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WO2005034953A1 - 血管新生抑制薬 - Google Patents

血管新生抑制薬 Download PDF

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WO2005034953A1
WO2005034953A1 PCT/JP2004/014956 JP2004014956W WO2005034953A1 WO 2005034953 A1 WO2005034953 A1 WO 2005034953A1 JP 2004014956 W JP2004014956 W JP 2004014956W WO 2005034953 A1 WO2005034953 A1 WO 2005034953A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
substituted
alkyl
unsubstituted
alkyl group
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/014956
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English (en)
French (fr)
Inventor
Takeshi Doi
Masahiro Tamura
Original Assignee
Kowa Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co., Ltd. filed Critical Kowa Co., Ltd.
Priority to EP04792224A priority Critical patent/EP1674100A4/en
Priority to US10/574,972 priority patent/US20070043078A1/en
Priority to JP2005514619A priority patent/JP4634303B2/ja
Publication of WO2005034953A1 publication Critical patent/WO2005034953A1/ja

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    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to an angiogenesis inhibitor, and in particular, to a disease or condition involving angiogenesis, for example, growth, recurrence, metastasis of malignant solid tumor, corneal neovascularization, pterygium, conjunctivitis, iris
  • the present invention relates to a prophylactic and therapeutic agent for Rubeosis, neovascular glaucoma, proliferative retinopathy, central retinal vein occlusion, diabetic retinopathy, retinal neovascularization, and age-related macular degeneration.
  • Angiogenesis refers to a phenomenon in which existing vascular forces form new blood vessels, and is known to be physiologically important in wound healing and placental formation during pregnancy. ing.
  • angiogenesis is involved in the formation of a disease or a disease state (Non-Patent Document 1).
  • diseases or conditions include, in addition to the growth, recurrence and metastasis of malignant solid tumors, particularly diseases or conditions in the ophthalmic field, for example, corneal neovascularization, pterygium, conjunctivitis, iris levolysis, neovascular glaucoma.
  • Non-Patent Document 2 As a mechanism of angiogenesis, vascular endothelial cells are activated by factors such as VEGF (vascular endothelial growth factor) and FGF (fibroblast growth factor) -2, followed by vascular endothelial growth by proteases such as matrix meta-oral protease and perokinase. It is known that the process of digestion of the basal lamina, subsequent proliferation and migration of cells, leads to redifferentiation (lumen formation and regeneration of basement membrane) and remodeling of the blood vessel wall by pericytes.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • FGF fibroblast growth factor
  • Non-patent document l Carmeliet P., Nature Med., 9 (6), 653-660 (2003)
  • Non-patent document 2 Chang JH, Gabison EE, Kato T, Azar DT, Curr.Opin.O phthalmol., 12 (4), 242-249 (2001)
  • Non-Patent Document 3 Dredge K, Dalgleish AG, Marriott JB, Curr.Opin.Investig.Drugs, 4 (6), 667-674 (2003)
  • the present invention provides a novel angiogenesis inhibitor, and a disease or condition involving angiogenesis using the same, for example, proliferation and recurrence of malignant solid tumor, metastasis, corneal neovascularization, pterygium,
  • the purpose of the present invention is to provide a preventive or therapeutic agent for conjunctivitis, iris rubeosis, neovascular glaucoma, proliferative retinopathy, central retinal vein occlusion, diabetic retinopathy, retinal neovascularization, age-related macular degeneration, etc. .
  • the present inventors have searched for substances that affect angiogenesis using a cultured cell line, and as a result, unexpectedly, a group of compounds represented by the following general formula (1) It has an excellent angiogenesis inhibitory effect, and has the growth, recurrence and metastasis of malignant solid tumors, corneal neovascularization, pterygium, conjunctivitis, iris leukolysis, neovascular glaucoma, proliferative retinopathy, central retinal vein occlusion They have found that they are useful as preventive and therapeutic agents for diabetic retinopathy, retinal neovascularization, age-related macular degeneration, and the like, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (1)
  • RR 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an alkyl group, a halogen-substituted alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, a carboxy group, an alkoxycarbol group Or an alkanoyl group;
  • W 1 and W 2 each independently represent N or CH;
  • X represents 0, NR 4 , CONR 4 or NR 4 CO;
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroaralkyl group. Show; 1, m and n each represent 0 or 1)
  • a method for treating a disease or condition caused by angiogenesis which comprises administering an effective amount of a cyclic amine diagonal compound represented by the formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention also provides a method for suppressing angiogenesis in a patient in need thereof, which comprises administering an effective amount of the cyclic amine compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof. To provide.
  • the present invention also provides an angiogenesis inhibitor comprising, as an active ingredient, the cyclic amine compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides a preventive / therapeutic agent for a disease or condition caused by angiogenesis, comprising a cyclic amine compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient. Things.
  • the present invention also provides use of the cyclic amine compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof for producing an angiogenesis inhibitor.
  • the present invention provides the use of the cyclic amine compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof for the manufacture of a preventive or therapeutic agent for a disease or condition caused by angiogenesis. Is what you do.
  • a novel angiogenesis inhibitor can be provided, and further, diseases or conditions involving angiogenesis, such as proliferation and recurrence of malignant solid tumors, metastasis, corneal neovascularization, pterygium,
  • the present invention can provide a preventive or therapeutic drug for conjunctivitis, iris rubeosis, neovascular glaucoma, proliferative retinopathy, central retinal vein occlusion, diabetic retinopathy, retinal neovascularization, age-related macular degeneration, and the like.
  • FIG. 1 is a diagram showing a state of angiogenesis when each compound is added.
  • FIG. 2 is a view showing the effect of each compound on the lumen area (A) and lumen length (B).
  • the halogen atoms represented by R 1 to R 3 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the alkyl group represented by R 1 to R 4 includes a CC linear, branched or cyclic alkyl group.
  • C C straight-chain or branched-chain alkyl groups include, for example, methyl, ethyl
  • Examples of the 38 alkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl and the like. Of these, methyl
  • C-C alkyl groups such as, ethyl, n-propyl, isopropyl, and n-butyl are particularly preferred.
  • Examples of the halogen-substituted alkyl group represented by R 1 to R 3 include a CC-alkyl group in which 13 to 13 halogen atoms have been substituted, among which trifluoromethyl, 2,2,2- Trifle
  • alkoxy group examples include a C C linear, branched or cyclic alkoxy group,
  • C C straight-chain or branched alkoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, n-propyl
  • C C-cycloalkyloxy groups such as loxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.
  • Examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclohexylmethyloxy, cyclohexylethyloxy and the like.
  • C-C such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy
  • alkylthio group examples include a C C alkylthio group, for example, methylthio,
  • CC alkylthio groups such as ethylthio, npropylthio, and isopropylthio are preferred. That's right.
  • alkoxycarbol group examples include a C-Calkoxycarbol group.
  • C C such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.
  • alkanoyl group examples include a C C alkanoyl group.
  • C C alkanoyl groups such as moieties, butyryl and isobutyryl are preferred.
  • C-C-alkyl groups such as probenyl and 3-butyr are preferred.
  • an alkyl group such as probenyl and 3-butyr are preferred.
  • Is a C—C alkyl group for example, C 2 such as 2-propyl and 3-butul
  • a C-anolequininole group is preferred.
  • the aryl group represented by R 4 includes a CC aryl group, for example, phenyl,
  • Naphthyl, anthryl, indul, indanyl, 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl and the like are preferred.
  • heteroaryl group represented by R 4 a heteroaryl group containing 114 nitrogen atoms and having a 5- or 6-membered ring strength can be mentioned, for example, an imidazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group and the like are preferable.
  • the aralkyl group represented by R 4 includes CC aryl CC alkyl
  • a phenyl C C alkyl or naphthyl C C alkyl group such as benzyl, naphthylmethyl, phenylethyl and phenylpropyl.
  • heteroaralkyl group represented by R 4 examples include a heteroaryl CC-alkyl group having a 5- or 6-membered ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as imidazolyl CC-alkyl.
  • Examples of the group which can be substituted for the aryl, heteroaryl, aralkyl, or heteroaralkyl group include an alkyl group, an alkoxy group, a halogen-substituted alkoxy group, an alkylthio group, an alkylsulfiel group, and an alkylsulfo- group.
  • examples of the alkyl group, the alkoxy group and the alkylthio group include the same as those described for R 1 to R 3 above.
  • Al Examples of the alkyl group of the kill sulfier group and the alkyl sulfol group include c C alkyl.
  • alkyl groups especially methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl.
  • Halogen-substituted alkoxy groups include C C alkyl substituted with one to three halogen atoms.
  • a C—C alkoxy group substituted by 13 halogen atoms such as an 18 ethoxy group, particularly a trifluoromethoxy group and a 2,2,2 trifluoroethoxy group, is preferred.
  • a c-calkylenedioxy group such as a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group
  • NR 4 is preferred. Further, R 4 is a CC alkyl group, substituted or unsubstituted CC
  • R 2 and R 3 are preferably bonded to positions 3, 4 and 5 of the phenyl group, respectively!
  • R 1 and R 3 are particularly preferably an alkoxy group or a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 2 (that is, the 4-position on the phenyl group) is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an alkyl group, a halogen-substituted alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, or an alkanoyl group. preferable.
  • [0027] 1 represents 0 or 1, and 1 is more preferable.
  • N is preferred for W 1 ! / ,.
  • W 2 is preferably N! / ,.
  • X is NR 4
  • R 4 is CC alkyl group, a substituted or unsubstituted
  • teloaryl group a substituted or unsubstituted cC aryl C—C alkyl group, or
  • R 4 is a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, a trifluoromethyl group, or an alkylenedioxy group. Or a pyridyl group or a CC alkyl group is particularly preferred.
  • the salt of the compound (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, and phosphate.
  • Acid salts of mineral acids such as: benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, oxalate, maleate, fumarate, tartrate
  • acid addition salts of organic acids such as citrate and acetate.
  • the compound (1) may exist in the form of a solvate represented by a hydrate. Such a solvate is also included in the present invention.
  • These compounds (1) have an action of strongly inhibiting angiogenesis, as shown in Examples described later, and diseases or conditions caused by angiogenesis in mammals including humans, such as malignant solid tumors. Proliferation 'Recurrent' metastasis, corneal neovascularization, pterygium, conjunctivitis, iris leukolysis, neovascular glaucoma, proliferative retinopathy, central retinal vein occlusion, diabetic retinopathy, retinal neovascularization, age-related macular degeneration, etc. It is useful as a preventive and remedy.
  • the medicament of the present invention contains the compound (1), a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the administration form is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. For example, oral administration in tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc., or intravenous injections, intramuscular injections, suppositories, ointments, inhalants, eye drops, nasal drops, patches, etc. Parenteral administration is included.
  • Compositions suitable for these administration forms can be prepared by incorporating a pharmaceutically acceptable carrier and using a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • Such carriers include excipients, binders, extenders, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, fragrances, coating agents, and diluents. Agents and the like can be appropriately combined.
  • the dosage of the medicament of the present invention depends on the age, sex, body weight, symptoms, dosage form, and dosage of the patient. Usually, it is preferable to administer 0.01 to 100 mg, preferably 0.1 to 100 mg of the compound (1) orally or parenterally to an adult once or several times a day as the compound (1).
  • Example 13 (4— [N— (4-methoxyphenyl) N — [[5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pyridine-3-yl] methyl described in International Publication No. WO03Z02703) ] Amino] — 1-[[2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pyridine 4yl] methyl] piperidine ⁇ 3 hydrochloride) and the resulting free base By converting it to a salt, the title compound was obtained as a white-yellow light yellow powder.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • a prepared DMSO solution of each compound (1 and 2) at each concentration (0.1-3 mmol ZL) or DMSO (as a group without addition of i-conjugate) was added with 10 ng / mL VEGF-A (manufactured by Kurabo Industries).
  • the mixture was diluted 1 000-fold using an angiogenesis-dedicated culture medium (manufactured by Kurabo Co., Ltd.), and each compound (1 and 3) of 0 (non-addition group), 0.1, 0.3, 1, 3 111017 was added.
  • the solutions of 2) were prepared respectively.
  • As a negative control an angiogenesis-dedicated medium supplemented with V ⁇ DMSO to which VEGF-A had not been added was prepared.
  • the effect of the compound on in vitro angiogenesis was evaluated using Kurabo Industries' "Angiogenesis Kit” according to the procedure described in the protocol. After the cells were obtained, the medium was changed every 2-3 days. On day 11, immunostaining was performed with an anti-CD31 antibody, and the formed microvascular-like structures were observed and photographed under a microscope. The angiogenesis inhibitory activity was measured by analyzing the obtained image data using image processing and quantification software (Kurabo Industries).
  • FIG. 1 shows a microscope image in which the effect of each compound on angiogenesis was examined.
  • FIG. 2 is a graph in which the lumen area (A) and the lumen length (B) are quantitatively determined based on each image data. Five fields of view were photographed in each group, each was quantitatively determined, and the average standard error was obtained. As shown in FIGS. 1 and 2, Compounds 1 and 2 were obtained at a concentration of 0.3 / z mol ZL or more. It was found to inhibit angiogenesis.

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Description

明 細 書
血管新生抑制薬
技術分野
[0001] 本発明は、血管新生抑制薬に関し、詳細には、血管新生の関与する疾患又は病 態、例えば、悪性固形腫瘍の増殖，再発，転移、角膜血管新生、翼状片、結膜炎、虹 彩ルべォ一シス、血管新生緑内障、増殖性網膜症、網膜中心静脈閉塞、糖尿病網 膜症、網膜血管新生、加齢黄斑変性等の予防，治療薬に関する。
背景技術
[0002] 血管新生（angiogenesis)とは、既存の血管力も新たに血管が形成される現象のこ とを示し、生理的には創傷治癒や妊娠時の胎盤形成等において重要であることが知 られている。その一方で、血管新生は疾患又は病態形成へ関与することも指摘され ている（非特許文献 1)。そのような疾患又は病態として、悪性固形腫瘍の増殖'再発 ，転移の他、特に眼科領域の疾患又は病態、例えば、角膜血管新生、翼状片、結膜 炎、虹彩ルべォ一シス、血管新生緑内障、増殖性網膜症、網膜中心静脈閉塞、糖 尿病網膜症、網膜血管新生、加齢黄斑変性等が知られている (非特許文献 2)。 血管新生の機序として、 VEGF (vascular endothelial growth factor)や FG F (fibroblast growth factor)— 2などの因子により、血管内皮細胞が活性化され 、続いてマトリクスメタ口プロテアーゼ、ゥロキナーゼ等のプロテアーゼによる血管の基 底膜の消化、その後の細胞の増殖 ·遊走力 再分化 (管腔形成及び基底膜再生）と 周皮細胞による血管壁の再構築に至る過程が知られている。
[0003] このような背景から、近年、血管新生抑制を機作とする治療薬の開発が注目されて おり、 VEGFの機能抑制を始めとして、種々の作用機作による血管新生阻害薬の研 究が広く行われている（非特許文献 2— 3)。しかし、未だ充分な成果をあげていると は言いがたぐ血管新生抑制作用を有する新たな薬剤の開発が望まれている。 非特許文献 l : Carmeliet P. , Nature Med. , 9 (6) , 653—660 (2003) 非特許文献 2 : Chang JH, Gabison EE, Kato T, Azar DT, Curr. Opin. O phthalmol. , 12 (4) , 242-249 (2001) 非特許文献 3 : Dredge K, Dalgleish AG, Marriott JB, Curr. Opin. Investi g. Drugs, 4 (6) , 667-674 (2003)
発明の開示
[0004] 従って、本発明は、新規な血管新生抑制薬、及びこれを用いた血管新生の関与す る疾患又は病態、例えば、悪性固形腫瘍の増殖 ·再発'転移、角膜血管新生、翼状 片、結膜炎、虹彩ルべォ一シス、血管新生緑内障、増殖性網膜症、網膜中心静脈 閉塞、糖尿病網膜症、網膜血管新生、加齢黄斑変性等の予防，治療薬を提供するこ とを目的とする。
[0005] 力かる実情に鑑み、本発明者らは培養細胞系を用いて血管新生に影響を及ぼす 物質を探索した結果、全く意外にも後記一般式 (1)で表される化合物群が、優れた 血管新生抑制作用を有し、悪性固形腫瘍の増殖，再発，転移、角膜血管新生、翼状 片、結膜炎、虹彩ルべォ一シス、血管新生緑内障、増殖性網膜症、網膜中心静脈 閉塞、糖尿病網膜症、網膜血管新生、加齢黄斑変性等の予防，治療薬として有用で あることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0006] すなわち、本発明は、一般式（1)
[0007] [化 1]
Figure imgf000004_0001
(1)
[0008] 〔式中、 R R2及び R3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ ル基、アルコキシカルボ-ル基又はアルカノィル基を示し；
W1及び W2は、それぞれ独立して N又は CHを示し；
Xは、 0、 NR4、 CONR4又は NR4COを示し；
R4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ-ル基、置換若しくは無置換 ァリール基、置換若しくは無置換へテロアリール基、置換若しくは無置換ァラルキル 基、又は置換若しくは無置換へテロアラルキル基を示し； 1、 m及び nはそれぞれ 0又は 1の数を示す）
で表される環状アミンィ匕合物、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与するこ とを特徴とする、血管新生に起因する疾患又は病態の処置方法を提供するものであ る。
また、本発明は、前記一般式（1)で表される環状アミン化合物、その塩又はそれら の溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、必要とする患者の血管新生抑制 方法を提供するものである。
[0009] また、本発明は、前記一般式（1)で表される環状アミン化合物、その塩又はそれら の溶媒和物を有効成分とする、血管新生抑制薬を提供するものである。
また、本発明は、前記一般式（1)で表される環状アミン化合物、その塩又はそれら の溶媒和物を有効成分とする、血管新生に起因する疾患又は病態の予防'治療薬 を提供するものである。
[0010] また、本発明は、前記一般式（1)で表される環状アミン化合物、その塩又はそれら の溶媒和物の、血管新生抑制薬製造のための使用を提供するものである。
さらに本発明は、前記一般式（1)で表される環状アミン化合物、その塩又はそれら の溶媒和物の、血管新生に起因する疾患又は病態の予防，治療薬製造のための使 用を提供するものである。
[0011] 本発明によれば、新規な血管新生抑制薬を提供でき、さらには血管新生の関与す る疾患又は病態、例えば、悪性固形腫瘍の増殖 ·再発'転移、角膜血管新生、翼状 片、結膜炎、虹彩ルべォ一シス、血管新生緑内障、増殖性網膜症、網膜中心静脈 閉塞、糖尿病網膜症、網膜血管新生、加齢黄斑変性等の予防，治療薬を提供するこ とがでさる。
図面の簡単な説明
[0012] [図 1]図 1は各化合物添加時の血管新生状態を示す図である。
[図 2]図 2は各化合物の管腔面積 (A)及び管腔長 (B)に及ぼす効果を示す図である 発明を実施するための最良の形態
[0013] 本発明で使用する一般式（1)に示す化合物群は、国際公開番号 WO03Z02703 号公報に記載されて ヽるように優れた細胞接着阻害作用を有し、アレルギー疾患、 自己免疫疾患及び慢性炎症性疾患への適用が開示されているが、血管新生抑制作 用を有する力否かについては、何ら開示されていない。なお一般式（1)の製造方法 や、一般式 (1)を有効成分として含有する製剤の調製方法等、国際公開番号 woo
3Z02703号公報記載の内容は、本明細書の一部としてここに引用する。
[0014] 一般式（1)中、 R1— R3で示されるハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素 原子、ヨウ素原子が含まれる。
[0015] R1— R4で示されるアルキル基としては、 C Cの直鎖、分岐鎖又は環状のアルキ
1 8
ル基が挙げられ、 c C一直鎖又は分岐鎖アルキル基としては、例えばメチル、ェチ
1 8
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル等、 c C一環状ァ
3 8 ルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキ シル、シクロへキシルメチル、シクロへキシルェチル等が挙げられる。このうち、メチル
、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n ブチル等の C— C アルキル基が特に好ま
1 6
しい。
[0016] R1— R3で示されるハロゲン置換アルキル基としては、 1一 3個のハロゲン原子が置 換した C C—アルキル基が挙げられ、このうちトリフルォロメチル、 2, 2, 2—トリフル
1 8
ォロェチル等の 1一 3個のハロゲン原子が置換した C Cアルキル基が特に好まし
1 6
い。
[0017] アルコキシ基としては C Cの直鎖、分岐鎖又は環状のアルコキシ基が挙げられ、
1 8
C C一直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、 n—プ
1 8
ロポキシ、イソプロポキシ、 n ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、 ペンチルォキシ、へキシルォキシ等、 C Cーシクロアルキルォキシ基としては、例え
3 8
ば、シクロプロピルォキシ、シクロブチルォキシ、シクロペンチルォキシ、シクロへキシ ルォキシ、シクロへキシルメチルォキシ、シクロへキシルェチルォキシ等が挙げられる
。このうち、メトキシ、エトキシ、 n プロポキシ、イソプロポキシ、 n ブトキシ等の C -C
1 6
-アルコキシ基が特に好まし 、。
[0018] アルキルチオ基としては C C アルキルチオ基が挙げられ、例えばメチルチオ、
1 8
ェチルチオ、 n プロピルチオ、イソプロピルチオ等の C C アルキルチオ基が好ま しい。
[0019] アルコキシカルボ-ル基としては C—C アルコキシカルボ-ル基が挙げられ、例
1 6
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニル等の C C
1 4 アルコキシカルボ-ル基が好まし 、。
[0020] アルカノィル基としては、 C C アルカノィル基が挙げられ、例えばァセチル、プ
1 6
口ピオ-ル、ブチリル、イソブチリル等の C C アルカノィル基が好ましい。
1 4
[0021] R4で示されるァルケ-ル基としては、 C Cーァルケ-ル基が挙げられ、例えば 2—
3 8
プロべニル、 3—ブテュル等の C—Cーァルケ-ル基が好ましい。アルキ-ル基として
3 6
は、 C—C アルキ-ル基が挙げられ、例えば 2 プロビュル、 3—ブチュル等の C
3 8 3
Cーァノレキニノレ基が好ましい。
6
[0022] R4で示されるァリール基としては C C ーァリール基が挙げられ、例えばフエニル、
6 14
ナフチル、アントリル、インデュル、インダニル、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフチル等が 好ましい。
[0023] R4で示されるヘテロァリール基としては窒素原子を 1一 4個含む 5又は 6員環力もな るへテロァリール基が挙げられ、例えばイミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジ-ル基等 が好ましい。 R4で示されるァラルキル基としては、 C C ーァリール C C アルキ
6 14 1 6 ル基が挙げられ、例えばベンジル、ナフチルメチル、フエニルェチル、フエニルプロピ ル等のフエニル C C アルキル又はナフチル C C アルキル基等が挙げられる。
1 6 1 6
R4で示されるヘテロァラルキル基としては、窒素原子を 1一 4個含む 5又は 6員環から なるヘテロァリール C C—アルキル基が挙げられ、例えばイミダゾリル C C—ァ
1 6 1 6 ルキル基、ピリジル C C アルキル基、ピリミジ -ル C—C アルキル基等が挙げら
1 6 1 6
れる。
[0024] これらのァリール基、ヘテロァリール基、ァラルキル基、又はへテロアラルキル基に 置換し得る基としては、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換アルコキシ基、アル キルチオ基、アルキルスルフィエル基、アルキルスルホ-ル基、ハロゲン原子、ニトロ 基、アミノ基、ァセチルァミノ基、トリフルォロメチル基及びアルキレンジォキシ基から 選ばれる 1一 3個の基又は原子が挙げられる。ここでアルキル基、アルコキシ基及び アルキルチオ基としては、前記 R1— R3で説明したものと同じものが挙げられる。アル キルスルフィエル基及びアルキルスルホ-ル基のアルキル基としては、 c C アル
1 3 キル基、特にメチル基、ェチル基、 n プロピル基及びイソプロピル基が挙げられる。 ハロゲン置換アルコキシ基としては、 1一 3個のハロゲン原子が置換した C Cアル
1 8 コキシ基、特に、トリフルォロメトキシ基、 2, 2, 2 トリフルォロエトキシ基等、 1一 3個 のハロゲン原子が置換した C— Cアルコキシ基が好ましい。アルキレンジォキシ基と
1 4
しては、 c -cアルキレンジォキシ基、例えばメチレンジォキシ基、エチレンジォキシ
1 3
基、プロピレンジォキシ基が挙げられる。
[0025] Xとしては NR4が好ましぐさらに R4力 C Cアルキル基、置換又は非置換 C C
1 8 6 1 ーァリール基、 1一 4個の窒素原子を含む 5又は 6員環の置換又は非置換へテロァリ
4
ール基、置換又は非置換の C C —ァリール C C アルキル基、あるいは 1
6 14 1 6 一 4 個の窒素原子を含む 5又は 6員環の置換又は非置換へテロアリール C C アル
1 6 キル基である場合が好まし!/、。
[0026] R2及び R3は、それぞれフエニル基の 3、 4及び 5位に結合して!/、るのが好まし!/ヽ 。このとき、 R1及び R3 (すなわち、フエ-ル基上の 3位及び 5位）は、アルコキシ基又は ノ、ロゲン原子が特に好ましい。また、 R2 (すなわち、フエニル基上の 4位）は、水素原 子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ 基、アルキルチオ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基又はアルカノィル基が 好ましい。
[0027] 1は 0又は 1を示すが、 1がより好ましい。
W1は Nが好まし!/、。また W2は Nが好まし!/、。
[0028] 式（1)の化合物のうち、 Xが NR4であり、 R4が C Cアルキル基、置換又は非置換
1 8
C C ァリール基、 1
14 一 4個の窒素原子を含む 5又は 6員環の置換又は非置換のへ
6
テロアリール基、置換又は非置換の c C ーァリール C— C アルキル基、あるい
6 14 1 6
は 1一 4個の窒素原子を含む 5又は 6員環の置換又は非置換へテロアリール C C
1 6 アルキル基である化合物が好ましい。さらに、 R4は、ハロゲン原子、アルキル基、ァ ルコキシ基、アルキルチオ基、トリフルォロメチル基及びアルキレンジォキシ基力 選 ばれる 1又は 2個の基又は原子が置換していてもよいフエ-ル又はピリジル基、ある いは C Cアルキル基が特に好ましい。 [0029] さらにまた、より具体的には、 4— [N— (4ーメトキシフエ-ル) N— [ [5—（3, 4, 5—トリ メトキシフエ-ル)ピリジン 3 ィル]メチル]ァミノ]— 1— [ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ -ル）ピリジン 4 ィル]メチル]ピぺリジン、 4— [N— (4-メトキシフエ-ル) N— [ [2— ( 3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル）ピリジン 4 ィル]メチル]ァミノ]— 1— [ [2— (3, 4, 5—ト リメトキシフエ-ル)ピリジン 4 ィル]メチル]ピぺリジン又はそれらの塩が最も好まし い。
[0030] 前記化合物（1)の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されないが、 例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸 付カ卩塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸 塩、 p トルエンスルホン酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ク ェン酸塩、酢酸塩のような有機酸の酸付加塩などを挙げることができる。
[0031] また、前記化合物（1)は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得る力 当 該溶媒和物も本発明に包含される。
[0032] これらの化合物（1)は、後記実施例に示すように血管新生を強く抑制する作用を有 し、ヒトを含む哺乳類における血管新生に起因する疾患又は病態、例えば、悪性固 形腫瘍の増殖 '再発'転移、角膜血管新生、翼状片、結膜炎、虹彩ルべォ一シス、血 管新生緑内障、増殖性網膜症、網膜中心静脈閉塞、糖尿病網膜症、網膜血管新生 、加齢黄斑変性等の予防 ·治療薬として有用である。
[0033] 本発明の医薬は、前記化合物（1)、その塩又はその溶媒和物を有効成分とするも のであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例え ば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与又は、静脈内 注射剤、筋肉内注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤などによる 非経口投与が挙げられる。これらの投与形態に適した組成物は、薬学的に許容され る担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。かかる担体として は、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存 剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせることがで きる。
[0034] 本発明の医薬の投与量は患者の年齢、性別、体重、症状、投与形態及び投与回 数等によって異なる力 通常は成人に対して前記化合物（1)として 1日 0.01— 100 Omg、好ましくは 0.1— lOOmgを 1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与 するのが好ましい。
実施例
[0035] 以下に、実施例を挙げてこの発明を更に具体的に説明するが、この発明の技術的 範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
[0036] 合成例 1
4— [N— (4—メトキシフエ-ル) N— [[5— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル）ピリジン 3— ィル]メチル]ァミノ]— 1—[ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル)ピリジンー4 ィル]メチ ル]ピぺリジン ·クェン酸塩の合成：
国際公開番号 WO03Z02703号公報記載の実施例 13(4— [N— (4ーメトキシフヱ -ル) N— [[5— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル）ピリジン— 3—ィル]メチル]ァミノ]— 1— [[2—（3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル）ピリジン 4 ィル]メチル]ピぺリジン · 3塩酸塩） に従って合成し、得られた遊離塩基をクェン酸塩とすることにより、標記化合物を白 色一淡黄色粉末として得た。
[0037] 分解点： 126— 129°C
NMR: (400MHz, DMSO— d ) δ :1.66—1.75 (m, 2H), 1.84 (d, 2H, J=10
6
.7Hz), 2.30 (t, 2H, J=ll.5Hz), 2.68 (dd, 4H, J = 3.7Hz, 15.4Hz), 2 .98 (d, 2H, J=ll.2Hz), 3.50—3.55 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.69(s, 2 H), 3.71 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.86 (s, 6H), 4.46 (s, 2H ), 6.76 (d, 2H, J = 9. OHz), 6.85 (s, 2H), 6.86 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.83 (d, 1H, J=4.9Hz), 7.35 (s, 2H), 7.83 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.57 (d, 1H, J=4.9Hz), 8.68 (d, 1H, J = 2.2Hz)
[0038] 実施例 1 (培養細胞を用いた血管新生抑制作用の検討）
インビト口における血管新生モデルとして、血管内皮細胞と線維芽細胞を共培養す ることによって誘導される管腔形成を評価するモデルが報告されて 、る (Bishop E T, Bell GT, Bloor S, Broom 1J, Hendry NFK, Wheatley DN, Angioge nesis, 3, 335— 344 (1999))。この系を用いて化合物の血管新生に対する効果を 検討した。
[0039] 1)使用した化合物
以下の検討には、前記合成例 1で得られた化合物（以下、化合物 1と表記する）の 他、国際公開番号 WO03Z02703号公報に記載されている以下の化合物、すなわ ち当該公報中の実施例 10 (4-[N-(4-メトキシフヱ-ル) -N-[ [2-(3, 4, 5—トリメト キシフエ-ル）ピリジン 4 ィル]メチル]ァミノ]— 1—[ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ- ル)ピリジン 4 ィル]メチル]ピぺリジン · 3塩酸塩、以下化合物 2と表記する）を、記 載された方法に従って合成して用いた。
[0040] 2)化合物の溶液調製
化合物 1及び 2を dimethylsulfoxide (DMSO)に溶解し、各化合物の 3、 1、 0. 3 、 0. ImmolZL溶液を調製した。調製した各濃度 (0. 1— 3mmolZL)の各化合物 (1及び 2)の DMSO溶液、または DMSO (ィ匕合物非添加群として）を、 10ng/mL の VEGF— A (クラボウ社製)を添加した血管新生専用培地 (クラボウ社製)を用いて 1 000倍に希釈し、 0 (ィ匕合物非添加群）、 0. 1、 0. 3、 1、 3 111017 の各化合物（1 及び 2)の溶液を、それぞれ調製した。また、陰性対照として VEGF— Aを加えていな Vヽ DMSO添加血管新生専用培地を調製した。
[0041] 3)各化合物の血管新生抑制作用の検討
A.試験方法
化合物のインビトロ血管新生に対する効果をクラボウ社製「血管新生キット」を用い て、そのプロトコールに書かれた手順に従って評価した。細胞を入手後、 2— 3日毎 に培地交換し、 11日目に抗 CD31抗体による免疫染色を行ない、形成された微小血 管様構造を顕微鏡下で観察、写真撮影した。得られた画像データを画像処理定量 化ソフトウェア (クラボウ）を用いて解析することにより血管新生阻害活性を測定した。
[0042] B.結果
図 1に血管新生に対する各化合物の効果を検討した顕微鏡画像を示す。図 2は各 画像データを基に管腔面積 (A)及び管腔長 (B)を定量ィ匕してグラフ化したものであ る。各群 5視野を撮影し、それぞれを定量ィ匕して、その平均値士標準誤差を求めた。 図 1及び図 2に示すように、化合物 1及び 2は、 0. 3 /z molZL以上の濃度において 血管新生を阻害することが明らかとなった。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000013_0001
(式中、 R1 R2及び R3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ ル基、アルコキシカルボ-ル基又はアルカノィル基を示し；
W1及び W2は、それぞれ独立して N、又は CHを示し；
Xは、 0、 NR4、 CONR4又は NR4COを示し；
R4は、それぞれ水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、置換若しく は無置換ァリール基、置換若しくは無置換へテロアリール基、置換若しくは無置換ァ ラルキル基、又は置換若しくは無置換へテロアラルキル基を示し；
1、 m及び nはそれぞれ 0又は 1の数を示す）
で表される環状アミンィ匕合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする血管 新生抑制薬。
[2] R R2及び R3力 それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C C アル
1 8 キル基、ハロゲン置換 C C アルキル基、 C C アルキル基を有するアルコキシ
1 8 1 8
基、 C C アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、 C C アルキ
1 8 1 6 ル基を有するアルコキシカルボニル基又は c -c アルキル基を有するアルカノィル
1 6
基である請求項 1記載の血管新生抑制薬。
[3] R4が、それぞれ、水素原子、 C C アルキル基、 C Cーァルケ-ル基、 C C
1 8 3 8 3 8 アルキニル基、置換若しくは無置換 C C ーァリール基、置換若しくは無置換であ
6 14
つて窒素原子を 1一 4個含む 5又は 6員環力 なるヘテロァリール基、置換若しくは無 置換 C C ーァリール C C アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒
6 14 1 6
素原子を 1一 4個含む 5又は 6員環からなるヘテロァリール基を有する C C アル キル基である請求項 1記載の血管新生抑制薬。
[4] R4におけるァリール基、ァラルキル基のァリール基、ヘテロァリール基又はへテロア ラルキル基のへテロアリール基の置換基力 アルキル基、アルコキシ基、アルキルチ ォ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ァセチルァミノ基、トリフルォロメチル基及び アルキレンジォキシ基力 選ばれる 1一 3個である請求項 3記載の血管新生抑制薬。
[5] 有効成分力 —[N— (4ーメトキシフヱ-ル) N— [ [5— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル） ピリジン 3 ィル]メチル]ァミノ]— 1— [ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル）ピリジン 4 ィル]メチル]ピぺリジン、 4— [N— (4-メトキシフエ-ル) N— [ [2— (3, 4, 5—トリメト キシフエ-ル）ピリジン 4 ィル]メチル]ァミノ]— 1—[ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ- ル)ピリジン 4 ィル]メチル]ピぺリジン又はそれらの塩である請求項 1記載の血管 新生抑制薬。
[6] 一般式 (1)
[化 2]
Figure imgf000014_0001
(式中、 R1 R2及び R3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ ル基、アルコキシカルボ-ル基又はアルカノィル基を示し；
W1及び W2は、それぞれ独立して N、又は CHを示し；
Xは、 0、 NR4、 CONR4又は NR4COを示し；
R4は、それぞれ水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、置換若しく は無置換ァリール基、置換若しくは無置換へテロアリール基、置換若しくは無置換ァ ラルキル基、又は置換若しくは無置換へテロアラルキル基を示し；
1、 m及び nはそれぞれ 0又は 1の数を示す）
で表される環状アミンィ匕合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする血管 新生に起因する疾患又は病態の予防、治療薬。 [7] R\ R2及び R3力 それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C C アル
1 8 キル基、ハロゲン置換 C C アルキル基、 C C アルキル基を有するアルコキシ
1 8 1 8
基、 C C アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、 C C アルキ
1 8 1 6 ル基を有するアルコキシカルボニル基又は c -c アルキル基を有するアルカノィル
1 6
基である請求項 6記載の予防、治療薬。
[8] R4が、それぞれ、水素原子、 C C アルキル基、 C Cーァルケ-ル基、 C C
1 8 3 8 3 8 アルキニル基、置換若しくは無置換 C C ーァリール基、置換若しくは無置換であ
6 14
つて窒素原子を 1一 4個含む 5又は 6員環力 なるヘテロァリール基、置換若しくは無 置換 C C ーァリール C C アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒
6 14 1 6
素原子を 1一 4個含む 5又は 6員環からなるヘテロァリール C C アルキル基であ
1 6
る請求項 6記載の予防、治療薬。
[9] R4におけるァリール基、ァラルキル基のァリール基、ヘテロァリール基又はへテロア ラルキル基のへテロアリール基の置換基力 アルキル基、アルコキシ基、アルキルチ ォ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ァセチルァミノ基、トリフルォロメチル基及び アルキレンジォキシ基力 選ばれる 1一 3個である請求項 8記載の予防、治療薬。
[10] 有効成分力 —[N— (4ーメトキシフヱ-ル) N— [ [5— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル） ピリジン 3 ィル]メチル]ァミノ]— 1— [ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル）ピリジン 4 ィル]メチル]ピぺリジン、 4— [N— (4—メトキシフエ-ル) N—[ [2— (3, 4, 5—トリメト キシフエ-ル）ピリジン 4 ィル]メチル]ァミノ]— 1—[ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ- ル)ピリジン 4 ィル]メチル]ピぺリジン又はそれらの塩である請求項 6記載の予防、 治療薬。
[11] 血管新生に起因する疾患又は病態が、悪性固形腫瘍の増殖 '再発'転移、角膜血 管新生、翼状片、結膜炎、虹彩ルべォ一シス、血管新生緑内障、増殖性網膜症、網 膜中心静脈閉塞、糖尿病網膜症、網膜血管新生又は加齢黄斑変性である請求項 6 記載の予防、治療薬。
[12] 一般式 (1)
[化 3]
Figure imgf000016_0001
(1)
(式中、 R1 R2及び R3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ ル基、アルコキシカルボ-ル基又はアルカノィル基を示し；
W1及び W2は、それぞれ独立して N、又は CHを示し；
Xは、 0、 NR4、 CONR4又は NR4COを示し；
R4は、それぞれ水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、置換若しく は無置換ァリール基、置換若しくは無置換へテロアリール基、置換若しくは無置換ァ ラルキル基、又は置換若しくは無置換へテロアラルキル基を示し；
1、 m及び nはそれぞれ 0又は 1の数を示す）
で表される環状アミンィ匕合物、その塩又はそれらの溶媒和物の、血管新生抑制薬製 造のための使用。
[13] アル
Figure imgf000016_0002
キル基、ハロゲン置換 C C アルキル基、 C C アルキル基を有するアルコキシ
1 8 1 8
基、 C C アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、 C C アルキ
1 8 1 6 ル基を有するアルコキシカルボニル基又は c 1 -c アルキル基を有するアルカノィル
6
基である請求項 12記載の使用。
[14] R4が、それぞれ、水素原子、 C C アルキル基、 C Cーァルケ-ル基、 C C
1 8 3 8 3 8 アルキニル基、置換若しくは無置換 C C ーァリール基、置換若しくは無置換であ
6 14
つて窒素原子を 1一 4個含む 5又は 6員環力 なるヘテロァリール基、置換若しくは無 置換 C C ーァリール C C アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒
6 14 1 6
素原子を 1一 4個含む 5又は 6員環からなるヘテロァリール基を有する C C アル
1 6 キル基である請求項 12記載の使用。
[15] R4におけるァリール基、ァラルキル基のァリール基、ヘテロァリール基又はへテロア ラルキル基のへテロアリール基の置換基力 アルキル基、アルコキシ基、アルキルチ ォ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ァセチルァミノ基、トリフルォロメチル基及び アルキレンジォキシ基カも選ばれる 1一 3個である請求項 14記載の使用。
有効成分力 —[Ν— (4ーメトキシフヱ-ル) N— [ [5— (3, 4, 5—トリメトキシフヱ-ル) ピリジン 3 ィル]メチル]ァミノ]— 1— [ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル）ピリジン 4 ィル]メチル]ピぺリジン、 4— [Ν— (4—メトキシフエ-ル) Ν—[ [2— (3, 4, 5—トリメト キシフエ-ル）ピリジン 4 ィル]メチル]ァミノ]— 1—[ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ- ル)ピリジン 4 ィル]メチル]ピぺリジン又はそれらの塩である請求項 12記載の使用 一般式 (1)
Figure imgf000017_0001
(1)
(式中、 R1 R2及び R3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ ル基、アルコキシカルボ-ル基又はアルカノィル基を示し；
W1及び W2は、それぞれ独立して N、又は CHを示し；
Xは、 0、 NR4、 CONR4又は NR4COを示し；
R4は、それぞれ水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、置換若しく は無置換ァリール基、置換若しくは無置換へテロアリール基、置換若しくは無置換ァ ラルキル基、又は置換若しくは無置換へテロアラルキル基を示し；
1、 m及び nはそれぞれ 0又は 1の数を示す）
で表される環状アミンィ匕合物、その塩又はそれらの溶媒和物の、血管新生に起因す る疾患又は病態の予防、治療薬製造のための使用。
[18] R R2及び R3力 それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C C アル
1 8 キル基、ハロゲン置換 C C アルキル基、 C C アルキル基を有するアルコキシ 基、 C C アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、 C C アルキ ル基を有するアルコキシカルボ-ル基又は c C アルキル基を有するアルカノィル
1 6
基である請求項 17記載の使用。
[19] R4が、それぞれ、水素原子、 C C アルキル基、 C Cーァルケ-ル基、 C C
1 8 3 8 3 8 アルキニル基、置換若しくは無置換 C C ーァリール基、置換若しくは無置換であ
6 14
つて窒素原子を 1一 4個含む 5又は 6員環力 なるヘテロァリール基、置換若しくは無 置換 C C ーァリール C C アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒
6 14 1 6
素原子を 1一 4個含む 5又は 6員環からなるヘテロァリール C C アルキル基であ
1 6
る請求項 17記載の使用。
[20] R4におけるァリール基、ァラルキル基のァリール基、ヘテロァリール基又はへテロア ラルキル基のへテロアリール基の置換基力 アルキル基、アルコキシ基、アルキルチ ォ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ァセチルァミノ基、トリフルォロメチル基及び アルキレンジォキシ基カも選ばれる 1一 3個である請求項 19記載の使用。
[21] 有効成分力 —[N— (4ーメトキシフヱ-ル) N— [ [5— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル） ピリジン 3 ィル]メチル]ァミノ]— 1— [ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル）ピリジン 4 ィル]メチル]ピぺリジン、 4— [N— (4—メトキシフエ-ル) N—[ [2— (3, 4, 5—トリメト キシフエ-ル）ピリジン 4 ィル]メチル]ァミノ]— 1—[ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ- ル)ピリジン 4 ィル]メチル]ピぺリジン又はそれらの塩である請求項 17記載の使用
[22] 血管新生に起因する疾患又は病態が、悪性固形腫瘍の増殖 '再発'転移、角膜血 管新生、翼状片、結膜炎、虹彩ルべォ一シス、血管新生緑内障、増殖性網膜症、網 膜中心静脈閉塞、糖尿病網膜症、網膜血管新生又は加齢黄斑変性である請求項 1 7記載の使用。
[23] 一般式 (1)
[化 5]
Figure imgf000018_0001
(式中、 R1 R2及び R3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ ル基、アルコキシカルボ-ル基又はアルカノィル基を示し；
W1及び W2は、それぞれ独立して N、又は CHを示し；
Xは、 0、 NR4、 CONR4又は NR4COを示し；
R4は、それぞれ水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、置換若しく は無置換ァリール基、置換若しくは無置換へテロアリール基、置換若しくは無置換ァ ラルキル基、又は置換若しくは無置換へテロアラルキル基を示し；
1、 m及び nはそれぞれ 0又は 1の数を示す）
で表される環状アミンィ匕合物、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与するこ とを特徴とする必要とする患者の血管新生抑制方法。
[24] アル
Figure imgf000019_0001
キル基、ハロゲン置換 C C アルキル基、 C C アルキル基を有するアルコキシ
1 8 1 8
基、 C C アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、 C C アルキ
1 8 1 6 ル基を有するアルコキシカルボニル基又は c -c アルキル基を有するアルカノィル
1 6
基である請求項 23記載の方法。
[25] R4が、それぞれ、水素原子、 C C アルキル基、 C Cーァルケ-ル基、 C C
1 8 3 8 3 8 アルキニル基、置換若しくは無置換 C C ーァリール基、置換若しくは無置換であ
6 14
つて窒素原子を 1一 4個含む 5又は 6員環力 なるヘテロァリール基、置換若しくは無 置換 C C ーァリール C C アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒
6 14 1 6
素原子を 1一 4個含む 5又は 6員環からなるヘテロァリール基を有する C C アル
1 6 キル基である請求項 23記載の方法。
[26] R4におけるァリール基、ァラルキル基のァリール基、ヘテロァリール基又はへテロア ラルキル基のへテロアリール基の置換基力 アルキル基、アルコキシ基、アルキルチ ォ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ァセチルァミノ基、トリフルォロメチル基及び アルキレンジォキシ基力 選ばれる 1一 3個である請求項 25記載の方法。
[27] 有効成分力 —[N— (4ーメトキシフヱ-ル) N— [ [5— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル） ピリジン 3 ィル]メチル]ァミノ]— 1— [ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル）ピリジン 4 ィル]メチル]ピぺリジン、 4— [N— (4—メトキシフエ-ル) N—[ [2— (3, 4, 5—トリメト キシフエ-ル）ピリジン 4 ィル]メチル]ァミノ]— 1—[ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ- ル)ピリジン 4 ィル]メチル]ピぺリジン又はそれらの塩である請求項 23記載の方法 一般式 (1)
[化 6]
Figure imgf000020_0001
(式中、 R1 R2及び R3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ ル基、アルコキシカルボ-ル基又はアルカノィル基を示し；
W1及び W2は、それぞれ独立して N、又は CHを示し；
Xは、 0、 NR4、 CONR4又は NR4COを示し；
R4は、それぞれ水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、置換若しく は無置換ァリール基、置換若しくは無置換へテロアリール基、置換若しくは無置換ァ ラルキル基、又は置換若しくは無置換へテロアラルキル基を示し；
1、 m及び nはそれぞれ 0又は 1の数を示す）
で表される環状アミンィ匕合物、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与するこ とを特徴とする血管新生に起因する疾患又は病態の処置方法。
[29] アル
Figure imgf000020_0002
キル基、ハロゲン置換 C C アルキル基、 C C アルキル基を有するアルコキシ
1 8 1 8
基、 C C アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、 C C アルキ
1 8 1 6 ル基を有するアルコキシカルボニル基又は c -c アルキル基を有するアルカノィル
1 6
基である請求項 28記載の方法。
[30] R4が、それぞれ、水素原子、 C C アルキル基、 C Cーァルケ-ル基、 C C
1 8 3 8 3 8 アルキニル基、置換若しくは無置換 C C ーァリール基、置換若しくは無置換であ つて窒素原子を 1一 4個含む 5又は 6員環力 なるヘテロァリール基、置換若しくは無 置換 C C ーァリール C C アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒
6 14 1 6
素原子を 1一 4個含む 5又は 6員環からなるヘテロァリール C C アルキル基であ
1 6
る請求項 28記載の方法。
[31] R4におけるァリール基、ァラルキル基のァリール基、ヘテロァリール基又はへテロア ラルキル基のへテロアリール基の置換基力 アルキル基、アルコキシ基、アルキルチ ォ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ァセチルァミノ基、トリフルォロメチル基及び アルキレンジォキシ基力 選ばれる 1一 3個である請求項 30記載の方法。
[32] 有効成分力 —[N— (4ーメトキシフヱ-ル) N— [ [5— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル） ピリジン 3 ィル]メチル]ァミノ]— 1— [ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル）ピリジン 4 ィル]メチル]ピぺリジン、 4— [N— (4—メトキシフエ-ル) N—[ [2— (3, 4, 5—トリメト キシフエ-ル）ピリジン 4 ィル]メチル]ァミノ]— 1—[ [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ- ル)ピリジン 4 ィル]メチル]ピぺリジン又はそれらの塩である請求項 28記載の方法
[33] 血管新生に起因する疾患又は病態が、悪性固形腫瘍の増殖 '再発'転移、角膜血 管新生、翼状片、結膜炎、虹彩ルべォ一シス、血管新生緑内障、増殖性網膜症、網 膜中心静脈閉塞、糖尿病網膜症、網膜血管新生又は加齢黄斑変性である請求項 2 8記載の方法。
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