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WO2006057288A1 - グリコペプチド抗生物質ダイマー誘導体 - Google Patents

グリコペプチド抗生物質ダイマー誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2006057288A1
WO2006057288A1 PCT/JP2005/021564 JP2005021564W WO2006057288A1 WO 2006057288 A1 WO2006057288 A1 WO 2006057288A1 JP 2005021564 W JP2005021564 W JP 2005021564W WO 2006057288 A1 WO2006057288 A1 WO 2006057288A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
alkyl
group
hydrogen
alkylene
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/021564
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hirokazu Arimoto
Jun Lu
Yoshinori Yamano
Osamu Yoshida
Original Assignee
National University Corporation Nagoya University
Shionogi & Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by National University Corporation Nagoya University, Shionogi & Co., Ltd. filed Critical National University Corporation Nagoya University
Priority to JP2006547819A priority Critical patent/JP4888863B2/ja
Publication of WO2006057288A1 publication Critical patent/WO2006057288A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a glycopeptide antibiotic dimer derivative and a pharmaceutical composition containing the same.
  • Glycopeptide antibiotics are antibiotics having a complex polycyclic peptide structure produced by various microorganisms, and provide effective antibacterial agents against most gram-positive bacteria.
  • bacteria resistant to penicillin, cephalosporin, etc. have appeared, and multi-resistant and methicillin-resistant staphylococci (MRSA) infections have caused serious problems in the medical field.
  • MRSA methicillin-resistant staphylococci
  • Glycopeptide antibiotics such as vancomycin are typically effective against such microorganisms, and vancomycin has become the last tool drug for MRSA and other resistant bacterial infections.
  • VRE vancomycin-resistant enterococci
  • VRE has different mechanisms and levels of resistance depending on the type of gene it possesses, and it depends on the genes involved in resistance, such as Van A, B, C, D, E, and G.
  • ticobranin the same glycopeptide antibiotic as vancomycin, is effective for Van B type VRE.
  • Van A type VRE is a bacterial species that requires special measures in clinical practice, but there is no glycopeptide antibiotic effective against such resistant strains.
  • MRSA VRSA
  • a number of antibiotics of vancomycin and other glycopeptides are known. For example, see Patent Documents 1-6 below. A dimer of glycopeptide antibiotics is also described in Patent Document 7.
  • Patent Document 1 JP-A-61-251699
  • Patent Document 2 JP-A-7-258289
  • Patent Document 3 International Publication WO96 / 30401 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication WO00 / 39156 Pamphlet
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-302687
  • Patent Document 6 International Publication WO2004 / 44222 Pamphlet
  • Patent Document 7 EP0801075B1
  • the present invention relates to a novel dimer derivative of a glycopeptide antibiotic having enhanced and improved properties compared to conventional glycopeptide antibiotics.
  • Certain glycopeptide antibiotic dimer derivatives of the present invention particularly dimeric derivatives of vancomycin derivatives, exhibit increased antibacterial activity compared to vancomycin itself. Means for solving the problem
  • the present invention provides:
  • z 1 and z 2 are each independently
  • V and W rings are each independently substituted !, and may have an unsaturated bond, V, may be a carbocycle or a heterocycle;
  • a 1 and A 2 are each independently of the formula: 1) (glycopeptide antibiotic aglycone moiety) (Sac—NH) — X 1 — Ar— X 2 — Y— X 3
  • glycopeptide antibiotic aglycone part is a part excluding the known glycopeptide antibiotic force sugar part, (glycopeptide antibiotic C-terminal residue) is a known glycopeptide antibiotic force is also the OH group of the peptide chain C-terminal , And represents each part;
  • (Sac-NH) moiety is an amino sugar or a sugar chain part containing an amino sugar
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently
  • Ar may be substituted !, and may have an unsaturated bond, may be a carbocyclic or heterocyclic ring, or a single bond;
  • Y is NR 2 CO—, — CONR 2 — (where R 2 is hydrogen or lower alkyl), single bond, or formula:
  • (clicopeptide antibiotic aclicon moiety) — (Sac—NH) has the formula:
  • OH or one NHIT (where R 5 is hydrogen or substituted, may be alkyl R e is hydrogen or substituted, optionally alkyl; and
  • R D is hydrogen or lower alkyl
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently
  • Ar may be substituted !, and may have an unsaturated bond, may be a carbocyclic or heterocyclic ring, or a single bond;
  • Y is NR 2 CO—, — CONR 2 — (where R 2 is hydrogen or lower alkyl), single bond, or formula:
  • a pharmaceutical composition preferably an antibacterial agent, containing the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the N-terminal part (one NHCO—CH (NMeR D ) CH CH (Me) is deleucine.
  • the glycopeptide antibiotic dimer derivative of the present invention is effective against various bacteria such as staphylococci, streptococci, pneumococci, and enterococci including MRSA. Antibacterial activity.
  • the present compounds are effective against vancomycin-resistant bacteria derived from them, and also effective against vancomycin-resistant enterococci and vancomycin-resistant MRSA (VRSA). Therefore, it is useful for treating or preventing various bacterial infections such as meningitis, sepsis, pneumonia, arthritis, peritonitis, bronchitis, empyema and the like.
  • glycopeptide antibiotic aglycone moiety means a moiety excluding the known glycopeptide antibiotic force sugar moiety characterized by a polycyclic peptide core optionally substituted with a sugar group.
  • sugar moieties may be removed, but preferably only one is removed.
  • the aglycone part means a sugar chain (disaccharide) part containing an amino sugar, that is, a part excluding a-L-vancosaminiru ⁇ -D-darcobilanose. Force a-L—Includes parts excluding Bancosaminyl only.
  • vancomycin peptide chain N-terminus specifically, a de-Leu derivative from which N-methyl-D-leucine has been removed and its acyl form are known (Expert Opin. Ther. Patents ( 2004) 14, pp. 141-173), these vancomycin derivative strengths
  • the portion excluding the “sugar portion” in accordance with the above also corresponds to the aglycone portion.
  • the “C-terminal residue of glycopeptide antibiotic” means the acyl moiety obtained by removing the OH group of the C-terminal carboxyl group of the peptide chain from a known glycopeptide antibiotic.
  • glycopeptide antibiotic derivatives include JP-A 61-251699, JP 7-258289 A, International Publication WO 96/30401 Pamphlet, International Publication WO 00/39156 Pamphlet, JP 2000-302687 Publication, International Publication WO 2004/44222 Pamphlet; US Patent No. 4, 639, 433; Nos. 643, 987; 4,497, 802; 4,698, 327; 5,591, 714; 5,840, 684; and 5,843, 889 EPO 802199; EP0801075; EP0667353; WO97 / 28812; WO97 / 38702; WO9 8Z52589; W098Z52592; and J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 1310 7-13108 J. Am. Chem. Soc., 1997 , 119, 12041-12047; and J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 4573-4590!
  • R and R are independently hydrogen or a group represented by the formula R R CH, where R and R
  • R is independently R—, R —— (C—C—) alkyl or R— (C—alkyl), where RR is hydrogen, CC —— CC ——Aralukiruru, CC— C —Anoreke-nore, C— C
  • R is a force that is hydrogen or R and R
  • R and R are R, R— (C—C—alkyl) or R— (C—C—alke
  • -L may be a group represented by
  • n 1 or 2
  • R and R is other than hydrogen
  • 3 2 is not methyl (iv) when R and R are both hydrogen, R is hydrogen or methyl
  • R is hydrogen, 4-Eppan vancosaminyl, actinosaminyl or list saminyl,
  • R 1 is hydrogen or mannose
  • R 2 is - ⁇ , -NHCH or 1 N (CH)
  • R 3 is —CH 2 CH 2 (CH 2), [p—OH ⁇ m—C1], p rhamnose 1
  • R 4 is CH (CO) NH, benzyl, [p—OH] phenol or [p—OH, m—C1]
  • R 5 is hydrogen or mannose
  • R 6 is 4-Epi-Bancosaminyl, L-Acosaminyl, L-List Saminyl or L-actinosaminyl,
  • R 7 is (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl-R 8 , (
  • R 8 is a) an unsubstituted polycyclic aryl or (i) hydroxy, (ii) halo, (iii) -toro, (iv) (C 1 -C 6) alkyl, (V) (C 1 -C 6) -alkenyl , (Vi) (C-C) alkynyl, (vii) (C
  • each R 1G substituent is independently hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 6) -alkoxy
  • the basic force represented by the mouth-substituted fur] and the group force constituted are independently selected.
  • Substituents Polycyclic aryls substituted with one or more substituents,
  • a 1 is OC (A 2 ) — C (A 2 ) — O, one O— C (A 2 ) — O, one C (A 2 ) — O
  • R 11 is (i) hydrogen, (ii) -toro, (iii) hydroxy, (iv) halo, (v) (C-C) -alkyl, (vi) (C ⁇ C) -alkoxy, (vii) (C-C) -alkyl, (viii) (
  • R 11 is (C-C) alkyl, (C-C) alkoxy or halo, p is 2
  • R 7 is (C to C-alkyl).
  • R 11 is hydrogen, (C-C) -alkyl, (C-C) -alkoxy or
  • q is from 0 to 4,
  • R 12 is (i) halo, (ii) -toro, (iii) (C-C) -alkyl, (iv) (C-C) -alkoxy
  • r is a force from 1 to 5, provided that the sum of q and r is not greater than 5,
  • Z is (i) a single bond, (ii) unsubstituted or hydroxy, (C-C) -alkyl or (C
  • each R 14 substituent is hydrogen, (C to C) alkyl or (C to C
  • R 15 is o—, — s—, — so—, -so
  • R 13 is (i) (C-C) heterocyclyl, (ii) heteroaryl, (iii) unsubstituted, or (
  • a 3 and A 4 are (i) a bond, (ii) O—, (iii) —S (0) t— (where t is from 0 to 2), (iv) C (R 17 )-(Where each R 17 substituent is hydrogen, (
  • Phenyl substituted by xy independently selected forces, or both R 18 substituents together are (C 1 -C 6) -cycloalkyl) forces independently selected, R 16 is as defined above
  • n represents an integer from 0 to 10
  • n ′ represents an integer from 1 to 12
  • m represents an integer from 2 to 60
  • R 1 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, Heterocyclic and R a — Y— R b — (Z); or, optionally, R a — Y—R b — (Z) substituted saccharide forces are selected as group forces;
  • R 2 is hydrogen or a saccharide group optionally substituted with —R a —Y—R b — (Z);
  • R 3 is OR e or NR e R e ;
  • R 4 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, -R a -YR b- (Z), —C (0) R d and optionally Depending on the group force of the saccharide group substituted by —R a —Y—R b — (Z) is also selected;
  • R 5 i hydrogen, inlet, CH (R C ) —NR C R C ⁇ —CH (R C ) —NR c R e and CH (R C ) — NR C -R a -YR b- (Z ) Selected from the group of forces;
  • R 6 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, -R a -YR b- (Z), -C (0) R d and as required Depending on NRc—R a -YR b- (Z) substituted saccharide base force Group force selected force, or And R 6 , together with the atoms to which they are attached, form a heterocyclic ring optionally substituted with —NR e — R a — Y— R b — (Z);
  • R 7 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, -R a -YR b- (Z) and — C (0) R d groups Force is also selected;
  • R 8 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl and Heterocyclic force is a group force selected;
  • R 9 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkyl, aryl, heteroaryl and Heterocyclic force is a group force selected;
  • R 1G is selected from the group forces of alkyl and substituted alkyl forces
  • R 11 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl and Heterocyclic force is the group force selected force R 1C> and R 11 are joined together with the carbon and nitrogen atoms to which they are attached to form a heterocyclic ring;
  • R 12 is also selected from the group force consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl and —C (0) OR d
  • R 13 is selected from hydrogen or a group force consisting of —OR 14 ;
  • R 14 is also selected from hydrogen, —C (0) R d and a saccharide group
  • Each R a is independently selected as a group force of alkylene, substituted alkylene, alkylene, substituted alkylene, alkylene and substituted alkylene force;
  • Each R b is independently selected from the group force alkylene, substituted alkylene, alkylene, substituted alkylene, alkylene and substituted alkylene forces;
  • Each R e is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, A group force consisting of heterocyclic and —C (0) R d independently selected;
  • Each R d is alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkyl, aryl, heteroaryl and Heterocyclic force is a group force that is independently selected;
  • R e is a saccharide group
  • X 1 , X 2 and X 3 are independently selected from hydrogen or black mouth;
  • Each Y is oxygen, sulfur, S—S—, —NR C —, — S (O) —, —SO—, —NR c C (0)
  • R c 0—, -OP (O) (OR c ) NR c —, —OC (0) 0 NR c C (0) 0 NR c C (0) NR e —, —OC (0) NR e and NR e SO NR e force selected independently from
  • Each Z is independently selected from hydrogen, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic;
  • n 0, 1 or 2;
  • X is 1 or 2, provided that At least one of R 2 , R 4 , R 5 , R 6 or R 7 has a substituent of the formula —R a — Y— R b — ( ⁇ ) ⁇ ;
  • R 1 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, Is selected from the group consisting of heterocyclic and R a — Y— R b — (Z) force; or R 1 is R a — Y— R b — (Z) R f — C (0) R f Or — a saccharide group optionally substituted with C (O) — R a — Y— R b — (Z);
  • R 2 is hydrogen or R a — Y— R b — (Z) — C (0) R f or one C (0) — R a — Y—R b — ( ⁇ ) is a saccharide group optionally substituted with ⁇ ;
  • R 3 is OR c —NR C R C —0—R a —Y—R b — (Z) NR C —R a —Y—R b — (Z) NR e R e , or one O—R e Or R 3 is a nitrogen bond substituent, oxygen bond substituent or sulfur bond substituent containing one or more phosphono groups;
  • R 4 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, -R a -YR b- (Z) — C (0) R d and R a — Y — R b — (Z) R f C (0) R f or one C (O) — R a — Y — R b — (Z) selected from the group consisting of saccharide groups optionally substituted Is;
  • R 6 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, -R a -YR b- (Z), C (0) R d and NR C -R a -Y-R b- (Z) optionally substituted force selected from the group consisting of saccharide groups, and R 6 is linked together with the atoms to which they are attached NR e — R a —Y—R b — (Z) can form an optionally substituted heterocyclic ring;
  • R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkenyl, alkyl, substituted alkynyl, -R a -YR b- (Z) and —C (0) R d force Is;
  • R 8 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl and Selected from the group of heterocyclic forces;
  • R 9 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkyl, aryl, heteroaryl and Selected from the group of heterocyclic forces;
  • R 1G is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl and A force selected from the group of heterocyclic forces; or R 8 and R 1C> are joined to form —Ar 1 — O—Ar 2 —, where Ar 1 and Ar 2 are independent Is an arylene or heteroarylene;
  • R 11 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl and A force selected from the group of heterocyclic forces or R 1C> and R 11 are linked to form a heterocyclic ring with the carbon and nitrogen atoms to which they are attached;
  • R 12 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, Heterocyclic, C (0) R d , — C (NH) R d , — C (0) NR c R c , — C (0) OR d , — C (NH) NR C R C and R a — Y— R b — (Z) Power Or R 11 and are linked to form a heterocyclic ring with the nitrogen atom to which they are attached;
  • R 13 is selected from the group consisting of hydrogen or —OR 14 ;
  • R 14 is also selected from hydrogen, C (0) R d and a saccharide group
  • Each R a is independently selected as a group force of alkylene, substituted alkylene, alkylene, substituted alkylene, alkylene and substituted alkylene force;
  • Each R b is independently selected from the group consisting of a covalent bond, alkylene, substituted alkylene, alkylene, substituted alkylene, alkylene and substituted alkylene force, provided that R b is a hydrogen atom; In some cases not covalent bonds;
  • Each R e is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, Independently selected from the group consisting of heterocyclic and —C (0) R d ;
  • Each R d is alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkyl, aryl, heteroaryl and Selected independently from the group of heterocyclic forces;
  • R e is a saccharide group
  • Each R f is independently alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl. , Heteroaryl or heterocyclic;
  • R x is an N-linked aminosaccharide or N-linked heterocyclic, and X 1 , X 2 and X 3 are independently selected from hydrogen or chlorine;
  • Each Y is oxygen, sulfur, S—S—, —NR C —, — S (O) —, —SO—, —NR c C (0)
  • Each Z is independently selected from hydrogen, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic;
  • n 0, 1 or 2;
  • X is 1 or 2]
  • Each dash represents a covalent bond
  • Group A is a modified or unmodified ⁇ amino acid residue, alkyl, aryl, aralkyl, alkanoyl, aroyl, aralkanol, heterocycle, heterocycle-carbocycle, heterocycle alkenoquinole, heterocycle alkyl carbocycle, alkylsulfo- , Allylsulfonyl, guanidinyl, strength rubamoyl or xanthyl;
  • Each of the A-A groups contains a modified or unmodified alpha amino acid residue, where (i) A
  • the aromatic side chain is bridged together by two or more covalent bonds, and (iii) the A group has a terminal carboxyl, ester, amide or N-substituted amide group;
  • the Y group is a single bond, 0, NR or S;
  • X group is 0, NR, S, SO, C (0) 0, C (0) S, C (S) 0, C (S) S, C (NR) 0, C (
  • R, R, R and R are independently hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, alkano , Aroyl, aralkanoyl, heterocycle, heterocycle-carbol, heterocycle-alkyl, heterocycle-alkylcarbole, alkylsulfol or arylsulfo
  • any pharmaceutically acceptable salt thereof (provided that at least one substituent of the formula: YXR is not hydroxyl; X and Y are not both O; X and Y are But not S and 0, or O and S, respectively; and if two or more such substituents are present, these may be the same or different);
  • X is hydrogen or black mouth
  • R is 4-E peak - Bankosaminiru or a group represented by the formula -R a -R 7a, provided that R a is 4-E Phi Banco Sami sulfonyl, Amino of R 7a is R a in what is defined below Is attached to the group;
  • R 2 is one NHCH or one N (CH) R 7b , where R 7b is as defined later
  • R 6 is 4-Epi-Bancosaminyl
  • R 7 is as defined below and is attached to the amino group of R 6 ;
  • R 7 , R 7a and R 7b are each independently hydrogen, C alkyl, C alkyl, (
  • R 7 , R 7a and R 7b are
  • R 8 is also chosen as a group force with the following forces:
  • each R 1G is independently hydrogen, C alkyl, C alkoxy
  • a 1 is one OC (A 2 ) C (A 2 ) O—, one OC (A 2 ) O—, one C (A 2 ) O— or one C (
  • R 11 is a group force consisting of: (i) hydrogen, (ii) -tro, (iii) hydroxy, (iv) halogen (v) C alkyl, (vi) C alkoxy, (vi
  • R 7 is C alkyl 1 R 8 , R 11 is water
  • q is 0 to 4; is a group force consisting of the following forces: independently selected: (i) halogen, (ii) nitro, (iii) C alkyl, (iv) C alkoxy, ( V) Halo- (C alk
  • 1-6 1-6 is 1-5, where the sum of q and r is not greater than 5;
  • Z is the group power of (I) single bond, (ii) unsubstituted, or hydroxy, C alkyl or C
  • R 15 is —O—, —S—SO—, —SO
  • R 13 is a group power consisting of: (I) C heterocycle, (ii) Hete
  • a 3 and A 4 are each independently selected as follows: (i) bond, (ii) —O (iii) —S (0) t—, where t is 0-2 , (Iv) — C (R 17 ) —, where R 17 is independently
  • R 17 substituents combine to form O, (v) -N (R 18 ) —, where R 18 are each independently hydrogen, C alkyl, C alkyl, C alkyl, C cycloalkyl, phenol, normal
  • R 18 substituents of C together form C cycloalkyl;
  • R 16 is R 12 or R 13 as defined above
  • u is 0-4 except for those compounds in which R is 4-Evancosaminyl and R 2 is —NH (CH 3) in the same compound].
  • glycopeptide antibiotics include, for example, noncomycin, ticobranine, ristomycin, ristocetin, actabranin, actinoidin, aldacin, avopalcin, azureomycin, balhimycin, Chloroorienticin, Chloropoly sporin, Decaplanin, N-temetenorenonocacyin, aemethylvan corny cin, eremomycin (Eremomycin), cuffcanorin (Galacardin), Helvein rubin (Helvein)
  • peptin Izupeptin
  • kibdelin mannopeptin
  • orienticin panolevodicin
  • simmonicin simmonicin.
  • the sugar moiety means a monosaccharide or polysaccharide (eg, disaccharide) moiety, and includes an amino sugar, a sugar chain containing an amino sugar, or other sugar or sugar chain moiety.
  • it means an amino sugar moiety or a sugar chain (preferably disaccharide) moiety containing an amino sugar.
  • vancomycin it means a disaccharide moiety added to a phenol moiety, that is, an a-L-vancosaminyl 13D darcoviranose moiety, but may refer only to an a-L vancosaminyl moiety.
  • Typical sugar moieties include, for example, D-glucose, D-mannose, D-xylose, D-galactose, vancosamine, 3-desmethylvancosamine, 3-epi-vancosamine, 4-epi-vancosamine, acosamine, vacinosamine, daunosamine , 3-Epi-daunosamine, ristosamine, N-methyl D-glucamine, D-glucuronic acid, N-acetyl-D-darcosamine, N-acetyl-D-galactosamine, sialic acid, 2-O- (a-L-vancosaminyl) 13-D-Dalcopyranose, 2-O- (3 Desmethyl-at-L-Bancosaminyl) 13-D-Dalcoviranose, sucrose, ratatoth, or maltose).
  • “Sac-NH” moiety is a known amino sugar moiety in glycopeptide antibiotic derivatives Or the sugar chain part containing an amino sugar is meant.
  • the “amino sugar moiety” represents a monosaccharide group having an amino group or a substituted amino group.
  • Typical amino sugar moieties include L-noncosamine, 3-desmethyl-bancosaminyl, 3-epi-bancosaminyl, 4-epi-banco saminyl, 4-ketobancosaminyl, acosamuel, actinosaminyl, daunosaminyl.
  • 3-epide-daunosaminyl ristosaminyl, N-methyl-D glucaminyl, N-acetyl D-darcosamil, or N-acyl D-darcosamil.
  • Actinosaminil, Acosaminiel, 4-Eppanbancosaminyl, 4-ketohbancosaminil, ristosaminil, or Bancosaminil are preferred.
  • the sugar chain portion containing amino sugar include a-L-vancosaminiru 13-D-darcoviranose, 3-desmethyl-at-L-vancosaminiru 13 D-darcoviranose, and the like.
  • glycopeptide antibiotic aglycone part one (Sac-NH) is a glycopeptide antibiotic having an amino sugar moiety at the end.
  • glycopeptide antibiotic dimer derivative of the present invention has the formula: in the amino group of known glycopeptide antibiotics terminated with an amino sugar.
  • X 1 -Ar-X 2 -Y-X 3- is a linking moiety that is an antibiotic monomer part, and is composed of two rings outside the tricyclic fused ring (V and W in the above formula) Each of which independently includes a ring) and is composed of forces Z and Z connected to each other.
  • the feature of the dimer of the present invention is the tricyclic contraction
  • the present invention further comprises
  • an antibiotic monomer moiety represented by is also independently selected and includes a dimer linked through a tricyclic fused ring in the same manner as described above.
  • X 1 is preferably a single bond, alkylene, or alkylene.
  • the C-terminal residue of the glycopeptide antibiotic is preferably of the formula:
  • Lubricated compounds are also within the scope of the present invention.
  • a 1 and A 2 are each independently represented by the formula: (glycopeptide antibiotic aglycone moiety) (Sac—NH) —X 1 —Ar—X 2 —Y—X 3 Glycopeptide antibiotic aglycone) — (Sac NH) is represented by the formula:
  • N-terminal moiety one NHCO—CH (NMeR D ) CH CH (Me) is deleucine and converted to NH, and the amino group
  • the acyl group of the amino group includes, for example, conversion to —NHCO R (wherein R is substituted and may be alkyl or the like (example of substituent: amino group, heterocycle)).
  • “Lower alkyl” means a monoradical of a straight or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms, and is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyric. Nore, sec-butinole, tert-butinole, n-pentinole, isopentinole, neopentinole, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl.
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl
  • Force group force Mean hetero atom group selected linking group for example, S—S—, -NR'CO-, -NR'O-, -NR'S-, OSO-, one OCO, one SO NR 1 —etc
  • Alkylene means a linear or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, ethylethylene, penta And methylene or hexamethylene.
  • a linear alkylene having 1 to 4 carbon atoms and examples thereof include methylene, ethylene, trimethylene and tetramethylene.
  • it is methylene.
  • Alkellene means a diradical of a linear or branched unsaturated hydrocarbon chain having 2 to 6 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkylene”.
  • alkylene For example, beylene, probelene or butylene.
  • Preferred is a straight chain alkylene having 2 to 3 carbon atoms, and examples thereof include beylene and probelene.
  • Alkylene or alkylene refers to an alkylene or alkylene having 1 to 5 substituents, preferably 1 to 3 substituents.
  • the substituent is selected from the group consisting of: an optionally substituted alkyl (eg, methyl) Ru, ethyl, isopropyl, benzyl, force rubamoylalkyl (eg force rubamoylmethyl), mono- or dialkyl force rubamoylalkyl (eg dimethylcarbamoylethyl), hydroxyalkyl, heterocycle alkyl (eg morpholinoethyl, tetrahydro) Biruylethyl), alkoxycarboalkyl (eg ethoxycarborumethyl, ethoxycarboruethyl), mono- or dialkylaminoalkyl (eg dimethylaminoethyl), etc.), alkoxyalkyl (eg, methyl) Ru, ethyl, iso
  • intervening and substituted may mean alkylene or alkene.
  • the term “intervening” as used herein refers to the case where a heteroatom group is present between the carbon atoms constituting the alkylene or alkene, and the case where the heteroatom group is present between the carbon atom and the Ar, Y, V ring or W ring. It means both. For example, -O-CH one, -CH-O-,
  • X 1 is preferably C1-C3 alkylene.
  • X 2 is preferably a single bond, C 1 -C 3 alkylene optionally intervening with O or NH.
  • Y— is preferably NHCO 1, 1 CONH—, 1 NMeCO 2, 1 CONMe or the following group:
  • X 3 is preferably a single bond, C1-C3 alkylene, O or NH.
  • V and W rings and the carbocyclic ring which may have an unsaturated bond in the definition of Ar are cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, cycloalkenyl having 3 to 10 carbon atoms or aryl. Means
  • Cycloalkyl includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Preferably, it has 3 to 6 carbon atoms Examples of the cycloalkyl include cyclopentyl and cyclohexyl.
  • “Cycloalkenyl” includes, for example, a cycloprobe (eg, 1-cycloprobe), cyclobutene (eg, 1-cyclobuture), cyclopentane (eg, 1-cyclopent-1-yl, 2 -Cyclopentene-1-yl, 3-cyclopentene-1-yl), cyclohexyl (eg, 1-cyclohexene-1-yl, 2-cyclohexene-1-yl, 3- Cyclohexene-1-yl), cycloheptyl (for example, 1-cycloheptul), cyclootatur (for example, 1-cyclootatur), and the like.
  • 1-cyclohexene-1-yl, 2-cyclohexene-1-yl and 3-cyclohexene-1-yl are preferred!
  • Aryl refers to monocyclic aromatic hydrocarbon groups (phenyl) and polycyclic aromatic hydrocarbon groups (for example, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenanthryl). , 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl, etc.). Preferable is phenyl or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl).
  • Hetero ring optionally having an unsaturated bond in the definition of V and W rings and Ar means heterocycle or heteroaryl.
  • Heterocycle means a non-aromatic heterocyclic group having a bond at any substitutable position having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring, for example, 1 -Pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 1-pyrrolidyl, 2-pyrrolidyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-imidazolyl- , 2-imidazolidyl, 4-imidazolidyl, 1- virazolyl, 3-virazolyl, 4- virazolinyl, 1- virazolidinyl, 3- virazolidinyl, 4- virazolidinyl, piperidinylated 2-piperidyl, 3 -Piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 2-morpholyl, 3-morpholyl, morpholine-containing tetrahydrobi
  • Heteroaryl means a monocyclic aromatic heterocyclic group and a fused aromatic heterocyclic group.
  • Monocyclic aromatic heterocyclic groups may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms in the ring. It means a group which may have a bond at a desired position.
  • the fused aromatic heterocyclic group may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms in the ring. It means a group having a bond at any substitutable position, fused to an 8-membered aromatic carbocycle or other 5- to 8-membered aromatic heterocycle. .
  • heteroaryl examples include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), chael (eg, 2-chelle, 3-chelle), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-chylyl), Pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), virazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg, 1, 2 , 4-Triazol-1-yl, 1, 2, 4-triazol-3-yl, 1, 2, 4-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5 -Tetrazolyl), oxazolyl (eg 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg 3-isoxazolyl (eg
  • the optionally substituted substituents of the carbocycle or heterocycle which may have an unsaturated bond in the definitions of V and W rings and Ar include lower alkyl, lower alkenyl and cyclo Alkyl, cycloalkyloxy, cycloalkyl lower alkyloxy, nitro, cyanoalkyl, aralkyloxy, optionally substituted amino, halogen, oxo, carboxy, lower alkoxy, lower alkyloxy, lower alkylthio, halogenated Lower alkyl, halogenated lower alkoxy, aryloxy, rubamoyl, lower alkyl rubamoyl, lower alkyl rubamoyloxy, heterocyclic group (heterocycle or heteroaryl), heterocyclic oxy, heterocyclic lower alkyl, heterocyclic lower alkyloxy, lower Alkylcal Niruokishi, lower alkoxy carbo - Ruokishi, Ariru force Rubamoiruokishi, SCO R
  • R is lower alkyl
  • substituents are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, vinyl, allyl, propargyl, OH, methoxy, ethoxy, n propyloxy, isopropyloxy, n-Butyloxy, isobutyloxy, t-butyloxy, buroxy, allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, 2,3,4-picoloxy, furfuryloxy, thiophenemethyloxy, imidazolylmethyloxy, virazolylmethyloxy, triazolyl Rumethyloxy, thiazolylmethyloxy, oxazolylmethyloxy, isoxazolylmethyloxy, phenylethyloxy, 2,3,4-pyridylethyloxy, furyl Tyroxy, thiophenethyloxy,
  • substituents of the “carbon ring or hetero ring optionally having an unsaturated bond” in the definition of V and W rings and Ar preferred substituents are lower alkyl, nitro, aralkyloxy, These are optionally substituted amino-containing hydroxy, halogen, oxo, lower alkoxy, aryloxy, rubamoyl, optionally substituted rubamoyloxy, and heterocyclic groups.
  • Alkyloxy means that the above “alkyl” substituted by the above “aryl” is an oxygen atom
  • benzyloxy, diphenylmethyloxy, triphenylmethyloxy, phenethyloxy, 1-naphthylmethyloxy, 2-naphthylmethyloxy and the like can be mentioned.
  • “Lower alkoxy” means a group in which the above “lower alkyl” is substituted with an oxygen atom, and examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy and the like. Can be mentioned. In particular, methoxy and ethoxy are preferable.
  • Aryloxy means a group in which the above “aryl” is substituted with an oxygen atom.
  • Substituted or optionally amino means a substituted or unsubstituted amino.
  • Optionally substituted strength ruberamoyl means substituted or unsubstituted strength ruberamoyl.
  • Substituents for “substituted, optionally, amino” and “substituted, optionally rubamoyl” include optionally substituted alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, benzyl, force ruba).
  • Moylalkyl eg, rubamoylmethyl
  • mono- or dialkyl rubamoylalkyl eg, dimethylcarbamoylethyl
  • hydroxyalkyl heterocyclealkyl (eg, morpholinoethyl, tetrahydrovillaruethyl)
  • alkoxy propylalkyl Eg, ethoxycarbomethyl, ethoxycarboethyl
  • mono- or dialkylaminoalkyl eg, dimethylaminoethyl), etc.
  • alkoxyalkyl eg, methoxyethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, i-propoxychetyl, etc.
  • acyl for example, Hol Alkyl, optionally substituted alkyl carboyl (for example, acetyl, propylonyl, butyrinole, isobutyryl, norelolinole,
  • Optionally substituted aryl carbonate eg, benzoyl, toluoyl, etc.
  • optionally substituted aralkyl eg, benzyl, 4-F-benzyl, etc.
  • hydroxy optionally substituted Alkylsulfols (eg, methanesulfol, Tansuruho - le, isopropyl scan Ruhoniru, 2, 2,2-triflate Ruo Roe Tan sulfonyl, benzylsulfonyl, Metokishechiru Aryl) which may be substituted with alkyl or halogen.
  • amino group of “substituted, optionally, amino” and “substituted, optionally rubamoyl” is substituted with alkylene (eg, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene), etc., and the nitrogen of the amino group You may form the ring which may contain 0 and S atom with an atom.
  • the “substituted, optionally, amino” and “substituted, optionally, rubermoyl” amino groups have a sulfur atom and a Z or oxygen atom together with the adjacent nitrogen atoms of the two substituents of the amino group. It may be contained in a ring or may form a nitrogen-containing heterocycle (preferably a 5- to 7-membered ring, and preferably saturated). The ring is substituted with oxo or hydroxy. May be. The sulfur atom forming the ring may be substituted with oxo.
  • a 6-membered ring is preferred.
  • V and W are preferably each independently an aryl which may be substituted or a carbocyclic ring which is optionally substituted and has two double bonds in the ring.
  • Ar is preferably a ring shown below. Particularly preferred is phenylene. In another preferred embodiment, Ar is a single bond.
  • R B, R e, as a chemical modification in R D include the substituents described for example JP 2001- 163898. Specific examples are shown below.
  • R B is also selected from the following (2-1) to (2-7) group forces:
  • (2-2) Has a substituent! /, But may be mono or dialkylamino (except (2-4)), where two alkyls combine to form a ring. However, the substituent may be substituted with an amino-substituted monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonium, hydroxy, guazino, carboxy, alkyloxycarbol, or cyan.
  • alkyl in the substituent may be further substituted with an alkyloxycarbole or an aryloxycarboro.
  • the aryl ring in the substituent may be further substituted with halogen, nitro, amino-containing hydroxy, carboxy, alkyloxycarbol, or amino, or alkyl.
  • R 7 is indol or thioindole, or imidazolyl, optionally substituted with nitrogen by C1-C3 alkyl;
  • AA and A 3 are each an arbitrary amino acid unit, and R is a hydroxy and amino group at the carboxy terminus of the tripeptide.
  • an optionally substituted mono- or dialkylamino which is an amino-containing monoalkylamino-containing dialkylamino, trialkylammonium, guazino, or arenore;
  • (2-7) optionally substituted alkoxy, which is further substituted with -toro, hydroxamic acid, or alkyl, and is an aryl carbonate; provided that In (2-2) to (2-7), the existing aryl ring can contain a heteroatom and the existing carbon-carbon single bond is a heteroatom or o (p o) (OR F ) 0— (wherein R F is hydrogen, an alkyloxycarbonyl or aryloxy group sulfonyl), and iminoca may also be interrupted by selected hetero groups.
  • R B is preferably OH, 1 NHR 5 , or 1 NR 5 R 6 (where R 5 and R 6 are hydrogen, optionally substituted alkyl, sugar residue, or optionally substituted complex).
  • R 5 and R 6 are hydrogen, optionally substituted alkyl, sugar residue, or optionally substituted complex.
  • a cyclic group (heterocycle or heteroaryl).
  • the optionally substituted alkyl substituent is preferably an amino-substituted mono- or di-lower alkylami-substituted trialkylamine, amino-lower alkylami-substituted hydroxy-lower alkylamino, hydroxy, carboxy, SO H, PO H, substituted. Power Luba you may have
  • Examples include moyl, quaternary ammonium group, optionally substituted heterocyclic group (heterocycle or heteroaryl), optionally substituted heterocyclic thio, and guazino.
  • Re is selected from the following (3-1) to (3-4) group forces:
  • alkyl in the monoalkylamino or dialkylamino substituent may be further substituted with amino.
  • an alkyl which may have a substituent, and the substituent may be substituted with an alkyloxy group or arylcarbonyl, may be amino, or The And;
  • R e is preferably hydrogen or optionally substituted alkyl.
  • the optionally substituted alkyl substituent is preferably the aforementioned —NHR 5 force, substituted at R 5 !
  • alkyl substituents are exemplified.
  • R D is selected from the group consisting of the following (4 1) to (4 6):
  • (4 2) has a substituent! / May be alkyl, and the substituent may be alkyloxycarbol, aryl-alkylated aryl, allylcarbol, carbamo , Mono or dialkyl-powered rubermoyl or mono- or diarylalkyl-powered rubermoyl or a combination thereof, wherein alkyl or aryl in the substituent is further alkyloxycarbol or aryloxycarbo -Substituted with V, may be substituted with amino or hydroxy;
  • R D is preferably hydrogen.
  • Preferred compounds of the invention can be classified into the following categories:
  • a 1 and A 2 are each independently of the formula:
  • V and W rings are each independently an optionally substituted aryl, substituted V, optionally heteroaryl, or optionally substituted cycloalkyl, its pharmaceutically acceptable Salts thereof, or solvates thereof;
  • Ar force Substituted ! maye, aryl or substituted, heteroaryl compound, pharmaceutically acceptable salt, or solvate thereof;
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl
  • linking groups or one or more of the same or different heteroatom groups may be present and substituted, and may be alkylene or alkylene.
  • a 1 and A 2 are each independently of the formula:
  • X 1 is lower alkylene; Ar is substituted !, may! /, Benzene ring;
  • ⁇ 1 and ⁇ 2 are each independently
  • X 1 is lower alkylene; Ar is substituted !, may! /, Benzene ring;
  • alkylene or alk-ylene which may be substituted by one or more of the same or different hetero atom groups;
  • Y is —NHCO or —CONH—;
  • X 3 is a single bond Is]
  • V and W rings are each independently an optionally substituted aryl, an optionally substituted, a heteroaryl or a substituted cycloalkyl, a solvate thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutically acceptable salt
  • a compound in each of the categories 1) and 8) above, can be composed of any combination of two or more.
  • the present invention includes the above-mentioned compounds, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof. All theoretically possible tautomers, geometric isomers and the like of the compounds of the present invention are also within the scope of the present invention.
  • “Pharmaceutically acceptable” means not prophylactically or therapeutically harmful! /.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include basic salts such as sodium salt.
  • Alkali metal salts such as potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; ammonium salts; trimethylamine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts
  • Aliphatic amine salts such as ethanolamine salt, brocaine salt, medalamine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt; ⁇ , ⁇ -dibenzylethylenediamine, aralkylamine salts such as venetamine salt; pyridine salt, picoline salt, quinoline salt, isoquinoline Heterocyclic aromatic amine salts such as salts; tetramethyl ammonium salt, tetraethyl ammonium salt, benzyl trimethyl ammonium salt, benzyl triethyl ammonium salt,
  • acidic salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, kenate, and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, and ⁇ -toluenesulfonate; Examples include acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
  • solvates of the compounds of the present invention and various solvates are within the scope of the present invention, and examples include monosolvates, disolvates, monohydrates, dihydrates and the like.
  • a monomer compound constituting the compound of the present invention is produced.
  • Monomer compounds can be prepared by using vancomycin or a known derivative thereof as a raw material for the amino moiety of the amino sugar, the C-terminal part (R B ), the resorcinol part (), or the methylamino part (R) of the N-terminal part. Synthesis by chemical modification
  • the N-terminal portion is deleucine converted into a single NH, or further converted into an acyl.
  • vancomycin is used as a raw material, and various aldehydes corresponding to side chains represented by the formula: Van-X 1 -Ar-X 2 -Y-X 3- are optionally added to the amino part of the amino sugar.
  • the reaction may be carried out in the presence of a base to form an intermediate Schiff base, which is subsequently reduced to N-alkylated to form the desired secondary amine.
  • the Schiff base formation reaction is carried out in a polar solvent such as dimethylformamide or methanol or a mixed solvent thereof, optionally in the presence of a base, optionally under an inert atmosphere such as nitrogen or argon. Perform at a temperature of about 25 ° C to about 100 ° C. This reaction is usually carried out at room temperature to 100 ° C, preferably about 60 ° C force about 80 ° C, and about 30 minutes force for 2 hours.
  • a polar solvent such as dimethylformamide or methanol or a mixed solvent thereof
  • a base optionally under an inert atmosphere such as nitrogen or argon.
  • the base to be used include alkylamine (eg, diisopropylethylamine).
  • the intermediate Schiff base may then be reduced or catalytically reduced with a metal hydride complex, preferably without isolation.
  • a metal borohydride such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride can be used.
  • Catalytic reduction is carried out using hydrogen in the presence of a homogeneous or heterogeneous catalyst such as a club tree catalyst, a Wilkinson catalyst, palladium charcoal, platinum charcoal or rhodium charcoal.
  • the reduction reaction is carried out at a temperature of about 25 ° C to about 100 ° C for about 1-24 hours.
  • it is carried out in an excess amount of sodium cyanoborohydride (eg 3 to 5 molar equivalents) in the above solvent at about 60 ° C to about 80 ° C.
  • vancomycin may be used as a raw material and the resorcinol moiety may be alkylated by a conventional method.
  • vancomycin is used as a raw material, and a methylamine moiety at the N-terminal part may be N-alkylated by a conventional method.
  • a monomer is synthesized, and then a monomer having the same or different chemical structure is used as a raw material and bonded to the amino side chain of the amino sugar or the terminal of the side chain bonded to the C-terminal.
  • a tricyclic condensed ring may be formed by condensing each other at the ring (V and W rings) to form a dimer.
  • the formation of the tricyclic fused ring is preferably a reactive functional group such as at least amino-containing hydroxy, thiol or carbonyl as a substituent on the ring at the terminal of the monomer (corresponding to the V and W rings in the dimer of the present invention)
  • a monomer having a group or an alkyl group substituted with these groups is used as a raw material, and, for example, these groups are condensed at two positions to form a linking moiety (corresponding to Z and Z in the dimer of the present invention).
  • alkylene alkylene may also be exemplified.
  • the connecting part includes CON H—, —COO and the like.
  • monomers having the same structure are used as raw materials.
  • the reactive functional groups on the ring (V and W rings) bonded to the terminal of the monomer to be dimerized are preferably present at positions adjacent to each other.
  • the reactive functional group is preferably amino or hydroxy. Therefore, a particularly preferred monomer is a compound in which the portions corresponding to the V and W rings in the dimer of the present invention are rings substituted with adjacent amino and hydroxy.
  • the aryl or heteroaryl may be further substituted with another substituent.
  • As a reaction solvent alcohol (eg, methanol), dimethylformamide, dimethylsulfoxide, water and the like can be used.
  • the reaction temperature is generally 0-100 ° C, preferably room temperature-50 ° C.
  • the reaction time is usually several hours to several tens of hours.
  • reaction is preferably carried out under conditions where direct light is not applied, if desired, in order to control side reactions.
  • the invention also includes pharmaceutical compositions containing the novel glycopeptide dimer derivatives of the invention.
  • the glycopeptide conjugate preferably in the form of a pharmaceutically acceptable salt, can be formulated for oral or parenteral administration for therapeutic and prophylactic treatment of bacterial infections.
  • the compound of the present invention is an ordinary preparation, for example, a solid agent such as a tablet, powder, granule or capsule; a liquid agent; an oily suspension; or a liquid agent such as a syrup or elixir. It can also be used as a shape.
  • the compound of the present invention can be used as an aqueous or oily suspension injection or nasal solution.
  • conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be arbitrarily used.
  • antibacterial agents oral agents and intravenous agents are particularly preferable.
  • the formulations of the present invention are prepared by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the preparation of the compound of the present invention is produced by a known method using well-known and readily available components.
  • the active ingredient is mixed with the carrier or diluted with the carrier, or placed in a carrier that is in the form of a capsule, sachet, paper, or other container. .
  • the carrier When the carrier acts as a diluent, the carrier is a solid, semi-solid, or liquid material that acts as a medium, and they are tablets, pills, powders, mouthpieces, elixirs, suspensions, emulsions, solutions. Syrups, aerosols (solids in liquid media), ointments, eg containing up to 10% active compounds.
  • the compound of the present invention is preferably formulated prior to administration.
  • any suitable carrier known to those skilled in the art can be used for this formulation.
  • the carrier is a solid, liquid, or a mixture of solid and liquid.
  • the carrier is a solid, liquid, or a mixture of solid and liquid.
  • intravenous injection The compound of the present invention is dissolved in a 4% dextrose ⁇ .5% sodium quenate aqueous solution for spraying.
  • Solid formulations include powders, tablets and capsules.
  • a solid carrier is one or more substances that also serve as a material for fragrances, lubricants, solubilizers, suspensions, binders, tablet disintegrants, and capsules.
  • Tablets for oral administration include calcium carbonate, sodium carbonate with disintegrants such as corn starch, alginic acid, and binders such as straw or gelatin, acacia, and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, talc And suitable excipients such as latatose and calcium phosphate.
  • the carrier is a finely divided solid which is mixed with the finely divided active ingredient.
  • the active ingredients are mixed in the appropriate proportions with a carrier having the necessary binding properties and consolidated into the desired shape and size. Powders and tablets contain from about 1 to about 99 weight percent of the active ingredient which is the novel combination of the present invention.
  • Suitable solid carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, ratatoose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth gum, methylcellulose, sodium carboxymethylenosesoleose, low melting wax, cocoa butter.
  • Liquid formulations include suspensions, emulsions, syrups, and elixirs.
  • the active ingredient can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier such as sterile water, sterile organic solvent, or a mixture of both.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as sterile water, sterile organic solvent, or a mixture of both.
  • the active ingredient can often be dissolved in a suitable organic solvent, for example an aqueous propylene glycol solution.
  • Other compositions can also be prepared by spraying the active ingredients.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration method, the patient's age, weight, condition and type of disease.In general, in the case of oral administration, about 0.1 mg to 7000 mg, preferably about 0. 5 mg to 2000 mg may be divided and administered if necessary. In the case of parenteral administration, about 0.1 mg to: LOOOmg per day for adults, preferably about 0.5 mg to 5 OOmg is administered.
  • aldehyde derivative 5 is produced from carboxylic acid derivative 3,
  • the crude ester 2 was hydrolyzed with 5.6 g (100 mmol) of potassium hydroxide, 20 mL of THF, 20 mL of water and 30 mL of methanol. The reaction was stirred until starting material was completely consumed by TLC analysis (about 16 hours). The reaction was acidified and extracted with chloroform (3 ⁇ 30 mL). The black mouth form layer was collected, washed with water, and dried over magnesium sulfate. Filtration was performed, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow powder. This was recrystallized with ethyl acetate Z-hexane to obtain 4.984 g (86%) of white crystals.
  • Rf 0.62 (ethyl acetate).
  • Compound 17 was produced in the same manner as in Example 1.
  • a compound 3 (54 mg, 0.029 mmol) in 3 mL of methanol was catalytically reduced in the presence of 50 mg of 10% palladium on carbon catalyst (about 3 hours) to give the corresponding aminophenol.
  • the catalyst was filtered off and 5.7 mg (0.053 mmol) of p-quinone in 0.5 mL of methanol was added to the resulting filtrate.
  • the mixture was stirred at room temperature for 24 hours avoiding direct light. It was then poured into 50 mL of jetyl ether. The pink precipitate was separated by centrifugation.
  • Compound 21 was produced in the same manner as in Example 1.
  • 2-hydroxyl 3-ditrobensaldehyde 18 (Aldrich) 0.24 g (2 mmol) of benzyl bromide 0.24 mL (2 mmol) and fine powdered potassium carbonate 276 mg (2 mmol) were added to a dry DMF 3 mL solution. It was. The mixture was stirred at 65 ° C. for 24 hours under an argon atmosphere. The reaction was stopped by pouring the solution into water and black form. The product was extracted with chloroform (3 ⁇ 300 mL). The black mouth form layer was collected, washed with water Z hydrochloric acid and brine, and dried over magnesium sulfate. Filtration was performed, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude yellow solid. The product was purified by PTLC (50% ethyl acetate Z hexane) to give compound 19 (0.31 g, 61%).
  • DIEA Diisopropylethylamine
  • 114 mL (2 eq) was added to a solution of vancomycin 0.495 g (0.333 mmol, 1 eq) in DMFZ methanol (1: 1, 20 mL) and the aldehyde compound 19 ( 0. 0857g, 0. 333mmol, 1 equivalent). 70 the solution. After heating at C for 3 hours, it was cooled to room temperature. Sodium cyanoborohydride 0.084g (l. 332mmol , 4 equivalents), and the reaction mixture was stirred at 70 ° C. for an additional 24 hours and cooled to ambient temperature overnight. It was then poured into 300 mL of jetyl ether. The precipitate was separated by centrifugation.
  • a compound 3 (61. lmg, 0.036 mmol) in 3 mL of methanol was catalytically reduced in the presence of 55 mg of 10% palladium on carbon catalyst (about 3 hours) to obtain the corresponding aminophenol.
  • the catalyst was filtered off and pquinone 7.
  • Omg (0.06 5 mmol) in 0.5 mL methanol was added to the resulting filtrate.
  • the mixture was stirred at room temperature for 24 hours avoiding direct light. It was then poured into lOOmL of jetyl ether. The pink precipitate was separated by centrifugation.
  • Compound 25 was produced in the same manner as in Example 5.
  • a compound 3 (40 mg, 0.0237 mmol) in methanol (3 mL) was catalytically reduced in the presence of 34 mg of 10% palladium on carbon catalyst (about 3 hours) to give the corresponding aminophenol.
  • the catalyst was filtered off and p-quinone 5.
  • Omg (0.046 mmol) in 0.5 mL of methanol was added to the resulting filtrate. The mixture was stirred at room temperature for 24 hours avoiding direct light. Then poured into Et OlOOmL. The pink precipitate was separated by centrifugation.
  • DIEAO. 114 mL (2 eq) was added to DMFZMeOH: 1 (20 mL) black mouth orienticin BO. 495 g (0.333 olol, 1 eq) and aldehyde 15 (0.149 g, 0.333 ⁇ ol, 1 eq) Into the solution of The solution was heated at 70 ° C for 2 hours and then cooled to room temperature. After adding NaB H CNO. 0836 g (l. 332 mmol, 4 eq), the reaction mixture was further heated at 70 ° C.
  • a compound of Examples 10 and 11 was obtained by synthesizing a deleu derivative (compound having an N-terminal amino group) having an amide type side chain at the amino sugar moiety and then dimerizing it.
  • the de-Leu form can be obtained by cleaving the N-terminal part of vancomycin or a derivative thereof using, for example, phenol isothiocyanate (Edman degradation).
  • reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to obtain The resulting residue was added dropwise into 400 ml of 5% brine stirred under ice cooling. Further, 1N hydrochloric acid was added dropwise to adjust the pH of the reaction solution to 3, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. Thereafter, the resulting white precipitate was collected by filtration, washed with distilled water, and dried. The obtained filtered product was suspended in 100 ml of ethyl acetate and stirred at room temperature for 6 hours. Thereafter, the precipitate was collected by filtration, washed with ethyl acetate and then dried to obtain a white solid compound (2.38 g, 100% yield).
  • the filtered product was purified by ODS column chromatography (stationary phase; Merck Lobar LiChroprepRP-18, mobile phase; acetonitrile / dilute hydrochloric acid system) and then freeze-dried to obtain Compound 5 (206 mg, 58% yield). Was obtained as a white amorphous solid.
  • De-N-terminal compound 5 169 mg (0.099 mmol) was dissolved in 3 ml of dimethylformamide and 15 ml of methanol, and 170% of 10% palladium carbon powder was added at room temperature and subjected to catalytic reduction for 1.5 hours in a hydrogen gas stream. . Next, the palladium carbon powder was removed by filtration and washed with methanol. Then, 22 mg (0.20 mmol) of parabenzoquinone was added to the obtained filtrate at room temperature, and the mixture was stirred for 17 hours in a light-shielded state.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 90 ml of ethyl acetate was added to the resulting residue, followed by stirring at room temperature for 30 minutes.
  • the resulting precipitate was collected by filtration, washed with ethyl acetate and dried.
  • the brown filtrate was purified by ODS column chromatography (stationary phase; Merck Lobar LiC hroprepRP-18, mobile phase; acetonitrile / dilute hydrochloric acid system) and then freeze-dried to obtain dimer compound 6 (58 mg, 46 % Yield) was obtained as an orange amorphous solid.

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Description

グリコペプチド抗生物質ダイマー誘導体
技術分野
[0001] 本発明はグリコペプチド抗生物質ダイマー誘導体およびそれを含有する医薬組成 物に関する。
背景技術
[0002] グリコペプチド抗生物質は、様々な微生物により産生される複雑な多環ペプチド構 造を有する抗生物質であり、大部分のグラム陽性菌に対して有効な抗菌剤を提供す る。近年、ペニシリン、セファロスポリンなどに耐性の細菌が現れ、多耐性およびメチ シリン耐性ブドウ球菌（MRSA)感染は医療現場にお!、て重要な問題を招 、て 、る。 バンコマイシンのようなグリコペプチド抗生物質は典型的に、このような微生物に対し て有効であり、そしてバンコマイシンは MRSAおよび他の耐性菌感染の最後のツー ル薬物となっている。
しかし、バンコマイシン耐性腸球菌 (VRE)など、特定の微生物はバンコマイシンに 対する耐性を現し始めて ヽる。 VREは保有する遺伝子のタイプによって耐性の機構 や程度が異なり、それは Van A, B, C, D, E, G等の耐性に関与する遺伝子に依存す る。この中で例えば、 Van B型 VREには、バンコマイシンと同じグリコペプチド系の抗 生物質であるティコブラニンが有効である。一方、 Van A型の VREは臨床上、特に対 策を必要とする菌種であるが、このような耐性株に有効なグリコペプチド系抗生物質 で上巿に至ったものは無い。また最近では、 VREの耐性を獲得した MRSA(VRSA)も 発見されている。従って、改善された活性や選択性を有するグリコペプチド誘導体を 開発する必要性がある。バンコマイシンおよび他のグリコペプチドの多数の抗生物質 は公知である。例えば以下の特許文献 1—6参照。そして、グリコペプチド抗生物質 のダイマーも特許文献 7に記載されて 、る。
[0003] 特許文献 1 :特開昭 61-251699公報
特許文献 2：特開平 7-258289公報
特許文献 3：国際公開 WO96/30401パンフレット 特許文献 4:国際公開 WO00/39156パンフレット
特許文献 5：特開 2000-302687公報
特許文献 6：国際公開 WO2004/44222パンフレット
特許文献 7 :EP0801075B1
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明は、従来のグリコペプチド抗生物質に比べて増大し改善された特性を有す るグリコペプチド抗生物質の新規なダイマー誘導体に関する。本発明の特定のグリコ ペプチド抗生物質ダイマー誘導体、特にバンコマイシン誘導体のダイマー誘導体は バンコマイシン自体と比較して増大した抗菌活性を示す。 課題を解決するための手段
[0005] 即ち、本発明は、
[化 1]
Figure imgf000004_0001
[式中、
z1および z2はそれぞれ独立して、
1)単結合、
2)— N =、 =N—、— NR6— (ここに、 R6は水素または低級アルキル）、 O—、— S 一、 SO および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基、またはそれら
2
の連結基、あるいは；
3)同一もしくは異なる該ヘテロ原子基力 1個もしくはそれ以上介在していてもよくか つ置換されて 、てもよ 、アルキレンまたはァルケ-レンであり；
Vおよび W環はそれぞれ独立して、置換されて!、てもよくかつ不飽和結合を有して V、てもよ 、炭素環またはへテロ環であり；
A1および A2はそれぞれ独立して、式： 1) (グリコペプチド抗生物質ァグリコン部分） (Sac— NH)— X1— Ar— X2— Y— X3 一、または
2) (グリコペプチド抗生物質の C末端残基） -X' -Ar-X'-Y-X3- ,
[式中、
(グリコペプチド抗生物質ァグリコン部分）は、公知のグリコペプチド抗生物質力 糖 部分を除いた部分、（グリコペプチド抗生物質の C末端残基）は公知のグリコペプチド 抗生物質力もペプチド鎖 C末端の OH基を除 、た部分をそれぞれ表し；
(Sac— NH)部分は、アミノ糖またはアミノ糖を含む糖鎖の部分であり；
X1、 X2および X3はそれぞれ独立して、
1)単結合
2)— N =、 =N―、— NR1— (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O—、— S 一、 SO および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基、またはそれら
2
の連結基、あるいは；
3)同一もしくは異なる該ヘテロ原子基力 1個もしくはそれ以上介在していてもよくか つ置換されて 、てもよ 、アルキレンまたはァルケ-レン；
Arは、置換されて!、てもよくかつ不飽和結合を有して 、てもよ 、炭素環またはへテ 口環、または単結合；
Yは、 NR2CO—、— CONR2— (ここに、 R2は水素または低級アルキル）、単結 合、または式：
[化 2]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R3はアルキレン）
で示される基；
ただし、 X1、 X2、 X3、 Arおよび Yが同時に単結合となることはない]
で示される基である]
で示される化合物、その溶媒和物、またはそれらの製薬上許容される塩; 好ましくは、「（クリコペプチド抗生物質ァクリコン部分）— (Sac— NH)」が、式: [化 3]
Figure imgf000006_0001
で示される基、より好ましくは式:
[化 4]
Figure imgf000006_0002
OHまたは一 NHIT (ここに、 R5は水素または置換されて 、てもよ 、アルキ Reは、水素または置換されて 、てもよ 、アルキル；および
RDは、水素または低級アルキル）
で示される基；
X1、 X2および X3はそれぞれ独立して、
1)単結合
2)— N =、 =N―、— NR1— (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O—、— S 一、 SO および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基、またはそれら
2
の連結基、あるいは；
3)同一もしくは異なる該ヘテロ原子基力 1個もしくはそれ以上介在していてもよくか つ置換されて 、てもよ 、アルキレンまたはァルケ-レン；
Arは、置換されて!、てもよくかつ不飽和結合を有して 、てもよ 、炭素環またはへテ 口環、または単結合；
Yは、 NR2CO—、— CONR2— (ここに、 R2は水素または低級アルキル）、単結 合、または式：
[化 5]
Figure imgf000007_0001
(式中、 R3はアルキレン）
で示される基；
ただし、 X1、 X2、 X3、 Arおよび Yが同時に単結合となることはない]
で示される基である化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
；および
(2)上記本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含 有する医薬組成物、好ましくは抗菌剤に関する。
また、上記の（グリコペプチド抗生物質ァグリコン部分） (Sac— NH)で示される基 において、 N末端部分（一 NHCO— CH (NMeRD) CH CH (Me) )が脱ロイシン化
2 2
されて NHに変換されている化合物および該ァミノ基がァシルイ匕された化合物も 本発明の範囲内である。
発明の効果
[0008] 本発明のグリコペプチド抗生物質ダイマー誘導体、その製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物は、 MRSAを含むブドウ球菌、レンサ球菌、肺炎球菌、腸炎球菌 等種々の細菌に対して抗菌活性を示す。特に、本ィ匕合物はそれら由来のバンコマイ シン耐性型菌に対しても有効であり、またバンコマイシン耐性型腸炎球菌やバンコマ イシン耐性型 MRSA (VRSA)に対しても有効である。よって、髄膜炎、敗血症、肺炎、 関節炎、腹膜炎等、気管支炎、膿胸等、種々の細菌感染症を治療または予防するの に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0009] (1)化合物
本発明化合物の説明のため、本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用 語は単独でまたは他の用語と一緒になつて同一の意義を有する。
「グリコペプチド抗生物質ァグリコン部分」とは、糖基で必要に応じて置換される多 環ペプチドコアにより特徴付けられる公知のグリコペプチド抗生物質力 糖部分を除 いた部分を意味する。「糖部分」は 1箇所またはそれ以上、除かれていてもよいが、好 ましくは 1箇所だけ除かれる。例えばグリコペプチド抗生物質誘導体がバンコマイシン である場合のァグリコン部分とは、アミノ糖を含む糖鎖 (ジサッカライド)部分、即ち、 a —L—バンコサミニルー β—D—ダルコビラノースを除いた部分を意味する力 a - L—バンコサミニルのみを除いた部分も含まれる。さらには、バンコマイシンのぺプチ ド鎖 N末の修飾体、具体的には N—メチル -D-ロイシンが除去された脱 Leu誘導 体およびそのァシル体が公知であり（Expert Opin. Ther.Patents(2004)14, 141〜173 頁）、これらバンコマイシン誘導体力 上記に従って「糖部分」を除いた部分もまた、ァ グリコン部分に該当する。
「グリコペプチド抗生物質の C末端残基」とは、公知のグリコペプチド抗生物質から ペプチド鎖 C末端カルボキシル基の OH基を除いて得られるァシル基部分を意味す る。
その他、公知のグリコペプチド抗生物質誘導体としては、特開昭 61-251699公報、 特開平 7-258289公報、国際公開 WO96/30401パンフレット、国際公開 WO00/39156 パンフレット、特開 2000-302687公報、国際公開 WO2004/44222パンフレット；米国特 許第 4, 639, 433号；同第 4, 643, 987号；同第 4, 497, 802号；同第 4, 698, 32 7号；同第 5, 591, 714号；同第 5, 840, 684号；および同第 5, 843, 889号； EPO 802199 ;EP0801075 ;EP0667353 ;WO97/28812 ;WO97/38702 ;WO9 8Z52589 ;W098Z52592 ;ならびに J. Am. Chem. Soc. , 1996, 118, 1310 7〜13108 J. Am. Chem. Soc. , 1997, 119, 12041〜12047 ;および J. Am. Chem. Soc. , 1994, 116, 4573〜4590に開示されて!ヽる誘導体力 ^挙げ、られる。 具体的には、
式：
[化 6]
Figure imgf000009_0001
で示される化合物またはその医薬上許容される塩 (特開昭 61— 251699公報）： [式中、 Rおよび Rは独立して水素またはメチル、
Rおよび Rは独立して水素または、式 R R CH で示される基であり、ここで Rお
2 3 6 7 6 よび Rは独立して R―、 R——（C—C— ) アルキルまたは R— （ C—ーァルケ-ル )であり、ここ二でで RRはは水水素素、、 CC—— CC ——アアルルキキルル、、 CC— C —ァノレケ-ノレ、 C— C ァ
5 ― 1 10 ' 2 10 1 4 ルコキシ、 C—C ーシクロアルキル、 C—C シクロアルケ-ル、フエ-ル、ナフト チル、インデュル、テトラリニル、デカリ-ル、ァダマンチル、環内に 3〜8個の原子を 含む単環式異項環系または 6〜 11個の原子を含む 2環式異項環系であり（但し、環 系内の少なくとも一つの原子は炭素であり、環系内の少なくとも一つの原子は、 0、 N および S力 選択されるへテロ原子であり、 Rは一つまたはそれ以上のヒドロキシ、二
5
トロ、 C— C —アルコキシ、 c— C —アルキル、フエニル、 C— C —アルキルチオ
1 10 1 10 1 6
、二トリル、ハロゲン、 C— C —ァシルアミ入アミ入 C— C —ジアルキルアミノ基で
2 4 1 4
置換されていてもよい）、
Rは水素である力 または Rと R、および
2 Zまたは Rと Rは一緒になつて式：
4 1 3 4
[化 7]
Figure imgf000010_0001
(式中、 Rおよび Rは R、 R— (C— C—アルキル）または R— (C— C—ァルケ
6 7 5 5 1 5 5 2 5
-ル)である）で示される基を表してもよく、
nは 1または 2であり、但し、 (i)Rおよび Rのうち少なくとも一つは水素以外のもの
2 3
であり、（ii) nが 2の場合 Rは水素であり、（iii)Rカ チルで、 Rが水素である場合 R
3 2 はメチルではなぐ（iv)Rおよび Rが両方とも水素である場合、 Rは水素またはメチ
1 2
ルで nは 1である] ;
式:
[化 8]
Figure imgf000010_0002
で示される化合物またはその塩 (特開平 7 258289公報）：
[式中、 Xおよび Yは各々独立に水素またはクロ口であり、
Rは、水素、 4ーェピーバンコサミニル、ァクチノサミニルまたはリストサミニルであり、
R1は水素またはマンノースであり、
R2は、 -ΝΗ 、 -NHCHまたは一 N (CH ) であり、
2 3 3 2
R3は、 -CH CH (CH ) 、 [p— OHゝ m— C1]フエ-ル、 p ラムノース一フエ-ル
2 3 2
、 [p ラムノース一ガラクトース]フエ-ル、 [p—ガラクトース一ガラクトース]フエ-ル または [p— CH O ラムノース]フエ-ルであり、
3
R4は、 CH (CO) NH、ベンジル、 [p— OH]フエ-ルまたは [p— OH、 m— C1]
2 2
フエ-ルであり、
R5は水素またはマンノースであり、
R6は、 4—ェピ—バンコサミニル、 L—アコサミニル、 L リストサミニルまたは L ァ クチノサミニルであり、
R7は、 (C 〜C )ァルケ-ル、 （C 〜C )アルキ -ル、 （C 〜C )アルキル—R8、 (
2 16 2 12 1 12
C 〜C —アルキル）—ハロ、 （C 〜C —ァルケ-ル）— R8、 (C 〜C —アルキ -ル）
1 12 2 6 2 6
— R8、（C 〜C —アルキル）— O—R8であって、 R6のァミノ基に結合しており、
1 12
R8は、 a)非置換多環ァリールまたは（i)ヒドロキシ、（ii)ハロ、（iii) -トロ、（iv) (C 〜 C ) アルキル、 （V) (C 〜C )—ァルケ-ル、 (vi) (C 〜C ) アルキニル、 (vii) (C
6 1 6 1 6
〜C )—アルコキシ、 （viii)ハロ—（C 〜C )—アルキル、 （ix)ハロ—（C 〜C ) ァ
1 6 1 6 1 6 ルコキシ、 )カルボ—（C 〜C )—アルコキシ、 （xi)カルボベンジルォキシ、 （xii) (
1 6
c 〜c ) アルキル、（c 〜c ) アルコキシ、ハロまたは-トロで置換されたカルボ
1 6 1 6
ベンジルォキシ、（xiii)式：— S (0) n，R9 [式中、 n，は 0〜2である。 R9は（C 〜C ) -
1 6 アルキル、フエ-ルまたは（c 〜c )—アルキル、 (c 〜c )—アルコキシ、ハロまた
1 6 1 6
は-トロで置換されたフエ-ルである]で示される基および (xiv)式：— C (O) N (R10)
2
[式中、各 R1G置換基は独立に水素、 (C 〜C )—アルキル、 (C 〜C )—アルコキシ
1 6 1 6
、フエ二ルカ、または（c 〜c ) アルキル、 （c 〜c ) アルコキシ、ハロまたはニト
1 6 1 6
口で置換されたフ -ルである]で示される基力も構成される群力も独立に選択される 置換基 1個またはそれ以上で置換された多環ァリール、
b)非置換へテロアリールまたは（i)ハロ、 (ii) (C 〜C ) アルキル、 (iii) (c 〜c ) —アルコキシ、（iv)ハロ—（c〜C )—アルキル、（V)ハロ—（C〜C )—アルコキシ
1 6 1 6
、（vi)フ -ル、（vii)チオフヱ-ル、（viii)ハロ、（C〜C )—アルキル、（C〜C )
1 6 1 6 ァルケ-ル、（c〜c )—アルキ -ル、（c〜
1 c )—アルコキシまたは-トロで置換さ
1 6 6
れたフエ-ル、（ix)カルボ—（C〜C )アルコキシ、（X)カルボベンジルォキシ、（xi) (
1 6
c〜c ) アルキル、（c〜c ) アルコキシ、ハロまたは-トロで置換されたカルボ
1 6 1 6
ベンジルォキシ、（xii)前記で定義された式：— S(0)n'R9で示される基、（xiii)前記 で定義された式： -C(0)N(R10) で示される基および (xiv)チェ-ルカゝら構成され
2
る群力 独立に選択される置換基 1個またはそれ以上で置換されたへテロァリール、 c)式：
[化 9]
Figure imgf000012_0001
中、
A1は、 OC(A2) — C(A2) — O 、一 O— C(A2) — O 、一 C(A2) — O また
2 2 2 2 は— C(A2) — C(A2) — C(A2) — C(A2) —である。各 A2—置換基は水素、（C〜
C )—アルキル、 (c〜c )アルコキシおよび（c〜c )—シクロアルキルから独立に
6 1 6 4 10
選ばれる]
で示される基、
d)式:
[化 10] 0(
[式中、
pは 1力ら 5であり、 R11は、（i)水素、（ii)-トロ、（iii)ヒドロキシ、（iv)ハロ、（v) (C〜 C )—アルキル、 (vi) (C〜C )—アルコキシ、 (vii) (C〜C )—アルキル、 (viii) (
8 1 6 9 12
C〜C )—アルキ -ル、（ix) (C〜C )—アルコキシ、（X) (C〜c )—アルコキシ、
2 9 9 12 1 3
ヒドロキシ、ハロー（c〜c )—アルコキシまたは（c〜c )アルキルチオで置換され
1 3 1 4
た（C〜C )—アルコキシ、（xi) (C〜C )—ァルケニルォキシ、（xii) (C〜C ) -
1 3 2 5 1 13 アルキ -ルォキシ、（xiii)ハロ—（C〜C )—アルキル、（xiv)ノヽ口 （C〜C ) ァ
1 6 1 6 ルコキシ、（xv) (c〜C )—アルキルチオ、（xvi) (C〜C )—アルカノィルォキシ、
2 6 2 10
(xvii)カルボキシ—（C〜C )—ァルケ-ル、 (xviii) (C〜C )—アルキルスルホ二
2 4 1 3 ルォキシ、（xix)カルボキシ—（C〜C ) アルキル、（xx)N— [ジ（C〜C )ァルキ
1 3 1 3 ル]ァミノ （C〜C )アルコキシ、（xxi)シァノ—（C〜C )—アルコキシおよび（xxii
1 3 1 6
)ジフヱ二ルー (C〜c ) アルキル力 構成される群力 独立に選択される。但し、
1 6
R11が（C〜C ) アルキル、（C〜C ) アルコキシまたはハロである時は、 pは 2に
1 8 1 8
等しいか、 2より大きくなければならないものとする。また、 R7が（C〜C—アルキル）
1 3
—R8である時は、 R11は水素、（C〜C )—アルキル、（C〜C )—アルコキシまたは
1 8 1 8
ハロではないものとする]
で示される基、
[化 11]
Figure imgf000013_0001
[式中、
qは 0から 4までであり、
R12は、（i)ハロ、（ii)-トロ、 (iii) (C〜C )—アルキル、 (iv) (C〜C )—アルコキ
1 6 1 6
シ、（V)ハロ—（C〜C )—アルキル、（vi)ハロ—（C〜C )—アルコキシおよび (vii)
1 6 1 6
ヒドロキシおよび (vii) (C〜C )—チォアルキル力も構成される群力も独立に選択さ
1 6
れ、
rは 1から 5である力 但し、 qと rとの合計は 5よりも大きくはないものとし、
Zは、（i)一重結合、（ii)非置換、またはヒドロキシ、 (C〜C )—アルキルまたは (C
1 6 1
〜C )—アルコキシで置換された二価の（C〜C ) アルキル、（iii)二価の（C〜C
6 1 6 2 6
)—ァルケニル、（iv)二価の（C〜C )—アルキニル、または（V)式：
2 6
-(C(R14) )5—1^15—またはー1^15—（じ(1^14) )s-
2 2
[式中、 sは 0〜6であり、各 R14置換基は、水素、（C〜C ) アルキルまたは（C〜C
1 6 4
)—シクロアルキルから独立に選択され、 R15は、 o—、— s—、— so—、 -so
10 2 SO— O C(O) OC(O) C(0)0 NH N(C〜 C—アルキル）一および一 C(0)NH―、 一 NHC(O)—、 一 N = N—力、ら選択される
6
]で示される基から構成される群から選択される基であり、
R13は、 （i)(C〜C ) ヘテロシクリル、 (ii)ヘテロァリール、 (iii)非置換、または (
4 10
C〜C ) アルキルで置換された（C〜C )ーシクロアルキルまたは（iv)非置換、ま
1 6 4 10
たはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、 （c〜 キシ、ハ
1 c 10 )—アルキル、 （c〜
1 c 10 )—アルコ ロ
— (c〜c )—アルコキシ、ハロ—（c〜c )—アルキル、 （c〜c )—アルコキシフ
1 3 1 3 1 3
ェニル、フエニル、フエ二ルー (C〜c )—アルキル、 （c〜c )—アルコキシフエ二
1 3 1 6
ル、フエ二ルー (C〜c ) アルキニルおよび（c〜
1 c ) アルキルフエニルから独
1 3 6
立に選択された置換基 1個から 5個で置換されたフエ二ルカゝら構成される群カゝら独立 に選択される]
で示される基、
f)非置換 (C〜C )—シクロアルキル、または（i) (C〜C )—アルキル、 （ii) (C〜
4 10 1 6 1
C )—アルコキシ、 (iii) (C〜C )—ァルケ-ル、 (iv) (C〜C )—アルキ -ル、 (v) (
6 1 6 1 6
C〜C )ーシクロアルキル、 （vi)フヱ-ル、 （vii)フヱ-ルチオ、 （viii)-トロ、ハロ、 （
4 10
c〜c )—アルカノィルォキシまたはカルボシクロアルコキシにより置換されたフエ-
1 6
ルおよび (ix)式：—Z—R13 (式中、 Zおよび R13は前記と同義である）で示される基か ら構成される群力 独立に選択される置換基 1個またはそれ以上で置換された (C〜
4
C )ーシクロアルキルおよび
g)式:
[化 12]
Figure imgf000014_0001
[式中、
A3および A4は、（i)結合、 (ii) O—、 (iii)— S(0)t— (式中、 tは 0から 2までであ る）、 (iv) C(R17) - (式中、各 R17置換基は水素、（
2 C〜
1 C )—アルキル、ヒドロキ 6
シ、（c〜c ) アルキル、（c〜c ) アルコキシから独立に選択される力、または
1 6 1 6
両 R17置換基を合わせて Oである）、 (v)-N(R18) —(式中、各 R18置換基は水素、（
2
C〜C ) アルキル、 （C〜C )ーァルケ-ル、 (C〜c ) アルキ -ル、 （c〜c ) —シクロアルキル、フエ二ルカ または-トロ、ハロまたは（c〜c )—アルカノィルォ
1 6
キシで置換されたフエ二ルカ 独立に選択される力、または両 R18置換基を合わせて (C〜C )ーシクロアルキルである）力 各々独立に選択され、 R16は前記で定義し
4 10
た R12または R13であり、 uは 0〜4である]
で示される基から構成される群から選択される]；
式（1)および（2) :
[化 13]
Figure imgf000016_0001
[式中、 nは 0から 10までの整数、 n'は 1から 12までの整数、また mは 2から 60までの 整数を表す]で示される化合物（特開 2000 - 302687公報）：あるいは
式 I：
[化 14]
Figure imgf000017_0001
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、立体異性体およびプロドラッグ (特 開 2002— 533472公報）：
[式中、
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シク ロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリール、複素環式および Ra— Y— Rb— (Z) ；また は必要に応じて Ra—Y—Rb— (Z)で置換されたサッカリド基力 なる群力 選択さ れ；
R2は、水素、または必要に応じて—Ra—Y—Rb— (Z)で置換されたサッカリド基で あり；
R3は、 OReまたは NReReであり；
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、 -Ra-Y-Rb- (Z) 、—C (0)Rdおよび必要に応じて—Ra—Y— Rb- (Z)で置換されたサッカリド基カもなる群力も選択され；
R5iま、水素、ノヽ口、 CH (RC)—NRCRCゝ -CH (RC)—NRcReおよび CH (RC)— NRC-Ra-Y-Rb- (Z)力らなる群から選択され；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、 -Ra-Y-Rb- (Z) 、—C (0)Rdおよび必要に応じて— NRc—R a-Y-Rb- (Z)で置換されたサッカリド基力 なる群力 選択される力、または お よび R6は、それぞれが結合している原子と一緒に連結して、— NRe— Ra— Y— Rb— (Z) で必要に応じて置換された複素環式環を形成し；
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、 -Ra-Y-Rb- (Z) および— C (0)Rd力もなる群力も選択され；
R8は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シク ロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールおよび複素環式力 なる群力 選択され；
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シク ロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールおよび複素環式力 なる群力 選択され；
R1Gは、アルキルおよび置換アルキル力 なる群力 選択され；
R11は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ-ル 、置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シ クロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールおよび複素環式力 なる群力 選択される 力 R1C>および R11は、それらが結合している炭素および窒素原子と一緒に結合して、 複素環式環を形成し；
R12は、水素、アルキル、置換アルキルおよび— C (0) ORdからなる群力も選択され
R13は、水素または― OR14からなる群力 選択され；
R14は、水素、— C (0)Rdおよびサッカリド基カも選択され；
各 Raは、アルキレン、置換アルキレン、ァルケ-レン、置換ァルケ-レン、アルキ- レンおよび置換アルキ-レン力 なる群力 独立して選択され；
各 Rbは、アルキレン、置換アルキレン、ァルケ-レン、置換ァルケ-レン、アルキ- レンおよび置換アルキ-レン力 なる群力 独立して選択され；
各 Reは、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ- ル、置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換 シクロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリール、複素環式および— C (0)Rdからなる群 力 独立して選択され； 各 Rdは、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、置 換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シクロ ァルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールおよび複素環式力 なる群力 独立して選択さ れ；
Reは、サッカリド基であり；
X1、 X2および X3は、水素またはクロ口から独立して選択され；
各 Yは、酸素、硫黄、 S— S―、— NRC—、— S(O)—、—SO―、 -NRcC(0)
2
OSO OC(O) NRcSO C(0)NRc C(0)0 S
2 2
O NRC—、 -SO O—、― P(O) (ORc)O—、― P(O) (ORc)NRc ― OP(O) (O
2 2
Rc)0—、 -OP(O) (ORc)NRc—、—OC(0)0 NRcC(0)0 NRcC(0 )NRe—、—OC(0)NRe および NReSO NRe 力 なる群から独立して選択さ
2
れ；
各 Zは、水素、ァリール、シクロアルキル、シクロアルケ-ル、ヘテロァリールおよび 複素環式から独立して選択され；
nは、 0、 1または 2であり；および
Xは、 1または 2であり、ただし、
Figure imgf000019_0001
R2、 R4、 R5、 R6または R7のうち少なくとも 1つは、 式― Ra— Y— Rb— (Ζ)χの置換基を有し;さらに、ただし、
(i) Υがー NRe であり、 が 1 4個の炭素原子のアルキルであり、 Zが水素であり、 および Rbがアルキレンである場合、 Rbは少なくとも 5個の炭素原子を含み；
(ii) Yが— C(0)NRc—であり、 Zが水素であり、および Rbがアルキレンである場合、 R bは少なくとも 5個の炭素原子を含み；
(iii) Yが硫黄であり、 Zが水素であり、および Rbがアルキレンである場合、 Rbは少なく とも 7個の炭素原子を含み；および
(iv) Yが酸素であり、 Zが水素であり、および Rbがアルキレンである場合、 Rbは少なく とも 11個の炭素原子を含む];
式 I：
[化 15]
Figure imgf000020_0001
の
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体またはプロドラッグ (特 開 2003— 531869公報）：
[式中、
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シク ロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリール、複素環式および Ra— Y— Rb— (Z) 力ら なる群より選択されるか;または R1は、 Ra— Y— Rb— (Z) Rf — C (0)Rfもしくは — C (O)— Ra— Y— Rb— (Z)で必要に応じて置換されたサッカリド基であり；
R2は、水素、または Ra— Y— Rb— (Z)
Figure imgf000020_0002
— C (0)Rfもしくは一 C (0)— Ra— Y—Rb— (Ζ)χで必要に応じて置換されたサッカリド基であり；
R3は、 ORc —NRCRC —0—Ra—Y—Rb—(Z) NRC—Ra—Y—Rb— (Z) NReRe、もしくは一 O— Reであるか；または R3は、 1以上のホスホノ基を含む窒素 結合置換基、酸素結合置換基もしくは硫黄結合置換基であり；
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、 -Ra-Y-Rb- (Z) — C (0)Rdおよび Ra— Y— Rb— (Z) Rf C (0)Rfもしくは一 C (O)— Ra— Y— Rb— (Z)で必要に応じて置換されたサッカ リド基からなる群より選択され；
R5は、水素、ハロ、 CH (RC) -NRCR -CH (RC)— NR e -CH (Rc) -NRC Ra - Y - Rb - (Z) CH (RC) - Rx CH (RC) - NRC - Ra - C ( = 0) - Rお よび 1以上のホスホノ基を含む置換基からなる群より選択され；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、 -Ra-Y-Rb- (Z) 、 一 C (0)Rdおよび NRC - Ra - Y - Rb -（ Z) で必要に応じて置換されたサッカリド基力 なる群より選択される力、または お よび R6は連結されて、これらが結合する原子と共に NRe— Ra—Y—Rb— (Z) で必 要に応じて置換された複素環式環を形成し得；
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキニル、 -Ra-Y-Rb- (Z) および— C (0)Rd力もなる群より選択され；
R8は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シク ロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールおよび複素環式力 なる群より選択され；
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シク ロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールおよび複素環式力 なる群より選択され；
R1Gは、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ-ル 、置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シ クロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールおよび複素環式力 なる群より選択される 力 ；または R8および R1C>は、連結されて— Ar1— O— Ar2—を形成し、ここで、 Ar1およ び Ar2は、独立してァリーレンまたはへテロアリーレンであり；
R11は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ-ル 、置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シ クロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールおよび複素環式力 なる群より選択される 力 または R1C>および R11は連結されて、これらが結合する炭素原子および窒素原子 と共に複素環式環を形成し；
R12は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ-ル 、置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シ クロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリール、複素環式、 C (0)Rd、— C (NH)Rd、 — C (0) NRcRc、— C (0) ORd、— C (NH) NRCRCおよび Ra— Y— Rb— (Z) 力らな る群より選択されるか、または R11および は連結されて、これらが結合する窒素原 子と共に複素環式環を形成し；
R13は、水素または— OR14からなる群より選択され；
R14は、水素、 C(0)Rdおよびサッカリド基カも選択され；
各 Raは、アルキレン、置換アルキレン、ァルケ-レン、置換ァルケ-レン、アルキ- レンおよび置換アルキ-レン力 なる群力 独立して選択され；
各 Rbは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、ァルケ-レン、置換ァルケ-レン 、アルキ-レンおよび置換アルキ-レン力 なる群より独立して選択され、但し、 Rbは 、 Zが水素である場合には共有結合ではなく；
各 Reは、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ- ル、置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換 シクロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリール、複素環式および— C(0)Rdからなる群 より独立して選択され；
各 Rdは、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、置 換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シクロ ァルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールおよび複素環式力 なる群より独立して選択さ れ；
Reは、サッカリド基であり；
各 Rfは、独立して、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置 換シクロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールまたは複素環式であり；
Rxは、 N結合アミノサッカリドまたは N結合複素環式であり、 X1、 X2および X3は、水 素または塩素から独立して選択され；
各 Yは、酸素、硫黄、 S— S―、— NRC—、— S(O)—、—SO―、 -NRcC(0)
2
OSO OC(O) NRcSO C(0)NRc C(0)0 S
2 2
O NRC -、 -so O—、― P(O) (ORc)0—、― P(O) (ORc)NRc -、― OP(O) (o
2 2
Rc)0 OP(O) (ORc)NRc OC(0)0 NRcC(0)0—、 NRcC(0) NRC OC(0)NRc C( = 0)—および NRcSO NRC 力、らなる群より独 立して選択され；
各 Zは、水素、ァリール、シクロアルキル、シクロアルケ-ル、ヘテロァリールおよび 複素環式から独立して選択され；
nは、 0、 1または 2であり；および
Xは、 1または 2である]；
式：
A A— A— A— A— A— A
1 2 3 4 5 6 7
で示されるグリコペプチド (特開 2002— 520422公報）：
[式中、
各ダッシュは、共有結合を表し；
A基は、修飾または非修飾 α アミノ酸残基、アルキル、ァリール、ァラルキル、ァ ルカノィル、ァロイル、ァラルカノィル、ヘテロ環、ヘテロ環—カルボ-ル、ヘテロ環 ァノレキノレ、ヘテロ環 アルキル カルボ-ル、アルキルスルホ -ル、ァリールスルホ ニル、グァニジニル、力ルバモイルまたはキサンチルを含み；
A〜A基のそれぞれは、修飾または非修飾 α アミノ酸残基を含み、ここで (i)A
2 7 1 基は、 A基上のアミノ基に結合し、（ii) A、 Aおよび A基のそれぞれは、芳香族側
2 2 4 6
鎖を有し、この芳香族側鎖は、 2つ以上の共有結合により共に架橋しており、および ( iii)A基は、末端カルボキシル、エステル、アミドまたは N—置換アミド基を有し;およ び
A〜A基の 1つ以上は、グリコシド結合を介して、それぞれ 1つ以上の糖残基を有 する 1つ以上のグリコシド基に結合しており、ここで、少なくとも 1つの該糖残基は、 式： YXR、 N+ (R ) =CR R、 N = PR R R、 N+R R Rまたは P+R R Rの 1っ以
1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 上の置換基を有するように修飾された二糖である：
[式中、
Y基は、単結合、 0、 NRまたは Sであり；
X基は、 0、 NR、 S、 SO、 C (0) 0、 C (0) S、 C (S) 0、 C (S) S、 C (NR ) 0、 C (
1 2 1
0) NRまたはハロ（この場合、 Yおよび Rは存在しない）であり；および
R、 R、 Rおよび Rは、独立して、水素、アルキル、ァリール、ァラルキル、アルカノ ィル、ァロイル、ァラルカノィル、ヘテロ環、ヘテロ環—カルボ-ル、ヘテロ環—アル キル、ヘテロ環—アルキル カルボ-ル、アルキルスルホ-ルまたはァリールスルホ
-ル；および任意のその薬学的に許容しうる塩である（ただし、式： YXRの少なくとも 1 つの置換基は、ヒドロキシルではなく； Xおよび Yは、両方とも Oではなく； Xおよび Yは 、それぞれ、 Sおよび 0、または Oおよび Sではなく；および 2つ以上の該置換基が存 在するならば、これらは同一であっても異なっていてもよい）が；ただし、 A力 N—置
4 換ァミノへキソース残基を有するグルコース残基を有する二糖に結合して 、るとき、該 グルコース残基は、少なくとも 1つの該置換基: YXR、 N+ (R ) =CR R、 N = PR R
1 2 3 1 2
R、 N+R R Rまたは P+R R Rを有するように修飾されている]]；
式:
[化 16]
Figure imgf000024_0001
の化合物、またはその塩 (特開平 11— 502534公報）：
[式中、
Xは水素またはクロ口であり；
Rは 4—ェピ—バンコサミニルまたは式—Ra—R7aで表される基、ただし Raは 4—ェ ピーバンコサミニルであり、 R7aはあとで定義されるもので Raのァミノ基に結合するもの である；
R2は一 NHCHまたは一 N (CH )R7bであり、ここに R7bはあとで定義されるものであ
3 3
る；
R6は 4—ェピ—バンコサミニルであり； R7は下に定義するもので R6のァミノ基に結合しており；および
R7、 R7aおよび R7bはおのおの独立して水素、 C ァルケ-ル、 C アルキ -ル、（
2-16 2-12
C アルキル）— R8、 (C アルキル）—ノヽ口、（C ァルケ-ル）— R8、 (C アルキ
1-12 1-12 2-6 2-6
-ル）— R8および (C アルキル） - O— R8力ら選ばれ、ただし R7、 R7aおよび R7bは
1-12
全てが水素ではないものとし、 R8は以下力も成る群力も選ばれたものである：
a)置換されてないか、または次のものから成る群力も独立に選ばれた 1つ若しくは それ以上の置換基で置換された多環状ァリール基、（i)ヒドロキシ、（ii)ハロゲン、 (iii )ニトロ、（iv) C アルキル、 (v) C ァルケ-ル、（vi) C アルキ -ル、（vii) C アル
1-6 1-6 1-6 1-6 コキシ、（viii)ハロ—（C アルキル）、（ix)ハロ—（C アルコキシ）、（x)カルボ—（C
1-6 1-6
アルコキシ）、（Xi)カルボベンジルォキシ、（Xii) C アルキル、 C アルコキシ、ハ
1-6 1-6 1-6
口または-トロで置換されたカルボベンジルォキシ、（xiii)式— S (0) n'— R9で表さ れる基、ここに n'は 0〜2であり、 R9は C アルキル、フエ-ルまたは C アルキル、 C
1-6 1-6
アルコキシ、ハロ、若しくは-トロで置換されたフエ-ルおよび（xiv)式— C (0) N (
1-6
R1G) で表される基、ここに各々の R1Gは独立して水素、 C アルキル、 C アルコキ
2 1-6 1-6 シ、フエ-ルまたは C アルキル、 C アルコキシ、ハ口、若しくは-トロで置換された
1-6 1-6
フエ-ル；
b)無置換の、または次のものから成る基力 独立して選択された 1つ若しくはそれ 以上の置換基で置換されたへテロァリール基 (i)ハロゲン、 (ii) C アルキル、 (iii) C
1-6
アルコキシ、（iv)ハロ―（C アルキル）、（V)ハロ―（C アルコキシ）、（vi)フエ二
1-6 1-6 1-6
ル、（vii)チォフエ-ル、（viii)ハロゲン、 C アルキル、 C ァルケ-ル、 C アルキ
1-6 1-6 1-6
-ル、 C アルコキシ、または-トロで置換されたフエ-ル、（ix)カルボ一（C アルコ
1-6 1-6 キシ）、（X)カルボベンジルォキシ、（xi) C アルキル、 C アルコキシ、ハロまたは-
1-6 1-6
トロで置換されたカルボベンジルォキシ、（Xii)上で定義された式— S (O) n'— で 表される基、（xiii)上で定義された式— C (0) N (R1C>) で表される基および (xiv)チ
2
ェ-ノレ；
C)次の式で表される基
[化 17]
Figure imgf000025_0001
ただし A1は一 OC (A2) C (A2) O—、 一 OC (A2) O—、 一 C (A2) O—または一 C (
2 2 2 2
A2) C (A2) C (A2) C (A2) —であり、各 A2置換基は独立して水素、 C アルキル、
2 2 2 2 1-6
C アルコキシおよび C シクロアルキル力 成る群から選ばれたものである；
1-6 4-10
d)次の式で表される基
[化 18]
Figure imgf000026_0001
ただし pは 1〜5であり；および R11は次のものから成る群力 独立に選ばれる (i)水素 、（ii) -トロ、（iii)ヒドロキシ、（iv)ハロゲン (v) C アルキル、 (vi) C アルコキシ、（vi
1-8 1-8
i) C アルキル、 (viii) C アルキ -ル、 (ix) C アルコキシ、（X) C アルコキシ、
9-12 2-9 9-12 1-3
ヒドロキシ、ハロー C アルコキシまたは C アルキルチオで置換された C アルコキ
1-3 1-4 1-3 シ、（xi) C ァルケ-ルォキシ、（xii) C アルキ-ルォキシ、（xiii)ハロー C アル
2-5 1-13 1-6 キル、（xiv)ハロー C アルコキシ、（XV) C アルキルチオ、（xvi) C アルカノィル
1-6 2-6 2-10
ォキシ、（xvii)カルボキシ—（C ァルケ-ル）、（xviii) C アルキルスルフォ -ルォ
2-4 1-3
キシ、（xix)カルボキシ―（C アルキル）、（XX) N— [ジ（C アルキル]ァミノ—（C
1-3 1-3 1 - アルコキシ）、（XXi)シァノ—（C アルコキシ）および（Χχϋ)ジフエ-ル— (C アル
3 1-6 1-6 キル）、ただし R11が C アルキル、 C アルコキシまたはハロゲンの場合は、 pは 2ま
1-9 1-8
たはそれ以上でなければならず、または R7が C アルキル一 R8の場合は、 R11は水
1-3
素、 C アルキル、 C アルコキシまたはハロゲンではな！/ヽ；
1-9 1-8
e)次の式で表される基
[化 19]
Figure imgf000026_0002
ただし qは 0〜4であり； は次のもの力 成る群力 独立に選ばれたものであり、 (i) ハロゲン、（ii)二トロ、（iii) C アルキル、（iv) C アルコキシ、（V)ハロ—（C アルキ
1-6 1-6 1-6 ル）、（vi)ハロ―（C アルコキシ）、（vii)ヒドロキシおよび (viii) C チォアルキル; r
1-6 1-6 は 1〜5であり、ただし qと rの和は 5より大きくはなく； Zは次のもの力 成る群力 選ば れたものであり、（i)単結合、（ii)無置換の、またはヒドロキシ、 C アルキル若しくは C
1-6
アルコキシで置換された 2価の C アルキル、（iii) 2価の C アルケニル、（iv) 2価
1-6 1-6 2-6
(DC アルキ-ル、または (V)式—（C (R14) ) sR15 または— R15 (C (R14) ) s—で表
2-6 2 2 される基、ただし sは 0〜6であり、各々の R14置換基は独立して水素、 C アルキルま
1-6 たは C シクロアルキルから選ばれ、および R15は— O—、— S— SO—、— SO
4-10 2 SO O C (O) OC (O) C (0) 0 NH N (C アル
2 1-6 キル）—、 C (0) NH―、— NHC (O)—および— N = N—力、ら選ばれ；および R13 は以下のものから成る群力 独立に選ばれたものである：（i) C ヘテロ環、 (ii)へテ
4-10
ロアリール、（iii)無置換の、または C アルキルで置換された C シクロアルキルお
1-6 4-10
よび (iv)無置換の、または次力も独立に選ばれた 1〜5個の置換基で置換されたフエ -ル：ノヽロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、 C アルキル、 C アルコキシ、ハロー C アル
1-10 1-10 1-3 コキシ、ハロー C アルキル、 C アルコキシフエ-ル、フエ-ル、フエ-ルー（C ァ
1-3 1-3 1-3 ルキル）、 C アルコキシフエ-ル、フエ-ルー（C アルキ-ル）および C アルキル
1-6 1-3 1-6 フエ-ル；
f)無置換の、または次力 成る群力 独立に選ばれた 1つまたはそれ以上で置換さ れた C シクロアルキル：（i) C アルキル、 （ii) C アルコキシ、 （iii) C ァルケ-ル
4-10 1-6 1-6 1-6
、 (iv) C アルキ -ル、 （V) C シクロアルキル、 （vi)フエ-ル、 （vii)フエ-ルチオ、 （
1-6 4-10
viii)ニトロ、ハロ、 C アルカノィルォキシまたはカルボシクロアルコキシで置換された
1-6
フエ-ルおよび (ix)式 ZR13で表される基、ただし Zおよび R13は上記のとおり；およ び
g)次の式
[化 20]
Figure imgf000027_0001
で表される基、ただし A3および A4は各々独立して次力 選ばれる：（i)結合、（ii)—O (iii)— S (0) t—、ここで tは 0〜2、 (iv)— C (R17) —、ここで R17は各々独立して
2
水素、 C アルキル、ヒドロキシおよび C アルコキシから選ばれる力 または両方の
1-6 1-6
R17置換基が合体して Oとなる、 (v) -N (R18) —、ただし R18は各々独立して水素、 C アルキル、 C ァルケ-ル、 C アルキ-ル、 C シクロアルキル、フエ-ル、並
1-6 1-6 1-6 4-10
びに-トロ、ハロ、若しくは c アルカノィルォキシで置換されたフエ-ル、または両方
1-6
の R18置換基が合体して C シクロアルキルとなる; R16は上で定義した R12または R13
4-10
であり；および uは 0〜4であり、ただし同一化合物において Rが 4ーェピーバンコサミ ニルで R2がー NH (CH )である化合物を除く]。
3
[0017] グリコペプチド抗生物質のより具体的な例として例えば、ノ ンコマイシン、ティコブラ ニン、リストマイシン、リストセチン、ァクタブラニン、ァクチノィジン (Actinoidin)、ァ ルダシン、ァボパルシン、ァズレオマイシン（Azureomycin)、バルヒマイシン（Balhi mycin)、クロ口オリエンチシン (Chloroorienticin)、クロ口ポリスポリン (Chloropoly sporin)、デカプフニン (Decaplanin)、 N—テメテノレノ ンコマシイン、 aemethylvan corny cin)、エレモマイシン (Eremomycin)、カフカノレンン (Galacardin)、ヘルべ力 ルジン（Helvecardin)、ィズぺプチン（Izupeptin)、キブデリン（Kibdelin)、マンノ ぺプチン（Mannopeptin)、オリエンチシン（Orienticin)、パノレボジシン（Parvodici n)、シンモ-シン（Synmonicin)、などが挙げられる。
[0018] 糖部分とは、モノサッカリドまたはポリサッカリド (例：ジサッカリド)部分を意味し、アミ ノ糖、アミノ糖を含む糖鎖、またはそれ以外の糖もしくは糖鎖の部分を包含する。好ま しくは、アミノ糖部分またはアミノ糖を含む糖鎖 (好ましくはジサッカリド)部分を意味す る。例えば、バンコマイシンの場合には、フエノール部分に付加したジサッカリド部分 、即ち a—L—バンコサミニルー 13 D ダルコビラノース部分を意味するが、 a—L バンコサミニル部分のみを指す場合もある。代表的な糖部分として例えば、 D グ ルコース、 D マンノース、 D キシロース、 D ガラクトース、バンコサミン、 3—デス メチルバンコサミン、 3—ェピ一バンコサミン、 4—ェピ一バンコサミン、アコサミン、ァ クチノサミン、ダウノサミン、 3—ェピ一ダウノサミン、リストサミン、 N—メチル D グ ルカミン、 D グルクロン酸、 N ァセチル— D—ダルコサミン、 N ァセチル— D— ガラクトサミン、シアル酸、 2— O— ( a—L—バンコサミニル） 13—D—ダルコピラノ ース、 2— O— (3 デスメチルー at—L—バンコサミニル） 13—D—ダルコビラノー ス、スクロース、ラタトース、またはマルトース）が挙げられる。
[0019] 「Sac— NH」部分は、グリコペプチド抗生物質誘導体において公知のアミノ糖部分 またはアミノ糖を含む糖鎖部分を意味する。「ァミノ糖部分」とは、アミノ基または置換 アミノ基を有するモノサッカリド基を表す。代表的なアミノ糖部分には、 L ノ ンコサミ -ル、 3—デスメチル—バンコサミニル、 3—ェピ—バンコサミニル、 4—ェピ—バンコ サミニル、 4ーケトーバンコサミニル、アコサミュエル、ァクチノサミニル、ダウノサミニ ル、 3—ェピ—ダウノサミニル、リストサミニル、 N—メチル—D グルカミニル、 N ァ セチル D -ダルコサミル、または N -ァシル D -ダルコサミルなどが挙げられる。 ァクチノサミニル、アコサミニエル、 4ーェピーバンコサミニル、 4ーケトーバンコサミニ ル、リストサミニル、またはバンコサミニルが好ましい。またアミノ糖を含む糖鎖部分と しては、 a—L—バンコサミニルー 13—D—ダルコビラノース、 3—デスメチルー at - L—バンコサミニルー 13 D—ダルコビラノースなどが例示される。
以上、要するに「（グリコペプチド抗生物質ァグリコン部分）一（Sac— NH)」は、アミ ノ糖部分を末端に有するグリコペプチド抗生物質である。
従って、本発明のグリコペプチド抗生物質ダイマー誘導体は、アミノ糖を末端に有 する公知のグリコペプチド抗生物質のそのアミノ基に、式：
X1 - Ar - X2 - Y - X3 - で示される連結部分が結合して 、る抗生物質モノマー部分であって、 3環性縮合環 の外側の 2つの環（上記式における Vおよび W環）を各々独立して包含するもの力 Z および Zを介して互いに結合して構成される。本発明ダイマーの特徴は、 3環性縮
1 2
合環を含む点にある。
本発明はさらに、下式
(グリコペプチド抗生物質の C末端残基）— NHX1— Ar— X2— Y— X3—
で示される抗生物質モノマー部分がそれぞれ独立して選択され、上記と同様に 3環 性縮合環を介して結合した二量体をも包含する。この場合、 X1としては、単結合、ァ ルキレン、ァルケ-レンが好ましい。
グリコペプチド抗生物質の C末端残基としては、好ましくは式：
[化 21]
Figure imgf000030_0001
で示される。また上記式において N末端部分（一 NHCO— CH (NMeRD) CH CH (
2
Me) )が脱ロイシン化されて NHに変換されている化合物および該ァミノ基がァシ
2 2
ル化された化合物も本発明の範囲内である。
さらに本発明は、 A1および A2はそれぞれ独立して、式：（グリコペプチド抗生物質ァ グリコン部分） (Sac— NH)— X1— Ar— X2— Y— X3 で示され、（グリコペプチド抗 生物質ァグリコン部分）—(Sac NH) が式：
[化 22]
Figure imgf000030_0002
で示される基である化合物およびさらに N末端部分（一 NHCO— CH (NMeRD) CH CH (Me) )が脱ロイシン化されて NHに変換されている化合物および該ァミノ基
2 2 2
がァシルイ匕された化合物も提供する。該ァミノ基のァシルイ匕とは、例えば、 -NHCO R (Rは置換されて 、てもよ 、アルキル等 (置換基の例：アミノ基、ヘテロ環) )に変換さ れることを包含する。
[0021] 「低級アルキル」は、炭素数 1〜6個の直鎖状または分枝状の飽和炭化水素鎖のモ ノラジカルを意味し、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチ ノレ、 sec-ブチノレ、 tert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペン チル、 n-へキシル、イソへキシルが挙げられる。
[0022] X1、 X2および X3の定義における「連結基」とは、 N =、 =N―、 — NR1—
(ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O—、 — S―、 —SO および— SO -
2 力 なる群力 選択されるへテロ原子基力 なる連結基を意味し、例えば S— S— 、 -NR'CO - , -NR'O - , -NR'S - , OSO —、 一 OCO 、 一 SO NR1—等
2 2 を意味する。
[0023] 3環性縮合環の中央の環を形成する Z1および Z2は特に、 - 0 - , ― N = , =N—， 等が好ましい。
[0024] 「アルキレン」は、炭素数 1〜6個の直鎖状または分枝状の飽和炭化水素鎖のジラ ジカルを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン 、ェチルエチレン、ペンタメチレン又はへキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭 素数 1〜4個の直鎖状のアルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレンま たはテトラメチレンが挙げられる。好ましくはメチレンである。
「ァルケ-レン」は、上記「アルキレン」に 1個またはそれ以上の二重結合を有する炭 素数 2〜6個の直鎖状又は分枝状の不飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味し、例え ば、ビ-レン、プロべ-レンまたはブテ-レンが挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜3 個の直鎖状のァルケ-レンであり、例えば、ビ-レンまたはプロべ-レンが挙げられる
[0025] 「置換されて!、てもよ!/、アルキレンまたはァルケ-レン」とは、 1〜5個の置換基、好 ましくは 1〜3個の置換基を有するアルキレンまたはァルケ-レンを表し、ここに、置 換基は以下カゝらなる群カゝら選択される：置換されて ヽてもよ 、アルキル (例えば、メチ ル、ェチル、イソプロピル、ベンジル、力ルバモイルアルキル（例：力ルバモイルメチル )、モノまたはジアルキル力ルバモイルアルキル（例：ジメチルカルバモイルェチル）、 ヒロドキシアルキル、ヘテロサイクルアルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロビラ二 ルェチル）、アルコキシカルボ-ルアルキル（例：エトキシカルボ-ルメチル、エトキシ カルボ-ルェチル）、モノまたはジアルキルアミノアルキル（例：ジメチルアミノエチル） 等）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシェチル、エトキシメチル、エトキシェチル、 i -プロポキシェチル等）、ァシル（例えば、ホルミル、置換されていてもよいアルキル力 ルポ-ル（例えば、ァセチル、プロピロ-ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ レリル、ビバロイル、へキサノィル、オタタノィル、メトキシェチルカルボニル、 2,2,2-トリ フノレオロェチノレカノレボニノレ、エトキシカノレボニノレメチノレカノレボニノレ、ァノレコキシァノレキ ルカルボ-ル（例：メトキシェチルカルボ-ル）、アルキル力ルバモイルアルキルカル ボ-ル（例：メチルカルバモイルェチルカルボ-ル）、アルコキシカルボ-ルァセチル 等）、置換されていてもよいァリールカルボ-ル (例えば、ベンゾィル、トルオイル等）） 、置換されていてもよいァラルキル（例えば、ベンジル、 4— F ベンジル等）、ヒドロキ シ、置換されていてもよいアルキルスルホ-ル（例えば、メタンスルホ -ル、エタンスル ホニル、イソプロピルスルホニル、 2,2,2-トリフルォロェタンスルホニル、ベンジノレスノレ ホ -ル、メトキシェチルスルホ -ル等）、アルキルまたはハロゲンで置換されていても よいァリールスルホ-ル（例えば、ベンゼンスルホ -ル、トルエンスルホ -ル、 4-フル ォロベンゼンスルホ -ル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、アルキルで 置換されていてもよいァリール（例えば、 4 メチルフエ-ル等）、アルキルアミノスル ホ-ル（例えば、メチルアミノスルホ -ル、ジメチルアミノスルホ -ル等）、アルキルアミ ノカルボ-ル（例えば、ジメチルァミノカルボ-ル等）、アルコキシカルボ-ル（例えば 、エトキシカルボ-ル等）、シクロアルキルカルボ-ル（例えば、シクロプロピルカルボ -ル、シクロへキシルカルボ-ル等）、置換されていてもよいスルファモイル（例えば、 スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル等）、アルキルカルボ -ルァミノ（例：メチルカルボ-ルァミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピ ラエル）、置換されて 、てもよ ヽァミノ（例：モノまたはジアルキルァミノ（例：ジメチルァ ミノ）、ホルミルァミノ)。 [0026] 従って、「同一もしくは異なる該ヘテロ原子基が 1個もしくはそれ以上介在していて もよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはァルケ-レン」とは、 N =、 =N— 、—NR1— (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O—、— S―、—SO およ び SO—力 なる群力 選択される同一もしくは異なるヘテロ原子基が 1個もしくは
2
それ以上介在して 、てもよくかつ置換されて 、てもよ 、アルキレンまたはァルケ-レ ンを意味する。ここで「介在」とは、ヘテロ原子基がアルキレンまたはァルケ-レンを構 成する炭素原子間に存在する場合および、該炭素原子と Ar、 Y、 V環または W環の 間に存在する場合のいずれをも意味する。例えば、 -O-CH 一、 -CH—O—、
2 2
-CH -O-CH 一、 CH -NH-CH 一、 一 O— CH— O 、 一 CH— O— CH
2 2 2 2 2 2 2
-NH-CH 一、 CH— N = CH 、 一 CH— O— CH = N— CH や一 O— CH
2 2 2 2
=CH 、 一 CH = CH— O 、 一 CH = CH— O— CH —、 CH— NH— CH = CH
2 2
一、 0— CH = CH— 0—などが例示される。
X1は好ましくは、 C1〜C3アルキレンである。
X2は好ましくは、単結合、 Oまたは NHが介在していてもよい C1〜C3アルキレンで ある。
Y—は好ましくは、 NHCO 、 一 CONH―、 一 NMeCO 、 一 CONMe また は以下の基である。
[化 23]
u リ
Q1 Q2
X3は好ましくは、単結合、 C1〜C3アルキレン、 Oまたは NHである。
[0027] Vおよび W環ならびに Arの定義における「不飽和結合を有していてもよい炭素環」 とは、炭素数 3〜10のシクロアルキル、炭素数 3〜10のシクロアルケ-ルまたはァリ ールを意味する。
「シクロアルキル」は例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ へキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3〜6 のシクロアルキルであり、例えば、シクロペンチル、シクロへキシルが挙げられる。
「シクロアルケ-ル」は例えば、シクロプロべ-ル（例えば、 1-シクロプロべ-ル）、シ クロブテュル（例えば、 1-シクロブテュル）、シクロペンテ-ル（例えば、 1-シクロペン テン- 1-ィル、 2-シクロペンテン- 1-ィル、 3-シクロペンテン- 1-ィル）、シクロへキセ- ル（例えば、 1-シクロへキセン- 1-ィル、 2-シクロへキセン- 1-ィル、 3-シクロへキセン- 1-ィル）、シクロヘプテュル（例えば、 1-シクロヘプテュル）、シクロオタテュル（例えば 、 1-シクロオタテュル）等が挙げられる。特に、 1-シクロへキセン- 1-ィル、 2-シクロへ キセン- 1-ィル、 3-シクロへキセン- 1-ィルが好まし!/、。
「ァリール」は単環芳香族炭化水素基 (フエニル)および多環芳香族炭化水素基 (例 えば、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 1-アントリル、 2-アントリル、 9-アントリル、 1-フエナン トリル、 2-フエナントリル、 3-フエナントリル、 4-フエナントリル、 9-フエナントリル等）を意 味する。好ましくは、フエニルまたはナフチル（1-ナフチル、 2-ナフチル）が挙げられ る。
Vおよび W環ならびに Arの定義における「不飽和結合を有していてもよいへテロ環 」とは、ヘテロサイクルまたはへテロアリールを意味する。
「ヘテロサイクル」とは、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を少なくとも 1以上環 内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基を意味 し、例えば、 1-ピロリニル、 2-ピロリニル、 3-ピロリニル、 1-ピロリジ -ル、 2-ピロリジ- ル、 3-ピロリジニル、 1-イミダゾリ-ル、 2-イミダゾリ-ル、 4-イミダゾリ-ル、 1-イミダゾ リジ -ル、 2-イミダゾリジ -ル、 4-イミダゾリジ -ル、 1 -ビラゾリ-ル、 3 -ビラゾリ-ル、 4- ビラゾリニル、 1-ビラゾリジニル、 3-ビラゾリジニル、 4-ビラゾリジニル、ピペリジ入 2-ピ ペリジル、 3-ピペリジル、 4-ピペリジル、 1-ピペラジニル、 2-ピペラジニル、 2-モルホリ -ル、 3-モルホリ -ル、モルホリ入テトラヒドロビラ-ル等が挙げられる。なお、「非芳 香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよぐ不飽和であってもよ い。
「ヘテロァリール」は、単環芳香族複素環式基および縮合芳香族複素環式基を意 味する。単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および Zまたは窒素原子 を環内に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環力 誘導される、置換可能な任 意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。縮合芳香族複素環式基は、酸 素原子、硫黄原子、および Zまたは窒素原子を環内に 1〜4個含んでいてもよい 5〜 8員の芳香環が、 1〜4個の 5〜8員の芳香族炭素環もしくは他の 5〜8員の芳香族へ テロ環と縮合して 、る、置換可能な任意の位置に結合手を有して 、てもよ 、基を意 味する。
「ヘテロァリール」としては、例えば、フリル（例えば、 2-フリル、 3-フリル）、チェ-ル（ 例えば、 2-チェ-ル、 3-チェ-ル）、ピロリル（例えば、 1-ピロリル、 2-ピロリル、 3-ピロ リル）、イミダゾリル（例えば、 1-イミダゾリル、 2-イミダゾリル、 4-イミダゾリル）、ビラゾリ ル（例えば、 1-ピラゾリル、 3-ピラゾリル、 4-ピラゾリル）、トリァゾリル（例えば、 1, 2, 4- トリァゾール- 1-ィル、 1, 2, 4-トリァゾリール- 3-ィル、 1, 2, 4-トリァゾール- 4-ィル）、 テトラゾリル (例えば、 1-テトラゾリル、 2-テトラゾリル、 5-テトラゾリル）、ォキサゾリル（ 例えば、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、 3-イソキサゾリル、 4-イソキサゾリル、 5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、 2-チア ゾリル、 4-チアゾリル、 5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、 3-イソ チアゾリル、 4-イソチアゾリル、 5-イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、 2-ピリジル、 3-ピ リジル、 4-ピリジル）、ピリダジ-ル（例えば、 3-ピリダジ -ル、 4-ピリダジ -ル）、ピリミ ジ-ル（例えば、 2-ピリミジ -ル、 4-ピリミジ -ル、 5-ピリミジ-ル）、フラザ-ル（例えば 、 3-フラザ-ル）、ピラジュル（例えば、 2-ピラジュル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1, 3, 4-ォキサジァゾール -2-ィル）、ベンゾフリル（例えば、 2-ベンゾ [b]フリル、 3-ベンゾ [b]フリル、 4-ベンゾ [b]フリル、 5-ベンゾ [b]フリル、 6-ベンゾ [b]フリル、 7-ベンゾ [b]フリ ル）、ベンゾチェ-ル（例えば、 2-ベンゾ [b]チェ-ル、 3-ベンゾ [b]チェ-ル、 4-ベン ゾ [b]チェ-ル、 5-ベンゾ [b]チェ-ル、 6-ベンゾ [b]チェ-ル、 7-ベンゾ [b]チェ-ル） 、ベンズイミダゾリル（例えば、 1-ベンゾイミダゾリル、 2-ベンゾイミダゾリル、 4-ベンゾ イミダゾリル、 5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾォキサゾリル、キノキサリ ル (例えば、 2-キノキサリニル、 5-キノキサリニル、 6-キノキサリニル）、シンノリニル (例 えば、 3-シンノリ-ル、 4-シンノリ-ル、 5-シンノリ-ル、 6-シンノリ-ル、 7-シンノリ- ル、 8-シンノリ-ル）、キナゾリル（例えば、 2-キナゾリ-ル、 4-キナゾリ-ル、 5-キナゾ リニル、 6-キナゾリ-ル、 7-キナゾリ-ル、 8-キナゾリ-ル）、キノリル（例えば、 2-キノリ ル、 3-キノリル、 4-キノリル、 5-キノリル、 6-キノリル、 7-キノリル、 8-キノリル）、フタラジ -ル（例えば、 1-フタラジュル、 5-フタラジュル、 6-フタラジュル）、イソキノリル（例え ば、 1-イソキノリル、 3-イソキノリル、 4-イソキノリル、 5-イソキノリル、 6-イソキノリル、 7- イソキノリル、 8-イソキノリル）、プリル、プテリジ-ル（例えば、 2-プテリジ -ル、 4-プテ リジニル、 6-プテリジニル、 7-プテリジニル）、カルバゾリル、フエナントリジニル、アタリ ジ-ル（例えば、 1 -アタリジ -ル、 2 -アタリジ-ル、 3 -アタリジ-ル、 4 -アタリジ-ル、 9- アタリジ -ル）、インドリル（例えば、 1-インドリル、 2-インドリル、 3-インドリル、 4-インドリ ル、 5-インドリル、 6-インドリル、 7-インドリル）、イソインドリル、ファナジ-ル（例えば、 1-フエナジ-ル、 2-フエナジ-ル）またはフエノチアジ-ル（例えば、 1-フエノチアジ- ル、 2-フエノチアジ-ル、 3-フエノチアジ-ル、 4-フエノチアジ-ル）等が挙げられる。
Vおよび W環ならびに Arの定義における「不飽和結合を有していてもよい炭素環ま たはへテロ環」の置換されていてもよい置換基としては、低級アルキル、低級アルケ -ル、シクロアルキル、シクロアルキルォキシ、シクロアルキル低級アルキルォキシ、 ニトロ、シァ入ァラルキル、ァラルキルォキシ、置換されていてもよいアミ入ヒドロキシ 、ハロゲン、ォキソ、カルボキシ、低級アルコキシ、低級ァルケ-ルォキシ、低級アル キルチオ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ァリールォキシ、力 ルバモイル、低級アルキル力ルバモイル、低級アルキル力ルバモイルォキシ、ヘテロ 環基 (ヘテロサイクルまたはへテロアリール）、ヘテロ環ォキシ、ヘテロ環低級アルキ ル、ヘテロ環低級アルキルォキシ、低級アルキルカルボニルォキシ、低級アルコキシ カルボ-ルォキシ、ァリール力ルバモイルォキシ、 SCO R、 OC( = S)OR、 OC( = 0
2
)SRゝ C( = S)OR、 SC( = 0)SR、 SC( = S)SR、 OC( = S)NH SC( = 0)NH、
2、 2
SC( = S)NH、 OC( = S)NHR、 SC( = 0)NHR、 SC( = S)NHR、 OSO NHR、
2 2
OSO NHPh、 OC( = S)NR SC( = 0)NR、 SC( = S)NR、 C( = S)NH、 C(
2 2、 2 2 2
= S) NHR、 C( = S)NR (Rは低級アルキル）が例示される。上記置換されて!ヽても
2
よいァミノとしては、アミ入モノまたはジ低級アルキルアミ入低級アルコキシカルボ二 ルァミノ、低級アルキル力ルバモイルアミ入低級アルキルカルボ-ルアミ入 NHC( = 0)SR, NHC( = S)OR, NHC( = S)SR, NHC( = S)R, NH(CH ) OH、 N[(
2 2
CH ) OH] (Rは低級アルキル）が例示される。 上記置換基は、より具体的には、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n- ブチル、イソブチル、 tーブチル、ビニル、ァリル、プロパルギル、 OH、メトキシ、ェトキ シ、 n プロピルォキシ、イソプロピルォキシ、 n—ブチルォキシ、イソブチルォキシ、 t ーブチルォキシ、ビュルォキシ、ァリルォキシ、プロパルギルォキシ、ベンジルォキシ 、 2,3,4-ピコリルォキシ，フルフリルォキシ，チォフェンメチルォキシ、イミダゾリルメチ ルォキシ、ビラゾリルメチルォキシ、トリアゾリルメチルォキシ、チアゾリルメチルォキシ 、ォキサゾリルメチルォキシ、イソォキサゾリルメチルォキシ、フエニルェチルォキシ、 2, 3,4-ピリジルェチルォキシ、フリルェチルォキシ、チォフェンェチルォキシ、イミダゾ リルェチルォキシ、ビラゾリルェチルォキシ、トリアゾリルェチルォキシ、チアゾリルェ チルォキシ、ォキサゾリルェチルォキシ、イソォキサゾリルェチルォキシ、シクロプロピ ルメチルォキシ、シクロペンチルメチルォキシ、シクロへキシルメチルォキシ、テトラヒ ドロピランー4 ィルメチルォキシ、 [1,3]ジォキソラン- 2-ィルメチルォキシ, OCO Me
2
, NHCO Me, OCONHMe, NHCONHMe, NHCOMe, CONH , CONHMe
2 2
, CONMe , OCONHPh, SCO Me, OC( = S)OMe, OC( = 0)SMe, C( = S)
2 2
OMe, SC( = 0)SMe, SC( = S)SMe, NHC( = 0)SMe, NHC( = S)OMe, N HC( = S)SMe, OC( = S)NH , SC( = 0)NH , SC( = S)NH , OC( = S)NH
2 2 2
Me, SC( = 0)NHMe, SC( = S)NHMe, OSO NHMe, OSO NHPh, OC( =
2 2
S)NMe , SC( = 0)NMe , SC( = S)NMe , NHC( = S)Me, C( = S)NH , C(
2 2 2 2
= S)NHMe, C( = S)NMe , NO , NH , NHMe, NMe , NHEt, NEt , NH(
2 2 2 2 2
CH ) OH) , N[(CH ) OH] ,ピぺラジュル、ピベリジ-ル， F, CI, Br, CF , OCF
2 2 2 2 2 3 3
, OCH CF , CN等である。
2 3
これらの置換基は、各環上に、好ましくは 1〜3個置換し得る。
Vおよび W環ならびに Arの定義における「不飽和結合を有していてもよい炭素環ま たはへテロ環」の上記置換基のなかで、好ましい置換基は、低級アルキル、ニトロ、ァ ラルキルォキシ、置換されていてもよいアミ入ヒドロキシ、ハロゲン、ォキソ、低級アル コキシ、ァリールォキシ、力ルバモイル、置換されていてもよい力ルバモイルォキシ、 およびへテロ環基である。
「ァラルキルォキシ」とは、上記「ァリール」が置換した上記「アルキル」が酸素原子 に置換している基を意味し、例えば、ベンジルォキシ、ジフエ-ルメチルォキシ、トリフ ェニルメチルォキシ、フエネチルォキシ、 1-ナフチルメチルォキシ、 2-ナフチルメチル ォキシ等が挙げられる。
「低級アルコキシ」とは、上記「低級アルキル」が酸素原子に置換して 、る基を意味し 、例えば、メトキシ、エトキシ、 n-プロポキシ、イソプロポキシ、 n-ブトキシ、イソブトキシ 、 tert-ブトキシなどが挙げられる。特に、メトキシ、エトキシが好ましい。
「ァリールォキシ」とは、上記「ァリール」が酸素原子に置換して 、る基を意味する。 「置換されて 、てもよ 、ァミノ」は、置換または非置換のアミノを意味する。
「置換されていてもよい力ルバモイル」は、置換または非置換の力ルバモイルを意味 する。
「置換されて 、てもよ 、ァミノ」および「置換されて 、てもよ 、力ルバモイル」の置換 基としては、置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、イソプロピル、 ベンジル、力ルバモイルアルキル（例：力ルバモイルメチル）、モノまたはジアルキル力 ルバモイルアルキル（例：ジメチルカルバモイルェチル）、ヒロドキシアルキル、ヘテロ サイクルアルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロビラ-ルェチル）、アルコキシ力 ルポ-ルアルキル（例：エトキシカルボ-ルメチル、エトキシカルボ-ルェチル）、モノ またはジアルキルアミノアルキル（例：ジメチルアミノエチル）等）、アルコキシアルキル (例えば、メトキシェチル、エトキシメチル、エトキシェチル、 i-プロポキシェチル等）、 ァシル（例えば、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボ-ル（例えば、ァセ チル、プロピロニル、ブチリノレ、イソブチリル、ノ レリノレ、イソバレリル、ピバロィル、へキ サノィル、オタタノィル、メトキシェチルカルボニル、 2,2,2-トリフルォロェチルカルボ二 ル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル（例：メトキ シェチルカルボ-ル）、アルキル力ルバモイルアルキルカルボ-ル（例：メチルカルバ モイルェチルカルボ-ル）、アルコキシカルボ-ルァセチル等）、置換されていてもよ ぃァリールカルボ-ル（例えば、ベンゾィル、トルオイル等））、置換されていてもよい ァラルキル（例えば、ベンジル、 4— F—ベンジル等）、ヒドロキシ、置換されていてもよ いアルキルスルホ-ル（例えば、メタンスルホ -ル、エタンスルホ -ル、イソプロピルス ルホニル、 2, 2,2-トリフルォロェタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシェチル スルホ-ル等）、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいァリールスルホ-ル
(例えば、ベンゼンスルホ -ル、トルエンスルホ -ル、 4-フルォロベンゼンスルホ -ル） 、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、アルキルで置換されていてもよいァリ ール（例えば、 4 メチルフエ-ル等）、アルキルアミノスルホ -ル（例えば、メチルアミ ノスルホ -ル、ジメチルアミノスルホ -ル等）、アルキルアミノカルボ-ル（例えば、ジメ チルァミノカルボ-ル等）、アルコキシカルボ-ル（例えば、エトキシカルボ-ル等）、 シクロアルキルカルボ-ル（例えば、シクロプロピルカルボ-ル、シクロへキシルカル ボ-ル等）、置換されていてもよいスルファモイル（例えば、スルファモイル、メチルス ルファモイル、ジメチルスルファモイル等）、アルキルカルボ-ルァミノ（例：メチルカル ボ-ルァミノ）、ヘテロサイクル (例：モルホリ入テトラヒドロビラ-ル）、置換されていて もよ 、ァミノ (例：モノまたはジアルキルァミノ (例：ジメチルァミノ）、ホルミルァミノ)等が 挙げられる。上記置換基でモノまたはジ置換されて 、てもよ 、。
「置換されて 、てもよ 、ァミノ」および「置換されて 、てもよ 、力ルバモイル」のァミノ 基は、アルキレン (例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン)等で置換され 、ァミノ基の窒素原子と共に、 0、 S原子を含有してもよい環を形成していてもよい。
「置換されて 、てもよ 、ァミノ」および「置換されて 、てもよ 、力ルバモイル」のァミノ 基は、ァミノ基の 2つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および Zまたは 酸素原子を環内に含有して 、てもよ 、含窒素へテロサイクル（、好ましくは 5〜7員環 であり、また好ましくは飽和である）を形成してもよぐ該環はォキソまたはヒドロキシで 置換されていてもよい。環を形成する硫黄原子はォキソで置換されていてもよい。例 えば、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、チアジナン- 2-ィル、 2-ォキソピペリジ入 2- ォキソピロリジ入 1,1-ジォキシド- 1,2-チアジナン- 2-ィル、 4-ヒドロキシモルホリノ等 の 5員または 6員の環等が好ましい。
Vおよび Wは、好ましくはそれぞれ独立して、置換されていてもよいァリールまたは 、置換されていてもよくかつ環内に 2重結合を 2本有する炭素環である。
Arは、好ましくは以下に示す環である。特に好ましくはフエ二レンである。また別の 好ましい態様において、 Arは単結合である。
[化 24]
Figure imgf000040_0001
Z1および Z2は好ましくは、それぞれ独立して一 O または一 N =である。特に好まし くは 丄ゝ ^ニ 一。一、一 N = )、 (一 N =、 一 O ）である。
A1および A2における式： X1— Ar— X2— Y— X3—で示される基の好ましい態様 を以下に示す。
(D- CH - Ph- CONR—
2
(2)- CH - Ph- NRCO-
2
(3)- CH - Ph- CH CONR—
2 2
(4)- CH - Ph- CH NRCO—
2 2
(5)- CH - Ph- X— CONR—
2
(6)- CH - Ph- X— NRCO—
2
(7)- CH - Ph- Q-
2
(8)- CH - Het — CONR—
2
(9)- CH - Het — NRCO—
2
(10)- -CH - -Ph — CONR— CH —
2 2
(11)- -CH - -Ph — NRCO— CH — 12 CH -Ph-CH -CONR-CH -
2 2 2
13 CH -Ph-CH -NRCO-CH -
2 2 2
14 CH -Ph-X-CONR-CH
2 2
15 CH -Ph-X-NRCO-CH
2 2
16 CH -Ph-Q-CH
2 2
17 CH -Het- CONR-CH
2 2
18 CH -Het -NRCO-CH
19 (CH ) m- Ph-CONR-
2
20 (CH ) m- Ph-NRCO-
2
21 (CH ) m- Ph-CH CONR-
2 2
22 (CH ) m- Ph-CH -NRCO
2
23 (CH ) m- Ph— X— CONR—
2
24 (CH ) m- Ph— X— NRCO—
2
25 (CH ) m- Ph-Q-
2
26 (CH ) m- Het— CONR—
2
27 (CH ) m- Het- NRCO - 上記式中、 Ph =フエニル； R =水素または低級アルキル； X = Oまたは NH； Qは前 記の Q1または Q2を示す; Hetは、芳香族へテロ環 (好ましくは 5または 6員）； mは 2 または 3]
RB、 Re、 RDにおける化学修飾としては、例えば特開 2001— 163898号に記載の 置換基が挙げられる。具体的には以下に例示される。
RBは、以下の（2— 1)〜（2— 7)力もなる群力も選択される：
(2— 1)ヒドロキシ：
(2- 2)置換基を有して!/、てもよ 、モノまたはジアルキルァミノ (ただし、 (2-4)を除く )であり、ここに 2つのアルキルは結合して環を形成してもよぐ該置換基は、アミ入モ ノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、トリアルキルアンモ-ゥム、ヒドロキシ、グァ -ジノ 、カルボキシ、アルキルォキシカルボ-ル、シァノで置換されていてもよい力ルバモイ ル、モノまたはジアルキル力ルバモイル、モノまたはジァリール力ルバモイル、ァリー ル、アルキルアミドもしくはァリールアミド、アルキルウレァもしくはァリールゥレア、一（ C = 0) N"-N+ (Rx) 、 -N+(RX) (CH ) COORY、—N+ (RX) (CH ) N+(RX) 、 一
3 2 2 m 2 2 m 3
SO— ORY (ここで、 mは 1〜3であり、 Rxは、 C1〜C3アルキルであり、そして RYは、
2
水素または C1〜C3アルキルである）、もしくは— P = 0 (ORY) (ここで、 RYは、水素も
2
しくは C1〜C3アルキルである）、またはその組み合わせであり、ここで、該置換基中 のアルキルはさらに、アルキルォキシカルボ-ルもしくはァリールォキシカルボ-ルで 置換されて 、てもよ 、ァミノで置換されて 、てもよく、また該置換基中のァリール環は さらに、ハロゲン、ニトロ、アミ入ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルォキシカルボ-ル、 ァミノで置換されて 、てもよ 、アルキル、もしくはァシル化されて 、てもよ 、ヒドロキシ アルキルまたはチォアルキル、またはその組み合わせで置換され得る；
(2— 3)ァミノまたはヒドロキシで置換されて!、てもよ!/ヽシクロアルキルアミノ；
(2— 4)二置換メチルアミノー NHCHR6R7であり、ここで、 R6は、カルボキシ、置換基 を有していてもよいアルキルォキシカルボ-ル、力ルバモイル、もしくは置換基を有し て！、てもよ 、モノアルキル力ルバモイル、もしくは置換基を有して 、てもよ 、シクロア ルキルカルバモイルから選択され、ここで、該置換基は、アミ入モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、トリアルキルアンモ-ゥム、カルボキシ、ヒドロキシ、 - (C = 0) N—— N+ (RX) 、 - (CH ) COORx(ここで、 mは、 1〜3であり、 Rxは、 C1〜C3アルキルで
3 2 m
ある）で置換されていてもよいァリール、—N+(RX) (CH ) COORY (ここで、 RYは、水
2 2 m
素または C1〜C3アルキルである）、もしくは— N+ (RX) (CH ) N+(RX)、またはその
2 2 m 3
組み合わせであり、 R7は、 C1〜C3アルキルで窒素が置換されていてもよいインドー ルもしくはチォインドール、またはイミダゾリルである；
(2— 5)トリペプチド R— A1— A2— A3—：ここで、 A A および A3はそれぞれ任意の アミノ酸単位であり、 Rは、該トリペプチドのカルボキシ末端の、ヒドロキシ、ァミノもしく は置換基を有していてもよいモノまたはジアルキルアミノを表し、該置換基は、アミ入 モノアルキルアミ入ジアルキルァミノ、トリアルキルアンモ-ゥム、グァ-ジノ、もしくは ァリーノレである；
(2-6)置換基を有して!/、てもよ 、ヒドラジノまたはヒドロキサム酸であり、該置換基は 、アルキル、もしくはさらにアルキルで置換されていてもよいァリールアルキルである； および
(2— 7)置換基を有していてもよいアルコキシであり、該置換基は、さらに-トロ、ヒドロ キサム酸、もしくはアルキルで置換されて 、てもよ 、ァリールカルボ-ルである； ただし、（2— 2)〜（2— 7)において、存在するァリール環はへテロ原子を含むこと ができ、そして存在する炭素 炭素一重結合は、ヘテロ原子で、または o (p = o) (ORF) 0— (ここで、 RFは、水素、アルキルォキシカルボ-ルまたはァリールォキシ力 ルポニルである）、およびイミノカも選択されるへテロ基で中断されていることがある。
RBは好ましくは、 OH、 一 NHR5、または一 NR5R6 (ここに、 R5および R6は水素、 置換されていてもよいアルキル、糖残基、または置換されていてもよい複素環基 (へ テロサイクルまたはへテロアリール)）である。
置換されていてもよいアルキルの置換基としては、好ましくは、アミ入モノまたはジ 低級アルキルアミ入トリアルキルァミン、ァミノ低級アルキルアミ入ヒドロキシ低級ァ ルキルァミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、 SO H、 PO H、置換されていてもよい力ルバ
3 3 2
モイル、 4級アンモ-ゥム基、置換されていてもよい複素環基 (ヘテロサイクルまたは ヘテロァリール）、置換されていてもよい複素環チォ、グァ-ジノが例示される。
Reは、以下の（3— 1)〜（3— 4)力もなる群力 選択される：
(3— 1)水素;
(3— 2)アルキル、シクロアルキルまたはアルキレンで置換されて!、てもよ!/、アミノメチ ルであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアルキレンはそれぞれ置換基を有して いてもよぐ該置換基は、アルキルォキシカルボ-ルまたはァリールォキシカルボ- ルで置換されていてもよいアミ入モノアルキルアミ入ジアルキルァミノ、トリアルキル アンモ-ゥム、シクロアルキルで置換されていてもよいァリール、ヒドロキシ、グァ-ジ 入 O— (P = 0) (OH) 、カノレボキシ、 N+ (RX) (CH ) N+(RX)、もしくは一（C
2 2 2 m 3
=0)— N—— N+ (RX) (ここで、 mは 1〜3であり、 Rxは、 C1〜C3アルキルである）、ま
3
たはその組み合わせであって、ここで、該モノアルキルアミノまたはジアルキルァミノ 置換基中のアルキルは、さらにァミノで置換されていることがある；
(3— 3)置換基を有していてもよいアルキ-ルであり、該置換基は、アルキルォキシ力 ルポ-ルまたはァリールォキシカルボ-ルで置換されて 、てもよ 、ァミノ、またはァリ ールである；および
(3— 4)ハロゲン；
ただし、（3— 2)および（3— 3)において、存在するァリール環はへテロ原子を含む ことができ、そして存在する炭素 炭素一重結合は、ヘテロ原子で、または o(p = O) (ORJ) 0- (ここで、 Rjは、水素、アルキルォキシカルボ-ルまたはァリールォキシ カルボニルである）、アミド、およびィミノ力 選択されるへテロ基で中断されていること がある。
Reは、好ましくは水素または置換されていてもよいアルキルである。置換されていて もよいアルキルの置換基は好ましくは、前記— NHR5である力、 R5における置換され て！、てもよ 、アルキルの置換基が例示される。
[0035] RDは、以下の（4 1)〜（4 6)からなる群から選択される：
(4 1)水素；
(4 2)置換基を有して!/、てもよ 、アルキルであり、該置換基は、アルキルォキシカル ボ -ル、アミ入アルキル化されていてもよいァリール、ァリールカルボ-ル、カルバモ ィル、モノまたはジアルキル力ルバモイルまたはモノまたはジァリールアルキル力ルバ モイルまたはその組み合わせであり、ここで、該置換基中のアルキルまたはァリール は、さらにアルキルォキシカルボ-ルまたはァリールォキシカルボ-ルで置換されて V、てもよ 、アミ入またはヒドロキシで置換されて 、てもよ ヽ；
(4— 3)置換基を有して!/、てもよ 、アルキルォキシカルボ-ルであって、該置換基は
、アルキル化されて!/ヽてもよ!/、ァリールである；
(4 4)ァリールアミドまたはァリ一ルチオアミド；
(4— 5)アルキル化されて!/ヽてもよ!/ヽァミノまたはアミジノ；および
(4— 6) -トロソ；ただし、（4— 2)〜（4— 5)において、存在するァリール環はへテロ原 子を含み得、そして、存在する炭素 炭素一重結合はへテロ原子で中断されている ことがある。
RDは好ましくは水素である。
[0036] 本発明の好ましい化合物は以下のカテゴリーに分類できる：
式： [化 25]
Figure imgf000045_0001
において、
1) A1および A2がそれぞれ独立して、式：
Van - X1 - Ar - X2 - Y - X3 - で示される基である化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
2) Z1および Z2がそれぞれ独立して、 N =、 =N—または—O である化合物、そ の製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
3) Vおよび W環がそれぞれ独立して、置換されていてもよいァリール、置換されて V、てもよ 、ヘテロァリール、または置換されて 、てもよ 、シクロアルキルである化合物 、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
4) Ar力 置換されて!、てもよ 、ァリールまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール である化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
5) X1が、 N =、 =N—、—NR1—(ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 -0 一、—S—、—SO および—SO—からなる群から選択されるへテロ原子基、または
2
それらの連結基、あるいは同一もしくは異なる該ヘテロ原子基が 1個もしくはそれ以 上介在して 、てもよくかつ置換されて 、てもよ 、アルキレンまたはァルケ-レンであり
X2、 X3、 Arおよび Yが同時に単結合である化合物、その溶媒和物、またはそれら の製薬上許容される塩；
6) A1および A2がそれぞれ独立して、式：
Van - X1 - Ar - X2 - Y - X3 -
[ここに、 X1は低級アルキレン; Arは置換されて!、てもよ!/、ベンゼン環; X2は一 N =、 =N―、— NR1— (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O—、— S―、—SO 一および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基、またはそれらの連結基、
2
あるいは同一もしくは異なる該ヘテロ原子基が 1個もしくはそれ以上介在していてもよ くかつ置換されていてもよいアルキレンまたはァルケ-レン; Yは、 NHCO また は一 CONH— ;Χ3は単結合である]
で示される基である化合物、その溶媒和物、またはそれらの製薬上許容される塩；
7) Α1および Α2がそれぞれ独立して、式：
Van - X1 - Ar - X2 - Υ - X3 -
[ここに、 X1は低級アルキレン; Arは置換されて!、てもよ!/、ベンゼン環; X2は一 N =、 =N―、— NR1— (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O—、— S―、—SO 一および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基、またはそれらの連結基、
2
あるいは同一もしくは異なる該ヘテロ原子基が 1個もしくはそれ以上介在していてもよ くかつ置換されていてもよいアルキレンまたはァルケ-レン; Yは、― NHCO また は— CONH— ;X3は単結合である]
で示される基であり、
Ζ1および Ζ2がそれぞれ独立して、 Ν =、 =Ν—または Ο—；
Vおよび W環がそれぞれ独立して、置換されていてもよいァリール、置換されてい てもよ 、ヘテロァリールまたは置換されて 、てもよ 、シクロアルキルである化合物、そ の溶媒和物、またはそれらの製薬上許容される塩；
8) アミノ糖部分力 L—バンコサミニル、 3—デスメチル—バンコサミニル、 3—ェピ バンコサミニル、 4ーェピーバンコサミニル、 4ーケトーバンコサミニル、アコサミニエ ル、ァクチノサミニル、ダウノサミニル、 3—ェピーダウノサミ -ル、リストサミニル、 Ν— メチル—D グルカミニル、 Ν ァセチルー D—ダルコサミル、または Ν ァシル—D ダルコサミルである化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[0037] 上記 1) 8)の各カテゴリ一は任意に 2つまたはそれ以上の組合わせをもって化合 物を構成することができる。
[0038] 本発明は、上記化合物、その製薬上許容される塩およびそれらの溶媒和物を包含 する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発 明の範囲内である。
[0039] 「製薬上許容される」とは、予防上または治療上有害ではな!/、ことを意味する。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩 、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金 属塩；アンモ-ゥム塩；トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン 塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩 、メダルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジァミン塩等の脂肪族ァミン塩； Ν,Ν-ジベンジルエチレンジァミン、ベネタミン塩等のァラルキルアミン塩；ピリジン塩、 ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のへテロ環芳香族ァミン塩;テトラメチルアン モ -ゥム塩、テトラエチルァモ -ゥム塩、ベンジルトリメチルアンモ -ゥム塩、ベンジル トリェチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリブチルアンモ -ゥム塩、メチルトリオクチルァ ンモ -ゥム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩等の第 4級アンモ-ゥム塩；アルギニン塩 、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、 硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸 塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、 クェン酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ρ-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ァスパラギン酸 塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また本発明化合物の溶媒和物、各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、例えば、 一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
(2)—般的製造法
以下に代表的な製造法を記載するが、特にこれらの製法に限定する意味ではなく 、他の製造法によっても本発明化合物を製造することができる。
モノマーの合成
本発明ダイマー誘導体を製造するにはまず、本発明化合物を構成するモノマー化 合物を製造する。モノマー化合物は、バンコマイシンまたはその公知の誘導体を原 料に用いて、ァミノ糖のアミノ部分、または C末端部分 (RB)、レゾルシノール部分 ( )、もしくは N末端部分のメチルァミノ部分 (R )等を種々化学修飾することにより合成
D
できる。また文献（例： Expert Opin. Ther.Patents(2004)14, 141〜173頁）記載の方法 に準じて、 N末端部分を脱ロイシンィ匕して一 NHに変換したり、さらにそれをァシル
2
ィ匕してもよい。当該化学修飾は、例えば、特開平 7— 258289号、 WO00Z39156 号、特開平 2001— 163898号等に記載の方法に準じて行えばよい。詳しくは以下 の通りである。
1)ァミノ糖のアミノ部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、ァミノ糖のアミノ部分に、式： Van - X1 - Ar - X2 - Y - X3 - で示される側鎖に対応する種々のアルデヒドを所望により塩基存在下で反応させ、 中間体であるシッフ塩基を形成し、これを続いて還元することにより N—アルキルィ匕し て、 目的の 2級ァミンを形成させればよい。
詳細には、シッフの塩基の形成反応は、所望により窒素またはアルゴンのような不 活性雰囲気下に、ジメチルホルムアミドまたはメタノールのような極性溶媒またはそれ らの混合溶媒中で、所望により塩基存在下、約 25°Cから約 100°Cの温度で実施する 。この反応は通常、室温〜 100°C、好ましくは約 60°C力 約 80°Cの温度で、約 30分 力も 2時間行われる。使用する塩基としては、アルキルアミン (例：ジイソプロピルェチ ルァミン)などが例示される。
次に中間体のシッフ塩基を、好ましくは単離せずに、水素化金属錯体により還元す るか接触還元すればよい。水素化金属錯体としては、水素化ホウ素ナトリウムまたは 水素化シァノホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素金属が使用できる。接触還元は、ク ラブトリー触媒、ウィルキンソン触媒、パラジウム炭、白金炭またはロジウム炭のような 均一系または不均一系触媒の存在下、水素を使用して行われる。還元反応は約 25 °Cから約 100°Cの温度で約 1〜24時間行われる。好ましくは、水素化シァノホウ素ナ トリウムの過剰量 (例： 3〜5モル当量)用い、上記溶媒中で、約 60°Cから約 80°Cで実 施される。
[0041] 2) RB部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、 C末端であるカルボン酸部分を常法 によりアミド化することにより、 RB=— NHR4である各種アミド誘導体に変換できる。ま た C末端に「NH— X1— Ar— X2— Y— X3—」で示される部分構造を有するアミノ体
2
を反応させてもよい。
[0042] 3) Re部分の修飾 代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、レゾルシノール部分を常法によりァ ルキル化すればよい。
[0043] 4) RD部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、 N末端部分のメチルァミン部分を常 法により N アルキル化すればよい。
[0044] ダイマーの合成
上記のようにして、ー且、モノマーを合成し、次に、化学構造が同一または異なるモ ノマーを原料に用い、そのアミノ糖のアミノ側鎖または C末端に結合する側鎖の末端 に結合する環 (Vおよび W環）の部分で互いに縮合させることにより 3環性縮合環を形 成させて、ダイマー化すればよい。
3環性縮合環の形成は好ましくは、例えばモノマーの末端の環 (本発明ダイマーに おける Vおよび W環に相当）上に置換基として、少なくともアミ入ヒドロキシ、チォー ル、カルボニルなどの反応性官能基またはそれらが置換したアルキル基等を有する モノマーを原料に用い、例えばそれらの基を 2ケ所で縮合させることにより、連結部分 (本発明ダイマーにおける Zおよび Zに相当）が形成される。また別の態様において
1 2
は、当該連結部分は炭素鎖であってもよい。この連結部分としては、—O—、 -NH ―、 一 N=、 一 S―、 一 SO—、 -SO—または、それらが介在していてもよぐ置換さ
2
れていてもよいアルキレンゃァルケ-レン等が例示される。該連結部分は、 CON H—、― COO 等も含む。
好ましくは、同一構造のモノマーを原料に使用する。またダイマー化させるモノマー の末端に結合する環 (Vおよび W環）上の前記反応性官能基は、好ましくは互いに隣 接した位置に存在する。反応性官能基として好ましくは、ァミノおよびヒドロキシである 。よって特に好ましいモノマーは、本発明ダイマーにおける Vおよび W環に相当する 部分が、互いに隣接するァミノおよびヒドロキシで置換された環である化合物である。 但し、該ァリールまたはへテロアリールは、さらに別の置換基で置換されていてもよい 反応溶媒としては、アルコール（例：メタノール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルス ルホキシド、水等が使用できる。 反応温度は、通常、 0〜100°C、好ましくは室温〜 50°Cである。
反応時間は、通常、数時間〜数十時間である。
また当該反応は、副反応を制御するため、所望により直射光が当たらない条件で 行うのが好ましい。
[0045] (3)医薬組成物
本発明はまた、本発明の新規なグリコペプチドダイマー誘導体を含有する医薬組 成物を含む。従って、好ましくは製薬上許容される塩の形態のグリコペプチドィ匕合物 は、細菌感染の治療処置および予防処置のための経口または非経口投与用に処方 され得る。
経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、 カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロップ剤もしくはエリキシル剤等 の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発 明化合物は、水性または油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調 製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸 濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。抗菌薬としては、特に経口 剤、静脈注射剤が好ましい。
本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体または希 釈剤とともに組み合わせる (例えば混合する）ことによって製造される。本発明化合物 の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。 本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるかまたは 担体で希釈されるか、カプセル、サッシエー、紙、あるいは他の容器の形態をしてい る担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半 固体、または液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル 剤、懸濁剤、ェマルジヨン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤 (液体媒質中の固体 )、軟膏にすることができ、例えば、 10%までの活性ィ匕合物を含む。本発明化合物は 投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
[0046] 当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような 製剤では担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物である。例えば、静脈注 射のために本発明化合物を 4%デキストロース Ζθ. 5%クェン酸ナトリウム水溶液中 に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香 料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても 役立つ 1またはそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデン プン、アルギン酸などの崩壊剤、および Ζまたはゼラチン、アカシアなどの結合剤、 およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カル シゥム、炭酸ナトリウム、ラタトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。 粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固 体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合 されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約 1〜約 99重 量％の本発明の新規ィ匕合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭 酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラタトース、ぺクチン、デキス トリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ メチノレセノレロース、低融点ワックス、ココアバターである。
[0047] 液体製剤は懸濁剤、ェマルジヨン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性 成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物などの製薬上許容し得る担体 中に溶解または懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例え ばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウム力 ルポキシメチルセルロース溶液、または適切な油中に細カゝく砕！、た活性成分を散布 することによってその他の組成物を製造することもできる。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類 によっても異なる力 通常、経口投与の場合、成人 1日あたり約 0. lmg〜7000mg、 好ましくは、約 0. 5mg〜2000mgを、要すれば分割して投与すればよい。また、非 経口投与の場合、成人 1日あたり約 0. lmg〜： LOOOmg、好ましくは、約 0. 5mg〜5 OOmgを投与する。
実施例
[0048] 以下に本発明を実施例によりさらに詳細に説明する力 本発明はいかなる意味に お!、てもこれら実施例に制限されるものではな!/、。 以下の実施例に示すすべての MSデータは、平均モル重量により計算している (C = 12.0107, H = 1.0079,〇 = 15.9994, N = 14.0067, C1 = 35.4527, P = 30.9738, Na = 22.9898)。
実施例 1
[化 26]
Figure imgf000052_0001
まずカルボン酸誘導体 3からアルデヒド誘導体 5を製造し、それを
反応させてバンコマイシン誘導体モノマーを製造し、次！、でダイマーを製造した
[化 27]
Figure imgf000052_0002
[0050] カルボン酸誘導体 3
4—メチル— 3—ヒドロキシ— 2— -トロ安息香酸 l (Aldrich) 3. 943g (20. Ommol )の乾燥 DMF40mL溶液に、臭化べンジル 4. 98mL (42mmol)および細か!/、粉末 炭酸カリウム 5. 8g (42mmol)をカ卩えた。この混合物をアルゴン雰囲気下、 65°Cにて 40時間撹拌した。得られた溶液を水および酢酸ェチルに注ぐことにより反応を停止さ せた。生成物を酢酸ェチルで抽出（3x40mL)した。酢酸ェチル層を集め、水および ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧留去して粘性 黄色油状物 2を得た。
R = 0.87 (酢酸ェチル：エタノール = 4:1).
f
JH NMR (CDCl ): 7.76 (d, J = 8.00, 1H), 7.42 (m, 11H), 5.33 (s, 2H), 4.96 (s, 2H),
3
2.40 (s, 3H).
[0051] 粗製のエステル 2を、水酸化カリウム 5. 6g (100mmol)、 THF20mL、水 20mLお よびメタノール 30mLを用いて加水分解した。 TLC分析により出発物質が完全に消 費されたことが示されるまで、反応物を撹拌した (約 16時間)。反応物を酸性にし、ク ロロホルムで抽出（3x30mL)した。クロ口ホルム層を集め、水で洗浄し、硫酸マグネ シゥムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧留去し、淡黄色粉末を得た。これを酢酸ェチ ル Zへキサンで再結晶し、白色結晶 4. 984g (86%)を得た。
R = 0.60 (酢酸ェチル：エタノール = 4:1).
f
1 H NMR (CDCl ): 7.82 (d, 1H, J = 8.04Hz), 7.38-7.43 (m, 6H), 4.98 (s, 2H), 2.43 (
3
s, 3H).
[0052] 化合物 4
ィ匕合物 3 (0. 574g, 2mmol)、塩ィ匕才キサリノレ 0. 226mL (2. 6mmol, 1. 3当量） 、ジクロロメタン 20mLおよび DMF2滴の混合物を 40分間加熱還流した。ジクロロメ タンおよび過剰の塩化ォキサリルを蒸留し、粘性黄色油状物を得た。得られた残渣 を THFに溶解し、 4—ァミノべンジルアルコール（和光） 0. 246g (2mmol)、トリェチ ルァミン 0. 348mL (2. 5mmol)および THFlOmLを含む、氷浴中にて 0°Cまです ベて冷却しておいた丸底フラスコ（lOOmL)に素早く移した。酸塩化物の添加後、溶 液を 0°Cにて 30分間撹拌した。この溶液を酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリウム水 溶液を含むフラスコに注ぐことにより反応を停止させた。生成物を酢酸ェチルで抽出
(3x30mL)した。酢酸ェチル抽出物を集め、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネ シゥムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧留去し、生成物を淡黄色固体として得た。こ れを酢酸ェチル Zへキサンで再結晶し、白色結晶 0. 588g (75%)を得た。
1 H NMR (CDC13): 7.74 (s, ΙΗ,), 7.55 (d, 2H, J = 7.60Hz), 7.34 (d, 2H, J = 7.60Hz ), 7.36-7.45 (m, 7H), 5.02 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
[0053] 化合物 5
化合物 4 (0. 588g)、二酸化マンガン（Mn02) 3gおよびジクロロメタン 20mLの混 合物を室温にて 3時間撹拌し、 TLC分析により出発物質が完全に消費されて!、るこ とを確認した。溶媒を減圧留去し、淡黄色固体 0. 46g (77%)を得た。
1 H NMR (CDC13): 9.95 (s, ΙΗ,), 7.89 (d, 2H, J = 8.32Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.32Hz ), 7.39-7.45 (m, 7H), 5.03 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
[0054] 化合物 6
ジイソプロピルェチルァミン（DIEA) O. 114mL (2当量）をバンコマイシン 0. 495g (0. 333mmol, 1当量）の DMFZメタノール（1： 1, 20mL)溶液にカロえ、アルデヒド 化合物 5 (0. 13g, 0. 333mmol, 1当量）を加えた。溶液を 70°Cにて 2時間加熱し た後、室温まで冷した。シァノ水素化ホウ素ナトリウム 0. 0836g (l. 332mmol, 4当 量)をカ卩えた後、反応混合物を 70°Cにてさらに 24時間撹拌し、一晩常温まで冷却し た。次いで、ジェチルエーテル 400mLに注いだ。白色沈殿物を遠心分離により分離 した。沈殿物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物 6 (0. 376g、 62% )を白色固体として得た。
Rf = 0.45 (ァセトニトリル：水： TFA= 1:1:0.01).
MS (MALDI-TOF, CHCA) C88H93C12NllNa028 [M+Na]+として：
計算値 1846.63,実測値 1846.15.
[0055] 化合物 7
化合物 6 (65. 5mg, 0. 036mmol)のメタノール 3mL溶液を、 10%パラジウム 炭素触媒 55mgの存在下、接触還元し (約 3時間）、対応するァミノフエノールを得た 。還元終了時点で、触媒をろ別し、メタノール 0. 5mL中の p キノン 7. Omg (0. 06 5mmol)を得られたろ液に加えた。混合物を室温にて直射光を避けて 24時間撹拌し た。次いでジェチルエーテル 50mLに注いだ。桃色沈殿物を遠心分離により分離し た。沈殿物を逆相 HPLC (Develosil ODS— HG— 5, Φ 20mmx250mm,ァセ トニトリル：水： TFA= 1 : 2 : 0. 1%,流速 2mLZ分， UV: 215nm, t =43. 44分）
R
により精製し、化合物 7 (25. 8mg、 40%)を桃色固体として得た。
MS (MALDト TOF， CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として：
162 172 4 22 52
計算値 3424.02,実測値 3424.77.
実施例 2
[化 28]
Figure imgf000055_0001
[化 29]
Figure imgf000056_0001
化合物 8
実施例 1にて製造したカルボン酸誘導体 3 (0. 574g, 2mmol)、塩ィ匕ォキサリル 0 . 226mL (2. 6mmol, 1. 3当量）、ジクロロメタン 20mLおよび DMF2滴の混合物を 40分間加熱還流した。ジクロロメタンおよび過剰の塩ィ匕ォキサリルを蒸留し、粘性黄 色油状物を得た。得られた残渣を THFに溶解し、 3—ァミノべンジルアルコール (和 光） 0. 246g (2mmol)、トリェチルァミン 0. 348mL (2. 5mmol)および THFlOmL を含む、氷浴中にて 0°Cまですベて冷却しておいた丸底フラスコ（lOOmL)に素早く 移した。酸塩化物の添加後、溶液を 0°Cにて 30分間撹拌した。この溶液を酢酸ェチ ルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を含むフラスコに注ぐことにより反応を停止させた 。生成物を酢酸ェチルで抽出（3x30mL)した。酢酸ェチル抽出物を集め、水および ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧留去し、生成物 を淡黄色固体として得た。これをカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル）により精製し、 ィ匕合物 8 (0. 678g, 86%)を得た。
Rf = 0.62 (酢酸ェチル).
1 H NMR (CDC13): 7.78 (s, ΙΗ,), 7.63 (s, IH), 7.36-7.45 (m, 9H), 7.19 (d, IH, J = 7.60Hz), 5.03 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
[0058] 化合物 9
化合物 8 (0. 678g)、二酸化マンガン（Mn02) 3. 07gおよびジクロロメタン 20mL の混合物を室温にて 2時間撹拌し、 TLC分析により出発物質が完全に消費されて!ヽ ることを確認した。溶媒を減圧留去し、粗生成物 (0. 554g)を得、カラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル）により精製し、化合物 9 (0. 491g, 73%)を得た。
1 H NMR (CDC13): 10.01 (s, ΙΗ,), 7.92 (d, IH, J = 7.60Hz), 7.85 (s, IH), 7.71 (d, 1 H, J = 8.00Hz), 7.54 (t, IH, J = 8.00Hz), 7.37-7.45 (m, 7H), 5.03 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
[0059] 化合物 10
ジイソプロピルェチルァミン（DIEA) O. 114mL (2当量）をバンコマイシン 0. 495g (0. 333mmol, 1当量）の DMFZメタノール（1： 1, 20mL)溶液にカロえ、アルデヒド 化合物 9 (0. 13g, 0. 333mmol, 1当量）を加えた。溶液を 70°Cにて 2時間加熱し た後、室温まで冷した。シァノ水素化ホウ素ナトリウム 0. 0836g (l. 332mmol, 4当 量)をカ卩えた後、反応混合物を 70°Cにてさらに 24時間撹拌し、一晩常温まで冷却し た。次いで、ジェチルエーテル 400mLに注いだ。白色沈殿物を遠心分離により分離 した。沈殿物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物 10 (0. 565g、 93 %)を白色固体として得た。
Rf = 0.51 (ァセトニトリル：水： TFA= 1:1:0.01).
MS (MALDI-TOF, CHCA) C88H93C12NllNa028 [M+Na]+として：
計算値 1846.63,実測値 1846.37.
[0060] 化合物 11
実施例 2で製造した化合物 10 (51. 8mg、0. 028mmol)のメタノール 3mL溶液を 、 10%パラジウム—炭素触媒 50mgの存在下、接触還元し (約 3時間）、対応するアミ ノフエノール化合物 11を得た。 MS (MALDト TOF, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]として：
81 89 2 11 26
計算値 1726.53,実測値 1726.67.
[0061] 化合物 12
ァミノフエノール化合物 11のメタノール 3mL溶液に、メタノール 0. 5mL中の p—キ ノン 5. 7mg (0. 053mmol)をカ卩えた。混合物を室温にて直射光を避けて 22時間撹 拌した。次いでジェチルエーテル 50mLに注いだ。桃色沈殿物を遠心分離により分 離した。沈殿物を逆相 HPLC (Develosil ODS— HG— 5, Φ 20mmx250mm, ァセトニトリル：水： TFA= 1 : 2 : 0. 1%,流速 2mLZ分， UV: 215nm, t = 35. 33
R
分）により精製し、化合物 12 (25. 9mg、 50%)を桃色固体として得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として：
162 172 4 22 52
計算値 3424.02,実測値 3424.16.
[0062] 実施例 3
[化 30]
Figure imgf000058_0001
実施例 1と同様にして化合物 17を製造した。
[0063] [化 31]
Figure imgf000059_0001
化合物 13
実施例 1にて製造したカルボン酸誘導体 3 (2. 87g, 10. Ommol)、塩ィ匕ォキサリ ル 1. 13mL (l. 3当量）、ジクロロメタン 80mLおよび DMF2滴の混合物を 40分間加 熱還流した。ジクロロメタンおよび過剰の塩ィ匕ォキサリルを蒸留し、粘性黄色油状物 を得た。得られた残渣を THFに溶解し、 3—アミノー 1—プロパノール 0. 92mL (12 mmol, 1. 2当量）、トリェチルァミン 3. 48mL (25mmol, 2. 5当量）および THF80 mLを含む、氷浴中にて 0°Cまですベて冷却しておいた丸底フラスコ（250mL)に素 早く移した。酸塩化物の添加後、溶液を 0°Cにて 30分間撹拌した。この溶液を酢酸 ェチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を含むフラスコに注ぐことにより反応を停止さ せた。生成物を酢酸ェチルで抽出（3x40mL)した。酢酸ェチル抽出物を集め、水お よびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧留去し、生 成物を淡黄色油状物として得た。この粗製物質をさらに精製せずに次の反応に用い た。
R = 0.65 (酢酸ェチル：エタノール = 4:1).
f
1H NMR 7.28-7.42 (m, 7H,), 4.98 (s, 2H), 3.73 (t, 2H, J = 5.60Hz), 3.55 (q, 2H, J = 5.60Hz), 2.36 (s, 3H), 1.77 (m, 2H).
[0065] 化合物 14
撹拌した塩化チォ -ル（2. 04mL, 28mmol)の DMFlOmL溶液に、アルゴン雰 囲気下 0°Cにてヨウ化カリウム（24. 5g, DMF70mL中 0. 15mol)およびアルコール 化合物 13 (DMF30mL中 lOmmol)をシリンジでカ卩えた。反応混合物を 50°Cにて 3 時間撹拌した後、水でタエンチし、エーテルで抽出（3xlOOmL)した。集めたエーテ ル抽出物をチォ硫酸ナトリウム水溶液および水でうまく洗浄した。有機溶液を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧留去し、生成物を淡黄色固体として 得た。これを酢酸ェチル Zへキサンで再結晶し、淡黄色結晶 2. 41g (53. 1%, 2ェ 程)を得た。
JH NMR 7.36-7.43 (m, 6H,), 7.28 (d, 1H, J = 8.40Hz), 4.99 (s, 2H), 3.51 (q, 2H, J = 6.40Hz), 3.24 (t, 2H, J = 6.40Hz), 2.38 (s, 3H), 2.12 (m, 2H).
[0066] 化合物 15
4—ヒドロキシベンズアルデヒド 0. 336g (2. 75mmol)のアセトン 10mL溶液に、無 水炭酸カリウム 0. 345g (2. 5mmol)および化合物 14 (1. 135g, 2. 5mmol)を加 えた。反応物を 20時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却した後、水 200mLに 注いだ。ろ過し、生成物を白色固体として得、カラムクロマトグラフィー（5%メタノール Zクロ口ホルム）により精製し、化合物 15 (0. 504g, 45%)を得た。
R = 0.50 (クロロホノレム：メタノーノレ = 95:5).
f
1 H NMR(CDC1 ): 9.89 (s, ΙΗ,), 7.84 (d, 2Η, J = 8.40Hz), 7.27-7.41 (m, 7H), 7.27 (
3
s, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 8.40Hz), 4.99 (s, 2H), 4.17 (t, 2H, J = 6.00Hz), 3.64 (t, 2H, J = 6.00Hz), 2.38 (s, 3H), 2.15 (m, 3H).
[0067] 化合物 16
ジイソプロピルェチルァミン（DIEA) O. 114mL (2当量）をバンコマイシン 0. 495g (0. 333mmol, 1当量）の DMFZメタノール（1： 1, 20mL)溶液にカロえ、アルデヒド 化合物 15 (0. 149g, 0. 333mmol, 1当量）を加えた。溶液を 70°Cにて 2時間加熱 した後、室温まで冷却した。シァノ水素化ホウ素ナトリウム 0. 0836g (l . 332mmol, 4当量)を加えた後、反応混合物を 70°Cにてさらに 24時間撹拌し、一晩常温まで冷 却した。次いで、ジェチルエーテル 400mLに注いだ。白色沈殿物を遠心分離により 分離した。沈殿物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物 16 (0. 396g、 63%)を白色固体として得た。
R = 0.34 (ァセトニトリル：水： TFA= 1:1:0.01).
f
MS (MALDI, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として計算値 1904.71,実測値 1905.
91 99 2 11 29
04.
[0068] 化合物 17
ィ匕合物 16 (54mg、 0. 029mmol)のメタノール 3mL溶液を、 10%パラジウム一炭 素触媒 50mgの存在下、接触還元し (約 3時間）、対応するァミノフエノールを得た。 還元終了時点で、触媒をろ別し、メタノール 0. 5mL中の p—キノン 5. 7mg (0. 053 mmol)を得られたろ液に加えた。混合物を室温にて直射光を避けて 24時間撹拌し た。次いでジェチルエーテル 50mLに注いだ。桃色沈殿物を遠心分離により分離し た。沈殿物を逆相 HPLC (Develosil ODS— HG— 5, Φ 20mmx250mm,ァセ トニトリル：水： TFA= 1 : 2 : 0. 1%,流速 2mL/分, UV: 215nm, t = 34. 81分)
R
により精製し、化合物 17 (31. 3mg、 62%)を桃色固体として得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として：
168 184 4 22 54
計算値 3540.18,実測値 3541.15.
[0069] 実施例 4
[化 32]
Figure imgf000061_0001
実施例 1と同様にして化合物 21を製造し
[化 33]
21
Figure imgf000062_0001
20
[0070] 化合物 19
2—ヒドロキシ一 3—二トロべンズアルデヒド 18 (Aldrich) 0. 334g (2mmol)の乾燥 DMF3mL溶液に、臭化べンジル 0. 24mL (2mmol)および細かい粉末炭酸力リウ ム 276mg (2mmol)を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下、 65°Cにて 24時間撹 拌した。溶液を水およびクロ口ホルムに注ぐことにより反応を停止させた。生成物をク ロロホルムで抽出（3x300mL)した。クロ口ホルム層を集め、水 Z塩酸およびブライン で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧留去して粗製の黄色固 体を得た。生成物を PTLC (50%酢酸ェチル Zへキサン）により精製し、化合物 19 ( 0. 31g, 61%)を得た。
JH NMR (CDCl ): 10.18 (s, 1H), 8.14 (d, 2H, J = 8.0Hz), 8.08 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.
3
36-7.40 (m, 6H), 5.19 (s, 2H).
[0071] 化合物 20
ジイソプロピルェチルァミン（DIEA) O. 114mL (2当量）をバンコマイシン 0. 495g (0. 333mmol, 1当量）の DMFZメタノール（1： 1, 20mL)溶液にカロえ、アルデヒド ィ匕合物 19 (0. 0857g, 0. 333mmol, 1当量）をカロ免た。溶液を 70。Cにて 3時間カロ 熱した後、室温まで冷却した。シァノ水素化ホウ素ナトリウム 0. 084g (l. 332mmol , 4当量)を加えた後、反応混合物を 70°Cにてさらに 24時間撹拌し、一晩常温まで 冷却した。次いで、ジェチルエーテル 300mLに注いだ。沈殿物を遠心分離により分 離した。沈殿物を HPLC(Develosil ODS— HG— 5, Φ 20mmx250mm,ァセト 二トリル：水： TFA=1:2:0.1%,流速 2mLZ分， UV:215nm, t =34.21分）に
R
より精製し、化合物 20(335mg、 59%)を淡緑色固体として得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として：
80 86 2 10 27
計算値 1713.49,実測値 1714.07.
[0072] 化合物 21
ィ匕合物 20(61. lmg、0.036mmol)のメタノール 3mL溶液を、 10%パラジウム 炭素触媒 55mgの存在下、接触還元し (約 3時間）、対応するァミノフエノールを得た 。還元終了時点で、触媒をろ別し、メタノール 0.5mL中の p キノン 7. Omg(0.06 5mmol)を得られたろ液に加えた。混合物を室温にて直射光を避けて 24時間撹拌し た。次いでジェチルエーテル lOOmLに注いだ。桃色沈殿物を遠心分離により分離 した。沈殿物を逆相 HPLC(Develosil ODS— HG— 5, Φ 20mmx250mm,ァ セトニトリル：水： TFA=1:2:0.1%,流速 2mLZ分， UV:215nm, t =21.82分
R
)により精製し、化合物 21 (40.7mg、 68%)を桃色固体として得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として：
146 158 4 20 50
計算値 3157.72,実測値 3157.38.
[0073] 実施例 5
[化 34]
Figure imgf000063_0001
23 化合物 23を以下の反応式により製造した。
[化 35]
Figure imgf000064_0001
[0074] 化合物 22
実施例 4にて製造した化合物 20 (168. 9mg、0. lOmmol)を乾燥ジメチルスルホ キシド（DMSO)2mLに溶解した。これに、乾燥ジメチルホルムアミド（DMF) 2mLお よび 3— (ジメチルァミノ）プロピルアミン（ナカライ） 25. 2μL·(0. 2mmol)をカ卩えた。 混合物を 0°Cまで冷却し、 DMFO. 5mL中の HBTU(TCI)56. 8mg(0. 15mmol, 1. 5当量）および HOBT (和光） 20. 3mg(0. 15mmol, 1. 5当量）をカ卩え、続いて ジイソプロピルェチルァミン（DIEA) 85. 6μL·(0. 5mmol, 5. 0当量）をカ卩えた。次 いで反応物を室温まで昇温し、一晩 (約 12時間）撹拌した。反応混合物をジクロロメ タン 80mLに注いだ。得られた沈殿物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧乾燥し た。沈殿物を逆相 HPLC (Develosil ODS— HG— 5, Φ 20mmx250mm,ァセ トニトリル：水： TFA=1:2:0. 1%,流速 3mL/分, UV:215nm, t =17. 33分)
R
により精製し、化合物 22 (85. 4mg、 48%)を淡色固体として得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として：
85 98 2 12 26
計算値 1797.60,実測値 1797.87.
[0075] 化合物 23
ィ匕合物 22(40mg、 0. 0226mmol)のメタノール 3mL溶液を、 10%パラジウム一炭 素触媒 39mgの存在下、接触還元し (約 2時間）、対応するァミノフエノールを得た。 還元終了時点で、触媒をろ別し、メタノール 0. 5mL中の p—キノン 5. Omg (0. 046 mmol)を得られたろ液に加えた。混合物を室温にて直射光を避けて 24時間撹拌し た。次いでジェチルエーテル 50mLに注いだ。桃色沈殿物を遠心分離により分離し た。沈殿物を逆相 HPLC (Develosil ODS— HG— 5, Φ 20mmx250mm,ァセ トニトリル：水： TFA= 1 : 2 : 0. 1%,流速 2mL/分, UV: 215nm, t = 20. 33分)
R
により精製し、化合物 23 (27. 9mg、 75%)を桃色固体として得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として：
156 182 4 24 48
計算値 3326.05,実測値 3324.35.
実施例 6
[化 36]
Figure imgf000065_0001
実施例 5と同様にして化合物 25を製造した。
[化 37]
Figure imgf000066_0001
化合物 24
実施例 2にて製造した化合物 10 (364. 2mg、0. 2mmol)を乾燥ジメチルスルホキ シド（DMSO)4mLに溶解した。これに、乾燥ジメチルホルムアミド（DMF) 4mLおよ び 3— (ジメチルァミノ）プロピルアミン（ナカライ） 50. 4μL·(0. 4mmol, 2当量）をカロ えた。混合物を 0°Cまで冷却し、 DMFO. 5mL中の HBTU(TCI)113. 6mg(0. 3m mol, 1. 5当量）および HOBT (和光） 40. 5mg(0. 3mmol, 1. 5当量）を加え、続 いてジイソプロピルェチルァミン（DIEA)171 L(lmmol, 5. 0当量）をカ卩えた。次 いで反応物を室温まで昇温し、一晩 (約 12時間）撹拌した。反応混合物をジクロロメ タン 200mLに注いだ。得られた沈殿物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧乾燥 した。沈殿物を逆相 HPLC(Develosil ODS— HG— 5, Φ 20mmx250mm,ァ セトニトリル：水： TFA=1:2:0. 1%,流速 2mLZ分， UV:215nm, t =18. 63分
R
)により精製し、化合物 24 (45. 5mg、 45%)を淡色固体として得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として：
93 105 2 13 27
計算値 1930.80,実測値 1931.59.
化合物 25
ィ匕合物 24(50mg、 0. 026mmol)のメタノール 4mL溶液を、 10%パラジウム一炭 素触媒 43mgの存在下、接触還元し (約 3時間）、対応するァミノフエノールを得た。 還元終了時点で、触媒をろ別し、メタノール 0, 5mL中の!)一キノン 5. Omg (0. 046 mmol)をろ液に加えた。混合物を室温にて直射光を避けて 24時間撹拌した。次い でジェチルエーテル lOOmLに注いだ。桃色沈殿物を遠心分離により分離した。沈 殿物を逆相 HPLC (Develosil ODS—HG—5 Φ 20mmx250 ァセトニトリ ル:水: TFA= 1 : 2 : 0. 1%,流速 3mL/分， UV: 215nm, t = 17. 13分）により精
κ
製し、化合物 25 (25. 5mg 54%)を桃色固体として得た。
MS (MALD卜 TOF, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として：
172 196 4 26 50
計算値 3592.34,実測値 3592.04.
ESI-MS (Positive):計算値 (M+2HV2: 1783.6252,実測値： 1785.5622.
実施例 7
化合物 28
[化 38]
撇鳞絜 δ ¾)Ι I26
Figure imgf000068_0001
Chloro
化合物 27
ジイソプロピルェチルァミン (DIEA) 0.114mL(2当量）を、ジメチルホルムアミド（D MF)Zメタノール (MeOH)l:l(20mL)中のクロ口オリエンチシン BO.495g(0.333 mmol, 1当量）およびァノレデヒド 19(0.0857g, 0.333mmol, 1当量）の溶液にカロ えた。溶液を 70°Cにて 3時間加熱した後、室温まで冷やした。シァノ水素化ホウ素ナ
差替え用弒（綱 26) トリウム（NaBH CN)0.084g(l.332mmol, 4当量）を加えた後、反応混合物を 70
3
°Cにてさらに 24時間撹拌し、一晩常温まで冷却した。次いでジェチルエーテル (Et
2
O)300mLに注いだ。沈殿物を遠心分離により分離した。沈殿物を HPLC(Develosil ODS-HG-5, Φ 20 mmx250 mm,ァセトニトリル：水：トリフルォロ酢酸（TFA) =1:2: 0. 1%,流速 3mL/分， 11¥:215!1111)にょり精製し、ィ匕合物27(110.2mg、 36%) を淡黄色固体として得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として：
80 86 2 10 27
計算値 1713.49,実測値 1713.94.
[0079] 化合物 28
ィ匕合物 27(40mg、 0.0237mmol)のメタノール 3mL溶液を、 10%パラジウム一炭 素触媒 34mgの存在下、接触還元し (約 3時間）、対応するァミノフエノールを得た。 還元終了時点で、触媒をろ別し、メタノール 0.5mL中の p—キノン 5. Omg(0.046 mmol)を得られたろ液に加えた。混合物を室温にて直射光を避けて 24時間撹拌し た。次いで Et OlOOmLに注いだ。桃色沈殿物を遠心分離により分離した。沈殿物を
2
逆相 HPLC(Develosil ODS- HG- 5， Φ 20 mmx250 mm,ァセトニトリル：水： TFA=1 :2:0.1%,流速 2mL/分， UV:215nm, t =21.82分）により精製し、ィ匕合物 28
R
(21mg、 54%)を桃色固体として得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として：
146 158 4 20 50
計算値 3157.72,実測値 3157.89.
[0080] 実施例 8
化合物 30
[化 39] 鳏 () * m議雷 t
Figure imgf000071_0001
化合物 29
DIEAO. 114mL(2当量）を、 DMFZMeOHl： 1 (20mL)中のクロ口オリエンチシン BO. 495g(0. 333讓 ol， 1当量）およびアルデヒド 15 (0. 149g， 0. 333讓 ol， 1 当量)の溶液にカ卩えた。溶液を 70°Cにて 2時間加熱した後、室温まで冷やした。 NaB H CNO. 0836g (l. 332mmol, 4当量）を加えた後、反応混合物を 70°Cにてさらに
3
24時間撹拌し、ー晚常温まで冷却した。次いで、 Et〇400mLに注いだ。白色沈殿
2
物を遠心分離により分離した。沈殿物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化 合物 29 (0. 135g、 22%)を白色固体として得た。
MS (MALDI, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として:
91 99 2 11 29
計算値 1904.71，実測値 1904.95.
化合物 30
化合物 26 (46. 9mg、 0. 025mmol)のメタノール 3mL溶液を、 10%パラジウム一 炭素触媒 34mgの存在下、接触還元し (約 3時間）、対応するァミノフエノールを得た 。還元終了時点で、触媒をろ別し、メタノール 0. 5mL中の p—キノン 7mg (0. 065m mol)を得られたろ液に加えた。混合物を室温にて直射光を避けて 24時間撹拌した 。次いで Et O50mLに注いだ。挑色沈殿物を遠心分離により分離した。沈殿物を逆 相 HPLC (Develosil ODS- HG- 5, Φ 20 mrax250 mm,ァセトニトリル：水： TFA=1： 1 :0. 1%,流速 4πιΙ^ 分， UV: 215nm, t = 10. 37分）により精製し、ィ匕合物 30 (2
5. 4mg、 44%)を桃色固体として得た。
MS (MALD卜 TOF， CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として：
差替え用紙（M126) 計算値 3540.18，実測値 3540.25,
実施例 9
化合物 32 Hc¾ssa¾
。
[化 40] S NHW
Figure imgf000073_0001
差替え用鉞（規則 26) 化合物 31
DIEAO. 114mL (2当量）を、 DMF/MeOHl 1 (20mL)中のクロ口オリエンチシン BO. 495g (0. 333mmol, 1当量）およぴァルデヒド 9 (0. 13g, 0. 333 ol, 1当 量）の溶液に加えた。溶液を 70°Cにて 2時間加熱した後、室温まで冷やした。 NaBH
3
CNO. 0836g (l. 332mmol, 4当量）を加えた後、反応混合物を 70°Cにてさらに 24 時間撹拌し、ー晚常温まで冷却した。次いで、 Et O400mLに注いだ。白色沈殿物を
2
遠心分離により分離した。沈殿物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合 物 31 (0. 205g 34%)を白色固体として得た。
MS ( ALDI-TOF, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として：
88 93 2 Π 28
計算値 1846.63,実測値 1846.64.
化合物 32
化合物 31 (85mg 0. 047mniol)のメタノール 3mL溶液を、 10%パラジウム一炭 素触媒 71mgの存在下、接触還元し (約 3時間）、対応するァミノフエノールを得た。 還元終了時点で、触媒をろ別し、メタノール 0· 5mL中の p—キノン 9. 0mg (0. 084 mmol)を得られたろ液に加えた。混合物を室温にて直射光を避けて 24時間撹拌し
差替え用紙 ( ) た。次いで Et O50mLに注いだ。桃色沈殿物を遠心分離により分離した。沈殿物を
2
逆相 HPLC (Develosil ODS- HG- 5， Φ 20 mmx250 mm,ァセトニトリル：水： TFA= 1 : 1 : 0. 1%,流速 3mL/分， UV: 215nm, t = 11. 42分）により精製し、ィ匕合物 32
R
(27. 4mg、 35%)を桃色固体として得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として：
162 172 4 22 52
計算値 3424.02,実測値 3426.09.
同様にして、アミノ糖部分にアミド型側鎖を有する脱 Leu体 (N末端がアミノ基である 化合物）を合成した後、ダイマー化することにより、実施例 10および 11の化合物を得 た。尚、脱 Leu体は、例えばフエ-ルイソチオシァネートを用いて、バンコマイシンま たはその誘導体の N末端部分を切断する (エドマン分解)こと〖こより得られる。
実施例 10
[化 41]
Figure imgf000075_0001
[M+2H]2+ = 1572.6
元素分析 c H C1 N 0 -4HC1-26H 0
148 146 4 20 50 2
計算値： C: 47.26%, H: 5.41%. N: 7.45%, C1: 7.54%, 0: 32.33%
実測値： C: 47.07%, H: 5.17%. N: 7.67%, C1: 7.66%
実施例 11
[化 42]
Figure imgf000076_0001
1: Chloroorienticin B -HQ 2
クロ口オリエンチシン B 20.0g(12.4mmol)をジメチルホルムアミド 150ml、ジメチルスル ホキシド 100mlに溶解し、窒素ガス気流下室温にてトリエチルァミン 1.8ml(12.9mmol)を 滴下して加えた。その後、 S-P-メトキシベンジルォキシカルボ-ル -4,6-ジメチル -2-メ ルカプトピリミジン 3.93g(12.9mmol)を加え、室温にて 24時間攪拌した。その後、反応 液を真空ポンプにて減圧濃縮し、得られた残渣液を氷冷下攪拌した 5%食塩水中に 滴下してカ卩えた。更に 1N塩酸を滴下してカ卩え、反応液の pH 3へと調整し、氷冷下 で 1時間攪拌した。その後、生じた白色沈殿物を濾取し、蒸留水で洗浄後、乾燥させ た。得られた濾取物を酢酸ェチル 400ml中にサスペンドさせ、室温で 2時間攪拌した。 その後、沈殿物を濾取し、酢酸ェチルで洗浄後、乾燥させ、化合物 2(20.8g, 93%収 率)を白色固体として得た。
[化 43]
Figure imgf000076_0002
化合物 2 2.18g(1.2mmol)をジメチルホルムアミド 40mlとメタノール 40mlに溶解し、窒 素ガス気流下室温にてアルデヒド 3 1.405g(3.60mmol)をカ卩え、更にジイソプロピルェ チルァミン 0.42ml(2.41mmol)を滴下してカ卩えた。反応液を 70°Cにて 2時間攪拌後、い つたん室温まで冷却し、水素化シァノホウ素ナトリウム 318mg(4.8mmol)を加えた後、 再度 70°Cにて 18時間攪拌した。その後反応液を室温まで冷却して減圧濃縮し、得ら れた残渣液を氷冷下攪拌した 5%食塩水 400ml中に滴下して加えた。更に 1N塩酸を滴 下して加え、反応液の pH 3へと調整し、氷冷下で 1時間攪拌した。その後、生じた 白色沈殿物を濾取し、蒸留水で洗浄後、乾燥させた。得られた濾取物を酢酸ェチル 100ml中にサスペンドさせ、室温で 6時間攪拌した。その後、沈殿物を濾取し、酢酸ェ チルで洗浄後、乾燥させ、白色固体ィ匕合物 (2.38g, 100%収率)を得た。
次に、得られた白色個体 2.38g(1.2mmol)をジクロロメタン 25ml中に懸濁させ、窒素ガ ス気流下、ァ-ソール 2.6ml(23.9mmol)を滴下して加えた。次に反応液を 0°Cまで冷却 し、トリフルォロ酢酸 25ml(325mmol)を滴下してカ卩えた。氷冷下で 80分攪拌後、反応 液にトルエン 30mlをカ卩え、 40°C以上の熱をかけないようにして減圧濃縮した。得られ た残渣の中に酢酸ェチル 100mlを加え、氷冷下で 1時間攪拌後、生じた沈殿物を濾 取し、酢酸ェチルで洗浄し、乾燥させた。濾取物を ODSカラムクロマトグラフィー (固定 相; Merck社製 Lobar LiChroprepRP- 18、移動相;ァセトニトリル/希塩酸系)で精製し た後、凍結乾燥を行うことにより、化合物 4 (780mg、 55%収率)を白色非晶質固体とし て得た。
[化 44]
Figure imgf000077_0001
化合物 4 440mg(0.241mmol)をピリジン 5ml、水 5mlに溶解し、室温にてフエ-ルイソ チオシァネート 32 /ζ 1(0.267πιπιο1)をカ卩え、室温で 4時間攪拌した。その後、反応溶液 にメタノール 20mlをカ卩えて減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチル 50mlをカ卩え、室 温にて 30分攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、酢酸ェチルで洗浄後、乾燥し、肌色 固体化合物 (472mg、 100%)を得た。
得られた肌色固体化合物 472mg(0.241mmol)をジクロロメタン 5mlに懸濁させ、 0°Cま で冷却した。次に窒素ガス気流下、氷冷下でトリフルォロ酢酸 5mlを加え、 0°Cで 40分 攪拌した。その後反応液にトルエン 10mlをカ卩え、 40°C以上の熱をかけないようにして 減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチル 50mlを加え、氷冷下で 30分攪拌した。その 後、生じた沈殿物を濾取し、酢酸ェチルで洗浄後、乾燥させた。濾取物を ODSカラム クロマトグラフィー (固定相; Merck社製 Lobar LiChroprepRP- 18、移動相;ァセトニトリ ル /希塩酸系)で精製した後、凍結乾燥を行うことにより、化合物 5 (206mg、 58%収率） を白色非晶質固体として得た。
[化 45]
Figure imgf000078_0001
脱 N末端型化合物 5 169 mg(0.099 mmol)をジメチルホルムアミド 3ml、メタノール 15m 1に溶解し、室温で 10%パラジウムカーボン粉末 170 mgをカ卩え、水素ガス気流下 1.5時 間接触還元を行った。次にパラジウムカーボン粉末を濾去し、メタノールで洗いこん だ後、得られた濾液に室温にてパラべンゾキノン 22mg(0.20mmol)をカ卩え、遮光した状 態で 17時間攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチル 90 mlを加えて室温で 30分攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、酢酸ェチルで洗浄後、乾 燥させた。茶色濾取物を ODSカラムクロマトグラフィー (固定相; Merck社製 Lobar LiC hroprepRP-18,移動相;ァセトニトリル/希塩酸系)で精製した後、凍結乾燥を行うこと により、ダイマー型化合物 6 (58mg、 46%収率)を橙色非晶質固体として得た。
[M+2H]2+ = 1572 元素分析 C H C1 N O -4HC1-25H O
148 146 4 20 50 2
計算値： C: 47.49%, H: 5.39%. N: 7.48%, CI: 7.58%, O: 32.06%
実測値： C: 47.60%, H: 5.40%. N: 7.54%, CI: 7.47%
実施例 12
[化 46]
Figure imgf000079_0001
塩酸バンコマイシン 569mg(0.383mmol)をジメチルホルムアミド 32ml、ジメチルスルホ キシド 8mlに溶解し、窒素ガス気流下室温にて 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 112mg( 0.83mmol)と PyBOP 400mg(0.77mmol)をカ卩えた。更に N-メチルモルホリン 0.58ml(5.22 mmol)をカ卩え、室温で 35分攪拌した。その後、ァミン化合物 2 150mg(0.383mmol)を加 え、室温にて 16時間攪拌した。その後、反応液を真空ポンプにて減圧濃縮し、得られ た残渣液を氷冷下攪拌した 7%食塩水中に滴下して加え、氷冷下で 10分間攪拌した。 その後、生じた白色沈殿物を濾取し、蒸留水で洗浄後、乾燥させた。その後、得られ た濾取物を酢酸ェチル 100ml中にサスペンドさせ、室温で 1時間攪拌した。その後、 沈殿物を濾取し、酢酸ェチルで洗浄後、乾燥させた。濾取物を ODSカラムクロマトグ ラフィー (固定相; Merck社製 Lobar LiChroprepRP- 18、移動相;ァセトニトリル/希塩酸 系)で精製した後、凍結乾燥を行うことにより、化合物 3(323mg, 46%)を淡黄色固体とし て得た。
[化 47]
Figure imgf000080_0001
C末端アミド化合物 3 100mg(0.054 mmol)をジメチルホルムアミド lml、メタノール 4ml に溶解し、室温で 10%パラジウムカーボン粉末 90 mgを加え、水素ガス気流下 2時間接 触還元を行った。次にパラジウムカーボン粉末を濾去し、メタノール 6mlで洗いこんだ 後、得られた濾液に室温にてパラべンゾキノン 9mg(0.083mmol)をカ卩え、遮光した状態 で 19時間攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチル 100m 1を加えて氷冷下で 30分攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、酢酸ェチルで洗浄後、乾 燥させ、ダイマー型化合物 4 (74mg、 100%収率)を橙色非晶質固体として得た。
[M+2H]2+ = 1698
元素分析 C H C1 N 0 -4.9HC1-40H 0
162 174 4 24 50 2
計算値： C: 45.27%, H: 6.07%. N: 7.82%, C1: 7.34%, 0: 33.50%,
実測値： C: 45.04%, H: 6.14%. N: 7.81%, C1: 7.08%
試験例 1
抗菌活性のインビトロ測定
(試験方法）
当業者に周知の陽イオン調整ミューラーヒントン液体培地を用いた微量液体希釈 法により、本発明化合物のいくつかについて最小発育阻止濃度 (MIC)を測定した。 用いた菌株は次のとおりである：
(結果）
本発明の化合物は、バンコマイシン耐性菌を含む種々の細菌に対して強い抗菌活 性を示した。特に以下の表に示すように、バンコマイシン耐性型 (VRE VanA)の腸炎 球菌に対しては、既存薬よりも顕著に強い活性を示した。
[表 1]
Figure imgf000081_0001
表中、 VCMはバンコマイシンを、 TEICはティコブラニンを意味する。
[0085] 製剤例
以下に示す製剤例 1〜8は例示にすぎな 、ものであり、発明の範囲を何ら限定する ことを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異 性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和 物を意味する。
製剤例 1
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
(mgZカプセル）
活性成分 250
デンプン (乾燥） 200
ステアリン酸マグネシウム 10
合計 460mg
[0086] 製剤例 2
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
(mgZ錠剤）
活性成分 250 セルロース (微結晶） 400
二酸ィ匕ケィ素（ヒューム） 10
5
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量 665mgの錠剤にする。
[0087] 製剤例 3
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量
活性成分 0. 25
エタノーノレ 25. 75
プロペラント 22 (クロロジフルォロメタン） 74. 00
合計 100. 00
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント 22の一部にカ卩え、—30 °Cに冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、 残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
[0088] 製剤例 4
活性成分 60mgを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 60mg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビュルピロリドン（水中 10%溶液） 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4. 5mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
S≤ Img
合計 150mg
活性成分、デンプン、およびセルロースは No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけて 、十分に混合する。ポリビュルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、つい で混合物を No. 14メッシュ U. S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を 50°Cで 乾燥して No. 18メッシュ U. S.ふるいに通す。あらかじめ No. 60メッシュ U. S.ふる いに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑 石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量 150mgの錠剤を得る。
[0089] 製剤例 5
活性成分 80mgを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 80mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム 2ms.
合計 200mg
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 No. 45メッシュ U. S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 200mgずつ充填する。
[0090] 製剤例 6
活性成分 225mgを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分を No. 60メッシュ U. S.のふるいに通し、あら力じめ必要最小限に加熱し て融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ 2gの型 に入れて冷却する。
[0091] 製剤例 7
活性成分 50mgを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分 50mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg
シロップ 1. 25ml
安息香酸溶液 0. 10ml
香料 q. v.
色素 q. v. 精製水を加え合計 5ml
活性成分を No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセル ロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料 を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする
[0092] 製剤例 8
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 lOOmg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、 1分間に lmlの速度で患者に静脈内投与される。
産業上の利用可能性
[0093] 本発明のグリコペプチドダイマー誘導体、その製薬上許容される塩およびそれらの 溶媒和物は、医療処置において有用であり、抗菌活性を含む生体活性を示す。従つ て、本発明は、感染性疾患、特に、動物においてグラム陽性微生物によって引き起こ される疾患を処置するための方法を提供し、本発明の化合物は、特にメチシリン耐性 ブドウ球菌によって引き起こされる感染を処置するのに有用である。また、この化合物 は、バンコマイシン耐性腸球菌 (VRE)を含む、腸球菌による感染を処置するのに有 用である。このような疾患の例には、重篤なブドウ球菌性の感染、例えば、ブドウ球菌 心内膜炎およびブドウ球菌敗血症がある。

Claims

請求の範囲 [1] 式:
[化 1]
Figure imgf000085_0001
〔式中、
z1および z2はそれぞれ独立して、
1)単結合、
2)— N =、 =N—、— NR6— (ここに、 R6は水素または低級アルキル）、 O—、— S 一、 SO および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基、またはそれら
2
の連結基、あるいは；
3)同一もしくは異なる該ヘテロ原子基力 1個もしくはそれ以上介在していてもよくか つ置換されて 、てもよ 、アルキレンまたはァルケ-レンであり；
Vおよび W環はそれぞれ独立して、置換されて!、てもよくかつ不飽和結合を有して V、てもよ 、炭素環またはへテロ環であり；
A1および A2はそれぞれ独立して、下式
1) (グリコペプチド抗生物質ァグリコン部分） (Sac— NH)— X1— Ar— X2— Y— X3 一、または
2) (グリコペプチド抗生物質の C末端残基） -X' -Ar-X'-Y-X3- ,
[式中、
(グリコペプチド抗生物質ァグリコン部分）は、公知のグリコペプチド抗生物質力 糖 部分を除いた部分、（グリコペプチド抗生物質の C末端残基）は公知のグリコペプチド 抗生物質力もペプチド鎖 C末端の OH基を除 、た部分をそれぞれ表し；
(Sac— NH)部分は、アミノ糖またはアミノ糖を含む糖鎖の部分であり；
X1、 X2および X3はそれぞれ独立して、
1)単結合
2)— N =、 =N―、— NR1— (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O—、— S 一、 SO および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基、またはそれら
2
の連結基、あるいは；
3)同一もしくは異なる該ヘテロ原子基力 1個もしくはそれ以上介在していてもよくか つ置換されて 、てもよ 、アルキレンまたはァルケ-レン；
Arは、置換されて!、てもよくかつ不飽和結合を有して 、てもよ 、炭素環またはへテ 口環、または単結合；
Yは、 NR2CO—、— CONR2— (ここに、 R2は水素または低級アルキル）、単結 合、または式：
[化 2]
Figure imgf000086_0001
(式中、 R3はアルキレン）
で示される基；
ただし、 X1、 X2、 X3、 Arおよび Yが同時に単結合となることはない]
で示される基である。〕
で示される化合物、その溶媒和物、またはそれらの製薬上許容される塩。
[化 3]
Figure imgf000086_0002
[式中、 Τ、
Figure imgf000086_0003
Vおよび W環は請求項 1における定義と同意義であり;
A1および A2はそれぞれ独立して、式：
Van - X1 - Ar - X2 - Y - X3 - [式中、
Vanは、式：
[化 4]
Figure imgf000087_0001
(式中、
RBは、 OHまたは— NHR5 (ここに、 R5は水素または置換されていてもよいアルキ ル）；
RGは、水素または置換されて 、てもよ 、アルキル；および
RDは、水素または低級アルキル）
で示される基；
X1、 X2および X3はそれぞれ独立して、
1)単結合
2)— N =、 =N―、— NR1— (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O—、— S 一、 SO および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基、またはそれら
2
の連結基、あるいは；
3)同一もしくは異なる該ヘテロ原子基力 1個もしくはそれ以上介在していてもよくか つ置換されて 、てもよ 、アルキレンまたはァルケ-レン；
Arは、置換されて!、てもよくかつ不飽和結合を有して 、てもよ 、炭素環またはへテ 口環、または単結合；
Yは、 NR2CO—、— CONR2— (ここに、 R2は水素または低級アルキル）、単結 合、または式： [化 5]
Figure imgf000088_0001
(式中、 R3はアルキレン）
で示される基；
ただし、 X1、 X2、 X3、 Arおよび Yが同時に単結合となることはない]
で示される基である]
で示される、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
式：
[化 6]
Figure imgf000088_0002
[式中、 7
Figure imgf000088_0003
Vおよび W環は請求項 1における定義と同意義であり;
A1' および A2' はそれぞれ独立して、式：
Van' -NHX' -Ar-X^Y-X3- [式中、
Van' は、式：
[化 7]
Figure imgf000089_0001
(式中、
Reは、水素または置換されて 、てもよ 、アルキル；および
RDは、水素または低級アルキル）
で示される基；
X1、 X2および X3はそれぞれ独立して、
1)単結合
2)— N =、 =N―、— NR1— (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O—、— S 一、 SO および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基、またはそれら
2
の連結基、あるいは；
3)同一もしくは異なる該ヘテロ原子基力 1個もしくはそれ以上介在していてもよくか つ置換されて 、てもよ 、アルキレンまたはァルケ-レン；
Arは、置換されて!、てもよくかつ不飽和結合を有して 、てもよ 、炭素環またはへテ 口環、または単結合；
Yは、 NR2CO—、— CONR2— (ここに、 R2は水素または低級アルキル）、単結 合、または式：
[化 8]
Figure imgf000090_0001
(式中、 R3はアルキレン）
で示される基；
ただし、 X1、 X2、 X3、 Arおよび Yが同時に単結合となることはない]
で示される基である]
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Vanが式：
[化 9]
Figure imgf000090_0002
[式中、各記号は請求項 2における定義と同意義である]。
で示される、請求項 2に記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶 媒和物。
[5] Z1および Z2がそれぞれ独立して、 N =、 =N—または—O である、請求項 1か ら 3までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[6] Vおよび W環がそれぞれ独立して、置換されて!、てもよ 、ァリール、置換されて!ヽ てもよいへテロァリール、または置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項
1から 4までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶 媒和物。
[7] Ar力 置換されて!、てもよ 、ァリールまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールで ある、請求項 1から 5までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物。
[8] X1が 2) N =、 =N―、 -NR1- (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O—
、—S—、—SO および—SO—からなる群から選択されるへテロ原子基、またはそ
2
れらの連結基、あるいは；
3)同一もしくは異なる該ヘテロ原子基力 1個もしくはそれ以上介在していてもよくか つ置換されて 、てもよ 、アルキレンまたはァルケ-レンであり；
X2、 X3、 Arおよび Yが同時に単結合である、請求項 1から 6までのいずれか記載の 化合物、その溶媒和物、またはそれらの製薬上許容される塩。
[9] A1および A2がそれぞれ独立して、式：
Van - X1 - Ar - X2 - Y - X3 -
[式中、 X1は低級アルキレン; Arは置換されて!、てもよ!/、ベンゼン環; X2は一 N =、 =N―、— NR1— (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O—、— S―、—SO 一および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基、またはそれらの連結基、
2
あるいは同一もしくは異なる該ヘテロ原子基が 1個もしくはそれ以上介在していてもよ くかつ置換されていてもよいアルキレンまたはァルケ-レン; Yは、― NHCO また は一 CONH— ;X3は単結合である]
で示される基である、請求項 2から 6までのいずれか記載の化合物、その溶媒和物、 またはそれらの製薬上許容される塩。
[10] A1および A2がそれぞれ独立して、式：
Van - X1 - Ar - X2 - Y - X3 -
[式中、 X1は低級アルキレン; Arは置換されて!、てもよ!/、ベンゼン環; X2は一 N =、 =N―、― NR1— (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、― O—、― S―、—SO 一および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基、またはそれらの連結基、 あるいは同一もしくは異なる該ヘテロ原子基が 1個もしくはそれ以上介在していてもよ くかつ置換されていてもよいアルキレンまたはァルケ-レン; Yは、 NHCO また は一 CONH— ;X3は単結合である]
で示される基であり、
Z1および Z2がそれぞれ独立して、 N =、 =N—または O—；
Vおよび W環がそれぞれ独立して、置換されていてもよいァリール、置換されてい てもよ 、ヘテロァリールまたは置換されて 、てもよ 、シクロアルキルである、請求項 2 力 6までのいずれか記載の化合物、その溶媒和物、またはそれらの製薬上許容さ れる塩。
[11] アミノ糖部分力 L—バンコサミニル、 3 デスメチル一バンコサミニル、 3 ェピ一 ノ ンコサミニル、 4ーェピーバンコサミニル、 4ーケトーバンコサミニル、アコサミニエノレ 、ァクチノサミニル、ダウノサミニル、 3—ェピーダウノサミ -ル、リストサミニル、 N—メ チル— D グルカミニル、 N ァセチルー D—ダルコサミル、または N ァシル—D —ダルコサミルである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物。
[12] 請求項 1から 10までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、または それらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。
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