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WO2005111015A1 - 置換ピロリジン誘導体 - Google Patents

置換ピロリジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2005111015A1
WO2005111015A1 PCT/JP2005/008750 JP2005008750W WO2005111015A1 WO 2005111015 A1 WO2005111015 A1 WO 2005111015A1 JP 2005008750 W JP2005008750 W JP 2005008750W WO 2005111015 A1 WO2005111015 A1 WO 2005111015A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
salt
hydrate
formula
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/008750
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hisashi Takahashi
Junichi Kuroyanagi
Rie Miyauchi
Masatoshi Nagamochi
Makoto Takemura
Isao Hayakawa
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to US11/596,318 priority Critical patent/US7977327B2/en
Priority to JP2006513559A priority patent/JP4820290B2/ja
Priority to EP05738631A priority patent/EP1757598A4/en
Publication of WO2005111015A1 publication Critical patent/WO2005111015A1/ja
Priority to US13/045,567 priority patent/US8455482B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a quinolone synthetic antibacterial agent useful as a medicament, an animal drug, a marine drug or an antibacterial preservative, and particularly to 1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (“quinoline”). Abbreviated as “mouth”.) It relates to a quinolone synthetic antibacterial drug having a 3-amino-4-aliphatic hydrocarbon-substituted pyrrolidine-1-yl group at the 7-position of the skeleton.
  • quinolone synthetic antibacterial drugs include those having a mere quinolone skeleton and 2,3 dihydro-17-oxo 7H pyrido [1,2,3-de] [l, 4] benzoxazine 6-potassium Abbreviations for "pyridobenzoxazine") and those having a quinolone mother nucleus further having a condensed ring as a basic skeleton.
  • bacteria with low sensitivity to quinolone synthetic antibacterial drugs are increasing.
  • gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus (MRSA) and pneumococcus (PRSP), which are insensitive to beta-ratatum antibiotics, and enterococci (VRE), which are insensitive to aminoglycoside antibiotics
  • MRSA Staphylococcus aureus
  • PRSP pneumococcus
  • VRE enterococci
  • Bacteria that are resistant to drugs other than quinolone synthetic antibacterial drugs, such as cocci are also increasing, and bacteria that are less sensitive to quinolone synthetic antibacterial drugs are also increasing. Therefore, especially in a clinical setting, a drug having higher efficacy against Gram-positive cocci is desired.
  • quinolone synthetic antibacterials include non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for convulsions, central effects (slight central nervous system disorders such as lightheadedness, headache, insomnia, etc.). And severe side effects such as convulsions), phototoxicity (photosensitivity), hepatotoxicity, cardiotoxicity (abnormalities observed as ECG abnormalities that induce fatal arrhythmias), and abnormal blood glucose levels.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • central effects light central nervous system disorders such as lightheadedness, headache, insomnia, etc.
  • severe side effects such as convulsions
  • phototoxicity photosensitivity
  • hepatotoxicity hepatotoxicity
  • cardiotoxicity abnormalities observed as ECG abnormalities that induce fatal arrhythmias
  • abnormal blood glucose levels abnormal blood glucose levels.
  • the following compound having a pyridobenzoxazine skeleton is also disclosed. Since the substituent at position 7 is a cis 3 amino-4 methylpyrrolidine 1 yl group, the compound is a diastereomeric mixture.
  • Patent Document 5 4-position methyl group as a substituent, 2 full O b cyclopropyl group as one in which the substituent Kino port emissions skeleton (corresponding to group) pyrrolidinyl group (corresponding to group R 2)
  • the substituent Kino port emissions skeleton corresponding to group
  • pyrrolidinyl group corresponding to group R 2
  • the following compound having the following formula is disclosed (the definition of the substituent in this compound in Patent Document 5 is the same as that defined in Document 5, and even if the same symbol is used, Irrelevant to the definition of.), But unsubstituted cyclopropyl groups are said to be preferred.
  • Patent Document 6 does not disclose a halogenocyclopropyl group as the 1-position substituent at all.
  • Patent Document 7 discloses an ethyl group as a 4-position substituent of a pyrrolidinyl group, but in a specific example, the 1-position substituent of the quinolone skeleton is limited to an unsubstituted cyclopropyl group. I have.
  • Patent Documents 8 and 9 also disclose an ethyl group as the 4-position substituent (corresponding to the group R 1 ) of the pyrrolidinyl group (Patent Documents 8 and 9 define the substituent in this compound. This is defined in Reference 8 etc., and the same symbol is irrelevant to the definition of the substituent in the present specification.), And the 1-position substituent of the quinolone skeleton is an unsubstituted cyclo. Propyl group.
  • Patent Documents 10 and 11 disclose the following compounds.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2917010
  • Patent Document 2 US Patent No. 5587386
  • Patent Document 3 European Patent Specification No. 208210
  • Patent Document 4 U.S. Pat.No. 4,753,953
  • Patent Document 5 JP-A-63-264461
  • Patent Document 6 U.S. Pat. No. 4,855,292
  • Patent Document 7 JP-A-64-83068
  • Patent Document 8 International Publication No. 96Z22988 pamphlet
  • Patent Document 9 Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-259561
  • Patent Document 10 European Patent No. 242789
  • Patent Document 11 U.S. Pat.No. 4,868,810
  • Non-Patent Document 1 edited by Hiroyuki Kobayashi, Clinical Application of New Quinolones, Pharmaceutical Journal (2001)
  • Non-Patent Document 2 International Journal of Antimicrobial Agents, Volume 16, Page 5 (2000)
  • Non-Patent Document 3 Journal of Antimicrovial Chemotherapy, Vol. 33, p. 685 (1994)
  • the present invention provides a quinolone antibacterial agent having a strong antibacterial activity and high selective toxicity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria and having high safety without side effects such as convulsions.
  • the purpose of the present invention is to provide a remedy for diseases.
  • the present inventors have found that they exhibit almost the same antibacterial activity as known quinolone-based synthetic antibacterial agents, and also have high safety as an antibacterial agent and a therapeutic agent for infectious diseases, thereby completing the present invention. That is, the present invention provides the following general formula (I): [0025]
  • R 1 represents a hydrogen atom or a force representing an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a substituted carboxyl group derived from an amino acid, a dipeptide or a tripeptide;
  • R 2 is a force representing a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group includes a hydroxyl group, an amino group, and a halogen atom.
  • R 3 represents an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms;
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • R 6 represents a halogenocycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms;
  • R 7 is a hydrogen atom, a phenyl group, an acetomethyl group, a bivaloyloxymethyl group, an ethoxycarbol group, a choline group, a dimethylaminoethyl group, a 5-indanyl group, a phthalidyl group, a 5-alkyl-2-oxo 1, (3) Dioxol-4-ylmethyl group, (3) ethoxy-2-oxobutyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms, or a phenyl group composed of an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms and a fuel group.
  • X 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • A is a nitrogen atom or a formula ( ⁇ ): [0027] [Dani 8]
  • X 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • X 2 and the above-mentioned R 6 may form a cyclic structure including a part of the mother nucleus, and the ring formed in this manner may have an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom.
  • This ring may be further included as a constituent atom of the ring, and may be further substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • the present invention also relates to 7-[(3S, 4S) -3amino-4ethylpyrrolidine-1-yl] -6-fluoro-1-[(1R, 2S) -2- (S) -fluoro Rocyclopropyl] — 1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-capronic acid, a salt thereof or a hydrate thereof; 7-[(3S, 4S) -3-amino-4-ethylpyrrolidine-1-yl] —6 Fluoro 1 — [(1R, 2S) —2 fluorocyclopropyl] —1,4 dihydro-18-methyl 4-oxoquinoline 3-potassic acid, a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • the present invention also provides a drug, an antibacterial agent, and a therapeutic agent for infectious diseases, comprising the compound represented by the formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for treating a disease, which comprises administering an effective amount of the compound represented by the formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • a method for treating infectious diseases comprising administering an effective amount of the compound represented by the formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • the present invention also provides a method for producing a medicament, which comprises mixing the compound represented by the formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • the present invention further provides a use of the compound represented by the formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof for production of a medicament;
  • the substituted pyrrolidine derivative of the present invention has almost the same antibacterial activity against dalam-positive bacteria and gram-negative bacteria as compared with known quinolone-based synthetic antibacterial drugs, but has a convulsant-inducing action and a clastogenicity-inducing action. Has weak security. Therefore, the substituted pyrrolidine derivatives of the present invention are useful as antibacterial agents and therapeutic agents for infectious diseases.
  • R 1 is a force representing a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a substituted carbon group derived from an amino acid, a dipeptide or a tripeptide.
  • R 2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 1 and R 2 include a linear alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, and an n-pentyl group, or an isopropyl group.
  • R 1 and R 2 are both hydrogen atoms, or one of them is a hydrogen atom and the other is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Further, it is particularly preferable that both the powers which are hydrogen atoms or one of them is a hydrogen atom and the other is a S-methyl group.
  • R 1 is a substituted carboyl group derived from an amino acid, a dipeptide or a tripeptide.
  • the compound (I) is useful as a prodrug.
  • Substituents for obtaining such a prodrug include, for example, amino acids such as glycine, alanine, and aspartic acid, and glycine. Examples include dipeptides such as glycine, glycine-alanine, and alanine-alanine, and substituted carboxyl groups, which are also derived from tripeptides such as glycine glycine-alanine and glycine-alanine-alanine.
  • the alkyl group includes a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkoxy group strength Group strength The selected group may be substituted.
  • the hydroxyl group or amino group is substituted for the alkyl group, those substituted on the terminal carbon atom of the alkyl group are more preferable.
  • the alkyl group having a hydroxyl group those having up to 3 carbon atoms, such as hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxypropyl group and 3-hydroxypropyl group, are preferred.
  • alkyl group having an amino group those having up to 3 carbon atoms, such as an aminomethyl group, a 2-aminoethyl group, a 2-aminopropyl group, and a 3-aminopropyl group, are preferred.
  • the alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, and a halogen atom is preferably a fluorine atom.
  • the number of fluorine atoms may be any number up to the mono-substitution force and the perfluoro-substitution. Examples include a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, and the like.
  • the alkyl group When the alkyl group is substituted with an alkylthio group or an alkoxy group, the alkyl group may be linear or branched, and the alkyl group may be linear or branched, and the alkyl group may be linear or branched.
  • the alkyl group having an alkylthio group is preferably an alkylthiomethyl group, an alkylthioethyl group or an alkylthiopropyl group, and more preferably an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms. More preferred examples include a methylthiomethyl group, an ethylthiomethyl group, and a methylthioethyl group.
  • the alkyl group having an alkoxy group is preferably an alkoxymethyl group, an alkoxyshethyl group, or an alkoxypropyl group, and more preferably an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. More preferred are a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group and a methoxyethyl group.
  • an ethyl group, an n-propyl group, an n- examples include a linear alkyl group such as butyl group and n-pentyl group, or a branched alkyl group such as isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group and tert-butyl group, and preferably ethyl group, n-propyl group and isopropyl group. Particularly preferred is an ethyl group.
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • a cyclopropyl group or a cyclobutyl group is preferable, and a cyclopropyl group is particularly preferable.
  • Examples of the alkyl group having 2 to 6 carbon atoms include a butyl group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, an isopropyl group, and the like, and a butyl group or an isopropyl group.
  • a butyl group is preferable.
  • Echiru group is particularly preferred.
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and both are preferably hydrogen atoms.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include the same groups as described above.
  • the halogenoalkyl cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms represented by R 6, means one or two halogen atoms (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, etc.) the cycloalkyl group substituted with I do.
  • a cycloalkyl group a monohalogenocyclopropyl group or a dihalogenocyclopropyl group is preferred, and a monofluorocyclopropyl group is particularly preferred.
  • R 7 a hydrogen atom, a phenyl group, an acetomethyl group, a bivaloyloxymethyl group, an ethoxycarbon group, a choline group, a dimethylaminoethyl group, a 5-indanyl group, a phthalidyl group, Alkyl 2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl group, 3-acetoxy-2-oxobutyl group, the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms, and the alkylene group having 1 to 6 carbon atoms and phenol And a phenylalkyl group.
  • the alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms means a methyl group substituted by the above-mentioned alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, and a propoxymethyl group.
  • Can be Examples of the phenylalkyl group consisting of an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms and a phenyl group include a phenylmethyl group and a phenylethyl group.
  • R 7 hydrogen atom is particularly preferable.
  • esters useful as synthetic intermediates include, for example, Examples include kill esters, benzyl esters, alkoxyalkyl esters, phenylalkyl esters, and phenyl esters.
  • Esters useful as prodrugs are those that are readily cleaved in vivo to form the free form of the carboxylic acid.
  • acetomethyl ester for example, acetomethyl ester, bivaloyloxymethyl ester, ethoxycarbonyl ester, choline ester, dimethylaminoethyl ester, 5-indanyl ester, phthalidinyl ester, 5-alkyl 2-oxo-1,3-dioxole 4-yl Examples include methyl ester and 3-acetoxy 2-oxobutyl ester.
  • X 1 is a hydrogen atom or a halogen atom, and a hydrogen atom or a fluorine atom is preferred, and a fluorine atom is particularly preferred.
  • X 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include those described above.
  • the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms may be an alkoxy group from which the alkyl group power is also derived. Among them, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and a methyl group or a methoxy group is particularly preferable.
  • the partial structure may be a cyclic structure in which X 2 and R 6 include a part of the quinolone skeleton.
  • the ring formed here is particularly preferably a 6-membered ring whose size is preferably a 5- to 7-membered ring.
  • the ring formed may be saturated or unsaturated.
  • the cyclic structure may contain an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom as a ring-constituting atom, and may be further substituted with the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the cyclic structure formed preferably contains an oxygen atom and is further substituted with a methyl group.
  • the partial structure forming the cyclic structure is preferably a structure of the formula: —OCH—CH (—CH) — (the rightmost carbon atom is bonded to a nitrogen atom).
  • 3-amino-4 is a substituent at the 7-position (in the case of a pyridobenzoxazine skeleton, it is a substituent at the 10-position).
  • the aliphatic group-substituted pyrrolidine— 1—yl group has the following formula (B):
  • the 3,4-cis isomer is preferable, and more preferably, poma (3S, 4S)-rooster or poma (3S, 4R)-rooster, especially in (3S, 4S) configuration U, with certain formulas (B1) being preferred.
  • the stereochemical environment of the halogenocyclopropyl group of R 6 is preferably such that the halogen atom and the quinolone carboxylic acid skeleton have a 1,2-cis configuration with respect to the cyclopropane ring.
  • the “cis configuration” means that a halogen atom and a quinolone carboxylic acid skeleton are in a cis configuration with respect to a cyclopropane ring.
  • the cis configuration includes the (1R, 2S) -configuration and the (1S, 2R) configuration, of which the former is preferable.
  • the compound of the present invention represented by the above formula (I) has a diastereomer in its structure, but when the compound of the present invention is administered to an animal or a human, the compound also forms a single diastereomarker. It is preferable to administer.
  • Consisting of a single diastereomer refers to a case in which other diastereomers are included to the extent that they do not affect the physical constants and activities more than when no other diastereomer is contained.
  • the term “stereochemically single” means that when an optical isomer is present, it has an effect on physical constants and activities that are not limited to the case where a compound is composed of only one optically active isomer.
  • the compound (I) of the present invention is a compound in which the 3-position and the 4-position in the 7-position substituent have the (3S, 4S) configuration and the halogenocyclopropyl group of R 6 has the (1R, 2S) configuration. Or those having the (3S, 4S) configuration, but those having the above-mentioned pyridobenzoxazine skeleton are particularly preferable considering the quinolone skeleton.
  • the compound (I) of the present invention may be in a free form! /! May be an acid addition salt or a salt of a carboxyl group.
  • Acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide and phosphate; methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate And organic acid salts such as carboxylic acid salts such as sulfonic acid salts, acetate salts, citrate salts, maleate salts, fumarate salts, and lactate salts.
  • salt of the carboxyl group examples include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt; ammonium salt, triethylamine salt, N-methyldalcamine And tris (hydroxymethyl) amino methane salt.
  • free form, acid addition salt or salt of the carboxyl group of the compound (I) of the present invention may exist as a hydrate.
  • Specific examples of the compound (I) of the present invention include the following: 7-[(3S, 4S) -3amino-4ethylpyrrolidine-1-yl] -6fluorol-[(1R, 2S) -2- (S) -Funoleolocyclopropinole] -1,4 Dihydro-1-methoxy-14-oxoquinoline 3-capronic acid, a salt thereof or a hydrate thereof (Compound No.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced by various methods.
  • Preferred examples include, for example, a compound represented by the general formula (VI-1) or (VI-2):
  • X 2 is a leaving group
  • Q is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound power represented by or the COOR 7 part of these compounds is COOBF or
  • R 4 and R 5 are as defined above.
  • the compound can be produced by reacting with a 3 amino-4 aliphatic substituted pyrrolidine derivative represented by or a salt thereof.
  • the compound of the formula (VII) can be prepared at the time of use by removing the protecting group during the reaction of the compound in which the nitrogen atom in the ring is protected. Prolapse
  • the leaving group x 2 includes a methanesulfo-loxy group, a trifluoromethanesulfo-loxy group
  • a substituted sulfoxy group such as a benzenesulfoxy group and a toluenesulfoxy group, or a halogen atom.
  • the addition salt include those described above. Details of the production method are described in International Publication No. 02Z40478 pamphlet and Japanese Patent Application No. 2003-336864.
  • the reaction between the boron chelate compound and the compound of the formula (VII) may be carried out in the presence of a base, and after the reaction, the boron chelate moiety can be cleaved by hydrolysis in the presence of the base. May be specifically carried out according to a known method.
  • Boc is tert butoxycarbonyl - represents Le group
  • Cbz represents a Penji Honoré oxy Cal Boniru group
  • X 3 represents a leaving group nucleophilic substitution reactions
  • R 8 is it is as defined above R 3.
  • step 1 the nucleophilic substitution reaction (step 2) is performed on the hydroxymethyl group portion of (3S, 4S) 1 benzyloxycarbol-3 (tert-butoxycarbonyl) amino-hydroxymethylpyrrolidine.
  • step 2 the nucleophilic substitution reaction
  • step 3S, 4S) -11-benzyloxycarbonyl-13- (tert-butoxycarbol) amino-1-hydroxymethylpyrrolidine can be produced according to the method described in International Publication No. 99Z65918 pamphlet.
  • the leaving group includes, for example, a substituted sulfonyloxy group, preferably a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group, particularly p-toluenesulfonyl group. Two / reoxy groups are preferred. Also desorption The group may be a halogen atom, in which case a bromine or iodine atom is preferred. The conditions for the introduction reaction of the substituted sulfonyloxy group and the halogenation may be those commonly used.
  • a carbon-carbon bond is formed by a nucleophilic substitution reaction.
  • the reaction reagent generally, an organic alkyllithium reagent used for a coupling reaction with a halogenated alkyl, a Grignard reagent, an organic copper reagent used for an S2-type substitution reaction (for example, dialkyl
  • the reaction can be usually performed using a solvent inert to an organic metal (an ether solvent such as getyl ether or tetrahydrofuran).
  • an ether solvent such as getyl ether or tetrahydrofuran.
  • the reagent those prepared for sale or use, or those prepared in a reaction system can be used.
  • the deprotection of the 1-position of the pyrrolidine ring in step 3 is not particularly limited as long as it is performed under the condition that other functional groups and steric configurations are not changed.
  • a benzyloxycarbonyl group is used as the protecting group at position 1
  • catalytic reduction using a palladium catalyst is generally used.
  • ammonium formate or the like may be used as a hydrogen source.
  • an organic silane such as triethylsilane
  • strong acid conditions for example, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid and trifluoroacetic acid
  • sodium liquid ammonia perch reduction conditions
  • the acidification of the hydroxymethyl group in step 4 is not particularly limited as long as it is a condition usually performed.
  • the oxidizing reagent include ruthenium reagents such as Dess-Martin reagent, dimethyl sulfoxide (including swan oxidizing), tetrapropylammonium-dimethyl palthenate (TPAP) Z4-methylmorpholine pentoxide (NMO), Chromium oxide reagents such as pyridinium chlorothalomerate (PCC) and Collins reagents.
  • the oxidation reaction or post-treatment of the reaction is preferably carried out under conditions that do not cause isomerization of the formyl group at the 4-position of the pyrrolidine ring [isomerization from (4S) -isomer to (4R) -isomer].
  • the unnecessary enantiomer [(4R) -isomer] may be separated by an operation such as chromatography.
  • purify products that are favored by the Dess-Martin oxidation reaction It is preferable to use it in the next step without using it.
  • step 5 the carbonyl group of the aldehyde is methyleneated.
  • a Dietschich reaction is usually used, but it is preferable to carry out the reaction under conditions where the above-mentioned isomerization does not occur.
  • a method using an organotitanium reagent such as a Tetsube reagent, a Grubyus reagent, or a Nozaki Lombard reagent may be used. It is preferable to use jode methane.
  • step 6 it is necessary to remove the protecting group at the 1-position of the pyrrolidine ring while maintaining the carbon-carbon double bond of the vinyl group or the bilydene group at the 4-position of the pyrrolidine ring.
  • Examples of such conditions include a method using barium hydroxide in addition to the strong acid conditions described in Step 3.
  • a method using sodium-liquid ammonia is preferred.
  • a carbene or carbenoid
  • the reagents used in the reaction include diazomethane Z zinc copper complex, iodomethane / getyl zinc, iodomethane / samarium iodide, dibromomethane Z nickel complex, and diazomethane Z transition metal complex represented by diazomethane Z palladium complex.
  • diazomethane Z-palladium acetate complex is preferred.
  • Step 8 can be performed under the same conditions as in step 3.
  • the conditions under which the cyclopropane ring is not cleaved or rearranged by catalytic reduction (catalytic hydrogenolysis reaction) using a transition metal catalyst are used.
  • a permanganate such as lead tetraacetate or potassium permanganate, sodium periodate (using a ruthenium catalyst), chromic acid, silver oxide, hypochlorous acid, etc. It can be carried out with sodium acid-sodium dihydrogen phosphate, hydrogen peroxide, or the like. Of these, sodium hypochlorite-sodium dihydrogen phosphate is preferred.
  • the esterification reaction of the carboxylic acid in step 10 includes, for example, a method in which an alcohol is allowed to act in the presence of an acid catalyst such as sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, or fluoroboric acid; (Method via activated ester, method for activating alcohol;), O-alkylation method using diazomethane, etc., method using alkene and alkyne under acid catalyst, alkylation method via carboxylate, acid anhydride And a method via an acid nodogeni-dani. Of these, the method using diazomethane is preferred.
  • the ester is converted to a tertiary alcohol by adding an organometallic reagent to the ester.
  • the reagent used in the reaction examples include a Grignard reagent, an organic lithium reagent, an organic cerium reagent, an organic titanium reagent, an organic zinc reagent, an organic aluminum reagent, an organic copper reagent, and an organic samarium reagent.
  • the reaction is usually performed using an inert solvent (an ether solvent such as getyl ether or tetrahydrofuran) for the organic metal.
  • an ether solvent such as getyl ether or tetrahydrofuran
  • the Dal-Yard reagent which is preferably a Grignard reagent, an organolithium reagent or an organic cerium reagent, is preferred.
  • the reaction is desirably carried out in a temperature range of -30 to 0 ° C in order to avoid the above-mentioned isomerism.
  • the tertiary alcohol derivative is dehydrated and converted to an alkene.
  • the reaction can be a general dehydration (elimination) reaction, such as acid-catalyzed dehydration using sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid, dehydration using alumina as a catalyst, sulfonating agents, esterifying agents, etc. (E.g., salt-forming thionyl-pyridine), 1,2-elimination reaction of an ester or a sulfonate (e.g., a base acts on a substituted sulfonyloxy group), and methanesulfonyl chloride.
  • U which is preferred.
  • step 13 the carbon-carbon double bond of the bi-lidene group is converted to an isopropyl group by catalytic reduction.
  • the reduction of the carbon-carbon double bond and the deprotection at the 1-position can be performed simultaneously.
  • a catalytic hydrogen conversion reaction using ammonium formate or the like instead of hydrogen gas can be used.
  • a reduction reaction using an organic metal salt Z metal hydride reagent for example, cobalt chloride Z sodium hydride or the like
  • a hydroboration reaction for example, a hydroboration reaction, or a protonation reaction may also be used.
  • Step 14 is the same as step 3.
  • step 15 the absolute configuration of the formyl group at the 4-position of the pyrrolidine ring is converted from the (4S) form to the (4R) form.
  • This isomeridani is prepared in an appropriate solvent using an organic base such as triethylamine or 1,8 diazabicyclo [5.4.0] pandecane 7 (DBU), or potassium carbonate, sodium hydroxide or the like.
  • DBU pandecane 7
  • Triethylamine is preferred.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range of -78 to 40 ° C. If the conversion rate of the isomerization is less than 100%, the required enantiomer (4R) is converted to the chromatogram. What is necessary is just to separate and refine
  • step 16 it is preferable to use force methyltriphenylphospho-dimethylbromide which can be carried out in the same manner as in step 5.
  • Step 17 is the same as step 13
  • step 18 is the same as step 3. Steps 16 to 18 can be performed simultaneously.
  • the compound (I) of the present invention can be produced from the compound represented by the above general formula (VI-1) or (VI-2) and (VII), for example, by the following method.
  • the production method will be described with reference to the compound of Compound No. 1 in Examples described later.
  • Compound (4) can be obtained by dissolving compound (2) in an appropriate solvent and reacting 3- (tert-butoxycarbonyl) amino-4 aliphatic substituted pyrrolidine (3) in the presence of a base.
  • the protective group include a tert-butyloxycarbol (Boc) group, a benzyloxycarbol group, a p-methoxybenzyloxycarbol group, an acetyl group, a methoxyacetyl group, a trifluoroacetyl group, Pivaloyl, formyl, benzoyl, tert-butyl, benzyl, trimethylsilyl, isopropyldimethylsilyl and the like can be used.
  • Bases include carbonates, bicarbonates or hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals, trialkylamines such as triethylamine, N, N diisopropylethylamine, pyridine, 1,8 diazabicycloundecene. , N-methylbiperidine and the like can be used, but triethylamine is preferred.
  • the solvent used should not interfere with the reaction.
  • N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, acetonitrile, ethanol, dimethylacetamide, tetrahydrofuran or N-methylpyrrolidone are preferred, and dimethylsulfoxide or sulfolane is particularly preferred. Better.
  • the compound (1-1) of the present invention can be obtained by hydrolyzing the compound (4) and then removing the protecting group for the amino group.
  • the hydrolysis of compound (4) may be carried out under the conditions usually used. For example, it can be carried out by allowing a base to act in an alcohol solvent such as methanol or ethanol. Triethylamine is preferred as the base.
  • the reaction is preferably performed under ice cooling. Deprotection can be carried out under conditions suitable for the protecting group used, for example, by treating the hydrolyzate with concentrated hydrochloric acid. After completion of the reaction, the reaction solution is made basic with, for example, an aqueous sodium hydroxide solution.
  • the target product can be obtained by using a carboxylic acid conjugate instead of the compound (4) which is a boron chelate conjugate.
  • the compound (I) of the present invention has almost the same strong antibacterial activity as a known quinolone synthetic antibacterial agent, and has a high safety with weak seizure-inducing and clastogenic effects. And as a pharmaceutical for fish, or as a pesticide or food preservative.
  • the dosage may range from 5 Omg to: Lg per adult per day, more preferably from 100 to 500 mg power S.
  • the dosage for animals depends on the purpose of administration, the size of the animal to be treated, the type and extent of the infected pathogen, and is generally 1 to 200 mg / kg of animal body weight per day. 5 ⁇ : Better than LOOmg power. This daily dose is administered once a day or divided into 2 to 4 times. The daily amount may exceed the above amount if necessary! ,.
  • the compound (I) of the present invention is active against a wide range of microorganisms that cause various infectious diseases, and can treat, prevent or reduce diseases caused by these pathogens.
  • bacteria or bacteria-like microorganisms in which the compound of the present invention is effective include Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, Hemolytic streptococci, Enterococci, Pneumococci, Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citropobacter, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas, Pseudomonas aeruginosa, Infenolenza, Acinetobacter, Campylobacter, Trachoma chlamydia and the like.
  • Diseases caused by these pathogens include folliculitis, cough, syphilis, erysipelas, cellulitis, lymphatic (node) inflammation, whitlow, subcutaneous abscess, sweat glanditis, acne condensate, infection Ulcers, perianal abscess, mastitis, trauma, burns, superficial secondary infections such as surgical wounds, pharyngolaryngitis, acute bronchitis, tonsillitis, chronic bronchitis, bronchiectasis, diffuse generalized Bronchitis, secondary infection of chronic respiratory disease, pneumonia, pyelonephritis, cystitis, prostatitis, epididymitis, gonococcal urethritis, nongonococcal urethritis, cholecystitis, cholangitis, bacillary dysentery, enteritis, uterus Adnexitis, intrauterine infection, Bartholin's adenitis
  • tuberculosis bacteria Mycobacterium tuberculosis, M. bovius, M. africanum
  • atypical acid-fast bacteria M. kansasii, M. Marainam, M. scrofasem, M. avium, M. intracellulare, M. xenobi, M. fortiyutum, M. Ceronnay
  • Mycobacterial infections caused by these pathogens can be broadly classified into three categories: tuberculosis, atypical mycobacteriosis, and leprosy.
  • Mycobacterium tuberculosis infection includes lung, chest, trachea 'bronchi, lymph nodes, systemic dissemination, bone joints, meninges, brain, digestive organs (intestines, liver), skin, mammary glands, eyes, middle ear, It is found in the pharynx, urinary tract, male genitals, female genitals, etc.
  • the main organ affected by atypical mycobacteriosis is the lung, and other types include local lymphadenitis, skin and soft tissue, osteoarthritis, and systemic dissemination.
  • infectious diseases of animals for example, genus Escherichia, Salmonella, Nosulella, Hemophilus, Bordetella, Staphylococcus, Mycoplasma, and the like.
  • Specific diseases include coliform disease, chicken dysentery, chicken typhoid disease, poultry cholera, infectious coryza, staphylococcal disease, mycoplasma infection, etc. in birds, and Escherichia coli, salmonellosis, pastrella disease, and hemophilus infection in pigs.
  • the antibacterial agent containing the compound (I) of the present invention can be prepared by selecting an appropriate preparation according to the administration method and preparing various preparations which are usually used.
  • Examples of the dosage form of the antibacterial drug containing the compound of the present invention include tablets, powders, granules, capsules, solutions, syrups, elixirs, oily and aqueous suspensions, and the like. Injectables may be used as stabilizers, preservatives, solution adjuvants, etc., and may contain solutions that may contain them. It may be a formulation. Also, multiple doses may be stored in the same container, or one dose may be stored in a container.
  • external preparations include solutions, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, lotions, sprays and the like.
  • Solid preparations may contain pharmaceutically acceptable additives together with the active compound.
  • additives include fillers, binders, disintegrants, solution enhancers, Examples include wetting agents and lubricants.
  • Liquid preparations include solutions, suspensions, emulsions, and the like, and may contain suspending agents, emulsifiers, and the like as additives.
  • Acetic acid or sodium hydroxide 0.5 to 2 g ethyl ethyl noroxybenzoate 0.5 lg 100g in total
  • IR (ATR) v cm _1 3321, 2966, 2937, 2877, 1684, 1525, 1454, 1417, 1
  • the reaction solution was washed with chloroform (50 mL ⁇ 3), and the aqueous layer was cooled with ice.
  • the aqueous solution of lOmolZl sodium hydroxide was adjusted to pH 12.0, then adjusted to pH 7.4, and extracted with chlorophonolem (200 mLX2).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by recrystallization from ethanol, and dried under reduced pressure to give the title compound (65.0 mg, 12%) as pale-brown crystals.
  • the reaction solution was transferred to a separatory funnel using ImolZl hydrochloric acid (20 mL), washed with chloroform (50 mL), and the aqueous layer was ice-cooled. Next, the mixture was adjusted to pH 7.4 and extracted with a black-mouthed form (200 mL ⁇ 2). After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by recrystallization from a mixed solvent system of ethanol and 28% aqueous ammonia (10: 1), and dried under reduced pressure to obtain 176 mg (79%) of the title compound as yellow crystals.
  • thimagnesium bromide (3.6 mL, 3.2 mmol, 0.89 M tetrahydrofuran solution) was added dropwise to a suspension of copper iodide (38 mg) in getyl ether (1 mL).
  • 3S, 4S) -1 1-Benzyloxycarbol 3- (tert-butoxycarbonyl) amino-4- (p-toluenesulfo-roxy) methylpyrrolidine (400mg, 0.792mmol) in getyl ether (4mL) was dropped. The temperature was gradually raised to 10 ° C, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • IR (ATR) v cm _1 3383, 2929, 2871, 1616, 1541, 1429, 1313, 1051, 9 28, 804.
  • the obtained crystals were mixed with ethanol (45 mL), water (5 mL) and triethylamine (10 mL), and heated under reflux for 3 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform (100 mL), and the organic layer was washed with a 10% aqueous solution of citric acid (50 mL) and saturated saline (50 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. .
  • the obtained crystals were dissolved by adding ethanol (90 mL) and water (10 mL), and triethylamine (20 mL) was added, followed by heating under reflux for 3 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in chloroform (300 mL), washed with a 10% aqueous solution of citric acid (200 mL) and saturated saline (100 mL), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, concentrated hydrochloric acid was added at room temperature to dissolve the solid, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • the reaction solution was washed with chloroform (50 mL), the aqueous layer was diluted, the precipitated crystals were collected by filtration, recrystallized and purified from ethanol, and dried under reduced pressure to give the title compound (1.44 g, 59.4% ) Was obtained as yellow crystals. Further, the pH of the hydrochloric acid-acidified aqueous layer was adjusted to pH 7.7 with an aqueous sodium hydroxide solution, followed by extraction with chloroform (100 mL ⁇ 2), drying over anhydrous sodium sulfate, filtration, and concentration of the filtrate under reduced pressure. did. The obtained crystals were recrystallized from 2-propanol and purified to give 90 mg (4.6%) as a free form of the title compound.
  • the aqueous layer was extracted with dichloromethane (30 mL XI), and the organic layer was washed with 0.05 mol Zl aqueous sodium hydroxide solution (60 mL) and saturated saline (100 mL), and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.90 g, 91%) as a colorless oil.
  • the crystals collected by filtration are suspended in a mixed solution of ethanol (10 mL) and water (2 mL), and triethylamine (3 mL) is added thereto. The mixture was heated under reflux for 5 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in chloroform (100 mL), washed with a 10% aqueous solution of citric acid (30 mL), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, concentrated hydrochloric acid (5 mL) was added to the resulting yellow solid under ice-cooling, and the mixture was stirred for 45 minutes.
  • the reaction mixture was transferred to a separatory funnel using 4 mol Zl hydrochloric acid (5 mL), washed with chloroform (50 mL X 7), and the aqueous layer was cooled with ice to make a lOmol Zl sodium hydroxide aqueous solution into kazane-free PH12.0. [This pH 7.4 [This was adjusted, and Kuhonorem (70ml ⁇ X3)] was extracted. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by recrystallization from ethanol, and dried under reduced pressure to give 188 mg (64%) of the title compound as yellow crystals.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in chloroform (200 mL), washed with a 10% aqueous solution of citric acid (50 mL), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, concentrated hydrochloric acid (10 mL) was added to the yellow solid at room temperature, and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • the reaction solution was transferred to a separatory funnel using ImolZl hydrochloric acid (10 mL), washed with chloroform (50 mL ⁇ 2), and the aqueous layer was cooled with ice to make a lOmolZl sodium hydroxide aqueous solution to pH 12.0.
  • the pH was adjusted to 7.4 and extracted with chlorophonolem (200 mL ⁇ 3).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by recrystallization from a mixed solvent system of ethanol Z28% ammonia water (25: 1), and dried under reduced pressure to obtain 130 mg (45%) of the title compound as yellow crystals.
  • (3S) -1-benzyloxycarbol-3- (tert-butoxycarbol) amino-4 isopropylprolpyrrolidine 300mg, 832 11101
  • methanol 10111 solution, 10% palladium on carbon catalyst (300mg)
  • 10% palladium-carbon catalyst 300 mg was added again to the filtrate, and the mixture was stirred under a normal pressure hydrogen atmosphere for 1 hour.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to give (3S) -3 (tert-butoxycarbol) amino-4 isopropylpyrrolidine (172 mg, quantitative) as a colorless amorphous As obtained.
  • (3S) —3- (tert-Butoxycarbol) amino-4-isopropylpyrrolidine (172 mg, 752 / zmol) in dimethylsulfoxide (2 mL) was added to (3S) -9,10 difluoro-2 , 3 Dihydro-3-methyl-7-oxo7H pyrido [1,2,3-de] [l, 4] benzoxazine 6-difluoroborane complex of rubonic acid (247 mg, 752 mol) and triethylamine (1261, 902 mol) ) And stirred at room temperature for 20 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethanol (50 mL), water (2 mL) and triethylamine (1 mL) were added, and the mixture was heated under reflux in a 100 ° C. oil bath for 4 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate (100 mL x 2), washed with a 10% aqueous solution of citric acid (100 mL) and saturated saline (50 mL), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. Dried.
  • IR (ATR) v cm _1 3383, 3317, 2947, 2889, 1716, 1618, 1535, 1437, 1 398, 1346, 1315, 1284, 1232.
  • Triethylamine (30 mL) was added, and the mixture was heated to ice-cooling and stirred for 45 minutes. A 10% aqueous solution of citric acid (100 mL) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (200 mL ⁇ 2), and the organic layer was washed with saturated saline (100 mL). After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude aldehyde as a pale yellow oil.
  • Triethylamine (0.50 mL, 3.59 mmol) was added to a dichloromethane (10 mL) solution of the above crude aldehyde compound (2.5 g, 7.18 mmol), stirred at room temperature for 24 hours, and triethylamine (0.50 mL, 3.59 mmol) was added. The mixture was further stirred for 24 hours. Silica gel (100 g) was added to the reaction solution, and after stirring for 24 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and allowed to stand for 24 hours.
  • the crystals collected by filtration were suspended in a mixed solution of ethanol (10 mL) and water (2 mL), and triethylamine (3 mL) was added thereto. The mixture was heated to reflux on a 90 ° C. oil bath for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in chloroform (100 mL), washed with a 10% aqueous citric acid solution (30 mL), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, concentrated hydrochloric acid (5 mL) was added to the resulting yellow solid under ice-cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • IR (ATR) v cm “ 1 2978, 2937, 2875, 1718, 1614, 1572, 1522, 1462, 1 379, 1325, 1254, 1207.
  • Methyl iodide (7151, 11.5 mmol) was added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours.
  • the layer was adjusted to pH 10 with a lOmolZl aqueous sodium hydroxide solution, then adjusted to pH 7.4, and extracted with chlorophonolem (100 mL X 3).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by recrystallization from ethanol, and dried under reduced pressure to give 89.Omg (64%) of the title compound as pale yellow crystals.
  • IR (ATR) v cm _1 3319, 2976, 1684, 1522, 1417, 1363, 1243, 1160, 7 37, 692.
  • IR (ATR) v cm _1 3365, 3217, 2956, 1678, 1520, 1365, 1244, 1167, 1 061, 906, 627.
  • the obtained crystals were mixed with 90% ethanol (100 mL) and triethylamine (20 mL), and then heated to reflux for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in chloroform (200 mL), and washed with a 10% aqueous solution of citric acid (100 mL) and saturated saline (50 mL). After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in concentrated hydrochloric acid, and then washed with chloroform (50 mL). Water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were purified by recrystallization from ethanol to give 900 mg (50.3%) of the title compound as yellow crystals.
  • the obtained crystals were mixed with 90% ethanol (100 mL) and triethylamine (20 mL), and then heated to reflux for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in chloroform (300 mL), and washed with a 10% aqueous solution of citric acid (200 mL) and saturated saline (100 mL). After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in concentrated hydrochloric acid, diluted with water, and washed with black form (50 mL). After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the precipitated crystals were recrystallized and purified from ethanol and a small amount of water to obtain 1.40 g (57.5%) of the title compound as yellow crystals.
  • IR (ATR) v cm _1 3217, 2993, 2808, 1701, 1620, 1523, 1458, 1360, 1
  • the solution was added dropwise to a prepared solution of a magnesium salt in ethyl acetate (40 mL). After stirring at an external temperature of 50 ° C. for 16 hours, a 10% aqueous solution of citric acid was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate (200 mL ⁇ 2). Saturated aqueous sodium bicarbonate After washing with the liquid (100 mL) and saturated saline (100 mL), the mixture was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the aqueous layer was ice-cooled, and the aqueous solution of sodium hydroxide and sodium hydroxide was adjusted to pH 12.0, then adjusted to pH 7.4, and extracted with black-mouthed form (100 mL X 3). After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by recrystallization from hot ethanol, and dried under reduced pressure to give 145 mg (50.1%) of the title compound as pale yellow crystals.
  • reaction solution [this ethanol (20 mL) and water (5 mL) was added and dissolved, and triethylamine (5 mL) was added, and the mixture was heated under reflux on a 90 ° C oil bath for 3 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate (200 mL), and washed with a 10% aqueous solution of citric acid (50 mL), water (50 mL ⁇ 6) and saturated saline (50 mL), and the obtained organic layer was dried.
  • Triethylamine was added to a dichloromethane (280 mL) solution of (3R, 4S & 3S, 4R) -3 hydroxy-14-isopropyl-12-oxo-1-[(1R) phenyl-pyrrolidine (14.lg, 57.Ommol). (17.5 mL, 125 mmol), and methanesulfonyl chloride (8.82 mL, 114 mmol) was added dropwise under ice cooling.
  • the reaction system was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform (150 mL ⁇ 2) and washed with water (100 mL) and saturated saline (100 mL). After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (form-form-methanol 19: 1) to give 6.90 g (97%) of the title compound as yellow crystals.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and a 9: 1 mixed solution of ethanol: water (55 mL) and triethylamine (3 mL) were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 2 hours.
  • the reaction system was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform (150 mL ⁇ 2) and washed with water (100 mL) and saturated saline (100 mL). After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (form: methanol 19: 1) to give 2.09 g (84%) of the title compound as yellow crystals.
  • Antibacterial activity of the compound of the present invention is measured according to the standard method specified by the Japanese Society of Chemotherapy, and the results are shown in MIC gZmL) (Table 1). In the table, S. aureus 870307 and S. pneumonia J24 are quinolones.
  • the compounds of the present invention have almost the same antibacterial activity as known quinolone synthetic antibacterial agents widely used against both Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria including resistant bacteria. showed that.
  • a test substance was prepared by dissolving the compound of the present invention (Compound Nos. 1, 2 and 3) and Comparative Compounds A and B in 5% glucose, respectively.
  • the dose was administered in the tank. For 30 minutes from the start of administration, the individual cages were observed for seizures and death. The administration was performed according to the method of Ueda et al. (Reference 1).
  • Chromosome samples were prepared after treating Chinese hamster lung-derived cell lines (CHLZIU) in the logarithmic growth phase with a culture solution containing the test substance for 24 hours.
  • a culture solution Eagle's MEM (Nissui Pharmaceutical) medium (15% FBS-MEM) containing 15% fetal bovine serum was used.
  • Frequency of cells showing chromosome abnormalities involves correction of Yates;! C 2 - a test analyzes the difference between the negative control group and the test substance-treated group with a significance level of one side 5%, Do include GAP /, if (TA) is shown as a percentage (structural abnormality induction rate TA%). Table 5 shows the results.
  • Reference 1 The Japan Society for Environmental Mutation, MMS Subcommittee, "Atlas of Chromosome Abnormality Due to Chemical Substances", Asakura Shoten, 1998.
  • Comparative Compound E no significant increase in chromosomal abnormalities was observed up to 30 gZmL, but at 50 gZmL or more, a large number of mitosis and ski pair-like chromosomes presumably due to mitotic inhibition were observed and could be evaluated. Did not. Comparative conjugates C and D exhibited clastogenic effects at 30 / z gZmL or more. The comparative conjugate C was too strong to observe chromosomes due to cytotoxicity at 100 / z gZmL.

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Description

明 細 書
置換ピロリジン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、動物薬、水産用薬又は抗菌性の保存剤として有用なキノロン合 成抗菌薬に関し、特に、 1, 4—ジヒドロ— 4—ォキソキノリン— 3—カルボン酸（「キノ口 ン」と略す。）骨格の 7位に 3 ァミノ— 4—脂肪族炭化水素基置換ピロリジン— 1—ィ ル基を有するキノロン合成抗菌薬に関する。尚、キノロン合成抗菌薬には、単なるキ ノロン骨格を有するものの他に、 2, 3 ジヒドロ一 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3- de] [l, 4]ベンズォキサジン 6—力ルボン酸（「ピリドベンズォキサジン」と略す。）の 如く更に縮合環を有するキノロン母核を基本骨格とするものも含まれる。
背景技術
[0002] キノロン合成抗菌薬は、ノルフロキサシンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改 善され、ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤に発展し、多くの化合物が臨床の 場に供されている。
[0003] しかし、近年、臨床の場ではキノロン合成抗菌薬に対して低感受性菌が増加しつつ ある。例えば、グラム陽性菌において、 β ラタタム系抗生物質に非感受性の黄色ブ ドウ球菌 (MRSA)や肺炎球菌 (PRSP)、そしてアミノ配糖体系抗菌薬に非感受性の 腸球菌 (VRE)などのグラム陽性球菌の如くキノロン合成抗菌薬以外の薬剤に耐性 の菌であって、更にキノロン合成抗菌薬に低感受性の菌も増加している。従って、特 に臨床の場では、グラム陽性球菌に対する有効性が更に高い薬剤が望まれている。
[0004] また、キノロン合成抗菌薬の一部にっ ヽては、非ステロイド性の抗炎症剤 (NSAID s)との服用による痙攣、中枢作用（ふらつき、頭痛、不眠などの軽度な中枢神経障害 、及び痙攣などの重篤な副作用）、光毒性 (光線過敏症)、肝毒性、心毒性 (致死的 不整脈を誘発する心電図異常として観察される異常)、血糖値異常等の副作用の誘 発が明ら力となっており、より安全性の高いキノロン合成抗菌薬の開発が求められて いる (例えば、非特許文献 1参照)。
[0005] 一方、キノロン合成抗菌薬の抗菌活性、体内動態及び安全性には、キノロン骨格の 7位 (又はそれに相当する位置）に存在する置換基の構造が大きく影響することが知 られて 、る。キノロン骨格の 7位が 3—ァミノ 4 メチルピロリジン 1—ィル基で置 換されたキノロン誘導体は、グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して強い抗菌活性 を有することが知られている（例えば、非特許文献 2、 3参照)。
[0006] し力し、上記の 3 アミノー 4—メチルピロリジン一 1—ィル基で置換されたキノロン 誘導体の多くは、置換又は無置換ピペラジニル基を置換基として有するキノロン誘導 体と比較して、染色体異常の発現率、細胞毒性及びマウスやラットの骨髄小核誘発 作用が強い上に、選択毒性が低いために、細菌だけでなく真核生物の細胞に対して も作用し (非特許文献 3参照）、医薬又は動物薬としての使用は困難であり、実際にこ れまで臨床に供されたものはない。
[0007] 本発明の化合物に関連する、 7位が 3 アミノー 4 アルキルピロリジン 1ーィル 基で置換されたキノロン誘導体として下記のものが知られて ヽる（特許文献 1及び 2参 照)。
[0008] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0009] この一般式における置換基の定義は、特許文献 1等において定義されたものであ つて、同じ記号であっても本明細書における置換基の定義とは無関係である。また、 具体的に開示されたィ匕合物は、ピロリジニル基 (基 R2に相当）の 4位置換基カ チル 基の化合物だけである。
[0010] 特許文献 3及び 4には、下記構造のものが開示されている力 ピロリジニル基の 4位 置換基としてメチル基のみが例示されている（この化合物における置換基の定義は、 特許文献 3等において定義されたものであって、同じ記号であっても本明細書にお ける置換基の定義とは無関係である。 ) o [0011] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0012] 更に、下記のピリドベンズォキサジン骨格のものも開示されている力 7位置換基が シス 3 アミノー 4 メチルピロリジン 1 ィル基であるため、当該化合物はジァス テレオマー混合物となる。
[0013] [化 3]
Figure imgf000005_0002
[0014] 特許文献 5には、ピロリジニル基 (基 R2に相当）の 4位置換基としてメチル基、キノ口 ン骨格の 1位置換基 (基 に相当）として 2—フルォロシクロプロピル基を有する下記 化合物が開示されているが（特許文献 5におけるこの化合物における置換基の定義 は、当該文献 5において定義されたものであって、同じ記号であっても本明細書にお ける置換基の定義とは無関係である。）、無置換のシクロプロピル基が好ましいとされ ている。
[0015] [化 4]
Figure imgf000005_0003
[0016] 特許文献 6には、 1位置換基としてハロゲノシクロプロピル基については全く開示さ れていない。 [0017] 特許文献 7には、ピロリジニル基の 4位置換基としてェチル基が開示されているが、 具体例はなぐし力もキノロン骨格の 1位置換基は無置換のシクロプロピル基に限定 されている。
[0018] 特許文献 8及び 9には、ピロリジニル基の 4位置換基 (基 R1〖こ相当）としてェチル基 も開示されているが（特許文献 8及び 9におけるこの化合物における置換基の定義は 、当該文献 8等において定義されたものであって、同じ記号であっても本明細書にお ける置換基の定義とは無関係である。）、キノロン骨格の 1位置換基は無置換のシクロ プロピル基である。
[0019] [化 5]
Figure imgf000006_0001
[0020] 更に、特許文献 10及び 11には、下記化合物が開示されている。
[0021] [化 6]
Figure imgf000006_0002
[0022] 特許文献 1 :特許第 2917010号明細書
特許文献 2：米国特許第 5587386号明細書
特許文献 3：欧州特許第 208210号明細書
特許文献 4:米国特許第 4753953号明細書
特許文献 5：特開昭 63 - 264461号公報
特許文献 6：米国特許第 4855292号公報 特許文献 7：特開昭 64— 83068号公報
特許文献 8：国際公開第 96Z22988号パンフレット
特許文献 9：特開平 8 - 259561号公報
特許文献 10 :欧州特許第 242789号明細書
特許文献 11 :米国特許第 4886810号明細書
非特許文献 1 :小林宏行編、ニューキノロン剤の臨床応用、医薬ジャーナル社 (2001 年）
非特許文献 2 :インターナショナル ジャーナル ォブ アンチミクロビアル エージェ ンッ、第 16卷、第 5頁（2000年）
非特許文献 3 :ジャーナル ォブ アンチミクロビアル ケモセラピー、第 33卷、第 685 頁（1994年）
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0023] 従って、本発明は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して強力な抗菌活性と高い 選択毒性を有し、し力も痙攣等の副作用のない高い安全性を有するキノロン系抗菌 剤及び感染症治療薬を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0024] 本発明者らは、斯カる実情に鑑み、鋭意検討した結果、下記一般式 (I)で表わされ る化合物、その塩、又はそれらの水和物が、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して
、公知のキノロン系合成抗菌薬とほぼ同等な抗菌活性を示し、しかも抗菌薬及び感 染症治療薬として高い安全性を兼ね備えていることを見出し、本発明を完成させた。 すなわち、本発明は、下記一般式 (I)： [0025] [化 7]
Figure imgf000008_0001
[0026] [式中、 R1は、水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基を表わす力、あるいはァミノ 酸、ジペプチド又はトリペプチド由来の置換カルボ-ル基を表わし；
R2は、水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基を表わす力 R1及び R2のいずれか 一方又は両方がアルキル基の場合は、当該アルキル基には、水酸基、アミノ基、ハロ ゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基及び炭素数 1から 6のアルコキシ基から なる群力 選ばれる基が置換して 、てもよ ヽ；
R3は、炭素数 2〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のァルケ-ル基又は炭素数 3〜6の シクロアルキル基を表わし；
R4及び R5は、各々独立に、水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基を表わし； R6は、炭素数 3〜6のハロゲノシクロアルキル基を表わし；
R7は、水素原子、フエ-ル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、ェトキ シカルボ-ル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジル基、 5 アルキルー2 ォキソ 1, 3 ジォキソールー 4ーィルメチル基、 3 ァセトキシ 2 ォキソブチル基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜7のアルコキシメチル 基又は炭素数 1〜6のアルキレン基とフエ-ル基とから構成されるフエ-ルアルキル 基を表わし；
X1は、水素原子又はハロゲン原子を表わし；
Aは、窒素原子又は式 (Π) : [0027] [ィ匕 8]
Figure imgf000009_0001
[0028] (式中、 X2は、炭素数 1〜6のアルキル基又は炭素数 1〜6のアルコキシ基を表わす
1S また、この X2と上記の R6とは、母核の一部を含んで環状構造を形成してもよぐこ のようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を環の構成原子と して含んでいてもよぐ更にこの環には、置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のァ ルキル基が置換していてもよい。 )
で表わされる部分構造を表わす。 ]
で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物を提供する。
[0029] 本発明はまた、 7— [ (3S, 4S)— 3 アミノー 4 ェチルピロリジン一 1—ィル]—6 —フルオロー 1— [ (1R, 2S)— 2— (S)—フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ 8—メトキシー 4 ォキソキノリンー3—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物； 7- [ (3S, 4S)— 3 アミノー 4 ェチルピロリジン— 1—ィル]—6 フルオロー 1—[ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4—ォキソ キノリン 3—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物；
(3S)— 10— [ (3S, 4S)—3 ァミノ— 4 ェチルピロジジン— 1—ィル ]—9 フルォ 口一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3— de] [l, 4]ベン ズォキサジン 6—カルボン酸、その塩又はそれらの水和物を提供する。
[0030] 本発明はまた、前記式 (I)で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物を有効 成分とする医薬、抗菌薬及び感染症治療薬を提供する。
[0031] 本発明はまた、前記式 (I)で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物の有効 量を投与することを特徴とする疾病の治療方法；
前記式 (I)で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物の有効量を投与すること を特徴とする感染症の治療方法を提供する。
[0032] 本発明はまた、前記式 (I)で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物を配合 することを特徴とする医薬の生産方法；
前記式 (I)で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物を配合することを特徴と する抗菌薬の生産方法；
前記式 (I)で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物を配合することを特徴と する感染症治療薬の生産方法を提供する。
[0033] 本発明は更に、前記式 (I)で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物の、医 薬の生産のための使用；
前記式 (I)で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物の、抗菌薬の生産のた めの使用；
前記式 (I)で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物の、感染症治療薬の生 産のための使用を提供する。
発明の効果
[0034] 本発明の置換ピロリジン誘導体は、公知のキノロン系合成抗菌薬と比較して、ダラ ム陽性菌及びグラム陰性菌に対する抗菌活性はほぼ同等であるが、痙攣誘発作用 及び染色体異常誘発作用が弱ぐ高い安全性を有する。従って、本発明の置換ピロ リジン誘導体は、抗菌薬及び感染症治療薬として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0035] 前記式 (I)で表わされる本発明の化合物の各置換基にっ 、て説明する。
[0036] R1は水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基を表わす力、あるいはアミノ酸、ジぺ プチド又はトリペプチド由来の置換カルボ-ル基である。また、 R2は、水素原子又は 炭素数 1〜6のアルキル基である。 R1及び R2で示される炭素数 1〜6のアルキル基と しては、例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、 n ブチル基、 n ペンチル 基等の直鎖状アルキル基又はイソプロピル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert —プチル基等の分枝鎖状アルキル基が挙げられる。 R1及び R2としては、共に水素原 子であるか、又はいずれか一方が水素原子で、他方が炭素数 1〜6のアルキル基で あることが好ましい。更に、共に水素原子である力 又はいずれか一方が水素原子で 、他方力 Sメチル基であることが特に好ましい。
[0037] また、 R1がアミノ酸、ジペプチド又はトリペプチド由来の置換カルボ-ル基である式
(I)の化合物はプロドラッグとして有用である。このようなプロドラッグを得るための置 換基としては、例えば、グリシン、ァラニン、ァスパラギン酸等のアミノ酸類、グリシン グリシン、グリシンーァラニン、ァラニンーァラニン等のジペプチド類、及びグリシン グリシン一ァラニン、グリシン一ァラニン一ァラニン等のトリペプチド類力も導かれる置 換カルボ二ル基を挙げることができる。
[0038] R1及び R2のいずれか一方又は両方がアルキル基であるとき、当該アルキル基には 、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基及び炭素数 1〜 6のアルコキシ基力 なる群力 選ばれる基が置換して 、てもよ 、。当該アルキル基 に水酸基又はアミノ基が置換する場合、これらはアルキル基の末端の炭素原子上に 置換したものがより好まし 、。水酸基を有するアルキル基としては炭素数 3までのもの がよぐヒドロキシメチル基、 2 ヒドロキシェチル基、 2 ヒドロキシプロピル基、 3 ヒ ドロキシプロピル基等が好ましい。また、アミノ基を有するアルキル基としては炭素数 3 までのものがよぐアミノメチル基、 2 アミノエチル基、 2 ァミノプロピル基、 3 アミ ノプロピル基等が好ましい。
アルキル基にハロゲン原子が置換する場合、アルキル基は、炭素数 1から 6の直鎖 状又は分枝状のいずれでもよぐハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフ ッ素原子の数は、モノ置換力 パーフルォロ置換までのいずれでもよい。モノフルォ ロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル 基等を例示することができる。
アルキル基にアルキルチオ基又はアルコキシ基が置換する場合、アルキル基は直 鎖状又は分枝状の 、ずれでもよく、アルキルチオ基又はアルコキシ基もアルキル基 は直鎖状又は分枝状の 、ずれでもよ 、。アルキルチオ基を有するアルキル基として はアルキルチオメチル基、アルキルチオェチル基、アルキルチオプロピル基が好まし ぐ更にはアルキルチオ基も炭素数 1から 3までのものが好ましい。更に好ましいもの として、メチルチオメチル基、ェチルチオメチル基、メチルチオェチル基を挙げること ができる。また、アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アル コキシェチル基、アルコキシプロピル基が好ましぐ更にはアルコキシ基も炭素数 1か ら 3までのものが好ましい。更に好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル 基、メトキシェチル基を挙げることができる。
[0039] R3で示される炭素数 2〜6のアルキル基としては、ェチル基、 n—プロピル基、 n— ブチル基、 n ペンチル基等の直鎖状アルキル基又はイソプロピル基、イソブチル基 、 sec ブチル基、 tert ブチル基等の分枝鎖状アルキル基が挙げられ、ェチル基 、 n プロピル基又はイソプロピル基が好ましぐ特にェチル基が好ましい。炭素数 3 〜6のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル 基、シクロへキシル基等が挙げられ、シクロプロピル基又はシクロブチル基が好ましく 、特にシクロプロピル基が好ましい。炭素数 2〜6のァルケ-ル基としては、ビュル基 、 1 プロべ-ル基、 2—プロべ-ル基、イソプロべ-ル基等が挙げられ、ビュル基又 はイソプロべ-ル基が好ましぐ特にビュル基が好ましい。これらの R3の中で、ェチル 基が特に好ましい。
[0040] R4及び R5としては、各々独立に、水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基であり、 共に水素原子であることが好ましい。炭素数 1〜6のアルキル基としては、前記と同様 なちのを挙げることがでさる。
[0041] R6で示される炭素数 3〜6のハロゲノシクロアルキル基とは、 1又は 2個のハロゲン 原子 (フッ素原子、塩素原子、臭素原子等)で置換された前記のシクロアルキル基を 意味する。このようなシクロアルキル基としては、モノハロゲノシクロプロピル基又はジ ハロゲノシクロプロピル基が好ましぐ特にモノフルォロシクロプロピル基が好まし 、。
[0042] R7としては、水素原子、フエ-ル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基 、エトキシカルボ-ル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリ ジル基、 5 アルキル 2 ォキソ 1, 3 ジォキソールー 4ーィルメチル基、 3 ァ セトキシー 2 ォキソブチル基、前記炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜7のアル コキシメチル基及び炭素数 1〜6のアルキレン基とフエ-ル基とからなるフエ-ルアル キル基が挙げられる。炭素数 2〜7のアルコキシメチル基は、前記炭素数 1〜6のアル コキシ基で置換されたメチル基を意味し、具体的には、メトキシメチル基、エトキシメチ ル基、プロポキシメチル基等が挙げられる。炭素数 1〜6のアルキレン基とフエ-ル基 とからなるフエ-ルアルキル基としては、具体的には、フエ-ルメチル基、フエネチル 基等が挙げられる。これらの R7のうちで、特に水素原子が好ましい。
[0043] カルボン酸部分がエステルとなったキノロンカルボン酸誘導体は、合成中間体ゃプ ロドラッグとして有用である。合成中間体として有用なエステルとしては、例えば、アル キルエステル類、ベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フエ-ルァ ルキルエステル類及びフエ-ルエステル類が挙げられる。プロドラッグとして有用なェ ステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなェ ステルである。例えば、ァセトキシメチルエステル、ビバロイルォキシメチルエステル、 エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、 5—ィ ンダニルエステル、フタリジニルエステル、 5 アルキル 2 ォキソ 1, 3 ジォキ ソール 4 ィルメチルエステル、 3 ァセトキシ 2 ォキソブチルエステル等が挙 げられる。
[0044] X1は、水素原子又はハロゲン原子であり、水素原子又はフッ素原子が好ましぐ特 にフッ素原子が好ましい。
[0045] Aで示される部分構造において、 X2は炭素数 1〜6のアルキル基又は炭素数 1〜6 のアルコキシ基である。炭素数 1〜6のアルキル基としては前記のものを挙げることが できる。また、炭素数 1〜6のアルコキシ基はそのアルキル基力も導かれるアルコキシ 基でよい。これらのうちで、炭素数 1〜3のアルキル基又は炭素数 1〜3のアルコキシ 基が好ましぐ特にメチル基又はメトキシ基が好ましい。また、当該部分構造は、 X2と R6とがキノロン骨格の一部を含んで形成された環状構造であってもよ 、。ここで形成 される環は、 5〜7員環の大きさが好ましぐ 6員環が特に好ましい。また形成される環 は飽和でも不飽和でもよい。当該環状構造は、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を 環の構成原子として含んでいてよぐ更に前記炭素数 1〜6のアルキル基で置換され ていてもよい。形成される環状構造としては、酸素原子を含み、更にメチル基で置換 されていることが好ましい。当該環状構造を形成する部分構造としては、式：—O C H—CH (— CH )—の構造 (右端の炭素原子が窒素原子に結合する）のものが好ま
2 3
しい。
このような部分構造を有する本発明の化合物 (I)としては、下記式 (A)で表わされる ピリドベンズォキサジン骨格を基本とするものが好ましい。 [0046] [化 9]
Figure imgf000014_0001
[0047] [式中、矢印は、前記ピロリジン環への結合手であり、 X1及び R7は前記定義のとおり である。 ]
[0048] 本発明の式 (I)の化合物にぉ 、て、 7位の置換基 (ピリドベンズォキサジン骨格の場 合は、 10位の置換基である。）である 3 ァミノ— 4—脂肪族基置換ピロリジン— 1— ィル基は次の式 (B) :
[0049] [化 10]
Figure imgf000014_0002
[0050] で表されるが、この 3位及び 4位の不斉炭素に由来して、この置換基部分だけに依存 して 4種類の光学異性体が存在することとなる。このうちでは 3, 4—シス体が好ましく 、より好ましく ίま（3S, 4S)—酉己置又 ίま（3S, 4R)—酉己置のものであり、特に（3S, 4S) 配置である式（B1)のものが好ま U、。
[0051] [化 11]
Figure imgf000014_0003
[式 (Β)及び式 (B1)において、
Figure imgf000014_0004
R4及び R5は前記定義のとおりである。 ] [0053] また、 R6のハロゲノシクロプロピル基の立体化学的な環境は、シクロプロパン環に関 し、ハロゲン原子とキノロンカルボン酸骨格が 1, 2—シス配置であることが好ましい。 ここで、「シス配置」とは、シクロプロパン環に関し、ハロゲン原子とキノロンカルボン酸 骨格とがシス配置であることを意味する。シス配置としては、（1R, 2S)—配置及び（1 S, 2R) 配置があるが、これらのうちで前者が好ましい。
[0054] 前記式 (I)で表わされる本発明の化合物は構造上ジァステレオマーの存在するも のであるが、本発明の化合物を動物、あるいはヒトに投与する際は、単一のジァステ レオマーカもなるものを投与することが好まし 、。「単一のジァステレオマーからなる」 とは、他のジァステレオマーを全く含有しない場合だけでなぐ物理定数や活性に対 して影響を与えな 、程度に他のジァステレオマーが含まれて 、る場合であってもよ ヽ 。また、「立体化学的に単一」とは、光学異性体が存在する場合に、 1種の光学活性 体のみによって化合物が構成されている場合だけでなぐ物理定数や活性に対して 影響を与えない程度に他の光学活性体が含まれている場合を含む。本発明の化合 物（I)としては、 7位置換基において 3位及び 4位が（3S, 4S) 配置であって、かつ R6のハロゲノシクロプロピル基が（1R, 2S) 配置であるもの、又は（3S, 4S) 配置 であるものが好ましいが、キノロン骨格を含めて考えると前記のピリドベンズォキサジ ン骨格を有するものが特に好まし 、。
[0055] 本発明の化合物 (I)は、遊離体のままでもよ!/ヽが、酸付加塩又はカルボキシル基の 塩としてもよい。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化 水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類;メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩類、酢酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フ マル酸塩、乳酸塩等のカルボン酸塩類などの有機酸塩類を挙げることができる。カル ボキシル基の塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ 金属塩類；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩類；アンモニゥム塩 、トリエチルァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、トリス一（ヒドロキシメチル）ァミノメタン 塩などを挙げることができる。また、本発明の化合物 (I)の遊離体、酸付加塩又は力 ルボキシル基の塩は、水和物として存在することもある。
[0056] 本発明の化合物（I)の具体例としては、以下のものを挙げることができる； 7-[(3S, 4S)— 3 アミノー 4 ェチルピロリジン— 1—ィル]—6 フルオロー l—[ (1R, 2S)—2—(S)—フノレォロシクロプロピノレ]—1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ一 4— ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号 1)； 7-[(3S, 4S)— 3 アミノー 4 ェチルピロリジン— 1—ィル]—6 フルオロー 1—[ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4—ォキソ キノリン 3—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号 2)；
(3S)— 10— [ (3S, 4S)—3 ァミノ— 4 ェチルピロジジン— 1—ィル ]—9 フルォ 口一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3— de][l, 4]ベン ズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号 3)； 7-[(3S, 4S)— 3 ァミノ一 4 プロピルピロリジン一 1—ィル]—6 フルォロ一 1 -[(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォ キソキノリン 3—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号 4)；
7-[(3S, 4S)— 3 ァミノ一 4 プロピルピロリジン一 1—ィル]—6 フルォロ一 1 -[(1R, 2S)— 2 フノレォロシクロプロピノレ]— 8—メチノレ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォ キソキノリン 3—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号 5)；
(3S)— 10— [ (3S, 4S)—3 ァミノ— 4 プロピルピロリジン— 1—ィル ]—9 フル オロー 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3— de][l, 4] ベンズォキザジン 6—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号 6)； (3S)-10-[(3S, 4S)— 3 ァミノ— 4 ビュル— 1—ピロジジ-ル ]—9 フルォロ -2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3— de][l, 4]ベン ズォキザジン 6—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号 7)； 7-[(3S, 4S)— 3 アミノー 4 シクロプロピルピロリジン一 1—ィル]—6 フルォロ — 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号 8)； (3S)— 10— [ (3S, 4S)—3 ァミノ— 4 シクロプロピルピロリジン— 1—ィル ] 9 —フルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3— de][ 1, 4]ベンズォキザジン 6—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号 9); (3S)— 10— [ (3S)—3 アミノー 4—イソプロプロピル— 1 ピロリジ-ル]— 9 フ ルォ口一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3— de][l, 4] ベンズォキザジン 6—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物（ィ匕合物番号 10)； (3S)— 10— [ (3S, 4R)—3 ァミノ— 4 ェチルピロリジン— 1—ィル ]—9 フルォ 口一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3— de][l, 4]ベン ズォキザジン 6—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物（ィ匕合物番号 11)； 7— [(3S, 4S)— 3 ェチル 4 メチルァミノピロリジン一 1 ィル] 6 フルォロ — 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物（ィ匕合物番号 12)； (3S)— 10— [ (3S, 4S)—3 ェチル—4—メチルァミノピロリジン— 1—ィル ] 9— フルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3— de][l, 4]ベンズォキザジン 6 カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号 13 ) ;
7-[(3S, 4S)— 3 ァミノ— 4 ェチルピロジジン— 1—ィル] 1— [(1R, 2S)— 2 -フルォロシクロプロピル] 8 メチル 1 , 4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリン 3— カルボン酸、その塩又はそれらの水和物（化合物番号 14)；
7— [(3S, 4S)— 3 ェチル 4 メチルァミノピロリジン一 1 ィル] 6 フルォロ — 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メチル 1, 4 ジヒドロ一 4— ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物（ィ匕合物番号 15)； 7— [(3S, 4S)— 3 アミノー 4 イソプロピルピロリジン一 1 ィル] 6 フルォロ — 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メチル 1, 4 ジヒドロ一 4— ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物（ィ匕合物番号 16)； 6 フルォロ 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 7— [(3S, 4S)— 3 —イソプロピル一 4—メチルァミノピロリジン一 1—ィル]—8—メチル 1, 4ージヒドロ 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物（ィ匕合物番号 17) これらのうちで、特に、 7— [(3S, 4R)— 3 アミノー 4 ェチルピロリジン一 1—ィ ル] 6 フルォロ 1 [ ( 1R, 2S)— 2—（S) フルォロシクロプロピル] 1, 4— ジヒドロ 8—メトキシー4 ォキソキノリン 3—カルボン酸、その塩又はそれらの水 和物（化合物番号 1)； 7— [ (3S, 4R) 3 アミノー 4 ェチルピロリジン 1 ィル] — 6 フルォロ一 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8 ーメチルー 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物（ィ匕合物 番号 2)、又は（3S)— 10— [ (3S, 4R)—3 アミノー 4 ェチルピロリジン— 1—ィル ]—9 フルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3— de] [l, 4]ベンズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物（ィ匕合物 番号 3)が好ましい。
[0058] 式 (I)で表わされる本発明の化合物は、種々の方法により製造されるが、好ましい 一例を挙げれば、例えば、一般式 (VI— 1)又は (VI— 2)：
[0059] [化 12]
Figure imgf000018_0001
[0060] [R6、 R'、 X1及び Aは前記定義のとおりであり；
X2は脱離基であり；
Qは炭素数 1〜6のアルキル基である。 ]
[0061] で表わされる化合物力、あるいはこれらの化合物の COOR7部分が COOBFや
2
-COOB (OAc) 等に変換されたホウ素キレートイ匕合物に対して、一般式 (VII)：
2
[0062] [化 13]
[0063]
Figure imgf000018_0002
、 R4及び R5は前記定義のとおりである。 ]
[0064] で表わされる 3 アミノー 4 脂肪族置換ピロリジン誘導体又はその付加塩と反応さ せることによって製造できる。尚、式 (VII)の化合物は、環内の窒素原子が保護され た化合物力 反応時にこの保護基を脱離して用時調製して使用することもできる。脱 離基 x2としては、メタンンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基
、ベンゼンスルホ-ルォキシ基、トルエンスルホ -ルォキシ基等の置換スルホ -ルォ キシ基又はハロゲン原子が挙げられる。付加塩としては、前記のものが挙げられる。 製造法の詳細については、国際公開第 02Z40478号パンフレット、特願第 2003— 336864号明細書等に記載がある。また、ホウ素キレート化合物を用いて反応を実施 するとき、このホウ素キレートイ匕合物は公知の方法に従って製造することができる。更 に、ホウ素キレート化合物と式 (VII)の化合物との反応は、塩基存在下に実施すれば よぐ反応後は、このホウ素キレート部分は塩基存在下に加水分解することで切断で き、これらは具体的には公知の方法にしたがって実施すればよい。
次に、 3 アミノー 4 脂肪族置換ピロリジン誘導体、特に（3S, 4S) 3 アミノー 4 脂肪族置換ピロリジン誘導体の代表的な製造方法を説明するが、この例に限定 されるものではない。
[0066] [化 14]
Figure imgf000020_0001
工程 4
18
Figure imgf000020_0002
[0067] [式中、 Bocは、 tert ブトキシカルボ-ル基を表わし； Cbzは、ペンジノレオキシカル ボニル基を表わし; X3は、求核置換反応の脱離基を表わし; R8は、前記 R3で定義し たとおりである。 ]
[0068] 工程 1では、（3S, 4S) 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3 （tert ブトキシカ ルポ-ル）アミノーヒドロキシメチルピロリジンのヒドロキシメチル基部分に求核置換反 応（工程 2)のための脱離基を導入する。尚、（3S, 4S)— 1一べンジルォキシカルボ ニル一 3— (tert ブトキシカルボ-ル）アミノ一ヒドロキシメチルピロリジンは、国際公 開第 99Z65918号パンフレットに記載の方法に準じて製造できる。脱離基としては、 例えば、置換スルホニルォキシ基が挙げられ、メタンスルホ-ルォキシ基、トリフルォ ロメタンスルホ-ルォキシ基、ベンゼンスルホ -ルォキシ基又は p トルエンスルホニ ルォキシ基が好ましぐ特に p—トルエンスルホ二/レオキシ基が好ましい。また、脱離 基としては、ハロゲン原子でもよぐその場合は臭素原子又はヨウ素原子が好ましい。 置換スルホニルォキシ基の導入反応及びハロゲンィ匕の条件は、通常使用する条件 でよい。
[0069] 工程 2では、求核置換反応により炭素 炭素結合を形成する。反応試薬としては、 一般に、ハロゲンィ匕アルキルとのカップリング反応に用いられる有機アルキルリチウム 試薬、グリニャール試薬、 S 2型置換反応に用いる有機銅試薬 (例えば、ジアルキル
N
銅リチウム 'リチウムハライド、ジアルキル銅リチウム 'ルイス酸錯体等のギルマン試薬) などが挙げられる。これらのうちで、メチルリチウムが好ましい。反応は、通常、有機金 属に不活性な溶媒 (ジェチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒)を 用いて行うことができる。また、試薬は、巿販又は用時調製したもの、又は反応系にて 調製したものを使用することができる。
[0070] 工程 3のピロリジン環 1位の脱保護は、他の官能基や立体配置を変化させない条件 で行うのであれば特に制限されない。例えば、 1位の保護基としてベンジルォキシカ ルポ二ル基を使用する場合、パラジウム触媒による接触還元が一般的に使用される
1S 水素ガスの代わりにギ酸アンモ-ゥムなどを水素源として用いてもよい。その他、 トリェチルシランなどの有機シランを用いる方法、強酸条件 (例えば、臭化水素酸 酢酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸 トリフルォロ酢酸）、ナトリウム 液体アンモニア (パーチ還元条件)を用いる方法などがある。水素雰囲気下、パラ ジゥム触媒を使用するのが好まし 、。
[0071] 工程 4のヒドロキシメチル基の酸ィ匕は、通常実施される条件であれば特に制限され ない。酸ィ匕試薬としては、例えば、デスマーチン試薬、（スワン酸ィ匕を含めた)ジメチ ルスルホキシド、テトラプロピルアンモ-ゥム パールテネート（TPAP) Z4—メチル モルホリン N ォキシド（NMO)などのルテニウム試薬、ピリジ-ゥム クロロタロメ一 ト (PCC)ゃコリンズ試薬など酸化クロム試薬が挙げられる。酸化反応又は反応の後 処理は、ピロリジン環 4位のホルミル基の異性化 [ (4S)—体から (4R)—体への異性 ィ匕]が起こらない条件下に行うのが好ましい。異性ィ匕が起きた場合は、不要なェナン チォマー [ (4R)—体]をクロマトグラフィーなどの操作にて分離すればよい。上記の 酸化条件のうちでは、デスマーチン試薬による酸化反応が好ましぐ生成物を精製す ることなく次工程に使用するのが好ましい。
[0072] 工程 5では、アルデヒドのカルボ-ル基をメチレン化する。メチレン化反応としては、 通常、ゥイツティヒ反応が使用されるが、上記異性化が起こらない条件下に行うのが 好ましい。テツべ試薬、グルビユス試薬、野崎 ロンバート試薬などの有機チタン試 薬を用いる方法でもよ 、。ジョードメタンを使用するのが好ま 、。
[0073] 工程 6では、ピロリジン環 4位のビニル基又はビ-リデン基の炭素 炭素二重結合 を保持しつつ、ピロリジン環 1位の保護基を除去することが必要である。このような条 件としては、工程 3で挙げた強酸条件の他、水酸化バリウムを用いる方法が挙げられ る。ナトリウム—液体アンモニアを用いる方法が好ましい。
[0074] 工程 7では、炭素 炭素二重結合にカルベン (又はカルべノイド）を付加させてシク 口プロパン環を形成する。反応に使用される試薬としては、ジョードメタン Z亜鉛 銅 錯体、ジョードメタン/ジェチル亜鉛、ジョードメタン/ヨウ化サマリウム、ジブロモメタ ン Zニッケル錯体、ジァゾメタン Zパラジウム錯体に代表されるジァゾメタン Z遷移金 属錯体などが挙げられ、ジァゾメタン Z酢酸パラジウム錯体が好まし 、。
[0075] 工程 8は、工程 3と同様の条件で実施することができる。尚、遷移金属触媒を用いる 接触還元 (接触加水素分解反応）により、シクロプロパン環が開裂又は転位しない条 件を使用する。
[0076] 工程 9のアルデヒドの酸ィ匕反応は、例えば、四酢酸鉛、過マンガン酸カリウムなどの 過マンガン酸塩、過ヨウ素酸ナトリウム (ルテニウム触媒使用）、クロム酸、酸化銀、次 亜塩素酸ナトリウム—リン酸二水素ナトリウム、過酸ィ匕水素などにより実施することが できる。これらのうちで、次亜塩素酸ナトリウム—リン酸二水素ナトリウムが好ましい。
[0077] 工程 10のカルボン酸のエステル化反応は、例えば、硫酸、 p トルエンスルホン酸 、フッ化ホウ素酸などの酸触媒存在下にアルコールを作用させる方法、脱水剤を用 V、るエステル化反応 (活性エステルを経由する方法、アルコールを活性化させる方法 ；)、ジァゾメタンなどを用いる O アルキルィ匕方法、酸触媒下にアルケン及びアルキン を用いる方法、カルボン酸塩を経由するアルキル化法、酸無水物や酸ノヽロゲンィ匕物 を経由する方法などが挙げられる。これらのうちで、ジァゾメタンを用いる方法が好ま しい。 [0078] 工程 11では、エステルに有機金属試薬を付加させて、三級アルコールに変換する 。反応に使用される試薬としては、グルニャール試薬、有機リチウム試薬、有機セリウ ム試薬、有機チタン試薬、有機亜鉛試薬、有機アルミニウム試薬、有機銅試薬、有機 サマリウム試薬などが挙げられる。反応は、通常、有機金属に不活性溶媒 (ジェチル エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒)を用いて行う。これらの有機金属 試薬のうちでは、グルニャール試薬、有機リチウム試薬又は有機セリウム試薬が好ま しぐダル-ヤール試薬が好ましい。反応は、前記異性ィ匕を避けるため、—30〜0°C の温度範囲にて行うのが望ましい。
[0079] 工程 12では、三級アルコール誘導体を脱水してアルケンに変換する。反応は、一 般的な脱水 (脱離)反応であればよぐ硫酸、 p トルエンスルホン酸などを用いる酸 触媒脱水反応、アルミナなどを触媒として用いる脱水反応、スルホン化剤、エステル ィ匕剤などによる脱水反応 (例えば、塩ィ匕チォニルーピリジン）、エステル又はスルホン 酸エステルの 1, 2—脱離反応 (例えば、置換スルホニルォキシ基に塩基を作用させ る）などが挙げられ、メタンスルホニルクロリドが好ま U、。
[0080] 工程 13では、ビ-リデン基の炭素—炭素二重結合を、接触還元してイソプロピル基 に変換する。炭素-炭素二重結合の還元と 1位の脱保護を同時に行うこともできる。 パラジウム触媒を使用する接触還元反応の他に、水素ガスの代わりにギ酸アンモニ ゥムなどを用いる触媒的水素転ィ匕反応が使用できる。また、他の官能基に影響を与 えないのであれば、有機金属塩 Z金属ヒドリド試薬 (例えば、塩化コバルト Z水素化 ナトリウムなど）を用いる還元反応、ヒドロホウ素化反応 プロトン化反応なども使用す ることができる。水素雰囲気下、ノ ジウム一炭素触媒を使用することが好ましい。
[0081] 工程 14は、工程 3と同様である。
[0082] 工程 15では、ピロリジン環 4位のホルミル基の絶対配置を (4S) 体から（4R) 体 へ変換する。この異性ィ匕は、適宜な溶媒中にて、トリェチルァミンや 1, 8 ジァザビ シクロ [5. 4. 0]ゥンデカー 7 ェン (DBU)などの有機塩基、又は炭酸カリウム、水 酸ィ匕ナトリウムなどの無機塩基を用いて行うことができる力 トリェチルァミンが好まし い。反応は— 78〜40°Cの温度範囲にて実施することが好ましい。異性化の転化率 力 S 100%に満たない場合は、必要なェナンチォマーである（4R)—体をクロマトダラ フィ一等にて分離精製すればよい。
[0083] 工程 16は、工程 5と同様に実施できる力 メチルトリフエニルホスホ-ゥムブロミドを 使用することが好ましい。また、工程 17は、工程 13と同様、工程 18は、工程 3と同様 である。工程 16〜18を同時に行うこともできる。
[0084] 本発明の化合物 (I)は、前記一般式 (VI— 1)又は (VI— 2)及び (VII)で表わされ る化合物より、例えば、下記の方法によって製造できる。後記実施例の化合物番号 1 の化合物を例にその製造方法を説明する。
[0085] [化 15] O〇B F 2
Figure imgf000024_0001
[0086] 化合物 (4)は、化合物（2)を適当な溶媒に溶解し、塩基存在下、 3- (tert—ブトキ シカルボニル)アミノー 4 脂肪族置換ピロリジン（3)を反応させることにより得ることが できる。保護基としては、 tert ブチルォキシカルボ-ル（Boc)基の他に、ベンジル ォキシカルボ-ル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ル基、ァセチル基、メトキ シァセチル基、トリフルォロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基、 te rt—ブチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基等が使 用できる。塩基としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素 塩又は水酸化物塩、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン等のトリア ルキルァミン、ピリジン、 1, 8 ジァザビシクロウンデセン、 N—メチルビペリジン等が 使用できるが、トリェチルァミンが好ましい。使用する溶媒としては、反応を阻害しな いものであれば特に制限されず、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ ド、スルホラン、ァセトニトリル、エタノール、ジメチルァセトアミド、テトラヒドロフラン又 は N—メチルピロリドンが好ましぐ特にジメチルスルホキシド又はスルホランが好まし い。
更に、化合物 (4)を加水分解し、次いでァミノ基の保護基を脱保護することにより、 本発明の化合物 (1—1)を得ることができる。化合物 (4)の加水分解は、通常使用さ れる条件下で実施すればよい。例えば、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒 中、塩基を作用させることにより実施できる。塩基としてはトリエチルァミンが好ましい 。反応は氷冷下で行うのが好ましい。脱保護は使用した保護基に適した条件下で実 施できるが、例えば、上記加水分解物を濃塩酸で処理することにより行われる。反応 終了後は、反応液を例えば水酸ィ匕ナトリウム水溶液で塩基性とする。
なお、ホウ素キレートイ匕合物である化合物 (4)の代わりにカルボン酸ィ匕合物を使用 しても目的物を得ることができる。
[0087] 本発明の化合物 (I)は、公知のキノロン合成抗菌剤とほぼ同等の強い抗菌作用を 有し、痙攣誘発作用及び染色体異常誘発作用が弱ぐ安全性が高いことから、ヒト、 動物及び魚類用の医薬として、又は農薬、食品の保存剤として使用することができる 。本発明の化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり 5 Omg〜： Lgであり、 100〜500mg力 Sより好ましい。また、動物用としての投与量は投与 の目的、処置すべき動物の大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、 一日量として一般的に動物の体重 lkg当たり l〜200mgであり、 5〜： LOOmg力より好 ましい。この一日量を一日 1回、又は 2〜4回に分けて投与する。尚、一日量は必要 によっては上記の量を超えてもよ！、。
[0088] 本発明の化合物 (I)は、各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活 性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療、予防又は軽減すること ができる。本発明の化合物が有効なバクテリア類又はバクテリア様微生物類としては 、ブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ぺプトストレ プトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロパクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、ェンテロパク ター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフノレェンザ菌、ァシネトパクター属、 カンピロバクター属、トラコーマクラミジァ等が挙げられる。
[0089] これらの病原体によって引き起される疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂 巣炎、リンパ管 (節)炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛 門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷 ·熱傷 ·手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性 気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性 呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道 炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮 内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、 副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、 皮膚感染症等が挙げられる。
[0090] 更に本発明の化合物 (I)が有効な抗酸菌類として、結核菌群 (マイコバクテリゥム チュバクロシス、 M.ボビウス、 M.アフリカナム）、非定型抗酸菌群（M.カンサシィ、 M.マライナム、 M.スクロファセゥム、 M.アビゥム、 M.イントラセルラーレ、 M.キセ ノビ、 M.フォーチユイタム、 M.チェロネー）等が挙げられる。これらの病原体によつ て引き起こされる抗酸菌感染症は、その起因菌別に、結核症、非定型抗酸菌症、ら いの 3つに大きく分類される。結核菌感染症は、肺の他に、胸腔、気管'気管支、リン パ節、全身播種性、骨関節、髄膜，脳、消化器 (腸，肝臓)、皮膚、乳腺、眼、中耳，咽 頭、尿路、男性性器、女性性器等に見られる。非定型抗酸菌症 (非結核性抗酸菌症 )の主な羅患臓器は肺であり、その他にも局所リンパ節炎、皮膚軟部組織、骨関節、 全身播種性型等が挙げられる。
[0091] また、動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、ェシエリキア属、サルモ ネラ属、ノスッレラ属、へモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラ ズマ属等に有効である。具体的な疾患としては、鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏 ノ チフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、 豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスッレラ症、へモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、 滲出性麦皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性 敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サル モネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎 、膀胱炎、慢性鼻炎、へモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等が 挙げられる。
[0092] 本発明の化合物 (I)を含有する抗菌薬は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通 常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明の化合物を含有する抗 菌薬の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤 、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁剤液等が挙げられる。注射剤としては、製剤中 に安定剤、防腐剤、溶液補助剤等を使用してもよぐこれらを含有することもある溶液 を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。 また、一投与量を容器に収納してもよぐ多投与量を同一の容器に収納してもよい。 外用製剤としては、例えば、溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローシ ヨン、スプレー等が挙げられる。固形製剤としては、活性化合物と共に製剤学上許容 されている添加剤を含んでいてもよぐ当該添加剤としては、例えば、充填剤類、結 合剤類、崩壊剤類、溶液促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等が挙げられる。液体製剤 としては、溶液、懸濁液、乳液剤等が挙げられるが、添加剤として懸濁化剤、乳化剤 等を含んでいてもよい。
[0093] 以下に本発明の化合物を含有する抗菌薬の製剤例を示す。
製剤例 1. [カプセル剤] ：
実施例 1の化合物 100. Omg
コーンスターチ 23. Omg
CMCカルシウム 22. 5mg
ヒドロキシメチルセルロース 3. Omg
ステアリン酸マグネシウム 1. 5mg
計 150. Omg
[0094] 製剤例 2. [溶液製剤] ：
実施例 2の化合物 1〜： LOg
酢酸又は水酸化ナトリウム 0. 5〜2g ノ ラオキシ安息香酸ェチル 0. lg 計 100g
[0095] 製剤例 3. [飼料混合用散剤] ：
実施例 3の化合物 1〜： LOg
コーンスターチ 89.5〜98.5g
蛏皙無水ケィ酸 0.5e
計 100g
実施例
[0096] 以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこ れらに限定されるものではない。
[0097] [参考例 1]
(3S.4S)— 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—（tert—ブトキシカルボニル）ァミノ -4- (Ό—トルエンスルホニルォキシ）メチルピロリジン
(3S, 4S)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—（tert—ブトキシカルボ-ル）アミ ノー 4—ヒドロキシメチルピロリジン（5, 00g, 14.3mmol)をピリジン（50mL)に溶解 した後、室温にて p—トルエンスルホユルクロリド（4.08g, 21.4mmol)及び 4— (N , N—ジメチル）アミノビリジン（174mg, 1.43mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下、 24時 間攪拌した。冷却下、酢酸ェチル（200mL)及び ImolZl塩酸（200mL)を加え、酢 酸ェチル（200mLX 2)にて抽出した。有機層を ImolZl塩酸（lOOmL)、飽和炭酸 水素ナトリウム（lOOmL)及び飽和食塩水（lOOmL)にて洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル: n—へキサン =1:1)で精製して、標記化合物 6.27g( 87%)を無色アモルファス状物質として得た。
[0098] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.42 (9Η, s), 2.44 (3H, s), 2.58
3
-2.68(1H, m), 3.17— 3.36 (2H, m), 3.59— 3.69 (2H, m), 3.90—4. 08 (1H, m), 4.22(1H, dd, J=4.9, 10.5Hz), 4.25—4.38(1H, m), 4.6 0(1H, d, J = 29.1Hz), 5.11 (2H, s), 7.27— 7.42 (7H, m), 7.76 (2H, d, J = 8. 1Hz).
MS (EI) m/z : 405 (M— Boc) + . [0099] [参考例 2]
(3S.4S)— 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—（tert ブトキシカルボニル）ァミノ 4 ェチルピロリジン
ヨウ化銅（I) (11.8g, 62. lmmol)のジェチルエーテル（200mL)懸濁液に、氷 冷下、メチルリチウム（121mL, 1.02M,ジェチルエーテル溶液）をカ卩え、 30分間 攪拌した。反応液を—78°Cに冷却後、（3S, 4S)— 1 ベンジルォキシカルボ-ル — 3— (tert -ブトキシカルボ-ル）アミノー 4— (p トルエンスルホ -ルォキシ）メチ ルピロリジン（6.27g, 12.4mmol)のジェチルエーテル（140mL)溶液をカ卩え、徐 々に昇温した後、氷冷下、 1時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液（ lOOmL)及び 28%アンモニア水（25mL)を加え、更に水（lOOmL)をカ卩えて、酢酸 ェチル（300mLX 2)にて抽出した。有機層を飽和食塩水（lOOmL)にて洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル: n—へキサン = 1： 3から 1： 2)で精製して、標記化合 物 3.09g (71%)を無色油状物質として得た。
[0100] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.93— 0.97 (3Η, m), 1.44 (9H, s)
3
, 1.27-1.55 (2H, m), 2.09— 2.23(1H, m), 3.02(1H, q, J=ll.1Hz), 3.41-3.68 (3H, m), 4.24 (1H, brs), 4.47—4.64(1H, m), 5.07— 5. 1 8(2H, m), 7.28-7.42 (5H, m) .
IR(ATR) v cm_1:3321, 2966, 2937, 2877, 1684, 1525, 1454, 1417, 1
363, 1331, 1244, 1161.
[a] 19 5 —2.49° (cl.000, CHC1 ).
D 3
MS(FAB + )m/z:349(M+l)+.
HRMS (FAB + ) m/z： Calcd for C H N O +H: 349.2127. Found: 349
19 28 2 4
.2117.
[0101] [参考例 3]
(3S.4S) -3- (tert ブトキシカルボニル）アミノー 4 ェチルピロリジン
(3S, 4S)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—（tert ブトキシカルボ-ル）アミ ノー 4 ェチルピロリジン（514mg, 1.48mmol)のメタノール（15mL)溶液に、 10 %パラジウム—炭素触媒 (50mg)を加え、常圧の水素雰囲気下、室温にて 2時間攪 拌した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物 324mg (定量的)を無色油状物 質として得た。
[0102] 1H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.94 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.21— 1.
3
33 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.40—1.54(1H, m), 1.95— 2.08 (1H, m), 2 .53(1H, t, J=10. OHz), 2.79(1H, dd, J = 3.1, 11.1Hz), 3.12— 3.24 ( 2H, m), 4.16 (1H, brs), 4.75(1H, brs) .
MS(El)m/z:215(M+l)+.
[0103] [実施例 1]
7—「（3S.4S)— 3 ァミノ— 4 ェチルピロリジン— 1—ィル Ί— 6 フルォロ 1—「 (1R.2S)— 2 フノレォロシクロプロピノレ Ί— 8 メトキシ一 1.4 ジヒドロ一 4—ォキソ キノリン 3—カルボン酸 (化合物番^ ·ί )
[0104] [化 16]
Figure imgf000030_0001
[0105] (3S, 4S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 4 ェチルピロリジン（324mg , 1.48mmol)のジメチルスルホキシド（5mL)溶液に、 6, 7 ジフルオロー 1— [(1 R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソキ ノリン— 3—カルボン酸ジフルォロボラン錯体（484mg, 1.34mmol)及びトリェチル ァミン（224/zl, 1.61mmol)をカ卩え、室温にて 4時間攪拌した。反応液に水（100m L)をカ卩え、析出した黄色固体をろ取し、エタノール（10mL)及び水（2.5mL)をカロえ 溶解し、トリェチルァミン（2.5mL)をカ卩え、 90°Cのオイルバス上にて 4時間加熱還流 した。反応液を減圧濃縮後、 10%クェン酸水溶液（20mL)をカ卩え、クロ口ホルム（50 mL X 2)にて抽出後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ 液を減圧濃縮して得られた黄色固体に、濃塩酸（10mL)を室温にて加え、 30分間 攪拌した。反応液をクロ口ホルム（50mLX 3)で洗浄後、水層を氷冷下、 10mol/l 水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩ぇ pHll.0とし、次に pH7.4に調整して、メタノール:ク ロロホルム =1:4混合溶液（200mLX2)、クロ口ホルム（lOOmL)にて抽出した。有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物 をエタノール Z28%アンモニア水 (6： 1)混合溶媒系より再結晶精製後、減圧乾燥し て標記化合物 441mg (80%)を黄色結晶として得た。
[0106] mp:217-219°C.
'H-NMR (400MHz, 0. lmol/1 NaOD) δ ppm:0.93— 1.02 (3H, m), 1 .36-1.57 (4H, m), 2.07— 2.21 (1H, m), 3.34(1H, d, J=10. OHz), 3. 48-3.62 (6H, m), 3.83(1H, s), 3.95—4.04 (1H, m), 5.01 (1H, dm, J = 63.5Hz), 7.64(1H, d, J=14.6Hz), 8.40(1H, d, J=2.2Hz) .
IR(ATR) v cm"1 :3388, 3078, 3037, 2952, 2873, 1724, 1618, 1510, 1 435, 1367, 1327, 1271, 1230.
[a] 24 2 -121.03° (cO.397, 0. lmol/1 NaOH) .
D
MS(El)m/z:408(M+l)+.
Anal. ： Calcd for C H F N O ·0.25H 0:C, 58.32;H, 5.75;N, 10.2
20 23 2 3 4 2
0%. Found :C, 58.49;H, 5.67% ;N, 10.29.
[0107] [実施例 2]
7—「（3S.4S)— 3 ァミノ— 4 ェチルピロリジン— 1—ィル Ί— 6 フルォロ 1—「 (1R.2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί 8 メチルー 1.4ージヒドロー 4 ォキソ キノリン 3 カルボン酸 (化合物番吾 2)
[0108] [化 17]
Figure imgf000031_0001
(3S, 4S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ル）ァミノ— 4 ェチルピロリジン（31 lmg 1.45mmol)のスルホラン（4mL)溶液に、 6, 7 ジフルオロー 1 [(1R, 2S)— 2 -フルォロシクロプロピル] 8 メチル 1 , 4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリン 3— カルボン酸ジフルォロボラン錯体（455mg, 1. 32mmol)及びトリェチルァミン（221 μΐ, 1. 58mmol)を加え、 45°Cのオイルバス上にて 48時間攪拌した。反応液にエタ ノール（20mL)、水（5mL)及びトリェチルァミン（5mL)を加え、 90°Cのオイルバス 上にて 5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、 10%クェン酸水溶液（30mL)を 加え、酢酸ェチル（100mLX2)にて抽出後、得られた有機層を水（50mLX3)及び 飽和食塩水（50mL)にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減 圧濃縮して得られた褐色オイル状物質に、濃塩酸（10mL)を室温にて加え、反応液 をクロ口ホルム（50mLX3)で洗浄後、水層を氷冷下、 lOmolZl水酸化ナトリウム水 溶液をカロえ PH12. 0とし、次に pH7.4に調整して、クロロホノレム（200mLX2)にて 抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得ら れた残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 65. 0mg(12 %)を淡褐色結晶として得た。
[0110] mp:214-216°C.
'H-NMR (400MHz, 0. lmol/1 NaOD) δ ppm:0. 97(3H, t, J = 7.4Hz) , 1. 15-1. 28 (1H, m), 1.41— 1. 66 (3H, m), 2. 14— 2. 25(1H, m), 2. 4 2(3H, s), 3. 13(1H, d, J=10. 3Hz), 3. 29(1H, t, J = 8. 7Hz), 3.49— 3. 60 (2H, m), 3. 99—4. 09 (2H, m), 5. 02(1H, dm, J = 64. 5Hz), 7. 65(1H , d, J=14.4Hz), 8.43 (1H, d, J = 3. 2Hz) .
IR(ATR) v cm"1 :3390, 3084, 3037, 2964, 2912, 1712, 1616, 1510, 1
468, 1435, 1350, 1308.
MS(El)m/z:392(M+l)+.
Anal. ： Calcd for C H F N O ·0. 25H 0:C, 60. 67;H, 5. 98;N, 10. 6
20 23 2 3 3 2
1;F, 9. 60. Found :C, 60. 85
； H, 5. 89;N, 10. 53;F, 9. 55.
[0111] [実施例 3]
(3S)— 10—「（3S. 4S)—3 ァミノ— 4 ェチルピロリジン— 1—ィル Ί—9 フルォ 口一 2ュ 3 ジヒ 口一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピ1 ϋ££ΐ, 2Λ 3-deHl, 4Ίベン ズォキザジン 6—カルボン酸 (化合物番吾 3)
[0112] [化 18]
Figure imgf000033_0001
[0113] (3S, 4S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 4 ェチルピロリジン（138mg , 644 mol)のジメチルスルホキシド（3mL)溶液に、（3S)— 9, 10 ジフルオロー 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3— de][l, 4]ベンズォ キサジン— 6—カルボン酸ジフルォロボラン錯体（193mg, 587 μ mol)及びトリェチ ルァミン（98. 2μΙ, 704 mol)をカ卩え、室温にて 16時間攪拌した。反応液を減圧 濃縮後、エタノール (4mL)及び水（lmL)をカ卩ぇ溶解し、トリェチルァミン（lmL)を 加え、 90°Cのオイルバス上にて 2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、クロロホ ルム（50mL)に溶解し、 10%クェン酸水溶液（30mL)にて洗浄し、得られた有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた黄色固体に 、濃塩酸 (6mL)を室温にて加え、 30分間攪拌した。反応液を ImolZl塩酸（20mL )を用いて分液ロートに移し、クロ口ホルム（50mL)で洗浄後、水層を氷冷下、 lOmol Zl水酸化ナトリウム水溶液をカ卩ぇ ρΗ 12. 0とし、次に pH7.4に調整して、クロ口ホル ム（200mLX 2)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧 留去した。得られた残留物をエタノール Z28%アンモニア水（10: 1)混合溶媒系より 再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 176mg(79%)を黄色結晶として得た。
[0114] mp:239-241°C.
'H-NMR (400MHz, 0. lmol/1 NaOD) δ ppm:0. 95 (3H, t, J = 7. 3Hz) , 1.49 (3H, d, J = 6. 6Hz), 1. 34—1. 51 (2H, m), 2. 06 (1H, brs), 3. 31 ( 1H, d, J=10. 5Hz), 3.43— 3. 60 (3H, m), 3. 90—4. 00(1H, m), 4. 24(1 H, d, J=ll. 2Hz), 4.42(1H, d, J=ll. 5Hz), 4. 50—4. 60(1H, m), 7.4 5(1H, d, J=14. 2Hz), 8. 30 (1H, s) . IR(ATR) v cm" :3388, 3035, 2972, 2871, 1697, 1612, 1520, 1431, 1 400, 1344, 1315, 1273, 1203.
[a] 24 8 -207.15° (cO.390, 0. lmol/1 NaOH) .
D
MS(El)m/z:376(M+l)+.
Anal. ： Calcd for C H FN O ·0.25H 0:C, 60.07;H, 5.97;N, 11.06
19 22 3 4 2
； F, 5.00. Found :C, 60.30;H, 5.86;N, 11.12;F, 5.02.
[0115] [参考例 4]
(3S.4S)— 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—（tert ブトキシカルボニル）ァミノ 4 プロピノレピロリジン
窒素雰囲気下、 30°Cにて、ヨウ化銅（38mg)のジェチルエーテル（lmL)懸濁 液に、臭化工チルマグネシウム（3.6mL, 3.2mmol, 0.89Mテトラヒドロフラン溶 液）を滴下後、（3S, 4S)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—（tert ブトキシカ ルポ-ル）アミノー 4— (p トルエンスルホ -ルォキシ）メチルピロリジン（400mg, 0. 792mmol)のジェチルエーテル (4mL)溶液を滴下した。 10°Cまで徐々に昇温しな 力 Sら 2時間撹拌した。飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、 28%アンモニア水を順次カロえ た後、不溶物が溶解するまで撹拌した。ジェチルエーテル（100mLX2)で抽出し、 飽和食塩水（lOOmL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を 溶媒濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン:酢酸ェチル =4:1)で精製し、標記化合物 106mg(36.9%)を白色結晶として得た。
[0116] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.90— 0.92 (3Η, m), 1.24—1.45
3
(13H, m), 2.20-2.30(1H, m), 3.00(1H, q, J=10.5Hz), 3.40— 3, 68 (3H, m), 4.18-4.25(1H, m), 4.55(1H, br), 5.12(2H, s), 7.31— 7. 38 (5H, m).
IR(ATR) v cm"1 :3282, 2958, 2873, 1698, 1681, 1666, 1413, 1162, 1 060, 696.
HRMS (FAB) m/z： Calcd for C H O N :363.2284. Found: 363.2266
20 31 4 2
[0117] [参考例 5] (3S. 4S) - 3- (tert ブトキシカルボニル）アミノー 4 プロピルピロリジン
(3S, 4S)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—（tert ブトキシカルボ-ル）アミ ノー 4 プロピルピロリジン（4. 02g, 11. 09mmol)と 10%パラジウム 炭素触媒（1 . Og)のエタノール（lOOmL)混合物を、常圧の水素雰囲気下、 20時間激しく撹拌し た。不溶物をセライトろ過で除去後、エタノールを減圧留去した。残留物をジェチル エーテル（200mL)に溶解後、 ImolZl水酸化ナトリウム水溶液（lOOmL)で洗浄し た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物 2. 34g (9 2. 4%)を無色油状物として得た。
[0118] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm: 0. 91 (3Η, t, J= 7. 0Hz) , 1. 18— 1.
3
45 (13H, m) , 1. 76 (1H, br) , 2. 06— 2. 13 (1H, m) , 2. 50 (1H, t, J= 10. 0 Hz) , 2. 77 (1H, dd, J = 3. 0, 11. 0Hz) , 3. 12— 3. 22 (2H, m) , 4. 10—4. 1 6 (1H, m) , 4. 65 (1H, br) .
MS (ESI) m/z： 229 (M+ + 1) .
[0119] [実施例 4]
7—「（3S. 4S)— 3 ァミノ— 4 プロピルピロリジン 1 ィル Ί 6 フルォロ - 1 —「（1R. 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1. 4 ジヒドロ一 4—ォ キソキノリンー 3—カルボン酸 (化合物番^ ·4)
[0120] [化 19]
Figure imgf000035_0001
(3S, 4S) - 3- (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 4 プロピルピロリジン（342 mg, 1. 50mmol)のジメチルスルホキシド（3mL)溶液に、 6, 7 ジフルオロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソ キノリン— 3—カルボン酸ジフルォロボラン錯体（505mg, 1. 40mmol)及びトリェチ ルァミン（1. OmL)をカ卩え、室温にて 7日攪拌した。反応液に水（lOOmL)を加え、析 出した黄色固体をろ取し、エタノール (45mL)及び水（5mL)をカ卩ぇ溶解し、トリェチ ルァミン（10mL)を加え、 2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、 10%クェン酸 水溶液（20mL)をカ卩え、クロ口ホルム（50mLX2)にて抽出後、有機層を飽和食塩 水（50mL)にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、 ろ液を減圧濃縮して得られた残留物に、濃塩酸を室温にて加えて溶解後、 30分間 攪拌した。反応液をクロ口ホルム（50mLX 3)で洗浄後、水層を氷冷下、 10mol/l 水酸化ナトリウム水溶液をカ卩ぇ pHll.0とし、次に pH7.5に調整して、クロ口ホルム（ 200mLX3)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を 減圧濃縮した。得られた残留物を 2 -プロパノ—ルと少量のエタノールの混合溶媒系 より再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 380mg(63.7%)を黄橙色結晶として 得た。
[0122] mp:79-83°C.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ ppm:0.92 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.27
6
-1.54 (6H, m), 2.05— 2. 11(1H, m), 3.22— 3.39(1H, m), 3.43— 3. 48 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.61 (1H, dt, J=4.0, 10.0Hz), 3.90 (1H, dt , J=4.5, 10.5Hz), 4.05(1H, dt, J = 5.5, 9.0Hz), 5.00— 5.20(1H, m) , 7.63 (1H, d, J=14.0Hz), 8.58 (1H, d, J = 3.5Hz) .
IR(ATR) v cm_1:3383, 2929, 2871, 1616, 1541, 1429, 1313, 1051, 9 28, 804.
[a] -226.08° (cO.265, DMSO) .
D
Anal. ： Calcd for C H F N O ·0.25H 0:C, 59.22;H, 6.03;N, 9.87
21 25 2 3 4 2
； F, 8.92. Found :C, 59.18;H, 6.01;N, 9.92;F, 9.11.
[0123] [実施例 5]
7—「（3S.4S)—3 アミノー 4 プロピルピロリジン 1 ィル Ί 6 フルォロ 1 —「（1R.2S)— 2 フノレォロシクロプロピノレ Ί— 8 メチノレ一 1.4 ジヒドロ一 4—ォ キソキノリン 3—カルボン酸 ·塩酸塩 (化合物番号 5) [0124] [化 20]
Figure imgf000037_0001
[0125] (3S, 4S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 4 プロピルピロリジン（731 mg, 3.20mmol)のジメチルスルホキシド（5mL)溶液に、 6, 7 ジフルオロー 1一 [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メチル 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソ キノリン— 3—カルボン酸ジフルォロボラン錯体（455mg, 1.32mmol)及びトリェチ ルァミン（1.5mL)を加え、窒素雰囲気下、室温にて 2週間攪拌した。反応液を減圧 濃縮後、残留物に水を加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をエタノール (4 5mL)、水（5mL)及びトリェチルァミン（lOmL)をカ卩え、 3時間加熱還流した。反応 液を減圧濃縮後、残留物をクロ口ホルム（lOOmL)に溶解後、有機層を 10%クェン 酸水溶液（50mL)、飽和食塩水（50mL)にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物に濃塩酸を室温にて加えて溶解後 、反応液をクロ口ホルム（50mLX 3)で洗浄後、水層を氷冷下、 lOmolZl水酸ィ匕ナト リウム水溶液を加え pHl 2.0とし、次に pH7.6に調整して、クロ口ホルム（200mLX 2)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し た。得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：水 = 7： 3 ： 1の下層にて展開)で精製後、得られた結晶を濃塩酸に溶解した。減圧濃縮後、残 留物を 2 プロパノールより再結晶精製し、標記化合物 190mg(13.2%)を橙色結 晶として得た。
[0126] mp:197-207°C.
'H-NMR (400MHz, D Ο) δ ppm:0.90 (3H, t, J = 6.5Hz), 1.08— 1.60
2
(6H, m), 2.13-2.21 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.04 (1H, d, J = 9.5Hz), 3. 17(1H, t, J = 8.5Hz), 3.39— 3.42(1H, m), 3.50(1H, t, J = 9. OHz), 3.88-4.02 (2H, m), 4.90— 5.07(1H, m), 7.61 (1H, d, J=14. OHz), 8 .41 (1H, d, J = 3. OHz). IR(ATR) v cm" :2870, 1716, 1614, 1427, 1315, 1128, 1026, 926, 80 6.
[a] -299. 45° (cO. 309, 0. lmol/1 NaOH) .
D
Anal. ： Calcd for C H F N O -HCl-0. 5H O-0. 5C H OH:C, 56. 19;
21 25 2 3 3 2 3 7
H, 6. 50;N, 8. 74 ;F, 7. 90; CI, 7. 37. Found :C, 55. 88;H, 6.45;N, 8. 9 0;F, 8. 11;C1, 7. 60.
[0127] [実施例 6]
(3S)— 10—「（3S. 4S)— 3 ァミノ— 4 プロピルピロリジン— 1—ィル Ί— 9 フル オロー 2. 3 ジヒドロ一 3 メチル 7—ォキソ 7H ピリド「1. 2. 3— de，「l.41
Figure imgf000038_0001
[0128] [化 21]
Figure imgf000038_0002
[0129] (3S, 4S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 4 プロピルピロリジン（1. 26 g, 5. 52mmol)のジメチルスルホキシド（10mL)溶液に、（3S)— 9, 10 ジフルォ 口一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3— de][l, 4]ベン ズォキサジン 6—力ルボン酸ジフルォロボラン錯体（1. 65g, 5. OOmol)及びトリェ チルァミン（2mL)を加え、室温にて 6日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水をカロ えて析出した結晶をろ取した。得られた結晶をエタノール（90mL)及び水（lOmL)を 加え溶解し、トリェチルァミン（20mL)を加え、 3時間加熱還流した。反応液を減圧濃 縮後、クロ口ホルム（300mL)に溶解し、 10%クェン酸水溶液（200mL)、飽和食塩 水（lOOmL)にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、 ろ液を減圧濃縮して得られた黄色固体に、濃塩酸を室温にて加えて溶解後、 30分 間攪拌した。反応液をクロ口ホルム（50mL)で洗浄後、水層を希釈し、析出した結晶 をろ取後、エタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 1. 44g(59.4% )を黄色結晶として得た。更に、上記の塩酸酸性の水層を水酸ィ匕ナトリウム水溶液に より pH7.7とした後に、クロ口ホルム（100mLX2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた結晶を 2—プロパノールより再結晶 精製して標記化合物の遊離体として 90mg (4.6%)を得た。
[0130] 塩酸塩 (エタノール晶）：
mp:225-231°C.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ ppm:0.91 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.26
6
-1.49 (7H, m), 1.98— 2.04 (1H, m), 3.30— 3.40 (2H, m), 3.52— 3. 58 (1H, m), 3.73(1H, dt, J=4.0, 10.0Hz), 4.01—4.07(1H, m), 4.2 1(1H, dd, J=l.5, 11.0Hz), 4.49(1H, dd, J=l.5, 11.5Hz), 4.81—4. 87(1H, m), 7.49(1H, d, J=14.5Hz), 8.84(1H, s) .
IR(ATR) v cm"1 :3388, 3035, 2954, 2871, 1705, 1614, 1433, 1354, 1 115, 980, 804.
Anal. ： Calcd for C H FN O -HCl-0.75H 0:C, 54.67;H, 6.08;N, 9
20 24 3 4 2
.56;F, 4.32; CI, 8.07. Found :C, 54.35;H, 5.76;N, 9.56;F, 4.40; CI , 7.68.
[0131] 遊離体（2 プロパノール晶）：
mp:213-217°C.
[α] -257.88° (c0.264, DMSO) .
D
Anal. ： Calcd for C H FN O ： C, 61.68;H, 6.21;N, 10.79;F, 4.88.
20 24 3 4
Found :C, 61.35;H, 6.02;N, 10.66;F, 4.90.
[0132] [参考例 6]
(3S.4S)— 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—（tert ブトキシカルボニル）ァミノ 4 ホルミルピロリジン
(3S, 4S)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—（tert ブトキシカルボ-ル）アミ ノー 4 ヒドロキシメチルピロリジン（1.00g, 2.85mmol)をジクロロメタン（40mL)に 溶解した後、氷冷下、デスマーチン試薬（1.42g, 3.42mmol)を加え、窒素雰囲気 下、室温にて 2時間攪拌した。冷却下、 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液 (50mL)を加 え、 0.5時間攪拌した。水層をジクロロメタン（30mL XI)にて抽出し、有機層を 0.0 5molZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液（60mL)及び飽和食塩水（lOOmL)にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物 0.90g( 91%)を無色油状物質として得た。
[0133] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.42 (9Η, s), 3.20— 3.52 (2H, m)
3
, 3.53-3.65(1H, m), 3.65— 3.77(1H, m), 3.77— 3.95(1H, m), 4.6 4(1H, s), 4.90-5.21 (3H, m), 7.24— 7.50 (5H, m), 9.77(1H, s) . MS (ESI) m/z : 249 (M - Boc) + .
[0134] [参考例 7]
(3S.4S)— 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—（tert—ブトキシカルボニル）ァミノ ー4ービニノレピロリジン
亜鉛末（1.86g, 28.5mmol)のテトラヒドロフラン（15mL)懸濁液に、氷冷下、四 塩化チタン（3.30mL, 1.0Mトルエン溶液）を 2分間かけてカ卩え、同温にて 5分間攪 拌した。ジョ一ドメタン（1.15mL, 14.3mL)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液を 8分 間かけて加え、室温まで昇温しながら 15分間攪拌した。 (3S, 4S)— 1—ベンジルォ キシカルボ二ルー 3 - (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 4—ホルミルピロリジン（90 Omg, 2.58mmol)のテトラヒドロフラン（5. OmL)溶液を 7分間かけて加え、 1.5時 間攪拌後、氷冷下、 0.5molZl塩酸（10mL)に注ぎ、ジェチルエーテル（60mL)で 希釈した。水層をジェチルエーテル（100mLX2)にて抽出後、有機層を飽和食塩 水（lOOmL)にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した 。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n—へキサン = 1:3)で精製して、標記化合物 3.09g (31%)を無色油状物質として得た。
[0135] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.43 (9Η, s), 2.89— 3.02(1H, m)
3
, 3.25-3.48 (2H, m), 3.56— 3.74 (2H, m), 4.25(1H, s), 4.57(1H, s ), 5.06-5.30 (4H, m), 5.71— 5.84(1H, m), 7.28— 7.39 (5H, m) . MS(ESI + )m/z:347(M+l)+.
[0136] [参考例 8]
(3S.4S)-3- (_tert—ブヒキシカルボ-ル)グミノ一 4—ビュルピロリ_ジン 液体アンモニア（80mL)に、 78°Cにて（3S, 4S)— 1一べンジルォキシカルボ- ルー 3— (tert ブトキシカルボ-ル）アミノー 4 ビュルピロリジン（275mg, 0.794 mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液及びナトリウム（300mg, 13. Ommol)を順次 加え、同温にて 0.5時間攪拌した。溶媒を留去後、クロ口ホルム（80mL)で希釈し、 ImolZl水酸ィ匕ナトリウム（30mL)及び飽和食塩水（lOOmL)にて洗浄した。無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して標記化合物 168mg (100%)を 無色油状物質として得た。
[0137] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.44 (9Η, s), 2.70— 2.89 (3H, m)
3
, 3.13-3.33 (2H, m), 4.13(1H, s), 4.60(1H, s), 5.09— 5.21 (2H, m ), 5.80(1H, ddd, J = 7.4, 0.5, 17.6Hz) .
MS(ESl)m/z:213(M+l)+.
[0138] [実施例 7]
(3S)— 10—「（3S.4S)— 3 ァミノ— 4 ビュル— 1—ピロリジ-ル Ί— 9 フルォロ -2.3 ジヒドロ一 3 メチル 7—ォキソ 7H ピリド「1.2.3— de，「l.4Ίベン ズォキザジン 6—カルボン酴 (化合物番^ ·7)
[0139] [化 22]
Figure imgf000041_0001
(3S, 4S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 4 ビュルピロリジン（180mg , 780 /zmol)のジメチルスルホキシド（3.5mL)溶液に、（3S)— 9, 10 ジフルォロ —2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3— de][l, 4]ベン ズォキサジン— 6—カルボン酸ジフルォロボラン錯体（233mg, 709 μ mol)及びトリ ェチルァミン（120 1, 851 mol)を加え、室温にて 16時間攪拌した。反応液に水 (lOmL)をカ卩え、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶をエタノール（lOmL)及び 水（2mL)の混合溶液に懸濁し、トリェチルァミン（3mL)をカ卩え、 90°Cのオイルバス 上にて 5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、クロ口ホルム（lOOmL)に溶解し 、 10%クェン酸水溶液（30mL)にて洗浄後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた黄色固体に、濃塩酸 (5mL)を氷 冷下加え、 45分間攪拌した。反応液を 4molZl塩酸（5mL)を用いて分液ロートに移 し、クロ口ホルム（50mLX7)で洗浄後、水層を氷冷下、 lOmolZl水酸化ナトリウム 水溶液をカ卩免 PH12.0とし、次【こ pH7.4【こ調整して、ク ホノレム（70ml^X3)【こて 抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得ら れた残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 188mg (64% )を黄色結晶として得た。
[0141] mp:238-240°C.
'H-NMR (400MHz, 0. lmol/1 NaOD) δ ppm:l.52(3H, d, J = 6.9Hz ), 2.91-3.00(1H, m), 3.41 (1H, dq, J=10.4, 2.2Hz), 3.56(1H, dd, J=10.0, 5.6Hz), 3.71-3.76 (2H, m), 3.92(1H, ddd, J=10.5, 5.9, 2.4Hz), 4.30(1H, dd, J=ll.4, 2.3Hz), 4.48 (1H, dd, J=ll.4, 2.1H z), 4.59(1H, d, J = 7.1Hz), 5.23— 5.32 (2H, m), 5.98(1H, ddd, J=17 .8, 10.1, 7.3Hz), 7.52(1H, d, J=14.2Hz), 8.32(1H, s) .
IR(ATR) v cm"1 :3374, 2983, 2914, 1709, 1618, 1525, 1464, 1396, 1 352, 1309, 1275, 1211.
[a] 24 8 -115.0° (cO.100, 0. lmol/1 NaOH) .
D
MS(ESl)m/z:374(M+l)+.
Anal. ： Calcd for C H FN O： C, 61.12;H, 5.40;N, 11.25;F, 5.09.
19 22 3 4
Found :C, 61.04 ;H, 5.32;N, 11.14;F, 4.95.
[0142] [参考例 9]
(3S.4S)— 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—（tert ブトキシカルボニル）ァミノ 4 シクロプロピルピロリジン
(3S, 4S)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—（tert ブトキシカルボ-ル）アミ ノー 4 ビュルピロリジン（270mg, 779 μ mol)に過剰量のジァゾメタンのジェチル エーテル溶液（30mL)をカ卩え、氷冷下、酢酸パラジウム塩（10mg)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応終了後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n—へキサン = 1： 9〜1 :4)で精 製して、標記化合物 269mg(96%)を無色オイル状物質として得た。
[0143] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.08— 0.29 (2Η, m), 0.46— 0.71
3
(3H, m), 1.45 (9H, s)l.40—1.60(1H, m), 3.27— 3.41 (2H, m), 3.52 -3.72 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 4.70—4.90(1H, m), 5.10— 5.17(2H , m) , 7.28-7.40 (5H, m) .
MS (EI) m/z : 388 (M + Na) + .
[0144] [参考例 10]
(3S.4S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 4—シクロプロピルピロリジン
(3S, 4S)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—（tert ブトキシカルボ-ル）アミ ノー 4ーシクロプロピルピロリジン（408mg, 1.13mmol)のエタノール（5mL)溶液に 、 10%パラジウム—炭素触媒（50mg)をカ卩え、常圧の水素雰囲気下、 45°Cにて 12 時間攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物 255mg (定量的)を無色 油状物質として得た。本成績体は精製せずに次の工程に使用した。
[0145] MS(El)m/z:227(M+l)+.
[0146] [実施例 8]
7—「（3S.4S)— 3 アミノー 4 シクロプロピルピロリジン一 1 ィル Ί 6 フルォロ — 1—「（1R.2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1.4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸 (化合物番吾 8)
[0147] [化 23]
Figure imgf000043_0001
(3S, 4S)—3— (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 4—シクロプロピルピロリジン（ 113mg, 499 11101)のァセト-トリル（1111 溶液に、6, 7 ジフルォロ 1— [ (1R , 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソキノ リン— 3—カルボン酸ジフルォロボラン錯体（180mg, 499 μ mol)及びトリェチルアミ ン（83 μ 1, 598 μ mol)を加え、室温にて 15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、 エタノール（5mL)及び水（lmL)をカ卩ぇ溶解し、トリェチルァミン（lmL)をカ卩え、 100 °Cのオイルバス上にて 4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、濃塩酸（2mL)を 室温にてカ卩え、 15分間攪拌した。反応液に水（lOmL)をカ卩え、クロ口ホルム（20mL )で洗浄後、水層を pH12.0とし、クロ口ホルム（5mL)で洗浄した。水層を pH7.4に 調整して、クロ口ホルム（50mLX3)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール Z28%アンモニア 水 (8： 1)混合溶媒系より再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 125mg (60%)を 淡黄色結晶として得た。
[0149] mp:211-214°C.
'H-NMR (400MHz, 0. lmol/1 NaOD) δ ppm:0.09— 0. 18 (1H, m), 0 . 30-0. 38(1H, m), 0.43— 0. 52(1H, m), 0. 55— 0.64(1H, m), 0. 73 -0. 83(1H, m), 1. 20(1H, t, J = 7. 2Hz), 1. 32(1H, J = 8. 1Hz), 1. 54— 1. 72 (2H, m), 3. 33— 3.43(1H, m), 3. 52(1H, m), 3. 59 (3H, s), 3.67 (2H, d, J = 8.6Hz), 3. 76 (1H, t, J = 8. 3Hz), 4.04—4. 12(1H, m), 4. 8 4-5.06 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=14. 7Hz), 8.49 (1H, s) .
IR(ATR) v cm"1 :2954, 2885, 1988, 1610, 1568, 1523, 1495, 1454, 1 377, 1356, 1288, 1267.
[a] 24 6 +126.60° (cO.407, 0. lmol/1 NaOH) .
D
MS(El)m/z:420(M+l)+.
Anal. ： Calcd for C H F N O -0. 5H 0:C, 58.87;H, 5.65;N, 9.81.
21 23 2 3 4 2
Found :C, 58.81;H, 5. 78;N, 9.42.
[0150] [実施例 9]
(3S)— 10—「（3S.4S)— 3 ァミノ— 4 シクロプロピルピロリジン— 1—ィル Ί— 9 —フルォロ一 2. 3 ジヒドロ一 3 メチル 7—ォキソ 7H ピリド「1. 2. 3— de1「 1^41ベンズォキザジン 6 カルボン酸（化合物番吾 9) [0151] [化 24]
Figure imgf000045_0001
[0152] (3S, 4S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 4 シクロプロピルピロリジン（ 167mg, 741 mol)のジメチルスルホキシド（3mL)溶液に、（3S)— 9, 10 ジフ ルォ口一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3— de][l, 4] ベンズォキサジン— 6—カルボン酸ジフルォロボラン錯体（244mg, 741 mol)及 びトリェチルァミン（206 1, 1.48mmol)をカロえ、室温にて 16時間攪拌した。更に（ 3S)— 9, 10 ジフルオロー 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1 , 2, 3-de][l, 4]ベンズォキサジン 6—力ルボン酸ジフルォロボラン錯体（244m g, 741 μ mol)を加え 3時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮後、エタノール (8mL) 及び水（2mL)をカ卩ぇ溶解し、トリェチルァミン（2mL)をカ卩え、 90°Cのオイルバス上 にて 2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、クロ口ホルム（200mL)に溶解し、 1 0%クェン酸水溶液（50mL)にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた黄色固体に、濃塩酸（10mL)を室温 にてカ卩え、 10分間攪拌した。反応液を ImolZl塩酸（10mL)を用いて分液ロートに 移し、クロ口ホルム（50mLX2)で洗浄後、水層を氷冷下、 lOmolZl水酸化ナトリウ ム水溶液をカロえ PH12.0とし、次に pH7.4に調整して、クロロホノレム（200mLX3) にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。 得られた残留物をエタノール Z28%アンモニア水（25： 1)混合溶媒系より再結晶精 製後、減圧乾燥して標記化合物 130mg(45%)を黄色結晶として得た。
[0153] mp:218-220°C.
'H-NMR (400MHz, 0. lmol/1 NaOD) δ ppm:0.15— 0.29 (2H, m), 0 .49-0.62 (2H, m), 0.77— 0.88(1H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.4 7-1.54(1H, m), 3.40— 3.61 (2H, m), 3.67— 3.73 (2H, m), 3.86— 3 .93(1H, m), 4.28 (1H, d, J=ll.5Hz), 4.47(1H, d, J=ll.2Hz), 4.54
—4.61 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=14.6Hz)8.31 (1H, s) .
IR(ATR) v cm"1 :3043, 2983, 2875, 1705, 1618, 1525, 1444, 1396, 1
350, 1323, 1279, 1209.
MS(El)m/z:388(M+l)+.
Anal. ： Calcd for C H FN O ·0.25H 0:C, 61.29;H, 5.79;N, 10.72
20 22 3 4 2
； F, 4.85. Found :C, 61.20;H, 5.65;N, 10.78;F, 4.86.
[0154] [参考例 11]
(3S.4S)— 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—（tert ブトキシカルボニル）ァミノ 4 カルボキシルピロリジン
(3S, 4S)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—（tert ブトキシカルボ-ル）アミ ノー 4 ホルミルピロリジン（6.00g, 12. Ommol)を第三級ブチルアルコール（16m L)に懸濁し、 2—メチル—2 ブテン（12.7mL, 120mmol)を加えた後、更に次亜 塩素酸ナトリウム（1.09g, 12. Ommol)とリン酸二水素ナトリウム二水和物（1.87g , 12. Ommol)の水（12mL)懸濁液をカ卩え、室温にて 12時間攪拌した。氷冷下、 1 molZl塩酸（80mL)を加え、水層をジェチルエーテル（250mL X 2)にて抽出し、 有機層を 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液 (80mL)及び飽和食塩水（80mL)にて洗浄 後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して（3S, 4S) 1 ベンジルォキシカルボ-ル 3— (tert ブトキシカルボ-ル）アミノー 4 カルボ キシルピロリジン 7.10g (定量的）を無色油状物質として得た。本成績体は精製せず に次工程に使用した。
[0155] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.28 (9Η, s), 3.25— 3.30(1H, m)
3
, 3.38-3.51 (1H, m), 3.67— 3.78 (4H, m), 4.53—4.33(1H, m), 5. 1 2(2H, s), 7.29-7.40 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 265 (M— Boc) + .
[0156] [参考例 12]
(3S.4S)— 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—（tert ブトキシカルボニル）ァミノ —4—メヒキシカルボ-ルピロ12ジン 前述の粗（3S, 4S)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—（tert—ブトキシカルボ -ル）アミノー 4—カルボキシルピロリジン（7.10g, 12. Ommol)をジェチルエーテ ル Zジクロロメタンの 2: 1混合溶媒（150mL)に溶解した後、過剰量のジァゾメタンの ジェチルエーテル溶液 (60mL)を加え、氷冷下にて 10分間撹拌した。反応終了後、 更に反応液を室温にて 2時間攪拌後、減圧濃縮して得られた残留物をクロ口ホルム Zn—へキサン混合溶媒系より再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物 3.37g(74 %)を白色固体として得た。
[0157] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.43 (9Η, s), 3.19— 3.28 (1H, m)
3
, 3.38-3.49(1H, m), 3.67— 3.79 (7H, m), 4.49(1H, brs), 5.11— 5.
15 (2H, m), 7.31— 7.40 (5H, m) .
MS(ESl)m/z:279(M-Boc)+.
[0158] [参考例 13]
(3S)—1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—（tert—ブトキシカルボニル）アミノー 4 - ( ί—ヒドロキシ— ί -メチル)ェチルピロリジン (4位虽件体混合物）
(3S, 4S)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—（tert—ブトキシカルボ-ル）アミ ノ一 4—メトキシカルボ-ルピロリジン（1.00g, 2.64mmol)をテトラヒドロフラン（20 mL)に溶解した後、窒素雰囲気下、—10°Cにて臭ィ匕メチルマグネシウム、テトラヒド 口フラン溶液（1.00mol/l, 8.71mL, 8.71mmol)を 10分間かけて滴下した。同 温にて 10分間攪拌した後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（20mL)を加え、 0.5時間 攪拌した。水層をジェチルエーテル（50mLX2)にて抽出し、有機層を飽和食塩水（ 40mL)にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮 して得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n—へ キサン = 1： 2〜1： 1)で精製して、標記化合物 (4位異性体混合物） 1.00g (定量的） を無色オイル状物質として得た。本成績体は精製せずに次工程に使用した。
[0159] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.24—1.28 (3Η, m), 1.37 (3H, s)
3
, 1.44 (9H, s), 1.99-2.03(1H, m), 2.13— 2.21 (1H, m), 3.41— 3.7 7(4H, m), 4.09-4.18(1H, m), 5.10— 5.18 (2H, m), 7.29— 7.41 (5H , m). MS (ESl) m/z : 279 (M-Boc) +.
[0160] [参考例 14]
(3S)— 1 （ベンジルォキシカルボニル） 3—（tert ブトキシカルボニル）アミノー 4 イソプロぺニルピロリジン (4位異性体混合物）
前述の粗（3S)—1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—（tert ブトキシカルボ-ル )ァミノ一 4— (1—ヒドロキシ一 1—メチル)ェチルピロリジン (4位異性体混合物）（1. OOg, 2. 64mmol)をジクロロメタン（20mL)に溶解した後、氷冷下、トリェチルァミン (1. 47mL, 10. 6mmol)及び 4 ジメチルァミノピリジン（1. 29g, 10. 6mmol)とメ タンスルホニルクロリド（817 1, 10. 6mmol)を加え、室温にて 12時間攪拌した。氷 冷下、飽和塩化アンモニゥム水溶液（20mL)を加え、水層を酢酸ェチル（50mL X 2 )にて抽出した。有機層を飽和食塩水 (40mL)にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル: n—へキサン = 1 :4〜1： 1)で精製して、標記化合物 (4位異性 体混合物) 450mg (47%)を無色オイル状物質として得た。
[0161] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 44 (9Η, s) , 1. 57 (3Η, d, J = 0. 5Hz) , 1
3
. 75- 1. 77 (2H, m) , 3. 55 (1H, dd, J= 5. 1, 12. 0Hz) , 3. 76 (1H, d, J= l 1. 8Hz) , 3. 96 (1H, d, J= 13. 2Hz) , 4. 06—4. 16 (1H, m) , 4. 63 (2H, s) , 5. 15 (2H, s) , 7. 34- 7. 39 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 261 (M - Boc) + .
[0162] [参考例 15]
(3S) 3—（tert ブトキシカルボニル）アミノー 4 イソプロピルピロリジン（4位異性 腿
(3S)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3— (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 4 イソプロべ-ルピロリジン（300mg, 832 11101)のメタノール（10111 溶液に、 1 0%パラジウム 炭素触媒 (300mg)を加え、常圧の水素雰囲気下、 2時間攪拌した 。ろ過後、ろ液に再び 10%パラジウム—炭素触媒（300mg)を加え、常圧の水素雰 囲気下、 1時間攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して（3S)—3 （tert ブトキシ カルボ-ル）アミノー 4 イソプロピルピロリジン 172mg (定量的）を無色アモルファス として得た。
[0163] MS (ESI + ) m/z : 229 (M+ l) +.
[0164] [実施例 10]
(3S)— 10—「（3S)— 3 ァミノ一 4—イソプロプロピル一 1—ピロリジ -ル Ί— 9 フ ルォ口一 2. 3 ジヒドロ一 3 メチル 7—ォキソ 7Η ピリド「1. 2. 3— de，「l. 41 ベンズォキザジン 6 カルボン酸 (異性体 A：化合物番吾 10— A)及び (異性体 B： ィ · 10— B)
[0165] [化 25]
Figure imgf000049_0001
[0166] (3S) - 3- (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 4—イソプロピルピロリジン（172m g, 752 /z mol)のジメチルスルホキシド（2mL)溶液に、（3S)— 9, 10 ジフルォロ —2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3— de] [l, 4]ベン ズォキサジン 6—力ルボン酸ジフルォロボラン錯体（247mg, 752 mol)及びトリ ェチルァミン（126 1, 902 mol)を加え、室温にて 20時間攪拌した。反応液を減 圧濃縮後、エタノール（50mL)、水（2mL)、及びトリェチルァミン（lmL)を加え、 10 0°Cのオイルバスにて 4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、酢酸ェチル（100 mL X 2)に溶解し、 10%クェン酸水溶液（lOOmL)及び飽和食塩水（50mL)にて洗 浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し て得られた黄色固体に、氷冷下にて濃塩酸（5mL)をカ卩え、室温にて 10分間攪拌し た。反応液を ImolZl塩酸（lOmL)を用いて分液ロートに移し、クロ口ホルム（100m L X 4)で洗浄後、水層を氷冷下、 lOmolZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩ぇ PH12. 0 とし、次に濃塩酸及び ImolZl塩酸にて PH7. 4に調整して、クロ口ホルム（150mL X 3)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮 して粗体の異性体 A：異性体 Bの約 1 :4混合物を得た。得られた混合物をプレパラテ イブクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：水 = 7： 3： 1の下層にて展開）にて分 離精製後、各々をエタノールより再結晶精製し、減圧乾燥し、低極性化合物として異 性体 A 48.5mg (17%)、高極性ィ匕合物として異性体 B 90.5mg(31%)を各々 黄色結晶として得た。
[0167] 異性体 A;
mp:249-251°C.
¾- NMR (400MHz, 0. lmol/1 NaOD) δ ppm:0.93 (3H, d, J = 6.6Hz ), 1.00 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.66— 1.86(1H, m), 3.34(1H, dd, J=ll.0, 1.2Hz), 3.49— 3.54 (2H, m), 3.73(1H, td , J= 10.3, 2.7Hz) , 4.08 (1H, dt, J= 10.6, 3.9Hz) , 4.26 (1H, dd, J= 1 1.3, 2.5Hz), 4.46 (1H, dd, J=ll.4, 1.8Hz), 4.55—4.61 (1H, m), 7 .52(1H, d, J=14.5Hz), 8.31 (1H, s) .
IR(ATR) v cm_1:3383, 3317, 2947, 2889, 1716, 1618, 1535, 1437, 1 398, 1346, 1315, 1284, 1232.
MS(ESI + )m/z:390(M+l)+.
Anal. Calcd for C H FN O ·0.25H 0:C, 60.98;H, 6.27;N, 10.67;
20 24 3 4 2
F, 4.82. Found :C, 61.17;H, 6.19;N, 10.63;F, 4.96.
[0168] 異性体 B;
mp:202-205°C.
XH- NMR (400MHz, 0. lmol/1 NaOD) δ ppm:0.93 (3H, d, J = 6.1Hz ), 1.01 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.19(1H, t, J = 7.1Hz), 1.50 (3H, d, J = 6. 9Hz), 1.76-1.84 (2H, m), 3.28 (1H, q, J = 6.7Hz), 3.41— 3.48 (2H, m), 3.58-3.68 (3H, m), 4.32(1H, dd, J=ll.4, 2.3Hz), 4.48 (1H, d d, J=ll.3, 2.0Hz), 4.55—4.61 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=14.2Hz), 8 .32(1H, s).
IR(ATR) v cm"1 :2958, 2871, 1720, 1616, 1576, 1522, 1444, 1383, 1
340, 1257, 1213.
MS(ESI + )m/z:390(M+l)+. Anal:Calcd for C H FN O -0.5EtOH-0.75H 0:C, 59.21;H, 6.74;
20 24 3 4 2
N, 9.86;F, 4.46. Found :C, 59.30;H, 6.53;N, 9.99;F, 4.56.
[0169] [参考例 16]
(3S)—1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—（tert ブトキシカルボニル）アミノー 4 ホルミルピロリジン
ォキザリルクロリド（5. OOmL, 57.3mmol)のジクロロメタン（lOOmL)溶液に一 78 °Cにてジメチルスルホキシド（5.10mL, 59.3mmol)を加え 20分間攪拌後、（3S, 4S)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3— (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 4— ヒドロキシメチルピロリジン（8. OOg, 22.8mmol)のジクロロメタン（85mL)溶液をゆ つくりと滴下し、同温にて 30分、更に 43°Cで 1時間攪拌した。トリェチルァミン（30mL )を加え、氷冷下まで昇温後、 45分間撹拌した。 10%クェン酸水溶液（lOOmL)を 加え 10分間攪拌後、水層をジクロロメタン（200mLX2)で抽出し、有機層を飽和食 塩水（lOOmL)にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧 濃縮して粗アルデヒド体を淡黄色油状物として得た。上記粗アルデヒド体（2.5g, 7. 18mmol)のジクロロメタン（10mL)溶液にトリェチルァミン（0.50mL, 3.59mmol) をカロえ室温にて 24時間攪拌後、トリェチルァミン（0.50mL, 3.59mmol)を追加し 、更に 24時間攪拌した。反応液にシリカゲル（100g)を加え 24時間撹拌後、反応液 を減圧濃縮して 24時間静置した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて（ 酢酸ェチル： n一へキサン =7:3)精製し、標記化合物の (4S) 体と (4R) 体の 1： 3異性体混合物 750mg (28%)を無色油状物質として得た。
[0170] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.42(9Χ1/4Η, s), 1.44(9X3/4
3
Η, s), 2.90-3.93 (5Η, m), 4.40— 5.30 (4H, m), 7.24— 7.50 (5H, m) , 9.71(1X3/4H, s), 9.77(lHXl/4, s) .
MS (ESI) m/z : 249 (M - Boc) + .
[0171] [参考例 17]
(3S)—1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—（tert ブトキシカルボニル）アミノー 4 ービニノレピロリジン
メチルトリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド（2.15g, 6.03mmol)のテトラヒドロフラン（ 20mL)懸濁液に、氷冷下、ブチルリチウム（3.56mL, 1.58M,トルエン溶液）を滴 下し、室温にて 20分間、そして 40°Cで 5分間攪拌した。氷冷下、（3S)— 1—ベンジ ルォキシカルボニル 3— (tert ブトキシカルボニル）アミノー 4 ホルミルピロリジ ン [(4S)—体：（4R)—体 =1:3の異性体混合物] (700mg, 2. Olmmol)のテトラヒ ドロフラン（7. OmL)溶液を滴下し、室温にて 10時間攪拌後、反応液を 10% クェン 酸水溶液に（20mL)に注ぎ、酢酸ェチル（lOOmL)で希釈した。水層を酢酸ェチル (100mLX2)にて抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食 塩水（各 lOOmL)にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を 減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルー n へキサン =1:4)で精製して、標記化合物の (4S) 体と (4R) 体の 1： 4異性体 混合物 250mg (36%)を無色油状物質として得た。
[0172] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.43 (9Η, s), 2.50— 2.75(1X4/
3
5H, m), 2.89-3.02(1X1/5H, m), 3.05— 3.48 (2H, m), 3.56—4.01 (3H, m), 4.25(1X1/5H, s), 4.53(1X4/5H, s), 5.06— 5.30 (4H, m) , 5.65-5.84(1H, m), 7.28— 7.40 (5H, m) .
MS(ESI + )m/z:347(M+l)+.
[0173] [参考例 18]
(3S) -3- (tert ブトキシカルボニル）アミノー 4 ェチルピロリジン
(3S)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3— (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 4 ビュルピロジジン [(4S)—体： (4R)—体 =1:4の異性体混合物] (230mg, 0.6 6mmol)のエタノール（8mL)溶液に、 10%パラジウム 炭素触媒（15mg)を加え、 常圧の水素雰囲気下、室温にて 12時間攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、標 記化合物の（4S) 体と (4R) 体の 1:4異性体混合物 148mg( 100%)を無色油 状物質として得た。
[0174] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.94 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.20—1.
3
80 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.90— 2.20(1H, m), 2.50— 2.59(1H, m), 2 .76(1X4/5H, dd, J=4.4, 11.3Hz), 2.79(1X1/5H, dd, J = 3.1, 11. 1Hz), 3.12-3.24 (2H, m), 3.71 (1H, s), 4.17(1X1/5H, brs), 4.77 ( 1 X 4/5H, brs) .
MS (ESl) m/z : 215 (M+ l) +.
[0175] [実施例 11]
(3S)— 10—「（3S. 4R)—3 ァミノ— 4 ェチルピロリジン— 1—ィル Ί—9 フルォ 口一 2. 3 ジヒドロ一 3 メチル 7—ォキソ 7H ピリド「1. 2. 3— de，「l. 4Ίベン ズォキザジン 6 カルボン酸 (化合物番吾 11)
[0176] [化 26]
Figure imgf000053_0001
[0177] (3S)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 4 ェチルピロリジン（145mg, 67 6 /z mol)のジメチルスルホキシド（3mL)溶液に、（3S)— 9, 10 ジフルオロー 2, 3 —ジヒドロ一 3—メチノレ一 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3— de] [l, 4]ベンズォキサ ジン— 6—カルボン酸ジフルォロボラン錯体（223mg, 676 μ mol)及びトリェチルァ ミン（113 1, 812 mol)を加え、室温にて 16時間攪拌した。反応液に水（10mL) を加え、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶をエタノール（10mL)と水（2mL)の 混合溶液に懸濁し、トリェチルァミン（3mL)をカロえ、 90°Cのオイルバス上にて 5時間 加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、クロ口ホルム（lOOmL)に溶解し、 10%クェン 酸水溶液 (30mL)にて洗浄後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ 過後、ろ液を減圧濃縮して得られた黄色固体に、濃塩酸（5mL)を氷冷下加え、 30 分間攪拌した。反応液を 4molZl塩酸 (4mL)を用いて分液ロートに移し、クロ口ホル ム（50mL X 7)で洗浄後、水層を氷冷下、 lOmolZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカロえ P H12. 0とし、次に pH7. 4に調整して、クロロホノレム（70mL X 3)にて抽出した。有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をプ レパラティブクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：水 = 7： 3： 1の下層にて展開 )にて精製後、エタノールより再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物 80mg (31%) を黄色結晶として得た。 [0178] Ή-NMR (400MHz, 0. lmol/1 NaOD) δ ppm:0.96 (3H, t, J = 7.5Hz) , 1.27-1.38(1H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.65— 1.76 (1H, m), 1 .79-1.91 (1H, m), 3. 12(1H, q, J = 7.4Hz), 3.37— 3.48 (2H, m), 3.7 1(2H, dd, J=16.3, 7.0Hz), 4.32(1H, dd, J = 2.5, 11.8Hz), 4.48(1H , dd, J = 2.2, 11.8Hz), 4.55—4.63(1H, m), 7.52(1H, d, J=14. OHz) , 8.32(1H, s).
融点： 189— 191°C.
IR(ATR) v cm"1 :2978, 2937, 2875, 1718, 1614, 1572, 1522, 1462, 1 379, 1325, 1254, 1207.
[a] 24 8 -43.52° (cO.125, 0. lmol/1 NaOH) .
D
MS(ESl)m/z:376(M+l)+.
Anal. ： Calcd for C H FN O -0.5H 0:C, 59.
19 22 3 4 2
37;H, 6.03;N, 10.93;F, 4.94. Found :C, 59.33;H, 5.95;N, 10.95; F, 4.93.
[0179] [参考例 19]
(3S.4S)— 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—（N—tert—ブトキシカルボ二ルー N -メチル）アミノー 4—ェチルピロリジン
水素化ナトリウム（250mg, 5.74mmol)のジメチルホルムアミド（14.4mL)の懸 濁液に、氷冷下にて（3S, 4S)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—（tert—ブトキ シカルボ-ル）ァミノ— 4—ェチルピロリジン（1.00g, 2.87mmol)をカ卩え、 1時間攪 拌した。反応液に氷冷下、ヨウ化メチル（715 1, 11.5mmol)をカ卩え、室温にて 17 時間攪拌した。反応液を氷冷後、飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液（30mL)及び水（50 mL)をカ卩えて、酢酸ェチル（200mLX2)にて抽出した。有機層を水（lOOmL)及び 飽和食塩水（lOOmL)にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル:11—へキサン=1:4〜1:2)で精製して、標記化合物98911^(95%)を 無色オイル状物質として得た。
[0180] [α] 23 7 +37.58° (cl.40, CHC1 ) . Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.94 (3H, dt, J = 6.1, 7.3Hz), 1.1
3
9-1.33(1H, m), 1.41— 1.55 (2H, m), 1.46 (9H, d, J = 3.4Hz), 2.17 -2.33(1H, m), 2.75 (3H, s), 3.02— 3.13(1H, m), 3.55— 3.77 (3H, m), 5.09-5.19 (2H, m), 7.27— 7.38 (5H, m) .
MS(El)m/z:363(M+l)+.
[0181] [参考例 20]
(3S.4S) -3- (N— tert ブトキシカルボ二ルー N—メチル）アミノー 4ーェチルビ 口リジン
(3S, 4S)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—（N— tert ブトキシカルボ-ル — N—メチル）アミノー 4 ェチルピロリジン（952mg, 2.63mmol)のメタノール（26 mL)溶液に、 10%パラジウム—炭素触媒（95.2mg)を加え、常圧の水素雰囲気下 、室温にて 1時間攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物 600mg(100 %)を無色油状物質として得た。本成績体は、精製せずに次工程に使用した。
[0182] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.93 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.12—1.
3
27(1H, m), 1.46 (9H, s), 1.46— 1.50 (2H, m), 2.03— 2.05(1H, m), 2 .59 (1H, t, J=10.4Hz), 2.83 (3H, s), 3.01 (1H, dd, J=4.3, 12.1Hz), 3.20(1H, dd, J = 8.06, 11.0Hz), 3.23— 3.31 (1H, m) .
MS(El)m/z:229(M+l)+.
[0183] [実施例 12]
7—「（3S.4S)— 3 ェチル 4 メチルアミノピロリジン一 1 ィル Ί 6 フルォロ — 1—「（1R.2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1.4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリン 3 力ルボン酸 (化合物番吾 12)
[0184] [化 27]
Figure imgf000055_0001
[0185] (3S, 4S) -3- (N— tert ブトキシカルボ-ルー— N—メチル）アミノー 4 ェチ ルピロリジン（99. Omg, 434 mol)のジメチルスルホキシド（2mL)溶液に、 6, 7— ジフルオロー 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4— ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸ジフルォロボラン錯体（142mg, 394 μ mol)及びトリェチルァミン（65.8 1, 472 mol)を加え、室温にて 24時間攪拌し た。反応液を濃縮後、エタノール（20mL)及び水（lmL)をカ卩ぇ溶解し、トリェチルァ ミン（2mL)を加え、 90°Cのオイルバス上にて 2時間加熱還流した。反応液を減圧濃 縮後、クロ口ホルム（lOOmL)に溶解して、 10%クェン酸水溶液（30mL)にて洗浄し 、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濾ろ液を減圧濃縮して 得られた黄色固体に、濃塩酸 (4mL)を室温にてカ卩ぇ溶解し、水（20mL)を加え、ク ロロホルム（80mLX3)で洗浄後、水層を氷冷下、 lOmolZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液 をカ卩免 pH12.0とし、次【こ pH7.4【こ調整して、ク ホノレム（80m X 2)【こて抽出し た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残 留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 77. Omg (45%)を 黄色結晶として得た。
[0186] mp:143-145°C.
'H-NMR (400MHz, 0. lmol/1 NaOD) δ ppm:0.97(3H, t, J = 7.3Hz) , 1.30-1.66 (4H, m), 2.21— 2.30(1H, m), 2.34 (3H, s), 3.23— 3.3 0(1H, m), 3.48-3.59 (5H, m), 3.63— 3.80 (2H, m), 4.00—4.07(1H , m) , 4.98 (1H, d, J = 64.5Hz), 7.65 (1H, d, J=14.6Hz), 8.43 (1H, s)
IR(ATR) v cm"1 :3045, 2964, 2871, 1728, 1649, 1614, 1577, 1493, 1 439, 1383, 1346, 1311, 1290, 1255, 1201.
MS(El)m/z:422(M+l)+.
Anal. ： Calcd for C H F N O ·0.75H 0:C, 57.99;H, 6.14;N, 9.66
21 25 2 3 4 2
； F, 8.74. Found :C, 57.83;H, 6.05;N, 9.38;F, 8.58.
[0187] [実施例 13]
(3S) 10—「（3S.4S) 3 ェチノレー 4ーメチノレアミノピロリジン 1ーィノレ Ί 9 フルォロ一 2.3 ジヒドロ一 3 メチル 7—ォキソ 7H ピリド「1.2.3-άθΊΓΐ 41ベンズォキザジン 6—カルボン酸（化合物番吾 13)
[0188] [化 28]
Figure imgf000057_0001
[0189] (3S, 4S) -3- (N—tert ブトキシカルボ-ルー Ν—メチル）アミノー 4 ェチル ピロリジン（90. Omg, 394 mol)のジメチルスルホキシド（2mL)溶液に、（3S)— 9 , 10 ジフルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3 — de][l, 4]ベンズォキサジン 6—力ルボン酸ジフルォロボラン錯体（118mg, 35 8 mol)及びトリェチルァミン（60.0 1, 430 mol)を加え、室温にて 15時間攪拌 した。反応液を減圧濃縮後、エタノール（19mL)及び水（lmL)を加え溶解し、トリエ チルァミン（2mL)をカ卩え、 90°Cのオイルバス上にて 4時間加熱還流した。反応液を 減圧濃縮後、クロ口ホルム（lOOmL)に溶解し、 10%クェン酸水溶液（50mL)にて洗 浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し て得られた黄色固体に、濃塩酸 (6mL)を加え、水（20mL)を用いて分液ロートに移 し、クロ口ホルム（100mLX2)で洗浄後、水層を氷冷下、 lOmolZl水酸化ナトリウム 水溶液をカロえ pHll.0とし、次に pH7.4に調整して、クロロホノレム（100mLX3)に て抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得 られた残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 89. Omg (6 4%)を淡黄色結晶として得た。
[0190] mp:211-213°C.
'H-NMR (400MHz, 0. lmol/1 NaOD) δ ppm:0.95 (3H, t, J = 7.2Hz) , 1.30-1.43(1H, m), 1.46— 1.55(1H, m), 1.49 (3H, d, J = 6.6Hz), 2 . 10-2.23(1H, m), 2.31 (3H, s), 3.14— 3.23(1H, m), 3.49— 3.65(3 H, m), 3.74-3.85(1H, m), 4.26 (1H, d, J=ll.7Hz), 4.43(1H, d, J = 11.2Hz), 4.51-4.60(1H, m), 7.46 (1H, d, J=14.4Hz), 8.29(1H, s)
IR(ATR) v cm" :2873, 1705, 1620, 1525, 1464, 1444, 1394, 1352, 1 321, 1292, 1207, 1184.
MS (EI) m/z : 390 (M + 1) + .
Anal. ： Calcd for C H FN O ： C, 61.68;H, 6.21;N, 10.79;F, 4.88.
20 24 3 4
Found :C, 61.27;H, 6.16;N, 10.69;F, 4.85.
[0191] [参考例 21]
(3S.4S)— 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—（tert—ブトキシカルボニル）ァミノ —4— (フエ-ルスルファ -ル）メチルピロリジン
(3S, 4S)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—（tert—ブトキシカルボ-ル）アミ ノ一 4—ヒドロキシメチルピロリジン（7.55g, 21.55mmol)、ジフエ-ルジスルフイド（ 6.55g, 30mmol)、トリブチルホスフィン（9.97mL, 40mmol)のテトラヒドロフラン（ lOOmL)溶液を、窒素雰囲気下、 1時間還流した。室温まで冷却後、 ImolZl水酸 化ナトリウム水溶液を加え、ジェチルエーテル（200mLX3)で抽出した。有機層を 水（lOOmL)、飽和食塩水（lOOmL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n —へキサン:酢酸ェチル =4:1)で精製し、標記化合物 7.97g(83.6%)を無色油 状物として得た。
[0192] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.45 (9Η, s), 2.44— 2.58 (1H, m)
3
, 2.70-2.80(1H, m), 3.16— 3.22 (2H, m), 3.37— 3.44 (1H, m), 3.5 9(1H, dd, J = 5.5, 11.5Hz), 3.67— 3.78 (1H, m), 4.25—4.32(1H, m) , 4.64(1H, br), 5.11 (2H, s), 7.18— 7.24 (1H, m), 7.26— 7.36 (9H, m).
IR(ATR) v cm_1:3319, 2976, 1684, 1522, 1417, 1363, 1243, 1160, 7 37, 692.
HRMS (EI) m/z: Calcd for C H O N S:442.1926. Found:442.1904 [0193] [参考例 22]
(3S.4S) -3- (tert ブトキシカルボニル）アミノー 4 メチルピロリジン
(3S, 4S)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—（tert ブトキシカルボ-ル）アミ ノー 4— (フエ-ルスルファ -ル）メチルピロリジン（7.97g, 18. Olmmol)とラネー- ッケル (R100) (50mL)のエタノール（150mL)懸濁液を、常圧の水素雰囲気下、外 温 50°Cにて 18時間撹拌した。室温まで冷却後、不溶物をセライトろ過で除去し、ろ 液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール（lOOmL)に溶解後、 10%パラジゥ ム—炭素触媒 (2. Og)を加え、常圧の水素雰囲気下、室温にて 3時間撹拌した。不 溶物をセライトろ過で除去後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をジェチルエー テルに溶解後、 ImolZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮、減圧乾燥して標記化合物 2.602g(72. 1%)を 白色結晶として得た。
[0194] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.97 (3Η, d, J = 7.0Hz), 1.45 (9H
3
, s), 1.79(1H, br), 2.21— 2.28 (1H, m), 2.48 (1H, dd, J = 8.5, 10.5), 2.70(1H, dd, J=4.5, 11.0Hz), 3.15(1H, dd, J = 8.0, 10.5Hz), 3.25 ( 1H, dd, J = 6.5, 11.0Hz), 4. 10(1H, br), 4.63(1H, br) .
IR(ATR) v cm_1:3365, 3217, 2956, 1678, 1520, 1365, 1244, 1167, 1 061, 906, 627.
MS (FAB) m/z (%) :201(93, M+ + 1), 145(100, M+— 55), 101(8, M+— 99).
HRMS (FAB) m/z： Calcd for C H O N :201.1603. Found :201.1602
[0195] [参考例 23]
7 -「（3S.4S〕一 3 ァミノ 4 メチルピロリ_ジン 1 ィル Ί 6 フルォロ 1—「 ilR — 2 フルォロシクロプロピル]—： L 4 ジヒ 口一 8—メ キシ一 4—ォキソ キノリン 3—カルボン酸 '塩酸塩 (比 化合物 A) [0196] [化 29]
Figure imgf000060_0001
[0197] (3S, 4S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 4—メチルピロリジン（841mg , 4.20mmol)のジメチルスルホキシド（6mL)溶液に、 6, 7—ジフルオロー 1— [(1 R, 2S)— 2—フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4—ジヒドロ一 4—ォキソキ ノリン— 3—カルボン酸ジフルォロボラン錯体（1.44g, 4. OOmmol)及びトリェチル ァミン（2mL)を加え、室温にて 16時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残留物に水 を加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を 90%エタノール（lOOmL)とトリエ チルァミン（20mL)〖こカ卩えた後、 3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を減 圧濃縮した。得られた残留物残をクロ口ホルム（200mL)に溶解後、 10%クェン酸水 溶液（lOOmL)、飽和食塩水（50mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ 過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を濃塩酸に溶解後、クロ口ホルム（50m L)で洗浄した。水を加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をエタノールより 再結晶精製して標記化合物 900mg (50.3%)を黄色結晶として得た。
[0198] mp:246-247°C.
'H-NMR (400MHz, D Ο) δ ppm:l.12(3H, d, J = 7. OHz), 1.35— 1.4
2
8(1H, m), 1.48-1.60(1H, m), 2.63— 2.70(1H, m), 3.42— 3.48(1H , m), 3.45 (3H, s), 3.60— 3.63(1H, m), 3.70(1H, t, J = 9. OHz), 3.91 -3.99 (3H, m), 4.86— 5.04 (1H, m), 6.69(1H, d, J=14.
OHz), 8.481H, s).
IR(ATR) v cm"1 :2968, 2879, 2805, 1701, 1618, 1510, 1452, 1317, 1 176, 1043, 927, 804.
Anal. ： Calcd for C H FN O -HC1-H 0:C, 50.95;H, 5.40 ;N, 9.38;
18 20 3 4 2
F, 8.48; CI, 7.92. Found :C, 51.02;H, 5.69;N, 9. 14;F, 8.32; CI, 7. 77.
[0199] [参考例 24]
(3S) 10—「（3S.4S) 3 アミノー 4ーメチノレピロリジン 1ーィノレ Ί 9ーフノレ才 口一 2.3 ジヒドロ一 3 メチル 7—ォキソ 7H ピリド「1.2.3— de，「l.4Ίベン ズォキサジン 6—カルボン酸 '塩酸塩 (比 化合物 B)
[0200] [化 30]
Figure imgf000061_0001
[0201] (3S, 4S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 4—メチルピロリジン（1.30g , 6.50mmol)のジメチルスルホキシド（25mL)溶液に、（3S)— 9, 10 ジフルォロ —2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3— de][l, 4]ベン ズォキサジン 6—力ルボン酸ジフルォロボラン錯体（1.97g, 6. OOmmol)及びトリ ェチルァミン（5mL)を加え、室温にて 7日間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残留 物に水をカ卩え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を 90%エタノール（lOOmL) とトリエチルァミン（20mL)〖こカ卩えた後、 3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応 液を減圧濃縮した。得られた残留物をクロ口ホルム（300mL)に溶解後、 10%クェン 酸水溶液（200mL)、飽和食塩水（lOOmL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を濃塩酸に溶解後、水で希釈し、 クロ口ホルム（50mL)で洗浄した。反応液を減圧濃縮後、析出した結晶をエタノール と少量の水より再結晶精製して標記化合物 1.40g(57.5%)を黄色結晶として得た
[0202] mp:249-259°C.
'H-NMR (400MHz, D Ο) δ ppm:l.10 (3H, d, J = 7. OHz), 1.45 (3H, d
2
, J = 7. OHz), 2.58-2.67(1H, m), 3.55— 3.61 (1H, m), 3.65— 3.75 ( 1H, m), 3.82-3.86(1H, m), 4.06—4.12(1H, m), 4.23(1H, dd, J = 2 .0, 12.5Hz), 4.37(1H, dd, J = 2.0, 11.5Hz), 4.55—4.62(1H, m), 6 .83(1H, d, J=14.0Hz), 8.42(1H, s) .
IR(ATR) v cm_1:3217, 2993, 2808, 1701, 1620, 1523, 1458, 1360, 1
277, 1068, 987, 802.
[a] —177.20° (cO.660, H O).
D 2
Anal. ： Calcd for C H FN O -HCl-0.25H O:
18 20 3 4 2
C, 53.73;H, 5.39;N, 10.44 ;F, 4.72; CI, 8.81. Found :C, 53.76;H, 5
.37;N, 10.48;F, 4.94; CI, 8.8
9.
[0203] [参考例 25]
ェチル 4—「（3S.4S) -3- (tert ブトキシカルボニル）アミノー 4 メチルピロリジ ン一 1—ィル Ί -2.5-ジフルォロ 3 メチルベンゾエート
(3S, 4S)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 4—メチルピロリジン（1.80g , 8.97mmol)、ェチル 3—メチル—2, 4, 5 トリフルォロベンゾエート（2. 18g, 1 0. Ommol)、及び 1, 8 ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ力一 7 ェン（DBU) (2.2 4mL, 15mmol)のジメチルスルホキシド（20mL)溶液を、窒素雰囲気下、外温 60 °Cにて 70時間撹拌した。室温まで冷却後、 10%クェン酸水溶液に注いだ後、酢酸 ェチル（200mLX3)で抽出した。水（200mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15 OmL)、飽和食塩水（150mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後 、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキ サン:酢酸ェチル =6:1)で精製して標記化合物 2.51g(70.2%)を白色結晶として 得た。
[0204] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.07 (3Η, d, J = 7.0Hz), 1.38 (3H
3
, t, J = 7.0Hz), 1.47 (9H, s), 2.20 (3H, d, J = 2.5Hz), 2.50— 2.57(1H
, m), 3.06-3.12(1H, m), 3.16(1H, dd, J = 3.0, 10.0Hz), 3.39— 3.4
4(1H, m), 3.73-3.77(1H, m), 4.27—4.33(1H, m), 4.36 (2H, q, J =
7.0Hz), 4.71 (1H, br), 7.42 (1H, dd
, J = 7.0, 13.0Hz).
MS (ESI) m/z： 399 (M+ + 1) . [0205] [参考例 26]
4—「（3S. 4S)— 3—（tert ブトキシカルボニル）アミノー 4 メチルピロリジン 1 ィル Ί 2. 5 ジフルォロ 3 メチル安息香酸
ェチル 4 [ (3S, 4S) - 3- (tert ブトキシカルボ-ル）アミノー 4 メチルピロリ ジン一 1—ィル]—2, 5 ジフルオロー 3—メチルベンゾエート（2. 51g, 6. 30mmol )のエタノール（20mL)溶液に、氷冷下にて ImolZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液（15mL , 15mmol)を加えた後、室温にて 20時間撹拌した。氷冷下にて ImolZl塩酸で中 和後、エタノールを減圧留去した。残留物に ImolZl塩酸を加えた後、酢酸ェチル（ 200mL X 2)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮、減 圧乾燥して溶媒標記化合物 2. 20g (定量的)を黄色油状物として得た。尚、本成績 体は精製せずに次の工程に使用した。
[0206] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm: l. 08 (3Η, d, J = 6. 5Hz) , 1. 47 (9H
3
, s) , 2. 21 (3H, d, J = 2. 0Hz) , 2. 50— 2. 56 (1H, m) , 3. 13— 3. 25 (2H, m ) , 3. 43- 3. 49 (1H, m) , 3. 81 (1H, dd, J = 6. 0, 8. 5Hz) , 4. 28—4. 34 (1 H, m) , 4. 73 (1H, br) , 7. 48 (1H, dd, J = 7. 0, 13. 0Hz) .
MS (ESI) m/z： 371 (M+ + 1) .
[0207] [参考例 27]
ェチル 3—「（（3S. 4S)—3— (tert ブトキシカルボニル）アミノー 4 メチルピロリ ジンー1 ィル）—2. 5 ジフルオロー 3 メチルフエ-ル Ί 3 ォキソプロピオナ =h
4— [ (3S, 4S)—3— (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 4—メチルピロリジン— 1 ーィル ]ー2, 5 ジフルオロー 3 メチル安息香酸（2. 20g, 6. 30mmol)のテトラヒ ドロフラン（30mL)溶液に 1, 1 '—カルボ-ルジイミダゾール（1. 46g, 9. OOmmol) をカロえた後、室温にて 3時間攪拌した。氷冷下にてこの反応液を、マロン酸ェチルカ リウム（3. 40g, 20. Ommol)、塩ィ匕マグネシウム（2. 38g, 25. Ommol)、及びトリエ チルァミン（4. 18mL, 30. Ommol)より調整したマグネシウム塩の酢酸ェチル（40 mL)溶液に滴下した。外温 50°Cにて 16時間攪拌した後、氷冷下にて 10%クェン酸 水溶液を加え、酢酸ェチル（200mL X 2)で抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液（lOOmL)、飽和食塩水（lOOmL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ 過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n— へキサン:酢酸ェチル =4:1)で精製し、標記化合物 2.58g(93.0%)を得た。
[0208] 1H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.07 (3Η, d, J = 7. OHz), 1.24—1.
3
38 (3H, m), 1.47 (9H, s), 2.20 (3H, d, J = 2.5Hz), 2.49— 2.55(1H, m ), 3.02-3.24 (2H, m), 3.37— 3.50(1H, m), 3.69— 3.84(1H, m), 3. 91-3.93(1.4H, m), 4. 18—4.30 (3H, m), 5.83(0.3H, s), 7.35— 7. 48 (1H, m), 12.68(0.3H, s) .
MS (ESI) m/z： 441 (M+ + 1) .
[0209] [参考例 28]
ェチル 7—「（3S.4S) -3- (tert ブトキシカルボニル）アミノー 4 メチルピロリジ ン一 1 ィル Ί 1 シクロプロピル 6 フルォロ 1.4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリ ンー 3—力ノレボキシレート
ェチル 3— [((3S, 4S) -3- (tert ブトキシカルボ-ル）アミノー 4 メチルピロ リジンー1 ィル）—2, 5 ジフルオロー 3 メチルフエ-ル ]ー3 ォキソプロピオナ ート（2.58g, 5.86mmol)及び N, N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール（3 .99mL, 30. Ommol)のベンゼン（40mL)溶液を 4時間加熱還流した。反応液を室 温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（20mL)に 溶解した後、氷冷下にてシクロプロピルアミン（693 1, 10. Ommol)を滴下した。室 温にて 18時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物を 1, 4 ジォキサン (30mL)に溶解し、室温にて 55%油性水素化ナトリウム（436mg, 10. Ommol)を 加えた後、 2時間撹拌した。氷冷した飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液に注いだ後、酢酸 ェチル（200mLX2)で抽出した。飽和食塩水（lOOmL)で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 25： 1)で精製し、標記化合物 957mg (33. 4%)を得た。
[0210] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.82— 0.95 (2Η, m), 1.10 (3H, d
3
, J = 7. OHz), 1.13-1.23 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7. OHz), 1.47 (9H, s ), 2.55-2.70 (4H, m), 3.17— 3.24 (2H, m), 3.48— 3.53(1H, m), 3. 82 (1H, ddd, J=l.5, 5.5, 10. OHz), 3.93 (1H, ddd, J = 3.5, 8.0, 14.0 Hz), 4.32-4.42 (3H, m), 4.74 (1H, br), 7.91 (1H, d, J=13.5Hz), 8. 63 (1H, s).
MS (ESI) m/z： 488 (M+ + 1) .
[0211] [参考例 29]
7—「（3S.4S)— 3—（tert ブトキシカルボニル）アミノー 4 メチルピロリジン 1 ィル Ί 1 シクロプロピル 6 フルォロ 1.4 ジヒドロ 4 ォキソキノリン一 3— カルボン酸 (比 化合物 C)
[0212] [化 31]
Figure imgf000065_0001
[0213] ェチル 7— [(3S, 4S) 3—（tert ブトキシカルボ-ル）アミノー 4 メチルピロリ ジン一 1 ィル] 1 シクロプロピル 6 フルォロ 1 , 4 ジヒドロ一 4 ォキソキ ノリンー 3 カルボキシレート（957mg, 1.96mmol)のエタノール（10mL)溶液に、 氷冷下にて ImolZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液（5mL, 5mmol)を加えた後、室温にて 3時間撹拌した。氷冷下にて ImolZl塩酸で中和後、エタノールを減圧留去した。 1 molZl塩酸を加えた後、酢酸ェチル（100mLX3)で抽出した。飽和食塩水（100m L)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた 残留物を濃塩酸（5mL)に溶解後、クロ口ホルム（50mL)で洗浄した。水酸化ナトリウ ム水溶液により PH7.8とした後に、クロ口ホルム（100mLX3)で抽出し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をエタノールより 再結晶精製し、標記化合物 420mg(58.2%)を淡黄色結晶として得た。
[0214] 'H-NMR (400MHz, 0. lmol/1 NaOD) δ ppm:0.71— 0.85 (2H, m), 1 .05 (3H, d, J = 7. OHz), 1.09— 1.21 (2H, m), 2.31— 2.41 (1H, m), 2.4 5(3H, s), 3.23(1H, dd, J = 3.5, 10. OHz), 3.29— 3.34(1H, m), 3.43 -3.48 (2H, m), 3.75— 3.80(1H, m), 4.05—4. 10(1H, m), 7.61 (1H, d, J=14.5Hz), 8.55 (1H, s) .
IR(ATR) v cm"1 :2964, 2812, 1724, 1612, 1570, 1435, 1346, 1317, 1 196, 1039, 820.
Anal. ： Calcd for C H FN O -0.5H 0:C, 61.94;H, 6.29;N, 11.41.
19 22 3 3 2
Found :C, 62.05;H, 6.03;N, 11.42.
[0215] [参考例 30]
7—「（3S.4S)— 3 アミノー 4 ェチルピロリジン一 1—ィル Ί 1 シクロプロピル — 6 フルォロ 8 メチル 1.4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリン一 3 カルボン酸 (
[0216] [化 32]
Figure imgf000066_0001
[0217] (3S, 4S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ル）ァミノ— 4 ェチルピロリジン（61 lmg , 2.85mmol)のスルホラン（4mL)溶液に、 1ーシクロプロピル—6, 7 ジフルォロ 8 メチル 1 , 4ージヒドロー 4 ォキソキノリン 3 カルボン酸ジフルォロボラン 錯体（486mg, 1.48mmol)及びトリェチルァミン（309 1, 2.22mmol)を加え、 3 3°Cのオイルバスにて 62時間攪拌した。反応液に冷水（lOOmL)を注ぎ、析出した 固体をろ取し、水（10mLX3)にて洗浄した。得られた固体にエタノール（100mL)、 水（5mL)、及びトリェチルァミン（2mL)をカ卩え、 100°Cのオイルバスにて 2時間加熱 還流した。反応液を減圧濃縮後、 10%クェン酸水溶液（50mL)をカ卩え、クロ口ホルム (lOOmL X 2)にて抽出後、得られた有機層を飽和食塩水（50mL)にて洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた黄色固体 (800m g)に、氷冷下にて濃塩酸（10mL)を加え、室温にて 20分間撹拌した。反応液をクロ 口ホルム（50mLX3)で洗浄後、水層を氷冷下、 lOmolZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液 をカロえ PH12.0とし、次に濃塩酸及び ImolZl塩酸水溶液にて PH7.4に調整して、 クロ口ホルム（200mLX7)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ 過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾 燥して標記化合物 367mg (58%)を淡黄色結晶として得た。
[0218] mp:148-150°C.
'H-NMR (400MHz, 0. lmol/1 NaOD) δ ppm:0.72— 0.79(1H, m), 0 .84-0.90(1H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.07—1.14(1H, m), 1.1 9(3H, t, J = 7.1Hz), 1.21-1.26 (1H, m), 1.46 (1H, q, J = 7.1Hz), 1. 53 (1H, q, J = 7.1Hz) , 2.16— 2.23(1H, m) , 2.51 (3H, s), 3.20(1H, d, J=10.0Hz), 3.39(1H, t, J = 8.5Hz), 3.45— 3.53 (2H, m), 3.66 (2H, q , J = 7.1Hz), 3.90-3.94(1H, m), 4.08—4. 14(1H, m), 7.64(1H, d, J = 14.5Hz), 8.56 (1H, s) .
IR(ATR) v cm"1 :3228, 2966, 2920, 2877, 1726, 1635, 1570, 1554, 1 512, 1468, 1442, 1379, 1346, 1306.
Anal. ： Calcd. for C H FN O -1.0CH CH OH-0.25H 0:C, 62.32;
25 32 3 5 3 2 2
H, 7.25;N, 9.91;F, 4.48. Found :C, 62.04 ;H, 7.26;N, 9.90;F, 4.6 5.
[0219] [実施例 14]
7—「（3S.4S)— 3 ァミノ— 4 ェチルピロリジン— 1—ィル Ί 1—「（1R.2S)~2 -フルォロシクロプロピル Ί 8 メチル 1.4 ジヒドロ 4 ォキソキノリン一 3— カルボン酸 (化合物番号 14) [0220] [化 33]
Figure imgf000068_0001
[0221] (3S, 4S)— 1 （ベンジルォキシカルボ-ル） 3 （第三級ブトキシカルボ-ルァ ミノ） 4ーェチノレピロリジン（270mg, 775 mol)のメタノーノレ（7.75mL)溶液に、 10%パラジウム—炭素触媒 (27mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて 15時間攪拌 した。濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残留物のジメチルスルホキシド（3mL) 溶液に、 7 フルオロー 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メチル —1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸（216mg, 775/zmol)及びト リエチルァミン（130 μ 1, 930 μ mol)を加え、 65。Cのオイルバス上にて 8曰間攪拌し た。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸ェチル（50mL)に溶解し、 10%クェン酸水 溶液 (30mL)、水（30mL X 2)および飽和食塩水（30mL)にて洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残留物に、濃塩酸（2mL) を室温にて加え、水（20mL)を用いて分液ロートに移し、クロ口ホルム（30mLX2)で 洗浄した。水層を氷冷下、 lOmolZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩ぇ PH12.0とし、次 に pH7.4に調整して、クロ口ホルム（100mLX3)にて抽出した。有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を熱エタノールより再結 晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 145mg(50.1%)を淡黄色結晶として得た。
[0222] mp:232-234°C
1H—NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) δ ppm:0.96 (3H, t, J = 7.4Hz), 1. 13-1.29(1H, m), 1.41— 1.66 (3H, m), 2.07— 2.23(1H, m), 2.34(3 H, s), 3.06 (1H, d, J=10.3Hz), 3. 19(1H, t, J = 8.7Hz), 3.43— 3.60 ( 2H, m), 3.77(1H, dd, J=4.6, 10.3Hz), 3.99—4.04(1H, m), 5.03(1 H, d, J=65.2Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.95 (1H, d, J=9.0Hz), 8. 42(1H, d, J = 3.7Hz). Anal. ： Calcd for C H FN O ： C, 64. 33 ;H, 6. 48 ;F, 5. 09 ;N, 11. 25.
20 24 3 3
Found : C, 64. 01 ;H, 6. 55 ;F, 4. 95 ;N, 10. 89.
質量分析（ESI) m/z : 374 (M + 1) +
IR (ATR) : 3386, 3037, 2962, 2914, 2856, 1705, 1616, 1550, 1514, 14 62, 1435, 1379, 1350, 1327cm"1
[0223] [実施例 15]
7—「（3S. 4S)— 3 ェチル 4 メチルアミノピロリジン一 1 ィル Ί 6 フルォロ — 1—「（1R. 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メチル 1. 4 ジヒドロ一 4— ォキソキノリン 3 カルボン酸 (化合物番吾 15)
[0224] [化 34]
Figure imgf000069_0001
[0225] (3S, 4S) - 3- (第三級ブトキシカルボ-ルー N—メチルァミノ）—4 ェチルピロリ ジン（410mg, 1. 80mmol)のスルホラン（1. 5mL)溶液に、 6, 7 ジフルオロー 1 — [ (1R, 2S)— 2 フノレォロシクロプロピノレ]— 8—メチノレ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォ キソキノリン— 3—カルボン酸ジフルォロボラン錯体（lOOmg, 290 μ mol)及びトリエ チノレアミン (48. 5 ^ 1, 348 μ mol)をカ卩免、 45。C【こて 5曰 枠した。反応液【こエタ ノール（20mL)及び水（5mL)を加え溶解し、トリェチルァミン（5mL)を加え、 90°C のオイルバス上にて 3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、酢酸ェチル（200m L)に溶解して、 10%クェン酸水溶液（50mL)、水（50mL X 6)および飽和食塩水（ 50mL)にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液 を減圧濃縮して得られた黄色オイル状物質を、プレパラティブ TLCにて精製し (メタノ 一ルークロロホルム 1：10) ,得られた黄色オイル状物質に濃塩酸 (6mL)を室温に て加え溶解し、クロ口ホルム（50mL X 2)で洗浄後、水層を氷冷下、 lOmolZl水酸 化ナトリウム水溶液をカ卩ぇ PH12. 0とし、次に pH7. 4に調整して、クロ口ホルム（100 mL X 2)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した 。得られた残留物を熱エタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物 28.0 mg(23.8%)を淡黄色結晶として得た。
[0226] mp:223-225°C
1H—NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) δ ppm:0. 97 (3H, t, J = 7.4Hz), 1. 22-1.68 (4H, m), 2. 24— 2. 34(1H, m), 2. 32 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3 . 24-3. 30(1H, m), 3. 35— 3. 57 (3H, m), 3.80— 3.88(1H, m), 4.05 —4. 12(1H, m), 5.01 (1H, d, J = 63.4Hz), 7.67(1H, d, J=14.4Hz), 8 .44 (1H, d, J = 2. 9Hz).
Anal. ： Calcd for C H F N O： C, 62. 21;H, 6. 22;F, 9. 37;N, 10. 36
21 25 2 3 3
. Found :C, 61. 97;H, 6. 31;F, 9. 50;N, 10. 11.
質量分析（ESI) m/z： 406 (M + 1) +
IR(ATR) :3319, 2939, 2877, 2800, 1724, 1610, 1504, 1427, 1346, 13
13, 1271, 1225, 1201, 1173, 1136, 1105cm"1
[0227] [参考例 31]
4—イソプロピリデン一 2—ォキソ一 1—「（1R)—フエニルェチル Ίピロリジン
[0228] [化 35]
Figure imgf000070_0001
[0229] (3S)— 5—ォキソ 1— [(1R)—フエ-ルェチル]ピロリジン一 3—カルボン酸 メ チルエステル（100g, 404mmol)のテトラヒドロフラン（1.201)溶液に、氷冷下、臭 ィ匕メチルマグネシウム、テトラヒドロフラン溶液（ImolZl, 1.211, 1.21mol)をカロえ、 0°Cで 30分間攪拌後、同温にて反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（1.001)を 加えて酢酸ェチル（1.001X2)にて抽出後、飽和食塩水（700mL)にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、 4一（1ーヒドロキシー 1 メチル—ェチル）— 2—ォキソ— 1— [(1R)—フエ-ルェチル]ピロリジンの粗精製物 を得た。これをジクロロメタン（1.001)に溶解し、トリェチルァミン（225mL, 1.62mo 1)及び 4ージメチルァミノピリジン（197g, 1.62mol)をカ卩え、氷冷下塩化メタンスル ホニル（125mL, 1.62mol)を滴下した。混合物を室温にて 13時間攪拌し、反応液 に氷冷下、飽和塩化アンモニゥム水溶液（1.001)を加えて酢酸ェチル（1.001X2) にて抽出後、飽和食塩水（700mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n— へキサン 酢酸ェチル 4:1 → 1:1)で精製して標記化合物 66. Og (71%)を白 色固体として得た。
[0230] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.53 (3Η, s), 1.56 (3H, d, J = 7.3
3
Hz), 1.62 (3H, s), 3.06— 3.10 (2H, m), 3.52(1H, d, J=13.4Hz), 3.8 9(1H, d, J=13.4Hz), 5.62(1H, q, J = 7.2Hz), 7.25— 7.38 (5H, m) .
[0231] [参考例 32]
(4R&S)— 4—イソプロピル一 2—ォキソ 1—「（1R)—フエニルェチル Ίピロリジン
[0232] [化 36]
Figure imgf000071_0001
[0233] 4—イソプロピリデン一 2—ォキソ 1— [(1R)—フエ-ルェチル]ピロリジン（52.0 g, 225mmol)のエタノール（1.001)溶液に、 10%パラジウム炭素触媒（M, 52.8 %含水， 50. Og)を加え、水素ガス雰囲気下、 40°Cにて 16時間攪拌した。触媒を濾 去後（エタノール洗净）、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（n キサン—酢酸ェチル 3:1 → 1:1)で精製して標記化合物 48. Og (92 %)を無色シロップ状物質として得た。
[0234] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.77— 0.91 (6Η, m), 1.41— 1.57
3
(1H, m), 1.50-1.53 (3H, m), 1.89— 2.21 (2H, m), 2.47— 2.62(1H, m), 2.95-3.07 (2H, m), 5.46— 5.55(1H, m), 7.26— 7.36 (5H, m) .
[0235] [参考例 33]
(3R.4S&3S.4R)— 3 ヒドロキシ一 4—イソプロピノレ一 2—ォキソ 1—「（1R)— フエニルェチル 1ピロリジン
[0236] [化 37]
Figure imgf000072_0001
[0237] (4R&S)— 4—イソプロピル一 2—ォキソ 1— [(1R)—フエ-ルェチル」ピロリジ ン（43.8g, 189mmol)のジェチルエーテル（900mL)溶液に、亜リン酸トリェチル（ 38.9mL, 227mmol)を加え、 90°Cにてリチウムジイソプロピルアミド、テトラヒドロ フラン溶液（2molZl, 142mL, 284mmol)を滴下し、 80°Cで 20分間攪拌後、 90°Cにて 1時間酸素を吹き込んだ。同温にて反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶 液（1.001)を加えて酢酸ェチル（1.001X2)にて抽出後、水（1.001)及び飽和食 塩水（700mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留 去し、得られた残留物をクロ口ホルム—n キサンにて再結晶精製して標記化合物 14. lg (30%)を白色固体として得た（3R, 4S体： 3S, 4R体 =約 5: 1の混合物）。
[0238] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.81— 0.88 (3Η, m), 0.99— 1.06
3
(3H, m), 1.52-1.57 (3H, m), 1.70—1.90 (2H, m), 2.88(1H, t, J = 9 .4Hz), 3.02(1H, t, J = 9.0Hz), 3.10— 3.19(1H, m), 4.08(1H, dd, J = 8.9, 1.8Hz), 5.46 (1H, q, J = 7.2Hz) , 7.25— 7.38 (5H, m) .
[0239] [参考例 34]
(3S.4S)— 3 アジドー 4 イソプロピル 2 ォキソ 1一「（ 1R) フエ二ルェチ ル 1ピロリジン [0240] [化 38]
Figure imgf000073_0001
[0241] (3R, 4S&3S, 4R)—3 ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 2—ォキソ 1— [(1R) フエ-ルェチル]ピロリジン（14. lg, 57. Ommol)のジクロロメタン（280mL)溶液 に、トリェチルァミン（17.5mL, 125mmol)を加え、氷冷下塩化メタンスルホ-ル（8 .82mL, 114mmol)を滴下した。混合物を同温にて 30分間攪拌し、反応液に氷冷 下、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 (500mL)をカ卩えて酢酸ェチル（500mL X 2)にて 抽出後、水（200mL)及び飽和食塩水（200mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物を N, N ジメチルホルムァ ミド（150mL)に溶解し、アジィ匕ナトリウム（9.26g, 143mmol)をカロえ、混合物を 60 °Cにて 12時間攪拌した後、室温にて 48時間撹拌した。反応液に氷冷下、水（500m L)をカ卩えて酢酸ェチル（500mL X 2)にて抽出後、水（500mL X 2)及び飽和食塩 水（500mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去 し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン—酢酸ェチル 9:1→6:1 → 1:1)で精製して標記化合物 11.9g (77%)を無色シロップ状物質 として得た。
[0242] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.81 (3Η, d, J = 6.3Hz), 0.97 (3H
3
, d, J = 6.1Hz), 1.56 (3H, d, J=7.1Hz), 1.76— 1.89 (2H, m), 2.96(1 H, dd, J = 9.6, 7.2Hz), 3.04(1H, t, J = 9. OHz), 4.06 (1H, d, J = 6.3Hz ), 5.47(1H, q, J = 7.2Hz) , 7.26— 7.38 (5H, m) .
[0243] [参考例 35]
(3S.4S) -3- (tert ブトキシカルボニルァミノ）ー4 イソプロピルー2 ォキソ l-f(lR)—フエ-ルェチル 1ピロ 2ジン [0244] [ィ匕 39]
Figure imgf000074_0001
[0245] (3S, 4S)— 3 アジド一 4—イソプロピノレ一 2—ォキソ 1— [(1R)—フエ-ノレェチ ノレ]ピロリジン（11.9g, 43.7mmol, )のエタノーノレ（500mL)溶液【こ、 100/0ノ ラジ ゥム炭素触媒 (M, 52.8%含水， 1.20g)を加え、水素ガス雰囲気下 1時間攪拌後 、ジ tertブチルジカーボネート（19. lg, 87.4mmol)をカ卩えた。反応液をさらに水 素ガス雰囲気下 14時間攪拌し、触媒を濾去後 (エタノール洗浄)、濾液を減圧濃縮 し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン—酢酸ェチル 4:1)で 精製して標記化合物 13.9g(92%)を白色固体として得た。
[0246] 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm:0.74 (3H, d, J = 6. 1Hz), 0.92 (3H , d, J = 5.9Hz), 1.46 (9H, d, J=l.2Hz), 1.57 (3H, dd, J = 7.1, 1.0Hz) , 1.82-1.91 (1H, m), 2.38(1H, brs), 2.89(1H, dd, J = 9.9, 7.4Hz), 3. 11(1H, d, J=10.5Hz), 4.27—4.33(1H, m), 5.02— 5.05(1H, m), 5 .49(1H, q, J = 7.0Hz) , 7.25— 7.37 (5H, m) .
[0247] [参考例 36]
(3S.4S) -3- (tert ブトキシカルボニルァミノ）ー4 イソプロピルー1 「（1R) フエニルェチル Ίピロリジン
[0248] [化 40]
Figure imgf000074_0002
[0249] (3S, 4S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4—イソプロピル— 2—ォキソ — 1— [(1R)—フエ-ルェチル]ピロリジン（7.38g, 21.3mmol)のテトラヒドロフラ ン（150mL)溶液に、氷冷下、ボラン'テトラヒドロフラン錯体、テトラヒドロフラン溶液（ 1. OOmol/1, 63.9mL, 63.9mmol)を滴下し、室温にて 15時間攪拌した。反応 液を減圧濃縮し、残留物にエタノール:水 =9: 1混合溶液（176mL)及びトリェチル ァミン（7mL)を加えて 2時間加熱還流した。反応系を減圧濃縮し、残留物をクロロホ ルム（150mLX 2)に溶解し、水（lOOmL)及び飽和食塩水（lOOmL)にて洗浄した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 19:1)で精製し、標記化 合物 6.90g (97%)を黄色結晶として得た。
[0250] 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm:0.76 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.91 (3H , d, J = 6.4Hz), 1.31 (3H, d, J=6.6Hz), 1.46(10H, s), 1.73— 1.83(1 H, m), 2.34(1H, t, J = 9.4Hz), 2.50(1H, t, J = 9.7Hz), 2.67(1H, dd, J = 9.2, 4. OHz), 2.79(1H, d, J = 9.3Hz), 3.37(1H, q, J = 6.6Hz), 4. 1 7-4.24 (1H, m), 4.92(1H, d, J=10. OHz), 7.20— 7.34 (5H, m) .
[0251] [実施例 16]
7—「（3S.4S)— 3 ァミノ— 4—イソプロピルピロリジン— 1—ィル Ί— 6 フルォロ — 1—「（1R.2S)— 2 フノレオロシクロプロピノレ Ί— 8 メチノレ一 1.4 ジヒドロ一 4— ォキソキノリンー 3—カルボン酸 (化合物番^ ·ί 6)
[0252] [化 41]
Figure imgf000075_0001
(3S, 4S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ） 4—イソプロピル— 1— [(1R) フエ-ルェチル]ピロリジン（5.68g, 17. lmmol)のエタノール（240mL)溶液に 、 10%パラジウム炭素触媒 (M, 52.8%含水， 5. OOg)をカ卩え、水素ガス雰囲気下 、 40°Cにて 17時間攪拌した。触媒を濾去後（エタノール洗浄)、濾液を減圧濃縮し、 残留物に ImolZl水酸化ナトリウム水溶液（2mL)をカ卩えてクロ口ホルム（50mLX5) にて抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた (3S, 4S ) -3- (N—tert—ブトキシカルボ-ルー N—メチル）アミノー 4—イソプロピルピロリ ジン（4. OOg, 17. lmmol)のスルホラン（20mL)溶液に、トリェチルァミン（1.43m L, 10.2mmol)及び 6, 7 ジフルオロー 1— [(1R, 2S)—2 フルォロシクロプロピ ル] 8 メチル 1 , 4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリン 3 カルボン酸 ·ジフルォロ ボラン錯体（2.95g, 8.54mmol)を加え、 7日間攪拌した。反応液にエタノール:水 = 9： 1混合溶液 (200mL)及びトリェチルァミン（2mL)を加えて 30分間加熱還流し た。反応系を減圧濃縮し、残留物を酢酸ェチル（300mL)に溶解し、 10%クェン酸 水溶液（lOOmL)及び水（lOOmL X 3)及び飽和食塩水（lOOmL)にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をショ 一トシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 49:1 → 9:1)で 精製した。これを氷冷下にて濃塩酸（10mL)に溶解後、室温にて 15分間撹拌し、反 応液をクロ口ホルム（150mLX3)にて洗浄した。水層に氷冷下 lOmolZl水酸ィ匕ナト リウム水溶液をカロえ pHll.0とし、次いで塩酸にて pH7.4に調整後、クロ口ホルム（ 200mLX4)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去 した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製し (活性炭使用）、減圧乾燥して標 記化合物 1.32g (37%)を淡黄色結晶として得た。
mp:124-127°C.
'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) δ ppm:0.97 (6H, dd, J = 32.2, 6. 1Hz), 1.16-1.28 (1H, m), 1.61 (1H, dd, J=16.4, 6. 1Hz), 1.69— 1. 78 (1H, m), 1.88-1.97(1H, m), 2.43 (3H, s), 3.13(1H, d, J=10.3H z), 3.29(1H, t, J = 8.3Hz), 3.54(1H, s), 3.68(1H, dd, J=17.5, 7.7H z), 4.03-4.11 (2H, m), 5.02(1H, d, J = 64. OHz), 7.66(1H, d, J=14. 2Hz), 8.42(1H, d, J = 3.4Hz) .
Anal. ： Calcd for C H F N O ·1Η 0:C, 59.56;H, 6.43;F, 8.97;N,
21 25 2 3 3 2
9.92. Found :C, 59.38;H, 6.33;F, 9.06;N, 10.00.
IR(ATR) :3444, 2956, 2929, 2871, 1728, 1618, 1545, 1506, 1468, 14 31, 1358, 1306, 1230, cm" .
[0255] [参考例 37]
(3S.4S) -3- (N—tert ブトキシカルボ二ルー N—メチル）アミノー 4 イソプロピ ルー 2—ォキソ 1—「（1R)—フエ-ルェチル Ίピロリジン
[0256] [化 42]
Figure imgf000077_0001
[0257] (3S, 4S)—3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4—イソプロピル— 2—ォキソ — 1— [(1R)—フエ-ルェチル]ピロリジン（2.87g, 8.28mmol)の N, N—ジメチ ルホルムアミド（29mL)溶液に、水素化ナトリウム（55%, 723mg, 16.6mmol)を 加え、 0°Cで 10分間攪拌後、同温にてヨウ化メチル（0.774mL, 12.4mmol)をカロ え、 30分間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（50mL)を加えて酢酸 ェチル（50mL X 2)にて抽出後、水（30mL X 2)及び飽和食塩水（30mL)にて洗浄 した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン一酢酸ェチル 4:1 → 2:1)で 精製して標記化合物 2.59g (87%)を白色固体として得た。
[0258] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.81— 0.87 (3Η, m), 0.96 (3H, t,
3
J = 7.0Hz), 1.46-1.48(10H, m), 1.55 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.84—1.9 7(1H, m), 2.75 (3H, s), 3.05 (2H, dt, J=23.4, 9.5Hz), 4.85(1H, d, J =8.8Hz), 5.57(1H, q, J = 7.0Hz) , 7.26— 7.38 (5H, m) .
[0259] [参考例 38]
(3S.4S) -3- (N—tert ブトキシカルボ二ルー N—メチル）アミノー 4 イソプロピ ルー 1 II一（E)—フエ-ルェチル 1ピロ ジン [0260] [化 43]
Figure imgf000078_0001
[0261] (3S, 4S) -3- (N— tert ブトキシカルボ-ルー N—メチル）アミノー 4 イソプロ ピル— 2—ォキソ—1— [(1R)—フエ-ルェチル]ピロリジン（2.59g, 7.28mmol) のテトラヒドロフラン（50mL)溶液に、氷冷下、ボラン'テトラヒドロフラン錯体、テトラヒ ドロフラン溶液（1.07mol/l, 21.5mL, 23. Ommol)を滴下し、室温にて 15時間 攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にエタノール:水 = 9:1混合溶液 (55mL) 及びトリェチルァミン（3mL)を加えて 2時間加熱還流した。反応系を減圧濃縮し、残 留物をクロ口ホルム（150mLX2)に溶解し、水（lOOmL)及び飽和食塩水（lOOmL )にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 19:1)で精 製し、標記化合物 2.09g (84%)を黄色結晶として得た。
[0262] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.85 (3Η, dd, J = 36.5, 5.6Hz), 1
3
.33 (3H, d, J = 5.9Hz), 1.44 (9H, s), 1.86— 2.00(1H, m), 2.45(1H, t , J = 9.9Hz), 2.61-2.91 (4H, m), 3.01 (3H, s), 3.38(1H, q, J = 6.5H z), 4.85 (1H, brs), 7.26 (5H, t, J=13. OHz) .
[0263] [参考例 39]
(3S.4S) -3- (N—tert ブトキシカルボ二ルー N—メチル）アミノー 4 イソプロピ ルピロ 2ジン [0264] [化 44]
Figure imgf000079_0001
[0265] (3S, 4S) -3- (N— tert ブトキシカルボ-ルー N—メチル）アミノー 4 イソプロ ピル一 1— [1— (R)—フエ-ルェチル]ピロリジン（1.39g, 4. OOmmol)をエタノー ル（56mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素触媒 (M、水分 50.9%, 1. OOg)をカロえ た後、水素気流下、 40°Cにて 12時間攪拌した。触媒を濾去後 (エタノール洗浄)、濾 液を減圧濃縮した。残留物に ImolZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2mL)を加えてクロ口 ホルム（50mLX5)にて抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し 、未精製の標記化合物 942mg (97%)を無色シロップとして得た。
[0266] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.47 (9Η, s), 2.54— 2.68(1H, m)
3
, 2.85 (3H, s), 2.97(1H, dd, J=ll.3, 7.1Hz), 3.07(1H, dd, J=ll.5 , 5.6Hz), 3.16-3.23 (2H, m), 4.36 (1H, ddd, J=47.6, 9.3, 6.4Hz), 4.48 (1H, ddd, J =46.8, 9.1, 5. 1Hz), 4.41—4.48 (1H, m) .
[0267] [実施例 17]
6 フルォロ 1—「（1R.2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 7—「（3S.4S)— 3 —イソプロピル一 4 メチルァミノピロリジン一 1—ィル Ί—8 メチル 1.4ージヒドロ 4 ォキソキノリン 3 力ルボン酸 (化合物番吾 17)
[0268] [化 45]
Figure imgf000079_0002
(3S, 4S) -3- (N—tert ブトキシカルボ-ルー Ν—メチル）アミノー 4—イソプロ ピルピロリジン（942mg, 3.89mmol)のスルホラン（5mL)溶液に、トリェチルアミン（ 0. 335mL, 2.40mmol)及び 6, 7 ジフルォロ 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシ クロプロピル] 8 メチル 1 , 4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリン一 3 カルボン酸 ·ジ フルォロボラン錯体（690mg, 2. OOmmol)を加え、室温にて 12日間攪拌した。反 応液に冷水（lOOmL)を加え、析出した固体を濾取した。この固体にエタノール：水 = 9： 1混合溶液（lOOmL)及びトリェチルァミン（lmL)を加えて 30分間加熱還流し た。反応系を減圧濃縮し、残留物を酢酸ェチル（150mLX2)に溶解し、 10%クェン 酸水溶液（lOOmL)及び水（lOOmL X 2)及び飽和食塩水（lOOmL)にて洗浄した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシ ョートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール 19:1 → 4:1) で精製した。これを氷冷下にて濃塩酸（5mL)に溶解後、室温にて 30分間撹拌し、 反応液をクロ口ホルム（50mL X 3)にて洗浄した。水層に氷冷下 lOmolZl水酸ィ匕ナ トリウム水溶液を加え PH12.0とし、次いで塩酸にて pH7.4に調整後、クロ口ホルム（ lOOmL X 3)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去 した。得られた残留物をプレパラティブクロマトグラフィーにて精製後、エタノールージ ェチルエーテルより再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物 49.0mg(6%)を黄色 結晶として得た。
[0270] mp:168-171°C.
'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) δ ppm:l. 26— 1. 38 (1H, m), 1. 58 -1. 69(1H, m), 2. 36 (3H, s), 2. 54 (3H, s), 2.82— 2. 93(1H, m), 3.4 1(1H, q, J = 5. OHz), 3.49 (1H, q, J = 5.8Hz) , 3. 58 (2H, d, J = 6. 9Hz) , 3. 79(1H, ddd, J = 9. 6, 6. 1, 1. 5Hz), 4. 12(1H, dt, J = 8. 6, 5.4Hz), 4. 72-4.80 (2H, m), 5.00(1H, d, J = 65. OHz), 7. 70(1H, d, J=14. OHz) , 8.48 (1H, d, J = 2. 7Hz).
Anal. ： Calcd for C H F N O ·0. 75H 0:C, 61.03;H, 6.63;F, 8. 78;
22 27 2 3 3 2
N, 9. 70. Found :C, 60.68;H, 6. 14;F, 9.04 ;N, 9. 59.
IR(ATR) :3082, 2960, 2935, 2870, 2796, 1716, 1614, 1508, 1466, 14 31, 1360, 1335, 1313, 1257, 1225cm"1.
[0271] [試験例 1]抗菌活性 本発明化合物の抗菌活性の測定は、日本化学療法学会指定の標準法に準じて行 い、その結果を MIC gZmL)で示す（表 1)。なお表中、 S. aureus 870307及 び S. pneumonia J24はキノロン而ォ性菌である。
[表 1]
Figure imgf000082_0001
[0273] 表 1から明らかなように、本発明の化合物は、耐性菌を含めたグラム陽性菌及びグ ラム陰性菌の何れに対しても幅広ぐ公知のキノロン合成抗菌剤とほぼ同様な抗菌 活性を示した。
[0274] [試験例 2]痙攣誘発作用
(1)被験物質及び投与
本発明の化合物 (化合物番号 1、 2及び 3)、比較ィ匕合物 A及び Bをそれぞれ 5%グ ルコースに溶解して被験物質とした。 6週齢 Sic : ddY系雄性マウス（体重 23. 9〜27 . 4g)を各群 6匹ずつ使用し、被験物質を S /z LZmous^表 2及び 3に記載の各濃 度でマウスの大槽内に投与した。投与開始から 30分間、個別ケージ内にて痙攣及 び死亡の有無を観察した。尚、投与は、 Uedaらの方法 (参考文献 1)に準じた。 参考文献 l : Ueda H, Amano H, Shiomi H, Takagi H： Comparison of the analgesic effects of various opioid peptides by a newly devise d intracisternal injection technique in conscious mice. Eur J Pharm acol. 1979 ; 56 : 265 - 8.
[0275] (2)統計学的解析
痙攣の発現頻度に関して、 Fisherの直接確率計算法により群間有意差検定を行つ た (片側検定、有意水準は P< 0. 05)。また、痙攣発現率から CD (50%痙攣誘発
50
濃度)及び 95%信頼限界を Probit法により算出した。結果を表 2、 3及び 4に示す。
[0276] [表 2]
Dose 痙攣誘発作用
- ( g/5 L/inouse, i. cist. ) 化合物番号 1 比較化合物 A
0 0/6 0/6
3.125 - 0/6
6.25 - 1/6
12.5 0/6 3/6
25 0/6 5/6**' ff#
37.5 0/6 -
50 4/6* -
CD5„ 49.2b) 12.7 (7.7-24.9) a)
Control 5¾ glucose,
i. cist.： 大槽内投与
く 0.05, **P<0.01: コントロール群との有意差 (Fisherの直接確立計算法による) '»Ρ<0.01: 化合物番号 1の化合物との有意差
a) 95¾信頼限界
b) 95¾信頼限界解析不可
CD50: 50¾痙攀誘発濃度
-： 検定不可
[0277] [表 3]
Figure imgf000084_0001
[0278] [表 4]
Dose 痙攣誘発作用
( μ g/5 μ L/mouse, l. cist. ) 化合物番号 2
0 0/6
5 0/6
15 5/6
50 6/6 [0279] 表 2〜4から明らかなように、本発明の化合物はいずれも痙攣誘発作用が弱いこと が分かった。
[0280] [試験例 3]染色体異常誘発作用
• 標本作製
本発明の化合物番号 1、 2及び 3、比較化合物 C、 D及び Eをそれぞれ、 0. lmol/ 1 NaOHに溶解し、 1、 3、 10、 30、 50及び 100 gZmL (遊離体換算）の各濃度の 被験物質を調製した。陰性対照として、 0. lmol/1 NaOHを使用した。
対数増殖期にあるチャイニーズ 'ハムスター肺由来株細胞 (CHLZIU)を、被験物 質を含んだ培養液で 24時間処理した後に染色体標本を作製した。培養液としては、 15%ゥシ胎児血清を含有した Eagle' s MEM (日水製薬社製)培地（15%FBS— MEM)を使用した。
• 染色体異常の観察
処理濃度当たり 100個の分裂中期像を観察し、異常の型及び数を記録した。 • 統計学的解析
染色体異常を示す細胞の出現頻度は、 Yatesの補正を伴う; c 2—検定により、有意 水準片側 5%で陰性対照群と被験物質処理群の差を解析し、 gapを含まな!/、場合 (T A)につ ヽて百分率で示した (構造異常誘発率 TA %)。結果を表 5に示す。
[0281] 参考文献 1 :日本環境変異学会，MMS分科会編、「化学物質による染色体異常ァ トラス」、朝倉書店、 1998.
参考文献 2 :医薬審第 1604号、遺伝毒性試験ガイドライン
[0282] [表 5]
Figure imgf000086_0001
表 5から明らかなように、本発明の化合物番号 1、 2及び 3の化合物は、 100 /z gZ mLまでは染色体異常の有意な増加は認められな力つた。なお、染色体異常試験で は 10%以下は陰性と判定される。
一方、比較化合物 Eは、 30 gZmLまでは染色体異常の有意な増加は認められ なかったが、 50 gZmL以上では、分裂阻害によると思われる C mitosis及び ski pair状の染色体が多数認められ、評価できなかった。比較ィ匕合物 C及び Dは、 30 /z gZmL以上で染色体異常誘発作用を示した。比較ィ匕合物 Cは、 100 /z gZmLで は細胞毒性のため染色体の観察ができな力つた。

Claims

Figure imgf000088_0001
[式中、 R1は、水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基を表わす力、あるいはァミノ 酸、ジペプチド又はトリペプチド由来の置換カルボ-ル基を表わし；
R2は、水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基を表わす力 R1及び R2のいずれか 一方又は両方がアルキル基の場合は、当該アルキル基には、水酸基、アミノ基、ハロ ゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基及び炭素数 1から 6のアルコキシ基から なる群力 選ばれる基が置換して 、てもよ ヽ；
R3は、炭素数 2〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のァルケ-ル基又は炭素数 3〜6の シクロアルキル基を表わし；
R4及び R5は、各々独立に、水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基を表わし； R6は、炭素数 3〜6のハロゲノシクロアルキル基を表わし；
R7は、水素原子、フエ-ル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、ェトキ シカルボ-ル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジル基、 5 アルキルー2 ォキソ 1, 3 ジォキソールー 4ーィルメチル基、 3 ァセトキシ 2 ォキソブチル基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜7のアルコキシメチル 基又は炭素数 1〜6のアルキレン基とフエ-ル基とから構成されるフエ-ルアルキル 基を表わし；
X1は、水素原子又はハロゲン原子を表わし；
Aは、窒素原子又は式 (Π) :
[化 2]
Figure imgf000089_0001
(式中、 X2は、炭素数 1〜6のアルキル基又は炭素数 1〜6のアルコキシ基を表わす 力 この X2と上記の R6とは、母核の一部を含んで環状構造を形成してもよぐこのよう にして形成された環は、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を環の構成原子として含 んでいてもよぐ更にこの環には、置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル 基が置換していてもよい。 )
で表わされる部分構造を表わす。 ]
で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物。
式 (I)の化合物が、下記式：
[化 3]
[式
Figure imgf000089_0002
び Aは前記定義のとおりである。 ] で表わされる化合物である請求項 1記載の化合物、その塩又はそれらの水和物。 式 (I)が、下記式：
[化 4]
[式中、
Figure imgf000090_0001
R o:7及び X1は前記定義のとおりである。 ] で表わされる化合物である請求項 1又は 2記載の化合物、その塩又はそれらの水和 物。
[4] 式 (I)において、 R1及び R2が共に水素原子である請求項 1〜3のいずれか 1項記載 の化合物、その塩又はそれらの水和物。
[5] 式 (I)にお 、て、 R1及び R2の 、ずれか一方が水素原子であり、他方がメチル基で ある請求項 1〜3のいずれ力 1項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物。
[6] 式 (I)にお!/、て、 R3がェチル基、 n—プロピル基、ビュル基、イソプロピル基又はシ クロプロピル基である請求項 1〜5のいずれ力 1項記載の化合物、その塩又はそれら の水和物。
[7] 式 (I)において、 R3がェチル基である請求項 1〜5のいずれ力 1項記載の化合物、 その塩又はそれらの水和物。
[8] 式 (I)において、 R4及び R5が共に水素原子である請求項 1〜7のいずれか 1項記載 の化合物、その塩又はそれらの水和物。
[9] 式 (I)において、 X1が、フッ素原子である請求項 1〜8のいずれか 1項記載の化合 物、その塩又はそれらの水和物。
[10] 式 (I)において、 R7が、水素原子である請求項 1〜9のいずれか 1項記載の化合物
、その塩又はそれらの水和物。
[11] 式 (Π)において、 A力 C メチル基又は Cーメトキシ基である請求項 1、 2及び 4〜
10の!、ずれか 1項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物。
[12] 式 (I)において、 R6が、 1, 2 シスー2—ハロゲノシクロプロピル基である請求項 1、 2及び 4〜 10のいずれ力 1項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物。
[13] 式 (I)において、 R6が、立体化学的に単一な 1, 2 シス 2—ハロゲノシクロプロピ ル基である請求項 1、 2及び 4〜 10のいずれか 1項記載の化合物、その塩又はそれら の水和物。
[14] 式 (I)において、 R6が、 (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル基である請求項 1、 2及び 4〜 10のいずれ力 1項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物。
[15] 式 (I)の化合物が、立体ィ匕学的に単一な化合物である請求項 1〜14のいずれか 1 項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物。
[16] 7- [ (3S, 4S)— 3 アミノー 4 ェチルピロリジン— 1—ィル]—6 フルオロー 1
- [ (1R, 2S)—2—(S)—フノレォロシクロプロピノレ]—1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ一 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物。
[17] 7- [ (3S, 4S)— 3 アミノー 4 ェチルピロリジン一 1—ィル]—6 フルオロー 1
- [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4—ォ キソキノリン 3—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物。
[18] (3S)— 10— [ (3S, 4S)— 3 ァミノ一 4 ェチルピロリジン一 1—ィル]—9 フル オロー 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3— de] [l, 4] ベンズォキサジン 6—カルボン酸、その塩又はそれらの水和物。
[19] 請求項 1〜18のいずれか 1項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成 分とする医薬。
[20] 請求項 1〜18のいずれか 1項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成 分とする抗菌薬。
[21] 請求項 1〜18のいずれか 1項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成 分とする感染症の治療薬。
[22] 請求項 1〜18のいずれか 1項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物の有効 量を投与することを特徴とする疾病の治療方法。
[23] 請求項 1〜18のいずれか 1項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物の有効 量を投与することを特徴とする感染症の治療方法。
[24] 請求項 1〜18のいずれか 1項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を配合す ることを特徴とする医薬の生産方法。
[25] 請求項 1〜18のいずれか 1項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を配合す ることを特徴とする抗菌薬の生産方法。
[26] 請求項 1〜18のいずれか 1項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を配合す ることを特徴とする感染症治療薬の生産方法。
[27] 請求項 1〜18のいずれか 1項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物の、医薬 の生産のための使用。
[28] 請求項 1〜18のいずれか 1項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物の、抗菌 薬の生産のための使用。
[29] 請求項 1〜18のいずれか 1項記載の化合物、その塩又はそれらの水和物の、感染 症治療薬の生産のための使用。
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