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WO2005084711A1 - Erythropoietine recombinante pegylee a activite in vivo - Google Patents

Erythropoietine recombinante pegylee a activite in vivo Download PDF

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Publication number
WO2005084711A1
WO2005084711A1 PCT/CN2005/000254 CN2005000254W WO2005084711A1 WO 2005084711 A1 WO2005084711 A1 WO 2005084711A1 CN 2005000254 W CN2005000254 W CN 2005000254W WO 2005084711 A1 WO2005084711 A1 WO 2005084711A1
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WO
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epop
peg
epo
vivo
activity
Prior art date
Application number
PCT/CN2005/000254
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English (en)
Chinese (zh)
Inventor
Yonghong Ge
Zhiyong Chen
Xianwu Zeng
Lanjun Liu
Original Assignee
Chengdu Institute Of Biological Products
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Institute Of Biological Products filed Critical Chengdu Institute Of Biological Products
Publication of WO2005084711A1 publication Critical patent/WO2005084711A1/fr

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Definitions

  • the present invention relates to a recombinant erythropoietin protein having no physiological activity in vivo by polyethylene glycol
  • hEPO Human Erythropoietin
  • hEPO Human Erythropoietin
  • Its physiological role is to stimulate the differentiation and proliferation of bone marrow erythrocyte precursor cells, play an important role in the process of red blood cell development and maturation, and is an endogenous regulator of red blood cell growth.
  • the curative effect is over 95%, the hemoglobin content (Hb) and hematocrit (Hct) are increased, the anemia is improved, the bleeding time is shortened, the quality of life is improved, the number of blood transfusions is reduced, and the patient who is performing kidney transplantation is also beneficial; (2) AIDS patients with anemia, especially patients treated with AZT are often associated with anemia, EPO treatment is effective; (3) cancer patients with anemia caused by chemotherapy, especially with cisplatin often with obvious anemia, EPO treatment is effective; (4) Chronic anemia, such as rheumatoid arthritis, cancer patients, when accompanied by anemia and need to transfusion to maintain treatment, EPO can reduce the number of blood transfusions in some patients; (5) anemia of hematopoietic stem cell diseases, such as myelodysplastic syndrome ( MDS;), patients with aplastic anemia, etc., if it is difficult to maintain blood transfusion, try EPO, about 25% ⁇ 30% of patients can improve anemia and reduce the number
  • EPO was started 3 weeks before the operation. When the increase in Hb was obvious, 400 ml of blood was collected and collected for 3 times to meet the needs of the patient. Use EPO to improve the quality of blood storage and reduce the amount of blood storage; (7) Prevention and treatment of anemia in premature infants: 50 ⁇ 100IU / kg, 3 times a week, starting after birth, for 4 weeks. It can be expected that EPO will be the first line of anemia treatment for a long period of time.
  • this mechanism greatly reduces the bioavailability of rhEPO, resulting in an increase in the amount of the drug, and the increase in the cost of treatment due to the expensive price of rhEPO; and due to the limitation of the number of EP0 receptors, The mechanism also limits the ability to increase the dose of the drug to achieve higher therapeutic effects.
  • the EPO molecule is a sialic acid-containing acidic glycoprotein that is stable to heat (invariance at 80 ° C) and acid-base (stable range between pH 3.5 and 10.0). Two pairs of disulfide bonds are formed between Cys 161 and Cys 7 , Cys 29 and Cys 33 in the protein peptide chain, wherein the disulfide bond between Cys 7 and Cys 161 is essential for the biological activity of EPO, if disulfide bonds Upon reduction, EPO will lose its biological activity.
  • the four glycosylation sites of the EPO molecule are on Asn 38 , Asn 24 , Asn 83 and Ser 126 , respectively, the first three being N-glycans and the latter being 0-sugar chains.
  • Sugar chains have different degrees of branching, with double, three or four tips, of which the four ends are the most common.
  • the results show that the degree of branching of the sugar chain has an effect on the biological activity of EPO in vivo, and the high branching of the N-terminal sugar chain is necessary for maintaining biological activity in vivo.
  • Desialic acid or deglycosylation does not affect the biological activity in vitro, but it greatly shortens the half-life in vivo (mainly by hepatocyte adsorption metabolism), and as a result, completely loses its biological activity in vivo. Only when the EPO molecule is fully glycosylated can it exhibit biological activity in the body. Therefore, the presence of a sugar chain structure is critical for the biological activity of EPO in vivo.
  • EPO expressed by eukaryotic cells is biologically active in vivo. Since the EPO glycosyl moiety accounts for 30 to 40% of the entire molecular weight and has a high degree of heterogeneity, the degree of glycan branching makes the molecular weight of EPO between 30 and 40 KD. OFiw/ey LC, Linderberg G, Fishman L , et al. The importance of N- and O- linked oligosaccharides for the biosynthesis and in vitro and vivo biological activities of erythropoietin. Blood, 1991, 77(3): 419-434. Numerous studies on EPO confirm the above conclusions.
  • rhEPO currently used in drug production uses eukaryotic cell expression systems, and studies on EPO characteristics and drug efficacy have also focused on rhEPO obtained using eukaryotic cell expression systems.
  • rhEPO obtained using eukaryotic cell expression systems.
  • One is to chemically modify the existing rhEPO.
  • a conjugate of EPO and PEG is disclosed, which is obtained by EPO sugar.
  • the protein is covalently linked to 1-3 lower decyloxy polyethylene glycol (PEG) groups for modification, which increases the circulating half-life and shelf life of EPO, and reduces EPO clearance and activity in vivo.
  • the other is to genetically engineer a portion of the amino acids in the EPO peptide chain to increase the glycosylation site and thereby increase the degree of glycosylation. See US Patent 5,856,298 and Amgen Inc. One Amgen Center Drive Thousand Oaks, California AranespTM Book.
  • EPO peptide protein reagent can also be used to immunize animal EPO antigen; or prepared into EP0 positive control standard, kit for EPO immunoassay, such as reverse blood coagulation, radioimmunoassay, enzyme-linked immunosorbent assay and the like. Summary of the invention
  • the present invention provides a PEG-EPOP conjugate, which uses a glycosylation-free and thus in vivo-active erythropoietin (EPO) protein (EPOP), such as: EPO obtained by the prokaryotic expression system without in vivo biological activity provided by the present invention
  • EPO erythropoietin
  • the protein is then chemically modified by PEG to obtain a product having physiological activity of erythropoiesis in vivo (PEG-EPOP).
  • the present invention also provides the use of a PEG-EPOP conjugate for the preparation of a medicament for treating anemia diseases and for raising red blood cells.
  • a PEG-EPOP conjugate of the formula (I) is provided - mPEG-X-EPOP
  • k is an integer from 100 to 1000, and the molecular weight is from 5,000 to 40,000 Daltons;
  • X is NH or 0, indicating the covalent attachment of PEG to EPOP chemical modification
  • EPOP is a recombinant EPO protein, which is an EPO protein without in vivo biological activity. Compared with recombinant EPO obtained by expression of natural EPO or eukaryotic expression system, it lacks a sugar chain moiety. In vivo, physiological activity of erythropoiesis is not observed in animal experiments. However, it has the in vitro cytological activity unique to EPO.
  • the invention has no physiological activity in vivo or no biological activity in vivo, and refers to the physiological effect of detecting the growth of red blood cells in the experimental animal by the currently known detection method according to the general therapeutic use dose, that is, EPOP is not It has the value of being used as an anemia correcting drug; of course, it is not excluded that the detection of a weaker in vivo activity can be detected by a larger dose or a higher sensitivity test.
  • EPOP having no physiological activity in vivo can be of various origins, and a homologous peptide chain having a peptide chain structure similar to that of natural EPO, whether synthetic or expressed by a prokaryotic system or a eukaryotic system, or even Modified, for example, a peptide chain of 166 amino acids or 167 amino acids expressed by a prokaryotic system in Examples 1 and 2 of the present invention can be used as a raw material of the PEG modification of the present invention because it lacks a sugar chain and does not have physiological activity in vivo. Thereby obtaining a product having physiological activity in vivo.
  • a recombinant EPO gene and an engineered bacteria which can be efficiently expressed by an Escherichia coli system are first constructed, and the expressed recombinant EPOP has no in vivo activity, and then Based on this EPOP, it was chemically modified with PEG 2 NHS-20K, and the modified PEG-EPOP conjugate showed significant in vivo physiological activity of erythropoiesis in animals.
  • the invention adopts a prokaryotic expression system to obtain EPOP without in vivo biological activity, and then chemically modifies EPOP with PEG to obtain a PEG-EPOP conjugate, and observes in vivo activity in animal experiments. If the PEG-EPOP conjugate is used as a medicine for treating anemia diseases, the prokaryotic expression system is significantly reduced in production cost and scale cost, and has a great advantage over the eukaryotic expression system, which can significantly reduce the cost of treatment for patients. . DRAWINGS
  • Figure 1 is a plasmid construction diagram of the recombinant EPOP prokaryotic expression system.
  • Figure 2 PEG-EPO in vivo physiological activity test, using R-500 analyzer to determine the percentage of reticulocytes:
  • the ordinate is the percentage of reticulocytes
  • the abscissa is the blood collection time (1, 2, 3, 4 respectively) Represents blood collection on the fourth, fifth, sixth and seventh day after injection of the sample)
  • Figure 3 is a comparison of EPO protein expression of two amino acid sequences (167AA and 166AA);
  • the E. coli strain DH 5 a was purchased from the GIBCO DH 5 a standard strain.
  • restriction enzymes BamH I, EcoRI, T4 ligase and Taq DNA polymerase were purchased from Roche, and the CRISPR Plus Minipreps DNA Purification System was purchased from Promega.
  • the protein molecular weight marker was purchased from Huamei Company, and other reagents. All are domestic analytical pure reagents.
  • the EPO molecule expressed in human body is a glycosylated protein consisting of 166 amino acids. During the post-processing modification, its C-terminal Arg 166 position is cleaved to become a mature hEPO composed of 165 amino acids.
  • the cDNA sequence of hEPO is shown in SEQ ID NO. 1, and the amino acid sequence of the primary structure of the protein is SEQ ID NO. 2o, wherein the proportion of the rare codon of Escherichia coli accounts for 12%.
  • we optimize the use of codons by redesigning and synthesizing genes, eliminating rare codons. Replace most of the rare codons in hEPO with E.
  • the sequenced correct target gene was digested with restriction endonucleases BamH I and EcoR I to obtain the coding sequence (SEQ ID NO. 4), which was recovered after electrophoresis and doubled with restriction endonucleases BamH I and EcoR I.
  • the digested PBV 22C plasmid was ligated.
  • the ligation product was transformed into E. coli DH 5 ot, and an LB plate containing ampicillin was applied to obtain a transformant.
  • the transformant was picked, the plasmid was extracted, and the recombinant plasmid transformant containing the hEPO gene fragment was selected by double restriction analysis with restriction endonucleases BamH I and EcoR I.
  • the recombinant was inoculated into 5 ml of LB medium and cultured at 30 ° C, 180 rpm shaker for about 14 h. Then, it was transferred to LB medium at a ratio of 1:30, and cultured at 30 ° C for about 4 hours (at A 6 o Q 0.8). The culture was induced for 4 h at 42 °C. The culture was taken 1 ml, centrifuged, and the expressed protein was identified by SDS-PAGE and Western blot.
  • LB seed culture medium 10 g of peptone per litre, 5 g of yeast powder, 5 g of NaCl, pH 7.0, sterilized by high pressure, and ampicillin was added to 100 ug/ml when used.
  • Fermentation medium K 2 HP0 4 12g per KL, KH 2 P0 4 - 3H 2 0 20g, NaCl 20g,
  • Fermentation culture The preserved strains were plated, single colonies were picked, inoculated in LB seed medium, cultured for 14 to 16 hours, and then expanded for 12 hours at a ratio of 1:30. Then inoculated in NBS
  • the MPP-40 fermenter was cultured, fed once every hour during the culture, and the pH and oxygen solubility (DO) were adjusted according to the growth of the cells.
  • the fermentation product is isolated and purified according to methods known to those skilled in the art, such as the literature ⁇ to ⁇ mutations at three sites which are N-glycosylated in the mammalian protein decrease the aggregation of Escherichia coli-derived erythropoietin, Protein Engineering , Vol.14 no.2 pp.135-140, 2001, Linda O.Narhi etc. Recombination from prokaryotic expression systems
  • the present invention relates to the modification of EPOP with PEG2NHS-20K, and the chemical modification reaction is carried out as follows:
  • X is NH or 0, representing the covalent attachment of PEG to EPOP chemical modification, typically the side chain amino (NH) of lysine in the EPO peptide chain or the N-terminal amino group of EPO, or it may be in the EPO peptide chain Such as the side chain hydroxyl group (OH) of serine.
  • i and j are integers representing the length of the PEG carbon chain
  • n is an integer of 1 to 5, preferably 1;
  • the mPEG moiety has a molecular weight of from 5,000 to 40,000 Daltons, preferably from 10,000 to 20,000 Daltons.
  • the obtained recombinant EPO can be chemically modified by the following methods: 1. Exchange buffer system (ultrafiltration):
  • the recombinant human erythropoietin semi-finished product was concentrated with an ultrafilter previously treated with 0.5 mol/L NaOH depyrogenation, diafiltered 4 times with PH8.5, 50.0 mmol/L phosphate buffer, and the protein was adjusted with the same buffer.
  • the concentration is 1 mg/ml.
  • the protein concentration of the recombinant EPO sample may be 0.01 to 5 mg/ml, preferably 0.1 to 1 mg/ml, and most preferably 1 mg/ml in the present invention.
  • the molar ratio of the activated PEG ester to the modified protein is 1:1 to 1:10 or higher, and the weight ratio of PEG 2 NHS-20K is about 2:1 to 1:5, and the preferred weight ratio is 1 in the present invention. : 5.
  • Recombinant EPOP sample The purified EPO protein sample was expressed according to the method of Example 1. It contained N-terminal methionine and C-terminal arginine, and a total length of 167 amino acid peptide chain. The cell activity of UT-7 was 44000 IU. /ml;
  • PEG-EPOP conjugate sample PEG-modified PEG-EPOP conjugate sample prepared by the method of Example 2, the specific method in this experiment is: 5ML of the aforementioned recombinant EPOP sample is added with PEG2NHS-20K 50 mg, After the modification reaction was completed, it was not isolated and purified, and stored at 4 degrees for animal experiments.
  • mice Balb/C pure mice, weighing approximately 20 grams.
  • Example 3 Referring to Example 3, 0.2 ml was subcutaneously injected into each abdomen, and the percentage of reticulocytes was measured by R-500 analyzer instead of smear staining, and the results of the fourth, fifth, sixth, and seventh days after the injection were measured.
  • rhEPO positive control using Shanghai Fosun Technology Biological Cloning Company rhEPO product ⁇ , batch number 20040101, 2000 IU / bottle, 2ml physiological saline dissolved, take 200ul, diluted with physiological saline 4.8ml, concentration is 40IU / ml, There are 4 groups of 4 in each group.
  • 1.3. 2# Recombinant EPOP, unmodified control sample.
  • the purified EPO protein sample was expressed according to the method of Example 1.
  • the N-terminal methionine contained no C-terminal arginine, and the peptide chain of 166 amino acids was long.
  • the cell activity of UT-7 was 30,000 IU/ml, 100 times. Dilution, concentration 300 IU/ml. There are 4 groups of 4 in each group.
  • the peptide chain to which the present invention relates includes a peptide chain having a natural EPO amino acid sequence and a homologous peptide chain which is improved for various purposes, such as: 166 amino acids as proposed in the present invention (if the first methylthioamide from the N-terminus)
  • the acid MET should be 167 amino acids, and the examples of the present invention indicate that the EVP having the methionine still has the theoretically in vitro cytological activity and the in vivo physiological activity of the PEG modified physiological expression sequence and expression.
  • the natural peptide chain of Arg 166 is cut, or the peptide chain of a part of the amino acid is changed for its purpose, such as: reducing the glycosylation site to increase the stability of the peptide chain, etc., as long as the EPO homologous peptide chain is It is not within the scope of the present invention that the body can not exhibit or can only exhibit weak EPO physiological activity, and PEG modified to obtain strong physiological activity in vivo.
  • the modification reagent involved in the present invention is an activated PEG ester, and other methods can be used to covalently couple the PEG chain to the peptide chain of EPOP, including other kinds of activating groups, or activate the corresponding sites of the EPOP peptide chain.
  • mPEG of various structures of single-stranded, double-stranded or multi-stranded are also within the scope of the present invention.

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Abstract

La présente invention se rapporte à un type de conjugué PEG de l'érythropoïétine (PEG-EPOP). Cette érythropoïétine recombinante, qui ne présente aucune activité in vivo, ce qui empêche son utilisation comme médicament de traitement de l'anémie, peut être modifiée chimiquement à l'aide de polyéthylène-glycol (PEG) de manière à former le produit présentant l'activité érythropoïétique in vivo. La présente invention se rapporte notamment à un système d'expression procaryote exprimant l'EPOP et produisant le PEG-EPOP à faible coût de manière à permettre la fabrication d'un médicament de traitement de l'anémie et de stimulation des érythrocytes.
PCT/CN2005/000254 2004-03-02 2005-03-02 Erythropoietine recombinante pegylee a activite in vivo WO2005084711A1 (fr)

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