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WO2005065050A2 - 2環化合物 - Google Patents

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Publication number
WO2005065050A2
WO2005065050A2 PCT/JP2004/019187 JP2004019187W WO2005065050A2 WO 2005065050 A2 WO2005065050 A2 WO 2005065050A2 JP 2004019187 W JP2004019187 W JP 2004019187W WO 2005065050 A2 WO2005065050 A2 WO 2005065050A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
substituted
optionally substituted
alkyl group
atom
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/019187
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English (en)
French (fr)
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WO2005065050A3 (ja
Inventor
Shiro Miyoshi
Toshinori Ishizuya
Original Assignee
Asahi Kasei Pharma Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asahi Kasei Pharma Corporation filed Critical Asahi Kasei Pharma Corporation
Publication of WO2005065050A2 publication Critical patent/WO2005065050A2/ja
Publication of WO2005065050A3 publication Critical patent/WO2005065050A3/ja

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    • C07C2602/00Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having a parathyroid hormone lowering effect and useful as an active ingredient of a medicament.
  • Parathyroid hormone (hereinafter sometimes abbreviated as "PTH” in the present specification) is a peptide hormone produced from main cells of the parathyroid gland, and acts on a plurality of target organs to increase blood calcium levels. It plays a central role in maintaining the concentration (Yotaro Furukawa, "Analysis and Physiology of the Parathyroid Gland", Latest System of Internal Medicine 14, Endocrine Disease 3 (edited by Hiroo Inoue et al.), Ppl5-33, Nakayama Shoten, Tokyo, 1993).
  • abnormal PTH secretion results in symptoms based on changes in blood calcium concentration and damage to target organs such as kidney and bone.
  • target organs such as kidney and bone.
  • hyperparathyroidism which is characterized by abnormally elevated PTH secretion
  • the target organ is exposed to excessive PTH, and for example, bone metabolism is abnormal in bone, and bone lesions such as fibrous osteomyelitis may occur.
  • a wide range of organ disorders such as hypercalcemia, renal stones, ectopic calcification, pruritus cutaneous, peptic ulcer, abnormal cardiac contraction, abnormal electroencephalogram, and anemia, leads to prognosis of patients' lives and quality of life (QOL). L ife) is seriously affected.
  • Active vitamin D and other drugs have already been used clinically as treatments for diseases with abnormally elevated PTH secretion.However, they are more effective, safer, and more convenient for patients. The development of pharmaceuticals is desired.
  • An object of the present invention is to provide a compound which has a parathyroid hormone lowering effect and is useful as an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating diseases such as hyper PTHemia.
  • the present inventors have diligently searched for a substance having a PTH lowering effect in order to solve the above problems. did.
  • the compound represented by the following general formula (1) has a remarkable PTH lowering effect, and the compound is an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating a disease such as hyper PTHemia.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • A is (1) a saturated heterocyclic group, (2) an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic group having two heteroatoms in the ring, (3 )
  • Al The group represented by the following formula A2, and (5) the group represented by the following formula A3:
  • R 2 And R 4 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a benzyl group, a substituted benzyl group, Monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted, bicyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted, alkoxy group, alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, one or more An alkoxy group, a nitro group, or N (R 16 ) (R 17 ) optionally substituted with a halogen atom, wherein R 16 and R 17 may be the same or different and are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, a Ashiru group or SO R 18,, R 18 is a lower alkyl group
  • R 16 and R 17 together form a 3-7 membered ring and represent a cyclic amine as N (R 16 ) (R 17 ).
  • R 5 and R 7 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a benzyl group; A substituted benzyl group, an optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic group, Bicyclic aromatic heterocyclic groups, alkoxy groups, alkyl groups optionally substituted with one or more halogen atoms, alkoxy groups optionally substituted with one or more halogen atoms, nitro groups Or N (R 16 ) (R 17 ) (wherein R 16 and R 17 may be the same or different and are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, or a SO R 18 R 18 is low
  • R 16 and R 17 together form a 3-7 membered ring, and represent a cyclic amine as N (R 16 ) (R 17 ).
  • R 8 , R 9 , and R 1Q each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a benzyl group, a substituted benzyl group, A monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted, a bicyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, one or more An alkoxy group optionally substituted by a halogen atom, a nitro group, or N (R 16 ) (R 17 ) (wherein R 16 and R 17 may be the same or different and are each independently Represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an
  • R 16 and R 17 together form a 3-7 membered ring and represent a cyclic amine as N (R 16 ) (R 17 ).
  • R 8 and R 9 together form a benzene ring,
  • X 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom, or shows a NR 19
  • R 19 is a hydrogen atom, an alkyl group, Hue - group, or a substituted phenylene le radical Show. Represents any group selected from the group consisting of:
  • B is a group represented by the following formulas Bl, B2, B3, B4, and B5:
  • R 11 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a thioalkoxy group, a hydroxymethyl group, or an alkyl optionally substituted with one or more halogen atoms.
  • R 22 represents a lower alkyl group
  • R 2 ° and R 21 together form a 3- to 7-membered ring, and represent a cyclic amine as N (R 2 °) (R 21 ).
  • Y 1 represents a sulfur atom or an oxygen atom
  • R 12 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • Y 2 represents a CH or nitrogen atom
  • R 13 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group , An alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, an alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms, a nitro group, or N (R 2Q ) (R 21 )
  • R 2Q and R 21 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, or SO R 22 ;
  • R 22 represents a lower alkyl group;
  • R 2 ° and R 21 together form a 3- to 7-membered ring, and represent a cyclic amine as N (R 2 °) (R 21 ).
  • Y 4 represents a sulfur atom or an oxygen atom; ⁇ 3 , ⁇ 5 , and ⁇ 6 , one of these is a nitrogen atom, the rest is CH;
  • R ” is a hydrogen atom, A hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, an alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms, a nitro group, or N (R 2 °) (R 21 ) (wherein, R 2 ° and R 21 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, or SO R 22 ; Does 22 represent a lower alkyl group
  • R 2 ° and R 21 together form a 3- to 7-membered ring, and represent a cyclic amine as N (R 2 °) (R 21 ).
  • Y 7 represents CH or a nitrogen atom;
  • R 15 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, An alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a nitro group, or N (R 20 ) (R 21 ) (wherein R 2Q and R 21 may be the same or different and are each independently Represents a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, or SO R 22 , and R 22 represents a lower alkyl group
  • R 16 and R 17 together form a 3-7 membered ring and represent a cyclic amine as N (R 2 °) (R 21 ).
  • R 1 represents an alkyl group, and n represents an integer of 2 to 6.
  • R 23 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a benzyl group, a substituted benzyl group, a monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted, Bicyclic aromatic heterocyclic group, alkoxy group, alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms, nitro group Or N (R 16 ) (R 17 ) (wherein R 16 and R 17 may be the same or different and are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, or an SO 2 R 18 shows the force R 18 is showing a lower alkyl group, there, the R 16 and R "form a connexion 3-7 membered ring such together, a cyclic amine as N (R 16) (R 17 ) shows, X 2 is an
  • A is A2, in the A2, R 6 and R 7 are hydrogen atoms, R 5 Hue group, a substituted Hue group, a benzyl group, a substituted base Njiru group, it may be substituted A monocyclic aromatic heterocyclic group, an optionally substituted bicyclic aromatic heterocyclic group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, or one or more halogen atoms Wherein B is B2, wherein R 12 is a hydrogen atom, and Y 2 is CH; The compound according to any one or a salt thereof,
  • R 5 is a substituted fluor group, a monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted, or a bicyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted. Or a salt thereof,
  • A is A3, in the A3, R 8 and R 1Q is a hydrogen atom, R 9 Hue - group, a substituted phenyl group, a benzyl group, a substituted base Njiru group, an optionally substituted single Aromatic heterocyclic ring Group, an optionally substituted bicyclic aromatic heterocyclic group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, or an alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms a group, B is B2, in the B2, a R 12 is a hydrogen atom, the Y 2 is CH (1), (4), or a compound according to any one of (9) or a salt,
  • A is A4, wherein, in the A4, R 23 is a phenyl group, a substituted phenyl group, a benzyl group, a substituted benzyl group, a monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted, A bicyclic aromatic heterocyclic group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, or an alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms, B is B2, in the B2, a R 12 is a hydrogen atom, the Y 2 is CH (1), (4), or (12)! the compound or a salt thereof according to any displacement,
  • a medicament comprising a compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the above medicament can be used as a parathyroid hormone lowering agent.
  • the medicament of the present invention includes, for example, hyperPTH, and hyperparathyroidism (e.g., primary hyperparathyroidism (primary hyperparathyroidism) and secondary Applicable to sexual hyperparathyroidism (including secondary hyperparathyroidism).
  • the medicament of the present invention is applicable to complications of hyperparathyroidism (eg, a bone disease accompanied by abnormal bone metabolism).
  • the medicament of the present invention can be used for various bone diseases (for example, bone coarseness) that show abnormal bone metabolism due to relatively high levels. Porosis). Further, the medicament of the present invention can be used for the prevention and / or treatment of hypercalcemia caused by malignant tumors and the like based on the action of lowering the blood PTH concentration.
  • use of the compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof for the production of the above medicament comprising administering an effective amount of the compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof to mammals including humans; a high parathyroid gland; A method for the prevention and / or treatment of hormoneemia, wherein a compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof is administered to a mammal, including a human, in an effective amount.
  • a method for preventing and / or treating hyperparathyroidism and Z or its complications which comprises administering the compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable compound thereof.
  • Mammals, including humans, with a prophylactic and / or therapeutically effective amount of salt A method for preventing and / or treating a bone disease associated with an increase in blood parathyroid hormone, comprising the step of administering a compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable compound. And administering a prophylactically and / or therapeutically effective amount of the salt thereof to mammals including humans; and a method for preventing and / or treating hypercalcemia based on the action of lowering blood PTH concentration. And a method comprising administering a prophylactically and / or therapeutically effective amount of the compound represented by the general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof to a mammal, including a human.
  • the compound of the present invention has a strong PTH-lowering effect when administered to humans or animals in free form or in the form of a salt thereof. It is useful as an active ingredient of other medicines.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • examples of the alkyl group include linear, cyclic, branched, and saturated hydrocarbon groups composed of a combination thereof. And a lower alkyl group. The same applies to the alkyl portion of another substituent having an alkyl portion (for example, an alkoxy group or an acyl group).
  • the lower alkyl group usually, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
  • Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group, a t-butyl group, a cyclobutyl group, and a cyclopropylmethyl group.
  • the alkoxy group is exemplified by a saturated alkyl ether group, and is generally preferably a lower alkoxy group.
  • a lower alkoxy group an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is usually preferable. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, a cyclopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, an s-butoxy group, a t-butoxy group, a cyclobutoxy group, and a cyclopropylmethoxy group.
  • Examples of the alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms include an alkyl group in which one or more hydrogen atoms of the above-mentioned alkyl groups have been substituted with any kind of halogen atom. And an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms optionally substituted with a halogen atom. When substituted with two or more halogen atoms, the halogen atoms may be the same or different.
  • Examples of the alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms include a saturated alkyl ether group in which one or more hydrogen atoms of the above-mentioned alkyl group are substituted with any kind of halogen atom.
  • an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms optionally substituted with one or more halogen atoms is preferable.
  • the halogen atoms may be the same or different. Specific examples include a trifluoromethoxy group and a 1,1,1 trifluoroethoxy group.
  • acyl group examples include an alkanol group (alkylcarbyl group) and an arylpropyl group, and a lower alkanol group is usually preferred.
  • the alkyl portion of the alkanoyl group may contain one or more unsaturated bonds.
  • Low Al force As the noyl group, usually, an acyl group having 2 to 5 carbon atoms is preferable. Specifically, acetyl, propanoyl, butanol, 2-methylpropanoyl, cyclopropylcarbonyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, or cycloalkyl A butylcarbonyl group is exemplified.
  • the substituent in the aromatic heterocyclic group or the bicyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted may be any of a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, and one or more halogen atoms.
  • An alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, a nitro group, a cyano group, an acyl group, CON (R 24 ) (R 25 ) (wherein R 24 and R 25 are May be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group, or together forms a 3- to 7-membered ring to form N (R 24 ) (R 25 ) A cyclic amine), COOR 26 (wherein R 26 represents an alkyl group), S (O) R 27 (where m is 0 or Indicates 1 and m
  • R 27 represents an alkyl group
  • SO R 28 (wherein, R 28 is an alkyl group, an amino group, an aminomethyl group
  • R 3 °) (R 31 ) (wherein, R 3 ° and R 31 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, or SOR 34 ; R 34 represents a lower alkyl group,
  • R 3 ° and R 31 together form a 3- to 7-membered ring, and represent a cyclic amine as N (R 30 ) (R 31 )), or N (R 32 ) (R 33 ) (
  • R 32 and R 33 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, SO R 34 (wherein R 34 is a lower alkyl
  • COOR 35 (wherein R 35 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), CSR 36 (where R 36 is a lower alkyl group or one or two lower alkyl groups) Which may be an amino group), CH COR 37 (wherein R 37 represents a lower alkyl group), CH CH (OR
  • R 38 and R 39 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), or together form a 3- to 7-membered ring To form a cyclic amine as N (R 32 ) (R 33 ), and the number of the substituents is 113. When two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • the substituted phenol group include a 2-hydroxyphenyl group, a 3-hydroxyphenyl group, a 4-hydroxyphenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group and a 3-hydroxyphenyl group.
  • Examples of the substituted benzyl group include a 3-hydroxybenzyl group, a 2-fluorobenzyl group, a 3-fluorobenzyl group, a 4-fluorobenzyl group, a 3-cyclobenzyl group, a 4-chlorobenzyl group, Examples thereof include a 4-methylbenzyl group, a 3-methoxybenzyl group, a 4-methoxybenzyl group, a 2-methoxybenzyl group, a 3-trifluoromethylbenzyl group, a 4-trifluoromethylbenzyl group, and a 4-nitrobenzyl group.
  • the hetero atom is preferably a nitrogen atom, an oxygen atom, or a nitrogen atom.
  • the 5-membered aromatic heterocyclic group include a monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from oxazole, thiazole, isooxazole, isothiazole, imidazole, or pyrazole.
  • Oxazole-2-yl, thiazole-2-yl, imidazole-2-yl, 2-phenylthiazole-4-yl, or 1-phenylpyrazol-3-yl are exemplified.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted is a 5-membered ring or a 6-membered ring, and includes a carbon atom and a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom constituting a ring. And a monocyclic aromatic heterocycle composed of a hetero atom.
  • pyrrole, furan, thiophene, oxazole, thiazole, imidazole, pyrazole , Pyridine, pyrimidine, virazine and the like and a monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from a cyclic conjugate such as pyridine, pyrimidine, or virazine.
  • bicyclic cyclic conjugates such as indole, isoindole, benzofuran, benzothiophene, indazole, benzothiazole, benzimidazole, benzoxazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, and quinoxaline.
  • a monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from the above is not limited thereto.
  • indole-3-yl indole-5-yl, indole-6-yl, benzofuran-5-yl, isoindole-5-yl, indazole-5-yl, indazole-6-yl, N-methylindazole-5 —Yl, N-methylindazole-6-yl, quinoline 6-yl, benzo [b] isoxazoyl 5-yl, benzo [b] isothiazole-5-yl, isoquinolin-6-yl, benzothiazole 2-yl, benzothiazole-5-yl, benzothiazo-l-yl-6-yl, benzoxazole-2-yl, benzoxazole-5-yl or base An example of this is 6-yl.
  • the cyclic amine is a 3- to 7-membered ring, which is composed of a ring-constituting carbon atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and 0 to 2 ring-constituting heteroatoms selected from nitrogen and nuclear.
  • a substituent may be present at the ring-forming nitrogen atom and Z or at the ring-forming carbon atom. Specific examples include, but are not limited to, cyclopropylamine, cyclobutylamine, pyrrolidine, piperidine, cyclopentylamine, morpholine, piperazine, or thiomorpholine.
  • Examples of the substituent of the cyclic amine include a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, and an arbitrary group substituted with one or more halogen atoms. Examples thereof include an alkoxy group, a nitro group, an amino group, and a cyano group. When the substituent is present, its number is one or two.
  • R 2 and R 4 may be the same or different and are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, a fluor group, a substituted fluor group, a benzyl group, a substituted Benzyl group, optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic group, optionally substituted bicyclic aromatic heterocyclic group, alkoxy group, alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms , An alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms, a nitro group, or N (R 16 ) (R 17 ).
  • R 2 , And R 4 are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a benzyl group, a substituted benzyl group, a monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted, Preferred are a bicyclic aromatic heterocyclic group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, and an alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms.
  • a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, and an alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms are as defined above.
  • the halogen atoms represented by R 2 , and R 4 are each independently preferably a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom, and more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, which is preferably a halogen atom selected from the group members.
  • the alkyl group represented by R 2 and R 4 has 1 carbon atom A methyl group, which is more preferably an alkyl group or a methyl group, which is more preferably an ethyl group, is particularly preferable.
  • R 2 , And R 4 is also preferably a phenyl group.
  • Examples of the substituted phenol group represented by R 2 and R 4 include a 2-hydroxyphenyl group, a 3-hydroxyphenyl group, a 4-hydroxyphenyl group, a 3-fluorophenyl group and a 4-fluorophenyl group.
  • a benzyl group as R 4 is also preferable!
  • the substituted benzyl group represented by R 4 includes 2-hydroxybenzyl group, 3-hydroxybenzyl group, 4-hydroxybenzyl group, 3-fluorobenzyl group, 4-fluorobenzyl group, and 3-chlorobenzyl group Group, 3-methylbenzyl group, 4-methylbenzyl group, 2-methoxybenzyl group, 3-methoxybenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 4-amino-3-hydroxybenzyl group, 2-trifluoromethylbenzyl group,
  • R 2 and R 4 may be substituted!
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group may be a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group, a 4-pyridyl group, a 2-methoxypyridine 6-yl 2-methoxypyridine-5-yl, 2-trifluoromethoxypyridine 5-yl, 2-trifluoromethylpyridine 5-yl, 2-morpholinopyridine-5-yl, 2-methoxypyrimidine 5-yl, furan 2 yl, 3 francs, 2 thiophenes, 2 thiophenes, 2 pyroyls, 2 n-methylpyrroles 2 yls, 5 chlorothiophenes 2 yls, 5 s-trotiophenes 2 yls ,
  • R 2 And optionally substituted bicyclic aromatic heterocyclic groups represented by R 4 include indole-3-yl, indole-5-yl, indole-6-yl, benzofuran-5-yl and isoindole 5-yl, indazole-5-yl, indazo-1-yl, N-methylindazole-5-yl, N-methylindazole-6-yl, quinoline-6-yl, benzo [b] isoxazo-one 5-yl, benzo [b] isothiazole-5-yl, isoquinoline-6-yl, benzothiazole-2-yl, benzothiazole-5-yl, benzothiazole-6-yl, benzoxazole-2-yl, Indole-3-yl, indole-5-yl, benzofuran-5-yl, benzofuran-5-yl, isoindole-5-yl, which is preferred by benzoxazonole-5-yl
  • the alkoxy group represented by R 2 and R 4 a methoxy group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and a methoxy group having ethoxy groups is more preferable.
  • R 2 and the alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms for R 4 is preferably a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, or a trifluoromethyl group, preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Trifluoromethyl groups are particularly preferred.
  • the alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms for R 4 is preferably a trifluoromethoxy group, preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 2 and R 4 be a hydrogen atom, and it is more preferable that any two of R 2 and R 4 be a hydrogen atom.
  • R 2 , And R 4 may be a hydrogen atom at the same time.
  • R 2 , And when at least one of R 4 and R 4 is a substituent other than a hydrogen atom the substitution position thereof is preferably selected from the meta position or the para position with respect to the aminoalkyl side chain. Another aspect in which the meta-position is particularly preferred is that the para-position is also particularly preferred.
  • R 16 and R 17 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, or SO R 18 , wherein R 18 is a lower alkyl group Or R 16 and
  • R 17 together form a 3-7 membered ring and represent a cyclic amine as N (R 16 ) (R 17 ).
  • the alkyl group and the acyl group are as defined above.
  • a hydrogen atom is preferable.
  • the alkyl group represented by R 16 and R 17 is particularly preferably a methyl group, preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a methyl group, more preferably an ethyl group.
  • the acyl group represented by R 16 and R 17 an acetyl group having 2 to 5 carbon atoms is preferred, and an acetyl group is particularly preferred.
  • N (R 16 ) (R 17 ) includes an amino group, a monoalkylamino group, a dialkylamino group, a monoacylamino group, a diacylamino group, or an acylated monoalkylamino group.
  • Preferred examples include a group, a monoalkylamino group, a dialkylamino group, and a monoacylamino group. Of these, an amino group is preferred.
  • the monoalkylamino group represented by N (R 16 ) (R 17 ) is more preferably a methylamino group or an ethylamino group, preferably an amino group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the dialkylamino group represented by N (R 16 ) (R 17 ) is more preferably a dimethylamino group, preferably an amino group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the monoamino group represented by N (R 16 ) (R 17 ) is more preferably an acetylamino group, preferably an amino group substituted with an acyl group having 2 to 5 carbon atoms.
  • R 16 and R 17 together form a 3- to 7-membered ring to form a cyclic amine as N (R 16 ) (R 17 )
  • a 3- to 7-membered cyclic amine is preferred.
  • Six-membered cyclic amines are more preferred. Specifically, morpholine, piperidine, or morpholine, which is preferred by piperazine, is more preferable.
  • R 5 and R 7 may be the same or different and are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, a fluor group, a substituted fluor group, a benzyl group.
  • R 5 , And R 7 are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a benzyl group, a substituted benzyl group, a monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted, Preferred are a bicyclic aromatic heterocyclic group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, and an alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms.
  • a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, and an alkoxy group optionally substituted with one or more amino and logen atoms are as defined above.
  • R 5 , And R 7 is preferably a hydrogen atom.
  • a fluorine atom or a chlorine atom which is preferably a halogen atom independently selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, is more preferable.
  • R 5 As the alkyl group for R 7 , an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and a methyl group or a methyl group, which is more preferable for an ethyl group, is particularly preferable. Preference is also given to phenolic groups as R 5 , R 6 and R 7 .
  • Examples of the substituted phenol group represented by R 5 , R 6 and R 7 include a 2-hydroxyphenyl group, a 3-hydroxyphenyl group, a 4-hydroxyphenyl group, a 3-fluorophenyl group and a 4-fluorophenyl group.
  • R 5 and a benzyl group is also preferred as R 7 ! / ⁇ .
  • substituted benzyl group represented by R 5 and R 7 include 2-hydroxybenzyl group, 3-hydroxybenzyl group, 4-hydroxybenzyl group, 3-fluorobenzyl group, 4-fluorobenzyl group, and 3-chlorobenzyl group.
  • R 5 and R 7 may be substituted!
  • Examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group and 2-methoxypyridine 6-yl , 2-methoxypyridine 5-yl, 2-trifluoromethoxypyridine 5-yl, 2-trifluoromethylpyridine 5-yl, 2 morpholinopyridine-5-yl, 2-methoxypyrimidine 5-yl, furan 2-yl, furan 3-yl, thiophen-2-yl, thiophen-3yl, pyrroyl-2-yl, N-methylpyrrole-2-yl, 5-chlorothiophen-2-yl, 5--trotiophene-2-yl, 5-methylthiophene 2-yl, 5-ethylthiophene 2-yl, oxazole-2-yl, oxazole-4-yl, 5-phenyloxazole-2-yl, 1-methylpyrazole 4-yl
  • R 5 and R 7 may be substituted!
  • Examples of the bicyclic aromatic heterocyclic group include indole-3-yl, indole-5-yl, indole-6-yl and benzofuran 5- Yl, isoindole-5-yl, indazole-5-yl, indazole-6-yl, N-methylindazole-5-yl, N-methylindazole-6-yl, quinoline-6-yl, benzo [b ] Isoxazoyl 5-yl, benzo [b] isothiazole-5-yl, isoquinoline 6-yl, benzothiazole-2-yl, benzothiazol-5-yl, benzothiazole-6-yl, benzozoxazo-yl 2-yl, benzoxazole-5-yl, or benzoxazole-6-yl is preferred indole-3-yl, indole-5-yl, benzofuran 5-yl, isoin
  • the alkoxy group represented by R 7 is particularly preferably a methoxy group, preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a methoxy group, more preferably an ethoxy group.
  • a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, or a trifluoromethyl group which is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms as an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms of R 5 , R 6 and R 7. Particularly preferred is the trifluoromethyl group, where the group is more preferred.
  • a trifluoromethoxy group which is preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, is preferable.
  • R 5 and R 7 be a hydrogen atom
  • R 5 , R 6 and R 7 may be a hydrogen atom at the same time.
  • the substitution position thereof is not particularly limited and is present at any position on the pyridine ring, You can.
  • R 8 , R 9 , and R 1Q may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, a fluor group, a substituted fluor group, a benzyl group.
  • R 8 , R 9 , and R 1Q each represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a benzyl group, a substituted benzyl group, or a monocyclic group which may be substituted.
  • the alkoxy group optionally substituted with a halogen atom has the same meaning as described above.
  • R 8 , R 9 and R 1Q a hydrogen atom is preferable.
  • a fluorine atom or a chlorine atom which is preferably a halogen atom independently selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom, is more preferable.
  • a methyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and a methyl group having more preferable ethyl group is particularly preferable.
  • a phenyl group is also preferred as R 8 , R 9 , and R 1Q .
  • Examples of the substituted phenol group represented by R 8 , R 9 and R 1Q include 2-hydroxyphenyl group, 3-hydroxyphenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 3-fluorophenyl group, and 4-fluorophenyl group.
  • 4-dimethylaminophenyl is preferred 4-hydroxyphenyl, 4 fluorophenyl, 4-methoxyphenyl, 4 trifluoromethylphenyl, 4-hydroxymethylphenyl, 4 4-methoxymethylphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4 trifluoromethoxyphenyl, 4 cyanophenyl, 4-acetylmethyl, 4-methoxycarbyl, 4methoxy Rubamoylphenol group, 4-acetamidophenol group, 4-methanesulfonylaminophenol group, 4- (1-hydroxyethyl) phenyl group, 4-methanesulfoylphenol group, 4-methylsulfurylphenol Group, 4-aminosulfoylphenyl group, 4-methylaminosulfoylphenyl group, 4-dimethylaminosulfoylphenyl group, or 4-dimethylaminophenyl group is more preferred.
  • Phenyl group 4-hydroxymethyl 4-phenylmethyl group, 4-methoxymethylphenyl group, 4-cyanophenol group, 4-acetylphenol group, 4-methoxycarbylphenol group, 4-hydroxylbamoylphenol group, 4- (1-hydroxyxethyl) Fe-, 4-methanesulfurfuryl, 4-methylsulfurfuryl, 4-aminosulfurfuryl, 4-methylaminosulfurfurfurel, 4-dimethylaminosulfur Particularly preferred are a urphenyl group or a 4-acetamidophenyl group!
  • a benzyl group is also preferred as R 8 , R 9 , and R 1Q .
  • the substituted benzyl groups represented by R 8 , R 9 and R 1Q include 2-hydroxybenzyl group, 3-hydroxybenzyl group, 4-hydroxybenzyl group, 3-fluorobenzyl group, 4-fluorobenzyl group, 3-cyclobenzyl, 3-methylbenzyl, 4-methylbenzyl, 2-methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-amino-3-hydroxybenzyl, 2-trifluoromethyl Benzyl group,
  • Examples of the optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic group represented by R 8 , R 9 and R 1Q include 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 2-methoxypyridine 6-yl, 2-methoxypyridin-5-yl, 2-trifluoromethoxypyridine 5-yl, 2-trifluoromethylpyridine
  • R 8 , R 9 , and R 1Q may be substituted !, and bicyclic aromatic heterocyclic groups include indole-3-yl, indole-5-yl, indole-6-yl, Benzofuran 5-yl, isoindole 5-yl, indazole-5-yl, indazole-6-yl, N-methylindazole-5-yl, N-methylindazole-6-yl, quinoline-6-yl, Benzo [b] isoxazolyl 5-yl, benzo [b] isothiazole-5-yl, isoquinoline 6-yl, benzothiazole-2-yl, benzothiazole-5-yl, benzothiazole-6-yl, benzoyl Indole-3-yl, indole-5-yl, benzofuran-5-yl, isoindole-5-, which is preferred by unzoxazoyl 2-yl, benzoxazole-5-
  • R 8 And a methoxy group more preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a methoxy group more preferably an ethoxy group, as the alkoxy group represented by R 1Q .
  • a trifluoromethyl group, which is more preferable, is particularly preferable.
  • the alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms represented by R 8 , R 9 and R 1Q an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
  • a lomethoxy group is preferred.
  • R 8 or R 1Q is a hydrogen atom instrument
  • R 8 and R 1Q is a hydrogen atom.
  • R 9 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted, a bicyclic aromatic heterocyclic ring which may be substituted
  • R 9 is preferably a substituted phenyl group, a monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted, or a bicyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted. It is more preferable that R 8 and R 1Q are each a hydrogen atom.
  • R 8 and R 9 may be combined to form a benzene ring, and A3 may form a bicyclic aromatic complex ring group.
  • a monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from benzothiophene, benzofuran, indazole, or indole is preferred.
  • X 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or N—R 19 , wherein R 19 is a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, or a substituted phenyl group.
  • X 1 is preferably an oxygen atom.
  • X is preferably a sulfur atom.
  • X 1 is also preferably N—R 19.
  • R 19 is preferably a lower alkyl group. As the lower alkyl group, a methyl group or an ethyl group is preferable, and a methyl group is more preferable.
  • R 23 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a benzyl group, a substituted benzyl group, a monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted, Bicyclic aromatic heterocyclic groups, alkoxy groups, alkyl groups optionally substituted with one or more halogen atoms, alkoxy groups optionally substituted with one or more halogen atoms, nitro groups Or N (R 16 ) (R 17 ).
  • R 23 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a benzyl group, a substituted benzyl group, a monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted, A bicyclic aromatic heterocyclic group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, or an alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms is preferable. .
  • R 23 a hydrogen atom is preferable.
  • halogen atom represented by R 23 a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom are each independently selected. From 1 carbon atoms per alkyl group R 23 A methyl group in which an alkyl group of 4 is preferred or a methyl group in which an ethyl group is more preferred are particularly preferred. A phenyl group is also preferred as R 23 .
  • Examples of the substituted phenyl group represented by R 23 include a 2-hydroxyphenyl group, a 3-hydroxyphenyl group, a 4-hydroxyphenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, and a 3-chlorophenyl group.
  • a benzyl group as R 23 are also preferred.
  • Examples of the substituted benzyl group represented by R 23 include 2-hydroxybenzyl group, 3-hydroxybenzyl group, 4-hydroxybenzyl group, 3-fluorobenzyl group, 4-fluorobenzyl group, and 3-chlorobenzyl group.
  • Examples of the optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic group represented by R 23 include a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group, a 4-pyridyl group, a 2-methoxypyridine 6-yl, and a 2-methoxypyridine 5-yl, 2-trifluorotrifluoropyridine 5-yl, 2-trifluoromethylpyridine 5-yl, 2-morpholinopyridine 5-yl, 2-methoxypyrimidine-5-yl, furan 2-yl, furan 3 — Yl, thiophene 2 yl, thiophene 3 yl, pyrroyl 2 yl, N-methylpyroyl 2 yl, 5-chlorothiophene 2 yl, 5-ditrotiophene 2 yl, 5-methylthiophene 2-yl, 5-ethylthiophene 2-yl, oxazole-2 yl, oxazole-4 yl, 5-phenyloxy
  • Examples of the substituted dicyclic aromatic heterocyclic group represented by R 23 include indole-3-yl, indole-5-yl, indole-6-yl, benzofuran-5-yl, and isoindole-5- Yl, indazole-5-yl, indazole-6-yl, N-methylindazole-5-yl, N-methylindazole-6-yl, quinoline-6-yl, benzo [b] isoxazoyl-5 —Yl, benzo [b] isothiazole-5-yl, isoquinoline 6-yl, benzothiazole-2-yl, benzothiazole-5-yl, benzothiazol-6-yl, benzoxazole-2-yl, Indole-3-yl, indole-5-yl, benzofuran-5-yl, isoindole-5-yl, which is preferred by benzoxazole-5-yl or benzozoxazo-l
  • the alkoxy group represented by R 23 is preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and particularly preferably a methoxy group, more preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • the alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms represented by R 23 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, or a trifluoromethyl group. U, especially preferred is the trifluoromethyl group.
  • an alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms optionally substituted alkoxy group with one or more halogen atoms R 23, have preferably the triflate Ruo b methoxy group.
  • X 2 is an oxygen atom, a sulfur atom or N - indicates the R 19, R 19 is a hydrogen atom, an alkyl group, Hue - a le group - group, or a substituted Hue.
  • X 2 is preferably an oxygen atom.
  • X 2 is preferably a sulfur atom.
  • X 2 is preferably N—R 19.
  • R 19 is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • a methyl group which is preferably a methyl group or an ethyl group, is more preferable.
  • R is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a thioalkoxy group, a hydroxymethyl group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, and optionally substituted with one or more halogen atoms.
  • R 11 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, or a hydrogen atom preferably represented by N (R 20 ) (R 21 ); A halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group is more preferred. A halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, and an alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms are as defined above. R 11 is preferably a hydrogen atom.
  • the nitrogen atom represented by R 11 is more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a chlorine atom, which is preferably a bromine atom.
  • the Al Kill group R 11 represents preferably Ri alkyl group preferably tool methyl or Echiru group power from 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkoxy group R 11 represents, more preferably an alkoxy group preferably tool methoxy group from 1 to 4 carbon atoms.
  • the optionally substitution alkyl group with one or more halogen atoms which R 11 represents, preferably is an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms from 1 to 4 carbon atoms instrument Torifuruoro A methyl group is more preferred.
  • R 2Q and R 21 in Yogu each independently be the same or different and hydrogen atom, alkyl group, indicates Ashiru group or SO R 22,, the force R 22 represents a lower alkyl group or R, 2 °
  • R 21 together form a 3-7 membered ring and represent a cyclic amine as N (R 20 ) (R 21 ).
  • the alkyl group and the acyl group are as defined above.
  • R 2 ° and R 21 are preferably hydrogen atoms.
  • the alkyl group represented by R 2Q and R 21 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • As the acyl group represented by R 2Q and R 21 an acetyl group having a carbon number of 2 to 5 is preferable, and an acetyl group is more preferable.
  • examples of N (R 2Q ) (R 21 ) include an amino group, a monoalkylamino group, a dialkylamino group, a monoacylamino group, a diacylamino group, and an acylated monoalkylamino group
  • Preferred examples include an amino group, a monoalkylamino group, a dialkylamino group, and a monoacylamino group.
  • N (R 20 ) (R 21 ) is preferably an amino group.
  • N (R 20 ) (R 21 ) As the alkylamino group, an amino group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and a methylamino group or an ethylamino group is more preferable.
  • the dialkylamino group represented by N (R 2 °) (R 21 ) is more preferably a dimethylamino group, preferably an amino group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the monoacylamino group represented by N (R 2Q ) (R 21 ) is preferably an amino group substituted by an acetyl group having 2 to 5 carbon atoms, and more preferably an acetylamino group.
  • R 2 ° and R 21 together form a 3- to 7-membered ring to form a cyclic amine as N (R 2 °) (R 21 ), a 3- to 7-membered cyclic amine is preferred. 6-membered cyclic amines are more preferred. More specifically, morpholine, piperidine, or morpholine, which is preferable to piperazine, is more preferable.
  • R 12 is a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 12 is preferably a hydrogen atom.
  • the alkyl group represented by R 12 is more preferably a lower alkyl group, more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and still more preferably a methyl group.
  • Y 2 is more preferably a force CH showing CH and nitrogen atoms.
  • R 13 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, an alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms, or a nitro group Or N (R 2 °) (R 21 ) (wherein, R 2 ° and R 21 may be the same or different and are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, or a SO R 22 Indicates
  • R 22 is a lower alkyl group.
  • R 13 is preferably a hydrogen atom.
  • Y 4 represents a sulfur atom or an oxygen atom, and one of Y 3 , Y 5 and ⁇ 6 is a nitrogen atom, and the rest is CH.
  • ⁇ 4 is a sulfur atom
  • ⁇ 5 is a nitrogen atom
  • R is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, or an alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms.
  • a nitro group, or N (R 2 °) (R 21 ) (wherein R 2 ° and R 21 may be the same or different and are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group or Shows SO R 22
  • R 22 is a lower alkyl group.
  • R 14 is preferably a hydrogen atom.
  • Y 7 is CH or a force CH indicating a nitrogen atom.
  • R 15 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, one or more An alkyl group optionally substituted with a halogen atom, an alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms, a nitro group, or N (R 2 °) (R 21 ) (wherein R 2 ° and R 21 shown in Yogu each independently be the same or different and a hydrogen atom, an alkyl group, an Ashiru group or SO R 22
  • R 22 is a lower alkyl group.
  • R 15 is preferably a hydrogen atom.
  • the substituent in the aromatic heterocyclic group or the bicyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted may be a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or one or more halogen atoms.
  • An alkyl group optionally substituted by one or more halogen atoms, a nitro group, a cyano group, an acyl group, CON (R 24 ) (R 25 ), COOR 26 , S (O)
  • the number of substituents is preferably 1 or 2, more preferably 1.
  • the substitution position thereof is not particularly limited, and it can be at any position on the filer group.
  • the substitution position of these compounds is the meta position and the Z position with respect to the amino chain.
  • the nora position which is particularly preferable when the meta position is preferably selected from the para position, is particularly preferable.
  • substituents examples include a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, an alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms, A cyano group, an acyl group, CON (R 24 ) (R 25 ), COOR 26 , S (0) R 27 , SO R 28 , CH OR 29 , or CH (OH) CH-preferred alkoxy group, one or more m 2 2 3
  • CH OR 29 or CH (OH) CH is more preferred a cyano group, an acyl group, CON (R 24 ) (R 25 )
  • the halogen atom is particularly preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • a methyl group preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a methyl group, preferably an ethyl group, is particularly preferred.
  • the alkoxy group as a substituent, a methoxy group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and a methoxy group having an ethoxy group is preferable.
  • alkyl group optionally substituted with a halogen atom examples include an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms having 1 to 4 carbon atoms, such as a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, and a trifluoromethyl group. And a trichloromethyl group, a 1-fluoroethyl group, or a 1,1,1-trifluoroethyl group, and a trifluoromethyl group is particularly preferable.
  • an alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms having 1 to 4 carbon atoms is preferable, such as a fluoromethoxy group and a difluoro group.
  • a trifluoromethoxy group is preferably a methoxy group, a trifluoromethoxy group, a trichloromethoxy group, a 1-fluoroethoxy group, or a 1,1,1-trifluoroethoxy group.
  • a cyano group is also preferable.
  • the acetyl group as a substituent is particularly preferably an acetyl group having preferably 2 to 5 carbon atoms, or an acetyl group preferably having an ethylcarbyl group.
  • CON (R 24 ) (R 25 ) as a substituent CONH, CONH (CH), CON (CH) or CONCH (OCH) is preferable.
  • COOCH As COOR 26 as a substituent, COOCH or COOC H is preferable. COOCH
  • S (O) R 27 as a substituent includes SCH, SCH, SOCH, or m 3 25 3
  • SOC H is preferred SCH or SOCH is more preferred.
  • 2 5 3 3 2 is preferably SOCH, SOCH, SONH, SON (CH), or SONHCH.
  • CH is preferred.
  • CH (OH) CH is also preferred as a substituent.
  • CH (OH) CH is also preferred as a substituent.
  • CSR 36 as a substituent is CSC
  • CH COR 37 is preferably CH COCH.
  • CH CH (OR 38 ) R 39 as a substituent is CH C
  • A is Al, A2, A3, a saturated heterocyclic group, an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic group having 2 hetero atoms in the ring (preferably A4).
  • a saturated heterocyclic group is specifically defined as any one of tetrahydrofuran, pyrrolidine, piperidine, morpholine, and the like. It is a monovalent group formed by removing one hydrogen atom.
  • A is preferably A1. It is also very preferable that A is A2, or A3. In another embodiment, A is preferably a 5-membered aromatic heterocyclic group having two hetero atoms, and A4 is also very preferable.
  • A is exemplified by! Or deviation of (A-1) -one (A-590) in the following formula.
  • any of (A-1)-(A-60), (A-253)-(A-302), or (A-452)-(A-486) in the above formula is used.
  • There are force expressions (A-28), (A-34), (A-44), (A-54), (A-56), (A-57), (A-287), (A-287) A-452), (A-453), (A-460), (A-461), or (A-486) are preferred!
  • any of (A-61)-(A-113), (A-303)-(A-360), or (A-487)-(A-521) in the above formula can be mentioned.
  • (A-83), (A-85), (A-86), (A-91), (A-94), (A-104), (A-106), (A- 107), (A-108), (A-346), (A-495), (A-496), or (A-521) force S is preferable, especially the formulas (A-86), ( ⁇ - 104), ( ⁇ -107) or (A-496) are preferred!
  • any of (A-114)-(A-181), (A-361)-(A-400) or (A-522)-(A-556) in the above formula can be mentioned.
  • any of ( ⁇ -182)-( ⁇ -236), ( ⁇ -401)-( ⁇ -426), or ( ⁇ -557)-( ⁇ -590) in the above formula can be mentioned.
  • Available force formulas ( ⁇ —201), ( ⁇ —204), ( ⁇ —205), ( ⁇ —206), ( ⁇ —210), ( ⁇ —219), ( ⁇ —222), ( ⁇ —229) , ( ⁇ -230), ( ⁇ -233), ( ⁇ -234), (A-411), (A-563), (A-566), or (A-569), especially ( A-204), (A-205), (A-233), or Pama (A-411) force ⁇ Preferred! / ,.
  • the 5-membered aromatic heterocyclic group having two heteroatoms represented by A is the (A-237)-(A-252) or (A-427)-(A-445)! (A-245), (A-246), (A-251) and (A-252) are preferred.
  • Bl, B2, B3 , B4, or in the group represented by B5, respectively 1, R 12, R 13, R 14, or when R 15 represents a substituent other than hydrogen atoms the The substituent can be present at any position that can be substituted on the fused ring. That is, R 11 can be substituted at any of the 2, 4, 5, 6, or 7 positions. R 11 is preferably substituted at the 5-position Yes. R 12 can be substituted at any of positions 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 when Y 2 is CH, and the substitution position of R 12 can be at position 7. preferable. When Y 2 is a nitrogen atom, it can be substituted at any of the 2, 4, 5, 6, 7, or 8 positions, and the substitution position of R 12 is preferably at the 5 position.
  • R 13 can be substituted at any position 5 or 6, it is preferable substitution positions of R 1 3 is 5-position.
  • R 14 can be substituted at any of the 2, 4, 6, or 7 positions, and the substitution position of R 14 is preferably at the 5 position.
  • R 15 can be substituted at any of the 2, 4, 5, 6 or 7 positions, and the substitution position of R 15 is preferably at the 5 position.
  • B is preferably B1. It is also preferred that B is B2.
  • B may be B3. Further, B may be substituted with a substituent (hydroxyl group, halogen atom, alkyl group, alkoxy group) or naphthalene-1-yl group! / ⁇ .
  • Y 1 represents a sulfur atom or an oxygen atom, and it is preferable that Y 1 is a sulfur atom.
  • any one of the following formulas (B-1) to (B-4) can be mentioned.
  • the force formula (B-1) or the formula (B-2) is particularly preferable.
  • (B-1) is preferred.
  • any one of the following formulas (B-15)-(B-17) can be mentioned.
  • the force formula (B-15) or the formula (B-16) is particularly preferable. — 15) is preferred.
  • a force formula (B-18) which can be any one of the following formula (B-18) or formula (B-19) is preferable.
  • R 1 represents an alkyl group.
  • the alkyl group represented by R 1 is more preferably a lower alkyl group, more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group or an ethyl group. Further, a case of a methyl group is particularly preferred.
  • n represents the number of carbon atoms of the alkylene group existing between A and NH—CH BXR 1 ) in the general formula (1).
  • n is preferably a force 2-4 representing an integer from 2 to 6, more preferably 2 or 3, and most preferably 3.
  • R 2 is a hydrogen atom, trifluoromethyl group, difluoromethyl group, fluoromethyl group, methyl group, trifluoromethoxy group, hydroxyl group, methoxy group, amino group, phenyl group, benzyl group, pyridyl group, A compound which is any one of a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, and wherein R 3 and R 4 are hydrogen atoms;
  • R 2 is a 4-hydroxyphenyl group, a 4-trifluoromethylphenyl group, a 4-cyanophen- 4-group, 4-acetylcarbyl group, 4-methoxycarbyl-group, 4-hydroxyruberyl-group, 4-hydroxymethylphenyl group, 4-methoxymethylphenyl group, 2-methoxypyrimidine 5-yl, 2-methoxypyridine 5-yl, 2-trifluoromethylpyridine-5-yl, 4-methanesulfoylphenyl group, 2-dimethylaminopyrimidine 5-yl, or 1-methylindindazole 5-
  • R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • R 2 , And R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group, an amino group, a phenyl group, a benzyl group, a furanyl group, a thiofural group, an indolyl group, and R 6 and R 7 are hydrogen atoms;
  • R 5 is a 4-hydroxyphenyl group, a 4-trifluoromethylphenyl group, a 4-cyanophenol group, a 4-acetylphenyl group, a 4-methoxycarbyl group, or a 4-hydroxylphenol group.
  • R 8 and R 1Q are hydrogen atoms, and R 9 is a methyl group, a phenyl group, a m-chloromethyl group, a P-aminophenol group, a fuller group, a thiofural group.
  • R 8 and R 1Q are hydrogen atoms
  • R 9 is a 4-hydroxyphenyl group, a 4-trifluoromethylphenyl group, a 4-cyanophen- Group, 4-acetylcarbyl group, 4-methoxycarbyl group, 4-hydroxyruberyl group, 4-hydroxymethylphenyl group, 4-methoxymethylphenyl group, 2-methoxypyrimidine 5-yl, 2 —Methoxypyridine 5yl, 2 trifluoromethylpyridine 5yl, 4 Methanesulfoylphenyl group, 2-Dimethylaminopyrimidine 5yl, or 1 Methylindazole-5-yl compound is; (10) R 8 and R 9 form a connexion benzene ring such combined, and A3 Benzothiophene 2-yl, benzothiophene 3-yl, indole-2-yl, indole-3-yl, benzofuran-2-yl, or benzofuran-3-yl, which is
  • A is Birazoniru group, thiazolidine - group, or a compound which is Isookisazoriru group;
  • R 23 is a hydrogen atom, triflate Ruo Russia methyl group, Jifuruoromechiru group, Furuoromechiru group, methylation group, triflate Ruo b methoxy
  • R 23 is 4-hydroxy Hue - group, 4-triflate Ruo Russia methyl Hue - group, 4-Shianofue - group, 4-Asechirufue - group, 4-methoxycarbonyl - Rufue - group, 4 Ichiriki Rubamoiru Hue -Methyl group, 4-hydroxymethylphenyl group, 4-methoxymethylphenyl group, 2-methoxypyrimidine 5-yl, 2-methoxypyridine 5-yl, 2-trifluoromethylpyridine 5-yl, 4 A compound which is a methanesulfoylphenyl group, 2-dimethylaminopyrimidine 5-yl or 1-methylindazole-5-yl!
  • B may be substituted !, a compound which is a naphthalene-1-yl group
  • A is A2, A3, A4, or the Ri heteroaromatic ring group der 5-membered ring having two hetero atoms
  • B is B1
  • Y 1 is a sulfur atom
  • R 11 is hydrogen
  • Compounds with an atom, methyl or methoxy group are more preferred
  • A is A2, A3, A4, or the Ri heteroaromatic ring group der 5-membered ring having two hetero atoms
  • B is B2
  • Y 2 is CH
  • R 12 is a hydrogen atom
  • NH, B, and the carbon atom to which R 1 is substituted is asymmetric carbon.
  • the configuration of the asymmetric carbon is not particularly limited, and the compound of the present invention, which may have either the S configuration or the R configuration, may be any mixture of a pure form of an optically active substance based on the asymmetric carbon or It may be racemic. However, from the viewpoint of desired biological action, the configuration of the asymmetric carbon is preferably an R configuration. Also The compound of the present invention may further have one or more asymmetric carbons depending on the type of the substituent, but the configuration other than the specific asymmetric carbon is not particularly limited and may be any one. May be adopted.
  • Stereoisomers such as optically active isomers or diastereoisomers in a pure form based on one or more asymmetric carbons, arbitrary mixtures of stereoisomers, racemic isomers, etc. are all included in the scope of the present invention. You.
  • the kind of the salt of the compound of the general formula (1) is not particularly limited, and may be in the form of an intramolecular counter ion, which may be either an acid addition salt or a base addition salt.
  • the acid addition salt include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, citrate, maleate, tartrate, fumarate, dalconate, methane and the like.
  • sulfonic acid salts and addition salts with optically active acids such as camphorsulfonic acid, mandelic acid and substituted mandelic acids.
  • Base addition salts may be formed when at least one or two or more of R 2 to R 15 is a hydroxyl group, for example, metal salts such as sodium salts and potassium salts, and ammonium salts. Salts and the like can be exemplified. Of course, the type of salt is not limited to these, and it is needless to say that those skilled in the art can appropriately select the salt. Of these, physiologically acceptable salts are preferred.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may exist as a hydrate or a solvate, and these substances are also included in the scope of the present invention.
  • Preferred examples of the compound of the present invention represented by the general formula (1) include the following compounds:
  • Examples of the combination of A, B, and n in the above are compounds having the combinations shown in Tables 1 and 2.
  • Epn in Tables 1 and 2 indicates an example number.
  • the scope of the present invention is not limited to these preferred and imaginary products!
  • a ′ is (1) a saturated heterocyclic group, (2) an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic group having two heteroatoms in the ring, (3 )
  • Al ' is (1) a saturated heterocyclic group, (2) an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic group having two heteroatoms in the ring, (3 )
  • Al ' is an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic group having two heteroatoms in the ring
  • A2' is an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic group having two heteroatoms in the ring.
  • R 2 ′, R 3 ′ and R 4 ′ may be the same or different and are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group optionally having a protecting group, a halogen atom,
  • R 16 ′ and R 17 ′ may be the same or different and are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, a SO R 18 , or a nitrogen atom protection.
  • R 18 is a lower alkyl group
  • R 16 ′ and R 17 ′ together form a 3- to 7-membered ring and represent a cyclic amine as N (R 16 ′) (R 17 ′); 5 ′, R 6 ′ and R 7 ′ may be the same or different and are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group optionally having a protecting group, a halogen atom, an alkyl group, a phenyl group, A substituted phenyl group which may have a protective group in the substituent, a benzyl group, a substituted benzyl group which may have a protective group in the substituent, a monocyclic heteroaromatic heterocyclic group, A monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted with a substituent which may have a group, may have a protective group, may be substituted with a substituent, or may be a bicyclic aromatic A heterocyclic group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen
  • R 16 ′ and R 17 ′ together form a 3- to 7-membered ring, and represent a cyclic amine as N (R 16 ′) (R 17 ′);
  • R 8 ′, R 9 'And R 1 () ' may be the same or different and are each independently ,
  • May have a protecting group may have a substituted benzyl group, may have a protecting group, may be substituted with a substituent, may have a monocyclic aromatic heterocyclic group, or may have a protecting group. May be substituted with a substituent !, a bicyclic aromatic heterocyclic group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, optionally with one or more halogen atoms.
  • R 16 ′ and R 17 ′ may be the same or different and are each independently a hydrogen atom , alkyl group, a Ashiru group, the protecting group of the SO R 18, or a nitrogen atom, R 18
  • R 16 ′ and R 17 ′ together form a 3- to 7-membered ring and represent a cyclic amine as N (R 16 ′) (R 17 ′) Or R 8 and R 9 are taken together to form a benzene ring, and A3 ′ is not a bicyclic aromatic heterocyclic group;
  • X 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, N—R 19 shows a, R 19 is a hydrogen atom, an alkyl group, phenyl group, or a substituted Hue - indicates Le group;
  • X 2 represents an oxygen atom or a sulfur atom, R 23 'is a protecting group in the substituent V, may have a substituted phenyl group, a protecting group, or may be substituted with a substituent! ⁇ a monocyclic aromatic heterocyclic group, may have a protecting group, substituted with a substituent It represents a bicyclic aromatic heterocyclic group.
  • R 11 is arbitrarily substituted with a hydrogen atom, a hydroxyl group optionally having a protecting group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a thioalkoxy group, a hydroxymethyl group, and one or more halogen atoms.
  • Alkyl group, alkyl optionally substituted with one or more halogen atoms A oxy group, a nitro group, or N (R 2 ° ') (R 21 ') (wherein R 2 ° 'and R 21 ' may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, Alkyl group, acyl group, SO R 22 , or nitrogen atom
  • R 22 represents a lower alkyl group or R 2 ° ′ and R 21 ′ together form a 3- to 7-membered ring to form N (R 2 ° ′) (R 21 ′ ) Indicates a cyclic amine.
  • Y 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 12 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • Y 2 is represents CH or nitrogen atom
  • R 13 ' is hydrogen, have a protecting group A hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms,
  • An alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms, a nitro group, or N (R 2 ° ') (R 21 ') (wherein R 2Q 'and R 21 ' are the same or different.
  • R 2 ° ′ and R 21 ′ together form a 3-7 membered ring, and represent a cyclic amine as N (R 2 ° ′) (R 21 ′).
  • Y 4 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • Y 3 , ⁇ 5 , and ⁇ 6 each represent a nitrogen atom and the remainder CH
  • R 14 ′ has a hydrogen atom and a protecting group A hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, an alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms, a nitro group, Or N (R 2 ° ') (R 21 ') (wherein R 2 ° 'and R 21 ' may be the same or different and are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, SO R 22 , or
  • R 2 represents a protecting group for a nitrogen atom
  • R 22 represents a lower alkyl group, or R 2 ° ′ and R 21 ′ together form a 3-7 membered ring
  • N (R 2 ′) ( R 21 ') represents a cyclic amine.
  • Y 7 represents CH or a nitrogen atom
  • R 15 ′ is a hydrogen atom, a hydroxyl group which may have a protecting group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, and optionally one or more halogen atoms.
  • R 22 represents a lower alkyl group, or R 2 ° ′ and R 21 ′ together form a 3- to 7-membered ring, and represent a cyclic amine as N (R 2 ° ′) (R 21 ′) . ).
  • R 1 represents an alkyl group, and n represents an integer of 2 to 6. Reducing the compound represented by And the following general formula (2)
  • n have the same meaning as described above, and * represents one or both of carbon atoms in S configuration or R configuration. Can be obtained, and when a protecting group is present on A ′ and B ′, the compound represented by the general formula (1) can be produced by further deprotection. .
  • the method of obtaining the general formula (2) by reducing the compound represented by the general formula (3) is described in, for example, a compendium (Experimental Chemistry Course, 4th Edition, Vol. 20, Chapter 6, Maruzen) or a literature (Robert MB et al., Tetrahedron Letters, Vol. 39, 1998, pp. 3451-3454) and the like, and can be carried out according to a known method of a reductive aminoylation reaction.
  • the type of the reducing agent used in the reduction reaction is not particularly limited, and examples thereof include hydrogen, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, triacetate borohydride, borane, and triethylamine formate complex.
  • Preferred examples include hydrogen, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, triacetate borohydride, borane, or triethylamine formate.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reduction reaction and is inert. For example, alcohol solvents, saturated hydrocarbon solvents, chlorinated hydrocarbon solvents, ether solvents.
  • an aromatic hydrocarbon solvent dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like, and a single solvent of these solvents or a mixed solvent of any ratio.
  • alcohol solvents include methanol, ethanol, and 2-propanol
  • saturated hydrocarbon solvents include pentane, hexane, heptane, and cyclohexane
  • chlorinated hydrocarbon solvents include methylene chloride. , Orchid form, or 1,2-dichloroethane.
  • the ether-based solvent include tetrahydrofuran, getyl ether, and 1,4-dioxane
  • examples of the aromatic hydrocarbon-based solvent include toluene and xylene.
  • Preferred examples are 2-propanol, methylene chloride, Examples thereof include tetrahydrofuran, toluene, and dimethylformamide.
  • the amount of the reducing agent is more preferably 0.1 mol or more, preferably equimolar or more, based on the compound represented by the general formula (3). In addition, 100 times or less is preferable, and 10 times or less is more preferable.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is preferably carried out at -20 ° C or higher, more preferably 20 ° C or higher.
  • the reaction time is not particularly limited, but the progress of the reaction can be easily tracked by thin-layer chromatography (TLC), high-performance liquid chromatography (HPLC), gas chromatography (GC), or other analytical means. The process should be completed when the yield of the product is maximized.
  • the compound represented by the general formula (2) has the asymmetric carbon represented by *.
  • the target compound is obtained as a racemic form in the above method.
  • the reduction reaction may be asymmetrically reduced in the presence of an asymmetric reduction catalyst together with the hydrogen supply.
  • the asymmetric reduction catalyst include a combination of an optically active aminosulfonamide and a salted arylene ruthenium complex, an optically active ruthenium complex obtained by preparing these, or an optically active titanium complex.
  • optically active aminosulfonamide examples include (1R, 2R) —N— (p-toluenesulfol) —1,2-diphenyl-1,2-ethanediamine, (IS, 2S) — N— (p-toluenesulfol) — 1,2-diphenyl-1,2-ethanediamine, (1R, 2R) — N—methanesulfol-1,2, diphenyl-1,2-ethanediamine, ( (IS, 2S) —N-methanesulfol-l, 2-diphenyl-1,2-ethanediamine, (1R, 2R) —N-benzenesulfol-l, 2-diphenyl-1,2-ethanediamine, (IS, 2S) —N-benzenesulfol-l, 2-diphenyl-1,2—ethanediamine, (1R, 2R) —N-mesitylenesulfol-l, 2-diphenyl
  • Examples of the optically active ruthenium catalyst include [(1R, 2R) -N- (p-toluenesulfo). -Le) — 1, 2-diphenyl-1,2-ethanediamine] (p—cymene) ruthenium, [(IS, 2S) — N— (p—toluenesulfol) — 1,2-diphenyl-1 , 2-Ethandiamine] (p-cymene) ruthenium, [(1R, 2R) — N methanesulfol-l, 2-diphenyl-1,2-ethanediamine] (p-cymene) ruthenium, [(IS , 2S) — N Methanesulfol-l, 2-diphenyl-1,2 —ethanediamine] (p-cymene) ruthenium, [(1R, 2R) — N— (p-toluenesulfol)
  • optically active titanium complexes such, (R, R) ethylene 1, 2-bis (7 5 -? 4, 5, 6, 7-tetrahydro - 1 Indeyuru) titanium difluoride, (S, S) ethylene 1, 2-bis (7 5 -? 4, 5, 6, 7-tetrahydro - 1 Indeyuru) titanium di fluoride, (R, R) - ethylene-1, 2-bis (7 5 -? 4, 5, 6, 7-tetrahydro - 1 Indeni Le) titanium dichloride, (S, S) - ethylene 1, 2-bis (7 5 -? 4, 5, 6, 7-tetrahydro -1 Indeyuru) titanium dichloride, (R, R) ethylene 1, 2-bis (?
  • Examples of the hydrogen supply compound include, for example, a tertiary amine formate mixture, 2 propanol, and an alkylsilane.
  • Examples of the tertiary amine formate mixture include a triethylamine formate mixture.
  • Examples of the solvent for the asymmetric reduction include alcohol solvents, ether solvents, chlorinated hydrocarbon solvents, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, and acetone.
  • One or an arbitrary ratio of a mixed solvent may be used.
  • Examples of the alcohol-based solvent include methanol, ethanol, and 2-propanol
  • examples of the ether-based solvent include getyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane.
  • examples of the chlorinated hydrocarbon solvent include dichloromethane and 1,2-dichloroethane. Further, the asymmetric reduction reaction can be performed without a solvent.
  • the carbon atom corresponding to the asymmetric carbon represented by * in the above general formula (2) can be represented by R It is preferred to produce the compound in an arrangement.
  • the reduction reaction it is preferable to carry out asymmetric reduction.
  • the racemate When the compound represented by the general formula (2) was obtained as a racemate, the racemate was converted into an addition salt with an optically active acid such as sulfonic acid, mandelic acid, and tartaric acid. Thereafter, it can be separated into optically active substances by fractional recrystallization. Separation can also be performed using a commercially available optically active column.
  • an optically active acid such as sulfonic acid, mandelic acid, and tartaric acid.
  • the protecting group contained in A ′ and B ′ is a protecting group for a hydroxyl group
  • the protecting group for the hydroxyl group is not limited as long as it is a protecting group used in ordinary organic synthesis, and preferable examples thereof include a trialkylsilyl group
  • examples include a benzyl group, an n-alkyl group and an acyl group which may have a substituent.
  • the trialkylsilyl group include a trialkylsilyl group such as a t-butyldimethylsilyl group, a trimethylsilyl group, and a triethylsilyl group, and a t-butyldiphenylsilyl group.
  • the benzyl group which may have a substituent includes, for example, a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, a 4-trobenzyl group and the like.
  • Examples of the n-alkyl group include a methyl group.
  • Examples of the acyl group include an acetyl group and a benzoyl group.
  • the protecting group contained in A 'and B' is a protecting group for an amino group
  • the protecting group for the amino group is not limited as long as it is a protecting group used in ordinary organic synthesis.
  • Examples include a benzyl group, an alkyloxycarbol group and an acyl group which may have a group.
  • Benzyl groups which may have a substituent include, for example, benzyl group, 4-methoxy A cibenzyl group or a 4-trobenzyl group is exemplified.
  • the alkyloxycarbol group include a t-butyloxycarbol group and a benzyloxycarbol group.
  • Examples of the acyl group include an acetyl group and a benzoyl group.
  • two or more protecting groups When two or more protecting groups are deprotected in the deprotection, they may be sequentially deprotected or may be deprotected collectively. For example, it is preferable to perform deprotection of a protecting group of a hydroxyl group in A ′ and B ′, and then perform deprotection of a protecting group of an amino group in A ′ and B ′. It is also preferable that sequential deprotection is performed by sequentially applying different deprotection conditions.
  • the protecting groups for the hydroxyl groups of A ′ and B ′ may have a substituent or include a benzyl group, or when the protecting groups for the amino group have a substituent, the benzyl group or benzyloxy carboxy group may be substituted.
  • a method of performing hydrogen decomposition in an inert solvent in the presence of a metal catalyst may be mentioned.
  • the inert solvent include alcohol solvents, ester solvents, and ether solvents.
  • Examples of the alcohol-based solvent include methanol, ethanol, and 2-propanol; examples of the ester-based solvent include ethyl acetate; and examples of the ether-based solvent include tetrahydrofuran and 1,4-dioxane.
  • Hydrogen decomposition may be carried out in a single solvent of these solvents or in a mixed solvent of any ratio.
  • the metal catalyst for example, a single catalyst such as noradium or nickel, or a catalyst supported on carbon powder or the like can be used. Hydrogen decomposition may be carried out using hydrogen gas or by the method described in the literature (B. ElAmin et al., J. Org. Chem., Vol. 44, pp. 3442, 1979; T. Bieg et al., Synthesis, p76, 1978).
  • the reaction is carried out by generating active hydrogen in the reaction system using formic acid or ammonium formate.
  • the protecting group for the hydroxyl group of A 'and B' may have a substituent!
  • the deprotection method may be a dechlorination in a chlorinated hydrocarbon solvent.
  • a method of treating with an agent is mentioned.
  • the chlorinated hydrocarbon for example, a single solvent such as 1,2-dichloromethane or methylene chloride, or a mixed solvent in any ratio can be mentioned.
  • the dealkylating agent include Lewis acids such as boron tribromide and hydrogen iodide.
  • a known alkali or acid is used. Ester hydrolysis conditions can be applied.
  • the solvent include an alcohol-based solvent such as methanol or ethanol and a single solvent of water, and a solvent mixed with a water-soluble ether-based solvent such as tetrahydrofuran or 1,4 dioxane in an arbitrary ratio.
  • the alkali include sodium hydroxide and potassium potassium
  • examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, nitric acid, and sulfuric acid.
  • the protecting group for the hydroxyl group of A ′ and B ′ contains a trialkylsilyl group
  • known conditions for deprotection of the silyl group can be used.
  • a reaction using acetic acid and tetrabutylammonium-dimethyl fluoride in a water-soluble ether solvent such as tetrahydrofuran is exemplified.
  • the amount of tetrabutylammonium-pumfluoride to be used is preferably at least 1 mol, more preferably at most 5 mol, based on the protecting group contained in the compound represented by the general formula (2).
  • the reaction time is not particularly limited, but the progress of the reaction can be easily tracked by the above-described analysis means, and thus the reaction may be terminated at the time when the yield of the target product is maximized.
  • the protecting group of the amine in A 'and B' contains a t-butyloxycarbol group
  • the protecting group can be deprotected by treating with an acid in an inert solvent.
  • the inert solvent include ether solvents, ester solvents, and alcohol solvents.
  • Ether solvents include getyl ether or 1,4-dioxane
  • ester solvents include ethyl acetate
  • alcohol solvents include methanol or ethanol.
  • the acid include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but it is preferable to carry out the reaction at 0 ° C or higher, and more preferably at 20 ° C or higher.
  • the upper limit of the heating under heating is preferably the reflux temperature of the solvent.
  • R 1 and B ′ are as defined above.
  • R 1 and B ′ are as defined above.
  • the amount of the compound represented by the general formula (4) is more preferably 0.8 times or more the molar amount of the compound represented by the general formula (5), more preferably equimolar or more. In addition, 5 times or less is preferable, and 2 times or less is more preferable.
  • a dehydrating agent may be added as a reagent for promoting the production of imine. Examples of the dehydrating agent include titer-tetramethoisopropoxide, potassium hydroxide, titanium tetrachloride, and molecular sieves.
  • the amount of the dehydrating agent to be added is preferably 0.8 times or more the mole of the compound represented by the general formula (4), more preferably equimolar or more. In addition, 5 times or less is preferred, and 2 times or less is more preferred.
  • Examples of the inert solvent include alcohol solvents, chlorinated hydrocarbon solvents, ether solvents, hydrocarbon solvents, aromatic hydrocarbon solvents, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
  • Examples of the alcohol solvent include methanol, ethanol, and 2-propanol.
  • Examples of the chlorinated hydrocarbon-based solvent include methylene salt, methylene form, 1,2-dichloroethane, and the like.
  • Examples of the ether solvent include tetrahydrofuran and getyl ether.
  • Examples of the hydrocarbon solvent include pentane and hexane.
  • Examples of the aromatic hydrocarbon solvent include toluene and xylene.
  • reaction can be carried out without a solvent, and the case without a solvent is also preferable.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is carried out at 20 ° C or higher, preferably at 0 ° C or higher.
  • the upper limit of the temperature is not particularly limited as long as the compound is not decomposed, but the reaction can be preferably performed at a temperature up to the boiling point of the solvent. Is done.
  • Reaction time is particularly limited Not usually, but usually between 10 minutes and 48 hours. In addition, since the progress of the reaction can be easily tracked by the above-described analysis means, the reaction may be terminated when the yield of the target product is maximized.
  • the obtained compound of the general formula (3) can be used for the next reduction reaction without isolation from the reaction mixture. Good.
  • the reaction between the compound of the general formula (4) and the compound of the general formula (5) is described, for example, in a compendium (Experimental Chemistry Course, 4th Edition, Vol. 20, Chapter 6, Maruzen, or WO9304373). It can be carried out according to a known imine synthesis method.
  • the compound represented by the general formula (4) is known and may be obtained from commercial sources or may be obtained from the literature (Fujimura et al., Bioorg. Med. Chem .; Vol. 5, pp. 1675-1684, 1997) or a book ( According to the method described in the 4th edition of Experimental Chemistry Course, Vol. 20, Chapter 6, Maruzen), the corresponding commercially available or well-known various amido ligations and -trilui ligations may be used as necessary. After the introduction of an appropriate protecting group, the amide group or the -tolyl group can be easily reduced to an amine by reduction.
  • the compounds represented by Al ′, A2 ′, A3 ′, and A4 are commercially available products, literature (EM Campi et al., Tetrahedron; Vol.50, pp.2533- 2542, 1994), or literature (GVS Reddy et al., Synth. Commun .; Vol. 30, pp. 2233-2237, 2000) and the like, or the ability to synthesize from the corresponding alcohol, or the literature (G. Toth et al., Synth. Commun .; Vol. 25, pp. 3067-3074, 1995) or the literature (J. Uenishi et al., J. Org. Chem .; Vol. 62, pp.
  • the compound represented by the general formula (5) is also known, and a commercial product can be obtained. Further, in the case of a compound in which B ′ is B1 ′, for example, a literature (Robertson et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., Vol. 21, pp223-230, 1986) or a book (Yamanaka et al.) , chemistry of heterocyclic compounds, Chapter 2, according to the method described in Kodansha ,, 1988), etc., corresponding R 11 'substituent Benzooki Sasol or R 11' after synthesizing the substituted base Nzochiazoru, for example the literature (Shirley J. Org.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) can also be produced by the following method. That is, the compound of the general formula (6):
  • a ′, B ′, R1, n, and * have the same meanings as described above, and by reducing the compound, a compound represented by the general formula (2) is synthesized. According to the method described in Manufacturing Method A According to this method, a compound represented by the general formula (1) is obtained.
  • the method of obtaining the general formula (2) by reducing the compound represented by the general formula (6) is described in, for example, a compendium (Experimental Chemistry Course, 4th Edition, Vol. 20, Chapter 6, Maruzen), etc. It can be carried out according to a known method for reducing an amide to an amine.
  • the type of the reducing agent used in the reduction reaction is not particularly limited, and examples thereof include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, borohydride triacetate, and borane. Examples include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, triacetate borohydride, or borane.
  • a Lewis acid may be added to increase the reactivity, and examples thereof include aluminum chloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, and triethyloxoyuum tetrafluoroborate. Examples include tetrashidani titanium or triethyloxo-dimethyltetrafluoroborate.
  • the type of solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is inert in the reduction reaction.
  • examples include a saturated hydrocarbon solvent, a chlorinated hydrocarbon solvent, a polyester solvent, an aromatic hydrocarbon solvent, Tilformamide, dimethyl sulfoxide, and the like, and a single solvent of these solvents or a mixed solvent of any ratio can be mentioned.
  • Saturated hydrocarbon solvents include pentane, hexane, heptane and cyclohexane
  • chlorinated hydrocarbon solvents include methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane.
  • Examples of the ether-based solvent include tetrahydrofuran, getyl ether, and 1,4 dioxane, and examples of the aromatic hydrocarbon-based solvent include toluene and xylene. Preferred examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide and the like.
  • the amount of the reducing agent is preferably at least 0.1 mol, more preferably at least equimolar to the compound represented by the general formula (6). Further, the molar ratio is preferably 100 times or less, more preferably 10 times or less. When a Lewis acid is added, it is preferably at least 0.01 mol, more preferably at least equimolar, based on the reducing agent.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is preferably carried out at -20 ° C or higher, more preferably 20 ° C or higher.
  • the reaction time is not particularly limited, but includes thin-layer chromatography (TLC), high-performance liquid chromatography (HPLC), gas chromatography (GC), and other methods. Since the progress of the reaction can be easily tracked by the analysis means, the reaction may be terminated when the yield of the target substance is maximized.
  • the compound represented by the general formula (2) has an asymmetric carbon represented by *.
  • the above-mentioned method yields a compound which retains the stereochemistry of the compound represented by the general formula (6) .
  • the racemic form is converted into an addition salt with an optically active acid such as sulfonic acid, mandelic acid, or tartaric acid. After that, it can be separated into optically active substances by fractional recrystallization. It is also possible to carry out separation using a commercially available optically active column as described above.
  • an optically active acid such as sulfonic acid, mandelic acid, or tartaric acid.
  • the protecting group is deprotected to obtain a compound represented by the general formula (1). You can get.
  • the compound represented by the general formula (2) in the case where neither A 'nor B' has a protecting group corresponds to the compound of the general formula (1).
  • the optically active substance can be obtained by the above-described method in the same manner as described above.
  • B ′, Rl, and * are as defined above.
  • general formula (6) can be obtained.
  • condensing agent used in the case of amidyidani examples include dicyclohexynolenoimide, diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N, 13-dimethylaminopropylcarbodiimide, N-ethyl-N, 3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride And benzotriazole-1 ylutris (dimethylamino) phospho-dimethylhexafluorophosphoride, diphenyl phosphoryl azide and the like.
  • N-hydroxysuccinimide 1-hydroxybenzotriazole, or 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine as an additive.
  • a tertiary amine such as triethylamine, trimethylamine, or pyridine may be added to neutralize an acid generated in the reaction system, such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, or cesium carbonate. Examples thereof include carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide and calcium hydroxide.
  • the type of solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is inert in the reduction reaction.
  • the solvent include saturated hydrocarbon solvents, chlorinated hydrocarbon solvents, ether solvents, and aromatic hydrocarbons. Examples thereof include a hydrogen-based solvent, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, and dimethylsulfoxide, and a single solvent of these solvents or a mixed solvent of any ratio.
  • Saturated hydrocarbon solvents include pentane, hexane, heptane, and cyclohexane
  • chlorinated hydrocarbon solvents include methylene chloride, chloroform, and 1,2-dichloroethane.
  • Examples of the ether-based solvent include tetrahydrofuran, getyl ether, and 1,4-dioxane
  • examples of the aromatic hydrocarbon-based solvent include toluene and xylene.
  • Preferable examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide, and acetonitrile.
  • the amount of the condensing agent is preferably 0.8 mol or more, more preferably equimolar or more, based on the compound represented by the general formula (7). Further, the molar amount is preferably 5 times or less, more preferably 2 times or less.
  • the additive is preferably at least 0.8 mol, more preferably at least equimolar, based on the condensing agent. In addition, 5 times or less is preferable, and 2 times or less is more preferable.
  • the amount is preferably 0.8 mol or more, more preferably equimolar or more, based on the acid generated in the reaction system. In addition, 5 times or less is preferable, and 2 times or less is more preferable.
  • Anti The reaction temperature is not particularly limited, but it is preferable to carry out the reaction at 0 ° C or higher, preferably 20 ° C or higher.
  • the reaction time is not particularly limited. The process may be terminated when the yield of the product is maximized.
  • the compound is reacted with the compound represented by the general formula (8) in the presence of a base in an inert solvent or without solvent.
  • a base include tertiary amines such as triethylamine and pyridine, carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the type of solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is inert in the reduction reaction.Examples include a saturated hydrocarbon solvent, a chlorinated hydrocarbon solvent, a polyester solvent, an aromatic hydrocarbon solvent, and acetonitrile.
  • Saturated hydrocarbon solvents include pentane, hexane, heptane, and cyclohexane
  • chlorinated hydrocarbon solvents include methylene chloride, chloroform, and 1,2-dichloroethane.
  • ether-based solvent examples include tetrahydrofuran, getyl ether, and 1,4-dioxane
  • examples of the aromatic hydrocarbon-based solvent include toluene and xylene.
  • Preferred examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide and the like.
  • Pyridine which also preferably uses a tertiary amine such as pyridine triethylamine directly as a solvent, is preferable.
  • the amount of the base is preferably 0.8 mol or more, more preferably equimolar or more, based on the compound represented by the general formula (7).
  • the compound represented by the general formula (8) can be synthesized from the general formula (5) according to the method using commercially available products, literature. Sukanta et al., Syn. Lett .; Vol. 11, pp. 1781-1783, 1999). . The following are illustrated as examples of the compound represented by the general formula (8).
  • the ketone represented by the formula (5B2-1) is reduced with lithium aluminum hydride to obtain the alcohol represented by the formula (8B2-1B), and then tri-n-butylphosphine and 1,1'-azobis The compound is converted to (8B2-1A) by reacting with phthalimide in the presence of (N, N'-dimethylformamide). Finally, by deprotection with hydrazine, a compound represented by the formula (8B21) is obtained.
  • the compounds represented by (8B2-1) and (8B2-1A) in the formula are novel substances, and are extremely useful in practicing the present invention.
  • the reducing agent used to obtain (8B2-1B) from (5B2-1) in the formula is not limited to lithium aluminum hydride, and various reducing agents can be used.
  • the phosphine diazo reagent used to obtain (8B2-1A) from (8B2-1B) is indicated!
  • Other imides such as maleimide and succinimide may be used instead of phthalimide used in the formula.
  • the deprotecting agent used to obtain (8B2-1A) from (8B2-1A) is not limited to hydrazine, and various deprotecting agents can be used.
  • the compounds represented by (8B2-1B), (8B2-1A) and (8B2-1) have an asymmetric carbon represented by *. Each racemate is separated by a commercially available optically active column to achieve optical activity It is possible to get a body.
  • an optically active compound in the reaction for obtaining the compound represented by (8B2-1B), can be obtained by performing the above-described asymmetric reduction reaction.
  • the compound represented by (8B2-1) can also be obtained by forming an addition salt with the above-mentioned optically active acid, followed by fractional recrystallization.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) can also be produced by the following method.
  • the method of obtaining the general formula (2) by reducing the compound represented by the general formula (9) can be performed according to the method of obtaining the general formula (2) from the general formula (3) described in the production method A. .
  • the compound represented by the general formula (9) is represented by the general formula (8)
  • the method for obtaining the general formula (9) from the compound represented by the general formula (8) and the compound represented by the general formula (10) is based on the compound represented by the general formula (4) and the general formula ( It can be carried out according to the method of obtaining the general formula (3) from the compound represented by 5).
  • a commercially available product may be used as it is, or a commercially available corresponding carboxylic acid or ester may be used in the literature (Roger et al., Bioorg. J. Med. Chem. Lett., Vol. 36, pp. 5461-5464, 1995) or literature (Williams JM et al., Tetrahedron Letters, Vol. 6, pp. 1691-1696, 1996). It can also be obtained by oxidizing the corresponding alcohol to an aldehyde by the method described in a compendium (Experimental Chemistry Course, 4th edition, Vol. 23, Maruzen).
  • the carboxylic acid, ester, and alcohol corresponding to the compound represented by the general formula (10) can be easily synthesized by a known method using commercially available products.
  • the compound represented by B in the general formula (1) which is a naphthalene group or a substituted naphthalene group, is also included in the compound of the present invention.
  • These compounds can be produced according to the above-mentioned production method A or production method B as a method for producing the compound represented by the general formula (1). That is, the compound represented by B ′ in the general formula (5) or (8) may be a naphthalene group or a compound having a protecting group in the substituent, which is a substituted naphthalene group. You should.
  • a compound in which the group represented by B ′ in the general formula (5) is a naphthalene group is a commercially available product. Available.
  • the protecting group in the substituent may be introduced before or after acylation according to conditions.
  • a compound in which the group represented by B 'in the general formula (8) is a naphthalene group is commercially available.
  • the thus-obtained compound of the present invention, and the respective starting compounds and production intermediates can be isolated and purified by ordinary procedures such as extraction, distillation, chromatography and the like, if necessary.
  • an alcoholic solvent such as methanol or ethanol
  • an acid component is added by adding an equivalent or several times the amount of an acid component. If you convert it to salt ⁇ .
  • the acid component used include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, citric acid, maleic acid, tartaric acid, fumaric acid, dalconic acid, and methanesulfonic acid. It is preferable to use a physiologically acceptable mineral acid or organic acid.
  • the compound of the present invention and a physiologically acceptable salt thereof are not toxic and have a PTH-lowering effect, as shown in the Examples described below, and thus are useful as active ingredients for pharmaceuticals. It is.
  • the PTH-lowering agent of the present invention has an effect of lowering blood PTH concentration or has In addition, it can be expected to exhibit a PTH concentration lowering effect in various organs.
  • the PTH-lowering effect of the compound of the present invention or a physiologically acceptable salt thereof can be evaluated using, for example, a blood PTH concentration-lowering effect as an index when administered to experimental animals such as rats. In addition, it can be evaluated using disease model animals, such as experimental chronic renal failure rats, with the effects of lowering blood PTH concentration and improving bone metabolism as indices.
  • the medicament of the present invention containing the compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient reduces PTH in vertebrates including humans, preferably mammals. And is useful, for example, as a medicament for the prevention and / or treatment of hyper PTHemia. Furthermore, the medicament of the present invention is useful for prevention and Z or treatment of various bone diseases (eg, osteoporosis) associated with an increase in blood PTH, or by reducing blood PTH in hypercalcemic patients. It can lower blood calcium levels and prevent and / or treat hypercalcemia. In these diseases, the blood PTH concentration may not be as high as in hyper PTH blood. The pharmaceutical of the present invention can be suitably applied to these diseases.
  • various bone diseases eg, osteoporosis
  • Hyper-PTHemia is defined as a disease in which blood PTH levels are elevated above normal levels.
  • the blood intact PTH concentration can be increased by using a radiolabeled anti-human N-terminal (134) antibody and an anti-human C-terminal (39- 84) Normal human value by this method based on the measurement by the immunoradiometric assay (IRMA) method using antibodies (Allegro Intato PTH Kit, Japan Mediphysics Co., Ltd.); 13-5 3pgZml (Taku Kazuyo) V. Endocrinological examination, B. Thyroid gland.
  • IRMA immunoradiometric assay
  • Diagnosis is based on comparison with parathyroid gland, parathyroid hormone, "Japan Clinic, Vol. 53 (extra number), 393-396, 1995). Since the normal value of the blood PTH concentration varies depending on the measurement system, animal species, etc., the normal value set for each measurement system, literature, or medical facility can be referred to.
  • Examples of the causative disease of hyper PTHemia include hyperparathyroidism and the like, and hyperparathyroidism further depends on the onset mechanism, due to primary hyperparathyroidism (primary parathyroid gland). Hyperparathyroidism) and secondary hyperparathyroidism (secondary hyperparathyroidism).
  • Primary hyperparathyroidism is a disease in which there is an abnormality in the regulation of PTH secretion in the parathyroid gland, resulting in inappropriate secretion of PTH that is inappropriately higher than the extracellular calcium concentration.
  • parathyroid adenoma parathyroid hyperplasia, parathyroid carcinoma, polyendocrine neoplasia type 1, polyendocrine neoplasia type 2A, familial hyperparathyroidism (FIHT), familial Examples include hyperparathyroidism-mandibular tumor syndrome (FIHT-JT) or familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) (Takao Ohara) 4. Calcium metabolism disorder, (1) Primary Hyperparathyroidism ", Hormones and Clinics, 49 (special issue), 74-76, 2001).
  • hyperparathyroidism caused by chronic renal failure hyperparathyroidism caused by osteoarthritis (or rickets), urine
  • hyperparathyroidism caused by abnormal tubule function hyperparathyroidism caused by malabsorption syndrome such as gastrectomy and bowel disease, parathyroid gland caused by vitamin D deficiency or vitamin D activity
  • hyperparathyroidism hyperparathyroidism caused by osteoporosis
  • hyperparathyroidism caused by pseudohypoparathyroidism pregnancy 'hyperparathyroidism caused by breastfeeding
  • parathyroid gland caused by Cushing's syndrome Hyperfunction calci Hyperthyroidism due to hypertoninism
  • hyperparathyroidism due to administration of drugs such as anticonvulsants
  • hyperparathyroidism due to insufficient calcium intake or excessive loss of calcium in urine or Examples include hyperparathyroidism caused by excessive phosphorus intake (Tsuji Tabata, Yoshiki Nishizawa, "Secondary hyperparathyroidis
  • renal osteodystrophy or renal osteopathy or dialysis osteopathy
  • fibrous ostitis or osteomalacia (or rickets)
  • osteomalacia or rickets
  • mixed bone Tesutoshi Tabata, Ryo Nishizawa, "Nephrogenic bone dystrophy", latest osteoporosis (edited by Hajime Orimo), pp87-91, Life Science Publishing, Tokyo, 1999., Yusuke Tsukamoto Nutrition ", Hormones and Clinical Practice, 49 (special issue), p77-80, 2001).
  • Fibrous osteomyelitis is characterized by an increase in intramedullary fibrous tissue, and osteoarthritis (or rickets) is characterized by excessive accumulation of osteoids due to impaired calcification of the bone.
  • Mixed osteopathy is characterized by a mixture of fibrous osteomyelitis and osteoclastic alteration in the same tissue. These fibrous osteomyelitis, osteomalacia (or rickets), and mixed osteopathy are also included in the pathology of hyperparathyroidism caused by chronic renal failure and are subject to treatment or prevention by the medicament of the present invention. Become.
  • osteoporosis is a decrease in bone mass, disruption of the fine structure of bone tissue, increased bone fragility as a result, increased bone fragility, and easy fractures.
  • Ostoporosis is a decrease in bone mass, disruption of the fine structure of bone tissue, increased bone fragility as a result, increased bone fragility, and easy fractures.
  • chronic renal failure may present various clinical symptoms in addition to abnormal bone metabolism.
  • the cerebral nervous system in the peripheral region, the cerebral nervous system, cardiovascular system, skeletal muscle, hematopoiesis / immune system, endocrine, metabolic system, or Effects on the respiratory system, etc., and systemic effects are often observed.
  • abnormal electroencephalograms, behavioral abnormalities, or peripheral neuropathy in the cardiovascular system, decreased ventricular function or cardiomyopathy, and in skeletal muscle, decreased muscle strength, weakness, or tendon rupture.
  • anemia or leukocytes' lymphocyte dysfunction occurs, and in the endocrine metabolic system, abnormal glucose tolerance, abnormal lipid metabolism such as hyperlipidemia, or hypogonadism occur in the respiratory system.
  • abnormal glucose tolerance abnormal lipid metabolism
  • abnormal lipid metabolism such as hyperlipidemia, or hypogonadism
  • diffusion disorders or right ventricular hypertension, etc. and systemically, ectopic calcification in the arterial wall, eyes, internal organs, and around joints? Pruritus, abnormal blood pressure, etc.
  • Optimum for dialysis patients PTH is the power that exists' CLINICAL CALCIUM. 9. 734—740. 1999, Hidehara Tahara et al. "4. Pathology of secondary hyperparathyroidism 1) Clinical Features "Pharmaceutical Journal. 37. 148-152. 2001), which are also included in the pathology of hyperparathyroidism and are to be treated or prevented by the medicament of the present invention.
  • the medicament of the present invention has an effect of correcting hyper PTH bloodemia, and has a renal impairment during the preservation period (transition to dialysis! / ⁇ Na ⁇ ) chronic renal failure with hyperparathyroidism.
  • the medicament of the present invention is effective in reducing the time and extending the period up to the transition to dialysis. Therefore, the use of the medicament of the present invention as a therapeutic or prophylactic agent for such diseases is also included in the present invention.
  • any disease in which the blood PTH concentration is high beyond the normal range falls into the category of hyper PTHemia and is the subject of the present invention which is the subject of treatment or prevention by the medicament of the present invention.
  • the medicament is used for prevention and / or treatment of various bone diseases associated with a relative increase in blood PTH even if the blood PTH concentration before administration is within the normal range.
  • Osteoporosis and the like are exemplified as such bone diseases, and osteoporosis in this classification is exemplified by postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis, drug-induced osteoporosis due to adrenocortical hormone, etc.
  • the latest osteoporosis (edited by Hajime Orimo), PP39-42, Life Science Publishing, Tokyo, 1999).
  • the higher the bone loss or severity the higher the relative increase in blood PTH concentration (most of the increase is within the normal range), resulting in enhanced bone resorption.
  • bone loss is progressing (Akio Tomita, Ryo Negoro, "Biochemical diagnostic method of Osteoporosis”, Oste Ovolosis Z Diagnosis and Treatment (ed. By Takuo Fujita), PP285—293, Life Science Publishing, Tokyo, 1992).
  • the medicament of the present invention can suppress the enhancement of bone resorption by lowering PTH, and as a result, is useful for preventing and / or treating osteoporosis.
  • the medicament of the present invention exhibits an effect of lowering blood calcium concentration based on an effect of lowering blood PTH concentration, and thus can be used for prevention or Z or treatment of hypercalcemia and the like. it can.
  • hypercalcemia include hypertensive lucidemia caused by a malignant tumor.
  • Hypercalcemia caused by malignant tumors is caused by humoral hypercalcemia, which is caused by systemic bone resorption promoting factor produced from tumor cells such as squamous epithelial cancer and urinary system cancer, causing bone resorption to occur systemically.
  • malignanc y (HHM) and local osteolytic hypercalcemia (LOH), which causes hypercalcemia due to local osteolysis of bone resorption promoting factors secreted from blood tumors such as multiple myeloma ( Okano, 1st "Concept and pathology of hypercalcemia", Hormones and Clinical Practice, 41, 16, 1993).
  • HMM malignanc y
  • LH local osteolytic hypercalcemia
  • any disease in which prevention and / or therapeutic effects can be achieved by lowering blood PTH concentration can be applied to the medicament of the present invention.
  • the medicament of the present invention is more preferably used for the prevention and Z or treatment of hyper PTH blood, osteoporosis and hypercalcemia, and is more preferably used for the prevention and treatment of hyper PTH blood disease. It is even more preferred to use it for the prevention and / or treatment of malignant hyperparathyroidism.
  • the medicament of the present invention can be prepared as a medicament containing a compound represented by the general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a compound administered as a prodrug or a salt thereof When the compound of the present invention is metabolized in vivo to produce the compound represented by the general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof, it is also included in the scope of the medicament of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof may be used as it is, but the compound represented by the general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof may be used.
  • one or more pharmaceutically acceptable carriers are added to an acceptable salt thereof to prepare and administer a pharmaceutical composition.
  • the type of the pharmaceutically acceptable carrier is not particularly limited, and examples thereof include an excipient, a binder such as carboxymethyl cellulose, a disintegrant, a lubricant, and an additive.
  • a hydrate or solvate of the compound represented by the general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof may be used.
  • the medicament of the present invention can be orally administered in the form of tablets, powders, granules, capsules, dragees, solutions, syrups, etc., or injections, drops, suppositories, Parenteral administration in the form of a transdermal absorption agent or the like is also possible.
  • the administration period of the medicament of the present invention is not particularly limited, but it is generally administered during a period when it is judged that the clinical symptoms of each disease are manifested, and it is generally continued for several weeks to one year. However, the administration period can be further extended depending on the disease state, or the administration can be continued even after the clinical symptoms have resolved. Furthermore, even if no clinical symptoms occur, it can be administered prophylactically at the discretion of the clinician. Administration of the medicament of the present invention Although the amount is not particularly limited, for example, generally 0.01 to 2000 mg of an active ingredient per adult day can be administered once or several times.
  • the frequency of administration can be once a month, daily, daily, preferably 1 to 3 weeks, or 5 times a week, or daily.
  • the daily dosage, administration period, and administration frequency may be appropriately increased or decreased depending on factors such as the patient's age, body weight, physical health, and the type and severity of the disease to be treated.
  • the medicament of the present invention is selected from the group consisting of a vitamin D agent containing a vitamin D derivative and a Z or phosphorus lowering agent.
  • a vitamin D agent containing a vitamin D derivative and a Z or phosphorus lowering agent.
  • One or more selected drugs can be used simultaneously or at different times.
  • the medicament of the present invention can be prepared and administered as a so-called combination drug together with the above-exemplified drugs.
  • vitamin D preparations including vitamin D derivatives include, for example, calcitriol, alfacalcidol, farecalcitriol, paricalcitol, doxercaiciferol, maxacalcitol, and secalciferol.
  • Vitamin D and / or phosphorus-lowering agents including vitamin D derivatives prepared in combination with the medicament of the present invention or as a so-called combination drug for treating or preventing hyperparathyroidism are limited to these. Then! / ,.
  • the medicament of the present invention may be treated with a bone activating agent, a bone formation promoting agent, a bone resorption inhibitor, a bone metabolism improving agent, It can be used together with one or more drugs selected from the group consisting of a hormone preparation and a calcium preparation, simultaneously or with a different time. Further, the medicament of the present invention can be prepared and administered as a so-called combination drug together with the drugs exemplified above.
  • bone activating agents for example, calcitriol, alfacalcidol, OCT, or ED-71, etc.
  • row f includes menatetrenone, teriparatide, somatropm, insulin— ⁇ e growtn factor ⁇ EP4 agonist, EP2 agonist or growth hormone sec
  • a bone resorption inhibitor such as retagogues, for example, elcatonin, calcitonin salmon, etidronate ⁇ pamidronate, clodronate, alendronate ⁇ mcadronate, rised ronate, minodronate, ibandronate, capsin K inhibitor, osteoprotegerin, or anti-RANKL antibody
  • bone metabolism improving agents for example, fluoride or ipriflavone e and the like, 'As sex honolemon preparations, estriol, estradiol, conjugated estro gen, progesterone ⁇ mearoxypro
  • Sex hormone preparations or calcium preparations are not limited to these.
  • the medicament of the present invention is a prophylactic or therapeutic agent for various abnormalities or diseases associated with hyper PTH, osteoporosis and hypercalcemia including hyperparathyroidism (for example, antibacterial agents, antiviral agents, Fungicides, antiparasitic (helminthic, protozoan) drugs, vaccination drugs, disinfectants, anti-neoplastic drugs, immunosuppressants, corticosteroids, non-steroidal anti-inflammatory drugs, anti-rheumatic drugs, gout remedies, anti-inflammatory enzymes, Antihistamines, antiallergic drugs, antidiabetic drugs, female hormonal drugs, androgen drugs, other hormonal drugs, thyroid disease drugs, bone metabolism drugs, vitamin drugs, infusion preparations (electrolyte infusion, dialysis, peritoneal perfusion) ), Blood products, hematopoietic drugs, leukopenia drugs, hemostatic drugs, antithrombotic drugs, antihyperlipidemic drugs, inotropic drugs (heart failure drugs), antiarrhythmic
  • antibacterial drugs examples include penicillins such as ampicillin, cefms such as cefazolin and cephalexin, macrolides such as erythromycin, tetracyclines such as minocycline, aminoglycosides such as gentamicin, and quinolones such as ciprofloxacin Drugs, monobatamates such as aztreonam, carbamines such as meropenem, glycopeptides such as vancomycin, or antituberculosis drugs such as rifampicin and ethambutol, etc.
  • penicillins such as ampicillin
  • cefms such as cefazolin and cephalexin
  • macrolides such as erythromycin
  • tetracyclines such as minocycline
  • aminoglycosides such as gentamicin
  • quinolones such as ciprofloxacin Drugs
  • monobatamates such as aztreonam
  • carbamines such as
  • as antifungals, (columns, amphotericin B, itraconazole, etc .; ⁇ , as antiparasitic ( ⁇ worm, protozoan) drugs, for example, pyrantel pamoate ⁇ praziquantel ⁇ q uinine
  • veterinary vaccinations such as metronidazole, for example, anticancer drugs such as sedimentation tetanus toxoid or influenza vaccine
  • antimetabolites such as fluorour acil, anticancer antibiotics such as bleomycin and mitomycin-C, alkylating agents such as busulfan, alkaloids such as vincristine paclitaxel, platinum preparations such as cisplatin, and hormone therapy such as tamoxifen Agents, immunostimulants such as interferon- ⁇ , interferon-j8, interleukin-2, or OK-432, or other oc
  • Allinoleacetic acid such as indometacin, propionic acid such as ibuprofen, oxicam such as piroxicam, basic nonsteroidal drugs such as tiaramide, or chondroprotective drugs such as hyaluronate sodium, etc.
  • Antirheumatic drugs include, for example, auranofin, lobenzarit, or methotrexate, and as gout 'remedies, for example, colchicine, allopurinol, or benzbromarone.
  • Powerful anti-inflammatory enzymes such as bromelain, serrapeptase, or Examples of 1S antihistamines such as lysozyme include, for example, ethanolamines such as diphenhydramine, propylamines such as triprolidine, phenothiazines such as promethazine, pyrazines such as hydro xyzine, and pyridines such as cyproheptadine, or Potential anti-allergic agents such as terfenadine e or loratadine, etc.
  • ethanolamines such as diphenhydramine
  • propylamines such as triprolidine
  • phenothiazines such as promethazine
  • pyrazines such as hydro xyzine
  • pyridines such as cyproheptadine
  • Potential anti-allergic agents such as terfenadine e or loratadine, etc.
  • Anti-allergic agents include, for example, mediator release inhibitors such as tranilast, TXA2 inhibitors such as ozagrel, leukotriene inhibitors such as pranlukast, and Th2 sites such as suplatast Inhibitors, antihistamines, etc.
  • insulin preparations such as insulin, sulfolurea drugs such as tolbutamide and glibenclamide, fast-acting insulin secretagogues such as nateglinide, sulfonamide drugs such as glybuzole, biguanide drugs such as metformin, insulin resistance such as pioglitazone and rosiglitazone Potency such as sex-improving drugs, ⁇ -dalcosidase inhibitors such as vogli bose, somatomedin C preparations such as mecasermin, GLP1, or DPP-IV inhibitors Agent, progesterone ⁇ medroxypro gesterone, lutein honolemon ⁇ i such as norethisterone, or other pregnanediol, matharmon—F, danazol, or selective estrogen receptor modulators (SERM: raloxifene lasofoxifene, apeledoxifene, ospemifene, arz
  • Examples of androgen drugs include male honolemon preparations such as testosterone and metyltestosterone, and mestanolone, stanozolol, metenolone, and nandrolone. 3 ⁇ 4: white steroid drugs, selective androgen receptor modulators (SARMs), and the like.
  • Examples of other hormones include hypothalamic hormones such as LH-RH, protirelin, somatorelin, corticorelin, anterior pituitary hormones such as somatropin, and ACTH (adrenocortical stimulation).
  • Hormones gonadotropin such as HCG, HMG, etc.
  • ovulation such as cyclofenil 3 ⁇ 41 agonist, posterior pituitary honolemon such as oxytocin ⁇ vasopressin ⁇ or desmopressin, ergot alkaloids such as salivary gland hormone, glucagon, or terguride, epitio stanol, etc.
  • Anti-mammary tumor drugs corticosteroid synthesis inhibitors such as mitotane, somatostatin analogs such as octreotide, or iodine preparations, and thyroid diseases, for example, thyroid hormones such as levothyroxine or anti-propyl thiouracil.
  • a thyroid drug or the like is used as a bone metabolism drug, for example, as a bone-active drug, for example, calcitriol, alfacalcidol, OCT, or ED-71.
  • a bone formation promoter for example, menatetrenone, teriparatide, somatropm, insulin-- like growth factor ⁇ EP4 agonist, EP2 agonist, growth hormone or secretagogues
  • the bone resorption inhibitor for example, elcatonin, calcitonin salmon, etidronate, pamidronate, clodronate, alendronate ⁇ mcadronate, risedronate, mmodronate, ibandronate, cathepsin K inhibitor, osteoprotegerin, or anti-RANKL antibody, etc.
  • bone metabolism improving agents for example, fluoride and ipriflavone, as sex hormone agents, row f, estriol, estramol, conjugated estrogen, progesterone, medroxyprogesterone, testosterone ⁇ metyltestosterone, mestanolone, stanozolol, metenolone, nandrolone, selective estrogen Receptor modulators (SERM: raloxifene lasofoxifene, apeledoxifene, ospemifene, arzoxifene, CHF422 7, PSK-3471, etc.) or selective androgen receptor modulators (SARMs), etc.
  • SERM selective estrogen Receptor modulators
  • SARMs selective androgen receptor modulators
  • calcium preparations for example, calcium carbonate, lactic acid Calcium, calcium dalconate, calcium acetate, calcium chloride,
  • Potential vitamins such as calcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, or calcium L-aspartate include, for example, vitamin A or retinoid, vitamin B1 or B1 derivative, vitamin B2, nicotinic acid, pantothenic acid, vitamin B6, vitamin B12 Folate, folic acid, mixed vitamin B group, vitamin C, vitamin K, vitamin ⁇ , vitamin ⁇ , or multivitamin drugs.
  • Infusions such as electrolyte infusions, potassium preparations, correction preparations, carbohydrate infusions, and synthetic amino acid preparations , Amino acid preparation for renal failure, amino acid preparation for liver failure, other amino acid preparations, fat emulsion, basic solution for high-calorie infusion, enteral nutrition, component nutrition for liver failure, plasma bulking agent, trace element preparation, AK-solita -D Are dialysis such as kindaly AF-3 and other blood products such as
  • Hematopoietic drugs such as beta preparations, haptoglobin products, or arginine vasopressin derivatives, for example, as anemia treatment drugs, for example, iron preparations such as sodium ferrous citrate, erythropoietin preparations such as epoetin alfa, and G drugs such as filgrastim — MSF products such as CSF preparations and mirimostim, immunoglobulin preparations, Mycobacterium tuberculosis preparations, romurtide, or imiglucerase, etc.
  • anemia treatment drugs for example, iron preparations such as sodium ferrous citrate, erythropoietin preparations such as epoetin alfa, and G drugs such as filgrastim — MSF products such as CSF preparations and mirimostim, immunoglobulin preparations, Mycobacterium tuberculosis preparations, romurtide, or imiglucerase, etc.
  • leukopenia are used for leukopenia, and as therapeutic agents, for example, adenine, L-cystein, cepharanthin, glutathion ion , Or cytochrome C, etc., and as a hemostatic agent, for example, adrenochrome such as carbazochrome, tranexamic acia, etc.
  • Anticoagulants such as anti-phusmin mulberry, hemocoaglase, etc., cellulose preparations, gelatin preparations, or esophageal varices sclerotherapy such as poridocanol, and antithrombotics such as anticoagulants (hepariru dana paroid Heparin analogues, oral anticoagulants such as warfarin, antithrombin drugs such as argatroban, FXa inhibitors, FVIIa inhibitors, thrombolytic drugs (perokinase preparations, tPA preparations, etc.), and proteolytic enzyme inhibitors such as nafamostat ), Antiplatelet drugs (aspirin, etyl icosapentate, beraprost, sarpogrelate, dilazep, dipyridamole, ticlopi dine, cilostazoU P2Y12 inhibitor, etc.), dry concentrated L-active protein C, or thrombomodulin preparations.
  • anticoagulants
  • antihyperlipidemic agents include fibrates such as clinofibrate, nicotinic acids such as niceritorol, pravastatin ⁇ simvastatin ⁇ fluvastatin, HMG-CoA reductase inhibitors such as cerivastatin, a torvastatin, lovastatin, and cholestyramine.
  • inotropic drugs therapeutic agents for heart failure
  • inotropic drugs for example, digitalis preparations such as digoxin, ⁇ -metildigoxin, digitoxin, xanthines such as aminophylline, docarpamine Catecholamines, such as am rmone, PDEIII
  • Non-acidic drugs such as propranolol, Ca blockers such as nifedipine, dipyridamole ⁇ etafenone, dilazep, or vasodilators such as trapi dil and nicorandil
  • prostaglandin preparations such as limaprost alfadex Nicotinic acid drugs such as tocopherol nicotinate, beta-receptor stimulants such as isoxsuprin e, beta-receptor inhibitors such as tolazoline, or circulatory system such as kallidinogenas e Hormones, etc.
  • row f Ca antagonists such as diltiazem, nicardipine ⁇ nisoldipine, barnidipine, nif edipine, aranidipine, cilnidipine, nitrendipine ⁇ nilvadipine, felodipine, ben idipine, amlodipine, atenolol, alpronolol, alpronolol Beta-blockers such as betax olol, bevantolol, acebutolol, celiprolol, nipradilol, tilisolol, nadolol, inden olol, bunitrolol, penbutolol, bopindolol, propranolol ⁇ metoprolol, pindolol, carteolol, timolol, diuretics such as furose
  • vascular system drugs such as cadralazin e, nitrate drugs such as nitroglycerin, circulating system drugs such as kallidinogenase, dihydroergotoxine, or alprostadil alfadex, etc.
  • vasopressors examples include catechol such as norepinephrine, dopamine and dobutamine. Potency diuretics such as catecholamines such as lamins, metaraminoU or amezinium metilsulfate; for example, thiazide diuretics such as hydrochlorothiazide; non-thiazide diuretics such as chlortalidone; loop diuretics such as furosemide; K such as spironolactone Retentive diuretics, carbonic anhydrase inhibitors such as acetazolamide, or osmotic diuretics such as D-mannitol, as bronchodilators, for example, and santin derivatives such as the ophylline, epinephrine ⁇ ephedrine, dl—methylephed rme , Isoprenalme, orciprenalme, clorprenaline ⁇ trimetoqmn
  • steroid drugs for inhalation such as beclomethasone, flutic asone, Retinal stimulants or histamine-added human immunoglobulin
  • respiratory stimulants such as central respiratory stimulants such as dimorpholamine, peripheral respiratory stimulants such as doxapram, xanthine derivatives such as theophylline, and 1 evallorphan.
  • antitussives include narcotic antagonists, lung-surfactants, etc., for example, central 'narcotic' antitussives such as codein, dihydrocodeine, oxymetebanol, or dextrometnorphan, pentoxyverme, dimemorfan, cloperastme, benproperine, fominoben, Or a central non-narcotic antitussive such as eprazinone; an expectorant, for example, an airway mucolytic such as acetylcysteine; an airway mucous repair such as bromhexine; an airway lubricant such as ambroxol; a surfactant such as tyloxapol , Salt expectorants, irritant expectorants, or crude expectorants are stomach digestive and gastrointestinal function regulators such as S'M Combination drugs for stomachic, enzymatic drugs such as diastase and Takadiastase, ij sympathetic stimulants such as carn
  • Proton pump inhibitors such as rabeprazole, ornoprostil, misoprostol, enprostil etc., prostaglandin preparations, methylmethionme sulfonium chloriae, sucralfate ⁇ L-glutamine, sodium azulenesulfonate, gefarnate, aldioxa, aceglutamide aluminum ⁇ cetraxate, sofalcone, teprenone, sodium alginate ⁇ plaunotol, troxipide, benexate hydrochloride betadex, rebamipide, polaprezinc, irsogladine, ecabet, egualen, etc.
  • Organ extract such as, or Hydroxide aluminum gel 'Hydroxide mug
  • Such compounding agents such Siumu compounding,
  • Therapeutic agents for intestinal diseases include, for example, astringents such as albumin tannate, bactericides such as berberine, lactic acid bacteria preparations such as lactomin, lactose-degrading enzymes such as tilactase, gastrointestinal adsorbents such as natural aluminum silicate, loperamide, etc.
  • astringents such as albumin tannate
  • bactericides such as berberine
  • lactic acid bacteria preparations such as lactomin
  • lactose-degrading enzymes such as tilactase
  • gastrointestinal adsorbents such as natural aluminum silicate, loperamide, etc.
  • Antidiarrheal drugs such as gastrointestinal gas scavengers such as dimethicone, or drugs for irritable bowel syndrome such as mesalazine betamethasone, mepenzolate, or polycarbophil calcium; and laxatives (diarrheal drugs) such as magnesium sulfate Salt laxatives, swelling laxatives such as carmelose, infiltrating laxatives such as DSS, saccharide laxatives such as lactulose, small bowel irritants such as castor oil, large bowel irritants such as senna and Daio, or glycerin, etc.
  • laxatives such as magnesium sulfate Salt laxatives, swelling laxatives such as carmelose, infiltrating laxatives such as DSS, saccharide laxatives such as lactulose, small bowel irritants such as castor oil, large bowel irritants such as senna and
  • Therapeutic agents include: f) ursodeoxycholic acid, chenodeoxycholic acid, etc. a ⁇ , papaverine ⁇ flopropione, hymecromone, trepibutone, etc. a Drugs or bile acid depositing drugs such as colestyramine or colestimide are used for liver diseases.
  • Therapeutic agents are listed in row f, liver function improving drugs such as glutathione ⁇ glucuronate, glycyrrhizin, tiopronin, or vitamin U, and liver drugs such as malotilate.
  • Protein metabolism improver is an example of a drug for treating knee diseases, for example, camo stat, nafamostat, gabexate, proteolytic enzyme inhibitors such as ulinastatin, drugs for treating spleenitis such as citicolin, or exocrine stimulants such as fenipentol,
  • Hypnotics "Sedatives” include, for example, barbiturates such as barbital, amobarbital and phenobarbital, non-barbiturates such as triclofos and chloral hydrate, triazol am, midazolam ⁇ lormetazepam ⁇ rilmazafone ⁇ estazolam, nimetazepam, fl Benzodazepines such as unitrazepam, haloxazolam ⁇ quazepam ⁇ brotizolam ⁇ nitrazepam ⁇ flurazepam, cyclopyrrolones such as zopiclone and Zolpidem, or belladonna alkaloids such as scopolamine are analgesics, antipyretics and general cold remedies.
  • barbiturates such as barbital, amobarbital and phenobarbital
  • non-barbiturates such as triclofos and chloral hydrate
  • non-narcotic analgesics such as opium, morphine ⁇ pethidine ⁇ droperidoi, fentanyl citrate and gonococcal pain medicine, pentazocine ⁇ tramadol, buprenorphme, eptazocme, butor phanol, flurbiprofen ⁇ loxoprofen, indometacin, diclof enac, sulin, etc.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs pyrin-type antipyretic analgesics such as sulpyrine, migrenin, or combinations containing these, acetamin Non-pyrine antipyretic analgesics such as ophen, phenacetin and dimeto tiazine, or cold medicine as a combination containing these, xanthine preparations such as caf feine, ergotamine preparations such as dihydroergotamine, Ca antagonists such as lomeri zine, or sumatriptan such Toributan system antimigraine drugs, anti ⁇ agents, for example, hydantoin drugs such as phenytoin, Ba Rubitsuru acid drugs such as primidone, Asechiru urea such Acetylpheneturide, Henzuiso 3 r no doubt ⁇ Honoré such zonisamide Thread medicine, benzodiazepines such as clonazepam ⁇ diazepam ⁇ clobazam,
  • Examples of psychotropic drugs include chlorp romazme, ievomepromazine, fluphenazme, phenothiazines such as thioridazine propericiazme, perphenazine ⁇ or prochlorperazine, and haloperido 1 , Bromperiaol, pip amp er one
  • butyrophenone thread drug benzamide drugs such as sultopride, nemonapride, sulpiride or tiapride, serotonin / dopamine ananta conist such as olanzapine, risperidone, pimozide, clocapramme, carpipramme, mosapramme, oxvpertme Schizophrenia drugs, such as zotepine, or carbamazepin, imipr amine clomipramine amitriptyline, loiepramme, amoxapine, dosuiepun,
  • benzamide drugs such as sultopride, nemonapride, sulpiride or tiapride, serotonin / dopamine ananta conist such as olanzapine, risperidone, pimozide, clocapramme, carpipramme, mosapramme
  • tricyclic antidepressants such as ptyline, tetracyclic antidepressants such as maprotiline or mianserin, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) such as fluvoxamine or paroxetine, serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRI) such as milnacipran, trazod one Any antidepressant, or a potent stimulant such as methamphetamine, methylphenidate, or pemoline.
  • SSRI selective serotonin reuptake inhibitors
  • SNRI noradrenaline reuptake inhibitors
  • a potent stimulant such as methamphetamine, methylphenidate, or pemoline.
  • Amd tranquilizers include, for example, chlord iazepoxide, aiazepam, cloxazolam, oxazolam, medazepam, oromazepam, 1 oraze
  • autonomic nervous agents include, for example, choline analogs such as acetylcholine chloride or bethanechol, anticholinesterase agents such as neostigmine ambenomum, aistigmme, pyridostigmine, or edrophonium, autologous renal regulators such as tofisopam or ⁇ -ory zanol, alprenolol, bisoprolol, betaxolol, bev antolol, acebutolol, celiprolol, nipraailol, tilisolol, nadolol, indenolol, bun itroloU penbutolol, bopindolol, propranolol ⁇ metoproloU pindolol, carteol ol, or tazolol , Prazosin ⁇ or phentolamine, etc .; carveailol, cho
  • 5-HT3 receptor antagonist antiemetic, sympathomimetics such as isoprenaline, antacid neutralizers such as sodium bicarbonate, anti-vertigo drugs such as betahistine and difenidol, and cerebral circulation metabolism improvement such as adenosine triphosphate disodium Medicines, phenothiazine drugs such as prochlorperazine, henzonasehin thread drugs such as diazepam, gastrointestinal function regulators such as metoclopramide, domperidone, mos apride, cisapride, or trimebutine; local gastric mucosal anesthetics such as oxethazaine; Power such as diphenhydramine or di prophylline
  • Examples of therapeutic agents for Parkinson's disease include LDOPA-containing preparations such as levodopa, donone release accelerators such as amantadine, dopamine receptor agonists such as bromocriptine, pergolide, cabergoline, tal ipexole, and ropinirol, and droxidopa.
  • LDOPA-containing preparations such as levodopa
  • donone release accelerators such as amantadine
  • dopamine receptor agonists such as bromocriptine
  • pergolide cabergoline
  • tal ipexole tal ipexole
  • ropinirol droxidopa
  • Norepinephrine precursors such as selegiline, monoamine oxidase (MAO) inhibitors, tizanidine, dantrolene profenamme, mazatico 1, trihexyphenidyl biperiden or ij sympathetic blockers such as piroheptine and metixene, etc.
  • muscle relaxants for example, central muscle relaxation such as tolperisone, methocarbamol, prid inol, chlorphenesin, baclofen, or tizanidine Drugs, sux amethonium, dantrolene ⁇ pancuronium ⁇ young or ⁇ vecuronium, etc., peripheral muscle relaxants, etc., as local anesthetics, for example, procaine, amino aminoethyl, cocame.lidocaine, dibucaine, bupivacaine, etc.
  • Examples of general anesthetics include halogen hydrocarbon preparations such as halothane, barbituric acid preparations such as thiamylal, thiopental, or pentobarbiturate, benzodiazepine preparations such as midazolam, and halogenated ether preparations such as isoflurane.
  • miotics such as Pilocarpine, mydriatic such cyclopentolate or epinephri ne, pirenoxine, glutathione, tiopronin, or cataract therapeutic agent, such as salivary glands Honoremon, corneal therapeutic agent, such as sodium chondroitin sulfate, Naphazolin e, tetrahydrozoline, vasoconstrictor such as oxymetazoline, dexamethasone, or adrenal cortex honolemon such as prednisolone, timolol, befunolol, beta-blocker such as carteolol, betaxoloU nipradilol, or levobunolol; Inhibitors, antibiotic preparations such as sulfisoxazole, viral drugs such as aciclovir or ldox
  • Otorhinolaryngological agents include, for example, vasoconstrictors such as naphazoline, tetrahydrozoline, oxymetazoline, or tramazoline, florasolide, beclometasone, fluti casone, or adrenal cortex honolemon such as dexamethasone; Dermatological agents include antiallergic drugs such as amlexanox, ketotifen, emedastme, epmastine, or suplatast, antihistamines such as levocarbastine, anticholinergic drugs such as flutropium or ipratropium, and airway mucus repair drugs such as carbocisteine.
  • vasoconstrictors such as naphazoline, tetrahydrozoline, oxymetazoline, or tramazoline, florasolide, beclometasone, fluti casone, or adrenal cortex honolemon such as dexamethasone
  • Dermatological agents include antiallergic drugs
  • therapeutic agents for vitiligo such as methoxsalen, inflammatory skins such as pregnanediol, therapeutic agents, keratosis agents such as etretinate ⁇ calcipotriol, urea or tacalcitol, chicken eye treatment agents such as salicyclic acid, ciclosp orin etc.
  • Drugs for treating hemorrhoids include, for example, tribenoside or ricin extract such as a combination of sicon extract 'ethylaminobenzoate' and dibuforcein hydrochloride, for example, ergometrine, din oprost, dinoprostone, Children such as gemeprost, such as' Lu Ying fe medicine, ritodrme, isoxs uprine, or piperidolate, etc .; ⁇ Is a hormone therapy drug such as prasterone sulfate, or an autonomic nervous modulator such as tofisopam, etc.
  • tribenoside or ricin extract such as a combination of sicon extract 'ethylaminobenzoate' and dibuforcein hydrochloride, for example, ergometrine, din oprost, dinoprostone, Children such as gemeprost, such as' Lu Ying fe medicine, ritodrme, isoxs uprine,
  • oral medicines examples include a mouthwash such as azulene, povidone- iodine, a troche such as chlorhexidine, or tetracycline antibiotic-containing preparative port 1 ⁇ ⁇ Ji drugs such as, azulene, triamcinolone, dexamethasone, stomatitis therapeutic agent such Moshiku ⁇ or beclometasone, or saliveht and artificial saliva, such as antidotes
  • metal antidote such as dimercaprol, anti-barbituric acid such as bemegride
  • narcotic antagonist such as nalo xone
  • folate antagonist such as calcium folinate
  • difosfamide-induced bladder disorder drug such as mesna
  • protemin Heparin antagonists allergic drugs such as glycyrrhizin
  • anti-alcoholics such as cyanamide, disulfiram, glutathione, tocone, or kinetics such as carbon (Kremezin).
  • Drugs, etc. as weight-increasing drugs, for example, power-metabolite antagonists, such as somatropin, for example, power-tin deficiency improving drugs, such as sodium chondroitin sulfate, for example, levocarnitine, etc.
  • power-metabolite antagonists such as somatropin
  • somatropin for example
  • power-tin deficiency improving drugs such as sodium chondroitin sulfate, for example, levocarnitine, etc.
  • Therapeutic agents for hua-alananemia include, for example, sapropterin and the like, and urea cycle abnormalities, for example, arginine hydrochloride and the like, and smoking cessation aids, for example, ni cotin, etc.
  • Therapeutic agents include, for example, potent myocardial protectants such as indometacin; for example, potent ALS therapeutic agents such as miotecter; for example, riluzole; and immunopotentiators, for example, interferon-18 lb.
  • Examples of reversible urinary tracts such as iopamidol, iohexoi, ioversol, iopromide, iomeprol, ioxiian, and urinary contrast agents such as ioxaglic acid, amidotrizoic acid, iothalamic acid, etc.
  • Agents gastrointestinal contrast agents such as amidotrizoic acid, amidotrizoic salivary gland contrast agents such as acid, cistern contrast agents such as iotrolan, spinal cord contrast agents such as iothalamic acid, oviductal contrast agents such as iotrolan, MRI contrast agents such as gadodiamide hydrate, galactose 'palmitic acid etc.
  • contrast agents for echo or contrast agents examples include contrast agents for echo or contrast agents such as iodixanol (Renal disease therapeutics manual (edited by Hiroshi Nihei), Tokyo Medical Co., Tokyo, 2002., Today's therapeutics 2001 (edited by Yu Mizushima), Nanedo , Tokyo, 200 01).
  • preventive or therapeutic agents for various abnormalities or diseases associated with hyper PTH, osteoporosis and hypercalcemia including hyperparathyroidism prepared in combination with the medicament of the present invention or as a so-called combination drug are
  • the present invention is not limited to the specific drugs exemplified above.
  • the drug package insert for each drug should be selected so that the interaction between the drugs is minimized.
  • the type, dose, or administration time of the drug may be selected and adjusted as appropriate, referring to the information on the product outline and the interview form.
  • the antihyperlipidemic drug atorvastatin is metabolized by the drug metabolizing enzyme CYP3A4 in the liver after taking it, so if a drug with enzyme inhibitory activity against CYP3A4 (for example, an azole antifungal drug) is used in combination, It has been reported that blood levels increase and the risk of side effects such as rhabdomyolysis increases (Bernini et al.
  • atorvastatin or imipr When administering multiple drugs including the drug of the present invention to patients with hyper PTH, osteoporosis, and hypercalcemia including hyperparathyroidism taking amine, CYP3A4 or CYP 2D6 It is highly desirable to select a medicament that does not pose a problem for its inhibitory effect on the drug.
  • the measurement was performed using a JMS-AX500 mass spectrometer manufactured by JEOL Ltd. or a JMS-SX102 mass spectrometer manufactured by JEOL.
  • the matrix used was 3-—trobenzyl alcohol.
  • a Mass spectrometer As a mass spectrometer, a Platform-LC mass spectrometer manufactured by Micromass, UK (electrospray (ESI) method was used for ionization) was used.
  • the liquid chromatography device used was a device manufactured by GILSON, France.
  • As a separation column Mightysil RP-18 GP50-4.6 (product number 25468-96) manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd. of Japan was used. The elution conditions are described below. Flow rate; 2 mlZ min
  • Solvent; A3 ⁇ 4 water, containing 0.1% ( ⁇ / ⁇ ) acetic acid
  • Liquid acetonitrile, containing 0.1% ( ⁇ / ⁇ ) acetic acid
  • Solution B is 5-100% (v / v) linear gradient
  • the elution time was given in minutes.
  • the measurement was performed using a Gemini-300 type nuclear magnetic resonance apparatus manufactured by Varian, USA.
  • the internal standard used was tetramethylsilane. Chemical shifts are shown as ⁇ values (ppm).
  • the division pattern is abbreviated as in the following example. s: double line, d: double line, t: triple line, q: quadruple line, quinte t: five straight lines, m: poly ⁇ :, dd: double straight double line, dt: double straight line , Brs: Rim width single line.
  • a TLC plate (silica gel 60 F, product number 1,05715) manufactured by Merck, Germany was used.
  • the developed TLC plate was irradiated with ultraviolet light having a wavelength of 254 nm to detect the conjugate.
  • Solvent; A3 ⁇ 4 water, containing 0.1% ( ⁇ / ⁇ ) trifluoroacetic acid
  • Liquid acetonitrile, containing 0.1% ( ⁇ / ⁇ ) trifluoroacetic acid
  • Solution B is maintained at 5% (v / v) from 0 to 1 minute
  • Solution B is a 50-100% linear gradient
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and sodium cyanoborohydride (34 mg) and dehydrated ethanol (0.75 mL) were added thereto, followed by stirring at room temperature for 38 hours and 30 minutes. After adding sodium cyanoborohydride (35 mg) and stirring at room temperature for 3 hours, sodium cyanoborohydride (100 mg) was further added and the mixture was stirred for 45 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the compound of the reference example (600 mg) was dissolved in dehydrated THF, lithium aluminum hydride (379 mg) was added thereto, and the mixture was refluxed for 12 hours under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction solution was ice-cooled, and water was carefully added with stirring.
  • the solid was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 3 [1 (Benzothiophene 3-ethyl) ethyl] [3-—5- (3- (3-chlorophenyl) furan-2-yl] propyl] amine
  • Example 9 and Example 71 The compounds described in Table 3, Table 4, Table 5, and Table 6 (Example 9 and Example 71) were synthesized in the same manner as in Example 1, or Reference Example and Example 2. When the compounds described in Tables 3, 4, 5, and 6 were measured by liquid chromatography mass spectrometry (LC MS), it was confirmed that the target compound was formed.
  • LC MS liquid chromatography mass spectrometry
  • Example 30 3 CH 3 SH Example 31 3 CH 3 s H Example 32 ⁇ ⁇ 3 CH 3 s H Example 33 3 CH 3 s 5 -OCH 3 Example 34 3 CH 3 s 5 -OH Example 35 3 CH 3 s 5 -CH 2 0H Example 36 3 CH 3 s 5-SCHg Example 37 H2N € k 3 CH 3 s H Example 38 3 CH 3 s H
  • Example 72 Crude 1- (azuleneyl) ethanol prepared in Step A was dissolved in dehydrated THF (380 mL) under ice cooling under a nitrogen atmosphere. To this, phthalimide (45. Og, manufactured by Kanto Idani Gakusha), tree n-butylphosphine (37.7 mL, manufactured by Kanto Kagaku), 1,1′-azobis ( ⁇ , ⁇ ′-dimethylformamide) (Midori Chemical, 26.3 g) were stirred and stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen atmosphere. The solid was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • phthalimide 45. Og, manufactured by Kanto Idani Gakusha
  • tree n-butylphosphine 37.7 mL, manufactured by Kanto Kagaku
  • 1,1′-azobis ⁇ , ⁇ ′-dimethylformamide
  • a in the formula represents any one of the above (A-1)-(A-590), Represents any one of the above (B-1)-(B-21).
  • Each compound described in Tables 7 and 8 was measured by liquid chromatography mass spectrometry (LC MS), and it was confirmed that the desired compound was formed.

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Description

明 細 書
2環化合物
技術分野
[0001] 本発明は、副甲状腺ホルモン低下作用を有し、医薬の有効成分として有用な新規 化合物に関する。
背景技術
[0002] 副甲状腺ホルモン (以下、本明細書において「PTH」と略す場合がある)は、副甲 状腺主細胞より産生されるペプチドホルモンであり、複数の標的臓器に作用して血中 カルシウム濃度の維持に中心的な役割を果たしている(古川洋太郎 "副甲状腺の解 剖と生理"、最新内科学体系 14·内分泌疾患 3 (井上裕夫ほか編集)、 ppl5-33、中 山書店、東京、 1993)。
[0003] このため、 PTHの分泌異常は、血中カルシウム濃度の変化に基づく症状や、腎臓. 骨などの標的臓器の障害をもたらす。特に PTH分泌の異常亢進を特徴とする副甲 状腺機能亢進症では、標的臓器が過剰な PTHに曝されるため、例えば骨では骨代 謝回転が異常となり線維性骨炎などの骨病変が併発する。さらに高カルシウム血症、 腎結石、異所性石灰化、皮膚搔痒症、消化性潰瘍、心筋収縮異常、脳波異常、貧 血など、臓器障害が広範囲にわたるため、患者の生命予後や QOL (Quality of L ife)に深刻な影響を与える。 PTH分泌が異常亢進した疾患の治療薬としては、活性 型ビタミン Dなどが既に臨床で使用されているが、さらに治療効果に優れ、安全性も 高く、患者にとっても利便性のょ 、新し 、医薬の開発が望まれて 、た。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明は、副甲状腺ホルモンの低下作用を有し、高 PTH血症などの疾患の予防 及び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用な化合物を提供することを課題 としている。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、上記の課題を解決すべく PTH低下作用を有する物質を鋭意探索 した。その結果、下記一般式(1)で表される化合物が顕著な PTH低下作用を有して おり、該化合物が高 PTH血症などの疾患の予防及び Z又は治療のための医薬の有 効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された ものである。
すなわち、本発明により、
(1)下記式(1)
[化 1]
AH N (1)
R1
[式中、 Aは、(1)飽和複素環基、(2)置換されてもよい 5員環の芳香族複素環基で あって環内に 2個のへテロ原子を有する基、(3)下記式 Al (4)下記式 A2、及び(5 )下記式 A3で表される基:
[化 2]
Figure imgf000004_0001
A1 A2 A3
[式中、 R2
Figure imgf000004_0002
及び R4は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水素原子 、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、フエ-ル基、置換フエ-ル基、ベンジル基、置 換ベンジル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、置換されてもよい二環性 の芳香族複素環基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたァ ルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、又 は N(R16)(R17) (式中、 R16及び R17は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、 水素原子、アルキル基、ァシル基、又は SO R18を示し、 R18は低級アルキル基を示す
2
力 あるいは R16及び R17は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R16)(R17)として環状 アミンを示す。)を示し; R5 及び R7は同一であっても異なっていてもよぐ各々独 立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、フエ-ル基、置換フエ-ル基 、ベンジル基、置換べンジル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、置換さ れてもよい二環性の芳香族複素環基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任 意に置換されたアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキ シ基、ニトロ基、又は N(R16)(R17) (式中、 R16及び R17は同一であっても異なっていても よぐ各々独立に、水素原子、アルキル基、ァシル基、又は SO R18を示し、 R18は低級
2
アルキル基を示すか、あるいは R16及び R17は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N( R16)(R17)として環状アミンを示す。)を示し; R8、 R9、及び R1Qは各々独立に、水素原子 、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、フエ-ル基、置換フエ-ル基、ベンジル基、置 換ベンジル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、置換されてもよい二環性 の芳香族複素環基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたァ ルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、又 は N(R16)(R17) (式中、 R16及び R17は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、 水素原子、アルキル基、ァシル基、又は SO R18を示し、 R18は低級アルキル基を示す
2
力 あるいは R16及び R17は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R16)(R17)として環状 アミンを示す。)を示すか、あるいは R8及び R9は一緒になつてベンゼン環を形成して、
A3として二環性の芳香族複素環基を示し; X1は酸素原子、硫黄原子、又は N-R19を 示し、 R19は水素原子、アルキル基、フエ-ル基、又は置換フエ二ル基を示す。 ]から なる群より選ばれる ヽずれかの基を示し;
Bは下記式 Bl、 B2、 B3、 B4、及び B5で表される基:
[化 3]
Figure imgf000005_0001
B1 B2 B3
Figure imgf000005_0002
B4 B5
[式中、 R11は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、チオア ルコキシ基、ヒドロキシメチル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキ ル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、又は N( R2°)(R21) (式中、 R2°及び R21は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水素 原子、アルキル基、ァシル基、又は SO R22を示し、 R22は低級アルキル基を示すか、
2
あるいは R2°及び R21は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R2°)(R21)として環状アミ ンを示す。)を示し、 Y1は硫黄原子又は酸素原子を示し; R12は水素原子又はアルキ ル基を示し、 Y2は CH又は窒素原子を示し; R13は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、 アルキル基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基 、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、又は N(R2Q)( R21) (式中、 R2Q及び R21は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水素原子 、アルキル基、ァシル基、又は SO R22を示し、 R22は低級アルキル基を示す力、ある
2
いは R2°及び R21は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R2°)(R21)として環状アミンを 示す。)を示し; Y4は硫黄原子又は酸素原子を示し、 Υ3、 Υ5、及び Υ6は、これらのい ずれか一つが窒素原子であり、残りが CHを示し; R"は水素原子、水酸基、ハロゲン 原子、アルキル基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアル キル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、又は N(R2°)(R21) (式中、 R2°及び R21は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水 素原子、アルキル基、ァシル基、又は SO R22を示し、 R22は低級アルキル基を示すか
2
、あるいは R2°及び R21は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R2°)(R21)として環状ァ ミンを示す。)を示し、 Y7は CH又は窒素原子を示し; R15は水素原子、水酸基、ハロゲ ン原子、アルキル基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたァ ルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、又 は N(R20)(R21) (式中、 R2Q及び R21は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、 水素原子、アルキル基、ァシル基、又は SO R22を示し、 R22は低級アルキル基を示す
2
力 あるいは R16及び R17は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R2°)(R21)として環状 アミンを示す。)を示す。 ]からなる群より選ばれるいずれかの基を示し;
R1はアルキル基を示し、 nは 2から 6の整数を示す。 ]で表される化合物又はその塩、 (2) が 1、 B3、 B4又は B5である上記(1)に記載の化合物又はその塩、
(3) Bが B1である上記(1)に記載の化合物又はその塩、 (4) Bが B2である上記(1)に記載の化合物又はその塩、
(5)八が八2、 A3、及び一般式 A4
[化 4]
Figure imgf000007_0001
A4
[式中、 R23は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、フ ニル基、置換フエ ニル基、ベンジル基、置換べンジル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、 置換されてもよい二環性の芳香族複素環基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原 子で任意に置換されたアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたァ ルコキシ基、ニトロ基、又は N(R16)(R17) (式中、 R16及び R17は同一であっても異なって いてもよぐ各々独立に、水素原子、アルキル基、ァシル基、又は SO 2 R18を示し、 R18 は低級アルキル基を示す力、ある 、は R16及び R"は一緒になつて 3— 7員環を形成し て、 N(R16)(R17)として環状アミンを示し、 X2は酸素原子、硫黄原子、又は N - R19を示 し、 R19は水素原子、アルキル基、フエ-ル基、又は置換フエ二ル基を示す。)からなる 群より選ばれるいずれかの基である上記(1)に記載の化合物又はその塩、
(6) Aが A2である上記(1)な!、し (5)の!、ずれかに記載の化合物又はその塩、
(7) Aが A2であり、該 A2中、 R6及び R7が水素原子であり、 R5がフエ二ル基、置換フエ ニル基、ベンジル基、置換べンジル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、 置換されてもよい二環性の芳香族複素環基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原 子で任意に置換されたアルキル基、又は 1個以上のハロゲン原子で任意に置換され たアルコキシ基であり、 Bが B2であり、該 B2中、 R12が水素原子であり、 Y2が CHであ る上記(1)、 (4)、又は(6)のいずれかに記載の化合物又はその塩、
(8) R5が置換フ -ル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、又は置換され てもよ 、二環性の芳香族複素環基である上記(7)に記載の化合物又はその塩、
(9) Aが A3である上記(1)な!、し (5)の!、ずれかに記載の化合物又はその塩、
(10) Aが A3であり、該 A3中、 R8及び R1Qが水素原子であり、 R9がフエ-ル基、置換 フエニル基、ベンジル基、置換べンジル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環 基、置換されてもよい二環性の芳香族複素環基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン 原子で任意に置換されたアルキル基、又は 1個以上のハロゲン原子で任意に置換さ れたアルコキシ基であり、 Bが B2であり、該 B2中、 R12が水素原子であり、 Y2が CHで ある上記(1)、(4)、又は(9)のいずれかに記載の化合物又はその塩、
[0008] (11)R9が置換フ -ル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、又は置換され てもよい二環性の芳香族複素環基である上記(10)に記載の化合物又はその塩、
( 12) Aが A4である上記(1)ないし(5)に記載の化合物又はその塩、
(13) Aが A4であり、該 A4中、 R23がフエ-ル基、置換フエ-ル基、ベンジル基、置換 ベンジル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、置換されてもよい二環性の 芳香族複素環基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアル キル基、又は 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基であり、 Bが B2であり、該 B2中、 R12が水素原子であり、 Y2が CHである上記(1)、(4)、又は(12) の!、ずれかに記載の化合物又はその塩、
( 14) R23が置換フ ニル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、又は置換さ れてもよい二環性の芳香族複素環基である上記(13)に記載の化合物又はその塩、
(15) Aが、 A2、 A3、又は置換されてもよい 5員環の芳香族複素環基であって環内 に 2個のへテロ原子を有する基である上記(1)な 、し (4)の 、ずれかに記載の化合 物又はその塩
が提供される。
[0009] また、本発明の別の観点からは、上記の一般式(1)で表される化合物又は生理学 的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。上記の医薬は、副 甲状腺ホルモンの低下剤として用いることができる。本発明の医薬は、例えば、高 PT H血症、並びに高 PTH血症の主たる原因疾患である副甲状腺機能亢進症 (例えば 原発性副甲状腺機能亢進症 (一次性副甲状腺機能亢進症)及び続発性副甲状腺 機能亢進症 (二次性副甲状腺機能亢進症)を含む)に適応可能である。また、本発 明の医薬は副甲状腺機能亢進症の合併症 (例えば骨代謝異常を伴う骨疾患など)に 適用可能である。また、本発明の医薬は、血中副甲状腺ホルモン濃度が正常値の範 囲内であっても、相対的に高値のため骨代謝異常を示す各種の骨疾患 (例えば骨粗 鬆症など)に適用できる。さらに、本発明の医薬は、血中 PTH濃度を低下させる作用 に基づ!/、て、例えば悪性腫瘍などに起因する高カルシウム血症などの予防及び Z 又は治療に用いることができる。
[0010] 本発明のさらに別の観点からは、上記の医薬の製造のための上記の一般式(1)で 表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用;並びに、副甲状腺ホルモ ンを低下させる方法であって、上記の一般式(1)で表される化合物又は生理学的に 許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;高 副甲状腺ホルモン血症の予防及び Z又は治療方法であって、上記の一般式(1)で 表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及び Z又は治療有効量を ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;副甲状腺機能亢進症及び Z又 はその合併症の予防及び Z又は治療方法であって、上記の一般式(1)で表される 化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及び Z又は治療有効量をヒトを含 む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;血中副甲状腺ホルモンの増加に伴う骨 疾患の予防及び Z又は治療方法であって、上記の一般式(1)で表される化合物又 は生理学的に許容されるその塩の予防及び Z又は治療有効量をヒトを含む哺乳類 動物に投与する工程を含む方法;及び血中 PTH濃度を低下させる作用に基づく高 カルシウム血症の予防及び Z又は治療方法であって、上記の一般式(1)で表される 化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及び Z又は治療有効量をヒトを含 む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
発明の効果
[0011] 本発明の化合物は、遊離状又はその塩の形で人や動物に投与した場合、強力な P TH低下作用を有しており、例えば高 PTH血症の予防及び Z又は治療のための医 薬などの有効成分として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明について、以下具体的に説明する。
本明細書においては特に断らない限り、ハロゲン原子として、フッ素原子、塩素原 子、臭素原子あるいはヨウ素原子が例示される。また、アルキル基としては、直鎖状、 環状、分枝状、又はそれらの組み合わせからなる飽和炭化水素基が例示され、通常 、低級アルキル基であることが好ましい。アルキル部分を有する他の置換基 (例えば アルコキシ基又はァシル基など)のアルキル部分についても同様である。低級アルキ ル基としては、通常、炭素数 1から 4までのアルキル基が好ましい。具体的には、メチ ル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、 n ブチル基、ィ ソブチル基、 s ブチル基、 t ブチル基、シクロブチル基、又はシクロプロピルメチル 基が例示される。
[0013] アルコキシ基としては飽和アルキルエーテル基が例示され、通常、低級アルコキシ 基であることが好ましい。低級アルコキシ基としては、通常、炭素数 1から 4までのアル コキシ基が好ましい。具体的にはメトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、イソプロボ キシ基、シクロプロポキシ基、 n ブトキシ基、イソブトキシ基、 s ブトキシ基、 tーブトキ シ基、シクロブトキシ基、又はシクロプロピルメトキシ基が例示される。
1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基としては、上記のアルキル 基の 1個以上の水素原子が任意の種類のハロゲン原子で置換されたアルキル基が 例示され、通常、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換された炭素数 1から 4までの アルキル基が好ましい。 2個以上のハロゲン原子で置換されている場合には、該ハロ ゲン原子は同一でも異なっていてもよい。具体的には、クロロメチル基、ジクロロメチ ル基、トリクロロメチル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル 基、クロ口ェチル基、フルォロェチル基、 1, 1, 1 トリクロ口ェチル基、又は 1, 1, 1 トリフルォロェチル基などが例示される。
[0014] 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基としては、上記のアルキ ル基の 1個以上の水素原子が任意の種類のハロゲン原子で置換された飽和アルキ ルエーテル基が例示され、通常、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換された炭素 数 1から 4までのアルコキシ基が好まし 、。 2個以上のハロゲン原子で置換されて 、る 場合には、該ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。具体的にはトリフルォロメ トキシ基又は 1, 1, 1 トリフルォロエトキシ基が例示される。
ァシル基としては、例えばアルカノィル基(アルキルカルボ-ル基)又はァリール力 ルポニル基などが例示され、通常、低級アルカノィル基が好ましい。アルカノィル基 のアルキル部分は 1個又は 2個以上の不飽和結合を含んでいてもよい。低級アル力 ノィル基としては、通常、炭素数 2から 5までのァシル基が好ましい。具体的にはァセ チル基、プロパノィル基、ブタノィル基、 2—メチルプロパノィル基、シクロプロピルカル ボニル基、ペンタノィル基、 3—メチルブタノィル基、 2, 2—ジメチルプロパノィル基、又 はシクロブチルカルボニル基などが例示される。
置換フエ-ル基、置換べンジル基、置換されてもょ ヽ 5員環の芳香族複素環基であ つて環内に 2個のへテロ原子を有する基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基 、又は置換されてもよい二環性の芳香族複素環基における置換基としては、水素原 子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で 任意に置換されたアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコ キシ基、ニトロ基、シァノ基、ァシル基、 CON(R24)(R25) (式中 R24、 R25は同一であって も異なっていてもよぐ各々独立に水素原子、アルキル基、又はアルコキシ基を示す 力 あるいは一緒になつて 3— 7員環を形成して N(R24)(R25)として環状アミンを示す) 、 COOR26 (式中、 R26はアルキル基を示す)、 S (O) R27 (式中、 mは 0又は 1を示し、 m
R27はアルキル基を示す)、 SO R28 (式中、 R28はアルキル基、アミノ基、アミノメチル基
2
、又はジメチルァミノ基を示す)、 CH OR29 (式中、 R29は水素原子、アルキル基又は 1
2
個以上のハロゲンで任意に置換されたアルキル基を示す)、 CH (OH) CH、 CH N(
3 2
R3°)(R31) (式中、 R3°及び R31は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水素 原子、アルキル基、ァシル基、又は SO R34を示し、 R34は低級アルキル基を示すか、
2
あるいは R3°及び R31は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R30)(R31)として環状アミ ンを示す)、又は N(R32)(R33) (式中、 R32及び R33は同一であっても異なっていてもよく 、各々独立に、水素原子、アルキル基、ァシル基、 SO R34 (式中、 R34は低級アルキ
2
ル基を示す)、 COOR35 (式中、 R35は水素原子又は低級アルキル基を示す)、 CSR36 (式中、 R36は、低級アルキル基、又は 1一 2個の低級アルキル基で置換されてもよい アミノ基を示す)、 CH COR37 (式中、 R37は、低級アルキル基を示す)、 CH CH (OR
2 2
38)R39 (式中、 R38及び R39は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水素原 子又は低級アルキル基を示す)、又は一緒になつて 3— 7員環を形成して N(R32)(R33) として環状アミンを示す)が例示され、該置換基の数は 1一 3個である。 2個以上の置 換基が存在する場合には、それらは同一でも異なって 、てもよ 、。 [0016] 置換フエ-ル基としては、例えば、 2—ヒドロキシフエ-ル基、 3—ヒドロキシフエ-ル 基、 4ーヒドロキシフエ-ル基、 3—フロロフエ-ル基、 4—フロロフエ-ル基、 3—クロロフ ェ-ル基、 3—トルィル基、 4 トルィル基、 2—メトキシフエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル 基、 4ーメトキシフエ-ル基、 4 アミノー 3—ヒドロキシフエ-ル基、 2—トリフロロメチルフエ -ル基、 3—トリフロロメチルフエ-ル基、 4—トリフロロメチルフエ-ル基、 3—ァミノフエ -ル基、 4—ァミノフエ-ル基、 3—-トロフエ-ル基、 4 -トロフエ-ル基、 4ーヒドロキ シメチルフエ-ル基、 4ーメトキシメチルフエ-ル基、 3, 4—ジメトキシフヱ-ル基、 2—ト リフロロメトキシフエ-ル基、 3—トリフロロメトキシフエ-ル基、 4—トリフロロメトキシフエ- ル基、 4 シァノフエ-ル基、 4ーァセチルフヱ-ル基、 4ーメトキシカルボ-ルフヱ-ル 基、 4一力ルバモイルフエ-ル基、 4 ァセトアミドフエ-ル基、 4 メタンスルホユルフェ -ル基、 4— (1ーヒドロキシェチル)フエ-ル基、 4 メタンスルホ -ルァミノフエ-ル基、 又は 4ージメチルァミノフエ-ル基が例示される。
置換べンジル基としては、例えば、 3—ヒドロキシベンジル基、 2 フロロべンジル基、 3—フロロべンジル基、 4—フロロべンジル基、 3—クロ口べンジル基、 4 クロ口べンジル 基、 4 メチルベンジル基、 3—メトキシベンジル基、 4ーメトキシベンジル基、 2—メトキシ ベンジル基、 3—トリフロロメチルベンジル基、 4 トリフロロメチルベンジル基、又は 4 ニトロべンジル基が例示される。
[0017] 置換されてもよい 5員環の芳香族複素環基であって環内に 2個のへテロ原子を有 する基において、該ヘテロ原子は、好ましくは窒素原子、酸素原子、又は窒素原子 である。 5員環の芳香族複素環基とは、具体的にはォキサゾール、チアゾール、イソ ォキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、又はピラゾールから任意の 1個の水素 原子を除いてできる 1価基が挙げられ、例えばォキサゾールー 2—ィル、チアゾール 2 ィル、イミダゾールー 2 ィル、 2 フエ二ルチアゾールー 4 ィル、又は 1 フエ二ルピラ ゾールー 3—ィルが例示される。
置換されてもよい単環の芳香族複素環基としては、 5員環又は 6員環であって、環 構成炭素原子と窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子力 選ばれる 1ないし 2個の環 構成へテロ原子とから構成される単環の芳香族複素環が挙げられる。具体的には、 ピロール、フラン、チォフェン、ォキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール 、ピリジン、ピリミジン、又はビラジンなどの環状ィ匕合物から任意の 1個の水素原子を 除いてできる 1価基が挙げられる力 これらに限定されるものではない。具体的には、 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 4—ピリジル基、 2—メトキシピリジン 6 ィル、 2—メトキ シピリジン 5 ィル、 2—トリフルォロメトキシピリジン 5 ィル、 2—トリフルォロメチルピ リジン 5 ィル、 2—モルホリノピリジン 5 ィル、 2—フルォロピリジン 5 ィル、フラン 2 ィル、フラン 3 ィル、チォフェン 2 ィル、チォフェン 3 ィル、ピロ一ルー 2— ィル、 N メチルピロ一ルー 2 ィル、 5—クロロチォフェン 2 ィル、 5—ニトロチォフェン 2 ィル、 5—メチルチオフェン 2 ィル、 5—ェチルチオフェン 2 ィル、 5 ァセチ ルチオフェン 2 ィル、ォキサゾールー 2 ィル、ォキサゾールー 4 ィル、 5 フエニル ォキサゾールー 2 ィル、チアゾールー 2 ィル、チアゾールー 4 ィル、チアゾールー 5— ィル、 1ーメチルビラゾールー 4 ィル、 2 アミノビリミジン 5 ィル、 2 メチルアミノビリ ミジン 5 ィル、 2—ジメチルァミノピリミジン 5 ィル、ピリミジン 2 オン— 5 ィル、 1 メチルピリミジン 2 オン 5 ィル、又は 2—メトキシピリミジン 5 ィルが例示される 置換されてもよい二環性の芳香族複素環基としては、 5員環又は 6員環であって、 環構成炭素原子と窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子力 選ばれる 1ないし 3個の 環構成へテロ原子とから構成される二環性の芳香族複素環基が挙げられる。具体的 には、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチォフェン、インダゾール、ベ ンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズォキサゾール、キノリン、イソキノリン、シ ンノリン、フタラジン、キナゾリン、又はキノキサリンなどの二環性環状ィ匕合物から任意 の 1個の水素原子を除いてできる 1価基が挙げられる力 これらに限定されるものでは ない。
例えばインドールー 3—ィル、インドールー 5—ィル、インドールー 6—ィル、ベンゾフラン 5—ィル、イソインドールー 5—ィル、インダゾールー 5—ィル、インダゾールー 6—ィル、 N メチルインダゾールー 5—ィル、 N メチルインダゾールー 6—ィル、キノリン 6—ィル 、ベンゾ [b]イソキザゾ一ルー 5—ィル、ベンゾ [b]イソチアゾールー 5—ィル、イソキノリ ンー6 ィル、ベンゾチアゾールー 2 ィル、ベンゾチアゾールー 5 ィル、ベンゾチアゾ 一ルー 6 ィル、ベンゾォキサゾールー 2 ィル、ベンゾォキサゾールー 5 ィル、又はべ ンゾォキサゾ一ルー 6—ィルが例示される。
[0019] 環状ァミンとしては、 3— 7員環であって、環構成炭素原子と酸素原子、硫黄原子、 及び窒素原子力 選ばれる 0ないし 2個の環構成へテロ原子とから構成される環状ァ ミンが挙げられ、環構成窒素原子及び Z又は環構成炭素原子には置換基が存在し ていてもよい。具体的にはシクロプロピルァミン、シクロブチルァミン、ピロリジン、ピぺ リジン、シクロペンチルァミン、モルホリン、ピぺラジン、又はチオモルホリンが挙げら れるが、これらに限定されるものではない。環状ァミンの置換基としては、例えば、水 酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に 置換されたアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、 ニトロ基、アミノ基、又はシァノ基が例示される。該置換基が存在する場合には、その 数は 1ないし 2個である。
[0020] 次に、一般式(1)で表される化合物における各々の置換基について具体的に述べ る。
R2、 及び R4は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水素原子、水 酸基、ハロゲン原子、アルキル基、フ -ル基、置換フ -ル基、ベンジル基、置換 ベンジル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、置換されてもよい二環性の 芳香族複素環基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアル キル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、又は N(R16)(R17)である。 R2
Figure imgf000014_0001
及び R4としては、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、 フエ-ル基、置換フ -ル基、ベンジル基、置換べンジル基、置換されてもよい単環 の芳香族複素環基、置換されてもよい二環性の芳香族複素環基、アルコキシ基、 1 個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で 任意に置換されたアルコキシ基が好ましい。ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ 基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、及び 1個以上のハロ ゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基は前記と同義である。
[0021] R2、 及び R4が示すハロゲン原子としては、それぞれ独立に、フッ素原子、塩素 原子、及び臭素原子力 なる群力 選ばれるハロゲン原子が好ましぐフッ素原子又 は塩素原子がより好ましい。 R2、 及び R4が示すアルキル基としては、炭素数 1か ら 4のアルキル基が好ましぐメチル基又はェチル基がより好ましぐメチル基が特に 好ましい。 R2
Figure imgf000015_0001
及び R4としてフエ-ル基も好ましい。 R2、 及び R4が示す置換フ ェ-ル基としては、 2—ヒドロキシフエ-ル基、 3—ヒドロキシフエ-ル基、 4ーヒドロキシフ ェ-ル基、 3—フロロフェニル基、 4 フロロフェニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 3—トルイ ル基、 4 トルィル基、 2—メトキシフエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 4ーメトキシフエ- ル基、 4 アミノー 3—ヒドロキシフエ-ル基、 2—トリフロロメチルフエ-ル基、 3—トリフロロ メチルフエ-ル基、 4—トリフロロメチルフエ-ル基、 3—ァミノフエ-ル基、 4ーァミノフエ -ル基、 3—-トロフエ-ル基、 4 -トロフエ-ル基、 4ーヒドロキシメチルフエ-ル基、 4 ーメトキシメチルフエ-ル基、 3, 4—ジメトキシフエ-ル基、 2—トリフロロメトキシフエ-ル 基、 3—トリフロロメトキシフエ-ル基、 4—トリフロロメトキシフエ-ル基、 4 シァノフエ- ル基、 4ーァセチルフヱ-ル基、 4ーメトキシカルボ-ルフヱ-ル基、 4一力ルバモイルフ ェ-ル基、 4—ァセトアミドフエ-ル基、 4 メタンスルホ -ルァミノフエ-ル基、 4一(1ーヒ ドロキシェチル)フエ-ル基、 4 メタンスルホユルフェ-ル基、 4ーメチルスルフィエル フエ-ル基、 4 アミノスルホユルフェ-ル基、 4 メチルアミノスルホユルフェ-ル基、 4 ージメチルアミノスルホユルフェ-ル基、又は 4—ジメチルァミノフエ-ル基が好ましく、 4—ヒドロキシフエ-ル基、 4 フロロフエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 4—トリフロロメ チルフヱ-ル基、 4ーヒドロキシメチルフヱ-ル基、 4ーメトキシメチルフヱ-ル基、 3, 4— ジメトキシフエ-ル基、 4—トリフロロメトキシフエ-ル基、 4 シァノフエ-ル基、 4ーァセ チルフヱ-ル基、 4ーメトキシカルボ-ルフヱ-ル基、 4一力ルバモイルフヱ-ル基、 4 ァセトアミドフエ-ル基、 4 メタンスルホ -ルァミノフエ-ル基、 4— (1—ヒドロキシェチ ル)フエ-ル基、 4 メタンスルホユルフェ-ル基、 4ーメチルスルフィユルフェ-ル基、 4—アミノスルホユルフェ-ル基、 4 メチルアミノスルホユルフェ-ル基、 4—ジメチルァ ミノスルホユルフェ-ル基、又は 4—ジメチルァミノフエ-ル基がより好ましぐ 4—トリフ 口ロメトキシフヱ-ル基、 4ーヒドロキシメチルフエ-ル基、 4ーメトキシメチルフエ-ル基 、 4 シァノフエ-ル基、 4ーァセチルフエ-ル基、 4ーメトキシカルボ-ルフエ-ル基、 4 一力ルバモイルフエ-ル基、 4— (1—ヒドロキシェチル)フエ-ル基、 4 メタンスルホ- ルフヱ-ル基、 4ーメチルスルフィユルフェ-ル基、 4—アミノスルホユルフェ-ル基、 4 メチルアミノスルホユルフェ-ル基、 4ージメチルアミノスルホユルフェ-ル基、又は 4 ァセトアミドフヱ-ル基が特に好まし 、。
[0022]
Figure imgf000016_0001
及び R4としてベンジル基も好まし!/、。 及び R4が示す置換べンジル 基としては、 2—ヒドロキシベンジル基、 3—ヒドロキベンジル基、 4ーヒドロキシベンジル 基、 3—フロロべンジル基、 4—フロロべンジル基、 3—クロ口べンジル基、 3—メチルベン ジル基、 4 メチルベンジル基、 2—メトキシベンジル基、 3—メトキシベンジル基、 4ーメト キシベンジル基、 4—アミノー 3—ヒドロキシベンジル基、 2—トリフロロメチルベンジル基、
3—トリフロロメチルベンジル基、 4 トリフロロメチルベンジル基、 3—ァミノべンジル基、
4—ァミノべンジル基、 3—-トロべンジル基、 4 -トロベンジル基、 3, 4—ジメトキシべ ンジル基、 2—トリフロロメトキシベンジル基、 3—トリフロロメトキシベンジル基、 4 トリフ 口ロメトキシベンジル基、 4 シァノベンジル基、 4ーァセチルベンジル基、 4ーメトキシカ ルポ-ルペンジル基、 4一力ルバモイルペンジル基、 4—ァセトアミドベンジル基、 4ーメ タンスルホ -ルァミノべンジル基、又は 4ージメチルァミノべンジル基が好ましぐ 4—トリ フロロメトキシベンジル基、 4—シァノベンジル基、 4ーァセチルベンジル基、 4ーメトキシ カルボ-ルペンジル基、 4一力ルバモイルペンジル基、又は 4 ァセトアミドベンジル基 力 り好ましい。
[0023] R2、 及び R4が示す置換されてもよ!、単環の芳香族複素環基としては、 2 ピリジ ル基、 3 ピリジル基、 4—ピリジル基、 2—メトキシピリジン 6 ィル、 2—メトキシピリジン —5 ィル、 2—トリフルォロメトキシピリジン 5 ィル、 2—トリフルォロメチルピリジン 5— ィル、 2 モルホリノピリジン— 5 ィル、 2—メトキシピリミジン 5 ィル、フラン 2 ィル、 フラン 3 ィル、チォフェン 2 ィル、チォフェン 3 ィル、ピロ一ルー 2 ィル、 N—メ チルピロール 2 ィル、 5—クロロチォフェン 2 ィル、 5—-トロチォフェン 2 ィル、
5 メチルチオフェン 2 ィル、 5—ェチルチオフェン 2 ィル、ォキサゾールー 2—ィ ル、ォキサゾールー 4 ィル、 5 フエ二ルォキサゾールー 2 ィル、 1ーメチルピラゾール 4 ィル、 2—ジメチルァミノピリジン 5 ィル、 5 ァセチルチオフェン 2 ィル、 2— シァノピリミジン 5 ィル、 2—メトキシピリミジン 5 ィル、 2—ジメチルァミノピリミジン 5 ィル、 1— (2 ォキソプロピル)ピラゾールー 4 ィル、 2—メトキシチアゾールー 4ーィ ル、 2—ジメチルァミノチアゾールー 4 ィル、又はチアゾールー 2 ィルが好ましぐ 3— ピリジル基、 2—メトキシピリジン— 5 ィル、 2—トリフルォロメトキシピリジン 5 ィル、 2— トリフルォロメチルピリジン 5 ィル、 2—メトキシピリミジン 5 ィル、チォフェン 2—ィ ル、チォフェンー3 ィル、 N メチルピロ一ルー 2 ィル、 5 クロロチォフェン 2 ィル、 5—メチルチオフェン 2 ィル、ォキサゾールー 2 ィル、ォキサゾールー 4 ィル、 1ーメ チルピラゾールー 4 ィル、 5 ァセチルチオフェンー2 ィル、 2—メトキシピリミジン 5— ィル、 2—ジメチルァミノピリミジン— 5 ィル、 2—メトキシチアゾールー 4 ィル、又はチア ゾールー 2—ィルがより好ましい。 R2
Figure imgf000017_0001
及び R4が示す置換されてもよい二環性の芳 香族複素環基としては、インドールー 3—ィル、インドールー 5—ィル、インドールー 6—ィ ル、ベンゾフラン 5—ィル、イソインドールー 5—ィル、インダゾールー 5—ィル、インダゾ 一ルー 6—ィル、 N メチルインダゾールー 5—ィル、 N メチルインダゾールー 6—ィル、 キノリン 6—ィル、ベンゾ [b]イソキザゾ一ルー 5—ィル、ベンゾ [b]イソチアゾールー 5— ィル、イソキノリン 6 ィル、ベンゾチアゾールー 2 ィル、ベンゾチアゾールー 5 ィル、 ベンゾチアゾールー 6 ィル、ベンゾォキサゾールー 2 ィル、ベンゾォキサゾーノレ 5— ィル、又はベンゾォキサゾールー 6—ィルが好ましぐインドールー 3—ィル、インドール 5—ィル、ベンゾフラン 5—ィル、イソインドールー 5—ィル、インダゾールー 5—ィル、 N メチルインダゾールー 5—ィル、キノリン 6—ィル、ベンゾ [b]イソキザゾ一ルー 5—ィル 、ベンゾ [b]イソチアゾールー 5 ィル、イソキノリン 6 ィル、ベンゾチアゾールー 2—ィ ル、ベンゾチアゾールー 5—ィル、又はベンゾォキサゾールー 5—ィルがより好ましい。
R2、 及び R4が示すアルコキシ基としては炭素数 1から 4のアルコキシ基が好まし ぐメトキシ基又はエトキシ基がより好ましぐメトキシ基が特に好ましい。 R2
Figure imgf000017_0002
及び R4の 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基としては炭素数 1から 4 のアルキル基が好ましぐモノフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、又はトリフルォ ロメチル基がより好ましぐトリフルォロメチル基が特に好ましい。
Figure imgf000017_0003
及び R4の 1 個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基としては炭素数 1から 4のァ ルコキシ基が好ましぐトリフルォロメトキシ基が好まし 、。
R2、 及び R4のいずれか 1つが水素原子であることが好ましぐいずれか 2つが水 素原子であることがさらに好ましい。また、 R2
Figure imgf000017_0004
及び R4が同時に水素原子であって もよい。 R2
Figure imgf000017_0005
及び R4のうちの 1以上が水素原子以外の置換基である場合、そ (れら )の置換位置は特に限定されずベンゼン環上の任意の位置に存在して 、てもよ 、。 例えば、 R2
Figure imgf000018_0001
及び R4のうちの 1以上が水素原子以外の置換基である場合には、 そ(れら)の置換位置はァミノアルキル側鎖に対してメタ位又はパラ位カゝら選択される ことが好ましぐメタ位である場合が特に好ましぐ別の態様としてはパラ位も大変に好 ましい場合もある。
[0025] R16及び R17は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水素原子、アルキ ル基、ァシル基、又は SO R18を示し、 R18は低級アルキル基である力 あるいは R16
2
び R17は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R16)(R17)として環状アミンを示す。ァ ルキル基、ァシル基は前記と同義である。 R16及び R17としては水素原子が好ましい。 R16及び R17が示すアルキル基としては炭素数 1から 4までのアルキル基が好ましぐメ チル基又はェチル基がより好ましぐメチル基が特に好ましい。 R16及び R17が示すァ シル基としては炭素数 2から 5までのァシル基が好ましぐァセチル基が特に好ま Uヽ 。より具体的には、 N(R16)(R17)として、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミ ノ基、モノァシルァミノ基、ジァシルァミノ基、又はァシル化されたモノアルキルアミノ 基が挙げられ、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又はモノァシル ァミノ基が好ましい例として挙げられる。これらのうちァミノ基が好ましい。 N(R16)(R17) が示すモノアルキルアミノ基としては炭素数 1から 4までのアルキル基で置換されたァ ミノ基が好ましぐメチルァミノ基又はェチルァミノ基がより好ましい。 N(R16)(R17)が示 すジアルキルアミノ基としては、それぞれ炭素数 1から 4までのアルキル基で置換され たァミノ基が好ましぐジメチルァミノ基がより好ましい。 N(R16)(R17)が示すモノァシル アミノ基としては炭素数 2から 5までのァシル基で置換されたァミノ基が好ましぐァセ チルァミノ基がより好ましい。 R16及び R17が一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R16 )(R17)として環状ァミンとなる場合には、 3— 7員環の環状ァミンが好ましぐ 6員環状ァ ミンがより好ましい。具体的にはモルホリン、ピぺリジン、又はピぺラジンが好ましぐモ ルホリンがより好ましい。
[0026] R5、 及び R7は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水素原子、水 酸基、ハロゲン原子、アルキル基、フ -ル基、置換フ -ル基、ベンジル基、置換 ベンジル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、置換されてもよい二環性の 芳香族複素環基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアル キル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、又は N(R16)(R17)である。 R5
Figure imgf000019_0001
及び R7としては、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、 フエ-ル基、置換フ -ル基、ベンジル基、置換べンジル基、置換されてもよい単環 の芳香族複素環基、置換されてもよい二環性の芳香族複素環基、アルコキシ基、 1 個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、又は 1個以上のハロゲン原 子で任意に置換されたアルコキシ基が好ましい。ハロゲン原子、アルキル基、アルコ キシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、及び 1個以上の ノ、ロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基は前記と同義である。
R5
Figure imgf000019_0002
及び R7としては、水素原子が好まし 、。 R5、 及び R7が示すハロゲン原 子としては、それぞれ独立にフッ素原子、塩素原子、及び臭素原子からなる群から選 ばれるハロゲン原子が好ましぐフッ素原子又は塩素原子がより好ましい。 R5
Figure imgf000019_0003
及 び R7のアルキル基として炭素数 1から 4のアルキル基が好ましく、メチル基又はェチ ル基がより好ましぐメチル基が特に好ましい。 R5、 R6、及び R7としてフエ-ル基も好ま しい。 R5、 R6、及び R7が示す置換フエ-ル基としては、 2—ヒドロキシフエ-ル基、 3—ヒ ドロキシフエ-ル基、 4ーヒドロキシフエ-ル基、 3—フロロフエ-ル基、 4 フロロフエ- ル基、 3—クロロフヱ-ル基、 3 トルィル基、 4 トルィル基、 2—メトキシフヱ-ル基、 3— メトキシフエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 4ーァミノ— 3—ヒドロキシフエ-ル基、 2—トリ フロロメチルフエ-ル基、 3—トリフロロメチルフエ-ル基、 4 トリフロロメチルフエ-ル 基、 3—ァミノフエ-ル基、 4—ァミノフエ-ル基、 3—-トロフエ-ル基、 4 -トロフエ-ル 基、 4ーヒドロキシメチルフエ-ル基、 4ーメトキシメチルフエ-ル基、 3, 4—ジメトキシフ ェ-ル基、 2—トリフロロメトキシフエ-ル基、 3—トリフロロメトキシフエ-ル基、 4—トリフロ ロメトキシフエ-ル基、 4 シァノフエ-ル基、 4ーァセチルフエ-ル基、 4ーメトキシカル ボ-ルフエ-ル基、 4一力ルバモイルフエ-ル基、 4 ァセトアミドフエ-ル基、 4 メタン スルホ -ルァミノフエ-ル基、 4— (1ーヒドロキシェチル)フエ-ル基、 4 メタンスルホ- ルフヱ-ル基、 4ーメチルスルフィユルフェ-ル基、 4—アミノスルホユルフェ-ル基、 4 メチルアミノスルホユルフェ-ル基、 4ージメチルアミノスルホユルフェ-ル基、又は 4 ージメチルァミノフエ-ル基が好ましぐ 4ーヒドロキシフエ-ル基、 4 フロロフエ-ル基 、 4ーメトキシフエ-ル基、 4 トリフロロメチルフエ-ル基、 4ーヒドロキシメチルフエ-ル 基、 4ーメトキシメチルフエ-ル基、 3, 4—ジメトキシフエ-ル基、 4 トリフロロメトキシフ ェ-ル基、 4—シァノフエ-ル基、 4ーァセチルフエ-ル基、 4ーメトキシカルボ-ルフエ -ル基、 4一力ルバモイルフエ-ル基、 4 ァセトアミドフエ-ル基、 4 メタンスルホ-ル ァミノフエ-ル基、 4— (1ーヒドロキシェチル)フエ-ル基、 4 メタンスルホユルフェ-ル 基、 4ーメチルスルフィユルフェ-ル基、 4 アミノスルホユルフェ-ル基、 4 メチルアミ ノスルホ -ルフエ-ル基、 4ージメチルアミノスルホユルフェ-ル基、又は 4ージメチルァ ミノフエ-ル基がより好ましぐ 4—トリフロロメトキシフエ-ル基、 4—ヒドロキシメチルフエ -ル基、 4ーメトキシメチルフエ-ル基、 4 シァノフエ-ル基、 4ーァセチルフエ-ル基、 4ーメトキシカルボ-ルフエ-ル基、 4一力ルバモイルフエ-ル基、 4— (1—ヒドロキシェ チル)フエ-ル基、 4 メタンスルホユルフェ-ル基、 4ーメチルスルフィユルフェ-ル基 、 4 アミノスルホユルフェ-ル基、 4 メチルアミノスルホユルフェ-ル基、 4—ジメチル アミノスルホユルフェ-ル基、又は 4 ァセトアミドフエ-ル基が特に好まし!/、。
[0028] R5
Figure imgf000020_0001
及び R7としてベンジル基も好まし!/ヽ。 R5、 及び R7が示す置換べンジル 基としては、 2—ヒドロキシベンジル基、 3—ヒドロキベンジル基、 4ーヒドロキシベンジル 基、 3—フロロべンジル基、 4—フロロべンジル基、 3—クロ口べンジル基、 3—メチルベン ジル基、 4 メチルベンジル基、 2—メトキシベンジル基、 3—メトキシベンジル基、 4ーメト キシベンジル基、 4—アミノー 3—ヒドロキシベンジル基、 2—トリフロロメチルベンジル基、
3—トリフロロメチルベンジル基、 4 トリフロロメチルベンジル基、 3—ァミノべンジル基、
4—ァミノべンジル基、 3—-トロべンジル基、 4 -トロベンジル基、 3, 4—ジメトキシべ ンジル基、 2—トリフロロメトキシベンジル基、 3—トリフロロメトキシベンジル基、 4 トリフ 口ロメトキシベンジル基、 4 シァノベンジル基、 4ーァセチルベンジル基、 4ーメトキシカ ルポ-ルペンジル基、 4一力ルバモイルペンジル基、 4—ァセトアミドベンジル基、 4ーメ タンスルホ -ルァミノべンジル基、又は 4ージメチルァミノべンジル基が好ましぐ 4—トリ フロロメトキシベンジル基、 4—シァノベンジル基、 4ーァセチルベンジル基、 4ーメトキシ カルボ-ルペンジル基、 4一力ルバモイルペンジル基、又は 4 ァセトアミドベンジル基 力 り好ましい。
[0029] R5、 及び R7が示す置換されてもよ!、単環の芳香族複素環基としては、 2 ピリジ ル基、 3 ピリジル基、 4—ピリジル基、 2—メトキシピリジン 6 ィル、 2—メトキシピリジン —5 ィル、 2—トリフルォロメトキシピリジン 5 ィル、 2—トリフルォロメチルピリジン 5— ィル、 2 モルホリノピリジン— 5 ィル、 2—メトキシピリミジン 5 ィル、フラン 2 ィル、 フラン 3 ィル、チォフェン 2 ィル、チォフェン 3 ィル、ピロ一ルー 2 ィル、 N—メ チルピロール 2 ィル、 5—クロロチォフェン 2 ィル、 5—-トロチォフェン 2 ィル、 5—メチルチオフェン 2 ィル、 5—ェチルチオフェン 2 ィル、ォキサゾールー 2—ィ ル、ォキサゾールー 4 ィル、 5 フエ二ルォキサゾールー 2 ィル、 1ーメチルピラゾール 4 ィル、 2—ジメチルァミノピリジン 5 ィル、 5 ァセチルチオフェン 2 ィル、 2— シァノピリミジン 5 ィル、 2—メトキシピリミジン 5 ィル、 2—ジメチルァミノピリミジン 5 ィル、 1— (2 ォキソプロピル)ピラゾールー 4 ィル、 2—メトキシチアゾールー 4ーィ ル、 2—ジメチルァミノチアゾールー 4 ィル、又はチアゾールー 2 ィルが好ましぐ 3— ピリジル基、 2—メトキシピリジン— 5 ィル、 2—トリフルォロメトキシピリジン 5 ィル、 2— トリフルォロメチルピリジン 5 ィル、 2—メトキシピリミジン 5 ィル、チォフェン 2—ィ ル、チォフェンー3 ィル、 N メチルピロ一ルー 2 ィル、 5 クロロチォフェン 2 ィル、 5—メチルチオフェン 2 ィル、ォキサゾールー 2 ィル、ォキサゾールー 4 ィル、 1ーメ チルピラゾールー 4 ィル、 5 ァセチルチオフェンー2 ィル、 2—メトキシピリミジン 5— ィル、 2—ジメチルァミノピリミジン— 5 ィル、 2—メトキシチアゾールー 4 ィル、又はチア ゾールー 2—ィルがより好まし!/、。
R5、 及び R7が示す置換されてもよ!、二環性の芳香族複素環基としては、インド 一ルー 3—ィル、インドールー 5—ィル、インドールー 6—ィル、ベンゾフラン 5—ィル、イソ インドールー 5—ィル、インダゾールー 5—ィル、インダゾールー 6—ィル、 N—メチルインダ ゾールー 5—ィル、 N メチルインダゾールー 6—ィル、キノリン— 6—ィル、ベンゾ [b]イソ キザゾ一ルー 5—ィル、ベンゾ [b]イソチアゾールー 5—ィル、イソキノリン 6—ィル、ベン ゾチアゾールー 2 ィル、ベンゾチアゾールー 5 ィル、ベンゾチアゾールー 6 ィル、ベ ンゾォキサゾ一ルー 2 ィル、ベンゾォキサゾールー 5 ィル、又はべンゾォキサゾール 6—ィルが好ましぐインドールー 3—ィル、インドールー 5—ィル、ベンゾフラン 5—ィル 、イソインドールー 5—ィル、インダゾールー 5—ィル、 N メチルインダゾールー 5—ィル、 キノリン 6—ィル、ベンゾ [b]イソキザゾ一ルー 5—ィル、ベンゾ [b]イソチアゾールー 5— ィル、イソキノリン 6 ィル、ベンゾチアゾールー 2 ィル、ベンゾチアゾールー 5 ィル、 又はベンゾォキサゾールー 5—ィルがより好ましい。 R5
Figure imgf000022_0001
及び R7が示すアルコキシ 基としては炭素数 1から 4のアルコキシ基が好ましぐメトキシ基又はエトキシ基がより 好ましぐメトキシ基が特に好ましい。 R5、 R6、及び R7の 1個以上のハロゲン原子で任 意に置換されたアルキル基として炭素数 1から 4のアルキル基が好ましぐモノフルォ ロメチル基、ジフルォロメチル基、又はトリフルォロメチル基がより好ましぐトリフルォ ロメチル基が特に好ましい。 R5、 R6、及び R7の 1個以上のハロゲン原子で任意に置換 されたアルコキシ基として炭素数 1から 4のアルコキシ基が好ましぐトリフルォロメトキ シ基が好ましい。
R5、 及び R7のいずれか 1つが水素原子であることが好ましぐいずれか 2つが水 素原子であることがさらに好ましい。また、 R5、 R6、及び R7が同時に水素原子であって もよい。 R5、 R6、及び R7のうちの 1以上が水素原子以外の置換基である場合、そ (れら )の置換位置は特に限定されずピリジン環上の任意の位置に存在して 、てもよ 、。例 えば、 R5
Figure imgf000022_0002
及び R7のうちの 1以上が水素原子以外の置換基である場合には、そ( れら)の置換位置はァミノアルキル側鎖に対してメタ位又はパラ位カゝら選択されること が好ましぐメタ位である場合が特に好ましぐ別の態様としてはパラ位も大変に好ま しい場合もある。
R8、 R9、及び R1Qは同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水素原子、水 酸基、ハロゲン原子、アルキル基、フ -ル基、置換フ -ル基、ベンジル基、置換 ベンジル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、置換されてもよい二環性の 芳香族複素環基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアル キル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、又は N(R16)(R17)である力、あるいは R8及び R9は一緒になつてベンゼン環を形成して 2環性 の芳香族複素環基を示す。 R8、 R9、及び R1Qとしては、水素原子、ハロゲン原子、アル キル基、フエ-ル基、置換フエ-ル基、ベンジル基、置換べンジル基、置換されてもよ い単環の芳香族複素環基、置換されてもよい二環性の芳香族複素環基、アルコキシ 基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、又は 1個以上のハロゲ ン原子で任意に置換されたアルコキシ基が好ましい。ハロゲン原子、アルキル基、ァ ルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、及び 1個以上 のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基は前記と同義である。
R8、 R9、及び R1Qとしては、水素原子が好ま 、。 R8、 R9、及び R1Qが示すハロゲン原 子としては、それぞれ独立にフッ素原子、塩素原子、及び臭素原子からなる群から選 ばれるハロゲン原子が好ましぐフッ素原子又は塩素原子がより好ましい。 R8、 R9、及 び R1Qのアルキル基として炭素数 1から 4のアルキル基が好ましぐメチル基又はェチ ル基がより好ましぐメチル基が特に好ましい。 R8、 R9、及び R1Qとしてフエ-ル基も好 ましい。 R8、 R9、及び R1Qが示す置換フエ-ル基としては、 2—ヒドロキシフエ-ル基、 3 —ヒドロキシフエ-ル基、 4ーヒドロキシフエ-ル基、 3—フロロフエ-ル基、 4 フロロフエ -ル基、 3—クロ口フエ-ル基、 3—トルィル基、 4 トルィル基、 2—メトキシフエ-ル基、
3 メトキシフエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 4—ァミノ— 3—ヒドロキシフエ-ル基、 2— トリフロロメチルフエ-ル基、 3—トリフロロメチルフエ-ル基、 4 トリフロロメチルフエ- ル基、 3—ァミノフエ-ル基、 4—ァミノフエ-ル基、 3—-トロフエ-ル基、 4 -トロフエ- ル基、 4ーヒドロキシメチルフヱ-ル基、 4ーメトキシメチルフヱ-ル基、 3, 4—ジメトキシ フエ-ル基、 2—トリフロロメトキシフエ-ル基、 3—トリフロロメトキシフエ-ル基、 4 トリフ 口ロメトキシフエ-ル基、 4 シァノフエ-ル基、 4—ァセチルフエ-ル基、 4ーメトキシカ ルポ-ルフヱ-ル基、 4一力ルバモイルフヱ-ル基、 4 ァセトアミドフヱ-ル基、 4 メタ ンスルホ-ルァミノフエ-ル基、 4— (1ーヒドロキシェチル)フエ-ル基、 4 メタンスルホ -ルフヱ-ル基、 4ーメチルスルフィユルフェ-ル基、 4 アミノスルホユルフェ-ル基、 4 メチルアミノスルホユルフェ-ル基、 4ージメチルアミノスルホユルフェ-ル基、又は
4—ジメチルァミノフエ-ル基が好ましぐ 4ーヒドロキシフエ-ル基、 4 フロロフエ-ル 基、 4ーメトキシフエ-ル基、 4 トリフロロメチルフエ-ル基、 4ーヒドロキシメチルフエ- ル基、 4ーメトキシメチルフエ-ル基、 3, 4—ジメトキシフヱ-ル基、 4 トリフロロメトキシ フエ-ル基、 4 シァノフエ-ル基、 4ーァセチルフヱ-ル基、 4ーメトキシカルボ-ルフ ェ-ル基、 4一力ルバモイルフエ-ル基、 4 ァセトアミドフエ-ル基、 4 メタンスルホ- ルァミノフエ-ル基、 4— (1ーヒドロキシェチル)フエ-ル基、 4 メタンスルホユルフェ- ル基、 4ーメチルスルフィユルフェ-ル基、 4 アミノスルホユルフェ-ル基、 4 メチル アミノスルホ -ルフエ-ル基、 4—ジメチルアミノスルホユルフェ-ル基、又は 4—ジメチ ルァミノフエ-ル基がより好ましぐ 4—トリフロロメトキシフエ-ル基、 4ーヒドロキシメチ ルフエ-ル基、 4ーメトキシメチルフエ-ル基、 4 シァノフエ-ル基、 4—ァセチルフエ- ル基、 4ーメトキシカルボ-ルフヱ-ル基、 4一力ルバモイルフヱ-ル基、 4ー(1ーヒドロ キシェチル)フエ-ル基、 4 メタンスルホユルフェ-ル基、 4ーメチルスルフィユルフェ -ル基、 4—アミノスルホユルフェ-ル基、 4 メチルアミノスルホユルフェ-ル基、 4ージ メチルアミノスルホユルフェ-ル基、又は 4 ァセトアミドフエ-ル基が特に好まし!/、。
R8、 R9、及び R1Qとしてベンジル基も好まし 、。 R8、 R9、及び R1Qが示す置換べンジル 基としては、 2—ヒドロキシベンジル基、 3—ヒドロキベンジル基、 4ーヒドロキシベンジル 基、 3—フロロべンジル基、 4—フロロべンジル基、 3—クロ口べンジル基、 3—メチルベン ジル基、 4 メチルベンジル基、 2—メトキシベンジル基、 3—メトキシベンジル基、 4ーメト キシベンジル基、 4—アミノー 3—ヒドロキシベンジル基、 2—トリフロロメチルベンジル基、
3—トリフロロメチルベンジル基、 4 トリフロロメチルベンジル基、 3—ァミノべンジル基、
4—ァミノべンジル基、 3—-トロべンジル基、 4 -トロベンジル基、 3, 4—ジメトキシべ ンジル基、 2—トリフロロメトキシベンジル基、 3—トリフロロメトキシベンジル基、 4 トリフ 口ロメトキシベンジル基、 4 シァノベンジル基、 4ーァセチルベンジル基、 4ーメトキシカ ルポ-ルペンジル基、 4一力ルバモイルペンジル基、 4—ァセトアミドベンジル基、 4ーメ タンスルホ -ルァミノべンジル基、又は 4ージメチルァミノべンジル基が好ましぐ 4—トリ フロロメトキシベンジル基、 4—シァノベンジル基、 4ーァセチルベンジル基、 4ーメトキシ カルボ-ルペンジル基、 4一力ルバモイルペンジル基、又は 4 ァセトアミドベンジル基 力 り好ましい。
R8、 R9、及び R1Qが示す置換されてもよい単環の芳香族複素環基としては、 2—ピリ ジル基、 3 ピリジル基、 4—ピリジル基、 2—メトキシピリジン 6 ィル、 2—メトキシピリジ ン— 5 ィル、 2—トリフルォロメトキシピリジン 5 ィル、 2—トリフルォロメチルピリジン
5 ィル、 2 モルホリノピリジン 5 ィル、 2—メトキシピリミジン— 5 ィル、フラン 2—ィ ル、フラン 3 ィル、チォフェン 2 ィル、チォフェン 3 ィル、ピロ一ルー 2 ィル、 N メチルピロ一ルー 2 ィル、 5—クロロチォフェン 2 ィル、 5—ニトロチォフェン 2—ィ ル、 5—メチルチオフェン 2 ィル、 5—ェチルチオフェン 2 ィル、ォキサゾールー 2— ィル、ォキサゾールー 4 ィル、 5 フエ二ルォキサゾールー 2 ィル、 1ーメチルピラゾー ルー 4 ィル、 2—ジメチルァミノピリジン 5 ィル、 5 ァセチルチオフェン— 2 ィル、 2 —シァノビリミジン 5 ィル、 2—メトキシピリミジン 5 ィル、 2—ジメチルァミノピリミジン —5 ィル、 1—( 2 ォキソプロピル)ピラゾールー 4 ィル、 2—メトキシチアゾールー 4ーィ ル、 2—ジメチルァミノチアゾールー 4 ィル、又はチアゾールー 2 ィルが好ましぐ 3— ピリジル基、 2—メトキシピリジン— 5 ィル、 2—トリフルォロメトキシピリジン 5 ィル、 2— トリフルォロメチルピリジン 5 ィル、 2—メトキシピリミジン 5 ィル、チォフェン 2—ィ ル、チォフェンー3 ィル、 N メチルピロ一ルー 2 ィル、 5 クロロチォフェン 2 ィル、 5—メチルチオフェン 2 ィル、ォキサゾールー 2 ィル、ォキサゾールー 4 ィル、 1ーメ チルピラゾールー 4 ィル、 5 ァセチルチオフェンー2 ィル、 2—メトキシピリミジン 5— ィル、 2—ジメチルァミノピリミジン— 5 ィル、 2—メトキシチアゾールー 4 ィル、又はチア ゾールー 2—ィルがより好まし!/、。
R8、 R9、及び R1Qが示す置換されてもよ!、二環性の芳香族複素環基としては、インド 一ルー 3—ィル、インドールー 5—ィル、インドールー 6—ィル、ベンゾフラン 5—ィル、イソ インドールー 5—ィル、インダゾールー 5—ィル、インダゾールー 6—ィル、 N—メチルインダ ゾールー 5—ィル、 N メチルインダゾールー 6—ィル、キノリン— 6—ィル、ベンゾ [b]イソ キザゾ一ルー 5—ィル、ベンゾ [b]イソチアゾールー 5—ィル、イソキノリン 6—ィル、ベン ゾチアゾールー 2 ィル、ベンゾチアゾールー 5 ィル、ベンゾチアゾールー 6 ィル、ベ ンゾォキサゾ一ルー 2 ィル、ベンゾォキサゾールー 5 ィル、又はべンゾォキサゾール 6—ィルが好ましぐインドールー 3—ィル、インドールー 5—ィル、ベンゾフラン 5—ィル 、イソインドールー 5—ィル、インダゾールー 5—ィル、 N メチルインダゾールー 5—ィル、 キノリン 6—ィル、ベンゾ [b]イソキザゾ一ルー 5—ィル、ベンゾ [b]イソチアゾールー 5— ィル、イソキノリン 6 ィル、ベンゾチアゾールー 2 ィル、ベンゾチアゾールー 5 ィル、 又はベンゾォキサゾールー 5—ィルがより好ましい。 R8
Figure imgf000025_0001
及び R1Qが示すアルコキシ 基として炭素数 1から 4のアルコキシ基が好ましぐメトキシ基又はエトキシ基がより好 ましぐメトキシ基が特に好ましい。 R8、 R9、及び R1Qの 1個以上のハロゲン原子で任意 に置換されたアルキル基として炭素数 1から 4のアルキル基が好ましぐモノフルォロ メチル基、ジフルォロメチル基、又はトリフルォロメチル基がより好ましぐトリフルォロ メチル基が特に好ましい。 R8、 R9、及び R1Qが示す 1個以上のハロゲン原子で任意に 置換されたアルコキシ基としては炭素数 1から 4のアルコキシ基が好ましぐトリフルォ ロメトキシ基が好ましい。
[0035] R8又は R1Qのいずれか 1つが水素原子であることが好ましぐ R8及び R1Qが水素原子 であることがさらに好ましい。 R9が水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、フ ェニル基、置換フ ニル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、置換されても よい二環性の芳香族複素環基、又はアルコキシ基であることが好ましぐ R9が置換フ ニル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、又は置換されてもよい二環性 の芳香族複素環基であり、 R8及び R1Qが各々水素原子であることがより好ましい。 また、 R8及び R9は一緒になつてベンゼン環を形成して、 A3として 2環性の芳香族複 素環基を形成する場合があるが、該芳香族複素環基としては、具体的にはべンゾチ ォフェン、ベンゾフラン、インダゾール、又はインドールなどから任意の 1個の水素原 子を除 、てできる 1価基が好まし!/、。
X1は酸素原子、硫黄原子又は N— R19を示し、 R19は水素原子、アルキル基、フエ- ル基、又は置換フエニル基である。 X1は酸素原子であることが好ましい。また、 Xは硫 黄原子であることが好ましい。さらに X1は N— R19であることも好ましぐ R19としては低級 アルキル基が好ましい。低級アルキル基としては、メチル基又はェチル基が好ましく 、メチル基がより好ましい。
[0036] R23は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、フ ニル基、置換フ ニル基 、ベンジル基、置換べンジル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、置換さ れてもよい二環性の芳香族複素環基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任 意に置換されたアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキ シ基、ニトロ基、又は N(R16)(R17)である。 R23としては、水素原子、ハロゲン原子、アル キル基、フエ-ル基、置換フエ-ル基、ベンジル基、置換べンジル基、置換されてもよ い単環の芳香族複素環基、置換されてもよい二環性の芳香族複素環基、アルコキシ 基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、又は 1個以上のハロゲ ン原子で任意に置換されたアルコキシ基が好ましい。
[0037] R23としては水素原子が好ま 、。 R23が示すハロゲン原子としては、それぞれ独立 にフッ素原子、塩素原子、及び臭素原子力 なる群力 選ばれるハロゲン原子が好 ましぐフッ素原子又は塩素原子がより好ましい。 R23のアルキル基として炭素数 1から 4のアルキル基が好ましぐメチル基又はェチル基がより好ましぐメチル基が特に好 ましい。 R23としてフエ-ル基も好ましい。 R23が示す置換フエニル基としては、 2—ヒドロ キシフエ-ル基、 3—ヒドロキシフエ-ル基、 4ーヒドロキシフエ-ル基、 3—フロロフエ- ル基、 4 フロロフエ-ル基、 3 クロ口フエ-ル基、 3—トルィル基、 4 トルィル基、 2—メ トキシフエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 4—ァミノ— 3—ヒドロ キシフヱ-ル基、 2 トリフロロメチルフエ-ル基、 3 トリフロロメチルフエ-ル基、 4 トリ フロロメチルフエ-ル基、 3—ァミノフエ-ル基、 4ーァミノフエ-ル基、 3—-トロフエ-ル 基、 4 -トロフエ-ル基、 4ーヒドロキシメチルフエ-ル基、 4ーメトキシメチルフエ-ル 基、 3, 4—ジメトキシフエ-ル基、 2—トリフロロメトキシフエ-ル基、 3—トリフロロメトキシ フエ-ル基、 4—トリフロロメトキシフエ-ル基、 4 シァノフエ-ル基、 4ーァセチルフエ- ル基、 4ーメトキシカルボ-ルフヱ-ル基、 4一力ルバモイルフヱ-ル基、 4 ァセトアミド フエ-ル基、 4 メタンスルホ -ルァミノフエ-ル基、 4— (1ーヒドロキシェチル)フエ-ル 基、 4 メタンスルホユルフェ-ル基、 4ーメチルスルフィユルフェ-ル基、 4 アミノスル ホ-ルフエ-ル基、 4 メチルアミノスルホユルフェ-ル基、 4ージメチルアミノスルホ- ルフエ-ル基、又は 4ージメチルァミノフエ-ル基が好ましぐ 4ーヒドロキシフエ-ル基 、 4 フロロフエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 4—トリフロロメチルフエ-ル基、 4ーヒド ロキシメチルフエ-ル基、 4ーメトキシメチルフエ-ル基、 3, 4—ジメトキシフヱ-ル基、 4 トリフロロメトキシフエ-ル基、 4—シァノフエ-ル基、 4ーァセチルフエ-ル基、 4ーメト キシカルボ-ルフヱ-ル基、 4一力ルバモイルフヱ-ル基、 4 ァセトアミドフヱ-ル基、 4 メタンスルホ -ルァミノフエ-ル基、 4— (1—ヒドロキシェチル)フエ-ル基、 4 メタン スルホ -ルフヱ-ル基、 4ーメチルスルフィユルフェ-ル基、 4—アミノスルホユルフェ- ル基、 4 メチルアミノスルホユルフェ-ル基、 4ージメチルアミノスルホユルフェ-ル基 、又は 4—ジメチルァミノフエ-ル基がより好ましぐ 4—トリフロロメトキシフエ-ル基、 4— ヒドロキシメチルフエ-ル基、 4ーメトキシメチルフエ-ル基、 4 シァノフエ-ル基、 4 ァセチルフヱ-ル基、 4ーメトキシカルボ-ルフヱ-ル基、 4一力ルバモイルフヱ-ル基 、 4— (1—ヒドロキシェチル)フエ-ル基、 4 メタンスルホユルフェ-ル基、 4ーメチルス ルフィ-ルフエ-ル基、 4 アミノスルホユルフェ-ル基、 4 メチルアミノスルホ -ルフ ェ-ル基、 4ージメチルアミノスルホユルフェ-ル基、又は 4 ァセトアミドフエ-ル基が 特に好ましい。
[0038] R23としてベンジル基も好ましい。 R23が示す置換べンジル基としては、 2—ヒドロキシ ベンジル基、 3—ヒドロキベンジル基、 4ーヒドロキシベンジル基、 3—フロロべンジル基、 4—フロロべンジル基、 3—クロ口べンジル基、 3—メチルベンジル基、 4 メチルベンジ ル基、 2—メトキシベンジル基、 3—メトキシベンジル基、 4ーメトキシベンジル基、 4 アミ ノー 3—ヒドロキシベンジル基、 2—トリフロロメチルベンジル基、 3—トリフロロメチルベン ジル基、 4—トリフロロメチルベンジル基、 3—ァミノべンジル基、 4—ァミノべンジル基、 3 -トロベンジル基、 4 -トロベンジル基、 3, 4—ジメトキシベンジル基、 2—トリフロロメ トキシベンジル基、 3—トリフロロメトキシベンジル基、 4—トリフロロメトキシベンジル基、 4 シァノベンジル基、 4ーァセチルベンジル基、 4ーメトキシカルボ-ルペンジル基、 4 一力ルバモイルペンジル基、 4—ァセトアミドベンジル基、 4 メタンスルホ -ルァミノべ ンジル基、又は 4—ジメチルァミノべンジル基が好ましぐ 4—トリフロロメトキシベンジル 基、 4 シァノベンジル基、 4ーァセチルベンジル基、 4ーメトキシカルボ-ルペンジル 基、 4一力ルバモイルペンジル基、又は 4 ァセトアミドベンジル基がより好ましい。
[0039] R23が示す置換されてもよい単環の芳香族複素環基としては、 2 ピリジル基、 3—ピ リジル基、 4—ピリジル基、 2—メトキシピリジン 6 ィル、 2—メトキシピリジン 5 ィル、 2 —トリフルォロメトキシピリジン 5 ィル、 2—トリフルォロメチルピリジン 5 ィル、 2—モ ルホリノピリジン 5 ィル、 2—メトキシピリミジン— 5 ィル、フラン 2 ィル、フラン 3— ィル、チォフェン 2 ィル、チォフェン 3 ィル、ピロ一ルー 2 ィル、 N メチルピロ一 ルー 2 ィル、 5—クロロチォフェン— 2 ィル、 5—二トロチォフェン 2 ィル、 5 メチル チォフェン 2 ィル、 5—ェチルチオフェン 2 ィル、ォキサゾールー 2 ィル、ォキサ ゾールー 4 ィル、 5—フエ二ルォキサゾールー 2 ィル、 1ーメチルピラゾールー 4 ィル、 2—ジメチルァミノピリジン 5 ィル、 5 ァセチルチオフェン— 2 ィル、 2 シァノピリミ ジン 5 ィル、 2—メトキシピリミジン 5 ィル、 2—ジメチルァミノピリミジン 5 ィル、 1 —(2 ォキソプロピル)ピラゾールー 4 ィル、 2—メトキシチアゾールー 4 ィル、 2—ジメ チルァミノチアゾールー 4 ィル、又はチアゾールー 2 ィルが好ましぐ 3 ピリジル基、 2—メトキシピリジン— 5 ィル、 2—トリフルォロメトキシピリジン 5 ィル、 2—トリフルォロ メチルピリジン 5 ィル、 2—メトキシピリミジン 5 ィル、チォフェン 2 ィル、チオフ ェンー 3 ィル、 N—メチルピロール— 2 ィル、 5 クロロチォフェン— 2 ィル、 5 メチル チォフェン 2 ィル、ォキサゾールー 2 ィル、ォキサゾールー 4 ィル、 1ーメチルピラ ゾールー 4 ィル、 5—ァセチルチオフェン 2 ィル、 2—メトキシピリミジン 5 ィル、 2— ジメチルァミノピリミジン 5 ィル、 2—メトキシチアゾールー 4 ィル、又はチアゾールー 2-ィルがより好ま ヽ。 R23が示す置換されてもょ ヽニ環性の芳香族複素環基として は、インドールー 3—ィル、インドールー 5—ィル、インドールー 6—ィル、ベンゾフラン 5— ィル、イソインドールー 5—ィル、インダゾールー 5—ィル、インダゾールー 6—ィル、 N—メ チルインダゾールー 5—ィル、 N メチルインダゾールー 6—ィル、キノリン 6—ィル、ベン ゾ [b]イソキザゾ一ルー 5—ィル、ベンゾ [b]イソチアゾールー 5—ィル、イソキノリン 6— ィル、ベンゾチアゾールー 2 ィル、ベンゾチアゾールー 5 ィル、ベンゾチアゾールー 6 ィル、ベンゾォキサゾールー 2 ィル、ベンゾォキサゾールー 5 ィル、又はべンゾォ キサゾ一ルー 6—ィルが好ましぐインドールー 3—ィル、インドールー 5—ィル、ベンゾフ ラン 5—ィル、イソインドールー 5—ィル、インダゾールー 5—ィル、 N メチルインダゾー ルー 5—ィル、キノリン 6—ィル、ベンゾ [b]イソキザゾ一ルー 5—ィル、ベンゾ [b]イソチ ァゾールー 5 ィル、イソキノリン 6 ィル、ベンゾチアゾールー 2 ィル、ベンゾチアゾ 一ルー 5—ィル、又はベンゾォキサゾールー 5—ィルがより好ましい。 R23が示すアルコキ シ基としては炭素数 1から 4のアルコキシ基が好ましく、メトキシ基又はエトキシ基がよ り好ましぐメトキシ基が特に好ましい。 R23が示す 1個以上のハロゲン原子で任意に 置換されたアルキル基としては炭素数 1から 4のアルキル基が好ましぐモノフルォロ メチル基、ジフルォロメチル基、又はトリフルォロメチル基がより好ましぐトリフルォロ メチル基が特に好ま U、。 R23の 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコ キシ基として炭素数 1から 4のアルコキシ基が好ましく、トリフルォロメトキシ基が好まし い。
X2は酸素原子、硫黄原子又は N - R19を示し、 R19は水素原子、アルキル基、フエ- ル基、又は置換フエ-ル基である。 X2は酸素原子であることが好ましい。また、 X2は 硫黄原子であることが好ましい。さらに X2は N— R19であることも好ましぐ R19としては水 素原子、低級アルキル基が好ましい。低級アルキル基としては、メチル基、ェチル基 が好ましぐメチル基がより好ましい。 R は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、チオアルコキ シ基、ヒドロキシメチル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、又は N(R20)(R 21)を示す。 R11としては、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、 1個以 上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、又は N(R20)(R21)が好ましぐ水素 原子、ハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基がさらに好ましい。ハロゲン原子 、アルキル基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル 基、及び 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基は前記と同義で ある。 R11は水素原子であることが好ましい。 R11が示すノヽロゲン原子としては、フッ素 原子、塩素原子、又は臭素原子が好ましぐ塩素原子がより好ましい。 R11が示すアル キル基としては、炭素数 1から 4までのアルキル基が好ましぐメチル基又はェチル基 力 り好ましい。 R11が示すアルコキシ基としては、炭素数 1から 4までのアルコキシ基 が好ましぐメトキシ基がより好ましい。 R11が示す 1個以上のハロゲン原子で任意に置 換されたアルキル基としては、炭素数 1から 4までの 1個以上のハロゲン原子で任意 に置換されたアルキル基が好ましぐトリフルォロメチル基がより好ましい。 R11が示す 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基としては、炭素数 1から 4ま での 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基が好ましい。
R2Q及び R21は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水素原子、アルキ ル基、ァシル基、又は SO R22を示し、 R22は低級アルキル基を示す力、あるいは R2°及
2
び R21は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R20)(R21)として環状アミンを示す。ァ ルキル基及びァシル基は前記と同義である。 R2°及び R21は水素原子であることが好 ま 、。 R2Q及び R21が示すアルキル基としては炭素数 1から 4までのアルキル基が好 ましぐメチル基又はェチル基がより好ましい。 R2Q及び R21が示すァシル基としては炭 素数 2から 5までのァシル基が好ましぐァセチル基がより好ましい。より具体的には、 N(R2Q)(R21)としては、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、モノァシル アミノ基、ジァシルァミノ基、又はァシル化されたモノアルキルアミノ基が挙げられ、ァ ミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又はモノァシルァミノ基が好ましい 例として挙げられる。 N(R20)(R21)としてはァミノ基が好ましい。 N(R20)(R21)が示すモノ アルキルアミノ基としては炭素数 1から 4までのアルキル基で置換されたァミノ基が好 ましぐメチルァミノ基又はェチルァミノ基がより好ましい。 N(R2°)(R21)が示すジアルキ ルァミノ基としてはそれぞれ炭素数 1から 4までのアルキル基で置換されたァミノ基が 好ましぐジメチルァミノ基がより好ましい。 N(R2Q)(R21)が示すモノァシルァミノ基として は炭素数 2から 5までのァシル基で置換されたァミノ基が好ましく、ァセチルァミノ基が より好ましい。 R2°及び R21は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R2°)(R21)として環 状ァミンとなる場合、 3— 7員環の環状ァミンが好ましぐ 6員環状ァミンがより好ましい 。具体的にはモルホリン、ピぺリジン、又はピぺラジンが好ましぐモルホリンがより好 ましい。
[0042] R12は水素原子又はアルキル基を示す力 R12が水素原子であることが好ま 、。 R12 が示すアルキル基としては低級アルキル基である場合が好ましぐ炭素数 1から 4ま でのアルキル基である場合がより好ましぐメチル基である場合がさらに好ましい。 Y2 は CH及び窒素原子を示す力 CHであることがより好まし 、。
R13は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、 1個以上のハ ロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換 されたアルコキシ基、ニトロ基、又は N(R2°)(R21) (式中、 R2°及び R21は同一であっても 異なっていてもよぐ各々独立に、水素原子、アルキル基、ァシル基又は SO R22を示
2 し、 R22は低級アルキル基である。)を示すが、 R13が水素原子であることが好ましい。 Y4は硫黄原子又は酸素原子を示し、 Y3, Y5、及び Υ6はいずれか一つが窒素原子で あり、かつ残りが CHである。 Υ4が硫黄原子であり、 Υ5が窒素原子であり、かつ Υ3及び Υ6力 SCHである場合が好まし 、。
[0043] R"は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、 1個以上のハ ロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換 されたアルコキシ基、ニトロ基、又は N(R2°)(R21) (式中、 R2°及び R21は同一であっても 異なっていてもよぐ各々独立に、水素原子、アルキル基、ァシル基又は SO R22を示
2 し、 R22は低級アルキル基である。)を示すが、 R14が水素原子であることが好ましい。 Y7は CH又は窒素原子を示す力 CHであることが好まし 、。
R15は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、 1個以上のハ ロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換 されたアルコキシ基、ニトロ基、又は N(R2°)(R21) (式中、 R2°及び R21は同一であっても 異なっていてもよぐ各々独立に、水素原子、アルキル基、ァシル基又は SO R22を示
2 し、 R22は低級アルキル基である。)を示すが、 R15が水素原子であることが好ましい。 置換フエ-ル基、置換べンジル基、置換されてもょ ヽ 5員環の芳香族複素環基であ つて環内に 2個のへテロ原子を有する基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基 、又は置換されてもよい二環性の芳香族複素環基における置換基は、水素原子、水 酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に 置換されたアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、 ニトロ基、シァノ基、ァシル基、 CON(R24)(R25)、 COOR26、 S (O)
Figure imgf000032_0001
OR29、 CH (OH) CH、 CH N(R3G)(R31)、又は N(R32)(R33)である。該置換基の数は 1
3 2
一 3個である。置換基の数としては 1ないし 2個が好ましぐ 1個がより好ましい。そ(れ ら)の置換位置は特に限定されずフヱ-ル基上の任意の位置に存在することができ る力 そ (れら)の置換位置はァミノアルキル側鎖に対してメタ位及び Z又はパラ位か ら選択される事が好ましぐメタ位である場合が特に好ましぐノラ位も特に好ましい。 置換基としては、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、 1個 以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任 意に置換されたアルコキシ基、シァノ基、ァシル基、 CON(R24)(R25)、 COOR26、 S (0 ) R27、 SO R28、 CH OR29、又は CH (OH) CHが好ましぐアルコキシ基、 1個以上 m 2 2 3
のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に 置換されたアルコキシ基、シァノ基、ァシル基、 CON(R24)(R25)、 S (O) R27、 SO R28 m 2
、 CH OR29、又は CH (OH) CHがより好ましぐシァノ基、ァシル基、 CON(R24)(R25)
2 3
、 S (O) R27、 SO R28、 CH OR29、又は CH (OH) CHが特に好ましい。置換基として m 2 2 3
のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が好ましぐフッ素原 子又は塩素原子が特に好ましい。置換基としてのアルキル基としては、炭素数 1から 4のアルキル基が好ましぐメチル基又はェチル基が好ましぐメチル基が特に好まし い。置換基としてのアルコキシ基としては、炭素数 1から 4のアルコキシ基が好ましぐ メトキシ基又はエトキシ基が好ましぐメトキシ基が特に好ましい。置換基としての 1個 以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基としては、炭素数 1から 4の 1個 以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基が好ましぐフルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、トリクロロメチル基、 1 フルォロェチル基、 又は 1, 1, 1—トリフルォロェチル基が好ましぐトリフルォロメチル基が特に好ましい。 置換基としての 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基としては、 炭素数 1から 4の 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基が好まし ぐフルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、トリクロロメトキシ 基、 1 フルォロエトキシ基、又は 1, 1, 1—トリフルォロエトキシ基が好ましぐトリフル ォロメトキシ基が特に好ましい。置換基としてはシァノ基も好ましい。置換基としてのァ シル基としては、炭素数 2から 5のァシル基が好ましぐァセチル基又はェチルカルボ -ル基が好ましぐァセチル基が特に好ましい。置換基としての CON(R24)(R25)として は、 CONH、 CONH (CH )、 CON (CH ) 、又は CONCH (OCH )が好ましい。
2 3 3 2 3 3
置換基としての COOR26としては、 COOCH又は COOC Hが好ましく。 COOCH
3 2 5 3 が特に好ましい。置換基としての S (O) R27としては、 SCH、 SC H、 SOCH、又は m 3 2 5 3
SOC Hが好ましぐ SCH又は SOCHがより好ましい。置換基としての SO R28とし
2 5 3 3 2 ては、 SO CH、 SO C H、 SO NH、 SO N (CH ) 、又は SO NHCHが好ましぐ
2 3 2 2 5 2 2 2 3 2 2 3
SO CHが特に好ましい。置換基としての CH OR29としては、 CH OH、又は CH O
2 3 2 2 2
CHが好ましい。置換基としては CH (OH) CHも好ましい。置換基としての CH N(R
3 3 2
3())(R31)としては、 CH NH、 CH NHCH、又は CH N (CH )が好ましい。置換基と
2 2 2 3 2 3 2 しての N(R32)(R33)としては、 NH、 NHCH、 N (CH ) 、モルホリン 1 ィル、ピペラ
2 3 3 2
ジン一 1—ィル、 NHCOCH、 NHCOOCH、 NHCONH、 NHCONH (CH )ゝ NH
3 3 2 3
CON (CH ) 、又は NHSO CHが好ましい。置換基としての CSR36としては、 CSC
3 2 2 3
H、 CSC H、 CSNH、 CSNHCH、又は CSN (CH )が好ましい。置換基としての
3 2 5 2 3 3 2
CH COR37は CH COCHが好ましい。置換基としての CH CH (OR38)R39は CH C
2 2 3 2 2
H (OH) CHが好ましい。
3
Aは Al、 A2、 A3、飽和複素環基、置換されてもよい 5員環の芳香族複素環基であ つて環内に 2個のへテロ原子を有する基 (好ましくは A4)である。飽和複素環基とは 具体的にはテトラヒドロフラン、ピロリジン、ピぺリジン、又はモルホリンなどから任意の 1個の水素原子を除 、てできる 1価基である。
Aは A1であることが好ましい。また、 Aは A2であってもよぐ A3である場合も大変に 好ましい。また、別の態様においては、 Aがへテロ原子を 2個有する 5員環の芳香族 複素環基の場合も好ましく、 A4であることも大変に好まし ヽ。
Aとしては、下記式の(A— 1)一(A— 590)の!、ずれかが例示される。
[化 5]
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(A-143) (A-144) (A-145) (A-146)
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(A-163) (A-164)
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(A-370) (A-371) (A-372) (A-373) (A-374)
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(A-530) (A-531) (A-532) (A-533) /vu/ O-8Ϊ6Ϊ0さ oifcld 0S0S90S0SAV
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Figure imgf000053_0001
V)- [0046] Alとしては、上記式の(A— 1)一(A— 60)、(A— 253)—(A— 302)、又は(A— 452 )一(A— 486)のいずれかを挙げることができるが力 式 (A— 28)、(A— 34)、(A— 44 )、(A— 54)、(A— 56)、(A— 57)、(A— 287)、(A— 452)、(A— 453)、(A— 460)、 ( A— 461)、又は(A— 486)が好まし!/、。
A2としては、上記式の(A— 61)—(A— 113)、(A— 303)—(A— 360)、又は(A— 4 87)—(A— 521)のいずれかを挙げることができる力 式 (A— 83)、(A— 85)、(A— 8 6)、(A— 91)、(A— 94)、(A— 104)、(A— 106)、(A— 107)、(A— 108)、(A— 346) 、(A— 495)、(A— 496)、又 ίま(A— 521)力 S好ましく、特に式 (A— 86)、(Α— 104)、 ( Α— 107)、又は(A— 496)が好まし!/、。
A3としては、上記式の(A— 114)一(A— 181)、(A— 361)—(A— 400)、又は(A— 522)—(A— 556)のいずれかを挙げることができる力 式 (A— 114)、(A— 118)、 ( A— 135)—(A— 142)、(A— 146)、(A— 153)、(A— 171)、(A— 177)、(A— 396)、 (A— 398)、(A— 522)、(A— 523)、(A— 528)、(A— 530)、(A— 531)、(A— 532) 、又 ίま(A— 556)力 S好ましく、特に(A— 135)、(Α— 139)、(Α— 142)、(Α— 153)、 ( Α— 171)、(Α— 396)、(Α— 398)、(Α— 522)、(Α— 523)、 Α— 531)、又は(Α— 556 )が好ましい。
Α4としては、上記式の(Α— 182)—(Α— 236)、(Α— 401)—(Α— 426)、又は(Α— 557)—(Α— 590)のいずれかを挙げることができる力 式 (Α— 201)、(Α— 204)、 ( Α— 205)、(Α— 206)、(Α— 210)、(Α— 219)、(Α— 222)、(Α— 229)、(Α— 230)、 (Α— 233)、(Α— 234)、(A—411)、(A— 563)、(A— 566)、又は(A— 569)が好まし く、特に(A— 204)、(A— 205)、(A—233)、又 ίま(A—411)力 ^好まし!/、。
Aが示すヘテロ原子を 2個有する 5員環の芳香族複素環基は、上記式の (A-237) 一(A— 252)又は(A— 427)—(A— 445)の!、ずれかを挙げることができる力 式 (A— 245)、(A— 246)、(A— 251)及び (A— 252)が好ましい。
[0047] Bl、 B2、 B3、 B4、又は B5で表される基において、それぞれ 1、 R12、 R13、 R14、又 は R15が水素原子以外の置換基を示す場合には、該置換基は縮合環上において置 換可能な任意の位置に存在することができる。すなわち、 R11は 2、 4、 5、 6、又は 7位 のいずれかの位置に置換することができる。 R11の置換位置は 5位であることが好まし い。 R12は Y2が CHの場合は 2、 3、 4、 5、 6、 7、又は 8位のいずれかの位置に置換す ることができ、 R12の置換位置は 7位であることが好ましい。 Y2が窒素原子の場合は、 2 、 4、 5、 6、 7、又は 8位のいずれかの位置に置換することができ、 R12の置換位置は 5 位であることが好ましい。 R13は 5又は 6位のいずれかの位置に置換することができ、 R 13の置換位置は 5位であることが好ましい。 R14は 2、 4、 6、又は 7位のいずれかの位置 に置換することができ、 R14の置換位置は 5位であることが好ましい。 R15は 2、 4、 5、 6 、又は 7位のいずれかの位置に置換することができ、 R15の置換位置は 5位であること が好ましい。 Bは B1であることが好ましい。また、 Bが B2であることも好ましぐ Bが B3 であってもよい。さらに、 Bが置換基(水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ 基)で置換されてもょ 、ナフタレン- 1-ィル基であってもよ!/ヽ。 Y1は硫黄原子又は酸 素原子を示すが、 Y1が硫黄原子である場合が好まし 、。
[0048] B1としては、下記式の(B— 1)一(B— 4)のいずれかを挙げることができる力 式(B— 1)又はび式 (B— 2)が好ましぐ特に式 (B— 1)が好まし 、。
[化 6]
Figure imgf000055_0001
(B-1) (B-2) (B<3) (B-4)
[0049] B2としては、下記式の(B— 5)—(B— 8)の!、ずれかを挙げることができる力 式(B— 5)が好ましい。
[化 7]
Figure imgf000055_0002
[0050] B3としては、下記式の(B— 9)一(B— 14)の!、ずれかを挙げることができる力 式(B -12)が好ましい。
[化 8]
Figure imgf000056_0001
(B-9) (B-10) (B-11) (B-12) (B-13) (B-14)
[0051] B4としては、下記式の(B— 15)—(B— 17)のいずれかを挙げることができる力 式( B— 15)又は式 (B— 16)が好ましぐ特に(B— 15)が好ましい。
[化 9]
Figure imgf000056_0002
(B-15) (B-16) (B-17)
[0052] また、 B5としては下記式の(B— 18)又は式(B— 19)のいずれかを挙げることができ る力 式 (B— 18)が好ましい。
[化 10]
Figure imgf000056_0003
N N CH3
(B-18) (B-19)
[0053] R1はアルキル基を示す。 R1が示すアルキル基としては低級アルキル基である場合 が好ましぐ炭素数 1から 4までのアルキル基である場合がより好ましぐメチル基又は ェチル基である場合がさらに好ましい。また、メチル基である場合が特に好ましい。 nは一般式(1)にお!/、て Aと NH— CH BXR1)との間に存在するアルキレン基の炭 素数を示す。 nは 2から 6の整数を示す力 2— 4であることが好ましぐ 2又は 3である ことがより好ましぐ 3であることが最も好ましい。
[0054] 一般式(1)における各置換基の組み合わせは特に限定されないが、例えば、
(1) R2が、水素原子、トリフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、フルォロメチル基、 メチル基、トリフルォロメトキシ基、水酸基、メトキシ基、アミノ基、フエニル基、ベンジル 基、ピリジル基、フラ-ル基、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子のいずれかであ り、 R3及び R4が水素原子である化合物;
(2) R2が、 4ーヒドロキシフエ-ル基、 4—トリフルォロメチルフエ-ル基、 4 シァノフエ- ル基、 4ーァセチルフヱ-ル基、 4ーメトキシカルボ-ルフヱ-ル基、 4一力ルバモイルフ ェ-ル基、 4—ヒドロキシメチルフエ-ル基、 4ーメトキシメチルフエ-ル基、 2—メトキシピ リミジン 5 ィル、 2—メトキシピリジン 5 ィル、 2—トリフルォロメチルピリジン— 5—ィル 、 4 メタンスルホユルフェ-ル基、 2—ジメチルァミノピリミジン 5 ィル、又は 1ーメチ ルインダゾ一ルー 5—ィルの!、ずれかであり、 R3及び R4が水素原子である化合物;
(3) R2
Figure imgf000057_0001
及び R4が水素原子である化合物;
(4) R2がトリフルォロメチル基であり、 R3及び R4が水素原子である化合物;
(5) R5が水素原子、メチル基、メトキシ基、アミノ基、フエニル基、ベンジル基、フラニ ル基、チオフラ-ル基、インドリル基であり、 R6及び R7が水素原子である化合物;
(6) R5が 4ーヒドロキシフエ-ル基、 4—トリフルォロメチルフエ-ル基、 4 シァノフエ- ル基、 4ーァセチルフヱ-ル基、 4ーメトキシカルボ-ルフヱ-ル基、 4一力ルバモイルフ ェ-ル基、 4—ヒドロキシメチルフエ-ル基、 4ーメトキシメチルフエ-ル基、 2—メトキシピ リミジン 5 ィル、 2—メトキシピリジン 5 ィル、 2—トリフルォロメチルピリジン— 5—ィル 、 4 メタンスルホユルフェ-ル基、 2—ジメチルァミノピリミジン 5 ィル、又は 1ーメチ ルインダゾ一ルー 5—ィルの!、ずれかであり、 R6及び R7が水素原子である化合物;
(7) R5、 R6、及び R7が水素原子である化合物;
(8) R8及び R1Qが水素原子で、 R9力メチル基、フエ-ル基、 m-クロ口フエ-ル基、 P-ァ ミノフエ-ル基、フラ-ル基、チオフラ-ル基、アミノ基、又は-トロ基である化合物; (9)R8及び R1Qが水素原子で、 R9が 4ーヒドロキシフエ-ル基、 4—トリフルォロメチルフ ェ-ル基、 4—シァノフエ-ル基、 4ーァセチルフエ-ル基、 4ーメトキシカルボ-ルフエ -ル基、 4一力ルバモイルフエ-ル基、 4ーヒドロキシメチルフエ-ル基、 4ーメトキシメチ ルフエ-ル基、 2—メトキシピリミジン 5 ィル、 2—メトキシピリジン 5 ィル、 2 トリフ ルォロメチルピリジン 5 ィル、 4 メタンスルホユルフェ-ル基、 2—ジメチルァミノピリ ミジン 5 ィル、又は 1 メチルインダゾールー 5—ィルの 、ずれかである化合物; ( 10) R8及び R9が一緒になつてベンゼン環を形成して、 A3として 2環性の複素環基 であるベンゾチォフェン 2—ィル基、ベンゾチォフェン 3—ィル基、インドールー 2—ィ ル基、インドールー 3—ィル基、ベンゾフラン 2—ィル基、又はべンゾフラン 3 ィル基 、であり、 R1Qが水素原子である化合物; (11) R8、 R9、及び R1Qが水素原子である化合物;
(12) Aが飽和複素環基であるピロリジ -ル基、ピペリジニル基、又はモルホ-ル基で ある化合物;
(13) Aがビラゾニル基、チアゾリジ-ル基、又はイソォキサゾリル基である化合物;(1 4) R23が水素原子、トリフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、フルォロメチル基、メ チル基、トリフルォロメトキシ基、水酸基、メトキシ基、アミノ基、フエ-ル基、ベンジル 基、ピリジル基、フラ-ル基、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子のいずれかであ る化合物;
( 15) R23が 4ーヒドロキシフエ-ル基、 4—トリフルォロメチルフエ-ル基、 4—シァノフエ -ル基、 4—ァセチルフエ-ル基、 4ーメトキシカルボ-ルフエ-ル基、 4一力ルバモイル フエ-ル基、 4ーヒドロキシメチルフエ-ル基、 4ーメトキシメチルフエ-ル基、 2—メトキシ ピリミジン 5 ィル、 2—メトキシピリジン 5 ィル、 2—トリフルォロメチルピリジン 5—ィ ル、 4 メタンスルホユルフェ-ル基、 2—ジメチルァミノピリミジン 5 ィル、又は 1ーメ チルインダゾールー 5—ィルの!、ずれかである化合物;
(16)上記の(14)又は(15)の組み合わせで X2が酸素原子である化合物;
(17)上記の(14)又は(15)の組み合わせで X2が硫黄原子である化合物が好ましい また、
(18)上記の(1)ないし(17)の組み合わせにおいて R1がメチル基又はェチル基であ る化合物が好ましぐ
(19)上記の(1)ないし(18)の組み合わせにおいて R1がメチル基である化合物がよ り好ましい。
さらに、
(20)上記の(1)ないし(19)の組み合わせにおいて、 Bが B1である化合物;
(21)上記の(20)の組み合わせにお 、て、 Y1が硫黄原子である化合物;
(22)上記の(21)の組み合わせにおいて、 R11が水素原子、メチル基、メトキシ基、フ ッ素原子、又は塩素原子である化合物;
(23)上記の(1)ないし(19)の組み合わせにおいて、 Bが B2である化合物; (24)上記の(23)の組み合わせにお 、て、 が水素原子又はメチル基である化合 物;
(25)上記の(24)の組み合わせにお 、て R12が水素原子で Y2が CHである化合物;
(26)上記の(1)ないし(19)の組み合わせにおいて、 Bが B3である化合物;
(27)上記の(26)の組み合わせにお 、て、 R13が水素原子又はメチル基である化合 物;
(28)上記の(1)ないし(19)の組み合わせにおいて、 Bが B4である化合物;
(29)上記の(28)の組み合わせにお 、て、 R14が水素原子又はメチル基である化合 物;
(30)上記の(1)ないし(19)の組み合わせにおいて、 Bが B5である化合物;
(31)上記の(30)の組み合わせにおいて、 R15が水素原子である化合物が好ましい。
(32)上記の(1)な 、し(19)の組み合わせにお 、て、 Bが置換されてもよ!、ナフタレ ンー 1ーィル基である化合物;
(33)上記の(32)の組み合わせにお 、て、 Bがナフタレン 1ーィル基である化合物 が好ましい。
[0057] また、
(34) Aが A2、 A3、 A4、又はへテロ原子 2個を有する 5員環の複素芳香族環基であ り、 Bが B1であり、 Y1が硫黄原子であり、 R11が水素原子、メチル基、又はメトキシ基で ある化合物がより好ましぐ
(35) Aが A2、 A3、 A4、又はへテロ原子 2個を有する 5員環の複素芳香族環基であ り、 Bが B2であり、 Y2が CHであり、 R12が水素原子である化合物;及び
(36)上記の(35)の組み合わせにお 、て、 Aが A3又は A4である化合物がより好ま しい。
[0058] 上記一般式(1)で表される化合物において、 NH、 B、及び R1が置換する炭素原子 は不斉炭素である。この不斉炭素の立体配置は特に限定されず、 S配置又は R配置 のいずれであってもよぐ本発明の化合物は、この不斉炭素に基づく純粋な形態の 光学活性体の任意の混合物又はラセミ体であってもよい。もっとも、所望の生物学的 作用の観点からは、上記の不斉炭素の立体配置は R配置であることが好ましい。また 、本発明の化合物は、置換基の種類に応じてさらに 1又は 2以上の不斉炭素を有す る場合があるが、上記の特定の不斉炭素以外の立体配置は特に限定されず、任意 の立体配置であってもよい。 1又は 2以上の不斉炭素に基づく純粋な形態の光学活 性体又はジァステレオ異性体などの立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセ ミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。
[0059] 一般式(1)の化合物の塩の種類は特に限定されず、酸付加塩又は塩基付加塩の いずれであってもよぐ分子内対イオンの形態をとつていてもよい。酸付加塩としては 、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クェン酸 塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、ダルコン酸塩、メタンスルホン酸塩や、あ るいはカンファースルホン酸、マンデル酸、置換マンデル酸のような光学的に活性な 酸との付加塩が含まれる。塩基付加塩は R2から R15の!、ずれか 1つ又は 2つ以上が水 酸基である場合に形成されることがあるが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などの金 属塩、アンモニゥム塩などを例示することができる。もっとも塩の種類はこれらに限定 されることはなく、当業者が適宜選択可能であることは言うまでもない。これらのうち、 生理学的に許容される塩が好ましい。なお、本発明の化合物又はその塩は水和物 又は溶媒和物として存在する場合もあるが、これらの物質も本発明の範囲に包含さ れる。
[0060] 一般式(1)で表される本発明の化合物の好ましい例として、以下の化合物:
[1 (ベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (3 トリフルォロメチルフエ-ル)プロピ ル]ァミン;
[ 1— (ベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (3 メチルフエ-ル)プロピル]ァミン; [1 (ベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (3—ジフルォロメチルフエ-ル)プロピ ル]ァミン;
[1 (ベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (3 モノフルォロメチルフエ-ル)プロ ピル]ァミン;
[1 (ベンゾチォフェン 3 ィル)プロピル] [3— (3 トリフルォロメチルフエ-ル)プロ ピル]ァミン;
[1ー( 2 メチルベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (3 トリフルォロメチルフエ- ル)プロピル]ァミン;
[1— (4 メチルベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3—(3 トリフルォロメチルフエ- ル)プロピル]ァミン;
[1ー( 5 メチルベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (3 トリフルォロメチルフエ- ル)プロピル]ァミン;
[1— (6 メチルベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (3 トリフルォロメチルフエ二 ル)プロピル]ァミン;
7—メチルベンゾチォフェン 3—ィル)ェチル] [3— (3—トリフルォロメチルフエ- ル)プロピル]ァミン;
[1— (5 フルォロベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (3 トリフルォロメチルフエ ニル)プロピル]ァミン;
[1— (5 クロ口ベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (3—トリフルォロメチルフエ二 ル)プロピル]ァミン;
[1— (5 ブロモベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (3 トリフルォロメチルフエ- ル)プロピル]ァミン;
[1— (5—メトキシベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (3—トリフルォロメチルフエ- ル)プロピル]ァミン;
[1— (5—チオメトキシベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (3—トリフルォロメチル フエ二ノレ;)プロピノレ]ァミン;
[1— (5—ヒドロキシベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (3—トリフルォロメチルフエ -ル)プロピル]ァミン;
[1ー( 5—ヒドロキシメチルベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (3 トリフルォロメチ ノレフエ-ル)プロピル]ァミン;
5—ァミノベンゾチォフェン 3—ィル)ェチル] [3— (3—トリフルォロメチルフエ二 ル)プロピル]ァミン;
[1ー( 5—ェチルァミノベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (3 トリフルォロメチル フエ-ル)プロピル]ァミン;
[1— (5—ァセチルァミノベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (3—トリフルォロメチ ルフエ-ル)プロピル]ァミン;
5—メチルスルフォ -ルァミノベンゾチォフェン 3—ィル)ェチル] [3— (3—トリフ ルォロメチルフエ-ル)プロピル]ァミン;
[ 1 (ベンゾチォフェン 3 ィル)ェチノレ] 2—フルオロフェ -ル)プロピル]ァミン
[ 1 (ベンゾチォフェン 3 ィル)ェチノレ] 3—フルオロフェ -ル)プロピル]ァミン
[ 1 (ベンゾチォフェン 3 ィル)ェチノレ] 4—フルオロフェ -ル)プロピル]ァミン
[1 - (ベンゾチォフェン 3—ィル)ェチノレ] 2—ヒドロキシフエ-ル)プロピル]アミ ン;
[1 - (ベンゾチォフェン 3—ィル)ェチノレ] 3—ヒドロキシフエ-ル)プロピル]アミ ン;
[1 - (ベンゾチォフェン 3—ィル)ェチノレ] 4—ヒドロキシフエ-ル)プロピル]アミ ン;
[1 (ベンゾチ才フェン- -3—ィノレ)ェチル」 3—フロモフエニノ
[1 (ベンゾチ才フェン- -3—ィノレ)ェチル] 3, 5—ジフルオロフェ -ル)プロピル] ァミン;
[ 1 (ベンゾチォフェン - -ィル)ェチル] 2—メトキシフエ-ル)プロピル]ァミン [ 1 (ベンゾチォフェン - -ィル)ェチル] 3—メトキシフエ-ル)プロピル]ァミン [ 1 (ベンゾチォフェン - -ィル)ェチル] 4ーメトキシフエ-ル)プロピル]ァミン [1 (ベンゾチォフェン - -ィル)ェチル] 3—トリフルォロメトキシフエ-ル)プロ ピル]ァミン;
[ 1 (ベンゾチォフェン - -ィル)ェチル] 2—ァミノフエ-ル)プロピル]ァミン [ 1 (ベンゾチォフェン - -ィル)ェチル] 3—ァミノフエ-ル)プロピル]ァミン [ 1 (ベンゾチォフェン - -ィル)ェチル] 4—ァミノフエ-ル)プロピル]ァミン [1 (ベンゾチォフェン - -ィル)ェチル] 4—ァミノ一 3—ヒドロキシフエ-ル)プロ ピル]ァミン; (ベンゾチォフェン 3—ィル)ェチル] [3—(フエ-ル)プロピル]ァミン;
(ベンゾチオフ ン 3—ィル)ェチル] [5—(フ -ル)ペンチル]ァミン;
(ベンゾチォフェン 3—ィル)ェチル] [2— (4—フロロフヱ-ル)ェチル]ァミン; (2 メチルベンゾフラン 3 ィル)ェチル] [3—(3 トリフルォロメチルフエ-ル)プ 口ピル]ァミン;
1 ィル)ェチル] [3— (3—トリフルォロメチルフエ-ル)プロピル]ァミン
1 ィル)ェチル」 [3— (3—メトキシフエ-ル)プロピル」ァミン;
1 ィル)ェチル] [3— (3—ヒドロキシフエ-ル)プロピル]ァミン; 1 ィル)ェチル] [3— (4—ヒドロキシフエ-ル)プロピル]ァミン; 1 ィル)ェチル] [3— (4—ァミノフエ-ル)プロピル]ァミン;
(5 イソプロピルーァズレン 1 ィル)ェチル] [3— (3—トリフルォロメチルフ
- ( 1ーァザァズレン 3 ィル)ェチル] [3— (3—トリフルォロメチルフエ-ル)プロピ ル]ァミン;
—(チエノ [2,3— b]ピリジン 3 ィル)ェチル] [3— (3—トリフルォロメチルフエ-ル)プ 口ピル]ァミン;
—(チエノ [3,2— b]ピリジン 3 ィル)ェチル] [3— (3—トリフルォロメチルフエ-ル)プ 口ピル]ァミン;
1— (イミダゾピリジン- -3- -ィノレ)ェチノレ] [3- (3- -メトキシフエ-ル)プロヒ'ソレ]ァミン;
1— - (イミダゾピリジン- -3- -ィノレ)ェチノレ] [3- (3- -ヒドロキシフエ-ル)プ P 【ピル]ァミン;
1— - (イミダゾピリジン- -3- -ィノレ)ェチノレ] [3- -(4- -ァミノフエ-ル)プロピノ 1刁ァミン;
1— (イミダゾピリジン- -3- -ィノレ)ェチノレ] [3- -(4- -ヒドロキシフエ-ル)プ P 【ピル]ァミン;
1— - (ピラゾロピリジン- -3- -ィル)ェチル ] [3- - (3- -トリフルォロメチルフヱ:ニル)プロピノレ ァミン;
1— - (ピラゾロピリジン- -3- -ィル)ェチル ] [3- - (3- -メトキシフエ-ル)プロヒ :°ル]アミン;
1— (ピラゾロピリジン- -3- -ィル)ェチル ] [3- - (3- -ヒドロキシフエ-ル)プ!: zピル]ァミン;
1— - (ピラゾロピリジン- -3- -ィル)ェチル ] [3- - (4- -ヒドロキシフエ-ル)プ!: zピル]ァミン; L一(ベンゾチォフェン一 3—ィル)ェチル] [3— (ピリジン一 2—ィル)プロピル]ァミン; L一(ベンゾチォフェン一 3—ィル)ェチル] [3— (ピリジン一 3—ィル)プロピル]ァミン; L一(ベンゾチォフェン一 3—ィル)ェチル] [3— (ピリジン一 4一ィル)プロピル]ァミン; L一(ァズレン一 1一ィル)ェチル] [3- (ピリジン一 3—ィル)プロピル]ァミン;
L一 (イミダゾピリジン一 3—ィル)ェチル] [3- (ピリジン一 3—ィル)プロピル]ァミン; L一(ビラゾロピリジン一 3—ィル)ェチル] [3— (ピリジン一 3—ィル)プロピル]ァミン;
1一(ベンゾチォフェン- - 3—ィル)ェチル ] [3- - (フラン一 2—ィル)プロピル]ァミン; 1一(ベンゾチォフェン- - 3—ィル)ェチル ] [3- - (フラン一 3—ィル)プロピル]ァミン; 1一(ベンゾチォフェン- -3 -ィル)ェチル ] [3- - (5—メチルフラン一 2—ィル)プロピル]ァ ン;
1一(ベンゾチォフェン- -3 -ィル)ェチル ] [3- -(5—フエ-ルフラン一 2—ィル)プロピル] ァミン;
1一(ベンゾチ才フェン- -3 -ィル)ェチル ] [3- -(5— (3—クロ口フエ-ル)フラン— 2—ィル プロピル]ァミン;
1一(ベンゾチォフェン- -3—ィル)ェチル ] [3- -(5— (3—ァミノフエ-ル)フラン一 2—ィル プロピル]ァミン;
1一(ベンゾチォフェン- - 3—ィル)ェチル ] [3- (5— (2—ァミノフエ-ル)フラン一 2—ィル
1一(ベンゾチォフェン- - 3—ィル)ェチル ] [3- (5— (4—ァミノフエ-ル)フラン一 2—ィル プロピル]ァミン;
1一(ベンゾチォフェン- -3—ィル)ェチル ] [3- - (ベンゾフラン一 2—ィル)プロピル]アミ ン;
一(ベンゾチォフェン- -3 -ィル)ェチル ] [3- - (チォフェン一 2—ィル)プロピル]ァミン; 一(ベンゾチォフェン- -3—ィル)ェチル ] [3- - (チォフェン一 3—ィル)プロピル]ァミン; 一(ベンゾチォフェン- -3 -ィル)ェチル ] [2- - (チォフェン一 2—ィル)ェチル]ァミン; 一(ベンゾチォフェン- -3 -ィル)ェチル] [4- - (チォフェン一 2—ィル)ブチル]ァミン; 一(ベンゾチォフェン- -3 -ィル)ェチル ] [3- (5—二トロチォフェン一 2—ィル)プロピ ]ァミン; [ 1- (ベンゾチ才フェン 3- -ィル)ェチル ] [3— 5—アミノチォフェン— 2 ィル)プロピ ル]ァミン;
[ 1- (ベンゾチ才フェン 3- -ィル)ェチル ] [3— 2—二トロチォフェン 4 ィル)プロピ ル]ァミン;
[ 1- (ベンゾチ才フェン 3- -ィル)ェチル ] [3— 2—アミノチォフェン 4 ィル)プロピ ル]ァミン;
[ 1- (ベンゾチ才フェン 3- -ィル)ェチル ] [3— ミンゾチォフェン 2—ィル)プロピル] ァミン;
[ 1- (ベンゾチ才フェン 3- -ィル)ェチル ] [3—ピロ一ルー 1 ィル)プロピノレ]ァミン; [1 (ベンゾチォフェン 3_ -ィル)ェチル ] [2—ピロ一ルー 1 ィル)ェチル]ァミン; [ 1- (ベンゾチ才フェン 3- -ィル)ェチル ] [3— 1 メチルピロ一ルー 2—ィル)プロピノレ ]ァミン;
[ 1- (ベンゾチ才フェン 3- -ィル)ェチル ] [2— 1 メチルピロ一ルー 2—ィル)ェチル] ァミン;
[ 1- (ベンゾチ才フェン 3- -ィル)ェチル ] [5— 1 メチルピロ一ルー 2—ィル)ペンチル ]ァミン;
[ 1- (ベンゾチ才フェン 3- -ィル)ェチル ] [3— 1 メチルピロ一ルー 3 ィル)プロピノレ ]ァミン;
[ 1- (ベンゾチ才フェン 3- -ィル)ェチル] [4— 1 メチルピロ一ルー 2—ィル)ブチル] ァミン;
[ 1- (ベンゾチ才フェン 3-ィル)ェチル ] [3- :インドールー 3—ィル)プロピル]ァミン;
[ 1- (ァズレン 1 ィル)ェチル] [3- (フラン 2 ィル)プロピル]ァミン;
[1— (ァズレン 1 ィル)ェチル] [3— (フラン 3 ィル)プロピル]ァミン;
[ 1- (ァズレン 1 ィル)ェチル] [3— (5—メチルフラン 2 ィル)プロピル]ァミン;
[ 1- (ァズレン 1 ィル)ェチル] [3— (5—フエ-ルフラン 2 ィル)プロピル]ァミン;
[1 (ァズレン 1 ィル)ェチル] [3— (5— (3—クロロフヱ-ル)フラン 2 ィル)プロピ ル]ァミン;
[1 (ァズレン 1 ィル)ェチル] [3— (5— (3 アミノフヱ-ル)フラン 2 ィル)プロピ ル]ァミン;
[1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [3— (5— (2—ァミノフエ-ル)フラン 2 ィル)プロピ ル]ァミン;
[1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [3— (5— (4—ァミノフエ-ル)フラン 2 ィル)プロピ ル]ァミン;
[0067] [1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [3— :5— (ピリジン 2 ィル)フラン— 2 ィル]プロピ ル]ァミン;
[1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [3— :5— (ピリジン 3 ィル)フラン— 2 ィル]プロピ ル]ァミン;
[1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [3— :5— (ピリジン 4 ィル)フラン— 2 ィル]プロピ ル]ァミン;
[1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [3— (ベンゾフラン 2 ィル)プロピル]ァミン;
[1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [3— (チォフェン 2 ィル)プロピノレ]ァミン;
[1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [3— (チォフェン 3 ィル)プロピノレ]ァミン;
[1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [2— (チォフェン 2—ィル)ェチル]ァミン;
[1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル] [4— (チォフェン 2 ィル)ブチル]ァミン;
[1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [3— (5—二トロチォフェン 2 ィル)プロピル]ァミン;
[1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [3— (5 アミノチォフェン 2 ィル)プロピル]ァミン;
[1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [3— (2—二トロチォフェン 4 ィル)プロピル]ァミン;
[1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [3— (2 アミノチォフェン 4 ィル)プロピル]ァミン;
[1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [3— (ベンゾチォフェン 2 ィル)プロピノレ]ァミン;
[1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [3— (ピロ一ルー 1 ィル)プロピル]ァミン;
[1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [2— (ピロ一ルー 1 ィル)ェチル]ァミン;
[1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [3— ( 1 メチルピロ一ルー 2 ィル)プロピル]ァミン;
[1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [2— ( 1 メチルピロ一ルー 2—ィル)ェチル]ァミン;
[1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [5— ( 1 メチルピロ一ルー 2 ィル)ペンチル]ァミン;
[0068] [1 (ァズレン— 1- -ィル)ェチル ] [3— ( 1 メチルピロ一ルー 3 ィル)プロピル]ァミン;
[1 (ァズレン一 1- -ィル)ェチル ] [5— ( 1—フエ-ルビロールー2 ィル)ペンチル]アミ (ァズレン 1 ィル)ェチル] [3- ( 1 フエ-ルビロール 3 ィル)プロピル]ァミン
[1 ァズレン 1 ィル)ェチル] [3— (インドールー 3 ィル)プロピル]ァミン;
[1 チエノ [2,3— b]ピリジン 3 ィル)ェチル] [3— (フラン 2 ィル)プロピル]ァミン;
[1 チエノ [3,2— b]ピリジン 3 ィル)ェチル] [3— (フラン 3 ィル)プロピル]ァミン;
[1 イミダゾピリジン 3 ィル)ェチル] [3— (フラン— 2 ィル)プロピル]ァミン;
[1 イミダゾピリジン 3—ィル)ェチル] [3— (フラン— 3—ィル)プロピル]ァミン;
[1 ピラゾ口ピリジン 3 ィル)ェチル] [3— (フラン 2 ィル)プロピル]ァミン;
[1 ピラゾ口ピリジン 3—ィル)ェチル] [3— (フラン 3—ィル)プロピル]ァミン;
[1 ベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (テトラヒドロフラン 2 ィル)プロピル] ァミン
[1 :ンゾチォフェン 3—ィル)ェチル] [3— (テトラヒドロフラン 3—ィル)プロピル] ァミン
[1- :ンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (ピロリジン 1 ィル)プロピル]ァミン; [1- :ンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (ピペリジン 1 ィル)プロピル]ァミン; [1- :ンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3 (モルホリン 1 ィル)プロピル]ァミン; [1- :ンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (チアゾールー 2 ィル)プロピル]ァミン [1ー(ァズレン- -ィル)ェチル] [3— (テトラヒドロフラン 2 ィル)プロピル]ァミン; [1ー(ァズレン- -ィル)ェチル] [3— (テトラヒドロフラン 3—ィル)プロピル]ァミン; [1ー(ァズレン- -ィル)ェチル] [3— (ピロリジン 1 ィル)プロピル]ァミン;
[1ー(ァズレン- -ィル)ェチル] [3—(ピペリジン 1
[1ー(ァズレン- -ィル)ェチル] [3 (モルホリン 1
[1ー(ァズレン- -ィル)ェチル] [3— (チアゾールー 2 ィル)プロピル]ァミン;
[1ー(ァズレン- -ィル)ェチル] [3—(2 フエ-ルチアゾールー 4_
ン;
[ 1 (ァズレン 1 ィル)ェチル] [3— (2, 5 ジメチルォキサゾールー 4 ィル)プロピ ル]ァミン;
[1 - ァズレン 1 ィル)ェチル] [3-(3, 5 ジメチルイソォキサゾールー 4 ィル)プロ ピル:ァミン;
[1 ァズレン 1 ィル)ェチル] [3- (5- (チォフェン 2 ィル)イソォキサゾールー 4
[1 ァズレン - -ィル)ェチル」 [3— (3, 5—ジメチルイソォキサゾールー 4 ィル)プロ ピル:ァミン;
[1 ァズレン - -ィル)ェチル」 [3— ( 1 , 3—ジメチルビラゾールー 5 ィル)プロピル] ァミン
[1- -ィル)ェチル ] [3- (フラン 2—ィル)プロピル]ァミン;
[1- -ィル)ェチル ] [3- (フラン 3—ィル)プロピル]ァミン;
[1- -ィル)ェチル ] [3- (5—メチルフラン 2 ィル)プロピル]ァミン; [1- -ィル)ェチル ] [3- (5—フエ-ルフラン 2 ィル)プロピル]ァミン; [1- -ィル)ェチル ] [3- (5— (3 クロ口フエ-ル)フラン— 2 ィル)プロ ピル:ァミン;
[1- ナフタレン 1 ィル)ェチル] [3— (5— (4 アミノフヱ-ル)フラン 2 ィル)プロ ピル:ァミン;
[1 -ィル)ェチル ] [3- (ベンゾフラン 2
[1- -ィル)ェチル ] [3- (チォフェン 2 ミン;
[1- -ィル)ェチル ] [3- (チォフェン 3 ミン:
[1- -ィル)ェチル] [4- (チォフェン 2
[1- -ィル)ェチル ] [3- (5—-トロチォフェン 2
ン;
[1- ナフタレン 1 ィル)ェチル] [3— (5—アミノチォフェン— 2 ィル)プロピル,アミ ン;
[1- ナフタレン 1 ィル)ェチル] [3— (2—-トロチォフェン 4 ィル)プロピル]アミ ン;
ナフタレン 1 ィル)ェチル] [3— (2—アミノチォフェン 4 ィル)プロピル,アミ ン;
[1 (ナフタレン 1 ィル)ェチル] [3- (ベンゾチォフェン 2 ィル)プロピル]ァミン; [1 (ナフタレン 1 ィル)ェチル] [3 (ピロ一ルー 1 ィル)プロピル]ァミン;
[1 (ナフタレン 1 ィル)ェチル] [2— (ピロ一ルー 1 ィル)ェチル]ァミン;
[1 (ナフタレン 1 ィル)ェチル] [3- ( 1 メチルピロ一ルー 2 ィル)プロピル]ァミン
[1 (ナフタレン 1 ィル)ェチル] [2- ( 1 メチルピロ一ルー 2—ィル)ェチル]ァミン; [1 (ナフタレン 1 ィル)ェチル] [5- ( 1 メチルピロ一ルー 2 ィル)ペンチル]ァミン
[ 1- (ナフタレン 1 ィル)ェチル] [3- ( 1 メチルピロ一ルー 3 ィル)プロピル]ァミン
[1 (ナフタレン 1 ィル)ェチル] [3 (インドールー 3 ィル)プロピル]ァミン が例示される。もっとも、本発明の化合物は上記の特定の化合物に限定されることは ない。
[0071] また、一般式(1)で表される本発明の化合物の好ましい例として、式 24
[化 11]
Figure imgf000069_0001
における A、 B、及び nの組み合わせとして、表 1および表 2に示される組み合わせの 化合物が例示される。表 1および表 2中の epnは例示番号を示す。また、表 1におい て、 n= 3である代わりに n= 2である化合物又は 4である化合物も同様に好まし 、ィ匕 合物であり、これらの化合物もそれぞれ例示番号 n2— 1から n2— 12390及び例示番 号 n4—lから n4— 12390として表 1および表 2の開示に含める。もっとも、本発明の範 囲はこれらの好まし 、ィ匕合物に限定されることはな!/、。
[0072] [表 1]
Figure imgf000070_0001
n3 - 33 A- 33 B-l n3-3190 A- 33 B-8 n3-6347 A- 33 B-15 n3-34 A- 34 B- 1 n3 - 3191 A - 34 B-8 n3- 6348 A- 34 B-15 n3 - 35 A - 35 B-l n3- 3192 A- 35 B-8 n3-6349 A- 35 B-15 n3-36 A- 36 B-l n3-3193 A- 36 B-8 n3- 6350 A- 36 B-15 n3 - 37 A- 37 B-l n3-3194 A- 37 B-8 n3- 6351 A- 37 B-15 n3-38 A- 38 B-l n3-3195 A-38 B-8 。3-6352 A-38 B-15 n3- 39 A- 39 B-l n3-3196 A- 39 B-8 n3- 6353 A- 39 B-15 n3 - 40 A- 40 B-l n3-3197 A- 40 B-8 n3-6354 A - 40 B-15 n3-41 A- 41 B-l n3-3198 A- 41 B-8 n3-6355 A- 41 B-15 n3 - 42 A- 42 B-l n3- 3199 A - 42 B-8 n3-6356 A- 42 B-15 n3 - 43 A - 43 B-l n3-3200 A- 43 B-8 n3-6357 A- 43 B-15 n3-44 A- 44 B-l n3-3201 A - 44 B-8 n3 - 6358 A- 44 B-15 n3-45 A- 45 B-l n3 - 3202 A - 45 B-8 n3- 6359 A- 45 B-15 n3- 46 A - 46 B-l n3-3203 A- 46 B-8 n3- 6360 A- 46 B-15 n3- 47 A - 47 B-l n3-3204 A- 47 B-8 n3- 6361 A - 47 B-15 n3- 48 A- 48 B-l n3-3205 A - 48 B-8 n3 - 6362 A- 48 B-15 n3- 49 A- 49 B-l n3-3206 A- 49 B-8 n3-6363 A-49 B-15 n3 - 50 A- 50 B-l n3-3207 A- 50 B-8 n3-6364 A- 50 B-15 n3 - 51 A- 51 B-l n3-3208 A- 51 B-8 n3-6365 A-51 B-15 n3-52 A- 52 B-l n3-3209 A- 52 B-8 n3 - 6366 A- 52 B-15 n3- 53 A- 53 B-l n3 - 3210 A- 53 B-8 n3- 6367 A- 53 B-15 n3 - 54 A - 54 B-l n3- 3211 A- 54 B-8 n3- 6368 A- 54 B-15 n3-55 A- 55 B-l n3-3212 A- 55 B-8 n3-6369 A- 55 B-15 n3-56 A - 56 B-l n3- 3213 A- 56 B-8 n3-6370 A- 56 B-15 n3- 57 A- 57 B-l n3 - 3214 A - 57 B-8 n3 - 6371 A - 57 B-15 n3 - 58 A- 58 B-l n3 - 3215 A - 58 B-8 n3 - 6372 A- 58 B-15 n3-59 A- 59 B-l n3 - 3216 A- 59 B-8 n3-6373 A-59 B-15 n3- 60 A- 60 B-l n3- 3217 A- 60 B-8 n3-6374 A- 60 B-15 n3-61 A- 61 B-l n3- 3218 A- 61 B-8 n3 - 6375 A- 61 B-15 n3-62 A - 62 B-l n3- 3219 A- 62 B-8 n3- 6376 A- 62 B-15 n3-63 A-63 B-l n3-3220 A - 63 B-8 n3 - 6377 A-63 B-15 n3- 64 A - 64 B-l n3 - 3221 A- 64 B-8 n3-6378 A- 64 B-15 n3-65 A- 65 B-l n3 - 3222 A- 65 B-8 n3-6379 A-65 B-15 n3-66 A- 66 B-l n3-3223 A- 66 B-8 n3- 6380 A- 66 B-15 n3-67 A - 67 B-l n3-3224 A- 67 B-8 n3 - 6381 A- 67 B-15 n3-68 A- 68 B- 1 n3-3225 A- 68 B-8 n3 - 6382 A- 68 B-15 n3- 69 A- 69 B-l Π3-3226 A- 69 B-8 n3- 6383 A- 69 B-15 n3-70 A- 70 B-l n3-3227 A- 70 B-8 n3-6384 A- 70 B-15 n3- 71 A - 71 B-l n3 - 3228 A- 71 B-8 n3-6385 A- 71 B-15 n3-72 A- 72 B-l n3-3229 A- 72 B-8 n3-6386 A- 72 B-15 n3 - 73 A - 73 B-l n3-3230 A - 73 B-8 n3-6387 A- 73 B-15 n3-74 A-74 B-l n3-3231 A-74 B-8 n3 - 6388 A-74 B-15 n3 - 75 A- 75 B-l n3- 3232 A- 75 B-8 n3 - 6389 A- 75 B-15 n3- 76 A-76 B-l n3 - 3233 A-76 B-8 n3- 6390 A-76 B-15 n3-77 A- 77 B-l Π3-3234 A- 77 B-8 n3 - 6391 A- 77 B-15 n3- 78 A- 78 B-l n3-3235 A- 78 B-8 n3- 6392 A - 78 B-15
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n3 - 1048 A - 146 B-3 n3 - 4205 A- 146 B-10 n3 - 7362 A - 146 B-17 n3-1049 A-147 B-3 n3-4206 A-147 B-10 n3-7363 A-147 B - 17 n3- 1050 A- 148 B-3 n3-4207 A- 148 B-10 n3 - 7364 A- 148 B-17 n3-1051 A-149 B-3 n3-4208 A-149 B-10 n3-7365 A-149 B-17 n3 - 1052 A- 150 B-3 n3-4209 A - 150 B-10 n3 - 7366 A- 150 B-17 n3-1053 A- 151 B-3 n3-4210 A- 151 B-10 n3 - 7367 A- 151 B-17 n3- 1054 A- 152 B-3 n3-4211 A- 152 B-10 n3 - 7368 A- 152 B-17 n3 - 1055 A- 153 B-3 n3- 4212 A- 153 B-10 Π3-7369 A- 153 B-17 n3- 1056 A- 154 B-3 n3-4213 A- 154 B-10 Π3-7370 A - 154 B-17 n3-1057 A- 155 B-3 n3-4214 A- 155 B-10 n3-7371 A- 155 B-17 n3- 1058 A - 156 B-3 n3- 4215 A - 156 B-10 Π3-7372 A- 156 B-17 n3-1059 A-157 B-3 n3-4216 A-157 B-10 Π3-7373 A-157 B-17 n3-1060 A-158 B-3 n3 - 4217 A-158 B-10 Π3-7374 A-158 B-17 n3 - 1061 A - 159 B-3 n3-4218 A-159 B-10 n3- 7375 A - 159 B-17 n3-1062 A - 160 B-3 n3-4219 A - 160 B-10 n3-7376 A - 160 B-17 n3- 1063 A- 161 B-3 n3 - 4220 A- 161 B-10 n3-7377 A- 161 B-17 n3- 1064 A- 162 B-3 n3- 4221 A- 162 B-10 n3-7378 A - 162 B-17 n3-1065 A- 163 B-3 n3-4222 A - 163 B-10 n3-7379 A- 163 B-17 n3- 1066 A- 164 B-3 n3-4223 A- 164 B-10 n3 - 7380 A- 164 B-17 n3-1067 A- 165 B-3 n3-4224 A - 165 B-10 n3 - 7381 A - 165 B-17 n3-1068 A- 166 B-3 n3 - 4225 A- 166 B-10 n3 - 7382 A- 166 B-17 n3 - 1069 A- 167 B-3 n3-4226 A - 167 B-10 n3 - 7383 A- 167 B-17 n3- 1070 A- 168 B-3 n3-4227 A - 168 B-10 n3-7384 A - 168 B-17 n3- 1071 A- 169 B-3 n3-4228 A- 169 B-10 n3-7385 A- 169 B-17 n3-1072 A- 170 B-3 n3- 4229 A- 170 B-10 n3-7386 A- 170 B-17 n3-1073 A-171 B-3 n3 - 4230 A-171 B-10 n3-7387 A-171 B-17 n3 - 1074 A- 172 B-3 n3- 4231 A- 172 B-10 n3-7388 A - 172 B-17 n3-1075 A-173 B-3 n3-4232 A-173 B-10 n3-7389 A-173 B-17 n3 - 1076 A - 174 B-3 n3- 4233 A- 174 B-10 n3 - 7390 A- 174 B-17 n3-1077 A- 175 B-3 n3-4234 A - 175 B-10 n3-7391 A - 175 B-17 n3 - 1078 A- 176 B-3 n3-4235 A- 176 B-10 n3-7392 A- 176 B-17 n3 - 1079 A-177 B-3 n3-4236 A-177 B-10 n3-7393 A-177 B-17 n3-1080 A-178 B-3 n3-4237 A - 178 B-10 n3-7394 A- 178 B-17 n3-1081 B-3 n3 - 4238 A- 179 B-10 n3 - 7395 A- 179 B-17 n3-1082 A- 180 B-3 n3-4239 A- 180 B-10 n3-7396 A- 180 B-17
Figure imgf000101_0001
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Π3-1648 A- 295 B-4 n3 - 4805 A- 295 B-l l n3-7962 A- 295 B-18 n3-1649 A - 296 B-4 n3 - 4806 A- 296 B-l l n3 - 7963 A- 296 B-18 n3-1650 A- 297 B-4 n3-4807 A- 297 B-l l Π3-7964 A- 297 B-18 n3- 1651 A- 298 B-4 n3 - 4808 A- 298 B-l l n3-7965 A- 298 B-18 n3- 1652 A - 299 B-4 n3 - 4809 A- 299 B-ll n3-7966 A- 299 B-18 n3-1653 A- 300 B-4 n3 - 4810 A- 300 B-ll n3-7967 A- 300 B-18 n3-1654 A- 301 B-4 n3-4811 A- 301 B-l l n3-7968 A- 301 B-18 n3- 1655 A- 302 B-4 n3 4812 A-302 B-l l n3-7969 A-302 B-18 n3-1656 A- 303 B-4 n3-4813 A-303 B-l l n3-7970 A-303 B-18 n3 - 1657 A- 304 B-4 n3-4814 A-304 B-l l n3 - 7971 A-304 B-18 n3-1658 A- 305 B-4 n3-4815 A- 305 B-l l n3-7972 A-305 B-18 n3- 1659 A- 306 B-4 n3 - 4816 A- 306 B-l l n3-7973 A- 306 B-18 n3-1660 A- 307 B-4 n3-4817 A- 307 B-l l n3-7974 A- 307 B-18 n3-1661 A- 308 B-4 n3-4818 A- 308 B-l l n3-7975 A - 308 B-18 n3-1662 A- 309 B-4 n3-4819 A - 309 B-l l n3-7976 A-309 B-18 n3-1663 A- 310 B-4 n3-4820 A - 310 B-l l n3 - 7977 A - 310 B-18 n3-1664 A - 311 B-4 n3-4821 A-311 B-ll Π3-7978 A-311 B-18 n3- 1665 A - 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Figure imgf000126_0001
n3-1993 A- 189 B-5 n3-5150 A - 189 B-12 n3-8307 A- 189 B-19 n3- 1994 A- 190 B-5 n3- 5151 A- 190 B-12 n3-8308 A- 190 B- 19 n3-1995 A- 191 B-5 n3-5152 A- 191 B-12 n3 - 8309 A- 191 B-19 n3 - 1996 A- 192 B-5 n3-5153 A- 192 B-12 n3- 8310 A- 192 B-19 n3-1997 A- 193 B-5 n3-5154 A- 193 B-12 n3-8311 A- 193 B-19 n3-1998 A - 194 B-5 n3- 5155 A- 194 B-12 n3 - 8312 A- 194 B-19 n3-1999 A- 195 B-5 n3-5156 A- 195 B-12 n3 - 8313 A- 195 B-19 n3-2000 A- 196 B-5 n3-5157 A - 196 B-12 n3-8314 A- 196 B-19 n3- 2001 A- 197 B-5 n3-5158 A- 197 B-12 n3-8315 A- 197 B-19
Π3-2002 A- 198 B-5 n3- 5159 A- 198 B-12 n3 - 8316 A- 198 B-19 n3-2003 A- 199 B-5 n3- 5160 A- 199 B-12 n3 - 8317 A- 199 B-19 n3 - 2004 A- 200 B-5 113-5161 A- 200 B-12 n3 - 8318 A- 200 B-19 n3-2005 A- 201 B-5 n3-5162 A- 201 B-12 n3-8319 ι A- 201 B-19 n3 - 2006 A- 202 B-5 n3- 5163 A - 202 B-12 n3-8320 A-202 B-19 n3-2007 A- 203 B-5 n3-5164 A - 203 B-12 n3 - 8321 A - 203 B-19 n3-2008 A- 204 B-5 n3-5165 A- 204 B-12 n3-8322 A- 204 B-19 n3 2009 A- 205 B-5 n3-5166 A- 205 B-12 n3-8323 A- 205 B-19 n3-2010 A- 206 B-5 n3-5167 A - 206 B-12 n3 - 8324 A- 206 B-19 n3-2011 A- 207 B-5 n3- 5168 A- 207 B-12 n3 - 8325 A- 207 B-19 n3 - 2012 A- 208 B-5 n3-5169 A- 208 B-12 n3-8326 A- 208 B-19 n3- 2013 A- 209 B-5 n3- 5170 A - 209 B-12 n3-8327 A- 209 B-19 n3 - 2014 A- 210 B-5 n3-5171 A- 210 B-12 n3 - 8328 A- 210 B-19 n3 - 2015 A- 211 B-5 n3-5172 A- 211 B-12 n3-8329 A- 211 B-19
113-2016 A - 212 B-5 n3- 5173 A - 212 B-12 n3-8330 A- 212 B-19
。3-2017 A - 213 B-5 Π3-5174 A- 213 B-12 n3 - 8331 A- 213 B-19 n3-2018 A- 214 B-5 n3-5175 A- 214 B-12 n3-8332 A - 214 B-19 n3-2019 A- 215 B-5 n3 - 5176 A - 215 B-12 n3 - 8333 A- 215 B-19 n3-2020 A - 216 B-5 n3-5177 A - 216 B-12 n3-8334 A - 216 B-19 n3-2021 A- 217 B-5 n3-5178 A-217 B-12 n3-8335 A-217 B-19 n3-2022 A- 218 B-5 n3-5179 A - 218 B-12 n3 - 8336 A- 218 B-19 n3 - 2023 A- 219 B-5 n3-5180 A - 219 B-12 n3-8337 A- 219 B-19 n3-2024 A- 220 B-5 n3 - 5181 A- 220 B-12 n3-8338 A- 220 B-19 n3-2025 A- 221 B-5 n3 - 5182 A - 221 B-12 n3 - 8339 A- 221 B-19 n3-2026 A- 222 B-5 n3-5183 A- 222 B-12 n3-8340 A - 222 B-19 n3-2027 A - 223 B-5 n3-5184 A - 223 B-12 n3-8341 A- 223 B-19 n3- 2028 A- 224 B-5 n3-5185 A- 224 B-12 n3-8342 A- 224 B-19 n3-2029 A- 225 B-5 n3- 5186 A- 225 B - 12 n3 - 8343 A - 225 B- 19 n3- 2030 A- 226 B-5 n3-5187 A- 226 B-12 n3 - 8344 A - 226 B-19 n3- 2031 A- 227 B-5 n3- 5188 A - 227 B-12 n3-8345 A - 227 B-19 n3- 2032 A- 228 B-5 n3- 5189 A- 228 B-12 n3-8346 A - 228 B-19 n3-2033 A- 229 B-5 n3 - 5190 A- 229 B-12 n3-8347 A - 229 B-19 n3-2034 A - 230 B-5 n3-5191 A- 230 B-12 n3-8348 A - 230 B-19 n3 - 2035 A- 231 B-5 n3-5192 A- 231 B-12 n3- 8349 A - 231 B-19 n3-2036 A-232 B-5 n3 - 5193 A-232 B-12 n3 - 8350 A-232 B-19 n3-2037 A - 233 B-5 n3- 5194 A- 233 B-12 n3- 8351 A - 233 B-19 n3- 2038 A- 234 B-5 n3-5195 A-234 B-12 n3-8352 A-234 B-19 n3- 2039 A- 235 B-5 n3 - 5196 A- 235 B-12 n3 - 8353 A - 235 B-19 n3- 2040 A - 236 B-5 n3-5197 A-236 B-12 Π3-8354 A-236 B-19 n3- 2041 A 237 B-5 n3- 5198 A- 237 B-12 n3-8355 A - 237 B-19 n3- 2042 A- 238 B-5 n3- 5199 A- 238 B-12 n3 - 8356 A - 238 B-19
Π3-2043 A - 239 B-5 n3-5200 A- 239 B-12 n3- 8357 A - 239 B-19 n3-2044 A- 240 B-5 n3-5201 A- 240 B-12 n3-8358 A - 240 B-19 n3-2045 A- 241 B-5 n3-5202 A- 241 B-12 n3-8359 A - 241 B-19 n3-2046 A 242 B-5 n3-5203 A- 242 B-12 n3-8360 A - 242 B-19 n3-2047 A- 243 B-5 n3- 5204 A - 243 B-12 Π3-8361 A-243 B-19 n3-2048 A- 244 B-5 n3-5205 A- 244 B-12 n3 - 8362 A - 244 B-19 n3 2049 A - 245 B-5 n3 - 5206 A - 245 B-12 n3-8363 A - 245 B-19 n3- 2050 A- 246 B-5 n3-5207 A - 246 B-12 n3-8364 A - 246 B-19 n3-2051 A- 247 B-5 n3-5208 A- 247 B-12 n3 8365 A - 247 B-19 n3 - 2052 A- 248 B-5 n3 - 5209 A- 248 B-12 Π3-8366 A - 248 B-19 n3-2053 A- 249 B-5 n3-5210 A- 249 B-12 Π3-8367 A- 249 B-19 n3 - 2054 A- 250 B-5 n3- 5211 A - 250 B-12 n3- 8368 A - 250 B-19 n3 - 2055 A- 251 B-5 n3-5212 A- 251 B-12 n3-8369 A - 251 B-19 n3-2056 A- 252 B-5 n3 - 5213 A- 252 B-12 n3-8370 A - 252 B-19 n3-2057 A- 253 B-5 n3-5214 A- 253 B-12 n3-8371 A- 253 B-19 n3 - 2058 A- 254 B-5 n3-5215 A- 254 B-12 n3- 8372 A - 254 B-19 n3- 2059 A- 255 B-5 n3- 5216 A- 255 B-12 n3-8373 A - 255 B-19 n3-2060 A - 256 B-5 n3- 5217 A- 256 B-12 n3-8374 A - 256 B-19 n3-2061 A - 257 B-5 Π3-5218 A- 257 B-12 n3-8375 A - 257 B-19 n3-2062 A- 258 B-5 n3-5219 A - 258 B-12 n3-8376 A - 258 B-19
Figure imgf000129_0001
n3-2098 A - 294 B-5 n3- 5255 A- 294 B-12 n3-8412 A- 294 B-19 n3- 2099 A- 295 B-5 n3- 5256 A - 295 B - 12 n3-8413 A - 295 B - 19 n3- 2100 A- 296 B-5 n3-5257 A- 296 B-12 n3-8414 A- 296 B-19 n3-2101 A- 297 B-5 n3-5258 A - 297 B-12 n3 - 8415 A - 297 B-19 n3- 2102 A - 298 B-5 n3- 5259 A- 298 B-12 n3-8416 A- 298 B-19 n3-2103 A- 299 B-5 n3-5260 A- 299 B-12 n3-8417 A- 299 B-19 n3-2104 A- 300 B-5 n3- 5261 A- 300 B-12 n3-8418 A- 300 B-19 n3-2105 A- 301 B-5 n3-5262 A- 301 B-12 n3-8419 A- 301 B-19 n3-2106 A - 302 B-5 n3- 5263 A- 302 B-12 n3-8420 A- 302 B-19 n3-2107 A- 303 B-5 Π3-5264 A- 303 B-12 n3 - 8421 A - 303 B-19 n3- 2108 A- 304 B-5 Π3-5265 A- 304 B-12 Π3-8422 A - 304 B-19 n3-2109 A- 305 B-5 n3-5266 A- 305 B-12 n3-8423 A - 305 B-19 n3- 2110 A- 306 B-5 n3-5267 A - 306 B-12 n3-8424 A - 306 B-19 n3-2111 A - 307 B-5 n3-5268 A- 307 B-12 n3 8425 A - 307 B-19 n3-2112 A - 308 B-5 n3-5269 A - 308 B-12 n3 - 8426 A - 308 B-19 n3-2113 A- 309 B-5 n3 - 5270 A - 309 B-12 n3-8427 A- 309 B-19 n3-2114 A- 310 B-5 n3- 5271 A - 310 B-12 n3 - 8428 A - 310 B-19 n3-2115 A- 311 B-5 n3-5272 A- 311 B-12 n3- 8429 A - 311 B-19 n3-2116 A- 312 B-5 n3-5273 A- 312 B-12 n3-8430 A - 312 B-19 n3-2117 A- 313 B-5 n3 - 5274 A - 313 B-12 n3 - 8431 A - 313 B-19 n3-2118 A- 314 B-5 n3 - 5275 A- 314 B-12 n3 - 8432 A - 314 B-19 n3-2119 A- 315 B-5 n3-5276 A- 315 B-12 n3-8433 A-315 B-19 n3- 2120 A- 316 B-5 n3-5277 A- 316 B-12 n3-8434 A - 316 B-19 n3- 2121 A- 317 B-5 n3-5278 A- 317 B-12 n3-8435 A - 317 B-19 n3-2122 A - 318 B-5 n3- 5279 A- 318 B-12 n3- 8436 A- 318 B-19 n3-2123 A- 319 B-5 n3-5280 A- 319 B-12 n3-8437 A- 319 B-19 n3- 2124 A 320 B-5 n3-5281 A - 320 B-12 n3- 8438 A - 320 B-19 n3-2125 A - 321 B-5 n3-5282 A - 321 B-12 n3-8439 A - 321 B-19 n3 - 2126 A- 322 B-5 n3 - 5283 A- 322 B-12 n3- 8440 A - 322 B-19 n3-2127 A- 323 B-5 n3 - 5284 A- 323 B-12 n3-8441 A - 323 B-19 n3-2128 A - 324 B-5 n3-5285 A - 324 B-12 n3-8442 A - 324 B-19 n3- 2129 A- 325 B-5 n3 - 5286 A- 325 B-12 113-8443 A - 325 B-19 n3 - 2130 A- 326 B-5 n3 - 5287 A- 326 B-12 n3-8444 A - 326 B-19 n3- 2131 A - 327 B-5 n3-5288 A - 327 B-12 n3-8445 A - 327 B-19 n3- 2132 A-328 B-5 n3-5289 A-328 B-12 n3 - 8446 A-328 B-19 n3-2133 Α-329 B-5 n3-5290 A- 329 B-12 n3 - 8447 A - 329 B - 19 n3-2134 Α-330 B - 5 n3-5291 A- 330 B-12 n3-8448 A- 330 B - 19 n3 - 2135 Α-331 B-5 n3- 5292 A- 331 B-12 n3-8449 A- 331 B-19 η3-2136 Α-332 B-5 n3-5293 A- 332 B-12 n3 - 8450 A- 332 B-19 η3 - 2137 Α-333 B-5 n3-5294 A-333 B-12 n3-8451 A-333 B-19 η3 - 2138 Α-334 B-5 n3-5295 A- 334 B-12 n3-8452 A- 334 B-19 η3- 2139 Α-335 B-5 n3-5296 A- 335 B-12 n3-8453 A - 335 B-19 η3-2140 Α-336 B-5 n3-5297 A - 336 B-12 n3-8454 A- 336 B-19 η3 - 2141 Α-337 B-5 n3-5298 A- 337 B-12 n.3-8455 A - 337 B-19 η3 - 2142 Α-338 B-5 n3 - 5299 A- 338 B-12 n3-8456 A - 338 B-19 η3 - 2143 Α-339 B-5 n3 - 5300 A- 339 B-12 n3-8457 A - 339 B-19 η3-2144 Α-340 B-5 n3 - 5301 A- 340 B-12 n3-8458 A - 340 B-19 η3- 2145 Α-341 B-5 n3- 5302 A- 341 B-12 n3-8459 A - 341 B-19 η3 - 2146 Α-342 B-5 n3-5303 A-342 B-12 n3-8460 A-342 B-19 η3-2147 Α-343 B-5 n3 - 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Π3-2248 A - 444 B-5 n3- 5405 A- 444 B-12 n3-8562 A - 444 B-19 n3-2249 A - 445 B-5 n3 - 5406 A- 445 B-12 n3 - 8563 A - 445 B-19 n3- 2250 A- 446 B-5 n3 - 5407 A- 446 B-12 n3-8564 A - 446 B-19 n3 - 2251 A - 447 B-5 Π3-5408 A- 447 B-12 n3-8565 A- 447 B-19 n3 - 2252 A - 448 B-5 n3-5409 A- 448 B 12 n3 8566 A- 448 B-19 n3-2253 A - 449 B-5 n3-5410 A- 449 B-12 n3 - 8567 A- 449 B-19 n3-2254 A - 450 B-5 n3-5411 A- 450 B-12 n3 - 8568 A - 450 B-19 n3- 2255 A - 451 B-5 n3-5412 A- 451 B-12 n3-8569 A - 451 B-19 n3 - 2256 A - 1 B-6 n3-5413 A - 1 B-13 n3 8570 A- 1 B-20 n3-2257 A - 2 B-6 n3-5414 A-2 B - 13 Π3-8571 A-2 B-20 n3-2258 A - 3 B-6 n3- 5415 A - 3 B-13 n3- 8572 A-3 B-20 n3 - 2259 A - 4 B-6 n3 - 5416 A-4 B-13 n3- 8573 A-4 B-20 n3 - 2260 A - 5 B-6 n3-5417 A-5 B-13 n3 - 8574 A-5 B-20 η3-2261 A - 6 B-6 n3- 5418 A- 6 B-13 n3- 8575 A- 6 B-20 η3 - 2262 A - 7 B-6 n3- 5419 A- 7 B-13 n3-8576 A-7 B-20 η3-2263 A - 8 B-6 n3-5420 A- 8 B-13 n3-8577 A- 8 B-20 η3-2264 A - 9 B-6 n3 - 5421 A-9 B-13 n3-8578 A-9 B-20 η3-2265 A - 10 B-6 n3-5422 A-10 B-13 n3-8579 A- 10 B-20 η3 - 2266 A- 11 B-6 n3-5423 A- 11 B-13 n3-8580 A- 11 B-20 η3 - 2267 A- 12 B-6 n3-5424 A- 12 B-13 n3 - 8581 A- 12 B-20 η3-2268 A - 13 B-6 n3-5425 A - 13 B-13 n3-8582 A- 13 B-20 η3 - 2269 A - 14 B-6 n3-5426 A - 14 B-13 n3-8583 A- 14 B-20 η3 - 2270 A-15 B-6 n3-5427 A-15 B-13 n3 - 8584 A-15 B-20 η3 - 2271 A - 16 B-6 n3- 5428 A- 16 B-13 n3- 8585 A- 16 B-20 η3 - 2272 A-17 B-6 n3- 5429 A-17 B-13 n3-8586 A-17 B-20 n3-2273 A- 18 B-6 n3- 5430 A- 18 B-13 n3-8587 A- 18 B-20 n3-2274 A- 19 B-6 n3-5431 A- 19 B-13 n3-8588 A- 19 B - 20 n3-2275 A - 20 B-6 n3-5432 A- 20 B-13 n3-8589 A- 20 B-20 n3-2276 A- 21 B-6 n3 - 5433 A - 21 B-13 n3-8590 A - 21 B-20 n3 - 2277 A- 22 B-6 Π3-5434 A - 22 B-13 n3 8591 A- 22 B - 20 n3-2278 A- 23 B-6 n3-5435 A- 23 B-13 n3 - 8592 A- 23 B-20
113-2279 A - 24 B-6 n3- 5436 A- 24 B-13 n3- 8593 A- 24 B-20 n3 - 2280 A- 25 B-6 n3-5437 A- 25 B-13 n3 - 8594 A- 25 B-20 n3- 2281 A - 26 B-6 Π3-5438 A- 26 B-13 n3-8595 A- 26 B-20 n3 - 2282 A- 27 B-6 n3-5439 A- 27 B-13 n3- 8596 A- 27 B-20 n3-2283 A- 28 B-6 n3-5440 A- 28 B-13 Π3-8597 A- 28 B-20 n3-2284 A- 29 B-6 n3-5441 A- 29 B-13 n3-8598 A- 29 B-20 n3-2285 A - 30 B-6 n3-5442 A-30 B-13 n3-8599 A-30 B-20 n3 - 2286 A- 31 B-6 n3 - 5443 A- 31 B-13 n3-8600 A- 31 B-20 n3 - 2287 A- 32 B-6 n3-5444 A- 32 B-13 n3-8601 A- 32 B-20 n3-2288 A- 33 B-6 Π3-5445 A- 33 B-13 n3- 8602 A- 33 B-20 n3- 2289 A- 34 B-6 Π3-5446 A- 34 B-13 n3-8603 A- 34 B-20 n3 - 2290 A- 35 B-6 n3-5447 A- 35 B-13 n3- 8604 A - 35 B-20 n3- 2291 A- 36 B-6 Π3-5448 A- 36 B-13 n3-8605 A- 36 B-20 n3 - 2292 A- 37 B-6 n3- 5449 A- 37 B-13 n3- 8606 A- 37 B-20 n3 - 2293 A- 38 B-6 n3-5450 A- 38 B-13 n3- 8607 A - 38 B-20 n3 - 2294 A- 39 B-6 n3-5451 A- 39 B-13 n3-8608 A- 39 B-20 n3 - 2295 A - 40 B-6 n3- 5452 A— 40 B-13 n3- 8609 A- 40 B-20 n3 - 2296 A- 41 B-6 n3-5453 A- 41 B-13 n3- 8610 A - 41 B-20 n3 - 2297 A - 42 B-6 n3- 5454 A-42 B-13 n3- 8611 A-42 B-20 n3 - 2298 A- 43 B-6 n3-5455 A- 43 B-13 n3- 8612 A- 43 B-20 n3 - 2299 A-44 B-6 n3-5456 A-44 B-13 n3-8613 A-44 B-20 n3 - 2300 A- 45 B-6 Π3-5457 A- 45 B-13 n3-8614 A- 45 B-20 n3-2301 A- 46 B-6 n3-5458 A- 46 B-13 n3-8615 A— 46 B-20 n3-2302 A- 47 B-6 n3-5459 A- 47 B-13 n3 - 8616 A- 47 B-20 n3 - 2303 A- 48 B-6 n3- 5460 A- 48 B-13 n3-8617 A- 48 B-20 n3 - 2304 A-49 B-6 n3-5461 A-49 B-13 n3-8618 A-49 B-20 n3 - 2305 A - 50 B-6 n3 - 5462 A- 50 B-13 n3-8619 A- 50 B-20 n3 - 2306 A - 51 B-6 Π3-5463 A- 51 B-13 n3- 8620 A- 51 B-20 n3 - 2307 A-52 B-6 。3-5464 A-52 B-13 n3-8621 A-52 B-20 n3-2308 A- 53 B-6 n3- 5465 A - 53 B - 13 n3-8622 A- 53 B - 20 n3 - 2309 A - 54 B-6 n3-5466 A - 54 B - 13 n3-8623 A- 54 B-20 n3 - 2310 A- 55 B-6 n3-5467 A- 55 B-13 n3 - 8624 A - 55 B-20 n3-2311 A - 56 B-6 n3-5468 A- 56 B-13 n3 - 8625 A- 56 B-20 n3-2312 A- 57 B-6 n3-5469 A- 57 B-13 n3-8626 A - 57 B-20 n3- 2313 A - 58 B-6 n3-5470 A- 58 B-13 n3-8627 A- 58 B-20 n3-2314 A - 59 B-6 n3-5471 A-59 B-13 n3-8628 A-59 B-20 n3 - 2315 A- 60 B-6 n3-5472 A - 60 B-13 n3-8629 A- 60 B-20 n3- 2316 A - 61 B-6 n3-5473 A- 61 B-13 n3-8630 A - 61 B-20 n3-2317 A - 62 B-6 n3-5474 A- 62 B-13 n3-8631 A- 62 B-20 n3- 2318 A - 63 B-6 n3-5475 A- 63 B-13 n3-8632 A - 63 B-20 n3-2319 A- 64 B-6 n3-5476 A-64 B-13 n3- 8633 A-64 B-20 n3-2320 A - 65 B-6 n3-5477 A - 65 B-13 n3- 8634 A- 65 B-20 n3-2321 A- 66 B-6 n3-5478 A- 66 B-13 n3-8635 A - 66 B-20
。3-2322 A-67 B-6 n3-5479 A-67 B-13 n3 - 8636 A-67 B-20 n3-2323 A- 68 B-6 n3-5480 A- 68 B-13 n3-8637 A - 68 B-20 n3-2324 A- 69 B-6 n3-5481 A - 69 B-13 n3- 8638 A - 69 B-20 n3-2325 A- 70 B-6 n3-5482 A- 70 B-13 n3- 8639 A- 70 B-20 n3-2326 A- 71 B-6 n3- 5483 A- 71 B-13 n3-8640 A- 71 B-20 n3-2327 A - 72 B-6 n3-5484 A - 72 B-13 n3-8641 A- 72 B-20 n3- 2328 A- 73 B-6 n3 - 5485 A- 73 B-13 n3-8642 A- 73 B-20 n3 - 2329 A- 74 B-6 n3-5486 A-74 B-13 n3-8643 A-74 B-20
Π3-2330 A - 75 B-6 n3-5487 A- 75 B-13 n3-8644 A- 75 B-20 n3-2331 A- 76 B-6 n3-5488 A- 76 B-13 n3-8645 A- 76 B-20 n3-2332 A- 77 B-6 。3-5489 A - 77 B-13 n3-8646 A- 77 B-20 n3-2333 A- 78 B-6 n3-5490 A - 78 B-13 n3-8647 A-78 B-20
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Π3-2338 A- 83 B-6 n3-5495 A - 83 B-13 n3-8652 A- 83 B-20 n3-2339 A- 84 B-6 n3-5496 A-84 B-13 Π3-8653 A-84 B-20 n3-2340 A- 85 B-6 n3-5497 A- 85 B-13 n3-8654 A - 85 B-20 n3 - 2341 A- 86 B-6 n3-5498 A- 86 B-13 n3-8655 A - 86 B-20 n3-2342 A-87 B-6 Π3-5499 A - 87 B-13 n3- 8656 A- 87 B-20 n3-2343 A- 88 B - 6 n3- 5500 A- 88 B-13 n3-8657 A-88 B-20 n3-2344 A- 89 B-6 n3- 5501 A- 89 B - 13 n3- 8658 A- 89 B-20
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Π3-2365 A- 110 B-6 n3-5522 A- 110 B-13 n3-8679 A- 110 B-20
Π3-2366 A-l l l B-6 n3 - 5523 A-l l l B-13 n3-8680 A-l l l B-20 η3-2367 A - 112 B-6 n3-5524 A- 112 B-13 n3- 8681 A- 112 B-20 η3- 2368 A- 113 B-6 n3-5525 A - 113 B-13 n3-8682 A - 113 B-20 η3-2369 A-114 B-6 n3-5526 A-114 B-13 n3 - 8683 A-114 B-20 η3 - 2370 A- 115 B-6 n3-5527 A - 115 B-13 n3-8684 A- 115 B-20 η3 - 2371 A- 116 B-6 n3- 5528 A- 116 B-13 n3-8685 A- 116 B-20 η3-2372 A- 117 B-6 n3- 5529 A-117 B-13 n3- 8686 A-117 B-20 η3-2373 A- 118 B-6 n3- 5530 A- 118 B-13 n3 - 8687 A- 118 B-20 η3-2374 A- 119 B-6 n3-5531 A - 119 B-13 n3-8688 A- 119 B-20 η3 - 2375 A- 120 B-6 n3-5532 A - 120 B-13 n3- 8689 A - 120 B-20 η3-2376 A- 121 B-6 n3 - 5533 A- 121 B-13 n3- 8690 A- 121 B-20 η3 - 2377 A- 122 B-6 n3 - 5534 A - 122 B-13 n3-8691 A- 122 B-20 n3- 2378 A- 123 B - 6 n3-5535 A- 123 B - 13 n3-8692 A-123 B - 20 n3 - 2379 A- 124 B - 6 n3-5536 A- 124 B-13 n3-8693 A-124 B-20 n3 - 2380 A- 125 B - 6 n3 - 5537 A- 125 B-13 n3 - 8694 A- 125 B-20 n3-2381 A- 126 B - 6 n3- 5538 A- 126 B-13 n3-8695 A-126 B-20 n3-2382 A- 127 B-6 n3- 5539 A - 127 B-13 n3 - 8696 A- 127 B-20 n3-2383 A- 128 B-6 n3-5540 A- 128 B-13 n3-8697 A- 128 B-20 n3-2384 A- 129 B-6 n3 - 5541 A - 129 B-13 n3-8698 A- 129 B-20 n3-2385 A- 130 B-6 n3-5542 A- 130 B-13 n3-8699 A- 130 B-20 n3-2386 A- 131 B-6 n3-5543 A - 131 B-13 n3-8700 A - 131 B-20 n3-2387 A - 132 B-6 n3-5544 A- 132 B-13 n3-8701 A- 132 B-20 n3 - 2388 A- 133 B-6 n3 - 5545 A -: 133 B-13 n3-8702 A- 133 B-20 n3-2389 A- 134 B-6 n3-5546 A - 134 B-13 Π3-8703 A- 134 B-20 n3- 2390 A - 135 B-6 n3- 5547 A- 135 B-13 113-8704 A- 135 B-20 n3- 2391 A-136 B-6 n3 - 5548 A- 136 B-13 n3-8705 A-136 B-20 n3- 2392 A- 137 B-6 n3-5549 A- 137 B-13 Π3-8706 A-137 B-20 n3- 2393 A- 138 B-6 n3- 5550 A - 138 B-13 n3-8707 A- 138 B-20 n3-2394 A- 139 B-6 n3-5551 A- 139 B-13 n3-8708 A- 139 B-20 n3-2395 A- 140 B-6 n3 - 5552 A - 140 B-13 n3-8709 A-140 B-20 n3-2396 A- 141 B-6 n3-5553 A- 141 B-13 n3 - 8710 A-141 B-20 n3-2397 A- 142 B-6 n3-5554 A- 142 B-13 n3-8711 A-142 B-20 n3-2398 A- 143 B-6 n3-5555 A- 143 B-13 n3-8712 A-143 B-20 n3- 2399 A- 144 B-6 n3-5556 A- 144 B-13 n3-8713 A-144 B-20 n3-2400 A- 145 B-6 n3-5557 A- 145 B-13 n.3-8714 A- 145 B-20 n3-2401 A- 146 B-6 n3-5558 A - 146 B-13 n3-8715 A- 146 B-20 n3-2402 A-147 B-6 n3-5559 A-147 B-13 n3- 8716 A-147 B-20 n3-2403 A- 148 B-6 n3-5560 A - 148 B-13 n3-8717 A- 148 B-20 n3-2404 A- 149 B-6 n3-5561 A- 149 B-13 n3-8718 A- 149 B-20 n3-2405 A- 150 B-6 n3-5562 A- 150 B-13 n3-8719 A- 150 B-20 n3-2406 A- 151 B-6 n3-5563 A- 151 B-13 n3-8720 A- 151 B-20 n3 - 2407 A- 152 B-6 n3 - 5564 A- 152 B-13 n3- 8721 A- 152 B-20 n3- 2棚 A- 153 B-6 n3-5565 A- 153 B-13 n3-8722 A- 153 B-20 n3- 2409 A - 154 B-6 n3-5566 A- 154 B 13 n3- 8723 A- 154 B-20 n3-2410 A- 155 B-6 n3 - 5567 A - 155 B-13 n3-8724 A- 155 B-20 n3-2 11 A- 156 B-6 n3-5568 A- 156 B-13 n3 - 8725 A - 156 B-20 n3-2 12 A- 157 B-6 n3-5569 A- 157 B-13 n3-8726 A- 157 B-20 n3- 2413 A- 158 B-6 n3 - 5570 A- 158 B - 13 n3-8727 A- 158 B-20 n3-2414 A - 159 B-6 n3-5571 A - 159 B-13 n3-8728 A- 159 B-20 n3-2415 A- 160 B-6 Π3-5572 A- 160 B-13 n3-8729 A - 160 B-20 n3 - 2416 A- 161 B-6 n3 - 5573 A- 161 B-13 n3- 8730 A-161 B-20 n3-2417 A- 162 B-6 n3-5574 A- 162 B-13 n3- 8731 A- 162 B-20 n3-2418 A- 163 B-6 n3 - 5575 A- 163 B-13 n3-S732 A- 163 B-20 n3-2419 A- 164 B-6 n3 - 5576 A- 164 B-13 n3- 8733 A- 164 B-20 n3-2420 A- 165 B-6 n3-5577 A- 165 B-13 n3-8734 A- 165 B-20 n3-2421 A - 166 B-6 n3-5578 A-166 B-13 n3-8735 A-166 B-20 n3-2422 A- 167 B-6 n3-5579 A- 167 B-13 n3 - 8736 A- 167 B-20 n3- 2423 A- 168 B-6 n3 - 5580 A- 168 B-13 n3 - 8737 A- 168 B-20 n3-2424 A- 169 B-6 n3-5581 A - 169 B-13 n3-8738 A- 169 B-20 n3 - 2425 A- 170 B-6 n3-5582 A- 170 B-13 n3-8739 A- 170 B-20 n3-2426 A- 171 B-6 n3-5583 A- 171 B-13 Π3-8740 A-171 B-20 n3-2427 A- 172 B-6 n3-5584 A- 172 B-13 n3-8741 A- 172 B-20
Π3-2428 A- 173 B-6 n3-5585 A- 173 B-13 n3-8742 A - 173 B-20 n3-2429 A- 174 B-6 n3 - 5586 A- 174 B-13 n3-8743 A 174 B-20 n3-2430 A- 175 B-6 n3-5587 A-175 B-13 n3-8744 A-175 B-20 n3-2431 A- 176 B-6 n3-5588 A- 176 B-13 Π3-8745 A- 176 B-20 n3-2432 A - 177 B-6 Π3-5589 A - 177 B-13 n3-8746 A - 177 B-20 n3-2433 A- 178 B-6 n3- 5590 A- 178 B-13 n3-8747 A- 178 B-20
113-2434 A- 179 B-6 n3-5591 A- 179 B-13 n3 - 8748 A- 179 B-20 n3 - 2435 A- 180 B-6 n3-5592 A- 180 B-13 n3 - 8749 A - 180 B-20 n3-2436 A- 181 B-6 n3- 5593 A- 181 B-13 n3-8750 A - 181 B-20 n3-2437 A- 182 B-6 n3-5594 A- 182 B-13 n3-8751 A - 182 B-20 n3-2438 A- 183 B-6 Π3-5595 A- 183 B-13 n3-8752 A- 183 B-20 n3- 2439 A - 184 B-6 Π3-5596 A - 184 B-13 n3- 8753 A- 184 B-20 n3-2440 A- 185 B-6 n3 - 5597 B-13 n3-8754 A- 185 B-20 n3-2441 A - 186 B-6 n3- 5598 A- 186 B-13 n3 - 8755 A- 186 B-20 n3 - 2442 A - 187 B-6 n3-5599 A- 187 B-13 n3 - 8756 A- 187 B-20 n3 - 2443 A 188 B-6 n3 - 5600 A - 188 B-13 n3-8757 A- 188 B-20 n3 - 2444 A - 189 B-6 Π3-5601 A- 189 B-13 n3-8758 A- 189 B-20 n3-2445 A - 190 B-6 n3-5602 A- 190 B-13 n3-8759 A - 190 B-20 n3 - 2446 A - 191 B-6 n3-5603 A-191 B-13 n3-8760 A-191 B-20 n3-2447 A- 192 B-6 n3-5604 A- 192 B-13 n3-8761 A- 192 B-20 n3-2448 A- 193 B-6 n3-5605 A - 193 B- 13 n3-8762 A- 193 B - 20 n3- 2449 A- 194 B-6 n3-5606 A- 194 B-13 n3-8763 A - 194 B - 20
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Π3-2460 A - 205 B-6 n3-5617 A- 205 B-13 n3- 8774 A - 205 B-20 n3-2461 A- 206 B-6 n3 - 5618 A-206 B-13 n3-8775 A-206 B-20 n3 2462 A - 207 B-6 n3-5619 A- 207 B-13 n3- 8776 A - 207 B-20 n3-2463 A- 208 B-6 n3-5620 A- 208 B-13 113-8777 A- 208 B-20 n3-2464 A- 209 B-6 n3-5621 A- 209 B-13 n3 - 8778 A-209 B-20 n3-2465 A- 210 B-6 n3-5622 A- 210 B-13 n3-8779 A-210 B-20 n3-2466 A- 211 B-6 n3 - 5623 A- 211 B-13 n3-8780 A - 211 B-20 n3-2467 A- 212 B-6 n3-5624 A- 212 B-13 n3 - 8781 A - 212 B-20 n3 - 2468 A- 213 B-6 n3- 5625 A - 213 B-13 n3-8782 A-213 B-20 n3-2469 A- 214 B-6 n3-5626 A- 214 B-13 n3-8783 A- 214 B-20 n3-2470 A - 215 B-6 n3-5627 A- 215 B-13 n3 - 8784 A- 215 B-20
Π3-2471 A- 216 B-6 n3 - 5628 A- 216 B-13 n3-8785 A - 216 B-20 n3 - 2472 A- 217 B-6 n3-5629 A- 217 B-13 n3 - 8786 A- 217 B-20 n3-2473 A- 218 B-6 n3-5630 A - 218 B-13 n3-8787 A - 218 B-20 n3 - 2474 A- 219 B-6 n3- 5631 A- 219 B-13 n3-8788 A- 219 B-20 n3- 2475 A- 220 B-6 n3- 5632 A - 220 B-13 n3-8789 A- 220 B-20 n3-2476 A- 221 B-6 n3 - 5633 A - 221 B-13 n3-8790 A- 221 B-20 n3-2477 A- 222 B-6 n3- 5634 A - 222 B-13 n3-8791 A- 222 B-20 n3 - 2478 A- 223 B-6 n3 - 5635 A - 223 B-13 n3 - 8792 A- 223 B-20 η3-2479 A - 224 B-6 n3- 5636 A- 224 B-13 n3-8793 A - 224 B-20 η3 - 2480 A- 225 B-6 n3- 5637 A- 225 B-13 n3 - 8794 A- 225 B-20 η3-2481 A- 226 B-6 n3-5638 A- 226 B-13 n3 - 8795 A- 226 B-20 η3-2482 A- 227 B-6 n3- 5639 A - 227 B-13 n3-8796 A- 227 B-20 n3- 2483 A-228 B-6 n3- 5640 A-228 B-13 n3-8797 A-228 B-20 n3-2484 A- 229 B-6 n3- 5641 A- 229 B 13 n3-8798 A- 229 B-20 n3-2485 A- 230 B-6 n3 - 5642 A - 230 B-13 n3-8799 A- 230 B-20 n3-2486 A - 231 B-6 n3-5643 A- 231 B-13 n3-8800 A - 231 B-20 n3-2487 A- 232 B-6 n3- 5644 A- 232 B-13 Π3-8801 A-232 B-20 n3-2488 A- 233 B-6 n3-5645 A-233 B-13 n3- 8802 A-233 B-20 n3-2489 A- 234 B-6 n3-5646 A- 234 B-13 n3-8803 A-234 B-20 n3-2490 A - 235 B-6 n3-5647 A - 235 B-13 Π3-8804 A - 235 B-20 n3- 2491 A - 236 B-6 n3-5648 A-236 B-13 n3-8805 A-236 B-20 n3- 2492 A- 237 B-6 n3-5649 A-237 B-13 n3-8806 A-237 B-20 n3-2493 A- 238 B-6 n3- 5650 A- 238 B-13 Π3-8807 A-238 B-20 n3-2494 A- 239 B-6 n3-5651 A- 239 B-13 n3 - 8808 A- 239 B-20 n3- 2495 A- 240 B-6 n3-5652 A-240 B-13 Π3-8809 A-240 B-20 n3-2496 A- 241 B-6 n3-5653 A- 241 B-13 n3-8810 A- 241 B-20 n3-2497 A - 242 B-6 n3-5654 A - 242 B-13 n3- 8811 A - 242 B 20 n3-2498 A- 243 B-6 n3-5655 A- 243 B-13 Π3-8812 A- 243 B-20 n3-2499 A- 244 B-6 n3- 5656 A- 244 B-13 n3-8813 A-244 B-20 n3 - 2500 A- 245 B-6 n3-5657 A-245 B-13 n3-8814 A-245 B-20 n3-2501 A- 246 B-6 n3-5658 A- 246 B-13 n3- 8815 A- 246 B-20 n3 - 2502 A- 247 B-6 n3 - 5659 A - 247 B-13 n3 - 8816 A-247 B-20 n3-2503 A- 248 B-6 n3- 5660 A-248 B-13 n3- 8817 A-248 B-20 n3-2504 A- 249 B-6 n3- 5661 A-249 B-13 Π3-8818 A-249 B-20 n3 - 2505 A- 250 B-6 n3 - 5662 A- 250 B-13 n3-8819 A-250 B-20 n3- 2506 A - 251 B-6 n3- 5663 A- 251 B-13 Π3-8820 A- 251 B-20 n3-2507 A- 252 B-6 n3-5664 A - 252 B-13 Π3-8821 A- 252 B-20 n3-2508 A- 253 B-6 n3- 5665 A-253 B-13 n3-8822 A-253 B-20 n3-2509 A-254 B-6 n3-5666 A-254 B-13 n3-8823 A-254 B-20 n3-2510 A- 255 B-6 n3 - 5667 A- 255 B-13 n3-8824 A- 255 B-20 n3- 2511 A- 256 B-6 n3 - 5668 A-256 B-13 n3-8825 A-256 B-20 n3-2512 A- 257 B-6 n3 5669 A-2S7 B-13 Π3-8826 A- 257 B-20 n3-2513 A- 258 B-6 n3-5670 A- 258 B-13 n3-8827 A- 258 B-20 n3- 2514 A- 259 B-6 n3-5671 A- 259 B-13 n3-8828 A- 259 B-20 n3-2515 A- 260 B-6 n3-5672 A- 260 B-13 n3-8829 A - 260 B-20 n3-2516 A- 261 B-6 n3-5673 A- 261 B-13 n3-8830 A 261 B-20 n3-2517 A - 262 B-6 n3 - 5674 A - 262 B-13 n3-8831 A - 262 B-20 n3 - 2518 A- 263 B-6 n3-5675 A - 263 B-13 n3-8832 A- 263 B - 20
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Π3-2608 A - 353 B-6 。3-5765 A- 353 B-13 n3-8922 A- 353 B-20 n3-2609 A - 354 B-6 n3- 5766 A- 354 B-13 n3-8923 A- 354 B-20 n3-2610 A- 355 B-6 n3-5767 A- 355 B-13 n3-8924 A- 355 B-20 n3-2611 A-356 B-6 n3-5768 A-356 B-13 n3-8925 A-356 B-20 n3-2612 A - 357 B-6 n3-5769 A - 357 B-13 n3-8926 A- 357 B-20 n3- 2613 A - 358 B-6 n3-5770 A- 358 B-13 n3-8927 A- 358 B-20 n3-2614 A- 359 B-6 n3-5771 A-359 B-13 n3-8928 A-359 B-20 n3-2615 A- 360 B-6 n3-5772 A- 360 B-13 n3-8929 A- 360 B-20 n3-2616 A- 361 B-6 n3-5773 A- 361 B-13 n3 - 8930 A - 361 B-20 n3-2617 A- 362 B-6 n3-5774 A - 362 B-13 n3 8931 A - 362 B-20
113-2618 A- 363 B-6 n3- 5775 A- 363 B-13 n3- 8932 A- 363 B-20 n3-2619 A- 364 B-6 n3-5776 A- 364 B-13 n3-8933 A - 364 B-20 n3-2620 A- 365 B-6 Π3-5777 A- 365 B-13 n3- 8934 A - 365 B-20 n3 - 2621 A-366 B-6 Q3-5778 A- 366 B-13 n3-8935 A- 366 B-20
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。3-2647 A - 392 B-6 n3-5804 A- 392 B-13 n3 - 8961 A- 392 B-20 n3-2648 A- 393 B-6 n3- 5805 A- 393 B-13 n3-8962 A- 393 B-20 n3- 2649 A-394 B-6 n3 - 5806 A-394 B-13 n3- 8963 A-394 B-20 n3-2650 A - 395 B-6 n3-5807 A- 395 B-13 Π3-8964 A - 395 B-20 n3 - 2651 A- 396 B-6 n3- 5808 A- 396 B-13 113-8965 A- 396 B-20 n3-2652 A- 397 B-6 n3- 5809 A- 397 B-13 n3-8966 A- 397 B-20 n3- 2653 A-398 B-6 n3-5810 A-398 B-13 n3-8967 A-398 B-20
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Π3-2723 A- 17 B-7 n3 - 5880 A- 17 B-14 n3 - 9037 A- 17 B-21 n3-2724 A- 18 B-7 n3-5881 A- 18 B-14 n3- 9038 A- 18 B-21
Π3-2725 A- 19 B-7 n3-5882 A - 19 B-14 Π3-9039 A- 19 B-21 n3-2726 A- 20 B-7 n3-5883 A- 20 B-14 n3 - 9040 A- 20 B-21 n3-2727 A-21 B-7 n3 - 5884 A-21 B-14 n3-9041 A-21 B-21 n3-2728 A- 22 B-7 n3- 5885 A-22 B-14 n3-9042 A-22 B-21 n3 - 2729 A- 23 B-7 n3-5886 A- 23 B-14 n3-9043 A- 23 B-21 n3- 2730 A- 24 B-7 n3-5887 A- 24 B-14 n3-9044 A- 24 B-21 n3- 2731 A - 25 B-7 n3 - 5888 A- 25 B-14 n3— 9045 A - 25 B-21
113-2732 A- 26 B-7 n3- 5889 A- 26 B-14 Π3-9046 A - 26 B-21
Π3-2733 A- 27 B-7 n3-5890 A - 27 B-14 n3-9047 A-27 B-21 n3- 2734 A- 28 B-7 n3-5891 A - 28 B-14 n3-9048 A- 28 B-21 n3-2735 A- 29 B-7 n3-5892 A- 29 B-14 n3- 9049 A - 29 B-21 n3-2736 A - 30 B-7 n3 - 5893 A - 30 B-14 n3- 9050 A- 30 B-21
Π3-2737 A-31 B-7 n3 - 5894 A-31 B-14 n3-9051 A-31 B-21 n3 - 2738 A - 32 B-7 n3- 5895 A- 32 B-14 Π3-9052 A- 32 B-21 n3-2739 A - 33 B-7 n3 - 5896 A- 33 B-14 Π3-9053 A- 33 B-21 n3 - 2740 A- 34 B-7 n3-5897 A- 34 B-14 n3-9054 A - 34 B-21 n3-2741 A- 35 B-7 n3-5898 A- 35 B-14 n3- 9055 A- 35 B-21 n3-2742 A-36 B-7 n3-5899 A-36 B-14 n3-9056 A - 36 B-21 n3-2743 A- 37 B-7 n3 - 5900 A - 37 B-14 Π3-9057 A- 37 B-21 n3 - 2744 A- 38 B-7 n3-5901 A - 38 B-14 n3-9058 A- 38 B-21 n3-2745 A- 39 B-7 n3-5902 A- 39 B-14 n3-9059 A - 39 B-21 n3-2746 A- 40 B-7 n3 - 5903 A— 40 B-14 n3 - 9060 A- 40 B-21 n3-2747 A - 41 B-7 n3 - 5904 A- 41 B-14 n3- 9061 A-41 B-21 n3-2748 A- 42 B-7 n3-5905 A-42 B-14 n3- 9062 A-42 B-21 n3-2749 A- 43 B-7 n3-5906 A- 43 B-14 n3-9063 A- 43 B-21 n3-2750 A - 44 B-7 n3-5907 A- 44 B-14 n3- 9064 A- 44 B-21 n3-2751 A- 45 B-7 n3-5908 A- 45 B-14 n3 - 9065 A- 45 B-21 n3-2752 A- 46 B-7 n3- 5909 A- 46 B-14 n3- 9066 A- 46 B-21 n3-2753 A- 47 B-7 n3-5910 A- 47 B-14 n3-9067 A- 47 B-21 n3- 2754 A-48 B-7 n3-5911 A-48 B-14 n3-9068 A-48 B-21 n3-2755 A- 49 B-7 n3- 5912 A— 49 B-14 n3 - 9069 A - 49 B-21 n3 - 2756 A- 50 B-7 n3- 5913 A- 50 B-14 n3- 9070 A-50 B-21 n3-2757 A- 51 B-7 n3-5914 A- 51 B-14 n3-9071 A- 51 B-21 n3-2758 A - 52 B-7 n3-5915 A - 52 B-14 n3 - 9072 A- 52 B-21 n3-2759 A- 53 B-7 n3-5916 A - 53 B-14 Π3-9073 A- 53 B-21 n3 - 2760 A 54 B-7 n3-5917 A- 54 B-14 n3-9074 A- 54 B-21 n3 - 2761 A- 55 B-7 n3 - 5918 A- 55 B-14 n3-9075 A- 55 B-21 n3 - 2762 A - 56 B-7 n3-5919 A - 56 B-14 n3-9076 A - 56 B-21 n3-2763 A- 57 B- 7 n3-5920 A- 57 B- 14 Π3-9077 A- 57 B-21 n3-2764 A- 58 B-7 n3 - 5921 A-58 B-14 n3- 9078 A - 58 B-21 n3- 2765 A 59 B-7 n3-5922 A - 59 B - 14 n3-9079 A- 59 B-21
Π3-2766 A- 60 B-7 n3-5923 A- 60 B-14 n3-9080 A- 60 B-21 n3-2767 A 61 B-7 n3 - 5924 A- 61 B-14 n3- 9081 A- 61 B-21 n3 - 2768 A- 62 B-7 n3-5925 A- 62 B-14 173-9082 A- 62 B-21 n3 - 2769 A- 63 B-7 n3-5926 A- 63 B-14 n3- 9083 A- 63 B-21 n3-2770 A- 64 B-7 n3-5927 A- 64 B-14 n3-9084 A- 64 B-21 n3 - 2771 A- 65 B-7 n3-5928 A- 65 B-14 n3- 9085 A- 65 B-21 n3-2772 A— 66 B-7 n3-5929 A— 66 B-14 n3- 9086 A- 66 B-21
Π3-2773 A- 67 B-7 n3-5930 A- 67 B-14 n3 - 9087 A - 67 B-21 n3-2774 A- 68 B-7 n3- 5931 A - 68 B-14 n3- 9088 A - 68 B-21 n3- 2775 A- 69 B-7 n3 - 5932 A- 69 B-14 n3 - 9089 A- 69 B-21 n3-2776 A - 70 B-7 n3-5933 A- 70 B-14 n3- 9090 A- 70 B-21 n3-2777 A-71 B-7 n3-5934 A-71 B-14 n3-9091 A- 71 B-21 n3-2778 A - 72 B-7 n3-5935 A - 72 B-14 n3-9092 A- 72 B-21 n3-2779 A - 73 B-7 n3-5936 A- 73 B-14 n3-9093 A- 73 B-21 n3-2780 A- 74 B-7 n3 - 5937 A- 74 B-14 Π3-9094 A- 74 B-21 n3-2781 A - 75 B-7 n3- 5938 A - 75 B-14 n3-9095 A- 75 B-21 n3- 2782 A- 76 B-7 n3-5939 A - 76 B-14 n3 9096 A- 76 B-21 n3-2783 A- 77 B-7 n3-5940 A- 77 B-14 n3-9097 A- 77 B-21 n3-2784 A- 78 B-7 n3-5941 A - 78 B-14 n3-9098 A- 78 B-21 n3-2785 A- 79 B-7 n3 - 5942 A-79 B-14 n3-9099 A - 79 B-21 n3-2786 A- 80 B-7 n3 - 5943 A- 80 B-14 n3- 9100 A- 80 B-21 n3-2787 A- 81 B-7 n3-5944 A- 81 B-14 n3- 9101 A- 81 B-21 n3-2788 A- 82 B-7 n3 - 5945 A- 82 B-14 n3- 9102 A-82 B-21 n3- 2789 A- 83 B-7 n3-5946 A - 83 B-14 n3-9103 A- 83 B-21 n3-2790 A- 84 B-7 n3-5947 A- 84 B-14 n3-9104 A- 84 B-21 n3 2791 A- 85 B-7 n3-5948 A- 85 B-14 n3-9105 A- 85 B-21 n3-2792 A-86 B-7 n3-5949 A-86 B-14 n3- 9106 A-86 B-21 n3-2793 A- 87 B-7 n3- 5950 A- 87 B-14 n3-9107 A- 87 B-21 n3-2794 A— 88 B-7 n3-5951 A- 88 B-14 n3-9108 A- 88 B-21 n3-2795 A- 89 B-7 n3-5952 A - 89 B-14 n3- 9109 A- 89 B-21 n3-2796 A— 90 B-7 n3- 5953 A- 90 B-14 n3- 9110 A- 90 B-21 n3-2797 A- 91 B-7 n3 - 5954 A - 91 B-14 n3- 9111 A- 91 B-21 n3 - 2798 A- 92 B- 7 n3-5955 A- 92 B - 14 n3-9112 A- 92 B - 21 n3- 2799 A- 93 B - 7 n3- 5956 A- 93 B-14 n3-9113 A-93 B-21 n3-2800 A - 94 B-7 Π3-5957 A - 94 B- 14 n3-9114 A - 94 B - 21 n3- 2801 A- 95 B 7 n3- 5958 A - 95 B-14 n3-9115 A- 95 B-21 n3-2802 A- 96 B-7 n3- 5959 A - 96 B-14 n3-9116 A- 96 B-21 n3 - 2803 A- 97 B-7 n3-5960 A-97 B-14 n3-9117 A - 97 B-21 n3-2804 A- 98 B-7 n3- 5961 A- 98 B-14 Π3-9118 A- 98 B-21 n3-2805 A- 99 B-7 n3- 5962 A - 99 B-14 n3-9119 A- 99 B-21 n3 - 2806 A- 100 B-7 n3- 5963 A- 100 B-14 Π3-9120 A- 100 B-21
。3-2807 A- 101 B-7 n3-5964 A- 101 B-14 Π3-9121 A- 101 B-21 n3 - 2808 A - 102 B-7 n3-5965 A 102 B-14 n3-9122 A - 102 B-21 n3 - 2809 A- 103 B-7 n3- 5966 A 103 B-14 n3- 9123 A- 103 B-21 n3-2810 A - 104 B-7 n3-5967 A - 104 B-14 n3-9124 A-104 B-21 n3-2811 A - 105 B-7 n3-5968 A- 105 B-14 n3-9125 A-105 B-21 n3-2812 A - 106 B-7 n3- 5969 A- 106 B-14 n3-9126 A- 106 B-21 n3 - 2813 A- 107 B-7 n3- 5970 A- 107 B-14 n3- 9127 A- 107 B-21 n3-2814 A - 108 B-7 n3-5971 A- 108 B-14 n3-9128 A- 108 B-21 n3-2815 A- 109 B-7 n3-5972 A- 109 B-14 n3-9129 A- 109 B-21 n3- 2816 A- 110 B-7 n3-5973 A- 110 B-14 n3-9130 A - 110 B-21 n3-2817 A - 111 B-7 n3 - 5974 A - 111 B-14 n3-9131 A- 111 B-21 n3 - 2818 A - 112 B-7 n3 - 5975 A- 112 B-14 n3-9132 A - 112 B-21 n3- 2819 A- 113 B-7 n3-5976 A- 113 B-14 n3 - 9133 A-113 B-21 n3- 2820 A- 114 B-7 n3- 5977 A- 114 B-14 n3-9134 A- 114 B-21 n3 - 2821 A- 115 B-7 n3-5978 A - 115 B-14 n3 - 9135 A - 115 B-21 n3-2822 A- 116 B-7 n3 - 5979 A- 116 B-14 n3-9136 A- 116 B-21 n3-2823 A- 117 B-7 n3-5980 A-117 B-14 n3- 9137 A-117 B-21 n3 2824 A - 118 B-7 n3- 5981 A- 118 B-14 n3- 9138 A- 118 B-21 n3-2825 A - 119 B-7 Π3-5982 A- 119 B-14 Π3-9139 A- 119 B-21 n3- 2826 A- 120 B-7 n3 - 5983 A- 120 B-14 n3-9140 A- 120 B-21 n3-2827 A- 121 B-7 n3-5984 A- 121 B-14 n3-9141 A - 121 B-21 n3- 2828 A- 122 B-7 n3-5985 A - 122 B-14 n3-9142 A- 122 B-21 n3- 2829 A-123 B-7 n3-5986 A- 123 B-14 n3- 9143 A- 123 B-21 n3-2830 A - 124 B-7 n3-5987 A- 124 B-14 n3-9144 A- 124 B-21 n3-2831 A- 125 B-7 n3-5988 A-125 B-14 n3 - 9145 A- 125 B-21 n3-2832 4-126 B-7 n3 - 5989 ¾-126 B-14 n3-9146 A- 126 B-21
Figure imgf000151_0001
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Π3-2891 A - 185 B-7 η3 - 6048 A- 185 B-14 n3- 9205 A- 185 B-21
Π3-2892 A- 186 B-7 η3 - 6049 A - 186 B-14 n3-9206 A- 186 B-21 n3 - 2893 A- 187 B-7 η3 - 6050 A- 187 B-14 n3-9207 A- 187 B-21 n3-2894 A- 188 B-7 η3- 6051 A- 188 B-14 n3-9208 A-188 B-21 n3-2895 A- 189 B-7 η3 - 6052 A- 189 B-14 n3-9209 A- 189 B-21 n3- 2896 A- 190 B-7 η3 - 6053 A- 190 B-14 n3- 9210 A- 190 B-21 n3-2897 A- 191 B-7 η3 - 6054 A- 191 B-14 n3- 9211 A- 191 B-21 n3-2898 A- 192 B-7 η3 - 6055 A- 192 B-14 n3-9212 A- 192 B-21 n3- 2899 A- 193 B-7 η3 - 6056 A- 193 B-14 n3 9213 A- 193 B-21 n3-2900 A- 194 B-7 η3 - 6057 A - 194 B-14 n3-9214 A- 194 B-21 n3 - 2901 A-195 B-7 η3 - 6058 A-195 B-14 n3-9215 A-195 B-21 n3 - 2902 B-7 η3 - 6059 A- 196 B-14 n3- 9216 A- 196 B-21 n3- 2903 A- 197 B-7 n3- 6060 A-197 B- 14 n3- 9217 A-197 B-21 n3-2904 A- 198 B-7 n3-6061 A- 198 B-14 n3 - 9218 A- 198 B-21 n3 - 2905 A- 199 B-7 n3- 6062 A- 199 B-14 n3-9219 A- 199 B-21 n3-2906 A - 200 B-7 n3- 6063 A- 200 B-14 n3-9220 A- 200 B-21 n3-2907 A-201 B-7 n3- 6064 A-201 B-14 n3 - 9221 A-201 B-21 n3-2908 A-202 B-7 Π3-6065 A-202 B-14 Π3-9222 A-202 B-21 n3-2909 A- 203 B-7 n3-6066 A- 203 B-14 n3-9223 A- 203 B-21 n3-2910 A- 204 B-7 n3 - 6067 A - 204 B-14 n3-9224 A- 204 B~21 n3- 2911 A - 205 B-7 n3-6068 A- 205 B-14 n3-9225 A- 205 B-21 n3-2912 A- 206 B-7 n3-6069 A-206 B-14 n3-9226 A-206 B-21 n3- 2913 A- 207 B-7 n3-6070 A- 207 B-14 n3-9227 A - 207 B-21 n3-2914 A- 208 B-7 n3-6071 A- 208 B-14 n3-9228 A-208 B-21 n3-2915 A-209 B-7 n3-6072 A-209 B-14 n3-9229 A-209 B-21 n3-2916 A - 210 B-7 n3-6073 A- 210 B-14 n3 - 9230 A- 210 B-21 n3-2917 A- 211 B-7 n3-6074 A- 211 B-14 n3-9231 A- 211 B-21 n3-2918 A- 212 B-7 n3-6075 A- 212 B-14 n3 - 9232 A - 212 B-21 n3- 2919 A - 213 B-7 n3- 6076 A- 213 B-14 n3-9233 A- 213 B-21 n3- 2920 A- 214 B-7 n3-6077 A- 214 B-14 n3-9234 A- 214 B-21 n3-2921 A-215 B-7 n3-6078 A-215 B-14 n3-9235 A-215 B-21 n3- 2922 A- 216 B-7 n3-6079 A - 216 B-14 n3-9236 A- 216 B-21 n3-2923 A- 217 B-7 n3-6080 A-217 B-14 n3-9237 A-217 B-21 n3-2924 A- 218 B-7 n3- 6081 A - 218 B-14 n3- 9238 A- 218 B-21 n3-2925 A- 219 B-7 n3 - 6082 A - 219 B-14 n3-9239 A- 219 B-21 n3-2926 A - 220 B-7 n3-6083 A - 220 B-14 n3 - 9240 A- 220 B-21 n3-2927 A-221 B-7 n3-6084 A 221 B-14 n3-9241 A-221 B-21 n3- 2928 A- 222 B-7 n3- 6085 A - 222 B-14 n3-9242 A - 222 B-21 n3-2929 A - 223 B-7 n3-6086 A- 223 B-14 n3-9243 A- 223 B-21 n3- 2930 A- 224 B-7 n3-6087 A- 224 B-14 n3-9244 A- 224 B-21 n3-2931 A- 225 B-7 n3-6088 A- 225 B-14 n3-9245 A- 225 B-21 n3-2932 A- 226 B-7 n3-6089 A- 226 B-14 n3-9246 A- 226 B-21 n3-2933 A- 227 B-7 n3- 6090 A- 227 B-14 n3-9247 A- 227 B-21 n3-2934 A- 228 B-7 n3— 6091 A- 228 B-14 n3-9248 A- 228 B- 21 n3-2935 A-229 B-7 n3-6092 A-229 B-14 n3-9249 A-229 B-21
Π3-2936 A - 230 B-7 n3 - 6093 A- 230 B-14 n3-9250 A-230 B-21 n3 - 2937 A- 231 B-7 n3- 6094 A - 231 B-14 n3-9251 A- 231 B-21 n3-2938 A- 232 B-7 n3-6095 A- 232 B-14 n3-9252 A- 232 B-21 n3-2939 A - 233 B-7 n3-6096 A- 233 B-14 n3- 9253 A- 233 B-21 n3-2940 A- 234 B-7 n.3-6097 A - 234 B-14 n3-9254 A - 234 B-21 n3-2941 A - 235 B-7 n.3-6098 A- 235 B-14 n3- 9255 A- 235 B-21 n3-2942 A- 236 B-7 n3-6099 A- 236 B-14 n3-9256 A-236 B-21 n3 - 2943 A- 237 B-7 n3-6100 A- 237 B-14 n3 - 9257 A- 237 B-21 n3-2944 A - 238 B-7 n3-6101 A- 238 B-14 n3 - 9258 A-238 B-21 n3-2945 A- 239 B-7 n3-6102 A- 239 B-14 n3-9259 A-239 B-21
Π3-2946 A- 240 B-7 n3-6103 A - 240 B-14 n3 - 9260 A- 240 B-21 n3-2947 A 241 B-7 n3-6104 A- 241 B-14 n3 - 9261 A- 241 B-21
Π3-2948 A- 242 B-7 n3-6105 A- 242 B-14 n3-9262 A - 242 B-21
Π3-2949 A- 243 B-7 n3-6106 A- 243 B-14 n3-9263 A-243 B-21 n3- 2950 A- 244 B-7 n3-6107 A- 244 B-14 n3-9264 A- 244 B-21 n3 - 2951 A- 245 B-7 n3-6108 A - 245 B-14 n3-9265 A- 245 B-21 n3 - 2952 A- 246 B-7 n3-6109 A - 246 B-14 n3- 9266 A- 246 B-21 n3-2953 A - 247 B-7 n3- 6110 A - 247 B-14 n3-9267 A- 247 B-21 n3-2954 A - 248 B-7 n3 - 6111 A- 248 B-14 n3 - 9268 A - 248 B-21 n3-2955 A- 249 B-7 n3- 6112 A - 249 B-14 n3-9269 A- 249 B-21 n3- 2956 A - 250 B-7 n3-6113 A - 250 B-14 n3- 9270 A - 250 B-21 n3-2957 A - 251 B-7 n3-6114 A-251 B-14 n3-9271 A-251 B-21 n3-2958 A - 252 B-7 n3-6115 A- 252 B-14 n3-9272 A- 252 B-21 n3 2959 A - 253 B-7 n3-6116 A- 253 B-14 n3-9273 A- 253 B-21 n3- 2960 A- 254 B-7 n3-6117 A- 254 B-14 n3-9274 A- 254 B-21 n3- 2961 A-255 B-7 n3-6118 A-255 B-14 n3-9275 A-255 B-21 n3 - 2962 A- 256 B-7 n3-6119 A - 256 B-14 n3-9276 A- 256 B-21 n3 - 2963 A- 257 B-7 n3-6120 A- 257 B-14 n3-9277 A- 257 B-21 n3 - 2964 A- 258 B-7 n3-6121 A - 258 B-14 n3-9278 A- 258 B-21 n3 - 2965 A- 259 B-7 n3- 6122 A- 259 B-14 n3-9279 A - 259 B-21 n3-2966 A- 260 B-7 n3-6123 A- 260 B-14 n3- 9280 A - 260 B-21 n3-2967 A - 261 B-7 n3-6124 A- 261 B-14 n3-9281 A - 261 B-21 n3-2968 A- 262 B-7 n3-6125 A- 262 B-14 n3-9282 A- 262 B-21 n3 - 2969 A - 263 B-7 n3-6126 A- 263 B-14 n3-9283 A- 263 B-21 n3 - 2970 A - 264 B-7 n3-6127 A - 264 B-14 n3-9284 A- 264 B-21 n3 - 2971 A - 265 B-7 n3 - 6128 A - 265 B-14 n3-9285 A - 265 B-21 n3-2972 A- 266 B-7 n3-6129 A- 266 B-14 n3-9286 A- 266 B-21 n3 - 2973 A - 267 B-7 n3 - 6130 Α-267 B - 14 n3- 9287 A- 267 B-21 n3-2974 A- 268 B-7 n3 - 6131 Α-268 B-14 n3-9288 A- 268 B-21 n3-2975 A- 269 B-7 n3 - 6132 Α-269 B-14 n3-9289 A- 269 B-21 n3-2976 A- 270 B-7 n3 - 6133 Α-270 B-14 n3-9290 A- 270 B-21 n3-2977 A- 271 B-7 n3 - 6134 Α-271 B-14 n3- 9291 A- 271 B-21
Π3-2978 A- 272 B-7 n3-6135 Α-272 B-14 n3- 9292 A- 272 B-21 n3- 2979 A- 273 B-7 n3 - 6136 Α-273 B-14 n3 - 9293 A- 273 B-21 n3- 2980 A- 274 B-7 n3-6137 Α-274 B-14 n3 - 9294 A- 274 B-21 n3 - 2981 A 275 B-7 n3-6138 Α-275 B-14 n3-9295 A- 275 B-21 n3 - 2982 A- 276 B-7 n3-6139 Α - 276 B-14 n3- 9296 A - 276 B-21 n3 - 2983 A- 277 B-7 n3-6140 Α - 277 B-14 n3 - 9297 A - 277 B-21 n3-2984 A- 278 B-7 n3 - 6141 A- 278 B-14 n3-9298 A- 278 B-21 n3 - 2985 A - 279 B-7 η3-6142 A - 279 B-14 n3-9299 A - 279 B-21 n3- 2986 A-280 B-7 η3- 6143 A-280 B-14 n3-9300 A-280 B-21 n3 - 2987 A- 281 B-7 η3-6144 A- 281 B-14 n3-9301 A- 281 B-21 n3-2988 A- 282 B-7 η3-6145 A- 282 B-14 n3 - 9302 A- 282 B-21 n3- 2989 A - 283 B-7 η3-6146 A - 283 B-14 n3 - 9303 A- 283 B-21 n3-2990 A- 284 B-7 η3-6147 A- 284 B-14 n3-9304 A- 284 B-21 n3-2991 A- 285 B-7 η3- 6148 A- 285 B-14 n3-9305 A- 285 B-21 n3- 2992 A - 286 B-7 η3-6149 A- 286 B-14 n3- 9306 A - 286 B-21 n3- 2993 A- 287 B-7 Π3-6150 A- 287 B-14 n3-9307 A- 287 B-21 n3 - 2994 A- 288 B-7 η3-6151 A- 288 B-14 n3-9308 A- 288 B-21 n3-2995 A- 289 B-7 η3-6152 A- 289 B-14 n3-9309 A - 289 B-21 n3- 2996 A- 290 B-7 η3 - 6153 A- 290 B-14 n3-9310 A- 290 B-21 n3-2997 A- 291 B-7 η3 - 6154 A - 291 B-14 n3- 9311 A - 291 B-21 n3-2998 A-292 B-7 η3-6155 A-292 B-14 n3-9312 A-292 B-21 n3-2999 A- 293 B-7 η3 - 6156 A - 293 B-14 113-9313 A 293 B-21 n3- 3000 A- 294 B-7 η3-6157 A- 294 B-14 n3-9314 A- 294 B-21 n3-3001 A- 295 B-7 η3-6158 A- 295 B-14 n3-9315 A- 295 B-21 n3-3002 A- 296 B-7 η3-6159 A- 296 B-14 n3-9316 A - 296 B-21 n3- 3003 A- 297 B-7 η3 - 6160 A 297 B-14 n3-9317 A - 297 B-21 n3-3004 A- 298 B-7 η3-6161 A- 298 B-14 n3- 9318 A- 298 B-21 n3-3005 A - 299 B-7 η3-6162 A- 299 B-14 n3- 9319 A - 299 B-21 n3- 3006 A- 300 B-7 η3-6163 A-300 B-14 n3-9320 A-300 B-21 n3 - 3007 A- 301 B-7 η3-6164 A - 301 B-14 n3-9321 A- 301 B-21 n3- 3008 A - 302 B-7 n3-6165 A- 302 B-14 n3- 9322 A- 302 B - 21 n3-3009 A- 303 B-7 n3- 6166 A - 303 B - 14 n3-9323 A- 303 B-21 n3- 3010 A- 304 B-7 n3-6167 A- 304 B-14 n3-9324 A- 304 B-21 n3- 3011 A- 305 B-7 n3- 6168 A- 305 B-14 n3 - 9325 A- 305 B-21 n3-3012 A- 306 B-7 n3 - 6169 A - 306 B-14 n3- 9326 A - 306 B-21 n3-3013 A - 307 B-7 n3-6170 A- 307 B-14 n3 - 9327 A - 307 B-21 n3-3014 A 308 B-7 Π3-6171 A- 308 B-14 n3- 9328 A- 308 B-21 n3-3015 A-309 B-7 n3-6172 A-309 B-14 n3- 9329 A-309 B-21 n3- 3016 A- 310 B-7 n3-6173 A- 310 B-14 n3 - 9330 A- 310 B-21
Π3-3017 A - 311 B-7 n3-6174 A- 311 B-14 n3 - 9331 A- 311 B-21 n3-3018 A- 312 B-7 n3-6175 A- 312 B-14 n3- 9332 A - 312 B-21
113-3019 A- 313 B-7 n3- 6176 A- 313 B-14 n3-9333 A - 313 B-21 n3 3020 A- 314 B-7 n3 - 6177 A-314 B-14 n3-9334 A-314 B-21 n3-3021 A- 315 B-7 n3-6178 A- 315 B-14 n3-9335 A- 315 B-21 n3 - 3022 A- 316 B-7 n3-6179 A - 316 B-14 n3- 9336 A- 316 B-21 n3-3023 A-317 B-7 n3-6180 A-317 B-14 n3 - 9337 A-317 B-21 n3-3024 A-318 B-7 n3-6181 A-318 B-14 n3 - 9338 A-318 B-21 n3-3025 A- 319 B-7 n3-6182 A- 319 B-14 n3-9339 A- 319 B-21 n3-3026 A-320 B-7 n3- 6183 A-320 B-14 113-9340 A-320 B-21 n3-3027 A- 321 B-7 n3- 6184 A- 321 B-14 n3 - 9341 A - 321 B-21 n3-3028 A- 322 B-7 n3- 6185 A- 322 B-14 n3-9342 A- 322 B-21 n3-3029 A-323 B-7 n3-6186 A-323 B-14 n3-9343 A-323 B-21 n3-3030 A-324 B-7 n3 6187 A-324 B-14 n3 - 9344 A-324 B-21 n3- 3031 A- 325 B-7 n3- 6188 A- 325 B-14 n3-9345 A- 325 B-21 n3 - 3032 A-326 B-7 n3- 6189 A-326 B-14 n3-9346 A-326 B-21 n3-3033 A- 327 B-7 n3 - 6190 A- 327 B-14 n3-9347 A- 327 B-21 n3-3034 A-328 B-7 n3- 6191 A-328 B-14 n3-9348 A-328 B-21 n3- 3035 A- 329 B-7 n3-6192 A- 329 B-14 n3-9349 A- 329 B-21 n3-3036 A- 330 B-7 n3- 6193 A- 330 B-14 n3-9350 A- 330 B-21 n3 - 3037 A- 331 B-7 n3-6194 A- 331 B-14 n3- 9351 A- 331 B-21 n3-3038 A-332 B-7 n3 - 6195 A-332 B-14 n3 9352 A-332 B-21 n3-3039 A- 333 B-7 n3- 6196 A- 333 B-14 n3-9353 A- 333 B-21 n3 - 3040 A - 334 B-7 n3-6197 A - 334 B-14 n3-9354 A 334 B-21 n3 - 3041 A - 335 B-7 n3-6198 A - 335 B-14 n3-9355 A- 335 B-21 n3-3042 A- 336 B-7 n3-6199 A- 336 B-14 n.3-9356 A- 336 B-21
Figure imgf000157_0001
n3-3078 A - 372 B-7 n3-6235 A - 372 B-14 n3-9392 A- 372 B-21 n3 - 3079 A-373 B-7 n3-6236 A-373 B-14 n3-9393 A-373 B-21
Π3-3080 A- 374 B-7 n3-6237 A- 374 B-14 n3-9394 A - 374 B-21 n3-3081 A- 375 B-7 n3-6238 A- 375 B-14 n3-9395 A- 375 B-21 n3 - 3082 A- 376 B-7 n3-6239 A- 376 B 14 n3- 9396 A - 376 B-21 n3-3083 A- 377 B-7 n3 - 6240 A-377 B-14 n3-9397 A-377 B-21 n3-3084 A- 378 B-7 n3-6241 A - 378 B-14 n3-9398 A- 378 B-21 n3 - 3085 A- 379 B-7 n3-6242 A- 379 B-14 n3- 9399 A- 379 B-21 n3-3086 A 380 B-7 n3-6243 A- 380 B-14 n3-9400 A- 380 B-21 n3- 3087 A- 381 B-7 n3- 6244 A- 381 B-14 n3-9401 A- 381 B-21
Π3-3088 A-382 B-7 Π3-6245 A-382 B-14 n3- 9402 A-382 B-21 n3-3089 A-383 B-7 Π3-6246 A-383 B-14 n3 - 9403 A-383 B-21 n3-3090 A- 384 B-7 n3-6247 A - 384 B-14 n3-9404 A- 384 B-21 n3-3091 A- 385 B-7 n3-6248 A - 385 B-14 n3- 9405 A - 385 B-21 n3-3092 A- 386 B-7 n3-6249 A-386 B-14 n3-9406 A-386 B-21 n3- 3093 A- 387 B-7 n3-6250 A - 387 B-14 n3-9407 A- 387 B-21 n3 - 3094 A- 388 B-7 n3-6251 A- 388 B-14 n3- 9408 A- 388 B-21 n3-3095 A - 389 B-7 n3-6252 A- 389 B-14 n3-9409 A- 389 B-21 n3- 3096 A- 390 B-7 n3-6253 A - 390 B-14 n3-9410 A- 390 B-21 n3 - 3097 A- 391 B-7 n3-6254 A- 391 B-14 n3-9411 A- 391 B-21 n3- 3098 A - 392 B-7 n3-6255 A - 392 B-14 n3-9412 A- 392 B-21 n3-3099 A- 393 B-7 n3-6256 A- 393 B-14 n3 - 9413 A- 393 B-21 n3- 3100 A- 394 B-7 n3-6257 A- 394 B-14 n3-9414 A- 394 B-21
113-3101 A - 395 B-7 n3 - 6258 A- 395 B-14 n3-9415 A- 395 B-21 n3-3102 A- 396 B-7 n3-6259 A- 396 B-14 n3-9416 A- 396 B-21 n3-3103 A- 397 B-7 n3 - 6260 A- 397 B-14 n3-9417 A- 397 B-21 n3-3104 A-398 B-7 n3- 6261 A-398 B-14 n3-9418 A-398 B-21 n3-3105 A-399 B-7 n3- 6262 A-399 B-14 n3-9419 A-399 B-21 n3 - 3106 A- 400 B-7 n3 - 6263 A- 400 B-14 n3-9420 A- 400 B-21 n3 - 3107 A- 401 B-7 n3-6264 A- 401 B-14 n3- 9421 A - 401 B-21 n3-3108 A- 402 B-7 n3-6265 A- 402 B-14 n3- 9422 A- 402 B-21 n3-3109 A- 403 B-7 n3 - 6266 A- 403 B-14 n3- 9423 A- 403 B-21 n3- 3110 A- 404 B-7 n3 - 6267 A- 404 B-14 n3 - 9424 A- 404 B-21 n3- 3111 A - 405 B-7 n3-6268 A- 405 B-14 n3 - 9425 A— 405 B-21 n3 - 3112 A- 406 B-7 n3 - 6269 A- 406 B-14 n3-9426 A— 406 B-21 n3-3113 A- 407 B - 7 n3 - 6270 A- 407 B-14 n3- 9427 A- 407 B-21 n3-3114 A- 408 B-7 n3-6271 A- 408 B-14 Π3-9428 A— 408 B-21 n3-3115 A- 409 B-7 n3-6272 A- 409 B-14 n3-9429 A- 409 B-21 n3-3116 A- 410 B-7 n3-6273 A- 410 B-14 n3-9430 A- 410 B-21 n3- 3117 A - 411 B-7 n3-6274 A - 411 B-14 n3-9431 A- 411 B-21 n3-3118 A- 412 B-7 n3-6275 A- 412 B-14 n3-9432 A- 412 B-21 n3-3119 A- 413 B-7 n3- 6276 A- 413 B-14 n3- 9433 A- 413 B-21 n3-3120 A - 414 B-7 n3-6277 A- 414 B-14 n3-9434 A- 414 B-21
113-3121 A - 415 B-7 n3-6278 A- 415 B-14 n3-9435 A- 415 B-21 n3 - 3122 A- 416 B-7 n3- 6279 A- 416 B-14 n3-9436 A- 416 B-21 n3- 3123 A- 417 B-7 n3-6280 A- 417 B-14 n3-9437 A- 417 B-21 n3-3124 A- 418 B-7 n3 - 6281 A- 418 B-14 n3-9438 A- 418 B-21 n3- 3125 A 419 B-7 n3-6282 A - 419 B-14 n3-9439 A- 419 B-21 n3-3126 A- 420 B-7 n3-6283 A- 420 B-14 n3-9440 A- 420 B-21 n3-3127 A - 421 B-7 n3-6284 A- 421 B-14 n3-9441 A- 421 B-21 n3-3128 A- 422 B-7 n3-6285 A- 422 B-14 n3-9442 A- 422 B-21 n3-3129 A- 423 B-7 n3- 6286 A- 423 B-14 n3-9443 A- 423 B-21
Π3-3130 A - 424 B-7 n3- 6287 A- 424 B-14 n3-9444 A- 424 B-21 n3- 3131 A- 425 B-7 n3 6288 A- 425 B-14 n3-9445 A- 425 B-21 n3-3132 A- 426 B-7 n3-6289 A- 426 B-14 n3-9446 A- 426 B-21 n3-3133 A- 427 B-7 n3 - 6290 A- 427 B-14 n3-9447 A- 427 B-21
113-3134 A- 428 B-7 n3-6291 A - 428 B-14 n3- 9448 A- 428 B-21 n3-3135 A - 429 B-7 n3-6292 A- 429 B-14 n3-9449 A- 429 B-21 n3- 3136 A- 430 B-7 n3-6293 A- 430 B-14 n3- 9450 A- 430 B-21 n3- 3137 A - 431 B-7 n3-6294 A - 431 B-14 n3-9451 A - 431 B-21 n3-3138 A - 432 B-7 n3-6295 A- 432 B-14 n3-9452 A- 432 B-21 n3-3139 A- 433 B-7 n3- 6296 A- 433 B-14 n3-9453 A- 433 B-21 n3-3140 A- 434 B-7 n3- 6297 A - 434 B-14 n3-9454 A- 434 B-21 n3-3141 A- 435 B-7 n3-6298 A- 435 B-14 n3-9455 A- 435 B-21 n3-3142 A- 436 B-7 n3- 6299 A- 436 B-14 n3 - 9456 A- 436 B-21 n3 3143 A- 437 B-7 n3-6300 A - 437 B-14 n3-9457 A- 437 B-21 n3-3144 A- 438 B-7 n3- 6301 A- 438 B-14 n3 - 9458 A- 438 B-21 n3-3145 A - 439 B-7 n3- 6302 A- 439 B-14 n3-9459 A-439 B-21 n3-3146 A 440 B-7 n3- 6303 A- 440 B-14 n3-9460 A- 440 B-21 n3-3147 A- 441 B-7 n3-6304 A- 441 B-14 n3-9461 A - 441 B-21 n3-3148 A - 442 B-7 n3 - 6305 A- 442 B-14 n3-9462 A- 442 B - 21 n3-3149 A- 443 B - 7 n3- 6306 A- 443 B-14 n3 - 9463 A- 443 B-21 n3- 3150 A - 444 B-7 n3-6307 A - 444 B-14 n3-9464 A - 444 B-21 n3-3151 A- 445 B-7 n3- 6308 A- 445 B-14 n3 - 9465 A- 445 B-21 n3- 3152 A - 446 B-7 n3-6309 A- 446 B-14 n3 - 9466 A- 446 B-21 n3-3153 A- 447 B-7 n3-6310 A-447 B-14 n3-9467 A-447 B-21 n3-3154 A- 448 B-7 n3- 6311 A- 448 B-14 n3- 9468 A- 448 B-21 n3- 3155 A- 449 B-7 n3-6312 A- 449 B-14 n3-9469 A- 449 B-21 n3-3156 A- 450 B-7 n3- 6313 A- 450 B-14 n3-9470 A- 450 B-21 n3-3157 A- 451 B-7 B3-6314 A- 451 B-14 n3-9471 A - 451 B-21
n=3 η=3 n=3 epn A B epn A B epn A B n3-9472 A- 452 B-l π3 - 10445 Α - 452 B-8 n3- 11418 A - 452 B-15 n3-9473 A- 453 B-l n3 - 10446 Α - 453 B-8 113-11419 A - 453 B - 15 n3 - 9474 A- 454 B-l η3 - 10447 A- 454 B-8 Π3-11420 A - 454 B-15 n3-9475 A- 455 B-l η3 - 10448 A - 455 B-8 n3 - 11421 A - 455 B-15 n3-9476 A- 456 B-l η3 - 10449 A— 456 B-8 n3- 11422 A- 456 B-15 n3-9477 A - 457 B-l η3 - 10450 A - 457 B-8 n3- 11423 A- 457 B-15 n3- 9478 A - 458 B-l η3 - 10451 A- 458 B-8 n3-11424 A - 458 B-15 n3-9479 A - 459 B-l η3- 10452 A - 459 B-8 n3- 11425 A- 459 B-15 n3- 9480 A- 460 B-l η3 - 10453 A - 460 B-8 n3- 11426 A- 460 B-15 n3 - 9481 A- 461 B-l η3 - 10454 A - 461 B-8 n3- 11427 A- 461 B-15 n3 - 9482 A - 462 B-l η3- 10455 A - 462 B-8 n3 - 11428 A - 462 B-15 n3-9483 A - 463 B-l η3 - 10456 A-463 B-8 n3 - 11429 A-463 B-15 n3-9484 A- 464 B-l η3 - 10457 A- 464 B-8 n3-11430 A- 464 B-15 n3-9485 A- 465 B-l η3 - 10458 A - 465 B-8 n3 - 11431 A - 465 B-15 n3 - 9486 A- 466 B-l η3-10459 A - 466 B-8 n3 - 11432 A-466 B-15 n3- 9487 A- 467 B-l η3 - 10460 A- 467 B-8 n3 - 11433 A - 467 B-15 n3-9488 A-468 B-l η3-10461 A-468 B-8 n3-11434 A-468 B-15 n3-9489 A- 469 B-l η3-10462 A- 469 B-8 n3 - 11435 A- 469 B-15 n3 - 9490 A- 470 B-l η3- 10463 A - 470 B-8 n3 - 11436 A - 470 B-15 n3- 9491 A- 471 B-l η3 - 10464 A- 471 B-8 n3- 11437 A- 471 B-15 n3 - 9492 A- 472 B-l η3- 10465 A - 472 B-8 n3-11438 A- 472 B-15 n3 - 9493 A- 473 B-l η3-10466 A- 473 B-8 n3-11439 A - 473 B-15 n3-9494 A - 474 B-l η3-10467 A- 474 B-8 n3- 11440 A- 474 B-15 n3-9495 A - 475 B-l η3- 10468 A-475 B-8 n3 - 11441 A-475 B-15 n3-9496 A- 476 B-l η3-10469 A- 476 B-8 n3-11442 A- 476 B-15 n3-9497 A- 477 B-l η3 - 10470 A- 477 B-8 n3 - 11443 A- 477 B-15 n3-9498 A - 478 B-l η3- 10471 A- 478 B-8 n3-11444 A - 478 B-15 n3 - 9499 A - 479 B-l η3-10472 A- 479 B-8 n3 - 11445 A - 479 B-15 n3-9500 A-480 B-l η3-10473 A-480 B-8 n3- 11446 A-480 B-15 n3- 9501 A - 481 B-l η3- 10474 A - 481 B-8 n3- 11447 A - 481 B-15 n3 - 9502 A - 482 B-l η3 - 10475 A - 482 B-8 n3- 11448 A- 482 B-15 n3 - 9503 A- 483 B-l η3- 10476 A- 483 B-8 n3- 11449 A- 483 B-15 n3- 9504 A- 484 B-l η3 - 10477 A - 484 B-8 n3- 11450 A- 484 B-15 n3-9505 A - 485 B-l η3-10478 A - 485 B-8 n3-11451 A - 485 B-15 n3-9506 A-486 B1 π3 - 10479 A-486 B-8 n3-11452 A-486 B-15 n3-9507 A- 487 B-l n3- 10480 A- 487 B-8 n3-11453 A- 487 B-l 5 n3-9508 A- 488 B-l n3 - 10481 A- 488 B-8 n3 - 11454 A - 488 B-15 n3-9509 A— 489 B-l n3-10482 A- 489 B-8 n3-11455 A - 489 B-15 n3-9510 A— 490 B-l ii3-10483 A- 490 B-8 n3 - 11456 A - 490 B-15 n3-9511 A- 491 B-l n3- 10484 A- 491 B-8 n3-11457 A - 491 B-15 n3-9512 A- 492 B-l n3 - 10485 A- 492 B-8 n3- 11458 A - 492 B-15 n3- 9513 A- 493 B-l n3- 10486 A— 493 B-8 n3-11459 A - 493 B-15 n3 - 9514 A- 494 B-l n3 10487 A- 494 B-8 n3- 11460 A- 494 B-15 n3-9515 A- 495 B-l n3-10488 A- 495 B-8 n3-11461 A-495 B-15 n3 - 9516 A— 496 B-l n3-10489 A - 496 B-8 n3- 11462 A- 496 B-15 n3 - 9517 A-497 B-l n3-10490 A-497 B-8 n3- 11463 A-497 B-15 n3- 9518 A- 498 B-l n3 - 10491 A - 498 B-8 n3 - 11464 A- 498 B-15 n3 - 9519 A - 499 B-l n3-10492 A - 499 B-8 n3-11465 A- 499 B-15 n3- 9520 A- 500 B-l n3 - 10493 A - 500 B-8 n3- 11466 A- 500 B-15 n3 - 9521 A- 501 B-l n3-10494 A- 501 B-8 n3 - 11467 A - 501 B-15 n3 - 9522 A - 502 B-l n3- 10495 A - 502 B-8 n3-11468 A- 502 B-15 n3 - 9523 A - 503 B-l n3 - 10496 A- 503 B-8 n3- 11469 A- 503 B-15 n3 - 9524 A - 504 B-l n3 - 10497 A - 504 B-8 n3- 11470 A - 504 B-15 n3- 9525 A - 505 B-l n3 - 10498 A- 505 B-8 n3-11471 A - 505 B-15 n3 - 9526 A - 506 B-l n3- 10499 A- 506 B-8 n3-11472 A- 506 B-15 n3- 9527 A - 507 B-l 113-10500 A- 507 B-8 n3- 11473 A-507 B-15 n3- 9528 A - 508 B-l n3- 10501 A - 508 B-8 n3 - 11474 A- 508 B-15 n3 - 9529 A - 509 B-l n3 - 10502 A - 509 B-8 n3 - 11475 A- 509 B-15 n3- 9530 A - 510 B-l n3- 10503 A- 510 B-8 n3-11476 A - 510 B-15 n3 - 9531 A- 511 B-l n3- 10504 A- 511 B-8 n3-11477 A- 511 B-15 n3-9532 A- 512 B-l n3- 10505 A- 512 B-8 n3 - 11478 A- 512 B-15 n3- 9533 A- 513 B-l n3 - 10506 A - 513 B-8 n3 - 11479 A- 513 B-15
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11283 A- 456 B-14 n3-12256 Α - 456 B-21 n3 - 10311 A- 457 B-7 n3 - 11284 A- 457 B-14 n3-12257 A- 457 B-21 n3- 10312 A - 458 B-7 n3-11285 A - 458 B-14 n3-12258 Α - 458 B-21 n3 - 10313 A - 459 B-7 n3-11286 Λ-459 B-14 n3-12259 A- 459 B-21 n3- 10314 A— 460 B-7 n3-11287 A - 460 B-14 n3 - 12260 A - 460 B-21 n3 - 10315 A - 461 B-7 n3 - 11288 Λ-461 B-14 n3 - 12261 A - 461 B-21 n3- 10316 A - 462 B-7 n3-11289 A - 462 B-14 n3-12262 A- 462 B-21 n3-10317 A- 463 B-7 n3- 11290 A- 463 B-14 n3 - 12263 A - 463 B-21 n3-10318 A— 464 B-7 Π3-Π291 A - 464 B-14 n3-12264 A— 464 B-21 n3-10319 A- 465 B-7 n3-11292 A-465 B-14 n3-12265 A-465 B-21 n3 - 10320 A— 466 B-7 n3- 11293 Λ-466 B-14 n3-12266 A- 466 B-21 n3- 10321 A - 467 B-7 n3-11294 Λ-467 B-14 n3-12267 A- 467 B-21 n3- 10322 A- 468 B-7 n3 - 11295 A - 468 B-14 n3-12268 A - 468 B-21 n3 - 10323 A- 469 B-7 n3 - 11296 A - 469 B-14 n3-12269 A— 469 B-21 n3 - 10324 A- 470 B-7 n3- 11297 A-470 B-H n3 - 12270 A-470 B-21 n3-10325 A-471 B-7 n3-11298 A-471 B-14 n3 - 12271 A-471 B-21 n3 - 10326 A- 472 B-7 n3- 11299 A- 472 B-14 n3-12272 A - 472 B-21 n3-10327 A - 473 B-7 n3- 11300 A-473 B-14 n3 - 12273 A-473 B-21 n3 - 10328 A-474 B-7 n3- 11301 A-474 B-14 n3 - 12274 A-474 B-21 n3 - 10329 A - 475 B-7 n3-11302 A - 475 B-H η3-12275 A - 475 B-21 η3 - 10330 A- 476 B-7 n3- 11303 A-476 B-14 η3-12276 A-476 B-21 η3- 10331 A-477 B-7 n3-11304 A-477 B-14 η3 - 12277 A-477 B-21 η3- 10332 A - 478 B-7 n3- 11305 Λ-478 B-14 Π3-12278 A - 478 B-21 η3- 10333 A- 479 B-7 n3 - 11306 A- 479 B-14 η3- 12279 A - 479 B-21 η3 - 10334 A- 480 B-7 n3- 11307 A- 480 B-14 η3- 12280 A- 480 B-21 η3-10335 A- 481 B-7 n3- 11308 A - 481 B-14 η3 - 12281 A - 481 B-21 η3 - 10336 A - 482 B-7 n3- 11309 A-482 B-14 η3-12282 A-482 B-21 η3- 10337 A- 483 B-7 n3-11310 A- 483 B-14 η3 - 12283 A - 483 B-21 η3- 10338 A - 484 B-7 n3 - 11311 A - 484 B-14 η3-12284 A - 484 B-21 η3 - 10339 A- 485 B-7 n3- 11312 A - 485 B-14 η3 - 12285 A-485 B-21 η3 - 10340 A-486 B-7 n3-11313 A-486 B-14 η3 - 12286 A-486 B-21 π3 - 10341 A - 487 B-7 n3-11314 A- 487 B-14 η3 - 12287 A-487 B-21 η3- 10342 A— 488 B-7 n3 - 11315 A - 488 B-14 η3 - 12288 A - 488 B-21 n3- 10343 A - 489 B- 7 n3 - 11316 A- 489 B-14 n3 - 12289 A- 489 B-21 n3- 10344 A- 490 B-7 n3 - 11317 A- 490 B - 14 n3-12290 A- 490 B-21 n3- 10345 A- 491 B-7 n3- 11318 A- 491 B-14 n3- 12291 A - 491 B-21 n3 - 10346 A- 492 B-7 n3 - 11319 A- 492 B-14 n3- 12292 A - 492 B-21 n3-10347 A- 493 B-7 n3- 11320 A - 493 B-14 n3 - 12293 A- 493 B-21 n3 - 10348 A- 494 B-7 n3-11321 A - 494 B-14 n3-12294 A— 494 B-21 n3-10349 A - 495 B-7 n3- 11322 A- 495 B-14 n3-12295 A- 495 B-21 n3- 10350 A- 496 B-7 n3 - 11323 A - 496 B-14 n3- 12296 A- 496 B-21 n3 - 10351 A - 497 B-7 n3- 11324 A- 497 B-14 n3 - 12297 A - 497 B-21 n3-10352 A- 498 B-7 n3- 11325 A-498 B-14 n3 - 12298 A-498 B-21 n3 - 10353 A- 499 B-7 n3 - 11326 A - 499 B-14 n3- 12299 A— 499 B-21 n3-10354 A- 500 B-7 n3- 11327 A - 500 B-14 n3 - 12300 A - 500 B-21 n3- 10355 A- 501 B-7 n3- 11328 A- 501 B-14 n3- 12301 A- 501 B-21 n3-10356 A- 502 B-7 n3 - 11329 A - 502 B-14 n3- 12302 A- 502 B-21 n3-10357 A- 503 B-7 n3- 11330 A- 503 B-14 n3 - 12303 A- 503 B-21 n3 - 10358 A - 504 B-7 n3 - 11331 A- 504 B-14 n3-12304 A- 504 B-21 n3- 10359 A- 505 B-7 n3 - 11332 A- 505 B-14 n3 - 12305 A- 505 B-21 n3- 10360 A- 506 B-7 n3-11333 A- 506 B-14 n3- 12306 A - 506 B-21 n3- 10361 A- 507 B-7 n3- 11334 A- 507 B-14 n3 - 12307 A - 507 B-21 n3- 10362 A- 508 B-7 n3- 11335 A - 508 B-14 n3 - 12308 A - 508 B-21 n3- 10363 A- 509 B-7 n3- 11336 A- 509 B-14 n3-12309 A-509 B-21
113-10364 A - 510 B-7 n3 - 11337 A- 510 B-14 n3- 12310 A- 510 B-21 n3- 10365 A- 511 B-7 n3- 11338 A- 511 B-14 n3-12311 A - 511 B-21 n3 - 10366 A- 512 B-7 n3 - 11339 A- 512 B-14 n3- 12312 A-512 B-21 n3 - 10367 A- 513 B-7 n3 - 11340 A - 513 B-14 n3 - 12313 A - 513 B-21 n3- 10368 A - 514 B-7 n3- 11341 A- 514 B-14 n3-12314 A- 514 B-21 n3- 10369 A - 515 B-7 n3- 11342 A-515 B-14 n3- 12315 A-515 B-21 n3- 10370 A- 516 B-7 n3 - 11343 A- 516 B-14 n3- 12316 A - 516 B-21 n3 - 10371 A - 517 B-7 n3-11344 A- 517 B-14 n3- 12317 A- 517 B-21 n3- 10372 A- 518 B-7 n3 - 11345 A- 518 B-14 n3- 12318 A- 518 B-21 n3- 10373 A- 519 B-7 n3- 11346 A - 519 B-14 n3 - 12319 A- 519 B-21 n3-10374 A- 520 B-7 n3 - 11347 A- 520 B-14 n3 - 12320 A- 520 B-21 n3-10375 A- 521 B-7 n3-11348 A - 521 B-14 n3 - 12321 A- 521 B-21 n3- 10376 A- 522 B-7 n3-11349 A- 522 B-14 n3 - 12322 A- 522 B-21 n3 - 10377 A- 523 B-7 n3- 11350 A- 523 B-14 n3- 12323 A- 523 B-21 n3- 10378 A- 524 B-7 n3- 11351 A- 524 B-14 n3 - 12324 A- 524 B-21 n3- 10379 A - 525 B-7 n3 - 11352 A- 525 B-14 n3- 12325 A-525 B-21 n3- 10380 A - 526 B-7 Π3-11353 A - 526 B-14 n3- 12326 A - 526 B-21 n3- 10381 A- 527 B-7 n3- 11354 A-527 B-14 n3- 12327 A-527 B-21 n3- 10382 A- 528 B-7 n3 - 11355 A- 528 B-14 n3- 12328 A- 528 B-21 n3- 10383 A- 529 B-7 n3- 11356 A - 529 B-14 n3- 12329 A - 529 B-21 n3- 10384 A- 530 B-7 n3 - 11357 A - 530 B-14 n3 - 12330 A- 530 B-21 n3- 10385 A- 531 B-7 n3 - 11358 A - 531 B-14 n3 - 12331 A-531 B-21 n3 - 10386 A- 532 B-7 n3- 11359 A- 532 B-14 n3-12332 A - 532 B-21 n3- 10387 A- 533 B-7 n3 - 11360 A-533 B-14 n3 - 12333 A-533 B-21 n3- 10388 A- 534 B-7 ri3-11361 A- 534 B-14 n3 - 12334 A- 534 B-21 n3- 10389 A- 535 B-7 n3 - 11362 A- 535 B-14 n3 - 12335 A- 535 B-21 n3 - 10390 A - 536 B-7 n3-11363 A- 536 B-14 n3-12336 A - 536 B-21 n3 - 10391 A - 537 B-7 n3- 11364 A- 537 B-14 n3- 12337 A - 537 B-21 n3 - 10392 A - 538 B-7 n3-11365 A- 538 B-14 n3-12338 A- 538 B-21 n3 - 10393 A- 539 B-7 n3-11366 A- 539 B-14 n3- 12339 A- 539 B-21 n3 - 10394 A - 540 B-7 113-11367 A - 540 B-14 n3 - 12340 A - 540 B-21 n3- 10395 A - 541 B-7 n3-11368 A- 541 B-14 n3 - 12341 A- 541 B-21 n3 - 10396 A- 542 B-7 n3- 11369 A- 542 B-14 n3- 12342 A- 542 B-21 n3 - 10397 A - 543 B-7 n3- 11370 A - 543 B-14 n3 - 12343 A - 543 B-21 n3-10398 A- 544 B-7 n3- 11371 A - 544 B-14 n3-12344 A- 544 B-21 n3 - 10399 A- 545 B-7 n3-11372 A- 545 B-14 n3- 12345 A- 545 B-21 n3 - 10400 A - 546 B-7 n3- 11373 A- 546 B-14 n3-12346 A - 546 B-21 n3 - 10401 A-547 B-7 n3-11374 A-547 B-14 n3- 12347 A-547 B-21 η3-10402 A - 548 B-7 n3-11375 A- 548 B-14 n3-12348 A - 548 B-21 η3 - 10403 A - 549 B-7 n3 - 11376 A- 549 B-14 n3 - 12349 A— 549 B-21 η3- 10404 A- 550 B-7 n3- 11377 A- 550 B-14 n3- 12350 A-550 B-21 η3- 10405 A - 551 B-7 n3 - 11378 A- 551 B-14 n3 - 12351 A- 551 B-21 η3- 10406 A- 552 B-7 n3-11379 A- 552 B-14 n3- 12352 A - 552 B-21 η3 - 10407 A - 553 B-7 Π3-11380 A- 553 B-14 113-12353 A - 553 B-21 η3 - 10408 A- 554 B-7 n3- 11381 A - 554 B-14 n3 - 12354 A - 554 B-21 η3- 10409 A- 555 B-7 n3-11382 A— 555 B-14 n3-12355 A - 555 B-21 η3 - 10410 A- 556 B-7 n3 - 11383 A- 556 B-14 n3- 12356 A- 556 B-21 η3- 10411 A- 557 B-7 n3 - 11384 A-557 B-14 n3 - 12357 A-557 B-21 η3 - 10412 A- 558 B-7 n3- 11385 A- 558 B-14 n3 - 12358 A- 558 B-21 η3-10413 A-559 B-7 n3-11386 A-559 B-14 n3 - 12359 A-559 B-21 η3 - 10414 A- 560 B-7 n3- 11387 A - 560 B-14 n3-12360 A - 560 B-21 η3-10415 A-561 B-7 n3- 11388 A-561 B-14 n3- 12361 A-561 B-21 η3-10416 A- 562 B-7 n3 - 11389 A- 562 B-14 n3 - 12362 A- 562 B-21 η3-10417 A- 563 B-7 n3- 11390 A- 563 B-14 n3 - 12363 A - 563 B-21 η3-10418 A - 564 B-7 n3- 11391 A - 564 B-14 η3 - 12364 A - 564 B-21 n3- -10419 A- 565 B-7 n3- -11392 A- 565 B-14 n3- -12365 A- 565 B-21 n3- -10420 A- 566 B- 7 n3- -11393 A- 566 B-14 n3- -12366 A- 566 B-21 n3- -10421 A- 567 B-7 n3- -11394 A - 567 B-14 n3- -12367 A- 567 B-21 n3- -10422 A- 568 B-7 n3- -11395 A - 568 B-14 n3- -12368 A- 568 B-21 n3- -10423 A- 569 B-7 n3- -11396 A- 569 B-14 n3- -12369 A- 569 B-21 n3- -10424 A- 570 B-7 n3- -11397 A - 570 B-14 n3 - -12370 A- 570 B-21 n3- -10425 A - 571 B-7 n3- -11398 A - 571 B-14 n3- -12371 A- 571 B-21 n3- -10426 A- 572 B-7 n3- -11399 A- 572 B-14 n3- -12372 A- 572 B-21 n3- -10427 A- 573 B-7 n3- -11400 A - 573 B-14 n3- -12373 A- 573 B-21 n3- -10428 A- 574 B-7 n3- -11401 A- 574 B-14 n3- -12374 A - 574 B-21 n3- -10429 A- 575 B-7 n3- -11402 A - 575 B-14 n3- -12375 A - 575 B-21 n3- -10430 A-576 B-7 n3- -11403 A-576 B-14 n3- -12376 A-576 B-21 n3- -10431 A - 577 B-7 n3- -11404 A - 577 B-14 n3- •12377 A - 577 B-21 n3 - -10432 A- 578 B-7 n3- 11405 A-578 B-14 n3 - 12378 A-578 B-21 n3- ■10433 A - 579 B-7 n3 - 11406 A-579 B-14 n3- 12379 A-579 B-21 n3- 10434 A- 580 B-7 n3- 11407 A - 580 B-14 n3_ 12380 A- 580 B-21 n3- 10435 A-581 B-7 n3 - 11408 A-581 B-14 n3_ 12381 A-581 B-21 n3- 10436 A- 582 B-7 n3 - 11409 A- 582 B-14 n3- 12382 A - 582 B-21 n3- 10437 A - 583 B-7 n3- 11410 A- 583 B-14 n3_ 12383 A- 583 B-21 n3_ 10438 A- 584 B-7 n3- 11411 A - 584 B-14 n3- 12384 A - 584 B-21 n3- 10439 A- 585 B-7 n3- 11412 A - 585 B-14 n3 - 12385 A - 585 B-21 n3- 10440 A- 586 B-7 n3- 11413 A- 586 B-14 n3- 12386 A- 586 B-21 n3 - 10441 A - 587 B-7 n3- 11414 A- 587 B-14 n3- 12387 A - 587 B-21 n3- 10442 A-588 B-7 n3- 11415 A-588 B-14 n3- 12388 A-588 B-21 n3- 10443 A - 589 B-7 n3- 11416 A- 589 B-14 n3- 12389 A - 589 B-21 n3- 10444 A- 590 B-7 n3- 11417 A- 590 B-14 n3- 12390 A - 590 B-21 一般式(1)で表される本発明の化合物は、例えば下記の方法により製造できる力 製造方法は下記の方法に限定されるものではない。
製造法 A
例えば、一般式 (3) :
[化 12] B' (3)
Figure imgf000186_0001
[式中 A'は、(1)飽和複素環基、(2)置換されてもよい 5員環の芳香族複素環基であ つて環内に 2個のへテロ原子を有する基、(3)下記式 Al '、(4)下記式 A2'、(5)下 記式 A3'、及び (6)下記式 A4'で表される基:
[化 13]
Figure imgf000187_0001
Α1' Α2' A3' A4'
[式中、 R2'、 R3'、及び R4'は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水素原 子、保護基を有していてもよい水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、フエニル基、置 換基内に保護基を有してもよい置換フエニル基、ベンジル基、置換基内に保護基を 有してもょ 、置換べンジル基、保護基を有してもょ 、置換基で置換されてもょ 、単環 の芳香族複素環基、保護基を有してもよ!、置換基で置換されてもよ!、二環性の芳香 族複素環基、アルコキシ基、 I個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル 基、 I個以上ハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、又は N(Rl6')( R17') (式中、 R16'及び R17'は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水素原 子、アルキル基、ァシル基、 SO R18、又は窒素原子の保護基を示し、 R18は低級アル
2
キル基を示すか、あるいは R16'及び R17'は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R16' )(R17')として環状アミンを示す)を示し; R5'、 R6'、及び R7'は同一であっても異なってい てもよく、各々独立に、水素原子、保護基を有していてもよい水酸基、ハロゲン原子、 アルキル基、フエニル基、置換基内に保護基を有してもよい置換フエ-ル基、ベンジ ル基、置換基内に保護基を有してもよい置換べンジル基、単環の複素芳香族複素 環基、保護基を有してもよい置換基で置換されてもよい単環の芳香族複素環基、保 護基を有してもょ 、置換基で置換されてもよ!、二環性の芳香族複素環基、アルコキ シ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、 1個以上のハロゲン 原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、又は N(R16')(R17') (式中、 R16'及び R17'は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水素原子、アルキル基、ァシ ル基、 SO R18、又は窒素原子の保護基を示し、 R18は低級アルキル基を示すカゝ、ある
2
いは R16'及び R17'は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R16')(R17')として環状アミン を示す)を示し; R8'、 R9'、及び R1()'は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に 、水素原子、保護基を有していてもよい水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、フエ二 ル基、置換基内に保護基を有してもよい置換フエ-ル基、ベンジル基、置換基内に 保護基を有してもょ 、置換べンジル基、保護基を有してもよ!、置換基で置換されても ょ ヽ単環の芳香族複素環基、保護基を有してもよ!、置換基で置換されてもよ!、二環 性の芳香族複素環基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換された アルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、 又は N(R16')(R17') (式中、 R16'及び R17'は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立 に、水素原子、アルキル基、ァシル基、 SO R18、又は窒素原子の保護基を示し、 R18
2
は低級アルキル基を示す力、ある 、は R16'及び R17'は一緒になつて 3— 7員環を形成 して、 N(R16')(R17')として環状アミンを示す)を示し、又は R8及び R9は一緒になつてべ ンゼン環を形成して、 A3'として 2環性の芳香族複素環基となし; X1は酸素原子、硫 黄原子、 N— R19を示し、 R19は水素原子、アルキル基、フエニル基、又は置換フエ-ル 基を示し; X2は酸素原子又は硫黄原子を示し、 R23'は置換基内に保護基を有してもよ V、置換フエニル基、保護基を有してもょ 、置換基で置換されてもよ!ヽ単環の芳香族 複素環基、保護基を有してもよ!、置換基で置換されてもよ!ヽニ環性の芳香族複素環 基を示す。 ]からなる群より選ばれる ヽずれかの基を示し;
8'は下記式 1 '、 82'、 83'、 84'、及び 5'で表される基:
[化 14]
Figure imgf000188_0001
[式中、 R11は水素原子、保護基を有していてもよい水酸基、ハロゲン原子、アルキル 基、アルコキシ基、チォアルコキシ基、ヒドロキシメチル基、 1個以上のハロゲン原子 で任意に置換されたアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアル コキシ基、ニトロ基、又は N(R2°')(R21') (式中、 R2°'及び R21'は同一であっても異なって いてもよぐ各々独立に、水素原子、アルキル基、ァシル基、 SO R22、又は窒素原子
2
の保護基を示し、 R22は低級アルキル基を示す力 あるいは R2°'及び R21'は一緒にな つて 3— 7員環を形成して、 N(R2°')(R21')として環状アミンを示す。)を示し、 Y1は酸素 原子又は硫黄原子を示し; R12は水素原子又はアルキル基を示し、 Y2は CH又は窒 素原子を示し; R13'は水素原子、保護基を有していてもよい水酸基、ハロゲン原子、ァ ルキル基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基、
1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、又は N(R2°')(R 21') (式中、 R2Q'及び R21'は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水素原子 、アルキル基、ァシル基、 SO R22、又は窒素原子の保護基を示し、 R22は低級アルキ
2
ル基を示すか、あるいは R2°'及び R21'は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R2°')( R21')として環状アミンを示す。)を示し、 Y4は酸素原子又は硫黄原子を示し、 Y3、 Υ5, 及び Υ6はいずれか一つが窒素原子で残りが CHを示し; R14'は水素原子、保護基を 有していてもよい水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、 1個以上のハロ ゲン原子で任意に置換されたアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換さ れたアルコキシ基、ニトロ基、又は N(R2°')(R21') (式中、 R2°'及び R21'は同一であっても 異なっていてもよぐ各々独立に、水素原子、アルキル基、ァシル基、 SO R22、又は
2 窒素原子の保護基を示し、 R22は低級アルキル基を示す力 あるいは R2°'及び R21'は 一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R2。')(R21')として環状アミンを示す。)を示し、 Y 7は CH又は窒素原子を示し; R15'は水素原子、保護基を有していてもよい水酸基、ハ ロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換され たアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基 、又は N(R2°')(R21') (式中、 R2°'及び R21'は同一であっても異なっていてもよぐ各々独 立に、水素原子、アルキル基、ァシル基、 SO R22、又は窒素原子の保護基を示し、 R
2
22は低級アルキル基を示力、あるいは R2°'及び R21'は一緒になつて 3— 7員環を形成し て、 N(R2°')(R21')として環状アミンを示す。)を示す。 ]を示す。 ]からなる群より選ばれ るいずれかの基を示し;
R1はアルキル基を示し、 nは 2から 6の整数を示す。 ]で表される化合物を還元するこ とによって、以下に示す一般式 (2)
[化 15]
Figure imgf000190_0001
び nは前記と同義であり、 *は S配置又は R配置の炭素原子 のいずれか一方又は両者を示す。 ]で表される化合物を得ることができ、さらに A'及 び B'に保護基が存在する場合はさらに脱保護することにより、一般式(1)で表される 化合物を製造することができる。
一般式(3)で表される化合物を還元して一般式(2)を得る方法は、例えば、成書( 第 4版実験化学講座、第 20卷、第 6章、丸善)や文献 (Robert M. B.ら, Tetrahedron Letters, Vol. 39, 1998年, pp. 3451- 3454)などに記載されている公知の還元アミノィ匕 反応の方法に準じて行うことができる。
還元反応に際して使用される還元剤の種類は特に限定されないが、例えば、水素 、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウム 、水素化ホウ素トリアセテート、ボラン、蟻酸 トリェチルアミン錯体などが例示され、好 ましい例として水素、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化 ホウ素トリアセテート、ボラン、又は蟻酸 トリェチルアミン錯体が挙げられる。反応に 用いられる溶媒は還元反応にぉ 、て不活性であればその種類は特に限定されな 、 力 例えば、アルコール系溶媒、飽和炭化水素系溶媒、塩素化炭化水素系溶媒、ェ 一テル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホ キシドなどが挙げられ、これら溶媒の単一、あるいは任意の比率の混合溶媒が挙げら れる。アルコール系溶媒としてはメタノール、エタノール、又は 2—プロパノールが挙げ られ、飽和炭化水素系溶媒としてはペンタン、へキサン、ヘプタン、又はシクロへキサ ンが挙げられ、塩素化炭化水素系溶媒としては塩化メチレン、クロ口ホルム、又は 1, 2—ジクロロェタンが挙げられる。エーテル系溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジェチル エーテル、又は 1, 4 ジォキサンが挙げられ、芳香族炭化水素系溶媒としてはトルェ ン又はキシレンなどが挙げられる。好ましい例として 2—プロパノール、塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、トルエン、又はジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
[0076] 還元剤の量は一般式(3)で表される化合物に対して、 0. 1モル以上が好ましぐ等 モル以上がさらに好ましい。また、 100倍モル以下が好ましぐ 10倍モル以下がさら に好まし 、。反応温度は特に限定されな 、がー 20°C以上で反応を行うことが好ましく 、 20°C以上が好ましい。反応時間は特に限定されないが、薄層クロマトグラフィー (T LC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)その他の分 析手段により反応の進行状態を容易に追跡できるため、 目的物の収量が最大となる 時点で終了すればよい。
一般式(2)で表される化合物は *で示した不斉炭素を有する力 通常、上記の方 法では目的物はラセミ体として得られる。光学活性体を得るためには、例えば、還元 反応を不斉還元触媒の存在下で水素供給ィ匕合物と共に不斉還元を行なえばよい。 不斉還元触媒として、光学活性なアミノスルホンアミドと塩ィ匕ァレーンルテニウム錯体 の組み合わせや、これらを調製して得られる光学活性ルテニウム錯体、あるいは光学 活性なチタン錯体などが挙げられる。
[0077] 光学活性なアミノスルホンアミドとしては、例えば、(1R, 2R)— N— (p—トルエンスル ホ-ル)— 1, 2—ジフエ-ルー 1, 2—エタンジァミン、 (IS, 2S)— N— (p—トルエンスルホ -ル)— 1, 2—ジフエ-ルー 1, 2—エタンジァミン、 (1R, 2R)— N—メタンスルホ-ルー 1 , 2—ジフエ-ルー 1, 2—エタンジァミン、 (IS, 2S)— N—メタンスルホ-ルー 1, 2—ジフ ェ-ルー 1, 2—エタンジァミン、 (1R, 2R)— N—ベンゼンスルホ-ルー 1, 2—ジフエ-ル —1, 2—エタンジァミン、 (IS, 2S)— N—ベンゼンスルホ-ルー 1, 2—ジフエ-ルー 1, 2 —エタンジァミン、 (1R, 2R)— N—メシチレンスルホ-ルー 1, 2—ジフエ-ルー 1, 2—ェ タンジァミン、 (IS, 2S)— N—メシチレンスルホ-ルー 1, 2—ジフエ-ルー 1, 2—ェタン ジァミン、 (1R, 2R)— N— (p—トルエンスルホ-ル)— 1, 2—シクロへキシルジァミン、 又は(IS, 2S)— N— (p—トルエンスルホ-ル)— 1, 2—シクロへキシルジァミンなどが 例示され、塩化アレーンルテニウム錯体としては、例えば、ジクロロベンゼンルテユウ ムダイマー、ジクロロ(ρ—シメン)ルテニウムダイマー、又はジクロロメシチレンルテ-ゥ ムダイマーなどが例示される。
[0078] 光学活性なルテニウム触媒としては、例えば、 [ (1R, 2R)— N— (p—トルエンスルホ -ル)— 1, 2—ジフエ-ルー 1, 2—エタンジァミン] (p—シメン)ルテニウム、 [ (IS, 2S)— N— (p—トルエンスルホ-ル)— 1, 2—ジフエ-ルー 1, 2—エタンジァミン] (p—シメン)ル テ-ゥム、 [ (1R, 2R)— N メタンスルホ-ルー 1, 2—ジフエ-ルー 1, 2—エタンジァミン ] (p—シメン)ルテニウム、 [ (IS, 2S)— N メタンスルホ-ルー 1, 2—ジフエ-ルー 1, 2 —エタンジァミン] (p—シメン)ルテニウム、 [ (1R, 2R)— N— (p—トルエンスルホ-ル)— 1, 2—ジフエ-ルー 1, 2—エタンジァミン]ベンゼンルテニウム、又は [ (IS, 2S)— N— ( p—トルエンスルホ-ル)— 1, 2—ジフエ-ルー 1, 2—エタンジァミン]ベンゼンルテ-ゥ ムなどが例示される。光学活性なチタン錯体としては、例えば、(R, R) エチレン 1 , 2 ビス(7? 5— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ— 1 インデュル)チタニウムジフルオリド、 (S, S) エチレン 1, 2 ビス(7? 5— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ— 1 インデュル)チタニウムジ フルオリド、 (R, R)—エチレン—1, 2 ビス(7? 5— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ— 1 インデニ ル)チタニウムジクロリド、 (S, S)—エチレン 1, 2 ビス(7? 5— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ —1 インデュル)チタニウムジクロリド、 (R, R) エチレン 1, 2 ビス(7? 5— 4, 5, 6, 7 ーテトラヒドロ— 1 インデュル)チタニウム(R)—l, 1,ービナフチ— 2, 2,ージォレート、 又は(S, S) エチレン 1, 2 ビス(7? 5— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ— 1 インデュル)チタ -ゥム(S)—l, 1,ービナフチー 2, 2,ージォレートが例示される。
水素供給ィ匕合物としては、例えば、蟻酸一三級ァミン混合物、 2 プロパノール、又 はアルキルシランが挙げられ、蟻酸一三級ァミン混合物としては、蟻酸 トリェチルアミ ン混合物が挙げられ、アルキルシランとしてはフエ-ルシランが挙げられる。不斉還 元を行う際の溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、塩素化炭 化水素系溶媒、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、又はァ セトンなどが挙げられ、これら溶媒の単一、あるいは任意の比率の混合溶媒が挙げら れる。アルコール系溶媒としてはメタノール、エタノール、又は 2—プロパノールが挙げ られ、エーテル系溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、又は 1, 4ージ ォキサンが挙げられる。塩素化炭化水素系溶媒としてはジクロロメタン又は 1, 2—ジク ロロェタンが挙げられる。また、無溶媒で不斉還元反応を行うこともできる。
不斉還元は、例えば、文献(野依ら、 J. Am. Chem. Soc.; Vol. 118, pp. 4916-4917, 1996)、文献(Johansson A., Contemp. Org. Synth.; Vol. 2, pp. 393-407, 1995)、 文献(Buchwald S. L.ら, Angew. Chem. Int. Ed., Vol. 37, 1998年, 1103- 1107)や文 献(Buchwald S.しら, Tetrahedron Letters, Vol. 3740, 1999年, 2033- 2034)などに 記載の方法に準じて行うことができる。これらの刊行物に記載された方法を適宜選択 することにより、最終目的物である一般式(1)において、上記一般式(2)において * で表される不斉炭素に相当する炭素原子が R配置である化合物を製造することが好 まし 、。還元反応としては不斉還元を行うことが好まし 、。
また、一般式 (2)で表される化合物をラセミ体として得た場合には、該ラセミ体を力 ンファースルホン酸、マンデル酸、酒石酸などの光学活性な酸との付加塩に変換し た後、分別再結晶をすることにより光学活性体に分離することができる。また、市販の 光学活性カラムを用いて分離することも可能である。
[0080] 一般式 (2)で表される化合物を得た後、 A'及び B'に保護基が存在する場合これ を脱保護することにより、一般式(1)で表される化合物を得ることができる。なお、 A' 及び B,の 、ずれにも保護基が存在しな 、場合の一般式 (2)で表される化合物は一 般式(1)の化合物に相当する。この場合にも、前記の方法により光学活性体を得るこ とがでさる。
A'及び B'に含まれる保護基が水酸基の保護基である場合、水酸基の保護基は通 常の有機合成で用いられる保護基であれば限定されないが、好ましい例として、トリ アルキルシリル基、置換基を有してもよいべンジル基、 n アルキル基、又はァシル基 などが挙げられる。トリアルキルシリル基としては、例えば、 tーブチルジメチルシリル基 、トリメチルシリル基、若しくはトリェチルシリル基等のトリアルキルシリル基、又は tーブ チルジフエ-ルシリル基などが挙げられる。置換基を有してもょ 、ベンジル基としては 、例えば、ベンジル基、 4ーメトキシベンジル基、又は 4 -トロベンジル基などが挙げ られる。 n アルキル基としては、例えばメチル基が挙げられる。ァシル基としては、例 えばァセチル基又はベンゾィル基などが挙げられる。
[0081] A'及び B'に含まれる保護基がアミノ基の保護基である場合、ァミノ基の保護基は 通常の有機合成に用いられる保護基であれば限定されないが、好ましい例としては 置換基を有してもよいべンジル基、アルキルォキシカルボ-ル基、又はァシル基が挙 げられる。置換基を有してもよいべンジル基としては、例えば、ベンジル基、 4ーメトキ シベンジル基又は 4 -トロベンジル基が挙げられる。アルキルォキシカルボ-ル基と しては、例えば、 t ブチルォキシカルボ-ル基、又はべンジルォキシカルボ-ル基な どが挙げられる。ァシル基としては、例えば、ァセチル基又はベンゾィル基などが挙 げられる。
[0082] 脱保護に際して 2種以上の保護基を脱保護する場合には、それらを順次脱保護し てもよく、あるいは一括して脱保護を行ってもよい。例えば、 A'及び B'における水酸 基の保護基の脱保護を行い、続いて A'及び B'におけるァミノ基の保護基の脱保護 を行うことが好ましい。また、順次異なる脱保護条件を適用して順次の脱保護を行うこ とも好ましい。
例えば、 A'及び B'の水酸基の保護基が置換基を有してもよ ヽベンジル基を含む 場合、又はアミノ基の保護基が置換基を有してもょ 、ベンジル基又はべンジルォキシ カルボ二ル基を含む場合には、不活性溶媒中、金属触媒存在下で水素分解を行う 方法が挙げられる。不活性溶媒としては、アルコール系溶媒、エステル系溶媒、エー テル系溶媒が挙げられる。アルコール系溶媒としてメタノール、エタノール、又は 2— プロパノールなどが挙げられ、エステル系溶媒として酢酸ェチルなどが挙げられ、ェ 一テル系溶媒としてはテトラヒドロフラン、又は 1, 4 ジォキサンなどが挙げられる。こ れら溶媒の単一、あるいは任意の比率の混合溶媒中で水素分解を行ってもよい。金 属触媒としては、例えば、ノ ラジウムやニッケルなどの単一触媒、あるいは炭素粉末 等に担持された触媒が挙げられる。水素分解としては水素ガスを用いるか、又は文 献に記載された方法(B. ElAminら、 J. Org. Chem., Vol.44, pp3442, 1979年; T. Bieg ら、 Synthesis, p76, 1978年)などのように蟻酸や蟻酸アンモ-ゥムなどを用い反応系 内で活性型水素を発生させて反応を行う例が挙げられる。
[0083] A'及び B'の水酸基の保護基が置換基を有してもよ!、ベンジル基又は n アルキル 基を含む場合には、脱保護方法として、塩素化炭化水素溶媒中、脱アルキル化剤で 処理する方法が挙げられる。塩素化炭化水素としては、例えば 1, 2—ジクロ口エタン 又は塩化メチレンなどの単一溶媒、あるいは任意の比率の混合溶媒が挙げられる。 脱アルキル化剤としては、三臭化ホウ素などのルイス酸又はヨウ化水素などが挙げら れる。 A'及び B'の水酸基がァシル基で保護された水酸基を含む場合、又は A'及び B' のァミノ基がァシル基で保護されたアミノ基を含む場合は、アルカリ又は酸を用いた 公知のエステル加水分解の条件を適用することができる。溶媒としては、メタノール又 はエタノールなどのアルコール系溶媒や水の単一溶媒、ある ヽはテトラヒドロフラン又 は 1 , 4 ジォキサンなどの水溶性エーテル系溶媒との任意の比率の混合溶媒が挙 げられる。アルカリとしては、水酸ィ匕ナトリウム又は水酸ィ匕カリウムなどが挙げられ、酸 としては、塩酸、硝酸、又は硫酸などの鉱酸が挙げられる。
[0084] A'及び B'の水酸基の保護基がトリアルキルシリル基を含む場合には、シリル基の 脱保護条件として公知の条件を用いることができる。一例としては、テトラヒドロフラン などの水溶性エーテル系溶媒中、酢酸とテトラプチルアンモ -ゥムフロリドを用いる反 応が例示される。テトラプチルアンモ -ゥムフロリドの使用量としては、一般式(2)で 表される化合物に含まれる保護基に対して 1倍モル以上であることが好ましぐ 5倍モ ル以下であることが好ましい。反応時間は特に限定されないが、上記で述べた分析 手段により反応の進行状態を容易に追跡できるため、 目的物の収量が最大となる時 点で終了すればよい。
A'及び B'におけるァミンの保護基が t ブチルォキシカルボ-ル基を含む場合、 不活性溶媒中で酸で処理する方法により脱保護を行うことができる。不活性溶媒とし てはエーテル系溶媒、エステル系溶媒、又はアルコール系溶媒が挙げられる。エー テル系溶媒としてはジェチルエーテル又は 1, 4 ジォキサンが挙げられ、エステル系 溶媒として酢酸ェチルが挙げられ、アルコール系溶媒としてはメタノール又はエタノ ールなどが挙げられ、これら溶媒の単一あるいは任意の比率の混合溶媒が挙げられ る。酸としては、塩酸、トリフルォロ酢酸などが挙げられる。反応温度は特に限定され ないが 0°C以上で行うのが好ましぐさらには 20°C以上で行うのが好ましい。加熱下 で行うことも好ましぐ上限は溶媒の還流温度が挙げられる。
[0085] 一般式(3)で表される化合物は、一般式 (4):
[化 16]
A' NH2 (4) [式中、 A'及び nは前記と同義である。 ]
で示されるァミンと、一般式(5):
[化 17]
Figure imgf000196_0001
[式中、 R1及び B'は前記と同義である。 ]で示されるカルボニル化合物とを不活性溶 媒中又は無溶媒で反応させることにより得ることができる。
一般式 (4)で表される化合物の使用量は、一般式(5)で表される化合物に対して 0 . 8倍モル以上が好ましぐ等モル以上がさらに好ましい。また、 5倍モル以下が好ま しぐ 2倍モル以下がさらに好ましい。また、ィミンの生成を促進するための試薬として 脱水剤を添加してもよい。脱水剤としては、例えばタイタ-ゥムテトライソプロボキシド 、水酸ィ匕カリウム、四塩化チタン、又はモレキュラーシーブスなどが挙げられる。脱水 剤の添加量は、一般式 (4)で表される化合物に対して 0. 8倍モル以上が好ましぐ 等モル以上がさらに好ましい。また、 5倍モル以下が好ましぐ 2倍モル以下がさらに 好ましい。
不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、塩素化炭化水素系溶媒、エー テル系溶媒、炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、又は ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。アルコール系溶媒としてはメタノール、ェタノ ール、又は 2—プロパノールなどが挙げられる。塩素化炭化水素系溶媒としては塩ィ匕 メチレン、クロ口ホルム、又は 1, 2—ジクロロェタンなどが挙げられる。エーテル系溶媒 としてはテトラヒドロフラン又はジェチルエーテルなどが挙げられる。炭化水素系溶媒 としてはペンタン又はへキサンなどが挙げられる。芳香族炭化水素系溶媒としてはト ルェン又はキシレンなどが挙げられる。好ましい溶媒の例としてメタノール、エタノー ル、 2—プロパノール、ジェチルエーテル、又はトルエンが例示される。また、この反応 は無溶媒でも行うこともでき、無溶媒の場合も好ましい。反応温度は特に限定されな いが 20°C以上で行われ、 0°C以上で行うのが好ましい。温度の上限は化合物が分 解しな 、範囲であれば特に限定されな 、が、好ましくは溶媒の沸点までの温度で反 応を行うことができ、無溶媒の場合には 100°Cが例示される。反応時間は特に限定さ れないが、通常は 10分一 48時間の間で行われる。また、前記の分析手段により反応 の進行状態を容易に追跡できるため、目的物の収量が最大となる時点で終了すれ ばよい。
[0087] また、得られた一般式 (3)の化合物は反応混合物から単離することなく次の還元反 応に用いることができるが、必要に応じ抽出、精製した後に還元反応に供してもよい 。なお、一般式 (4)の化合物と一般式 (5)の化合物との反応は、例えば、成書 (第 4 版実験化学講座、第 20卷、第 6章、丸善、又は WO9304373)などに記載されてい る公知のィミン合成方法に準じて行うことができる。
一般式 (4)で表される化合物は公知であり、市販品を入手するか、文献 (藤村ら、 Bioorg. Med. Chem.; Vol. 5, pp. 1675-1684, 1997 )や成書(第 4版実験化学講座、 第 20卷、第 6章、丸善)に記載の方法に準じて、対応する市販あるいは公知の各種ァ ミドィ匕合物や-トリルイ匕合物に対して、必要に応じて適切な保護基を導入した後、アミ ド基又は-トリル基をァミンに還元することにより容易に合成できる。
Al '、 A2'、 A3'、及び A4,で示される化合物は市販品を入手するカゝ、文献 (E. M. Campiら、 Tetrahedron; Vol.50, pp.2533- 2542, 1994)、又は文献(G. V. S. Reddyら 、 Synth. Commun.; Vol.30, pp. 2233-2237, 2000)などに記載の方法に従い対応す るアルコールから合成する力、あるいは文献(G. Tothら、 Synth. Commun.; Vol.25, pp. 3067-3074, 1995)、又は文献(J. Uenishiら、 J. Org. Chem.; Vol.62, pp.
1692-1701, 1997)などに記載の方法に従い対応するカルボン酸を合成した後、カル ボン酸を公知の方法でアミドに変換後ァミンに還元することによつても合成できる。
[0088] 一般式 (5)で表される化合物も公知であり、市販品を入手することができる。また、 B'が B1 'である化合物の場合には、例えば文献(Robertsonら、 Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., Vol. 21, pp223- 230, 1986)や成書(山中ら、ヘテロ環化合物の化学、 第 2章、講談社、, 1988年)などに記載の方法に準じて、対応する R11'置換ベンゾォキ サゾールあるいは R11'置換べンゾチアゾールを合成した後、例えば文献 (Shirleyら、 J. Org. Chem., Vol. 23, 1024p, 1958 ; Jacksonら , J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, PP681-687, 1990)や成書(山中ら、ヘテロ環化合物の化学、第 6章、講談社、 1988年 )に記載されているフリーデル 'クラフト反応ゃビルスマイヤー反応など公知の方法で ァシル化することにより合成できる。一般式(5)において B'が B2'で Y2が CHである 化合物は、例えば文献 (Andersonら、 J. Am. Chem. Soc, Vol. 77, pp6321- 6323, 1955 ; Gerdilら、 Helv. Chim. Acta, Vol. 40, ppl41- 155, 1957 ; Halherら、 Justus Liebigs Ann. Chem., Vol. 625, ppl08- 122, 1959 ;野副ら、 Heterocycles, Vol. 31, pp 17-22, 1990)に記載の方法に準じて合成できる。一般式(5)において B'が B2'で Y2が窒素原子である化合物は、例えば文献 (新田ら、 Heterocycles, Vol. 32, PP23-28, 1991)に記載の方法に準じて合成できる。一般式(5)において B'が B3 'で Y4が硫黄原子であり、 Y5又は Y6が窒素原子である化合物は、例えば文献 (L. H. Klemmら、 J. Heterocycl. Chem.; Vol.11, pp. 205-209, 1974)、あるいは文献(し H. Klemmら、 J. Heterocycl. Chem.; Vol.11, pp. 355-361, 1974)に記載の方法で合成で きる。一般式(5)において B'が B4'で Y7が CHである化合物は、例えば文献 (T. Kawamotoら、 Tetrahedron Lett.; Vol.41, pp. 3447-3451, 2000)に記載の方法で合 成できる。一般式(5)において B'が B4'で Y7が窒素原子である化合物は、例えば文 献(W. C. Lumma, Jr.ら、 J. Org. Chem.; Vol.46, 3735-3736, 1981)に記載の方法で 合成できる。一般式(5)において B'が B5 'である化合物は、例えば文献 (K. Tanjiら 、 Heterocycles; Vol.35, 915-924, 1993)に記載の方法で合成できる。 Bl '、 B2'、 B 3 '、 B4'、及び B5 'における保護基の導入は、必要に応じて適切な段階で導入すれ ばよい。
製造法 B
また、一般式(1)で表される本発明の化合物は、下記の方法によっても製造できる すなわち、一般式 (6) :
[化 18]
Figure imgf000198_0001
[式中、 A'、 B'、 Rl、 n、及び *は前記と同じ意味を示す]を合成し、これを還元する ことによって一般式(2)で表される化合物を合成し、以下、製造法 Aに記載の方法に 準じて一般式(1)で表される化合物を得る方法である。
一般式 (6)で示される化合物を還元して一般式(2)を得る方法は、例えば成書 (第 4版実験化学講座、第 20卷、第 6章、丸善)などに記載されている公知のアミドをアミ ンに還元する方法に準じて行うことができる。
還元反応に際して使用される還元剤の種類は特に限定されないが、例えば、水素 ィ匕リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウム、水素 化ホウ素トリアセテート、又はボランなどが例示され、好ましい例として水素化リチウム アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ト リアセテート、又はボランが挙げられる。また、反応性を上げるためにルイス酸を添カロ してもよく、塩ィ匕アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ、又はトリェチルォキソユウ ムテトラフルォロボレートなどが例示され、好ましい例として四塩ィ匕チタン又はトリェチ ルォキソ-ゥムテトラフルォロボレートが挙げられる。反応に用いる溶媒は還元反応 において不活性であればその種類は特に限定されないが、例えば、飽和炭化水素 系溶媒、塩素化炭化水素系溶媒、ヱ一テル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ジメ チルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これら溶媒の単一、あ るいは任意の比率の混合溶媒が挙げられる。飽和炭化水素系溶媒としてはペンタン 、へキサン、ヘプタン、又はシクロへキサンが挙げられ、塩素化炭化水素系溶媒とし ては塩化メチレン、クロ口ホルム、又は 1, 2—ジクロロェタンが挙げられる。エーテル系 溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、又は 1, 4 ジォキサンが挙げられ 、芳香族炭化水素系溶媒としてはトルエン又はキシレンなどが挙げられる。好ましい 例として塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、又はジメチルホルムアミドなどが 挙げられる。還元剤の量は一般式 (6)で表される化合物に対して、 0. 1モル以上が 好ましぐ等モル以上がさらに好ましい。また、 100倍モル以下が好ましぐ 10倍モル 以下がさらに好ましい。ルイス酸を添加する場合は、還元剤に対して 0. 01モル以上 が好ましく等モル以上が好ましい。また、 10倍モル以下が好ましぐ 2倍モル以下がさ らに好ま 、。反応温度は特に限定されな 、がー 20°C以上で反応を行うことが好まし ぐ 20°C以上が好ましい。反応時間は特に限定されないが、薄層クロマトグラフィー( TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)その他の 分析手段により反応の進行状態を容易に追跡できるため、目的物の収量が最大とな る時点で終了すればよい。
[0091] 一般式(2)で表される化合物は *で示した不斉炭素を有する力 通常、上記の方 法では一般式 (6)で表される化合物の立体を保持した化合物が得られる。
また、一般式 (2)で表される化合物をラセミ体として得た場合には、該ラセミ体を力 ンファースルホン酸、マンデル酸、又は酒石酸などの光学活性な酸との付加塩に変 換した後、分別再結晶をすることにより光学活性体に分離することができる。また、巿 販の光学活性カラムを用いて分離することも可能であるのは前記のとおりである。 一般式 (2)で表される化合物を得た後、 A'及び B 'の 、ずれかに保護基が存在す る場合これを脱保護することにより、一般式(1)で表される化合物を得ることができる 。なお、 A'及び B'のいずれにも保護基が存在しない場合の一般式(2)で表される 化合物は一般式(1)の化合物に相当する。この場合にも、前記の方法により光学活 性体を得ることができるのは前記と同様である。
[0092] 一般式 (6)で示される化合物は、一般式 (7):
[化 19]
Figure imgf000200_0001
[式中、 A'及び nは前記と同義である。 ]で表されるカルボン酸と、一般式 (8): [化 20]
Η。Ν
Figure imgf000200_0002
[式中、 B'、 Rl、及び *は前記と同義である。 ]で表されるアミンを反応させることによ り合成できる。また、一般式(7)から公知の方法で容易に合成できる一般式(7)に対 応したアルカリ金属塩、活性エステル誘導体、酸無水物、又は酸ハライドと一般式 (8 )とを反応させることによつても一般式 (6)を得ることができる。
一般式 (7)及び一般式 (8)で表される化合物から一般式 (6)を得る方法は成書 (第 4版実験化学講座、第 22卷、第 1章、第 2章、丸善)に記載の公知のアミドィ匕反応に より容易に合成できる。
アミドィ匕の際に用いる縮合剤としては、ジシクロへキシノレ力ノレポジイミド、ジイソプロ ピルカルボジイミド、 N—ェチルー N,一 3—ジメチルァミノプロピルカルボジイミド、 N—ェ チルー N, 3—ジメチルァミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリァゾールー 1 ィルートリス(ジメチルァミノ)ホスホ-ゥムへキサフルォロリン化物塩、又はジフエ-ル ホスホリルアジドなどが例示される。これらは単独であるいは添加剤として N—ヒドロキ シスクシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、又は 3—ヒドロキシー 4 ォキソ—3, 4 —ジヒドロ— 1, 2, 3—べンゾトリアジンと組み合わせて用いてもよい。また、反応系内に 生成する酸を中和する目的で塩基を加えてもよぐトリェチルァミン、トリメチルァミン、 又はピリジンなどの三級アミンゃ炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、若しくは 炭酸セシウムなどの炭酸塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水 酸化マグネシウム、又は水酸ィ匕カルシウムなどが例示される。
反応に用!、る溶媒は還元反応にお 、て不活性であればその種類は特に限定され ないが、例えば、飽和炭化水素系溶媒、塩素化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、 芳香族炭化水素系溶媒、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 又はジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これら溶媒の単一、あるいは任意の比率 の混合溶媒が挙げられる。飽和炭化水素系溶媒としてはペンタン、へキサン、ヘプタ ン、又はシクロへキサンが挙げられ、塩素化炭化水素系溶媒としては塩化メチレン、 クロ口ホルム、又は 1, 2—ジクロロェタンが挙げられる。エーテル系溶媒としてはテトラ ヒドロフラン、ジェチルエーテル、又は 1, 4 ジォキサンが挙げられ、芳香族炭化水 素系溶媒としてはトルエン又はキシレンなどが挙げられる。好ま 、例として塩化メチ レン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、又はァセトニトリルなどが挙 げられる。縮合剤の量は一般式(7)で表される化合物に対して、 0. 8モル以上が好 ましぐ等モル以上がさらに好ましい。また、 5倍モル以下が好ましぐ 2倍モル以下が さらに好ましい。添加剤は縮合剤に対して 0. 8モル以上が好ましく等モル以上がさら に好ましい。また、 5倍モル以下が好ましぐ 2倍モル以下がさらに好ましい。塩基を 添加する場合は、反応系で生成する酸に対して 0. 8モル以上が好ましく等モル以上 力 Sさらに好ましい。また、 5倍モル以下が好ましぐ 2倍モル以下がさらに好ましい。反 応温度は特に限定されないが 0°C以上で反応を行うことが好ましぐ 20°C以上が好ま しい。反応時間は特に限定されないが、薄層クロマトグラフィー (TLC)、高速液体ク 口マトグラフィー (HPLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)その他の分析手段により反応 の進行状態を容易に追跡できるため、 目的物の収量が最大となる時点で終了すれ ばよい。
[0094] 一般式(7)にかえて、そのアルカリ金属塩あるいは活性エステルを用いる場合も上 記のアミドィ匕の方法に準じて行うことができる。
また、一般式(7)にかえて、その酸無水物あるいは酸ノヽライドを用いる場合は、不活 性溶媒あるいは無溶媒中、塩基の存在下に一般式 (8)で示される化合物と反応させ ることにより合成できる。塩基としてはトリエチルァミン若しくはピリジンなどの 3級ァミン 、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、若しくは炭酸カリウムなどの炭酸塩、水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなどが例示される。反応に用いる溶媒は還元 反応において不活性であればその種類は特に限定されないが、例えば、飽和炭化 水素系溶媒、塩素化炭化水素系溶媒、ヱ一テル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、 ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、又はジメチルスルホキシド などが挙げられ、これら溶媒の単一、あるいは任意の比率の混合溶媒が挙げられる。 飽和炭化水素系溶媒としてはペンタン、へキサン、ヘプタン、又はシクロへキサンが 挙げられ、塩素化炭化水素系溶媒としては塩化メチレン、クロ口ホルム、又は 1, 2-ジ クロロ工タンが挙げられる。エーテル系溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジェチルエー テル、又は 1, 4 ジォキサンが挙げられ、芳香族炭化水素系溶媒としてはトルエン又 はキシレンなどが挙げられる。好ましい例として塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トル ェン、又はジメチルホルムアミドなどが挙げられる。また、ピリジンゃトリエチルァミンな どの 3級ァミンを直接溶媒として用いるのも好ましぐピリジンが好ましい。塩基の量は 一般式(7)で表される化合物に対して、 0. 8モル以上が好ましぐ等モル以上がさら に好ましい。
[0095] 一般式(7)で示される化合物は市販品を用いる力、文献 (G. Tothら、 Synth.
Commun.; Vol.25, pp. 3067-3074, 1995)、又は文献(J. Uenishiら、 J. Org. Chem.; Vol.62, pp. 1692-1701, 1997)などに記載の公知の方法に従い合成できる。一般式( 7)のアルカリ金属塩はメタノール、及びエタノールなどのアルコール性溶媒や水中で 当量の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸ィ匕カリウムなどの水酸ィ匕アルカリ 金属化合物で中和することで容易に得られる。また、一般式(7)の酸無水物あるいは 酸ハライドも成書 (第 4版実験化学講座、第 22卷、第 1章、丸善)などに記載の公知 の方法により容易に合成できる。
一般式(8)で示される化合物は市販品を用いる力、文献 . Sukantaら、 Syn. Lett.; Vol.11, pp. 1781-1783, 1999)などの方法に従い一般式(5)から合成できる。一般式 (8)で示される化合物の例として以下のものが例示される。
[化 21]
Figure imgf000203_0001
(am卜 9) (ami-10) (am卜") (ami-12) (ami-13) (ami-14)
Figure imgf000203_0002
(ami-20) (am卜 21 > なお、一般式(8)で示される化合物で B'が B2'で Y2が CHで示される化合物は下 記式に示される方法によって合成できる。
[化 22]
Figure imgf000204_0001
[0098] すなわち、式中(5B2— 1)で示されるケトンを水素化リチウムアルミニウムによって還 元して式中(8B2— 1B)で示されるアルコールとし、次いでトリー n ブチルホスフィンと 1, 1'ーァゾビス(N、 N'—ジメチルホルムアミド)存在下にフタルイミドと作用させること で式中(8B2— 1A)に変換する。最後にヒドラジンで脱保護することにより、式中(8B2 1)で示される化合物が得られる。式中の(8B2— 1)及び(8B2— 1A)で示される化 合物は新規物質であり本発明の実施にあたり極めて有用な化合物である。なお、式 中(5B2— 1)から(8B2— 1B)を得るために用いる還元剤は水素化リチウムアルミ-ゥ ムに限定されず各種還元剤を用いることができる。また、式中(8B2— 1B)から(8B2— 1A)を得るために用いるホスフィンゃァゾ試薬は表記されて!、る以外のものを用いて もよぐ式中で用いているフタルイミドに代えてマレインイミド、スクシンイミドなど他のィ ミドを用いてもよい。また、式中(8B2— 1A)から(8B2— 1)を得るために用いる脱保護 剤もヒドラジンに限定されず各種脱保護剤を用いることができる。式中(8B2— 1B)、 ( 8B2-1A)及び (8B2— 1)で示される化合物は *で示される不斉炭素を有するが、各 ラセミ体を市販の光学活性カラムで分離して光学活性体を得ることが可能である。ま た、(8B2— 1B)で示される化合物を得る反応において前述の不斉還元反応を行うこ とで光学活性体を得ることができる。また、(8B2— 1)で示される化合物は前述の光学 活性な酸との付加塩にした後、分別再結晶することによつても得られる。
[0099] 製造法 C
また、一般式(1)で表される本発明の化合物は、下記の方法によっても製造できる すなわち、一般式 (9)
[化 23] (9)
Figure imgf000205_0001
[式中、 A'、 B'、
Figure imgf000205_0002
n、及び *は前記と同じ意味を示す]を合成し、これを還元する ことによって一般式(2)で表される化合物を合成し、以下、製造法 Aに記載の方法に 準じて一般式(1)で表される化合物を得る方法である。
一般式(9)で示される化合物を還元して一般式(2)を得る方法は、製造法 Aに記載 した一般式 (3)から一般式 (2)を得る方法に準じて行うことができる。
一般式(9)で表される化合物は、一般式 (8)
[化 24]
Η2Ν Β'
Τ (8) で表されるァミンと一般式(10)
[化 25]
A'^¾rCH0 do)
[式中、 A'、及び nは前記と同じ意味を示す]で表されるアルデヒドを反応させること で得られる。
一般式 (8)で示される化合物と一般式(10)で示される化合物から一般式 (9)を得 る方法は、製造法 Aに記載した一般式 (4)で示される化合物と一般式 (5)で示される 化合物から一般式 (3)を得る方法に準じて行うことができる。
一般式(10)で示される化合物は市販品をそのまま用いるか、市販の対応するカル ボン酸、あるいはエステルを文献(Rogerら、 Bioorg. J. Med. Chem. Lett., Vol.36, pp. 5461-5464, 1995)、又は文献(Williams J. M.ら、 Tetrahedron Letters, Vol.6, pp. 1691-1696, 1996)に記載の方法に準じて合成できる。また、対応するアルコールを 成書 (第 4版実験化学講座、第 23卷、丸善)に記載の方法でアルデヒドに酸化するこ とでも得られる。また、一般式(10)で示される化合物に対応するカルボン酸、エステ ル、及びアルコールは市販品を用いる力 公知の方法で容易に合成できる。 一般式(10)で示される化合物として以下が例示される。
[化 26]
Figure imgf000206_0001
(AL-21) (AL-22) (AL-23)
Figure imgf000206_0002
(AL-24) (AL-25) (AL-26)
Figure imgf000206_0003
(AL-27) (AL-28) (AL-29)
Figure imgf000207_0001
(AL-30) (AL-31) (AL-32)
Figure imgf000207_0002
(AL-33) (AL-34) (AL-35)
Figure imgf000207_0003
(Aし 39) (Aし 40) (AL-41)
Figure imgf000207_0004
?) ( (7>>4 ()AA6L73.L7L7A5---
W /ノ
() {}A6 {}L9 ()AL70AL-71AL72--- to O
O - Z
{ () ()AL ()AL626A3LA6L4---
{))广5> (7 i}AL58,ALS,-
(Ar51-( O N。CH_ - N H O CH さ o
Figure imgf000209_0001
(frzi iv) (εζいつ v)
Figure imgf000210_0001
(9(H-1V) (SO 1.-1 V)
Figure imgf000210_0002
L8l6l0/ 00ZdT/13d 803 0S0S90/S00Z OAV
Figure imgf000211_0001
(Aレ 126) (Aレ 127) (Aレ 128) (AL-129)
Figure imgf000211_0002
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/vu/ O-8Ϊ6Ϊ0さ oifcld 0S0S90S0SAV
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?Ίν} (96_Ίν) (JV).--
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{S () {>AL255AL21A252---
Figure imgf000215_0001
CHO
Figure imgf000216_0001
() () <》 ()AL253AL254AL255AL256---- I
HO C () (> ()96AL2AL972AL298---
Figure imgf000217_0001
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000219_0001
(AL-320) (Aし 321) (Aレ 322)
Figure imgf000219_0002
(Aレ 329) (AL-330) (AL-331)
Figure imgf000219_0003
(Aレ 332) (AL-333) (Aし 334)
Figure imgf000219_0004
(AL-335) (AL-336) (AL-337)
Figure imgf000219_0005
Figure imgf000220_0001
(AL-344) (Aし 345) (AL-346)
Figure imgf000220_0002
(AL-353) (Aし 354) (Aし 355) 一般式(1)における Bで示される基力 ナフタレン基、又は置換ナフタレン基である 化合物も本発明の化合物に含まれる。これら化合物の製造は、一般式(1)で表され る化合物の製法として前記した製法 A又は製法 Bに準じて製造することができる。即 ち、一般式 (5)又は一般式 (8)における B'で示される基が、ナフタレン基、又は置換 基内に保護基を有してもょ 、置換ナフタレン基である化合物を原料として用いればよ い。
一般式(5)における B'で示される基が、ナフタレン基である化合物は、市販品とし て入手可能である。
一般式 (5)における B'で示される基が、置換基内に保護基を有してもよい置換ナ フタレン基である化合物は、市販品として入手可能な置換ナフタレンに対し、文献( Brownら、 J. Org. Chem.; Vol.11, p.163, 1946)、あるいは文献(Snatzke G.ら、 Chem.Ber.; Vol.106, pp. 1341-1362, 1973)などに記載の方法に準じて塩化アルミ- ゥムゃ四塩化チタンなどのルイス酸の存在下に、市販品の 1^3001、あるいは(I^C O) Oと Friede卜 Craft反応によってァシルイ匕することにより合成できる。また、文献(
2
Amin S.ら、 J. Org. Chem.; Vol.46, pp.2394- 2398, 1981)に記載の方法に準じても合 成できる。置換基内の保護基は条件に応じてァシルイ匕の前あるいは後で適時導入 すればよい。
[0103] 一般式 (8)における B'で示される基が、ナフタレン基である化合物は、市販品とし て入手可能である。
一般式 (8)における B'で示される基が、置換基内に保護基を有してもよい置換ナ フタレン基である化合物は、文献 . Sukantaら、 Syn. Lett.; Vol.11, pp. 1781-1783, 1999)、文献(Robertsら、 J. Med. Chem.; Vol.15, pp. 1270-1273, 1972)、又は文献( Nagashimaら、 Chem. Pharm. Bull; Vol.15, pp.251- 257, 1984)などの方法に従い対 応する一般式(5)の化合物力 合成できる。
このようにして得られる本発明の化合物、並びにそれぞれの原料化合物及び製造 中間体は、必要に応じて抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの常法の操作を行うこと により単離精製することができる。一般式(1)の化合物の塩を製造する場合には、一 般式(1)の化合物をメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒に溶解し、当量 若しくは数倍量の酸成分を加えて酸付加塩に変換すればょ ヽ。用いられる酸成分と しては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硫酸水素、リン酸二水素、クェン酸、マレ イン酸、酒石酸、フマル酸、ダルコン酸、メタンスルホン酸などを挙げることができ、生 理学的に許容される鉱酸又は有機酸を用いることが好まし 、。
[0104] 本発明の化合物及び生理学的に許容されるその塩は、後述の実施例で示されるよ うに毒性が認められず、 PTHの低下作用を有しているので、医薬の有効成分として 有用である。本発明の PTH低下剤は、血中 PTH濃度の低下作用を示すか、又はそ の他に、種々の臓器などにおける PTH濃度の低下作用を示すことが期待し得る。本 発明の化合物又は生理学的に許容されるその塩が有する PTH低下作用は、例えば ラットなどの実験動物に投与した場合に血中 PTH濃度低下作用などを指標として評 価することができる。また、疾患モデル動物、例えば実験的慢性腎不全ラットなどを用 いて、血中 PTH濃度低下作用や骨代謝改善作用などを指標に評価することもできる
[0105] 上記の一般式(1)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分 として含む本発明の医薬は、ヒトを含む脊椎動物、好ましくは哺乳類動物において P THを低下させることができ、例えば高 PTH血症の予防及び Z又は治療のための医 薬として有用である。さらに、本発明の医薬は、血中 PTH増加に伴う種々の骨疾患( 例えば骨粗鬆症など)の予防及び Z又は治療に有用であり、あるいは高カルシウム 血症の患者において血中 PTHを低下させることにより血中カルシウム濃度を低下さ せ、高カルシウム血症を予防及び Z又は治療することができる。これらの疾患では、 高 PTH血症ほど血中 PTH濃度が高値ではない場合もある力 これらの疾患に対し ても本発明の医薬を好適に適用できる。
高 PTH血症とは、血中 PTH濃度が正常値の範囲を越えて高値を示す疾患として 定義される。血中 PTH濃度が正常値の範囲を越えて高値を示す疾患は、ヒトの場合 、例えば、血中インタタト PTH濃度を放射標識抗ヒト N末端(1 34)抗体と抗ヒト C末 端(39— 84)抗体を用いた immunoradiometric assay (IRMA)法(日本メジフイジ ックス社アレグロインタタト PTHキット)による測定から、本法によるヒト正常値; 13— 5 3pgZml (多久和陽" V.内分泌学的検査, B.甲状腺 ·副甲状腺関係,副甲状腺ホ ルモン"、日本臨床、 53卷(増刊号)、 393— 396、 1995)と比較することで診断され る。血中 PTH濃度の正常値は測定系、動物種などによって異なるため、測定系、文 献又は医療'研究施設ごとに設定された正常値を参照すればよい。
[0106] 高 PTH血症の原因疾患としては、副甲状腺機能亢進症などが例示され、副甲状 腺機能亢進症はさらに発症機序により、原発性副甲状腺機能亢進症 (一次性副甲 状腺機能亢進症)と続発性副甲状腺機能亢進症 (二次性副甲状腺機能亢進症)に 大別される。 原発性副甲状腺機能亢進症 (一次性副甲状腺機能亢進症)は、副甲状腺における PTHの分泌調節機序に異常があり、細胞外カルシウム濃度に較べて不適切に高い PTHが分泌される疾患の総称で、具体的には、副甲状腺腺腫、副甲状腺過形成、 副甲状腺癌、多内分泌腺腫瘍症 1型、多内分泌腺腫瘍症 2A型、家族性副甲状腺 機能亢進症 (FIHT)、家族性副甲状腺機能亢進症 -下顎腫瘍症候群 (FIHT - JT) 、又は家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症 (FHH)などが例示される(小原孝 男" 4.カルシウム代謝異常、(1)原発性副甲状腺機能亢進症"、ホルモンと臨床、 49 (増刊号)、 74—76、 2001)。
続発性副甲状腺機能亢進症に次性副甲状腺機能亢進症)は、副甲状腺以外の 様々な原因で生じた低カルシウム血症、高リン血症、又は活性型ビタミン D抵抗性な どに対する反応として PTH分泌が促進された疾患の総称であり、具体的には、慢性 腎不全に起因する副甲状腺機能亢進症、骨軟ィ匕症 (又はくる病)に起因する副甲状 腺機能亢進症、尿細管機能異常に起因する副甲状腺機能亢進症、胃摘出術 ·腸疾 患などの吸収不良症候群に起因する副甲状腺機能亢進症、ビタミン D欠乏性又はビ タミン D活性ィ匕障害に起因する副甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症に起因する副甲状 腺機能亢進症、偽性副甲状腺機能低下症に起因する副甲状腺機能亢進症、妊娠' 授乳に起因する副甲状腺機能亢進症、 Cushing症候群に起因する副甲状腺機能 亢進症、カルシトニン過剰症に起因する副甲状腺機能亢進症、抗痙攣薬などの薬剤 投与に起因する副甲状腺機能亢進症、カルシウム摂取不足又は尿中へのカルシゥ ム過剰喪失に起因する副甲状腺機能亢進症、あるいはリンの過剰摂取に起因する 副甲状腺機能亢進症などが例示される(田畑勉、西澤良記"二次性副甲状腺機能亢 進症"、医学のあゆみ、 10月別冊(内分泌,代謝疾患)、 374— 376、 1997.、富田明 夫"続発性副甲状腺機能亢進症"、最新内科学体系 14 ·内分泌疾患 3 (井上裕夫ほ か編集)、 PP72— 79、中山書店、東京、 1993.、中西昌平、深川雅史"腎性上皮小 体機能亢進症の発症機序"、 CLINICAL CALCIUM, 1625—1630、 2002)。 さらに慢性腎不全に起因する副甲状腺機能亢進症においては様々な骨代謝異常 が高頻度に合併する。このような骨代謝異常は腎性骨異栄養症 (又は腎性骨症若し くは透析骨症)と総称され、線維性骨炎、骨軟化症 (又はくる病)、あるいは混合性骨 症などが例示される(田畑勉、西沢良記"腎性骨異栄養症"、最新骨粗鬆症 (折茂肇 編)、 pp87-91、ライフサイエンス出版、東京、 1999.、塚本雄介"腎性骨異栄養症 "、ホルモンと臨床、 49 (増刊号)、 p77— 80、 2001)。線維性骨炎は骨髄内線維組 織の増加を特徴とし、骨軟ィ匕症 (又はくる病)は骨の石灰化障害による類骨の過剰堆 積を特徴とする。また混合性骨症は同一組織内に線維性骨炎と骨軟ィ匕症の変化が 混在することを特徴とする。これら線維性骨炎、骨軟化症 (又はくる病)、混合性骨症 も慢性腎不全に起因する副甲状腺機能亢進症の病態に含まれ、本発明の医薬によ る治療又は予防の対象となる。さらに慢性腎不全では、骨塩量を指標に診断される 骨減少症又は骨粗鬆症 (骨粗鬆症とは骨量の減少、骨組織の微細構造の崩壊、そ の結果としての骨脆弱性増カロ、易骨折性などを特徴とする全身性骨疾患の総称)を 合併していること力あり (Taalら" Risk factors for reduced bone density in haemodialysis patients. "Nephrol. Dial. Transplant. 14. 1922—1928. 1 999)、これらも副甲状腺機能亢進症の病態に含まれ、本発明の医薬による治療又 は予防の対象となる。
さらに慢性腎不全では、骨代謝異常の他にも様々な臨床症状を呈することがあり、 例えば末梢性としては、脳神経系、心血管系、骨格筋、造血 ·免疫系、内分泌,代謝 系、又は呼吸器系等への影響が認められ、また全身性の影響もしばしば認められる 。具体的には例えば、脳神経系では脳波異常、行動異常、又は末梢神経症などが、 心血管系では心室機能低下、又は心筋症などが、骨格筋では筋力低下、筋脱力発 作、又は腱断裂などが、造血'免疫系では貧血又は白血球'リンパ球機能低下など が、内分泌'代謝系では耐糖能異常、高脂血症などの脂質代謝異常、又は性腺機 能低下症などが、呼吸器系では拡散障害又は右室圧亢進などが、また全身性には、 動脈壁、眼、内臓、関節周囲への異所性石灰化、?痒症、又は血圧異常など (栗原 怜"透析患者に至適 PTHは存在する力 ' CLINICAL CALCIUM. 9. 734— 740 . 1999、田原英榭ら "4.二次性副甲状腺機能亢進症の病態. 1)臨床像"医薬ジャ 一ナル. 37. 148-152. 2001)が挙げられ、これらも副甲状腺機能亢進症の病態 に含まれ、本発明の医薬による治療又は予防の対象となる。
さらに高 PTH血症を是正する作用に基づいて腎障害の進展を抑制することが報告 されている (Shigematsuら" Parathyroid removal prevents the progressio n of chronic renal failure induced by high protein diet. "Kidney I nt. 44. 173-181. 1993)。本発明の医薬は高 PTH血症を是正する作用を有して おり、副甲状腺機能亢進症を呈する保存期 (未だ透析に移行して!/ヽな ヽ)慢性腎不 全において、腎障害を軽減し透析移行までの期間を延長させることに対して本発明 の医薬は有効である。従って、該疾患における本発明の医薬の治療又は予防剤とし ての使用も本発明の対象として含まれる。
さらにその他にも、血中 PTH濃度が正常値の範囲を越えて高値を示す疾患であれ ば、高 PTH血症の範疇に入り、かつ本発明の医薬による治療又は予防の対象となる 本発明の医薬は、投与前の血中 PTH濃度が正常値範囲内であっても、相対的な 血中 PTH増加に伴う種々の骨疾患の予防及び Z又は治療に用いられる。このような 骨疾患として骨粗鬆症などが例示され、本分類における骨粗鬆症としては、閉経後 骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、副腎皮質ホルモンなどによる薬物性骨粗鬆症などが例 示される (森井浩世"骨粗鬆症の定義と概念"、最新骨粗鬆症 (折茂肇編)、 PP39 - 4 2、ライフサイエンス出版、東京、 1999)。このような骨粗鬆症では骨量低下度又は重 症度が高いほど血中 PTH濃度が相対的に増加し (その増加の大半は正常値範囲内 での変化である)、結果として骨吸収が促進されて骨量低下が進行していることが指 摘されている(富田明夫、根来良材"ォステオポロ一シスの生化学的診断法"、ォステ オボローシス Z診断と治療 (藤田拓男編)、 PP285— 293、ライフサイエンス出版、東 京、 1992)。本発明の医薬は、 PTHを低下させることにより骨吸収の亢進を抑制す ることができ、その結果として骨粗鬆症の予防及び Z又は治療に有用である。
また、本発明の医薬は、血中 PTH濃度を低下させる作用に基づいて、血中カルシ ゥム濃度を低下させる作用を示すので、高カルシウム血症などの予防及び Z又は治 療に用いることができる。このような高カルシウム血症として悪性腫瘍に起因する高力 ルシゥム血症などが例示される。悪性腫瘍に起因する高カルシウム血症は、扁平上 皮癌、泌尿器系癌などの腫瘍細胞から産生される骨吸収促進因子が全身的に骨吸 収を起こして t¾カノレシゥム血正を生じる humoral hypercalcemia of malignanc y (HHM)と、多発性骨髄腫などの血液腫瘍などから分泌される骨吸収促進因子が 局所的に骨融解を起こして高カルシウム血症を生じる local osteolytic hypercalc emia (LOH)が例示される(岡野一年"高カルシウム血症の概念と病態"、ホルモンと 臨床、 41、 1 6、 1993)。その他にも、血中 PTH濃度を低下させることで予防及び Z又は治療効果が達成できる疾患であれば、本発明の医薬の適用対象となる。
[0110] 本発明の医薬は、高 PTH血症、骨粗鬆症、高カルシウム血症の予防及び Z又は 治療に用いることが好ましぐ高 PTH血症の予防及び Z又は治療に用いることがさら に好ましぐ副甲状腺機能亢進症の予防及び Z又は治療に用いることがさらに大変 好ましい。
本発明の医薬は、一般式(1)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩 を有効成分として含む医薬として調製することができるが、例えばプロドラッグとして 投与された化合物又はその塩が生体内で代謝を受けて一般式(1)で表される化合 物又は生理学的に許容されるその塩を生成する場合も、本発明の医薬の範囲に包 含される。 本発明の医薬としては、一般式(1)で表される化合物又は生理学的に許 容されるその塩をそのまま用いてもょ 、が、一般式(1)で表される化合物又は生理学 的に許容されるその塩に 1種又は 2種以上の薬学的に許容される担体を添加して医 薬組成物を調製して投与することが好ましい。薬学的に許容される担体の種類は特 に限定されないが、例えば、賦形剤、カルボキシメチルセルロースなどの結合剤、崩 壊剤、滑沢剤、添加剤などが例示される。本発明の医薬の有効成分としては一般式 (1)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の水和物又は溶媒和物を 用いてもよい。本発明の医薬をヒトに投与する場合には、例えば、錠剤、粉末、顆粒、 カプセル、糖衣錠、液剤、シロップ剤等の形態で経口投与することができ、あるいは 注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤などの形態で非経口投与することも可能である。
[0111] 本発明の医薬の投与期間は特に限定されないが、各疾患の臨床症状が発現して いると判断される期間に投与することを原則とし、数週間から 1年間継続することが一 般的であるが、病態に応じてさらに投与期間を延長することも可能であり、あるいは臨 床症状の回復後もさらに継続して投与することも可能である。さらに臨床症状が発現 していなくても臨床医の判断で予防的に投与することもできる。本発明の医薬の投与 量は特に限定されないが、例えば、一般的には成人 1日あたり 0. 01— 2000mgの 有効成分を 1回から数回に分けて投与することができる。投与頻度は月 1回力 連日 投与が可能であり、好ましくは 1回 Z週から 3回 Z週、又は 5回 Z週、若しくは連日投 与である。 1日投与量、投与期間、投与頻度は患者の年齢、体重、身体的健康度、 及び治療すべき疾患の種類や重篤度などの要因により適宜増減させてよい。
[0112] 例えば、副甲状腺機能亢進症を本発明の医薬で予防及び Z又は治療する場合に は、本発明の医薬を、ビタミン D誘導体を含むビタミン D剤及び Z又はリン低下剤から なる群より選ばれる 1又は 2種以上の薬剤と同時に、又は時間を変えて併用すること ができる。さらに本発明の医薬は、上記に例示した薬剤とともにいわゆる合剤として調 製して投与することも可能である。ビタミン D誘導体を含むビタミン D剤としては、例え は、 calcitriol、 alfacalcidol、 farecalcitriol、 paricalcitol、 doxercaiciferol、 max acalcitol、 secalciferolなど力 リン低下剤としては、例えば、炭酸カルシウム、乳酸 カルシウム、ダルコン酸カルシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、クェン酸カル シゥム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、 L—ァスパラギン酸カルシウム、 pol ynuclear ferric hydroxiae、 sevelamer Hydrochloride^ lanthanum carbo nate、 resinイオン交換榭脂、 colestimideなどが例示される。また niceritrolのよう に、消化管力ものリン吸収機構に対して阻害作用を持つ薬剤もリン低下剤に含まれ る。副甲状腺機能亢進症を治療又は予防するために本発明の医薬と併用、又はい わゆる合剤として調製されるビタミン D誘導体を含むビタミン D剤及び/又はリン低下 剤はこれらに限定されるものではな!/、。
[0113] また例えば、骨粗鬆症を本発明の医薬で予防及び Z又は治療する場合には、本 発明の医薬を、骨活性化薬、骨形成促進薬、骨吸収抑制薬、骨代謝改善薬、性ホ ルモン製剤、及びカルシウム製剤カゝらなる群より選ばれる 1又は 2種以上の薬剤と同 時に、又は時間を変えて併用することができる。さらに本発明の医薬は、上記に例示 した薬剤とともにいわゆる合剤として調製して投与することも可能である。骨活性化薬 としては、例えば、 calcitriol, alfacalcidol, OCT,又は ED— 71などが、骨形成促 進薬としては、 f列 は、 menatetrenone、 teriparatide、 somatropm、 insulin— Ιίκ e growtn factor ^ EP4 agonist、 EP2 agonist、又は growth hormone sec retagoguesなど力 骨吸収抑制薬としては、例えば、 elcatonin、 calcitonin salm on、 etidronate ^ pamidronate、 clodronate、 alendronate ^ mcadronate、 rised ronate、 minodronate、 ibandronate、カァプシン K阻舍薬、 osteoprotegerin、又 は抗 RANKL抗体など力 骨代謝改善薬としては、例えば、 fluoride又は ipriflavon eなどが、 '性ホノレモン製剤としては、 ί列えば、 estriol、 estradiol, conjugated estro gen、 progesterone ^ mearoxyprogesterone^ testosterone^ metyltestostero ne、 mestanolone、 stanozolol、 metenolone、 nandrolone、選択的エストロゲン 受谷 1本調節薬 (SERM :raloxifen、 lasofoxifene、 bazedoxifene、 ospemifene、 arzoxifene、 CHF4227, PSK— 3471など)、又は選択的アンドロゲン受容体調節 薬 (SARM)など力 カルシウム製剤としては、例えば、炭酸カルシウム、乳酸カルシ ゥム、ダルコン酸カルシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、クェン酸カルシウム、 リン酸水素カルシウム、又は Lーァスパラギン酸カルシウムなどが例示される。骨粗鬆 症を治療又は予防するために本発明の医薬と併用することができ、又はいわゆる合 剤として調製される骨活性化薬、骨形成促進薬、骨吸収抑制薬、骨代謝改善薬、性 ホルモン製剤、又はカルシウム製剤はこれらに限定されるものではな!/、。
さらに本発明の医薬は、副甲状腺機能亢進症を含む高 PTH血症、骨粗鬆症、高 カルシウム血症に合併する種々の異常や疾患に対する予防薬又は治療薬 (例えば、 抗菌薬、抗ウィルス薬、抗真菌薬、抗寄生虫 (蠕虫、原虫)薬、予防接種薬、消毒薬、 抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、非ステロイド抗炎症薬、抗リウマチ 薬、通風治療薬、消炎酵素、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、糖尿病治療薬、女性 ホルモン剤、男性ホルモン剤、その他ホルモン剤、甲状腺疾患治療薬、骨'カルシゥ ム代謝薬、ビタミン薬、輸液製剤 (電解質輸液、透析'腹膜灌流液など)、血液製剤、 造血薬、白血球減少症治療薬、止血薬、抗血栓薬、抗高脂血症薬、強心薬 (心不全 治療薬)、抗不整脈薬、狭心症治療薬、血管拡張薬、降圧薬、昇圧薬、利尿薬、気 管支拡張薬、気管支喘息治療薬、呼吸促進薬、鎮咳薬、去痰薬、健胃消化薬,胃腸 機能調整薬、消化性潰瘍治療薬 (制酸薬、鎮痙薬、抗潰瘍薬)、腸疾患治療薬、下 剤 (瀉下薬)、胆道疾患治療薬、肝疾患治療薬、膝疾患治療薬、睡眠薬 ·鎮静薬、鎮 痛薬,解熱薬,総合感冒薬、抗癲癎薬、向精神薬 (抗精神病薬,抗鬱薬,抗躁薬 ·精 神刺激薬 *抗酒薬など)、抗不安薬 (穏和精神安定薬)、脳循環 ·代謝改善薬、自律 神経作用薬、制吐薬,鎮暈薬、パーキンソン病治療薬、筋弛緩薬、局所麻酔薬、全 身麻酔薬、眼科用剤(白内障治療薬など)、耳鼻咽喉科用剤、皮膚科用剤、泌尿器, 生殖器用剤 (結石排出促進薬など)、痔疾患治療薬、子宮用剤、歯科,口腔用剤、解 毒薬、食欲抑制薬、体重増加薬、代謝拮抗薬、カルニチン欠乏改善薬、フ ニルァ ラニン血症治療薬、尿素サイクル異常治療薬、禁煙補助薬、動脈管開存症治療薬、 心筋保護薬、 ALS治療薬、免疫強化薬、漢方薬、造影剤など)から適宜選択される 1 種又は 2種以上の薬剤と併用して投与されることも可能である。また本発明の医薬を 、上記に例示した薬剤から適宜選択される 1種又は 2種以上の薬剤と共にいわゆる 合剤として調製して投与することも可能である。
抗菌薬としては、例えば、 ampicillinなどのペニシリン系薬、 cefazolin、 cephalexi nなどのセフエム系薬、 erythromycinなどのマクロライド系薬、 minocyclineなどの テトラサイクリン系薬、 gentamicinなどのアミノグリコシド系薬、 ciprofloxacinなどの キノロン系薬、 aztreonamなどのモノバタタム系薬、 meropenemなどのカルバぺネ ム系薬、 vancomycinなどのグリコペプチド系薬、又は rifampicin、 ethambutolな どの抗結核薬などが、抗ウィルス薬しては、例えば、 aciclovir、 nevirapine又は rito navirなど;^、抗真菌薬としては、 [列 は、 amphotericin B、 itraconazoleなど;^、 抗寄生虫 (ίΐ虫、原虫)薬としては、例 は、 pyrantel pamoate^ praziquantel^ q uinine、又は metronidazoleなど力 予防接種薬としては、例えば、沈降破傷風トキ ソイド又はインフルエンザワクチンなど力 抗悪性腫瘍薬としては、例えば、 fluorour acilなどの代謝拮抗剤、 bleomycin, mitomycin— Cなどの抗癌抗生物質、 busulfa nなどのアルキル化剤、 vincristine paclitaxelなどのアルカロイド、 cisplatinなど の白金製剤、 tamoxifenなどのホルモン療法剤、 interferon— α、 interferon— j8、 interleukin— 2、若しくは OK— 432などの免疫賦活薬、又はその他の octreotide、 pentostatinなど力、免疫抑帘 U薬としては、 ί列 ば、 azathioprine、 mizoribine、 cy closporin、又は cyclophosphamideなど力 副腎皮質ステロイドとしては、例えば、 prednisolone又は methylprednisoloneなどが、非ステロイド抗炎症薬としては、例 えば sodium salicylateなどのサリチノレ酸系、 mefenamic acidなどのフエナム系、 indometacinなどのァリーノレ酢酸系、 ibuprofenなどのプロピオン酸系、 piroxicam などのォキシカム系、 tiaramideなどの塩基性非ステロイド薬、又は hyaluronate s odiumなどの軟骨保護薬などが、
[0116] 抗リウマチ薬としては、例えば、 auranofin、 lobenzarit、又は methotrexateなどが 、通風 '治療薬としては、例えば、 colchicine、 allopurinol、又は benzbromaroneな ど力 消炎酵素としては、例えば、 bromelain、 serrapeptase,又は lysozymeなど 1S 抗ヒスタミン薬としては、例えば、 diphenhydramineなどのエタノールアミン系、 t riprolidineなどのプロピルアミン系、 promethazineなどのフエノチアジン系、 hydro xyzineなどのピぺラジン系、 cyproheptadineなどのピぺリジン系、又は terfenadin e若しくは loratadineなどの第二世代以降の薬剤など力 抗アレルギー薬としては、 例えば、 tranilastなどのメディエーター遊離抑制薬、 ozagrelなどの TXA2阻害薬、 pranlukastなどのロイコトリェン阻害薬、 suplatastなどの Th2サイト力イン阻害薬、 又は抗ヒスタミン薬などが、糖尿病治療薬としては、例えば、 insulinなどのインスリン 製剤、 tolbutamide, glibenclamideなどのスルホ-ル尿素薬、 nateglinideなどの 即効性インスリン分泌促進薬、 glybuzoleなどのスルホンアミド薬、 metforminなどの ビグアナイド薬、 pioglitazone、 rosiglitazoneなどのインスリン抵抗性改善薬、 vogli boseなどの αダルコシダーゼ阻害薬、 mecaserminなどのソマトメジン C製剤、 GLP 1、又は DPP— IV阻害薬など力 女性ホルモン剤としては、例えば、 estriol、 estrad iol、 conjugated estrogenなどの卵胞ホノレモン剤、 progesterone^ medroxypro gesterone、 norethisteroneなどの黄体ホノレモン^ i剤、又はその他の pregnanedi ol、 matharmon— F、 danazol,若しくは選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM : raloxifene lasofoxifene、 bazedoxifene、 ospemifene、 arzoxifene、 CHF4227 、 PSK-3471など)などが、
[0117] 男性ホルモン剤としては、例えば、 testosterone, metyltestosteroneなどの男性 ホノレモン製剤、 mestanolone、 stanozolol、 metenolone、 nandroloneなどの ¾:白 同ィ匕ステロイド剤、選択的アンドロゲン受容体調節薬 (SARM)などが、その他ホルモ ン剤としては、例えば、 LH— RH、 protirelin、 somatorelin、 corticorelinなどの視 床下部ホルモン、 somatropinなどの下垂体前葉ホルモン、 ACTH (副腎皮質刺激 ホルモン)、 HCG、若しくは HMGなどの性腺刺激ホルモン、 cyclofenilなどの排卵 ¾1発薬、 oxytocin^ vasopressin^若しくは desmopressinなどの下垂体後葉ホノレモ ン、唾液腺ホルモン、 glucagon,若しくは tergurideなどの麦角アルカロイド、 epitio stanolなどの抗乳腺腫瘍薬、 mitotaneなどの副腎皮質ホルモン合成阻害薬、 octr eotideなどのソマトスタチンアナログ、又はヨウ素製剤などが、甲状腺疾患治療薬とし ては、例えば、 levothyroxineなどの甲状腺ホルモン、又は propylthiouracilなどの 抗甲状腺薬などが、骨'カルシウム代謝薬としては、例えば、骨活性ィ匕薬としては、例 えば、 calcitriol、 alfacalcidol, OCT,又は ED— 71など力 骨形成促進薬としては 、例 は、 menatetrenone、 teriparatide、 somatropm、 insulin— like growth factor ^ EP4 agonist、 EP2 agonist、 growth hormone 又は secretagogues などが、骨吸収抑制薬としては、例えば、 elcatonin、 calcitonin salmon, etidron ate、 pamidronate、 clodronate、 alendronate ^ mcadronate、 risedronate、 mm odronate、 ibandronate、カテブシン K阻害薬、 osteoprotegerin、又は抗 RANK L抗体などが、骨代謝改善薬としては、例えば、 fluoride, ipriflavone、性ホルモン 剤としては、 f列 は、 estriol、 estramol、 conjugated estrogen、 progesterone 、 medroxyprogesterone、 testosterone^ metyltestosterone、 mestanolone、 s tanozolol、 metenolone、 nandrolone、選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM : raloxifene lasofoxifene、 bazedoxifene、 ospemifene、 arzoxifene、 CHF422 7、 PSK— 3471など)、又は選択的アンドロゲン受容体調節薬(SARM)などが、 カルシウム製剤としては、例えば、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、ダルコン酸カル シゥム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、クェン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム 、又は Lーァスパラギン酸カルシウムなど力 ビタミン薬としては、例えば、ビタミン A若 しくはレチノイド、ビタミン B1若しくは B1誘導体、ビタミン B2、ニコチン酸、パントテン 酸、ビタミン B6、ビタミン B12、葉酸、混合ビタミン B群、ビタミン C、ビタミン K、ビタミン Ε、ビタミン Η、又は総合ビタミン薬など力 輸液製剤としては、例えば、電解質輸液、 カリウム製剤、補正用製剤、糖質輸液、総合アミノ酸製剤、腎不全用アミノ酸製剤、肝 不全用アミノ酸製剤、その他アミノ酸製剤、脂肪乳剤、高カロリー輸液用基本液、経 腸栄養剤、肝不全用成分栄養剤、血漿増量薬、微量元素製剤、 AK-solita-D,又 は kindaly AF— 3などの透析'腹膜灌流液など力 血液製剤としては、例えば、アル ブミン製剤、グロブリン製剤、血液凝固因子製剤、フイブリノゲン製剤、抗リンパ球グロ ブリン製剤、アンチトロンビン III製剤、 C1 インァクチべ一ター製剤、ハプトグロビン製 剤、又はアルギニン'バソプレシン誘導体など力 造血薬としては、例えば、貧血治療 薬としては、例えば、 sodium ferrous citrateなどの鉄剤、 epoetin alfaなどのェ リスロポェチン製剤、 filgrastimなどの G— CSF製剤、 mirimostimなどの M— CSF製 剤、免疫グロブリン製剤、結核菌製剤、 romurtide,又は imigluceraseなどが、白血 球減少症、治療薬としては、例えば、 adenine、 L— cystein、 cepharanthin, glutath ion、又は cytochrome Cなどが、止血薬としては、例えば、 carbazochromeなど の adrenochrome、 tranexamic aciaなどの抗プフスミン桑、 hemocoaglaseなと の凝固因子様作用薬、セルロース製剤、ゼラチン製剤、又は poridocanolなどの食 道静脈瘤硬化療法薬などが、抗血栓薬としては、例えば、抗凝固薬 (hepariru dana paroidなどのへパリン類似物質、 warfarinなどの経口抗凝固薬、 argatrobanなどの 抗トロンビン薬、 FXa阻害薬、 FVIIa阻害薬、血栓溶解薬 (ゥロキナーゼ製剤、 t PA 製剤など)、 nafamostatなどの蛋白分解酵素阻害薬など)、抗血小板薬 (aspirin, e thyl icosapentate、 beraprost、 sarpogrelate、 dilazep、 dipyridamole、 ticlopi dine, cilostazoU P2Y12阻害薬など)、乾燥濃縮 L活性プロテイン C、又はトロンボ モジュリン製剤などが、
抗高脂血症薬としては、例えば、 clinofibrateなどのフイブラート系薬、 niceritorol などのニコチン酸系燊、 pravastatin^ simvastatin^ fluvastatin、 cerivastatin、 a torvastatin、 lovastatinなどの HMG— CoA還元酵素阻害薬、 cholestyramineな どの陰イオン交換榭月旨、 probucol、 melinamide、 pantethine、 ethyl icosapenta te、 elastase、 dextran sulfate sodium sulfur ^ polyenephosphatidylcholin e、 ezetimib,胆汁酸再吸収阻害薬 (IBAT阻害薬)、 AC AT阻害薬、 MTP阻害薬 、 CETP阻害薬、又は LXR調節薬などが、強心薬 (心不全治療薬)としては、例えば 、強心薬としては、例えば、 digoxin、 β -metildigoxin, digitoxinなどのジギタリス 製剤、 aminophyllineなどのキサンチン系、 docarpamineなどのカテコラミン系、 am rmoneなどの PDEIII|¾_¾ "薬、 denopamme、 ubidecarenone、 vesnarmone、 ami no ethyl sulfonic acid、 pimobendan、 carperitide、又は corforsin daropate などが、抗不整脈薬としては、例えば、 procainamide, cibenzolineなどのクラス la 群、 lidocame、 aprmdine、 mexiletineなどのクフス lb群、 flecamide、 propaienon e、 pilsicainideなどのクラス Ic群、 nifekalant、 verapamilなどのクラス III群、 β遮断 薬 (クラス II群)、又は Ca拮抗薬 (クラス IV群)などが、狭心症治療薬としては、例えば 、 nitroglycerin^ isosorbide dinitrateなどの確酸薬、 propranololなどの β遮断 薬、 nifedipineなどの Ca括抗薬、 dipyridamole^ etafenone、 dilazep、又は trapi dil、 nicorandilなど力 血管拡張薬としては、例えば、 limaprost alfadexなどのプ ロスタグランジン製剤、 tocopherol nicotinateなどのニコチン酸系薬、 isoxsuprin eなどの β受容体興奮薬、 tolazolineなどの β受容体抑制薬、又は kallidinogenas eなどの循環系ホルモン剤などが、
[0120」 降 ϋ薬としては、 f列 は、 diltiazem、 nicardipine^ nisoldipine、 barnidipine、 nif edipine、 aranidipine、 cilnidipine、 nitrendipine ^ nilvadipine、 felodipine、 ben idipine、 amlodipineなどの Ca括抗薬、 atenolol、 alprenolol、 bisoprolol、 betax olol、 bevantolol、 acebutolol、 celiprolol、 nipradilol、 tilisolol、 nadolol、 inden olol、 bunitrolol、 penbutolol、 bopindolol、 propranolol^ metoprolol、 pindolol 、 carteolol、 timololなどの β遮断薬、 furosemideなどの利尿薬、 enalapril、 lisin opril、 captopril、 alacepril、 delapru、 ciiazapril、 benazepril^ imidaprii、 temoc april、 quinapril^ trandolapril、 perindoprilなどの ACE阻舍 losartan、 cande sartaru valsartanなどのアンジォテンシン II受容体括抗薬、 urapidil、 terazosin, d oxazosm、 bunazosm、 prazosin^ pnentolammeなどの α遮断薬、 carve diloU a mosulalol、 arotinolol、 labetalolなどの 、 β遮断薬、 methyldopa、 clonidine、 guanabenz、 guanfacineなどの交感神経中枢抑制薬、 betanidineなどの交感神 経末梢遮断薬、 trimetaphanなどの自律神経節遮断薬、 reserpine、 rescinnamin eなどのフクオノレフィァ: ^剤、 hydralazine ^ todralazme、 budralazine、 cadralazin eなどの血管拡張性降圧薬、 nitroglycerinなどの硝酸薬、 kallidinogenaseなどの 循環系作用酵素薬、 dihydroergotoxine,又は alprostadil alfadexなどが、
[0121] 昇圧薬としては、例えば、 norepinephrine, dopamine, dobutamineなどのカテコ ラミン系、 metaraminoU又は amezinium metilsulfateなどの カテコラミン系な ど力 利尿薬としては、例えば、 hydrochlorothiazideなどのサイァザイド系利尿薬、 chlortalidoneなどの非サイァザイド系利尿薬、 furosemideなどのループ利尿薬、 s pironolactoneなどの K保持性利尿薬、 acetazolamideなどの炭酸脱水酵素抑制 薬、又は D— mannitolなどの浸透圧利尿薬が、気管支拡張薬としては、例えば、 the ophyllineなどのやサンチン誘導体、 epinephrine^ ephedrine、 dl— methylephed rme、 isoprenalme、 orciprenalme、 clorprenaline^ trimetoqmnol、 salbutamo 1、 terbutaline、 tulobuterol、 procaterol、 fenoterol、 formoterol、 clenbuterol などの β刺激薬、又は ipratropium, flutropium若しくは oxitropiumなどの副交感 神経遮断薬など力 気管支喘息治療薬としては、例えば、 beclomethasone, flutic asoneなどの吸入用ステロイド薬、ワクチン療法薬、又はヒスタミン加ヒト免疫グロブリ ンなどが、呼吸促進薬としては、例えば、 dimorpholamineなどの中枢性呼吸刺激 薬、 doxapramなどの末梢性呼吸刺激薬、 theophyllineなどのキサンチン誘導体、 1 evallorphanなどの麻薬拮抗薬、又は lung— surfactantなどが、鎮咳薬としては、例 えば、 codein、 dihydrocodeine、 oxymetebanolなどの中枢'性麻薬'性鎮咳薬、又 は dextrometnorphan、 pentoxyverme、 dimemorfan、 cloperastme、 benprop erine、 fominoben,若しくは eprazinoneなどの中枢性非麻薬性鎮咳薬などが、 去痰薬としては、例えば、 acetylcysteineなどの気道粘液溶解薬、 bromhexineな どの気道粘液修復薬、 ambroxolなどの気道潤滑薬、 tyloxapolなどの界面活性薬 、塩類去痰薬、刺激性去痰薬、又は生薬去痰薬などが、健胃消化薬 ·胃腸機能調整 薬としては、例えば、 S 'Mなどの健胃配合薬、ジアスターゼ、タカジアスターゼなどの 消ィ匕酵素薬、 carnitine^ carproniumなどの ij交感ネ申経興奮薬、 cisapride^ mosa prideなどのセロトニン作動薬、 metoclopramide、 domperidone、 itoprideなどの 抗ドパミン薬、又は trimebutineなどのオビアト作動薬などが、消化性潰瘍治療薬( 制酸薬、鎮痙薬、抗潰瘍薬)としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、乾燥水酸化アル ミニゥムゲル、 hydrotalciteなどの制酸薬、 atropine sulfateなどのベラドンナアル カロイド、 acetylcholine chlorideなどのコリン類似薬、 piperidolateなどの三級ァ ン合成饥コリン藥、 propantnelme、 methy lb enac ty zium ^ methyloctatropme などの四級アンモ-ゥム塩合成抗コリン薬、 tiquizium、 pirenzepineなどの選択的 抗ムスカリン薬、 secretin^ proglumide、 urogastroneなどの ガストリン薬、 cimet imne、 ranitimne、 iamotimne、 roxatidme、 nizatidine ^ lafutidmeなどのヒスタ^ ン H2受容体括抗薬、 omeprazole^ lansoprazole^ rabeprazoleなどのプロトンポン プ阻害薬、 ornoprostil、 misoprostol, enprostilなどのプロスタグランジン製剤、 m ethylmethionme sulfonium chloriae、 sucralfate ^ L— glutamine、 sodium azulenesulfonate、 gefarnate、 aldioxa、 aceglutamide aluminum ^ cetraxate 、 sofalcone、 teprenone、 sodium alginate ^ plaunotol、 troxipide、 benexate hydrochloride betadex、 rebamipide、 polaprezinc、 irsogladine、 ecabet、 eg ualenなどの防御因子増強薬、 sulpiride, cleboprideなどの抗ドパミン薬、ソルコセ リルなどの臓器抽出物、又は水酸ィ匕アルミニウムゲル'水酸ィ匕マグネシウム配合など の配合剤などが、
腸疾患治療薬としては、例えば、 albumin tannateなどの収斂薬、 berberineなど の殺菌薬、 lactominなどの乳酸菌製剤、 tilactaseなどの乳糖分解酵素薬、天然ケ ィ酸アルミニウムなどの消化管用吸着剤、 loperamideなどの止瀉薬、 dimethicone などの消化管ガス排除剤、又は mesalazineゝ betamethasone、 mepenzolate、若 しくは polycarbophil calciumなどの過敏性腸症候群治療薬などが、下剤(瀉下薬 )としては、例えば、硫酸マグネシウムなどの塩類下剤、 carmeloseなどの膨張性下 剤、 DSSなどの浸潤性下剤、 lactuloseなどの糖類下剤、ひまし油などの小腸刺激 性下剤、センナ、ダイォゥなどの大腸刺激性下剤、又は glycerinなどが、胆道疾患 、治療薬としては、 f列えば、 ursodeoxycholic acid、 chenodeoxycholic acidなど の催月 a桌、 papaverine^ flopropione、 hymecromone、 trepibutoneなどの排月 a 薬、又は colestyramine若しくは colestimideなどの胆汁酸沈着薬などが、肝疾患 、治療薬としては、 f列 は、 glutathione^ glucuronate、 glycyrrhizin、 tiopronin、 若しくはビタミン Uなどの肝機能改善薬、 malotilateなどの肝蛋白代謝改善薬、肝臓 加水分解物、肝臓抽出製剤、グルタミン酸ナトリウム、アミノ酸配合薬、 lactulose, la ctitol hydrateなどの fF不全治療薬、 interferon— α、 interferon- β、免疫グロ ブリン、肝炎ワクチン、又は小柴胡湯などが、膝疾患治療薬としては、例えば、 camo stat、 nafamostat、 gabexate、 ulinastatinなどの蛋白分解酵素阻害薬、 citicolin などの脾炎治療薬、又は fenipentolなどの脾外分泌刺激薬などが、
[0124] 睡眠薬'鎮静薬としては、例えば、 barbital, amobarbital, phenobarbitalなどのバ ルビツール酸系、 triclofos、 chloral hydrateなどの非バルビツール酸系、 triazol am、 midazolam^ lormetazepam^ rilmazafone^ estazolam、 nimetazepam、 fl unitrazepam、 haloxazolam^ quazepam^ brotizolam^ nitrazepam^ flurazepa mなどのベンゾジァゼピン系、 zopiclone、 Zolpidemなどのシクロピロロン系、又は sc opolamineなどのベラドンナアルカロイドなどが、鎮痛薬 ·解熱薬 ·総合感冒薬として は、 f列 は、 opium、 morphine ^ pethidine ^ droperidoi、 fentanyl citrateなと の淋桑性 痛薬、 pentazocine^ tramadol、 buprenorphme、 eptazocme、 butor phanolなどの非麻薬性鎮痛薬、 flurbiprofen^ loxoprofen、 indometacin、 diclof enac、 sulindacなどの非ステロイド性抗炎症薬、 sulpyrine、 migreninなどのピリン 系解熱鎮痛薬、又はこれらを含む配合剤、 acetaminophen, phenacetin、 dimeto tiazineなどの非ピリン系解熱鎮痛薬、又はこれらを含む配合剤としての感冒薬、 caf feineなどのキサンチン製剤、 dihydroergotamineなどのエルゴタミン製剤、 lomeri zineなどの Ca拮抗薬、あるいは sumatriptanなどのトリブタン系抗偏頭痛薬などが、 抗癲癎薬としては、例えば、 phenytoinなどのヒダントイン系薬、 primidoneなどのバ ルビツール酸系薬、 acetylpheneturideなどのァセチル尿素、 zonisamideなどの ヘンズイソ3 rサゾ ~~ノレ糸薬、 clonazepam^ diazepam^ clobazam、 trimethadione などのベンゾジァゼピン系、又は ethosuximide、 carbamazepine、 sultiame、若し S valproateなど; 0、
[0125] 向精神薬 (抗精神病薬'抗鬱薬'精神刺激薬'抗酒薬など)としては、例えば、 chlorp romazme、 ievomepromazine、 fluphenazme、 thioridazine propericiazme、 perphenazine^若しくは prochlorperazineなどのフエノチアジン系薬、 haloperido 1、 bromperiaol、 pip amp er one
Figure imgf000236_0001
どのブチロフエノン糸薬、 sultopride、 nemonapride、 sulpiride 若しくは tiapride などのベンズアミド系薬、 olanzapine, risperidoneなどのセロトニン ·ドパミンアンタ コニスト、 pimozide、 clocapramme、 carpipramme、 mosapramme、 oxvpertme 、 zotepine、若しくは carbamazepinなどの抗精ネ申分裂病薬、 imipr amine clomip r amine amitriptyline、 loiepramme、 amoxapine、 dosuiepun、
Figure imgf000237_0001
ptylineなどの三環系抗鬱薬、 maprotiline若しくは mianserinなどの四環系抗鬱薬 、 fluvoxamine若しくは paroxetineなどの選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI )、 milnacipranなどのセロトニン ·ノルアドレナリン再取込み阻害薬(SNRI)、 trazod one どの抗鬱薬、又は methamphetamine、 methylphenidate、若しくは pemoli neなどの精神刺激薬など力 抗不安薬 (穏和精神安定薬)としては、例えば、 chlord iazepoxide、 aiazepam、 cloxazolam、 oxazolam、 medazepam、 oromazepam、 1 orazepam、 prazepam、 fludiazepam、 clorazepate、 mexazolam、 alprazolam^ flutazolam^ flutoprazepam、 ethyl loflazepate^ clotiazepam^若し < etizol amなどのベンゾジァゼピン系薬、 tandospirone、又は hydroxyzineなど力 脳循環 '代黯ォ改 薬としては、 f列 _は、 ifenprodiU vinpocetine ibudilast、 nicergoline 、 nilvadipine、 amantadine cytochrome C、 ATP、 meclofenoxate、 citicolin 、 y— aminobutyric acid、 calcium hopantenate、 dihydroergotoxine、 fasud il、 nizofenone、 sodium ozagrel、又は donepezilなど;^、
自律神経作用薬としては、例えば、 acetylcholine chloride若しくは bethanechol などのコリン類似薬、 neostigmine ambenomum、 aistigmme、 pyridostigmine 、若しくは edrophoniumなどの抗コリンエステラーゼ薬、 tofisopam若しくは γ— ory zanol どの自昝ネ申経調節薬、 atenolol、 alprenolol、 bisoprolol、 betaxolol、 bev antolol、 acebutolol、 celiprolol、 nipraailol、 tilisolol、 nadolol、 indenolol、 bun itroloU penbutolol、 bopindolol、 propranolol^ metoproloU pindolol、 carteol ol、若しくは timololなどの 遮断薬、 urapiail、 terazosin^ doxazosin^ bunazosi n、 prazosin^若しくは phentolamineなどのひ遮断薬、 carveailol、 amosulalol、 a rotinoloU若しくは labetalolなどのひ、 遮断薬、 epinephrine, ephedrine、 dl— methylepnearme、 isoprenaline、 orciprenalme、 clorprenaime、 trimetoqum ol、 salbutamol、 terbutaline、 tulobuterol、 procateroU fenoterol、 formoterol 、若しくは clenbuterolなどの β朿激薬、 ipratropium, f lutropium若しくは oxitrop iumなどの副交感神経遮断薬 (抗コリン薬)、又は trimetaphanなどの自律神経節遮 断薬などが、制吐薬'鎮暈薬としては、例えば、 perphenazine, prochlorperazine などのフエノチアジン系薬、 dimenhydrinateなどの抗ヒスタミン薬及び類似薬、 gra nisetron、 ondansetron^ azasetron、 ramosetron、若しく ίま tropisetronなどの 5 -HT3受容体拮抗制吐薬、 isoprenalineなどの交感神経刺激薬、炭酸水素ナトリウ ムなどの制酸中和剤、 betahistine、 difenidolなどの抗眩暈薬、アデノシン 3リン酸 ニナトリウムなどの脳循環代謝改善薬、 prochlorperazineなどのフエノチアジン系薬 、 diazepamなどのへンゾンァセヒン糸薬、 metoclopramide、 domperidone、 mos apride、 cisapride,若しくは trimebutineなどの胃腸機能調整薬、 oxethazaineな どの胃粘膜局所麻酔薬、 scopolamineなどの鎮静薬、 diphenhydramine、又は di prophyllineなど力
パーキンソン病治療薬としては、例えば、 levodopaなどの L DOPA含有製剤、 ama ntadineなどのドノヽ ン遊離促進薬、 bromocriptine、 pergolide、 cabergoline、 tal ipexole、若しくは ropinirolなどのドパミン受容体ァゴ-スト、 droxidopaなどのノル ェピネフリン前駆体、 selegilineなどのモノアミン酸化酵素(MAO)阻害薬、 tizanidi ne、 dantrolene
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profenamme、 mazatico 1、 trihexyphenidyl biperiden、若しくは piroheptine、 metixeneなどの ij交感ネ申 経遮断薬などが、筋弛緩薬としては、例えば、 tolperisone、 methocarbamol, prid inol、 chlorphenesin、 baclofen,若しくは tizanidineなどの中枢性筋弛緩薬、 sux amethonium、 dantrolene ^ pancuronium^若しく ίま vecuroniumなどの末梢'性 筋弛緩薬などが、局所麻酔薬としては、例えば、 procaine,ァミノ安息香酸ェチル、 c ocame. lidocaine、 dibucaine、又は bupivacaineなど力 全身麻酔薬としては、例 えば、 halothaneなどのハロゲン炭化水素製剤、 thiamylal, thiopental,若しくは p entobarbiturateなどのバルビツール酸系製剤、 midazolamなどのベンゾジァゼピ ン系製剤、 isofluraneなどのハロゲン化エーテル系製剤、 ketamine、 droperidol、 propofol,麻酔用エーテル、又は亜酸ィ匕窒素などが、眼科用剤(白内障治療薬など )としては、例えば、 pilocarpineなどの縮瞳薬、 cyclopentolate若しくは epinephri neなどの散瞳薬、 pirenoxine、 glutathione, tiopronin、若しくは唾液腺ホノレモン などの白内障治療薬、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの角膜治療薬、 naphazolin e、 tetrahydrozoline、若しく ίま oxymetazolineなどの血管収縮薬、 dexamethaso ne、若しくは prednisoloneなどの副腎皮質ホノレモン、 timolol、 befunolol、 carteol ol、 betaxoloU nipradilol、若しくは levobunololなどの β遮断薬、 dorzolamideな どの炭酸脱水酵素阻害薬、 sulfisoxazoleなどの抗生物質製剤、 aciclovir,若しく は ldoxuridineなどの ウィルス薬、 sodium cromoglicate、 amlexanox、 ketotif en、 tranilast、若しくは levocabastineなどの抗ァレノレ3 r—薬、 isopropyl unopro stoe、 latanoprostなどのプロスタグランジン製剤、 azulene、 indometacin、若しく は pranoprofenなどの抗炎症治療薬、 cyanocobalamin、又は塩化リゾチームなど が、
耳鼻咽喉科用剤としては、例えば、 naphazoline、 tetrahydrozoline、 oxymetazol ine、若しくは tramazolineなどの血管収縮薬、 flunisolide、 beclometasone、 fluti casone、若しくは dexamethasoneなどの副腎皮質ホノレモン、 cefmenoximeなどの 饥菌薬、 somum cromoglicate、 amlexanox、 ketotifen、 emedastme、 epmast ine、若しくは suplatastなどの抗アレルギー薬、 levocarbastineなどの抗ヒスタミン 薬、 flutropium若しくは ipratropiumなどの抗コリン薬、又は carbocisteineなどの 気道粘液修復薬などが、皮膚科用剤としては、例えば、 methoxsalenなどの白斑治 療薬、 pregnanediolなどの炎症皮 、冶療薬、 etretinate^ calcipotriol、 urea、若 しくは tacalcitolなどの角化症治療薬、 salicyclic acidなどの鶏眼治療薬、 ciclosp orinなどの乾癬治療薬、 carproniumなどの脱毛 ·白斑治療薬、 diaphenylsulfone などのハンセン病治療薬、 tacrolimusなどのアトピー性皮膚炎治療薬、 cromoglica te、 tranilast、 emedastine、 epinastine、若しくは suplatastなどの饥尸レノレ 一薬 、 crotamiton若しくは diphenhydramineなどの鎮痒薬、又は azulene、 sulfadiazi ne、 tretinoin tocoferil、若しくは bucladesineなどの皮膚潰瘍治療薬などが、泌 尿器 ·生殖器用剤 (結石排出促進薬など)としては、例えば、三級アミン合成抗コリン 薬、四級アンモ-ゥム塩合成抗コリン薬、 flopropione、ゥラジロガシエキス、 α , βピ ネン' dカンフェン等配合剤などの結石排出促進薬、クェン酸カリウム ·タエン酸ナトリ ゥム酉己合剤などの酸 te尿改善薬、 flavoxate、 oxybutynin、 propiverine、 clenbut erol、若しくは mesnaなどの頻尿、冶療薬、 paraprost、 neostigmine^ oxendolone 、 prazosin^ terazosin^ urapidil、 tamsulosin、 naftopidilなどの 尿障害、治療薬 、又は sildenafilなどの生殖器用剤(PDE— 5阻害剤など)などが、
[0129] 痔疾患治療薬としては、例えば、 tribenoside又はシコンエキス 'ァミノ安息香酸ェチ ル'塩酸ジブ力イン等配合剤など力 子宫用剤としては、例えば、 ergometrine, din oprost、 dinoprostone、若しく ίま gemeprostなどの子 '呂収 fe薬、 ritodrme、 isoxs uprine、若しくは piperidolateなどの子宫; ^動抑帘 [J薬、 danazol、 buserelin、 nafar eun、 leuprorelin、 goserelm、 cetrorelix、 teverelix、 abarelix、 sodium 若し \ は prasterone sulfateなどのホルモン療法薬、又は tofisopamなどの自律神経調 整薬などが、歯科'口腔用剤としては、例えば、 azulene, povidone— iodineなどの 含嗽薬、 chlorhexidineなどのトローチ薬、又は tetracyclineなどの抗生物質含有ト 口1 ~~チ薬、 azulene、 triamcinolone、 dexamethasone、若しく ίま beclometasone などの口内炎治療薬、又は salivehtなどの人工唾液などが、解毒薬としては、例え ば、 dimercaprolなどの金属解毒薬、 bemegrideなどの抗バルビツール酸薬、 nalo xoneなどの麻薬拮抗薬、 calcium folinateなどの葉酸拮抗薬、 mesnaなどのィホ スフアミド誘発膀胱障害治療薬、 proteminなどのへパリン拮抗薬、グリチルリチンな どのアレルギー薬、 cyanamide、 disulfiramなどの抗酒薬、 glutathione,トコン、又 は炭素(Kremezin)など力 食欲抑制薬としては、例えば、 mazindol、 MCH拮抗 薬、又は MC4拮抗薬などが、体重増加薬としては、例えば、 somatropinなど力 代 謝拮抗薬としては、例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど力 カル-チン欠乏改 善薬としては、例えば、 levocarnitineなどが、
[0130] フエ-ルァラニン血症治療薬としては、例えば、 sapropterinなど力 尿素サイクル異 常治療薬としては、例えば、塩酸アルギニンなどが、禁煙補助薬としては、例えば、 ni cotinなど力 動脈管開存症治療薬としては、例えば、 indometacinなど力 心筋保 護薬としては、例えば、 miotecterなど力 ALS治療薬としては、例えば、 riluzoleな どが、免疫強化薬としては、例えば、 interferon- 18 lbなどが、漢方薬、造影剤とし ては、例 は、 iopamidol、 iohexoi、 ioversol、 iopromide、 iomeprol、 ioxiian、若 しく ίま ioxaglic acidなどの尿路造影剤、 amidotrizoic acid、 iothalamic acidな どの逆行性尿路造景剤、 amidotrizoic acidなどの消化管造影剤、 amidotrizoic acidなどの唾液腺造影剤、 iotrolanなどの脳槽'脊髄造影剤、 iothalamic acidな どの精嚢造影剤、 iotrolanなどの子宫卵管造影剤、 gadodiamide hydrateなどの MRI用造影剤、 galactose 'palmitic acidなどのエコー用造影剤、又は iodixanol などの造影剤などがそれぞれ例示される(腎疾患治療薬マニュアル (二瓶宏監修)、 東京医学社、東京、 2002.、今日の治療薬 2001 (水島裕編集)、南江堂、東京、 20 01)。もっとも、本発明の医薬と併用又はいわゆる合剤として調製される副甲状腺機 能亢進症を含む高 PTH血症、骨粗鬆症、高カルシウム血症に合併する種々の異常 や疾患の予防薬又は治療薬は、上記に例示された特定の薬剤に限定されるもので はない。
[0131] 本発明の医薬と併用する薬剤又は合剤として調製される薬剤を選択する際は、当 該薬物間での相互作用が最小限となるように、各薬剤の医療用医薬品添付文書、製 品概要、インタビューフォームの情報を参考に、薬剤の種類、用量、又は投与時間な どを適宜選択、調整すればよい。例えば、抗高脂血症薬 atorvastatinは、服用後に 肝臓中の薬物代謝酵素 CYP3A4で代謝されるため、 CYP3A4に対して酵素阻害 活性を有する薬剤(例えばァゾール系抗真菌薬)を併用すると、 atorvastatinの血 中濃度が上昇し、横紋筋融解症などの副作用リスクが増加することが報告されている (Bernini他 Saftey of HMG— CoA reductase inhibitors: locus on atorv astatin", Cardiovasc Drugs Ther、 15、 211— 218、 2001)。また抗鬱薬 imipr amineは服用後、肝臓中の薬物代謝酵素 CYP2D6で代謝されるため、 CYP2D6に 対して酵素阻害活性を有する薬剤 (例えば paroxetine)を併用すると、抗鬱薬の血 中濃度が上昇し、望ましくな 、過剰な抗コリン作用が発現することが報告されて!、る ( Albers他 Paroxetine shifts imipramine metabolism 、 Psychiatry Res、 59、 189— 196、 1996)。従って、例えば atorvastatin又は imipramineを服用して いる副甲状腺機能亢進症を含む高 PTH血症、骨粗鬆症、高カルシウム血症の患者 に対して、本発明の医薬を含めて複数の医薬を投与する場合は、 CYP3A4や CYP 2D6に対する阻害作用が問題とならない医薬を選択することが大変望ましい。
実施例
[0132] 以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は以下の 実施例に限定されることはない。
以下の実施例にぉ 、て、種々の分析は下記のようにして行った。
(1)高速原子衝撃質量スペクトル (FAB-MS)
日本電子株式会社製 JMS-AX500型質量分析装置又は同社製 JMS-SX102型質量分 析装置を用いて測定した。マトリックスは 3—-トロベンジルアルコールを使用した。
(2)液体クロマトグラフ質量分析スペクトル (LC MS)
質量分析装置として、イギリス国 Micromass社製 Platform- LC型質量分析装置 (イオン 化はエレクトロスプレー (ESI)法を使用)を用いた。液体クロマト装置はフランス国 GILSON社製の装置を使用した。分離カラムは、 日本国関東化学株式会社製 Mightysil RP-18 GP 50-4.6 (製品番号 25468-96)を用いた。溶出条件を以下に記す 流速; 2mlZ分
溶媒; A¾=水、 0. 1%(ν/ν)酢酸含有
液=ァセトニトリル、 0. 1%(ν/ν)酢酸含有
0分から 5分まで B液を 5— 100%(v/v)直線グラジェント
溶出時間を分で示した。
(3)プロトン核磁気共鳴 NMR)スペクトル
米国 Varian社製 Gemini-300型核磁気共鳴装置を用いて測定した。内部標準はテトラ メチルシランを用いた。ケミカルシフトは δ値 (ppm)で示した。なお、分裂パターンは 以下の例のように略表記した。 s :—重線、 d:二重線、 t:三重線、 q :四重線、 quinte t :五直線、 m:多直^:、 dd:二直二重線、 dt:二直三直線、 brs :リム幅一重線。
(4)薄層クロマトグラフィー (TLC)
ドイツ国 Merck社製 TLCプレート(シリカゲル 60 F 、製品番号 1,05715)を用いた。
254
展開後の TLCプレートを波長 254nmの紫外線を照射することによりィ匕合物の検出を 行った。
(5)精製クロマトグラフィー
シリカゲルカラムカラムによる精製は、ドイツ国 Merck社製シリカゲル 60を用いるか、 又は山善株式会社製の全自動並列分取クロマトグラフ ノ ラレルプレップを用い中圧 分取用充填カラム Hi-Flash column (商品名)により、混合溶媒 (n キサン Z酢酸 ェチルある 、はクロ口ホルム Zメタノール)で目的物を溶出した。
逆相カラムによる精製は、 日本国 YMC社製カラム(YMC CombiPrep 0DS-A
CCAAS05- 0520WT)を用い、水—ァセトニトリル(0. 1%(ν/ν)酢酸含有)グラジェント 溶出により目的物を溶出した。以下に詳細な溶出条件を示す。
流速; 20mlZ分
溶媒; A¾=水、 0. 1%(ν/ν)トリフルォロ酢酸含有
液=ァセトニトリル、 0. 1%(ν/ν)トリフルォロ酢酸含有
0分から 1分まで B液を 5 %(v/v)に保持
1分から 11分まで B液を 5— 50%直線グラジェント
11分から 16分まで B液を 50— 100%直線グラジェント
実施例 1: [1— (ベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (3—トリフルォロメチルフエ- ル)プロピル]ァミン塩酸塩の合成
アルゴン置換したナスフラスコに文献(藤村ら、 Bioorg. Med. Chem., Vol.5, ppl675-1684, 1997)に記載の方法に従って合成した [3— (3 トリフルォロメチルフエ -ル)プロピル]ァミン( 101. 6mg)及び 3—ァセチルベンゾチォフェン(90mg)をカロ え、これにタイタ-ゥムテトライソプロボキシド(190 L)を加え、室温で 17分攪拌した 。これに脱水 2 プロパノール(0. 5mL)を加え、室温で 14時間攪拌後、 100°Cで 6 時間攪拌した。反応液を室温に冷まし、これに水素化シァノホウ素ナトリウム(34mg) 及び脱水エタノール (0. 75mL)を加え室温で 38時間 30分攪拌した。水素化シァノ ホウ素ナトリウム(35mg)を追加し室温で 3時間攪拌後さらに水素化シァノホウ素ナト リウム(lOOmg)を追加し 45時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下 に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ口ホルム:メタノー ル = 100 : 0→90: 10)で 2回精製し表題化合物のフリー体 156mgを得た。これをク ロロホルムに溶解し 0. 1規定塩酸エタノール溶液 (4. 8mL)をカ卩え、溶媒を減圧下 留去することで表題化合物 174mgを得た。
— NMR (DMSO— d ); δ (ppm) l. 67 (3H, d, J = 6. 6) , 1. 96 (2H, m) , 2. 7 2(2H, t, J = 7.7), 2.70-2.84(1H, m), 2.90—3.04 (1H, m), 4.92(1H, m), 7.42-7.56 (6H, m), 8.02—8.12(3H, m), 9.26 (1H, brs), 9.60(1 H, brs)
[0135] 参考例: N—[l (ベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル ]ー3—(2 フリル)プロピオンアミ ドの合成
脱水ジメチルホルムアミド(DMF、 15mL)中に 3—(2 フリル)プロピオン酸(368m g)、 1- (ベンゾチォフェン 3 ィル)ェチルァミン(443mg)、 N—ェチルー N,一ジメチ ルァミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(575mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール(4 05mg)、トリエチルァミン(304mg)をカ卩え、室温で 12時間攪拌した。反応液に水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸ェチル = 2: 1)で精製し表題ィ匕合物 628mgを得た。
— NMR(CDCl); δ (ppm)l.67 (3H, d, J = 6.6), 2.49 (2H, t, J = 7.5),
3
3.00 (2H, t, J = 7.5), 5.57(1H, q, J = 7.5), 5.62(1H, brs), 5.98(1H, d, J = 0.9), 6.22(1H, dd, J=l.20, 3.00), 7.23 (1H, d, 1.20), 7.35—7 .39 (2H, m), 7.75—7.79(1H, m), 7.80—7.88 (1H, m), 8.00 (1H, s) [0136] 実施例 2: [1 (ベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (2 フリル)プロピル]ァミン の合成
参考例の化合物(600mg)を脱水 THFに溶かし、これに水素化リチウムアルミ-ゥ ム(379mg)を加え、窒素雰囲気下に 12時間還流した。反応液を氷冷し、攪拌下に 水を注意深く加えた。固体を濾過で除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸ェチル = 2: 1)で精製し表題ィ匕合物 393 mg¾ ^守に。
NMR(CDCl); δ (ppm)l.48 (3H, d, J = 6.6), 1.85 (2H, quintet, J = 7
3
.2), 2.59-2.74 (4H, m), 4.24(1H, q, J = 6.6), 5.92(1H, d, J = 0.9), 6.25 (1H, dd, J=l.8, 2.7), 7.23—7.39 (4H, m), 7.84—7.91 (2H, m) [0137] 実施例 1、あるいは参考例及び実施例 2と同様の方法により、実施例 3—実施例 8 の化合物を合成した。 実施例 3: [1 (ベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— [5—(3 クロ口フエニル)フラ ン— 2—ィル]プロピル]ァミン
NMR(CDCl); δ (ppm)l.49 (3H, d, J = 6.6), 1.89 (2H, m), 2.64—2
3
.78 (4H, m), 4.26 (IH, q, J = 6.6), 6.01 (IH, d, J = 3.3), 6.51 (IH, d, J = 3.3), 7.18-7.39 (5H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.4), 7.84—7.91 (2H, m )
実施例 4: [1 (ベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3— (3 フリル)プロピル]ァミン — NMR(CDCl); δ (ppm)l.49 (3H, d, J = 6.6), 1.70—1.79 (2H, m), 2
3
.36-2.52 (2H, m), 2.58—2.72 (2H, m), 4.23(1H, q, J=6.6), 6.22(1 H, s), 7. 14 (IH, s), 7.30—7.39 (4H, m), 7.84—7.90 (2H, m) 実施例 5: [1 (ベンゾチォフェン 3 ィル)ェチル] [3 (チォフェン 3 ィル)プロピ ル]ァミン
— NMR(CDCl); δ (ppm)l.48 (3H, d, J = 6.6), 1.77—1.87 (2H, m), 2
3
.58-2.73 (4H, m), 4.23 (IH, q, J = 6.6), 6.87—6.90 (2H, m), 7.20—7 .22(1H, m), 7.29(1H, s), 7.31—7.40 (2H, m), 7.84—7.90 (2H, m) 実施例 6: [1 (ァズレン 1 ィル)ェチル] [3 (チォフェン 3 ィル)プロピル]ァミン — NMR(CDCl); δ (ppm)l.58 (3H, d, J = 6.6), 1.75—1.88 (2H, m), 2
3
.45-2.68 (5H, m), 4.57(1H, q, J = 6.6), 6.82—6.85 (2H, m), 7.09—7 . 19 (3H, m), 7.38(1H, d, J = 3.9), 7.57(1H, t, J = 9.9), 8.00(1H, d, J =3.9), 8.29(1H, d, J = 9.9), 8.41 (IH, d, J = 9.9)
実施例 7: [1 (ァズレン 1 ィル)ェチル] [3— (2—フリル)プロピル]ァミン
NMR(CDCl); δ (ppm)l.60 (3H, d, J = 6.9), 1.82—1.88 (2H, m), 2
3
.29(1H, brs), 2.46—2.69 (4H, m), 4.59 (IH, q, J = 6.9), 5.89—5.90 ( IH, m), 6.20-6.22(1H, m), 7.10—7.38 (3H, m), 7.37(1H, d, J = 3.9 ), 7.57(1H, t, J = 9.6), 8.01 (IH, d, J=3.9), 8.29(1H, d, J=9.6), 8. 42(1H, d, J = 9.6)
実施例 8: [1— (チエノ [2, 3— b]ピリジン— 3 ィル)ェチル] [3— (3—トリフルォロメチル フエ-ル)プロピル]ァミン H— NMR(CDCl); δ (ppm)l.50 (3H, d, J = 6.6), 1.80 (2H, quintet, J = 7
3
.2), 2.04 (1H, brs), 2.53—2.79 (4H, m), 4.20 (1H, q, J = 6.6), 7.25— 7.53 (6H, m), 8.23—8.27(1H, m), 8.55—8.57(1H, m)
実施例 1、あるいは参考例及び実施例 2と同様な方法により、表 3、表 4、表 5、及び 表 6に記載の化合物 (例 9一例 71)を合成した。表 3、表 4、表 5、及び表 6に記載の化 合物を液体クロマトグラフ質量分析スペクトル (LC MS)により測定したところ、 目的 とする化合物が生成して 、ることを確認した。
[表 3]
Figure imgf000247_0001
Figure imgf000248_0001
例 30 3 CH3 S H
Figure imgf000249_0001
例 31 3 CH3 s H 例 32 ΗΟχχ 3 CH3 s H 例 33 3 CH3 s 5 -OCH3 例 34 3 CH3 s 5 -OH 例 35 3 CH3 s 5 -CH20H
Figure imgf000249_0002
例 36 3 CH3 s 5-SCHg 例 37 H2N€k 3 CH3 s H 例 38 3 CH3 s H
CH3 例 39 Si 2 CH3 s H
CH3 例 40 3 CH3 s H
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000251_0001
4]
Figure imgf000252_0001
実施例 A n R1 Y1 R12 例 58 3 CH3 CH H
F 例 59 3 CH3 CH 6 - i P r
F3C^^ 例 60 Ν 3 CH3 CH H
CH3 5]
Figure imgf000253_0001
[0142] [表 6]
Figure imgf000254_0001
CH3
Figure imgf000254_0002
実施例 72: 1 (ァズレン 1 ィル)ェチルァミンの合成
A. 1 (ァズレン 1 ィル)エタノールの合成
文献(森ら、 J. Heterocycl. Chem., Vol.33, 1996年, pp841-846)に記載の方法に従 つて調製した 1— (ァズレン 1 ィル)エタノン(13. Og)を脱水 THF (380mL)に溶か し、窒素雰囲気下に氷冷で攪拌した。これに水素化リチウムアルミニウム (和光純薬 社製、 1. 45g)を注意深く加え、氷冷で 1時間攪拌した。反応液を氷冷攪拌下に 2規 定水酸化ナトリウム水溶液を注意深く加えた。反応液に無水硫酸マグネシウムをカロえ て攪拌後、固体を濾過で取り除き、濾液を減圧下濃縮した。残渣をそのまま次の反 応に用いた。 H— NMR(CDCl) ; δ (ppm)l.74 (3H, d, J = 6.6), 5.61 (1H, q, J = 6.6),
3
7. 17(2H, q, J = 9.3), 7.35(1H, d, J=4.2), 7.99(1H, d, J=4.2), 8.3 2(1H, d, J = 9.9), 8.54(1H, d, J = 9.9)
[0144] B.2— [1 (ァズレン 1 ィル)ェチル] イソインドールー 1, 3—ジオンの合成
実施例 72工程 Aで調製した粗 1— (ァズレン 1 ィル)エタノールを脱水 THF (380 mL)に溶力 窒素雰囲気下氷冷で攪拌した。これにフタルイミド (関東ィ匕学社製、 45 . Og)、トリー n ブチルホスフィン(関東化学社製、 37.7mL)、 1, 1'ーァゾビス(Ν、Ν' ージメチルホルムアミド)(みどり化学社製、 26.3g)をカ卩え、窒素雰囲気下、室温で 1 6時間攪拌した。固体を濾過で取り除き、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー(へキサン:酢酸ェチル =6: 1)で精製し標題ィ匕合物 16.8gを得た。 — NMR(CDCl); δ (ppm) 2. 11 (3H, d, J = 7.2), 6.30 (1H, q, J = 7.2),
3
7. 11-7.29 (2H, m), 7.39(1H, d, J=4.2), 7.74—7.77 (2H, m), 7.83— 7.86 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 9.7), 8.39(1H, d, J=4.2), 8.43(1H, d , J = 9.7)
[0145] C.1ーァズレン—1ーィルーェチルァミンの合成
実施例 72工程 Bで調製した 2— [1 (ァズレン 1 ィル)ェチル] イソインドールー 1 , 3—ジオン(16.8g)をエタノール(400mL)に溶力し、これにヒドラジン 1水和物(和 光純薬社製、 3. lg)を加え、 30度で 72時間攪拌した。固体を濾過で取り除き、濾液 を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽 出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣を NH シリカゲル(富士シリシァ社製、 NH—DM1020)クロマトグラフィー(へキサン:酢酸ェ チル =3: 1— 1: 1)で精製し標題ィ匕合物 9.26gを得た。
NMR(CDCl); δ (ppm)l.60 (3H, d, J = 6.6), 4.85(1H, q, J = 6.6),
3
7. 12(2H, q, J = 9.3), 7.36(1H, d, J = 3.6), 7.56(1H, t, J = 9.9), 7.98
(1H, d, J = 3.6), 8.29(1H, d, J = 9.6), 8.43(1H, d, J = 9.6)
HPLC:保持時間(S体: 8.82分及び R体: 10.09分)(カラム: CHIRALCEL Oj( 商品名;ダイセル社製; 4. 6mm ID X 250mm)、溶媒:へキサン/エタノール = 50 Z50、流速: 0. 5mlZmin、検出波長 254nm、 25°C)
[0146] 実施例 73: [1 (ァズレン 1 ィル)ェチル ]ー[3—(6 フエ-ルーピリジン 2 ィル)プ 口ピル]ァミン塩酸塩
脱水塩化メチレン(2mL)に 3—(6 フエ-ルーピリジン 2 ィル) プロパンアルデヒ ド(52. 5mg)、 [1— (ァズレン 1 ィル)ェチル]ァミン(63. 3mg)、トリァセトキシ水 素化ホウ素ナトリウム (アルドリッチ社製、 158. 9mg)を加え室温で 72時間攪拌した。 反応液に 2規定水酸化ナトリウムを加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸ナト リウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロ 口ホルム:メタノール = 15 : 1)で精製し表題ィ匕合物のフリー体 63. 2mgを得た。これ をクロ口ホルムに溶解し 0. 1規定塩酸メタノール溶液(1. 7mL)を加え、溶媒を減圧 下留去することで標題ィ匕合物 69. 3mgを得た。
— NMR (DMSO—め; δ (ppm) l. 70 (3H, d, J = 6. 6) , 2. 03—2. 56 (2H, m ) , 2. 51—2. 92 (4H, m) , 4. 53 (1H, brs) , 5. 15 (1H, s) , 7. 29—7. 46 (2H, m) , 7. 47-7. 48 (4H, m) , 7. 43—7. 82 (4H, m) , 8. 30—8. 34 (1H, m) , 8. 48 (1H, d, J = 9. 3) , 8. 75 (1H, d, J = 9. 9) , 9. 26 (1H, brs) , 9. 72 (1H, brs )
[0147] 実施例 74: [1— (ァズレン 1 ィル)ェチル ]—{3— [5— (4—トリフルォロメトキシーフエ ニル) フラン 2—ィル] プロピル } アミン塩酸塩の合成
脱水エタノール(lmL)に 3— [5— (4—トリフルォロメトキシーフエ-ル)—フラン 2—ィ ル]プロパンアルデヒド(44. 3mg)、 [1 (ァズレン 1 ィル)ェチル]ァミン(27. 4m g)を溶かし、これにタイタ-ゥムテトライソプロボキシド(関東ィ匕学社製、 70. 8 L)を 加え 40度で 2時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム (和光純薬社製、 lOmg)を追カロ し室温で 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ ルムで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ口ホルム:メタノール = 30 : 1— 20 : 1)で精製し標題ィ匕合物のフリー体 43. 2mgを得た。これをクロ口ホルムに溶解し 0. 1規定塩酸エタノール溶液 (980 μ L)を加え、溶媒を減圧下留去することで標題 化合物 46. Omgを得た。
NMR (フリー体 CDC1 ); δ (ppm) 2.06 (3H, d, J = 6.9), 2.26—2.31(2
3
H, m), 2.56-2.76 (4H, m), 5.00(1H, brs), 5.56(1H, d, J = 3.3), 6.3 1(1H, d, J = 3.3), 7.09 (2H, d, J = 8.4), 7.21—7.27(1H, m), 7.39—7. 44 (4H, m), 7.64(1H, t, J = 9.9), 8.32 (2H, t, J = 9.6), 8.49(1H, d, J =3.9), 9.91 (1H, brs), 10.3(1H, brs)
[0148] 実施例 75: [1— (ァズレン 1 ィル)ェチル ]—[3— (2—フエ-ルーチアゾールー 4ーィ ル)—プロピル]ーァミン塩酸塩の合成
脱水エタノール(3mL)に 3—(2 フエ-ルーチアゾールー 4 ィル) プロパンアルデ ヒド(60.9mg)、 [1 (ァズレン 1 ィル)ェチル]ァミン(43.4mg)を溶力し、窒素雰 囲気下室温で 2時間攪拌した。反応液を氷冷し水素化ホウ素ナトリウム (和光純薬社 製、 33. Omg)を加えて室温で 30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロ口ホルム:メタノール = 1 5:1)で精製し標題ィ匕合物のフリー体 82.5mgを得た。これをクロ口ホルムに溶解し 0 . 1規定塩酸エタノール溶液を加え、溶媒を減圧下留去することで標題化合物 90.5 mg¾ ^守に。
— NMR(CDCl); δ (ppm)l.83 (3H, d, J = 6.9), 2.26—2.36 (2H, m), 3
3
.05—3.12 (3H, m), 3.19—3.28 (1H, m)4.95(1H, brs), 7.22(1H, dt, J =4.5, 9.8), 7.27-7.32 (1H, m), 7.49-7.67 (7H, m), 7.86 (1H, t, J =8. 1), 7.95 (2H, dd, J=l.5, 8.4), 8.14(1H, d, J=4.2), 8.27(1H, d , J = 9.9), 8.31 (1H, d, J = 9.3), 10.1(1H, brs), 10.7(1H, brs)
[0149] 下記式に示すように前述の式(10)で表される各種アルデヒド(al— 1)から(al— 355 )の!、ずれか、及び前述の式(8)で表される各種アミン(ami— 1)一(ami— 21)を用い て、実施例 73と同様の方法に従い、さらに脱保護が必要な場合は前記の方法に従 Vヽ脱保護を行うことで、式(1A)で表される表 7および表 8 (表中 Exp-Noは実施例番 号、 reagentは反応試薬、 ex— compは実施例化合物を示す)に記載の実施例 76— 785の化合物を得た。式中の Aは前記の(A— 1)一(A— 590)のいずれかを示し、 B は前記の(B— 1)一(B— 21)のいずれかを示す。表 7および表 8に記載のそれぞれの 化合物を液体クロマトグラフ質量分析スペクトル (LC MS)により測定し、目的とする 化合物が生成して 、ることを確認した。
[表 7]
H
t 、 , 、 (ami— "!)〜(ami— 21 ) A^NL .B
(al— 1 )〜(al— 355) ^ 丫
CH3
O A)
Figure imgf000258_0001
Figure imgf000259_0001
Figure imgf000260_0001
.8l6l0/ 00∑df/X3d 8 3 0S0S90/S00J OAV
Figure imgf000261_0001
Figure imgf000262_0001
Figure imgf000263_0001
Figure imgf000264_0001
/vu/ O-8Ϊ6Ϊ0さ oifcld 0S0S90S0SAV sΐΐο3
reagent ex-comp reagent ex-comp exp-No θχ No
al ami A B al ami A B
580 ami - 1 A - 380 B- 1 683 al-253 ami - 5 A - 380 B-5
581 al-254 ami - 1 A- 381 B-l 684 al-254 ami - 5 A - 381 B-5
582 al- 255 ami - 1 A- 382 B- 1 685 al - 255 ami - 5 A-382 B-5
583 al-256 ami - 1 A - 383 B-l 686 al-256 ami -5 A - 383 B-5
584 al-257 ami - 1 A - 384 B-l 687 al-257 ami - 5 A - 384 B-5
585 al-258 ami - 1 A - 385 B-l 688 al-258 ami - 5 A-385 B-5
586 al-259 ami - 1 A - 386 B-l 689 al-259 ami -5 A - 386 B-5
587 al-260 ami - 1 A - 387 B-l 690 al-260 ami -5 A- 387 B-5
588 al - 261 ami - 1 A - 388 B-l 691 al-261 ami 5 A-388 B-5
589 al - 262 ami - 1 A - 389 B-l 692 al-262 ami - 5 A- 389 B-5
590 al-263 ami - 1 A- 390 B-l 693 al-263 ami -5 A - 390 B-5
591 al-264 ami - 1 A- 391 B-l 694 al-264 ami -5 A - 391 B-5
592 al-265 ami - 1 A-396 B-l 695 al-265 ami - 5 A- 396 B-5
593 al-266 ami - 1 A-397 B-l 696 al-266 ami - 5 A-397 B-5
594 al- 267 ami - 1 A- 398 B-l 697 al-267 ami - 5 A - 398 B-5
595 al-268 ami - 1 A- 399 B-l 698 al-268 ami - 5 A- 399 B-5
596 al-269 ami - 1 A - 409 B-l 699 al-269 ami -5 A - 409 B-5
597 al-270 ami - 1 A-410 B-l 700 al-270 ami - 5 A-410 B-5
598 al - 271 ami - 1 A- 411 B-l 701 al-271 ami - 5 A - 411 B-5
599 al-272 ami - 1 A- 412 B-l 702 al-272 ami -5 A-412 B-5
600 al-273 ami - 1 A- 413 B-l 703 al-273 ami -5 A-413 B-5
601 al-274 ami - 1 A - 414 B-l 704 al-274 ami -5 A- 414 B-5
602 al-275 ami - 1 A-415 B-l 705 al-275 ami - 5 A-415 B-5
603 al-276 ami - 1 A- 416 B-l 706 al-276 ami - 5 A- 416 B-5
604 al-277 ami - 1 A- 417 B-l 707 al-277 ami - 5 A- 417 B-5
605 al-278 ami - 1 A - 418 B-l 708 al-278 ami - 5 A - 418 B-5
606 al-279 ami - 1 A - 419 B-l 709 al-279 ami - 5 A-419 B-5
607 al - 280 ami - 1 A - 420 B-l 710 al - 280 ami - 5 A - 420 B-5
608 al - 281 ami - 1 A - 421 B-l 711 al-281 ami - 5 A - 421 B-5
609 al-282 ami - 1 A- 422 B-l 712 al-282 ami - 5 A- 422 B-5
610 al-283 ami - 1 A- 423 B-l 713 al-283 ami - 5 A- 423 B-5
611 al-284 ami - 1 A- 424 B-l 714 al-284 ami -5 A - 424 B-5
612 al-285 ami - 1 A - 425 B-l 715 al-285 ami - 5 A- 425 B-5
613 al-286 ami - 1 A- 426 B-l 716 al-286 ami - 5 A- 426 B-5 9-a 6SS-V g-irne ΐ-a 699-V χ-τπΐΒ ΐΒ TS9
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L8l6lO/ OOZdT/13d 993 0S0S90/S00Z OAV 652 al-325 ami - 1 A - 560 B-l 755 al-325 ami - 5 A-560 B-5
653 al-326 ami - 1 A- 561 B-l 756 al-326 ami - 5 A- 561 B-5
654 al-327 ami - 1 A - 562 B-l 757 al-327 ami -5 A- 562 B-5
655 al-328 ami - 1 A - 563 B-l 758 al-328 ami -5 A- 563 B-5
656 al-329 ami - 1 A-564 B-l 759 al-329 ami - 5 A-564 B-5
657 al-330 ami - 1 A-565 B-l 760 ami - 5 A-565 B-5
658 aト 331 ami - 1 A- 566 B-l 761 al-331 ami-5 A- 566 B-5
659 al-332 ami - 1 A- 567 B-l 762 al-332 ami - 5 A - 567 B-5
660 al-333 ami - 1 A - 568 B-l 763 al-333 ami-5 A- 568 B-5
661 al-334 ami - 1 A - 569 B-l 764 al-334 ami-5 A - 569 B-5
662 al-335 ami - 1 A-570 B-l 765 al-335 ami-5 A-570 B-5
663 al-336 ami - 1 A - 571 B-l 766 al-336 ami-5 A-571 B-5
664 al-337 ami - 1 A - 572 B-l 767 al-337 ami-5 A- 572 B-5
665 al-338 ami - 1 A-573 B-l 768 al-338 ami-5 A-573 B-5
666 al-339 ami - 1 A- 574 B-l 769 al-339 ami-5 A- 574 B-5
667 al-340 ami - 1 A - 575 B-l 770 al-340 ami-5 A- 575 B-5
668 al-341 ami - 1 A - 576 B-l 771 al-341 o ami-5 A - 576 B-5
669 al-342 ami - 1 A - 577 B-l 772 al-342 ami-5 A- 577 B-5
670 al-343 ami - 1 A- 578 B-l 773 al-343 ami-5 A-578 B-5
671 al-344 ami - 1 A- 579 B-l 774 al-344 ami-5 A - 579 B-5
672 al-345 ami - 1 A-580 B-l 775 al-345 ami-5 A- 580 B-5
673 al-346 ami - 1 A - 581 B-l 776 al-346 ami-5 A-581 B-5
674 al-347 ami— 1 A- 582 B-l 777 al-347 ami-5 A- 582 B-5
675 al-348 ami - 1 A-583 B-l 778 al-348 ami-5 A-583 B-5
676 al-349 ami - 1 A- 584 B-l 779 al-349 ami-5 A-584 B-5
677 al-350 ami - 1 A- 585 B-l 780 al-350 ami 5 A - 585 B-5
678 al-351 ami - 1 A - 586 B-l 781 al-351 ami - 5 A- 586 B-5
679 al-352 ami-1 A-587 B-l 782 al-352 ami-5 A-587 B-5
680 al-353 ami - 1 A- 588 B-l 783 al-353 ami-5 A- 588 B-5
681 al-354 ami-1 A - 589 B-l 784 al-354 ami-5 A-589 B-5
682 al-355 ami-1 A- 590 B-l 785 al-355 ami-5 A - 590 B-5 [試験例 1] 血中 PTH濃度低下作用
実施例 1一 71に記載の各化合物はそれぞれ適切な溶媒( 20— 50% PEG400、 15%シクロデキストリンなど)に溶解し、 SDラット雄性 8週令(日本チヤ一ルス'リバ一: 250-300g)に lmgZkgの用量で静脈内投与した。 投与 20分後にラットをエーテル麻酔し、腹大動脈からへパリン処理した試験管に全 採血を行った。全血は 4°C、 3000回転で血漿を分離し、血中 PTH濃度を Rat PT H IRMA Kit (Immutopics社: 50— 2000)にて測定し、血中 PTH濃度低下作用 を評価した。
実施例中の化合物は全て、投与前値に比較して血中 PTH濃度を 15— 95%の範 囲で低下させた。またいずれの化合物の投与群でも死亡例は観察されず、本発明化 合物は安全に投与できることが示された。
[0153] [試験例 2] 高 PTH血症モデル(1)の血中 PTH濃度、及び骨に対する作用
文献 (G. Jablonskiら"; surgically induced uremia m rats 1: effect on bone strength and metabolism,,Biosci. Rep.、 13、 275— 287、 1993)を参 考にして腎不全ラットを作成した。すなわち、 SDラット雄性 7週齢(日本チヤ一ルス'リ バー: 230-255g)の左腎を 2/3切除し、さらに 1週間後に右腎を全摘出して 5/6 腎摘ラットを作成した。その後、 90日間飼育し、腎不全ラットとした。
実施例 1一 71に記載の化合物はそれぞれ適切な溶媒(20— 50% PEG400、 15 %シクロデキストリンなど)に溶解し、 50mgZkgを 30日間、連日経口投与した。最終 投与 24時間後に動物を全採血にて屠殺し、左側脛骨の非脱灰切片を作製して骨形 態計測の手法に則り、近位骨端部の単位骨量 (BVZTV)、及び同部の単位線維組 織量 (Fb. VZTV)を測定し、線維性骨炎の発症度を評価した。また最終投与 1時 間後に頸静脈から部分採血し、血中 ΡΤΗ濃度を Rat PTH IRMA Kit (lmmuto pics社: 50— 2000)にて測定し、血中 PTH濃度低下作用を評価した。
病態群 (ィ匕合物非投与群)の血中 PTH濃度は、正常群 (擬似手術群)に比較して 有意に増加しており(p< 0. 05)、また病態群では単位骨量の有意な低下 (p< 0. 0 5)と単位線維組織量の有意な増加 (pく 0. 01)が認められた。
一方、実施例中の化合物を投与した群では、血中 PTH濃度は病態群の 20— 95 %の範囲まで低下、また病態群における骨量低下を 10— 90%の範囲で抑制、さら に病態群における単位線維組織量の増加を 10— 90%の範囲で抑制する効果が典 型的に示された。またィ匕合物投与群では死亡例は観察されな力つた。
[0154] [試験例 3] 高 PTH血症モデル(2)の血中 PTH濃度、及び骨に対する作用 文献 . Ishiiら他" Daily intermittent decreases in serum levels of p arathyroid hormone have an anabolic— like action on the bones of uremic rats with low— turnover bone and osteomalacia、 Bone、 26、 1 75—182、 2000)を参考にして腎不全ラットを作成した。すなわち、 SDラット雄 SDラ ット雄性 5週齢(日本チヤ一ルス'リバ一: 100—135g)に adriamycin (Doxorubicin hydrochloride,和光純薬: 040— 21521)を 3mgZkg静脈内投与し、次いで 3週 間後に 2mgZkgを追加投与した。 adriamycin追加投与 14週間後から、実施例 1一 71に記載の化合物をそれぞれ適切な溶媒(20— 50% PEG400、 15%シクロデキ ストリンなど)に溶解し、 50mgZkgを 60日間、連日経口投与した。
最終投与 24時間後に動物を全採血にて屠殺し、左側脛骨の非脱灰切片を作製し て骨形態計測の手法に則り、近位骨幹端部の単位骨量 (BVZTV)、及び同部の類 骨量 (OVZTV)を測定し、骨軟化症の発症度を評価した。また最終投与 1時間後に 頸静脈から部分採血し、血中 PTH濃度を Rat PTH IRMA Kit (Immutopics社 : 50-2000)にて測定し、血中 PTH濃度低下作用を評価した。
病態群 (ィ匕合物非投与群)の血中 PTH濃度は、正常群 (擬似手術群)に比較して 有意に増加しており(p< 0. 05)、また病態群では単位骨量の有意な低下 (p< 0. 0 5)と類骨量の有意な増加 (p< 0. 01)が認められた。
一方、実施例中の化合物を投与した群では、血中 PTH濃度は病態群の 20— 95 %の範囲まで低下、また病態群における骨量低下を 10— 90%の範囲で抑制、さら に病態群における類骨量の増加を 10— 90%の範囲で抑制する効果が典型的に示 された。またィ匕合物投与群では死亡例は観察されな力つた。
[試験例 4] 高 PTH血症モデル(3)の血中 PTH濃度、及び骨に対する作用 文献 (鈴木裕"胃全摘術後骨障害と閉経の影響に関する実験的検討"、慈恵医大 誌、 114、 77— 87、 1999)を参考に吸収不良ラットを作成した。すなわち、ウィスター ラット雄性 40週齢(日本チヤ一ルス ·リバ一: 275— 310g)の胃を全摘出し食道と十二 指腸を端々吻合して、胃全摘 (吸収不良)ラットを作製した。術後 8週間後から、実施 例 1一 71に記載の化合物をそれぞれ適切な溶媒(20— 50% PEG400、 15%シク ロデキストリンなど)に溶解し、 50mgZkgを 30日間、連日経口投与した。最終投与 2 4時間後に動物を全採血にて屠殺し、左側脛骨の非脱灰切片を作製して骨形態計 測の手法に則り、近位骨幹端部の単位骨量 (BVZTV)、及び同部の類骨量 (OVZ TV)を測定し、骨軟化症の発症度を評価した。また最終投与 15分後又は 30分後又 は 1時間後に頸静脈カゝら部分採血し、血中 PTH濃度を Rat PTH IRMA Kit (lm mutopics社: 50— 2000)にて測定し、血中 PTH濃度低下作用を評価した。
病態群 (ィ匕合物非投与群)の血中 PTH濃度は、正常群 (擬似手術群)に比較して 有意に増加しており(p< 0. 05)、また病態群では単位骨量の有意な低下 (p< 0. 0 5)と類骨量の有意な増加 (p< 0. 01)が認められた。一方、実施例中の化合物を投 与した群では、血中 PTH濃度は病態群の 20— 95%の範囲まで低下、また病態群 における骨量低下を 10— 90%の範囲で抑制、さらに病態群における類骨量の増加 を 10— 90%の範囲で抑制する効果が典型的に示された。またィ匕合物投与群では死 亡例は観察されな力つた。
[0156] [試験例 5] 薬物代謝酵素 CYP3A4阻害作用
併用薬との薬物相互作用に重大な影響を及ぼすと考えられて ヽる薬物代謝酵素 C YP3A4に対する本発明化合物の阻害活性を検討した。被験化合物をバッファー(2 OOmM リン酸カリウム、 1. 3mM NADP +、 3. 3mM 塩ィ匕マグネシウム、 3. 3m M グルコース 6リン酸、 0. 4units/ml グルコース 6リン酸デヒドロゲナーゼ、 0. 04 8mg/ml コントロール 'ミクロソーム(GENTEST社製、 242311)、 pH7. 4)中に 溶解希釈し、 5nM CYP3A4 (GENTEST社製、 242328)と、基質として 0. ImM
BFC ( ( 7-Benzyloxy-4-trif luoromethyl) -coumarin)を添カ卩し、 37。Cでイン キュペートした。 30分後、 80%ァセトニトリル添加 0. 1M Trisで反応を停止させ、 E x409nmZEm530nmで蛍光測定を行った。酵素阻害活性は IC 値で示した。
50
実施例中の化合物の典型的な IC 値は ΙΟΟηΜ 30 ;ζ Μ以上の範囲を示し、畐 ij
50
作用に繋がるような併用薬との相互作用が起こる危険性は低いと考えられた。
[0157] [試験例 6] 薬物代謝酵素 CYP2D6阻害作用
併用薬との薬物相互作用に重大な影響を及ぼすと考えられて ヽる薬物代謝酵素 C YP2D6に対する本発明化合物の阻害活性を検討した。被験化合物をバッファー(1 OOmM リン酸カリウム、 0. 008mM NADP +、 0. 4mM 塩ィ匕マグネシウム、 0. 4 mM グルコース 6リン酸、 0. 4units/ml グルコース 6リン酸デヒドロゲナーゼ、 0. 048mg/ml コントロール 'ミクロソーム(GENTEST社製、 242311)、 pH7. 4)中 に溶解希釈し、 7. 5nM CYP2D6 (GENTEST社製、 242217)と、基質として 0. 0015mM AMMC (3- [2- (N, N- diethyl- N-methylamino) ethyl] -7- metho xy- 4- methylcoumarin)を添カ卩し、 37°Cでインキュベートした。 30分後、 80%ァセ トニトリル添加 0. 1M Trisで反応を停止させ、 Ex390nmZEm460nmで蛍光測定 を行った。酵素阻害活性は IC 値で示した。
50
実施例中の化合物の典型的な IC 値は ΙΟΟηΜ 30 ;ζ Μ以上の範囲を示し、畐 ij
50
作用に繋がるような併用薬との相互作用が起こる危険性は低いと考えられた。
[0158] [製剤例]
以下に製剤例を具体的に説明するが、以下の例によって限定されるものではない。
[製剤例 1] 錠剤
実施例 1の化合物: 2. 5gを、乳糖: 4. 9g、トウモロコシ 'デンプン: 2. lg、ヒドロキシ プロピルセルロース: 0. 4gと共に混合、蒸留水を用いて造粒し、乾燥させた。その後 、ステアリン酸マグネシウム: 0. lgを加え、加圧式打錠機を用いて圧縮整形し、 1錠 質量: 200mg、直径: 8mmの錠剤を作製した。
産業上の利用可能性
[0159] 本発明の化合物は、遊離状又はその塩の形で人や動物に投与した場合、強力な P TH低下作用を有しており、例えば高 PTH血症の予防及び Z又は治療のための医 薬などの有効成分として有用である。

Claims

請求の範囲 下記式(1) [化 1] A ^ (1) R1
[式中、 Aは、(1)飽和複素環基、(2)置換されてもよい 5員環の芳香族複素環基で あって環内に 2個のへテロ原子を有する基、(3)下記式 Al、(4)下記式 A2、及び(5 )下記式 A3で表される基:
[化 2]
Figure imgf000273_0001
[式中、 R2
Figure imgf000273_0002
及び R4は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水素原子 、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、フエ-ル基、置換フエ-ル基、ベンジル基、置 換ベンジル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、置換されてもよい二環性 の芳香族複素環基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたァ ルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、又 は N(R16)(R17) (式中、 R16及び R17は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、 水素原子、アルキル基、ァシル基、又は SO R18を示し、 R18は低級アルキル基を示す
2
力 あるいは R16及び R17は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R16)(R17)として環状 アミンを示す。)を示し; R5
Figure imgf000273_0003
及び R7は同一であっても異なっていてもよぐ各々独 立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、フエ-ル基、置換フエ-ル基 、ベンジル基、置換べンジル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、置換さ れてもよい二環性の芳香族複素環基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任 意に置換されたアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキ シ基、ニトロ基、又は N(R16)(R17) (式中、 R16及び R17は同一であっても異なっていても よぐ各々独立に、水素原子、アルキル基、ァシル基、又は SO R18を示し、 R18は低級
2
アルキル基を示すか、あるいは R16及び R17は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N( R16)(R17)として環状アミンを示す。)を示し; R8、 R9、及び R1Qは各々独立に、水素原子 、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、フエ-ル基、置換フエ-ル基、ベンジル基、置 換ベンジル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、置換されてもよい二環性 の芳香族複素環基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたァ ルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、又 は N(R16)(R17) (式中、 R16及び R17は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、 水素原子、アルキル基、ァシル基、又は SO R18を示し、 R18は低級アルキル基を示す
2
力 あるいは R16及び R17は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R16)(R17)として環状 アミンを示す。)を示すか、あるいは R8及び R9は一緒になつてベンゼン環を形成して、
A3として二環性の芳香族複素環基を示し; X1は酸素原子、硫黄原子、又は N-R19を 示し、 R19は水素原子、アルキル基、フエ-ル基、又は置換フエ二ル基を示す。 ]から なる群より選ばれる ヽずれかの基を示し;
Bは下記式 Bl、 B2、 B3、 B4、及び B5で表される基:
[化 3]
Figure imgf000274_0001
B4 B5
[式中、 R11は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、チオア ルコキシ基、ヒドロキシメチル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキ ル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、又は N( R2°)(R21) (式中、 R2°及び R21は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水素 原子、アルキル基、ァシル基、又は SO R22を示し、 R22は低級アルキル基を示すか、 あるいは R2°及び R21は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R2°)(R21)として環状アミ ンを示す。)を示し、 Y1は硫黄原子又は酸素原子を示し; R12は水素原子又はアルキ ル基を示し、 Y2は CH又は窒素原子を示し; R13は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、 アルキル基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル基 、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、又は N(R2°)( R21) (式中、 R2Q及び R21は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水素原子 、アルキル基、ァシル基、又は SO R22を示し、 R22は低級アルキル基を示す力、ある
2
いは R2°及び R21は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R2°)(R21)として環状アミンを 示す。)を示し; Y4は硫黄原子又は酸素原子を示し、 Υ3、 Υ5、及び Υ6は、これらのい ずれか一つが窒素原子であり、残りが CHを示し; R"は水素原子、水酸基、ハロゲン 原子、アルキル基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアル キル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、又は N(R2°)(R21) (式中、 R2°及び R21は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、水 素原子、アルキル基、ァシル基、又は SO R22を示し、 R22は低級アルキル基を示すか
2
、あるいは R2°及び R21は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R2°)(R21)として環状ァ ミンを示す。)を示し、 Y7は CH又は窒素原子を示し; R15は水素原子、水酸基、ハロゲ ン原子、アルキル基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたァ ルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基、ニトロ基、又 は N(R20)(R21) (式中、 R2Q及び R21は同一であっても異なっていてもよぐ各々独立に、 水素原子、アルキル基、ァシル基、又は SO R22を示し、 R22は低級アルキル基を示す
2
力 あるいは R16及び R17は一緒になつて 3— 7員環を形成して、 N(R2°)(R21)として環状 アミンを示す。)を示す。 ]からなる群より選ばれるいずれかの基を示し;
R1はアルキル基を示し、 nは 2から 6の整数を示す。 ]で表される化合物又はその塩。
[2] Bが Bl、 B3、 B4、又は B5である請求項 1に記載の化合物又はその塩。
[3] Bが B1である請求項 1に記載の化合物又はその塩。
[4] Bが B2である請求項 1に記載の化合物又はその塩。
[5] Aが、 A2、 A3及び下記式 A4
[化 4] R23SJ
A4
[式中、 R23は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、フ ニル基、置換フエ ニル基、ベンジル基、置換べンジル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、 置換されてもよい二環性の芳香族複素環基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原 子で任意に置換されたアルキル基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたァ ルコキシ基、ニトロ基、又は N(R16)(R17) (式中、 R16及び R17は同一であっても異なって いてもよぐ各々独立に、水素原子、アルキル基、ァシル基、又は SO 2 R18を示し、 R18 は低級アルキル基を示す力、ある 、は R16及び R"は一緒になつて 3— 7員環を形成し て、 N(R16)(R17)として環状アミンを示し、 X2は酸素原子、硫黄原子、又は N— R19を示 し、 R19は水素原子、アルキル基、フエ-ル基、又は置換フエ二ル基を示す。 ]からなる 群より選ばれる 、ずれかの基である請求項 1な!、し 4の 、ずれか 1項に記載の化合物 又はその塩。
[6] Aが A2である請求項 1ないし 5のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
[7] Aが A2であり、該 A2中、 R6及び R7が水素原子であり、 R5がフエ-ル基、置換フエ- ル基、ベンジル基、置換べンジル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、置 換されてもよい二環性の芳香族複素環基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で 任意に置換されたアルキル基、又は 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたァ ルコキシ基であり、 Bが B2であり、該 B2中、 R12が水素原子であり、 Y2が CHである請 求項 1、 4、又は 6のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
[8] R5が置換フエ-ル基、置換されてもょ ヽ単環の芳香族複素環基、又は置換されても よい二環性の芳香族複素環基である請求項 7に記載の化合物又はその塩。
[9] Aが A3である請求項 1ないし 5のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
[10] Aが A3であり、該 A3中、 R8及び R1Qが水素原子であり、 R9がフエ-ル基、置換フエ- ル基、ベンジル基、置換べンジル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、置 換されてもよい二環性の芳香族複素環基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で 任意に置換されたアルキル基、又は 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたァ ルコキシ基であり、 Bが B2であり、該 B2中、 R12が水素原子であり、 Y2が CHである請 求項 1、 4、又は 9のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
[11] R9が置換フ -ル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、又は置換されても よい二環性の芳香族複素環基である請求項 10に記載の化合物又はその塩。
[12] Aが A4である請求項 1ないし 5のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
[13] Aが A4であり、該 A4中、 R23がフエ-ル基、置換フエ-ル基、ベンジル基、置換ベン ジル基、置換されてもよい単環の芳香族複素環基、置換されてもよい二環性の芳香 族複素環基、アルコキシ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキル 基、又は 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基であり、 Bが B2で あり、該 B2中、 R12が水素原子であり、 Y2が CHである請求項 1、 4、又は 12のいずれ 力 1項に記載の化合物又はその塩。
[14] R23が置換フ ニル基、置換されてもょ ヽ単環の芳香族複素環基、又は置換されても よい二環性の芳香族複素環基である請求項 13に記載の化合物又はその塩。
[15] A力 A2、 A3、又は置換されてもよい 5員環の芳香族複素環基であって環内に 2個 のへテロ原子を有する基である請求項 1な 、し 4の 、ずれか 1項に記載の化合物又 はその塩。
[16] 請求項 1ないし 15のいずれ力 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその 塩を有効成分として含む医薬。
[17] 副甲状腺ホルモン低下剤である請求項 16に記載の医薬。
[18] 高副甲状腺ホルモン血症の予防及び Z又は治療のために用いる請求項 16に記載 の医薬。
[19] 副甲状腺機能亢進症及び Z又はその合併症の予防及び Z又は治療に用いるため の請求項 16に記載の医薬。
[20] 血中副甲状腺ホルモンの増加に伴う骨疾患の予防及び Z又は治療に用 、る請求項
16に記載の医薬。
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