよび酢酸ェチル 2mL混液に、 5%パラジウム 炭素 20mgを加え、水素雰囲気下 、室温で 5時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留 物にへキサンおよびジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 2 （ベンズアミド）ー4 フエネチル安息香酸 69mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 2.91- 2.99(4H,m),7.07(lH,dd,J=8.1,1.4Hz),7.17- 7.20(1Η,
6
m),7.26-7.31(4H,m),7.58-7.67(3H,m),7.95-7.98(3H,m),8.67(lH,d,J=1.4Hz),12.40-l
2.50(lH,broad).
実施例 26
Figure imgf000089_0001
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 50mgのトルエン l.OmL 溶液に、室温でビュルシクロへキサン 0.037mL、炭酸セシウム 87mg、テトラプチルアン モ-ゥムブロミド 13mgおよびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルホスフィン ノ ラジウム (II) 21mgを加え、 110°Cで 48時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し た後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し、 10%クェン 酸水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にトリフルォロ酢酸 5 mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相 シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； 55-100%ァセトニトリル Ζθ.1%トリフルォ 口酢酸水溶液]で精製し、白色固体の 2— (ベンズアミド） -4- ( (E)—2 シクロへ キシルビ-ル)安息香酸 2.9mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.16— 1.36(5H,m),1.64— 1.81(5H,m),2.16— 2.24(lH,m),6.42—
6
6.44(2H,m),7.24(lH,dd,J=8.3,1.7Hz),7.58-7.67(3H,m),7.95-7.99(3H,m),8.76(lH,s), 12.20-12.40(lH,broad).
実施例 27
Figure imgf000089_0002
実施例 26と同様にして、以下の化合物を得た。
2- (ベンズアミド） -4- ( (E) 3 シクロへキシルー 1—プロべ-ル）安息香酸 'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 0.92— 1.28(5H,m),1.39— 1.49(lH,m),1.61— 1.74(5H,m),2.12—
6
2.18(2H,m),6.45-6.47(2H,m),7.25(lH,dd,J=8.3,1.5Hz),7.58-7.67(3H,m),7.95-7.99(3 H,m),8.75(lH,d,J=1.5Hz),12.20-12.35(lH,broad). [0229] 実施例 28
Figure imgf000090_0001
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 0.10gのトルエン 2.0mL 溶液に、室温でビュルシクロへキサン 0.074mL、炭酸セシウム 0.17g、テトラブチルァ ンモ-ゥムブロミド 26mgおよびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルホスフィ ンパラジウム (II) 42mgをカ卩え、 110°Cで 48時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却 した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し、 10%タエ ン酸水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、テトラヒドロフラ ン 2.4mL、水 0.6mL、ギ酸ナトリウム 0.42g、酢酸0.4½1しぉょび3.9%パラジゥムー炭素 (エチレンジァミンコンプレックス） 50mgをカ卩え、 50°Cで 12時間攪拌した。反応混合物 を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を 分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、トリフルォロ酢酸 10mLを加え 、室温で 1時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を逆相シリカゲル カラムクロマトグラフィー [溶離液； 60-100%ァセトニトリル Z0.1 %トリフルォロ酢酸水 溶液]で精製し、白色固体の 2—（ベンズアミド） -4- (2—シクロへキシルェチル)安 息香酸 4.8mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 0.89— 0.98(2H,m),1.12— 1.27(4H,m),1.48— 1.78(7H,m),2.65—
6
2.69(2H,m),7.05(lH,dd,J=8.2,1.6Hz),7.58-7.67(3H,m),7.94-7.97(3H,m),8.62(lH,d,J =1.6Hz),12.20-12.35(lH,broad).
[0230] 実施例 29
Figure imgf000090_0002
実施例 28と同様にして、以下の化合物を得た。
2- (ベンズアミド） 4一（3 シクロへキシルプロピル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 0.80— 0.91(2H,m),1.09— 1.24(6H,m),1.59— 1.70(7H,m),2.62—
6
2.65(2H,m),7.05(lH,dd,J=8.2,1.6Hz),7.55-7.65(3H,m),7.94-7.98(3H,m),8.62(lH,d,J =1.6Hz),12.25(lH,s),13.64(lH,s). [0231] 実施例 30
Figure imgf000091_0001
tert -ブチル = 2—アミノー 4— (3—フエ-ルプロピル）ベンゾアート 0.31 gの塩化メ チレン 3mL溶液に、氷冷下でトリェチルァミン 0.28mLおよびべンゾイルクロリド 0.12mL を順次加え、室温で 17時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 20： 1]で精製し、 白色固体の tert—ブチル = 2—（ベンズアミド） -4- (3—フエ-ルプロピル）ベンゾ アート 0.48gを得た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 1.62(9H,s),1.96- 2.05(2H,m),2.68(2H,t,J=7.7Hz),2.72(2H,t,J=
3
7.8Hz),6.92(lH,dd,J=8.3,1.6Hz),7.18-7.22(3H,m),7.26-7.30(2H,m),7.52-7.56(3H,m ),7.93(lH,d,J=8.3Hz),8.05-8.07(2H,m),8.81(lH,d,J=1.6Hz),12.22(lH,s).
[0232] 実施例 31
Figure imgf000091_0002
tert—ブチル = 2—（ベンズアミド） -4- (3—フエ-ルプロピル）ベンゾアート 0.48g のトリフルォロ酢酸 4.8mL溶液を室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1]で精製し、白色固体の 2—（ベンズアミド） -4- (3—フエ-ルプロピル)安息香酸 0.20gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.89— 1.97(2H,m),2.65(2H,t,J=7.9Hz),2.69(2H,t,J=8.3Hz),
6
7.07(lH,dd,J=8.2,1.6Hz),7.17-7.25(3H,m),7.28-7.32(2H,m),7.58-7.65(3H,m),7.95- 7.99(3H,m),8.64(lH,d,J=1.6Hz),12.23(lH,s), 13.55-13.75(lH,broad).
[0233] 実施例 32
Figure imgf000091_0003
tert ブチル = 2—アミノー 4 4 フエ-ルブチル）ベンゾアート 0.40gの塩化メチ レン 4mL溶液に、氷冷下でトリェチルァミン 0.34mLおよびべンゾイルクロリド 0.15mLを 順次加え、室温で 19時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1]で精製し、白 色固体の tert—ブチノレ = 2— (ベンズアミド） 4— (4—フエニノレブチノレ）ベンゾァー ト 0.50gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.55- 1.73(4H,m),1.62(9H,s),2.64(2H,t,J=7.2Hz),2.71(2H,t,J=
3
7.2Hz),6.90(lH,dd,J=8.3,1.4Hz),7.15-7.20(3H,m),7.25-7.28(2H,m),7.51-7.56(3H,m ),7.92(lH,d,J=8.3Hz),8.05-8.07(2H,m),8.80(lH,d,J=1.4Hz),12.22(lH,s).
[0234] 実施例 33
Figure imgf000092_0001
tert ブチル = 2 （ベンズアミド） -4- (4 フエ-ルブチル）ベンゾアート 0.50g のトリフルォロ酢酸 4.9mL溶液を室温で 2時間 30分間攪拌した。固形物をろ取し、白 色固体の 2 （ベンズアミド） 4一（4 フエ-ルブチル）安息香酸 0.16gを得た。 'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.55- 1.70(4H,m),2.60- 2.74(4H,m),7.04(lH,dd,J=8.2,1.3H
6
z),7.14-7.21(3H,m),7.25-7.28(2H,m),7.58-7.65(3H,m),7.94-7.98(3H,m),8.62(lH,d,J =1.3Hz),12.22(lH,s).
[0235] 実施例 34
Figure imgf000092_0002
tert ブチル = 2 ァミノ 4 フエネチルベンゾアート 50mgの塩化メチレン 1.OmL 溶液に、室温で、トリェチルァミン 0.082mL、 2 フロイルクロリド 44mgおよび塩化メチ レン 2.0mLを加え、同温度で 2時間攪拌した。反応混合物に、アミノメチレイティッドポ リスチレン 380mgを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液； Ηΐ)0 — 9ΐ (ζΗ3·ΐ'0·8=ΓΡΡ'Ηΐ)0ΐ (ω'Η )00·ε— 06 ： 1H(9P— OSWI) N— Ητ
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'HT)02"8'(zHeTZ"Z=rpVHT)60"8'(zHS"8=f'P'HT)96"Z'(ra'HT)0Z"Z-Z9"Z'(ra'H^)Te-Z — 9^'(ω'Ηΐ)0 — 9ΐ (ω'Ηΐ)0ΐ·Ζ— 80 (ω'Η )66Ή6 ： 1H(9P— OS ) 顺— Ητ
•( BOjq'HT)S -ST-0e-Sr(s'HT)6r2r(zH -T=rP'HT)S9"8'(zH0"8=f'P'HT)26" '(ra'H
ε· 9ΐ (ω'Η )0ΐ·Ζ- 00 (s'HS)S (ω'Η )86 - 88 ： 1H(9P- OS ) 顺- HT
•( BOjq'HT)09"ST-eS-Sr(s'HT) 8ε·π'(ζΗ9·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)ΐ^8'(ζΗ2·8=ΓΡ'Ηΐ)88· '(ω'Η3)62· -3Γ '(ΖΗ9·ΐ'2·8=ΓΡΡ'Ηΐ
)00 (ω'Η )ΐ6 — 98 '(ω'Ηΐ)εΖ·Η9·ΐ'(ω'Η )Ζ8·0— S8'0:1H(9P— OSW I) N— Ητ
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'H9)0S" -9r '(zH9T2"8=rPP'HT) 0" '(ra'HW2-06"2:i!}9(9p-OS a)H N-HI
^W^ (Λ^^ ^ -Z- ^ ^) zo)\
Figure imgf000094_0002
)29"8'(ra'H2)^0"8-00"8'(zHr8=rP'HT)96" '(zH6"8=rrH2)e^- '(ra'H^)0S" -92" '(ra
'Ηΐ)0 — 9ΐ (ζΗΖ·ΐ'ΐ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)60 (ω'Η )00·ε— 06 ： 1H(9P— OSWa) N— HT
邈彔 '¾ ^ ェ 一 Xベ:^ ΰ / 一 ） -Ζ
•( BOjq'HT)SS-ei-Se-er(s'HT)22-n'(s'HT)6^-8'(zHS-8=
Γ'ΡΉΐ)88· '(ω'Η3)62· -9Γ '(ζΗ ·ΐΌ·8=Γ'ΡΡΉΐ)00· '(ω'Η^)26·2-98·2'(ω'Ηΐ)5ε·2 — ' (ω'Η 36·ΐ— Ζ8·ΐ'(ω'Ηε)9Ζ·ΐ— ε9·ΐ'(ω'Η3)Ζ ·ΐ— ΖΓΐ :軍 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ ^ ェ 一
Figure imgf000094_0003
—Z [0W0] •( BOjq'HT)09"ST-0^"Sr(s'HT) S-n'(s'HT)SS-8'(zH0"8=rP'HT
)T6" '(ra'H2)S " -S " '(ZH9"eT=rP'HT)29" '(ra'He) ^-2^" '(ra'HS)0S" -9r '(ZHS" ΐ'ε·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)30·Ζ'(ζΗ9·3ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)88·9'(ω'Η )86 — 68 ：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔霄 ¾ ^ ェ 一 01^ マ べ 、） -Z [6S20] •( BOjq'HT)^9"ST-½-Sr(s'HT)96"n'(s'HT)S9"8'(zH -9'8"8=f 'P HT)T0"8'(zH0"8=f'P'HT)½" 'W2'2-6^"n=rPPP'HT)0e- '(ra'HS)SS- -92" '(ra
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 36 C60Z90/900Z OAV
Figure imgf000095_0001
ΐ=ΓΡ'Ηΐ)39·8'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ)½· '(ω'Η2) ^· -^· '(ω'Η^)0ε· -32· '(ω'Ηΐ)02· -9
Figure imgf000095_0002
(9P— OS ) 顺— Ητ
邈彔 '¾
^ ェ 一 ^^ 一 9一べ^^^^ [
Figure imgf000095_0003
'Ζ)-Ζ
•(s'HT)½-2r(s'HT)99"8'(zH0"8=rP'HT)86"Z'(zH8"Z=rP'HT)S8"Z'(s'HT)S
" '(zHe"8=rP'HT)0 " '(zH2" =r HT)W '(zH9" =rVHT)0^" '(ra'H^)62" -92" '(ra
'H\)W L-LV L ^VV^=['VV'H\)ZV L'{^' )WZ-WZ^ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ ^ ェ 一 (Λ^4-^ /^-Ζ- ^ >^)—Z [TSSO] •( Ώοα Ήΐ)Ο ·εΐ-03·εΐ'(8'Ηΐ)εθ·2ΐ'(ζΗ2·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)29·8'(ω'Η2)25
·8-6^·8'(ω'Ηΐ)εΓ8-π·8'(ζΗΓ8=Γ'ΡΉΐ)96· '(ω'Η2)½· - ^· '(ω'Η^)0ε· -82· '(ω
'Ηΐ)ΐ — (ζΗ9·ΐ 8=ΓΡΡ'Ηΐ)60·Ζ'(ω'Η )ΐΟ·ε— 6 ： 1Η(9Ρ— Ν— Ητ
邈彔 '¾ ^ ェ 一 01^ ^^ 一 ε—べェ ^ 、ベ:^) -Ζ [0S20]
•(S'HI)I ΐ'(ζΗ3·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)98·8'(δ'Ηΐ
)ε3·8'(ζΗΐ·8'Ρ'Ηΐ)Ζ6·Ζ'(ω'ΗΖ)0ε·Ζ— ΐ·Ζ'(ω'Η ΐΟ·ε— 06 ：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ ^ ェ →- (Α^4-^ /^ -9- /— 、 ^ ） Z [6W0] •(s'HT)90"2r(s'HT)S9"8'(zHr8=rP'HT)e6"Z'(zH8T2"8=f 'PP'HT)Se" '(ZH0"2=f'P'HT)2^" '(ra'H^)0S" -S2" '(ra'HT)02" -er '(ZHS"8=rP'HT)2
ΓΖ'(ζΗΖ·ΐ'ΐ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)90 (δ'Η 9ΐ·9'(ω'Η )86 - 16 ：軍 9 ( P- 0SWa) 顺- Ητ 邈彔霄 ¾ ^ ェ 一 Ol^ ^^ / 一 S— /—/^:^^ [ε Ί] ^>^)-2 [8W0] •(pBOjq'HI)O SI— 0ε·εΐ'(δ'Ηΐ) :·π'(δ'Ηΐ)8 ·8'(ζΗΐ·8=ΓΡ'Ηΐ) 8 (ω'Η3ΐ)0 ·Ζ— S r '(zH -r0"8=rPP'HT)20" '(s'HT)82"S'(ra'H^)S6"2-98"2:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
Figure imgf000095_0004
•( BOjq'HT)08"ST
— 09'SI'(S'HI)0S I'(ZHS =ί"'Ρ'Ηΐ)εΐ·6'(ζΗΠ'6· =ΓΡΡ'Ηΐ)^·8'(δ'Ηΐ)09·8'(ζΗ6·ΐ
'r8=f'p'HT)0S"8'(zHS"8=rP'HT)Z6"Z'(zH6^'8"Z=rPP'HT)S9"Z'(ra'H^)62"Z-Z2"Z'(ra
Figure imgf000095_0005
： iH(9p— OS ) 顺— HT
濯§ΰ / fH邈彔 ^ ^^ ― ε—ベ ίί ） -Ζ-Λ^^^→ zo\
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 86 C60Z90/900Z OAV
Figure imgf000096_0001
¾累 缀 τ"ο· ΐベ ^ ¾o)Suios4— 、ベ > ^/^ ェ -V- ^i. -ζ= Λ^
Figure imgf000096_0002
•(S'HI)WTSI'(S'HI)Z
S"8'(zHr8=rP'HT)½" '(ZH2"2=rP'HT)98" '(ra'HS)0S" -S^" '(ra'HS) 2" -^r '(ZH •rr8=rPP'HT)80" '(zH0"2=rP'HT)S0" '(ra'HW2-^8"2:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
m
•(s'HT)86"2r(s'HT)69"8'(zH8"Z=rP'HT)62"8'(zH8"Z=rP'HT)6r8'(zH8"Z=rP'HT
)00"8'(ra'H2)T - -29" '(ra'H9)TS" -er '(ra'H^)S0"S-T6"2:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ ^ ェ 一 (Λ^4-^ /^-Ζ- /— ^^ >^)—Z [9S20]
•(s'HI)SS I'(s'HI)OZ
·8'(δ'Ηΐ)03·8'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ) ·8'(ω'Ηε)86·Ζ—ΐ6 (ζΗ9·3=ΓΡ'Ηΐ) 9·Ζ'(ω'Η ΐε·Ζ
-82" '(ra'HT)22- - r '(ra'HT)0r - 0" '(ra'H^)T0"S-S6"2:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ ^ ェ 一 ^^ 一 S—べェ ^ 、ベ:^) -Z [SS20]
•(p q'Hi)ora
— 00 I'(ZHS =f'P'HI)Sr8'(zHS'I=f'P'HI) 9'8'(zHS ' 0·6=ΓΡΡ'Ηΐ)Ζ0·8'(ζΗε·8=ί"'Ρ
'HT)½" '(ra'H^)0S" -e2" '(ra'HT)02" -9r '(ZHeTS"8=rPP'HT)^0" '(ZH0"6=rP'HT
)86·9'(ω'Η )^ ·ε— 0Ζ·ε'(ω'Η ) 9·ε— ΐ9·ε'(ω'Η ) Ζ6 — Ϊ6 ：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ ^ ェ 一，— -
Figure imgf000096_0003
Ζ)—Z [f Z0 •(s'HI)ZS ΐ'(δ'Ηΐ)69·8'(ζΗΖ·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)0ε·8'(ζΙ"^ =ί"'Ρ'Ηΐ)9ΐ
·8'(ζΗε·8'Ρ'Ηΐ)Ζ6·Ζ'(ζΗ6·ΐ'8·8'ΡΡ'Ηΐ)ε6·Ζ'(ζΗ8·8=ί"'Ρ'Ηΐ)ΐ8·Ζ'(ω'Η ΐε·Ζ— 8S 'C"
'Η ·Ζ— 3ΐ·Ζ'(ζΗΖ·ΐ'ΐ·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)80·Ζ'(ω'Η )00·ε— S6 ：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ ^ ェ 一 01^ ^^ 一 s—べ έ ベ:^) -Z [seso]
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 6 C60Z90/900Z OAV ティッドポリスチレン 380mgを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 200 8,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2 （ベンジルス ルホンアミド） 4 フエネチルベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2 （ベンジルスルホンアミド） 4 フエネチルベンゾァー トにトリフルォロ酢酸 2.0mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、 得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液; 65-100%ァセトニ トリル Ζθ.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、白色固体の 2 （ベンジルスルホン アミド） 4 フエネチル安息香酸 5. lmgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ fg: 2.86-2.95(4H,m),4.53(2H,s),7.03(lH,dd,J=7.9,1.6Hz),7.1
6
l-7.15(3H,m),7.21-7.33(8H,m),7.88(lH,d,J=8.0Hz).
[0259] 実施例 56、 57
実施例 55と同様にして、表 11に示すィ匕合物を得た。
[0260] [表 11]
Figure imgf000097_0001
実施例番号
Figure imgf000097_0002
[0261] 4 フエネチルー 2—（（（E)— 2 フエ-ルビ-ル)スルホンアミド）安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.76— 2.80(2H,m),2.90— 2.94(2H,m),6.94(lH,dd,J=8.1,1.5H
6
z),7.09-7.19(5H,m),7.38-7.44(5H,m),7.72-7.77(3H,m),7.84(lH,d,J=8.1Hz),11.02(l H,s).
[0262] 2- (ベンゼンスルホンアミド） 4 フエネチル安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.78— 2.82(2H,m),2.87— 2.91(2H,m),6.92(lH,d,J=8.0Hz),7.1 2-7.18(3H,m),7.22-7.26(2H,m),7.39(lH,s),7.52-7.56(2H,m),7.64(lH,t,7.4Hz),7.74- 7.78(3H,m).
[0263] 実施例 58
Figure imgf000098_0001
tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）— 4—ビュルべンゾアート 40mgのトルエン l.OmL 溶液に、室温で、 2—ョードトルエン 0.031mL、炭酸セシウム 81g、テトラプチルアンモ ユウムブロミド 12mgおよびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルホスフィンパ ラジウム (II) 19mgをカ卩え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した 後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、 10%クェン 酸水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、トリフルォロ酢酸 5mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相 シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； 65-100%ァセトニトリル Ζθ.1%トリフルォ 口酢酸水溶液]で精製し、白色固体の 2—（ベンズアミド） -4- ( (E) - 2- (2—メチ ルフエ-ル)ビュル)安息香酸 2.8mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 2.45(3H,s),7.21-7.25(4H,m),7.52-7.69(5H,m), 7.76- 7.78(1
6
H,m),7.98-8.00(2H,m),8.06(lH,d,J=8.3Hz),8.94(lH,s),12.27(lH,s).
[0264] 実施例 59〜66
実施例 58と同様にして、表 12に示すィ匕合物を得た。
[0265] [表 12]
邈彔 - （ -ェ ^ ー ε) -Ζ- (Ή))-^- oi^ χベ:^) -Z [T 20]
•(S'HI)6S ΐ
'(S'HI)I6'8'C"'HS)S0'8— 86 (ω'Η3)69·Ζ—^Ζ'(ΖΗΖ·ΐ'ε·8=ΓΡΡ'Ηΐ)^·Ζ'(ΖΗε·9ΐ=ΓΡ
'Ηΐ) ΓΖ'(ω'Η ^·Ζ-8ΐ (ζΗ8·8=ί"'Ρ'Ηΐ)86·9'(δ'Ηε)08·ε:ΐ! 9 ( P-OS a)H N-HT
^W^ ( /-^Δ^^→) -Ζ- (Ή))-^- (Χ^ Xベ:^)—Ζ [0Ζ20]
•(s'HI)ZS ΐ'(ζΗ ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)Ζ6·8'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ)80·8'(ω'Η )0
0"8-86"Z'(zHS"8=rP'H2)S8"Z'(ra'H9)69"Z-e^"Z'(s'HS)09"2： 1!} 9 ( P-OS a)H N-HT
^W^ Xベ:^) -Z- ( / （ / ェ ^^ →)-Ζ-{Ή))→ [6920] •(s'HI)WSI'(zHS'I=rP'HI)86'8'(s'HI)9S'8'(ra'HS)0S'8— S
Γ8'(ζΗε·8=ΓΡΉΐ)60·8'(ω'Η2)00·8-86· '(ω'Η )ε · -½· :ΐ!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 - （ -ェ ε) -Ζ- (3))— 一 Xベ:^) -Z [8920]
•(s'HI)ZS ΐ'(δ'Ηΐ)ε6·8'(ζΗε·8=ί"'Ρ
'HT)90"8'(ZHT · =ΓΡ'Η2)66· '(ω'Η6)69· -62· '(8Ήε)92·2： \ 9 ( P-OS a)H N-HT
¾ ( / （ / ェ ^ 一 —ci / ε) -Ζ- (3))—，— Xベ:^) -Z [Z920]
(s'HT)82"2r(s'HT)S6"8'(zHS"8=f'P'HT)90"8'(zH8"9=rP'H2)66"Z'(ra'H2)6Z"Z-SZ"Z'(ra
'HS)69" -09" '(zH9T2"8=rPP'HT)8^" '(ra'H^)2^- -S2- :i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔霄 ¾ ( （ / ェ ΰ / 一 ） -Ζ-{Ή))→- Xベ:^) ~Z [9920]
Figure imgf000099_0001
L9£ZZ0/S00Zd /lDd 16 C60Z90/900Z OAV H-NMR(DMSO-d ) δ値： 3.82(3H,s),6.89— 6.91(lH,m),7.26— 7.38(5H,m),7.48(lH,dd,
6
J=8.4,1.6Hz),7.59-7.69(3H,m),7.98-8.00(2H,m),8.06(lH,d,J=8.3Hz),8.94(lH,d,J=l. 7Hz), 12.20-12.50(lH,broad).
[0272] 2- (ベンズアミド） -4- ( (E) - 2- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ジォキシン一 6— ィル)ビニル)安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 4.27(4H,s),6.88(lH,d,J=8.3Hz),7.16- 7.28(4H,m),7.42(lH,
6
dd,J=8.2,1.3Hz),7.59-7.68(3H,m),7.98-8.04(3H,m),8.89(lH,s).
[0273] 2- (ベンズアミド） 4一（（E) - 2- (4 （トリフルォロメチル）フエ-ル）ビュル）安息 香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.48(lH,d,J=16.6Hz),7.53— 7.69(5H,m),7.76(2H,d,J=8.0Hz
6
),7.93(2H,d,J=8.0Hz),7.98-8.00(2H,m),8.08(lH,d,J=8.3Hz),8.97(lH,d,J=1.5Hz).
[0274] 実施例 67
Figure imgf000100_0001
tert—ブチル = 2— (ベンズアミド） 4 ビュルべンゾアート 80mgのトルエン 2.0mL 溶液に、室温で、 3 ョードア-ノール 0.060mL、炭酸セシウム 0.16g、テトラブチルァ ンモ-ゥムブロミド 24mgおよびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルホスフィ ンパラジウム (II) 39mgをカ卩え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却 した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し、 10%タエ ン酸水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、トリフルォロ酢 酸 10mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を 逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液; 60-100%ァセトニトリル Ζθ.1%トリフ ルォロ酢酸水溶液]で精製し、 2- (ベンズアミド） -4- ( (E) - 2- (3—メトキシフエ ニル)ビニル)安息香酸を得た。
得られた 2 （ベンズアミド） -4- ( (E) - 2- (3—メトキシフエ-ル)ビュル)安息香 酸に、メタノール 1.0mL、酢酸ェチル 2.0mLおよび 5%パラジウム 炭素 2.0mgをカロえ 、水素雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、 白色固体の 2 （ベンズアミド） 4 (2- (3—メトキシフヱ-ル）ェチル）安息香酸 6. 3mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ fg: 2.87(4H,s),3.73(3H,s),6.74(lH,ddd,J=8.2,2.5,1.0Hz),6.83
6
-6.88(3H,m),7.17-7.21(lH,m),7.52-7.60(3H,m),7.92(lH,d,J=7.8Hz),8.02-8.05(2H, m),8.61(lH,d,J=1.7Hz).
[0275] 実施例 68〜70
実施例 67と同様にして、表 13に示すィ匕合物を得た。
[0276] [表 13]
Figure imgf000101_0001
[0277] 2- (ベンズアミド） 4 (2- (3 フルオロー 4 メチルフエ-ル）ェチル）安息香酸 'H-NMRCDMSO-d ) δ fg: 2.18(3H,s),2.91(4H,s),6.96-7.00(2H,m),7.05(lH,d,J=11.0
6
Hz),7.17(lH,t,J=7.9Hz),7.55-7.63(3H,m),7.94(lH,d,J=8.0Hz),8.00(2H,d,J=6.8Hz),8. 62(lH,s).
[0278] 2- (ベンズアミド） 4 (2- (4ーェチルフヱ-ル）ェチル）安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.15(3H,t,J=7.6Hz),2.56(2H,q,J=7.6Hz),2.86- 2.96(4H,m),
6
7.05(lH,d,J=8.3Hz),7.12(2H,d,J=7.9Hz),7.18(2H,d,J=8.0Hz),7.57-7.66(3H,m),7.95- 7.99(3H,m),8.67(lH,s),12.65-12.95(lH,broad).
[0279] 2- (ベンズアミド） 4 (2- (2 メチルフエ-ル）ェチル）安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.31(3H,s),2.89(4H,s),7.05-7.21(5H,m),7.57-7.66(3H,m),
6
7.97-7.99(3H,m),8.69(lH,d,J=1.5Hz),12.55-12.85(lH,broad).
[0280] 実施例 71
Figure imgf000102_0001
tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）—4 ビュルべンゾアート lOOmgのトルエン 2.0m L溶液に、室温で、 4 ブロモベンゾトリフルオリド 0.087mL、炭酸セシウム 0.20g、テト ラブチルアンモ-ゥムブロミド 30mgおよびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシ ルホスフィンパラジウム (II) 49mgを加え、 110°Cで 48時間攪拌した。反応混合物を室 温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を分取 し、 10%クェン酸水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、テ トラヒドロフラン 2.4mL、水 0.6mL、ギ酸ナトリウム 0.42g、酢酸 0.44mLおよび 3.9%パラ ジゥム—炭素（エチレンジァミンコンプレックス） 50mgを加え、 50°Cで 12時間攪拌した 。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。 有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、トリフルォロ酢酸 10 mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相 シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； 60-100%ァセトニトリル Ζθ.1%トリフルォ 口酢酸水溶液]で精製し、白色固体の 2 （ベンズアミド） -4- (2- (4 （トリフルォ ロメチル）フエ-ル）ェチル）安息香酸 21mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 3.00— 3.06(4H,m),7.09(lH,dd,J=8.1,1.5Hz),7.50(2H,d,J=8.
6
lHz),7.58-7.67(5H,m),7.95-7.98(3H,m),8.66(lH,s),12.24(lH,s).
[0281] 実施例 72
Figure imgf000102_0002
実施例 71と同様にして、以下の化合物を得た。
2- (ベンズアミド） 4 (2- (4 フルオロフヱニル）ェチル）安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.91— 2.98(4H,m),7.06— 7.12(3H,m),7.28— 7.31(2H,m),7.58—
6
7.67(3H,m),7.96(3H,d,J=7.8Hz),8.66(lH,d,J=1.2Hz),12.21(lH,s).
[0282] 実施例 73
Figure imgf000103_0001
N— ( (5—べンゾィルー 2—メチル）フエ-ル）ベンズアミド 0.70gのピリジン 7mLおよ び水 7mL懸濁液に、室温で過マンガン酸カリウム 0.35gを加え、 30分間加熱還流した 。反応混合物を室温まで冷却した後、過マンガン酸カリウム 0.35gを加え、 30分間加 熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、過マンガン酸カリウム 0.35gを加え、 30分間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、酢酸ェチルを加え、 6.0mol/L塩酸 で pHl.3に調整した。不溶物をろ去した。有機層を分取し、 1.0mol/L塩酸および飽和 塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で 溶媒を留去した。得られた残留物にへキサンおよびジイソプロピルエーテルをカロえ、 固形物をろ取し、白色固体の 2 （ベンズアミド） 4 ベンゾィル安息香酸 0.42gを得 た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.52— 7.83(9H,m),7.95— 7.97(2H,m),8.21(lH,d,J=8.3Hz),9.0
6
5(lH,d,J=1.7Hz),12.20(lH,s).
得られた 2 （ベンズアミド）ー4 ベンゾィル安息香酸 0.15gのメタノール 1.5mLおよ び酢酸ェチル 2mL混液に、 5%パラジウム 炭素 30mgを加え、水素雰囲気下、室温 で 10時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に へキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体の 2 （ベンズアミド）ー4 ベンジル安 息香酸 0.1 lgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 4.03(2H,s),7.07(lH,dd,J=8.1,1.4Hz),7.20-7.34(5H,m),7.5
6
7-7.66(3H,m),7.93-7.95(2H,m),7.98(lH,d,J=8.1Hz),8.66(lH,d,J=1.4Hz),12.36(lH,s) 実施例 74
Figure imgf000103_0002
tert -ブチル = 2 ァミノ 4 フエノキシベンゾアート 57mgの塩化メチレン 3.0mL 溶液に、室温でトリェチルァミン 0.056mLおよび 3 ブロモベンゾイルクロリド 0.029mL を順次加え、同温度で 1時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキ サン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2—（3 ブロモベンズアミド） 4 フエノキシベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2—（3 ブロモベンズアミド）ー4 フエノキシベンゾアート に、トリフルォロ酢酸 5mLを加え、室温で 5分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得 られた残留物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 2—（3 ブロモベンズアミド） 4 フエノキシ安息香酸 3 lmgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.79(lH,dd,J=8.9,2.5Hz),7.15— 7.22(2H,m),7.26— 7.32(1Η,
6
m),7.46-7.53(2H,m),7.56(lH,t,J=7.9Hz),7.83-7.88(lH,m),7.88-7.92(lH,m),8.05-8.1 0(2H,m),8.33(lH,d,J=2.5Hz), 12.44(lH,s), 13.70-13.90(lH,broad).
[0284] 実施例 75
Figure imgf000104_0001
メチル = 2 （ベンズアミド）ー4ーェチュルべンゾアート 0.15g、ヨウ化ベンゼン 0.090 mL、ヨウ化銅（I) 5mg、ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II)クロリド 20mgおよびト リエチルァミン 0.15mLのトルエン 1.5mL懸濁液を窒素雰囲気下、室温で 2時間攪拌し た。反応混合物に、酢酸ェチルおよび 1.0mol/L塩酸をカ卩えた。有機層を分取し、飽 和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶 媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサ ン：酢酸ェチル =8 : 1]で精製し、白色固体のメチル = 2— (ベンズアミド）—4 (フエ -ルェチュル）ベンゾアート 0.13gを得た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 3.98(3H,s),7.27(lH,dd,J=8.2,1.6Hz),7.37-7.39(3H,m),7.52- 7.
3
58(5H,m),8.05-8.08(3H,m),9.16(lH,d,J=1.6Hz),12.07(lH,s).
[0285] 実施例 76 •(s
'Ηΐ) 6·ΐΐ'(ζΗ3 =1"'Ρ'Ηΐ)ε9·8'(ζΗ0·6=ί"'Ρ'Ηΐ)^·8'(ω'Η 00·8— 86 (ra'HS)8S'Z— ΐ ·
'(ui'HT)e2- -T2" '(ra'H2)sr -Sr '(zHS"2O"6=rPP'HT)T "9:i!}90DaD)H N-HI
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ム邈^氺 ¾^ατ?ί¾· Xベ:^ ( -ェ （ 、^,ェ ー s— ^ —s) )—N
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圏第 [9820]
'
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'He)S9" -9e" '(ra'He)9^" -S^" '(zH9T0"8=rPP'HT) 2" :i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
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、つ止縱 ，
— ^ 0)¾ΐ·(Η— :^ ( / ^エ ェ ）→- Xベ:^) ~Ζ = Λ^
Figure imgf000105_0008
L9£ZZ0/S00Zdr/13d £0V C60Z90/900Z OAV
Figure imgf000106_0001
tert ブチル = 2 ァミノ 4 フエノキシベンゾアート 40mgおよびトリェチルァミン 0.039mLの塩化メチレン 2.5mL溶液に、室温で 2 フエノキシァセチルクロリド 0.029m Lを加え、同温度で 2時間攪拌した。反応混合物にアミノメチレイティッドポリスチレン 0 .25gを加え、さらに同温度で一晩攪拌した後、 10%クェン酸水溶液 5mLを加えた。有 機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチ ル：酢酸 = 20 : 5 : 1]で精製し、 tert ブチル = 4 フエノキシ 2—（ 2 フエノキシ ァセトアミド)ベンゾアートを得た。
得られた tert -ブチル = 4 フエノキシ 2— ( 2 フエノキシァセトアミド）ベンゾァ ートに、トリフルォロ酢酸 3mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し 、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の 4 フエノキシ 2—（2 フエノキシァセトアミド)安息香酸 38mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ fg:4.70(2H,s),6.74(lH,dd,J=9.0,2.5Hz),7.01(lH,t,J=7.4Hz),7
6
.08(2H,d,J=8.1Hz),7.16(2H,d,J=7.8Hz),7.27(lH,t,J=7.9Hz),7.35(2H,t,J=7.9Hz),7.47( 2H,t,J=7.9Hz),8.03(lH,d,J=9.0Hz),8.37(lH,d,J=2.5Hz),12.32(lH,s),13.63(lH,s). 実施例 79〜97
実施例 78と同様にして、表 14に示すィ匕合物を得た。
[表 14]
^W^ (Λ^^ ^ -V- /— 、 ^ / ェ ー Ζ)-Ζ- 、^,ェ ー [2620]
•(S'HI)S9 ΐ'(0·ΐ=Π'Ηΐ)9
8·8'(ζΗ3·2=Γ'Ρ'Ηΐ) 2·8'(ζΗ6·8=Γ'ΡΉΐ)80·8'(ω'Η2)ΐ5· - ^· '(ω'Ηΐ)ΐε· -82· '(0·ΐ
= 'Ηΐ)^ (ζΗ8·Ζ=ΓΡ'Η 6ΐ (ζΗ3 ' 6·8=ΓΡΡ'Ηΐ)ε8·9:119 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ 一，— ( ^^ ^ - Q - -z [Ϊ620] •(ΡΒΟ·^'Ηΐ)08·εΐ— SS'SI'(S'HI)SS ΐ'(ζΗ =ί"'Ρ'Ηΐ)9ε·8'(ζΗ8·8=ΓΡ'Η ΐ)90·8'(ωΉε)03· - ^· '(ΖΗ ·ΐ=ΓΡΉΐ)8ε· '(ΖΗ^· =Γ Ηΐ)82· '(ΖΗ8· =Γ'Ρ'Η2) Γ
'(zHr8=rP'HT)0r 'W2'8"8=rPP'HT)9 -9'(s'H2)er9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾、^,ェ 一，—
Figure imgf000107_0001
) -Ζ [0620] •(s'HI)SS ΐ'(ζΗ3·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)80·6'(ζΗ6· =ί"'Ρ'Ηΐ)ΐ8·8'(ζΗ =ΓΡ'Ηΐ) ;·8'(ζΗ0·8
=rP'HT)e2"8'(zH8"8=rP'HT)80"8'(zH6^O"8=f'PP'HT)S9"Z'(ra'H2)TS-Z-8^"Z'(zHS"Z
Figure imgf000107_0002
( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ (、 ^^ 一 ε—ベ ίί ）— S— ェ — [6820]
Figure imgf000107_0003
L9£ZZ0/S00Zd /lDd 90 V C60Z90/900Z OAV
Figure imgf000108_0001
邈彔 '¾ 、^,ェ →- Xベ:^ ΰ / -V)-Z [6620] •(ZH6"8=rP'HT)06" '(ra'He)0 " -S9" '(ra'HW -0e" '(ZHS" =r HT " '(ra'H
2) 0" -e0" 'W2=rP'HT)98"9'(zW2'8"8=rPP'HT)0 -9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ 一 べ ぺ べ:^) -Z [8620] •(s'HT) 8 r(zH8"8=f'P'HT) 6" '(ra'H2)0S" '(ra'H^)ee- -82" '(ZH9" =f'P'H^)8r
Z'(zHS =ί"'Ρ'Ηΐ)60·Ζ'(ζΗε ' 6'8=f'PP'HI)99'9'(s'HS)S9' ：l! 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ →- べ べ:^) Z [Z620]
•(zH9"2=f'P'HT)92"8
'(ΖΗ8·8=ΓΡΉΐ)90·8'(ζΗ6^=ΓΡΉΐ)½· '(ΖΗ9·ε=ΓΡΉΐ)2 · '(ω'Η2)ΐ5· - ^· '(ω'Η
2)0ε· -92· '(ζΗΓ8=ΓΡ'Η2) Γ '(ζΗ9·2'8·8=ΓΡΡ'Ηΐ)9 ·9:ΐ!} 9 ( P-OS a)H N-HT
^W^ (Λ^^ ^ -Z- [9620] •(δ'Ηΐ)Ζ ·εΐ'(δ'Ηΐ)ε ·ΐΐ'(ζΗ9 =ί"'Ρ'Ηΐ)^8'(ζΗ8·8=ΓΡ'Ηΐ)00·8'(ζΗ3·Ζ=ί"' Η2)9^· '(ζΗ3· =Γ'νΗΐ)92· '(ω'Η2)^Γ -2Γ '(ζΗ9·2'8·8=ΓΡΡ'Ηΐ)69·9'(ω'Ηΐ)0ε·2 — ' (ω'Η 88·ΐ— 98·ΐ'(ω'Ηε)^·ΐ— ΐ9·ΐ'(ω'Η3)^·ΐ— ΐ·ΐ :軍 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ 一
Figure imgf000108_0002
—Z [S620] •(S'HI) 9'SI'(S'HI)SS ΐ'(δ'Ηΐ)ΐ3·8'(ω'Ηΐ)ε ·8- ΐ · 8'(ΖΗΖ =ί"'Ρ'Ηΐ)8ε·8'(ω'Ηΐ)^·8- 0ΐ·8'(ζΗ8·8=ΓΡ'Ηΐ)80·8'(ω'Η ) SS'Z- S Z'(ZH Z
=r HT)62" '(zH0"8=rP'H2)02" '(zH "2'8"8=rPP'HT) "9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ 一 — 01^ ^^ 一 ε—べェ ^ 、ベ:^) -Ζ [^620] •(s'HI)S9'SI'(s'HI)IS ΐ'(ζΗ9 =ί"'Ρ'Ηΐ)8ε·8'(ζΗ8·8=ί"'Ρ'Ηΐ)90·8
'(ZH6" =rP'H2)8^" '(ra'H2)e^- -6S" '(zW =r HT)82" '(ZH8" =rP'H2) r '(ZHS •8=f'P'HI)W) '(zH9 ' 8·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)3Ζ·9'(ω'Η θε· ：ϋ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾
^:,ェ 一 ^^ / 一 9一べ ^^^^ [ Ί]
Figure imgf000108_0003
ε 'Ζ)-Ζ [S620]
•(s'HI)69'Sr(s'HI)80'SI'(ra'HS)SS'8—
Figure imgf000108_0004
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 901· C60Z90/900Z OAV
Figure imgf000109_0001
,,,,J,,J(((( 7.2HZ7.417.514Hm7.968.002Hm8.07lHd8.8HZ8.37lHd2.5HZl==ll
Figure imgf000110_0001
。 ·η# ^翻 s っ。 os οε ^翻 ΐ っ。0 οε ^翻 9 、つ止纖^ Ίω
M/— ^ 0)§ 0 一 、ベ:^ (/^^ / ベ：^) -V- Xベ:^) ~Ζ = Λ^
Figure imgf000110_0002
66圏第 [60S0]
•(S'HI)9S I'(zHS'S=f'P'HI)9 ·8'(ω )80
·8-30·8'(ζΗ0·6=ΓΡΉΐ)20·8'(ωΉε) 3· -ΐ3· '(ω'Η2)6^· - ^· '(ω'Η2)2^· -6ε· '(ω
Ηΐ)9ε·Ζ— SS (ZHS ' 0'6=rPP'HI)^'9'(s'H 0S'S'(s'HS)S6'S:l! 9 ( IDQD)H N-H
。 ·η辛爵¾瀚缀 止 ϊί教 ^ m^ ^^^m ^m ^m ^m m^ ^^ ^ m^mm^ ^c^m^m^m ^^ ^m ^。：
Figure imgf000110_0003
Figure imgf000110_0004
86ί^¾ϊ第 [80S0] •(s'HT)T -sr(s'HT)srer(zHS-2=rP'HT)8S"8'(zH9" =rP'HT)82"8'( ζΗ9· =ΓΡΉΐ)8Γ8'(ζΗ6·8=ΓΡΉΐ)0Γ8'(ω'Η2)0 · -ΐ9· '(ζΗ6· =Γ' Η2)ΐ3· '(ζΗ^·
=Π'Ηΐ)0ε (ζΗ9·Ζ=ΓΡ'Η (ζΗ3 ' 6·8=ΓΡΡ'Ηΐ)38·9:¾ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾、^,ェ 一，— 01^ ^^ 一 s— /— 、 ^ 、ベ:^) -Z [ζοεο]
=f'P'HI)S 8'(s'H
I)ZS'8'(ZHS =ί"'Ρ'Ηΐ) ΐ·8'(ζΗ8·8=ί"'Ρ'Ηΐ)80·8'(ζΗ6·Ζ=ί"'Ρ'Ηΐ)06·Ζ'(ζΗ9·8=ί"'Ρ'Ηΐ)8
" '(zH6" =rVH2)6^" '(ra'H^)62" -80" '(ra'HT) "9-S "9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
L9£ZZ0/S00Zdr/13d C60Z90/900Z OAV テルを加えた。水層を分取し、 1.0mol/L塩酸で pH4.0に調整した。固形物をろ取し、 白色固体の 2—（ベンズアミド） 4 （ベンジルォキシ)安息香酸 35mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 5.22(2H,s),6.86(lH,dd,J=8.9,2.7Hz),7.34-7.38(lH,m),7.4
6
0-7.44(2H,m),7.49-7.51(2H,m),7.58-7.68(3H,m),7.95-7.97(2H,m),8.02(lH,d,J=8.9
Hz),8.52(lH,d,J=2.7Hz),12.45(lH,s),13.30-13.70(lH,broad).
実施例 100
Figure imgf000111_0001
メチル = 2— (ベンズアミド） 4—ヒドロキシベンゾアート 0.13gの N, N—ジメチルホ ルムアミド 2mL溶液に、炭酸カリウム 0.13gおよび（2 ブロモェチル）ベンゼン O.lOmL を加え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に、（2—プロモェチル)ベンゼン O.lOmL を加え、 50°Cで 4時間、 80°Cで 3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 炭酸カリウム 0.10gおよび（2 ブロモェチル）ベンゼン O.lOmLを加え、 80°Cで 2時間 3 0分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび l.Omol/L塩 酸を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー [溶離液;へキサン:酢酸ェチル =8 : 1]で精製し、無色油状物のメチル = 2- (ベンズアミド） 4 （フエネチルォキシ）ベンゾアート 0.19gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 3.14(2H,t,J=7.1Hz),3.93(3H,s),4.31(2H,t,J=7.1Hz),6.64(lH,d
3
d,J=9.0,2.5Hz),7.23-7.35(5H,m),7.50-7.56(3H,m),7.99(lH,d,J=9.0Hz),8.04-8.07(2H ,m),8.63(lH,d,J=2.5Hz),12.24(lH,s).
実施例 101
Figure imgf000111_0002
メチル = 2 （ベンズアミド） -4- (フエネチルォキシ）ベンゾアート 0.19gのメタノー ル 2mLおよびテトラヒドロフラン 2mL混液に、氷冷下、 2.0mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶 液 0.30mLを滴下し、室温で 14時間 30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸ェ チルおよび l.Omol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去し、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1]で精製し、白色 固体の 2— (ベンズアミド）—4— (フエネチルォキシ)安息香酸 85mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 3.09(2H,t,J=6.8Hz),4.29(2H,t,J=6.8Hz),6.78(lH,dd,J=8.9,
6
2.5Hz),7.22-7.26(lH,m),7.31-7.38(4H,m),7.58-7.68(3H,m),7.94-7.96(2H,m),8.00(l
H,d,J=8.9Hz),8.42(lH,d,J=2.5Hz),12.44(lH,s).
実施例 102
Figure imgf000112_0001
メチル = 2— (ベンズアミド） 4—ヒドロキシベンゾアート 0.10g、 3—フエ-ルー 1— プロパノール 0.060mLおよびトリフエ-ルホスフィン 0.15gのテトラヒドロフラン lmL溶液 に、室温で 40%ジイソプロピル =ァゾジカルボキシラート Zトルエン 0.28mLを滴下し、 同温度で 2時間 30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、白色 固体のメチル = 2— (ベンズアミド）—4— (3—フエ-ルプロボキシ）ベンゾアート 45mg を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 2.11- 2.18(2H,m),2.83(2H,t,J=7.7Hz),3.94(3H,s),4.12(2H,t,J=
3
6.2Hz),6.65(lH,dd,J=9.0,2.7Hz),7.18-7.31(5H,m),7.51-7.57(3H,m),8.01(lH,d,J=9.0 Hz),8.05-8.07(2H,m),8.62(lH,d,J=2.7Hz),12.24(lH,s).
実施例 103
Figure imgf000112_0002
メチル = 2— (ベンズアミド） 4— (3—フエ-ルプロボキシ）ベンゾアート 45mgのメタ ノール lmLおよびテトラヒドロフラン lmL混液に、氷冷下、 2.0mol/L水酸ィ匕ナトリウム水 溶液 0.090mLを滴下し、室温で 14時間 30分間攪拌した。 2.0mol/L水酸ィ匕ナトリウム水 溶液 0.15mLを滴下し、同温度で 5時間 30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水 を加え、 1.0mol/L塩酸で pH4.0に調整した。固形物をろ取し、白色固体の 2— (ベン ズアミド） 4一（3 フエ-ルプロボキシ）安息香酸 32mgを得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ fg： 2.01-2.08(2H,m),2.77(2H,t,J=7.7Hz),3.99(2H,t,J=6.2Hz),
6
6.56(lH,dd,J=8.6,2.5Hz),7.17-7.21(lH,m),7.24-7.31(4H,m),7.51-7.60(3H,m), 7.94(1 H,d,J=8.6Hz),8.03-8.05(2H,m),8.34(lH,d,J=2.5Hz).
[0314] 実施例 104
Figure imgf000113_0001
メチル = 2— (ベンズアミド） 4 ヒドロキシベンゾアート 90mg、シクロへキサノール 0 .035mLおよびトリフエ-ルホスフィン 0.10gのテトラヒドロフラン lmL溶液に、室温で 40 %ジイソプロピル =ァゾジカルボキシラート Zトルエン 0.20mLを滴下し、同温度で 5時 間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルおよび l.Omol/L塩酸を加えた。有機層を分 取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10： 1]で精製し、 白色固体のメチル = 2 （ベンズアミド） -4- (シクロへキシルォキシ）ベンゾアート 36 mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.30- 1.49(4H,m),1.54- 1.64(2H,m),1.77- 1.87(2H,m),1.98- 2.0
3
7(2H,m),3.93(3H,s),4.45-4.49(lH,m),6.63(lH,dd,J=9.0,2.4Hz),7.51-7.58(3H,m),7.9 9(lH,d,J=9.0Hz),8.05-8.07(2H,m),8.61(lH,d,J=2.4Hz),12.21(lH,s).
[0315] 実施例 105
Figure imgf000113_0002
メチル = 2 （ベンズアミド） -4- (シクロへキシルォキシ）ベンゾアート 35mgのメタノ ール lmLおよびテトラヒドロフラン lmL混液に、室温で 2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶 液 0.077mLを滴下し、同温度でー晚、 40°Cで 6時間 30分間攪拌した。室温で 2.0mol/ L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 0.050mLを加え、同温度で 4時間 30分間攪拌した。減圧下 で溶媒を留去し、水を加え、 1.0mol/L塩酸で pH4.0に調整した。固形物をろ取し、白 色固体の 2 （ベンズアミド） 4 （シクロへキシルォキシ）安息香酸 25mgを得た。 1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.20- 1.60(6H,m),1.68- 1.78(2H,m),1.92- 2.00(2H,m),4.32- 4.39(lH,m),6.59(lH,dd,J=8.7,2.4Hz),7.52-7.59(3H,m),7.93(lH,d,J=8.7Hz),8.01-8.0 3(2H,m),8.33(lH,d,J=2.4Hz).
[0316] 実施例 106
Figure imgf000114_0001
メチル = 2—ニトロ一 4— (フエノキシメチル）ベンゾアート 0.53gのメタノール 5.3mLお よび酢酸 1.6mL混液に、鉄粉 0.31gを加え、 3時間加熱還流した。反応混合物を室温 まで冷却し、酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、不溶物をろ去 した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水 溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。 得られた残留物を塩化メチレン 5.3mLに溶解し、氷冷下でトリェチルァミン 0.51mLお よびべンゾイルクロリド 0.26mLを順次加え、室温で 15時間攪拌した。減圧下で溶媒を 留去し、得られた残留物に酢酸ェチルおよび l.Omol/L塩酸を加えた。有機層を分取 し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下 で溶媒を留去した。得られた残留物にへキサンおよびジイソプロピルエーテルをカロえ 、固形物をろ取し、白色固体のメチル = 2— (ベンズアミド）— 4— (フエノキシメチル） ベンゾアート 0.31gを得た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 3.97(3H,s),5.17(2H,s),6.95-7.00(3H,m),7.25-7.31(3H,m),7.54
3
-7.58(3H,m),8.05-8.07(2H,m),8.10(lH,d,J=8.3Hz),9.04(lH,d,J=1.2Hz),12.10(lH,s).
[0317] 実施例 107
Figure imgf000114_0002
メチル = 2—（ベンズアミド） -4- (フエノキシメチル）ベンゾアート 0.31gのメタノール 3mLおよびテトラヒドロフラン 3mL混液に、氷冷下で 2.0mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 0 .51mLを滴下し、室温で 5時間 30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、 1 .Omol/L塩酸で pH4.0に調整した。固形物をろ取し、白色固体の 2— (ベンズアミド）— 4— (フエノキシメチル)安息香酸 0.27gを得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ値： 5.16(2H,s),6.95(lH,t,J=7.3Hz),7.02-7.04(2H,m),7.17(lH,
6
dd,J=8.0,1.2Hz),7.28-7.32(2H,m),7.54-7.61(3H,m),8.00-8.02(2H,m),8.05(lH,d,J=8. 0Hz),8.82(lH,d,J=1.2Hz).
[0318] 実施例 108
Figure imgf000115_0001
メチル = 2 ァミノ 4 （（フエ-ルチオ)メチル）ベンゾアート塩酸塩 0.39gの塩化メ チレン 3.8mL懸濁液に、氷冷下でトリェチルァミン 0.52mLおよびべンゾイルクロリド 0.1 6mLを加え、室温で 3時間 30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物 に酢酸ェチルおよび l.Omol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にへキサンおよびジイソプロ ピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体のメチル = 2 （ベンズアミド）— 4 - ( (フエ-ルチオ)メチル）ベンゾアート 0.29gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 3.95(3H,s),4.17(2H,s),7.08(lH,dd,J=8.3,1.6Hz),7.16-7.20(lH
3
,m),7.24-7.27(2H,m),7.32-7.34(2H,m),7.51-7.57(3H,m),7.99(lH,d,J=8.3Hz),8.04-8. 06(2H,m),8.95(lH,d,J=1.6Hz),12.04(lH,s).
[0319] 実施例 109
Figure imgf000115_0002
メチル = 2 （ベンズアミド）ー4 （（フエ-ルチオ)メチル）ベンゾアート 0.29gのメタ ノール 3mLおよびテトラヒドロフラン 3mL混液に、氷冷下で 2.0mol/L水酸ィ匕ナトリウム 水溶液 0.50mLを滴下し、室温で 5時間攪拌した。 2.0mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 0. 25mLを滴下し、同温度で 14時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、 1.0m ol/L塩酸で pH4.0に調整した。固形物をろ取し、白色固体の 2 （ベンズアミド） 4 ( (フエ-ルチオ)メチル)安息香酸 0.28gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ fg:4.24(2H,s),6.99(lH,dd,J=7.9,1.8Hz),7.15-7.19(lH,m),7.2 7-7.31(2H,m),7.34-7.37(2H,m),7.52-7.59(3H,m),7.93(lH,d,J=7.9Hz),8.01-8.04(2H m),8.76(lH,d,J=1.8Hz).
[0320] 実施例 110
Figure imgf000116_0001
メチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 0.58gのジォキサン 6mL溶液に 、室温でァ-リン 0.16mL、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン 0.12g、 （1, 1， ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン）パラジウム（II)ジクロリド塩化メチレンコンプ レックス 0.057gおよびナトリウム =tert ブトキシド 0.17gをカ卩え、窒素雰囲気下、 4時 間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸 lmLを加え、減圧下で溶 媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサ ン:酢酸ェチル = 5 : 1]で精製し、無色油状物のメチル =4— (ァ-リノ） - 2- (ベン ズアミド）ベンゾアート 0.43gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ fg: 3.86(3H,s),6.79(lH,dd,J=9.0,2.4Hz),7.04(lH,t,J=7.3Hz),7
6
.25(2H,d,J=7.6Hz),7.35-7.39(2H,m),7.59-7.68(3H,m),7.89(lH,d,J=9.0Hz),7.95-7.97 (2H,m),8.55(lH,d,J=2.4Hz),9.03(lH,s),12.09(lH,s).
[0321] 実施例 111
Figure imgf000116_0002
メチル =4— (ァ-リノ） 2— (ベンズアミド）ベンゾアート 0.43gのエタノール 4mL懸 濁液に、室温で 10%水酸化ナトリウム水溶液 lmLを加え、 2時間加熱還流した。反応 混合物を室温まで冷却した後、 l.Omol/L塩酸および酢酸ェチルを加えた。有機層を 分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留 物にジイソプロピルエーテルおよびへキサンをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 4 （ァ-リノ） 2 （ベンズアミド)安息香酸 0.36gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.78(lH,dd,J=8.9,2.3Hz),7.03(lH,t,J=7.3Hz),7.25(lH,d,J=
6
7.8Hz),7.36(2H,t,J=7.7Hz),7.57-7.67(3H,m),7.90(lH,d,J=8.9Hz),7.96(2H,d,J=7.1Hz ),8.57(lH,d,J=2.3Hz),8.97(lH,s),12.50(lH,s),12.80-13.20(lH,broad). [0322] 実施例 112
Figure imgf000117_0001
メチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ョードベンゾアート 0.60gのエチレングリコールジメ チルエーテル 6mL溶液に、チォフエノール 0.16mL、炭酸カリウム 0.43gおよびヨウ化銅 (I) 0.030gを加え、アルゴン雰囲気下、 13時間加熱還流した。反応混合物を室温まで 冷却した後、 l.Omol/L塩酸および酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1]で精製し、白色固体の メチル = 2 （ベンズアミド） -4- (フエ-ルチオ）ベンゾアート 0.30gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 3.88(3H,s),6.95(lH,dd,J=8.4,1.8Hz),7.50-7.67(8H,m),7.9
6
l-7.96(3H,m),8.51(lH,d,J=1.8Hz),11.73(lH,s).
[0323] 実施例 113
Figure imgf000117_0002
メチル = 2 （ベンズアミド） -4- (フエ-ルチオ）ベンゾアート 0.30gのエタノール 6 mL懸濁液に、室温で 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 0.4mLをカ卩え、 1時間加熱還流した 。反応混合物を室温まで冷却した後、 l.Omol/L塩酸および酢酸ェチルを加えた。有 機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られ た残留物にジイソプロピルエーテルおよびへキサンをカ卩え、固形物をろ取し、白色固 体の 2 （ベンズアミド） -4- (フエ-ルチオ)安息香酸 0.28gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.92(lH,dd,J=8.4,1.8Hz),7.47- 7.67(8H,m),7.90- 7.92(2Η,
6
m),7.97(lH,d,J=8.4Hz),8.63(lH,d,J=1.8Hz),12.25(lH,s).
[0324] 実施例 114
Figure imgf000117_0003
メチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ョードベンゾアート 0.20g、 1,1，一ビス（ジフエ-ル ホスフイノ）フエ口セン 36mgおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 24m gのトルエン 2mL懸濁液に、トリェチルァミン 0.15mLおよびべンジルメルカプタン 0.068 mLを加え、窒素雰囲気下、 80°Cで 2時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒 を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン： 酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、白色固体のメチル = 2 （ベンズアミド） -4- (ベン ジノレチォ）ベンゾアート 0.16gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ fg: 3.94(3H,s),4.31(2H,s),6.95(lH,dd,J=8.5,2.0Hz),7.24-7.27(lH
3
,m),7.30-7.34(2H,m),7.44-7.46(2H,m),7.51-7.57(3H,m),7.92(lH,d,J=8.5Hz),8.04-8. 07(2H,m),9.03(lH,d,J=2.0Hz),12.12(lH,s).
[0325] 実施例 115
Figure imgf000118_0001
メチル = 2 （ベンズアミド） -4- (ベンジルチオ）ベンゾアート 0.16gのメタノール 1. 5mLおよびテトラヒドロフラン 1.5mL混液に、氷冷下で 2.0mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶 液 0.43mLを滴下し、室温で 18時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、 1.0 mol/L塩酸で pH4.0に調整した。固形物をろ取し、白色固体の 2 （ベンズアミド） 4 （ベンジルチオ)安息香酸 0.14gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 4.37(2H,s),7.15(lH,dd,J=8.5,2.0Hz),7.24-7.28(lH,m),7.3
6
l-7.35(2H,m),7.48(2H,d,J=7.3Hz),7.58-7.68(3H,m),7.94-7.97(3H,m),8.77(lH,d,J=2 .0Hz),12.30(lH,s).
[0326] 実施例 116
Figure imgf000118_0002
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ョードベンゾアート 0.50g、 3 フエ-ルプ 口ピルアミン 0.25mLおよび rac— 2, 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）一 1, 1—ビナフ チル 36mgのトルエン 5mL溶液に、室温でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ 0) 53mgおよびナトリウム =tert—ブトキシド 0.17gをカ卩え、 80°Cで 7時間攪拌した。反 応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1]で精製し、褐色油状物の tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）—4— (3—フエ-ル プロピルァミノ）ベンゾアート 0.1 lgを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ fg: 1.59(9H,s),1.95-2.02(2H,m),2.72-2.77(lH,m),3.25-3.29(lH,
3
m),6.21(lH,dd,J=8.8,2.5Hz),7.19-7.22(3H,m),7.26-7.32(2H,m),7.49-7.55(3H,m),7.8 2(lH,d,J=8.8Hz),8.05-8.07(2H,m),8.24(lH,d,J=2.5Hz),12.44-12.46(lH,broad).
[0327] 実施例 117
Figure imgf000119_0001
実施例 116と同様にして、以下の化合物を得た。
tert—ブチル = 2—（ベンズアミド）ー4ー（（2—フエ-ルェチル）ァミノ）ベンゾアート 'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.60(9H,s),2.93- 2.98(2H,m),3.50- 3.55(2H,m),4.23- 4.28(lH,b
3
road),6.25(lH,dd,J=8.8,2.4Hz),7.23-7.27(3H,m),7.31-7.35(2H,m),7.50-7.55(3H,m), 7.83(lH,d,J=8.8Hz),8.05-8.07(2H,m),8.27(lH,d,J=2.4Hz),12.44-12.48(lH,broad).
[0328] 実施例 118
Figure imgf000119_0002
tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）—4— ( (3—フエ-ルプロピル）ァミノ）ベンゾァ ート O.llgのトリフルォロ酢酸 l.OmL溶液を、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を 留去し、酢酸ェチルおよび水をカ卩え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH6.3に調整 した。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、へキサンおよびジィソプ 口ピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 2—（ベンズアミド）— 4ー（（3— フエニルプロピル)ァミノ）安息香酸 71mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.85— 1.92(2H,m),2.68— 2.72(2H,m),3.09— 3.14(2H,m),6.33(
6
lH,dd,J=9.0,2.2Hz),6.83-6.86(lH,m),7.16-7.32(5H,m),7.57-7.66(3H,m),7.77(lH,d, J=9.0Hz),7.94-7.96(2H,m),8.08(lH,d,J=2.2Hz),12.54-12.58(lH,broad),12.65-12.74( lH'broad).
[0329] 実施例 119
Figure imgf000120_0001
実施例 118と同様にして、以下の化合物を得た。
2- (ベンズアミド） 4一（（2 フ -ルェチル)ァミノ)安息香酸
'H-NMRCDMSO-d—D 0) δ値： 2.87— 2.91(2H,m),3.32— 3.36(2H,m),6.39(lH,dd,J=9.
6 2
0,2.1Hz),7.21-7.26(lH,m),7.32-7.33(4H,m),7.57-7.66(3H,m),7.79(lH,d,J=9.0Hz),7.
94-7.96(2H,m),8.11(lH,d,J=2.1Hz).
実施例 120
Figure imgf000120_0002
tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）— 4—ビュルべンゾアート 0.12gの N, N ジメチ ルァセトアミド 2.4mL溶液に、室温で 4 ョードフエノール 0.12g、トリブチルァミン 0.18 mLおよび酢酸パラジウム 4.2mgを順次加え、窒素雰囲気下、 110°Cで 6時間攪拌した 。反応混合物を室温まで冷却した後、 10%クェン酸水溶液および酢酸ェチルをカロえ た。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液および飽 和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下 で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシ ァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1]で精製 し、黄色固体の tert—ブチル = 2— (ベンズアミド） -4- ( (E) - 2- (4ーヒドロキシ フエ-ル）ビュル）ベンゾアート 0.10gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ fg: 1.56(9H,s),6.77-6.83(2H,m),7.11(lH,d,J=15.9Hz),7.27(lH
6
,d,J=15.9Hz),7.42(lH,d,J=8.4Hz),7.50-7.55(2H,m),7.59-7.69(3H,m),7.94(lH,d,J=8. 4Hz),7.96-8.01(2H,m),8.68-8.72(lH,m),9.71(lH,s),11.70(lH,s).
[0331] 実施例 121、 122
実施例 120と同様にして、表 15に示す化合物を得た。 [0332] [表 15]
Figure imgf000121_0001
[0333] tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）—4— ( (E)—2— (2 ヒドロキシフエ-ル）ビュル )べンゾアート
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.57(9H,s),6.78— 6.93(2H,m),7.10— 7.18(lH,m),7.30(lH,d,J
6
=16.3Hz),7.41(lH,dd,J=8.4,1.6Hz),7.58-7.70(5H,m),7.96(lH,d,J=8.4Hz),7.98-8.02( 2H,m),8.76(lH,d,J=1.6Hz),9.94(lH,s),11.71(lH,s).
[0334] tert—ブチル = 2— (ベンズアミド） 4 ( (E) 2— (3, 5 ジクロロフエ-ル）ビ- ル）ベンゾアート
'H-NMRCDMSO-d ) δ fg: 1.56(9H,s),7.36(lH,d,J=16.4Hz),7.49(lH,dd,J=8.3,1.2Hz),
6
7.53(lH,t,J=1.8Hz),7.56-7.68(4H,m),7.82(2H,d,J=1.7Hz),7.97-8.02(3H,m),8.74(lH, d,J=1.4Hz),11.65(lH,s).
[0335] 実施例 123
Figure imgf000121_0002
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ビュルべンゾアート 0.15gの N, N ジメチ ルァセトアミド 2. OmL溶液に、室温で 1ーブロモー 4 -トロベンゼン 0.14g、トリブチル ァミン 0.22mLおよび酢酸パラジウム 5.2mgを加え、窒素雰囲気下、 110°Cで 1時間 20 分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 10%クェン酸水溶液および酢酸 ェチルを加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液、飽和チォ硫酸ナトリウム水 溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1 ]で精製し、黄色固体の tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）—4 ( (E)—2— (4— - トロフエ-ル）ビュル）ベンゾアート 0.15gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.57(9H,s),7.50-7.68(6H,m),7.96-8.02(5H,m),8.24- 8.28(2
6
H,m),8.77(lH,d,J=1.5Hz),11.64(lH,s).
実施例 124
Figure imgf000122_0001
tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）— 4—ビュルべンゾアート 0.15gの N, N ジメチ ルァセトアミド 2. OmL溶液に、室温で 1ーブロモー 4 （トリフルォロメトキシ）ベンゼン 0. 10mL、トリブチルァミン 0.22mLおよび酢酸パラジウム 5.2mgをカ卩え、窒素雰囲気下、 1 10°Cで 3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、室温で 1 プロモー 4 (トリフルォロメトキシ）ベンゼン 0.07mL、トリブチルァミン 0.1 lmLおよび酢酸パラジウム 5.2mgを加え、窒素雰囲気下、 110°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却 した後、 10%クェン酸水溶液および酢酸ェチルをカ卩えた。有機層を分取し、 10%タエ ン酸水溶液、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B ( 球状）、溶離液；トルエン：酢酸ェチル = 20： 1 ]で精製し、白色固体の tert -ブチル = 2- (ベンズアミド） -4- ( (E) 2—（4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル）ビュル） ベンゾアート 0.10gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.56(9H,s),7.38- 7.43(4H,m),7.51(lH,dd,J=8.4,1.5Hz),7.5
6
9-7.70(3H,m),7.81-7.86(2H,m),7.95-8.02(3H,m),8.74(lH,d,J=1.5Hz),11.66(lH,s). 実施例 125
Figure imgf000122_0002
実施例 124と同様にして、以下の化合物を得た。
tert—ブチル = 2— (ベンズアミド） -4- ( (E)—2— (3, 5—ジフルオロフェ -ル）ビ 二ノレ）ベンゾアート
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.56(9H,s),7.18(lH,tt,J=9.3,2.3Hz),7.37(lH,d,J=16.4Hz),
6
7.44-7.54(4H,m),7.60-7.70(3H,m),7.97-8.01(3H,m),8.74(lH,d,J=1.4Hz),11.65(lH,s ).
実施例 126
Figure imgf000123_0001
tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）— 4—ビュルべンゾアート 0.46gの N, N ジメチ ルァセトアミド 2. OmL溶液に、室温で 6 ブロモ 2—ォキソインドリン 0.20g、 N, N— ジシクロへキシルメチルァミン 0.40mLおよび trans ジ（ 一ァセタート）ビス一 o— ( ジ— o トリルホスフイノ）ベンジルジパラジウム（II) 18mgを加え、窒素雰囲気下、 110 °Cで 7時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液および酢酸ェチルをカ卩えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和 塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で 溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ 化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1]で精製し 、緑色固体の tert ブチル = 2—（ベンズアミド） -4- ( (E) 2—（2—ォキソインド リン 6 ィル）ビュル）ベンゾアート 0.15gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ fg: 1.56(9H,s),3.50(2H,s),7.11(lH,s),7.21-7.39(4H,m),7.50(l
6
H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.59-7.70(3H,m),7.95(lH,d,J=8.3Hz),7.97-8.02(2H,m),8.69-8.74 (lH,m),10.50(lH,s),11.65(lH,s).
実施例 127
Figure imgf000123_0002
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 0.15gの N, N ジメチ ルァセトアミド 2. OmL溶液に、室温で 3 クロロスチレン 0.076mL、トリブチルァミン 0.19 mL、トリー tert ブチルホスフィンテトラフルォロボラート 2.9mgおよび酢酸パラジウム 4.5mgを加え、窒素雰囲気下、 110°Cで 4時間 30分間攪拌した。反応混合物を室温ま で冷却した後、室温で 3 クロロスチレン 0.025mL、トリー tert ブチルホスフィンテト ラフルォロボラート 2.9mgおよび酢酸パラジウム 4.5mgを加え、窒素雰囲気下、 110°C で 1時間 20分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 10%クェン酸水溶液 および酢酸ェチルをカ卩えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液、飽和チォ硫酸 ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢 酸ェチル = 10 : 1]で精製し、白色固体の tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4一 ( (E)— 2— (3 クロ口フエ-ル）ビュル）ベンゾアート 86mgを得た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 1.56(9H,s),7.13- 7.34(5H,m),7.40- 7.45(lH,m),7.52- 7.59(4Η,
3
m),8.01(lH,d,J=8.3Hz),8.06-8.11(2H,m),9.16(lH,d,J=1.7Hz),12.27(lH,s).
[0340] 実施例 128
Figure imgf000124_0001
tert—ブチル = 2— (ベンズアミド） -4- ( (E)—2— (2 ヒドロキシフエ-ル）ビ- ル)ベンゾアート 0.17gのトリフルォロ酢酸 3.0mL懸濁液を、室温で 30分間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、トルエンを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物 にへキサンを加え、固形物をろ取し、黄色固体の 2—（ベンズアミド） -4- ( (E) 2 一（2 ヒドロキシフエ-ル)ビュル)安息香酸 0.12gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.79— 6.94(2H,m),7.10— 7.19(lH,m),7.31(lH,d,J=16.6Hz),7.
6
40(lH,dd,J=8.4,1.6Hz),7.55-7.70(5H,m),7.97-8.02(2H,m),8.05(lH,d,J=8.4Hz),8.95( lH,d,J=1.6Hz),9.94(lH,s),12.26(lH,s).
[0341] 実施例 129〜135
実施例 128と同様にして、表 16に示す化合物を得た。
Figure imgf000125_0001
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邈彔 '¾ ( - （ -ェ — ） -Z- (3))— 一 01^ Xベ:^) -Z [ε^εο]
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L9£ZZ0/S00Zdr/13d C60Z90/900Z OAV
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NHBz
実施例番号 R3
Figure imgf000127_0001
[0353] 2- (ベンズアミド） 4 (2- (3, 5 ジフルオロフヱ-ル）ェチル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 2.95- 3.00(4H,m),6.99- 7.10(4H,m),7.56- 7.68(3H,m),7.94-
6
8.00(3H,m),8.65(lH,d,J=1.2Hz).
[0354] 2- (ベンズアミド） 4一（2—（4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル）ェチル）安息香酸 1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 2.96(4H,s),6.98— 7.05(lH,m),7.24— 7.30(2H,m),7.37— 7.42(2
6
H,m),7.55-7.66(3H,m),7.93-8.00(3H,m),8.64(lH,d,J=1.5Hz).
[0355] 2- (ベンズアミド） 4 (2- (4ーヒドロキシフヱ-ル）ェチル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 2.78- 2.85(2H,m),2.87- 2.95(2H,m),6.64- 6.69(2H,m),7.02-
6
7.08(3H,m),7.57-7.68(3H,m),7.93-7.99(3H,m),8.66(lH,d,J=1.5Hz),9.15(lH,s),12.23 (lH,s).
[0356] 実施例 140
Figure imgf000127_0002
2 べンズアミドー 4一（（E) - 2- (3 クロ口フエ-ル）ビュル）安息香酸 30mgのメ タノール 2.7mLおよび酢酸ェチル 2.7mL混液に、 5%パラジウム 炭素 9mgを加え、水 素雰囲気下、室温で 3時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得 られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液; 60-100%ァセトニト リル ZO.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、白色固体の 2— (ベンズアミド） -4- (2- (3 クロ口フエ-ル)ェチル)安息香酸 2.0mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 2.91— 3.03(4H,m),7.09(lH,dd,J=8.2,1.5Hz),7.22— 7.35(3Η,
Figure imgf000128_0001
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Γΐ'ε·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)„·Ζ'(ΖΗΖ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)ΐ ·Ζ'(ΖΗ ·9ΐ=ΓΡ'Ηΐ)Ζε·Ζ'(ζΗ ·9ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)ε^
L9£ZZ0/S00Zdr/13d LZY C60Z90/900Z OAV 8.38(2H,m),8.91-9.02(3H,m),12.24(lH,s),13.70-13.90(lH,broad).
[0361] 実施例 145
Figure imgf000130_0001
tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）— 4—ビュルべンゾアート 40mgのトルエン l.OmL 溶液に、室温で、 3 ョードフエノール 54mg、炭酸セシウム 81mg、テトラプチルアンモ 二ゥムブロミド 12mgおよびポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエ-ルホスフィンパラジ ゥム（II) 19mgをカ卩え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 ポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエ-ルホスフィンパラジウム（II) 19mgをカ卩え、 110 °Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%ク ェン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩ィ匕ナトリ ゥム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去 した。得られた残留物に、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧 下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離 液; 40-90%ァセトニトリル Ζθ.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、白色固体の 2 （ベンズアミド） -4- ( (E) - 2- (3 ヒドロキシフヱ-ル）ビュル）安息香酸 25mgを 得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.70— 6.80(lH,m),7.03— 7.07(lH,m),7.11— 7.15(lH,m),7.18—
6
7.33(3H,m),7.48(lH,dd,J=8.4,1.5Hz),7.58-7.70(3H,m),7.96-8.02(2H,m),8.05(lH,d,J =8.4Hz),8.91(lH,s),9.50(lH,s),12.20-12.35(lH,broad),13.65-13.85(lH,broad).
[0362] 実施例 146
Figure imgf000130_0002
実施例 145と同様にして、以下の化合物を得た。
2— (ベンズアミド）— 4— ( (E)— 2— (2, 1, 3 ベンゾチアジアゾール—4—ィル）ビ ニル)安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ fg: 7.56-7.72(4H,m),7.80(lH,dd,J=8.8,7.1Hz),7.87(lH,d,J=16 .4Hz),7.98-8.14(5H,m),8.21(lH,d,J=16.4Hz),9.06(lH,s),12.25-12.45(lH,broad).
[0363] 実施例 147
Figure imgf000131_0001
tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）— 4—ビュルべンゾアート 50mgのトルエン l.OmL 溶液に、室温で、 3—ブロモピリジン 0.030mL、炭酸セシウム 0.10g、テトラプチルアン モ-ゥムブロミド 15mgおよびポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエ-ルホスフィンパラ ジゥム (II) 24mgをカ卩え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後 、ポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエ-ルホスフィンパラジウム（II) 24mgをカ卩え、 110 °Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%ク ェン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩ィ匕ナトリ ゥム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去 した。得られた残留物に、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧 下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離 液； 40- 90%ァセトニトリル Z0.1 %トリフルォロ酢酸水溶液]で精製した。得られた精 製物に、酢酸ェチルおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH6.0に調整 した。有機層を分取し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶 媒を留去し、白色固体の 2—（ベンズアミド） -4- ( (E) - 2- (ピリジンー3—ィル)ビ -ル)安息香酸 2.3mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 7.39— 7.70(7H,m),7.97— 8.03(2H,m),8.08(lH,d,J=8.3Hz),8.1
6
7(lH,dt,J=7.9,1.9Hz),8.51(lH,dd,J=4.6,1.5Hz),8.86(lH,d,J=1.9Hz),8.96(lH,d,J=1.5 Hz), 12.25-12.50(lH,broad).
[0364] 実施例 148
Figure imgf000131_0002
tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）— 4—ビュルべンゾアート 50mgのトルエン l.OmL 溶液に、室温で、 5—べンゾフラン 61mg、炭酸セシウム 0.10g、テトラプチルアンモ-ゥ ムブロミド 15mgおよびポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエ-ルホスフィンパラジウム（ II) 24mgをカ卩え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ポリマ 一担持ビス（ァセタート）トリフエ-ルホスフィンパラジウム（II) 24mgをカ卩え、 110°Cで 24 時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸 水溶液を加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水 溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。 得られた残留物に、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下で 溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； 60 -100%ァセトニトリル Ζθ.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、 2- (ベンズアミド） -4- ( (E) - 2- (ベンゾフラン 5 ィル)ビュル)安息香酸 2.4mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.97— 7.02(lH,m),7.35(lH,d,J=16.3Hz),7.46— 7.53(2H,m),7.
6
59-7.74(5H,m),7.97-8.08(5H,m),8.95(lH,s),12.29-12.47(lH,broad).
実施例 149
Figure imgf000132_0001
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ビュルべンゾアート 0.10gのトルエン 2.0mL 溶液に、室温で、 5 ブロモベンゾフラン 0.12g、炭酸セシウム 0.20g、テトラブチルァ ンモ-ゥムブロミド 30mgおよびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフエ-ル ホスフィンパラジウム (II) 48mgを加え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温 まで冷却した後、ポリマー担持ジ (ァセタート）ジシクロへキシルフェニルホスフィンパ ラジウム (II) 48mgをカ卩え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した 後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、 10%クェン 酸水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、テトラヒドロフラン 2.4mL、水 0.6mL、酢酸 0.44mL、ギ酸ナトリウム 0.42gおよび 3.9%パラジウム—炭素（エチレンジ ァミンコンプレックス） 50mgをカ卩え、 50°Cで 12時間攪拌した。反応混合物を室温まで 冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、 10 %クェン酸水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、トリフルォロ酢酸 1 OmLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相 シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； 60-100%ァセトニトリル Ζθ.1%トリフルォ 口酢酸水溶液]で精製し、白色固体の 2—（ベンズアミド） -4- (2- (ベンゾフラン 5—ィル)ェチル)安息香酸 8.6mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ fg: 3.02(4H,s),6.89(lH,dd,J=2.2,1.0Hz),7.09(lH,dd,J=8.3,1.7
6
Hz),7.22(lH,dd,J=8.3,1.6Hz),7.49(lH,d,J=8.3Hz),7.53(lH,d,J=1.7Hz),7.57-7.69(3H ,m),7.92-8.00(4H,m),8.69(lH,d,J=1.6Hz),12.25(lH,s), 13.54-13.79(lH,broad). 実施例 150
Figure imgf000133_0001
tert—ブチル = 2 アミノー 4— (2, 4 ジフルオロフェ -ル）ベンゾアート 60mgの 塩化メチレン 3.5mL溶液に、室温で、トリェチルァミン 0.055mLおよび 4 フルォ口べ ンゾイルクロリド 0.036mLを順次加え、同温度で 1時間攪拌した。反応混合物に、室温 で、トリェチルァミン 0.014mLおよび 4 フルォロベンゾイルクロリド 0.012mLを順次加 え、同温度で 1時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェ チル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル =4 (2, 4ージフルオロフェ -ル）ー2—（4 フルォロベンズアミド）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル =4 (2, 4ージフルオロフェ -ル） 2—（4 フルォロベン ズアミド)ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLをカロえ、室温で 2時間攪拌した。減圧 下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取 し、白色固体の 4 （2, 4 ジフルオロフェ-ル） 2—（4 フルォロベンズアミド）安 息香酸 46mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 7.27(lH,td,J=8.5,2.5Hz),7.36— 7.50(4H,m),7.63— 7.70(1Η,
6
m),8.00-8.08(2H,m),8.14(lH,d,J=8.3Hz),8.89(lH,s),12.24(lH,s). [0367] 実施例 151〜155
実施例 150と同様にして、表 18に示すィ匕合物を得た
[0368] [表 18]
Figure imgf000134_0001
実施例番号 R 実施例番号 R
Figure imgf000134_0002
[0369] 2— (ベンゾ [1, 3]ジォキソール 5—カルボキサミド）一 4— (2, 4 ジフルオロフェ ニル)安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ fg: 6.17(2H,s),7.13(lH,d,J=8.0Hz),7.26(lH,td,J=8.5,2.5Hz),7
6
.36(lH,d,J=8.3Hz),7.40-7.48(2H,m),7.52-7.57(lH,m),7.62-7.69(lH,m),8.13(lH,d,J =8.3Hz),8.91(lH,s),12.10(lH,s).
[0370] 2- (ベンゾチアゾールー 2 カルボキサミド） -4- (2, 4ージフルオロフェ -ル）安
H-NMR(DMSO-d ) δ値： 7.24- 7.32(lH,m),7.42- 7.50(2H,m),7.61- 7.73(3H,m),8.16-
6
8.23(2H,m),8.27-8.32(lH,m),8.96-8.98(lH,m),13.03(lH,s).
[0371] 4— (2, 4 ジフルオロフェ -ル）—2— (4— (トリフルォロメチル）ベンズアミド）安息
H— NMR(DMSO— d ) S値： 7.23— 7.31(lH,m),7.38— 7.49(2H,m),7.64— 7.71(lH,m),8.00(
6
2H,d,J=8.3Hz),8.13-8.18(3H,m),8.88-8.89(lH,m),12.32(lH,s).
[0372] 4 (2, 4ージフルオロフェ -ル） 2—（4 -トロベンズアミド）安息香酸
1H-NMR(DMS0-d ) δ値： 7.22- 7.32(lH,m),7.40- 7.49(2H,m),7.64- 7.73(lH,m),8.13-
6
8.23(3H,m),8.42-8.47(2H,m),8.84-8.85(lH,m),12.33(lH,s).
[0373] 2 シンナムアミドー 4 (2, 4ージフルオロフェ -ル）安息香酸 1H-NMR(DMSO-d ) δ fg: 6.92(lH,d,J=15.9Hz),7.26(lH,td,J=8.4,2.3Hz),7.36(lH,dt,
6
J=8.2,1.7Hz),7.39-7.49(4H,m),7.60-7.70(2H,m),7.71-7.79(2H,m),8.10(lH,d,J=8.3H Z),8.84(1H,S),11.40(1H,S).
[0374] 実施例 156
Figure imgf000135_0001
tert—ブチル = 2 ァミノ— 4— ( (E)—2— (3—メトキシフエ-ル）ビュル）ベンゾァ ート 60mgの塩化メチレン 3.5mL溶液に、室温で、トリェチルァミン 0.056mLおよび 4 フルォ口べンゾイルクロリド 0.036mLを順次カ卩え、同温度で 1時間攪拌した。反応混合 物に、室温で、トリェチルァミン 0.014mLおよび 4 フルォロベンゾイルクロリド 0.012m Lを順次加え、同温度で 1時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキ サン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2—（4 フルォロベンズアミド） — 4— ( (E)— 2— (3—メトキシフエ-ル）ビュル）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2—（4 フルォロベンズアミド）ー4 （（E)—2—（3—メト キシフエ-ル）ビュル）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 2時間攪 拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、 固形物をろ取し、白色固体の 2—（4 フルォロベンズアミド） -4- ( (E) - 2- (3— メトキシフエ-ル)ビュル)安息香酸 45mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 3.82(3H,s),6.90(lH,dd,J=7.9,2.3Hz),7.24-7.43(4H,m),7.4
6
3-7.52(3H,m),8.02-8.08(3H,m),8.89(lH,s),12.22(lH,s).
[0375] 実施例 157〜161
実施例 156と同様にして、表 19に示す化合物を得た。
[0376] [表 19] •(S'HI)SS ΐ'(ζΗ9·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)3
8'8'(zH8'8=f'P'HS)9 8'(ra'HS) S'8— Ζΐ·8'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ)Ζ0·8'(ζΗ9·ΐ'ε·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)
S '(ui'HS)9 —0W(zH8'm=rPP'HI)06'9'(s'HS)S8'S:lH(9p— OSW I) Ν— Ητ
m 彔 ^ Xベ:^ — ） -Z- ( / - （ / -ェ ^ ー ε) -Ζ-{Ή))→ [08S0]
•(s'HT)0S"2rWT=f'P'HT)88"8'(zH2-8=f'P
'Η 8Γ8'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ)ΖΟ·8'(ζΗ^8=ί"'Ρ'Η ΐΟ·8'(ζΗ ·ΐ'ε·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)Ζ3·Ζ'(ζΗ6· = rP'H2)6S" '(ra'HS)^- -^- '(ra'HT)26"9-88"9'(s'HS)28"S： 3} 9 ( P-OS a)H N-HT xベ:^ ( ^ ci / fH)→)-z- ( / （ / ェ ^ E ー ε) -Ζ-{Ή))→ [6ζεο]
•(S'HT)96"8'(ZH
8· =ΓΡΉΐ)0ε·8'(ζΗ8· =Γ'ΡΉΐ)02·8'(ζΗ6· =Γ'Ρ'Ηΐ)60·8'(ω'Η2)ε · -ΐ9· '(ζΗ6· = rP'HT)½- '(ra'He)9^" -S2- '(ra'HT)½"9-88"9'(s'HS)S8"S： 3} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾( - （ / ェ — ε) -Ζ- (3))— ― ^^ ― s— /— 、 ^ 、ベ:^) -Z [8ζεο]
•( BOjq'HT)S8"ST-09"Sr(s'HT)0r2r(s'HT)06"8
'(ΖΗε·8=ΓΡ'Ηΐ)^0·8'(ζΗ8·ΐ'ε·8=ΓΡΡ'Ηΐ)93· '(ω'Η2)6^· -^· '(ω'Η3)ε^· -ε2· '(ζ
Ηΐ·8=ΓΡ'Ηΐ)εΐ·Ζ'(ω'Ηΐ)ΐ6·9— 88'9'(s'H Zr9'(s'HS)S8'S:m 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 - ( -ェ
[ζζεο]
Figure imgf000136_0001
L9£ZZ0/S00Zd /lDd P£l C60Z90/900Z OAV [oz 8εο]
Ζ9τ〜ε9" [圏第 [εβεο]
'HI)0S ΐ'(ζΗΖ·ΐ=ί>'Ρ'Ηΐ)ΐΟ·6'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ) Γ8'(ζΗ ·3'8·8=ί"'ΡΡ'Η 30·8'(δ'Ηΐ)9
" '(ra'HT)^ " -89" '(ra'He)29" -TS" '(zH8"8=r H2)9^" :i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
Figure imgf000137_0001
¾§ui6S邈彔 ^ Xベ:^ ΰ / 一 ） -Ζ- ( / -ェ — - ^ ^ 缀 止 s教 ^^m^ ^ 、コ H— :^
01 ^ xベ:^ ΰ / 一 ） -Ζ- ( / -ェ -ν= Λ^ - "^0^^
° 4— ベ:^ (、
χベ:^ ΰ / — ） -Ζ- ( / -ェ crn^— ε)— = ^ ：— 、つ攝慰
= '■ ^4-^ · ^ έ 、¾ cfH]—
Figure imgf000137_0002
。 >n辛爵¾瀚缀 止 s教、つ ¾ ¾ m ^ ^w m ^^c^m^ m ^ -^m^。 _n#¾^翻 ェ (H
Figure imgf000137_0003
ベ:^ cl / ー 、 f^n^sso'oベ ^ ^エ fH、 ¾累 -2 ^m^'Z A ■^^ C Sm 9i— .^ >^ ( / -ェ crn^— ε)→- iJ. -Ζ = -
Figure imgf000137_0004
圏第 [28S0]
Figure imgf000137_0005
ΐ)8ε·ΐΐ'(δ'Ηΐ)Ζ8·8'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ)ΐΟ·8'(ω'Η 6ΓΖ— '(zH9'SI=f'P'HI)S9 '(ra'H
)0S'Z— SW(ra'HS)0 ' S ^(ω'Η 96·9— 98'9'(S'HS)S8'S：軍 9 ( OS ) 顺— Ητ
Figure imgf000137_0006
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 9£V C60Z90/900Z OAV 891圏第 [06S0]
•(8Ήΐ)0^·π'(ζΗ ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)96·8'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ)0Γ8'(ω'Η5)6 · -29
·Ζ'(ω'Ηε)09·Ζ—03·Ζ'(ω'Ηε)6 ·Ζ— 0 (ΖΗ9·3Ϊ=ΓΡ'ΗΪ) 6·9:1Η(9Ρ— OSW I) Ν— Ητ
邈彔 '¾、 ^ マ べ 、— ( / -ェ crn^— ε)→ [68S0]
•(ρ q'Hi)s ΐ— I'(zHS'I=i>'P'HI)96'8'(zH8'8=i"'P'HS)S 8'(zH8'8=i"'P'HS)IS'8'(zHS'8=f'P
'Ηΐ)3ΐ·8'(δ'Ηΐ)8 '(ΖΗ9·Ζ=ΓΡ'Ηΐ)ΐΖ·Ζ'(ω'Ηε)99Ή3·Ζ:ΐΗ(9ρ— OS ) 顺— Ητ
邈彔霄 ¾ W ^ χベ:^ cH-— ） -Z- ( / -ェ — → [88S0]
•(s'HI)0S ΐ'( zH0"2=rP'HT)66"8'(zH2"8=f'P'H2)8r8'(zHS"8=f'P'HT)Sr8'(zH2"8=rP'H2)T0"8'(zH
9"T=n'HT) " '(zH9Te" =nP'HT)T " '(ra'He)29" -2S" :i!}9(P-OS a)H N-HI
邈彔霄 ¾0 ^ χベ:^ ( ^ ΰ / fH)→)-Z- ( / -ェ — → [Z8S0]
•(δ'Ηΐ)εο·εΐ'(ζΗζ·ΐ=ί"'ρ'Ηΐ)ζ
0·6'(ζΗ0·8=ΓΡ'Ηΐ)0ε·8'(ω'Η ε^8— 3ΐ·8'(ω'ΗΖ)08·Ζ— ' ：1! 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ — →- (Λ^4-^ /^-Ζ- /— ^^ >^)—Ζ [98S0]
•(s'Hi)sra
'(ZHZ"T=rP'HT)20"6'(zHS"8=rP'HT)Sr8'(s'HT)9Z"Z'(ZH9"Z=rP'HT)0Z"Z'(ra'HWZ
-Te" '(zH "T=rP'HT)Sr '(zHS"8=rP'HT)^r '(s'H2) r9:i!} 9 ( P- OS ) 顺- HT [S8S0]
Figure imgf000138_0001
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 9£V C60Z90/900Z OAV
Figure imgf000139_0001
tert ブチル = 2 アミノー 4 （ベンゾフラン 2 ィル）ベンゾアート 60mgの塩化 メチレン 3.5mL溶液に、室温で、トリェチルァミン 0.054mLおよび 4 フルォ口べンゾィ ルクロリド 0.035mLを順次加え、同温度で 5時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 200 8,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル =4 （ベンゾフラ ン 2 ィル） 2—（4 フルォロベンズアミド）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル =4 （ベンゾフラン 2 ィル） 2—（4 フルォロベンズ アミド)ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLをカ卩え、室温で 2時間攪拌した。減圧下 で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し 、白色固体の 4 （ベンゾフラン 2 ィル） 2—（4 フルォロベンズアミド）安息香 酸 52mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.28- 7.35(lH,m),7.38- 7.42(lH,m),7.44- 7.52(2H,m),7.63(
6
lH,s),7.70-7.81(3H,m),8.04-8.11(2H,m),8.16(lH,d,J=8.3Hz),9.26-9.27(lH,m),12.2
6(lH,s).
[0391] 実施例 169〜172
実施例 168と同様にして、表 21に示す化合物を得た。
[0392] [表 21]
Figure imgf000139_0002
実施例番号 実施例番号
Figure imgf000139_0003
[0393] 2— (ベンゾ [1, 3]ジォキソール 5—カルボキサミド）一 4— (ベンゾフラン一 2—ィル )安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 6.18(2H,s),7.15(lH,d,J=8.0Hz),7.28—7.35(lH,m),7.37— 7.4
6
4(lH,m),7.47(lH,d,J=1.7Hz),7.58(lH,dd,J=8.2,1.7Hz),7.62(lH,s),7.70-7.79(3H,m), 8.15(lH,d,J=8.2Hz),9.28(lH,d,J=1.7Hz),12.18(lH,s).
[0394] 4 （ベンゾフラン 2 ィル） 2—（4 （トリフルォロメチル）ベンズアミド）安息香酸 ^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.29- 7.35(lH,m),7.39- 7.43(lH,m),7.63(lH,d,J=0.9Hz),7.7
6
0-7.76(2H,m),7.80(lH,dd,J=8.4,1.7Hz),8.01(2H,d,J=8.2Hz),8.15(lH,d,J=8.4Hz),8.1 9(2H,d,J=8.2Hz),9.24-9.26(lH,m),12.37(lH,s).
[0395] 4 （ベンゾフラン 2 ィル） 2—（4 -トロベンズアミド）安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.29- 7.34(lH,m),7.37-7.43(lH,m),7.63(lH,s), 7.70- 7.74(2
6
H,m),7.81(lH,dd,J=8.4,1.7Hz),8.16(lH,d,J=8.4Hz),8.22(2H,d,J=8.8Hz),8.45(2H,d,J =8.8Hz),9.21(lH,d,J=1.7Hz),12.40(lH,s).
[0396] 4 （ベンゾフラン 2 ィル） 2 （シンナムアミド）安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.95(lH,d,J=15.4Hz),7.29- 7.34(lH,m),7.37- 7.50(4H,m),7.
6
60(lH,s),7.66-7.81(6H,m),8.12(lH,d,J=8.3Hz),9.21(lH,d,J=1.7Hz),11.47(lH,s).
[0397] 実施例 173
Figure imgf000140_0001
tert—ブチル = 2 アミノー 4— (4— (tert—ブトキシカルボ-ル）ォキシフエ-ル） ベンゾアート 60mgの塩化メチレン 3.5mL溶液に、室温で、トリェチルァミン 0.044mLお よび 4—フルォロベンゾイルクロリド 0.028mLを順次カ卩え、同温度で 5時間攪拌した。 反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、減圧下で 溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス 社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert 一ブチル =4一 （4一 （tert ブトキシカルボ-ル）ォキシフエ-ル）一 2—（4一フルォ 口べンズアミド）ベンゾアートを得た。 ·6'(ζΗ6·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)εθ·6'(ω'Ηΐ)εε·8— 8S'8'(ra'HI)SS'8— ΐ·8'(ζΗ ·8=ί"'Ρ'Ηΐ)ΐΓ8'(ω'Η
Ζ·Ζ— 83·Ζ'(ΖΗ8·ΐ' ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)¾·Ζ'(ΖΗΖ·8=ΓΡ'Ηζ)ε6·9:ΐΗ(9ρ— OSW I) Ν—Ητ
m
( - Jpd^^ - →- 01^ ^^ / 一 S /— 、 ^ 、ベ:^) -Ζ [ΐΟΜ)] •( BOjq'HT)S8"ST-Se-Sr(s'HT)^r2r(s'HT)8 -6'(zH9"T=rP'H
Figure imgf000141_0001
ΐ' ·8=ί"'ΡΡ'Η
T)2^" 'W8=rP'HT)Sr '(zH8"8=rP'H2)T6"9'(s'H2) r9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔
Figure imgf000141_0002
Figure imgf000141_0003
8Ζΐ〜 Ζΐ ¾Ϊ [86S0] •(S'HI) S ΐ'(δ'Ηΐ)6Γ6'(ζΗΖ·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)86·8'(ω'Ηε)0ΐ·8— 00·8
'(zH8"8=rP'H2)8S" '(ra'He)oe" -2^" '(zH8"8=rP'H2)26"9： 1!} 9 ( P-0S a)H N-HT
°^ ¾Sui6^^¾¾ (、 Xベ:^
- 2-
Figure imgf000141_0004
、つ ¾9¾呦^圑、"¥D
^^^^ o^ ^ 、つ辛爵 瀚缀 止 s教
z^ ^W^^woi ^^^H、コ H— :^ Xベ:^ ΰ / 一 ）
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 6£V C60Z90/900Z OAV m
Figure imgf000142_0001
、つ辛爵 瀚缀、 止 s教。 ·η
Figure imgf000142_0002
/
→) -z- - /— ^^ [ε Ί] ^>^)→= - :^ χベ:^ ΰ / 一 ） -Ζ- ( / - 9 - /— ^^ [ε Ί] ^>^) „、^ cfH]— ^^ム！ ^マ f 、¾呦爵 ¾ ί ^ 。：
つ辛爵 瀚缀 止 教 ^ ^ mM^ ^w mm^ ^c^m^m^m
— ^QTfiT^so'oベ ^ ^エ fH \ ¾累 ^\ W^m^^^^ ^mW —
Figure imgf000142_0003
611\ Μ [SOW)] •( BOjq'HT)0 -ST-ersr(s'HWn'(
Figure imgf000142_0004
)e9" '(ra'H2)6S" -Se" '(ra'HW -8S" '(ra'He)S6"9-88"9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
Figure imgf000142_0005
→- マ べ 、） -Z
•(s'HI)SS I'(S'HI
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L9£ZZ0/S00Zdr/13d C60Z90/900Z OAV 実施例 185
Figure imgf000145_0001
実施例 184と同様にして、以下の化合物を得た。
4— (ベンゾフラン一 2—ィル） 2— (5— (1H ピロール一 1—ィル）ピリジン一 3— カルボキサミド)安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.39— 6.41(2H,m),7.30— 7.43(2H,m),7.59— 7.63(2H,m),7.65(
6
lH,s),7.71-7.76(lH,m),7.83(lH,dd,J=8.4,1.6Hz),8.17(lH,d,J=8.4Hz),8.48-8.51(lH, m),9.01(lH,d,J=1.5Hz),9.18(lH,d,J=2.4Hz),9.22(lH,d,J=1.4Hz),12.33(lH,s).
実施例 186
Figure imgf000145_0002
2, 3 ジメチル安息香酸 41mgに、室温で、塩化メチレン 1.7mL、 N, N—ジメチルホ ルムアミド Ι.Ο Lおよびォキサリルクロリド 0.025mLを順次加え、同温度で 1時間攪拌 した。反応混合物を、 tert—ブチル = 2 アミノー 4— (4— (tert ブトキシカルボ- ル）ォキシフエ-ル）ベンゾアート 62mg、塩化メチレン 2.8mLおよびトリェチルァミン 0.3 6mL混液に加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキ サン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert—ブチル = 2— (2, 3 ジメチルベンズアミ ド） -4- (4一（tert ブトキシカルボ-ル）ォキシフエ-ル）ベンゾアートを得た。 得られた tert ブチル = 2— (2, 3 ジメチルベンズアミド） 4一（4一（tert ブト キシカルボ-ル）ォキシフエ-ル）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室 温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸ェチルを加え、 固形物をろ取し、白色固体の 2—（2, 3 ジメチルベンズアミド）— 4一（4ーヒドロキシ フエニル)安息香酸 20mgを得た。
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Figure imgf000146_0007
(9p— OS ) 顺— ΗΤ
L9£ZZ0/S00Zdr/13d C60Z90/900Z OAV ジメチルベンズアミド）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLをカ卩え、室温で 2時間攪 拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にメタノールを加え、固形物をろ取 し、白色固体の 4 （ベンゾ [1, 3]ジォキソールー 5—ィル）ー2—（2, 3 ジメチルべ ンズアミド)安息香酸 31mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ fg: 2.31(3H,s),2.33(3H,s),6.11(2H,s),7.08(lH,d,J=8.1Hz),7.20
6
-7.27(2H,m),7.29(lH,d,J=1.7Hz),7.34(lH,d,J=7.3Hz),7.40(lH,d,J=7.3Hz),7.46(lH,d d,J=8.4,1.8Hz),8.05(lH,d,J=8.4Hz),8.93-9.00(lH,broad),11.58(lH,s),13.55-13.75(1 H, broad).
実施例 189
Figure imgf000147_0001
2, 3 ジメチル安息香酸 41mgに、室温で、塩化メチレン 1.7mL、 N, N—ジメチルホ ルムアミド Ι.Ο Lおよびォキサリルクロリド 0.025mLを順次加え、同温度で 1時間攪拌 した。反応混合物を、 tert ブチル = 2 アミノー 4 (2, 4ージフルオロフェ -ル）ベ ンゾアート 49mg、塩化メチレン 2.8mLおよびトリェチルァミン 0.36mL混液に加え、室温 で 1時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を 分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert—ブチル =4— (2, 4 ジフルオロフェ -ル）—2— (2, 3 ジメチ ルベンズアミド）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル =4— (2, 4 ジフルオロフェ-ル） 2—（2, 3 ジメチル ベンズアミド)ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 2時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にメタノールを加え、固形物をろ取し、白色 固体の 4ー（2, 4 ジフルオロフェ-ル） 2—（2, 3 ジメチルベンズアミド）安息香 酸 17mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 2.31(3H,s),2.31(3H,s),7.21-7.30(2H,m),7.31-7.49(4H,m),
6
7.63-7.70(lH,m),8.11(lH,d,J=8.0Hz),8.89(lH,s),11.58(lH,s). 実施例 190
Figure imgf000148_0001
実施例 189と同様にして、以下の化合物を得た。
4— (2, 4 ジフルオロフェ -ル）—2— (5— (1H ピロール— 1—ィル）ピリジン— 3 カルボキサミド)安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.39(2H,t,J=2.2Hz),7.28(lH,td,J=8.7,2.2Hz), 7.42- 7.48(2
6
H,m),7.59(2H,t,J=2.2Hz),7.68(lH,td,J=8.7,6.6Hz),8.16(lH,d,J=8.0Hz),8.46(lH,t,J= 2.2Hz),8.85(lH,d,J=1.4Hz),8.97(lH,d,J=1.7Hz),9.17(lH,d,J=2.3Hz),12.22(lH,s). 実施例 191
Figure imgf000148_0002
2, 3 ジメチル安息香酸 41mgに、室温で、塩化メチレン 1.7mL、 N, N—ジメチルホ ルムアミド Ι.Ο Lおよびォキサリルクロリド 0.025mLを順次加え、同温度で 1時間攪拌 した。反応混合物を、 tert—ブチル = 2 ァミノ一 4— ( (E)—2— (3—メトキシフエ- ル）ビュル）ベンゾアート 52mg、塩化メチレン 2.8mLおよびトリェチルァミン 0.36mL混 液に加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン： 酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2— (2, 3 ジメチルベンズアミド）ー4 — ( (E)— 2— (3—メトキシフエ-ル）ビュル）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2— (2, 3 ジメチルベンズアミド） -4- ( (E) 2—（3— メトキシフエ-ル）ビュル）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLをカ卩え、室温で 2時 間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にメタノールを加え、固形物を ろ取し、白色固体の 2— (2, 3 ジメチルベンズアミド）— 4— ( (E)— 2— (3—メトキシ フエ-ル)ビュル）安息香酸 15mgを得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ値： 2.31(3H,s),2.33(3H,s),3.82(3H,s),6.88—6.91(lH,m),7.21— 7
6
.52(9H,m),8.02(lH,d,J=8.3Hz),8.89(lH,s),11.59(lH,s),13.60(lH,s).
実施例 192
Figure imgf000149_0001
実施例 191と同様にして、以下の化合物を得た。
4- ( (E) - 2- (3—メトキシフエ-ル）ビュル）—2— (5— (1H—ピロール— 1—ィル )ピリジン 3—カルボキサミド)安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ fg: 3.83(3H,s),6.40(2H,t,J=2.2Hz),6.91(lH,ddd,J=8.0,2.5,0.9
6
Hz),7.25-7.44(5H,m),7.53(lH,dd,J=8.3,1.6Hz),7.59(2H,t,J=2.2Hz),8.07(lH,d,J=8.3 Hz),8.45-8.47(lH,m),8.84(lH,d,J=1.7Hz),8.99(lH,d,J=1.6Hz),9.17(lH,d,J=2.4Hz),l 2.20-12.35(lH,broad).
実施例 193
Figure imgf000149_0002
2, 3 ジメチル安息香酸 41mgに、室温で、塩化メチレン 1.7mL、 N, N—ジメチルホ ルムアミド Ι.Ο Lおよびォキサリルクロリド 0.025mLを順次加え、同温度で 1時間攪拌 した。反応混合物を、 tert—ブチル = 2 アミノー 4— (3—クロ口フエ-ル）ベンゾァ ート 49mg、塩化メチレン 2.8mLおよびトリェチルァミン 0.36mL混液に加え、室温で 1時 間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し 、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ト リコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精 製し、 tert ブチル =4— (3 クロ口フエ-ル）—2— (2, 3 ジメチルベンズアミド） ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル =4一（3 クロ口フエニル）ー2— (2, 3 ジメチルベンズアミ ド)ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLをカ卩え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で 〔〕0426
〔〕0425
〔〕0424
Figure imgf000150_0001
〔〕0423 室 〔〕 ¾ϋ042219419
,，,，, ()()()lHs11.58lHs13.60l3.90lHbroad. l
，,,J，,，,，,,J，)()()()() HZ7.41lHd7.5HZ7.527.613Hm7.697.782Hm8.11lHd8.3HZ9.01==ll
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1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 6.91- 6.97(2H,m),7.47- 7.60(3H,m),7.69(lH,dt,J=7.5,1.6H
6
z),7.75(lH,t,J=1.6Hz),7.83-7.89(2H,m),8.12(lH,d,J=8.3Hz),9.07(lH,d,J=1.9Hz),10.
28(lH,s).
実施例 197
Figure imgf000151_0001
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ョードベンゾアート 0.20gの N, N ジメチ ルホルムアミド l.OmL溶液に、室温でシクロペンテン 0.21mL、酢酸カリウム 0.14g、テト ラブチルアンモ -ゥムクロリド 0.13g、トリフエ-ルホスフィン 3. lmgおよび酢酸パラジゥ ム 2.7mgを加え、窒素雰囲気下、同温度で 17時間攪拌した。反応混合物にシクロペン テン 0.21mL、酢酸カリウム 23mg、トリフエ-ルホスフィン 3. lmgおよび酢酸パラジウム 2. 7mgを加え、室温で 9時間攪拌後、 70°Cで 3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷 却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、 10%ク ェン酸水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー [溶離液；トルエン]で精製し、白色固体の tert—ブチル = 2— (ベンズアミ ド） 4— (2—シクロペンテン一 1—ィル）ベンゾアート 94mgを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ fg: 1.62(9H,s),1.72-1.84(lH,m),2.37-2.61(3H,m),3.94-4.03(lH,
3
m),5.78-5.82(lH,m),5.98-6.03(lH,m),6.93(lH,dd,J=8.3,1.6Hz),7.49-7.59(3H,m),7.9 4(lH,d,J=8.3Hz),8.04-8.09(2H,m),8.80(lH,d,J=1.6Hz),12.22(lH,s).
実施例 198
Figure imgf000151_0002
tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）—4— (2 シクロペンテン— 1—ィル）ベンゾァ ート 87mgのトリフルォロ酢酸 10mL溶液を、室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留 去し、得られた残留物にメタノールをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 2—（ベンズ アミド）—4— (2 シクロペンテン— 1—ィル)安息香酸 52mgを得た。
nH-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.62- 1.74(lH,m),2.35- 2.55(3H,m),3.92- 4.00(lH,m),5.78
6
-5.83(lH,m),6.00-6.04(lH,m),7.03(lH,dd,J=8.2,1.5Hz),7.57-7.68(3H,m),7.93-8.01(
3H,m),8.63(lH,d,J=1.5Hz),12.24(lH,s).
実施例 199
Figure imgf000152_0001
2- (ベンズアミド） -4- (2 シクロペンテン 1 ィル）安息香酸 25mgのメタノー ル l.OmLおよび酢酸ェチル 0.5mL混液に、 5%パラジウム 炭素 5.0mgを加え、水素 雰囲気下、室温で 7時間攪拌後、 40°Cで 8時間攪拌し、 45°Cで 15時間攪拌した。不溶 物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にメタノールを加え、固形物 をろ取し、白色固体の 2 （ベンズアミド）ー4ーシクロペンチル安息香酸 16mgを得た
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.52- 1.86(6H,m),1.98- 2.12(2H,m),3.02- 3.12(lH,m),7.10(
6
lH,dd,J=8.0,1.6Hz),7.57-7.68(3H,m),7.94-8.00(3H,m),8.70(lH,d,J=1.6Hz),12.22(l H,s).
実施例 200
Figure imgf000152_0002
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 0.20gのトルエン 4.0mL 溶液に、 4 二トロフエ-ルボロン酸 0.11g、炭酸水素ナトリウム 0.11g、エタノール 1.2m L、水 0.6mLおよびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) 31mgをカ卩え、窒素 雰囲気下、 3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカ •(S'HI ΐ'
Figure imgf000153_0001
(zH8'l 8=rPP'HI)6S (s'HI)8Z (s'H9)SS '(S'H6)S9'I :軍 9 (OQDWH-^
4— 、
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4— : ^( / -ェ cm^^— g 'ε)—，一 Xベ:^) -ζ=Λ^^-^^ 0]
(δ'Ηΐ)69·ΐΐ'(ζΗ9·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)38·8'(ζΗ ·8=ΓΡ'Ηΐ)Μ)·8'(ω'Η Ζ0·8- Ζ6 (ω'Η 8Ζ·Ζ-ε
" '(ra'HS)0 " -8e" '(zH9"TV8=rPP'HT)eS" '(s'H6) e"T:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
Figure imgf000153_0003
S0S〜"[0S圏第 [mo]
•(δ'Ηΐ)99·ΐΐ'(ζΗΖ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)06·8'(ω'Ηε)0 ·8— SS'8'(ZH8'8= ί"'Ρ'Ηΐ)60·8'(ω'Ηε)Μ)·8— 86·Ζ'(ω'Η^)0Ζ·Ζ— 09 '(S'H6)ZS'I :軍 9 ( — OSWa) 顺— Ητ
。 ¾¾SuiOW— :^ ( -ェ — ）→- W X ベ:^) -ζ= -έ ι - ^^ ^ 9 ^ ^- [ I : o I = '■ ^4-^ ·
L9£ZZ0/S00Zdr/13d V9V C60Z90/900Z OAV [0436] tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4一（2 ォキソインドリン 5 ィル）ベンゾァー 卜
1H-NMR(CDC1 ) δ fg: 1.65(9H,s),3.64(2H,s),6.96(lH,d,J=8.1Hz),7.29(lH,dd,J=8.5,
3
1.9Hz),7.52-7.65(5H,m),7.82(lH,s),8.05-8.11(3H,m),9.22(lH,d,J=1.9Hz),12.30(lH, s).
[0437] tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）—4— (3 クロ口 2 フルオロフェ -ル）ベンゾ アート
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.57(9H,s),7.40(lH,t,J=7.9Hz),7.43- 7.47(lH,m),7.54- 7.7
6
2(5H,m),7.96-8.01(2H,m),8.07(lH,d,J=8.3Hz),8.72(lH,s),11.66(lH,s).
[0438] 実施例 206
Figure imgf000154_0001
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 0.20gのトルエン 2.5mL 溶液に、室温で 2, 6 ジフルオロフェ-ルボロン酸 0.10g、炭酸セシウム 0.52g、酢酸 パラジウム 2.4mgおよび 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 6，一ジメトキシビフエ- ル 2.2mgを順次加え、窒素雰囲気下、 80°Cで 1時間 10分間攪拌後、 1時間加熱還流し た。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸パラジウム 2.4mgおよび 2 ジシクロへキ シルホスフィノー 2，， 6，—ジメトキシビフエ-ル 2.2mgをカ卩え、窒素雰囲気下、 1時間 加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸パラジウム 2.4mgおよび 2— ジシクロへキシルホスフィノー 2，， 6，一ジメトキシビフエ-ル 2.2mgをカ卩え、窒素雰囲 気下、 1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、トルエン 2.0mL、 2, 6 ジフルオロフェ-ルボロン酸 0.04g、酢酸パラジウム 2.4mgおよび 2 ジシクロへキ シルホスフィノー 2，， 6，—ジメトキシビフエ-ル 2.2mgをカ卩え、窒素雰囲気下、 1時間 加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 および酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧 下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリ シァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1]で 精製し、白色固体の tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）— 4— (2, 6 ジフルオロフェ -ル）ベンゾアート 31mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.57(9H,s),7.26—7.36(3H,m),7.53—7.67(4H,m), 7.95— 8.00(2
6
H,m),8.07(lH,d,J=8.0Hz),8.57-8.61(lH,m),11.63(lH,s).
実施例 207
Figure imgf000155_0001
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）— 4一（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジ ォキサボロランー2—ィル）べンゾァート80mgのトルェン1.6mL溶液に、室温で 5 ブ ロモベンゾチォフェン 48mg、炭酸水素ナトリウム 40mg、エタノール 0.6mL、水 0.3mLお よびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0) 1 lmgを加え、窒素雰囲気下、 5 時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび水をカロえ た。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェ チル = 20 : 1]で精製し、白色固体の tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 （ベン ゾチォフェン一 5—ィル）ベンゾアート 47mgを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.66(9H,s), 7.40- 7.44(2H,m),7.50(lH,d,J=5.4Hz),7.51- 7.61(3
3
H,m),7.71(lH,dd,J=8.5,1.7Hz),7.96(lH,d,J=8.3Hz),8.08-8.13(3H,m),8.19(lH,d,J=l.
5Hz),9.34(lH,d,J=1.7Hz),12.31(lH,s).
[0440] 実施例 208〜210
実施例 207と同様にして、表 26に示す化合物を得た。
[0441] [表 26]
Figure imgf000156_0001
( / ェ
¾ 、つ辛爵 瀚缀、 止 s教
Figure imgf000156_0002
4O)§ui0W— 、ベ:^ ( -エ — ） -V- (X ^ Xベ:^) -Ζ = Λ(-^ -^^
Figure imgf000156_0003
[3^0]
•(S'HI)6S ΐ'(ζΗΖ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)6Ζ·6'( ωΉε)2Γ8- 0·8'(ωΉ2)28· -9 · '(ωΉε)ΐ9· -23· '(ω'Η2)25· - ^· '(ζΗ ·ΐ'ε·8=Γ'Ρ
Figure imgf000156_0004
:軍 9 ( !DaD)H N-HT
4— 、
( / - 1 - — ΰ0¾ - HI )→)→- Xベ:^) -Ζ = Λ^^-^^
•(S'HI) SI'(ZHS' ΐ=ί"'ρ'Ηΐ)εε·6'(δ'Ηΐ)ΐε·8'(ζΗε·8=ί"'ρ'Ηΐ)εΐ·8'(ω'Η εΐ·8— 0·8'(ωΉε)09· — os'z'C"
'H 0S'Z- 0 (ω'Ηε)9ε· (ω'Ηΐ)Ζ6·9- S6'9'(S'H6)99'I :軍 9 ( !DaD)H N-HT
4— : ^( / — 一 /—、 ベ HI)→- Xベ:^) -Ζ=Λ^^-^^ [ε^ο]
•(S'HI)6S ΐ'(ζΗ0 =f
'ΡΉΐ)0ε·6'(ω'Ηε)2Γ8- 0·8'(ζΗ3·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)96· '(ω'Η2)89· -^9· '(ω'Η^)ΐ9· -ΐ3· ' (ΖΗΟ 'ε·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)8ε·Ζ'(ζΗ0·ΐ =ί"'ΡΡ'Ηΐ) 8·9'(δ'Η6)99·ΐ :軍 9 ( !DaD)H N-HT
4— : ^( / S べ έ ベ:^)→- Xベ:^) -Ζ = Λ^^-^^ [2^0]
Figure imgf000156_0005
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 9V C60Z90/900Z OAV
Figure imgf000157_0001
:ΐ! 9 ( P-OS a)H N-HT
•( BOjq'HT)08"ST-09"Sr(s'HT
)ZS ΐ'(ζΗ8·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)ΐ0·6'(δ'Ηΐ)09·8'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ)Ζ0·8'(ω'Η Ζ0·8— 96·Ζ'(ω'Ηε)
Figure imgf000157_0002
： 1H(9P— OS ) 顺— Ητ
Figure imgf000157_0003
•( Ώοα 'Ηΐ)ΐε·2ΐ-^·2ΐ'(ζΗ ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)εθ·6'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ)^Γ8'(ω'Η2)20·8- 6·
'(ZHO =ΓΡ'Η ΖΖ·Ζ'(ΖΗ8·ΐ=Γ Ηΐ)ε '(ω'Η )0 — 8S'Z:1H(9P— OS ) 顺— HT
^W^ - Q 'ε)→- W^ ^) -Z [6^0] •(S'HI)8S ΐ'(ζΗ8·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)80·6'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ) ΐ·8'(ω'Η ΐ0·8— Ζ6 (ω 'Η 6 — SZ'Z'(m'HS)0 — 63·Ζ'(ΖΗ8·ΐ'ε·8=ΓΡΡ'Ηΐ)ε3·Ζ:!Η(9ρ— OS ) 顺— Ητ
(Λ^—^^ ^- )→- Xベ:^) -Z [8^0]
Figure imgf000157_0004
"[ 〜 SIS圏第 [9^0] •(PB0Jq'HI)SS ΐ— 9S I'(s'HI)9r6'(zHS'8=f'P'HS)6 ε·8'(ζΗ9·8=ΓΡ'Ηΐ)(^·8'(ω'Η ) 0·8— 86 (ω'Η )0Ζ·Ζ— 09 ： \ 9 ( OS ) Η顺— Ητ .9CZZ0/S00Zdf/X3d 991- C60Z90/900Z OAV
Figure imgf000158_0001
•(s'HI)OS ΐ'(ζΗ6·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)^·6'(ζΗ ·8=ΓΡ'Η
I)gr8'(ui'H2)S0"8-86"Z'(ra'H2)98"Z-08"Z'(ra'H2)08"Z-^Z"Z'(ra'He)TZ"Z-6S"Z'(zH6"T
^•8=rPP'HT) S" '(zH2"2=rVH2)8^" '(zH2"2=r H2)2S"9： 1!} 9 ( P-OS a)H N-HT
^W^ ( / - 1 -Λ^ ο\ - HI )→)→- Xベ:^) -Z [L f0
•(S'HI)6S ΐ'(δ'Ηΐ)Ζε·ΐΐ'(ζΗ8·ΐ=ί"'Ρ
Figure imgf000158_0002
)Se" '(ra'H2)½- - ^" '(ra'H2) 2" -T2" '(ra'HT)6 "9-S "9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ ( / 一 一、 ベ Ηΐ)→- Xベ:^) -Z [9SW)] •(PB。jq'HI)S6'SI— OrSI'(s'HI)OS ΐ'(ζΗΟ =ΓΡ'Ηΐ) ΐ·6'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ)3ΐ·8'(ζΗ
2·2=ΓΡ'Ηΐ)60·8'(ζΗ3·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)ε0·8'(ω'Η2)^0·8-86· '(ΖΗ3·8=ΓΡ'Ηΐ)9 · '(ω'Η^)ΐ • -6e" '(zH0"2'S"8=rPP'HT)9S" '(zH0T2"2=rPP'HT)60" :i!}9(P-OS a)H N-HI
邈彔 '¾ ( / S—べ ベ:^)→- 01^ Xベ:^)—Z [SSW)]
•( B0jq'HT)S6"ST-e -Sr(s'HT)ie ΐ'(ζΗΖ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)8ΐ·6'(ζΗ ·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)Ζ^8'(ω'Η (^·8— W8'(ra'HS)WT8— 86 (ZH •e=rP'HT) 8" '(zH Te"8=rPP'HT)^ " '(ra'HS)T " -8S" :i!}9(P-OS a)H N-HI
邈彔 '¾ ( / S—べェ ^ 、ベ:^)→- 01^ Xベ:^)—Z
•(s'HI)WSI'(s'HI)98'8'(zHS'8=rP'HI
) r8'(ra'H2)00"8-S6" '(ra'H^)69" -2e" '(ra'He)se- -^" :i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
^W^ ( -ェ ci / ー 9 'Ζ)→- Xベ:^) -Z
•(PB。jq'HI)9S ΐ— ΐ'(δ'Ηΐ)Ζ6·8'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ
) r8'(ra'H2)00"8-e6" '(ra'HS)2 " -9e" '(ra'H2)^- - S" :i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
^W^ {^—^ J ^ -Z-nn^-Z)一 Xベ:^)—Z [23^0]
•( BOjq'HT)06"ST-09"Sr(s'HT)82"2r(s Ήΐ)Ζ3 ΐ'(ζΗ8·ΐ=ΓΡΉΐ)90·6'(ζΗ3·8=ΓΡΉΐ)0Γ8'(ω'Η2)20·8-96·Ζ'(ω'Η5)0Ζ·Ζ-93·
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 991- C60Z90/900Z OAV ルァセトアミド 2.5mL溶液に、 3—クロ口フエ-ルボロン酸 44mg、炭酸ナトリウム 49mgお よびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフェ-ルホスフィンパラジウム（II) 6 mgをカ卩え、 90°Cで 15時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ポリマー担 持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフェ-ルホスフィンパラジウム（II) 5.7mgをカ卩え、 11 0°Cで 9時間 30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、 酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水 溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1 ]で精製し、 tert—ブチル = 2—（ベンズアミド） -4- (3—クロ口フエ-ル）ベンゾァー 卜を得た。
得られた tert—ブチル = 2—（ベンズアミド） -4- (3—クロ口フエ-ル）ベンゾアート に、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、 得られた残留物にメタノールをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 2— (ベンズアミド） -4- (3—クロ口フエ-ル)安息香酸 21mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.52- 7.74(7H,m),7.77(lH,s),7.97- 8.03(2H,m),8.14(lH,d,J
6
=8.3Hz),9.06(lH,d,J=2.0Hz),12.27(lH,s).
[0459] 実施例 223〜231
実施例 222と同様にして、表 28に示す化合物を得た。
[0460] [表 28]
,C02H
、NHBz
実 3 実施例番号 R3
Figure imgf000160_0001
[0461] 2- (ベンズアミド） 4一（3 フルオロフヱ-ル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 7.27— 7.36(lH,m),7.53— 7.70(7H,m),7.96— 8.02(2H,m),8.14(
6
lH,d,J=8.0Hz),9.08(lH,d,J=1.7Hz),12.24(lH,s).
[0462] 2- (ベンズアミド） 4 (2, 3 ジフルオロフヱ-ル）安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.34- 7.47(3H,m),7.50- 7.70(4H,m),7.95- 8.01(2H,m),8.17(
6
lH,d,J=8.3Hz),8.98(lH,s),12.25(lH,s).
[0463] 2- (ベンズアミド） 4 (3, 5 ジフルオロフヱ-ル）安息香酸
NMR(DMSO— d ) S値： 7.36(lH,tt,J=9.1,2.2Hz),7.43—7.51(2H,m),7.56—7.71(4H,m
6
),7.96-8.03(2H,m),8.14(lH,d,J=8.3Hz),9.04(lH,d,J=1.7Hz),12.27(lH,s).
[0464] 2- (ベンズアミド） 4一（2 ヒドロキシフエ-ル）安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.90- 7.02(2H,m),7.20- 7.28(lH,m),7.32(lH,dd,J=7.7,1.6H
6
z),7.40(lH,dd,J=8.3,1.7Hz),7.57-7.69(3H,m),7.95-8.01(2H,m),8.07(lH,d,J=8.3Hz), 8.96(lH,d,J=1.7Hz),9.75(lH,s),12.20-12.45(lH,broad).
[0465] 2- (ベンズアミド） 4一（4 イソプロポキシフエ-ル）安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.31(6H,d,J=6.1Hz),4.65— 4.76(lH,m),7.05— 7.10(2H,m),7.4
6
8(lH,dd,J=8.3,1.7Hz),7.59-7.70(5H,m),7.96-8.02(2H,m),8.10(lH,d,J=8.3Hz),9.05(l 齄 ¾¾ () £X)〔〕ΡWΛヽ2寸z99寸 0^Ι^ヽ ΠΗ Hl I I—、
一()(¾(¾l (e Q P½06S60s9I69OSrHSsTHrH.NHl:sssIII ---.....
〕SW3 〕89寸 0 〕69寸 0
Figure imgf000161_0001
uo
フィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1]で精製し、 tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）—4— (3— (ヒドロキシメチル）フエ -ル）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2 （ベンズアミド） -4- (3- (ヒドロキシメチル）フエ-ル） ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLをカ卩え、室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶 媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； 60-1 00%ァセトニトリル Ζθ.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、白色固体の 2 （ベン ズアミド） -4- (3 （ヒドロキシメチル）フエ-ル）安息香酸 12mgを得た。 NMR(DM SO— d ) δ fg:4.61(2H,s),5.26-5.40(lH,broad),7.41(lH,d,J=7.6Hz),7.47-7.55(2H,m),
6
7.58-7.73(5H,m),7.97-8.04(2H,m),8.15(lH,d,J=8.3Hz),9.09(lH,d,J=1.7Hz),12.33(l H,s).
[0471] 実施例 233 235
実施例 232と同様にして、表 29に示す化合物を得た。
[0472] [表 29]
実
Figure imgf000162_0001
[0473] 2- (ベンズアミド） 4一（2 イソプロポキシフエ-ル）安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.26(6H,d,J=6.1Hz),4.59- 4.72(lH,m),7.05(lH,t,J=7.3Hz),
6
7.17(lH,d,J=8.1Hz),7.32-7.41(3H,m),7.57-7.68(3H,m),7.95-8.01(2H,m),8.07(lH,d, J=8.3Hz),8.98(lH,d,J=1.7Hz).
[0474] 2- (ベンズアミド） -4- (3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ル)安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ fg: 7.48(lH,d,J=8.0Hz),7.57(lH,dd,J=8.3,1.9Hz),7.59-7.73(5 H,m),7.79(lH,d,J=7.8Hz),7.97-8.03(2H,m),8.16(lH,d,J=8.3Hz),9.08(lH,d,J=1.9Hz), 12.35(lH,s).
[0475] 2- (ベンズアミド） 4一（3 メチルフエ-ル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 2.42(3H,s),7.28(lH,d,J=7.6Hz),7.43(lH,t,J=7.6Hz),7.49- 7
6
.57(3H,m),7.59-7.70(3H,m),7.97-8.02(2H,m),8.13(lH,d,J=8.3Hz),9.07(lH,d,J=1.7H z),12.29(lH,s).
[0476] 実施例 236
Figure imgf000163_0001
tert ブチル = 2 （ベンズアミド） 4 ブロモベンゾアート 70mgの N, N ジメチ ルァセトアミド 2.5mL溶液に、 4 フエノキシフエ-ルボロン酸 60mg、炭酸ナトリウム 49 mgおよびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフェ-ルホスフィンパラジウム (II) 6mgをカ卩え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ポリマ 一担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフェ-ルホスフィンパラジウム（II) 6mgを加え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸 ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液 および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリ コネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精 製し、 tert ブチル = 2 （ベンズアミド） -4- (4 フエノキシフエ-ル）ベンゾアート を得た。
得られた tert ブチル = 2 （ベンズアミド） -4- (4 フエノキシフエ-ル）ベンゾ アートに、トリフルォロ酢酸 5.0mLを加え、室温で 3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留 去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会 社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 1 : 2]で精製し、白色固体 の 2 （ベンズアミド） -4- (4 フエノキシフエ-ル）安息香酸 8.0mgを得た。
NMR(DMSO- d ) S値： 7.08- 7.23(5H,m),7.41- 7.48(2H,m),7.51(lH,dd,J=8.3,1.9H z),7.58-7.70(3H,m),7.74-7.79(2H,m),7.96-8.02(2H,m),8.13(lH,d,J=8.3Hz),9.07(lH, d,J=1.9Hz),12.30(lH,s).
[0477] 実施例 237
Br" 、 、 NHBz
Figure imgf000164_0001
実施例 236と同様にして、以下の化合物を得た。
2- (ベンズアミド）一 4一 （4一ベンゾィルフエ-ル）安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.57- 7.75(7H,m),7.78- 7.84(2H,m),7.89- 7.96(4H,m),7.98-
6
8.03(2H,m),8.19(lH,d,J=8.3Hz),9.17(lH,d,J=1.5Hz),12.29(lH,s).
[0478] 実施例 238
Figure imgf000164_0002
tert ブチル = 2 （ベンズアミド） 4 ブロモベンゾアート 70mgの N, N ジメチ ルァセトアミド 2.5mL溶液に、 4 （ジメチルァミノ）フエ-ルボロン酸 46mg、炭酸ナトリ ゥム 49mgおよびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフェ-ルホスフィンパラ ジゥム (II) 5.7mgを加え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した 後、ポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルフェ-ルホスフィンパラジウム（II) 5. 7mgを加え、 110°Cで 24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物を ろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有機層を分取し、 10%タエ ン酸水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）—4— (4— (ジメチルァミノ）フ ヱニル）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 （4 （ジメチルァミノ）フエ-ル） ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 5.0mLを加え、室温で 3時間攪拌した。減圧下で溶 媒を留去し、酢酸ェチルおよび水をカ卩え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH6.5に 調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にメタノールを加え、固 形物をろ取し、淡黄色固体の 2— (ベンズアミド）—4— (4— (ジメチルァミノ）フエ-ル )安息香酸 3.8mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 2.98(6H,s),6.83— 6.89(2H,m),7.45(lH,dd,J=8.3,1.8Hz),7.5
6
8-7.69(5H,m),7.97-8.02(2H,m),8.06(lH,d,J=8.3Hz),9.05(lH,d,J=1.8Hz),12.32(lH,s) 実施例 239
Figure imgf000165_0001
tert ブチル = 2 （ベンズアミド） 4 ブロモベンゾアート 70mgの N, N ジメチ ルァセトアミド 2.5mL溶液に、 2 メチルフエ-ルボロン酸 38mg、炭酸ナトリウム 49mg およびポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエ-ルホスフィンパラジウム（II) 6mgをカロえ、 110°Cで 20時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ポリマー担持ビス (ァ セタート）トリフエ-ルホスフィンパラジウム（II) 6mgを加え、 110°Cで 22時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン 酸水溶液を加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム 水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した 。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチ ユーブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2— ( ベンズアミド） -4- (2—メチルフエ-ル）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2—（ベンズアミド） -4- (2—メチルフエ-ル）ベンゾァー トに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、 得られた残留物にメタノールをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 2— (ベンズアミド） 一 4一（2 メチルフエ-ル)安息香酸 14mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.29(3H,s),7.18- 7.38(5H,m),7.57- 7.69(3H,m),7.94- 8.00(2
Figure imgf000166_0001
、^继缀 τ¾·2、 ^
Figure imgf000166_0002
薦第 [38^0]
•(S'HI)6S ΐ'(ζΗ0 =f'P'HI)0 ΐ·6'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ)9ΐ·8'(ω'Η9)Ζ0·8— 06 (ω'Η )69·Ζ—93·Ζ:ΐΗ(9ρ— OS ) 顺— Ητ
^w^ - )→- oi^ xベ:^) -z [ 0]
•(S'HI ΐ'(ζΗ
0 =ί"'Ρ'Ηΐ)80·6'(ω'Ηΐ)ε^8— 6ΐ·8'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ)9ΐ·8'('Ηΐ)π·8— S0'8'C"'HS)S0'8—
6"Z'(ra'HT)Z6"Z-26"Z'(zH8"Z=f'VHT)9Z"Z'(ra'H^)0Z"Z-8S"Z:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ ( / ェ , / ε)→- 01^ Xベ:^) -Ζ [S8^0]
Ήΐ)εε·2ΐ'(ζΗ6·ΐ=ΓΡ'Ηΐ) 0·6'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ)2Γ8'(ω'Η2)20·8-96· '(ω'Η3)0 · -83·
'(zH6TS"8=rPP'HT)0e" '(zH0"8=rP'H2)eS" '(s'HS)8S"2:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
m^W^ ( /-^Δ /^→)→- (、 Xベ:^) -Ζ [28^0]
Figure imgf000166_0003
X) 、0Ν
ノ ΙΛΙ
Figure imgf000166_0004
m [I8W)] s 〜 o s圏第 [08^0]
•(s'HI)ZS ΐ'(ζΗ ·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ) Ζ·8'(ζΗΓ8=ΓΡ'Ηΐ)^·8'(ω'Η
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 9V C60Z90/900Z OAV gおよびポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエ-ルホスフィンパラジウム（II) 6mgを加え 、 110°Cで 20時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ポリマー担持ビス (ァ セタート）トリフエ-ルホスフィンパラジウム（II) 6mgを加え、 110°Cで 22時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン 酸水溶液を加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム 水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した 。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチ ユーブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1]で精製し、 tert—ブチル = 2— ( ベンズアミド） -4- (4ーヒドロキシフエ-ル）ベンゾアートを得た。
得られた tert—ブチル = 2—（ベンズアミド） -4- (4ーヒドロキシフエ-ル）ベンゾァ ートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去 し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液; 55-90%ァセト 二トリル ZO.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、白色固体の 2— (ベンズアミド） - 4— (4—ヒドロキシフエ-ル)安息香酸 1.9mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.88— 6.96(2H,m),7.44(lH,dd,J=8.3,1.9Hz),7.56— 7.69(5Η,
6
m),7.96-8.02(2H,m),8.08(lH,d,J=8.3Hz),9.03(lH,d,J=1.9Hz),9.79(lH,s),12.33(lH,s) [0486] 実施例 244
Figure imgf000167_0001
実施例 243と同様にして、以下の化合物を得た。
2- (ベンズアミド）一 4一 （3—ヒドロキシフエニル）安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.86(lH,dd,J=8.1,1.9Hz),7.11-7.19(2H,m),7.33(lH,t,J=7.
6
9Hz),7.47(lH,dd,J=8.1,1.7Hz),7.59-7.70(3H,m),7.97-8.02(2H,m),8.13(lH,d,J=8.1H z),9.06(lH,d,J=1.7Hz),9.69(lH,s),12.30(lH,s).
[0487] 実施例 245
Figure imgf000168_0001
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 0.15gのトルエン 2.1mL 溶液に、 2 フルオロフェ-ルボロン酸 56mg、炭酸水素ナトリウム 0.10g、エタノール 0. 6mL、水 0.3mLおよびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) 23mgをカ卩え、 2 時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 2—フルオロフヱ-ルポロン 酸 17mgおよびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0) 23mgをカ卩え、 2時間加 熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、トルエンおよび飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサ ン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 （2 フ ルオロフェニル）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2—（ベンズアミド） -4- (2—フルオロフェ -ル）ベンゾァ ートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去 し、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエー テルを加え、固形物をろ取し、白色固体の 2 （ベンズアミド）— 4 （2 フルオロフェ ニル)安息香酸 93mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.34- 7.44(3H,m),7.47- 7.55(lH,m),7.56- 7.70(4H,m),7.94-
6
8.01(2H,m),8.16(lH,d,J=8.3Hz),8.96-9.00(lH,m),12.27(lH,s).
[0488] 実施例 246〜250
実施例 245と同様にして、表 31に示す化合物を得た。
[0489] [表 31]
Figure imgf000169_0001
(S'HI)6S ΐ'(ζΗ9·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)ε3·8'(ζΗΐ·8=ΓΡ'Ηΐ)3ΐ·8'(ω'Η 66·Ζ-ε6 (ω'Ηε)69·Ζ-9
S'Z'(ra'HS)SS -Sl (zH9'I'r8=rPP'HI)S0 (s'H9)S0 ：軍 9 ( P- OSW I) 顺- Ητ
^W^ ( -ェ ^ ー 9 'Ζ)→- 01^ Xベ:^)—Z 6W)]
•(s'HI)ZS ΐ'(δ'Ηΐ)96·8'(ζΗ0·8=ΓΡ'Ηΐ
)9r8'(^'H2)T0"8-e6" '(ra'HS)0 " -ee" '(ra'H2)0e" -0^" :i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
Figure imgf000169_0002
-g)一 Xベ:^)—Z [S6W)]
•(S'HI) SI'(ZH
6·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)30·6'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ) Γ8'(ω'Ηε)ΐΟ·8— 96 '(zH9'8=f'P'HI)I8 '(zHS 'ε· 8=rPP'HT)S " '(ra'He)0 " -8e" '(zH6TS"8=rPP'HT) S" :i!}9(P-OS a)H N-HI
^W^ - 'ε)→- Xベ:^) -Z [26^0] •(S'HI)8S ΐ'(ζΗΖ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ) 8·8'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ)3ΐ·8'(ω'Η 00·8— 6 (ω 'H^)69" - e" '(ra'He)TS- -S^" '(zH TS"8=rPP'HT)62" :i!}9(P-OS a)H N-HI
^W^ ( /—^Δ ^-Ζ)→- Xベ:^) -Z [I6W)] •(s'HI)ZS ΐ'(ζΗΖ·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)90·6'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ)^·8'(ω'Η Ζ0·8 — 96 C"'HS)( —8S'Z'(ra'H )ZS'Z— (ω'Ηε) ε — ：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔霄 ¾ ( / ェ ^ 一 ΰ / ー ε)→- Xベ:^) -Z [06W)]
Figure imgf000169_0003
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 19 V C60Z90/900Z OAV tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 0.15gのトルエン 2.1mL 溶液に、 2 クロ口 6 フルオロフェ-ルボロン酸 83mg、炭酸水素ナトリウム 0.10g、 エタノール 0.6mL、水 0.3mLおよびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) 23 mgを加え、 2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 2 クロロー 6 フルオロフェ-ルボロン酸 21mgおよびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム (0) 23mgをカ卩え、 2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、トルエン および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチュ ーブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2— ( ベンズアミド） 4— (2—クロ口一 6—フルオロフェ -ル）ベンゾアートを得た。
得られた tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）—4— (2 クロ口 6 フルオロフェ- ル)ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLをカ卩え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で 溶媒を留去し、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シ リカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液； 70-100%ァセトニトリル Z0.1 %トリフルォロ 酢酸水溶液]で精製し、白色固体の 2 （ベンズアミド） -4- (2 クロロー 6 フルォ 口フエ-ル）安息香酸 5.8mgを得た。
NMR(DMSO- d ) S値： 7.23(lH,dd,J=8.3,1.6Hz),7.37-7.45(lH,m),7.49-7.70(5H,
6
m),7.93-7.99(2H,m),8.17(lH,d,J=8.3Hz),8.73-8.77(lH,m),12.28(lH,s).
実施例 252
Figure imgf000170_0001
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）— 4一（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジ ォキサボロランー2 ィル）ベンゾアート 0.37gのトルエン 2.1mL溶液に、室温で 4ーブ 口モー 2 クロ口フエノール 0.15g、炭酸水素ナトリウム 0.18g、エタノール 0.6mL、水 0.3 mLおよびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0) 42mgをカ卩え、 4時間加熱還 流した。反応混合物を室温まで冷却した後、トルエンおよび飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、酢酸ェチル を加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留 物にへキサンをカ卩え、固形物をろ取し、 tert ブチル = 2 （ベンズアミド） -4- (3 —クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ル）ベンゾアートを得た。
得られた tert—ブチル = 2— (ベンズアミド） 4— (3—クロ口一 4 ヒドロキシフエ- ル)ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLをカ卩え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で 溶媒を留去し、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソ プロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 2 （ベンズアミド）— 4 （3 —クロ口— 4—ヒドロキシフエ-ル）安息香酸 94mgを得た。
NMR(DMSO- d ) S値： 7.13(lH,d,J=8.3Hz),7.48(lH,dd,J=8.3,1.7Hz),7.56(lH,dd,
6
J=8.4,2.3Hz),7.57-7.72(4H,m),7.96-8.01(2H,m),8.09(lH,d,J=8.3Hz),9.01(lH,d,J=l. 7Hz),10.50-10.66(lH,broad),12.26(lH,s).
実施例 253
Figure imgf000171_0001
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 70mgのトルエン 1.4mL 溶液に、室温でインドリン 0.031mL、炭酸セシウム 0.12g、トリス（ジベンジリデンァセト ン）ジパラジウム（0) 1.7mg、酢酸パラジウム 0.8mgおよび 2 ジシクロへキシルホスフィ ノ— 2，， 4，， 6，—トリイソプロピルビフエ-ル 4.4mgをカ卩え、窒素雰囲気下、 3時間加 熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水 溶液を加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状 )、溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、黄色油状物の tert—ブチル = 2- (ベンズアミド）—4— (インドリン— 1—ィル）ベンゾアート 77mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.63(9H,s),3.17(2H,t,J=8.4Hz),4.10(2H,t,J=8.4Hz),6.86(lH,t
3
d,J=7.4,0.8Hz),6.96(lH,dd,J=8.9,2.5Hz),7.16-7.24(2H,m),7.46-7.57(4H,m),7.97(lH ,d,J=8.9Hz),8.06-8.10(2H,m),8.81(lH,d,J=2.5Hz),12.40(lH,s). [0498] 実施例 254
Figure imgf000172_0001
tert ブチル = 2 （ベンズアミド） -4- (インドリン 1 ィル）ベンゾアート 75mg のトリフルォロ酢酸 5.0mL溶液を、室温で 1時間 30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留 去し、酢酸ェチルおよび水をカ卩え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH6.5に調整し た。有機層を分取し、水および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にメタノールを 加え、固形物をろ取し、黄色固体の 2— (ベンズアミド） -4- (インドリン— 1—ィル） 安息香酸 51mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 3.17(2H,t,J=8.4Hz),4.06(2H,t,J=8.4Hz),6.88(lH,t,J=7.4Hz
6
),6.95(lH,dd,J=9.0,2.4Hz),7.19(lH,t,J=7.6Hz),7.27(lH,d,J=7.3Hz),7.48(lH,d,J=8.0
Hz),7.58-7.69(3H,m),7.96-8.02(2H,m),8.02(lH,d,J=9.0Hz),8.82(lH,d,J=2.4Hz),12.5
0(lH,s),13.26(lH,s).
[0499] 実施例 255〜277
実施例 34と同様にして、表 32に示す化合物を得た。
[0500] [表 32]
Figure imgf000173_0001
(9P— OS ) 顺— Ητ
邈彔 '¾ ^ ェ 一 Xベ:^ ^ -Z [S0S0]
•(s'Hi)9rn'(zHs- ΐ=ΓΡ'Ηΐ)^·8'(ζΗ2·8=ΓΡ'Ηΐ)^8· '(ω'Η^)2^· -2ε· '(ω'Η3)2ε· -02· '(ω'Ηΐ)02· -ε r '(zHe-r2-8=rPP'HT)66"9'(s'H2)S -S'(ra'HW2-28"2:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ W ^ -ェ ー S— / ェ 一 [20S0] •( BOjq'HT)0 -ST-0S-Sr(s'HT)29"n' (8Ήΐ)6^·8'(ω'Η2) 6· -98· '(ω'Η2)98· -ΐ8· '(ω'Ηΐ)ΐ8· -ε · '(ω'Η^)2ε· -92· '(ω
'Ηΐ)^· 9ΐ (ζΗΖ·ΐ'ΐ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)εΐ (ω'Η ) SO'S- 06 ：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔霄 ¾0 ^ Xベ：^ ( ^ ΰ / fH) -Z) -Ζ-Λ^^^→ [Toeo]
Figure imgf000173_0002
Figure imgf000173_0003
Figure imgf000173_0004
Figure imgf000173_0005
.9CZZ0/S00Zdf/X3d I· C60Z90/900Z OAV )(5(5((5Ρp 8Ϊ96009S9sS9ΓΗHrss THrΗsSsZ-- 1 I- 1 --.......
Figure imgf000174_0001
()()(¾()(Ρΐ∞22ΐΐΐ9∞9ΐ∞ε20∞ 6 ΐεΗΗΗΓΗ3ΗHβs^^Ζ------ •....... 邈彔 '¾ ^ ェ 一
Figure imgf000175_0001
—Z [8 ISO] •( Ώοα Ήΐ)^·2ΐ-8Γ2ΐ'(ω'Ηΐ)ΐ9·8-83·8'(ω'Η2) 6·
-e6" '(ZH8" =rP'HT)T6" '(ra'HT)S " -2 " '(ZH8" =rVHT)^9" '(ra'H^)Te- -S2" '(ra
'Ηΐ)^· 9ΐ (ζΗΠ'ε·8=ΓΡΡ'Ηΐ)0ΐ (ω'Η ) SO'S— 06 ：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ ^ ェ 一 Xベ:^ crn^ ε) -Ζ [ ieo]
•( Ώοα 'Ηΐ)29·εΐ-½·εΐ'(Ρ¾οα 'Ηΐ)0 ·π-29·π'(ω'Ηΐ)63·8-ε3·8
'(ZHS"8=rP'HT)½" '(ZH TS" =f'PP'HT)T " '(ra'He)e9" -8^" '(ra'H^)2e- -92" '(ra
'Ηΐ)^· 9ΐ (ζΗ3·ΐ'ε·8=ΓΡΡ'Ηΐ)^ (ω'Η ) SO'S- 06 ：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ ^ ェ 一 Xベ:^ crn^— -Z [9 ISO] •(PB0Jq'HI) ; ΐ- ΐ'(δ'Ηΐ)09·8'(ω'Η
2)82"8-^"8'(zH8"Z=rP'HT)^0"8'(zHr8=rP'HT)96"Z'(zH6"Z=f'VHT)Z8"Z'(ra'H^)TS-Z
-32· '(ω'Ηΐ)ΐ2· -9Γ '(ω'Ηΐ)εΓ -0Γ '(ω'Η^)ε0·ε-06·2:ΐ!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔霄 ¾0 ^ χベ：^ ( ^ ΰ / fH)— ε) -Ζ-Λ^^^→ [sieo]
•( BOjq'HT)28"n-^ -n'(s'HT)0e-8'(zH0"8=rP'HT)½" '(ra'HT)69"
-T9" '(ra'H9)SS" -92" '(ra'H2)T2- -2r '(ra'H^)20"S-06"2:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔霄 ¾ ^ ェ 一 χベ:^ ΰ / ー 9 'Z)-Z [WS0] •( Ώοα Ήΐ)9 ·εΐ-^9·εΐ'(ΡΏΟ^Ήΐ)22·2ΐ-9Γ2ΐ'(ω'Ηΐ)29·8-09·8'(ζΗΓ8=Γ 'ΡΉΐ)96· '(ω'Ηΐ)ΐ8· -8 · '(ω'Η2)ε · -^9· '(ω'Ηΐ)25· -6^· '(ω'Η^)ΐε· -32· '(ω
'Ηΐ)(^·Ζ-9ΐ (ζΗΖ·ΐ'ΐ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)0ΐ (ω'Η )00·ε- 06 ：軍 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ ^ ェ 一 Xベ:^ ΰ / ー ε) -Ζ [sieo]
•( BOjq'HT)09"ST-½-Sr(P¾ojq'HT)00"2T- ½·π'(8Ήΐ)99·8'(ω'Η2)96· -06· '(ω'Ηΐ)69· -^9· '(ω'Η2)^· -8ε· '(ω'Η^)ΐε· -3
Ζ (ω'Ηΐ) ·Ζ— 9ΐ (ζΗ0·8=ί"'Ρ'Ηΐ)0ΐ (ω'Η )00·ε— ΐ6 ：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ ^ ェ 一 Xベ:^ ΰ / ー -Ζ [2130]
•(S'HI) ; ΐ'(ω'Ηΐ)Ζ3
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Ήΐ)ΐ2· - Γ '(ζΗ2·ΐ'Γ8=ΓΡΡ'Ηΐ)0Γ '(ω'Η^0·ε-06·2:ΐ!} 9 ( P- OSWa) 顺- Ητ
邈彔 '¾ ^ ェ 一 01^ ^^ 一 s—べェ ^/:ベ:^) -Ζ [neo] .9CZZ0/S00Zdf/X3d ε ι. C60Z90/900Z OAV •(S'HI)8
3·π'(δ'Ηΐ)Ζ3·8'(ζΗ6·ΐ'8· =ΓΡΡ'Ηΐ)^·8'(ζΗΖ·8=ΓΡ'Ηΐ)^ (ζΗ6·ΐ' ·Ζ=ΓΡΡ'Ηΐ)8
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Figure imgf000176_0001
(9ρ— oswa) Ν— ΗΤ
邈彔 '¾
Figure imgf000176_0002
→ [ so]
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'Ηΐ)ΐ — 9ΐ (ζΗ3·ΐ'ΐ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)60 (ω'Η )00·ε— 88 ： 1H(9P— OSWa) N— HT
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邈彔 '¾ ^ ェ 一 Xベ:^ cm^^— 'Ζ) -Ζ [02S0]
Figure imgf000176_0003
(ω'Ηΐ)6ε·8— 9ε·8'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ)8^8'(δ'Ηΐ)^8'(ζΗ0·8=ί"'Ρ'Ηΐ)60·8'(ζΗ0·8=ΓΡ'Ηΐ
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邈彔 '¾ ^ ェ 一 Xベ:^ ( ^ / (H) 一 'Ζ) -Ζ [6 ISO]
•(p q'H ss ΐ- Γ2ΐ'(ω'Ηΐ)ε9·8-ΐ9·8'(ωΉε)86· -ε6· '(ζΗ3·8=ΓΡ'Η2)69· '(ω'Η^)2ε· -92· '(ω
'HI)0S — 9ΐ·Ζ'(ζΗ0·ΐ'0·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)60·Ζ'(ω'Η ΐΟ·ε— 06 ：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT
L9£ZZ0/S00Zdr/13d VLY C60Z90/900Z OAV
Figure imgf000177_0001
2- (4 -トロベンズアミド）ー4 フエネチル安息香酸 7.0mgのメタノール l.OmLお よび酢酸ェチル 2.0mL混液に、 5%パラジウム 炭素 2.0mgを加え、水素雰囲気下、 室温で 2時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の 2 一（4ーァミノべンズアミド） 4 フエネチル安息香酸 4.0mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.80— 2.96(4H,m),5.55— 5.91(2H,broad),6.61(2H,d,J=8.6Hz)
6
,6.81(lH,dd,J=8.0,1.6Hz),7.15-7.20(lH,m),7.24-7.31(4H,m),7.74(2H,d,J=8.6Hz),7.
89(lH,d,J=8.0Hz),8.61(lH,d,J=1.6Hz).
実施例 279
Figure imgf000177_0002
tert ブチル = 2 ァミノ 4 フエネチルベンゾアート 0.15gのトルエン 3.0mL溶液 に、室温でピリジン 0.061mLおよび 2, 6 ジクロ口べンゾイルクロリド 0.086mLを順次 加え、 8時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加えた。有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水 溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチュ ーブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2— (2 , 6—ジクロロべンズアミド） 4—フエネチルベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2— (2, 6 ジクロ口べンズアミド）ー4 フエネチルベンゾ アートに、トリフルォロ酢酸 3.0mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留 去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体 の 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）—4 フエネチル安息香酸 18mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.91— 3.02(4H,m),7.15— 7.22(2H,m),7.26— 7.30(4H,m),7.53— 7.57(lH,m),7.61-7.64(2H,m),7.64(lH,d,J=1.7Hz),7.94(lH,d,J=8.0Hz),8.48-8.50(lH broad), 11.56-11.62(lH,broad).
[0526] 実施例 280
Figure imgf000178_0001
tert—ブチル = 2 アミノー 4—フエ-ルペンゾアート 0.15gのトルエン 3.0mL溶液に 、室温でピリジン 0.090mLおよび 2, 6 ジクロ口べンゾイルクロリド 0.12mLを順次加え 、 4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ピリジン 0.023mLおよび 2, 6 —ジクロ口べンゾイルクロリド 0.040mLを順次カ卩え、 2時間加熱還流した。反応混合物 を室温まで冷却し、水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶 離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2— (2, 6 ジクロ口 ベンズアミド）ー4 フエ-ルペンゾアートを得た。
得られた tert—ブチル = 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）—4—フエ-ルペンゾァ ートに、トリフルォロ酢酸 3.0mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去 し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 2— (2, 6 ジクロ口べンズアミド）ー4 フエ-ル安息香酸 0.10gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 7.46— 7.65(7H,m),7.73(2H,d,J=7.8Hz),8.12(lH,d,J=8.3Hz),
6
8.87-8.89(lH,broad),11.62-11.68(lH,broad),13.76-13.88(lH,broad).
[0527] 実施例 281
Figure imgf000178_0002
tert -ブチル = 2 ァミノ 4—フエノキシベンゾアート 0.15gのトルエン 3.0mL溶液 に、室温でピリジン 0.084mLおよび 2, 6 ジクロ口べンゾイルクロリド 0.1 lmLを順次加 え、 4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ピリジン 0.021mLおよび 2, 6 ジクロロべンゾイルクロリド 0.037mLを順次カ卩え、 4時間加熱還流した。反応混合 物を室温まで冷却し、水を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリ コネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精 製し、 tert ブチル = 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） 4 フエノキシベンゾアート を得た。
得られた tert—ブチル = 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） 4 フエノキシベンゾ アートに、トリフルォロ酢酸 3.0mLを加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留 去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体 の 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） 4 フエノキシ安息香酸 70mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.79(lH,dd,J=8.9,2.1Hz),7.19—7.23(2H,m),7.26—7.32(lH,
6
m),7.48-7.57(3H,m),7.61-7.65(2H,m),8.05(lH,d,J=8.9Hz),8.24-8.28(lH,m).
実施例 282
Figure imgf000179_0001
tert ブチル = 2 ァミノ 4 フエ-ルペンゾアート 60mgの塩化メチレン 3.0mL溶 液に、室温で、トリェチルァミン 0.063mLおよび 2 フルォロベンゾイルクロリド 0.040m Lを順次加え、同温度で 1時間攪拌した。反応混合物に、アミノメチレイティッドポリス チレン 0.51gを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へ キサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2—（2 フルォロベンズアミド ) 4—フエ-ルペンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2—（2 フルォロベンズアミド）ー4 フエ-ルペンゾァー トに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、 得られた残留物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 2— (2-フルォロベンズアミド） 4 フエ-ル安息香酸 6 lmgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 7.39- 7.50(3H,m),7.52- 7.59(3H,m),7.65- 7.76(3H,m),7.96(
6
lH,td,J=7.8,1.8Hz),8.13(lH,d,J=8.3Hz),9.07(lH,d,J=1.7Hz),12.00-12.10(lH,broad)
13.65- 13.85(lH,broad).
[0529] 実施例 283〜319
実施例 282と同様にして、表 33に示す化合物を得た。
[0530] [表 33]
Figure imgf000181_0001
実施例 。2 実施例 。2 実施例 。2
.
Figure imgf000181_0002
2- (3 フルォロベンズアミド） 4 フエニル安息香酸
^-NMRDMSO-d ) δ値： 7.44— 7.49(lHm)，7.51— 7.58(4Hm)，7.65— 7.72(lHm)，7.72—
6
7.77(3H,m)J.81-7.85(lH,m),8 4(lH,dJ=8.3Hz),9.02(lH,d,J=1.7Hz),12.25(lH,s). •( BOjq'HT)S0^T-08"Sr(s'HT)8S"2r(zH0"2=rP'H ΐ)ΐ0·6'(ω'Η2)2ε·8- 2·8'(ζΗε·8=Γ'ΡΉΐ)^Γ8'(ζΗΓ8=Γ'ΡΉΐ)30·8'(ω'Ηΐ)ΐ6· -98· '(
Figure imgf000182_0001
:1Η(9Ρ— OS ) 顺— Ητ
邈彔霄 ¾0 ^ χベ：^ ( ^ ΰ / fH) ε)— S— / -ェ 一 [6SS0] •( BOjq'HT)S8"ST-e9"Sr(s'HT)69"n'(s'HT)88"8'(zHS-8=rP'HT)2r8'( ra'HW -0 " '(ra'He)09" -2e" '(zHeT^" =f'W'HT) ^" :i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 ^ Xベ:^ ( ^ ΰ / fH) -Z) S— / ェ 一 [8SS0]
·(
PBOJq'HI)06'SI— 3Ζ·εΐ'(δ'Ηΐ) ΐ'(ζΗΖ·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)60·6'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ) Γ8'(ζΗε·8= rP'H2)68" '(ra'H2)S " -2 " '(ra'H9)8S" -0^" '(s'HS)^-2:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ -ェ 一 01^ Xベ:^ ^ 一 ）—Z [ZSS0] •(PB。jq'HI)S6'SI— 08'SI'(S'HI)ZS ΐ'(ζΗΖ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)60·6'(ζΗ0·8= ί"'Ρ'Ηΐ) ΐ·8'(ω'Η ) S8 —U (ra'H9)8S'Z—WZ'(s'HS)S ：軍 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ -ェ 一 01^ Xベ:^ ^ ε)—Z [9SS0]
•(δ'Ηΐ)ΐΖ·εΐ'(δ'Ηΐ)69· π'(ΖΗ ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)εθ·6'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ)π·8'(ω'Η2)9 · -ΐ · '(ω'Ηΐ)99· -29· '(ω'Η
S)6S" -0e" '(ra'H2)0e" -S^" '(ra'H2)6S" -SS" '(s'HS)8^"2： 1!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ -ェ 一 01^ Xベ:^ ^ —z [eseo]
•(PB。jq'HI)S6'SI— 0Ζ·εΐ'(δ'Ηΐ)98·ΐΐ'(δ'Ηΐ)06·8'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ)^·8'(ω'Ηε)8Ζ·Ζ
-29" '(ra'He)T9" -2S" '(ra'HT)oe" -^" '(ra'H2)se- -82" :i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔霄 ¾ / ェ 一 Xベ:^ el / ー 9 'Z)-Z [fZ 0
Figure imgf000182_0002
ΐ)90 ΐ— SO ΐ'(ζΗ0 =ί"'Ρ'Ηΐ)Μ)·6'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ)εΐ·8'(ζΗ9·9'8·8=ΓΡ^Ηΐ)Μ)·8'(ω
Figure imgf000182_0003
： 1!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ 一 Xベ:^ ΰ / ー 'ζ) -Ζ [sseo]
•(PB。jq'HI)S6'SI— 3Ζ·εΐ'(δ'Ηΐ) ΐ'(ζΗΖ·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)Μ)·6'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ
)^Γ8'(ω'Η2)60·8-20·8'(ω'Η2) · -ΐ · '(ω'Η9)63· -ε^· :ΐ!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ 一 Xベ:^ ΰ / -v)-z [sseo] .9CZZ0/S00Zdf/X3d 081· C60Z90/900Z OAV ^• -SS" '(ra'H2)sr -60" '(zHS" =r HT)S0" '(s'H¾ ^:i!}9(9p-OS a)H N-HI
邈彔 -ェ 一，— {Λ^Λ^^^Δ-Ζ) -Ζ [Lf 0
•( Boaq'HT)S
Figure imgf000183_0001
Η9·3ΐ=ΓΡΉΐ)99· '(ω'Η ) 3· -ΐ^· '(ζΗ9·3ΐ=ΓΡ'Ηΐ)½·9:ΐ!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ 一 01^ マ べ 、） -Z [9½0] •( BOjq'HT)S "ST-eS"Sr(s'HT)e2-n'(ZH "T=rP'HT) 8"8'(zHS"8= ί"'Ρ'Ηΐ)εθ·8'(ω'Η 69·Ζ— 9 (ω'Η6) ·Ζ— 9S' (s'H 08'S:l! 9 ( P-OS a)H N-HT
^W^ ^ ^ -^—^^-Z) S— / ェ 一 [S½0] •(δ'Ηΐ)ΐ9·εΐ'(δ'Ηΐ)8^π'(ζΗΖ·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)06·8'
Figure imgf000183_0002
— 88·ΐ'(ω'Η ΐ8·ΐ— ·ΐ'(ω'Ηΐ)ΐΖ·ΐ— 09·ΐ'(ω'Η3)¾·ΐ— ΐ·ΐ :軍 9 ( Ρ- 0SWa) 顺- Ητ
邈彔 '¾ -ェ 一
Figure imgf000183_0003
•(ΡΒΟ·^'Ηΐ)06·εΐ— 0Γεΐ'(δ'Ηΐ)80 ΐ'(ζΗΓΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)9
0'6'(ZHS =f'P'HI)SZ'8'(zHS'8=f'P'HI)Sr8'(zHS ' 0·6=ΓΡΡ'Ηΐ)Μ)·8'(ω'Ηζ)3Ζ·Ζ— 0
Ζ·Ζ'(ω'Η^)83·Ζ— ε ·Ζ'(ζΗ0·6=ί"'Ρ'Ηΐ)00·Ζ'(ω'Η8)3Ζ·ε— 09·ε: 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ 一，—
Figure imgf000183_0004
—ζ [ε½ο]
•(pBOjq'HT)08"ST-09"Sr(s'HT)09"n'(s'HT) εθ·6'(ζΗε·8=ΓΡΉΐ)π·8'(ω'Η2)5 · -ΐ · '(ω'Η^)83· -^· '(ΖΗ9· =ΓΡΉΐ)ΐ^· '(ΖΗ
9· =ί"'Ρ'Ηΐ) : (ζΗ9·Ζ=Π'Ηΐ) (δ'Ηε)εε '(S'HS)IS ：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔霄 ¾ / ェ 一 χベ > ^/^ ー ε 'ζ)-ζ [ SO]
Figure imgf000183_0005
•SI— SZ'SI'(S'HI)SS ΐ'(ζΗ0 ： ΓΡ'Ηΐ)60·6'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ)εΐ·8'(ω'Η )6Ζ·Ζ—69 (ω
'HW L-W L'i^m- L=[YH\)LZ- L'^'HZ)ZZ-Z'{S'HZ)Z^Z - 3} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ 一 Xベ:^ ^ ー 'ε) -Ζ [ΐ ο]
•(S'HI) ; ΐ'(ζΗΖ·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)Ζ0·6'(ω'Ηε) ·8— Ζΐ·8'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Η ΐΟ·8'( ω'Η ΖΖ·Ζ— WZ'C"'HS)6S'Z— SS'Z'(zHS'I
Figure imgf000183_0006
9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔霄 ¾ W ^ χベ:^ ( ^ ΰ / fH)→) S— / -ェ 一 [0½0]
L9£ZZ0/S00Zdr/13d C60Z90/900Z OAV •(S'HT
)ZS I'(zHZ'I=f'P'HI)Z0'6'(s'HI)99'8'(zHr8=f'P'HS)9r8'(zH8'8=f'P'HI)Z0'8'(ra'H
8 — ε '(ω'Ηε)63·Ζ— SS'Z'(ra'HI)IS'Z— S 'Z'(S'HS)6S' ：1H(9P— OS ) 顺— Ητ
-ェ — ― Ol^ ^^ ― s— 一 、 (H 、ベ:^— m— ^ — Ό—z [seeo]
•(s'HI)ZS ΐ'(ζΗΖ·ΐ=ί"'Ρ
Ήΐ)π·6'(ζΗ3·ΐ=ΓΡΉΐ)ε3·8'(ζΗ3·8=ΓΡΉΐ)32·8'(ζΗε·8=ΓΡΉΐ)3Γ8'(ω'Η2) 6· -2
6" '(ra'H2)8 " -2 " '(zwe=rP'HT)e9" '(ra'H^)8S" -e^" :i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ 一 ^^ 一 S—べェ ^ 、ベ:^) -Z [2SS0]
'Ηΐ)06·εΐ— ( 'SI'(s'HI)9rSI'(zHZ'I=f'P'HI)Z0'6'(zHS'8=rP'HI)Sr8'(ra'H SZ'Z— 0
" '(ra'H9) S" -S^" '(zHS"8=rP'HT) 0" '(ra'H^)6S^-82^:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '
¾ / -ェ ，一 - 'll ^ si^-Z 'Ζ) -Z [TSSO]
·( psojq'HI)S6'SI— ( 'SI'(S'HI)W ΐ'(ζΗ0 =ΓΡ'Ηΐ)30·6'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ)εΐ·8'(ω'Η 9
Ζ·Ζ— 0 '(ω'Η9)63·Ζ— ε (ζΗΐ ·8=ΓΡ'Ηΐ)εΐ (S'H ZI ·9：軍 9 ( OSWd) Ν— Ητ
Figure imgf000184_0001
•(PBOJq'HI)00'W— 08'SI'(S'HI)SS ΐ'(ζΗΖ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ) 6·8'(ζΗε·8
=ΓΡ'Ηΐ)εΓ8'(ζΗΓΐΌ·3=ΓΡΡ'Ηΐ)96·Ζ'(ΖΗΓΐ'8·ε=ΓΡΡ'Ηΐ)8Ζ·Ζ'(ω'Η2)9Ζ·Ζ-0Ζ·Ζ'(ω
'HS)8S'Z— 0S'Z'(ra'HI)0S'Z— ·Ζ'(ΖΗ8·ε'0·3=ΓΡΡ'Ηΐ)0ε·Ζ:!Η(9ρ— OS ) Η顺— Ητ
^W^ (Λ^4-^ /^ -Ζ- S / -ェ 一 [6½0]
•(s'HI)6rSI'(s'HI)9S ΐ'(ζΗ0 =1" 'ΡΉΐ)εθ·6'(ζΗε·8=ΓΡΉΐ)εΓ8'(ζΗ9 ' ·ΐ=ΓΡΡΉΐ)20·8'(ω'Η2)5 · -69· '(ω'Η^) 3 • -^" '(zH9 'e"S=rPP'HT)0S" '(zH Te"S=rPP'HT) "9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ 一，— ( ^^ ^-Ζ- ^Δ) -Ζ [8½0]
•(S'HI)S8'SI'(S'HI)9S I'
(ΖΗ ·ΐ=ΓΡΉΐ)90·6'(ζΗε·8=ΓΡΉΐ)0Γ8'(ω'Η2)ε · - 9· '(ω'Η^) 3· -ε^· '(ω'Η2)0
L9£ZZ0/S00Zdr/13d C60Z90/900Z OAV
Figure imgf000185_0001
'Ηΐ)0Ζ·εΐ— OS'SI'(s'HI) ·π'(ζΗΖ·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)^·8'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ)Ζ0·8'(ω'Η ΐΖ·Ζ— S
9 (ω'Ηεΐ) ·Ζ— SS (zHZ'I'S = HI)8W(s'HI) ;'S:lH(9p— OS ) Η顺— Ητ
邈彔霄 ¾ / ェ 一 ェ ー S 'Ζ)-Ζ [T9S0] •(s'HI)SrSI'(zHZ'I=f'P'HI)ZZ'8'(zHS'8=f'P'HI)Sr8'(zH0 =f'P'HI)8
8" '(ra'H2)69" -^9" '(ra'H6)eS" -^" '(zH0"2=rP'HT)60" :i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
^W^ (Λ^4-^ /^ - 9 - — .6c¾ - HI - /—^Δ - 1 ) S / -ェ 一 [09S0]
•(S'HI)S ΐ'(ζΗ3·ΐ=ΓΡ'Ηΐ
)36·8'(ω'Η^)8Γ8-90·8'(ω'Η2)8 · -ΐ · '(ω'Η9)63· -3^· :ΐ!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ 一 (Λ^4-^ /^-Ζ- ^Δ :^ >^) -Ζ [6SS0]
•(S'HI)I
9"2r(zHZ-T=rP'HT)80"6'(zHS-8=f'P'HT)9r8'(zH8"Z=f'P'HT)98"Z'(ra'HWZ-69"Z'(
Figure imgf000185_0002
邈彔 -ェ 一 (Λ^4-^ /^-Ζ- ^ >^)—Z [8SS0] •(S'HI)60 ΐ'(ζΗ0 =ΓΡ'Ηΐ)Μ)·6'(δ'Ηΐ)93·8'(ω'Ηΐ)33·8
-ig-8'(ui'H2)8r8-n"8'(ui'H2)08" -S - '(ra'H9)T9" -e^- :i!}9(P-OS a)H N-HI
邈彔 -ェ 一
Figure imgf000185_0003
—z [zeeo]
•(δ'Ηΐ)Μ)·εΐ'(ζΗΖ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)0ΐ·6'(ω'Ηΐ)^·8
-62·8'(ω'Η2)22·8-9Γ8'(ω'Η )6 · -ε3· '(ω'Ηΐ)ΐ5· -9^· :ΐ!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ 一 (Λ^4-^ /^-Ζ- /— ^^ >^)—Z [9SS0] •(8Ήΐ)ΐε·2ΐ'(ΖΗ ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)0Γ6'(ζΗ ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)εε·8'(ω'Η2
)6Γ8-2Γ8'(ζΗ ·ΐ' ·8=ΓΡΡΉΐ)96· '(ζΗ3·8=ΓΡΉΐ)ε8· '(ω'Η2)8 · -2 · '(ωΉε)63
Figure imgf000185_0004
:l! 9(P—OSWa) WN—HI
邈彔 -ェ 一
Figure imgf000185_0005
—z [eeeo]
•(S'HI)^ ΐ'(ω'Ηΐ)00·6— 86·8'(ω'Ηΐ)08·8— 8Ζ·8'(ζΗ0·ΐ' 'ΐ·8=ί"'Ρ
ΡΡ'Ηΐ)ΐ3·8'(ζΗ0·ΐ'3·ΐ'0·8=ί"'ΡΡΡ'Ηΐ)ΐ ·8'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ)3ΐ·8'(ζΗ0·8=ί^'Ηΐ)ε6·Ζ'( ra'H2)8 " -2 " '(ra'He)T9" -2e" '(zHeTS" =f'W'HT)8^" :i!}9(P-OS a)H N-HI
邈彔 -ェ 一 Xベ:^ cH ε) -Ζ [ S0]
L9£ZZ0/S00Zdr/13d C60Z90/900Z OAV ^'λΥ^ \ ¾累、 Su¾9邈ベ^ / 一 ε—べ；^ ( —τ一べ fi ） 9
Figure imgf000186_0001
•( BOjq'HT)S "ST-ee"Sr(s'HT)e2-n'(ZH0"2=rP'HT)S8"8'(zHS" 8=ΓΡΉΐ)30·8'(ω'Η2)ΐ · -39· '(ω'Η2)93· -03· '(ω'Η2)8^· -2^· '(ω'Η^)ΐε· -92·
'(ω'Ηΐ) — 9rZ'(zH9 =f' H Z6 '(ζΗ9·Ζ=Π'Ηζ)9Ζ ：軍 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔霄 ¾ べ ΰ : / ェ ー ε)— S / ェ 一 [Z9S0]
•(s'HT)69"n'WT=f
'ΡΉΐ)9 ·8'(ω'Ηΐ)εε·8-82·8'(8Ήΐ)32·8'(ω'Η2)5Γ8-0Γ8'(ω'Η2)9 · -0 · '(ζΗ ·ΐ'ε •8=f'PP'HT)09" '(ra'H2) e" -Se" '(zH9T^" =f'W'HT) ^" :i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔霄 ¾W ^ χベ:^ ( ^ ΰ / fH) 一 'Ζ)-Ζ- /—^Δ→ [99S0]
•(s'HT)2Z-n'(s'HT)T6"8'(zH
S"8=f'P'HT)n"8'(zH0"2=rP'HT)S8"Z'(zHS"8=rP'HT)6Z"Z'(ra'H2)9Z"Z-0Z"Z'(zH0"2'S
Figure imgf000186_0002
:¾ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ 一 Xベ:^ cm^^— 'Ζ) -Ζ [S9S0] •(s'HI)SS ΐ'(ω'Ηΐ)Μ)·6— Ζ0·6'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ) ΐ·8'(ω'Η Ζ0·8— Ζ6 ( ω'Η )ΖΖ·Ζ— 89 (ω'Ηε)63·Ζ— SS'Z'(zH9'I' =r 'HI) ·Ζ:¾ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ 一
Figure imgf000186_0003
•(s'HI)ZS ΐ'(ζΗ0 = rP'HT)00"6'(zH0"8=rP'HT)^r8'(zH8"T=rVHT)66"Z'(ra'HT)96"Z-26"Z'(ra'HS)8Z-Z-T
" '(zH6" =rVHT)99" '(ra'He)6S" -2e" '(ra'HT)oe" -^" :i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ 一 Xベ:^ cic^ ε) -Ζ [S9S0]
Figure imgf000186_0004
6·8'(ζΗε·8=ΓΡΉΐ)2Γ8'(ωΉε)8 · -ΐ · '(ω'Η )39· -^· :ΐ!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ 一 Xベ:^ cic^ -Z [29S0] .9CZZ0/S00Zdf/X3d ャ81> C60Z90/900Z OAV ン 1.3mL、 N, N ジメチルホルムアミド 1.3 μ Lおよびォキサリルクロリド 0.031mLを順 次加え、同温度で 1時間攪拌した。反応混合物を、 tert—ブチル = 2 アミノー 4 フ エノキシベンゾアート 57mg、塩化メチレン 3.7mLおよびトリェチルァミン 0.22mL混液に 加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェ チル =8 : 1]で精製し、 tert -ブチル = 4 フエノキシ 2— (6 (ピペリジン 1 ィ ル）ピリジン 3—カルボキサミド）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル =4 フエノキシ 2—（6 （ピペリジン 1 ィル）ピリジン 3 カルボキサミド）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLをカ卩え、室温で 2時間攪 拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH6.5 に調整した。固形物をろ取し、白色固体の 4 フエノキシー2—（6—(ピペリジンー1 —ィル)ピリジン— 3 カルボキサミド)安息香酸 23mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ fg: 1.47-1.70(6H,m),3.62-3.70(4H,m),6.73(lH,dd,J=9.0,2.6H
6
z),6.93(lH,d,J=9.2Hz),7.15-7.18(2H,m),7.25-7.30(lH,m),7.45-7.52(2H,m),7.91(lH, dd,J=9.2,2.6Hz),8.05(lH,d,J=9.0Hz),8.38(lH,d,J=2.6Hz),8.63(lH,d,J=2.6Hz),12.22( lH,s).
実施例 321
Figure imgf000187_0001
tert -ブチル = 2 ァミノ 4 フエノキシベンゾアート 60mgの塩化メチレン 3.0mL 溶液に、室温で、トリェチルァミン 0.059mLおよび 2 フルォロベンゾイルクロリド 0.037 mLを順次加え、同温度で 2時間攪拌した。反応混合物に、アミノメチレイティッドポリス チレン 0.48gを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へ キサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 2—（2 フルォロベンズアミド )—4—フエノキシベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2—（2—フルォロベンズアミド） 4 フエノキシベンゾァ ートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去 し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 2 - (2 フルォロベンズアミド） 4 フエノキシ安息香酸 30mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 6.79(lH,dd,J=8.9,2.5Hz),7.16— 7.21(2H,m),7.25— 7.31(1Η,
6
m),7.35-7.53(4H,m),7.63-7.69(lH,m),7.88(lH,td,J=7.8, 1.8Hz),8.06(lH,d,J=8.9Hz): 8.41(lH,d,J=2.5Hz), 12.15-12.19(lH,broad), 13.50-13.70(lH,broad).
[0570] 実施例 322〜344
実施例 321と同様にして、表 34に示す化合物を得た。
[0571] [表 34]
Figure imgf000188_0001
実施例 。2 実施例 。2 実施例 π2
Figure imgf000188_0002
•(S'HI)69'SI'(S'HI)8S ΐ'(ζΗΖ =ί"'Ρ'Ηΐ)^·8'(ζΗ6·8=ί"'Ρ'Ηΐ)90·8'(ζΗ6·ΐ=ΓΡ'Η
T)T " '(ZH6T8" =f'PP'HT)^9" '(ra'H2)es- -e^" '(ZH8" =rP'HT " '(ra'HT)Te- -e
'(ω'Η 0 SI'Z'(zHZ ' 6'8=f'PP'HI)SZ'9'(s'H9)0S ： 1Η(9Ρ— OS ) Η顺— Ητ
邈彔 '¾ 、^,ェ 一
Figure imgf000189_0001
'ε)—z [8ZS0]
•( BOjq'HT)06"ST-S9"Sr(s'HT)Se-2r(ra'H2)e^-8
-0^·8'(ζΗ3·2=ΓΡΉΐ)3ε·8'(ω'Η2) Γ8-2Γ8'(ζΗ6·8=ΓΡΉΐ)60·8'(ω'Η2)ε5· -9^· '(ω
'Ηΐ)^· 9Ζ (ω'Η ·Ζ— 9I (ZHS ' 6·8=ΓΡΡ'Ηΐ)^·9:ϋ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 ェ 一 01^ Xベ:^ — ） -Z [ZZS0] •(s'HI)Z9'SI'(s'HI)8S ΐ'(ζΗ9 =ΓΡ'Ηΐ)ΐ ·8'(ζΗ6·8= rP'HT) 0"8'(zH2"8=f'P'H2)28" '(ra'H2)2S- -9^" '(zH2"8=rP'H2)6S" '(ra'HT)ie- -9
2- '(ra'H2)T2- -er '(zH9"2'6"8=rPP'HT)9 -9'(s'HS)6S"2:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 ェ 一 ^Ι· - (^→) -Ζ [9ZS0] •(s'HI)IZ'SI'(s'HI)I ΐ'(ζΗΖ =ί"'Ρ'Ηΐ)ΐ
·8'(ζΗ8·8=ί"'Ρ'Ηΐ)Ζ0·8'(δ'Ηΐ) Ζ·Ζ'(ω'Ηΐ) Ζ·Ζ— 89 (ω'Η )ε3·Ζ—„·Ζ'(ω'Ηΐ)ΐε·Ζ— 9
S 'C"'H IS — 9ΐ·Ζ'(ζΗΖ ' 8'8=f'PP'HI)ZZ'9'(s'HS) (^ ：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 ェ 一 01^ Xベ: ^ ^ ε) -Ζ [ezeo]
•( BOjq'HT)S9"ST-e^-Sr(s'HT)28"n'(zH - Ζ=ί"'Ρ'Ηΐ)6ε·8'(ζΗ6·8=ΓΡ'Ηΐ)30·8'(ω'Ηΐ)09·Ζ-93·Ζ'(ω'Ηε)¾·Ζ- WZ'(ra'HS)9S -S
S 'C"'H IS — 9ΐ·Ζ'(ζΗΖ ' 6'8=f'PP'HI)SZ'9'(s'HS) ：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 ェ 一 01^ Xベ: ^ ^ -Z [fL 0
•(P q'HI)S8'SI- S9'SI'(S'HI) IS I'(ZHS =ί"'Ρ'Ηΐ)Ζε·8'(ω'Ηε) ΐ·8— 90·8'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηζ)86· ' (ra'HS)SS' Ζ ·Ζ'(ω
'Ηΐ)^· 9S (ra'H ^ —9l (zHS ' 6·8=ΓΡΡ'Ηΐ)08·9:ϋ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 ^ xベ: ^( ^ ΰ / fH)→) [SZS0]
•(s'HT)09"Sr(s'HT)28"n'W2=rP'HT) 2- 8'(zH8"8=rP'HT)^0"8'(zHr8=rP'HT)68" '(ra'He) 8" -^ " '(ra'H2)es- -9^" '(zW
=r HT)82" '(zH8" =rP'H2)6r '(zW2'8"8=rPP'HT) "9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 ^ Xベ: ^( ^ ΰ / fH) -z) [ SO]
L9£ZZ0/S00Zdr/13d C60Z90/900Z OAV •(PBOJq'HI)00'W— ( 'SI'(S'HI)S9 ΐ'(δ'Ηΐ)ΐΖ·8'(ω'Ηΐ)03·8
-9^"8'(ra'H2)ZS"8-0S"8'(zH8"8=rP'HT)80"8'(zH6"Z=rVHT)68"Z'(ra'H2)½-Z-9^"Z'(ra
'Ηΐ)εε· 9^'(ω'Η ·Ζ— Ζΐ·Ζ'(ΖΗ ' 8·8=ΓΡΡ'ΗΪ)Ϊ8·9:1Η(9Ρ— OS ) 顺— Ητ
邈彔 ェ 一 01^ Xベ:^ ε) -Ζ [S8S0]
Figure imgf000190_0001
r8'(zH8"8=rP'HT)80"8'(zH8"Z=rP'HT)S0"8'(zH0"8=rVHT)S8"Z'(ra'H2)es-Z-9^"Z'(ra
'Ηΐ)^· 9Ζ (ω'Η ·Ζ— 9ΐ (ζΗ ' 8·8=ΓΡΡ'Ηΐ)ΐ8·9:ϋ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 ^ Xベ: ^( ^ ΰ / fH) ε)
•( BOjq'HT)08"ST-0e-Sr(s'HT) 66·π'(ω'Ηΐ)62·8-32·8'(ζΗ8·8=ΓΡΉΐ)30·8'(ω'Ηΐ)0 · -ΐ9· '(ω'Η2)½· -9^· '(ω'Η
S " -^- '(zH8" =rP'H2)6r '(zW2'8"8=rPP'HT)T8"9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ 一 Xベ:^ ΰ / ー 9 'Z)-Z [S8S0] •(PB。jq'HI)S8'SI— 09'SI'(S'HI)^ ΐ'(ζΗΖ =f'P' Ηΐ)3ε·8'(ζΗ8·8=ΓΡΉΐ)80·8'(ω'Ηΐ)8 · -^ · '(ω'Η2)0 · -29· '(ωΉε)55· -9^· '(ω
'Ηΐ)ΐε· 9Ζ (ω'Η ·Ζ— 9ΐ (ζΗΖ ' 8·8=ΓΡΡ'Ηΐ)08·9:¾ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ 一 Xベ:^ ΰ / ー ε) -Ζ [28S0]
Figure imgf000190_0002
Ήΐ)3ε·π'(ζΗ3·2=ΓΡ'Ηΐ)ΐ2·8'(ζΗ8·8=ΓΡ'Ηΐ)96· '(ω'Η2)6^· -ε^· '(ω'Η9)8ε· -22· Z'(zH9"Z=rP'H2)2rZ'(zHS"2'8"8=rPP'HT)69"9'(s'H2)SZ"S:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '^ΟΙ^Μ^ -ェ ー [T8S0] •(s'HI) 9'SI'(s'HI)SS ΐ'(ζΗ =ί"'Ρ'Ηΐ)Ζ9·8'(ζΗ9 =i"'P'HI)ZS'8'(zH0'6=i"'P'HI)S
0"8'(zW2O"6=f'PP'HT) 6" '(ra'H2)es- -e^" '(ra'HT)ie- -^" '(ra'H2)22- -Sr '(z
Η0·6=ί"'Ρ'Ηΐ)96·9'(ζΗ9 ' 0·6=ί"'ΡΡ'Ηΐ)3Ζ·9'(ω'Η8)3Ζ·ε— ZS'S: 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ 一，— - £
Figure imgf000190_0003
9)—Z [08S0]
•(s'HI)
SS'SI'(s'HI)Srn'(zH9 =ί"'Ρ'Ηΐ)Ο ·8'(ζΗ8·8=ί"'Ρ'Ηΐ)Μ)·8'(ω'Η ·Ζ— 9 ·Ζ'(ω'Η9)
9ΐ (ζΗ9 ' 8'8=f'PP'HI)SZ'9'(s'HS)6S '(S'HS)^ ：軍 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔霄 ¾ ^:,ェ 一 Ol^ χベ > ^/^ ー ε 'Ζ)-Ζ [6ZS0] .9CZZ0/S00Zdf/X3d 881· C60Z90/900Z OAV S)SI'Z— Οΐ (ζΗΐ =ΓΡ'Ηΐ) 0 (ζΗΖ ' 6·8=ΓΡΡ'Ηΐ)εΖ·9:!Η(9ρ— OS ) 顺— Ητ
m 彔 ^ ^^ 一 s— 一 ½ — m— / ェ — i) -z-^ ^ → [s6eo]
•( BOjq'HT
)06·εΐ— S9'SI'(S'HI)ZS ΐ'(ζΗ9 =ΓΡ'Ηΐ)8Ζ·8'(ω'Η Μ)·8'(ω'Η )93·Ζ— 9 (ω
'Ηΐ)^· 9Ζ (ω'Η ^·Ζ—Ζΐ (ζΗ9 ' 8·8=ΓΡΡ'Ηΐ)08·9:ϋ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ 一，— (Λ^4-^ /^-Ζ- ^Δ :^ >^)—Z [T6S0]
•(s'HI)SS ΐ
'(ζΗΖ·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)Ζ ·8'(ζΗΖ =f'P'HI)„'8'(zH 8=f'P'HI)SS'8'(zH8'8=f'P'HI)60'8'(z
We=rP'HT)S6" '(ZH T^"8=f'PP'HT) 8" '(zWS=rP'HT)29" '(ra'H2)es- - ^" '(ra
'HT)2S" - 2" '(ra'H2)22- - r '(zH "2'8"8=rPP'HT)8 "9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ 一 — 01^ ^^ 一 S—べェ ^ 、ベ:^) -Z [06S0] •(ΡΒΟ·^'Ηΐ)08·εΐ— 3 ·εΐ'(δ'Ηΐ)88·π'(ω'Ηΐ)8Ζ·8— 9Ζ·8'(ζΗ8·8=ΓΡ'Ηΐ)30·8'(ζΗ6·ΐ
=rP'HT)T8" '(ZHS"8=rP'HT)^ " '(ZH2"2'S"8=f'PP'HT)09" '(ra'H2)es- -S^" '(zW
= 'Ηΐ)8Ζ (ζΗ8·Ζ=ΓΡ'Η 8ΐ (ζΗΖ ' 8·8=ΓΡΡ'Ηΐ)08·9:119 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ ，一 Xベ:^ cm^^— 'Ζ) -Ζ [68S0]
•(S'HI)^ ΐ'(ζΗ9 =f'P'
Ηΐ)9ε·8'(ζΗ6·8=ΓΡΉΐ) 0·8'(ω'Η2)56· -88· '(ω'Η2)0 · -^9· '(ω'Η2)25· -9^· '(ω
'Ηΐ)^· 9Ζ (ω'Η ·Ζ— 9ΐ (ζΗ9 ' 6·8=ΓΡΡ'Ηΐ)8 9:軍 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ 一
Figure imgf000191_0001
-Z [88S0] •(s'HT)S^-2rW2=rP'HT -8'(zH8"8=f 'ΡΉΐ) 0·8'(ω'Η2)56· -^8· '(ω'Ηΐ)9 · -69· '(ω'Ηΐ)59· -09· '(ω'Η2)ε5· -3^· '(ω
'Ηΐ)ΐε·Ζ— SS (ra'H 'Z— 9ΐ (ζΗ ' 8·8=ΓΡΡ'Ηΐ)6 9:軍 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ 一 Xベ:^ cic^ ε) -Ζ [Z8S0] •( BOjq'HT)S -ST-0S-Sr(s'HT)98"n
'(ω'Ηΐ) Γ8— 0ε·8'(ζΗ6·8=ί"'Ρ'Ηΐ)30·8'(ζΗ9·ΐ' · =ί"'ΡΡ'Ηΐ)69· ' C"'HS)S9' 9 · '
'Ηΐ)^· 9Ζ (ω'Η ^·Ζ—9ΐ (ζΗ ' 6·8=ΓΡΡ'Ηΐ)6 9:軍 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ 一 Xベ:^ cic^ -Z [98S0] .9CZZ0/S00Zdf/X3d 681· C60Z90/900Z OAV 一（、 (^ ( -ェ ^ 一 '£) -£) -Ζ- (Ή α> ^ α¾ ¾
、つ辛爵 瀚缀 止 s教 °
Figure imgf000192_0001
— 、ベ:^ -ェ — 、
/ -ェ ，一
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-^^-
(a) ^ ^ [ I： ^ = - ^OOZ -^^^^ ¾
Figure imgf000192_0003
止 s教 ^ ^ m^ ^w mm^ ^c^m^m^m ^m-^ ^
^ ^ ^z^n Di n^s'oベ ^ ェ (H、 ベ ^
、SUI S4— ェ 一 —,^ —s= ^ : ^^ ^Έ。 つ 'Ν ^Z'l A-^^ \ ¾累、コ) Sra69^¾¾ ^^^ ー 'ε
Figure imgf000192_0004
9^£\ M [S6S0] •( BOjq'HT)09"ST-0^"Sr(s'HT)9S"n'(zHS-2=rP'HT)T
2"8'(zH6"8=rP'HT)86" '(ra'H2)0e" -S^" '(ra'HS)Te- -T2" '(ra'He)T2- -n" '(ZHS"2
'6·8=ΓΡΡ'Ηΐ)69·9'(ζΗΖ·Ζ=ί"'νΗ 06 '(ζΗΖ·Ζ=Π'Ηζ)69 ：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔霄 ¾ べ ΰ 1 / ェ ー ε) -Z
Figure imgf000192_0005
•(s'HT)98"n'(zH6"Z=rP'T)Z2-8'(s'HT)S2-8
(ZHS =ί"'Ρ'Ηΐ)6ΐ·8'(ζΗ6·Ζ=ί"'Ρ'Ηΐ)60·8'(ζΗ6·8=ί"'Ρ'Ηΐ)30·8'(ω'Ηζ)ε3·Ζ— S Z'(ra'H
Figure imgf000192_0006
(9Ρ— OS ) Η顺— Ητ
邈彔霄 ¾W ^ χベ:^ ( ^ ΰ / fH) 一 'Z) -Z-^ ^^→ [S6S0]
•(S'HI)^ ΐ'(ζΗΓΖ=ί"'Ρ'Ηΐ)εΐ
·8'(ζΗ6·8=ΓΡΉΐ)^0·8'(ζΗΓ2=ΓΡΉΐ)98· '(ω'Η )8^· -0^· '(ω'Ηΐ)52· -02· '(ω'Η
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 06V C60Z90/900Z OAV S)8e" -Te" '(zHeTS" =rw'HT) ^" '(zH9"eT=rP'HT)0^" :i!}9(P-OS a)H N-HI (H邈彔 ^ (^ （ — —ベ ίί ）— ε— (3))—s— -ェ —
Figure imgf000193_0001
[SS¾ [Z6S0] 〜 9 ε圏第 [96S0] •( BOjq'HT)S TT-Oe
•Sr(s'HT)ZS"n'(ZHZ"T=rP'HT)00"6'(zW8=rP'HT)60"8'(zH8"Z=rP'H2)TZ"Z'(ZHS"e ΐ=ΓΡΉΐ)63· '(ω'Η^) 3· -ε^· '(ΖΗ3·ΐ=ΓΡΉΐ)0^· '(ΖΗ ·ΐ^·8=ΓΡΡΉΐ)92· '(ΖΗε· 8=rP'HT)T0" '(zHe-eT=rP'HW9'(s'HS)S8"S'(s'HS)T8"S:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
。 §ω02邈彔霄 ¾ / ェ ー
ί9£ΖΖ0/ζ00Ζάΐ/13ά V6V C60Z90/900Z OAV 邈彔 -ェ 一 W^ ^^^^- -Z [9090] •( BOjq'HT)S0^T-S -Sr(s'HT) 2-2T
'(ΖΗ ·ΐ=ΓΡΉΐ)ε0·6'(ζΗε·8=ΓΡΉΐ)^Γ8'(ω'Ηΐ)06· -38· '(ωΉε) · -0 · '(ΖΗ6· =
'Ηΐ)ζ9·ζ'(ω'Ηε)63·ζ— is'z'(m'Hs)os'z— ε (δΉε)εε ：！^ 9 ( p-os a)H N-HT
邈彔 '¾ -ェ 一 01^ Xベ:^ ^ EH¾~ ー ε)—z [S090]
'HI)0rW— SZ'SI'(S'HI)9S ΐ'(ζΗΖ·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)30·6'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ)9Γ8'(ω'Η 30·8— 8
6 (ζΗ8·Ζ=ΓΡ'Η Ζ·Ζ'(ω'ΗΖ)ε9·Ζ—ε3·Ζ'(ω'Ηΐ)ΐ3·Ζ— S 'Z:1! 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾(、 ^ ^^ 一 s— 一 、 ^ ^ -ェ —ε) — / ェ 一 [w)90]
•(s'HI)I0'W'(s'HI)S SI'(s'HI)Zr6'(zH0'8=rP'HI)Sr8'(ra'H
2)68" -S8" '(ra'H2) " -T " '(ra'H )6S" -8S" '(s'HT)e2- :i!} 9 ( P-OS a)H N-HT 邈彔 '¾(、 ^ ^^ 一 s— 一 ½ — m— / ェ — ε) -ェ — [εο9θ]
•( BOjq'HT)06"2T-28"2r(P^ 'HT)08"n-e9"n'WT=rP'HT)e
6·8'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ)80·8'(ω'Η^)3Ζ·Ζ— Z9 (ra'H8)SS'Z— 8S :1! 9 ( P-OS a)H N-HT 邈彔 '¾(、 ^ ^^ 一 — 一 ½ — m— / ェ — s) -ェ — [2090]
•(s'HI)WSI'(zHS'I=f
'Ρ'Ηΐ)6 ·6'(ζΗΖ·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ) ^6'(ζΗ^ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)Ζ9·8'(ω'Η 8ε·8— 0ε·8'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ
) r8'(ra'H2)6 " -^ " '(ra'H9)99" -W '(ra'HT)oe" -e^" :i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
^ '^(Λ^4-^ /^→- ^ ^ /-^Δ-9) — / ェ 一 [1090] •(ζΗ8· =ΓΡ'Ηΐ)2^·8'(ω'Η2)26· -88· '(ω'Ηε)0 · -ΐ9· '(ω'Ηε)ΐ^· -^
S" '(ra'H2)2e- - 2" '(zH8" =rP'HT)T2" '(ra'HT)0 "9-9S"9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾(、 ^ ci l / ェ —ε) — / ェ 一 [0090]
•( BOjq'HT)O T
ΐ— 3 ·εΐ'(δ'Ηΐ)60·εΐ'(ζΗΖ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)(^·6'(ω'Ηΐ)63·8— 93·8'(ζΗ0·8=ΓΡ'Ηΐ)^·8'(ω'Η
T)88" -S8" '(ra'H2) " -2 " '(ra'HS)T9" -^" '(s'HS)T "2:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ 一，— ( ^^ ^-Ζ - ^(^Λί^- S) -Z [66S0]
•(δ'Ηΐ)93·ΐΐ'(ΖΗΖ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)96·8
'(ζΗΓ9=ΓΡΉ2)28·8'(ζΗε·8=ΓΡΉΐ)π·8'(ζΗΓ9=ΓΡΉ2) 0·8'(ωΉε)5 · -89· '(ω'Η .9CZZ0/S00Zdf/X3d 361- C60Z90/900Z OAV •(psojq'H SZ'SI— 33·εΐ'(δ'Ηΐ)Ζε·ΐΐ'(ζΗ6·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)00·6'(ζΗΐ·8=ί" 'ΡΉΐ)60·8'(ω'Η¾^ · -89· '(ωΉε)ΐ9· -ΐ3· '(ωΉε)ΐ5· -ε^· '(ΖΗ ·ΐ'Γ8=ΓΡΡΉΐ
)ΐ ' (zHr8=f'P'HI)86'9'(zH9'SI=f'P'HI)I8'9'(s'HS)0r9:lH(9p—〇SWa) 顺— Ητ
邈彔 '¾
•( BOjq'HT)08"ST-ee-Sr(s'HT)e^-n'(ZH -T=rP'HT)66"8'(zH0"2=rP'HT)^r8'(zHS- 8=rP'HT)0r8'(zH0"2'e"8=rPP'HT)ZZ"Z'(ra'He)^Z"Z-89"Z'(ZH9"ST=f'P'HT)S9"Z'(ra'H
S) e" -8^" '(zHeTS" =rw'HT)9^" '(zH9"eT=rP'HT)2r :i!}9(P-OS a)H N-HI
邈彔 -ェ 一，—
Figure imgf000195_0001
- 'ε) -S- (Ή))-2 [Π90]
•( B0jq'HT)S8"ST-eS"ST
'(s'HT)2^-n'(zH0"2=rP'HT)86"8'(zH0"8=rP'HT)0r8'(s'HT)26"Z'(ra'HS)eZ-Z-69"Z'(z
H9"eT=rP'HT)S9" '(ra'H9) e" -S^" '(zH9"ST=rP'HT)80" :i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ 一 — (^ （ -ェ -S- (Ή))-2 [0190] •( BOjq'HT)08"ST-Se-Sr(s'HT)e^-n'(ZH0"2=f'P'HT)86" 8'(ζΗε·8=ΓΡΉΐ)0Γ8'(ω'Η2)ε8· - · '(ω'Η2)^ · -69· '(ΖΗ ·3ΐ=Γ'ΡΉΐ)^9· '(ω'Η e) e" -8^" '(zHeTS" =rw'HT)9^" '(zH "eT=rP'HT)86"9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ 一
Figure imgf000195_0002
- ) -£- (Ή.)) -Ζ [6090]
•(s'HWn'(zH -T=rP'HT) 6"8'(zHS •8=rP'HT)60"8'(zH0"8=rP'H2)T " '(zH9"ST=rP'HT)29" '(ra'H^)8e" -S^" '(ra'He)6S •Z-82"Z'(ra'HT)^0"Z-Z6"9'(zH9"ST=rP'HT)96"9'(s'HS)28"S:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ 一，— 01^ (^ （ -ェ ^ ー ε) -ε- (a))-s [8090]
•(ΡΒΟ·^'Ηΐ)08·εΐ— 03·εΐ'(δ'Ηΐ)ε ·ΐΐ'(ζΗΖ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)86·8'(ζΗε·8= rP'HT)0r8'(zHZ"8=f'P'H2)T8"Z'(ra'H2)SZ"Z-89"Z'(ZHZ"ST=rP'HT)99"Z'(ra'H^)8e"Z- S^- '(zH -8=rP'H2)T2- '(zH -ST=rP'HT)26"9'(s'HS)62"2:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ 一 01^ (^ （ -ェ ^ΕΗ¾~ 一 ） ε (Ή))-2 [Ζ090]
•(pB0_iq'HI)S6'SI— SZ'SI '(S'HI)SS ΐ '(ΖΗ0
·2=ΓΡΉΐ)90·6'(ζΗε·8=ΓΡΉΐ)^Γ8'(ω'Η2)90·8-00·8'(ω'Η2) · -ΐ · '(ωΉε)63· -
Figure imgf000195_0003
：！^ s ( p-os a)H N-HT .9CZZ0/S00Zdf/X3d 861- C60Z90/900Z OAV [0613] 4 フエ-ルー 2—（（E)— 3 （チォフェン 2 ィル）アクリルアミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ fg: 6.60(lH,d,J=15.4Hz),7.17(lH,dd,J=5.1,3.6Hz),7.43-7.58(
6
5H,m),7.68-7.74(3H,m),7.80(lH,d,J=15.4Hz),8.08(lH,d,J=8.3Hz),8.90(lH,d,J=1.7H z),11.30(lH,s).
[0614] 2- (4 モルホリノべンズアミド） 4 フエ-ル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 3.27- 3.31(4H,m),3.74- 3.77(4H,m),7.10(2H,d,J=9.0Hz),7.4
6
3-7.51(2H,m),7.51-7.58(2H,m),7.71-7.76(2H,m),7.86(2H,d,J=9.0Hz),8.12(lH,d,J=8 .3Hz),9.12(lH,d,J=1.7Hz),12.16(lH,s).
[0615] 2- (2- (4 二トロフエ-ル）ァセトアミド） 4 フエ-ル安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 4.03(2H,s),7.42- 7.54(4H,m),7.64- 7.71(4H,m),8.04(lH,d,J
6
=8.3Hz),8.22-8.27(2H,m),8.82(lH,d,J=1.7Hz),11.18(lH,s).
[0616] 2- ( (E) - 3- (3 二トロフエ-ル）アクリルアミド） 4 フエ-ル安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.23(lH,d,J=15.9Hz),7.43— 7.58(4H,m),7.69— 7.81(4H,m),8.
6
10(lH,d,J=8.3Hz),8.20-8.28(2H,m),8.63(lH,t,J=1.8Hz),8.98(lH,d,J=1.7Hz),11.52(l H,s).
[0617] 2- ( (E) - 3- (4 二トロフエ-ル）アクリルアミド） 4 フエ-ル安息香酸
S値： 7.20(lH,d,J=15.6Hz),7.46(lH,tt,J=7.3, 1.6Hz), 7.50— 7.57(3
Figure imgf000196_0001
H,m),7.69-7.79(3H,m),8.02-8.07(2H,m),8.10(lH,d,J=8.3Hz),8.26-8.32(2H,m),8.97( lH,d,J=1.7Hz),11.50(lH,s).
[0618] 4 フエ-ルー 2—（4 フエ-ルブタンアミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.91- 2.01(2H,m),2.44(2H,t,J=7.3Hz),2.66(2H,t,J=7.7Hz),
6
7.15-7.33(5H,m),7.42-7.48(2H,m),7.49-7.56(2H,m),7.66-7.71(2H,m),8.06(lH,d,J=8 .3Hz),8.86(lH,d,J=1.9Hz),11.22(lH,s), 13.55-13.75(lH,broad).
[0619] 4 フエ-ルー 2— ( (E)—4 フエ-ルー 3 ブテンアミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ fg: 3.40(2H,dd,J=7.3,1.2Hz),6.45(lH,dt,J=15.9,7.3Hz),6.68(l
6
H,d,J=15.9Hz),7.25(lH,tt,J=7.3,1.5Hz),7.32-7.37(2H,m),7.41-7.55(6H,m), 7.65-7.7 K2H,m),8.05(lH,d,J=8.3Hz),8.89(lH,d,J=2.0Hz),11.28(lH,s).
[0620] 実施例 368 ^ ^ n Di(¾難 Ίωΐεο·ο、 ίίΰΗ/ίί ^ ατ¾π ws'i、 マ
'Ν ^Z'l A-^^ 、 ¾累、コ) Sra69^¾¾ ^^^ ー 'ε
Figure imgf000197_0001
69£\ Μ [1290] •(s'HI)SO ΐ'(ζΗΖ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)Ζ0·6'(ζΗ9 =ΓΡ'Η ΐ)0 ·8'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ)2Γ8'(ζΗ9·2'ε·6=Γ'ΡΡΉΐ)66· '(ω'Η2)9 · -0 · '(ω'Η^)83· -ε
·Ζ'(ζΗε·6=ί"'Ρ'Ηΐ)66·9'(ω'Η ·ε— 39·ε'(ω'Η9)0Ζ·ΐ— OS'I :軍 9 ( P-OS a)H N-HT
^^ ― ε ベ ίί (
Figure imgf000197_0002
、つ ¾9¾呦^圑。 つ ¾鱸 コ 9Η¾_继缀氺マ (Η 峯氺邈 ¾Ή靱 nii 氺 辛爵 瀚缀 止 s教 >η
^^ ― ε
Figure imgf000197_0003
°^ ¾4-^ ^>- (、 ^^ 一 ε ベ ίί (
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tii n^^'oベ ^ ^エ fH、 Ten™ ·εベ ^?^ 、§ω — ベ -ェ
Figure imgf000197_0005
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 96V C60Z90/900Z OAV した。反応混合物を、 tert ブチル = 2 アミノー 4 フエノキシベンゾアート 57mg、 塩化メチレン 3.7mLおよびトリェチルァミン 0.22mL混液に加え、室温で 2時間攪拌した 。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、減圧下で 溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス 社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert —ブチル = 2— ( (E) - 3- (3, 4—ジメトキシフエ-ル）アクリルアミド） 4—フエノキ シベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2— ( (E)—3— (3, 4ージメトキシフエ-ル）アクリルアミド） —4 フエノキシベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLをカ卩え、室温で 2時間攪拌し た。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形 物をろ取し、白色固体の（E)— 2— (3— (3, 4 ジメトキシフエ-ル）アクリルアミド）一 4 フエノキシ安息香酸 13mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 3.80(3H,s),3.83(3H,s),6.69—6.81(2H,m),6.99(lH,d,J=8.5H
6
z),7.14-7.20(2H,m),7.22-7.31(2H,m),7.38(lH,s),7.45-7.51(2H,m),7.54(lH,d,J=15.6 Hz),8.03(lH,d,J=8.8Hz),8.38(lH,d,J=2.4Hz),11.50(lH,s),13.40-13.60(lH,broad).
[0622] 実施例 370〜387
実施例 369と同様にして、表 36に示す化合物を得た。
[0623] [表 36]
ΗΖ·ΐ'0·8=ΓΡΡ'Ηζ)εε·8'(ζΗ8·8=ί"'Ρ'Ηΐ)0ΐ·8'(ω'Ηε) 9·Ζ— ZS'Z'(m'HS)SS'Z— 8 '(ZHS
Figure imgf000199_0001
(9p—OSWa) N— Ητ
Figure imgf000199_0002
•(s'HI)IS I'(ZHS =1"'P'HI)W6'(ZHS =f 'P'HI)86'8'(ZHS =ί"'^Ηΐ)ε ·8'(ζΗ9 =ί"'Ρ'Ηΐ) :·8'(ζΗ8·8=ί"'Ρ'Ηΐ)60·8'(ζΗΓΐ'Ζ·ε=
ΓΡΡΉΐ)8 · '(ΖΗΓΐ'Γ3=ΓΡΡΉΐ)3 · '(ω'Η2)½· - ^ '(ω'Ηΐ)εε· - 2· '(ΖΗ ·ε'Γ e=rPP'HT)S2" '(ra'H2)e2- - r '(zH9"2'8"8=rPP'HT)S8"9:i!}9(9p-OS a)H N-HI
^ ^^ 一 ε—べ；^ ( —べェ ^) -9) -z-^ -^ - [es90]
•(s'HT)89"n'(zHre=rP'H2)e -8'(zH9"2=f'P'HT - 8'(zH8"8=f'P'HT)e0"8'(zW9=f'P'H2)½" '(zH9"eT=rP'HT)S9" '(ra'H2)es- -e^" '(ra
'H2)2S" -S2" '(ra'H2)02" -er '(zH9"2'8"8=rPP'HT)8 "9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT (H邈彔 ^ (^ （ — —ベ ίί ）— ε— i^))-z-^ ^ → [W90]
Figure imgf000199_0003
.9CZZ0/S00Zdf/X3d 16V C60Z90/900Z OAV •(ΡΒΟ·^'Ηΐ)08·εΐ— 09·εΐ '(S'HI)6S ΐ '(ZHS =ί"'Ρ'Ηΐ)6ε·8'(ζΗ
6·8=ΓΡΉΐ) 0·8'(ω'Η2)66· -ε6· '(ω'Η2)ε5· -9^· '(ω'Η2)6ε· -εε· '(ω'Ηΐ)ΐε· -9
'(ω'Η ·Ζ— SrZ'(ZHS ' 6·8=ΓΡΡ'Ηΐ)8 9'(S'HS)IS ： 1Η(9Ρ— OS ) Η顺— Ητ
邈彔 ェ 一 01^ Xベ:^ ^ ΕΗ¾~ 一 ） -Ζ [2S90] •(S'HI)^ ΐ'(δ'Ηΐ)ΐε·ΐΐ'(ζΗ6·0'3 =ΓΡΡ'Ηΐ)ΐ ·8'(ζΗ
6 '8"8=rPP'HT)^0"8'(zH9"Z=rP'HT)08"Z'(ra'HS)TS-Z-6S"Z'(ra'HT)62"Z-S2-Z'(ra'H2) 6Γ -^Γ '(ω'Η2)20· -26·9'(ζΗ6 '3·2'8·8=ΓΡΡΡ'Ηΐ)3 ·9:ΐ!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ 一
Figure imgf000200_0001
[IS90] •(PB0Jq'HI)S8'SI— S9'SI'(S'HI)S ΐ'(ζΗΖ =ί"'Ρ'Ηΐ)Ζε·8'(ζΗ6·8=ί"'Ρ'Ηΐ)Ζ0·8'(ω
'm)W L-6L' L ^'HZ)S9' L-W L ^'HZ)£ - L-9V L ^'m) V L-OV L 9' L=VVm)S
S 'C"'H — 3ΐ·Ζ'(ζΗΖ ' 6·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)8Ζ·9'(δ'Ηε)ΐε ：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 ェ 一 01^ Xベ:^ ^ EH¾~ ー ε) -Ζ [0S90]
•(s'HI)
99·2ΐ'(ζΗ9·2=ΓΡ'Ηΐ)8ε·8'(ζΗ6·8=Γ'ΡΉΐ)80·8'(ω'Η2)20·8-½· '(ω'Η9)29· - ^· '(ω
Ήΐ)εε· - 2· '(ω'Η2)ε2· -8Γ '(ζΗ9·2'6·8=ΓΡΡ'Ηΐ)28·9:ΐ!} 9 ( P-OS a)H N-HT 邈彔 ^ ^^ 一 S— 一 、 ^ ^ -ェ —ε) — ^:,ェ 一 [6290] •(s'HI)86'SI'(PBOJq'HI)SS'SI— θε·εΐ'(δ'Ηΐ)¾ ΐ'(ω'Ηΐ)6 ·8— 8 8
'(ZH6"8=rP'HT)S0"8'(zH9" =rP'H2)28" '(ra'H^)es- -e^" '(ZHS" =rVHT)0^" '(ZH^
·Ζ= 'Ηΐ)8^Ζ'(ω'Ηε) ·Ζ—9ΐ (ζΗ9 ' 6·8=ΓΡΡ'Ηΐ) Ζ·9:¾ 9 ( P-OS a)H N-HT
m 彔 ^ ^^ 一 s— 一 ½ — m— / ェ — ε) -z-^ ^ → [8S90]
•( BOjq'H2)S "ST-eS"Sr(P^q'HT)00"2T-S9
·π'(ζΗ ·2=ΓΡΉΐ)62·8'(ζΗ8·8=ΓΡΉΐ)00·8'(ω'Η2)0 · -^9· '(ω'Η9)23· -2ε· '(ζΗ^
·Ζ= 'Ηΐ) (ω'Η Ζΐ·Ζ— SI (ZHZ ' 8·8=ΓΡΡ'Ηΐ)89·9:¾ 9 ( P-OS a)H N-HT
m 彔 ^ ^^ 一 — 一 ½ — m— / ェ — s) -z-^ ^ → [ s90]
•( BOjq'HT)S T ΐ— 3ε·εΐ'(δ'Ηΐ)εε·εΐ'(ζΗ^ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)3 ·6'(ζΙ"^·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)09·8'(ζΗ =ΓΡ'Ηΐ)¾·8'(ζ .9CZZ0/S00Zdf/X3d 861· C60Z90/900Z OAV
Figure imgf000201_0001
齄 ¾¾Κ^Ρ^^ VSΚΛヽ寸26ε90Λi^N, Hl I I 1、 、
Figure imgf000202_0001
、 έ 、¾ ^ cfH]— ^^ム!^マ f 、 呦爵 ¾ ί ^ 。 ·Π 辛爵 瀚缀 止 ϊί教 ^ ^ mM^ ^w mm^ ^c^m^m^m
Figure imgf000202_0002
、
Figure imgf000202_0003
¾累、^呦
^ ^Έ。 ^翻 s "¥Dfi lii¾Suie9^fici^-^^-s-^/
Figure imgf000202_0004
88εί^¾ϊ第 [ 90] •(pBOjq'HT)09"ST-0
·εΐ'(δ'Ηΐ)8 ·ΐΐ'(ζΗ9 =ί"'Ρ'Ηΐ)9^8'(ζΗ6·8=ί"'Ρ'Ηΐ)66 (ω'Η OS'Z— ε (ω'ΗΖ)
S" -TS" '(ra'H2)62" -S2" '(ra'H2) r -Tr '(zH9"2'6"8=rPP'HT)T "9'(zH6"ST=rP'H ΐ)^9·9'(ζΗε· '6·3ΐ=ΓΐΡ'Ηΐ)ΐ^·9'(ζΗ0·ΐ'ε· =ΓΡΡ'Η2)3ε·ε:ΐ!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 ^ べ ー ε— / ェ ，一 ) -z-^ ^ → [ΐ^90]
Figure imgf000202_0005
rP'HT) r8'(zH6"8=rP'HT) 6" '(ra'H2) 9" -6S" '(ra'H2)6^" -2^" '(zHS" =r HT)^
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" '(ra'H2)2S- -e^" '(ra'HT)2e- -^" '(ra'H2)02" -^r '(ZH0"6=rP'H2) 0" '(zW2
'8·8=ΓΡΡ'Ηΐ)^·9'(ζΗ6· =Π'Η ) Z'S'(zH6' =r H )8S'S:m 9 ( P-OS a)H N-HT
L9£ZZ0/S00Zd /lDd 003 C60Z90/900Z OAV
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·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)80·6'(ω'Η2)8Γ8-π·8'(ω'Η2)06· -28· '(ω'Η2)8 · -ε · '(ζΗ6· =ΓνΗΐ)6
9 (ω'Ηε)63·Ζ— SS'Z'(ra'HS)IS'Z— S 'Z'(zHrS=n'HS) T9:l! 9 ( P-OS a)H N-HT
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S"8'(zH6"8=rP'HT)60"8'(zH2"2=r H2)8S" '(ra'H2)½- - ^" '(zW =f' HT)0S" '(ra
'H2)22" - r '(zH9"2'6"8=rPP'HT)^8"9'(zH2"2=r H2) S"9: 9 ( P-OS a)H N-HT
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- .9CZZ0/S00Zdf/X3d 1-03 C60Z90/900Z OAV tert ブチル = 2 ァミノ 4 フエ-ルペンゾアート 60mgの塩化メチレン 5.0mL溶 液に、室温で、トリェチルァミン 0.062mLおよび 5—（1H—ピロ一ルー 1 ィル）ピリジ ン— 3—カルボニルクロリド 69mgを順次加え、同温度で 2時間攪拌した。反応混合物 に、室温で、トリェチルァミン 0.031mLおよび 5—（1H—ピロ一ルー 1 ィル）ピリジン —3—カルボニルクロリド 23mgを順次加え、同温度で 1時間攪拌した。反応混合物に 、アミノメチレイティッドポリスチレン 0.62gを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物 に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去し た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュ チューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert—ブチル =4 —フエ-ルー 2— (5 - (1H ピロール— 1—ィル）ピリジン— 3—カルボキサミド）ベン ゾアートを得た。
得られた tert ブチル =4 フエ-ルー 2—（5—（1H—ピロ一ルー 1 ィル）ピリジ ンー3 カルボキサミド）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLをカ卩え、室温で 2時間 攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸ェチルおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で PH7.0に調整した。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られ た残留物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 4 フエ二 ルー 2—（5—（1H—ピロ一ルー 1 ィル）ピリジンー3 カルボキサミド）安息香酸 23 mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.39(2H,t,J=2.2Hz),7.45—7.51(lH,m),7.53—7.61(5H,m),7.7
6
3-7.77(2H,m),8.15(lH,d,J=8.3Hz),8.47(lH,t,J=2.4Hz),8.97-9.02(2H,m),9.17(lH,d,J =2.4Hz),12.26(lH,s).
実施例 391
Figure imgf000204_0001
実施例 390と同様にして、以下の化合物を得た。
4 フエ-ルー 2— (2- (ピロリジン— 1—ィル）ピリジン— 3—カルボキサミド）安息香 酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.80- 1.89(4H,m),3.35- 3.44(4H,m),6.74(lH,dd,J=7.4,4.9H
6
z),7.44-7.58(4H,m),7.69-7.74(2H,m),7.83(lH,dd,J=7.4,1.8Hz),8.10(lH,d,J=8.3Hz),
8.24(lH,dd,J=4.9,1.8Hz),9.02(lH,s),11.67(lH,s).
実施例 392
Figure imgf000205_0001
tert ブチル = 2 ァミノ 4 フエ-ルペンゾアート 54mgの塩化メチレン 3.0mL溶 液に、室温で、トリェチルァミン 0.056mLおよび（（E)—2—フエ-ルビ-ル)スルホ- ルクロリド 45mgを順次加え、同温度で 1時間攪拌した。反応混合物に、室温で、トリエ チルァミン 0.028mLおよび（（E)—2 フエ-ルビ-ル)スルホユルクロリド 8. lmgを順 次加え、同温度で 1時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン： 酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert -ブチル = 4 フエ-ル 2— ( ( (E)— 2 フエ- ルビ-ル)スルホンアミド）ベンゾアートを得た。
得られた tert -ブチル = 4 フエ-ル 2— ( ( (E)— 2 フエ-ルビ-ル）スルホン アミド)ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLをカ卩え、室温で 2時間攪拌した。減圧下 で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し 、 白色固体の 4ーフヱ-ルー 2—（（（E)— 2 フヱ-ルビ-ル)スルホンアミド）安息香 酸 26mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.39— 7.58(8H,m),7.61— 7.66(2H,m),7.73— 7.81(4H,m),8.05(
6
lH,d,J=8.3Hz),11.04(lH,s).
[0647] 実施例 393、 394
実施例 392と同様にして、表 37に示す化合物を得た。
[0648] [表 37] つ辛爵 瀚 ¾ 止
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邈彔霄 ¾ / ェ 一 べ べ:^) Z [6^90]
Figure imgf000206_0004
L9£ZZ0/S00Zdr/13d C60Z90/900Z OAV (PB。jq'HI)S9'SI— 0 'SI'(s'HI)8S'n'(zHS =ΓΡ'Ηΐ)3ε·8'(ζΗ6·8=ί"'Ρ'Ηΐ)εθ·8'(ω'Η 28· -9 · '(ΖΗ9·3ΐ=Γ'ΡΉΐ)ΐ9· '(ω'Η2)25· -3^· '(ω'Ηΐ)ΐε· -32· '(ω'Η^)ε2· -^Γ '(zH9'SI=f'P'HI)S8'9'(zHS ' 6'8=f'PP'HI)W9'(s'HS)8S ： 1Η(9Ρ—〇SW I) 顺— Ητ
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96ε圏第
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60·Ζ— 0 Ο ΓΡ'Ηΐ)66·9'(ζΗ ' 8·8=ΓΡΡ'Ηΐ)89·9 : 1H ( OS ) 顺— Ητ
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a
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 903 C60Z90/900Z OAV [0653] 実施例 397
Figure imgf000208_0001
2 ァセトキシ安息香酸 180mgに、室温で、塩化メチレン 2.0mL、 N, N ジメチルホ ルムアミド 3.9 Lおよびォキサリルクロリド 0.094mLを順次カ卩え、同温度で 1時間攪拌 した。反応混合物を、 tert ブチル = 2 アミノー 4 フエ-ルペンゾアート 81mg、塩 ィ匕メチレン 3.0mLおよびトリェチルァミン 0.67mL混液に加え、室温で 1時間攪拌した。 反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、減圧下で 溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス 社、フラッシュチューブ 2008,溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert —ブチル = 2— (2 ァセトキシベンズアミド）—4—フエ-ルペンゾアートを得た。 得られた tert ブチル = 2—（2 ァセトキシベンズアミド）ー4 フエ-ルペンゾァ ートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去 し、得られた残留物に、メタノール 0.50mL、テトラヒドロフラン 0.50mLおよび炭酸力リウ ム 6.1mgを順次加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に、 10%クェン酸水溶液を 加え、固形物をろ取し、白色固体の 2— (2 ヒドロキシベンズアミド）— 4 フエ-ル 安息香酸 8.2mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.96- 7.05(2H,m),7.42- 7.49(2H,m),7.49- 7.58(3H,m),7.71-
6
7.76(2H,m),7.89-7.93(lH,m),8.10(lH,d,J=8.3Hz),9.02(lH,d,J=1.7Hz),11.46(lH,s),l 2.32(lH,s).
[0654] 実施例 398
Figure imgf000208_0002
2- (3 ァセトキシベンズアミド）ー4 フエ-ル安息香酸 15mgに、室温で、メタノー ル 0.50mL、テトラヒドロフラン 0.50mLおよび炭酸カリウム 8.3mgを順次加え、同温度で 2時間攪拌した。反応混合物に、 10%クェン酸水溶液を加え、固形物をろ取し、白色 固体の 2—（3 ヒドロキシベンズアミド）ー4 フエ-ル安息香酸 12mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 7.00— 7.07(lH,m),7.35— 7.59(7H,m),7.73(2H,d,J=7.6Hz),8.1
6
4(lH,d,J=8.0Hz),9.08(lH,d,J=1.4Hz),9.92(lH,s),12.22(lH,s).
[0655] 実施例 399、 400
実施例 398と同様にして、表 38に示す化合物を得た。
[0656] [表 38]
Figure imgf000209_0001
実施例番号 R2 実施例番号 R2
Figure imgf000209_0002
[0657] 2 - (4—ヒドロキシベンズアミド） 4—フエ-ノレ安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 6.94(2H,d,J=8.8Hz),7.43— 7.51(2H,m),7.54(2H,t,J=7.6Hz),
6
7.70-7.76(2H,m),7.85(2H,d,J=8.8Hz),8.13(lH,d,J=8.3Hz),9.09(lH,d,J=1.7Hz), 10.29
Figure imgf000209_0003
[0658] 2- ( (E) - 3- (4 ヒドロキシフエ-ル）アクリルアミド） 4 フエ-ル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ fg： 6.67(lH,d,J=15.6Hz),6.82(2H,d,J=8.5Hz),7.43-7.50(2H,m
6
),7.50-7.62(5H,m),7.68-7.74(2H,m),8.09(lH,d,J=8.3Hz),9.00(lH,d,J=2.0Hz),9.98(l
H,s),11.37(lH,s),13.50-13.80(lH,broad).
[0659] 実施例 401
Figure imgf000209_0004
2- (3 ァセトキシベンズアミド）ー4 フエノキシ安息香酸 8.0mgに、室温で、メタノ ール 0.50mL、テトラヒドロフラン 0.50mLおよび炭酸カリウム 4.2mgを順次加え、同温度 で 2時間攪拌した。反応混合物に、 10%クェン酸水溶液を加え、固形物をろ取し、白 ) -Z M^、つ辛爵 瀚缀 止 s教 ^^ m 。 ·η#¾^翻 8 O。O 、止^蹈 峯氺、" Hfj¾Suio'峯^ マ ^ ％3、 τ¾πωο ^エ邈 4S irao- ε /— ^ 、 ¾累
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圏第 990]
•(S'HI)09'II'(S'HI)Z6'6'(ZH9 =f'P'HI)SS'8'(zH8'8=f'P'HI)S0 •8'(zH9"8=rP'H2)9S" '(ra'He)es- -^" '(ra'HT)0S" -^" '(ra'H2)6r -Sr '(ZH9"8=f 'P'HS)08'9'(ZH9 ' 8'8=f'PP'HI)IZ'9'(zH9'SI=f'P'HI)8S'9：軍 9 (9p-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ 一，—
Figure imgf000210_0002
- ) -ε-(Ή))-2 [S990]
•(s'HI)ZS I'(S'HI)8S'0I'(ZH =ΓΡ'Ηΐ)ΐ ·8
'(zH8"8=f'P'HT)e0"8'(zH8"8=f'P'H2)8 " '(ra'H2)2S- -S^" '(zW =r HT) 2" '(ra'H
2)6r -er '(zH8"8=rP'H2)T6"9'(zW2'8"8=rPP'HT)S -9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ ，一 (Λ^^Ο-^^Λ^- - ) -Ζ [2990]
Figure imgf000210_0003
[6ε挲] [1990] εο o 圏第 [0990]
•(PB0Jq'HI)SZ'SI— SS'SI'(S'HI) : I'(S'HI)06'6'(ZHZ
=ΓΡΉΐ)ΐ^·8'(ζΗ8·8=ΓΡΉΐ) 0·8'(ω'Η2)25· -9^· '(ω'Η^)0^· -32· '(ω'Η2)ΐ2· -3ΐ • '(zHeTS"2'9" =rPPP'HT)20" '(zH "2'8"8=rPP'HT)9 "9:i!}9(9p-OS a)H N-HI
。 ¾¾§ω · 邈彔 ェ 一，—
Figure imgf000210_0004
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 803 C60Z90/900Z OAV ァミノべンズアミド） 4 フエノキシ安息香酸 20mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 6.57- 6.65(3H,m),7.07- 7.13(2H,m),7.20(lH,t,J=7.4Hz),7.4
6
l-7.46(2H,m),7.67(2H,d,J=8.8Hz),8.02(lH,d,J=8.6Hz),8.39(lH,d,J=2.4Hz).
実施例 405
Figure imgf000211_0001
2- (3 -トロベンズアミド）ー4 フエ-ル安息香酸 15mgに、室温で、メタノール 2. 0mL、酢酸ェチル 2.0mLおよび 5%パラジウム 炭素 3.0mgをカ卩え、水素雰囲気下、 4 0°Cで 2時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の 2— (3 -ァミノべンズアミド） 4—フエ-ル安息香酸 5. lmgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.74- 6.81(lH,m),7.13- 7.22(3H,m),7.36(lH,dd,J=8.1,1.7H
6
z),7.42(lH,t,J=7.3Hz),7.49-7.54(2H,m),7.66-7.72(2H,m),8.10(lH,d,J=8.1Hz),9.05(l
H,d,J=1.7Hz).
実施例 406
Figure imgf000211_0002
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 70mgのトルエン 1.4mL 溶液に、室温で 1H ピロール 0.019mL、炭酸セシウム 0.12g、トリス（ジベンジリデンァ セトン）ジパラジウム（0) 5.1mg、トリー tert ブチルホスフィンテトラフルォロボラート 1. 6mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2，， 4，， 6，一トリイソプロピルビフエ-ル 4 .4mgを加え、窒素雰囲気下、 3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した 後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 5.1mg、トリ一 tert—ブチルホスフ インテトラフルォロボラート 1.6mgおよび 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 4' , 6' —トリイソプロピルビフエニル 4.4mgをカ卩え、窒素雰囲気下、 3時間加熱還流した。反 応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩え、不 溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキ サン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、白色固体の tert ブチル = 2—（ベンズアミド) —4— (1H ピロール— 1—ィル）ベンゾアート 60mgを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.65(9H,s),6.38(2H,t,J=2.2Hz),7.12(lH,dd,J=8.6,2.3Hz),7.25
3
-7.28(2H,m),7.51-7.61(3H,m),8.05-8.10(3H,m),9.16(lH,d,J=2.3Hz),12.36(lH,s). 実施例 407
Figure imgf000212_0001
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 70mgのトルエン 1.4mL 溶液に、室温で 1H—インドール 33mg、炭酸セシウム 0.12g、トリス（ジベンジリデンァ セトン）ジパラジウム（0) 5.1mg、トリー tert ブチルホスフィンテトラフルォロボラート 1. 6mgおよび 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2，， 4，， 6，一トリイソプロピルビフエ-ル 4 .4mgを加え、窒素雰囲気下、 4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した 後、 1H—インドール 33mg、リン酸三カリウム 79mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ パラジウム（0) 5. lmg、トリー tert ブチルホスフィンテトラフルォロボラート 1.6mgおよ び 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2，， 4，， 6，一トリイソプロピルビフエ-ル 4.4mgを 加え、窒素雰囲気下、 4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢 酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、 飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で 溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ 化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1]で精製 し、無色油状物の tert ブチル = 2—（ベンズアミド） -4- (1H—インドールー 1 ィル）ベンゾアート 45mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.67(9H,s),6.73(lH,d,J=3.4Hz), 7.18- 7.22(lH,m),7.25- 7.33(2
3
H,m),7.48(lH,d,J=3.4Hz),7.51-7.62(3H,m),7.66-7.70(lH,m),7.83(lH,d,J=8.3Hz),8. 06-8.10(2H,m),8.17(lH,d,J=8.8Hz),9.22(lH,d,J=2.2Hz),12.35(lH,s).
実施例 408 卞 ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)38·Ζ'(ζΗ ·ε=ί"'Ρ'Ηΐ)6ΓΖ'(ω'Η )εΓΖ— 63·Ζ'(ΖΗ '9·8=ΓΡΡ'Ηΐ)Ζ ·Ζ'(ω
Ήΐ)εε· -82· '(ω'Ηΐ)^· -8Γ '(ζΗ3 ^·ε=ΓΡΡ'Ηΐ)ΐ8·9:ΐ!}9(9ρ-08 α)Η Ν-Ηΐ
邈彔 '¾ ( 一、 ベ Ηΐ)→- 01^ Xベ:^) -Ζ
。 呦^ ^«止« " ^mu^eomm
Figure imgf000213_0001
0 圏第 [0Z90] •(S'HI) (^ I'(ZHS =ί"'Ρ'Ηΐ)96·8'(ζΗ3·8=ΓΡ'Ηΐ)^·8'(ω'Η Ζ0·8— 9
6" '(ra'He)T " -6S" '(ra'He) ^" -^" '(zH2"2=r H2) S"9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
( ^-1- — ΰ0¾-Ηΐ)→- w^ ^) -Z ^ a¾ ¾^@
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60 ¾i [6990]
•(s'HI)ZS ΐ'(ζ
Η0·2=ΓΡ'Ηΐ)22·6'(ω'Ηε)π·8-^0·8'(ωΉε)ΐ9· -ΐ3· '(ω'Η2 · -82· '(ζΗ2·2=ΓΡ'Η
I)SS (zHS'8=f'P'HI)96'9'(s'HS)66'S'(s'HS) 6'S'(s'H6)S9'I :軍 9 ( !DaD)H N-HT
Figure imgf000213_0005
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Figure imgf000213_0006
L9£ZZ0/S00Zdr/13d C60Z90/900Z OAV εΐ 薦第 ΚΖ90]
•(S'HI)SS I'(s'HI)SS'6'(zHS'S=f 'ΡΉΐ)½·8'(ζΗ9·ΐ' ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)22·8'(ω'Η2)80·8-20·8'(ζΗ3·8=ΓΡ'Ηΐ)20·8'(ζΗ2·ΐ'3· 8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)99 (ω'Η )09·Ζ-03·Ζ'(ω'Η 96·9- 06'9'(S'H6) 9'I :軍 9 ( !DaD)H N-HT
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•(S'HI)9S ΐ'(ζΗ8·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)Μ)·6
(ζΗε·8=ΓΡΉΐ)0Γ8'(ω'Η2)20·8- 6· '(ωΉε)0 · -83· '(ζΗ8·ΐ'ε·8=ΓΡΡΉΐ)23· '(ω
'H2)2S- - 2- '(zH0"6=rP'HT)2r '(s'HS) 8"S'(s'HS)S8"S:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
m^W^ - 'ε)→- (、 χベ:^) -Ζ
。 呦^ 止 «
Figure imgf000214_0004
Figure imgf000214_0005
•(S'HI)9 ΐ'(ζΗ =ΓΡ'Ηΐ)60·6'(ζΗ9·8=ΓΡ'Ηΐ) ·8'(ω'Η εθ·8— 86 (ΖΗ9·0 .9CZZ0/S00Zdf/X3d ΖΥΖ C60Z90/900Z OAV
Figure imgf000215_0001
tert ブチル = 2 （ベンズアミド） -4- (2 -トロア-リノ）ベンゾアート 50mgのメ タノール 4.0mLおよび酢酸ェチル 8.0mL混液に、 5%パラジウム 炭素 10mgを加え、 水素雰囲気下、室温で 1時間 30分間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留 去し、淡黄色固体の tert ブチル =4一（2 アミノア-リノ） 2 （ベンズアミド）ベ ンゾアート 46mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ fg: 1.59(9H,s),3.79(2H,s),5.67(lH,s),6.30(lH,dd,J=8.8,2.3Hz),6.
3
76-6.85(2H,m),7.06-7.12(lH,m),7.15-7.18(lH,m),7.49-7.58(3H,m),7.85(lH,d,J=8.8
Hz),8.03-8.08(2H,m),8.41(lH,d,J=2.3Hz),12.41(lH,s).
実施例 414
Figure imgf000215_0002
tert ブチル =4一 （2 アミノア-リノ）一 2 （ベンズアミド）ベンゾアート 44mgのェ チレングリコールモノメチルエーテル l.OmL溶液に、室温でホルムアミジン酢酸塩 28m gを加え、 80°Cで 3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルお よび水を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕 ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を 留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株 式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1]で精製し、淡黄 色油状物の tert ブチル = 2—（ベンズアミド） -4- (1H—べンズイミダゾールー 1 ィル）ベンゾアート 36mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.68(9H,s),7.24- 7.30(lH,m),7.34- 7.44(2H,m),7.53- 7.63(3Η,
3
m),7.78-7.82(lH,m),7.87-7.92(lH,m),8.06-8.10(2H,m),8.23(lH,d,J=8.6Hz),8.26(lH ,s),9.30(lH,d,J=2.2Hz),12.38(lH,s).
実施例 415
Figure imgf000216_0001
tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）—4— (1H ベンズイミダゾールー 1—ィル）ベ ンゾアート 34mgのトリフルォロ酢酸 5.0mL溶液を、室温で 1時間 30分間攪拌した。減 圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にメタノールを加え、固形物をろ取し、白色固 体の 2 （ベンズアミド） 4一（1H べンズイミダゾールー 1 ィル）安息香酸 24mgを 得た。
2- (ベンズアミド）一 4一（1H べンズイミダゾールー 1一ィル）安息香酸 15mgの酢 酸ェチル l.OmL懸濁液に、氷冷下、トリフルォロ酢酸 0.5mLおよび 4.0mol/L塩化水素 /ジォキサン O.OlmLを順次加え、同温度で 10分間攪拌した。固形物をろ取し、白色 固体の 2 （ベンズアミド） 4一（1H べンズイミダゾールー 1 ィル）安息香酸塩酸 塩 12mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.46— 7.56(2H,m),7.59— 7.72(4H,m),7.87— 7.92(2H,m),7.98—
6
8.03(2H,m),8.32(lH,d,J=8.6Hz),9.15(lH,d,J=2.2Hz),9.16(lH,s),12.38(lH,s).
[0676] 実施例 416〜425
実施例 251と同様にして、表 40に示す化合物を得た。
[0677] [表 40]
,CO,H
、
R3" NHBz
実施例番号 R3 実施例番号 R3
41 6
41 7
41 8
419 CC
Figure imgf000217_0001
420 II ^ ^ 425 T| Ί
[0678] 2- (ベンズアミド） 4— (3—クロ口一 4 フノレオ口フエ-ノレ）安息香酸
NMR(DMSO- d ) S値： 7.52- 7.70(5H,m),7.72- 7.79(lH,m),7.93(lH,dd,J=7.1,2.4H
6
z),7.96-8.02(2H,m),8.13(lH,d,J=8.3),9.03(lH,s),12.23(lH,s).
[0679] 2- (ベンズアミド） 4 (3, 4ージフルオロフヱ-ル）安息香酸
1H- NMR(DMSO- d ) δ値： 7.54(lH,dd,J=8.3,1.7Hz),7.56-7.70(5H,m),7.78-7.86(lH,
6
m),7.96-8.05(2H,m),8.13(lH,d,J=8.3Hz),9.04(lH,d,J=1.7Hz),12.22(lH,s).
[0680] 2- (ベンズアミド） 4 (2, 5 ジフルオロフヱ-ル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 7.33— 7.52(4H,m),7.58— 7.70(3H,m),7.95— 8.00(2H,m),8.16(
6
lH,d,J=8.3Hz),8.96-8.99(lH,m),12.25(lH,s).
[0681] 2- (ベンズアミド） 4 (2, 4ージクロロフヱ-ル）安息香酸
S値： 7.28(lH,ddJ=8.3,1.7Hz),7.52(lH,dJ=8.3Hz),7.56- 7.70(4
Figure imgf000217_0002
H,m),7.80(lH,d,J=2.2Hz),7.94-8.00(2H,m),8.15(lH,d,J=8.3Hz),8.82(lH,d,J=1.7Hz), 12.27(lH,s).
[0682] 2- (ベンズアミド） 4一（4 フルオロー 2 メチルフエ-ル）安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ fg: 2.30(3H,s),7.11-7.25(3H,m),7.32(lH,dd,J=8.5,6.1Hz),7.5
6
7-7.69(3H,m),7.94-7.99(2H,m),8.12(lH,d,J=8.1Hz),8.72(lH,d,J=1.7Hz).12.26(lH,s) ^:^ /-ェ (Η)^ρό4 w^^ ^^m^ ^-m^
W^、"¥Hf Suin (o)マ (ベ ^ /-ェ (Η) ^έ4^ατ¾πω ε·ο氺、Τ"9·(Μ/— ^ェ、§υ¾εマ fH 峯氺邈^、τ"ΐεο·οベエ W— E— —cm
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( / —べ ^
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9Z W [8890] •(s'HI)SS ΐ'(ζΗ9·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)ε8·8'(ζΗ^8=ί"'Ρ'Ηΐ)3ΐ·8'(ω
'Η 00·8— 6 (ω'Η9)0Ζ·Ζ—½·Ζ'(ζΗ9·ΐ ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)0ε·Ζ:ϋ 9 ( P-OS a)H N-HT
^W^ - Q 'Ζ)→- W^ ^) -Z 890] •(s'HI)ZS ΐ'(ω'Ηΐ)ε8·8— 08·8'(ζΗΓ8=ί"' ΡΉΐ)3Γ8'(ω'Η2)66· -½· '(ΖΗ ·ΐ'8· =ΓΡΡΉΐ)3 · '(ωΉε)69· -83· '(ΖΗ8· =Γ' Η
Figure imgf000218_0003
'ΐ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)6 :ΐΗ(9ρ— Ν— Ητ
邈彔 -ェ cm^^ ε 'Ζ)→- W^ ^) -Ζ [9890] •( BOjq'HT)S6"ST-0 -Sr(s'HT)92"2r(zH8"T=f
Ρ'Ηΐ)Μ)·6'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ)π·8'(ω'Η ΖΟ·8— 96 '(ZHS =ί"'Ρ'Ηΐ)6ΓΖ'(ω'Η Ζ·Ζ— 8S' Z'(zH8'I'S'8=f'PP'HI)SS'Z'(zHZ'8=f'P'HI)SS '(s'HS) 6'S:l! 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 -ェ 、 ^EH ー cm^ ε)→- 01^ Xベ:^)—Z [S890]
•(s'HI) ΐ'(ζΗΓΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)90·6'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ)π·8'(ω'Ηζ^0·8— 96· ' (ω'Ηε)ΟΖ· — 83·Ζ'(ω
'HS)SS- -S^- '(zH8" =rP'HT)62" '(s'HS)SS-2'(s'He)62-2:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
Figure imgf000218_0004
Xベ:^)—Z 890] •(s'HI)ZS ΐ'(ζΗ9·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)ΐ6·8'(ζΗΓ8=ί"'Ρ'Ηΐ)9Γ8'(ω
'H2)00"8-e6" '(ra'H )69" -2S" '(zH9Tr8=rPP'HT)2S" :i!}9(P-OS a)H N-HI
邈彔霄 ¾ ( / ェ ^^ ΰ / fH S)→- 01^ Xベ:^) -Z [S890]
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 91-3 C60Z90/900Z OAV ェチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離 液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、白色固体の tert ブチル = 2—（ベン ズアミド） -4- (3—クロロー 4 メチルフエ-ル）ベンゾアートを得た。
得られた tert—ブチル = 2— (ベンズアミド） 4— (3—クロ口一 4—メチルフエ-ル) ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 5.0mLを加え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶 媒を留去し、得られた残留物にメタノールを加え、固形物をろ取し、白色固体の 2—（ ベンズアミド） 4一（3 クロロー 4 メチルフエ-ル）安息香酸 14mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ fg: 2.40(3H,s),7.50-7.70(6H,m),7.76(lH,d,J=1.7Hz), 7.97-8.0
6
2(2H,m),8.13(lH,d,J=8.3Hz),9.06(lH,d,J=1.7Hz),12.26(lH,s).
[0689] 実施例 427〜429
実施例 252と同様にして、表 41に示す化合物を得た。
[0690] [表 41]
Figure imgf000219_0001
実施例番号 R3
Figure imgf000219_0002
[0691] 2- (ベンズアミド） 4一（3 クロロー 2 メチルフエ-ル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 2.29(3H,s),7.20(lH,dd,J=8.3,1.8Hz),7.26(lH,dd,J=7.7,1.2
6
Hz),7.35(lH,dd,J=7.9,7.7Hz),7.53(lH,dd,J=7.9,1.2Hz),7.58-7.69(3H,m),7.94-7.99(
2H,m),8.13(lH,d,J=8.3Hz),8.70-8.72(lH,m),12.29(lH,s).
[0692] 2- (ベンズアミド） 4一（5 クロロー 2 メチルフエ-ル）安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.26(3H,s),7.23(lH,ddJ=8.2,1.7Hz),7.32(lH,dJ=1.7Hz),7 6ε 〜 ιεΗ ¾ϊ [S690]
Figure imgf000220_0001
Ηΐ)38·εΐ— S9'SI'(S'HI)W ΐ'(ω'Ηΐ)¾·8— 8 ·8'(ω'Η Ζ6·Ζ—ΐ6 (ω'Η ΐε·Ζ— WZ'C"
Ήΐ)ΐ2· -9Γ '(ζΗ ·ΐΌ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)2Γ '(ω'Η^0·ε-68·2:ΐ!} 9 ( P-OS a)H N-HT
。 ¾¾Su¾9邈彔霄¾ ^ ェ 一，— 01^ Xベ:^ cm^^ S 'ε) -Z 恩 瀚缀 止 s教
Figure imgf000220_0002
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Figure imgf000220_0003
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4]
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。 >n辛爵 瀚缀 止 s教
Figure imgf000220_0005
Figure imgf000220_0006
θε 圏第 [，690] •(S'HI)IS I'(zHZ'I=f'P'HI)98'8'(zHS'8=f'P'HI) 60"8'(^'H2)00"8-e6"Z'(ra'He)69"Z-8e"Z'(zHZ"2'8"8=rPP'HT)8^"Z'(zHZ"2=f'P'HT)8S" Z'(zHZ'I'S'8=f'PP'HI) rZ'(zH8'8=f'P'HI) ' (s'HS)I8'S:l! 9 ( P-OS a)H N-HT
^W^i^-^^-^i^-Z- ^-g)一 Xベ:^)—Z [S690]
•(s'HI)SS ΐ'(ζΗΖ·ΐ=
ΓΡΉΐ)ε ·8'(ζΗ2·8=Γ'ΡΉΐ)εΓ8'(ω'Η2)00·8-½· '(ωΉε)0 · -83· '(ω'Η2)^· - ε·
L9£ZZ0/S00Zdr/13d C60Z90/900Z OAV 〕9690
〕S90 〕8690
Figure imgf000221_0001
〔〕6690
齄 ¾¾ £ΚS〔〕ίΚν^K寸Λsΐο 0Λ卜ヽΝ Hl II I、
Figure imgf000222_0001
9 〜 0 圏第 [90Z0] •(s'HT)98"n'(s'HT)S9"8'(zHr8=rP
Ήΐ)½· '(ω'Η5)ε5· -ε^· '(ω'Ηΐ)ΐ^· -3ε· '(ω'Η^)2ε· -^· '(ω'Ηΐ)ΐ2· -9Γ '(ΖΗ3
·ΐ'ΐ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)30·Ζ'(ω'Η )ΐΟ·ε— 88 '(ζΗΠ=ί"'Ρ'Ηε)6ΐ·Π! 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ ^ ェ 一 ίί^ -ェ ー ε— /^ ー S (Ή))-2 [S0Z0] •(δ'Ηΐ)6Πΐ'(ζΗ9·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)6 ·8'(ζΗ0·8=ί"'Ρ'Ηΐ)Ζ8 (ω'Η 03·Ζ— WZ'(m'HS)8S • -TS" '(ra'HS)0S" -T2" '(ra'HT)02" -^r '(ZH9T0"8=rPP'HT)T0" '(ZH8"eT=rP'HT
)99·9'(ω'Ηΐ)03·9— Ο ·9'(ω'Η 8ε·ε— 3ε·ε'(ω'Η ) Z6 — 8 ：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 べ ー ε— / ェ 一，—（3))— s— / ェ 一 [w o]
•(S'HI)6 ΐ'(ζΗ ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)ε9·8'(ω'Ηε)Ζ0·8- 96 (ω'Η
Figure imgf000222_0002
邈彔 '¾(、 ^ ^^ 一 s— 一 、 ^ c -ェ —ε) -Ζ-Λ^^^→ [εοζο]
•(δ'Ηΐ)9ΐ·εΐ'(ζΗΠ=ΓΡ'Ηΐ)Ζ ·6'(ζΗ3· ΐ=ΓΡ'Ηΐ)28·8'(ζΗ2·ΐ=Γ'Ρ'Ηΐ)^9·8'(ω'Η2) ε·8-0ε·8'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ)66· '(ω'Ηε) 9·
-^- L ^ )ZZ' L-^Z' L ^HZ)ZZ' L-ZY L ^ Z-Z^Z'- 9 ( P-OS a)H N-HT
^ '^(Λ^4-^ /^→- ^ ^ /-^Δ-9) -Ζ- /-^^Δ→ [20Z0] •(PB0Jq'HI)SZ'SI— 09·εΐ'(δ'Ηΐ)Ζΐ ΐ'(ω'Ηΐ)39·8— ε9·8'(ω
'H2)S0"8-96" '(zHS"8=rP'HT)96" '(ra'H2)0^" -eS" '(ra'H^)2e- -S2" '(ra'HT)T2- -9
Figure imgf000222_0003
： 1Η(9Ρ— OS ) Η顺— Ητ
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 033 C60Z90/900Z OAV 'ΡΉΐ) 0·8'(ω'Ηΐ)^6· -88· '(ω'Ηΐ)28· -3 · '(ω'Ηΐ)ε · -39· '(ω'Η¾ε5· -3^· '(ω
Figure imgf000223_0001
(9Ρ— OS ) Η顺— Ητ
邈彔 '¾ 、^,ェ 一，— Xベ:^ ΰ / ー 'ε) -Ζ βΐζο]
•(S'HI)6S ΐ'(ζΗΖ =ΓΡ'Ηΐ)8^8'(ζΗ8·8=ί"'Ρ'Ηΐ)Ζ0·8'(ω'Η3) 9·Ζ—9 (ω 'Ηΐ)^· 9S (ra'H ^ —SrZ'(zHZ ' 8·8=ΓΡΡ'Ηΐ)ΐ8·9:ϋ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ 一 χベ:^ ΰ / ー g '£)-ζ [πζο]
•(S'HI)S I'(ZHS =ΓΡ'Ηΐ
)0ε·8'(ζΗ ·ΐ=ΓΡΉΐ)60·8'(ζΗ6·8=Γ'ΡΉΐ) 0·8'(ω'Η2)26· -^8· '(ω'Η2)ε5· -9^· '(ω
'Ηΐ)^· 9Ζ (ω'Η ·Ζ— SrZ'(zHS ' 6·8=ΓΡΡ'Ηΐ)08·9:ϋ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ ，一 Xベ:^ cm^^ 'ε) -Ζ [ΟΐΖΟ]
•(S'HI)S ΐ'(ζΗΖ =ΓΡ'Ηΐ)9Ζ·8
'(zH8"8=rP'HT) 0"8'(zH8"T=r HT)½" '(zH8"T=rP'H2)88" '(ra'H2)es- -9^" '(zH^
·Ζ= 'Ηΐ)6Ζ (ω'Η ^·Ζ—9ΐ (ζΗΖ ' 8·8=ΓΡΡ'Ηΐ)ΐ8·9:¾ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ 、^,ェ 一 Xベ:^ cm^^ g '£)-Ζ [60Ζ0] •(pBOjq'HT)S9"ST-0^"Sr(s'HT)99"n'(zH9"2=rP'HT)SS-8'(zH0"6=f'P'H2)92"8
Figure imgf000223_0002
)ΐ2· -^Γ '(ζΗ9·3ΐ=ΓΡ'Ηΐ)2Γ '(ζΗ3·2'8·8=ΓΡΡ'Ηΐ) ·9:ΐ!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 ェ 一，— 01^ (^ （ -ェ ） -ε-(Ή))-2 [80Ζ0]
Figure imgf000223_0003
L9£ZZ0/S00Zdr/13d YZZ C60Z90/900Z OAV 邈彔霄 ¾ / ェ 一 Xベ:^ cl / ー g '£)-Ζ [6ΪΖ0] •(S'HI)SS ΐ'(ζΗΖ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)36·8'(ω'Ηΐ)6ΐ·8— 3ΐ·8'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ)εΐ·8'(ω'Η 96·Ζ
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邈彔 -ェ 一 Xベ:^ cm^^ 'ε) -Ζ [8ΪΖ0] •(s'HI) ΐ'(ζΗΖ·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)06·8'(ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ)^·8'(δ'Ηε) 6 ( ra'H2)e " -0 " '(ra'He)6e" -Te" '(zH9TS" =f'W'HT) ^" :i!}9(P-OS a)H N-HI
邈彔霄 ¾ / ェ 一 Xベ:^ cm^^ g '£)-Ζ [ΖΐΖΟ]
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2)6Γ -3Γ '(ζΗ9·2'8·8=ΓΡΡ'Ηΐ)3 ·9'(ζΗ3·ΐ=ΓΡΉε)9Γ2:ΐ!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 ェ 一，— 01^ fi -ェ ー ε ^ S— (Ή))-2 [^ΐΖΟ]
(s'HI)0 ΐ'(ζΗ =ΓΡ'Ηΐ)ΐ ·8'(ζΗ6·8=ΓΡ'Ηΐ)90·8'(ω'Η ) ZS'Z- S 'Z'(ra'H SS -9
Ζ (ω'Η ^·Ζ—9ΐ (ζΗ ' 6·8=ΓΡΡ'Ηΐ)9 9'(S'H9)SS ：軍 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ ^:,ェ 一，—（、 Xベ:^ "^ — S 'ε) -Ζ [ετζο] •(s'HI)ZS I'(ZHS =ί"'Ρ'Ηΐ)0ε·8'(ζΗ6·8=ί" ί9£ΖΖ0/ζ00Ζάΐ/13ά zzz C60Z90/900Z OAV H-NMR(DMSO-d ) δ値： 7.47(lH,tt,J=7.2,1.5Hz),7.52-7.67(6H,m),7.70-7.77(2H,m
6
),8.13(lH,d,J=8.3Hz),8.93(lH,d,J=1.7Hz),12.18(lH,s).
[0720] 2- (3, 4 ジフルォ口べンズアミド） 4 フエ-ル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 7.44- 7.50(lH,m),7.52- 7.58(3H,m),7.67- 7.77(3H,m),7.82-
6
7.88(lH,m),7.94-8.02(lH,m),8.13(lH,d,J=8.3Hz),8.96(lH,d,J=1.7Hz),12.19(lH,s).
[0721] 2- (3, 5 ジメチルベンズアミド） 4 フエ-ル安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.38(6H,s),7.30(lH,s),7.44-7.58(4H,m),7.60(2H,s),7.70- 7
6
.76(2H,m),8.13(lH,d,J=8.3Hz),9.08(lH,d,J=1.7Hz),12.26(lH,s).
[0722] 2- ( (E)—2—メチル 3 フエ-ルアクリルアミド） 4 フエ-ル安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.22(3H,d,J=1.2Hz),7.36-7.41(lH,m),7.44-7.58(9H,m),7.7
6
0-7.74(2H,m),8.12(lH,d,J=8.3Hz),9.08(lH,d,J=1.7Hz),11.93(lH,s).
[0723] 実施例 453
Figure imgf000225_0001
2—メトキシ安息香酸 0.1 lgに、室温で、塩化メチレン 1.0mL、 N, N ジメチルホル ムアミド 2.7 Lおよびォキサリルクロリド 0.061mLを順次加え、同温度で 1時間攪拌し た。反応混合物を、 tert ブチル = 2 アミノー 4 フエノキシベンゾアート 57mgの塩 ィ匕メチレン 4.0mLおよびトリェチルァミン 0.45mL混液に加え、室温で 1時間攪拌した。 反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、減圧下で 溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス 社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert —ブチル = 2— (2—メトキシベンズアミド） 4 フエノキシベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2—（2—メトキシベンズアミド）ー4 フエノキシベンゾァー トに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 3分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、 得られた残留物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 2— (2—メトキシベンズアミド） 4 フエノキシ安息香酸 52mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 3.99(3H,s),6.74(lH,dd,J=8.9,2.6Hz),7.06—7.12(lH,m),7.1 4-7.20(2H,m),7.21-7.29(2H,m),7.44-7.52(2H,m),7.55-7.60(lH,m),7.91(lH,dd,J=7.8 ,1.7Hz),8.04(lH,d,J=8.9Hz),8.55(lH,d,J=2.6Hz),12.40(lH,s),13.41(lH,s).
実施例 454
Figure imgf000226_0001
実施例 453と同様にして、以下の化合物を得た。
2- (3—メトキシベンズアミド） 4 フエノキシ安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 3.84(3H,s),6.78(lH,dd,J=8.8,2.4Hz),7.16—7.24(3H,m),7.2
6
9(lH,t,J=7.3Hz),7.43-7.55(5H,m),8.07(lH,d,J=8.8Hz),8.40(lH,d,J=2.4Hz),12.40(lH ,s), 13.65- 13.85(lH,broad).
実施例 455
Figure imgf000226_0002
tert ブチル = 2 アミノー 4 フエノキシベンゾアート 57mgに、室温で、塩化メチ レン 5.0mL、トリェチルァミン 0.056mLおよび 4ーメトキシベンゾイルクロリド 51mgを順次 加え、同温度で 1時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢 酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert—ブチル = 2— (4—メトキシベンズアミド）—4 フエ ノキシベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2—（4ーメトキシベンズアミド）ー4 フエノキシベンゾァー トに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 3分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、 得られた残留物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 2— (4ーメトキシベンズアミド） 4 フエノキシ安息香酸 55mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 3.85(3H,s),6.75(lH,dd,J=9.0,2.5Hz),7.09—7.15(2H,m),7.1
6
5-7.21(2H,m),7.28(lH,t,J=7.4Hz),7.46-7.52(2H,m),7.86-7.93(2H,m),8.06(lH,d,J=9. 0Hz),8.41(lH,d,J=2.5Hz),12.33(lH,s),13.55-13.75(lH,broad).
[0726] 実施例 456
Figure imgf000227_0001
2—メトキシ安息香酸 0.1 lgに、室温で、塩化メチレン 1.0mL、 N, N ジメチルホル ムアミド 2.7 Lおよびォキサリルクロリド 0.061mLを順次加え、同温度で 1時間攪拌し た。反応混合物を、室温で、 tert ブチル = 2 アミノー 4 フエ-ルペンゾアート 54 mgの塩化メチレン 4.0mLおよびトリェチルァミン 0.45mL混液に加え、同温度で 1時間 攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、 減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリ コネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精 製し、 tert ブチル = 2— (2—メトキシベンズアミド）—4—フエ-ルペンゾアートを得 た。
得られた tert ブチル = 2—（2—メトキシベンズアミド）ー4 フエ-ルペンゾアート に、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 3分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、 得られた残留物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 2— (2—メトキシベンズアミド） -4-フエ-ル安息香酸 65mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 4.03(3H,s),7.10- 7.17(lH,m),7.26(lH,d,J=8.3Hz),7.43- 7.6
6
4(5H,m),7.70-7.77(2H,m),8.02(lH,dd,J=7.8,1.7Hz),8.11(lH,d,J=8.3Hz),9.19(lH,d,J =1.7Hz),12.34(lH,s),13.59(lH,s).
[0727] 実施例 457
Figure imgf000227_0002
実施例 456と同様にして、以下の化合物を得た。
2- (3—メトキシベンズアミド） 4 フエ-ノレ安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 3.86(3H,s),7.22- 7.26(lH,m),7.44- 7.59(7H,m),7.72- 7.77(2 19圏第
•(S'HI)8S ΐ'(ζΗΖ·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)ΐ6·8'(δ'Η 93·8'(δ'Ηΐ)9 ·8'(ζΗΓ8=ΓΡ'Ηΐ
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Figure imgf000228_0002
•( BOjq'HT)06"ST-0 -Sr(s'HT)2e
·2ΐ'(8Ή2)½·8'(ω'Ηΐ)25·8-6^·8'(8Ήΐ)3^·8'(ζΗΓ8=ΓΡ'Ηΐ)96· '(ω'Η^)2ε· -^· '(ω
Figure imgf000228_0003
(9P— OSW I) N— Ητ
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(ζΗ9·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)ε^·8'(ζΗ2·8=Γ'ΡΉΐ) 8· '(ω'Η0ΐ)ΐε· -3Γ '(ζΗ9·ΐ'2·8=Γ'ΡΡΉΐ)00·
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(9Ρ— OS ) Η顺— Ητ
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Figure imgf000229_0001
実施例 321と同様にして、以下の化合物を得た。
4 フエノキシー2— (3, 5 ビス（トリフルォロメチル）ベンズアミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 6.84(lH,dd,J=8.9,2.6Hz),7.17— 7.22(2H,m),7.27— 7.33(1Η,
6
m),7.47-7.54(2H,m),8.08(lH,d,J=8.9Hz),8.28(lH,d,J=2.6Hz),8.44(lH,s),8.50(2H,s)
12.63(lH,s).
実施例 462
Figure imgf000229_0002
実施例 396と同様にして、以下の化合物を得た。
2- ( (E) - 3- (3 二トロフエ-ル)アクリルアミド） 4 フエノキシ安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.76(lH,dd,J=8.9,2.7Hz),7.12-7.22(3H,m),7.28(lH,t,J=7.
6
4Hz),7.46-7.51(2H,m),7.68-7.78(2H,m),8.04(lH,d,J=8.9Hz),8.18-8.29(2H,m),8.35( lH,d,J=2.7Hz),8.61(lH,s),11.61(lH,s).
実施例 463
Figure imgf000229_0003
メチル = 2 アミノー 4 フエ-ルペンゾアート 40mgに、室温で、塩化メチレン 5.0mL 、トリェチルァミン 0.049mLおよび 4ーメトキシベンゾイルクロリド 45mgを順次加え、同 温度で 1時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機 層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、メチル = 2— (4—メトキシベンズアミド）—4—フエ-ルペンゾアート を得た。
得られたメチル = 2—（4ーメトキシベンズアミド）ー4 フエ-ルペンゾアートに、 2.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 l.OmLおよびエタノール 3.0mLをカ卩え、 40°Cで 2時間攪 拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 0.38mol/L塩酸 8.0mLおよび酢酸ェチル 10mLを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒 を留去した。得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液; 55-1 00%ァセトニトリル Ζθ.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、白色固体の 2— (4—メ トキシベンズアミド）— 4—フエ-ル安息香酸 6. lmgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 3.86(3H,s),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.44—7.57(4H,m),7.73(2H,
6
d,J=7.4Hz),7.95(2H,d,J=8.8Hz),8.13(lH,d,J=8.3Hz),9.09(lH,d,J=1.4Hz),12.21(lH,s) ,13.70-13.90(lH,broad).
実施例 464
Figure imgf000230_0001
3 フエ-ルー 1H ピラゾールー 5—力ルボン酸 0.13gに、室温で、塩化メチレン 2. 0mL、 N, N ジメチルホルムアミド 2.7 Lおよびォキサリルクロリド 0.061mLを順次加 え、同温度で 1時間攪拌した。反応混合物を、室温で、 tert—ブチル = 2 ァミノ— 4 フエネチルベンゾアート 60mgの塩化メチレン 3.0mLおよびトリェチルァミン 0.45mL 混液に加え、同温度で 1時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサ ン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert ブチル = 4 フエネチル 2—（ 3 フエ- ルー 1 H ピラゾール 5 カルボキサミド）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 4 フエネチル 2—（ 3 フエ-ル 1H ピラゾール 5 カルボキサミド）ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 10mLをカ卩え、室温で 2時間攪拌 した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液;酢酸ェチル]で精製し、白色固 体の 4 -フエネチル 2— ( 3 フエ-ル - 1H-ピラゾール 5 カルボキサミド）安 息香酸 2.6mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 2.89— 3.04(4H,m),7.05(lH,d,J=7.7Hz),7.15— 7.33(6H,m),7.3
6
8-7.44(lH,m),7.47-7.53(2H,m),7.84(2H,d,J=7.6Hz),7.95(lH,d,J=7.7Hz),8.74(lH,s),
12.39(lH,s),13.96(lH,s).
実施例 465
Figure imgf000231_0001
2 ァセトキシ安息香酸 0.13gに、室温で、塩化メチレン 2.0mL、 N, N ジメチルホ ルムアミド 2.7 Lおよびォキサリルクロリド 0.061mLを順次加え、同温度で 1時間攪拌 した。反応混合物を、室温で、 tert ブチル = 2 アミノー 4 フエネチルベンゾァー ト 60mgの塩化メチレン 3.0mLおよびトリェチルァミン 0.45mL混液に加え、同温度で 1時 間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し 、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ト リコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精 製し、 tert ブチル = 2— (2 ァセトキシベンズアミド）—4 フエネチルベンゾアート を得た。
得られた tert ブチル = 2—（2 ァセトキシベンズアミド）ー4 フエネチルベンゾ アートに、トリフルォロ酢酸 10mLを加え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留 去し、得られた残留物にメタノール 0.50mL、テトラヒドロフラン 0.50mLおよび炭酸カリ ゥム 10mgを順次加え、室温で 3時間攪拌した。不溶物をろ去後、 10%クェン酸水溶 液 3.0mLをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 2—（2 ヒドロキシベンズアミド） 4 フエネチル安息香酸 1 lmgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 2.88- 3.02(4H,m),6.95- 7.03(2H,m),7.07(lH,dd,J=8.1,1.4H
Figure imgf000232_0001
89 圏第 [O^ZO]
Figure imgf000232_0002
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( P-OS a)H N-HT
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L9£ZZ0/S00Zdr/13d C60Z90/900Z OAV •Ζ- 3 ·Ζ'(ω'Η ·Ζ- Ζε (ζΗ8·ΐ' ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)9ε (δ'Η6)Ζ9·ΐ :軍 9 (OQDWH-H^
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•(S'HI)^ ΐ'(ζΗΖ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)3Ζ·6'(ω'Ηΐ )8ε·8-9ε·8'(ω'Ηε)2Γ8-^0·8'(ω'Ηΐ)00·8-½· '(ω'Ηε)8 · -0 · '(ω'Ηΐ)89· -29· '(ω 'H IS'Z— 3 ·Ζ'(ω'Η „·Ζ— SS (ra'HI)SS'9— IS'9'(S'H6)Z9'I：掛 9 ( !DaD)H N-HT
4— 、
W^ ^>^ ( / - 1 -Λ^ ^0Ά-¥ίΙ) -S) -Z- /—^Δ→ = - [9fL0
•(s'HI)6S ΐ'(ζΗΟ =ί"'Ρ'Ηΐ) ·6'(ζΗ^3=ί"'Ρ'Ηΐ)9 •8'(zHS'8=f'P'HI)Sr8'(s'HI)00'8'(ra'HS)SZ'Z— ΐΖ·Ζ'(ΖΗ ·ΐ ·3=ί"'ΡΡ'Ηΐ)89·Ζ'(ζΗε
Figure imgf000234_0001
4ー 、ベ:^ ^^
Figure imgf000234_0002
•(s'HT)^-2r(zH0"2=rP'HT)S2-6'W2=rP'HT)Sr6'W2'8"8= ΓΡΡΉΐ)ε^·8'(ζΗ3·8=ΓΡΉΐ)0Γ8'(ω'Η2)^ · -0 · '(ΖΗε·2=Γ' Η2)ΐ9· '(ω'Η^)03· - 8S (ZH0 ' 3·8=ΓΡΡ'Ηΐ)Ζε (ζΗε =Π'Η ΐ ·9'(δ'Η6)99·ΐ :軍 9 (OQDWH-^
4ー 、ベ:^ ^^
[ffLO
Figure imgf000234_0003
[晦]
L9£ZZO/SOOZdr/13d C60Z90/900Z OAV 53(4H,m),7.65-7.70(2H,m),7.72-7.80(4H,m),8.10(lH,d,J=8.4Hz),8.14-8.18(2H,m),9 .28(lH,d,J=1.8Hz),12.33(lH,s).
[0748] tert ブチル = 2—（3 ァセチルベンズアミド）ー4 フエ-ルペンゾアート
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.66(9H,s),2.72(3H,s),7.36- 7.44(2H,m),7.45- 7.51(2H,m),7.67
3
(lH,t,J=7.8Hz),7.70-7.76(2H,m),8.11(lH,d,J=8.3Hz),8.16-8.22(lH,m),8.25-8.30(l H,m),8.68-8.72(lH,m),9.25(lH,d,J=1.9Hz),12.49(lH,s).
[0749] tert ブチル =4 フエ-ルー 2—（3—（1H—テトラゾールー 1 ィル）ベンズアミド )べンゾアート
^-NMRCCDCl ) δ値： 1.67(9H,s),7.38- 7.45(2H,m),7.46- 7.53(2H,m),7.70- 7.75(2Η,
3
m),7.81(lH,t,J=7.9Hz),8.03-8.07(lH,m),8.12(lH,d,J=8.3Hz),8.21-8.24(lH,m),8.42( lH,t,J=1.8Hz),9.13(lH,s),9.22(lH,d,J=1.7Hz),12.57(lH,s).
[0750] tert ブチル = 2— (3— (3, 5 ジメチルー 1H ピラゾールー 1 ィル）ベンズアミ ド）—4—フエ-ルペンゾアート
'H-NMRCCDCl ) δ fg: 1.65(9H,s),2.32(3H,s),2.46(3H,s),6.05(lH,s),7.36(lH,dd,J=8.
3
3,1.9Hz),7.36-7.43(lH,m),7.44-7.50(2H,m),7.64(lH,t,J=7.9Hz),7.70-7.74(2H,m),7. 74-7.79(lH,m),8.02-8.07(lH,m),8.09(lH,d,J=8.3Hz),8.12(lH,t,J=1.7Hz),9.25(lH,d, J=1.7Hz),12.40(lH,s).
[0751] 実施例 477
Figure imgf000235_0001
3 シァノ安息香酸 0.17gに、室温で、塩化メチレン 2.5mL、 N, N ジメチルホルム アミド 0.015mLおよびォキサリルクロリド 0.095mLを順次カ卩え、同温度で 30分間攪拌し た。反応混合物を、室温で、 tert ブチル = 2 アミノー 4 フエノキシベンゾアート 0. 26gの塩化メチレン 2.0mLおよびトリェチルァミン 0.35mL混液に加え、同温度で 10分 間攪拌した。反応混合物に、酢酸ェチル、 l.Omol/L塩酸およびテトラヒドロフランをカロ えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
Figure imgf000236_0001
T)T0"8'(s'HT)S6"Z'(ra'HS)^9"Z-09"Z'(ra'H2)9^"Z-8S"Z'(ra'HT)S2-Z-8rZ'(ra'H2)^rZ- 80 '(ZHS ' 6·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ) '9'(ZHS =1^'HS)6S'9'(S'H6) 9'I :軍 9 (OQDWH-H^
4— 、ベ:^ Ol^ ^
→-
Figure imgf000236_0002
- [eezo]
•(s'HT)8^"2r(W2=rP'HT)60"6'(zHS-2=rP'HT)9e-8'W2'8"8=rPP'HT) S-8'(zH
6"8=rP'HT)00"8'(zHS"2=r H2)6S" '(ra'He)S^- -8S" '(ra'HT)^- -8r '(ra'H2)^r - 80 '(ZHS ' 6·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)69·9'(ζΗε =i^'HS)0 9'(s'H6)S9'I :軍 9 (OQDWH-H^
4— 、ベ:^ Ol^ ^
- S
Figure imgf000236_0003
8 〜8Z 圏第 [2SZ0] •(S'HI)8 ΐ'(ζΗΖ =f'P'HI)SS'8'(zHS'I=f'VHI)IS'8'(ra'HI)9S'8— ·8'(ΖΗ6· 8=rP'HT)00"8'(zHeT9" =f^P'HT)S8" '(ra'HT)89" -29" '(ra'H2)S^- -8S" '(ra'HT)^ •Z— 8ΐ·Ζ'(ω'Η εΐ·Ζ— 80·Ζ'(ΖΗΖ ' 6·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)0Γ9'(δ'Η6)ε9·ΐ :軍 9 (OQDWH-H^
。 ¾¾S0S'(H—
ェ — ― Xベ:^, 、— ε) -ζ= -έ ι - ^^ ^ 9 ^
、 [マ / cm
Figure imgf000236_0004
L9£ZZ0/S00Zdr/13d C60Z90/900Z OAV 98H}¾i [Ϊ9Ζ0]
·(
S'HI)S SI'(ZHS =ί"'Ρ'Ηΐ)63·8'(ζΗ8·ΐ=ί"'^Ηΐ)90·8'(ω'Η ΐ0·8— 96· ' (ω'Ηΐ)9 ' — • '(zH6" =r HT)09" '(ra'H2)e^- - S" '(ra'HT)22- -9r '(ra'H2)er -80" '(zHS"2'6 •8=f'PP'HI)Z9'9'(s'HI)S0'9'(s'HS)^ '(S'HS)IS '(S'H6)I9'I :軍 9 (OQDWH-H^
4— 、ベ:^^^,ェ ，一 W
^ Xベ: ^( / —"[一 /— ½。 —m— /^ ー s 'ε) -ε) -Ζ=Λ^^-^^ [ΟΘΖΟ]
•(s'HI)SS ΐ'(ω'Ηΐ) 9·8— Ζ9·8'(ζΗΖ =ΓΡ'Ηΐ)Ζ3·8'(ω'Ηΐ)^8— (^·8'(ω'Ηΐ)6ΐ·8- ^r8'(zH0"6=rP'HT)00"8'(zH8" =rVHT)S9" '(ra'H2)S^- -8S" '(ra'HT)e2- -8r '(ra'
HS)SrZ— Οΐ·Ζ'(ζΗΖ ' 0'6=l"'PP'HI)69'9'(s'HS)0rS'(s'H6)S9'I :軍 9 ( !DaD)H N-HT
4— 、ベ:^^^,ェ ，一 Xベ:^ ^^ ε) -Ζ = Λ^^-^^ [6SZ0]
•(s'HI)ZS I'(ZHS =ί"'Ρ'Ηΐ)Ζ9·8'(ω'Η εΐ·8— Ζ0· 8'(zH6"8=rP'HT)66" '(ra'H2)8 " -2 " '(ra'H2)89" -S9" '(ra'HS)2S- -9S" '(ra'HT)e2 •Ζ— 9ΐ (ω'Η ΐ·Ζ— 80 (ZHS ' 6·8=ΓΡΡ'Ηΐ)Ζ9·9'(δ'Η6)ε9·ΐ :軍 9 ( !DaD)H N-HT 4— 、ベ:^^^,ェ 一 ^^ / 一 一 / -ェ ） -2= -^ ：-^^ [8SZ0]
Figure imgf000237_0001
3·8'(ω'Ηΐ)ΐε·8— 8S'8'(ra'HS)Z0'8— Ζ0·8'(ζΗ6·8=ί"'Ρ'Ηΐ)00·8'(ω'Ηΐ)Ζ6· — 88· '(ZHS'I
=f'P'HT)e " '(zH6" =f' HT)T9" '(ra'H2)^- -8S" '(zHS" =f' HT)T2" '(ra'H2)^r - 60 (ZH ' 6·8=ΓΡΡ'Ηΐ)69·9'(ζΗΐ =Π'Ηΐ)ΐ3·9'(δ'Η6)ε9·ΐ :軍 9 ( ϋα )Η顺- Ητ
4— 、
Xベ:^ ( 一 ½^—Ηΐ) -ε) -Ζ- ^ -^ →= -^ : - [zszo]
•(S'HT)29
•n'(zH8T6^=f'PP'HT)6e"8'(zHe"2=f'P'HT)Te"8'(zH8TZ"Z=rPP'HT)e0"8'(zH6"8=f 'ΡΉΐ)88· '(ω'Η2)^· - ε· '(ΖΗ6^' · =Γ'ΡΡ'Ηΐ)0ε· '(ω'Ηε)^· -9Γ '(ω'Η2)^Γ - 90 '(ZHS ' 6·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)ε9·9'(ζΗε =1^'HS) '9'(S'H6)6 ΐ :軍 9 ( !DaD)H N-HT
4— 、ベ:^ Ol^ ^
- ε -
Figure imgf000237_0002
- [9szo]
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 983 C60Z90/900Z OAV
Figure imgf000238_0001
6—（ 1 H—ピロ一ルー 1 ィル）ピリジン 3—力ルボン酸 47mgの塩化メチレン 2.0m Lおよびォキサリルクロリド 0.024mL混液に、 N, N ジメチルホルムアミド 0.015mLを 加え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物に、室温で、 tert—ブチル = 2 ァミノ— 4 フエネチルベンゾアート 74mgおよびトリェチルァミン 0.090mLを順次加え、同温度 で 1時間 40分間攪拌した。反応混合物に、 l.Omol/L塩酸および酢酸ェチルを加えた 。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;クロ口ホルム]で精製 し、白色固体の tert ブチル =4 フエネチルー 2—（6—（1H—ピロ一ルー 1ーィル )ピリジン 3 カルボキサミド）ベンゾアート 62mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.63(9H,s),2.90- 3.08(4H,m),6.41(2H,t,J=2.3Hz),6.90(lH,dd,J
3
=8.1,1.7Hz),7.17-7.32(5H,m),7.46(lH,d,J=8.7Hz),7.60(2H,d,J=2.3Hz),7.93(lH,d,J= 8.1Hz),8.41(lH,dd,J=8.7,2.3Hz),8.83(lH,d,J=1.7Hz),9.13(lH,d,J=2.3Hz),12.40(lH, s).
[0762] 実施例 486〜488
実施例 485と同様にして、表 48に示す化合物を得た。
[0763] [表 48]
実施例番号
486
Figure imgf000238_0002
^>^ W^ ^>^ 1 - — ΰ0¾-ΗΙ) -V) -Z- → = Λ^ -
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^ ^oz^nm Di 難 τ"060·0ベ ^ ^エ 、 TfiSi¾w—
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Figure imgf000239_0003
68H}¾i [Ζ9Ζ0]
•(s'HI)0S ΐ'(ζΗ9·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)68·8'(ω'Η Ζΐ·8— Ζΐ·8'(ζΗΐ·8=ί"'Ρ'Ηΐ)
S6" '(ra'H2)08" -^ " '(ra'H2)0 " -^9" '(ra'H2)es- -S^" '(ra'HT)^- - S" '(ra'HS
•Z- 9ΐ (ζΗ9·ΐ'ΐ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)68·9'(ω'Η )90·ε- '(S'H6) 9'I :軍 9 ( !DaD)H N-HT 4— 、ベ > ^/^ ェ 一 — ^^ / 一 ー -ェ ） -2= -^ ：-^^ [99Z0]
•(S'HI)8S ΐ'(ζΗ9·ΐ=ί"
'Ρ'Ηΐ)88·8'(ζΗΖ·ΐ=ί^'Ηΐ)9ε·8'(ω'Ηΐ)30·8— 08'8'(zHS'8=f'P'HI)S6' ' (ω'Ηΐ) 8· — 8 • '(ra'H2)S " -0 " '(ZH " =f' HT)T9" '(ra'H2)2S- -e^" '(ra'HT)e^- -SS" '(ra'HS
•Ζ- 9ΐ (ζΗ9·ΐ ·8=ΓΡΡ'Ηΐ)68·9'(ω'Η )90·ε- 6 '(S'H6) 9'I :軍 9 ( !DaD)H N-HT 4— 、ベ > ^/^ ェ 一，— ^^ / 一 ε— / -ェ ） -2= -^ ：-^^ [S9Z0]
•(s'HI)SS ΐ'(ζΗΖ·ΐ=ί"'Ρ'Ηΐ)ΐ8·8'(ζΗΐ·3=ί"'Ρ'Ηΐ)ε9·8'(ω'Ηΐ)66·Ζ— Z6 '(zHS'8=f'P
'HT)½" '(ZHeTre=f'PP'HT)99" '(ZHS"2=r H2)S9" '(ra'HS)ee- -8r '(ZH T2"8=
ΓΡΡΉΐ)½·9'(ζΗε·2=ΓνΗ2)0^·9'(ω'Η^)50·ε-½·2'(8'Η6)^9·ΐ:ΐ!} 9 ( !DaD)H N-HT
4— 、ベ:^ Ol^ ^
Figure imgf000239_0004
( / - 1 - — ΰ0¾ - HI ) -Ζ) -Ζ- → = - 9Ζ0]
L9£ZZ0/S00Zdr/13d LZZ C60Z90/900Z OAV アート 64mgを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.66(9H,s),6.40(2H,t,J=2.2Hz),7.20(2H,t,J=2.2Hz),7.35(lH,d
3
d,J=8.3,1.8Hz),7.37-7.43(lH,m),7.44-7.50(2H,m),7.54-7.59(2H,m),7.71-7.76(2H,m ),8.10(lH,d,J=8.3Hz),8.14-8.18(2H,m),9.26(lH,d,J=1.8Hz),12.33(lH,s).
実施例 490
Figure imgf000240_0001
実施例 489と同様にして、以下の化合物を得た。
tert -ブチル = 2 (ビフエ-ル 2 カルボキサミド） 4 フエ-ルペンゾァ ト ^-NMRCCDCl ) δ値： 1.52(9H,s),7.20- 7.40(5H,m),7.40- 7.58(7H,m),7.64- 7.70(2Η
3
m),7.74-7.78(lH,m),7.93(lH,d,J=8.3Hz),9.10(lH,s),11.26(lH,s).
実施例 491
Figure imgf000240_0002
3—（ 1H ピロール 1 ィル）安息香酸 47mgの塩化メチレン 2.0mLおよびォキサ リルクロリド 0.024mL混液に、 N, N—ジメチルホルムアミド 0.015mLをカ卩え、室温で 30 分間攪拌した。反応混合物に、室温で、 tert ブチル = 2 アミノー 4 フエノキシベ ンゾアート 71mgおよびトリェチルァミン 0.090mLを順次カ卩え、同温度で 30分間攪拌し た。反応混合物に、酢酸ェチルおよび 1.0mol/L塩酸をカ卩えた。有機層を分取し、飽 和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶 媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシアイ匕 学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル =40 : 1]で精製し、 白色固体の tert—ブチル =4 フエノキシ—2— (3— (1H—ピロール— 1—ィル）ベ ンズアミド）ベンゾアート 31mgを得た。
'H-NMRCCDCI ) δ fg: 1.63(9H,s),6.38(2H,t,J=2.2Hz),6.68(lH,dd,J=8.9,2.5Hz),7.09 -7.14(2H,m),7.17-7.24(3H,m),7.37-7.44(2H,m),7.55-7.60(2H,m),7.84-7.88(lH,m),8 .00(lH,d,J=8.9Hz),8.09-8.11(lH,m),8.58(lH,d,J=2.5Hz),12.46(lH,s).
実施例 492
Figure imgf000241_0001
実施例 491と同様にして、以下の化合物を得た。
tert—ブチル = 2— (ビフエ二ルー 2—カルボキサミド）—4 フエノキシベンゾアート 1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.48(9H,s),6.54(lH,dd,J=9.0,2.6Hz),7.02- 7.08(2H,m),7.16(l
3
H,t,J=7.4Hz),7.21-7.40(5H,m),7.41-7.56(5H,m),7.69-7.73(lH,m),7.81(lH,d,J=9.0H z),8.47-8.52(lH,broad),11.23-11.27(lH,broad).
実施例 493
Figure imgf000241_0002
3 ビフエ-ルカルボン酸 99mgに、室温で、塩化メチレン 4.0mL、 N, N ジメチル ホルムアミド 0.015mLおよびォキサリルクロリド 0.050mLを順次加え、同温度で 20分間 攪拌した。反応混合物に、トリェチルァミン 0.16mLおよび tert—ブチル = 2 ァミノ— 4—フエニルベンゾアート 0.12gを順次加え、室温で 10分間攪拌した。反応混合物に、 酢酸ェチルおよび l.Omol/L塩酸をカ卩えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶 液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ10 OB (球状）、溶離液;クロ口ホルム]で精製し、白色固体の tert—ブチル = 2— (ビフエ 二ルー 3 カルボキサミド） 4 フエ-ルペンゾアート 0.14gを得た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 1.67(9H,s),7.34- 7.43(3H,m),7.45- 7.51(4H,m),7.62(lH,t J=7.7
3
Hz),7.70-7.76(4H,m),7.82(lH,ddd,J=7.7,1.8,1.0Hz),8.04(lH,ddd,J=7.8,1.8,1.0Hz),8 .10(lH,d,J=8.3Hz),8.37-8.40(lH,m),9.28(lH,d,J=1.7Hz),12.42(lH,s). [0772] 実施例 494
Figure imgf000242_0001
3 ビフエ-ルカルボン酸 99mgに、室温で、塩化メチレン 4.0mL、 N, N ジメチル ホルムアミド 0.015mLおよびォキサリルクロリド 0.050mLを順次加え、同温度で 20分間 攪拌した。反応混合物に、室温でトリェチルァミン 0.16mLおよび tert—ブチル = 2— ァミノ一 4 フエノキシベンゾアート 0.13gを順次加え、同温度で 10分間攪拌した。反 応混合物に、酢酸ェチルおよび 1.0mol/L塩酸をカ卩えた。有機層を分取し、飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去 した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会 社、 PSQ100B (球状）、溶離液；クロ口ホルム]で精製し、白色固体の tert ブチル = 2- (ビフエ-ルー 3—カルボキサミド） 4 フエノキシベンゾアート 14mgを得た。 'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.63(9H,s),6.68(lH,dd,J=8.9,2.5Hz),7.08- 7.15(2H,m),7.16- 7.
3
22(lH,m),7.35-7.52(5H,m),7.58(lH,t,J=7.7Hz),7.68-7.74(2H,m),7.77-7.82(lH,m),7. 95-8.04(2H,m),8.30-8.32(lH,m),8.61(lH,d,J=2.5Hz),12.46(lH,s).
[0773] 実施例 495
Figure imgf000242_0002
2- (4ーァミノべンズアミド） 4 フエノキシ安息香酸 10mgに、室温で、酢酸 0.25m Lおよび 2, 5 ジメトキシテトラヒドロフラン 4.1 Lを順次カ卩え、 90°Cで 5分間攪拌した 。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;酢酸ェ チル]で精製し、褐色固体の 4 フエノキシー2—（4一（1H—ピロ一ルー 1 ィル）ベ
Figure imgf000243_0001
s'HT)e^"n'(zHS"T=rP'HT)28"8'(zHS"8=rP'HT)68"Z'(zHe"ST=rP'HT)TZ"Z'(ra'H9)2S" Z— 9ΐ (ζΗΖ·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)εΐ (ζΗε·8=ΓΡ'Ηΐ)68·9'(ζΗε·ΐ'ε·8=ΓΡΡ'Ηΐ)98·9'(ζΗ3·3ΐ=ί"' Ρ'Ηΐ)ΐ3·9'(δ'Ηε)Ζ6·ε'(δ'Ηε)ε6·ε'(ω'Η )ΐΟ·ε- 6 '(S'H6)S9'I :軍 9 (OQDWH-H^
。 會| ^ ΐ '(Η— > ^/^ ェ →- ^ .^
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Figure imgf000243_0006
96H}¾i [^ ZO] •(S'HI)6 ΐ'(ζΗ9 =1"'Ρ'Ηΐ)ΐ ·8'(ζΗ8·8=ί"'Ρ'Ηΐ)8Ο·8'(ω'Η ΐΟ·8— 9
6" '(ra'H2)S8" -08" '(zH2"2=r H2)SS" '(ra'H2)es- -9^" '(zW =r HT)82" '(ra'H
2)T2" -9r '(zH9"2'8"8=rPP'HT)8 -9'(zH2-2=rVH2)SS-9:i!}9(9p-OS a)H N-HI
Figure imgf000243_0007
W Xベ
L9£ZZ0/S00Zdr/13d C60Z90/900Z OAV 6 （ピペリジンー1 ィル）ピリジンー3—力ルボン酸 0.13gに、室温で、塩化メチレ ン 1.5mL、 N, N ジメチルホルムアミド O.OlOmLおよびォキサリルクロリド 0.062mLを順 次加え、同温度で 1時間 30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン 1.5m Lカロえ、氷冷下で、 tert ブチル = 2 アミノー 4 フエネチルベンゾアート 0.15gの塩 ィ匕メチレン 1.5mLおよびトリェチルァミン 0.14mL混液に加え、室温でー晚攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加えた。有機層を 分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物 に、へキサンおよびジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の ter t ブチル =4 フエネチル—2— (6- (ピペリジン— 1—ィル）ピリジン— 3—カルボ キサミド）ベンゾアート 0.17gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ fg: 1.52-1.77(6H,m),1.61(9H,s),2.97(4H,s),3.66-3.73(4H,m),6.70
3
(lH,d,J=9.2Hz),6.84(lH,dd,J=8.2,1.7Hz),7.17-7.31(5H,m),7.90(lH,d,J=8.2Hz),8.10( lH,dd,J=9.2,2.7Hz),8.86(lH,d,J=1.7Hz),8.89(lH,d,J=2.7Hz),12.11(lH,s).
[0776] 実施例 498
Figure imgf000244_0001
tert—ブチル = 2— (3 シァノベンズアミド） 4 フエノキシベンゾアート 10mgの 塩化メチレン 0.5mL溶液に、トリフルォロ酢酸 0.5mLをカ卩え、室温で 2時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物を ろ取し、白色固体の 2— (3—シァノベンズアミド） 4 フエノキシ安息香酸 5.0mgを 得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.81(lH,dd,J=8.9,2.6Hz),7.16— 7.20(2H,m),7.29(lH,t,J=7.
6
2Hz),7.47-7.52(2H,m),7.81(lH,t,J=7.8Hz),8.08(lH,d,J=8.9Hz),8.12(lH,d,J=7.8Hz), 8.20(lH,d,J=8.0Hz),8.29(lH,s),8.31(lH,d,J=2.6Hz),12.48(lH,s).
[0777] 実施例 499〜507
実施例 498と同様にして、表 49に示す化合物を得た。 •Ζ— 9ΐ·Ζ'(ζΗ9 ' 6·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)08·9'(ζΗ8·ΐ'9 =f'PP'HI)09'9:lH(9p—〇SWa) WN—HI ^W^ ^ -^o^ ( /y- 1 - — ε) -z-^ ^ → [sszo]
•(δ'Ηΐ)Ζ9·ΐΐ'(ζΗΖ·ΐ'6· =ΓΡΡ'Ηΐ
)^9·8'(ω'Η2)22·8-3Γ8'(ζΗ6·8=ΓΡΉΐ)86· '(ωΉε)½· -9^· '(ω'Ηΐ)0ε· -32· '(ω'Η
^)22" -9r '(zH -2'6"8=rPP'HT)S -9'(zH2-2=rVH2)T2-9:i!}9(9p-OS a)H N-HI
邈彔 '¾
Figure imgf000245_0001
[Ϊ8Ζ0]
•(s<
HI)0S ΐ'(ζΗΓ3=ί"'Ρ'Ηΐ)99·8'(ζΗΖ =f'P'HI)SS'8'(zH6'8=f'P'HI)0r8'(s'HI)S0'8'(z
HS"2=r H2)^ " '(zH2Tre=rPP'HT)T9" '(ra'H2)½- -9^" '(ra'HT - -92" '(ra'H
2)^" -9r '(zH "2'6"8=rPP'HT)S8"9'(zHS"2=r H2)eS"9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾
Figure imgf000245_0002
[08Z0] •(S'HI) (^ ΐ'(ζΗ =ί"'Ρ'Ηΐ)Ζ6·8'(ω'Η 9ε·8— 0ε·8'(ζΗ0·6=ί"'Ρ'Ηΐ)6
0"8'(zH8"8=rP'HT)26" '(zHS"2=rVH2)8 " '(ra'H2)½- -9^" '(ra'HT)2e- -92" '(ra'H
2)22" -9r '(zH9"2'6"8=rPP'HT)T8"9'(zHS-2=rVH2) S-9:i!}9(9p-OS a)H N-HI
邈彔 '¾
[6ZZ0]
Figure imgf000245_0003
3 ^ 牽 3 ί ¾ϊ¥ s mrn
Figure imgf000245_0004
.9CZZ0/S00Zdf/X3d C60Z90/900Z OAV 〔¾奮0788
，,，,，,)()()() 8.8HZ8.22lHs11.44lHs13.30l3.60lHbroad. l
，,，,,J,，,,J,，,,J)()()()( m7.447.554Hm7.62lHtd7.61.5HZ7.67lHdd7.61.2HZ7.91lHd===l
禽,,J,，,，,( )()()( δ 1HNMRDMSOd： 6.66lHdd8.82.4HZ7.117.162Hm7.227.436H=IIll
()¾¾ 〔〕^^^^^¾07872、2、^.rtHHrU1lI 11.
,，,)() 12.4613.50l4.00lHbroad. l
,，,，,,J，,,J，,,J)()()()() lHm7.887.93lHm7.99lHt2.0HZ8.08lHd8.9HZ8.40lHd2.5HZ===l
,,，,，,，,,J，()()()()(7.177.212Hm7.267.32lHm7.467.532Hm7.70lHt7.8HZ7.767.81=llll
i,，,，,，,,J,( )()()()() δ HNMRDMS〇d:2.203Hs2.373Hs6.13lHs6.79lHdd8.92.5HZ=Il一
Figure imgf000246_0001
,，,,J，,,J，,,J，()()()()( •907.972Hm8.08lHd8.8HZ8.19lHt1.7HZ8.43lHd2.7HZ 12.541===l
，,,J,，,，,,J，,，)()()()() m7.43lHtt7.41.5HZ7.467.554Hm7.68lHt7.8HZ7.727.772Hm7==ll
禽,,J,，,，,( )()()( δ 1HNMRDMSOd： 6.79lHdd8.82.7HZ7.177.222Hm7.267.33lH=IIll
()¾¾ 〔〕^^^^^¾07832、3、^.rtHHrrU1lI 11.
,，,，,,J，,()()()() 078.132Hm8.4T8.422Hm8.61lHd2.4HZ12.53lHs.=l ,，,，,，,,J，,，()()()()() 232Hm7.277.32lHm7.467.552Hm7.71lHt7.9HZ7.807.862Hm8.=---
Figure imgf000247_0001
tert—ブチル = 2— (3 シァノベンズアミド）—4—フエ-ルペンゾアート 10mgの塩 ィ匕メチレン 0.5mL溶液に、トリフルォロ酢酸 0.5mLをカ卩え、室温で 1時間 30分間攪拌し た。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形 物をろ取し、白色固体の 2—（3 シァノベンズアミド） 4 フエ-ル安息香酸 7.6mg を得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.44- 7.50(lH,m),7.52- 7.60(3H,m),7.72- 7.77(2H,m),7.84(
6
lH,t,J=7.9Hz),8.12-8.18(2H,m),8.25-8.30(lH,m),8.35-8.38(lH,m),8.95(lH,d,J=1.7
Hz),12.24(lH,s).
[0789] 実施例 509〜516
実施例 508と同様にして、表 50に示す化合物を得た。
[0790] [表 50]
Figure imgf000247_0002
実施例 。2 実施例 d2 実施例
—
Figure imgf000247_0003
[0791] 4—フエ-ルー 2— (6- (1H ピロール— 1—ィル）ピリジン— 3—カルボキサミド）安 息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 6.38(2H,t,J=2.1Hz),7.44-7.50(lH,m),7.52-7.58(3H,m),7.7
6
l-7.76(2H,m),7.80(2H,t,J=2.1Hz),7.96(lH,d,J=8.6Hz),8.15(lH,d,J=8.3Hz),8.40(lH, dd,J=8.6,2.4Hz),8.98-9.02(2H,m),12.25(lH,s).
[0792] 4—フエ-ルー 2— (2- (1H ピロール— 1—ィル）ピリジン— 4—カルボキサミド）安 息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 6.37(2H,t,J=2.3Hz),7.48(lH,tt,J=7.3,1.6Hz),7.53-7.62(3H
6
,m),7.69(lH,dd,J=5.1,1.4Hz),7.74-7.78(4H,m),8.13(lH,s),8.16(lH,d,J=8.3Hz),8.69( lH,dd,J=5.1,0.8Hz),8.98(lH,d,J=1.7Hz),12.29(lH,s).
[0793] 4 フエ-ルー 2—（3—（1H ピラゾールー 1 ィル）ベンズアミド）安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.62(lH,dd,J=2.4,2.0Hz),7.45- 7.51(lH,m),7.53- 7.60(3Η,
6
m),7.72-7.78(3H,m),7.82-7.84(lH,m),7.88-7.94(lH,m),8.10-8.17(2H,m),8.49(lH,t, J=1.8Hz),8.63(lH,d,J=2.4Hz),9.09(lH,d,J=1.7Hz),12.38(lH,s).
[0794] 2- (ビフエ-ル一 3—カルボキサミド） 4—フエ-ル安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.42- 7.60(7H,m),7.69- 7.80(5H,m),7.94- 8.02(2H,m),8.15(
6
lH,d,J=8.3Hz),8.26(lH,s),9.11(lH,d,J=1.7Hz),12.40(lH,s).
[0795] 2- (ビフエ-ル一 4—カルボキサミド） 4 フエ-ル安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.42- 7.60(7H,m),7.74- 7.82(4H,m),7.90- 7.95(2H,m),8.06-
6
8.11(2H,m),8.16(lH,d,J=8.3Hz),9.11(lH,d,J=1.7Hz),12.34(lH,s).
[0796] 2- (3 ァセチルベンズアミド） 4 フエ-ル安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.69(3H,s),7.45- 7.50(lH,m),7.52- 7.59(3H,m),7.72- 7.82(3
6
H,m),8.15(lH,d,J=8.3Hz),8.24(2H,dd,J=7.8,1.7Hz),8.57(lH,t,J=1.7Hz),9.07(lH,d,J= 2.0Hz), 12.41(lH,s).
[0797] 2- (3 - (3, 5 ジメチルー 1H ピラゾールー 1—ィル）ベンズアミド）一 4 フエ- ル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ fg: 2.21(3H,s),2.39(3H,d,J=0.5Hz),6.14(lH,s),7.47(lH,tt,J=7.
6
3,1.5Hz),7.52-7.58(3H,m),7.70-7.77(3H,m),7.79-7.82(lH,m),7.96-7.99(lH,m),8.06 -8.07(lH,m),8.14(lH,d,J=8.3Hz),9.05-9.07(lH,m),12.30(lH,s).
[0798] 2- (ビフエ-ル一 2—カルボキサミド） 4 フエ-ル安息香酸
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 7.29(lH,tt,J=7.2,1.7Hz),7.34-7.48(6H,m),7.48-7.59(4H,m
6
),7.61-7.70(3H,m),7.73(lH,dd,J=7.6,1.2Hz),7.99(lH,d,J=8.3Hz),8.85(lH,s), 11.35(1 邈彔 '¾
Figure imgf000249_0001
[IS挲] [Ϊ080]
ISS〜8"[Sf^¾?第 [0080] •(pBOjq'HT)08"ST-09"Sr(s'HT)ST
I'(ZHS =1"'Ρ'Ηΐ)Ζ6·8'(ω'Ηΐ)ΐ9·8— 8S'8'(ZHS 'Γ8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)Ζε·8'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ)
6" '(ZH "8=f'P'HT)½" '(ZHS"2=r H2)6 " '(ra'H^)2e- -S2" '(ra'HT)^- -er '(ZH9
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(9p— oswa) N— Ητ
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z - - ^ 9、つ ¾9¾呦^圑、" Hfi¾ 一ェ 厶 ^
^、つ辛爵 瀚缀 止 s教 ^w ^ ^m ^w ^
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L9£ZZ0/S00Zdr/13d LVZ C60Z90/900Z OAV n¾ ¾^@ ^w ^^A^^m ^^ 。 >n辛爵¾瀚 缀 止 s教
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^m ^ ^ 、つ辛爵 瀚缀 止 s教 ·η#¾^翻 1 ¾ 累
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^^: ^>^ ( / - 1 - — :64^-Hi) ε) -z- /—^Δ→= -
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(ra'He)0S" -S2" '(ra'HT)02" -er '(zwrS"8=f'PP'HT)^0" '(ZHS"8=rP'HT)00" '(ZH
S'SI=f'P'HI)6r9'(s'HS) 8'S'(s'HS)I8'S'(ra'H )86 — 68 ：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT 邈彔 '¾ ^ ェ 一
Figure imgf000250_0004
'ε)— ε— (a))-s [S080]
(s'HI)ZS ΐ'(ζΗ3·ΐ=ΓΡ'Ηΐ)0Ζ·8'(ω'ΗΖ)80·8— εθ·8'(ζΗΐ·8=ΓΡ'Ηΐ)Ζ6 (ω'Η 6·Ζ—8
Figure imgf000250_0005
'HI)SS -SrZ'(zHS'
Figure imgf000250_0006
9 ( P- OSWa) 顺- Ητ
邈彔 '¾ ^ ェ 一 ^^ / 一 ー -ェ ） -Z [W)80]
(ΡΒΟ·^'Ηΐ)00· ΐ— 0S'SI'(s'HI)IS I'(s'HI)( '8'(s'HI)SS'8'(ra'HS)00'8— S6 C"'HS)8
" -S " '(ZH " =r HT)0 " '(ra'H2)SS- -TS" '(ra'HT)9^" -^" '(ra'H^)ee- -^" '(ra
'Ηΐ) ·Ζ-3ΐ
Figure imgf000250_0007
：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 '¾ ^ ェ 一 οι^ ^^ 一 ε— / ェ ）—ζ Κ080]
Figure imgf000250_0008
2· '(ω'Η2)22· -2Γ '(ζΗε·2=Γ'νΗ2) ε·9'(ω'Η^0·ε-06·2:ΐ!} 9 ( P-OS a)H N-HT ί9£ΖΖ0/ζ00Ζάΐ/13ά 2VZ C60Z90/900Z OAV .Omgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 7.48(lH,tt,J=7.3,1.5Hz),7.53-7.60(3H,m),7.72-7.78(2H,m
6
),7.92(lH,t,J=7.9Hz),8.15(2H,d,J=8.3Hz),8.20-8.24(lH,m),8.54(lH,t,J=1.8Hz),9.04( lH,d,J=1.7Hz),10.23(lH,s),12.44(lH,s).
[0807] 実施例 523
Figure imgf000251_0001
tert ブチル =4 フエ-ルー 2—（4一（1H—ピロ一ルー 1 ィル）ベンズアミド） ベンゾアート 20mgのジォキサン l.OmL溶液に、室温でメタノール l.OmLおよび 2.0mol/ L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 0.5mLを加え、 50°Cで 30分間攪拌した。反応混合物を室温 まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 1.0mol/L塩酸をカ卩えた。有機層を分取し、飽和 塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を 留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色 固体の 4 フエ-ルー 2—（4一（1H—ピロ一ルー 1 ィル）ベンズアミド）安息香酸 15 mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 6.34(2H,t,J=2.2Hz),7.47(lH,tt,J=7.3,1.5Hz),7.50-7.59(5H
6
,m),7.72-7.78(2H,m),7.83-7.88(2H,m),8.03-8.09(2H,m),8.15(lH,d,J=8.5Hz),9.09(l H,d,J=2.0Hz),12.33(lH,s).
[0808] 実施例 524
Figure imgf000251_0002
tert—ブチル =4 フエノキシ 2— (3— (1H ピロール— 1—ィル）ベンズアミド） ベンゾアート 20mgのジォキサン l.OmL溶液に、室温でメタノール l.OmLおよび 2.0mol/ L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 0.5mLを加え、 50°Cで 30分間攪拌した。反応混合物を室温 まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 1.0mol/L塩酸をカ卩えた。有機層を分取し、飽和 塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を 留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色 固体の 4 フエノキシー2—（3—（1H—ピロ一ルー 1 ィル）ベンズアミド）安息香酸 7 •6mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ fg: 6.32(2H,t,J=2.2Hz),6.80(lH,dd,J=8.9,2.7Hz),7.16-7.22(2
6
H,m),7.26-7.32(lH,m),7.46(2H,t,J=2.2Hz),7.47-7.54(2H,m),7.66(lH,t,J=7.9Hz),7.7 4-7.80(lH,m),7.84-7.88(lH,m),8.05(lH,t,J=1.8Hz),8.09(lH,d,J=8.9Hz),8.39(lH,d,J =2.7Hz),12.52(lH,s).
実施例 525
Figure imgf000252_0001
tert—ブチル =4 フエネチル 2— (6— (ピペリジン— 1—ィル）ピリジン— 3—力 ルポキサミド)ベンゾアート 0.17gに、トリフルォロ酢酸 1.7mLをカ卩え、室温で 3時間攪拌 した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に、へキサンおよびジイソプロピルェ 一テルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物に、酢酸ェチルおよび水をカロえ、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で PH6.8に調整した。固形物をろ取し、白色固体の 4 フエネチルー 2—（6 （ピペリジンー1 ィル）ピリジンー3 カルボキサミド）安息 香酸 65mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.51— 1.68(6H,m),2.88— 2.97(4H,m),3.62— 3.72(4H,m),6.94(
6
lH,d,J=9.3Hz),7.01(lH,d,J=8.1Hz),7.16-7.20(lH,m),7.25-7.30(4H,m),7.94(lH,d,J= 8.0Hz), 7.94-8.00(lH,m),8.65(lH,s),8.69(lH,d,J=2.4Hz),12.30-12.50(lH,broad). 実施例 526
Figure imgf000252_0002
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 70mgのトルエン 1.4mL 溶液に、室温で 3, 5 ジフルオロフェノール 29mg、リン酸三カリウム 79mg、 2—(ジ tert—ブチルホスフイノ）ー2，， 4，， 6，—トリイソプロピルビフエ-ル 4.7mgおよびトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0) 6.8mgをカ卩え、窒素雰囲気下、 3時間加熱 還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶 液を加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、 溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、無色油状物の tert ブチル = 2 - (ベンズアミド） 4— (3, 5 ジフルオロフエノキシ）ベンゾアート 71mgを得た。 'H-NMRCCDCl ) δ fg: 1.64(9H,s),6.56-6.63(3H,m),6.73(lH,dd,J=8.8,2.4Hz),7.50-7.
3
60(3H,m),8.01-8.07(3H,m),8.70(lH,d,J=2.4Hz),12.34(lH,s).
[0811] 実施例 527〜533
実施例 526と同様にして、表 52に示す化合物を得た。
[0812] [表 52]
,GO„ Bu
R3、 NHBz
実施例番号 R 実施例番号 R
Figure imgf000253_0001
[0813] tert ブチル = 2 （ベンズアミド）一 4— (2, 3 ジメチルフエノキシ）ベンゾアート 'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.61(9H,s),2.12(3H,s),2.33(3H,s),6.50(lH,dd,J=8.9,2.5Hz),6.
3
89(lH,d,J=7.8Hz),7.04(lH,d,J=7.6Hz),7.10-7.15(lH,m),7.48-7.58(3H,m),7.94(lH,d J=8.9Hz),8.00-8.05(2H,m),8.53(lH,d,J=2.5Hz),12.31(lH,s).
[0814] tert—ブチル = 2— (ベンズアミド） 4— (3 フルオロー 4—メチルフエノキシ）ベン ゾアート ,,,J,((() 042Hm8.63lHd2.5HZ12.32lHs.=
,,,,,J,,J((((7.277.30lHm7.487.585Hm7.88lHd8.5HZ7.98lHd8.8HZ 7.998.==ll1
禽,,,J,,,J, )((() δ 1HNMCDC1： 1.629Hs6.67lHdd8.92.5HZ7.15lHdd8.92.1HZ==I
T T〜
Figure imgf000254_0001
入^08165ゝ| ,,,J,,,,J((((( 062Hm7.39lHt8.3HZ7.497.603Hm8.008.063Hm8.67lHd2.7HZ==-- 禽,,J,, )((( δ 1HNMCDC1： 1.639H 6.69lHdd8.92.7HZ 6.946.98lHm 7.007.=Il1 ,,,J,(() Hm8.61lHd2.5HZ12.32lHs.=
,,,J,,,J(((((6.832Hm7.18lHt8.5HZ7.487.593Hm7.99lHd8.9HZ 7.998.052== l-- 禽,,,J,,J, )((( δ 1HNMCDC1： 1.629Hs2.263Hd1.7HZ6.67lHdd8.92.5HZ6.75==I [0820] 実施例 534
Figure imgf000255_0001
tert—ブチル = 2— (ベンズアミド） 4 ブロモベンゾアート 0.50g、 3—メトキシフエ ノール 0.18mL、 2— (ジ— tert ブチルホスフイノ）— 2，， 4，， 6，—トリイソプロピルビ フエ-ル 17mgおよびリン酸三カリウム 0.57gのトルエン 5mL懸濁液に、室温で酢酸パラ ジゥム 6.0mgを加え、窒素雰囲気下、 5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷 却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加え、不溶物をろ去した。有機 層を分取し、 10%クェン酸水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液； へキサン：酢酸ェチル =6 : 1]で精製し、白色固体の tert ブチル = 2 （ベンズアミ ド） -4- (3—メトキシフエノキシ）ベンゾアート 0.32gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.62(9H,s),3.80(3H,s),6.64- 6.76(4H,m),7.28(lH,t,J=8.0Hz),7.
3
48-7.59(3H,m),7.98(lH,d,J=8.8Hz),8.01-8.06(2H,m),8.63(lH,d,J=2.7Hz),12.30(lH, s).
[0821] 実施例 535
Figure imgf000255_0002
実施例 534と同様にして、以下の化合物を得た。
tert—ブチル = 2— (ベンズアミド） 4— (4—メトキシフエノキシ）ベンゾアート 'H-NMRCCDCl ) δ fg: 1.61(9H,s),3.82(3H,s),6.62(lH,dd,J=9.0,2.7Hz),6.90-6.96(2H
3
,m),7.02-7.08(2H,m),7.48-7.58(3H,m),7.96(lH,d,J=9.0Hz),7.99-8.06(2H,m),8.54(l
H,d,J=2.7Hz),12.31(lH,s).
実施例 536
Figure imgf000255_0003
60%水素化ナトリウム 8.9mgのトルエン l.OmL懸濁液に、室温で 4 -トロフエノール 31mgをカ卩え、窒素雰囲気下、 15分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した 後、 2— (ジ— tert—ブチルホスフイノ）— 2，， 4，， 6， トリイソプロピルビフエ-ル 3.8 mg、酢酸パラジウム 1.3mgおよび tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベン ゾアート 56mgのトルエン 0.5mL溶液をカ卩え、窒素雰囲気下、 3時間加熱還流した。反 応混合物を室温まで冷却した後、トリー tert ブチルホスフィンテトラフルォロボレ一 ト 1.3mgおよびトリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0) 4. lmgを加え、窒素雰 囲気下、 4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 10%クェン酸水 溶液および酢酸ェチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリ ゥム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した 。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、白色固体の t ert—ブチノレ = 2— (ベンズアミド） 4— (4 -トロフエノキシ）ベンゾアート 18mgを得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.65(9H,s),6.79(lH,dd,J=8.8,2.4Hz),7.12- 7.17(2H,m),7.50- 7.
3
61(3H,m),8.01-8.06(2H,m),8.09(lH,d,J=8.8Hz),8.23-8.29(2H,m),8.74(lH,d,J=2.4Hz ),12.36(lH,s).
実施例 537
Figure imgf000256_0001
メチル = 2— (ベンズアミド） 4 ブロモベンゾアート 50mgのトルエン l.OmL溶液に 、室温で 5 ヒドロキシー1ーメチルー 1H—インドール 26mg、リン酸三カリウム 64mg、 2— (ジ— tert—ブチルホスフイノ）— 2，， 4，， 6， トリイソプロピルビフエ-ル 3.8mgお よびトリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0) 5.5mgをカ卩え、窒素雰囲気下、 2 時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%タエ ン酸水溶液を加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100 [SS挲] [Z280]
6 S〜0 Sfi ¾?第 [9280]
•(S'HI)^ ΐ
(ζΗ ·2=Γ'ΡΉΐ)8^·8'(ζΗ8·8=Γ'ΡΉΐ)2Γ8'(ω'Η2) 6· -ΐ6· '(ωΉε)69· -93· '(ζΗε·2^
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，— χベ:^) -ZQ) 爵¾瀚缀 止 s教
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Figure imgf000257_0003
6£9\ Μ [S280]
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4— :^ ( ^:,ェ crn^— ε)→- χベ:^) -Ζ=Λ^
。
Figure imgf000257_0004
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•Z— Z Z'(ra'HS)8S — SS '(ZH6 =f'P'HI)OrZ'(zHS ' 8'8=f'PP'HI)S0 '(zH9 ' 0·6= rPP'HT)S9"9'(zH6 'rS=rPP'HT)Z^-9'(s'HS)S6"S'(s'HS)S8"S:i!} 9 ( !DaD)H N-HT
4— :^ ( ^: / s— /—、 ベ m— /^ ー ΐ)→- Xベ:^)
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 993 C60Z90/900Z OAV •(S'HI)I ΐ'(ζΗΖ·
2=ΓΡΉΐ)9ε·8'(ζΗ6·8=ΓΡΉΐ)30·8'(ω'Η¾56· -68· '(ωΉε)89· -33· '(ω'Η¾ Γ -ΐ
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邈彔 、^,ェ ^ ー ε)→- (、 Xベ:^) -Ζ [ΐε80]
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6" -06" '(ra'He)89" -9e" '(ra'HT)T^- -SS" '(zHS"2'9 T=rPP'HT) 0" '(zH2"2'S"8=f 'PP'HI) 6'9'(ZHS ' 6·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)6Γ9'(ζΗΖ·ΐ=ί"'Ρ'Ηε)9Ζ ：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 、^,ェ ^ 一 ci / ー ε)→- Xベ:^) -Z [0S80] •(ΡΒΟ·^'Ηΐ)ΟΓεΐ— OS'SI'(s'HI)I ΐ'(ζΗΖ =ί"'Ρ'Ηΐ)εε·8'(ζΗ6·8=ί"'Ρ'Ηΐ)Μ)· '(^'H2)^6" -06" '(ra'He)89" -ee" '(ra'HT)22- - r '(ZHe" =f'P'HT)Sr '(ZH " =f' Ρ'Ηΐ) 6·9'(ζΗΖ ' 6·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)ε9·9'(δ'Ηε)ΐε '(s'HS)Z0 ：軍 9 ( P-OS a)H N-HT
^W^ ( 、^,ェ ^ ー ε 'Ζ)→- 01^ Xベ:^) -Z [6280]
•(s'HI)^·2ΐ'(ζΗ3·2=ΓΡΉΐ)½·8'(ω'Η2)9ε·8-0ε·8'(ζΗ ·8=ΓΡΉΐ) Γ8'(ω'Η2) 6· -ΐ6· '(ω
'HS)69"Z-Ze"Z'(ra'H2)8S"Z-SS"Z'(zHS"2'Z"8=rPP'HT)86"9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
{^ ^^ ^-- )→- Ol^ Xベ:^) -Z [8280]
Figure imgf000258_0002
L9£ZZ0/S00Zd /lDd 993 C60Z90/900Z OAV
Figure imgf000259_0001
翻 ΐ っ。 os
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T) ^- '(zHS-2' -8=rPP'HT)S2- '(zH -2'6"8=rPP'HT)T8"9:i!}9(9p-OS a)H N-HI
邈彔 、^ / S—べェ ^ 、ベ:^)→- 01^ Xベ:^)—Z [ZS80]
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'(S'HI)^ I'(ZHS =f'P'HI)6S'8'(zHS =1"'Ρ'Ηΐ)60·8'(ζΗ6·8=ΓΡ'Ηΐ)90·8'(ω'Η ε6· -88" '(ZH6"8=rP'HT)T " '(ra'He) 9" -W '(ZHS"2=rP'HT)6^" '(ZHe"2'6"8=rPP'H
I)SrZ'(zHO'I'S =f'PP'HI)00 '(zHS ' 6·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)9Ζ·9:ϋ 9 ( P-OS a)H N-HT
^W^ {^^y-9- ^ >^)→- 01^ Xベ:^) -Z [9S80]
•(S'HI)^ ΐ'(ζΗΖ =ΓΡ'Ηΐ
)8ε·8'(ζΗ8·8=ί"'Ρ'Ηΐ)30·8'(ω'Ηζ)96·Ζ— 06·Ζ'(ω'Ηε)89·Ζ— 9S'Z'(zHS'8=f'P'HI)S6'9'(ra
9— 69·9'(ζΗ8·^·8=ΓΡΡ'Ηΐ)39·9'(ω'Η )ΐε· — SS' ：1H(9P— OS ) Η顺— Ητ
•(PB0Jq'HI)SZ'SI— SS'SI'(S'HI)S 'SI'(ZHZ =ί"'Ρ'Ηΐ)8ε·8'(ζΗ8·8=ί"'Ρ'Ηΐ)
Figure imgf000259_0004
Γ^8·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)εΓ9'(ζΗε 'S'8=l"'PP'HI)S9'9'(s'HS)0r9:l! 9 ( P-OS a)H N-HT
•(S'HI)S ΐ'(ζΗ9 =ΓΡ'Ηΐ)9 ·8'(ζΗ8·8=ί"'Ρ'Ηΐ)ΐΐ·8'(ω'Η 96·Ζ-06 (ω 'H^)69" -9S" '(ra'He)Te- -02" '(zH9"2'8"8=rPP'HT)e8"9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
Figure imgf000259_0005
-£)→- (、 xベ:^) -z [εε80]
L9£ZZ0/S00Zdr/13d L9Z C60Z90/900Z OAV 温まで冷却した後、水を加え、 1.0mol/L塩酸で pH3.5に調整し、酢酸ェチルを加えた 。有機層を分取し、水および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にへキサンを加え 、固形物をろ取し、白色固体の 2— (ベンズアミド）— 4— (1—メチル—1H—インドー ルー 5—ィルォキシ)安息香酸 37mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ fg: 3.84(3H,s),6.45(lH,d,J=2.9Hz),6.71(lH,dd,J=8.8,2.3Hz),6
6
.98(lH,dd,J=8.8,2.2Hz),7.35(lH,d,J=2.2Hz),7.42(lH,d,J=2.9Hz),7.51-7.67(4H,m),7. 87-7.92(2H,m),8.03(lH,d,J=8.8Hz),8.36(lH,d,J=2.3Hz),12.43(lH,s),13.45-13.70(l H, broad).
実施例 551
Figure imgf000260_0001
メチル = 2— (ベンズアミド） 4— (3 クロロフエノキシ）ベンゾアート 0.10gのメタノ ール l.OmLおよびテトラヒドロフラン l.OmL混液に、氷冷下で 2.0mol/L水酸化ナトリウ ム水溶液 0.16mLを加え、室温で 5時間攪拌した。反応混合物を、氷冷下で水および 1 .0mol/L塩酸をカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 2— (ベンズアミド）— 4— (3 クロ ロフエノキシ）安息香酸 92mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 6.83(lH,dd,J=8.8,2.4Hz),7.15- 7.18(lH,m),7.29- 7.32(1Η,
6
m),7.33-7.37(lH,m),7.51(lH,t,J=8.2Hz),7.57-7.68(3H,m),7.91-7.96(2H,m),8.10(lH, d,J=8.8Hz),8.44(lH,d,J=2.4Hz),12.42(lH,s),13.59-13.92(lH,broad).
実施例 552
Figure imgf000260_0002
2- (ベンズアミド） -4- (3—メトキシフエノキシ）安息香酸 0.10gのトルエン l.OmL溶 液に、室温で塩ィ匕アルミニウム 0.22gをカ卩え、 80°Cで 8時間攪拌した。反応混合物を室 温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 1.0mol/L塩酸をカ卩えた。有機層を分取し、 1.0 mol/L塩酸および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル： 酢酸 = 15 : 10 : 1]で精製し、白色固体の 2 （ベンズアミド） -4- (3 ヒドロキシフエ ノキシ)安息香酸 54mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 6.52(lH,t,J=2.2Hz),6.55— 6.60(lH,m),6.64— 6.70(lH,m),6.7
6
8(lH,dd,J=8.9,2.5Hz),7.26(lH,t,J=8.0Hz),7.54-7.71(3H,m),7.89-7.99(2H,m),8.07(l
H,d,J=8.9Hz),8.42(lH,d,J=2.5Hz),9.77(lH,s),12.43(lH,s).
実施例 553
Figure imgf000261_0001
実施例 552と同様にして、以下の化合物を得た。
2- (ベンズアミド） -4- (4ーヒドロキシフエノキシ)安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.69(lH,dd,J=8.8,2.7Hz),6.82— 6.88(2H,m),6.97— 7.04(2Η,
6
m),7.54-7.68(3H,m),7.90-7.95(2H,m),8.03(lH,d,J=8.8Hz),8.34(lH,d,J=2.7Hz),9.51(
Figure imgf000261_0002
実施例 554
Figure imgf000261_0003
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 70mgのトルエン 1.4mL 溶液に、室温で p タレゾール 0.023mL、リン酸三カリウム 79mg、 2 （ジ—tert—ブ チルホスフイノ）— 2，， 4，， 6，—トリイソプロピルビフエ-ル 2.4mgおよび酢酸パラジゥ ム 0.8mgを加え、窒素雰囲気下、 1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し た後、 2— (ジ— tert—ブチルホスフイノ）— 2，， 4，， 6， トリイソプロピルビフエ-ル 4. 7mgおよび酢酸パラジウム 1.7mgを加え、窒素雰囲気下、 6時間加熱還流した。反応 混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液をカ卩えた。有 機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶離液；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で 精製し、 tert ブチル = 2— (ベンズアミド）—4— (4—メチルフエノキシ）ベンゾアート
Figure imgf000262_0001
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Figure imgf000262_0003
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^·2ΐ'(ζΗ3·2=ΓΡΉΐ)9ε·8'(ζΗ8·8=Γ'ΡΉΐ)80·8'(ω'Η2)96· - 8· '(ω'Η^)2 · -½· '(ω
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。 Su¾'9邈彔 ^:,ェ /■ ^ ー ）→- (Λ^
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、 H—
:^ ( 、^,ェ ^ 一 ）→- Xベ:^) -z= -^ : -
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 093 C60Z90/900Z OAV で冷却した後、 2— (ジ— tert—ブチルホスフイノ）— 2，， 4，， 6，—トリイソプロピルビ フエ-ル 4.7mg、酢酸パラジウム 1.7mgおよび tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 70mgのトルエン 0.5mL溶液を加え、窒素雰囲気下、 4時間加熱 還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 60%水素化ナトリウム 4.5mg、 2- (ジ —tert—ブチルホスフイノ） 2，， 4，， 6，—トリイソプロピルビフエ-ル 4.7mgおよび酢 酸パラジウム 1.7mgを加え、窒素雰囲気下、 2時間加熱還流した。反応混合物を室温 まで冷却した後、 2, 4 ジフルオロフェノール 0.018mL、 60%水素化ナトリウム 7.4mg 、 2— (ジ— tert—ブチルホスフイノ）— 2，， 4，， 6， トリイソプロピルビフエ-ル 4.7mg および酢酸パラジウム 1.7mgを加え、窒素雰囲気下、 2時間加熱還流した。反応混合 物を室温まで冷却した後、トリ— tert—ブチルホスフィンテトラフルォロボレート 1.6mg およびトリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0) 5.1mgをカ卩え、窒素雰囲気下、 1時間 30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、 10%クェン酸水溶 液および酢酸ェチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [トリコネックス社、フラッシュチューブ 2008、溶 離液;へキサン：酢酸ェチル =4 : 1]で精製し、 tert—ブチル = 2— (ベンズアミド） - 4 (2, 4ージフルオロフエノキシ）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2 （ベンズアミド） -4- (2, 4ージフルオロフエノキシ）ベ ンゾアートに、トリフルォロ酢酸 5.0mLを加え、室温で 3時間攪拌した。減圧下で溶媒 を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、淡黄 色固体の 2 （ベンズアミド） -4- (2, 4ージフルオロフエノキシ）安息香酸 3.8mgを 得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 6.79(lH,dd,J=8.8,2.7Hz),7.20— 7.28(lH,m),7.46— 7.52(1Η,
6
m),7.54-7.68(4H,m),7.90-7.95(2H,m),8.07(lH,d,J=8.8Hz),8.38(lH,d,J=2.7Hz),12.44 (lH,s).
実施例 558
Figure imgf000263_0001
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 70mgのトルエン 1.4mL 溶液に、室温で tert ブチル = 5 ヒドロキシー 1H—インドール 1 カルボキシラ ート 52mg、リン酸三カリウム 79mg、 2— (ジ— tert—ブチルホスフイノ）—2，， 4，， 6，— トリイソプロピルビフエ-ル 4.7mgおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0 ) 6.8mgを加え、窒素雰囲気下、 2時間 30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで 冷却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加え、不溶物をろ去した。有 機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ 富士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 1 0 : 1]で精製し、 tert—ブチル = 5— (3— (ベンズアミド）—4— (tert—ブトキシカル ボニル）フエノキシ） 1H—インドールー 1 カルボキシラートを得た。
得られた tert ブチル = 5—（3—（ベンズアミド）ー4一（tert ブトキシカルボ-ル )フエノキシ） 1H—インドールー 1 カルボキシラートの塩化メチレン 4.0mL溶液に 、氷冷下でトリフルォロ酢酸 l.OmLを加え、同温度で 2時間 30分間攪拌した。反応混 合物を室温まで加温後、酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた 。水層を分取し、 6.0mol/L塩酸で pH6.5に調整後、酢酸ェチルで洗浄し、 17時間静 置した。固形物をろ取し、白色固体の 2 （ベンズアミド）— 4—(1Η—インドールー 5 ィルォキシ)安息香酸 10mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.41— 6.43(lH,m),6.54(lH,dd,J=8.6,2.7Hz),6.87(lH,dd,J=8
6
.6,2.3Hz),7.25(lH,d,J=2.2Hz),7.39-7.41(lH,m),7.43(lH,d,J=8.5Hz),7.46-7.59(3H,m ),7.96-8.04(3H,m),8.30(lH,d,J=2.4Hz),11.19(lH,s).
実施例 559
Figure imgf000264_0001
tert ブチル = 2 （ベンズアミド）ー4 ブロモベンゾアート 70mgのトルエン 1.4mL 溶液に、室温で 3 二トロフエノール 31mg、リン酸三カリウム 79mg、 2— (ジ— tert—ブ チルホスフイノ）— 2，， 4，， 6，—トリイソプロピルビフエ-ル 4.7mgおよびトリス（ジべン ジリデンアセトン)ジパラジウム (0) 6.8mgをカ卩え、窒素雰囲気下、 2時間加熱還流した 。反応混合物を室温まで冷却した後、 2- (ジ—tert—ブチルホスフイノ） - 2' , 4' , 6 ， -トリイソプロピルビフエ-ル 4.7mgおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジゥ ム（0) 6.8mgを加え、窒素雰囲気下、 1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷 却した後、酢酸ェチルおよび 10%クェン酸水溶液を加え、不溶物をろ去した。有機 層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ 、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富 士シリシァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、 tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）—4— (3— -トロフエノキシ）ベンゾ アートを得た。
得られた tert—ブチル = 2— (ベンズアミド）—4— (3— -トロフエノキシ）ベンゾァー トに、トリフルォロ酢酸 5.0mLを加え、室温で 3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し 、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の 2—（ベンズアミド） (3— -トロフエノキシ)安息香酸 34mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.91(lH,dd,J=8.8,2.6Hz),7.56— 7.71(4H,m),7.78(lH,t,J=8.
6
2Hz),7.90-7.98(3H,m),8.10-8.16(2H,m),8.49(lH,d,J=2.6Hz),12.41(lH,s).
[0850] 実施例 560 570
実施例 559と同様にして、表 55に示す化合物を得た。
[0851] [表 55]
Figure imgf000265_0001
実施例 d3 実施例 d3 実施例
Figure imgf000265_0002
^W^ - 9 'Ζ)→- Xベ:^) -Z [6S80] •(S'HI)I ΐ'(ζΗ9 =ΓΡ'Ηΐ)6ε·8'(ζΗ8·8=ί"'Ρ'Ηΐ)80·8'(ω'Η 36·Ζ—68 (ω 'HS)69" -eS" '(ra'H^)TS- -62" '(zH9"2'8"8=rPP'HT)6 "9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
Figure imgf000266_0001
-Z)→- Xベ:^) -Z [8S80]
•(s'HI) ΐ^·2ΐ'(ζΗ^·2=ΓΡ'Ηΐ)3^·8'(ζΗ8·8=Γ'ΡΉΐ)0Γ8'(ω'Η2)96· -06· '(ω'Η^)89· -8^· '(ω
'H2)9r -80" '(ra'HT)S0" -00" '(zW2'8"8=rPP'HT)^8"9:i!}9(9p-OS a)H N-HI
邈彔 '¾ ( 、^,ェ ci / ー ε)→- Xベ:^) -Z [ZS80]
(S'HI)S SI'(ZHS =rP'HI)SS'8'(zH0'6=rP'HI)W 8'C"'HS)S6 —68 (ra'HS)89 —S
S'Z'(ra'HS)SS — W (ZHS ' 0·6=ΓΡΡ'Ηΐ)83·9'(δ'Η9)0ΐ·Π! 9 ( P-OS a)H N-HT
^W^ ( 、^,ェ ^ ー 9 'Ζ)→- 01^ Xベ:^) -Z [9S80] •(S'HI)I ΐ'(ζΗ9 =ί"'Ρ'Ηΐ)ΐ ·8'(ζΗ0·6=ί"'Ρ
Ήΐ) 0·8'(ω'Η2)96· -06· '(ωΉε)89· -93· '(ζΗ · Ό·8=ΓΡΡΉΐ)9ε· '(ω'Ηΐ)2Γ - 0" '(ra'H2)20" -½"9'(zH9"2'0"6=rPP'HT)9 -9'(s'HS -2:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
邈彔 、^,ェ ー ε)→- 01^ Xベ:^) -Ζ [SS80] •(S'HI)I ΐ'(ζΗΖ =f'P'HI)SS'8'(zH6'8=f'P'HI)S0'8
'(ra'H2)S6" -68" '(ra'He)89" -ee" '(ra'HT)T^- -8S" '(ra'HT - -62" '(ra'HT)92" -T
Figure imgf000266_0002
:l! 9 ( P-OS a)H N-HT
m^w^ i^ ^^^-z)→- oi^ xベ:^) -z [ 8o]
•(s'HI) ΐ^·2ΐ'(ζΗ ·2=ΓΡ'Ηΐ)^·8'(ζΗ6·8=Γ'ΡΉΐ)0Γ8'(ω'Η2)96· -06· '(ω'Ηε)69· -93· '(ω
'Η ¾·Ζ— 9W(ra'HS) TZ— 8 W(ZHZ ' 6·8=ΓΡΡ'Ηΐ)Ζ8·9 : 1H ( OS ) 顺— HT
Figure imgf000266_0003
→)→ - (、 Xベ:^) -Z [SS80]
•(s'HI) ΐ ΐ'(ζΗΓΖ=ί"'Ρ'Ηΐ)6ε·8'(ζΗ6·8=ί"'Ρ'Ηΐ) 0'8'C"'HS)S6' — 06· ' (ω'Ηε)89· — SS'Z'C"
Ή2) ε· -62· '(ω'Η2)82· -ΐ2· '(ζΗ ·2'6·8=ΓΡΡ'Ηΐ)9 ·9:ΐ!} 9 ( P-OS a)H N-HT
Figure imgf000266_0004
- )→- Xベ:^) -Z [2S80] ί9£ΖΖ0/ζ00Ζάΐ/13ά V2Z C60Z90/900Z OAV 斜单。 _n辛 9¾呦缀^
Figure imgf000267_0001
Figure imgf000267_0002
止^蹈 峯暴
8·9 (0)マ έ { ^J. ^ ^) (H、 T^Su^'M/-ェ ; M/ cl l
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- - 、止^蹈 峯暴 /—
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iO)Su¾sマ fH 峯氺0 /o09
Figure imgf000267_0006
S圏第 [S980]
•(p q'Hi)s6'si- ora'(s'Hi) ΐ^·2ΐ'(ζΗ9·2=ΓΡ'Ηΐ)03·8'(ζΗ8·8=Γ'ΡΉΐ)εΓ8'(ω'Η2)96· -ΐ6· '(ω'Η2)88· -ΐ8· '(ω
Ήε)69·Ζ— 93·Ζ'(ω'Η 6ε·Ζ— εε·Ζ'(ζΗ9 ' 8·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)06·9:ϋ 9 ( P-OS a)H N-HT
m^W^ ( 、^,ェ ( /^ ^ /Δ ^)→)→ - (、 Xベ:^) -Ζ [2980]
•(S'HI)I ΐ'(ζΗΖ =ΓΡ'Ηΐ)9 ·8'(ζΗ0·6=ΓΡ'Ηΐ)ΐΐ·8'(ω'Ηζ)36·Ζ— 06 '(zH6 =f' HI)SrZ'(ra
'He)89" -W '(ra'HT)2S- -8^" '(zH "2O"6=rPP'HT)S8"9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
Figure imgf000267_0007
→- (、 Xベ:^) -Ζ [1980]
•(S'HI) (^ ΐ'(ζΗΖ =ί"'Ρ'Ηΐ)6ε·8'(ζΗ6·8=ί"'Ρ'Ηΐ) S0'8'C"'HS)S6 — 06·Ζ'(ω'Ηε)89·Ζ— 9S'Z'(zHr8=f'P'HI)SS '(zHS =ί"'Ρ'Ηΐ)86·9'(ζΗ
S 'ΐ·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)68·9'(ζΗΖ ' 6·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ) '9'(S'H9) S ：！^ 9 ( P-OS a)H N-HT
^W^ ( 、^,ェ ^ 、一 'ε)→- Οΐ^ χベ:^) -Z [0980]
•(S'HI)S ΐ'(ζΗΖ =ί"'Ρ'Ηΐ) ·8'(ζΗΟ·6=ί"'Ρ'Ηΐ)6Ο·8'(ω'Η 36·Ζ— 68·Ζ'(ω Ήε)89·Ζ— SS'Z'(m'HS)IS'Z— ΓΖ'(ΖΗΖ ' 0·6=ί"'ΡΡ'Ηΐ)38·9:ΐ! 9 ( P-OS a)H N-HT
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 993 C60Z90/900Z OAV し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下 で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシ ァ化学株式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1]で精 製し、 tert ブチル = 2— (ベンズアミド） 4— (2, 4 ジクロロフエノキシ）ベンゾァ ートを得た。
得られた tert ブチル = 2 （ベンズアミド） -4- (2, 4ージクロロフエノキシ）ベン ゾアートに、トリフルォロ酢酸 5.0mLを加え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で溶媒を 留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液; 80-100 %ァセトニトリル ZO.1%トリフルォロ酢酸水溶液]で精製し、白色固体の 2— (ベンズ アミド） 4— (2, 4—ジクロロフエノキシ)安息香酸 8.7mgを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ fg: 6.77(lH,dd,J=8.8,2.7Hz),7.41(lH,d,J=8.8Hz),7.53-7.68(4
6
H,m),7.88(lH,d,J=2.4Hz),7.90-7.95(2H,m),8.08(lH,d,J=8.8Hz),8.36(lH,d,J=2.7Hz):
12.43(lH,s).
[0864] 実施例 572〜583
実施例 571と同様にして、表 56に示す化合物を得た。
[0865] [表 56]
Figure imgf000268_0001
実施例 実施例 実施例
番号 _ 番号 _ 番号 _
Figure imgf000268_0002
[0866] 2- (ベンズアミド） 4 (2, 3 ジフルオロフエノキシ）安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 6.86(lH,dd,J=8.9,2.7Hz),7.20- 7.26(lH,m),7.30- 7.48(2Η •(S'HI) ΐ'(ζΗΖ =ί"'Ρ'Ηΐ) :·8'(ζΗ6·8=ί"'Ρ'Ηΐ) 80"8'(^'H¾S6"Z-06"Z'(ra'He)89"Z-ee"Z'(zHS"8=rP'HT)^"Z'(zH2"2'S"8=f'PP'HT)0S"
Figure imgf000269_0001
:lH(9p— OS ) 顺— ΗΤ
邈彔 '¾ ( 、^,ェ ^ S crn^ g)— 一 Xベ:^) -Z [SZ80]
•(s'HI)
2^·2ΐ'(ζΗ ·2=ΓΡ'Ηΐ)ε^·8'(ζΗ8·8=Γ'ΡΉΐ)60·8'(ω'Η2)96· -06· '(ω'Η^)69· -ΐ3· '(ω
'Ηΐ) ·Ζ— 8ε (ω'Ηΐ)8Ζ·Ζ— (ζΗΖ ' 8·8=ΓΡΡ'Ηΐ) 8·9:¾ 9 ( P-OS a)H N-HT
^W^ {^/"^ J ^ ^ - 9 'Ζ)→- W^ ^) -Z [ 80]
•(s'HI)
2^·2ΐ'(ζΗ ·2=ΓΡ'Ηΐ)2^·8'(ζΗ8·8=Γ'ΡΉΐ)60·8'(ω'Η2)96· -06· '(ω'Η^)69· -23· '(ω
:lH(9p—OSWa) N— Ητ
Figure imgf000269_0002
)→- xベ:^) -z [uso]
Figure imgf000269_0003
2=ΓΡΉΐ)ΐε·8'(ζΗ6·8=ΓΡΉΐ)30·8'(ω'Η2)56· -68· '(ωΉε)89· -33· '(ω'Ηΐ)ΐε· - ( N— Ητ
Figure imgf000269_0004
- Xベ:^) -Z [0Z80]
\S'H\)ZVZ
Ι'(ζΗ9·2=ΓΡ'Ηΐ)9^·8'(ζΗ8·8=ΓΡ'Ηΐ)2Γ8'(ω'Η2) 6· -ΐ6· '(ω'Ηε)69· -93· '(ζΗ6·ΐ
Figure imgf000269_0005
9 ( P-OS a)H N-HT
Figure imgf000269_0006
•(S'HI)I ΐ'(ζΗΖ =f'P'HI) ·8'(ζΗ8·8=ί"'Ρ'Ηΐ)6Ο·8'(ω'Η 96·Ζ— 06·Ζ'(ω 'He)69" -2e" '(ra'HT)82" -T2" '(zH "2'8"8=rPP'HT)T8"9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
Figure imgf000269_0007
一 Xベ:^)—Z [8980] •(S'HI)^ ΐ'(ζΗΖ =ΓΡ'Ηΐ)ε ·8'(ζΗ8·8=ί"'Ρ'Ηΐ)0ΐ·8'(ω'Η 96·Ζ-06 (ω 'H )69 —SS'Z'(ra'HS)S — SS (ZHZ ' 8·8=ΓΡΡ'Ηΐ) 8·9： 1Η ( OS ) Η顺— Ητ
Figure imgf000269_0008
一 Xベ:^)— 980]
•(s'HI) ΐ^·2ΐ'(ζΗ ·2=ΓΡ'Ηΐ)^·8'(ζΗ6·8=Γ'ΡΉΐ)0Γ8'(ω'Η2)56· -06· '(ω'Ηε)89· -93· '(ω
L9£ZZ0/S00Zdr/13d Ζ93 C60Z90/900Z OAV ^^ ^ -^ ^。 D 翻 9 mi SuiS'9 -ェ ; M/ vz (o)マ
Figure imgf000270_0001
( i
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、 幾 τιιο'εベエ Αΐ )§οΐ·(Η— 、ベ:^ rci i—，— <χ ^ χベ:^) -Ζ=Λ^ -^1 ^
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8Sfi ¾?第 [8 80] •(S'HI)6 ΐ
'(ZHZ =ί"'Ρ'Ηΐ)ΐε·8'(ζΗ8·8=ί"'Ρ'Ηΐ)80·8'(ω'Ηζ)96·Ζ— 68 '(zHS'8=f'P'HS)U 'C"'H
S)89"Z-eS"Z'(zHS"8=rVHT)9^"Z'(zHZ"2'8"8=rPP'HT)0Z"9:i!} 9 ( P-OS a)H N-HT
Figure imgf000270_0004
'Ζ)→- Xベ:^) -Z [ZZ80]
•(S'HI)I ΐ'(ζΗΖ =ί"'Ρ'Ηΐ)8ε·8'(ζΗ6
·8=ί"'Ρ'Ηΐ)60·8'(ω'Ηζ)96·Ζ— 06·Ζ'(ζΗ8·8=ί"'Ρ'Ηΐ)εΓΖ'(ω'Ηε)69·Ζ— 9S'Z'(zHS =f'P'H
I) 'Z'(zHS ' 8·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ)9 '(ζΗΖ ' 6'8=f'PP'HI)8 9:lH(9p—〇SWa) 顺— Ητ
Figure imgf000270_0005
•(S'HI) ΐ'(ζΗ9
=1"'Ρ'Ηΐ)8ε·8'(ζΗ8·8=ΓΡ'Ηΐ)60·8'(ω'Ηζ)96·Ζ—06 (ω'Η^)69·Ζ—93·Ζ'(ζΗ^8=ΓνΗ ΐ)03·Ζ'(ζΗΠ'ε·8=ΓΡΡ'Ηΐ)9ε (ζΗ9 ' 8·8=ΓΡΡ'Ηΐ)8 9:1H(9P— OS ) 顺— Ητ
Figure imgf000270_0006
•(S'HI)I ΐ'(ζΗ
S =ί"'Ρ'Ηΐ)3 ·8'(ζΗ0·6=ί"'Ρ'Ηΐ)0ΐ·8'(ω'Ηζ)96·Ζ— 06·Ζ'(ζΗ6·8=ί"'Ρ'Ηΐ) Ζ·Ζ'(ω'Η )69 •Ζ— ·Ζ'(ζΗΖ ' 6·8=ί"'ΡΡ'Ηΐ) '(ZHS ' 0'6=f'PP'HI)98'9:lH(9p—〇SWa) 顺— Ητ
Figure imgf000270_0007
Xベ:^) -Z [fLSO
L9£ZZ0/S00Zdr/13d 893 C60Z90/900Z OAV 塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を 留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [富士シリシァ化学株 式会社、 PSQ100B (球状）、溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1]で精製し、淡黄 色固体の tert—ブチル = 2— (ベンズアミド） 4— (4—フエ-ルビペリジン一 1—ィ ル）ベンゾアートを得た。
得られた tert ブチル = 2 （ベンズアミド） -4- (4 フエ-ルビペリジン 1ーィ ル)ベンゾアートに、トリフルォロ酢酸 5.0mLをカ卩え、室温で 3時間攪拌した。減圧下で 溶媒を留去し、酢酸ェチルおよび水をカ卩え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で PH6.5 に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソ プロピルエーテルをカ卩え、固形物をろ取し、白色固体の 2 （ベンズアミド）— 4一（4 フエ-ルビペリジン 1 ィル)安息香酸 20mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.65— 1.78(2H,m),1.86— 1.95(2H,m),2.76— 2.87(lH,m),2.97—
6
3.08(2H,m),4.01-4.11(2H,m),6.78(lH,dd,J=9.1,2.5Hz),7.17-7.23(lH,m),7.25-7.34(4
H,m),7.56-7.68(3H,m),7.88(lH,d,J=9.1Hz),7.94-7.99(2H,m),8.47(lH,d,J=2.5Hz),12
.53(lH,s).
[0879] 実施例 585〜588
実施例 584と同様にして、表 57に示す化合物を得た。
[0880] [表 57]
Figure imgf000271_0001
実施例番号 R3 実施例番号 R3
Figure imgf000271_0002
[0881] 2- (ベンズアミド） -4- (1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン 2 ィル）安息香酸 'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.95- 3.01(2H,m),3.64- 3.70(2H,m),4.58(2H,s),6.77(lH,dd
6
J=9.0,2.6Hz),7.18-7.32(4H,m),7.57-7.68(3H,m),7.90(lH,d,J=9.0Hz),7.95-8.00(2H, m),8.45(lH,d,J=2.6Hz),12.53(lH,s),12.97(lH,s).
[0882] 2- (ベンズアミド） 4一（4 ベンジルピペリジン 1 ィル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.17- 1.31(2H,m),1.62- 1.71(2H,m),1.74- 1.88(lH,m),2.50-
6
2.57(2H,m),2.82-2.92(2H,m),3.86-3.96(2H,m),6.69(lH,dd,J=9.3,2.5Hz),7.16-7.22(3 H,m),7.26-7.32(2H,m),7.56-7.67(3H,m),7.84(lH,d,J=9.3Hz),7.92-7.98(2H,m),8.39( lH,d,J=2.5Hz),12.49(lH,s),12.94(lH,s).
[0883] 2- (ベンズアミド） 4一（4一べンゾィルビペリジン 1 ィル）安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.58— 1.72(2H,m),1.86— 1.95(2H,m),3.10— 3.21(2H,m),3.73—
6
3.83(lH,m),3.93-4.03(2H,m),6.76(lH,dd,J=9.1,2.4Hz),7.53-7.70(6H,m),7.87(lH,d,J =9.1Hz),7.93-7.98(2H,m),8.01-8.06(2H,m),8.43(lH,d,J=2.4Hz),12.49(lH,s),12.90-l 3.15(lH,broad).
[0884] 2- (ベンズアミド） 4— (4 フエ-ル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1—ィル） 安息香酸
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 2.64— 2.72(2H,m),3.65— 3.71(2H,m),4.02— 4.09(2H,m),6.32—
6
6.37(lH,m),6.78(lH,dd,J=9.1,2.5Hz),7.25-7.32(lH,m),7.35-7.41(2H,m),7.48-7.53(2 H,m),7.57-7.68(3H,m),7.90(lH,d,J=9.1Hz),7.95-8.00(2H,m),8.47(lH,d,J=2.5Hz),12 .53(lH,s),12.90-13.15(lH,broad).
産業上の利用可能性
[0885] 本発明の一般式 [1]の化合物またはその塩は、 MMP— 13産生阻害作用を有する ことから、たとえば、関節リウマチ、変形性関節症および癌など MMP— 13が関与す る疾患の治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲 一般式
[化 1]
Figure imgf000273_0001
「式中、 R1は、水素原子またはカルボキシル保護基を; R2は、置換されていてもよい フエ-ル、シクロアルキルまたは複素環式基を; R3は、置換されていてもよいフエ-ル 、シクロアルキル、シクロアルケ-ル、単環の複素環式または二環式の複素環式基を ； 1は、カルボ-ル基またはスルホ -ル基を; X2は、置換されていてもよいアルキレン 、ァルケ-レンもしくはアルキ-レン基または結合手を；但し、 X1がスルホ-ル基、力 つ、 X4が結合手の場合、 X2は、置換されていてもよいアルキレン、ァルケ-レンまた はアルキ-レン基を; X3は、酸素原子、硫黄原子または結合手を; X4は、一般式、― X5— X6—または— X6— X5— (但し、各一般式の左側の結合手が、 R3に結合するも のとする。）「式中、 X5は、酸素原子、硫黄原子、保護されていてもよいイミノ基、スル フィエル基、スルホ -ル基または結合手を; X6は、置換されていてもよいアルキレン、 ァルケ-レンもしくはアルキ-レン基または結合手を意味する。」で表される基を示す 。」で表されるアントラニル酸誘導体またはその塩。
[2] X1が、カルボニル基である請求項 1記載のアントラ-ル酸誘導体またはその塩。
[3] R1が、水素原子; R2力 ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、保護されて!、てもよ 、ヒド 口キシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァルケ-ル基、 置換されていてもよいアルキ-ル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換され ていてもよいァリール基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよい アルアルキル基および置換されて 、てもよ 、複素環式基から選ばれる基で置換され ていてもよいフエニルまたは複素環式基; R3力 ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換 されて 、てもよ 、アルキル基および置換されて 、てもよ 、アルコキシ基力 選ばれる 基で置換されていてもよいフ ニル、単環の複素環式または二環式の複素環式基; X 2が、アルキレン基、ァルケ-レン基、アルキ-レン基または結合手;但し、 X1がスルホ -ル基、かつ、 X4が結合手の場合、 X2は、アルキレン基、ァルケ-レン基またはアル キ-レン基; X3が、酸素原子または結合手; X4が、一般式— X6— X5— (但し、一般式 の左側の結合手が、 R3に結合するものとする。 )「式中、 X5は、酸素原子、硫黄原子、 保護されていてもよいイミノ基、スルフィエル基、スルホ -ル基または結合手を; X6は、 置換されて 、てもよ 、アルキレン、ァルケ-レンもしくはアルキ-レン基または結合手 を意味する。」である請求項 1または 2記載のアントラニル酸誘導体またはその塩。
[4] R3が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/、アルキル 基およびハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、アルコキシ基力 選ばれる基で置換さ れていてもよいフエニル、該環を形成する異項原子として 1〜3個の窒素原子のみを 含む縮合環もしくは架橋環で示される二環式の含窒素複素環式、該環を形成する異 項原子として酸素原子のみを含む縮合環もしくは架橋環で示される二環式の含酸素 複素環式または該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む縮合環もしくは 架橋環で示される二環式の含硫黄複素環式基である請求項 1〜3記載のアントラ- ル酸誘導体またはその塩。
[5] X4が、一般式— X6P— X5q— (但し、一般式の左側の結合手が、 R3に結合するものと する。 )「式中、 x5qは、酸素原子、硫黄原子または結合手を; x6pは、置換されていて もよいアルキレン、ァルケ-レンまたはアルキ-レン基を意味する。」である請求項 1 〜4記載のアントラ-ル酸誘導体またはその塩。
[6] X4が、一般式— X61— X5s— (但し、一般式の左側の結合手が、 R3に結合するものと する。 )「式中、 x5sは、酸素原子または結合手を ;x61 "は、結合手を意味する。」である 請求項 1〜4記載のアントラ-ル酸誘導体またはその塩。
[7] 請求項 1〜6記載のアントラ-ル酸誘導体またはその塩を含有するマトリックスメタ口 プロテアーゼ 13産生阻害剤。
[8] 請求項 1〜6記載のアントラ-ル酸誘導体またはその塩を含有する関節リウマチ疾患 治療剤。
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