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WO2005079845A1 - 片頭痛予防薬 - Google Patents

片頭痛予防薬 Download PDF

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Publication number
WO2005079845A1
WO2005079845A1 PCT/JP2005/002946 JP2005002946W WO2005079845A1 WO 2005079845 A1 WO2005079845 A1 WO 2005079845A1 JP 2005002946 W JP2005002946 W JP 2005002946W WO 2005079845 A1 WO2005079845 A1 WO 2005079845A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
receptor
fab
selective
migraine
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/002946
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shinobu Akuzawa
Toshihiro Watanabe
Original Assignee
Astellas Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc. filed Critical Astellas Pharma Inc.
Priority to CA002557158A priority Critical patent/CA2557158A1/en
Priority to US10/589,892 priority patent/US20080161419A1/en
Priority to EP05710598A priority patent/EP1716867A4/en
Priority to JP2006510298A priority patent/JPWO2005079845A1/ja
Publication of WO2005079845A1 publication Critical patent/WO2005079845A1/ja

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    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
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    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
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    • A61P25/06—Antimigraine agents
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition useful as a prophylactic agent for migraine.
  • Migraine is a pulsatile headache that occurs periodically, with severe pain on one or both sides of the head and lasting for several hours to three days. It has been suggested that this migraine progresses through the following mechanism. First, the dural blood vessels contract once due to the action of neurotransmitters such as 5-HT (serotonin), and then expand again. At this time, vasoactive peptides such as CGRP and plasma proteins are released, and inflammation progresses. It leads to the onset of headache. '
  • Medications targeting migraine are divided into prophylactic and therapeutic drugs.
  • the former aims to reduce the frequency of seizures by prophylactic continuous injection before the onset, and the latter aims to reduce pain by taking it after the onset of seizures.
  • prophylactics Ca antagonists such as lomerizine and flunarizine, serotonin antagonists such as pizodifen and methysergide, and blockers such as propranolol are used clinically in some countries. Many side effects have been reported, and sufficient clinical effects have not been obtained.
  • pizotifen a serotonin antagonist
  • pizotifen a serotonin antagonist
  • the compound has affinity for any of the 5-HT receptor subtypes, and a! It is known that a high affinity for various receptors, such as 1 ⁇ ⁇ Pi D 2.
  • 5-HT is a monoamine neurotransmitter and exerts various physiological effects via 5-HT receptors.
  • 5-HT receptors are classified 5-HTi seven Fuamiri of 5-HT 7, in particular 5-HT 2 receptors 5-HT 2A, 5-HT 2B and three subtypes of 5-HT 2C Are known (Pharmacol. Rev. (1994) 46, 157-203). It has been suggested that this 5-HT is closely related to the onset of migraine (Headache (1994) 34, 408-417). In addition, it has been reported that drugs with 5-HT receptor antagonism are effective in preventing migraine (Prog. Drug. Res. (1998) 51, 219-244).
  • 5-HT 2B receptor antagonist inhibits guinea pig mCPP-induced extradural extravasation (Cephalalgia (2003) 23, 117-123), and 5-HT 2B localized on vascular smooth muscle.
  • Receptors cause NO release, and NO promotes release of neuropeptides such as CGRP and substance P from the trigeminal nerve (J. Biol. Chem. (2000) 275, 9324-9331, Circ. Res. 1992) 70, 1313-1319).
  • 5-HT 7 receptors are present in the trigeminal nerve (Neurosci. Lett. (2001) 302, 9-12), are involved in vasodilation by 5-HT in cerebrovascular smooth muscle (Eur. J. Pharmacol. (2002) 439, 1-11), or has been reported to be involved in the promoting action of extradural extravascular protein leakage (Regiona.l Anesth. (1996) 21, 219-225).
  • 5-HT 1D, 5- HT 2B and 5-HT 7 receptors have been described to be present in dural blood vessels (FEBS Lett. (1995) 370 , 215-221) 0
  • Patent Document 1 U.S. Patent No. 6 4 4 0 9 8 8 Pat
  • Patent Document 2 U.S. Patent No. 6 4 4 0 9 8 8 Pat
  • Patent Document 2 U.S. Patent No. 6 4 4 0 9 8 8 Pat
  • Patent Document 2 U.S. Patent No. 6 4 4 0 9 8 8 Pat
  • Patent Document 2 U.S. Patent No. 6 4 4 0 9 8 8 Pat
  • Patent Document 2 U.S. 6 4 4 4 0 9 8 8 Pat
  • Patent Document 2 Patent Document 2
  • Patent Document 2 for the treatment of a compound having an affinity for 5 ⁇ ⁇ 6 ⁇ Pi 5- ⁇ 7 receptor variety of central diseases including migraine It is described as being effective.
  • One example compounds shows a 5- ⁇ 6, 5- ⁇ 7 ⁇ Pi 5- ⁇ affinity 2 ⁇ receptor (page 20).
  • the specification does not specifically disclose the effect of the compound of the present application on migraine prophylaxis.
  • '' Non-Patent Document 1 :
  • Non-Patent Document 3 (Non-Patent Document 3)
  • Non-Patent Document 4 (Non-Patent Document 4)
  • Patent Document 1 U.S. Pat.No. 6,440,988
  • Patent Document 2 WO 03/000252 pamphlet Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on the relationship between antagonists of the 5-HT receptor subtype and the prophylactic effect of migraine, and as a result, among the broad subtypes, 5-HT 2B receptor and 5- HT 7 receptors are important, indeed when using their selective antagonist compound simultaneously, to exhibit enhanced effects of significant activity compared to when used alone, and further, selective
  • the present inventors have found that the same effect can be confirmed by using a compound having both 5-HT 2B receptor and 5-HT? Receptor inhibitory action, and completed the present invention. That is, the present invention relates to a migraine prophylactic agent comprising a selective 5-HT 2B and 5-HT 7 receptor dual antagonist as an active ingredient. Since the migraine prophylactic agent of the present invention has a weak antagonistic action on receptors other than the 5-HT 2B and 5-HT 7 receptors, side effects caused by these are small.
  • a selective 5-HT 2B and 5-HT 7 receptor dual antagonist comprises: a) a 5-HT 2B receptor having a selective binding affinity for a 5-HT 2B receptor as a first component;
  • the migraine prophylaxis which comprises an HT 2B receptor antagonist compound and b) a 5-HT 7 receptor antagonist compound having selective binding affinity for 5-HT 7 receptor as a second component.
  • Drugs and (2) Selective 5-HT 2B and 5-HT 7 receptor dual antagonists have selective binding affinity for both 5-HT 2B and 5-HT 7 receptors
  • the present invention relates to the migraine prophylactic agent, which comprises a 5-HT 2B and a 5-HT 7 receptor dual antagonist compound.
  • a combination comprising a preparation containing a 5-HT 7 receptor antagonist compound having selective binding affinity for a receptor as an active ingredient, wherein the first and second preparations are simultaneously or separately administered.
  • migraine prophylactic combinations are simultaneously or separately administered.
  • the present invention includes the following embodiments.
  • the 5-HT 2B selective receptor antagonist compound as an active ingredient preparation and 5-HT 7 selective receptor antagonist compound combination consisting formulation comprising as an active ingredient, is administered to a patient simultaneously or separately
  • a method for preventing migraine comprising:
  • FIG. 1 is a graph showing the results of measuring the amount of protein leaked when RS-127445 was administered in a guinea pig migraine model according to the test method (4). Statistical test was performed by Dunnett's method. * Indicates 5% significance level and ** indicates 1%.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of measuring the amount of protein leakage upon administration of SB-269970 in the guinea pig migraine model of the test method (4). Statistical tests were performed by the Dunnett's method, and ** indicates a significance level of 1%.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of measuring the amount of protein leakage during simultaneous administration of RS-127445 and SB-269970 in the guinea pig migraine model of the test method (4). Statistical test was performed by T test. * Indicates 5% significance level.
  • FIG. 4 is a graph showing the results of measuring the amount of protein leaked during administration of the compound of Example 3 in the guinea pig migraine model of the test method (4). Statistical test was performed by T test. * Indicates 5% significance level. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • migraine prophylactic agent refers to a drug or a pharmaceutical composition prescribed for patients who are diagnosed with migraine and who regularly develop migraine. It is administered before the onset to reduce it.
  • “Antagonist” refers to an agent that acts antagonistically on an agonist to reduce its effect.
  • the “5-HT 2B and 5-HT? Receptor dual antagonist” refers to a 5-HT 2B and 5-HT 7 receptor which act antagonistically with serotonin as an agonist.
  • a drug that simultaneously attenuates the effects mediated by both which means a compound containing a compound that has both antagonistic activity as an active ingredient, and a compound that has 5-HT 2B receptor antagonistic activity and 5-HT 7 receptor antagonistic activity And a mixture comprising both compounds as active ingredients.
  • Binding affinity refers to the ability to bind to a part of the receptor, and this evaluation is based on the Ki value calculated by an in vitro receptor binding test, as shown in the test example below. performed by comparing child the IC 5 o values at the receptor binding studies were performed in ⁇ Ji conditions by. Incidentally, in binding assays for receptor, if it can not calculate the IC 5 o values not show sufficient inhibitory effect at a certain concentration may be regarded an IC 50 value of the compound with the density higher.
  • the ⁇ 5- ⁇ 2 ⁇ receptor antagonist compound ", the" 5-HT 7 receptor antagonist compound “and the” dual antagonist compound of 5-HT 2B and 5-HT 7 receptor " It is an antagonistic compound having a Ki value indicating the binding affinity to a receptor of 1 M or less, more preferably 0.5 ⁇ M or less, further preferably 0.1 / iM or less, and particularly preferably 0.05 M or less.
  • a binding affinity for a receptor that is "selective" relative to another receptor means that the binding affinity for the receptor is greater than the binding affinity for the other receptor. It means high.
  • “selective” refers to a case where the Ki value or IC 50 value indicating the binding affinity to the receptor is 1/10 or less as compared with the value for “other receptors”. More preferably, this value is 1/50 or less, further preferably 1/100 or less, still more preferably 1/500 or less, and particularly preferably 1/1000 or less.
  • a specific “5-HT 2B receptor antagonistic compound having selective binding affinity for 5-HT 2B receptor (hereinafter abbreviated as“ 5-HT 2B selective antagonistic compound ”)” is ⁇ a selective compound against Micromax chi and D 2 receptors, preferably have D 2, 5- HT 1A, 5 -HT, 5-HT 3, 5-HT 4, 5-HT 6 and 5- the HT 7 receptor, have M had more preferably Wahi D 2, 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 2A, 5-HT 2c, 5-HT 3, 5-HT 4, 5-HT 6 and a selective compound against 5-HT 7 receptor.
  • 5-HT 2B selective antagonistic compound ⁇ a selective compound against Micromax chi and D 2 receptors, preferably have D 2, 5- HT 1A, 5 -HT, 5-HT 3, 5-HT 4, 5-HT 6 and 5- the HT 7 receptor, have M had more preferably Wahi D 2, 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 2A, 5-HT 2c, 5-HT 3, 5-HT 4, 5-HT 6 and a selective compound against 5-HT
  • 5-HT 7 receptor antagonistic compound having selective binding affinity for 5-HT 7 receptor includes 0 ⁇ , Mi and 13 a selective compounds for two receptors, preferably a have M have D 2, 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 2B, 5-HT 3, 5-HT 4 and 5-HT 6 receptor, have more preferably ⁇ ⁇ D 2, 5-HT 1A, 5- HT 1B, 5-HT 2A, 5-HT 2B, 5-HT 2c, 5-HT 3, 5-HT 4 and 5 a selective compound against -HT 6 receptor.
  • 5-HT 2B and 5-HT 7 both to the double antagonist compound of 5-HT 2B and 5-HT 7 receptor having a selective binding affinity for the receptor (hereinafter, 5-HT 2B and 5- the HT 7 abbreviated as selective dual antagonist compound) ", 0 ⁇ , Ri selective compounds der against M and D 2 receptors, have preferably have M D 2, 5-HT 1A, 5 -HT 1B , 5-HT 3 , 5-HT 4 and 5-HT 6 receptors, more preferably M D 2 , 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 2A , 5-HT 2c , 5-HT 3 , 5-HT 4 and 5-HT 6 receptors.
  • the "selective 5-HT 2B ⁇ Pi 5-HT 7 receptor dual antagonist" is not shed ⁇ Pi D 2 receptors of the present invention, have preferably Wahi have M D 2, 5- HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 3, 5-HT 4 ⁇ Pi 5-HT 6 receptor, have more preferably. have shed M D 2, 5-HT 1A , 5-HT, 5- HT 2A for 5-HT 2c, 5-HT 3, 5-HT 4 and 5-HT 6 receptor, binding affinity for the 5-HT 2B and 5-HT 7 receptor (Ki value or an IC 50 value) force Less than 1/10, more preferably less than 1/50, even more preferably less than 1/100, even more preferably
  • a combination of a 5-HT 2B selective antagonistic compound and a 5-HT 7 selective antagonistic compound or “5-HT 2B and 5-HT 7 5-HT 2B and 5-HT 7 receptor dual antagonists comprising a selective dual antagonist compound as an active ingredient. "
  • the “5-HT 2B selective antagonistic compound”, “5-HT 7 selective antagonistic compound”, and “5-HT 2B and 5-HT 7 selective dual antagonistic compound” in the present invention are described in Reference Examples below. In such a way It is a compound that can be easily found by screening receptor affinity for a large amount of compounds. In such an evaluation, the HTS (High Throughput Screening) method is used as a conventional and efficient means.
  • test compounds that can be used for screening a newly synthesized compound, a commercially available product, or a known compound whose various activities registered in a chemical library are unknown, and a compound group obtained by combinatorial chemistry technology Can be used.
  • culture supernatants of microorganisms, natural components derived from plants and marine organisms, and animal tissue extracts can also be used.
  • compounds obtained by chemically modifying the compounds found in the screening can also be used.
  • the “5-HT 2B selective antagonistic compound” in the present invention can be found, for example, by performing the receptor affinity screening method described in Reference Examples 1 and 3 below, or a method similar thereto. .
  • Specific compounds for example, a known 5-HT 2B selective antagonistic compound, RS- 127445 (British Journal of Pharmacology (1999) 127, 1075-1082), LY-266097 (J. Serotonin Res. ( 1996) 3, 131), SB-200646 (J. Med.Chem. (1993) 36, 1104), SB-204741 (J. Med.Chem. (1995) 38, 855), SB-206553 (J. Med) Chem. (1996) 39, 2773), SB-221284 (9th RSC-SCI Medicinal Chemistry
  • 5-HT 7 selective antagonist compound in the present invention can be found, for example, by performing the receptor affinity screening method described in Reference Examples 2 and 3 below, or a method similar thereto. .
  • 5-HT 7 DR-4004 is a selective antagonist compound (J. Med. Chem. (1999 ) 42, 533), SB- 269970 (J. Med. Chem. (2000) 43, 342-345), SB-691673 (Bioorg.Med.Cem. (2003) 13, 1055-1058), aminotriazole derivative (Bioorg.Med.Chem. (2004) 14, 4245-4248) , Aminotetralin derivative (J.Med.Cem. (2004) 47, 3927-3930), aminochroman derivative (J.Med.Chem. (2004) 47, 3927-3930), 11-phenylapomorphine Derivatives (J.Med.Chem. (2001) 44, 1337-1340) and the like are not limited as long as they are compounds that are selective for the 5-HT 7 receptor.
  • the “5-HT 2B and 5-HT 7 selective dual antagonist compound” in the present invention can be found by sequentially performing the receptor affinity screening method described in Reference Examples 1 to 3 below.
  • specific compounds include a compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof.
  • R 1 and R 2 the same or different, -R °, lower alkenyl, lower alkyl, halogen, -OH, -0-R °, -O-CO-R 0 , -NH 2 , -NR 6- R °, -CN, -N0 2, -CHO, - CONH 2, -CO-NR 6 -R. , -C0 2 H, -C0 2 -R . , -CO-R. , -NR 6 -CO-R. , -NR 6 -CO 2 -R 0, - 0-CO-NR 6 -R.
  • Same Moshigu is different from each other, -OH, -0-C 1-4 alkyl, -NH 2, -NR 6 -C 1-4 1 or more substituents selected from the group consisting ⁇ alkyl and halogen Lower alkyl optionally substituted with:
  • R 6 same or different, lower alkyl or H;
  • R 00 same or different, lower alkylene
  • n 0, 1 or 2;
  • R 3 -H or
  • R 4 and R 5 the same or different from each other, -H, -E °, forming a -C0 2 -R G, -CO-R °, or R 4 ⁇ beauty R 5 guard body and turned by a bivalent radical
  • lower means a straight-chain or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C 1-6 ) unless otherwise specified.
  • “lower alkyl” is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropynole, butyl, isobutynole, or tert-butyl.
  • the “lower alkenyl” is a C 2-6 alkenyl group, preferably a vinyl, aryl, toppropyl, isopropenyl, tobutenyl, 2-butenyl and 3_butenyl group.
  • the “lower alkynyl” is an alkyl group of C 2-6 , and is preferably ethyninole, 1-propynyl, 2-propyl, 1-butyl-nore, 2-butynyl, 3-butynyl or 3-butynyl. This is a methyl-2-propynyl group.
  • the “lower alkylene” is preferably a straight-chain alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene or tetramethylene, or a branched alkylene such as methylmethylene. Methylene, ethylene and trimethylene are particularly preferred.
  • Halogen refers to F, Cl, Br or I.
  • the “cycloalkyl” is a C 3-10 cycloalkyl group which may have a bridge, and is preferably a cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl group.
  • the “nitrogen-containing saturated heterocycle” a 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic ring containing one N atom and further containing one hetero atom consisting of N, S and ⁇ And a heterocyclic ring, preferably a pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepaninole, morpholininole, thiomonoreolinyl and tetrahydropyridyl group.
  • the oxygen-containing saturated heterocycle j is a 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle containing one O atom and optionally containing one N atom, and is preferable. More specifically, they are tetrahydrofuranyl, tetrahydrobilanyl, dihydrobilanyl and morpholinyl groups.
  • lower alkyl optionally substituted with halogen refers to lower alkyl substituted with one or more halogens in addition to the lower alkyl described above, and preferably 1 to 5 F C 1-2 alkyl having alkyl group, more preferably fluoromethyl, difluoromethinole and trifluoromethyl.
  • the salt of the compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention is a pharmaceutically acceptable salt, and specifically, a salt such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or the like.
  • Organic acids such as mechanic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, etc.
  • acid addition salts with an acid sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, etc. Examples thereof include inorganic bases containing metals, salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, orditin, and ammonium salts.
  • the compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention may have a geometric isomer or a tautomer.
  • a geometric isomer or a tautomer for example, among the compounds represented by the formula (I), the following tautomers exist in the compound where R 3 is —H.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention includes one of such tautomers or a mixture thereof.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention includes a mixture of these optical isomers and an isolated one.
  • N-oxide may be formed, and these N-oxides are also included.
  • various hydrates, solvates and polymorphic substances are included.
  • the compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention has a formula
  • 5-HT 2B selective antagonistic compound and 5-HT 7 selective antagonistic compounds can be prepared by referring to the following literature.
  • the compound represented by the formula (I) can be produced by the following production method.
  • L 1 represents —OH or —0-lower alkyl, or a leaving group such as halogen, —0-methanesulfonyl, or —0-P-toluenesulfonyl.
  • compound (I) can be produced by subjecting a compound represented by (1), which is a carboxylic acid or a reactive derivative thereof, and an amine derivative (2) to an amidation reaction.
  • the reaction may be carried out in accordance with a standard method of amidation. For example, the reaction can be carried out by referring to the method described in Chemistry IV of Protein Chemistry, Vol. '
  • the compound (lb) in which —CR3 ⁇ 4 8 — is represented by —CH (OH) — is produced by subjecting the compound (la) of the present invention, in which the site is a carbonyl group, to a reduction reaction. That power S can.
  • the original reaction can be carried out, for example, by referring to the method described in “Comprehensive Organic Transformat ions” (1989, VCH Publishers, In).
  • the compound thus produced can be isolated or purified as it is or by subjecting it to salt formation by a conventional method. Isolation and purification include extraction, concentration, distillation, crystallization, It is performed by applying ordinary chemical operations such as filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • optical isomers can be isolated by a conventional method utilizing the difference in physicochemical properties between the isomers.
  • optical isomers can be separated and purified by a method such as separation of racemates into diastereomeric salts with optically active organic acids (tartaric acid, etc.) followed by fractional recrystallization, or column chromatography using chiral packing materials. can do.
  • the optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active compound as a raw material.
  • the diastereomeric mixture can be separated by fractional crystallization or chromatography.
  • the “combination” means a formulation in which each component is independent and can be used in combination therapy, and each of them is combined. It may be packaged (eg, in the form of a kit or the like) or sold separately for combined administration.
  • “simultaneously” means that the first formulation and the second formulation are administered together, and “separately” means that the first formulation and the second formulation are the same or different by the same or different administration routes. It means separate administration with different dosing frequency or dosing interval.
  • they are administered simultaneously or separately under administration conditions such as formulation, administration route, administration frequency, etc., which are suitable for each formulation, taking into account the bioavailability and stability of each formulation.
  • the durations of the active ingredients of the first preparation and the second preparation are almost the same, it is preferable to administer them simultaneously or within one hour before and after. When administered simultaneously, they may be separately formulated and used in combination with a diluent at the time of use.
  • the kit includes a second formulation containing a first formulation and 5-HT 7 selective antagonistic compounds containing 5-HT 2B selective antagonistic compound, tailored to each of the timing of administration of such placebo agent optionally administered Packaging that may contain additional formulations or labeling components to facilitate
  • a migraine prophylactic agent comprising the selective 5-HT 2B and 5-HT 7 receptor dual antagonist of the present invention as an active ingredient, and the first or second preparation comprising the combination of the present invention can be prepared by a commonly used method using pharmaceutical carriers, excipients and the like usually used in the art.
  • oral administration tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections such as intravenous and intramuscular injections, Any form of parenteral administration such as ointments, plasters, creams, jellies, cataplasms, sprays, lotions, eye drops, external preparations such as eye ointments, suppositories, inhalants, etc. Good. '
  • the solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredient (s) and at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolide And magnesium metasilicate aluminate.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, and a solubilizing agent, according to a conventional method.
  • Tablets or pills may be coated with sugar coating or a gastric or enteric coating, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc. and commonly used inert solvents such as purified water, ethanol Etc. can be used.
  • the composition may contain, in addition to the inert solvent, auxiliaries such as solubilizing agents, wetting agents, and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solvents include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol,
  • Sorbate 80 (local name). Such compositions may further comprise a tonicity agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, and a solubilizing agent. These are sterilized by, for example, filtration through a pacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. In addition, these can be used by preparing a sterile solid composition, dissolving and suspending in sterile water or a sterile injection solvent before use.
  • the prophylactic agent for migraine of the present invention is usually administered prophylactically before the onset of migraine. Therefore, it is preferable to take the drug continuously while the onset frequency is high.
  • the migraine prophylactic agent of the present invention comprises a first component “5-HT 2B selective antagonist compound” and a second component “5-HT 7 selective antagonist”.
  • an antagonist comprising a "compound” the compounding amount of each compound is appropriately determined according to the individual symptoms of the patient within the range of clinically effective amounts when each is prescribed as a single agent.
  • migraine prophylactic agent is an antagonist which comprises the 5-HT 2B and 5-HT 7 selective dual antagonistic compounds
  • the daily dose is usually oral When administered, about 0.001 to 5 Omg / kg, preferably 0.01 to 30 mg / kg, more preferably 0.05 to 1 Omg / kg per body weight per day when administered intravenously
  • An appropriate amount is about 0.0001 to 10 mg / kg, preferably 0.001 to 1.0 mg / kg of body weight, which is administered once or more than once a day.
  • the dose is determined as appropriate for each individual case, taking into account symptoms, age, sex, and the like.
  • the dose of the compound as the active ingredient in the first preparation or the second preparation constituting the combination of the present invention should be within the range of the clinically effective amount when formulated as a single agent. Is appropriately determined according to the conditions.
  • Methyl 9-hydroxy-9-methyl-9H-fluorene-2-carboxylate is reacted with sodium hydride and methoxymethyl chloride in DMF at room temperature to give methyl 9-methoxymethinole-9- Methyl-9H-fluorene-2-carboxylate was obtained.
  • Methyl 8-bromomethinole-9-oxo-9H-fluorene-2-carboxylate is reacted with dimethylamine (2M in methanol) and potassium carbonate in THF at room temperature to give methyl 8-dimethylamino-methyl. 9-oxo-9H-fluorene-2- The carboxylate was obtained. FAB-MS: 296 (M + H) +.
  • Methyl 9-oxo-9H-fluorene-2-carboxylate is reacted with sodium borohydride in methanol at room temperature to reduce the carbonyl group.
  • Methyl 9-fluoro-9H-fluorene-2-carboxylate was obtained by reacting dimethylaminosulfur with methylene chloride at room temperature.
  • Propyl 9-oxo-9H-fluorene-2-carboxylate and ethylene glycol Propyl spiro [1,3-dioxolane-2,9'-fluorene is obtained by reacting P-toluenesulfonic acid in benzene under heating. ] -2, -Carboxylate was obtained. FAB-MS: 311 (M + H) + .
  • Spiro [cyclopentane-1,9, -fluorene] is obtained by reacting an ethanol solution of spiro [cyclopentane-1,9'-fluorene] -2, -carbonitrile with 8M aqueous potassium hydroxide solution under heating. -2, -Carboxylic acid was obtained.
  • 9H-Fluorene-9,9 Dimethylmethylene dimethanesulfonate and sodium iodide are reacted under heat in hexamethylphosphoric triamide to give 9,9-bis (odomethinole) -9H-fluorene. Obtained. This was treated with zinc in ethanol and heated to give spiro [propane-1,9'-fluorene] (EI-MS: 192 (M) +). Thereafter, spiro [cyclopropane-1,9, -fluorene] -2, -carboxylic acid was produced in the same manner as in Production Reference Examples 14-c to 14-e. ESI-MS: 235 (M-H)-.
  • Ethyl 9,9-bis [2- (benzyloxy) ethyl] -9H-fluorene-2-hexylboxylate and palladium carbon are reacted at room temperature in methanol in a hydrogen gas atmosphere to obtain ethyl 9,9-bis -Bis (2-hydroxyxenotin) -9H-fluorene-2-carboxylate was obtained (FAB-MS: 327 (M + H) + ).
  • the obtained compound and methylamine (40% methanol solution) are reacted in the presence of carbon dioxide lime.
  • this compound is By reacting thorium, sodium dihydrogen phosphate and 2-methyl-2-butene in a mixed solvent of tert-butanol-acetonitrile-water at room temperature, 5-fluoro-2,, 3,5,6 , -Tetrahydrospiro [fluorene-9,4, -biran] -2-carboxylic acid was obtained.
  • the residue was added with chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate to remove insolubles, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by column chromatography (Shigelgel 60, methanol / chloroform). 270 mg of the obtained compound was dissolved in 10 ml of ethanol, 2 ml of a 4 M hydrogen chloride-ethyl acetate solution was added, and the mixture was stirred at 40 ° C overnight.
  • Guanidine hydrochloride 1 To a solution of 38 g of DMF in 8 ml, 2.99 ml of a methanol solution of sodium methoxide (28 ° /.) was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. To this solution was added a solution of 350 mg of ethyl 6-methyl-9-oxo-9H-fluorene-2-carboxylate in 4 ml of DMF, followed by stirring at 100 ° C. for 3 hours.
  • the compounds of Production Examples 10 to 110 were produced in the same manner as in the above Production Examples. Their structural formulas and physical properties are shown in Tables 7 to 18 below.
  • the compounds of Table 19 and Table 20 described below are substantially the same as the methods described in the above Production Examples and Production Reference Examples, or by applying a slight modification obvious to those skilled in the art from those methods. It can be easily manufactured.
  • Production example 60a and 60b Column used: CHIRALPAK OJ, mobile phase: ethanol / getylamine.
  • 2-Amino-4- (4-fluoronaphth-1-yl) -6-isopropylpyrimidine (hereinafter abbreviated as RS-127445) was prepared by the method described in WO 97/44326, and (R) -3- (2- (2- (4-methylbiperidine-1-yl) ethyl) pyrrolidine-1-sulfonole) phenenole
  • SB-269970 (Hereinafter abbreviated as SB-269970) were produced by the method described in International Publication No. WO 97/48681.
  • a compound in which “*” is added to a substituent in the table indicates that the compound is one of the optical isomers obtained by separating the optical isomers based on the asymmetry of the carbon to which the substituent is bonded.
  • the following symbols shown in the table indicate the analysis conditions by high performance liquid chromatography.
  • Table 1 Table 1
  • migraine prophylactic agent of the present invention will be described by way of examples.
  • the test results of receptor affinity are shown in Reference Examples.
  • Human 5-HT 2B receptor-expressing cells were prepared according to the literature (FEBS Letters (1994) 342, 85-90).
  • HEK293-ENBA cells were used as the transfected cells. .
  • the cultured human 5-HT 2B receptor-expressing HEK293-EBNA cells were washed with PBS (-). The cells were peeled off with a scraper in the presence of PBS (-), and the cells were collected by centrifugation (1,000 rpm, 10 min, 4 ° C). Homogenized with Polytron (PTA 10-TS) in the presence of 5 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer, and centrifuged (40,000 X g, 10 min, 4 ° C). The cells were suspended with a homogenizer in the presence of a 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer. After centrifugation (40,000 X g, 10 min, 4 ° C), the cells were suspended in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) and stored at -80 ° C.
  • the compound of Production Example 3 showed a Ki value of 1.8 nM.
  • the compounds of Production Examples 4, 7, 8, 34, 38, 56, 56a, 56b, 59, 60, 60a, 60b, 63, 71, 72, 77, 78a, 78b, 85, and 87 had a concentration of 0.1 to 350 nM. Ki values are shown.
  • Human 5-HT 7 receptor-expressing cells were prepared according to the literature (J. Biol. Chem. (1993) 268, 31, 23422-23426, Br. J. Phaemacol. (1997) 122, 126-132). CHO cells were used for the transfected cells.
  • the cultured human 5-HT 7 receptor-expressing CHO cells were washed with PBS (-). The cells were peeled off with a scraper in the presence of PBS (-), and the cells were collected by centrifugation (1,000 rpm, 10 min, 4 ° C). The mixture was homogenized with Polytron (PTA 10-TS) in the presence of 5 mM Tris-HCl (H7.4) buffer, and centrifuged (40,000 g, 10 min, 4 ° C). The cells were suspended with a homogenizer in the presence of a 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer. Perform centrifugation (40,000 X g, 10 min, 4 ° C), suspended in 50 mM Tris-HCl (pH 7 .4), - and stored at 8 0 ° C.
  • the compound of Production Example 3 showed a Ki value of 17.6 nM.
  • the compounds of Production Examples 4, 8, 34, 38, 56, 56a, 56b, 59, 60, 60a, 60b, 63, 71, 72, 77, 78a, 78b, 85, and ⁇ 87 have 0.4 to 310 nM. Ki value of
  • 5-HT 1A of the compound of Example 3 5-HT 1B, 5 -HT 2A, 5-HT 2C, 5-HT 3, 5-HT to the 4, 5-HT 6, a I h and D 2 receptors
  • the affinity of is determined by a known method (Journal of Neurochemistry).
  • the IC 50 values of this compound are 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 2A , 5-HT 2c , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 6 , all respective receptors 13 2 was 1 or more.
  • 5-HT 2B and 5-HT 7 receptor selectivity for shed have M i ⁇ Pi 13 2 receptor of the compounds were more than 100 times.
  • RS-127445 (2-Amino-4- (4-fluoronaphth-l-yl) -6-isopropylpyrimidine) and SB-269970 ((R) -3- (2- ( The affinity of 2- (4-methylpiperidin-l-yl) ethyl) pyrrolidine-l-sulfonyl) phenol) for each receptor is known, and for RS-127445, for example, British Journal of Pharmacology (1999) 127, From 1075-1082, the pKi of the compound at the 5-HT 2B receptor is 9.5, and 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 2A , 5-HT 2c , 5-HT 3 , and 5-HT It has been reported that 5-HT 2B receptors are more than 1000-fold selective for 6 , 5-HT 7 , and D 2 receptors.
  • the pKi of the compound at the 5-HT 2B receptor is 8.9, and 5-HT 1A , 5 -HT 1B, 5-HT 2A, 5-HT 2B, 5-HT 2C 5-HT 4, 5-HT 6, a!, 5-HT 7 receptor selective or 250 times the ⁇ D 2 receptors, etc. Is reported to be relevant.
  • 5-HT involves inflammatory proteins leaking from dural blood vessels in migraine development.
  • This test system evaluates the migraine prophylactic effect by measuring the amount of this leaked protein in the presence of the test compound.
  • Urethane (1.5 g / kg) was intraperitoneally administered (i.p.) to Hartley male guinea pigs (250-350 g) and anesthetized.
  • the saphenous vein was subjected to a simple force application, and fluorescent protein (FITC-BSA) 50 mg / kg was intravenously administered (i.v.), and 5 minutes later, physiological saline or 5-HT 1 M was intravenously administered. After 15 minutes, the blood was perfused with physiological saline to wash out the blood.
  • the compounds of RS-127445, SB-269970 and Example 3 were administered intraperitoneally, and the other examples were administered orally 30 minutes before administration of the fluorescent protein.
  • the skull was removed, the dura was removed, and the cells were incubated at 37 ° C for 16 hours in an eppen tube in the presence of physiological saline at pH II. After centrifugation, the supernatant was dispensed to the plate. The fluorescence intensity was measured using a fluorescence plate reader (excitation wavelength: 485 nm, absorption wavelength: 530 nm). The dura weight was weighed and the fluorescence intensity per mg dura protein was calculated.
  • Figures 1 to 4 show the values of the fluorescence intensity measured when each compound was administered and when it was not administered.
  • the horizontal axis indicates the dose of the compound
  • the vertical axis indicates the fluorescence intensity per lmg of dural blood vessels.
  • the control indicates the fluorescence intensity when 5-HT is not added, that is, the reference value.
  • RS-127445 is a 5-HT 2B selective antagonistic compound but showed dark small effect of protein level demonstrations at 3 mg / kg, increased the 10 mg / kg dose of from 3 mg / kg There was no reduction to the standard value.
  • a 5-HT 7 selective antagonist As shown in Fig. 2, SB-269970, a 5-HT 7 selective antagonist, also showed an effect from 10 mg / kg, but even if the dose was increased to 30 mg / kg, the amount of leaked protein was reduced. There was no lowering to the standard value.
  • the migraine prophylactic agent of the present invention can completely suppress the leakage of inflammatory proteins by having both 5-HT 2B receptor antagonism and 5-HT 7 receptor antagonism.
  • the migraine prophylactic agent of the present invention may be able to effectively suppress the onset of migraine, and has an excellent migraine prophylactic effect as compared with one of the selective receptor antagonists. I understand. Industrial applicability.
  • the migraine preventive agent of the present invention exerts an excellent migraine preventive effect by simultaneously inhibiting the functions of 5-HT 2B and 5-HT 7 receptors, and has been reported in existing drugs. It is useful as a highly safe and safe migraine prophylactic agent because it reduces side effects caused by receptor antagonists other than 5-HT 2B and 5-HT 7 receptors. .

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Description

明 細 書
片頭痛予防薬 技術分野
本発明は片頭痛の予防薬として有用な医薬組成物に関する。
背景技術
片頭痛は周期的に起こる拍動性の頭痛であり、 頭の片側又は両側に強い痛みが 発生し数時間から 3日間程度持続する疾患である。 この片頭痛は次のような発症 機序で病態が進行することが示唆されている。 まず、 5-HT (セロトニン） 等の 神経伝達物質の作用により硬膜血管がいったん収縮した後、 再び拡張が起こり、 この際 CGRP等の血管作動性ペプチドや血漿蛋白を放出して炎症が進行し、 頭 痛への発症と繋がる。 '
片頭痛を標的とした医薬は、 予防薬と治療薬に二分される。 前者は発症前に予 防的に連投することで、 発作頻度を減らすことが目的であり、 後者は発作発現後 に服用し痛みを抑えることが目的である。 特に予防薬としては、 ロメリジン、 フ ルナリジン等の C a拮抗剤、 ピゾヂフェン、 メチセルジド等のセロト二ン拮抗剤、 プロプラノロール等の 遮断薬等が一部の国で臨床に用いられているが、 いずれ も多くの副作用が報告されており、 十分な臨床効果が得られていない。
上記の予防薬の中のセロトニン拮抗剤であるピゾチフェンに関しては、 有効性 が他剤と比較して高いものの、 有効投与量で疲労感、 眠気、 めまい、 体重増加な どの副作用が見られることが問題となっている (J. Neurol. (1991) 238, S45-S52)。 当該化合物は、 5-HT受容体サブタイプいずれに対しても親和性を有し、 かつ a ！、 1^^及ぴ D 2等の様々な受容体に対しても親和性が高いことが知られている。
5-HTはモノアミン神経伝達物質であり、 5-HT受容体を介して様々な生理的作 用を発現する。 5-HT受容体は 5-HTiから 5-HT7の 7つのフアミリーに分類され、 特に 5-HT2受容体は 5-HT2A、 5-HT2B及び 5-HT2Cの三種類のサブタイプが知られ ている (Pharmacol. Rev. (1994) 46, 157-203)。 片頭痛の発症についてはこの 5-HTが 深く関わっていることが示唆されている (Headache (1994) 34, 408-417)。 さらに、 5-HT受容体拮抗作用を有する薬剤が片頭痛の予防に有効である事が報告されて いる（Prog. Drug. Res. (1998) 51, 219-244)。
近年 5-HT受容体サブタイプの薬理学的研究が進められてきた。 例えば、 5- HT2B受容体アンタゴニストはモルモット mCPP誘発硬膜血管外蛋白漏出を抑制 すること（Cephalalgia (2003) 23， 117-123)が、 また、 血管平滑筋上に局在する 5- HT2B受容体は NO遊離を引き起こし、 NOは三叉神経からの CGRPやサブスタ ンス P等の神経ペプチドの遊離を促進すること（J. Biol. Chem. (2000) 275, 9324- 9331、 Circ. Res. (1992) 70, 1313-1319)が報告されている。 更に、 5-HT2B受容体に 選択的な結合親和性を有する化合物 （RS-127445) を用いた動物モデルの試験で、 片頭痛の予防作用を示唆する結果が得られている （D. W. Bonhaus 著， Clustar Headache and Related Conditions, 9卷 (英国) Oxford University Press (1999), 278-286) 0
また、 5-HT7受容体は三叉神経に存在し (Neurosci. Lett. (2001) 302, 9-12)、 脳 血管平滑筋において 5-HT による血管拡張に関与している（Eur. J. Pharmacol. (2002) 439, 1-11)、 或いは硬膜血管外蛋白漏出促進作用に関与している (Regiona.l Anesth. (1996) 21, 219-225)との報告がある。
別の報告では、 5-HT1D、 5-HT2Bおよび 5-HT7受容体は硬膜血管に存在すること が記載されている （FEBS Lett. (1995) 370, 215-221) 0
既存の非選択的セロトニン拮抗剤を用いて、 セロトニン受容体サブタイプへの 親和性と片頭痛予防効果の関係が研究されている。 例えば、 片頭痛の予防効果は、 5-HT2B及び 5-HT2C受容体への親和性と相関することが報告されている （非特許 文献 2 ) 。 また、 5-HT1A〜5-HT7の' 8種類のサブタイプの中では 5-HT7との相関 が高いことが （非特許文献 3 ) 、 5-HT2B、 5-HT2C及ぴ 5-HT7の 3種類のサブタイ プの中では、 5-HT7との相関が高いことが （非特許文献 4 ) 報告されている。 し かしながら、 これらの報告に用いられている試験化合物は他の受容体に対しても 作用を有する非選択的な拮抗化合物であるため、 片頭痛予防に関与するサブタイ プを明確に特定するには至っていない。
一方、 米国特許第 6 4 4 0 9 8 8号明細書 （特許文献 1 ) には、 5_HT2B受容 体選択的な拮抗化合物及び 5-HT7受容体選択的な拮抗化合物を併用して、 ある いは両作用を併有する化合物を用いて、 尿失禁を治療する方法に係る特許が公開 されている。 しかしながら当該特許には片頭痛に関する開示はない。 また、 国際 公開第 03/000252号パンフレット （特許文献 2) には、 5·ΗΤ6及ぴ 5- ΗΤ7受容体に親和性のある化合物が片頭痛を含めた多種の中枢性疾患の治療に 有効であることが記載されている。 一つの実施例化合物は 5-ΗΤ6、 5-ΗΤ7及ぴ 5-ΗΤ2Β受容体に親和性を示している （20 頁）。 しかしながら、 当該明細書には、 片頭痛予防に関する当該出願化合物の効果について具体的な開示はない。 ' (非特許文献 1 ) :
D ' W 'ボーンハウス著 （D. W. Bonhaus) , 「クラスター 'へッデイク ·ァ ンド · リレイテッド ' コンディションズ （Clustar Headache and Related Conditions) 」， 第 9卷， （英国）， オックスフォード .ユニバーシティー .プレ ス （Oxford University Press) , 1 999年， p. 278-286
(非特許文献 2 )
カリン 'シュムック （Karin Schmuck)， 他 4名， 「ョ一口ビアン 'ジャーナ ノレ ·ォプ ·ニューロサイエンス (Europian Journal of NeuroscienceJ 」， (オラン ダ）， 1 996年， 第 8卷， p. 959 - 967
(非特許文献 3)
ホセ · A ·テロン （JoseA. Terron) , 「プロシーディングス ·ォブ 'ザ . ゥェ スタン ' ファーマコ口ジカノレ' ソサエティ一 (Proceedings of the Western
Pharmacological Society) 」， （米国） 1 998年， 第 41巻， p. 247- 251
(非特許文献 4)
ホセ · A .テロン （JoseA. Terron) , 「ョ一口ビアン ·ジャーナル ·ォプ ·フ ァーマコロシ一 (European Journal of Pharmacology) 」， (才フンダ)， 200 2年， 第 439卷， p. 1 _ 1 1
(特許文献 1 ) 米国特許第 6440988号明細書
(特許文献 2 ) 国際公開第 03ノ 000252号パンフレット 発明の開示
本発明者等は、 5-HT受容体サブタイプの拮抗剤と片頭痛の予防効果との関係 にっき鋭意検討した結果、 広範なサブタイプの中でも特に 5-HT2B受容体及び 5- HT7受容体が重要であること、 実際にそれらの選択的拮抗化合物を同時に使用し た場合に、 単独で用いた場合と比較して大幅な活性の増強効果を示すこと、 更に、 選択的な 5-HT2B受容体及び 5-HT?受容体阻害作用を併有する化合物を用レ、ても 同様の効果が確認できること、 を知見して本発明を完成させた。 即ち、 本発明は、 選択的な 5-HT2B及び 5-HT7受容体二重拮抗剤を有効成分とする片頭痛予防薬に 関する。 本発明の片頭痛予防薬は、 5-HT2B及び 5-HT7受容体以外の受容体拮抗作 用が弱いことから、 これらに起因する副作用が少なレ、。
更に詳しくは、 （1 ) 選択的な 5-HT2B及び 5-HT7受容体二重拮抗剤が、 a) 第 一成分として 5-HT2B受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT2B受容体拮抗化 合物と、 b) 第二成分として 5-HT7受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT7 受容体拮抗化合物を含有するものである、 前記片頭痛予防薬、 及び、 （2 ) 選択 的な 5-HT2B及ぴ 5-HT7受容体二重拮抗剤が、 5-HT2B及び 5-HT7受容体の両方に 選択的な結合親和性を有する 5-HT2B及び 5-HT7受容体二重拮抗化合物を含有す るものである、 前記片頭痛予防薬に関する。
また、 a) 第一製剤として 5-HT2B受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT2B 受容体拮抗化合物を有効成分とする製剤、 及び、 b) 第二製剤として 5-HT7受容 体に選択的な結合親和性を有する 5-HT7受容体拮抗化合物を有効成分とする製剤 からなる組合せ物であって、 該第一及び第二製剤は同時にもしくは別々に投 4さ れるものである片頭痛予防用組合せ物をも包含する,。
更に、 本発明は以下の態様をも包含する。
〔1〕 片頭痛予防薬の製造のための、 選択的な 5-HT2B及び 5-HT7受容体二重拮抗 剤の使用。
'〔 2〕 選択的な 5-HT2B及び 5-HT7受容体二重拮抗剤を有効成分とする片頭.痛予防 薬の製造のための、 「5-HT2B受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT2B受容体 拮抗化合物」 の使用。
〔 3〕 選択的な 5-HT2B及び 5-HT7受容体二重拮抗剤を有効成分とする片頭痛予防 薬の製造のための、 「5-HT7受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT7受容体拮 抗化合物」 の使用。
〔 4〕 選択的な 5-HT2B及び 5-HT?受容体二重拮抗剤の有効量を患者に投与するこ とを含む片頭痛の予防方法。
〔 5〕 5-HT2B選択的受容体拮抗化合物を有効成分とする製剤と 5-HT7選択的受容 体拮抗化合物を有効成分とする製剤からなる組み合わせ物を、 同時にもしくは 別々に患者に投与することを特徴とする片頭痛予防方法。
〔 6〕 「5-HT2B受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT2B受容体拮抗化合物」 を有効成分とする、 片頭痛予防のために 「5-HT7受容体に選択的な結合親和性を 有する 5-HT7受容体拮抗化合物」 の投与を受けている患者に対する片頭痛予防効 果増強剤。
〔7〕 「5-HT7受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT7受容体拮抗化合物」 を 有効成分とする、 片頭痛予防のために 「5-HT2B受容体に選択的な結合親和性を有 する 5-HT2B受容体拮抗化合物」 の投与を受けている患者に対する片頭痛予防効果 増強剤。
'図面の簡単な説明
図 1は、 試験方法 （4 ) のモルモッ ト片頭痛モデルにおいて、 RS-127445投与 時の蛋白漏出量を測定した結果を示すグラフである。 統計的検定はダネット法に より行い、 *は有意水準 5%、 **は 1%を示す。
図 2は、 試験方法 （4 ) のモルモッ ト片頭痛モデルにおいて、 SB-269970投与 時の蛋白漏出量を測定した結果を示すグラフである。 統計的検定はダネット法に より行い、 **は有意水準 1%を示す。
図 3は、 試験方法 （4 ) のモルモッ ト片頭痛モデルにおいて、 RS-127445及び SB-269970同時投与時の蛋白漏出量を測定した結果を示すグラフである。 統計的 検定は T検定により行い、 *は有意水準 5%を示す。
図 4は、 試験方法 （4 ) のモルモッ ト片頭痛モデルにおいて、 実施例 3の化合 物投与時の蛋白漏出量を測定した結果を示すグラフである。 統計的検定は T検 定により行い、 *は有意水準 5%を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。 本明細書中、 「片頭痛予防薬」とは、 片頭痛患者と診断され定期的に片頭痛を発 症する患者に対し処方される薬剤及び医薬組成物であり、 発症頻度若しくは痛み の程度を減少させる為に発症前に投与されるものをいう。
「拮抗剤」とは作動薬に対し拮抗的に作用してその作用を減弱させる薬剤をいう。 本発明において、 「5-HT2B及ぴ 5-HT?受容体二重拮抗剤」とは、 作動薬であるセロ トニンと拮抗的に作用して 5-HT2B及び 5-HT7受容体の双方を介した作用を同時 に減弱させる薬剤を意味し、 両拮抗作用 併有する化合物を有効成分とする薬剤、 及び、 5-HT2B受容体拮抗作用を有する化合物と 5-HT7受容体拮抗作用を有する化 合物の両方を有効成分とする合剤を包含する。
「結合親和性」とは受容体の一部に結合することができる能力を意味し、 この評 価は、 後記の試験例のように in vitroの受容体結合試験によって算出される Ki値、 場合により伺じ条件下で行われた受容体結合試験における IC5o値を比較するこ とにより行う。 なお、 受容体の結合試験において、 一定の濃度で十分な阻害作用 を示さず IC5o値を算出できない場合には、 その化合物の IC50値を当該濃度以上 とみなすことがある。
Γ5-ΗΤ2Β受容体拮抗化合物」、 「5-HT7受容体拮抗化合物」及び「5-HT2B及び 5- HT7受容体の二重拮抗化合物」として好ましくは、 それぞれ選択的に結合する受 容体への結合親和性を表す Ki値が 1 M以下、 より好ましくは 0.5 μ M以下、 更に好ましくは、 0.1 /i M以下、 特に好ましくは、 0.05 M以下である拮抗化合 物である。
ある受容体への結合親和性が他の受容体と比較して「選択的」であるとは、 当該 受容体への結合親和性が 「他の受容体」 への結合親和性と比較して高い事を意味 する。 本発明において 「選択的」 とは、 当該受容体への結合親和性を示す Ki値 若しくは IC50値が、 「他の受容体」 に対する値と比較して 10分の 1以下である 場合を指し、 より好ましくはこの値が 50分の 1以下、 更に好ましくは 100分の 1以下、 より更に好ましくは 500分の 1以下、 特に好ましくは 1000分の 1以下 である。
ここに、 「他の受容体」 としては、 既存の非選択的セロトニン拮抗剤において 報告される他の受容体であって、 殊に好ましくない作用に関与する受容体である。 従って、 具体的な「5-HT2B受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT2B受容体 拮抗化合物 （以下、 5-HT2B選択的拮抗化合物と略記する） 」としては、 α ι、 Μχ 及び D 2受容体に対して選択的な化合物であり、 好ましくは い D 2、 5- HT1A、 5-HT 、 5-HT3、 5-HT4、 5-HT6及び 5-HT7受容体に、 より好ましくはひ い Mい D 2、 5-HT1A、 5-HT1B、 5-HT2A、 5-HT2c、 5-HT3、 5-HT4、 5-HT6及び 5-HT7 受容体に対して選択的な化合物である。 '
「5-HT7受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT7受容体拮抗化合物 （以下、 5-HT7選択的拮抗化合物と略記する） 」としては、 0^、 M i及び 13 2受容体に対し て選択的な化合物であり、 好ましくは aい Mい D 2、 5-HT1A、 5-HT1B、 5-HT2B、 5-HT3、 5-HT4及び 5-HT6受容体に、 より好ましくは い Μ χ D 2、 5-HT1A、 5- HT1B、 5-HT2A、 5-HT2B、 5-HT2c、 5-HT3、 5-HT4及び 5-HT6受容体に対して選択的 な化合物である。
「5-HT2B及び 5-HT7受容体への両方に選択的な結合親和性を有する 5-HT2B及び 5-HT7受容体の二重拮抗化合物 （以下、 5-HT2B及び 5-HT7選択的二重拮抗化合物 と略記する） 」としては、 0^、 M 及び D 2受容体に対して選択的な化合物であ り 、 好ましくは い Mい D 2、 5-HT1A、 5-HT1B、 5-HT3、 5-HT4及び 5-HT6受容 体、 より好ましくはひ い Mい D 2、 5-HT1A、 5-HT1B、 5-HT2A、 5-HT2c、 5-HT3、 5-HT4及び 5-HT6受容体に対して選択的な化合物である。
' また、 本発明の 「選択的な 5-HT2B及ぴ 5-HT7受容体二重拮抗剤」 としては、 ひ い 及ぴ D 2受容体、 好ましくはひ い Mい D 2、 5-HT1A、 5-HT1B、 5-HT3、 5-HT4及ぴ 5-HT6受容体、 より好ましくは.ひ い Mい D 2、 5-HT1A、 5-HT 、 5- HT2A、 5-HT2c、 5-HT3、 5-HT4及び 5-HT6受容体に対して、 5-HT2B及び 5-HT7受 容体に対する結合親和性 （Ki値若しくは IC50値） 力 10分の 1以下、 より好ま しくは 50分の 1以下、 更に好ましくは 100分の 1以下、 より更に好ましくは
500分の 1以下、 特に好ましくは 1000分の 1以下である、 「5-HT2B選択的拮抗 化合物と 5-HT7選択的拮抗化合物の合剤」若しくは「5-HT2B及び 5-HT7選択的二重 拮抗化合物を有効成分とする 5-HT2B及び 5-HT7受容体二重拮抗剤」である。
本発明における「5-HT2B選択的拮抗化合物」、 「5-HT7選択的拮抗化合物」、 及び 「5-HT2B及び 5-HT7選択的二重拮抗化合物」 は、 後記参考例に示すような方法で 受容体親和性を大量の化合物についてスクリー-ングすることにより、 容易に見 出すことができる化合物である。 このような評価においては、 HTS (ハイスルー プットスクリーニング） 法が常套的かつ効率的な手段として用いられる。 また、 スクリーニングに用いることのできる被検化合物として、 新規合成化合物、 市販 品又はケミカルライブラリに登録されている種々の活性については不明の公知化 合物、 コンビナトリアル ·ケミストリ一技術によって得られた化合物群を用いる ことができる。 また、 微生物の培養上清や、 植物、 海洋生物由来の天然成分、 動 物組織抽出物なども用いることができる。 さらに、 スクリーニングで見いだされ た化合物を化学的に修飾した化合物も用いることができる。
本発明における「5-HT2B選択的拮抗化合物」は、 例えば、 後記参考例 1及ぴ 3に 記載の受容体親和性スクリーニング法、 あるいはこれに類似する方法を実施する ことにより、 見出すことができる。 具体的な化合物としては、 例えば、 既知の 5- HT2B選択的拮抗化合物である、 RS- 127445(British Journal of Pharmacology (1999) 127, 1075-1082)、 LY-266097 (J. Serotonin Res. (1996) 3, 131)、 SB-200646 (J. Med. Chem.(1993) 36, 1104)、 SB-204741 (J. Med. Chem. (1995) 38, 855)、 SB-206553 (J. Med. Chem. (1996) 39, 2773)、 SB-221284 (9th RSC-SCI Medicinal Chemistry
Symposium (1997) PI (Poster), 7 Sep)、 EGIS -7625 (Cardiovascular Drugs and Therapy (2003) 17, 427-434, 4- (チォ若しくはセレノキサンテン- 9-ィリデン）ピぺリジン又 はァクリジン誘導体 （US2003166672)、 2-ォキサゾールァミン誘導体
(WO2003068226)、 2-チアゾールァミン誘導体 (WO2003068227) 等が挙げられ るが、 5-HT2B受容体選択的である化合物であればこの限りでほない。
本発明における「5-HT7選択的拮抗化合物」は、 例えば、 後記参考例 2及ぴ 3に 記載の受容体親和性スクリーニング法、 あるいはこれに類似する方法を実施する ことにより、 見出すことができる。 具体的な化合物としては、 例えば、 既知の . 5-HT7選択的拮抗化合物である DR-4004 (J. Med. Chem. (1999) 42, 533) 、 SB- 269970 (J. Med. Chem. (2000) 43, 342-345) 、 SB-691673(Bioorg.Med.C em. (2003) 13, 1055-1058)、 アミノ トリァゾール誘導体 (Bioorg.Med.Chem. (2004) 14, 4245- 4248)、 アミノテトラリン誘導体 (J.Med.C em. (2004) 47, 3927-3930)、 アミノク ロマン誘導体 （J.Med.Chem. (2004) 47, 3927-3930)、 11-フエニルアポモルフイン 誘導体 （J.Med.Chem. (2001) 44, 1337-1340)等が挙げられるが、 同様に 5-HT7受容 体選択的である化合物であればこの限りではない。
また、 本発明における 「5-HT2B及び 5-HT7選択的二重拮抗化合物」 は、 後記参 考例 1乃至 3に記載の受容体親和性スクリ一ユング法を逐次実施することにより 見出すことができる。 例えば、 具体的な化合物として、 下記一般式 （I ) で示さ れる化合物またはその塩が挙げられる。
Figure imgf000011_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1及ぴ R2：同一又は互いに異なって、 -R°、 低級アルケニル、 低級アルキエル、 ハロゲン、 -OH、 -0-R°、 -O-CO-R0、 -NH2、 -NR6-R°、 -CN、 -N02、 -CHO、 - CONH2、 -CO-NR6-R。、 -C02H、 -C02-R。、 -CO-R。、 -NR6-CO-R。、 -NR6-CO2-R0、 - 0-CO-NR6-R。、 -SH、 -S(0)p-R° , -S(0)2-NH2、 -S(0)2-NR6-R°、 -NR6-S(0)2-R。、 - R00-O-CO-R°、 -R00-NR6- °、 -R°'°-CN、 -R00-CONH2、 -R00-CO-NR6-R°、 -R00- C02H、 -R00-CO2-R0、 -R00-CO-R0、 -R00-NR6-CO-R0、 -R00-NR6-CO2-R0、 -R00-O-CO- NR6-RQ、 シクロアルキル又は含窒素飽和へテロ環。 ここに当該含窒素飽和へテ 口環は、 低級アルキル、 -OH、 -0-R°、 -NH2、 -NR6-R°及びォキソ （=0) からな る群より選択される 1〜2個の置換基で置換されていてもよい；
：同一若しぐは互いに異なって、 -OH、 -0-C1-4アルキル、 -NH2、 -NR6-C1-4ァ ルキル及びハロゲンからなる群より選択される 1以上の置換基で置換されていて もよい低級アルキル； ―
R6：同一若しくは互いに異なって、 低級アルキル又は H；
R00：同一若しくは互いに異なって、 低級アルキレン；
p： 0、 1又は 2；
n： 0、 1又は 2；
m： 0又は 1 ；
R7及ぴ R8：同一又は互いに異なって、 -H、 -R ハロゲン、 -OH、 -0-RQ、 -ΝΗ2· -NR6-R°, -NR6-CO-R°, -O-R00-OH、 -O-R00-O-R°, シクロアルキル、 含酸素飽和 ヘテロ環、 或いは R7及び R8がー体となって、 ォキソ （=0)、 =N-OH、 =N-OR° 及びテトラヒ ドロビラ二リデンからなる群より選択される基を形成してもよく、 或いは R7及び R8がー体となって、 -0-、 -S(0)p -、 -NR6-及ぴ -CONR6-からなる群 より選択される 1〜2個の基で中断されていてもよい低級アルキレンを形成し、 結合する C原子とともに 3〜 8員環を形成してもよい；
Z： -NH-；
R3： -H又は ；及ぴ
R4及び R5 : 同一又は互いに異なって、 -H、 -E°、 -C02-RG、 -CO-R°、 或いは R4及 び R5がー体となって二価基を形成し、 R4及ぴ R5が結合している- N-C-Z-基とと もに 5員へテロ環を形成してもよく、 このとき Zは更に、 -0-又は S-であっても よく、 当該 5員環は低級アルキル、 -OH、 -0-R°、 -NH2、 -NR6-R°、及ぴォキソ (=0) からなる 1〜2個の置換基で置換されていてもよい。 以下同様。） ここで前記一般式の定義において 「低級」 なる用語は、 特に断らない限り、 炭 素数が 1〜6 (以後、 C1-6と略す） の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。 従つ て 「低級アルキル」 としては、 炭素数 C1-6のアルキルであり、 メチル、 ェチ.ル、 プロピル、 イソプロピノレ、 プチル、 イソブチノレ、 tert-ブチルが好ましい。
「低級アルケニル」 としては、 C2-6のアルケニル基であり、 好ましくはビニル、 ァリル、 卜プロべ-ル、 イソプロぺニル、 卜ブテニル、 2-ブテュル及び 3_ブテニ ル基である。 「低級アルキニル」 としては、 C2-6のアルキ-ル基であり、 好ましく は、 ェチニノレ、 1-プロピニル、 2-プロビュル、 1 -プチ-ノレ、 2-ブチ二/レ、 3-ブチニ ル及ぴ卜メチル -2-プロピニル基である。
「低級アルキレン」 としては、 好ましくはメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン等の直鎖状のアルキレン、 及びメチルメチレン等の分枝状のアル キレンである。 メチレン、 エチレン及びトリメチレンが特に好ましい。
「ハロゲン」 とは、 F、 C l 、 B r又は Iを示す。
「シクロアルキル」 としては、 架橋を有していてもよい C3-10のシクロアルキ ル基であり、 好ましくはシクロプロピル、 シクロペンチル及びシクロへキシル基 である。 「含窒素飽和へテロ環」 としては、 1つの N原子を含み、 更に N、 S及び〇か らなるヘテロ原子を 1つ含んでいてもよい 5〜 8員飽和若しくは一部不飽和の単 環へテロ環であり、 好ましくは、 ピロリジニル、 ピぺリジニル、 ピペラジニル、 ァゼパニル、 ジァゼパニノレ、 モルホリ二ノレ、 チォモノレホリニル及ぴテトラヒ ドロ ピリジル基である。 '
「含酸素飽和へテロ環 j としては、 1つの O原子を含み、 更に N原子を 1つ含 んでいてもよい 5〜 8員飽和若しくは一部不飽和の単環へテロ環であり、 好まし くは、 テトラヒ ドロフラニル、 テトラヒ ドロビラニル、 ジヒ ドロビラニル及ぴモ ルホリニル基である。
「置換されていてもよい」 とは、 「無置換」 或いは 「同一又は異なる置換基を ：!〜 5個有していること」 を示す。
例えば、 「ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル」 とは、 前記の低級 アルキルに加え、 1個以上のハロゲンで置換された低級アルキルであり、 好まし くは、 1〜5個の F を有する C1-2のアルキルであり、 より好ましくはフルォロ メチル、 ジフルォロメチノレ、 トリフルォロメチルである。
「-0-、 -S(0)p -、 -NR6-及び- CONR6-からなる群より選択される 1〜 2個の 2価 基で中断されていてもよい低級アルキレン」とは、 低級アルキレン、 或いは低級 'アルキレンの途中又は末端に- 0-、 -S(0)p -、 -NR6-及ぴ -CONR6-からなる群より選 択される基が 1 個又は 2 個が挿入された基を表す。 例えば、 -(CH2)2-、 -(CH2)3- 、 -(CH2)4-、 -(CH2)3-0-、 -(CH2)2-0-(CH2)2-、 -(CH2)2-S(0)-(C¾)2-、 -(CH2)2-N(CH3)- (CH2)2-、 -0-(C¾)2-0-、 -S-(CH2)2-S -、 -C¾-S-CH2-、 又は CH2CONHC¾-等め基が 挙げられ、 好ましくは- (CH2)4-、 -S-(C¾)2-S -、 -(CH2)2-0-(CH2)2-、 又は- (CH2)3-0- である。
本発明医薬の有効成分である化合物の塩としては、 製薬学的に許容される塩で あり、 具体的には塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無 機酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンス ルホン酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられ る。 また、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム等の 金属を含む無機塩基、 あるいはメチルァミン、 ェチルァミン、 エタノールァミン、 リジン、 オル二チン等の有機塩基との塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。
本発明医薬の有効成分である化合物には、 幾何異性体や互変異性体が存在する 場合がある。例えば、 前記式 （I ) で示される化合物中、 R3が- Hである化合物に おいては以下の互変異性体が存在する。
Figure imgf000014_0001
本発明医薬の有効成分は、 このような互変異性体の一方、 あるいは混合物を包 含する。また、 不斉炭素原子に基づく異性体が存在する場合、 本発明医薬の有効 成分はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。また、 置換基の 種類によっては、 N—ォキシドを形成する場合もあり、 これらの N—ォキシド体 も包含する。 更に、 各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。 なお、 本発明医薬の有効成分である化合物には、 生体内において代謝されて式
( I ) で示される化合物又はその塩に変換される化合物、 いわゆるプロドラッグ もすベて包含される。 このプロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med.
5:2157-2161(1985)に記載されている基ゃ廣川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7 卷 分子設計 163-198に記載されている基が挙げられる。
以下、 本発明医薬の有効成分である化合物につき、 代表的な製造法を説明する。 5-HT2B選択的拮抗化合物及び 5-HT7選択的拮抗化合物は下記文献を参照して製造 することができる。
(5-HT2B選択的拮抗化合物） RS-127445： W09744326, LY-266097：
J.Med.Chem. (1996) 39, 2773-2780, SB-200646： J. Med. Chem.(1993) 36, 1104、 SB- 204741： J. Med. Chem. (1995) 38, 855、 SB-206553： J. Med. Chem. (1996) 39， 2773、 EGIS-7625： W0199744334, 4- (チォ若しくはセレノキサンテン- 9-ィリデン）ピぺ リジン又はァクリジン誘導体： US2003166672、 2-ォキサゾールァミン誘導体： WO2003068226, 2-チアゾールァミン誘導体： WO2003068227。
(5-HT7選択的拮抗化合物） DR-4004： J. Med. Chem. (1999) 42, 533、 SB-269970： J. Med. Chem. (2000) 43, 342-345、 SB-691673： Bioorg.Med.Chem. (2003) 13, 1055- 1058、 アミノ トリアゾール導体： Bioorg.Med.Chem. (2004) 14, 4245-4248、 ァミノ テトラリン誘導体： J.Med.Chem. (2004) 47, 3927-3930、 アミノクロマン誘導体： J.Med.Chem. (2004) 47， 3927-3930、 11-フエニルアポモルフィン誘導体：
J.Med.Chem. (2001) 44, 1337-1340。
また、 式 （I ) で示される化合物は以下の製法により製造することが可能であ る。
(第一製法）
Figure imgf000015_0001
(1 ) ( I )
(式中、 L1は- 0H若しくは- 0-低級アルキル、 又はハロゲン、 -0-メタンスルホ二 ル若しくは- 0-P-トルエンスルホニル等の脱離基を示す。） ' 式 （I ) で示される化合物 （以下、 化合物 （I ) と略す） は、 カルボン酸又は その反応性誘導体である （1 ) で示される化合物とァミン誘導体 （2) とを、 アミ ド化反応に付すことにより製造できる。 反応はアミド化の常法に従えばよく、 例 えば東京化学同人 1977年刊 「生化学実験講座」 第 1卷 タンパク質の化学 IV 記載の方法を参照して実施することができる。 '
(第二製法)
Figure imgf000015_0002
化合物 （ I ) 中、 - CR¾8-が- CH (OH) -で表される化合物（lb)は、 当該部位が力 ルポニル基である本発明化合物 （la) を還元反応に付すことにより製造すること 力 Sできる。 元反応は、 例 ば「Comprehensive Organic Transformat ions」 (1989 年、 VCH Publ i shers, In ）記載の方法を参照して実施することができる。 このようにして製造された化合物は、 遊離のまま、 又は常法による造塩処理を 施し、 その塩として単離，精製される。 単離 ·精製は抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。 各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離で きる。 例えば光学異性体は、 ラセミ化合物を光学活性な有機酸 （酒石酸等） との ジァステレオマー塩に導いた後に分別再結晶する方法、 或いはキラル充填材を用 いたカラムクロマトグラフィー等の手法により、 各々分離精製することができる。 また、 光学活性化合物は適切な光学活性化合物を原料として用いることにより製 造することもできる。 尚、 ジァステレオ 一の混合物についても、 分別結晶化又 はクロマトグラフィー等により分離することができる。
本発明の 「片頭痛予防用組合せ物」 において、 「組合せ物」 とは、 それぞれの 成分が独立した製剤であって、 併用療法に用いることができるものを意味し、 そ れぞれを組合せて包装したもの （例えばキット等の形態）、 又は併用投与用にそ れぞれが独立して販売されるものであってもよい。 ここに、 「同時に」 とは、 第 一製剤と第二製剤を一緒に投与することを意味し、 「別々に」 とは、 第一製剤と 第二製剤を同一若しくは異なる投与経路で、 同一若しくは異なる投与頻度若しく は投与間隔で、 別々に投与することを意味する。 好ましくは、 各製剤のバイオア ベイラビリティー、 安定性等を考慮し、 それぞれの製剤に適した製剤処方、 投与 経路、 投与頻度等の投与条件下にて、.同時に若しくは別々に投与される。 第一製 剤及び第二製剤の有効成分の持続時間が同程度である場合には、 これらを同時に、 又は前後 1時間以内に投与することが好ましい。 同時に投与する場合には、 別々 に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与してもよい。
キットとしては、 5-HT2B選択的拮抗化合物を含有する第一製剤と 5-HT7選択 的拮抗化合物を含有する第二製剤を含み、 所望によりプラセボ剤等のそれぞれの 投与時期に合わせた投与を容易にする追加的な製剤や表示部材を含んでいてもよ い包装品が挙げられる。
本発明における選択的な 5-HT2B及び 5-HT7受容体二重拮抗剤を有効成分とす る片頭痛予防薬、 並びに、 本発明の組合せ物を構成する前記第一製剤若しくは第 二製剤は、 当分野において通常用いられている薬剤用担体、 賦形剤等を用いて通 常使用されている方法によって調製することができる。 投与は錠剤、 丸剤、 カブ セル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 又は、 静注， 筋注等の注射剤、 軟膏剤、 硬膏剤、 クリーム剤、 ゼリー剤、 パップ剤、 噴霧剤、 ローション剤、 点 眼剤、 眼軟膏等の外用剤、 坐剤、 吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であ つてもよい。 '
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が 用いられる。 このような固体組成物においては、 一つ又はそれ以上の活性物質力 少なくとも一つの不活性な賦形剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒ ド ロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリ ド ン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。 組成物は、 常法に従つ て、 不活性な添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシ メチルスターチナトリウム等の崩壌剤、 溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤 又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜して もよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳剤、 液剤、 懸濁剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を包含し、 一般的に用いられる不活性な溶剤、 例えば 精製水、 エタノール等を用いることができる。 この組成物は不活性な溶剤以外に 可溶化剤、 湿潤剤、 懸濁化剤のような補助剤、 甘味剤、 矯味剤、 芳香剤、 防腐剤 を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の液剤、 懸濁剤、 乳剤を包含する。 水性の溶剤としては、 例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含 まれる。 非水性の溶剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレング リコール， オリープ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリ
I
ソルベート 8 0 (局方名） 等がある。 このような組成物は、 さらに等張化剤、 防 腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤を含んでもよい。 これら は例えばパクテリア保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合又は照射によって 無菌化される。 また、 これらは無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水又は 無菌の注射用溶媒に溶解、 懸濁して使用することもできる。
本発明の片頭痛予防薬は、 通常、 片頭痛の発症前に予防的に投与される。 従つ て、 発症頻度が高い間は持続的に服用することが好ましい。 本発明の片頭痛予防 薬が、 第一成分の「5-HT2B選択的拮抗化合物」及び第二成分の「5-HT7選択的拮抗 化合物」を含有してなる拮抗剤の場合、 各々の化合物の配合量は、 各々単剤とし て処方した場合の臨床有効量の範囲において、 患者個々の症状に応じて適宜決定 される。 - また、 本発明の片頭痛予防薬が、 5-HT2B及び 5-HT7選択的二重拮抗化合物を 含有してなる拮抗剤である場合は、 その 1日の投与量は、 通常、 経口投与の場合、 体重当たり約 0. 001から 5 Omg/k g、 好ましくは 0. 01〜30mg/ k g、 更に好ましくは、 0. 05〜1 Omg/k gが、 静脈投与される場合、 1 日の投与量は、 体重当たり約 0. 0001から 10mg/k g、 好ましくは 0. 001〜1. OmgZk gがそれぞれ適当であり、 これを 1日 1回乃至複数回に 分けて投与する。 投与量は症状、 年令、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適 宜決定される。
本発明の組合せ物を構成する前記第一製剤若しくは第二製剤における各々の有 効成分である化合物の投与量は、 各々単剤として処方した場合の臨床有効量の範 囲において、 患者個々の症状に応じて適宜決定される。
(製造例）
以下製造例に、 本発明医薬の有効成分である式 （I) で示される化合物の製造 方法を具体的に説明する。 なお、 原料化合物の製造方法を製造参考例として示す。 製造参考例 1-a
4-プロモイソフタル酸 ジェチルエステルと 2-メチルフエ二ルポロン酸、 炭酸 ナトリウム、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウムとを、 トルエン一ェ タノ一ルー水中で加熱下反応させることにより、 ジェチル 2'-メチルビフエ二 ル -2,4-ジカルポキシラートを得た。 FAB-MS :313 (M+H)+。
製造参考例 1-b
'ジェチル 2'-メチルビフエニル -2,4-ジカルボキシラートのエタノール溶液を、 1M水酸化ナトリゥム水溶液で処理することにより、 2'-メチルビフヱニル -2,4-ジ カルボン酸を得た。 FAB-MS： 257 (M+H)+。
製造参考例 1-c
2'-メチルビフエニル -2,4-ジカルボン酸をポリリン酸中で、 加熱することにより、 5-メチル -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボン酸を得た。 FAB-MS： 239 (M+H)+。 製造参考例 2
3'-メチルビフエニル -2,4-ジカルボン酸を製造参考例 。 と同様に処理した後、 得られた固体を濃硫酸存在下、 エタノール中で加熱することによりエステル化を 行った。 反応を処理した後.、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製す ることにより、 ェチル 6-メチノレ- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラート [FAB-MS ： 267 (M+H)+]、 及びェチル 8-メチル -9-ォキソ -9H-フルォレン- 2-力ル ボキシラート [FAB-MS： 267 (M+H)+]を、 各々得た。 '
製造参考例 3
ェチル 4-ブロモ -2-クロ口安息香酸及び 2-ホルミルフエニルボロン酸より、 製造参考例 1-a と同様にしてェチル 3-クロ口- 2'-ホルミルビフエ-ル -4-カルボ キシラートを製造した。 FAB-MS： 288 (M)"0
ェチル 3-クロロ- 2'-ホルミルビフエ二ノレ- 4-カルボキシラートと過塩素酸ナト リウム、 リン酸ニ水素ナトリウム、 2-メチノレ- 2-ブテンとを、 tert-ブタノール一ァ セトニトリル一水中で室温で反応させることにより、 3'-クロ口- 4'- (エトキシカル ボニル）ビフェ二ノレ- 2-カルボン酸を得た。 FAB-MS： 305 (M+H)+。
以後は製造参考例 1-c及び製造参考例 2 と同様にしてェチル 1-ク口口- 9-ォキ ソ -9H-フルォレン -2-力ルボキシラート [FAB-MS： 287 (M+H)+]、 及びェチル 3-ク ロロ- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラート [FAB-MS ： 287 (M+H)+]を、 各々製造した。
製造参考例 4-a
9一ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボン酸とメチルリチウムとを THF 中で、 -20°C 〜0°Cで反応させることにより、 9-ヒ ドロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボ ン酸を得た。 FAB-MS： 239 (M-H) -。
製造参考例 4-b
9-ヒ ドロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボン酸と炭酸水素ナトリゥム、 ヨウ化メチルとを DMF 中で、 室温で反応させることにより、 メチル 9-ヒ ドロ キシ _9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 255 (M+H)+。 製造参考例 4-c
メチル 9-ヒ ドロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと硝酸鉄 とをメタノール中で、 加熱下反応させることにより、 メチル 9-メ トキシ -9-メ チル -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 269 (M+H)+。
製造参考例 5
メチル 9-ヒ ドロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと水素化 ナトリゥム、 メ トキシメチルクロリ ドとを DMF 中、 室温で反応させることによ り、 メチル 9-メ トキシメチノレ- 9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを 得た。 FAB-MS： 298 (M)+。
製造参考例 6-a
THF 中、 3-クロ口プロパン- 1-オールにメチルマグネシウムプロミ ドを作用さ せ、 マグネシゥムォキシドとした後、 金属マグネシゥムを作用させダリ -ヤール 試薬 （ClMg(CH2)3OMgBr) を調製した。 これを製造参考例 4-a と同様にして 9- ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボン酸と反応させた後、 得られた 9-ヒ ドロキシ -9- ヒ ドキシプロピル- 9H-フルオレン- 2-カルボン酸を、 製造参考例 4-bと同様にョゥ 化メチルと反応させることにより、 メチル 9-ヒ ドロキシ -9-ヒ ドキシプロピル- 9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 297 (M-H) -。
製造参考例 6-b
メチル 9-ヒ ドロキシ -9-ヒ ドキシプロピル- 9H-フルオレン- 2-カルボキシラー トを P-トルエンスルホン酸存在下で、 トルエン中加熱下反応させることにより、 メチル 4，,5，-ジヒ ドロ- 3Ή-スピロ [フルオレン- 9，2，-フラン] -2-カルボキシラート を得た。 FAB-MS： 281 (M+H)+。
製造参考例 7-a
メチル 8-メチル -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと N-ブロモス クシンイミ ド、 2,2，-ァゾビスイソプチロニトリルとを四塩化炭素中で、 加熱下反 応させることにより、 メチル 8-プロモメチノレ- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カル ボキシラートを得た。 EI-MS： 330 (M)+、 332 (M+2)+。
製造参考例 7-b
メチル 8-ブロモメチノレ- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートとジメ チルァミン （2M、 メタノール溶液）、 炭酸カリウムとを THF 中、 室温で反応さ せることにより、 メチル 8-ジメチルァミノメチル -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2- カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 296 (M+H)+。
製造参考例 8-a '
メチル 8-ブロモメチル -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルポキシラートと酢酸 カリウムとを DMF 中、 室温で反応させることにより、 メチル 8-ァセトキシメ チル -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 311 (M+H)+ 製造参考例 8-b
メチル 8-ァセトキシメチノレ- 9-ォキソ -9H-'フルオレン- 2-カルボキシラートと 炭酸カリウムとをメタノール一 THF 中、 室温で反応させることにより、 メチル 8-ヒ ドロキシメチノレ- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB- MS： 269 (M+H)+。
製造参考例 8-c
メチル 8-ヒ ドロキシメチル -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと ヨウ化メチル、 酸化銀とをァセトニトリル中、 加熱下反応させることにより、 メ チル 8-メ トキシメチル -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 283 (M+H)+。
製造参考例 9
.メチル . 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと水素化ホウ素ナトリウ ムとをメタノール中、 室温で反応ざせてカルボ二ル基を還元した後、 得られた化 合物と三フッ化ジェチルァミノ硫黄とを塩化メチレン中で、 室温で反応させるこ とにより、 メチル 9-フルォ口- 9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 243 (M+H)+0
製造参考例 10
プロピル 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルポキシラートとエチレングリコール. P-トルエンスルホン酸とをベンゼン中で、 加熱下反応させることにより、 プロピ ル スピロ [1,3-ジォキソラン -2,9'-フルオレン] -2，-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 311 (M+H)+。
製造参考例 11
プロピル 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートとオルト蟻酸メチル、 ァセチルクロリ ドとをメタノール中で、 室温で反応させることにより、 プロピル 9,9-ジメ トキシ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS ： 313
Figure imgf000022_0001
製造参考例 12
5-フルォ口- 9-ォキソ -9H-フルォレン -2-カルボン酸と 1,2-エタンジチオール、 三 フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体とを酢酸中で、 加熱下反応させることにより 5，-フルォロスピロ [1,3-ジチオラン- 2,9，-フルオレン] -2，-カルボン酸を得た。 ESI-
Figure imgf000022_0002
製造参考例 13-a ,
メチル 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートとヒ ドロキシルァミン塩 酸塩とをピリジン中で、 室温で反応させることにより、 メチル （9EZ)-9-ヒ ドロ キシィミノ -9H-フルォレン -2-力ルポキシラートを得た。 FAB-MS： 254 (M+H)+。 製造参考例 13-b
メチル (9EZ)-9-ヒ ドロキシィミノ -9H-フルォレン -2-カルボキシラートをジォ キサン中、 水素ガス雰囲気下、 10%パラジウム炭素、 無水酢酸で処理することに より、 メチル 9-ァセチルアミノ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 282 (M+H)+。
製造参考例 14-a
2-ブロモビフエ-ルと n-ブチルリチウム（1.58M、 へキサン溶液）とを THF中で- 78°Cで反応させた後、 シクロペンタノンの THF 溶液を加え、 室温で反応させる ことにより、 1-ビフエニル -2-ィルシクロペンタノールを得た。 EI-MS ： 238 (M)+( 製造参考例 14-b
1-ビフエニル -2-ィルシ 'ク口ペンタノールを蟻酸中で、 加熱下反応させること により、 スピロ [シクロペンタン- 1,9，-フルオレン]を得 。 EI-MS： 220 (M)+。
製造参考例 14-c ,
スピロ [シクロペンタン- 1,9，-フルオレン]を用い、 J. Am. Chem. Soc, 80, 4327(1958)記載の方法で、 ブロム化を行うことにより、 2，-プロモスピロ [シクロ ペンタン- 1,9，-フルオレン]を得た。 EI-MS： 298(M)+、 300 (M+2)+。
製造参考例 14-d
2，-プロモスピロ [シクロペンタン- 1,9，-フルオレン]と青酸銅とを DMF中で、 加 熱下反応させることにより、 スピロ [シク口ペンタン- 1,9，-フルオレン] -2，-カルボ 二トリルを得た。 ESI-MS： 246 (M+H)+。
製造参考例 14-e
スピロ [シク口ペンタン- 1,9'-フルオレン] -2，-カルボ二トリルのエタノーノレ溶液 を 8M 水酸化カリウム水溶液と、 加熱下反応させることにより、 スピロ [シクロ ペンタン -1,9，-フルオレン] -2，-カルボン酸を得た。 ESI-MS： 263 (M+H)+。
製造参考例 15
2-プロモ -4'-メチルビフヱニ とテトラヒ ドロ- 4Η-ピラン- 4-オンを原料として 製造参考例 14-a 同様に反応を行い、 4-(4'-メチルビフエニル -2-ィル)テトラヒ ド 口- 2H-ピラン- 4-オール [EI-MS ： 268 (M)+]を得た後、 製造参考例 14-bと同様にし て2-メチル-2，,3，,5，,6，-テトラヒ ドロスピロ [フルオレン- 9,4，-ピラン] [ESI-MS： 251 (M+H)+]を製造した。 これと過マンガン酸カリウムとをピリジン一水中で、 加熱 下反応させ、 得られた粗精製物を硫酸存在下、 メタノール中で、 加熱下反応させ ることにより、 メチル 2，,3，,5，,6'-テトラヒ ドロスピロ [フルオレン- 9，4，-ピラン] - 2，-カルボキシラートを得た。 ESI-MS： 295 (M+H)+。
製造参考例 16-a .
9H-フルオレン- 9，9-ジィルジメタノ一ルとメタンスルホニルク口リ ド、 トリエ チルァミンとを塩化メチレン中で、 室温で反応させることにより、 9H-フルォレ ン -9，9-ジィルジメチレン ジメタンスルホナートを得た。 EI-MS： 382 (M)+。
製造参考例 16-b
9H-フルオレン- 9，9：ジィルジメチレン ジメタンスルホナートとョゥ化ナトリ ゥムとをへキサメチルリン酸トリアミ ド中で、 加熱下反応させることにより、 9,9-ビス（ョードメチノレ) -9H-フルオレンを得た。 これをエタノール中、 加熱下、 亜鉛で処理することにより、 スピロ [シク口プロパン- 1,9'-フルオレン]を得た (EI-MS ： 192 (M)+)。 以後は製造参考例 14-c〜14-e と同様にしてスピロ [シクロ プロパン- 1,9，-フルオレン] -2，-カルボン酸を製造した。 ESI-MS： 235 (M-H) -。
製造参考例 17-a
2-ブロモ -9H-フルオレン及び [(2-クロロェトキシ）メチル]ベンゼンとを、 tert-ブ トキシカリウム存在下、 DMSO 中で加熱下反応させることにより、 9，9-ビス [2- (ベンジルォキシ)ェチル ]-2-ブロモ -9H-フルオレンを得た。 FAB-MS： 535 (M+Na)+, 537 (M+2+Na)+ 0
製造参考例 17-b ,
9,9-ビス [2- (ベンジルォキシ)ェチル ]-2-ブ口モ -9H-フルオレンのブロモ基を、 製 造参考例 14-d と同様のシァノ化し、 引き続き製造参考例 14-e と同様の加水分解 反応によりカルボキシル基へと変換し、 更にヨウ化工チルを用いて製造参考例 4-b と同様のエステル化反応を行うことにより、 ェチル 9,9-ビス [2- (ベンジルォ キシ)ェチルト 9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS ： 507 (M+H)+。 製造参考例 17-c
ェチル 9,9-ビス [2- (ベンジルォキシ)ェチル ]-9H-フルォレン -2-力ルボキシラ一 トとパラジウム炭素とを水素ガス雰囲気下、 メタノール中で、 室温で反応させる ことにより、 ェチル 9,9-ビス（2-ヒ ドロキシェチノレ) -9H-フルオレン- 2-カルボキ シラートを得た （FAB-MS： 327 (M+H)+)。 得られた化合物と p-トルエンスルホ- ルクロリ ドとを、 トリェチルァミン存在下、 塩化メチレン中、 室温で反応させた 後、 得られた化合物とメチルァミン (40%メタノール溶液)を、 炭酸力リゥム存在 下、 ジォキサン中で、 加熱下反応させることにより、 メチル Γ-メチルスピロ [フルオレン- 9,4，-ピペリジン] -2-カルボキシラートを得た。 APCI： 308 (M+H)+。 製造参考例 18-a
メチル 9H-フルオレン- 2-カルボキシラート及ぴパラホルムアルデヒ ドとを、 ナトリウムエトキシド存在下、 DMSO 中で室温で反応させることにより、 メチ ル 9,9-ビス（ヒ ドロキシメチノレ) -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 284 (M)+ 0
製造参考例 18-b
メチル 9,9-ビス（ヒ ドロキシメチノレ) -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと tert-プチルジメチルシリルクロリ ドを、 ピリジン中で室温で反応させることによ り、 メチル 9，9-ビス（{[tert-ブチノレ（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル) -9H-フルォ レン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 513 (M+H)+。
製造参考例 19
4-テトラヒ ドロ -2H-ピラニルマグネシゥムクロリ ド （4-クロロテトラヒ ドロ- 2H-ピランとマグネシゥムから調製） と 9-ォキソ -9H-フルォレン -2-力ルポン酸か ら製造参考例 4-aと同様にして製造した 9-ヒ ドロキシ -9- (テトラヒ ドロ- 2H-ピラン-
4-ィノレ) -9H-フルオレン- 2-カルボン酸 [FAB-MS： 309 (M-H)— ]と トリェチルシランを トリフルォロ酢酸中で室温で反応させることにより、 9- (テトラヒ ドロ- 2H-ビラ ン _4-ィル) -9H-フルオレン- 2-カルボン酸を得た。 FAB-MS： 291 (M-H)"0
製造参考例 20 '
9-ヒ ドロキ -9- (テトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィノレ) -9H-フルオレン- 2-カルボン酸 と 6M塩酸とをジォキサン中で加熱下反応させることにより、 9- (テトラヒ ドロ- 4H-ピラン- 4-イリデン) -9H-フルオレン- 2-カルボン酸を得た。 FAB-MS ： 294 (M)+。 製造参考例 - a
2-フルォ口- 6-二ト口フエ二ノレ トリフルォロメタンスルホナートと 4-メチルフ ヱニルホウ酸から製造参考例 1-aと同様に反応を行い 2-フルォ口- 4，-メチル -6-二ト ロビフエニル [FAB-MS ： 232 (M+H)+]を得、 このニトロ基を接触還元し (6-フルォ 口- 4，-メチルビフエニル -2-ィノレ)ァミン [EI-MS： 201 (M)+]へと導き、 さらにザンド マイヤー反応を行い、 2-ブロモ -6-フルォ口- 4，-メチルビフエニルを得た。 EI-MS ： 266 (M)+， 268 (M)+。
製造参考例 21-b
2-ブロモ -6-フルォ口- 4，-メチルビフエ二ルとテトラヒ ドロ- 4H-ビラン -4-オンと を t-ブチルリチウム （1.48M、 ペンタン溶液） を用いて製造参考例 14-aと同様に 反応を行ない、 4-(6-フルォ口- 4，-メチルビフエニル -2-ィノレ)テトラヒ ドロ- 2H-ビラ ンー 4-オール [EI-MS： 286 (M)+]を得、 更に製造参考例 14-bと同様に反応を行ない、
5-フルォロ-2-メチル-2，，3，,5，,6，-テトラヒ ドロスピロ [フルオレン- 9,4，-ピラン]を得 た。 FAB-MS： 268 (M)+。
製造参考例 21-c
5-フルォロ-2-メチル-2，,3，,5，,6，-テトラヒ ドロスピロ [フルオレン- 9,4，-ピラン]、 N-プロモスクシンィミ ド及び 2,2，-ァゾビスィソブチロニトリルを四塩化炭素中で 加熱下反応させ、 得られた粗精製物をアセトン一水中で硝酸銀と反応させること により、 5-フルォロ-2，,3'，5，,6，-テトラヒ ドロスピロ [フルオレン- 9,4，-ピラン] -2-力 ルボアルデヒ ド [FAB-MS ： 283 (M+H)+]を得た。 更にこの化合物を、 過塩素酸ナ トリウム、 リン酸ニ水素ナトリウム及び 2-メチル -2-ブテンと、 tert-プタノール一 ァセトニトリル一水の混合溶媒中、 室温で反応させることにより、 5-フルオロ- 2，,3，,5，,6，-テトラヒ ドロスピロ [フルオレン- 9,4，-ビラン] -2-カルボン酸を得た。 FAB-MS： 299 (M+H)+ 0
以上の製造参考例と同様にして製造参考例 22〜111の化合物を製造した。 それ らの構造式と物理学的性状を後記 Table 1〜6に示す。
製造例 1
5-フルォ口- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボン酸 400 mgの DMF 20 ml溶液に、 CDI 402 mg を加え、 50°Cにて 1 時間攪拌した。 室温まで放冷後、 グァニジン 炭酸塩 743 mgを加え、 室温で終夜攪拌した。 溶媒を留去後、 水を加え、 析出し た固体を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロマトレックス (登録商標)、 メタノール/クロ口ホルム) で精製することにより、 N- (ジアミノメチレン) -5-フ ルォ口- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド 434 mgを黄色固体として得た。 製造例 2
9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボン酸 3.35 gのジメチルホルムアミ ド
(DMF)' 60 ml溶液に、 1，1'-カルボ二ルジィミダゾール 2.67 gを加え、 室温に 'て 2.25時間攪拌した。 この溶液をグァニジン 塩酸塩 7.16 gの DMF 20 ml溶液に 水素化ナトリゥム 3.00 gを加え、 室温にて 1.5時間攪拌した溶液に氷冷下にて加 え、 室温にて 1.5時間攪拌した。 溶媒を留去後、 水、 酢酸ェチルを加え、 析出し た固体をメタノールで洗浄することにより、 N- (ジアミノメチレン) -9-ォキソ- 9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド 3.00 gを黄色固体として得た。
製造例 3
N- (ジアミノメチレン) -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド 400 mg の メタノール溶液 10 mlに、 水素化ホゥ素ナトリウム 11り mgを加え、 室温で 1時 間攪拌した。 溶媒を留去後、 クロ口ホルム、 1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、 析出した固体をエタノール 30 mlに溶解し、 4M塩化水素—酢酸ェチル溶液 0.2 mlを加え、 室温で 1.5時間攪拌した。 生じた固体を濾取し、 N- (ジアミノメチレ ン) -9-ヒ ドロキシ -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド塩酸塩 380 mgを白色固体と して得た。 . 製造例 4 '
N- (ジァミノメチレン) -9-ヒ ド口キシ -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド 480 mg の塩化メチレン懸濁液 20 mlに、 スルホニルクロリ ド 1.0 gを加え、 室温で 30分 間攪拌した。 溶媒を留去後、 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 メタ ノール/クロ口ホルム） で精製することにより、 9-クロ口- N- (ジアミノメチレ ン) -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド 155 mgを得た。
製造例 5
製造例 1 と同様にして製造した tert-ブチル （2-{[ (ジァミノメチレン)ァミノ]力 ルポ二ノレ }-9H-フルオレン- 9-ィル)力ルバマート 170 mg のメタノ一ノレ溶液 10 ml に、 4M 塩化水素—酢酸ェチル溶液 2 mlを加え、 60°Cで 20分間攪拌した。 そ のまま熱時濾過し、 得られた固体を熱エタノールで洗浄することにより、 9-アミ ノ _N- (ジアミノメチレン) -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド 2塩酸塩 83 mg を得 た。
製造例 6
N- (ジァミノメチレン) -9,9-ビス（{[tert-ブチル（ジメチル)シリル]ォキシ }メチル) - 9H-フルォレン -2-カルボキサミ ド 490 mgのメタノール溶液 5 mlに、 4M 塩化水 素一メタノール溶液 1 mlを加え、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を留去し、 酢酸 ェチルで洗浄し、 N- (ジアミノメチレン) -9,9-ビス（ヒ ドロキシメチル) -9I-I-フルォ レン- 2-カルボキサミ ド塩酸塩 250 mgを得た。
製造例 7
N- (ジアミノメチレン) -8-ヒ ドロキシメチル -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボ キサミ ド 55 mgのピリジン溶液 3 mlに、 ヒ ドロキシルァミン塩酸塩 20 mgを加 え、 室温で 10 時間攪拌した。 溶媒を留 後、 水一エタノールを加え、 析出した 固体をクロマトレックス（メタノール Zクロロホルム）で精製することにより、 (9EZ)-N- (ジァミノメチレン) -9-ヒ ドロキシィミノ- 8-ヒ ドロキシメチル -9H-フルォ レン- 2-力 ^"ポキサミ ド 14 mgを白色固体として得た。
製造例 8
N- (ジアミノメチレン) -9-ヒ ドロキシ -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド 470 mg の DMF溶液 8 mlに、 (2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)ァミノ] -3-メチルブタン 酸 420 mg、 l-[3- (ジメチルァミノ）プロピル] -3-ェチルカルボジィミ ド 400 mg 4- (Ν,Ν-ジメチルァミノ) 'ピリジン 22 mgを加え、 室温で終夜攪拌した。 溶媒を留去 後、 クロ口ホルム、 飽和重曹水を加え不溶物を除去し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 残渣をカラムクロマトグラフ ィー (シ.リカゲル 60、 メタノール/クロ口ホルム） で精製した。 得られた化合 物 270 mgをエタノール 10 mlに溶解し、 4M 塩化水素—酢酸ェチル溶液 2 ml を加え、 40°Cで終夜攪拌した。 溶媒を留去後、 2-プロパノールから再結晶を行う ことにより、 9-ヒ ドロキシ -N-[(2EZ,4S)-4-ィソプロピル- 5-ォキソィミダゾリン -2- ィリデン -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド塩酸塩 30 mgを得た。
製造例 9
グァニジン 塩酸塩 1. 38gの DMF 8 ml溶液にナトリゥムメ トキシドのメタノー ル溶液 （28°/。） 2. 99 ml を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 この溶液にェチル 6- メチル- 9-ォキソ -9H-フルオレン -2-カルボキシラート 350 mgの DMF 4 ml溶液を 加え、 100°Cにて 3 時間攪拌した。 室温まで放冷し、 溶媒を留去後'、 メタノール、 水、 1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、 析出した固体をメタノール 5 mlで洗浄 し、 N -（ジァミノメチレン）- 6-メチル- 9 -ォキソ - 9H-フルオレン- 2-力ルポキサミ ド 215 mgを黄色固体として得た。
以上の製造例と同様にして製造例 10〜110の化合物を製造した。 それらの構造 式と物理学的性状を後記 Table 7〜18に示す。 また、 後記 Table 19及ぴ Table 20 の化合物は前記製造例や製造参考例に記載の方法とほぼ同様にして、 或いはそれ らの方法より当業者に自明な若干の変法を適用することにより、 容易に製造する ことができる。
尚、 後記表中の製造例 56a及び 56b、 60a及び 60b、 78a及び 78bの 6化合物は、 ラセミ体として製造した製造例 56、 60及び 77の各化合物を光学活性力ラムを用 いて分割することにより製造した。 以下に使用カラム及び移動相として用いた溶 媒を示す。
製造例 56a及ぴ 56b
使用カラム： CHIRALPAKAD-H、 移動相： メタノールハジェチルァミン。 .
製造例 60a及ぴ 60b 使用カラム ： CHIRALPAK OJ、 移動相： エタノール/ジェチルァミン。
製造例 78a及び 78b
使用力ラム： CHIRALPAK AD-H、 移動相：へキサン/エタノール /トリェチルァミ ン。
製造例 111
2-ァミノ- 4-(4-フルォロナフ ト -1-ィル) -6-イソプロピルピリ ミジン （以下 RS- 127445 と略記する） を国際公開第 97/44326 号公報記載の方法により、 また (R)- 3-(2-(2-(4-メチルビペリジン- 1-ィル)ェチル）ピロリジン- 1-スルホ二ノレ）フエノーノレ
(以下 SB-269970 と略記する） を国際公開第' 97/48681 号公報記載の方法により、 それぞれ製造した。
表中の記号は以下の意味を有する。 置換基の前の数字は置換位置を示す。
Me ： メチル、 Et： 子チル、 Bu： ノルマルブチル、 REx：製造参考例番号、 Ex：製造例番号、 Cmp：化合物番号、 RSyn及び Syn：製造法 （数字は同様に製 造した製造参考例番号及び製造例番号を示す。）、 Str :構造式、 Sal :塩 （無記 載： フリー体； HC1：塩酸塩；数字は酸成分のモル比を示し、 例えば、 2HC1は 二塩酸塩を意味する。）、 Dat：物理化学的性状 （FAB ： FAB-MS, ESI： ESI-MS, EI： EI-MS、 NMR：核磁気共鳴スぺク トル （DMSO-d6， TMS内部標準） の代表 的なピークの δ値。
尚、 表中の置換基に「*」を付記した化合物は、 当該置換基の結合した炭素の不 斉に基づぐ光学異性体を分離した片方の異性体であることを示す。 また、 表中に 示す以下の記号は高速液体クロマトグラフィーによる分析条件を示す。 ProcA：
(カラム： CHIRALPAK AD-H[0.46 cm I.D. x25 cm], 移動相、 メタノール /ジェ チルァミン = 100/0.1、 流速： 0.5 ml/min 温度： 20°C、 波長： 260 nM)、
Proc.B ： (カラム ： CHIRALPAK OJ[0.46 cm I.D. x25 cm], 移動相、 ェタノール / ジェチルァミン = 100/0.1、 流速： 0.3 ml/min、 温度： 40。C、 波長： 264 nM)、 Proc.C： (カラム： CHIRALPAK AD-H [0.46 cm I.D. x25 cm], 移動相、 へキサン /エタノール /トリェチルァミン = 50/50/0.05、 流速： 1.0 ml/min, 温度： 25°C、 波 長： 257 ιιΜ)。 Table 1
Figure imgf000030_0001
REx RSyn R1 Rl0 Dat
22 1-a 2，-F -Et ESI : 317 (M+H)+
23 ' 1-a 3，-F -Et FAB： 317 (M+H)+
Q
24 1-a 4'-F -Et FAB： 317 (M+H)+
25 1-a 2'-Cl -Et FAB： 333 (M+H)+
26 1-a 3'-Cl -Et FAB： 333 (M+H)+
27 1-a 4'-Cl -Et FAB： 333 (M+H)+
28 1-a 3 '-Me -Et FAB： 313 (M+H)+
29 1-a 3'-OMe -Et FAB： 328 (M)+
30 1-a 4，-OMe -Et FAB： 329 (M+H)+
' 31 1-a 2'-Et -Et ESI： 327 (M+H)+ ■
32 1-a 2'-CF3 -Et FAB： 367 (M+H)+
33 1-a 2'-F, 5 '-Me -Et ESI : 331 (M+H)+
34 1-a 2 '-Me, 5 '-Me -Et ESI： 327 (M+H)+
35 1-b 2'-F -H FAB： 261 (M+H)+
36 1-b 3'-F -H FAB： 259 (M-H)-
37 1-b 4'-F -H FAB： 261 (M+H)+
■ 38 1-b 2'-Cl -H FAB： 277 (M+H)+
39 1-b -H FAB： 277 (M+H)+
40 1-b 4，-Cl -H FAB： 277 (M+H)+
41 1-b 3 '-Me -H FAB： 257 (M+H)+
42 1-b 3'-OMe -H FAB： 271 (M-H)-
43 1-b 4'-OMe -H FAB： 273 (M+H)+ '
44 1-b 2，-Et -H FAB： 269 (M-H)-
45 1-b 2'-CF3 -H FAB： 309 (M-H)-
46 1-b 2，-F, 5 '-Me -H ESI： 273 (M-H)—
47 1-b 2'-Me, 5 '-Me -H FAB： 269 (M-H)— Table 2
Figure imgf000031_0001
REx RSyn R1 R2 R10 Dat
48 1 - c 5-F -H -H FAB： 242 (M)"
49 1-c 7-F -H -H FAB： 243 (M+H)+
50 1-c 8-F -H -H FAB： 243 (M+H)+
51 1-c 5-C1 -H -H FAB： 259 (M+H)+
■ 52 1-c 7-C1 -H -H FAB： 259 (M+H)+
53 1-c 8-Me -H -H FAB： 239 (M+H)+
54 1-c 5-Et -H -H FAB： 251 (M-H)"
55 1-c 5-CF3 -H -H FAB： 291 (M-H)"
56 1-c 7-OMe -H -H FAB： 255 (M+H)+
57 1-c 5-F, 8-Me -H -H ESI： 255 (M-H)—
58 1-c 5-Me, 8-Me -H -H FAB： 251 (M-H)-
59 1-c -H 1-Cl -H FAB： 259 (M+H)+
60 1-c -H 3 -CI -H FAB： 259 (M+H)+
61 2 5-F -H -Et FAB： 271 (M+H)+
62 2 8-F -H -Et FAB： 271 (M+H)+
63 2 5-Me -H -Me FAB： 253 (M+H)+
64 2 6-OMe -H -Et FAB： 283 (M+H)+
65 2 8-OMe -H -Et FAB： 283 (M+H)+
66 2 -H 1-Cl -Et FAB： 287 (M+H)+
67 2 -H 3 -CI -Et FAB： 287 (M+H)+
68 4-b 6-Cl -H -C¾CH=C¾ FAB： 299 (M+H)+
69 4-b 8-Cl -H -CH2CH=CH2 FAB : 299 (M+H)+
70 7-b 5-CH2NMe2 -H -Me FAB： 296 (M+H)+
71 8-a 5-CH2OAc -H -Me FAB： 311 (M+H)+
72 8-c 5-CH2OMe -H -Me FAB： 283 (M+H)+ Table 3
Figure imgf000032_0001
REx RSyn R1 R7 R8 R10 Dat 73 4-a -H -Et -OH -H FAB： 253 (M-H)"
74 4-a -H -Bu -OH -H ESI： 281 (M-H)"
75 4-a 5-F -Me -OH -H FAB： 2'57 (M-H)-
76 4-a 5-Me -Me -OH -H EI： 254 (M)+
77 4-a 5-Et -Me -OH -H FAB： 267 (M-H)-
78 4-a 5-CF3 -Me -OH -H FAB： 307 (M-H)"
79 4-a 8-Me -Me -OH -H FAB： 253 (M-H)—
80 4-a 5-F, 8-Me -Me -OH -H FAB： 271 (M-H)"
81 4-a 5-Me, 8-Me -Me -OH -H FAB： 267 (M-H)-
82 4-b -H -Et -OH -Me FAB： 269 (M+H)+
83 4-b 5-F -Me -OH -Me EI： 272 (M)+
84 4-b 8-Me -Me -OH -Me EI： 268 (M)+
85 4-b 5-F, 8-Me -Me -OH -Me FAB： 285 (M-H)"
86 4-c -H -Et -OMe -Me FAB： 283 (M+H)+
87 4-c 5-F -Me -OMe -Me FAB： 287 (M+H)+
88 4-c 8-Me -Me -OMe -Me FAB： 283 (M+H)+
89 4-c 5-F, 8-Me -Me -OMe -Me FAB： 301 (M+H)+
90 5 -H -Me -0(CH2)2OMe -Me EI : 312 (M)+
5-F,
91 7-b -Me -OMe -Me FAB： 344 (M+H)+
8-CH2-NMe2
5-F,
92 7-b 8- iyie -Me -OMe -Me FAB： 388 (M+H)+
93 14-e -H -CH2OMe -CH2OMe -H ESI： 297 (M-H)'
94 14-e -H -(CH2)2OMe -(CH2)2OMe -H ESI： 325 (M-H)"
95 14-e -H -(CH2)2OBn -(CH2)2OBn -H ESI : 477 (M-H)"
96 1-b -H -F -H -H FAB： 227 (M-H)- Table 4
Figure imgf000033_0003
Table 5
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0004
Table 6
Figure imgf000033_0002
REx RSyn R7 R8 R20 Dat
103 5 -CH2OMe -C¾OMe -H ESI： 255 (M+H)+
104 14-b -(CH2)20(CH2)2- -Me FAB： 251 (M+H)+
ESI： 332(M+H)+,
105 14-c -CH2OMe -CH2OMe -Br
334 (M+H+2)+
FAB： 361(M+H)+,
106 14-c -(CH2)2OMe -(CH2)2OMe -Br
363 (M+H+2)+
107 14-c -(C¾)2- -Br
108 14-d -CH2OMe -CH2OMe -CN ESI： 280 (M+H)+
109 14-d -(CH2)2OMe -(CH2)2OMe -CN ESI： 308 (M+H)+
110 14-d -(CH2)2- -CN FAB： 218 (M+H)+
111 17-a -(CH2)2OMe -(CH2)2OMe -H FAB： 283 (M+H)+ Table 7
Figure imgf000034_0001
Ex Syn R1 Dat
NMR： 7.45-7.55 (3H， m), 7.73 (IH, d, J= 7.3 Hz),
1 1 5-F
8.36 (IH, s).； FAB： 284 (M+H)+
NMR： 7.42 (IH, t, J= 8.3 Hz), 7.62-7.67 (2H, m),
2 2 -H
8.31 (IH, s).； FAB： 266 (M+H)+
NMR： 2.42 (3H, s), 7.22 (IH, d, J= 7.3 Hz), 8.29
9 9 6-Me
(IH, s).； FAB： 280 (M+H)+
NMR： 7.46-7.51 (2H, m), 8.28 (IH, dd, J= 7.8, 1.5
10 1 7-F
Hz), 8.31 (IH, d, J= 1.2 Hz).； FAB： 284 (M+H)+
NMR： 7.21 (IH, ddd, J= 9.8, 8.3, 2.5 Hz), 7.70 (IH,
11 1 8-F
dd,ゾ = 8.3, 5.3 Hz), 8.31 (IH, s).； FAB： 284 (M+H)+
NMR： 7.43 (IH, t, J= 6.8 Hz), 7.62-7.69 (3H, m),
12 2 1-Cl
7.75(1H, d, J= 7.8 Hz).； FAB： 300 (M+H)+
NMR： 7.44 (IH, t， J= 7.3 Hz), 7.79 (IH, s)， 7.94(1H,
13 2 3-C1
s).； FAB： 300 (M+H)+
NMR： 7.44 (IH, t, J= 7.8 Hz), 8.18 (IH, d, J= 7.8
14 2 5-C1
Hz), 8.37 (IH, d， J= 1.0 Hz).； FAB： 300 (M+H)+
NMR： 7.64 (1H， d, J= 1.9 Hz), 7.84-7.89 (2H, m),
15 2 7-C1
8.32 (IH, s).； FAB： 300 (M+H)+
NMR： 2.61 (3H, s), 7.31 (IH, t, J= 7.6 Hz), 8.33 (IH,
16 2 5-Me
d, J= 0.9 Hz).； FAB： 280 (M+H)+
NMR： 1.29 (3H, t, J= 7.3 Hz), 7.36 (IH, t, J= 7.3
17 2 5-Et
Hz), 8.33 (IH, d, J= 1.4 Hz).； FAB： 294 (M+H)+
NMR： 3.85 (3H, s), 7.69 (IH, d， J= 7.8 Hz), 8.26
18 2 7-OMe
(IH, s).； FAB： 296 (M+H)+
NMR： 7.64 (IH, d, J= 7.3 Hz), 8.02 (IH, d, J= 1.5
19 9 6-C1
Hz), 8：33(1¾ s).； FAB： 300 (M+H)+
NMR： 7.40 (IH, d, J= 7.8 Hz), 7.63 (IH, t， J= 7.8
20 9 8-C1
Hz), 8.32(1H, s).； FAB： 300 (M+H)+
NMR： 2.56 (3H, s), 7.19 (IH, d, J= 7.8 Hz), 8.27
21 9 8-Me
(IH, s).； FAB： 280 ( +H)+
NMR： 3.92 (3H, s), 6.90 (IH, dd, J= 8.3 Hz, 2.0 Hz),
22 9 6-OMe
8.26-8.27 (2H， m).； FAB： 296 (M+H)+
NMR： 3.91 (3H, s), 7.61 (IH, t, J= 8.1 Hz), 8.26 (IH,
23 9 8-OMe
s).； FAB： 296 (M+H)+
NMR： 2.45 (6H, s), 3.66 (2H, s), 8.32 (1H， d, J= 1.0
24 9 5-CH2NMe2
Hz).； FAB： 323 (M+H)+ Table 8
Figure imgf000035_0002
Table 9
Figure imgf000035_0001
Ex Syn R1 Sal Dat
NMR： 5.59 (1H， s)， 7.40-7.49 (2H， m), 8.23-8.28
3 3. -H HC1
(2H, m).； FAB： 268 (M+H)+
NMR： 5.67 (IH, s), 7.30 (IH, t, J= 8.3 Hz), 8.28
30 3 5-F HC1
(IH, s).； FAB： 286 (M+H)+
NMR： 5.49 (IH, d, J= 7.3 Hz), 7.18-7.26 (IH,
31 3 7-F
m), 8.32 (IH, s).； FAB： 286 (M+H)+
NMR： 5.48 (IH, d, J= 7.8 Hz), 7.14 (IH, ddd, J=
32 3 8-F
9.8, 8.3, 2.4 Hz), 8.33 (IH, s).； FAB： 286 (M+H)+
NMR： 5.67 (IH, s)， 7.43-7.49 (2H， m), 7.65 (IH,
33 3 1-Cl HC1
dd, J= 6.3, 2.0 Hz).； FAB： 302 (M+H)+
NMR： 5.56 (IH, s), 7.42-7.48 (2H, m), 8.13 (IH,
34 3 3-C1 HC1
s).； FAB： 302 (M+H)+
NMR： 5.63 (IH, s), 7.65 (lH,d, J= 6.8 Hz), 8.29-
35 3 5-C1 HC1
8.31 (2H, m).； FAB： 302 (M+H)+
NMR :5.59 (IH, s), 7.47 (1H， dd, J= 8.1, 1.7 Hz),
36 3 6-Cl HC1
8.08-8.10 (2H, m),.； FAB： 302 (M+H)+
NMR： 5.59 (1H， d, J= 7.3 Hz), 7.65 (lH,s)， 8.27
37 3 7-C1 HC1
(IH, s).； FAB： 302 (M+H)+
NMR： 5.70 (IH, s)， 7.49 (1H， t, J= 7.8 Hz), 8.25
38 3 8-Cl HC1
(IH, s).； FAB： 302 (M+H)+
NMR： 2.67 (3H, s), 5.54 (1H， s), 8.27 (IH, s).；
39 3 5-Me HC1
FAB： 282 (M+H)+ Table 10
Figure imgf000036_0002
Table 11
Figure imgf000036_0001
Table 12
Figure imgf000037_0001
Table 13
Figure imgf000038_0001
Table 14
Figure imgf000039_0001
Table 15
Figure imgf000040_0002
Table 16
Figure imgf000040_0001
Ex Syn R° R1 Sal Dat
NMR： 4.91 and 4.93 (2H, s and s)， 7.45-
7 7 -H -C¾OH HC1 7.56 (2H, m), 7.63-7.74' (2H, m).； FAB：
311 (M+H)+
NMR： 7.51 (1H， dt, J= 7.3, 1.0 Hz), 7.59
91 9 -H -H HC1 (IH, dt, J= 7.3, 1.0 Hz), 8.36 (IH, s).；
FAB： 281 (M+H)+
NMR： 4.24 and 4.25 (3H, s and s), 7.44-
92 9 -Me -H HC1 7.65 (2H, m), 8.22-8.36 (2H, m Hz).； FAB：
295(M+H)+
NMR： 7.29-7.61 (2H， m), 7.78-7.84 (IH,
93 9 -H -F
m), 8.18-8.29 (2H, m).； FAB： 299 (M+H)+
NMR： 2.87 (6H， s), 4.83 (2H, s), 7.44-7.65
94 7 -H -CH2NMe2 2HC1
(IH, m).； FAB： 338 (M+H)+
NMR： 3.41 and 3.42 (3H, s and s), 4.82 and
95 7 -H -CH2OMe HC1 4.84 (2H, s and s), 7.43-7.60 (2H, m).；
FAB： 325 (M+H)+ Table 17
Figure imgf000041_0001
Table 18
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Table 20
Figure imgf000044_0001
以下、 実施例により本発明の片頭痛予防薬を説明する。 また、 受容体親和性の 試験結果を参考例に示す。
参考例 1 5-HT2B受容体結合実験
(i)膜標品調製 ，
ヒト 5-HT2B受容体発現細胞は文献 (FEBS Letters (1994) 342, 85-90)に従って作製 した。 遺伝子導入細胞に HEK293-ENBA細胞を用いた。 .
培養したヒ ト 5-HT2B受容体発現 HEK293-EBNA細胞を PBS (-)で洗浄した。 PBS (-)存在下スクレーパーで細胞を剥がし、 遠心処理 (1,000 rpm, 10 min, 4 °C) により細胞を回収した。 5 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下 Polytron (PTA 10- TS)でホモジナイズし、 遠心処理 （40,000 X g, 10 min, 4°C) した。 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下ホモジナイザ一で懸濁させた。 遠心処理 （40,000 X g, 10 min, 4°C) を行い、 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)中に懸濁し、 -80°Cで保存した。
(ii)受容体結合実験
50 mM Tris-HCl, 4 mM CaCl2 (pH 7.4)緩衝液、 ヒト 5-HT2B受容体発現 HEK293- EBNA細胞膜標品、 ラジオリガンド [3H]Mesulergine (3.1 TBq/mmol;)を含む総量 500 / lを 25°Cで 1時間インキュベーションした。 化合物は 100% DMSOに溶解 し、 各濃度に希釈した。 非特異的結合は、 M ritanserin存在下での結合量とし、 全結合量から、 非特異的結合量を差し引いたものを特異的結合量とした。 50 mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4) 4 mLを加えて、 GF/B グラスフィルターで減圧濾過し、 フィルターを同じ緩衝液で洗浄 (4 mL X 3)した。 グラスフィルターを 5 mLの液体 シンチレータ （Aquasol-2) に浸し、 液体シンチレーシヨンカウンターで放射能 量を測定した。 受容体結合を 50%阻害する化合物濃度、 IC50値は、 SAS (ver. 6.11)を用いて非線形回帰分析により求め、 受容体に対する親和性を表す Ki値は、 Cheng & Pmssoffの式； Ki=IC5()/( 1 + [L]/[Kd]) ([L]: リガンド濃度、 [Kd]: 解離 定数） を用いて算出した。
前記製造例 3の化合物は 1.8 nMの Ki値を示した。 また、 製造例 4、 7、 8、 34、 38、 56、 56a、 56b、 59、 60、 60a、 60b、 63、 71、 72、 77、 78a, 78b、 85 及び 87 の化合物は 0.1〜350nMの Ki値を示した。
参考例 2 5-HT7受容体結合実験 (i)膜標品調製
ヒト 5-HT7受容体発現細胞は文献 (J. Biol. Chem. (1993) 268, 31, 23422-23426, Br. J. Phaemacol. (1997) 122, 126-132)に従って作製した。 遺伝子導入細胞に CHO細 胞を用いた。
培養したヒ ト 5-HT7受容体発現 CHO細胞を PBS (-)で洗浄した。 PBS (-)存在下 スクレーパーで細胞を剥がし、 遠心処理 （1,000 rpm, 10 min, 4 °C) により細胞を 回収した。 5 mM Tris-HCl ( H 7.4)緩衝液存在下 Polytron (PTA 10-TS)でホモジナ ィ,ズし、 遠心処理 （40,000 g, 10 min, 4°C) した。 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液 存在下ホモジナイザーで懸濁させた。 遠心処理 （40,000 X g, 10 min， 4°C) を行い、 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)中に懸濁し、 -80°Cで保存した。
(ii) 受容体結合実験
50 mM Tris-HCl, 4 mM CaCl2 (pH 7.4)緩衝液、 ヒ ト 5-HT7受容体発現 CHO細胞 膜標品、 ラジォリガンド [3H]5-HT (3.40 TBq/mmol)を含む総量 500 μ 1を 25°Cで 1 時間ィンキュベーシヨンした。 化合物は 100% DMSOに溶解し、 各濃度に希釈し た。 非特異的結合は、 10 μ Μ metergoline存在下での結合量とし、 全結合量から、 非特異的結合量を差し引いたものを特異的結合量とした。 50 mM Tris-HCl緩衝 液（pH 7.4) 4 mLを加えて、 GF/B グラスフィルターで減圧濾過し、 フィルター を同じ緩衝液で洗浄 (4 mL X 3)した。 グラスフィルターを 5 mLの液体シンチレー タ （Aquasol-2) に浸し、 液体シンチレーシヨンカウンターで放射能量を測定し た。 受容体結合を 50%阻害する化合物濃度、 IC5C)値は、 SAS (ver. 6.11)を用.いて 非線形回帰分析により,求め、 受容体に対する親和性を表す Ki値は、 Cheng & Prussoff の式； Ki=IC5。/( l + [L]/[Kd]) ([L]: リガンド濃度、 [Kd]:解離定数） を 用いて算出した。
前記製造例 3 の化合物は 17.6 nMの Ki値を示した。 また、 製造例 4、 つ、 8、 34、 38、 56、 56a、 56b、 59、 60、 60a、 60b, 63、 71、 72、 77、 78a、 78b、 85 及 ぴ 87の化合物は 0.4〜310nMの Ki値を示した。
参考例 3 他の受容体に対する親和性
製造例 3の化合物の 5-HT1A、 5-HT1B、 5-HT2A、 5-HT2C、 5-HT3、 5-HT4、 5-HT6、 a I h及び D2受容体への親和性を、 公知の手法 （Journal of Neurochemistry (1986) 47, 529-540; Molecular Pharmacology (1982) 21, 301-314; European Journal of Pharmacology (1985) 106, 539-546; Journal of Pharmacology Experimental Therapy (1992) 263 ，1127-1132; British Jouurnal of Pharmacology (1993) 109, 618-624; Molecular Pharmacology (1993) 43, 320-327; Molecular Pharmacology (1989) 35, 324- 330; Cellular Molecular Neurobiology (1988) 8, 181-191; European Journal of Pharmacology (1988) 173, 177-182) を用いて確認した。 その結果、 本化合物の IC50値は 5-HT1A、 5-HT1B、 5-HT2A、 5-HT2c、 5-HT3、 5-HT4、 5-HT6、 い M i及 ぴ13 2の各受容体について全て 1 以上であった。 また、 前記製造例 56、 59、 60、 71、 72、 77及ぴ 85の化合物について αい M i及び D 2の各受容体への親和 性を上記の手法を用いて確認した結果、 これらの化合物のひ い M i及ぴ13 2受容 体に対する 5-HT2B及び 5-HT7受容体選択性は 100倍以上であった。
以上の結果より、 本製造例化合物は 5-HT2B及び 5-HT7受容体の両方に選択的 な結合親和性を有することが示された。
なお、.下記実施例 1に記載した RS-127445 (2-Amino-4-(4-fluoronaphth-l-yl)-6- isopropylpyrimidine ) 及 び SB-269970 ( (R)-3-(2-(2-(4-Methylpiperidin-l- yl)ethyl)pyrrolidine-l-sulfonyl)phenol) の各受容体への親和性は公知であり、 RS- 127445に関しては、 例えば British Journal of Pharmacology (1999) 127, 1075-1082 より、 当該化合物の 5-HT2B受容体への pKi は 9.5 であり、 5-HT1A、 5-HT1B、 5- HT2A、 5-HT2c、 5-HT3、 5-HT6、 5-HT7、 ひ い 及ぴ D 2受容体等に対して 1000 倍以上 5-HT2B受容体選択的であることが報告されている。 また、 SB-269970 に 関しては、 例えば J. Med. Chem. (2000) 43, 342-345により、 当該化合物の 5-HT2B 受容体への pKiは 8.9であり、 5-HT1A、 5-HT1B、 5-HT2A、 5-HT2B、 5-HT2C 5-HT4、 5-HT6、 a !、 及 D 2受容体等に対して 250倍以上 5-HT7受容体選択的であるこ とが報告されている。
実施例 1 モルモット片頭痛モデルにおける予防効果
片頭痛発症において、 5-HTにより硬膜血管から漏出する炎症性蛋白が関与す ることが示唆されている。 本試験系は、 被験化合物の存在下にこの漏出蛋白量を 測定することにより、 片頭痛の予防効果を評価したものであり、 Rachel A.
Spokes, Vicki C. Middlefell、 European Journal of Pharmacology (1995) 281, 75-79記載 の手法を一部改変して実施した。
ハートレー雄性モルモット (250-350g)にウレタン (1.5g/kg)を腹腔内投与 （i.p.) し、 麻酔した。 伏在静脈に簡易力二ユレーシヨンを施し、 蛍光蛋白 （FITC- BSA) 50 mg/kgを静脈内投与 (i.v.)し、 5分後に生理食塩水あるいは 5-HT 1 Mを 静脈内投与した。 15 分後に生理食塩水で環流を行い、 血液を洗い流した。 RS- 127445、 SB-269970及び実施例 3の化合物は腹腔内に、 その他の実施例化合物は 経口にてそれぞれ蛍光蛋白投与 30分前に投与した。 頭蓋を取り外し、 硬膜を取 り出しエツペンチューブ中 pHllの生理食塩水存在下で 37°Cで 16時間ィンキュ ベーションした。 遠心操作し、 上清をプレートに分注した。 蛍光プレートリーダ 一 (励起波長 485mn, 吸収波長 530nm)にて蛍光強度を測定した。 硬膜重量を量り、 硬膜蛋白 mgあたりの蛍光強度を算定した。
各化合物の投与時及び非投与時において測定した蛍光強度の値を図 1〜図 4に 示す。 いずれも横軸は化合物の投与量を、 縦軸は硬膜血管 lmg あたり 蛍光強 度を示す。 コントロールとは 5-HT非添カ卩時の蛍光強度、 すなわち基準値を示す。 図 1に示すように、 5-HT2B選択的拮抗化合物である RS-127445は 3mg/kgで漏 出蛋白量の滅少作用を示したものの、 3mg/kgから 10mg/kg 投与量を増加して も標準値まで下げる事は無かった。
また、 図 2に示すように、 5-HT7選択的拮抗化合物である SB-269970 も 10mg/kgから作用を示したが、 これを 30mg/kgに投与量を増加しても漏出蛋白量 を標準値まで下げる事は無かった。
一方、 図 3に示すように、 RS-127445及ぴ SB-269970の両化合物を同時に投与 した場合、 相乗的な効果が得られることが分った。 すなわち、 図 1及び図 2に示 されるように、 本モデルにおいて両化合物が最大の薬効を示す最低量は、 RS- 127445については 3mg/kg、 SB-269970については 10mg/kgであることが示され たが、 同じ投与量で両化合物を同時に投与した場合、 漏出蛋白量は標準値までほ ぼ完全に抑制されることが明らかとなった。 この結果は、 5-HT2B受容体及び 5- HT7受容体の両機能を同時に阻害した場合に、 一方の選択的受容体の阻害では成 し得なレ、優れた効果が得られることを示している。
この効果は、 選択的に 5-HT2B受容体拮抗作用と 5-HT7受容体拮抗作用を併有 する本発明化合物を用いても同様であった。 すなわち、 前記製造例 3の化合物は、 図 4に示すように 3mg/kgの腹腔内投与で漏出蛋白量をほぼ完全に抑制した。
また、 前記製造例 56、 56a、 59、 60、 60a、 60b、 71、 72、 77、 78b、 85及ぴ 87 の化合物も、 10mg/kg若しくば 30mg/kgの経口投与において、 蛋白漏出をほぼ完 全に抑制した。
以上の結果より、 本発明の片頭痛予防薬は 5-HT2B受容体拮抗作用及び 5-HT7受 容体拮抗作用を併せ持つことにより、 炎症性蛋白の漏出量を完全に抑制できるこ とが示された。 従って、 本発明の片頭痛予防薬は片頭痛の発症を効果的に抑制で きる可能性があり、 一方の選択的受容体拮抗剤と比較して優れた片頭痛予防効果 を有するものであることがわかる。 産業上の利用可能性 .
本発明の片頭痛予防薬は、 5-HT2B及び 5-HT7受容体の機能を同時に阻害するこ とにより優れた片頭痛の予防効果を発揮するものであり、 また、 既存薬に報告さ れる 5-HT2B及び 5-HT7受容体以外の受容体拮抗に起因する副作用が低減されるこ とから、 効果の優れる安全性の高い片頭痛予防薬として有用である。 .

Claims

請 求 の 範 囲
· 選択的な 5-HT2B及び 5-HT7受容体二重拮抗剤を有効成分とする片頭痛予防 薬。
. 選択的な 5-HT2B及び 5-HT7受容体二重拮抗剤が、 a) 第一成分として 5-HT2B 受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT2B受容体拮抗化合物と、 b)第二成 分として 5-HT7受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT7受容体拮抗化合物
' を含有するものである、 請求の範囲 1記載の片頭痛予防薬。
. 選択的な 5-HT2B及び 5-HT7受容体二重拮抗剤が、 5-HT2B及ぴ 5-HT7受容体の 両方に選択的な結合親和性を有する 5-HT2B及び 5-HT7受容体二重拮抗化合物を 含有するものである、 請求の範囲 1記載の片頭痛予防薬。
. 第一製剤として 5-HT2B受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT2B受容体 拮抗化合物を有効成分とする製剤、 及び、 b)第二製剤として 5-HT7受容体に 選択的な結合親和性を有する 5-HT7受容体拮抗化合物を有効成分とする製剤か らなる組合せ物であって、 該第一及び第二製剤は同時にもしくは別々に投与 されるものである片頭痛予防用組合せ物。 ' .
. 5-HT2B及ぴ 5-HT7受容体に対する結合親和性が、 各々ひい M l D 2、，5- HT1A、 5-HT1B、 5-HT2A、 5-HT2c、 5-HT3、 5-HT4及び 5-HT6受容体に対して、 い ずれも 100分の 1以下である、 請求の範囲 1記載の片頭痛予防薬。
. 片頭痛予防薬の製造のための、 選択的な 5-HT2B及び 5-HT7受容体二重拮抗 剤の使用。
. 逢択的な 5-HT2B及び 5-HT7受容体二重拮抗剤を有効成分とする片頭痛予防 薬の製造のための、 「5-HT2B受容体に選択的な結合親和性を有する 5-1^213受 容体拮抗化合物」 の使用。
. 選択的な 5-HT2B及び 5-HT7受容体二重拮抗剤を有効成分とする片頭痛予防 薬の製造のための、 「5-HT7受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT7受容 体拮抗化合物」 の使用。
. 選択的な 5-HT2B及び 5-HT7受容体二重拮抗剤の有効量を患者に投与するこ とを含む、 片頭痛の予防方法。
0 . 5-HT2B選択的受容体拮抗化合物を有効成分とする製剤と 5-HT7選択的受 容体拮抗化合物を有効成分とする製剤からなる組み合わせ物を、 同時にもし くは別々に患者に投与することを特徴とする片頭痛予防方法。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007018168A1 (ja) 2005-08-08 2007-02-15 Astellas Pharma Inc. アシルグアニジン誘導体またはその塩
WO2007097276A1 (ja) 2006-02-20 2007-08-30 Astellas Pharma Inc. ピロール誘導体またはその塩
WO2008096791A1 (ja) 2007-02-07 2008-08-14 Astellas Pharma Inc. アシルグアニジン誘導体
JP2021501198A (ja) * 2017-10-27 2021-01-14 トランスフュージョン ヘルス，リミティド ライアビリティ カンパニー フルオレンの誘導体を用いて造血幹細胞を増殖する組成物および方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2006107371A (ru) * 2004-02-20 2006-09-10 Астеллас Фарма Инк. (Jp) Флуореновые производные
WO2006085510A1 (ja) * 2005-02-08 2006-08-17 Astellas Pharma Inc. 過敏性腸症候群の治療薬
JP5157892B2 (ja) 2006-02-20 2013-03-06 アステラス製薬株式会社 アミド誘導体またはその塩
EP2177505A4 (en) * 2007-08-10 2011-08-31 Astellas Pharma Inc BICYCLIC ACYLGUANIDINE DERIVATIVE

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997044326A1 (en) 1996-05-23 1997-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl pyrimidine derivatives
JPH11506468A (ja) * 1995-06-06 1999-06-08 藤沢薬品工業株式会社 ５−ｈｔ拮抗剤としての尿素誘導体
WO2001068585A1 (fr) * 2000-03-14 2001-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux composes amides
US6440988B1 (en) 1999-05-18 2002-08-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of agonists or antagonists of the 5-HT7 receptor to treat disorders of the bladder
WO2003000252A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. 5-halo-tryptamine derivatives used as ligands of the 5-ht6 and/or 5-ht7 serotonin receptors
WO2003068227A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Pharmagene Laboratories Limited 5-ht2b receptor antagonists
WO2003068226A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Pharmagene Laboratories Limited 2-oxazolamines and their use as 5-ht2b receptor antagonists
US20030166672A1 (en) 2001-10-25 2003-09-04 Hermann Lubbert Derivatives of 4-(Thio- or Selenoxanthene-9-ylidene)-piperidine or acridine and its use as a selective 5-HT2B receptor antagonist

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2679555B1 (fr) * 1991-07-25 1993-11-19 Fabre Medicament Pierre Nouveaux derives de l'uree, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5688807A (en) * 1994-03-11 1997-11-18 Eli Lilly And Company Method for treating 5HT2B receptor related conditions
US5663178A (en) * 1995-02-06 1997-09-02 Eli Lilly And Company Tetrahydro-beta carbolines
US5861408A (en) * 1995-05-19 1999-01-19 Eli Lilly And Company Tetrahydro-Beta-Carbolines
US5886004A (en) * 1996-03-25 1999-03-23 Eli Lilly And Company Tetrahydrobetacarboline compounds
CA2307597A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
FR2784678B1 (fr) * 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US20030027128A1 (en) * 2000-11-28 2003-02-06 Borman Richard Anthony Methods for the treatment of IBS
US6444477B1 (en) * 2000-11-28 2002-09-03 Pharmagene Laboratories Limited Assay method for detecting 5-HT2B antagonists
AU2003252738A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Ajinomoto Co., Inc. Remedy for intestinal diseases and visceral pain
DK1668014T3 (da) * 2003-09-17 2009-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kondenserede heterocykliske forbindelser som serotoninreceptormodulatorer
RU2006107371A (ru) * 2004-02-20 2006-09-10 Астеллас Фарма Инк. (Jp) Флуореновые производные
WO2006085510A1 (ja) * 2005-02-08 2006-08-17 Astellas Pharma Inc. 過敏性腸症候群の治療薬

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11506468A (ja) * 1995-06-06 1999-06-08 藤沢薬品工業株式会社 ５−ｈｔ拮抗剤としての尿素誘導体
WO1997044326A1 (en) 1996-05-23 1997-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl pyrimidine derivatives
US6440988B1 (en) 1999-05-18 2002-08-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of agonists or antagonists of the 5-HT7 receptor to treat disorders of the bladder
WO2001068585A1 (fr) * 2000-03-14 2001-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux composes amides
WO2003000252A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. 5-halo-tryptamine derivatives used as ligands of the 5-ht6 and/or 5-ht7 serotonin receptors
US20030166672A1 (en) 2001-10-25 2003-09-04 Hermann Lubbert Derivatives of 4-(Thio- or Selenoxanthene-9-ylidene)-piperidine or acridine and its use as a selective 5-HT2B receptor antagonist
WO2003068227A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Pharmagene Laboratories Limited 5-ht2b receptor antagonists
WO2003068226A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Pharmagene Laboratories Limited 2-oxazolamines and their use as 5-ht2b receptor antagonists

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BONHAUS D.W. ET AL: "RS-127445: a selective. high affinity, orally biovailable 5-HT2B receptor antagonist.", BRIT.J.PHARMACOL., vol. 127, 1999, pages 1075 - 1082, XP000980373 *
JOSE A. TERROR, EUROPEAN JOUMAL OF PHARMACOLOGY, (HOLLAND), vol. 439, 2002, pages 1 - 11
JOSE A. TETRON, PROCEEDINGS OF THE WESTERN PHARMACOLOGICAL SOCIETY, (USA), vol. 41, 1998, pages 247 - 251
KARIN SCHMUCK, EUROPEAN JOURNAL OF NEAROSCICACE, (HOLLAND), vol. 8, 1996, pages 959 - 967
LOVELL P.J. ET AL: "A Novel Potent, and Selective 5-HT7 Antagonist: (R)-3-(2-(2-(4-Methylpiperidin-1-yl)-ethyl) pyrrodine-a sulfonyl)phenol (SB-269970).", J.MED.CHEM., vol. 43, 2000, pages 342 - 345, XP002190055 *
See also references of EP1716867A4
TERRON J.A. ET AL: "Involvement of 5-HT7 receptor in Craniovascular Vasodilatation: Potential Impact in Migraine.", PROC.WEST.PHARMACOL.SOC., vol. 41, 1998, pages 247 - 251, XP002989495 *
TERRON J.A. ET AL: "Is the 5-HT7 receptor involved in the pathogenesis and prophylactic treatment of migraine?", EUR.J.PHARMACOL., vol. 439, 2002, pages 1 - 11, XP002989494 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007018168A1 (ja) 2005-08-08 2007-02-15 Astellas Pharma Inc. アシルグアニジン誘導体またはその塩
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EP1923387A4 (en) * 2005-08-08 2009-10-28 Astellas Pharma Inc ACYLGUANIDINE DERIVATIVE OR SALT FROM IT
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JP5287257B2 (ja) * 2007-02-07 2013-09-11 アステラス製薬株式会社 アシルグアニジン誘導体
JP2021501198A (ja) * 2017-10-27 2021-01-14 トランスフュージョン ヘルス，リミティド ライアビリティ カンパニー フルオレンの誘導体を用いて造血幹細胞を増殖する組成物および方法

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