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WO2005007651A1 - ２-アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩 - Google Patents

２-アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩 Download PDF

Info

Publication number
WO2005007651A1
WO2005007651A1 PCT/JP2004/010440 JP2004010440W WO2005007651A1 WO 2005007651 A1 WO2005007651 A1 WO 2005007651A1 JP 2004010440 W JP2004010440 W JP 2004010440W WO 2005007651 A1 WO2005007651 A1 WO 2005007651A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pipe
pyrr
methyl
substituted
group
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/010440
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Keizo Sugasawa
Yuji Koga
Kazuyoshi Obitsu
Takao Okuda
Koichiro Harada
Hideki Kubota
Fukushi Hirayama
Masaki Abe
Ken-Ichi Suzuki
Original Assignee
Astellas Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc. filed Critical Astellas Pharma Inc.
Priority to US10/564,520 priority Critical patent/US7361658B2/en
Priority to CA2529686A priority patent/CA2529686C/en
Priority to EP04747829A priority patent/EP1647553A4/en
Priority to MXPA06000441A priority patent/MXPA06000441A/es
Priority to CN2004800204978A priority patent/CN1835948B/zh
Publication of WO2005007651A1 publication Critical patent/WO2005007651A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, particularly a novel 2-acylaminothiazole derivative or a salt thereof useful as a therapeutic agent for thrombocytopenia, and a medicament containing the compound as an active ingredient.
  • Platelets are non-nucleated blood cells that play a major role in physiological hemostasis and pathological thrombus formation. In vivo, platelets are constantly produced by precursor megakaryocytes. Platelet production is derived from pluripotent stem cells, like other blood cells, and pluripotent stem cells become megakaryocyte progenitors and then into megakaryoblasts, prokaryotes, and megakaryocytes. In the process of megakaryocyte maturation, immature megakaryocytes become polyploid by performing only DNA synthesis without cell division. After that, cytoplasmic maturation begins, a platelet separation membrane is formed, the cytoplasm is ruptured, and platelets are released.
  • platelet depletion due to various hematopoietic disorders in aplastic anemia, myelodysplastic syndrome, or malignant tumor chemotherapy or radiation therapy causes severe symptoms such as bleeding tendency.
  • the most effective means of treating thrombocytopenia is platelet transfusion, but platelet transfusion is not provided because a sufficient amount of platelets is not supplied and the life span of the transferred platelets is short. It is difficult to ameliorate the reduction satisfactorily.
  • platelet transfusion has problems such as virus infection, production of alloantibodies, and Graft Versus Host Disease (GVHD). others Therefore, development of a drug that alleviates the suppressive state of hematopoietic function caused by various symptoms or treatment and promotes the recovery of platelet count is expected.
  • GVHD Graft Versus Host Disease
  • TPO has already been clinically tested as a platelet-increasing agent, Its usefulness and tolerability in humans is being confirmed.
  • PEG-rHuMGDF a type of TPO (the amino acid at position 163 from the N-terminus of TPO, to be modified with polyethylene glycol)
  • Neutralizing antibodies were identified in clinical trials (Li J. et. Al. Blood, 98, 3241-3248, 2001: Non-patent Document 2, and Basser RL et.
  • Patent Document 1 benzodiazepine derivatives
  • Patent Document 2 acylhydrazone derivatives
  • Patent Document 3 diazonaphthalene derivatives
  • Patent Document 4 pyrrolocarbazole derivatives
  • Patent Document 5 pyrrolophenanthridine derivatives.
  • Patent Document 5 pyrrolophthalimide derivatives
  • Patent Document 7 describes that a compound represented by the following general formula (VII) has a platelet-increasing effect.
  • This publication describes a compound containing thiazole which may be substituted as X 1 and -NHCO- as Y 1 .
  • R 3 in the compound of the present invention is not substituted with a substituent having an A 1 group such as a thiazolyl group in the publication.
  • there is no specific disclosure in the publication herein, examples and other examples of the compound in which the thiazole is substituted with a lower alkyl substituted with a nitrogen atom at the 5-position).
  • Patent Document 8 describes that a compound represented by the following general formula (VIII) has a platelet-increasing effect.
  • This publication describes a compound containing thiazole which may be substituted as X 1 and -NHCO- as Y 1 .
  • R 3 in the compound of the present invention is not substituted with a substituent having a W 1 group described in the publication.
  • Patent Document 9 describes that a compound represented by the following general formula (IX) has a platelet-increasing effect.
  • the publication discloses a compound in which a nitrogen atom is directly substituted at the 5-position of 2-acylaminothiazole. There is a description about the thing. However, there is no mention in the present invention of the compound in which the thiazole 5-position is substituted by a lower alkyl substituted by a nitrogen atom.
  • Patent Document 10 describes that a compound represented by the following general formula (X) has a platelet-increasing effect.
  • Patent Document 11 a 2-acylaminothiazole compound is disclosed in Japanese Patent No. 3199451 (Patent Document 11) as a cholecystokinin and gastrin receptor antagonist, or as a chemical and pharmacological agent.
  • Bulletin, 25, 9, 2292-2299, 1977 Non-Patent Document 4 discloses compounds having anti-inflammatory properties, but none of them mention the platelet-increasing effect of the present invention.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-152276
  • Patent Document 2 WO 99/11262 pamphlet
  • Patent Document 3 WO 00/35446 pamphlet
  • Patent Document 4 WO 98/09967 pamphlet (Patent Document 5) JP-A-10-212289
  • Patent Document 7 International Publication No. 01/074 2 3 pamphlet
  • Patent Document 8 WO 01/53267 pamphlet
  • Patent Document 9 WO 02/62775 pamphlet
  • Patent Document 10 WO 03/062233 Breadlet
  • Patent Document 11 Japanese Patent No. 3199451
  • Non-patent document 1 Nature, 1994, No. 369, p.568-571
  • Non-patent document 2 Blood, 2001, Vol. 98, p.3241-3248
  • Non-patent document 3 Blood, 2002, Vol. 99, .2599-2602
  • Non-Patent Document 4 Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1977, Vol. 25, No. 9, p.2292-2299 Disclosure of the Invention
  • the present inventors have intensively studied compounds having a thrombocytosis effect, found that a novel 2-acylaminothiazole derivative has an excellent thrombocytosis effect, and completed the present invention.
  • a platelet-increasing agent comprising a 2-acylaminothiazole derivative represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 a group represented by the formula (II) or a cyclic amino which may be substituted.
  • R 11 H, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted cycloalkyl.
  • R 11 may be present as methylene bridging to phenyl or fuel represented by R 2 .
  • R 11 may be substituted for lowering the methylene represented by A, or may be present as a lower alkylene.
  • R 12 optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl or non-aromatic heterocycle.
  • R 2 Cheel or Albert which may be substituted.
  • R 3 an optionally substituted aromatic heterocycle, aryl or cyclic amino.
  • R 4 a group represented by R 1 in Claim 1.
  • R 5 a group represented by R 2 in Claim 1.
  • R 6 a group represented by R 3 in Claim 1. However, unsubstituted phenyl and indole which may be substituted are excluded. ]
  • R 5 is phenyl or phenyl substituted with one or more groups selected from the group consisting of lower alkyl optionally substituted with one or more halogens, and halogen. And the compound of (7). '
  • R 6 is a pyridine-3-yl substituted at the 5-position with a group selected from the group consisting of black and fluoro and further substituted at the 6-position, or a group consisting of black and fluoro
  • a compound selected from the group consisting of compound group X and compound group Y Preferably, a compound selected from Compound Group X.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 6 to 10 as an active ingredient.
  • composition according to claim 11 which is a therapeutic agent for thrombocytopenia.
  • composition according to claim 11 which is a c-Mpl ligand.
  • a in the compound represented by the formula (I) and B in the compound represented by the formula (III) are preferably methylene.
  • R 11 is lower alkyl
  • R 12 is each optionally substituted lower alkyl.
  • R 2 in the compound represented by the formula (I) and R 5 in the compound represented by the formula (III) are preferably an optionally substituted thienyl; more preferably, at least one halogen A phenyl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of lower alkyl which may be substituted with, and halogen; more preferably selected from the group consisting of methyl and methyl.
  • phenyl substituted with one or more groups particularly, 4-chlorothiophen-2-yl or 4-methylthiophen-2-yl.
  • R 5 in the compound represented by the formula (I) and in the compound represented by the formula (III) phenyl which may be substituted may be mentioned; And phenyl substituted with one or more groups selected from the group consisting of lower alkyl optionally substituted with one or more halogens, and halogen; more preferably trifluoromethyl, chloro
  • R 3 in the compound represented by the formula (I) and R 6 in the compound represented by the formula (III) are preferably pyridyl which may be substituted; more preferably, at least one halogen And more preferably pyridyl substituted at the 5-position with a group selected from the group consisting of black and fluoro and further substituted at the 6-position.
  • piperidine-1-yl optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of lower alkyl substituted with substituent group W, substituent group W and oxo Or piperazine-1-yl; and -0-lower alkyl, -NH-lower alkyl or -N (each optionally substituted with one or more groups selected from substituent group W.
  • Pyridine-3-yl substituted at the 6-position with a group selected from the group consisting of lower alkyl) -lower alkyl; and substituted at the 5-position with a group selected from the group consisting of black and fluoro is preferred.
  • R 3 in the compound represented by the formula (I) and R 6 in the compound represented by the formula (III) includes an optionally substituted file; More preferably, it is a file substituted with at least one halogen; still more preferably, it is substituted at the 3-position with a group selected from the group consisting of ⁇ and ⁇ , and-, and ⁇ It is a phenyl substituted at the 5-position with a group selected from the group consisting of the mouth, and further substituted at the 4-position.
  • lower alkyl substituted with substituent group W one or more groups selected from the group consisting of substituent group W and oxo, and piberidin_1_yl or piperazine optionally substituted with one or more groups, respectively.
  • substituent group W one or more groups selected from the group consisting of substituent group W and oxo, and piberidin_1_yl or piperazine optionally substituted with one or more groups, respectively.
  • -1-yl and each optionally substituted with one or more groups selected from substituent group W-0-lower alkyl, -NH-lower alkyl or -N (lower alkyl)-
  • a lower alkyl substituted at the 4-position by a group selected from the group consisting of: and a 3-position substituted by a group selected from the group consisting of chloro and fluoro, and selected from the group consisting of _H, chloro, and fluoro.
  • R 11 when A represents a methylene, R 11 is Choi represented by R 2 - it may also be present as methylene which crosslink to Le or phenyl les," in R 11 and is specifically Means that the compound has a partial structure as shown in Table 30. Also, "when indicating an A is methylene, R 11 is present may also be a lower alkylene which may be substituted for ring closure to a methylene represented by A" in R 11 and, specifically, for example Table 33 means to show the partial structure of the compound as listed in 3.
  • the compound of the present invention has a chemical structural feature in that it is a 2-acylaminothiazole derivative substituted at the 2-position with an acylamino group and substituted at the 5-position with a lower alkyl substituted with a nitrogen atom.
  • the compound of the present invention exhibits human c-mpl-Ba / F3 cell-proliferating activity, human CD34 + cell-promoting activity on megakaryocytes, and good oral activity in a mouse oral administration test. It has pharmacological characteristics in that it has a platelet-increasing effect.
  • lower means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
  • lower alkyl refers to alkyl of C 1-6, specifically, for example methylation, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, Isopuchiru, sec- butyl, tert- heptyl, hexyl pentyl, neopentyl, to And the like, and preferred are methyl, ethyl, propyl, and isopropenyl of C 1-3 alkyl.
  • the “lower alkylene” is a divalent group of C 1-6 alkyl, preferably methylene, ethylene, trimethylene, methynoleethylene, tetramethylene, dimethylmethylene, or dimethylethylene of C 14 alkylene, and more preferably Methylene and ethylene, with methylene being particularly preferred.
  • Cycloalkyl means a C 3-8 carbocycle, which may have partially unsaturated bonds. Therefore, specifically, for example, cyclopropyl, cyclopentinole, cyclopentinole, cyclohexinole, cyclooctinole, cyclobuteninole, Cyclohexenyl, cyclooctenyl, and the like.
  • the "Ariru” means an aromatic monocyclic or tricyclic C 6- 14, preferably Hue, naphthyl, more preferably Hue - a le. '
  • Cyclic amino refers to a ring having 3 to 8 ring members which has at least one nitrogen atom and may further have one or more same or different hetero atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. It means a monovalent group of a non-aromatic cyclic amine, in which at least one nitrogen atom has a bond. Specific examples include monovalent groups such as azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepan, a5 zocan, azonan, azecan, piperazine, homopidazine, morpholine and thiomorpholine.
  • Non-aromatic heterocycle means a monovalent group of a non-aromatic heterocycle having at least one same or different heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. Examples thereof include monovalent groups of tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydrothiofuran, tetrahydrothiopyran, oxetane, azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepan, piperazine, homopyrazine, morpholine, and thiomorpholine. it can.
  • Aromatic heterocycle refers to a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having at least one same or different heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, or a partially hydrogen atom thereof.
  • Halogen includes fluoro, chloro, bromo and odo, preferably fluoro and chloro.
  • any substituent may be used as long as it is a substituent generally used as a substituent for each group. Further, one or more of these substituents may be present in each group.
  • R 1 ?? Pi R 4 "optionally substituted cyclic amino optionally” in the "cycloalkyl which may optionally be substitution” in R 11, Moyoi cycloalkyl or non-aromatic optionally be “substituted, respectively, in R 12
  • substituents permissible in the “heterocyclic group” “optionally substituted phenyl or phenyl” in R 2 and R 5 , the following groups (a) to (h) are mentioned. No.
  • (D) 1 or 2 R z which may be substituted with Amino, -NHCO-R z, -NHCO- Ryo reel, -NHC0 2 -R z, -NHCON3 ⁇ 4, -NHS0 2 -R z, -NHS0 2 - Ariru, -NHS0 2 NH 2, two Bok [pi;
  • (E) -CHO, -CO-R z, -C0 2 H, -C0 2 -R z, 1 or 2 R z may be substituted by Karupamoiru, Shiano;
  • substituents in the ⁇ aromatic heterocyclic ring aryl or cyclic amino which may be substituted respectively '' in R 3 and R 6, the substituent may be substituted with halogen, one or more halogens.
  • lower alkyl, -OH, -0-R z may be mentioned O Kiso, - one or two optionally substituted with R z Amino, group Ru represented by formula (III).
  • the substituent is an amino substituted with two Rz , the two Rz may be the same or different.
  • X -OH, -0- lower alkyl, halogen, Okiso and one or more cyclic ring Aminjiiru be substituted with a group selected from the group consisting of R z.
  • Y a single bond, -0-lower alkylene-, or -N (lower alkyl) -lower alkylene-.
  • Z Substituent group W, -cyclic amidinedyl-substituent group W, or -CO-cyclic amidinedyl-substituent group w. ]
  • Cyclic amine diyl refers to a group having 3 to 8 ring members which has at least one nitrogen atom and may further have one or more same or different hetero atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. It means a divalent group of a non-aromatic cyclic amine, in which at least one nitrogen atom has a bond. Specific examples include divalent groups of azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepan, azocan, azonan, azecan, piperazine, homopirazazine, monoreforin, and thiomorpholine.
  • the compound represented by the formula (I), which is an active ingredient of the medicament of the present invention, or the compound represented by the formula (III), which is a compound of the present invention contains an asymmetric carbon atom depending on the type of the substituent. There may be optical isomers based on this.
  • the present invention encompasses all mixtures and isolated forms of these optical isomers.
  • the compound according to the present invention may have tautomers, and the present invention includes a separated form or a mixture of these isomers.
  • the present invention also includes a label body, that is, a compound in which one or more atoms of the compound of the present invention are replaced with a radioactive isotope or a non-radioactive isotope.
  • the compound according to the present invention may form a salt, and is included in the present invention as long as the salt is a pharmaceutically acceptable salt.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, kono, succinic acid, fumaric acid , Maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid,
  • Acid addition salts with organic acids such as P-toluenesulfonic acid, aspartic acid or glutamic acid; inorganic bases containing metals such as sodium, potassium, calcium, and magnesium; methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, orditin, etc. Examples thereof include salts with organic bases and ammonium salts.
  • the present invention also includes substances having hydrates, solvates, and polymorphs of each of the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof. In the present invention, the metabolism in vivo
  • prodrugs are all included.
  • examples of the group that forms the prodrug of the present invention include those described in Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), and “Development of Pharmaceuticals”, Hirokawa Shoten 1990, Vol. 7, page 163-198.
  • the groups described in (1) are listed. (Manufacturing method)
  • the compound according to the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods by utilizing the characteristics based on the basic skeleton or the type of the substituent. .
  • the following is a typical production method.
  • it is effective in manufacturing technology to replace the functional group with an appropriate protecting group at the raw material or intermediate stage, that is, a group that can be easily converted to the functional group. There are some cases. Thereafter, the desired compound can be obtained by removing the protecting group, if necessary.
  • Examples of such a functional group include a hydroxyl group, a carboxyl group, and an amino group.
  • Examples of such a protective group include "Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)" by Greene and Wuts. )) ”, And these may be used as appropriate according to the reaction conditions.
  • R 7 is a group represented by the above formula (II) wherein R 11 is H, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted cycloalkyl, or A good cyclic amino;
  • R 8 represents a group represented by R 2 or R 5 above;
  • R 9 represents a group represented by R 3 or R 6 above, or a person skilled in the art will usually find Represents a group that can be converted to R 3 or by the following method. The same applies hereinafter.
  • compound (lc) is produced by amidating compound (lb) or a reactive derivative thereof with compound (la) or a salt thereof by an ordinary method, and removing a protecting group as necessary. It is a process.
  • amidation that can be generally used by those skilled in the art can be employed.
  • Condensing agents such as -ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC'HCl), dicyclohexylcarbodiimide, carbodidiimidazole, diphenylphosphoryl azide, and getyl phosphoryl cyanide
  • WSC'HCl -ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • dicyclohexylcarbodiimide carbodidiimidazole
  • diphenylphosphoryl azide diphenylphosphoryl azide
  • getyl phosphoryl cyanide The method of acting is preferably used.
  • the reaction varies depending on the reaction used, such as the derivative and the condensing agent.
  • halogenated hydrocarbons such as methane, dichloroethane, and chloroform are used; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Ethers such as ether and tetrahydrofuran (THF); esters such as ethyl acetate (EtOAc); acetonitrile, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF) ⁇ dimethylsulfoxide
  • the reaction is performed in an organic solvent inert to the reaction such as (DMSO) under cooling, from cooling to room temperature, or from room temperature to heating.
  • organic solvent inert such as (DMSO) under cooling, from cooling to room temperature, or from room temperature to heating.
  • an aminomethyl group is introduced into the thiazole 5-position of the compound (lc) by using a Mannich reaction using the compound (le) to convert the compound (I) or (III) of the present invention.
  • This is the manufacturing process. Albertson, NF; JAm Chem Soc 1948, 70, 669., Bhargava, PN; Sharma, SC; Bull Chem Soc Jpn 1965, 38, 909., or a method analogous thereto.
  • the compound (I) of the present invention is obtained by introducing an acetomethyl group into the thiazole 5-position of the compound (lc) to give a compound (Id), and then subjecting the compound (le) to a nucleophilic substitution reaction with the compound (le) under basic conditions. Or, the step of producing (III).
  • the acetoxymethyl i-dani in the step C can be carried out by reacting the compound (lc) with an aqueous formaldehyde solution or paraformaldehyde in an acetic acid solvent at room temperature to under heating, or at room temperature to reflux.
  • acetic acid may be added in a solvent inert to the reaction of halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, etc., and the reaction may be carried out. Tends to decrease. Further, the reaction can be carried out by further adding acetic anhydride.
  • the nucleophilic substitution reaction in step D is carried out by reacting compound (Id) with an organic solvent inert to the reaction of halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, esters, acetonitrile, DMF, DMSO, etc.
  • Compound (le) in the presence of an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or an inorganic base such as Z or potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, or sodium hydrogencarbonate. it can.
  • a catalyst such as dimethylaminopyridine may be added to accelerate the reaction.
  • the compound (le) may be used in excess.
  • the reaction varies depending on the base used, but can be performed under cooling to room temperature, at room temperature to under heating, and at room temperature to under reflux. (2nd manufacturing method)
  • X is a leaving group such as halogen
  • Y is lower alkyl
  • n is an integer of 1 to 6. The same applies hereinafter.
  • This production method is characterized in that, among the compounds according to the present invention represented by the formula (I) or (III), A or B is a lower alkylene other than methylene, and R 1 and R 2 or R 4 and R 5 Is a non-crosslinked compound in which R 1 and A or R 4 and B are not closed.
  • This step is a step of condensing compound (2a) and compound (2b) to produce compound (2c).
  • This step is a step of halogenating the ⁇ -position of the ketone of the compound (2c) and then using thiourea to construct a thiazole ring.
  • thiourea 0rg. Syn. Coll. Vol. II, 1943, 31-32., Maruzen Co., Ltd., 1992, "4th Edition Experimental Chemistry Course 19", page 431-435. Or a method similar thereto.
  • the compound (2d) or, if necessary, the hydrolyzed carboxylic acid compound is subjected to amidation according to the first production process step A, and then an amide bond is formed by a reduction reaction.
  • This is a step of converting to an aminomethylene bond.
  • the method described in Maruzen Co., Ltd., 1992, “Fourth Edition Experimental Chemistry Course 26”, pp. 227-228, or a method similar thereto can be used.
  • the compound ab) and the compound (2e) are amidated to produce the compound (I) or (III) of the present invention. It can be performed according to the first production process A.
  • R 12 represents the aforementioned group. The same applies hereinafter.
  • This production method is a method for producing a compound of the present invention represented by the formula (I) or the formula (III), wherein R 2 or is cross-linked by R 11 .
  • R 11 is present as methylene bridging to R 2 or R 5 when A or B is methylene and R 1 or R 4 is a group represented by the formula (II) according to the above definition.
  • an aminomethyl group is introduced at the 5-position of the thiazole of the compound (lc) using the Mannich reaction using the compound (lc), followed by the second Mannich reaction.
  • This is a step of subjecting the formed imidium to nucleophilic attack with phenyl or phenyl represented by R 2 to give a tricyclic compound of the present invention. It can be carried out according to the first manufacturing method step B.
  • n represents an integer of 1 to 6. The same applies hereinafter.
  • This production method is a method for producing a compound of the present invention represented by the formula (I) or (I ⁇ ⁇ ) wherein R 1 and ⁇ or R 4 and ⁇ are closed by R 11. It is. Even if R 11 is substituted to ring-close to A or B, the lower alkylene is present as defined above because A or B is methylene and R 1 or R 4 is a group represented by the formula (II) This is the case where the group is represented by
  • This step can be performed according to the method of Van Tamelin, EE; Knapp, GC; J. Am. Chem. Soc, 77, 1860, 1955.
  • the group represented by R 9 in the first production method to fourth method the appropriate time for the process is converted into R 3 or R 6 may proceed to the next step.
  • a conversion method for example, in step A, 5,6-dichloropyridine-3-yl or 3,4,5-difluorophenyl is introduced as R 9 and, at an appropriate time, for example, in the method 1, before the step B, before the step C, or before the step D, ipso substitution is carried out by a nucleophilic substitution reaction to convert to a partial structure R 3 or R 6 of the compound according to the present invention. Methods can be mentioned.
  • the compound according to the present invention thus produced is isolated or purified as it is or after subjecting to salt formation by a conventional method. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • Various isomers can be isolated by a conventional method utilizing the difference in physicochemical properties between the isomers.
  • a racemic mixture can be converted to an optically pure isomer by a general racemic resolution method such as a method of deriving a diastereomer salt with a general optically active acid such as tartaric acid and performing optical resolution. it can.
  • the diastereomer mixture can be separated by, for example, fractional crystallization or various types of chromatography.
  • the optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
  • the compounds according to the invention have an excellent platelet-increasing effect. Therefore, the compounds of the present invention may be used in aplastic anemia, thrombocytopenia in myelodysplastic syndrome, chemotherapy for malignant tumors, thrombocytopenia due to radiation therapy, thrombocytopenia in idiopathic thrombocytopenic purpura, and liver disease. Is useful for the treatment and prevention of various thrombocytopenia such as thrombocytopenia due to sickness and HIV, and when platelet loss may occur due to chemotherapy or radiation therapy, give those therapies It can also be administered beforehand.
  • Efficacy The maximum cell proliferation activity of the test compound when the maximum cell proliferation activity of compound A (rTPO in compound A and rhTPO) is 100%.
  • Compound A refers to the compound of Example 9 in Patent Document 10 described above.
  • Comparative Compound 1 is the compound of Compound No.A-1 of Patent Document 7 described above.
  • Comparative Compound 2 is the compound of Compound No. A-14 of Patent Document 8 described above;
  • Comparative Compound 3 is the compound of Compound No. J-14 of Patent Document 8 described above; Is a compound of Example 2 of Patent Document 9 described above. Comparative compounds 1 to
  • the compound of the present invention has a Ba / F3 cell proliferation action via human c-Mpl.
  • mice Male ICR mice were orally administered 3 mg / kg or 10 mg / kg (100 mg / kg for Comparative Compounds 1-3) of the test compound dissolved or suspended in a 0.5% methylcellulose aqueous solution. Two hours after the administration, blood was collected from the inferior vena cava with ⁇ / 10 volume of 3.8% sodium triate as an anticoagulant. Plasma obtained by centrifugation at 12,000 rpm for 3 minutes and heated at 56 for 30 minutes was added to the human c-mpl-Ba / F3 cell proliferation test system described in (i) at a final concentration of 0.3% and 1%. Alternatively, the cells were added to 3% plasma (10% for Comparative Compounds 1 to 3) and the cell proliferation activity was measured. The cell proliferation activity (%) of each plasma was determined when the maximum cell proliferation activity of each test compound was defined as 100%. The results are shown in Table 2.
  • Comparative compounds 1-3 in the table are the same as comparative compounds 1-3 in Table 1 above, respectively. The same compound.
  • the compound of the present invention had oral activity in mice.
  • the comparative compound showed almost no oral activity even under the condition of 100 mg / kg—10% dilution, but the compound of the present invention showed a lower dose of 3 mg / kg or 10%.
  • the compound had good oral activity even under the condition of 3% dilution or less, which is higher than mg / kg-. It is believed that this was achieved by the introduction of a lower alkylene having The cell proliferation activity of Comparative Compound 2 and Comparative Compound 3 was 10% or less even at a lower dose (10 mg / kg p.o.).
  • administration of the compound of the present invention to a mouse in which human platelet production was observed after transplantation of human hematopoietic stem cells showed a thrombocytosis activity.
  • the medicament of the present invention is obtained by using at least one compound of the present invention represented by the formula (I) or (III) and a drug carrier, an excipient, and other additives usually used for formulation. It can be prepared by commonly used methods. Oral administration by tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., injections by intravenous injection, intramuscular injection, etc., or parenteral administration by suppositories, nasal, transmucosal, transdermal, etc. Either form may be used.
  • the one or more active'1 to raw materials comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, pudose, hydroxypropylcellulose, microcrystals It is mixed with cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone and magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition is prepared according to a conventional method using additives other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium cellulose glycolate, a stabilizer, and a solubilizing agent. Including You may have.
  • tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or a gastric or enteric film.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water Contains ethanol (EtOH).
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solutions and suspensions include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as EtOH, polysorbate 80 and the like.
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, stabilizing, and solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a pacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used in the preparation of a sterile solid composition which is dissolved in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • the daily dose is about 0.0001 to 50 mg / kg per body weight, preferably about 0.001 to 10 mg / kg, and more preferably 0.01 to 1 mg / kg. This is administered once or in 2 to 4 divided doses.
  • the daily dose is about 0.0001 to 1 mg / kg, preferably about 0.0001 to 0.1 mg / kg per body weight, and it is administered once or more than once a day. The dose is appropriately determined depending on the individual case in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the present invention will be described specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
  • the raw material conjugate used in the examples also includes a novel substance, and a method for producing such a raw material compound from a known material will be described as a reference example.
  • R, RR 2 , R 3 , R 4 , X, Y substituents in the general formula (Me: methyl, Et: ethyl, iPr: isopropyl, cPr: cyclopropyl, nBu: normal butyl, iBu: isobutyl, tBu: Tertiary butyl, Ph: phenyl, Py: pyridyl, Boc: tert-butinoreoki Cicarbol, The: Chenil, azet: Azetidine-1-yl, pyrr: Pyrrolin-1-yl, pipe: Piperidine-1-yl, pipa: Piperazine-1-inole, mor: Morpholine- 4-yl, TBS: tert-butyldimethylsilyl, di: di.
  • Bromine was added to an ether solution of 4-tert-butyl-2-acetylthiophene under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours to obtain a bromo form.
  • Thiourea was added to the solution of the bromo compound in EtOH at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. under reduced pressure to obtain 2-amino-4- (4-chlorothiophen-2-yl) thiazole.
  • Reference Example 14 shown in Table 4 was prepared in the same manner as Reference Example 13 using the corresponding raw materials. Manufactured using
  • Reference Examples 24 to 31 shown in Table 6 were produced in the same manner as in Reference Example 23 using the corresponding raw materials.
  • Triethylamine and ethyl ethyl sonipecotate are added at room temperature, and the mixture is stirred at 80 ° C for 15 hours, and then 1- [3-kuguchi-5-( ⁇ 4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] thiazol-2-ol Yl ⁇ bummoyl) -2-pyridyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
  • Reference Examples 39 to 40 shown in Table 10 were produced in the same manner as in Reference Example 38 using the corresponding raw materials.
  • ester mixture was dissolved in MeOH, and triethylamine and sodium methoxide were added. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours at 50 ° C, and then added with 1 [ ⁇ 4- (4-chlorothiophen-2-yl) thiazole [2-yl] carpamoyl ⁇ -1,4'-bipiperidine-4-carboxylic acid methyl ester was obtained.
  • the reaction solution was ice-cooled, water was added, extracted with chloroform, washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography using chloroform: MeOH (99 ::! To 98: 2) as an eluent. Obtained
  • the crude product was suspended in methanol, and insolubles were removed by filtration. The solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in EtOAc, a 4M HCl-EtOAc solution was added, and the mixture was stirred.
  • Example 13 40 mg of the compound of 32 was dissolved in 6 ml of MeOH, 1.6 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred for 2 hours. After concentration, the precipitate was filtered, washed with EtOAc, and treated with 32 mg of N- [5- ⁇ [Butyl (methyl) amino] methyl ⁇ -4- (4-chlorothiophen-2-yl) thiazol-2-yl] -4- (2-hydroxymethoxy) -3-methoxybenzamide hydrochloride Salt was obtained.
  • Example 190 To 190 mg of the compound of Example 190, 3 ml of a 4M HC1-dioxane solution was added, and the mixture was added at 50 ° C. For 18 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, the precipitated solid was filtered to obtain 160 mg of [(1- ⁇ 3-chloro-5-[(4- (4-chlorothiophen-2-yl) -5- ⁇ [(2-Methoxyxethyl) (methyl) amino] methyl ⁇ thiazol-2-yl) carbamoyl] -2-pyridyl ⁇ -4-piperidyl) oxy] acetic acid hydrochloride was obtained.
  • Tables 16 to 26 below show the structures and physical data of the example compounds. The symbols in the table have the following meanings (the same applies hereinafter).
  • Ex Example number (If only a number is listed in the Ex column, it indicates that the compound of that example number is in a free form, and a diagonal line (/) and “HC1” are written following the number In this case, the compound of the example number indicates that the compound is a hydrochloride.)
  • Syn production method (numbers were synthesized using the corresponding raw materials in the same manner as in the example compound having that number as the example number). .),
  • R a substituent in the general formula (nPr: normal propyl, cBu: cyclobutyl, cHex: cyclohexyl, MOM: methoxymethyl, Ac: acetyl, Ms: methanesulfonyl, THF: tetrahydrofuryl, THP: tetrahydrovinyl Le).

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Abstract

優れたヒトc-mpl-Ba/F3細胞増殖作用、及び巨核球コロニー形成促進作用に基づく血小板増多活性を有し、血小板減少症治療に有用な、2-アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩を提供する。

Description

明 細 書
2-ァシルァミノチアゾール誘導体又はその塩 技術分野
本発明は、 医薬、 殊に血小板減少症治療剤として有用な新規 2-ァシルァミノ チアゾール誘導体又はその塩、 及ぴ該化合物を有効成分とする医薬に関する。 背景技術
血小板は生理的止血、 及ぴ病的血栓形成に主要な働きを果たす無核の血球細 胞であり、 生体内において、 血小板は前駆細胞である巨核球から絶えず産生さ れる。 血小板産生は他の血球と同様に多能性幹細胞に由来し、 多能性幹細胞は 巨核球系の前駆細胞になり、 それから巨核芽球、 前巨核球、 巨核球になる。 こ の巨核球の成熟の過程において未熟な巨核球は細胞分裂を伴わずに DNA合成だ けを行って多倍数体となる。 その後、 細胞質の成熟が始まり、 血小板分離膜が 形成され、 細胞質が断裂して血小板が放出される。
一方、 再生不良性貧血、 骨髄異形成症候群、 又は悪性腫瘍の化学療法、 放射 線療法等における種々の造血障害による血小板の減少は出血傾向を招く等の重 篤な症状を引き起こすため、 それらの治療を目的に血小板を増多させる様々な 技術の開発の試みが行われてきた。 現在、，'血小板減少症治療の有力な手段は血 小板輸血であるが、 十分量の血小板が供給されている状況ではなく、 また、 移 入した血小板の寿命が短い等の理由により、 血小板減少症を十分に改善するこ とは困難である。 さらに、 血小板輸血にはウィルス感染、 同種抗体の産生、 移 植細胞対宿主病 （Graft Versus Host Disease： GVHD) 等の問題点がある。 このた め、 種々の症状あるいは治療によって引き起こされる造血機能の抑制状態を緩 和し、 血小板数の,回復を促進させる薬剤の開発が期待されている。
そのような中、 巨核球系細胞への分化に関与する主要な因子であり、 c-Mplリ ガンドであるトロンポポェチン （以下 TPO) がクローユングされ、 巨核球系細 胞の分化 ·増殖を刺激して血小板産生を促進することが報告された（Kaushansky K. et. al" Nature, 369, 568-571, 1994：非特許文献 1 )。 TPOはすでに血小板増多剤 として臨床試験が行われており、 ヒトでの有用性と忍容性が確認されつつある。 し力 ^し、 TPOの一種である PEG-rHuMGDF (TPOの N末端から 163番目のアミ ノ酸がポリエチレングリコールで修飾されたもの） の臨床試験において、 中和 抗体が確認された (Li J. et. al. Blood, 98, 3241-3248, 2001：非特許文献 2、 及び Basser R. L. et. al., Blood, 99, 2599-2602, 2002：非特許文献 3 ) ため、 TPOの免疫 原性が懸念されている。 また、 TPO は蛋白質であるため、 消化管内で分解され て _しまい、 経口投与薬剤としては実用的ではない。 同様の理由で低分子ぺプチ ドも経口投与薬剤としては実用的ではないと考えられる。 このような状況下、 血小板減少症治療を目的とした、 免疫原性が少なく経口投与可能な非ぺプチド 性 c-Mplリガンドの開発が進められている。
上記のような化合物としては、 ベンゾジァゼピン誘導体 (特許文献 1 )、 ァシ ルヒ ドラゾン誘導体 （特許文献 2 )、 ジァゾナフタレン誘導体 （特許文献 3 )、 ピロロカルバゾール誘導体 （特許文献 4 )、 ピロロフヱナンスリジン誘導体 （特 許文献 5 )、 ピロロフタルイミド誘導体 （特許文献 6 ) が知られている。
また、 国際公開 WO 01/07423号 （特許文献 7 ) には、 下記一般式 （V I I ) で示される化合物が血小板増多作用を有することが記載されている。
Figure imgf000003_0001
(式中の記号は、 該公報参照) 該公報では、 X1として置換されていてもよいチアゾール、 Y1として- NHCO- を含む化合物についての記載がある。 し力 し、 本発明においては、 該公報にお けるチアゾリル基のごとき A1基を有する置換基で本発明化合物中の R3が置換 されることはない。 しかも、 該公報 (こおいては、 チアゾール 5位が窒素原子で 置換された低級アルキルで置換されている化合物については、 実施例その他に よる具体的開示は一切ない。
また、 国際公開 WO 01/53267号 （特許文献 8 ) には、 下記一般式 （V I I I ) で示される化合物が血小板増多作用を有することが記載されている。
X— Y— Z^W1 (V I I I )
(式中の記号は、 該公報参照）
該公報では、 X1 として置換されていてもよいチアゾール、 Y1 として- NHCO- を含む化合物についての記載がある。 し力 し、 本発明においては、 該公報にお る W1基を有する置換基で本発明化合物中の R3が置換されることはない。 し かも、 該公報においては、 チアゾール 5位が窒素原子で置換された低級アルキ ルで置換されている化合物については、 実施例その他による具体的開示は一切 ない。
また、 国際公開 WO 02/62775号 （特許文献 9 ) には、 下記一般式 （I X) で 示される化合物が血小板増多作用を有することが記載されている。
Figure imgf000004_0001
(式中の記号は、 該公報参照）
該公報では、 2-ァシルァミノチアゾールの 5位に窒素原子が直接置換した化合 物についての記載がある。 しかし、 本発明におけるチアゾール 5位が窒素原子 で置換された低級アルキルで置換されている化合物については言及されていな い。
また、 国際公開 WO 03/062233号 （特許文献 1 0 ) には、.下記一般式 （X) で 示される化合物が血小板増多作用を有することが記載されている。
Figure imgf000005_0001
(式中の記号は、 該公報参照）
該公報では、 2-ァシルァミノチアゾールの 5位に窒素原子が直接置換した化合 物についての記載がある。 し力、し、 本発明におけるチアゾール 5位が窒素原子 で置換された低級アルキルで置換されている化合物については言及されていな い"
また、上記特許文献 7〜 1 0の他に、 2-ァシルァミノチアゾール化合物は、特 許 3199451 号 （特許文献 1 1 ) にコレシストキニン及ぴガストリン受容体拮抗 剤として、あるいは Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 25, 9, 2292-2299,1977 (非 特許文献 4 ) に抗炎症特性を有する化合物として開示があるが、 いずれも本発 明にかかる血小板増多作用については全く触れられていない。
上記のような状況下、 血小板減少症治療を目的とした、 免疫原性が少なく経 口投与可能な非ぺプチド性 c-Mplリガンドの開発が切望されている。
【特許文献 1】 特開平 11-152276号公報
【特許文献 2】 国際公開第 99/11262号パンフレット
【特許文献 3】 国際公開第 00/35446号パンフレット
【特許文献 4】 国際公開第 98/09967号パンフレット 【特許文献 5】 特開平 10-212289号公報
【特許文献 6】 特開 2000-44562公報
. 【特許文献 7】 国際公開第 01/07423号パンフレット
【特許文献 8】 国際公開第 01/53267号パンフレット
【特許文献 9】 国際公開第 02/62775号パンフレット
【特許文献 1 0】 国際公開第 03/062233号パンフレツト
【特許文献 1 1】 特許第 3199451号公報
【非特許文献 1】 ネイチヤー （Nature)、 1994年、 第 369号、 p.568-571 【非特許文献 2】 ブラッド （Blood)、 2001年、 第 98卷、 p.3241-3248 【非特許文献 3 ] ブラッド (Blood)、 2002年、 第 99卷ヽ .2599-2602 【非特許文献 4】 ケミカル ·アンド ·ファーマシューティカル ·プレチン (Chemical and Pharmaceutical Bulletin) 1977年、 第 25卷、 第 9号、 p.2292-2299 発明の開示
本発明者等は、 血小板増多作用を有する化合物について鋭意研究し、 新規な 2-ァシルァミノチアゾール誘導体が優れた血小板増多作用を有することを見い だし、 本発明を完成させた。
即ち、 本宪明によれば、 以下の （1 ) 〜 （1 5 ) が提供される。
( 1 ) 式 ( I ) で示される 2-ァシルァミノチアゾール誘導体又はその製薬学的 に許容される塩を有効成分とする血小板増多剤。
Figure imgf000006_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。 A： 低級アルキレン。
R1： 式 （I I) で示される基、 又は置換されていてもよい環状ァミノ。
N— (I I)
[式中の記号は以下の意味を示す。
R11： H、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシク 口アルキル。 なお、 Aがメチレンを示す場合、 R11は、 R2で示されるチェ ニル若しくはフエエルへ架橋するメチレンとし'て存在してもよい。 また、 Aがメチレンを示す場合、 R11は、 Aで示されるメチレンへ閉環する置換 されていてもょレ、低級アルキレンとして存在していてもよい。
R12： それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキル若しくは 非芳香族へテロ環。]
R2： それぞれ置換されていてもよいチェエル若しくはフエ-ル。
R3： それぞれ置換されていてもよい芳香族へテロ環、 ァリール若しくは環状 ァミノ。]
(2) Aがメチレンである、 (1) の医薬組成物。
(3) +R2が、 1つ以上のハ口ゲンで置換されていてもょレ、低級アルキル、及ぴハ ロゲンからなる群より選択される 1 つ以上の基で置換されたチェ-ル若しくは フエ-ルである、 （2) の医薬組成物。
(4) 血小板減少症治療剤である、 （1) 乃至 （3) のいずれかの医薬組成物。
(5) c-Mplリガンドである、 (1) 乃至 (3) のいずれかの医薬組成物。
(6) 式 (I I I) で示される 2-ァシルァミノチアゾール誘導体又はその製薬 学的に許容される塩。
Figure imgf000008_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
B： 請求の範囲 1に記載の Aで示される基。
R4： 請求の範囲 1に記載の R1で示される基。
R5： 請求の範囲 1に記載の R2で示される基。
R6： 請求の範囲 1に記載の R3で示される基。 但し、 置換されていないフエ二 ル及び置換されていてもよいインドールを除く。]
(7) Bがメチレンである、 (6) の化合物。
(8) R5が、 1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、及びハ ロゲンからなる群より選択される 1 つ以上の基で置換されているチェニル若し ぐはフエニルである、 (7) の化合物。 '
(9) R6が置換されていてもよいピリジル、 又は置換されているフエニルであ る、 （8) の化合物。
(10) R6が、 クロ口及びフルォロからなる群より選択される基で 5位が置換 され、 さらに 6位が置換されているピリジン- 3-ィル、 又はクロ口及びフルォロ からなる群より選択される基で 3位が置換され、 -H、 クロロ及ぴフルォ口から なる群より選択される基で 5位が置換され、 さらに 4位が置換されているフヱ ニルである、 (8) の化合物。
(11) (6) の化合物のうち、 化合物群 X及び化合物群 Yからなる群より選 択される化合物。 好ましくは、 化合物群 Xから選択される化合物。
ここで、 「化合物群 X」 とは、
1-{3-クロロ- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{ [シクロプチル（メチル）ァミ ノ]メチル }チアゾール -2-ィル)力ルバモイル] -2-ピリジル }ピぺリジン- 4-カル ボン酸、
1-(5-{[5-{[ブチル（メチル)ァミノ]メチルト 4-(4-クロロチオフヱン -2-ィル)チア ゾールー 2-ィノレ]力ルバモイル}-3-ク口口- 2-ピリジル）ピぺリジン- 4-カルボン酸、
1一 {5-[(4-(4-ク口口チォフエン -2-ィル) -5-{[(2R)-2-メチルピロリジン- 1-ィル]メチ ル}チアゾーノレ- 2-ィル)カルパモイル] -3-フルォ口- 2-ピリジル }ピペリジン- 4- 力ノレボン酸、
1-{3-ク口口- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[(2S)-2-メチルピロリジン- 1- - ィル]メチル }チアゾール -2-ィル)力ルパモイル] -2-ピリジル }ピぺリジン- 4-力 ルボン酸、
1一 (3-ク口口- 5-{[4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5- (ジメチルァミノメチル)チア ゾール -2-ィル]力ルバモイル}-2-ピリジル）ピぺリジン -4-カルボン酸、
1-{3-クロロ- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{ [ィソプロピル（メチル）アミ ノ]メチル }チアゾール -2-ィノレ)力ルバモイル] -2-ピリジル }ピペリジン- 4-カル ボン酸、
4-[{3-ク口口- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[ィソプロピル（メチル)アミ ノ]メチル }チアゾール -2-ィル)カルパモイル] -2-ピリジル } (メチル)ァミノ]酪 酸、
1ー{3-ク口口 -5-[(4-(4-ク口口チォフエン -2-ィル) -5-{[(3S)-3-メチルピロリジン- 1- ィル]メチル }チアゾール -2-ィル)力ルバモイル] -2-ピリジル }ピぺリジン- 4-力 ルボン酸、
レ{3-ク口口- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[[(2S)-2-メ トキシプロピル] (メ チル)ァミノ]メチル }チアゾール -2-ィル)カルパモイル] -2-ピリジル）ピぺリジ ン -4-力ノレボン酸、
N-[5-{[ブチル (メチル)ァミノ 1メチル }-4ィ4-ク口口チオフヱン -2-ィル、チアゾール -2-ィノレ] -5-ク口口- 6-[(3-ヒ.ドロキシプロピル)ァミノ]ニコチンアミド、
N-[5-{[プチル (メチル)ァミノ]メチルト 4-(4-ク口口チオフェン -2-ィル)チアゾール
-2-ィル] -5-クロ口- 6-(3-ォキソピペラジン- 1-ィル)ニコチンアミ ド、 及び、 N-[5-{[プチル (メチル)ァミノ]メチル }-4-(4-ク口口チオフェン -2-ィル)チアゾール
-2-ィノレ] -5-クロ口- 6-[4- (ヒドロキシメチノレ）ピペリジノ]ニコチンアミ ド、 並びに、 これらの製薬学的に許容される塩からなる化合物群であり、
「化合物群 Y」 とは、
1-{3-ク口口- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[(2R)-2-メチルピロリジン- 1- - ィル]メチル }チアゾール -2-ィル)力ルバモイル] -2-ピリジル }ピぺリジン- 4-力 ノレボン酸、
4-[{3-クロロ- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[(2R)-2-メチルピロリジン- 1- ィル]メチル }チアゾール -2-ィル)カルパモイル] -2-ピリジル }(メチル)ァミノ] . 酪酸、
4-[{3-ク口口- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[(2S)-2-メチルピロリジン- 1- ィル]メチル }チアゾール -2-ィノレ)カルパモイル] -2-ピリジル }(メチル)ァミノ] 酪酸、 - 1_{5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[(2S)-2-メチルピロリジン- 1-ィル]メチ ル}チアゾーノレ- 2-ィル)カルパモイル] -3-フルォ口- 2-ピリジル }ピペリジン- 4- カルボン酸、
(1-{3-ク口口- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[(2R)-2-メチルピロリジン- 1- ィル]メチル }チアゾール -2-ィル)力ルバモイノレ] -2-ピリジル }ァゼチジン- 3-ィ ル)酢酸、
(1-{3-クロロ- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィノレ) -5-{[(2S)-2-メチルピロリジン- 1- ィル]メチル }チアゾール -2-ィル)カルパモイル] -2-ピリジル }ァゼチジン- 3-ィ ル)酢酸、 l-(3-クロロ- 5-{[5-{[ィソプロピル (メチル)ァミノ]メチル }-4-(4-メチルチオフエ ン -2-ィル)チアゾール -2-ィノレ]カルパモイル}-2-ピリジル）ピぺリジン- 4-カル ボン酸、
1-{3-ク口口- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[(3R)-3-メチルピロリジン- 1- ィル]メチル }チアゾール -2-ィル)力ルバモイル] -2-ピリジル }ピぺリジン -4-力 ルボン酸、
1-{3-クロ口 -5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[[(2R)-2-メ トキシプロピ ル] (メチル)ァミノ]メチル }チアゾール -2-ィル)力ルバモイノレ] -2-ピリジル }ピ ペリジン- 4-カルボン酸、
1-(5-{[5- (ァゼパン- 1-ィルメチル) -4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル)チアゾール -2- ィル]カルパモイル}-3-ク口口- 2-ピリジル）ピペリジン- 4-カルボン酸、
1_{3-ク口口- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[(2-メ トキシェチル) (メチル) ァミノ]メチル }チアゾール -2-ィル)力ルバモイル] -2-ピリジル }ピぺリジン- 4- カルボン酸、 ' 1-(5-{[5- (ァゾカン -1-ィルメチル) -4-(4-ク口口チォフエン -2-ィル)チアゾール -2- ィノレ]カルパモイル}-3-ク口口- 2-ピリジル）ピペリジン- 4-カルボン酸、
1_{3-ク口口- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[シク口へキシル (メチル)アミ ノ]メチル }チアゾール -2-ィル)力ルバモイル] -2-ピリジル }ピペリジン- 4-カル ボン酸、 及び
1-{3-クロロ- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[シクロプロピノレ (メチノレ)アミ ノ]メチル }チアゾール -2-ィル)力ルバモイル] -2-ピリジル }ピぺリジン- 4-カル ボン酸、
並びに、 これらの製薬学的に許容される塩からなる化合物群である。
( 1 2 ) 請求の範囲 6乃至 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分とする医 薬組成物。 (1 3) 血小板増多剤である、 請求の範囲 1 1に記載の医薬組成物。
(14) 血小板減少症治療剤である、 請求の範囲 1 1に記載の医薬組成物。
(1 5) c-Mplリガンドである、 請求の範囲 1 1に記載の医薬組成物。
なお、 式 （I) で示される化合物における A、 及び式 （I I I) で示される 化合物における Bとして、 好ましくはメチレンである。
また、 式 （I) で示される化合物における R 及び式 （I I I) で示される 化合物における R4として、好ましくは R11が低級アルキルであり、 R12がそれぞ れ置換されていてもよい低級アルキル若しくはシクロアルキルである式 （I I) で示される基、 又は低級アルキルで置換されていてもよい環状ァミノであり ； より好ましくは、 R11がメチルであり、 R12がそれぞれ置換されていてもよい低 級アルキル若しくはシクロアルキルである式 ( I I ) で示される基、 又はメチ ルで置換されていてもよい環状ァミノである。
また、 式 （I) で示される化合物における R2、 及び式 （I I I) で示される 化合物における R5として、好ましくは、置換されていてもよいチェニルであり ； より好ましくは、 1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、及 ぴハロゲンからなる群より選択される 1つ以上の置換基で置換されているチェ ニルであり ；さらに好ましくは、 クロ口及びメチルからなる群より選択される 1 つ以上の基で置換されたチェニルであり ；特に、 4-クロロチォフェン- 2-ィル、 又は 4-メチルチオフェン- 2-ィルが好ましい。 また、 式 （I) で示される化合物 における 、 及ぴ式 （I I I) で示される化合物における R5の好ましい別の態 様としては、 置換されていてもよいフエニルを挙げることができ ；より好まし くは、 1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、及びハロゲン からなる群より選択された 1つ以上の基で置換されたフエニルであり ； さらに 好ましくは、 トリフルォロメチル、 クロロ及ぴフルォ口からなる群より選択さ れる 1 つ以上の基で置換されたフエエルであり ；特に、 3-トリフルォロメチル フエ ル、 4-フノレオロフェニノレ若しくは 3-クロ口フエ二ノレが好ましい。
また、 式 （I ) で示される化合物における R3、 及ぴ式 （I I I ) で示される 化合物における R6として、好ましくは、置換されていてもよいピリジルであり ； より好ましくは、 少なくとも 1つのハロゲンで置換されたピリジルであり ； さ らに好ましくは、 クロ口及びフルォロからなる群より選択される基で 5位が置 換され、 さらに 6位が置換されたピリジン- 3-ィルである。 その中でも、 置換基 群 Wで置換されている低級アルキル、置換基群 W及びォキソからなる群より選 択される 1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいピぺリジン- 1-ィル若し くはピペラジン- 1-ィル；並びに置 基群 Wより選択される 1つ以上の基でそれ ぞれ置換されていてもよい- 0-低級アルキル、 -NH-低級アルキル若しくは- N (低級 アルキル) -低級アルキル；からなる群より選択される基で 6位が置換され、 クロ 口及びフルォ口からなる群より選択される基で 5位が置換されたピリジン- 3-ィ ルが好ましい。 ' ここで、「置換基群 W」 とは、 -OH、 -0-Rz、 -OCO- 、カルボキシル、 -C02-Rz、 -CO-Rz、 1つ又は 2つの Rzで置換されていてもよい力ルバモイル （2つの で 置換される場合、 それらは同一でも異なっていてもよい）、 シァノ、 1つ又は 2 つの Rzで置換されていてもよいアミノ （2つの Rzで置換される場合、それらは 同一でも異なっていてもよい）、 -NHCORz、 -NHS02-RZ、 1つ又は 2つの で 置換されていてもよいスルファモイル （2つの Rzで置換される場合、 それらは 同一でも異なっていてもよい）、 -S03H、 -P(0)(OH)2、 -P(0)(OH)(ORz)、 -P(0)(ORz)2、 芳香族へテロ環、非芳香族へテロ環及ぴ Rzからなる群を示し、「 」とは、 -OH、 -0-低級アルキル (この低級アルキルは、 -0H、 -0-低級アルキル及ぴァミノから なる群より選択される 1つ以上の基で置換されていてもよい）、 -OCO-低級アル キル、 カルボキシル、 -C02-低級アルキル、 -CO-低級アルキル、 1つ又は 2つの 低級アルキルで置換されていてもよいカルパモイル（2つの低級アルキルで置換 される場合、 それらは同一でも異なっていてもよい）、 シァノ、 1つ又は 2つの 低級アルキルで置換されていてもよいァミノ （2つの低級アルキルで置換される 場合、それらは同一でも異なつでいてもよい）、 -NHCO-低級アルキル、 -NHS02- 低級アルキル、 1つ又は 2つの低級アルキルで置換されていてもよいスルファモ ィル （2つの低級アルキルで置換される場合、それらは同一でも異なっていても よい）、 -S03H、 -P(0)(OH)2、 -P(0)(OH)(0-低級アルキル)、 -P(0)(0-低級アルキル )2、 芳香族へテロ環、 非芳香族へテロ環及びハロゲンからなる群より選択される 1 つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキル若 しくは非芳香族へテロ環を示す （以下同様。）。
また、 式 （I ) で示される化合物における R3、 及ぴ式 （I I I ) で示される 化合物における R6の好ましい別の態様としては、 置換されていてもよいフエ- ルを挙げることができ ；より好ましくは、 少なくとも 1 つのハロゲンで置換さ れたフエ-ルであり ； さらに好ましくは、 ク口口及びフルォロからなる群より 選択される基で 3位が置換され、 -H、 クロ口及びフルォ口からなる群より選択 される基で 5位が置換され、 さらに 4位が置換されたフヱニルである。 その中 でも、置換基群 Wで置換されている低級アルキル、置換基群 W及びォキソから なる群より選択される 1 つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいピベリジ ン _1_ィル若しくはピペラジン- 1-ィル；並びに置換基群 Wより選択される 1っ以 上の基でそれぞれ置換されていてもよい- 0-低級アルキル、 -NH-低級アルキル若 しくは- N (低級アルキル) -低級アルキル；からなる群より選択される基で 4位が 置換され、クロ口及びフルォ口からなる群より選択される基で 3位が置換され、 _H、 クロロ及ぴフルォロからなる群より選択ざれる基で 5位が置換されたフエ ニルが好ましい。
なお、 R11における 「Aがメチレンを示す場合、 R11は R2で示されるチェ-ル 若しくはフエニルへ架橋するメチレンとして存在してもよレ、」 とは、 具体的に は、 例えば表 3 0に挙げるような化合物の部分構造を示すことを意味する。 また、 R11における 「Aがメチレンを示す場合、 R11は Aで示されるメチレン へ閉環する置換されていてもよい低級アルキレンとして存在していてもよい」 とは、 具体的には、 例えば表 3 3に挙げるような化合物の部分構造を示すこと 意味する。
本発明化合物は、 2位がァシルァミノ基で置換され、 5位が窒素原子で置換さ れた低級アルキルで置換されている 2-ァシルァミノチアゾール誘導体である点 に化学構造上の特徴を有する。 また、 本発明化合物は、 ヒト c-mpl-Ba/F3細胞増 殖活性、 ヒト CD34+細胞の巨核球への分ィヒ促進活性、 及びマウス経口投与試験 における良好な経口活性を示し、 その結果、 血小板増多作用を有する点に薬理 学上の特徴を有する。
本発明化合物をさらに説明すると、 以下の通りである。
本明細書中、 「低級」 なる語は、 特に断らない限り炭素数 1乃至 6個の直鎖状 又は分枝状の炭素鎖を意味する。
従って、 「低級アルキル」 とは、 C1-6のアルキルを示し、 具体的には例えばメ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 tert- プチル、 ペンチル、 ネオペンチル、 へキシル等が挙げられ、 好ましくは C1-3ァ ルキルのメチル、 ェチル、 プロピル、 ィソプロピ /レである。
「低級アルキレン」 とは、 C1-6アルキルの 2価基であり、 好ましくは C14アル キレンのメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 メチノレエチレン、 テトラメチレ ン、 ジメチルメチレン、 ジメチルエチレンであり、 さらに好ましくはメチレン、 エチレンであり、 メチレンが特に好ましい。
「シクロアルキル」 とは、 C3-8の炭素環を意味し、 これらは部分的に不飽和結 合を有していてもよい。 従って、 具体的には例えば、 シクロプロピル、 シクロ プチノレ、 シク口ペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロォクチノレ、 シクロブテニノレ、 シクロへキセニル、 シクロォクタジェニル等が挙げられる。
「ァリール」 とは、 C6-14の単環乃至 3環の芳香環を意味し、 好ましくはフエ ニル、 ナフチルであり、 さらに好ましくはフエ-ルである。 '
「環状ァミノ」 とは、 少なくとも 1 つの窒素原子を有し、 さらに窒素、 酸素 及び硫黄からなる群より選択された同一又は異なるヘテロ原子を 1個以上有し ていてもよい環員数 3〜8の非芳香族環状ァミンの 1価基を意味し、 少なくとも 1つ有する窒素原子が結合手を有する基を示す。 具体的には例えばァゼチジン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ァゼパン、 ァ 5ゾカン、 ァゾナン、 ァゼカン、 ピペラ ジン、 ホモピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリンの 1 価基等を挙げること ができる。
「非芳香族へテロ環」 とは、 窒素、 酸素及び硫黄からなる群より選択された 同一又は異なるヘテロ原子を 1個以上有する非芳香族へテロ環の 1価基を意味 し、 具体的には例えば、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロピラン、 テトラヒ ドロチォフラン、 テトラヒドロチォピラン、 ォキセタン、 ァゼチジン、 ピロリ ジン、 ピぺリジン、 ァゼパン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 モ ホリン、 チ オモルホリンの 1価基等を挙げることができる。
「芳香族へテロ環」 とは、 窒素、 酸素及び硫黄からなる群より選択された同 一又は異なるヘテロ原子を 1個以上有する 5〜6員環芳香族へテロ環又はそれら の部分的に水素化された環の 1価基を意味し、 具体的には例えばピリジン、 ピ ラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピロール、 イミダゾール、 ォキサゾール、 チアゾール、 チォフェン、 フランの 1価基を挙げることができる。 なお、 これ らの環はベンゼン環と縮合していてもよい。
「ハロゲン」 としては、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ及びョードが挙げられ、 好ましくはフルォロ、 クロ口である。 ，
本明細書において 「置換されていてもよい」 及び 「置換された」 の語の許容 される置換基としては、 それぞれの基の置換基として通常用いられる置換基で あればいずれでもよい。 また、 これらの置換基は各々の基に 1 つ以上存在して いてもよい。
R1及ぴ R4における 「置換されていてもよい環状アミノ」 、 R11における 「置 換されていてもよいシクロアルキル」 、 R12における 「それぞれ置換されていて もよぃシクロアルキル若しくは非芳香族へテロ環」 、 R2及び R5における 「それ ぞれ置換されていてもよいチェニル若しくはフエニル」 において許容される置 換基としては、 以下の （a ) 乃至 （h ) に示される基が挙げられる。
( a ) ハロゲン；
( b ) -OH、 -0-Rz、 -O-ァリール、 -OCO-Rz、 ォキソ （=0) ；
( c ) -SH、 -S-Rz、 -S-ァリール、 -SO-Rz、 -SO-ァリール、 -S02-Rz、 -S02-ァリ一 ル、 1つ又は 2つの Rzで置換されていてもよいスルファモイル；
( d ) 1つ又は 2つの Rzで置換されていてもよいァミノ、 -NHCO-Rz、 -NHCO- 了リール、 -NHC02-Rz、 -NHCON¾、 -NHS02-Rz、 -NHS02-ァリール、 -NHS02NH2、 二卜 π ；
( e ) -CHO、 -CO-Rz、 -C02H、 -C02-Rz、 1つ又は 2つの Rzで置換されていて もよいカルパモイル、 シァノ ；
( f ) -OH、 -O-低級アルキル、 1つ又は 2つの低級アルキルで置換されていて もよぃァミノ、 ハロゲン及び Rzからなる群より選択される 1つ以上の基でそれ ぞれ置換されていてもよいァリール若しくはシクロアルキル；
( g ) -OH、 -O-低級アルキル、 1つ又は 2つの低級アルキルで置換されていて もよぃァミノ、 ハロゲン及び Rzからなる群より選択される 1つ以上の基でそれ ぞれ置換されていてもよい芳香族へテロ環若しくは非芳香族へテロ環；
( h ) 上記 （a ) 乃至 （g ) に示される置換基より選択される 1つ以上の基で 置換されていてもよい低級アルキル。 また、 R11における 「置換されていてもよい低級アルキル」、 「置換されていて もよい低級アルキレン」、 R12における 「置換されていてもよい低級アルキル」 において許容される置換基としては、 上記 （a ) 乃至 （g ) に示される基が挙 げられる。
また、 R3及び R6における 「それぞれ置換されていてもよい芳香族へテロ環、 ァリール若しくは環状ァミノ」において許容される置換基としては、ハロゲン、 1 つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、 -OH、 -0-Rz、 ォキ ソ、 · 1つ又は 2つの Rzで置換されていてもよいァミノ、 式 （I I I ) で示され る基を挙げることができる。 ここで、 この置換基が 2つの Rzで置換されたアミ ノである場合、.その 2つの Rzは同一のものであっても、 異なったものであって もよい。
— X-Y— Z ( I I I )
「式中の記号は、 以下の意味を示す。
X ： -OH、 -0-低級アルキル、 ハロゲン、 ォキソ及び Rzからなる群より選択さ れる 1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミンジィル。
Y： 単結合、 -0-低級アルキレン-、 又は- N (低級アルキル) -低級アルキレン-。 Z： 置換基群 W、 -環状ァミンジィル-置換基群 W、 又は- CO-環状ァミンジィ ル-置換基群 w。]
「環状アミンジィル」 とは、少なくとも 1つの窒素原子を有し、 さらに窒素、 酸素及び硫黄からなる群より選択された同一又は異なるヘテロ原子を 1個以上 有していてもよい環員数 3〜8の非芳香族環状ァミンの 2価基を意味し、 少なく とも 1 つ有する窒素原子が結合手を有する基を示す。 具体的には例えばァゼチ ジン、 ピロリジン、 ピペリジン、 ァゼパン、 ァゾカン、 ァゾナン、 ァゼカン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 モノレホリン、 チオモルホリンの 2価基を挙げる ことができる。 本発明の医薬の有効成分である式 （I ) で示される化合物、 又は本発明化合 物である式 （I I I ) で示される化合物には、 置換基の種類によっては、 不斉 炭素原子を含む場合があり、 これに基づく光学異性体が存在しうる。 本発明は これらの光学異性体の混合物や単離されたものをすベて包含する。 また、 本発 明に係る化合物は互変異性体が存在する場合があるが、 本発明にはこれらの異 性体の分—離したもの、 あるいは混合物が含まれる。 また、 ラベル体、 即ち、 本 発明化合物の 1つ以上の原子を放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置 換した化合物も本発明に包含される。
また、 本発明に係る化合物は、 塩を形成する場合もあり、 かかる塩が製薬学 的に許容されうる塩である限りにおいて本発明に包含される。 具体的には、 塩 酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの無機酸や、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コノ、ク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒右酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、
P-トルエンスルホン酸、ァスパラギン酸又はグルタミン酸などの有機酸との酸付 加塩、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム等の金属を含む無機 塩基、 メチルァミン、 ェチルァミン、 エタノーノレアミン、 リジン、 オル二チン 等の有機塩基との塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。 さらに、 本発明は本発 明化合物及びその製薬学上許容される塩の各^!の水和物や溶媒和物及ぴ結晶多 形を有する物質も包含する。 なお、 本発明には、 生体内において代謝されて式
( I )若しくは式（I I I )で示される化合物又はその塩に変換される化合物、 いわゆるプロドラッグもすベて包含される。 本発明のプロドラッグを形成する 基としては、 Prog. Med. 5:2157-2161(1985)に記載されている基や、廣川書店 1990 年刊 「医薬品の開発」 第 7巻分子設計 163-198ページに記載されている基が挙 げられる。 (製造法）
本発明に係る化合物及ぴその製薬学的に許容される塩は、 その基本骨格ある いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、 種々の公知の合成法を適用して製造 することができる。以下に代表的な製法を例示する。 なお、官能基の種類によつ ては、 当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、 すなわち容易に 当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合が ある。 しかるのち、 必要に応じて保護基を除去し、 所望の化合物を得ることが できる。 このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、 アミノ基 などを挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン （Greene)及 びウッツ (Wuts) 著、 「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」 に 載の保護基を挙げることができ、 これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
(第 1製法） .
Figure imgf000020_0001
(式中、 R7は R11が H、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されてい てもよぃシクロアルキルである前述の式 （I I ) で示される基、 あるいは置換 されていてもよい環状アミノを示し； R8は前述の R2若しくは R5で示される基 を示し； R9は前述の R3若しくは R6で示される基、 又は当業者が通常探用しう る方法により R3若しくは に変換されうる基を示す。 以下同様。）
本製造法は、 式 （I ) 若しくは式 （I I I ) で示される本発明に係る化合物 のうち、 Aがメチレンであり、 R1と R2若しくは R4と R5が架橋されておらず、 R1若しくは R4と Aが閉環していない化合物を製造する方法である。
(工程 A)
本工程は、 化合物 （lb) 又はその反応性誘導体と、 化合物 （la) 又はその塩 とを、 常法によりアミ ド化し、 必要により保護基を除去することにより、 化合 物 （lc) を製造する工程である。
本工程のアミド化は当業者が通常用いうるアミド化を採用することができる が、特に、ォキシ塩ィ匕リンをピリジン溶媒中で作用させる方法、 1-ヒドロキシべ ンゾトリァゾール （HOBt) 存在下、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カル ポジイミド塩酸塩 （WSC'HCl) や、 ジシクロへキシルカルボジイミド、 カルボ エルジイミダゾール、 ジフエニルホスホリルアジド、 ジェチルホスホリルシア 二ド等の縮合剤を作用させる方法が好適に用いられる。
反応は使用する反応' 14誘導体や縮合剤等によっても異なるが、 通常ジク口口 メタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼ ン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；エーテル、 テトラヒ ドロフ ラン （THF) などのエーテル類；酢酸ェチル （EtOAc) などのエステル類；ァセ トニトリル、 Ν,Ν-ジメチルホルムァミ ド （DMF) ゃジメチルスルホキシド
(DMSO)等の反応に不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下あるいは室 温乃至加熱下に行われる。
(工程
本工程は、 化合物 （le) を用いたマンニッヒ （Mannich) 反応を用いて、 化合 物 （lc) のチアゾール 5位にアミノメチル基を導入し、 本発明化合物 （I ) 若 しくは（ I I I )を製造する工程である。 Albertson, N. F.; JAm Chem Soc 1948, 70, 669.や、 Bhargava, P. N.; Sharma, S. C; Bull Chem Soc Jpn 1965, 38, 909.に記載され た方法、 あるいはそれに準じた方法を採用することができる。
(工程 工程 D)
本工程は、 化合物 (lc) のチアゾール 5位にァセトキシメチル基を導入して 化合物 （Id) とした後、 塩基性条件下、 化合物 （le) による求核置換反応を経 て本発明化合物 ( I ) 若しくは （I I I ) を製造する工程である。
工程 Cのァセトキシメチルイ匕は、 化合物 （lc) に対し、 酢酸溶媒下、 ホルム アルデヒド水溶液若しくはパラホルムアルデヒドを作用させ、 室温乃至加熱下、 若しくは室温乃至還流下に行うことができる。 なお、 酢酸溶媒に代えて、 ハロ ゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒下、 酢酸を加えて反応させることもできるが、 その場合には反応性が低下する傾向 がある。 また、 さらに無水酢酸を加えて反応を行うこともできる。
工程 Dの求核置換反応は、 化合物 （Id) に対し、 ハロゲン化炭化水素類、 芳 香族炭化水素類、 エーテル類、 エステル類、 ァセトニトリル、 DMF、 DMSO等 の反応に不活性な有機溶媒中、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ン等の有機塩基、 及び Z又は炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシ ム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下、 化合物 （le) を作用させることによ り行うことができる。 なお、 反応を加速させるために、 ジメチルァミノピリジ ン等の触媒を加えてもよい。 また、 有機塩基及び Z又は無機塩基に代えて、 化 合物 （le) を過剰に用いてもよい。 反応は用いる塩基によって異なるが、 冷却 乃至室温下、 室温下乃至加熱下、 室温下乃至還流下に行うことができる。 (第 2製法)
R8
Figure imgf000023_0001
1) R7-H (1e)
工程 C
2) 還元
Figure imgf000023_0002
(式中、 Xはハロゲン等の脱離基； Yは低級アルキル； nは 1〜 6の整数を示す。 以下同様。）
本製造法は、 式 ( I ) 若しくは式 ( I I I ) で示される本発明に係る化合物 のうち、 A若しくは Bがメチレン以外の低級アルキレンであり、 R1と R2若しく は R4と R5が架橋されておらず、 R1と A若しくは R4と Bが閉環していない化合 物を製造する方法である。
(工程 A)
本工程は、 化合物 (2a) と化合物 (2b) を縮合させ、 化合物 (2c) を製造する 工程である。 HAND, E. S.; JOHNSON, S. C; BAKER, D. C.; J Org Chem 1997, 62 (5): 1348-1355.に記載された方法、 あるいはそれに準じた方法を採用することができ る。
(XSB )
本工程は、 化合物 (2c) のケトンの α位をハロゲン化した後、 チォ尿素を作 用させてチアゾール環を構築する工程である。 0rg. Syn. Coll. Vol. II, 1943, 31-32.、 丸善株式会社 1992年刊 「第 4版実験化学講座 1 9」 431-435ページに記載され た方法、 あるいはそれに準じた方法を採用することができる。
(工程 C )
本工程は、 化合物 （2d) に対し、 又は必要に応じて加水分解を施したカルボ ン酸体に対し、 第 1製法工程 Aに準じたアミ ド化を行った後、 還元反応により アミド結合をアミノメチレン結合に変換する工程である。 丸善株式会社 1992年 刊 「第 4版実験化学講座 2 6」 227-228ページに記載された方法、 あるいはそれ に準じた方法を採用することができる。
(工程 D)
本工程は、化合物 ab) と、化合物 （2e) とをアミド化し、本発明化合物 （I ) 若しくは （I I I ) を製造する工程である。 第 1製法工程 Aに準じて行うこと ができる。
(第 3製法)
(CH20)n
Figure imgf000024_0001
(1c)
( I ) 若しくは （I I I )
(式中、 R12は前述の基を示す。 以下同様。）
本製造法は、 式 （I ) 若しくは式 （I I I ) で示される本宪明に係る化合物 のうち、 と R2若しくは と が R11により架橋されている化合物を製造す る方法である。 R11が R2若しくは R5へ架橋するメチレンとして存在するのは、 上記定義により、 A若しくは Bがメチレンであり、 R1若しくは R4が式 （I I ) で示される基である場合である。
(工程 A)
本工程は、 化合物 （lc) を用いたマンニッヒ反応を用いて、 化合物 （lc) のチ ァゾール 5位にアミノメチル基を導入し、 続く 2段階目のマン-ッヒ反応によ り形成したイミ二ゥムに対し R2で示されるフエニル若しくはチェニルが求核攻 撃し、 本発明化合物である 3環性化合物を与える工程である。 第 1製法工程 B に準じて行うことができる。
(第 4製法）
Figure imgf000025_0001
(式中、 mは 1〜6の整数を示す。 以下同様。）
本製造法は、 式 （I ) 若しくは式 （I Ι· Ι ) で示される本発明に係る化合物 のうち、 R1と Α若しくは R4と Βが R11により閉環されている化合物を製造する 方法である。 R11が A若しくは Bへ閉環する置換されていてもょ 、低級アルキレ ンとして存在するのは、 上記定義により、 A若しくは Bがメチレンであり、 R1 若 tくは R4が式 （I I ) で示される基である場合である。
(工程 A)
本工程は、 Van Tamelin, E. E.; Knapp, G. C; J. Am. Chem. Soc, 77, 1860 ,1955.の 方法に準じて行うことができる。
なお、 第 1製法乃至第 4製法において R9で示される基は、 上記工程の適当な 時期に R3若しくは R6に変換して次の工程に進めることができる。その変換方法 としては、 例えば工程 Aにおいて、 R9として 5,6-ジクロロピリジン- 3-ィル、 若 しくは、 3,4,5-ジフルオロフェニルを導入しておき、 適切な時期、 例えば第 1製 法では、 工程 Bの前、 工程 Cの前、 若しくは工程 Dの前に、 求核置換反応によ りィプソ置換を行い、本発明に係る化合物の部分構造 R3若しくは R6に変換する 方法を挙げることができる。
さらに、 式 ( I ) 若しくは式 ( I I I ) で示されるいくつかの化合物は、 以 上のように得られた本発明に係る化合物から公知のアルキル化、 ァシル化、 置 換反応、 酸化、 還元、 加水分解等、 当業者が通常採用しうる工程を任意に組み 合わせることにより製造することもできる。
このようにして製造された本発明に係る化合物は、 遊離のまま、 又は常法に よる造塩処理を施し、 その塩として単離 '精製される。 単離 ·精製は抽出、 濃 縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等の通常の化学操 作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離で きる。 例えばラセミ混合物は、 例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジァ ステレオマー塩に導き光学分割する方法などの一般的なラセミ体分割法により、 光学的に純粋な異性体に導くことができる。 また、 ジァステレオ混合物は、 例 えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィーなどにより分離できる。 また、 光 学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもで きる。 産業上の利用可能性
本発明に係る化合物は優れた血小板増多作用を有する。 従って、 本発明に係 る化合物は再生不良性貧血、 骨髄異形成症候群における血小板減少症、 悪性腫 瘍の化学療法、 放射線療法による血小板減少症、 特発性血小板減少性紫斑病、 肝疾患における血小板減少症、 HIV による血小板減少症等、 種々の血小板減少 症の治療及び Z又は予防に有用であり、 また、 化学療法や放射線療法により血 小板減少が生じる可能性がある場合、 それらの療法を施す前にあらかじめ投与 しておくこともできる。
本発明に係る化合物の薬理作用は以下の試験により確認された。 ( i ) ヒト c-mpl-Ba/F3細胞増殖試験
96ゥエルマイク口プレートに、 2 X 105 cells/mlのヒト c-mpl-Ba/F3細胞を、 各 濃度の被験ィヒ合物を添加した 10%牛胎児血清含有 RPMI1640培地 （100 μΐ/ゥェ ル） にて 37 °Cで培養した。 培養開始 24時間後に WST-l/l-methoxy PMS (細胞 計測キット， 同仁） の 10 μΐ/ゥ ルを添加した。 添加直後及ぴ 2 時間後に Α450/Α650の吸光度をマイクロプレートリーダー（Model 3350: Bio-Rad) にて測 定し、 2時間での吸光度の増加を各被験化合物の増殖活性とした。その結果を表 1に示す。
なお、 表中の記号は以下の意味を示す。
pot： 化合物 A (化合物 A及び rhTPOにおいては rhTPO)の最大細胞増殖活 性値の 30%の細胞増殖を促進する被験化合物濃度
Efficacy：化合物 A (化合物 A及び rhTPOにおいては rhTPO)の最大細胞増殖活 性値を 100%としたときの被験化合物の最大細胞増殖活性値。
なお、 化合物 Aとは、 上述の特許文献 1 0の実施例 9の化合物を示す。
(表 1 )
Figure imgf000027_0001
表中、 比較化合物 1とは、 上述の特許文献 7の化合物番号 A-1 の化合物であ り ；比較化合物 2とは、 上述の特許文献 8の化合物番号 A-14の化合物であり ； 比較化合物 3とは、 上述の特許文献 8の化合物番号 J-14の化合物であり ；比較 化合物 4とは、 上述の特許文献 9の実施例 2の化合物である。 比較化合物 1〜
4、 及び化合物 Aの構造を以下に示す。
比較化合物 1 比較化合物 4
Figure imgf000028_0001
化合物 A
比較化合物 3
Figure imgf000028_0002
上記の結果より、本発明化合物がヒト c-Mplを介した Ba/F3細胞増殖作用を有 することが確認された。
( i i ) 巨核球コロニー形成促進作用測定試験
ヒト CD34+細胞を MegaCultTM-C (StemCell Technologies社） を用いて 2 well chamberスライドにて被験物質存在下で 10-14 日間、 37 °Cで培養した。 添付の 説明書に従って、 脱水、 固定した後、 抗 glycoprotein IIMIIa抗体にて染色した。 染色された巨核球細胞の 3個以上の集団を 1コロニーとし、 1 wellあたりのコロ ユー数を顕鏡にて測定した。 各被験化合物の EC30値を用量曲線より算出した。 その結果、 本発明化合物の ECso値は、 実施例 7 1の化合物が 20 nM、 実施例 1 0 0の化合物が 34 nM、実施例 1 0 4の化合物が 36 nM、実施例 1 0 6の化合 物が 23 nM、 実施例 3 1 5の化合物が 45 nMであり、 本発明化合物が優れた巨 核球コ口ニー形成促進作用を有することが確認された。 ( i i i ) マウス経口投与試験
雄性 ICRマウスに、 0.5%メチルセルロース水溶液にて溶解若しくは懸濁させ た被験化合物 3 mg/kg若しくは 10 mg/kg (比較化合物 1〜 3においては 100 mg/kg) を経口投与した。 投与 2時間後に、 腹部下大静脈より ί/10容 3.8%タエ ン酸ナトリゥムを抗凝固剤として採血した。 12,000 rpmで 3分間遠心分離して得 られた血漿を 56 で 30分間加温したものを （ i )記載のヒ ト c-mpl-Ba/F3細胞 増殖試験の系に最終濃度 0.3%、 1%若しくは 3%血漿 （比較化合物 1〜 3におい ては 10%) .になるように添カ卩し、 細胞増殖活性を測定した。 各被験化合物の最 大の細胞増殖活性を 100%としたときの各血漿の細胞増殖活性 (%) を求めた。 その結果を表 2に示す。
(表 2 )
経口投与した後の血漿のヒト c-mpl-Ba/F3細胞増殖活性
Figure imgf000029_0001
表中の比較化合物 1〜 3は、 上記表 1における比較化合物 1〜 3とそれぞれ 同一の化合物である。
上記の結果より、 本発明化合物がマウスにて経口活性を有することが確認さ れた。 特に、 比較化合物では、 「100 mg/kg— 10%希釈の条件」 においても経口 活性をほとんど示さなかったのにもかかわらず、 本発明化合物では 「より低用 量である 3 mg/kg若しくは 10 mg/kg-より高希釈である 3%希釈以下の条件」 に おいても良好な経口活性を有することが見出されたことは、 極めて意外であり、 これはチアゾール 5位置換基としてアミノ基を有する低級アルキレンの導入に より'達成されたものと考えられる。なお、比較化合物 2及ぴ比較化合物 3では、 より低用量 （10 mg/kg p.o.) においても細胞増殖活性は 10%以下であった。 また、ヒト造血幹細胞を移植後、ヒト血小板産生が認められたマウスに対し、 本発明化合物を投与することにより、 血小板増多活性が認められることが確認 された。
本発明の医薬は、 式 （I ) 又は式 （I I I ) で示される本発明に係る化合物 の 1種以上と、 通常製剤化に用いられる、 薬剤用担体、 賦形剤、 その他添加剤 を用いて、 通常使用されている方法によって調製することができる。 投与は錠 剤、. 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 静注、 筋注等 の注射剤、 又は坐剤、 経鼻、 経粘膜、 経皮などによる非経口投与のいずれの形 態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等 が用いられる。 このような固体組成物においては、 1種以上の活'1~生物質が、少な くとも 1種の不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マン-トール、 プドウ糖、 ヒドロ キシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビュルピロリ ド ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従つ て、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢 剤、 繊維素グリコール酸カルシウム等の崩壌剤、 安定化剤、 溶解補助剤等を含 有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシ プロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖 衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁 剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば精製水、 エタノール （EtOH) を含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外 に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有し ていてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の溶液剤、 懸濁 剤、 乳濁剤を含有する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば注射用蒸留水 及ぴ生理食塩水が含まれる。 非水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピ レングリコール、 ポリェチレングリコール、 ォリーブ油等の植物油、 EtOH等の アルコール類、 ポリソルベート 80等がある。 このような組成物は、 さらに防腐 剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定剤、 溶解補助剤等の補助剤を含んでいても よい。 これらは例えばパクテリア保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合又 は照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 使用 前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
通常経口投与の場合、 1 日の投与量は、 体重あたり約 0.0001〜50 mg/kg、 好ま しくは約 0.001〜10 mg/kgが適当で、 さらに好ましくは 0.01〜1 mg/kgが適当で あり、 これを 1回であるいは 2乃至 4回に分けて投与する。 静脈投与される場 合は、 1 日の投与量は体重あたり約 0.0001〜1 mg/kg、 好ましくは約 0.0001〜0.1 mg/kgが適当で、 1 日 1回乃至複数回に分けて投与する。 投与量は症状、 年齢、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施例 により何ら制限されるものではない。 なお、 実施例において使用される原料ィ匕 合物には新規な物質も含まれており、 そのような原料化合物の公知物からの製 造法を参考例として説明する。
参考例 1
3,4,5-トリフルォロ安息香酸の DMF溶液に炭酸力リゥム、臭化ァリルを加え、 1晚撹拌し、粗製のァリルエステルを得た。 粗製のァリルエステル、 ィソニペコ チン酸ェチルの DMF溶液に炭酸力リゥムを加え、室温で 1晚撹拌し、 ピベリジ ン置換体を得た。 ピぺリジン置換体の THF溶液にモルホリン、 テトラキス （ト リフエニルホスフィン） パラジウム （触媒量） を加え、 60度で 2時間、 室温で 4日間撹拌した。 溶媒を留去したのちエーテル、 EtOAcを加え、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液で 10回洗浄し、 集めた水層に濃塩酸を加え、 生じた沈殿を濾取 し、 4-[4- (ェトキシカルボニル）ピぺリジン- 1-ィル] -3,5-ジフルォ口安息香酸を得 た。
参考例 2 ' ,
3-ク口口- 5-フルォ口- 4-ヒドロキシ安息香酸ェチルエステルの DMF溶液に炭 酸力リゥム、 3-(tert-プチルジメチルシリルォキシ)プロピルプロミドを加え 50。C で撹拌し、 4-[3-(tert-プチルジメチルシリルォキシ)プロポキシ ]-3-クロロ- 5-フル ォロ安息香酸ェチルエステルを得た。
参考例 2の方法と同様にして表 3に示す参考例 3〜 4を、 それぞれ対応する 原料を使用して製造した。 '
参考例 5
3.4-ジフルォ口安息香酸 メチルェステルの THF溶液に無水ピぺラジンを加え、 60 °Cで 18時間撹拌し、 3-フルォロ斗ピペラジン- 1-ィル安息香酸 メチルエステ ルを得た。
参考例 6
参考例 5の化合物の 1,2-ジクロロエタン溶液にジ -tert-ブチルジカーボネート、 4-ジメチルァミノピリジンを加え、室温で 10分間撹拌し、 4-[2-フルォ口- 4- (メ ト キシカルボニル)フェニル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-プチルエステルを得た。
参考例 7
参考例 6の化合物の DMF溶液に N-クロロスクシンイミ ドをカロえ、 室温で 3 時間撹拌し、 4-[2-クロ口- 6-フルォ口- 4- (メ トキシカルポ-ル)フエニル]ピペラジ - ン -1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た。
参考例 8
参考例 2の化合物の MeOH-THF混合溶液に 1M NaOH水溶液 (aq) を加え、 室温にて 16時間撹拌し、 4-[3-(tert-ブチルジメチルシリルォキシ)プロポキシ ]-3- ク口口- 5-フルォロ安息香酸を得た。
参考例 8の方法と同様にして表 3に示す参考例 9〜 1 1を、 それぞれ対応す る原料を使用して製造し 。
参考例 1 2
参考例 1 1の化合物の MeOH溶液に塩ィヒチォニルを加え、室温にて 22時間撹 拌し、 4-[3- (メ トキシカルボニル)プロポキシ ]-3-フルォロ安息香酸を得た。
表中の記号は以下の意味を示す （以下同様)。
Rf：参考例番号、
Data：物理学的データ （MS： FAB-MS(M+H)+； MN： FAB-MS(M-H)-； MM： FAB-MS(M)+)、
R、 R R2、 R3、 R4、 X、 Y：一般式中の置換基 (Me：メチル、 Et：ェチル、 iPr： イソプロピル、 cPr：シクロプロピル、 nBu：ノルマルプチル、 iBu：ィソブチル、 tBu：ターシャリ一プチル、 Ph：フエニル、 Py： ピリジル、 Boc： tert-ブチノレオキ シカルボ-ル、 The：チェニル、 azet：ァゼチジン- 1-ィル、 pyrr： ピロリ ン- 1- ィル、 pipe： ピペリジン- 1-ィル、 pipa： ピぺラジン- 1-ィノレ、 mor：モルホリン -4- ィル、 TBS：ターシャリーブチルジメチルシリル、 di：ジ。 置換基の前の数字は 置換位置を示し、 従って、 例えば 3,5-diF-4-(4-Et02C-pipe)Ph は 3,5-ジフルォロ _4-(4-エトキシカルボエルピぺリジン- 1-ィル)フエュルを、 4-Me-2-Theは 4-メチ ルチオフェン -2-ィノレを示す)、
を示す。
(表 3 )
Figure imgf000034_0001
参考例 1 3
4-ク口口- 2-ァセチルチオフェンのエーテル溶液に氷冷下にて臭素を加え、 室 温にて 2時間撹拌しブロム体を得た。ブロム体の EtOH溶液に室温でチォ尿素を 加え、 80 °Cにてー晚撹拌し、 2-ァミノ- 4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル)チアゾー ルを得た。
参考例 1 3の方法と同様にして表 4に示す参考例 1 4を、 対応する原料を使 用して製造した。
(表 4 )
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0003
参考例 1 5.
参考例 1 3の化合物、 5,6-ジクロロ二コチン酸のピリジン懸濁液に- 30 °Cでォ キシ塩ィ匕リンを加え、 徐々に昇温し室温で 1晚撹拌し、 5,6-ジクロロ- N-[4-(4-ク 口口チオフェン -2-ィル)チアゾール -2-ィル]ニコチンァミドを得た。 " 参考例 1 5の方法と同様にして表 5に示す参考例 1 6〜 2 2を、 それぞれ対 応する原料を使用して製造した。
(¾ 5 )
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0004
参考例 2 3
参考例 1 5の化合物にピリジン、 トリェチルァミン、 イソ二ペコチン酸ェチ ルを加え、 70 °Cで 16時間撹拌し、 1-(3-クロ口- 5-{[4イ 4-クロロチォフェン- 2-ィ ル)チアゾール -2-ィル]カルパモイル} -2-ピリジル）ピぺリジン- 4-カルボン酸 ェ チルエステルを得た。
参考例 2 3の方法と同様にして表 6に示す参考例 2 4〜 3 1を、 それぞれ対 応する原料を使用して製造した。
(表 6 )
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
参考例 3 2
参考例 2 3の化合物に酢酸、 ホルムアルデヒド水溶液 (36%)を加え 100 °Cで 1 晚撹拌し、 1-(5-ァセトキシメチル -4-(4-ク口口チオフェン -2-ィル)チアゾール -2- ィル)力ルバモイル) -3-ク口口- 2-ピリジル）ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチルエス テノレを得た。
参考例 3 2の方法と同様にして表 7に示す参考例 3 3を対応する原料を使用 して製造した。 (表 7 )
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0003
後述の実施例 1の方法と同様にして表 8に示す参考例 3 4〜 3 5を、 それぞ れ対応する原料を使用して製造した。
(表 8 ) '
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0004
参考例 3 6
参考例 1 9の化合物のク口口ホル'ム -EtOH混合溶液に、氷冷下 4M HCl-EtOAc 溶液を加え、 室温で 17時間撹拌し、 3-クロ口- N-[4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) チアゾール -2-ィル] -5-フルォ口 -4-ピぺラジン -1-ィルベンズァミ ド 塩酸塩を得 た。
参考例 3 7
参考例 3 6の化合物の DMF溶液に炭酸力リウム、プロモ酢酸ェチルを加え室 温にて 23時間撹拌し、 [4-(2-ク口口 -4-{[4-(4-ク口口チオフェン -2-ィル)チアゾー ル _2-ィル]カルパモイル}-6-フルオロフェ -ル）ピぺラジン- 1-ィル]酢酸 ェチノレ エステノレを得た。 (表 9 )
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0003
参考例 3 8
2-ァミノ- 4-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]チアゾール、 5,6-ジクロロニコチ ン酸のピリジン懸濁液に- 30 °Cでォキシ塩ィヒリンを加え、徐々に昇温し室温で 1 晚撹拌した。減圧下溶媒を留去したのち、 ピリジン及び EtOHを加え 50 °Cで 30 分間撹拌した。室温でトリェチルァミン、ィソニペコチン酸ェチルを加え、 80 °C で 15時間撹拌し、 1-[3-ク口口- 5-({4-[3-(トリフルォロメチル)フエニル]チアゾー ル -2-ィル }力ルバモイル) -2-ピリジル]ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチルエステル を得た。
参考例 3 8の方法と同様にして表 1 0に示す参考例 3 9〜4 0を対応する原 料を使用して製造した。
(表 1 0 )
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0004
参考例 8の方法と同様にして表 1 1に示す参考例 4 1を、 後述の実施例 8の 方法と同様にして表 1 1に示す参考例 4 2を、 それぞれ対応する原料を使用し て製造した。
(表 1 1 )
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0003
参考例 4 3
参考例 1 3の化合物の THF溶液に、 クロロギ酸フエニル、 ピリジンを加え、 室温にて 1.5時間撹拌し、 N-[4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル)チアゾール -2-ィル] カルパミ ド酸 フエニルエステルを得た。
参考例 4 4
参考例 4 3の化合物の DMF溶液に、 N- (ピペリジン- 4-ィル)ィソニペコチン酸 ェチルエステル塩酸塩と N- (ピペリジン- 4-ィル)イソ二ペコチン酸 イソプロピ ルエステル塩酸塩の混合物、 トリェチルァミンを加え、 80 °Cにて 12時間加熱 撹拌し、 エステル混合物を得た。 エステル混合物を MeOHに溶解し、 トリェチ ルァミン、 ナトリゥムエトキシドを加え、 室温から 50 °Cにて 18時間撹拌し、 1し{[4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル)チアゾール -2-ィル]カルパモイル}-1,4'-ビピぺ リジン- 4-カルボン酸 メチルエステルを得た。
(表 1 2 )
Figure imgf000039_0002
参考例 4 5
4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -4-ォキソブタン酸 エステル （メチルエステ ル：ェチルエステル 3 ： 2混合物) を出発原料とし参考例 1 3の方法と同様に して、 表 1 3に示す参考例 4 5を製造した。
参考例 4 6
参考例 8の方法と同様にして、 表 1 3に示す参考例 4 6を、 対応する原料を 使用して製造した。
' 参考例 4 7 , 参考例 4 6の化合物の DMF溶液に、プチルメチルァミン、 WSC-HC HOBt、 トリェチルァミンを加え、 室温にて 18時間撹拌し、 N-プチル -N-メチル -[2-ァミ ノ -4-(4-ク口口チオフェン -2-ィノレ)チアゾール -5-ィノレ]ァセトアミ ドを得た。
参考例 4 8
水素化リチウムアルミニゥムの THF懸濁液に、参考例 4 7の化合物の THF溶 液を加え、加熱還流下 3時間撹拌し、 2-ァミノ- 5-{2- [プチル (メチル)ァミノ]ェチ ルト 4-(4-ク口口チオフェン -2-ィル)チアゾールを得た。
' 参考例 4 9
参考例 1 5の方法と同様にして、 表 1 3に示す参考例 4 9を、 対応する原料 を使用して製造した。 ■
(表 1 3 )
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0003
参考例 5 0
2,6-ジクロロ- 5-フルォロニコチン酸の DMF溶液に、ィソニペコチン酸ェチル エステルを加え、 80 °Cで撹拌し、 2-クロ口- 6-[4- (エトキシカルボニル)ピベリジ ン-レイノレ] -5-フルォロ二コチン酸を得た。
参考例 5 1
-参考例 5 0の化合物の THF-EtOH溶液に、 トリェチルァミン、 10%パラジウム 担持炭素を加え、 4気圧水素雰囲気下、 室温で攪拌し、 6-[4- (エトキシカルボ二 ノレ）ピぺリジン -1 -ィル] -5-フルォロニコチン酸を得た。
(表 1 4 )
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0004
後述の実施例 3と同様にして表 1 5に示す参考例 5 2〜 5 3を、 参考例 1 5 と同様にして表 1 5に示す参考例 5 4〜 5 6を、 後述の実施例 1と同様にして 表 1 5に示す参考例 5 7〜6 4を、 それぞれ対応する原料を使用して製造した。 (表 1 5 )
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
実施例 1
小 (3-ク口口- 5-{[4-(4-クロロチォフェン- 2-ィノレ)チアゾール -2-ィル]力ルバモイ ル}-2-ピリジル）ピペリジン- 4-カルボン酸 ェチノレエステル 150 mgに酢酸 3 ml、 ホルムアルデヒ ド水溶液 (36%)24 μ1、 Ν-ブチル -Ν-メチルァミン 47 μΐ を加え 90 °Cで 18 時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去したのち飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去し、 得られた残渣をへキサン： EtOAc (7： 1〜5 ： 1) を溶出溶媒とす るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 1-(5-{[5-{[ブチル (メチ ル)ァミノ]メチル }-4-(4-ク口口チオフェン -2-ィル)チアゾール -2-ィル]カルバモ ィル }-3-ク口口- 2-ピリジル)ピペリジン- 4-カルボン酸 ェチルエステル 147 mg を得た。
実施例 2
1ィ 5-{[5- [(ァセトキシ)メチル] -4-(4-ク口口チオフェン -2-ィル)チアゾール -2-ィ ノレ]カルパモイル}-3-ク口口- 2-ピリジル）ピペリジン- 4-カルボン酸ェチルエステ ル 107 mgの EtOH 6 ml懸濁液に N-(2-メ トキシェチル)メチルァミン 39 μ1、 トリ ェチルァミン 51 μ1、 4- (ジメチルァミノ）ピリジン 23 mgを加え、 50でで 2時間 攪拌した。 溶媒を留去したのち飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 EtOAc で抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶 媒を留去し、 得られた残渣をへキサン： EtOAc (10： 1〜3.5： 1) を溶出溶媒と するシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し、 1-{3-クロ口- 5-[(4-(4- クロロチオフヱン -2-ィル) -5-{[(2-メ トキシェチル) (メチル)ァミノ]メチル }チア ゾール -2-ィノレ)力ルバモイル] -2-ピリジル }ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチルエス テル 90 mgを得た。
実施例 3
1-[3-ク口口- 5-({4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5- [(シクロプチルァミノ）メチ ル]チアゾール -2-ィル}力ルバモイル) -2-ピリジル]ピぺリジン -4-力ルポン酸 ェ チルエステル 79 mgの 1.2-ジクロロェタン 2 mlに 35% ホルマリン 110 μ1、酢酸 76 μΐを加え、室温で 1時間撹拌した後、 NaBH(OAc)3 45 mgを加え室温で 1時間 撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、 brineにて有機層を洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン： EtOAc=4： 1〜2： 1) にて精 製し 58 mgの 1-{3-クロ口- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[シクロプチル (メチル)ァミノ]メチル }チアゾール -2-ィル)カルパモイル] -2-ピリジル }ピペリジ ン _4-カルボン酸ェチルエステルを得た。
実施例 4
5,6-ジク口口- N-[4-(4-ク口ロチォフェン- 2-ィル) -5- (ピペリジン- 1-イノレメチ ル) -1,3-チアゾール -2-ィル]ニコチンアミ ド 413 mgの THF 5 ml溶液にィソニペコ チン酸ェチル 1.3 mlを加え、 5日間攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、 生じた沈殿を濾取した。 このものをクロロホ ルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルムで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、'得られた残渣をへキサン： EtOAc (4：卜 3： 1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに より精製し、 1-(3-クロ口- 5-{[4-(4-クロロチオフヱン -2-ィル) -5- (ピペリジノメチ ル)チアゾール -2-ィノレ]カルパモイル}-2-ピリジル）ピペリジン- 4-カルボン酸 ェ チルエステル 468 mgを得た。
実施例 5
1-{3-ク口口- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[(2-メ トキシェチル)（メチ ル)ァミノ]メチル }チアゾール -2-ィル)カルパモイル] -2-ピリジル }ピぺリジン- 4- カルボン酸 ェチルエステル 76 mgの EtOH 1.5 ml懸濁液に 1M水酸化ナトリウ ム水溶液 0.4 mlを加え、 60 °Cで 2時間攪拌した。 室温にて 1M塩酸 0.6 ml、 水 0.5 mlをカロえ、生じた沈殿を濾取し、 50%エタノール水で洗浄した。減圧下乾燥 し、 1-{3-クロ口- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[(2-メ トキシェチル) (メチ ル)ァミノ]メチル }チアゾール -2-ィル)力ルバモイル] -2-ピリジル }ピペリジン- 4- 力ルポン酸塩酸塩 73 mgを得た。
' 実施例 6
ェチル [4-(5-{[5-{[ブチル (メチル)ァミノ]メチル }-4-(4-クロロチォフェン- 2-ィ ル)チアゾール -2-ィル]カルパモイル}-3-ク口口- 2-ピリジル) -2-ォキソピペラジン -1-ィル]ァセタート 128 mgの THF 5 ml溶液に水素化ホウ素ナトリゥム 19 mgを 加え攪拌下還流した。そこへ、 MeOH 128 mgを THF 2 mlに溶解した溶液をゆつ くりと滴下し、 その後 1 時間還流下攪拌した。 反応液を氷冷した後水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をクロロホルム： MeOH (99： ：! 〜 98： 2) を 溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。 得られ た粗精製物をメタノールに懸濁し、 不溶物を濾過し除去した後、 減圧下溶媒を 留去した。得られた残渣を EtOAcに溶解し、 4M HCl-EtOAc溶液を加え攪拌後、 得られた沈殿を濾取し、 減圧下乾燥し、 N-[5-{[ブチル（メチル)ァミノ]メチ ル}_4-(4-ク口口チォフエン -2-ィル)チアゾール -2-ィル] -5-ク口口 -6-[4-(2-ヒ ドロ キシェチル) -3-ォキソピペラジン- 1-ィル]ニコチンアミ ド塩酸塩 15 mgを得た。
実施例 7
実施例 1 3 2の化合物 40 mgを MeOH 6 mlに溶解し、 濃塩酸を 1.6 ml加え 2 時間攪拌した後、 濃縮後、 析出物を濾過、 EtOAcで洗浄し、 32 mgの N-[5-{[ブ チル（メチル）ァミノ]メチル }-4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル）チアゾール -2-ィ ル] -4-(2-ヒドロキシメ トキシ) -3-メ トキシベンズアミ ド塩酸塩を得た。
実施例 8
1-{3-クロロ- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{ [(3-メ トキシプロピノレ) (メチ ノレ)ァミノ]メチル }チアゾーノレ- 2-ィル)力ルバモイル] -2-ピリジル }ピぺリジン- 4- カルポン酸塩酸塩 52 mgの THF溶液 2 mlにトリェチルァミン 30 μ1、モルホリ ン 30 μ1、 WSC-HC1 45 mg、 HOBt 30 mgを加え室温でー晚撹拌した。反応液にク ロロホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 brineにて有機層を洗 浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶離液：クロ口ホルム： MeOH= 100 : 1〜50： 1、 へキサン： EtOAc =2： 1、 次いでクロロホルム： MeOH =20： 1) にて精製し、 ジェチルエー テル 2 mlに懸濁させ 4 N HCl-EtOAc 2 mlを加え、 析出物を濾取し 25 mgの 5-ク 口口- N-(4-(4-ク口口チオフェン -2-ィル) -5-{[(3-メ トキシプロピル) (メチル)ァミ ノ]メチル }チアゾール -2-ィル) -6-[4- (モルホリノカルボニル）ピペリジノ]ニコチ ンァミド塩酸塩を得た。
実施例 9
実施例 1 9 0の化合物 188 mgに、 4M HC1-ジォキサン溶液 3 mlを加え、 50 °C で 18時間加熱攪拌した。 反応液を室温冷却後、 析出する固体をろ過することで 160 mg の [(1-{3-クロ口- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[(2-メ トキシェチ ル) (メチル)ァミノ]メチル }チアゾール -2-ィル)カルパモイル] -2-ピリジル }-4-ピ ペリジル)ォキシ]酢酸塩酸塩を得た。
実施例 1 0
参考例 2 3の化合物 200 mgを蟻酸 5 mlに溶解し、メ トキシェチルァミン 37 μ1、 35%ホルマリン 92 μΐを加え 70 で 15時間攪拌した。反応液を濃縮後、 クロ口 ホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、 brineにて有機層を洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン： EtOAc=5： 1〜3： 1) にて精製し llO mgの 1-{3-クロ口 -5- {[7-クロ口 -5-(2-メ トキシェチル) -5，6-ジヒ ドロ -4H-チアゾ口 [5,4-c]チエノ [2,3-e]ァゼピン- 2-ィノレ]力ルバモイルト 2-ピリジン }-4-カルボン酸ェチルエステ ルを得た。
実施例 1 1
6-[(2-ァミノェチル)ァミノ] -N-[5-{ [プチル (メチル)ァミノ]メチル }-4-(4-ク口口 チォフェン- 2-ィル)チアゾール -2-ィル] -5-クロ口ニコチンアミ ド 三塩酸塩 100 mgを THF 5 mlに懸濁し、 トリェチルァミン 85 μΐを加え 0 °Cに冷却した。その 溶液にメタンスルホニルクロリ ド 13 μΐを加えて室温で 2時間攪拌した。反応液 を水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出し、 水、 brineで有機層を洗浄後、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： MeOH= 10： 1) にて精製し 75 mgの N-[5-{[ブチル (メチル)ァ ミノ]メチル }-4-(4-ク口ロチォフェン- 2-ィル）チアゾール -2-ィル] -5-ク口口 -6-({2- [(メチルスルホエル)ァミノ]ェチル }ァミノ）ニコチンアミ ドを得た。
以下の表 1 6〜2 6に、実施例化合物の構造と物理学的データを示す。なお、 表中の記号は以下の意味を示す （以下同様)。 Ex :実施例番号 （Exの欄に数字のみが記載されている場合、 その実施例番号の 化合物がフリー体であることを示し、 数字に続く斜線 （/) 及び 「HC1」 が記載 されている場合、 その実施例番号の化合物が塩酸塩であることを示す。）、 Syn：製造方法 （数字はその番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様 に、 対応する原料を用いて合成したことを示す。）、
R：一般式中の置換基 (nPr：ノルマルプロピル、 cBu：シクロブチル、 cHex：シ クロへキシル、 MOM：メ トキシメチル、 Ac：ァセチル、 Ms：メタンスルホ二 ル、 THF：テトラヒドロフリル、 THP：テトラヒ ドロビラ二ル)。
(表 16)
Figure imgf000048_0001
(表 16続き)
Figure imgf000049_0002
(¼17)
Figure imgf000049_0001
(表 1 7続き)
Figure imgf000050_0001
(表 1 8 )
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0003
(表 1 9 )
Figure imgf000051_0002
Ex Syn R1 R2 R3 Data
7/HCI 7 nBuN(Me)- HO(CH2)20- OMe MS; 510
129 1 nBuN(Me)- OMOM CI MS; 514.
130/HCI 1 nBuN(Me)- OH CI MS; 470.
131 1 nBuN(Me)- Me02C(CH2)30- F MS; 554.
132 1 nBuN(Me)- TBSO(CH2)20- OMe MS; 624.
133 1 nBuN(Me)- Me CF3 MS; 502.
134/HCI 5 nBuN(Me)- H02C(CH2)30- F MS; 540. (表 2 0 )
Figure imgf000052_0001
Ex Syn R1 R2 Data
6/HCI 6 nBu 3-oxo-4-HO(CH2)2-pipa- MS 597.
11/HCI 11 nBu MsHN(CH2)2NH- MS 591.
135 1 nBu 3-Me02C-pyrr MS 582.
136 1 nBu (R)-3-(Me02CCH20)pyrr- MS 612.
137 1 nBu (S)-3-Me02C-pyrr- MS 582.
138 1 nBu 3-Et02C-azet- MS 582.
139 1 nBu 4-(tBu02CCH20)pipe- MS 668.
140 1 nBu 2-Et02C-mor- MS 612.
141 1 nBu 4-(Me02CCH2NHCO)pipe- MS 653.
142 3 nBu 4-OH-4-Et02C-pipe- MS 626.
143 3 nBu tBu02C(CH2)2NH- MS 598.
144 3 iBu 3-(Et02CCH2)azet- MS 596.
145 3 iBu Et02C(CH2)3NH- MS- 584.
146 3 iBu tBu02C(CH2)2NH- MS 598.
147 3 iBu Me02C(CH2)3N(Me)- MS 584.
148 3 iBu Et02C(CH2)2N(Me)- MS 584.
149 3 iBu Et02CCH2N(Me)- MS 570.
150/HCI 4 nBu 4-HOCH2-pipe- MS 568.
151/HCI 4 nBu HO(CH2)3NH- MS, 528.
152/HCI 4 nBu MeO(CH2)20(CH2)2NH- MS' 572.
153/HCI 4 nBu 3-oxo-pipa- MS, 553.
154/HCI 4 nBu H2N(CH2)2NH- MS, 513.
155 4 nBu 4-(4-Me02C-pipe)-pipe- MS. 679.
156 4 nBu 3-oxo-4-Et02CCH2-pipa- MS, 639.
157 4 nBu Et02C(CH2)3NH- MS, 584.
158/HCI 5 nBu H02C(CH2)3NH- MS, 556.
159/HCI 5 nBu 4-(4-H02C-pipe)-pipe- 固 ; 663.
160/HCI 5 nBu 3-oxo-4-H02CCH2-pipa- MS; 611.
161/HCI 5 nBu 3-H02C-pyrr- MS; 568.
162/HCI 5 nBu (R)-3-(H02CCH20)-pyrr- MN ； 596.
163/HCI 5 nBu (S)-3-H02C-pyrr- MS; 568.
164/HCI 5 nBu 3-H02C-azet- MS; 554.
165/HCI 5 nBu 2-H02C-mor- MS; 584.
166/HCI • 5 nBu 4-(3-H02C-azet-CO)pipe- 画 ; 663.
167/HCI 5 nBu 4-(H02C(CH2)2NHCO)pipe- MS; 653. (表 2 0続き)
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0001
Ex Syn R Data
9/HCI 9 4-(H02CCH20)pipe- MN; 612.
184 1 3-Et02C-pipe- MS; 612.
185 1 3-Me02C-pyrr- MS; 584.
186 1 (R)-3-(Me02CCH20)pyrr- MS; 614.
187 1 4-Et02CCH2-pipe- MS; 626.
188 1 2-Et02C-mor- MN; 612.
189 1 3-Et02C-azet- MS; 584.
190 1 4-(tBu02CCH20)-pipe- MS; 670.
191/HCI 5 3-H02C-pipe- MS; 584.
192/HCI 5 3-H02C-pyrr MS; 570.
193/HCI 5 (R)-3-(H02CCH20)pyrr- MS; 600.
194/HCI 5 4-H02CCH2-pipe- MS; 598.
195/HCI 5 2-H02C-mor- MS; 586.
196/HCI 5 3-H02C-azet- MS; 556. (表 2 2 )
Figure imgf000054_0001
Ex Syn R1 R2 Data
8/HCI 8 MeO(CH2)3N(Me)- 4-(mor-CO)pipe- MS; 667.
197 8 MeO(CH2)3N(Me)- 4-(MeO(CH2)2NHCO)pipe- MS; 655.
198 l Me2N- 3-Me02C-pyrr- MN ; 538.
199 l (S)-2-Me-pyrr- Me02C(C¾)3華 e)- MS, 582.
200 l (R)-2-Me-pyrr- Me02C(CH2)3N(Me)- MS; 582.
201 l Et2CHN(Me)- Me02C(CH2)3N(Me)- MS; 598.
202 1 (S)-3-Me-pyrr- Me02C(CH2)3N(Me)- MS; 582.
203 1 2-Me-pyrr- Me02C(CH2)2華 e)- MS; 568.
204 1 iPrN(Me)- Me02C(C¾)2華 e)- MS, 556.
205 1 (nPr)(Me)CHN(Me)- Me02C(C¾)2N(Me)- MS; 584.
206 1 (S)-3-Me-pyrr- Me02C(CH2)2N(Me)- MS; 568.
207 1 iPrN(Me)- (S)-Me02C-pyrr- MS; 568.
208 3 2-Me-pyrr- 3-(Et02CCH2)azet- MS; 594.
209 3 (S)-2-Me-pyrr- 3-(Et02CCH2)azet- MS; 594.
210 . 3 (R)-2-Me-pyrr- 3-(Et02CCH2)azet- MS; 594.
211 3 iPrN(Me)- 3-(Et02CCH2)azet- MS; 582.
212 3 2-Me-pyrr- Me02C(C¾)3華 e)- MS; 582.
213 3 iPrN(Me)- Me02C(CH2)3N(Me)- MS; 570.
214 3 2-Me-pyrr- Et02C(CH2)3NH- MS; 582.
215 3 (S)-2-Me-pyrr- Et02C(CH2)3NH- MS; 582.
216 3 (R)-2-Me-pyrr- Et02C(CH2)3 H- MS; 582.
217 3 2-Me-pyrr- tBu02C(CH2)2NH- MS; 596.
218/HCI 4 pipe- 4-H2NOC-pipe- 固 ; 579.
219/HCI 5 Me2N- 3-H02C-pyrr- MS; 526.
220/HCI 5 2-Me-pyrr- 3-(H02CCH2)azet- 画 ; 564.
221/HCI 5 (S)-2-Me-pyrr- 3-(H02CCH2)azet- 画 ; 564.
222/HCI 5 (R)-2-Me-pyrr- 3-(H02CCH2)azet- 画 ; 564.
223/HCI 5 iPrN(Me)- 3-(H02CCH2)azet- 画 ; 552.
224/HCI 5 2-Me-pyrr- H02C(CH2)3N(Me)- MS; 568.
225/HCI 5 (S)-2-Me-pyrr- H02C(CH2)3N(Me)- , MS; 568.
226/HCI 5 (R)-2-Me-pyrr- H02C(CH2)3華 e)- MS; 568.
227/HCI 5 iPrN(Me)- H02C(CH2)3N(Me)- MS; 556.
228/HCI 5 Et2CHN(Me)- H02C(CH2)3N(Me)- MS; 584.
229/HCI 5 (S)-3-Me-pyrr- H02C(CH2)3N(Me)- 画 ; 566.
230/HCI 5 2-Me-pyrr- H02C(CH2)2N(Me)- MS; 554.
231/HCI 5 iPrN(Me)- H02C(CH2)2N(Me)- MN ; 540. (表 2 2続き)
Figure imgf000055_0002
(表 2 3 )
Figure imgf000055_0001
Ex Syn R1 R2 Data
239 l nBuN(Me)- 4-Et02C-pipe- MN; 588.
240 1 Me2N- 4-Et02C-pipe- MS 588.
241 1 iBuN(Me)- 4-Et02C-pipe- 固 ； 588.
242 1 cHexN(Me)- 4-Et02C-pipe- MS, 588.
243 1 iPrN(Me)- 4-Et02C-pipe- MN ； 588.
244 1 cBuN(Me)- 4-Et02C-pipe- 固 ； 687.
245 1 Et2CHN(Me)- 4-Et02C-pipe- MN ； 687.
246 1 (nPr)(Me)CHN(Me)- 4-Et02C-pipe- MS, 604.
247 1 (iPr)(Me)CHN(Me)- 4-Et02C-pipe- MS, 604.
248 1 tBuN(Me)- 4-Et02C-pipe- MS, 590.
249 1 cBuCH2N(Me)- 4-Et02C-pipe- MS; 602.
250 1 Azepan-l-yl 4-Et02C-pipe- MS; 602.
251 1 4-Me-pipe- 4-Et02C-pipe- MS; 602.
252 1 3-Me-pipe- 4-Et02C-pipe- MS; 602.
253 1 2-Me-pipe- 4-Et02C-pipe- MS; 602.
254 1 2-Me-pyrr- 4-Et02C-pipe- MS; 588.
255 1 (S)-2-Me-pyrr- 4-Et02C-pipe- MS; 588.
256 1 (R)-2-Me-pyrr- 4-Et02C-pipe- MS; 588.
257 1 (R)-3-Me-pyrr- 4-Et02C-pipe- MS; 588.
258 1 (S)-3-Me-pyrr- 4-Et02C-pipe- MS; 588.
259 1 3,3-diMe-pyrr- 4-Et02C-pipe- 画 ； 600.
260 3 iBuN(Me)- 4-HO-4-Et02C-pipe- MS; 606.
261 3 iBuN(Me)- Et02C(CH2)3NH- MS; 564.
262 3 iBuN(Me)- Me02C(CH2)3N(Me)- MS; 564.
263 3 cBuCH2N(Me)- 4-HO-4-Et02C-pipe- ESI-MS(Pos); 618.
264 3 2-Me-pyrr- 4-HO-4-Et02C-pipe- MS; 604. (表 2 3続き)
Ex Syn R1 R2 Data
265 3 2-Me-pyrr- Et02C(CH2)3NH- MS; 562.
266 3 2-Me-pyrr- Me02C(CH2)3N(Me)- ESI-MS(Pos); 562.
267/HCI 5 nBuN(Me)- 4-H02C-pipe- MS; 562.
268/HCI 5 Me2N- 4-H02C-pipe- MS; 520.
269/HCI 5 iBuN(Me)- 4-H02C-pipe- MS; 562.
270/HCI 5 cHexN(Me)- 4-H02C-pipe- MS; 588.
271/HCI 5 iPrN(Me)- 4-H02C-pipe- MS; 548.
272/HCI 5 cBuN(Me)- 4-H02C-pipe- MS; 560.
273/HCI 5 Et2CHN(Me)- 4-H02C-pipe- MS; 576.
274/HCI 5 (nPr)(Me)CHN(Me)- 4-H02C-pipe- MS; 576.
275/HCI 5 (iPr)(Me)CHN(Me)- 4-H02C-pipe- MS; 576.
276/HCI 5 cBuCH2N(Me)- 4-H02C-pipe- MS; 574.
277/HCI 5 Azepan-l-yl 4-H02C-pipe- MS; 574.
278/HCI 5 4-Me-pipe- 4-H02C-pipe- MS; 574.
279/HCI 5 3-Me-pipe- 4-H02C-pipe- MS; 574.
280/HCI 5 2-Me-pipe- 4-H02C-pipe- MS; 574.
281/HCI 5 2-Me-pyrr- 4-H02C-pipe- 画 ； 558.
282/HCI 5 (S)-2-Me-pyrr- 4-H02C-pipe- MS; 560.
283/HCI 5 ( )-2-Me-pyrr- 4-H02C-pipe- MS; 560.
284/HCI 5 (R)-3-Me-pyrr- 4-H02C-pipe- MN ； 558.
285/HCI 5 (S)-3-Me-pyrr- 4-H02C-pipe- 固 ； 558.
286/HCI 5 3,3-diMe-pyrr- 4-H02C-pipe- MS; 574.
287/HCI 5 iBuN(Me)- 4-HO-4-H02C-pipe- MS; 578.
288/HCI 5 iBuN(Me)- H02C(CH2)3NH- MS; 536.
289/HCI 5 iBuN(Me)- H02C(CH2)3N(Me)- MS; 550.
290/HCI 5 cBuCH2N(Me)- 4-HO-4-H02C-pipe- MS; 590.
291/HCI 5 2-Me-pyrr- 4-HO-4-H02C-pipe- MS; 576.
292/HCI 5 2-Me-pyrr- H02C(CH2)3NH- MS; 534.
293/HCI 5 2-Me-pyrr- H02C(CH2)3N(Me)- MS; 548.
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No R1 R2 No R1 R2
A1 - EtN(Me)- 4-Cl-2-The A40 2-Me-pyrr 4-Cl-2-THe
A2 nPrN(Me)- 4-Cl-2-The A41 3-Me-pyrr 4-Cl-2-The
A3 iPrN(Me)- 4-Cl-2-The A42 3,4-diMe-pyrr 4-Cl-2-The
A4 iBuN(Me)- 4-Cl-2-The A43 3,3-diMe-pyrr 4-Cl-2-The
A5 sBuN(Me)- 4-Cl-2-The A44 2-Me-pipe 4-Cl-2-The
A6 tBuN(Me)- 4-Cl-2-The A45 3-Me-pipe 4-Cl-2-The
A7 tBuCH2N(Me)- . 4-Cl-2-The A46 4-Me-pipe 4-Cl-2-The
A8 cPenN(Me)- 4-Cl-2-The A47 3,3-diMe-pipe 4-Cl-2-The
A9 cPrCH2N(Me)- 4-Cl-2-The A48 4,4-diMe-pipe 4-Cl-2-The
A10 cBuCH2N(Me)- 4-Cl-2-The A49 EtN(Me)- 4-Me-2-The
A11 MeO H(Me)CH2N(Me)- 4-Cl-2-The A50 nPrN(Me)- 4-Me-2-The
A12 nPrN(Et)- 4-Cl-2-The A51 sBuN(Me)- 4-Me-2-The
A13 nBuN(Et)- 4-Cl-2-The A52 tBuN(Me)- 4-Me-2-The
A14 iPrN(Et)- 4-Cl-2-The A53 tBuCH2N(Me)- 4-Me-2-The
A15 iBuN(Et)- 4-Cl-2-The A54 cPrN(Me)- 4-Me-2-The
A16 sBuN(Et)- 4-Cl-2-The A55 cPenN(Me)- 4-Me-2-The
ΑΊ7 tBuN(Et)- 4-Cl-2-The A56 cPrCH2N(Me)- 4-Me-2-The
A18 tBuCH2N(Et)- 4-Cl-2-The A57 cBuCH2N(Me)- 4-Me-2-The
A19 cPrN(Et)- 4-Cl-2-The A58 MeO(CH2)2N(Me)- ' 4-Me-2-The
A20 cBuN(Et)- 4-Cl-2-The A59 •MeOCH2CH(Me)N(Me)- 4-Me-2-The
A21 cPen (Et)- 4-Cl-2-The A60 MeOCH(Me)CH2N(Me)- 4-Me-2-The
A22 cHexN(Et)- 4-Cl-2-The A61 EtO(CH2)2N(Me)- 4-Me-2-The
A23 cPrCH2N(Et)- 4-Cl-2-The A62 nPrO(CH2)2N(Me)- 4-Me-2-The
A24 cBuCH2N(Et)- 4-Cl-2-The A63 iPrO(CH2)2N(Me)- 4-Me-2-The
A25 MeO(CH2)2N(Et> 4-Cl-2-The A64 MeO(CH2)3N(Me)- 4-Me-2-The
A26 MeOC¾C華 e)N(Et)- 4-Cl-2-The A65 Et2N- 4-Me-2-The
A27 MeOCH(Me)CH2N(Et)- 4-Cl-2-The A66 nPrN(Et)- 4-Me-2-The
A28 (MeO(CH2)2)2N- 4-Cl-2-The A67 nBuN(Et)- 4-Me-2-The
A29 MeO(CH2)2-N(cPr)- 4-Cl-2-The A68 iPrN(Et)- 4-Me-2-The
A30 MeO(CH2)2-N(cBu)- 4-Cl-2-The A69 iBuN(Et)- 4-Me-2-The
A31 EtO(CH2)2N(Et)- 4-Cl-2-The A70 sBuN(Et)- 4-Me-2-The
A32 nPrO(CH2)2N(Et)- 4-Cl-2-The A71 tBuN(Et)- 4-Me-2-The
A33 iPrO(CH2)2N(Et)- 4-Cl-2-The A72 tBuCH2N(Et)- 4-Me-2-The
A34 MeO(CH2)3N(Et)- 4-Cl-2-The A73 cPrN(Et)- 4-Me-2-The
A35 2-Me-azet 4-Cl-2-The A74 cBuN(Et)- 4-Me-2-The
A36 3-Me-azet 4-Cl-2-The A75 cPenN(Et)- 4-Me-2-The
A37 3,3-diMe-azet 4-Cl-2-The A76 cHex (Et)- 4-Me-2-The
A38 cPrCH2N(Et)- 4-Me-2-The A77 MeO(CH2)2N(Me)- 4-Br-2-The
A39 cBuCH2N(Et)- 4-Me-2-The A78 pipe 4-Br-2-The (表 2 8続き)
No R1 R2 No R1 R2
A79 MeO6( -CH2)2N(Et)- 4-Me-2-The A123 Me2N- 4-F-2-The
A80 MeOCH2CH(Me)N(Et)- 4-Me-2-The A124 nBuN(Me)- 4-F-2-The
A81 MeOCH(Me)CH2N(Et)- 4-Me-2-The A125 cHexN(Me)- 4-F-2-The
A82 EtO(C¾)2擊) - 4-Me-2-T e A126 MeO(CH2)2N(Me)- 4-F-2-The
A83 nPrO(CH2)2N(Et)- 4-Me-2-The A127 pipe 4-F-2-The
A84 iPrO(CH2)2N(Et)- 4-Me-2-The A128 Me2N- 4-Et-2-The
A85 MeO(CH2)3N(Et)- 4-Me-2-The A129 nBuN(Me)- 4-Et-2-The
A86 azet 4-Me-2-The A130 cHexN(Me)- 4-Et-2-The
A87 pyrr 4-Me-2-The A131 MeO(CH2)2N(Me)- 4-Et-2-The
A88 pipe 4-Me-2-The A132 pipe 4-Et-2-The
A89 Azepan-l-yl 4-Me-2-The A133 Me2N- 5-Cl-2-The
A90 Azocan-l-yl 4-Me-2-The A134 nBuN(Me)- 5-Cl-2-The
A91 2-Me-azet 4-Me-2-The A135 cHexN(Me)- 5-Cl-2-The
A92 '3-Me-azet 4-Me-2-The A136 MeO(CH2)2N(Me)- 5-Cl-2-The
A93 3,3-diMe-azet 4-Me-2-The A137 pipe 5-Cl-2-The
A94 2-Me-pyrr 4-Me-2-The A138 Me2N- 4-F-Ph
A95 3-Me-pyrr 4-Me-2-The A139 cHe N(Me)- 4-F-Ph
A96 3,4-diMe-pyrr 4-Me-2-The A140 MeO(CH2)2N(Me)- 4-F-Ph
A97 3,3-diMe-pyrr 4-Me-2-The A141 Me2N- 3-Gl-Ph
A98 2-Me-pipe 4-Me-2-The A142 nBuN(Me)- 3-Cl-Ph
A99 3-Me-pipe 4-Me-2-The A143 cHex(Me)- 3-Cl-Ph
Α1 0 4-Me-pipe 4-Me-2-The A144 MeO(CH2)2N(Me)- 3-Cl-Ph
A101 3,3-diMe-pipe 4-Me-2-The A145 pipe 3-Cl-Ph
A102 4,4-diMe-pipe 4-Me-2-The A146 Me2N- 3-F3C-Ph
A103 Me2N- 4-Br-2-The A147 nBuN(Me)- 3-F3C-PI1
A104 nBuN(Me)- 4-Br-2-The A148 cHexN(Me)- 3-F3C-PI1
A105 cHexN(Me)- 4-Br-2-The A149 MeO(CH2)2N(Me)- 3-F3C-PI1
A106 2-Et-azet 4-Cl-2-The A150 2-Et-azet 4-Me-2-The
A107 3-Et-azet 4-Cl-2-The A151 3-Et-azet 4-Me-2-The
A108 2-Et-pyrr 4-Cl-2-The A152 2-Et-pyrr 4一 Me-2-The
A109 4-Cl-2-The A153 3-Et-pyrr , 4-Me-2-The
A110 2-Et-pipe 4-Cl-2-The A154 2-Et-pipe 4-Me-2-The
A111 3-Et-pipe 4-Cl-2-The A155 3-Et-pipe 4-Me-2-The
A112 4-Et-pipe 4-Cl-2-The A156 4-Et-pipe 4-Me-2-The
A113 2-MeOCH2-azet 4-Cl-2-The A157 2-MeOCH2-azet 4-Me-2-The
A114 3-MeOCH2-azet 4-Cl-2-The A158 3-MeOCH2-azet 4-Me-2-The
A115 2-MeOCH2-pyrr 4-Cl-2-The A159 2-MeOCH2-pyrr 4-Me-2-The
A116 3-MeOCH2-pyrr 4-Cl-2-The A160 3-MeOCH2-pyrr 4-Me-2-The
A117 2-MeOCH2-pipe 4-Cl-2-The A161 2-MeOCH2-pipe 4-Me-2-The
A118 3-MeOCH2-pipe 4-Cl-2-The A162 3-MeOCH2-pipe 4-Me-2-The
A119 4-MeOCH2-pipe 4-Cl-2-The A163 4-MeOCH2-pipe 4-Me-2-The
A120 3-MeO-azet 4-Cl-2-The A164 3-MeO-azet 4-Me-2-The
A121 3-MeO-pyrr 4-Cl-2-The A165 3-MeO-pyrr 4-Me-2-The
A122 3-MeO-pipe 4-Cl-2-The A166 3-MeO-pipe 4-Me-2-The (表 2 8続き)
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0001
No R1 No R1
B1 Me2NCH(Me)- B15 MeO(CH2)2N(Me)-(CH2)3-
B2 Me2NC(Me)2- B16 pipe-CH(Me)-
B3 Me2N(CH2)2- B17 pipe-C(Me)2-
B4 Me2N(CH2)3- B18 pipe-(CH2)2-
B5 nBuN(Me)-CH(Me)- B19 pipe-(CH2)3-
B6 nBuN(Me)-C(Me)2- B20 (Azepan-l-yl)-CH(Me)-
B7 nBuN(Me)-(CH2)3- B21 (Azepan-l-yl)-C(Me)2-
B8 cHex (Me)-CH(Me)- B22 (Azepan-l-yl)-(CH2)2-
B9 cHexN(Me)-C(Me)2- B23 (Azepan-l-yl)-(CH2)3-
B10 cHexN(Me)-(CH2)2- B24 (Azocan-1 -yl)-CH(Me>
B11 cHexN(Me)-(CH2)3- B25 (Azocan- 1 -yl)-C(Me)2-
B12 MeO(CH2)2N(Me)- C華 e)- B26 (Azocan-l-yl)- (CH2)2-
B13 MeO(C¾)2N(Me)-C(Me)2- B27 (Azocan-l-yl)- (CH2)3-
B14 MeO(CH2)2N(Me)-(CH2)2-
(表 30)
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0003
(表 31)
Figure imgf000064_0002
(表 3 1続き)
No X R No X R
D41 F 4-HO-4-H02CCH2-pipe D85 F H02C(CH2)2NH-
D42 F 4- H02CCH(OH)-pipe D86 F H02CCH2 H-
D43 F HO(CH2)3NH- D87 F H02C(CH2)3N(Me)-
D44 F HO(CH2)2NH- D88 F H02C(CH2)2N(Me)-
D45 F HO(CH2)3華 e)- D89 F H02CCH2N(Me)-
D46 F HO(CH2)2華 e)- D90 F H02C(CH2)30-
D47 F HO(CH2)30- D91 F H02C(CH2)20-
D48 F HO(CH2)20- D92 F H02CCH20-
D49 F H02C(CH2)3NH- D93 Me 4-H02C-pipe
D50 H 4-H02C-pipe D94 Me 3-H02C-pipe
D51 H 3-H02C-pipe D95 Me 3-H02C-pyrr
D52 H 3-H02C-pyrr D96 Me 3-H02C-azet
D53 H 3-H02C-azet D97 Me 4- H02CCH2-pipe
D54 H 4- H02CCH2-pipe D98 Me 4-H02CCH2-pipa
D55 H 4-H02CCH2-pipa D99 Me 3-H02CCH2-pyrr
D56 H 3-H02CCH2-pyrr D100 Me 3-H02CCH2-azet
D57 H 3-H02CCH2-azet D101 Me H02C(CH2)3Mi-
D58 H H02C(CH2)3 H- D102 Me H02C(CH2)2NH-
D59 H H02C(CH2)2NH- D103 Me H02CCH2NH-
D60 H H02CCH2NH- D104 Me H02C(CH2)3N(Me)-
D61 H H02C(CH2)3N(Me)- D105 Me H02C(CH2)2N(Me)-
D62 H H02C(CH2)2華 e)- D106 Me H02CCH2N(Me)-
D63 H H02CCH2華 e)- D107 Me H02C(CH2)30-
D64 H H02C(CH2)30- D108 Me H02C(CH2)20-
D65 H H02C(CH2)20- D109 Me H02CCH20-
D66 H H02CCH20- D110 MeO 4-H02C-pipe
D67 Br 4-H02C-pipe D111 MeO 3-H02C-pipe
D68 Br 3-H02C-pipe D112 MeO 3-H02C-pyrr
D69 Br 3-H02C-pyrr D113 MeO 3-H02C-azet
D70 Br 3-H02C-azet D114 MeO 4- H02CCH2-pipe
D71 Br 4-H02CCH2-pipe D115 MeO 4-H02CCH2-pipa
D72 Br 4-H02CCH2-pipa D116 MeO 3-H02CCH2-pyrr
D73 Br 3-H02CCH2-pyrr D117 MeO 3-H02CCH2-azet
D74 Br 3-H02CCH2-azet D118 MeO H02C(CH2)3NH-
D75 Br H02C(CH2)3NH- D119 MeO H02C(CH2)2 H-
D76 Br H02C(CH2)2NH- D120 MeO H02CCH2NH-
D77 Br H02CCH2NH- D121 CF3 3-H02C-pipe
D78 Br H02C(CH2)3N(Me)- D122 CF3 3-H02C-pyir
D79 Br H02C(CH2)2N(Me)- D123 CF3 3-H02C-azet
D80 Br H02CCH2N(Me)- D124 CF3 4- H02CCH2-pipe
D81 Br H02C(CH2)30- D125 CF3 4-H02CCH2-pipa
D82 Br H02C(CH2)20- D126 CF3 3-H02CCH2-pyrr
D83 Br H02CCH20- D127 CF3 3-H02CCH2-azet
D84 CF3 4-H02C-pipe D128 CF3 H02C(CH2)3NH- (表 3 1続き)
Figure imgf000066_0002
(表 3 2 )
Figure imgf000066_0001
No X Y R No X Y R
E1 F H HO(CH2)3NH- E27 F F HO(CH2)2NH-
E2 F H HO(CH2)2 H- E28 F F HO(CH2)3N(Me)-
E3 F H HO(CH2)3N(Me E29 F F HO(CH2)2華 e)-
~ E4 F H HO(CH2)2N(Me)- E30 F F HO(CH2)30-
E5 F H HO(CH2)30- E31 F F HO(CH2)20-
E6 F H HO(CH2)20- E32 F F H02C(CH2)3NH-
E7 F H H02C(CH2)3NH- E33 F F H02C(CH2)2NH-
E8 F H H02C(CH2)2NH- E34 F F H02CCH2NH-
E9 F H H02CCH2NH- E35 F F H02C(CH2)3N(Me)-
E10 F H H02C(CH2)3N(Me)- E36 F , F H02C(CH2)2N(Me)-
E11 F H H02C(CH2)2N(Me)- E37 F F H02CCH2N(Me)-
E12 F H H02CCH2N(Me)- E38 F F H02C(CH2)30-
E13 F H H02C(CH2)20- E39 F F H02C(CH2)20-
E14 F H H02CCH20- E40 F F H02CCH20-
E15 CI H HO(CH2)3NH- E41 CI F HO(CH2)3NH-
E16 CI H HO(CH2)2NH- E42 CI F HO(CH2)2NH-
E17 CI H HO(CH2)3N(Me)- E43 CI F HO(CH2)3N(Me)-
E18 CI H HO(CH2)2N(Me)- E44 CI F HO(CH2)2華 e)-
E19, CI H HO(CH2)30- E45 CI F HO(CH2)30-
E20 CI H HO(CH2)20- E46 CI F HO(CH2)20-
E21 CI H H02C(CH2)3NH- E47 CI F H02C(CH2)3NH-
E22 CI H H02C(CH2)2NH- E48 CI F H02C(CH2)2 H-
E23 CI H H02CCH2 H- E49 CI F H02CCH2 H-
E24 CI H H02C(CH2)3N(Me E50 CI F H02C(CH2)3N(Me)-
E25 CI H H02C(CH2)2N(Me)- E51 CI F H02C(CH2)2N(Me)-
E26 CI H H02CCH2N(Me)- E52 CI F H02CCH2N(Me)- (表 3 2続き)
No X Y R No X Y R
E53 CI H H02C(CH2)30- E97 CI F H02C(CH2)30-
E54 CI H H02C(CH2)20- E98 CI F H02C(CH2)20-
E55 CI H H02CCH20- E99 CI F H02CCH20-
E56 F F HO(CH2)3 H- E100 Me H 4-H02C-pipe
E57 H H 4-H02C-pipe E101 Me H 3-H02C-pipe
E58 H H 3-H02C-pipe E102 Me H 3-H02C-pyrr
E59 H H 3-H02C-pyrr E103 Me H 3-H02C-azet
E60 H H 3-H02C-azet E104 Me H 4- H02CCH2-pipe
E61 H H 4- H02CCH2-pipe E105 Me H 4-H02CCH2-pipa
E62 H H 4-H02CCH2-pipa E106 Me H 3-H02CCH2-pyrr
E63 H H 3-H02CCH2-pyrr E107 Me H 3-H02CCH2-azet
E64 H H 3-H02CCH2-azet E108 Me H H02C(CH2)3NH-
E65 H H H02C(CH2)3NH- E109 Me H H02C(CH2)2NH-
E66 H H H02C(CH2)2NH- E110 Me H HO2CCH2 H-
E67 H H H02CCH2NH- E111 Me H H02C(CH2)3N(Me)-
E68 H H H02C(CH2)3華 e)- E112 Me H H02C(CH2)2N(Me)-
E69 H H H02C(CH2)2N(Me)- E113 Me H H02CCH2N(Me)-
E70 H H H02CCH2N(Me)- E114 Me H H02C(CH2)30-
E71 H H H02C(CH2)30- E115 Me H H02C(CH2)20-
E72 H H H02C(CH2)20- E116 Me H HO2CCH2O-
E73 H H H02CCH20- E117 MeO H 4-H02C-pipe
Έ.74 Br H 4-H02C-pipe E118 MeO H 3-H02C-pipe
E75 Br H 3-H02C-pipe E119 MeO H 3-H02C-pyrr
E76 Br H 3-H02C-pyrr E120 MeO H 3-H02C-azet
E77 Br H 3-H02C-azet E121 MeO H 4- H02CCH2-pipe
E78 Br H 4- H02CCH2-pipe E122 MeO H 4-H02CCH2-pipa
E79 Br H 4-H02CCH2-pipa E123 MeO H 3-H02CCH2-pyrr
E80 Br H 3-H02CCH2-pyrr E124 MeO H 3-H02CCH2-azet
E81 Br H 3-H02CCH2-azet E125 MeO H H02C(CH2)3NH-
E82 Br H H02C(CH2)3NH- E126 MeO H H02C(CH2)2NH-
E83 Br H H02C(CH2)2NH- E127 MeO H H02CCH2NH-
E84 Br H H02CCH2NH- E128 MeO H H02C(CH2)3N(Me)-
E85 Br H H02C(CH2)3N(Me> E129 MeO H H02C(CH2)2N(Me)-
E86 Br H H02C(CH2)2N(Me)- E130 MeO H H02CCH2N(Me)-
E87 Br H H02CCH2N(Me)- E131 MeO H H02C(CH2)30-
E88 Br H H02C(CH2)30- E132 MeO H H02C(CH2)20-
E89 Br H H02C(CH2)20- E133 MeO H H02CCH20-
E90 Br H H02CCH20- E134 CI H 4-H02C-pipe
E91 CF3 H 4-H02C-pipe E135 CI H 3-H02C-pipe
E92 CF3 H 3-H02C-pipe E136 CI H 3-H02C-pyrr
E93 CF3 H 3-H02C-pyrr E137 CI H 3-H02C-azet
E94 CF3 H 3-H02C-azet E138 CI H 4- H02CCH2-pipe
E95 CF3 H • 4- H02CCH2-pipe E139 CI H 4-H02CCH2-pipa
E96 CF3 H 4-H02CCH2-pipa E140 CI H 3-H02CCH2-pyrr (表 3 2続き)
Figure imgf000068_0003
(表 3 3 )
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0004
(表 3 4 )
Figure imgf000068_0002
No R1 R No R1 R
G1 2-Me-pyrr 4-H02C-pipe · G9 3-Me-pyrr 4-H02C-pipe
G2 2-Me-pyrr 3-H02C-pipe G10 3-Me-pyrr 3-H02C-pipe
G3 2-Me-pyrr 3-H02C-pyrr G11 3-Me-pyrr 3-H02C-pyrr
G4 2-Me-pyrr 3-H02C-azet G12 3-Me-pyrr 3-H02C-azet
G5 2-Me-pyrr 4-H02CCH2-pipe G13 3-Me-pyrr 4-H02CCH2-pipe
G6 2-Me-pyrr 4-H02CCH2-pipa G14 3-Me-pyrr 4-H02CCH2-pipa
G7 2-Me-pyrr 3-H02CCH2-pyrr G15 3-Me-pyrr 3-H02CCH2-pyrr
G8 2-Me-pyrr 3-H02CCH2-azet G16 3-Me-pyrr 3-H02CCH2-azet
Figure imgf000069_0001
(表 3 5 )
Figure imgf000070_0001
No R1 R No R1 R
H1 2-Me-pyrr 4-H02C-pipe H40 3-Me-pyrr 4-H02C-pipe
H2 2-Me-pyrr 3-H02C-pipe H41 3-Me-pyrr 3-H02C-pipe
H3 2-Me-pyrr 3-H02C-pyrr H42 3-Me-pyrr 3-H02C-pyrr
H4 2-Me-pyrr 3-H02C-azet H43 3-Me-pyrr 3-H02C-azet
H5 2-Me-pyrr 4-H02CCH2-pipe H44 3-Me-pyrr 4-H02CCH2-pipe
H6 2-Me-pyrr 4-H02CCH2-pipa H45 3-Me-pyrr 4-H02CCH2-pipa
H7 2-Me-pyrr 3-H02CCH2-pyrr H46 3-Me-pyrr 3-H02CCH2-pyrr
H8 2-Me-pyrr 3-H02CCH azet H47 3-Me-pyrr 3-H02CCH2-azet .
H9 2-Me-pyrr H02C(CH2)3NH- H48 3-Me-pyrr H02C(CH2)3NH-
H10 2-Me-pyrr H02C(CH2)2NH- H49 3-Me-pyrr H02C(CH2)2NH-
H11 2-Me-pyrr H02CCH2NH- H50 3-Me-pyrr HO2CCH2NH-
H12 2-Me-pyrr H02C(CH2)3N(Me)- H51 3-Me-pyrr H02C(CH2)3N(Me)-
H13 2-Me-pyrr H02C(CH2)2N(Me)- H52 3-Me-pyrr H02C(CH2)2N(Me)-
H14 2-Me-pyrr H02CCH2N(Me)- H53 3-Me-pyrr H02CCH2N(Me)-
H15 2-Me-pyrr H02C(CH2)30- H54 3-Me-pyrr H02C(CH2)30-
H16 2-Me-pyrr H02C(CH2)20- H55 3-Me-pyrr H02C(CH2)20-
H17 2-Me-pyrr H02CCH20- H56 3-Me-pyrr H02CCH20-
H18 iBuN(Me)- 4-H02C-pipe H57 cBuN(Me)- 4-H02C-pipe
H19 iBuN(Me)- 3-H02C-pipe H58 cBuN(Me)- 3-H02C-pipe
H20 iBuN(Me)- 3-H02C-pyrr H59 cBuN(Me)- 3-H02C-pyrr
H21 iBuN(Me)- 3-H02C-azet H60 cBuN(Me)- 3-H02C-azet
H22 iBuN(Me)- 4-H02CCH2-pipe H61 cBuN(Me)- 4-H02CCH2-pipe
H23 iBuN(Me)- 4-H02CCH2-pipa H62 cBuN(Me)- 4-H02CCH2-pipa
H24 iBuN(Me)- 3-H02CCH2-pyrr H63 cBuN(Me)- 3-H02CCH2-pyrr
H25 iBuN(Me)- 3-H02CCH2-azet H64 cBuN(Me)- 3-H02CCH2-azet
H26 iBuN(Me)- H02C(CH2)3NH- H65 cBuN(Me)- H02C(CH2)3NH-
H27 iBuN(Me)- H02C(CH2)2NH- H66 cBuN(Me)- H02C(CH2)2NH-
H28 iBuN(Me)- H02CCH2NH- H67 cBuN(Me)- H02CCH2NH-
H29 iBuN(Me)- H02C(CH2)3N(Me)- H68 cBuN(Me)- H02C(CH2)3N(Me)-
H30 iBuN(Me)- H02C(CH2)2N(Me)- H69 cBuN(Me)- H02C(CH2)2N(Me)-
H31 iBuN(Me)- H02CCH2N(Me)- H70 cBuN(Me)- H02CCH2N(Me)-
H32 iBuN(Me)- H02C(CH2)30- H71 cBuN(Me)- H02C(CH2)30-
H33 iBuN(Me)- H02C(CH2)20- H72 cBuN(Me)- H02C(CH2)20-
H34 iBuN(Me)- H02CCH20- H73 cBuN(Me)- H02CCH20-
H35 iPrN(Me)- 4-H02C-pipe H74 Me2N- 4-H02C-pipe
H36 iPrN(Me)- 3-H02C-pipe H75 Me2N- 3-H02C-pipe
H37 iPrN(Me)- 3-H02C-pyrr H76 Me2N- 3-H02C-pyrr
H38 iPrN(Me)- 3-H02C-azet H77 Me2N- 3-H02C-azet
H39 iPrN(Me)- 4-H02CCH2-pipe H78 Me2N- 4-H02CCH2-pipe (表 35続き)
Figure imgf000071_0002
(表 36)
Figure imgf000071_0001
(表 3 6続き)
No R2 X Y R
124 4-Cl-2-The C-F F 4-HOCH2-pipe
125 4-Cl-2-The C-F F 4-HO(CH2)2-pipe
126 4-Cl-2-The C-F F 4-MeO-pipe
127 4-Cl-2-The C-F F MeO(CH2)30-
128 4-Cl-2-The C-F F MeO(CH2)20-
129 4-Cl-2-The C-F F H203P-(CH2)3 H-
130 4-Cl-2-The C-F F 4-H203P-pipe
131 4-Cl-2-The C-F F (EtO)2(0)P-(CH2)3NH-
I32 4-Cl-2-The C-F F 4-(EtO)2(0)P-pipe
I33 4-Cl-2-The C-F F 4-NC-pipe
I34 4-Cl-2-The C-F F 3-oxo-pipa
I35 4-Me-2-The N CI HO(CH2)3 H-
I36 4-Me-2-The N CI HO(CH2)3N(Me)-
I37 4-Me-2-The N CI HO(CH2)30-
I38 4-Me-2-The N CI HO o (CH2)20-
I39 4-Me-2-The N CI 4-HO 6-pipe
I40 4-Me-2-The N CI 4-HOCH2-pipe
141 4-Me-2-The N CI 4-HO(CH2)2-pipe
I42 4-Me-2-The N CI 4-MeO-pipe
I43 4-Me-2-The N CI MeO(CH2)30-
I44 4-Me-2-The N CI MeO(CH2)20-
I45 4-Me-2-The N CI H203P-(CH2)3 H- '
I46 4-Me-2-The N CI 4-H203P-pipe
I47 4一 Me-2-The N CI (EtO)2(0)P-(CH2)3NH-
I48 4-Me-2-The N CI 4-(EtO)2(0)P-pipe
I49 4-Me-2-The N CI 4-NC-pipe
I50 4-Me-2-The N CI 3-oxo-pipa
151 4-Me-2-The C-H CI HO(CH2)3 H-
I52 4-Me-2-The C-H CI HO(CH2)3N(Me)-
I53 4-Me-2-The C-H CI HO(CH2)30-
I54 4-Me-2-The C-H CI HO(CH2)20-
I55 4-Me-2-The C-H CI 4-HO-pipe
I56 4-Me-2-The C-H CI 4-HOCH2-pipe
I57 4-Me-2-The C-H CI 4-HO(CH2)2-pipe
I58 4-Me-2-The C-H CI 4-MeO-pipe
I59 4-Me-2-The C-H CI MeO(CH2)30-
I60 4-Me-2-The C-H CI MeO(CH2)20-
161 4-Me-2-The C-H CI H203P-(CH2)3NH-
I62 4-Me-2-The C-H CI 4-H203P-pipe
I63 4-Me-2-The C-H CI (EtO)2(0)P-(CH2)3NH-
I64 4-Me-2-The C-H CI 4-(EtO)2(0)P-pipe
I65 4-Me-2-The C-H CI 4-NC-pipe
I66 4-Me-2-The C-H CI
I67 4-Me-2-The C-F F HO(CH2)3NH- (表 3 6続き)
No R2 X Y R
168 4-Me-2-The C-F F HO(CH2)3華 e)-
169 4-Me-2-The C-F F HO(CH2)30-
170 4-Me-2-The C-F F HO(CH2)20-
171 4-Me-2-The C-F F 4-HO-pipe
I72 4-Me-2-The C-F F 4-HOCH2-pipe
I73 4-Me-2-The C-F F 4-HO(CH2)2-pipe
I74 4-Me-2-The C-F F 4-MeO-pipe
I75 4-Me-2-The C-F F MeO(CH2)30-
I76 4-Me-2-The C-F F MeO(CH2)20-
I77 4-Me-2-The C-F F H203P-(CH2)3NH-
I78 4-Me-2-The C-F F 4-H203P-pipe
I79 4-Me-2-The C-F F (EtO)2(0)P-(CH2)3NH-
I80 4-Me-2-The C-F F 4-(EtO)2(0)P-pipe
181 4一 Me-2-The C-F F 4-NC-pipe
I82 4-Me-2-The C-F F 3-oxo-pipa
I83 3-F3C-Ph N CI HO(CH2)3NH-
I84 3-F3C-Ph N CI HO(CH2)3N(Me)-
I85 3-F3C-Ph N CI HO(CH2)30-
I86 3-FaC-Ph N CI HO(CH2)20-
I87 3-F3C-Ph N CI 4-HO-pipe
I88 3-F3C-Ph N CI 4-HOCH2-pipe
I89 3-F3C-Ph N CI 4-HO(CH2)2-pipe
I90 3-F3C-P N CI 4-MeO-pipe
191 3-F3C-Ph N CI MeO(CH2)30-
I92 3-F3C-Ph N CI MeO(CH2)20-
I93 3-F3C-Ph N CI H203P-(CH2)3NH-
I94 3-F3C-Ph N CI 4-H203P-pipe
I95 3-F3C-Ph N CI (EtO)2(0)P-(CH2)3NH-
I96 3-F3C-Ph N CI 4-(EtO)2(0)P-pipe
I97 3-F3C-Ph N CI 4-NC-pipe
I98 3-F3C-Ph N CI 3-oxo-pipa
I99 3-F3C-Ph C-H CI HO(CH2)3NH-
1100 3-F3C-Ph C-H CI HO(CH2)3N(Me)-
1101 3-F3C-Ph C-H CI HO(CH2)30-
1102 3-F3C-Ph C-H CI HO(CH2)20-
1103 3-F3C-Ph C-H CI 4-HO-pipe
1104 3-F3C-Ph C-H CI 4-HOCH2-pipe
1105 3-F3C-Ph C-H CI 4-HO(CH2)2-pipe
1106 3-F3C-Ph C-H CI 4-MeO-pipe
1107 3-F3C-Ph C-H CI MeO(CH2)30-
1108 3-F3C-Ph C-H CI MeO(CH2)20-
1109 3-FsC-Ph C-H CI H203P-(CH2)3NH-
1110 3-F3C-Ph C-H CI 4-H203P-pipe
1111 3-F3C-Ph C-H CI (EtO)2(0)P-(CH2)3 H- (表 36続き)
Figure imgf000074_0002
(表 37)
Figure imgf000074_0001
(表 3 7
Figure imgf000075_0001
(表 3
Figure imgf000076_0001
(表 3 7続き)
No R1 X Y R
J105 2-Me-pyrr N CI MeO(CH2)30-
J106 2-Me-pyrr N CI MeO(CH2)20-
J107 2-Me-pyrr N CI H203P-(C¾)3NH-
J108 2-Me-pyrr N CI 4-H203P-pipe
J109 2-Me-pyrr N CI (EtO)2(0)P-(CH2)3NH-
J110 2-Me-pyrr N CI 4-(EtO)2(0)P-pipe
J111 2-Me-pyrr N CI 4-NC-pipe
J112 2-Me-pyrr N CI 3-oxo-pipa
J113 2-Me-pyrr C-H CI HO(CH2)3NH-
J114 2-Me-pyrr C-H CI HO(CH2)3N(Me)-
J115 2-Me-pyrr C-H CI HO(CH2)30-
J116 2-Me-pyrr C-H CI HO(CH2)20-
J117 2-Me-pyrr' C-H CI 4-HO-pipe
J118 2-Me-pyrr C-H CI 4-HOCH2-pipe
J119 2-Me-pyrr C-H CI 4-HO(CH2)2-pipe
J120 2-Me-pyrr C-H CI 4-MeO-pipe
J121 2-Me-pyrr C-H CI MeO(CH2)30-
J122 2-Me-pyrr C-H CI MeO(CH2)20-
J123 2-Me-pyrr C-H CI H203P-(CH2)3NH-
J124 2-Me-pyrr C-H CI 4-H203P-pipe
J125 2-Me-pyrr C-H CI (EtO)2(0)P-(CH2)3NH-
J126 2-Me-pyrr C-H CI 4-(EtO)2(0)P-pipe
J127 2-Me-pyrr C-H CI 4-NC-pipe
J128 2-Me-pyrr C-H CI 3-oxo-pipa
J129 3-Me-pyrr N CI HO(CH2)3NH-
J130 3-Me-pyrr N CI HO(CH2)3N(Me)-
J131 3-Me-pyrr N CI HO(CH2)30-
J132 3-Me-pyrr N CI HO(CH2)20-
J133 3-Me-pyrr N CI 4-HO-pipe
J134 3-Me-pyrr N CI 4-HOCH2-pipe
J135 3-Me-pyrr N CI 4-HO(CH2)2-pipe
J136 3-Me-pyrr N CI 4-MeO-pipe
J137 3-Me-pyrr N CI MeO(CH2)30-
J138 3-Me-pyrr N CI MeO(CH2)20-
J139 3-Me-pyrr N CI H203P-(CH2)3NH-
J140 3-Me-pyrr N CI 4-H203P-pipe
J141 3-Me-pyrr N CI (EtO)2(0)P-(CH2)3NH-
J142 3-Me-pyrr N CI 4-(EtO)2(0)P-pipe
J143 3-Me-pyrr N CI 4-NC-pipe
J144 3-Me-pyrr N CI 3-oxo-pipa
J145 3-Me-pyrr C-H CI HO(CH2)3NH-
J146 3-Me-pyrr C-H CI HO(CH2)3N(Me)-
J147 3-Me-pyrr C-H CI HO(CH2)30-
J148 3-Me-pyrr C-H CI HO(CH2)20- (表 3 7
Figure imgf000078_0001
(表 3 7続き)
No R1 X Y R
J193 Me2N- N CI HO(CH2)3NH-
J194 Me2N- N CI HO(CH2)3N(Me)-
J195 Me2N- N CI HO(CH2)30-
J196 Me2N- N CI HO(CH2)20-
J197 Me2N- N CI 4-HO-pipe
J198 Me2N- N CI 4-HOCH2-pipe
J199 Me2N- N CI 4-HO(CH2)2-pipe
J200 Me2N- N CI 4-MeO-pipe
J201 Me2N- N CI MeO(CH2)30-
J202 Me2N- N CI MeO(CH2)20-
J203 Me2N- N CI H203P-(CH2)3NH-
J204 Me2N- N CI 4-H203P-pipe
J205 Μβ2Ν- N CI (EtO)2(0)P-(CH2)3NH-
J206 Me2N- N CI 4-(EtO)2(0)P-pipe
J207 Me2N- N CI 4-NC-pipe
J208 Me2N- N CI 3-oxo-pipa
J209 Me2N- C-H CI HO(CH2)3 H-
J210 Me2N- C-H CI HO(CH2)3N(Me)-
J211 Me2N- C-H CI HO(CH2)30-
J212 Me2N- C-H CI HO(CH2)20-
J213 Me2N- C-H CI 4-HO-pipe
J214 Me2N- C-H CI 4-HOCH2-pipe
J215 Me2N- C-H CI 4-HO(CH2)2-pipe
J216 Me2N- C-H CI 4-MeO-pipe
J217 Μβ2Ν- C-H CI MeO(CH2)30-
J218 Me2N- C-H CI MeO(CH2)20-
J219 Me2N- C-H CI H203P-(CH2)3NH-
J220 Me2N- C-H CI 4-H203P-pipe
J221 Me2N- C-H CI (EtO)2(0)P-(CH2)3NH-
J222 Me2N- C-H CI 4-(EtO)2(0)P-pipe
J223 Me2N- C-H CI 4-NC-pipe
J224 Me2N- C-H CI 3-oxo-pipa
(表 38)
Figure imgf000080_0001
(表 3
Figure imgf000081_0001
(表 3 8続き)
Figure imgf000082_0002
(表 3 9 )
Figure imgf000082_0001
No R No R し 1 3-HOCH2-pyrr L29 3-H203P (CH2)2-pyrr し 2 3-HO(CH2)2-pyrr L30 CH2-azet し 3 3-HOCH2-azet L31 3-H203P (CH2)2-azet
L4 3-HO(CH2)2-azet L32 (EtO)2(0)P-(CH2)2NH- し 5 3-HO-azet L33 (EtO)2(0)P-(CH2)3華 e)-
L6 MeO(CH2)3 H- L34 (EtO)2(0)P-(CH2)2N(Me)-
-し 7 MeO(CH2)2NH- L35 (EtO)2(0)P-(CH2)30- し 8 MeO(CH2)3N(Me)- L36 (EtO)2(0)P-(CH2)20- し 9 MeO(CH2)2N(Me)- し 37 3-(EtO)2(0)P-pipe
L10 3-MeO-pipe し 38 3-(EtO)2(0)P-pyrr
L11 3-MeO-pyrr L39 4-(EtO)2(0)P-CH2-pipe
L12 4-MeOCH2-pipe L40 4-(EtO)2(0)P- (CH2)2-pipe
L13 4-MeO(CH2)2-pipe L41 3-(EtO)2(0)P-CH2-pyrr
L14 3-MeOCH2-pyrr L42 3-(EtO)2(0)P-(CH2)2-pyn-
L15 3-MeO(CH2)2-pyrr L43 3-(EtO)2(0)P-CH2-azet
L16 3-MeOCH2-azet L44 3-(EtO)2(0)P-(CH2)2-azet
L17 3-MeO(CH2)2-azet L45 HOC華 e)(CH2)2NH-
L18 NC-(CH2)3NH- L46 HOCH(Me)CH2 H-
L19 NC-(CH2)2NH- L47 HOCH2CH(OH)CH2NH-
L20 NC-(C¾)3N(Me)- L48 HOCH(Me)(CH2)2N(Me)-
L21 NC-(CH2)2N(Me)- L49 HOCH(Me)CH2N(Me)-
L22 NC-(CH2)30- L50 HOCH2CH(OH)CH2N(Me)-
L23 NC-(CH2)20- L51 HOCH(Me)(CH2)20-
L24 3-NC-pipe L52 HOCH(Me)CH20-
L25 3-NC-pyrr L53 HOCH2CH(OH)CH20-
L26 4-NC-CH2-pipe L54 Mor -
L27 4-NC-(CH2)2-pipe L55 MsNH(CH2)3-NH-
L28 3- NCCH2-pyrr L56 MsNH(CH2)2-N(Me)- (表 39続き)
Figure imgf000083_0003
(表 40)
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0004
(表 41)
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000084_0001
i 峯) -1-OlO/ OOidf/X3d IS9.00/S001 O

Claims

請 求 の 範 囲 式 （I ) で示される 2-ァシルァミノチアゾール誘導体又はその製薬学的 に許容される塩を有効成分とする血小板増多剤。
Figure imgf000085_0001
[式中の記号は以下 意味を示す。
A： 低級アルキレン。
R1： 式（I I )で示される基、又は置換されていてもよい環状アミノ。
R
N— （I I )
R11 /
[式中の記号は以下の意味を示す。
R11： H、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよ ぃシクロアルキル。 なお、 Aがメチレンを示す場合、 R11は、 R2で 示されるチェニル若しくはフエニルへ架橋するメチレンとして存 在してもよい。 また、 Aがメチレンを示す場合、 R11は、 Aで示さ れるメチレンへ閉環する置換されていてもよい低級アルキレンと して存在していてもよい。
R12： それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキル若 しくは非芳香族へテロ環。]
R2： それぞれ置換されていてもよいチェニル若しくはフエニル。
R3： それぞれ置換されていてもよい芳香族へテロ環、 ァリール若しく は環状ァミノ。] Aがメチレンである、 請求の範囲 1に記載の医薬組成物。 R2力 1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、及びノヽ ロゲンからなる群より選択される 1 つ以上の基で置換されているチェ二 ル若しくはフエ-ルである、 請求の範囲 2に記載の医薬組成物。 血小板減少症治療剤である、 請求の範囲 1乃至 3のいずれかに記載の医 薬組成物。 c-Mplリガンドである、請求の範囲 1乃至 3のいずれかに記載の医薬組成 - 物。 式 （I I I ) で示される 2-ァシルァミノチアゾール誘導体又はその製薬 学的に許容される塩。
Figure imgf000086_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
請求の範囲 1に言 Ϊ載の Aで示される基。.
請求の範囲 1に記載の R1で示される基。
R5： 請求の範囲 1に記載の で示される基。
R6： 請求の範囲 1に記載の R3で示される基。 但し、 置換されていない フエ二ル及ぴ置換されていてもよいインドールを除く。] Bがメチレンである、 請求の範囲 6に記載の化合物。 R5力 1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、及ぴハ ロゲンからなる群より選択される 1 つ以上の基でそれぞれ置換されてい るチェニル若しくはフエニルである、 請求の範囲 7に記載の化合物。 . R6力 S、 置換されていてもよいピリジル、 又は置換されているフエエルで ある、 請求の範囲 8に記載の化合物。 0 . R6力 S、クロロ及ぴフルォ口からなる群より選択される基で 5位が置換さ れ、 さらに 6位が置換されているピリジン- 3-ィル、 又はクロロ及ぴフル ォ口からなる群より選択される基で 3位が置換され、 -H、 クロ口及ぴフ ルォ口からなる群より選択される基で 5位が置換され、 さらに 4位が置 換されているフエニルである、 請求の範囲 9に記載の化合物。 1 . 請求の範囲 6に記載の化合物のうち、
1-{3-ク口口- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[シクロブチル (メチノレ) ァミノ]メチル }チアゾール -2-ィル)力ルバモイル] -2-ピリジル }ピぺリ _ ジン- 4-カルボン酸、
1-(5-{[5-{[プチル (メチル)ァミノ]メチル }-4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) チアゾール -2-ィル]力ルバモイル}-3-ク口口- 2-ピリジル）ピペリジン- 4- 力ノレボン酸、
1-{5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[(2R)-2-メチルピロリジン- 1-ィ ル]メチル }チアゾール -2-ィル)カルパモイル] -3-フルォ口- 2-ピリジル } ピぺリジン- 4-カルボン酸、
1-{3-ク口口- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィノレ) -5-{[(2S)-2-メチルピロリジ ン -1-ィル]メチル }チアゾール -2-ィル)カルパモイル 1-2-ピリジル； }ピぺ リジン- 4-力ノレボン酸、
1_(3-ク口口- 5-{[4-(4-ク口口チオフェン -2-ィノレ) -5- (ジメチルァミノメチル) チアゾール -2-ィル]力ルバモイル}-2-ピリジル）ピぺリジン- 4-カルボン 酸、 l-{3-ク口口- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[ィソプロピル (メチル) ァミノ]メチノレ}チアゾール -2-ィノレ)力ルパモイル] -2-ピリジル }ピぺリ ジン- 4-カルポン酸、
4-[{3-ク口口- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[ィソプロピル（メチ ノレ)ァミノ]メチル }チアゾール- 2-ィル)力ルバモイル] -2-ピリジル } (メ チル)ァミノ]酪酸、
1-{3-ク口口- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[(3S)-3-メチルピロリジ ン -1-ィル]メチル }チアゾール -2-ィル)カルパモイル] -2-ピリジル }ピぺ リジン- 4-力ノレボン酸、
1-{3-ク口口- 5-[(4-(4-クロロチォフェン- 2-ィル) -5-{[[(2S)-2-メ トキシプロ ピル] (メチル)ァミノ]メチル }チアゾール -2-ィル)力ルバモイルト 2-ピリ ジル }ピぺリジン- 4-カルボン酸、
N-[5-{[ブチル (メチル)ァミノ]メチル }-4-(4_ク口口チォフエン -2-ィル)チア ゾール _2-ィル] -5-クロ口- 6-[(3-ヒ ドロキシプロピル)ァミノ]ニコチン アミ ド、
N-[5-{ [プチル (メチル)ァミノ]メチル }-4-(4-ク口口チオフヱン -2-ィル)チア ゾーノレ- 2-ィル] -5-ク口口- 6-(3-ォキソピペラジン- 1-ィノレ)ニコチンァミ ド、 若しくは、
N-[5-{[ブチル (メチル)ァミノ]メチル }-4-(4-ク口口チオフェン -2-ィル)チア ゾール -2-ィル] -5-クロ口 -6-[4-(ヒ ドロキシメチル)ピペリジノ]ニコチ ンァミ ド、
又はその製薬学的に許容される塩。 請求の範囲 6乃至 1 1のいずれかに記載の化合物を有効成分とする医薬 組成物。
13. 血小板増多剤である、 請求の範囲 12に記載の医薬組成物。
14. 血小板減少症治療剤である、 請求の範囲 12に記載の医薬組成物。
15. c-Mplリガンドである、 請求の範囲 12に記載の医薬組成物。
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