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WO2004024702A1 - Neue carbonsäureamid-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue carbonsäureamid-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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WO2004024702A1
WO2004024702A1 PCT/EP2003/009099 EP0309099W WO2004024702A1 WO 2004024702 A1 WO2004024702 A1 WO 2004024702A1 EP 0309099 W EP0309099 W EP 0309099W WO 2004024702 A1 WO2004024702 A1 WO 2004024702A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
alkyl
ethyl
carboxylic acid
ylmethyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2003/009099
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thorsten Lehmann-Lintz
Dirk Stenkamp
Martin Lenter
Heike-Andrea Wieland
Klaus Rudolf
Stephan Georg MÜLLER
Ralf R. H. Lotz
Kirsten Arndt
Philipp Lustenberger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Publication date
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Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Priority to YUP-2005/0173A priority patent/RS20050173A/sr
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Priority to BR0313790-2A priority patent/BR0313790A/pt
Priority to JP2004535098A priority patent/JP2006507246A/ja
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Priority to NZ538962A priority patent/NZ538962A/en
Priority to UAA200502601A priority patent/UA82853C2/uk
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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • New carboxylic acid amide compounds having MCH antagonist activity medicaments containing these compounds and methods of theirs
  • the present invention relates to novel carboxylic acid amide compounds, processes for their preparation and their physiologically acceptable salts and their use as MCH antagonists and their use for the production of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or MCH in another causal relationship is appropriate.
  • Another object of this invention relates to the use of a compound according to the invention for influencing the eating behavior as well as for reducing the body weight and / or for preventing an increase in the body weight of a mammal.
  • compositions and pharmaceutical compositions, each containing a compound of the invention, and a process for their preparation, the subject of this invention are examples of these compounds, and a process for their preparation, the subject of this invention.
  • obesity is basically considered to be any increased level of obesity leading to a health risk.
  • a distinction between normal and obesity-related individuals is ultimately not exactly possible, but the health risk associated with obesity probably increases continuously with increasing adiposity.
  • the individuals having a body mass index (BMI) defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared are above the value of 25, especially above 30, as suffering from obesity.
  • MCH antagonists inter alia WO 01/21577, WO 01/82925.
  • MCH Melanin-concentrating hormone
  • MCH-1 R The anorectic effects of MCH are mediated by the G ⁇ s- coupled MCH-1 R in rodents [3-6]. In contrast to primates, ferrets and dogs, no other receptor has been detected in rodents so far. After losing the MCH-1 R, knock-out mice have less fat mass, increased energy expenditure and, on a high-fat diet, no weight increase compared to control animals. Another indication of the importance of the MCH-MCH-1 R system in energy balance regulation comes from experiments with a receptor antagonist (SNAP-7941) [3]. In long-term experiments, the animals treated with the antagonist lose significant weight.
  • SNAP-7941 receptor antagonist
  • the MCH-1 R antagonist SNAP-7941 provides further anxiolytic and antidepressant effects in behavioral experiments with rats [3].
  • the MCH-MCH-1 R system is involved not only in the regulation of the energy balance but also the affectivity.
  • R 1 and R 2 are independently H or a hydrocarbon group in which R 1 and R 2 together with the adjacent N atom can form an N-containing heterocyclic ring and R 2 together with the adjacent N atom and Y can form an N-containing hetero ring, as MCH antagonists for the treatment of including obesity.
  • Ar 1 , Ar 2 , Ar 3 inter alia, aryl or heteroaryl, XO, S or N-CN, Y is a single bond or C ⁇ - alkylene and R 1 and R 2 have the meanings indicated.
  • Carboxylic acid amides as antagonists of the human 11CBy receptor are proposed in WO 02/10146 (Smithkline Beecham).
  • the compounds are representatives of the general structural formula
  • R 3 is H, methyl or ethyl
  • R 4 is an optionally substituted aromatic carbocyclic or heterocyclic ring
  • Z is O, S, NH, CH 2 or a Single bond
  • R 5 is an optionally substituted aromatic, saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring
  • Q is the group -XY-NR 1 (R 2 ), wherein according to different cases XO, S or N, Y is an alkylene or a cycloalkylene group which may also be substituted, and R 1 and R 2 may be alkyl or phenyl-alkyl, wherein R 1 and R 2 , R 1 and Y or R 1 and X may also be linked together to form a ring system as indicated ,
  • WO 01/72712 (Cor Therapeutics Inc.) describes isoquinoline compounds of the following formula
  • A is an optionally substituted amino or amidino group
  • Z is a bond or an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or aryl spacer group, m and n is 0 to 3
  • D is a bond or a given bridge
  • X is NR 12 or CHR 12 , p 0 to 3
  • E in addition to specified ether, amine, amide and carboxyl groups and a bond
  • J is a bond, a cycloalkylene, phenylene, naphthylene or heteroaryl group
  • G is a specified amide, Imino or amidino groups and the remaining radicals have the meanings indicated.
  • metabolic disorders such as obesity and / or diabetes
  • a first subject of the present invention are carboxylic acid amide compounds of general formula I.
  • R 1, R 2 are independently H, an optionally substituted C ⁇ 11 -8 alkyl or C 3 -7-cycloalkyl group or an optionally monosubstituted with the group R by the group R 12 or singly, multiply, and / or nitro substituted phenyl radical, or
  • R 1 and R 2 form a C 2 - 8 alkylene bridge in which
  • one or two -CH 2 groups can be replaced independently of one another by -O-, -S-, -CO-, -C (CHCH 2 ) - or -NR 13 - such that heteroatoms are not directly linked to one another,
  • alkylene bridge may be substituted with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy such that the bond between the alkylene bridge and the group Cy
  • R 3 H de-alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3 -7-cycloalkyl-C 1-4 alkyl-, C3-7-
  • Cycloalkenyl C 3 -7-Cycloalkenyl-C ⁇ . alkyl, phenyl, phenyl-d- 4- alkyl, C ⁇ - 3 -alkoxy-C2- 6 -alkyl, amino-C 2 - 6 alkyl, C 3 -alkyl-amino-C 2 - 6 -alkyI or di (C 1-3 alkyl) amino C 2-6 alkyl,
  • X is a single bond or a d- ⁇ -alkylene bridge in which
  • One or two -CH 2 groups independently of one another by -O-, -S-, - (SO) -, - (S0 2 ) -, -CO- or -NR 4 - may be replaced such that in each case two O -, S or N atoms or an O- are not directly connected to an S atom,
  • alkylene bridge may be linked to R 1 including the N atom joined to R 1 and X to form a heterocyclic group
  • Z is a C ⁇ -4 -alkylene bridge, wherein two adjacent carbon atoms can be connected to each other with an additional C ⁇ -4- alkylene bridge, wherein in the group Z is a -CH 2 group by -O- or -NR 5 - can be replaced,
  • one or two C atoms of the alkylene bridge are independent each other with a hydroxy, ⁇ -hydroxy-C- ⁇ -3-alkyl, ⁇ - (C ⁇ _ 3 -alkoxy) -C ⁇ -3-alkyl, C ⁇ -3 alkoxy radical, amino-C 1-3 alkyl, C ⁇ -3 alkyl-amino-C ⁇ -3 - alkyl or di- (. C ⁇ -C3 alkyl) amino-C ⁇ -3 alkyl and / or with same or different one or two C ⁇ -6 alkyl residues may be substituted, and / or
  • R 3 may be joined to Z including the N atom joined to R 3 to form a heterocyclic group
  • R 1 may be joined to Y including the group X and the N atom joined to R 1 and X to form a heterocyclic group fused to Y, and / or
  • R 3 may be joined to Y including the group Z and the N atom connected to R 3 and Z to form an anlY condensed, saturated or partially unsaturated heterocyclic group, or
  • a and R 3 can be connected to each other in such a way that
  • Q is a group selected from the partial formulas IIIa to IIIg
  • L 1 , L 2 , L 3 independently of one another, have the meanings given for R 20 ,
  • Group W or, if appropriate, directly to the group A via a C atom of the carbocyclic part or of the optionally fused phenyl or pyridine ring or via an N or C atom of the heterocyclic part,
  • Ring system or can be connected to each other via two common, adjacent atoms to form a fused, bicyclic ring system,
  • W is a single bond, -O-, a C ⁇ -4 alkylene, C 2-4 alkenylene, C 2-4
  • W in the meanings alkylene, oxyalkylene and alkyleneoxyalkylene can also be linked to B via a double bond
  • Cy is a carbo or heterocyclic group selected from one of the following meanings
  • cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with R 20 , and in the case of a phenyl group may also be additionally substituted simply by nitro, and / or by one or more N atoms with R 21 ,
  • R 4 , R 5 independently of one another, have the meanings given for R 16 ,
  • R 8 , R 9 are each independently H, a C ⁇ - 6 alkyl, ⁇ -C ⁇ -3 alkoxy-C ⁇ - 3 -alkyl or ⁇ hydroxy-C 3 -3 alkyl group and R 6 , R 7 , R 8, independently of one another, also halogen,
  • R 12 is one of the meanings given for R 20 .
  • R 13 is one of the meanings given for R 17 , R 14 is halogen, Ci.E alkyl, R 15 -0-, R 15 -0-CO-, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO-, R 15 -0-
  • R 5 H C ⁇ . 4- alkyl, Cs-7-cycloalkyl, C 3 -7-cycloalkyl-C ⁇ . 3 -alkyl, phenyl, phenyl
  • R 16 is H, C ⁇ - 6 alkyl, C 3 -7-cycloalkyl, C 3 -7-cycloalkyl-C ⁇ . 3 alkyl, C 4 - 7 - cycloalkenyl, C4 -7 cycloalkenyl-C 1-3 alkyl, (D-hydroxy-C - 3 alkyl,
  • R 17 is one of the meanings given for R 16 or phenyl, phenyl-C. 3- alkyl, pyridinyl, dioxolan-2-yl, C 3 -alkylcarbonyl,
  • R 18 , R 19 independently of one another are H or C- ⁇ -alkyl
  • R 20 is halogen, hydroxy, cyano, C 1 -alkyl, C 3 . 7 cycloalkyl, hydroxy-C ⁇ - 3 - alkyl, or one of the meanings given for R 22 ,
  • R 21 C ⁇ - 3 alkyl, co-hydroxy-C 2 - 3 alkyl, phenyl, phenyl-3 C ⁇ - alkyl, C 1-3 alkyl carbonyl, carboxy, C ⁇ - 4 -alkoxy-carbonyl, C ⁇ - 3- alkylsulfonyl, phenylcarbonyl or phenyl-C 3 -alkyl-carbonyl,
  • R 22 is pyridinyl, phenyl, phenyl-C ⁇ -3 alkoxy, C ⁇ -3 alkoxy, C ⁇ -3 alkylthio, carb oxy, H-CO-, C ⁇ - 3 alkylcarbonyl, C ⁇ -4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl,
  • each one or more carbon atoms one or more times with F and / or in each case one or two C Atoms independently of one another can be substituted simply with Cl or Br, and / or in each case one or more phenyl rings independently of one another additionally one, two or three substituents selected from the group F, Cl, Br, I, C ⁇ .
  • the H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom can each be replaced by an in-vivo leaving group
  • the invention also relates to the respective compounds in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids. Also included in the subject matter of this invention are the compounds of the invention, including their salts, in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium. Another object of the present invention is a process for the preparation of carboxylic acid amide compounds of the formula I.
  • A in the case that A is a connected via a nitrogen atom with the carboxylic acid amide nitrogen-heterocyclic group, which may have one or more heteroatoms selected from N, O and S in addition to the nitrogen atom, means at least one amine compound of Formula 1-1
  • Y and Z have the meanings indicated and OMs is a leaving group, preferably mesylate, to give a phthalazinone derivative of the formula Ic.6
  • physiologically acceptable salts of the carboxylic acid amide compounds according to the invention described above and below are also an object of this invention.
  • compositions comprising at least one carboxylic acid amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients.
  • medicaments comprising at least one carboxylic acid amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents are the subject of the present invention.
  • an object of this invention is the use of at least one carboxylic acid amide compound of the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
  • an object of the present invention is the use of at least one carboxylic acid amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament with MCH receptor antagonistic activity.
  • an object of this invention is the use of at least one carboxylic acid amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or with MCH in one other causal relationship is appropriate.
  • Another object of this invention is the use of at least one carboxylic acid amide compound of the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament, soft for the prophylaxis and / or treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, in particular of obesity, bulimia, bulimia nervosa, cachexia , Anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia, is suitable.
  • an object of this invention is the use of at least one carboxylic acid amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of obesity-associated diseases and / or disorders, in particular diabetes, especially type II Diabetes, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • diabetes especially type II Diabetes, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • the present invention has the use of at least one carboxylic acid amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of hyperiipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, Depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders.
  • Another object of this invention is the use of at least one carboxylic acid amide compound of the invention and / or a salt of the invention for the manufacture of a medicament useful in the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia and enuresis.
  • an object of this invention relates to processes for the preparation of a medicament according to the invention, characterized in that at least one carboxylic acid amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents by non-chemical means.
  • a further subject of this invention is a medicament containing a first active substance which is selected from the carboxylic acid amide And a second active ingredient selected from the group consisting of active ingredients for the treatment of diabetes, agents for the treatment of diabetic complications, agents for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, active ingredients Treatment of hypertension,
  • Active ingredients for the treatment of hyperlipidemia including arteriosclerosis, agents for the treatment of arthritis, drugs for the treatment of anxiety and drugs for the treatment of depression, optionally with one or more inert carriers and / or diluents.
  • the groups, radicals, substituents and indices have, in particular A, B, W, X, Y, Z, R 1 to R 9 , R 11 to R 22 , L 1 , L 2 , L 3 and k, one of the meanings given above and / or below.
  • R 3 is H, C 1-e-alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-C ⁇ . 4- alkyl-, C 1-3 -alkoxy-
  • Group W or, if appropriate, directly to the group A via a C atom of the carbocyclic part or of the optionally fused phenyl or pyridine ring or via an N or C atom of the heterocyclic part,
  • a phenyl group a saturated 4- to 7-membered or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having an N, O or S atom as heteroatom,
  • R 15 is H, d-4 alkyl, C 3rd 7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C. 3- alkyl, phenyl or phenyl-C 3-alkyl,
  • R 17 is one of the meanings given for R 16 or
  • R 22 is phenyl, phenyl-C ⁇ . 3 alkoxy, C ⁇ -3 alkoxy, C ⁇ . 3- alkylthio, carboxy,
  • the H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom can each be replaced by an in-vivo leaving group
  • the group A and the radical R 3 are not directly connected to each other. Therefore, the group A has one of the meanings given for Cy.
  • the group A and the radical R 3 are connected to each other such that
  • Q is a group selected from the subformulae purple to IIIg
  • preferred meanings of the group Q are selected from the subformulae IIIb, IIId, IIIe, IIIf and IIIg, in particular IIId, IIIe, IIIf and IIIg.
  • R 6, R 7, R 8 and R 9 are independently H and C ⁇ -4 alkyl, in particular H, methyl or ethyl.
  • the substituents L 1 , L 2 , L 3 independently of one another preferably have one of the following meanings H, F, Cl, Br, CH 3 , CHF 2 , CF 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 , CH (CH 3 ) 2 , OCH 3 , OCHF 2 , OCFs, OC 2 H 5, OC 3 H 7 and OCH (CH 3 ) 2 .
  • substituents L 1 , L 2 , L 3 has a meaning other than H, in particular one of the meanings given above as preferred. Particularly preferably, all three substituents L 1 , L 2 , L 3 H.
  • the radicals R 1, R 2 are independently H, C ⁇ -6 alkyl, C3-7 mean - cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C ⁇ alkyl-3, co-hydroxy-C 2 -s-alkyl -, (3 C ⁇ - alkoxy) ⁇ - - C 2-3 alkyl, C ⁇ -4 -alkoxy-carbonyl-3 C ⁇ - alkyl, alkyl amino-C 2-4 alkyl -3 C ⁇ amino-2- C 4-alkyl or di- (C ⁇ -3 alkyl) amino-C 2 - 4 alkyl, phenyl or phenyl-3 C ⁇ - alkyl, wherein, in the above-mentioned groups and radicals or more C atoms can be mono- or polysubstituted with F and / or one or two C atoms independently of one another with Cl or Br, and where the phenyl radical is mono- or polysubstituted by the previously defined R 12 radical and
  • the radicals R 1 , R 2 are independently C 1 -C 4 -alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 3 -alkyl-, ⁇ -hydroxy-C 2 - 3 -alkyl-, ⁇ - (C 1-3 -alkoxy) -C 2 . 3 -alkyl, C ⁇ . 4- alkoxy-carbonyl -C. 3 -alkyl-, where one of the radicals R 1 , R 2 can also be H.
  • R 1 and R 2 form an alkylene bridge such that R 1 R 2 N- is a group selected from azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, 2,5-dihydro-1 H-pyrrole, 1, 2,3, 6-tetrahydro-pyridine, 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepinyl, 2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepine, piperazine, wherein the free imine function may be substituted with R 13 , Morpholine and thiomorpholine, according to the general definition of R 1 and R 2, one or more H atoms may be replaced by R 14 , and / or the aforementioned groups in one according to the general definition of R 1 and R 2 in the manner indicated with one or two identical or different carbo- or heterocyclic Cy groups can be substituted.
  • R 1 R 2 N- is a group selected from azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, 2,5-di
  • the group has a meaning according to one of the following sub-formulas
  • one or more H atoms of the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- may be replaced by R 14 and the ring connected to the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- one or more times on one or more several C atoms with R 20 , in the case of a phenyl ring also in addition may be substituted with nitro.
  • R 1 and R 2 with the N atom of the group R 1 R 2 N- are a pyrrolidine, piperidine or 2,5-dihydro-1H-pyrrole Ring, which may be substituted as indicated.
  • Preferred meanings of the group R 14 are C ⁇ - alkyl, C ⁇ _ 4 -cycloalkyl, hydroxy, -C. 4 -alkoxy, C ⁇ - 4- alkoxy-C- ⁇ - 3 -alkyl-, hydroxy-C ⁇ . 3 -alkyl-, C ⁇ - 4 -alkyl- carbonyl, -C.
  • a preferred, substituted with the group Cy piperidine group has the following
  • the alkylene bridge X has no or at most a -NR 4 - group.
  • the position of the NR 4 group within the alkylene bridge X is preferably selected such that together with the amino group NR 1 R 2 or another adjacent amino group no aminal function is formed or two N atoms are adjacent to one another. Therefore, in the case where a -CH 2 group is replaced by -NR 4 -, the alkylene bridge preferably has the meaning C 2 . 7 - alkylene-NR 4 -C 0 -5-alkylene, wherein the bridge X in addition to the N-atom has a maximum of 7 bridging carbon atoms and wherein the carbon atoms may be substituted in the manner indicated.
  • X is preferably a single bond or an unbranched bridge selected from C 1 -C 6 -alkylene, C 2 . 6- alkenylene, C 2 -6-alkynylene, d- ⁇ -alkyleneoxy, carbonyl, carbonyl-C ⁇ - 6 -alkylene or C ⁇ - 6 -alkylene-amino, wherein the amino group may be substituted with R 4 , wherein one or two C atoms may be substituted according to the manner given in the general definition of X. and / or the alkylene bridge may be joined to R in the manner indicated.
  • X is a single bond, carbonyl or an alkylene bridge selected from methylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene and 1,4-butylene, wherein one or two C atoms independently of one another with a hydroxy, ⁇ -Hydroxy-C 1-3 -alkyl-, ⁇ - (C 1-3 -alkoxy) -C 1-3 -alkyl and / or C 1-3 -alkoxy radical and / or in each case with one or two identical or different C 1 - Alkyl radicals may be substituted, and wherein in each case one or more C atoms mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms may be independently substituted with Cl or Br independently.
  • the substituted C atom is preferably not directly linked to an amino group, in particular -NR 1 R 2 or -NR 4 -, adjacent.
  • a very particularly preferred meaning of the bridge X is a single bond, -CH 2 - or -CH (CH 3 ) -.
  • the position of the NR 5 group within the group Z is preferably selected such that together with the amino group -NR 3 - or one other adjacent amino group no aminal function is formed or two N atoms are adjacent to each other.
  • Preferred meanings of the bridge Z are methylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene, 1,4-butylene, methyleneoxy, 1,2-ethyleneoxy, 1,3-propyleneoxy and 1,4-butyleneoxy, wherein one or two C atoms independently of one another with a hydroxy, ⁇ -hydroxy-C ⁇ .
  • the substituted C atom is preferably not directly linked to an amino group, in particular -NR 3 - or -NR 5 -, adjacent.
  • Z is particularly preferably selected from the group -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH (CH 3 ) -, -CH 2 -C (CH 3 ) 2 -, -CH (CH 3 ) -CH 2 -, -C (CH 3 ) 2 -CH 2 - and -CH 2 -O-, in particular -CH 2 -CH 2 - or -CH (CH 3 ) -CH 2 -.
  • Z is connected to R 3 in this way
  • the radical R 3 is selected from the group methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-n-propyl or 2-hydroxy-1-methyl-ethyl, wherein in said groups , two or three H atoms may be replaced by F, or R 3 is selected from the group H, amino-C - 3 -alkyl, C 3 -alkyl-amino-C 2 -3-alkyl or di- (C ⁇ - 3- alkyl) -amino-C 2 - 3 -alkyl.
  • radical R 3 are H, methyl or ethyl, in particular H or methyl.
  • Preferred meanings of the radicals R 4 and / or R 5 are H, 4 C ⁇ - -alkyl, C 3-6 - cycloalkyl and C3-6-cycloalkyl-C ⁇ -3 alkyl, in particular H and C ⁇ -4-alkyl.
  • Preferred meanings of the group R 1 are C 6 -cycloalkyl, hydroxy, C 1 . 4 - alkoxy, amino, -C -4 -alkyl-amino- and di- (-C ⁇ - 4- alkyl) -amino-.
  • R 20 are halogen, hydroxy, cyano, C 1 -4-alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl and hydroxy-C ⁇ - 3 -alkyl. More preferably R 20 is F, Cl, Br, I, OH, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy or iso-propoxy.
  • the group Y is preferably selected from the quantity of the bivalent cyclic groups 1, 2-cyclopropylene, 1,3-cyclobutylene, 1,3-cyclopentylene, 1,3-cyclopentenylene, 1,3- and 1,4-cyclohexylene, 1, 3-phenylene, 1, 4-phenylene, 1,3- and 1, 4-cyclohexenylene, 1, 4-cycloheptylene, 1,4-cycloheptenylene, 1,3-pyrrolidinylene, 1, 3-pyrrolinylene, 1, 3-pyrrolylene , 1, 4-piperidinylene, 1, 4-tetrahydropyridinylene, 1, 4-dihydropyridinylene, 2,4- and 2,5-pyridinylene or 1, 4-piperazinylene, wherein the above-mentioned 5-, 6- or 7-membered groups may be connected in a condensed form via a pair of adjacent, adjacent carbon atoms with a phenyl or pyridine ring, the abovementione
  • Very particularly preferred meanings of the group Y are selected from the group of cyclic structures consisting of:
  • cyclic groups one or two times, preferably simply, with R 20 , preferably with halogen, CF 3 , -C. 4- alkyl and / or C ⁇ - 4- alkoxy, may be substituted.
  • group Y may also be connected to the radical R 1 in such a way that
  • Preferred meanings of group A are selected from the group of bivalent cyclic groups 1,2-cyclopropyls, 1,3-cyclobutylene, 1,3-cyclopentylene, 1,3-cyclopentenylene, 1,3- and 1,4-cyclohexylene, 1 , 3- and 1, 4-phenylene, 1, 3- and 1,4-cyclohexenylene, 1,4-cycloheptylene, 1,4-cycloheptenylene, 1,3-pyrrolidinylene, 1,3-pyrrolinylene, 1,3-pyrrolylene , 1, 4-piperidinylene, 1,4-tetrahydropyridinylene, 1,4-dihydropyridinylene, 2,4- and 2,5-pyridinylene, 1,4-piperazinylene, 7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2, 7-diyl and 8-azabicyclo [3.2.1] octane-3,8-diyl, wherein the above-ment
  • group A is selected from the group of cyclic structures consisting of:
  • the cyclic groups being mono- or disubstituted, preferably monosubstituted, with R 20, preferably with halogen, CF 3, C ⁇ - 4 alkyl and / or C ⁇ -4 alkoxy, may be substituted.
  • the mirror-image forms i. E. the forms in which the linkage with the adjacent groups, in the case of Y with X and Z and in the case of A with CO and W, reversed, comprises.
  • 1,4-cyclohexenylene means both
  • the meaning tetrahydropyridinylene includes the meanings 1, 2,3,4-tetrahydropyridine-1, 4 and -3,6-ylene, 1, 2,3,6-tetrahydropyridine-1, 4, 2, 5 and 3,6-ylene, 2,3,4,5-tetrahydropyridine-2,5- and -3,6-ylene.
  • the preferred meaning here is 1, 2,3,6-tetrahydropyridin-1, 4-ylene.
  • Dihydropyridinylen includes the meanings 1,4- and 1, 2-dihydro-pyridin-1, 4-ylen and 1, 2-, 1, 4-, 1,6-, 2,3-, 2,5-, 3,4-, 4,5- and 5,6-dihydropyridine-2,5-ylene.
  • the preferred meaning here is 1, 2-dihydropyridin-1, 4-ylene.
  • the groups A and / or B are preferably unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by R 20 , particularly preferably unsubstituted or simply substituted by R 20 .
  • Preferred meanings of the group B are selected according to a first embodiment from the group C ⁇ - 6 alkyl, C ⁇ - 6 alkenyl, C ⁇ . 6 alkynyl, C 3 . 7 -
  • W is a single bond, -O-, a C 1 .
  • k is 0 or 1, in particular 1 and
  • R 20 has one of the meanings indicated.
  • k preferably has the value 1 and W preferably has the meaning single bond, imino or N- (C 1-3 -alkyl) -imino-, in particular single bond.
  • Preferred meanings of group B according to a second embodiment are selected from the amount of the cyclic groups cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexanonyl, cyclohexenyl, phenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, piperidinyl, tetrahydropyridinyl , Dihydropyridinyl, pyridinyl, azepanyl, piperazinyl, 1H-pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, indolyl, isoindolyl, quinolinyl, benzoimidazolyl,
  • Cyclohexyliden-methyl and cyclohexanone-4-ylidene-methyl and wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more carbon atoms with R 20 , in the case of a phenyl group also additionally simply with nitro, and / or to an or may be substituted by several N atoms with R 21 .
  • the group B is phenyl which is monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, preferably monosubstituted or disubstituted by R 20 .
  • pyrazole includes the isomers 1 H, 3H and 4H-pyrazole.
  • Pyrazolyl is preferably 1H-pyrazol-1-yl.
  • imidazole includes the isomers 1 H, 2H and 4H imidazole.
  • a preferred meaning of imidazolyl is 1H-imidazol-1-yl.
  • tetrahydropyridine includes the isomers 1, 2,3,4-, 1, 2,3,6- and 2,3,4,5-tetrahydropyridine.
  • tetrahydropyridinyl 1, 2,3,4- and 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl.
  • dihydropyridine includes the isomers 1, 2, 1, 4, 2,3, 2,5 and 4,5 dihydropyridine.
  • dihydropyridinyl means 1, 2 and 1,4-dihydropyridine-1-yl.
  • the meaning triazole includes the isomers 1H-, 3H- and 4H- [1, 2,4] -triazole and 1 H, 2H and 4H [1,2,3] triazole.
  • the meaning triazolyl therefore includes 1 H- [1,2,4] -triazole-1, 3- and 5-yl, 3H- [1, 2,4] -triazol-3-and 5-yl, 4H- [ 1,2,4] triazole-3, 4 and 5-yl, 1 H- [1,2,3] triazole-1, 4 and 5-yl, 2H- [1, 2,3 ] Triazole-2-, 4- and 5-yl and 4H- [1,2,3] triazole-4 and 5-yl.
  • tetrazole includes the isomers 1H, 2H and 5H-tetrazole.
  • the meaning tetrazolyl therefore includes 1 H-tetrazol-1 - and 5-yl, 2H-tetrazol-2 and 5-yl and 5H-tetrazol-5-yl.
  • indole includes the isomers 1 H and 3H indole.
  • indolyl is preferably 1H-indol-1-yl.
  • isoindole includes the isomers 1 H and 2H isoindole.
  • isoindolyl is preferably 2H-isoindol-2-yl.
  • the bond to one of the abovementioned heterocyclic groups in particular to a pyrazolyl, imidazolyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyridinyl, triazolyl, tetrazolyl, indolyl or isoindolyl group, via a C atom or, if appropriate, an N- Atom of an imine function.
  • the group B is preferably unsubstituted, monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by R 20 .
  • B is particularly preferably monosubstituted or disubstituted by R 20 .
  • B is a substituted six-membered ring, it is preferably one
  • the index k can take the values 0 or 1.
  • Preferred meanings of the sub-formula -AW-B are selected from the structures listed in the list below, wherein V is a C or N atom, preferably a C atom, and the cyclic groups listed one or more times to one or more C- Atoms with R 20 and in the case of phenyl or phenylene groups may also additionally be substituted by nitro:
  • the index k can also assume the value 0.
  • the group A is connected to the group B via a common carbon atom to form a spirocyclic ring system, wherein the group A is a saturated 5- to 7-membered and the group B is a saturated 4- to 7-membered carbo- or heterocyclic group, and wherein the heterocyclic groups each have an N, O or S atom, and wherein a 5- to 7-membered group B via two adjacent carbon atoms, a phenyl or pyridine ring may be fused, and wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more C atoms with R 20 , in the case of a fused phenyl ring also additionally simply with nitro, and / or to one or more N atoms with R 21 may be substituted.
  • Preferred meanings of the sub-formula -AWB according to these second sub-variants are selected from the structures listed in the table below, wherein the cyclic groups listed one or more times to one or more C atoms with R 20 and in the case of the phenyl ring also additionally with nitro may be substituted:
  • the group B is connected to the group A via two common adjacent atoms to form a fused, bicyclic saturated, unsaturated or aromatic, 8 to 12 membered ring system having one or more same or may have different heteroatoms selected from N, O and / or S, and wherein the bicyclic ring system one or more times to one or more C atoms with R 20 , in the case of a fused phenyl ring also additionally simply with nitro, and / or at one or more N atoms may be substituted with R 21 .
  • Preferred meanings of the sub-formula -AWB according to these first sub-variants are selected from the structures listed in the table below, wherein the cyclic groups listed one or more times to one or more C atoms with R 20 and in the case of the phenyl ring also additionally simply with nitro may be substituted.
  • substituent R 20 are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, CF 3 , C ⁇ - alkyl, C ⁇ - alkoxy
  • Y, A are independently selected from the group of bivalent cyclic groups 1, 4-phenylene, 1,4-cyclohexylene, 1,4-cyclohexenylene, 1,4-piperidinylene, 1,2,3,6-tetrahydropyridine 1,4-ylene,
  • Z is -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH (CH 3 ) -, -CH 2 -C (CH 3 ) 2 -, -CH (CH 3 ) -CH 2 -,
  • R 5 23, D R24 independently of one another are H, F, methyl, trifluoromethyl, ethyl, isopropyl or n-propyl,
  • n independently of one another denote 0, 1 or 2.
  • B is selected from the group Ci-e-alkyl, -6- alkenyl, -6- alkynyl, C 3-7 - cycloalkyl-C 3 -3 alkyl, C 3 -7-cycloalkenyl-C. 3 -alkyl-, C 3-7 -cycloalkyl-C ⁇ -3 - alkenyl or C 3 - 7 -cycloalkyl-C ⁇ -3 -alkynyl-, wherein one or more carbon atoms one or more times with halogen and / or simple with hydroxy or cyano and / or cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by R 20 , and
  • W is a single bond, -O-, a d- 4- alkylene, C 2- alkenylene, C 2 - 4 -
  • k 0 or 1.
  • those compounds according to the invention are particularly preferred in which X is selected from -CH 2 -, -CH (CH 3 ) - or -C (CH 3 ) 2 -.
  • those of the compounds of sub-formulas 1.1 to 1.15 are particularly preferred in which a) the group U is an N atom and the group V is a C atom, or b) the group U is a C atom and the group V is an N atom Atom, or c) both groups U and V each represent a C atom.
  • the substituents R 25 , R 26 , R 27 independently of one another have a meaning selected from F, Cl, Br, I, OH, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, Methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy or iso-propoxy, in the case of the substitution of a phenyl group also simply nitro, where multiple occurring radicals R 25 , R 26 , R 27 may have the same or different meanings, and j 0, 1 or 2, and m, n are independently 0 or 1.
  • R 6 , R 7 , R 8 and / or R 9 in the compounds according to the invention described as being preferred are independently H, methyl, trifluoromethyl, ethyl, iso-propyl or n-propyl, in the case of R 6 , R 7 also F.
  • Particularly preferred single compounds are selected from the group consisting of:
  • halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I.
  • C n- alkyl wherein n has a value of 3 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n carbon atoms. Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, iso-hexyl, etc.
  • C ⁇ - may have n -alkylene, where n is from 1 to 8, denotes a saturated, branched or unbranched hydrocarbon bridge with 1 to n C atoms.
  • groups include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -), 1, 1-dimethyl-ethylene (- C (CH 3 ) 2 -CH 2 -), n -prop-1,3-ylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1-methylprop-1, 3-ylene (--CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 -), 2-methylprop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-image forms.
  • groups include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, iso-propenyl, 1,3-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2- Pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 2,4-hexadienyl, 5-hexenyl, etc.
  • C 1- n -alkoxy denotes a -O-C 1 -n- alkyl group in which C 1- n -alkyl is as defined above.
  • groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
  • C 1 -n- alkylthio denotes an -S-C 1 -n -alkyl group, in which C 1- n -alkyl is as defined above.
  • groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, neo-pentylthio, tert-pentylthio, n-butylthio Hexylthio, iso-hexylthio, etc.
  • Examples of such groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, iso-pentylcarbonyl, neo-pentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n-butyl Hexylcarbonyl, isohexylcarbonyl, etc.
  • C 3-n -cycloalkyl denotes a saturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic group having 3 to n C atoms.
  • groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, bicyclo [3.2.1.] Octyl, spiro [4.5] decyl, norpinyl, norbornyl, norcaryl, adamantyl, etc.
  • aryl refers to a carbocyclic aromatic ring system such as phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, biphenylenyl, etc.
  • heteroaryl used in this application denotes a heterocyclic, aromatic ring system which, in addition to at least one C atom, comprises one or more heteroatoms selected from N, O and / or S.
  • heteroaryl denotes a heterocyclic, aromatic ring system which, in addition to at least one C atom, comprises one or more heteroatoms selected from N, O and / or S.
  • groups are furanyl, thiophenyl (thienyl), pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,5-triazolyl,
  • heteroaryl also includes the partially hydrogenated heterocyclic aromatic ring systems, in particular the listed above.
  • Examples of such partially hydrogenated ring systems are 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl, etc.
  • Ci- n -alkyl which is substituted with an aryl or heteroaryl group as defined above.
  • unsaturated carbocyclic group or "unsaturated heterocyclic group”, as used in particular in the definition of the group Cy, in addition to the fully unsaturated groups, also includes the corresponding, only partially unsaturated groups, especially mono- and diunsaturated groups.
  • radicals and substituents described above may be mono- or polysubstituted by fluorine in the manner described.
  • Preferred fluorinated alkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • Preferred fluorinated alkoxy radicals are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethyl isulfonyl.
  • the compounds of general formula I according to the invention may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as amino functions.
  • Compounds of the general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically usable bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as diethylamine, triethylamine, triethanolamine, inter alia.
  • pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid)
  • pharmaceutically usable bases such as alkali or al
  • the compounds according to the invention can be obtained using synthesis methods known in principle.
  • the compounds are preferably obtained by the preparation process described above and explained in more detail below.
  • the erfindunsgshunte manufacturing method for the first group of preferred embodiments ie those compounds in which the group A and the radical R 3 is not directly connected to each other, basically distinguishes two applications.
  • the first case covers those compounds of the formula I in which the group A represents a nitrogen-heterocyclic group which is bonded via a nitrogen atom to the carboxylic acid amide group and may also have one or more heteroatoms selected from N, O and S in addition to the nitrogen atom ,
  • the reaction of the amine of formula 1-1 with the secondary amine of formula I-2 is illustrated in the following general reaction scheme:
  • the amine compound of the formula 1-1 is first reacted with CDT (1,1'-carbonyldi (1, 2,4-triazole)) in a solvent or solvent mixture and then the reaction mixture with the amine compound of the formula I. -2, wherein the at least one base is added to the reaction mixture before and / or after the reaction of the amine compound with CDT.
  • CDT 1,1'-carbonyldi (1, 2,4-triazole
  • the amine compound of formula 1-1 with CDT in a temperature range from -20 ° C to 20 ° C and then this reaction mixture with the amine compound of formula I-2 in a temperature range of 40 ° C to 100 ° C in a molar ratio of the amine compound of formula 1-1: amine compound of formula I-2: CDT: base of 1 + 0.25: 1 ⁇ 0.25: 1 ⁇ 0.25: 3 ⁇ 1, 5 implemented.
  • Preferred bases are nitrogen bases, in particular tert.
  • the amine compound of the formula I-2 may be a saturated N-heterocyclic compound, such as, for example, a piperazine derivative according to the following Reaction Scheme 2.
  • Reaction Scheme 2 Reaction scheme 2
  • the second case of the production process comprises the other compounds of formula I not covered by case 1, in which group A is not directly linked to R 3 .
  • the reaction of the carboxylic acid compound of formula I-3 with TBTU (2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,3,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate) and the amine compound of formula 1-1 in one Solvent or solvent mixture in the presence of at least one base is shown in Reaction Scheme 3.
  • the carboxylic acid compound of formula 1-3 is reacted with TBTU in a solvent or solvent mixture and then the reaction mixture further reacted with the amine compound of formula 1-1, wherein the at least one base before and / or after the reaction of Carboxylic acid compound with TBTU is added to the reaction mixture.
  • a carboxylic acid and the corresponding activated carboxylic acid derivatives such as esters, ortho-esters, carboxylic acid chlorides or anhydrides, are used.
  • the base used is preferably a nitrogen base, in particular a tertiary amine, for example triethylamine.
  • biaryl compounds can be obtained by Suzuki coupling, for example starting from p-bromoarylcarboxylic acid derivatives and aryl boronic acid derivatives in the presence of Pd [0] catalysts.
  • the o-bromomethyl-benzoic acid derivative of the formula Ia.2 is reacted with the amine compound of the formula Ia in a solvent or solvent mixture, at least one base being added.
  • a solvent or solvent mixture instead of an o-bromomethylbenzoic acid ester derivative of the formula Ia.2, other corresponding o-benzylbenzoic acid ester derivatives (iodine or mesylate instead of bromine) can also be used.
  • potassium carbonate or cesium carbonate is used as the base, and tert.
  • Amine bases such as triethylamine.
  • an isoquinolinone derivative of the formula Ib.3 is reacted with an electrophilic compound of the formula Formula lb.4 converted to an isoquinoline derivative of formula Ib.5, which is further derivatized by known methods to the compound of formula I.
  • the isoquinolinone derivative of formula lb.3 is obtainable from cinnamic acid derivatives of the formula lb.1 by reaction with (EtO) 2 P (0) N. 3
  • the synthesis of the basic body was described by M. Becker et al. in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999), 2753-2758. The reaction is illustrated in the following Reaction Scheme 5, in which, for reasons of clarity, the substituents L 1 , L 2 , L 3 on the phenyl ring have been omitted.
  • a compound of the formula Ib 2 is advantageously obtained by the reaction sequence described below.
  • the acrylic acid derivative Ib.1 is first reacted by the action of chlorinating agents such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or oxalyl chloride without or optionally in an inert solvent such as dichloromethane to the acid chloride at temperatures between 0 ° C and 80 ° C.
  • chlorinating agents such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or oxalyl chloride without or optionally in an inert solvent such as dichloromethane
  • This is converted to the acrylic acid azide derivative by the action of sodium azide in a solvent or solvent mixture.
  • a solvent for example, dioxane, tetrahydrofuran or water can serve.
  • the synthesis of the isocyanate derivative lb.2 is carried out directly by the action of
  • Suitable solvents are, for example, toluene or dioxane.
  • Tertiary amines such as triethylamine can be used as bases.
  • the above reactions have reaction times between one and twelve hours.
  • Phosphoric acid diphenyl ester azide and triethylamine in a molar ratio of 1 + 0.25: 1 + 0.25: 1 + 0.25 in toluene as solvent.
  • the isocyanate derivative Ib.2 is heated in a solvent, optionally in the presence of a base such as tributylamine, to form the isoquinolone derivative of the formula Ib.3.
  • the reaction preferably proceeds in diphenyl ether in the region of the boiling point. Heating sources are oil, metal or microwave.
  • the reaction of the isoquinolone derivative of the formula Ib 3 with the mesylate derivative of the formula Ib 4 to the isoquinolone derivative of the formula Ib 5 is carried out in a solvent in the presence of a base at temperatures between 0 ° C. and 150 ° C.
  • the reaction of the isoquinolone derivative Ib.3 with the mesylate derivative of the formula Ib.4 and sodium hydride proceeds in a molar ratio of 1 + 0.25: 1 + 0.25: 1 + 0.25 in DMF as solvent.
  • the isoquinolone derivative of formula Ib.5 is first reacted in a solvent in the presence of an acid to convert the acetal to the corresponding aldehyde. This is in the presence of a hydride, an amine and an acid in a solvent in one Compound of formula Ib transferred.
  • suitable hydride carriers are sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride and sodium cyanoborohydride.
  • a phthalazinone derivative of the formula Ic.4 is reacted with an electrophilic compound of the formula Ic.5 to give a phthalazinone derivative of the formula Ic.6, which is further derivatized by known methods to the compound of formula Ic.
  • the above reaction sequence is described in more detail below:
  • the oxazoline derivative lc.1 is metallated by a suitable organometallic reagent and then with a formaldehyde equivalent such as dimethylformamide or a formic acid orthoester at temperatures between -70 ° C and 20 ° C, preferably at temperatures between -20 ° C and 0 ° C to give a compound of formula lc.2 implemented.
  • a solvent for example, dioxane, tetrahydrofuran or diethyl ether can serve.
  • a compound of the general formula Ic.3 is available.
  • the phthalazinone derivative of formula Ic.4 can be obtained by reacting a compound of formula Ic.3 with hydrazine in acetic acid and optionally in a solvent at temperatures between 20 and 120 degrees Celsius.
  • the synthesis route to the phthalazinone derivative of the formula Ic is carried out analogously to the reactions as described for the synthesis of a compound of the general formula Ib.
  • synthesis of phthalazinone derivatives of the formula Ic is illustrated by a synthesis scheme 8 of a specific compound in which the abbreviations LAH lithium aluminum hydride, BuLi n-butyllithium, DMF dimethylformamide, MeOH methanol and Ms-Cl methanesulfonyl chloride mean.
  • a compound of general formula Id.1 is reacted in a solvent such as methanol in the presence of a mineral acid, for example hydrochloric acid, and a salt containing the nitrite ion at a temperature between -10 ° C and 30 ° C.
  • a mineral acid for example hydrochloric acid
  • a salt containing the nitrite ion at a temperature between -10 ° C and 30 ° C.
  • the reaction of the amino compound ld.1 proceeds with sodium nitrite in a molar ratio of 1 + 0.25: 1.5 + 0.25 in methanol as a solvent and in the presence of hydrochloric acid.
  • an o-aminobenzamide derivative of the formula le.1 is converted in the presence of CDI to a quinazolinedione derivative of the formula Ie.
  • CDI is used for the benzamide derivative of the formula le.1 in a molar ratio of greater than or equal to 1 and the reaction is carried out at least partially in a temperature range from 35 ° C to 100 ° C, preferably in the range of the boiling temperature of the reaction mixture.
  • the reaction is illustrated in the following Reaction Scheme 10, in which, for reasons of clarity, the substituents L 1 , L 2 , L 3 on the phenyl ring have been omitted.
  • an o-aminobenzamide derivative of the formula If 1 with a carboxylic acid R 8 COOH and / or a corresponding activated carboxylic acid derivative is added to the quinazolinone derivative.
  • Suitable activated carboxylic acid derivatives are, for example, esters, ortho-esters, carboxylic acid chlorides and anhydrides.
  • the optionally activated carboxylic acid becomes the carboxylic acid amide compound of Formula lf.1 used in a molar ratio greater than or equal to 1 and the reaction is carried out at least partially in a temperature range of 35 ° C to 100 ° C, preferably in the range of the boiling temperature of the reaction mixture.
  • the reaction is illustrated in the following Reaction Scheme 11, in which, for reasons of clarity, the substituents L 1 , L 2 , L 3 on the phenyl ring have been omitted.
  • the starting compounds 1_ and 2 are linked via an amide linkage using TBTU.
  • the nitro group ortho to the amide bond obtained is reduced to the amine in the presence of PtO 2 .
  • the ring closure to quinazolinone is carried out using a carboxylic acid, here formic acid.
  • the isobenzofurandione derivative lg.2 is reacted in a solvent such as acetic acid with an amine of the general formula Ig.1 in a molar ratio of 1 + 0.25: 1, 5 + 0.25.
  • the temperature in the reaction is preferably at the boiling point of the solvent.
  • the isoindoldione derivative of the formula Ig can also be obtained according to the following Synthetic Scheme 14.
  • the illustrated synthesis of a single compound can be readily modified by the skilled person to other compounds of formula Ig optionally modified.
  • the isoindoldione function is obtained from an isobenzofurandione derivative with attachment of an amine, and then a further aryl group is added by means of Suzuki coupling in the presence of Pd [0].
  • optionally present reactive groups such as hydroxyl, carboxy, amino or imino groups can be protected by literature methods during the reaction by conventional protecting groups which are cleaved again after the reaction, in particular the usual protective groups in peptide chemistry can be used become. Information on this can be found, for example, in WO 98/11128.
  • stereoisomeric compounds of the formula (I) can be separated by customary methods.
  • the separation of the respective diastereomers succeeds due to their different physicochemical properties, eg by fractionated Crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • the compounds of the formula (I) can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically and pharmacologically tolerable salts. These salts may be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) with inorganic or organic acids. On the other hand, in the case of acidically bound hydrogen by reaction with inorganic bases, the compound of formula (I) can also be converted into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as the counterion.
  • Hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid are suitable for the preparation of the acid addition salts. Furthermore, mixtures of the abovementioned acids can be used.
  • the alkali metal and alkaline earth metal salts of the compound of formula (I) with acidic hydrogen are preferably the alkali and alkaline earth metal hydroxides and hydrides into consideration, the hydroxides and hydrides of the alkali metals, especially of sodium and potassium preferably, sodium and potassium hydroxide are particularly preferred.
  • the compounds of the present invention have activity as antagonists of the MCH receptor, particularly the MCH-1 receptor, and show good affinities in MCH receptor binding studies.
  • Pharmacological test systems for MCH antagonistic properties are described in the following experimental section.
  • the compounds of the invention are advantageously useful as pharmaceutical agents for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • the compounds according to the invention have low toxicity, good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular cerebral activity.
  • MCH antagonists which have at least one compound of the invention, especially in mammals, such as rats, mice, guinea pigs, rabbits, dogs, cats, sheep, horses, pigs, cattle, monkeys and humans, for the treatment and / or prophylaxis of Phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • Diseases caused by MCH or otherwise causally related to MCH include, in particular, metabolic disorders, such as obesity, and eating disorders, such as bulimia, including bulimia nervosa.
  • Obesity includes primarily obesity, hyperinsulinic obesity, hyperplasmic obesity, hyperphyseal obesity, hypoplasmic obesity, hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, upper body obesity, alimentary obesity, hypogonadal obesity, central obesity.
  • cachexia, anorexia and hyperphagia are to be mentioned in this indication environment.
  • compounds of the present invention may be useful in reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or inducing satiety,
  • diseases caused by MCH or otherwise causally related to MCH may include hyperiipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, depression, anxiety, reproductive disorders, memory disorders, forms of Dementia and hormonal disorders are counted.
  • Compounds of the invention are also useful as agents for the prophylaxis and / or treatment of other diseases and / or disorders, in particular those associated with obesity, such as diabetes, diabetes mellitus, especially type II diabetes, hyperglycemia, especially chronic hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, cardiovascular disease, especially arteriosclerosis and hypertension, and gonitis suitable.
  • diseases and / or disorders in particular those associated with obesity, such as diabetes, diabetes mellitus, especially type II diabetes, hyperglycemia, especially chronic hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, cardiovascular disease, especially arteriosclerosis and hypertension, and gonitis suitable.
  • MCH antagonists and formulations according to the invention can advantageously be used in combination with an alimentary therapy, such as, for example, an alimentary diabetes therapy, and exercise.
  • Another indication for which the compounds of the invention are advantageously useful is the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia, enuresis, with overactive bladder and urinary urgency with or without benign prostatic hyperplasia Need to be connected.
  • voiding disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia, enuresis, with overactive bladder and urinary urgency with or without benign prostatic hyperplasia Need to be connected.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently from 0.001 to 30 mg / kg body weight, preferably from 0.01 to 5 mg / kg body weight, by intravenous or subcutaneous administration, and from 0.01 to 50 mg / kg by oral, nasal or inhalative administration Body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight, in each case 1 to 3 times daily.
  • Active substances as described in more detail below, together with one or more physiologically acceptable adjuvants, inert conventional carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerine,
  • Water / sorbitol water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetyl stearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional pharmaceutical preparations such as tablets, Dragees, capsules, wafers, powders, granules, solutions, emulsions, syrups, inhalation aerosols, ointments, suppositories.
  • compositions comprising at least one carboxylic acid amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients.
  • Such compositions may, for example, also be foodstuffs which may be solid or liquid, in which the compound according to the invention is incorporated.
  • suitable further active substances are, in particular, those which, for example, enhance the therapeutic efficacy of an MCH antagonist according to the invention with regard to one of the indicated indications and / or which allow a reduction in the dosage of an MCH antagonist according to the invention.
  • one or more further active substances are selected from the group consisting of
  • agents for the treatment of diabetic complications - agents for the treatment of obesity, preferably non-MCH antagonists,
  • insulin sensitizers examples include pioglitazones and its salts (preferably hydrochlorides), troglitazones, rosiglitazones and its salts (preferably maleates), JTT-501, G 1-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
  • Insulin secretion enhancers include sulfonylureas such as tolbutamide, chlorpropamide, trazamide, acetohexamide, glydlopyramide and its ammonium salts, glibenclamide, gliclazide, glimepiride. Further examples of insulin secretion accelerators are repaglinide, nateglinide, mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.
  • Biguanides include metformin, buformin, phenformin.
  • Insulins include insulins derived from animals, particularly cattle or swine, semi-synthetic human insulins enzymatically synthesized from animal-derived insulin, human insulin obtained by genetic engineering, for example, from Escherichia coli or yeasts. Further, insulin is understood as meaning insulin zinc (containing 0.45 to 0.9% by weight of zinc) and protamine insulin zinc available from zinc chloride, protamine sulfate and insulin. In addition, insulin may come from
  • Insulin fragments or derivatives for example, INS-1, etc. can be obtained.
  • Insulin may also include different types, for example with regard to the time of onset and duration of action ("ultra-immediate action type",
  • immediate action type "two-phase type”, “intermediate type”, “prolonged action type”, etc.), which are selected depending on the pathological condition of the patients.
  • Glucosidase inhibitors include acarbose, voglibose, miglitol,
  • ⁇ 3 adreno receptor agonists include AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
  • Other than the aforementioned drugs for the treatment of diabetes include ergoset, pramlintide, leptin, BAY-27-9955 and glycogen phosphorylase inhibitors, sorbitol dehydrogenase inhibitors, protein tyrosine phosphatase 1 B inhibitors, dipeptidyl protease inhibitors, glipazides, glyburides.
  • Agents for the treatment of diabetic complications include, for example, aldose reductase inhibitors, glycation inhibitors, protein kinase C inhibitors.
  • Aldose reductase inhibitors are, for example, Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50 ⁇ , AS-3201.
  • An example of a glycation inhibitor is pimagedine.
  • Protein kinase C inhibitors are, for example, NGF, LY-333531.
  • Alprostadil, thiapride hydrochloride, cilostazol, mexiletine hydrochloride, ethyl eicosapentate, memantine, pimagedine (ALT-) are other than the aforementioned active ingredients for the treatment of diabetic complications.
  • Agents for the treatment of obesity include lipase inhibitors and anorectics.
  • a preferred example of a lipase inhibitor is orlistat.
  • Examples of preferred anorectic agents are phentermine, mazindol, dexfenfluramine, fluoxetine, sibutramine, baiamine, (S) -sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
  • CCK-A cholecystokinin A
  • a monoamine reuptake Inhibitor such as sibutramine
  • a sympathomimetic agent such as sibutramine
  • a serotonergic agent such as dexfenfluramine or fenfluramine
  • a dopamine antagonist such as bromocriptine
  • a melanocyte-stimulating hormone receptor agonist or mimetic an analog of the melanocyte-stimulating hormone
  • a cannabinoid receptor antagonist an MCH antagonist
  • the OB protein hereinafter referred to as leptin
  • leptin analog a leptin receptor agonist
  • Agonist a galanin antagonist, an Gl lipase inhibitor or reducer (such as orlistat).
  • Other anorectics include bombesin agonists, dehydroepiandrosterone or its analogues, glucocorticoid receptor agonists and antagonists, orexin receptor antagonists, urocortin binding protein antagonists, agonists of the glucagon-like
  • Peptide-1 receptors such as exendin and ciliary neurotrophic factors such as axokines.
  • Agents for the treatment of hypertension include inhibitors of angiotensin converting enzyme, calcium antagonists, potassium channel openers, angiotensin II antagonists.
  • Inhibitors of the angiotensin converting enzyme include captopril, enalapril, alacepril, delapril (hydrochloride), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, manidipine (hydrochloride).
  • Examples of calcium antagonists are nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine.
  • Potassium channel openers include Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
  • Angiotensin II antagonists include telmisartan, losartan, candesartan cilexetil, valsartan, irbeartan, CS-866, E4177.
  • Agents for the treatment of hyperlipidemia include arteriosclerosis, include HMG-CoA reductase inhibitors, fibrate compounds.
  • HMG-CoA reductase inhibitors include pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-
  • Fibrate compounds include bezafibrates, clinofibrates, clofibrates, simfibrates.
  • Agents for the treatment of arthritis include ibuprofen.
  • Agents for the treatment of anxiety include chlordiazepoxides, diazepam, oxozolam, medazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam.
  • Agents for the treatment of depression include fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine, sertraline.
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage.
  • the invention also relates to the use of at least one carboxylic acid amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
  • This use is based in particular on the fact that compounds according to the invention may be suitable for reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or a To cause satiety.
  • the eating behavior is favorably influenced so that the food intake is reduced. Therefore, the compounds of the invention find advantageous application for reducing body weight.
  • Another use of the invention is to prevent an increase in body weight, for example, in people previously
  • a non-therapeutic use is preferably a cosmetic application, for example, for altering the appearance or an application for improving the general condition.
  • the compounds of the invention are preferably used non-therapeutically for mammals, especially humans, who have no diagnosed eating disorders, no diagnosed obesity, bulimia, diabetes and / or no diagnosed voiding disorders, especially urinary incontinence.
  • the compounds of the invention are suitable for non-therapeutic use in humans whose body mass index (BMI), defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared, is below the value of 30, in particular below 25, lies.
  • BMI body mass index
  • Method A Water: acetonitrile: formic acid 9: 1: 0.01 to 1: 9: 0.01 over 9 min
  • Method B water: acetonitrile: formic acid 9: 1: 0.01 to 1: 9: 0.01 over 4 min, then 6 min 1: 9: 0.01
  • Reaction solution for 30 min to 3 h at 60 to 80 ° C. DMF is removed in vacuo and the residue taken up with dichloromethane and 5% Na 2 CO 3 solution or with water and tert-butyl methyl ether.
  • the organic phase is extracted with water and, if appropriate after drying over magnesium sulfate, the solvent is removed on a rotary evaporator; Further purification is carried out by column chromatography or crystallization.
  • the reaction can also be carried out in the automatic synthesizer Chemspeed.
  • a solution of 500 g (2.057 mol) of ethyl 4-bromomethylbenzoate in 1000 ml of ethanol is added dropwise to a solution of 147.5 g (2.263 mol) of potassium cyanide in 250 ml of hot water.
  • the reaction mixture is heated to reflux for one hour and stirred for 12 hours at room temperature.
  • Another 73.7 g (0.5 mol) of potassium cyanide are added and heated to reflux for two hours.
  • the solid present in the reaction mixture is filtered off and the filtrate is filtered through a mixture of silica gel and activated carbon. The resulting filtrate is concentrated and the residue poured into 1000 ml of water.
  • a reaction mixture of 0.47 g (1.01 mmol) of 4'-chloro-3-nitro-biphenyl-4-carboxylic acid [2- (4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl) -ethyl] -amide and 0, 1 g Raney nickel in 50 ml methanolic ammonia solution is hydrogenated for 24 hours at 20 ° C and 3 bar of hydrogen.
  • the crude product is reacted further without purification.
  • a reaction mixture of 0.1 g (0.2 mmol) of 4'-trifluoromethyl-3-nitro-biphenyl-4-carboxylic acid [2- (4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl) -ethyl] -amide and 0, 08 g of platinum oxide in 50 ml of ethyl acetate is hydrogenated at 20 ° C 2.5h.
  • the catalyst is filtered off.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Carbonsäureamid-Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der die Gruppen und Reste A, B, W, X, Y, Z, R1, R2, R3 und k die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen. Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der zuvor genannten Carbonsäureamide sowie Arzneimittel enthaltend mindestens ein erfindungsgemässes Carbonsäureamid. Auf Grund der MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität eignen sich die erfindungsgemässen Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Obesitas, Bulimie, Anorexie, Hyperphagia und Diabetes.

Description

Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Carbonsäureamid- Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren physiologisch verträglichen Salze sowie deren Verwendung als MCH-Antagonisten und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Beeinflussung des Essverhaltens sowie zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers. Ferner sind Zusammensetzungen und Arzneimittel, jeweils enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung.
Hintergrund der Erfindung
Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten Obesitas begünstigt. Obesitas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität. Erschwerend kommt hinzu, dass Obesitas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten Belastung des Stütz- und Bewegungsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Obesitas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar. Der Begriff Obesitas bedeutet einen Überschuss an adipösem Gewebe. In diesem Zusammenhang ist Obesitas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Adipositas zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. Eine Abgrenzung zwischen normalen und an Obesitas leidenden Individuen ist letztlich nicht exakt möglich, jedoch steigt das mit Obesitas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Adiposität an. Aus Gründen der Vereinfachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Obesitas leidend betrachtet.
Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Da Obesitas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Obesitas bereit zu stellen. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (u.a. WO 01/21577, WO 01/82925).
Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Es wird in Säugetieren vorwiegend im Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche Glykoprotein- gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1 R, MCH-2R).
Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, d.h. Veränderung metabolischer Aktivität und Futteraufnahme [1 , 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im Hypothalamus von Ratten besteht. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH knock out Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere.
Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren über den Gαs- gekoppelten MCH-1 R vermittelt [3-6]. Im Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, konnte bei Nagern bisher kein zweiter Rezeptor nachgewiesen werden. Nach Verlust des MCH-1 R besitzen knock out Mäuse weniger Fettmasse, einen erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät keine Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH- MCH-1 R Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit dem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht.
Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1 R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1 R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist.
Literatur:
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571 ): p. 243-7.
2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4. 3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects ofa melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor- 1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity.
Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.
5. Marsh, D ., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sei U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5. 6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin- concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.
In der Patentliteratur werden bestimmte Amin-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel
Figure imgf000005_0001
in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R2 mit Ar auch einen spiroeyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH- Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.
Femer werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der Formel
Figure imgf000005_0002
in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N- haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH- Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.
Weitere Amin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Aktivität werden in der WO 02/057233 (Schering Corp.) vorgeschlagen. Die Verbindungen fallen unter die allgemeine Formel
Figure imgf000006_0001
worin Ar1, Ar2, Ar3 u. a. Aryl oder Heteroaryl, X O, S oder N-CN, Y eine Einfachbindung oder Cι- -Alkylen bedeuten sowie R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen besitzen.
Ebenfalls eine MCH-antagonistische Wirkung wird in der WO 02/051809 (Schering Corp.) beschrieben im Zusammenhang mit Piperidin-Derivaten der Formel
Figure imgf000006_0002
in der W eine näher definierte Aminocarbonyl- oder Carbonylamino-Gruppe, X - CHR8, -CO-, -C(=NOR9)- oder -CR8=, Y CH, C(OH), C(Cι-4-Alkoxy) oder im Falle einer Doppelbindung C, R2 eine substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe, R10 H, Cι-6-Alkyl oder Aryl bedeuten und die übrigen Reste die angegebene Bedeutung besitzen.
Carbonsäureamide als Antagonisten des humanen 11CBy Rezeptors werden in der WO 02/10146 (Smithkline Beecham) vorgeschlagen. Die Verbindungen sind Vertreter der alllgemeinen Strukturformel
Figure imgf000007_0001
in der A H, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Acyl, Halogen, OH, CN oder CF3, R3 H, Methyl oder Ethyl, R4 einen gegebenenfalls substituierten aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, Z O, S, NH, CH2 oder eine Einfachbindung, R5 einen gegebenenfalls substituierten aromatischen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, Q die Gruppe -X-Y-NR1(R2) bedeuten, wobei gemäß unterschiedlicher Fallgestaltungen X O, S oder N, Y eine Alkylen- oder eine Cycloalkylen-Gruppe, die auch substituiert sein kann, und R1 und R2 Alkyl oder Phenyl-Alkyl bedeuten können, wobei R1 und R2, R1 und Y oder R1 und X auch unter Ausbildung eines Ringsystem, wie angegeben, miteinander verbunden sein können.
Weitere Verbindungen mit MCH-antagonistischen Eigenschaften werden in den Offenlegungsschriften WO 03/035055, WO 03/033480, WO 02/06245, WO 02/04433, WO 01/87834, WO 01/21169 und JP 2001/226269 vorgeschlagen.
Chinazolinon-Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000007_0002
werden in der WO 01/23365 (Merck), worin Z eine Bindung oder Phenylen bedeutet, und in der WO 01/23364 (Merck), worin Z Cyclohexylen bedeutet, beschrieben. Ferner bedeuten Y eine Bindung oder C2- -Alkenyl und R4 Aryl, Cycloalkyl, Phenylalkyl oder ein heterocyclisches System. Diese Verbindungen werden als GPIblX Inhibitoren, insbesondere als Inhibitoren dieses Rezeptors mit dem von Willebrand Faktor (vWF) Liganden beschrieben. Darüber hinaus werden aromatische Verbindungen, die eine Amid-Brücke und eine Amin-Gruppe enthalten können, in der Literatur für weitere Indikationen vorgeschlagen. So werden in der WO 99/01127 (Smithkline Beecham Corp.) Verbindungen der allgemeinen Formel Ar-A-E, worin Ar eine gegebenenfalls substituierte aromatische mono- oder bicyclische Gruppe, A eine Amid- oder Aminbrücke und E unter anderem eine Phenylgruppe, die in para-Position über eine Spacer-Gruppe B mit einer substituierten Aminoalkylen-Gruppe substituiert ist, beschrieben. Diese Verbindungen werden als CCR5 Rezeptor-Liganden zur Behandlung u.a. von Asthma, atopischen Erkrankungen und rheumatoider Arthritis vorgeschlagen.
In der WO 01/72712 (Cor Therapeutics Inc.) werden Isochinolin-Verbindungen der folgenden Formel beschrieben
Figure imgf000008_0001
in der A eine gegebenenfalls substituierte Amino- oder Amidino-Gruppe, Z eine Bindung oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl, Alkinyl oder Aryl-Spacergruppe, m und n 0 bis 3, D eine Bindung oder eine angegebene Brücke, X NR12 oder CHR12, p 0 bis 3, E neben angegebenen Ether-, Amin-, Amid und Carboxylgruppen auch eine Bindung, J eine Bindung, eine Cycloalkylen-, Phenylen-, Naphthylen- oder Heteroaryl-Gruppe, G eine näher spezifizierte Amid-, Imino- oder Amidino- Gruppen bedeuten und die übrigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese Verbindungen werden als Inhibitoren des isolierten Faktors Xa sowie der Blutkoagulation und damit als antithrombotische und trombolytische Wirkstoffe vorgeschlagen.
In der DE 197 18 181 A1 (Boehringer Ingelheim) werden disubstituierte bicyclische Heterocyclen der Formel
R— A— Het-Ar— E vorgestellt, worin Ra eine von näher spezifizierten Aminogruppen oder gegebenenfalls auch eine R4-SO2-NR5- oder eine R4-S02-Gruppe mit den für R4 und R5 angegebenen Bedeutungen darstellen kann, A eine Phenylen-Cι-3- alkylengruppe, eine n-C2-6-Alkylengruppe oder eine C5-7-Cycloalkylen-Cι-3- alkylengruppe, die wie angegeben substituiert sein können, Het eine gegebenenfalls substituierte Benzimidazol, Indol, Tetrahydrochinolinon oder Chinazolinon-Gruppe, Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylen-, Naphthylen-, Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylen-Gruppe und E eine Cyano- oder RbNH-C(=NH)-Gruppe bedeuten, in der Rb H, OH, Cι-3-Alkyl oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt. Diese Verbindungen werden als Thrombin-hemmende und die Thrombinzeit verlängernde Wirkstoffe vorgeschlagen.
Aufgabe der Erfindung Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Carbonsäureamid- Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine Aktivität als MCH- Antagonisten besitzen. Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Carbonsäureamid-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern. Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Obesitas und/oder Diabetes sowie von mit Obesitas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonsäureamid- Verbindungen bereit zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen. Gegenstand der Erfindung
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Carbonsäureamid- Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000010_0001
in der
R1, R2 unabhängig voneinander H, eine gegebenenfalls mit dem Rest R11 substituierte Cι-8-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-Gruppe oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R12 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenylrest, oder
R1 und R2 bilden eine C2-8-Alkylen-Brücke, in der
- ein oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -CH=N- oder -CH=CH- ersetzt sein können und/oder
- ein oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13- derart ersetzt sein können, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind,
wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H- Atome durch R14 ersetzt sein können, und/ oder
wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy
- über eine Einfach- oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder
- über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt,
R3 H, d-e-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, C3-7-
Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-Cι. -alkyl-, Phenyl, Phenyl-d-4-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-C2-6-alkyl-, Amino-C2-6-alkyl-, Cι-3-Alkyl-amino-C2-6-alkyI- oder Di-(C1-3-alkyl)-amino-C2-6-alkyl-,
X eine Einfachbindung oder eine d-β-Alkylen-Brücke, in der
- ein oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -CH=CH- oder -C≡C- ersetzt sein können und/oder
- ein oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -(SO)-, -(S02)-, -CO- oder -NR4- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O-, S- oder N-Atome oder ein O- mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind,
wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-Cι-3-alkyl-, co-(Cι.3-Alkoxy)-Cι-3-alkyl- und/oder Cι-
3-Alkoxy-Rest und/oder jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι-6-Alkyl-Resten substituiert sein können, und/oder
wobei die Alkylen-Brücke mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann,
Z eine Cι-4-Alkylen-Brücke, worin zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen Cι-4-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, wobei in der Gruppe Z eine -CH2-Gruppe durch -O- oder -NR5- ersetzt sein kann,
wobei ein oder zwei C-Atome der Alkylen-Brücke unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-C-ι-3-alkyl-, ω-(Cι_3-Alkoxy)- Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-Rest, Amino-C1-3-alkyl, Cι-3-Alkyl-amino-Cι-3- alkyl oder Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl und/oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι-6-Alkyl-Resten substituiert sein können, und/oder
wobei R3 mit Z unter Einschluss des mit R3 verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann,
unabhängig voneinander eine der für Cy angegebenen Bedeutungen,
wobei R1 mit Y unter Einschluss der Gruppe X und des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer an Y kondensierten heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und/oder
wobei R3 mit Y unter Einschluss der Gruppe Z und des mit R3 und Z verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer anlY kondensierten, gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, oder
wobei A und R3 derart miteinander verbunden sein können, dass
die Gruppe der Formel I
Figure imgf000012_0001
eine Gruppe der Teilformel II
Figure imgf000012_0002
bedeutet und
Q eine Gruppe, ausgewählt aus den Teilformeln lila bis lllg
— CR6R7— Ula
— CR6= CR7 l'lb
— N=CR8 H|c
— N = N llld CO NR9 "le CR— N Ulf CO lllg
L1, L2, L3 unabhängig voneinander eine der für R20 angegebenen Bedeutungen,
B Cι-6-Alkyl, Cι-6-Alkenyl, Cι-6-Alkinyl, C3-7-Cyc]oalkyl-Cι-3-alkyl-, C3-7-
Cycloalkenyl-Cι-3-alkyl-, C3-7-CycloaIkyl-Cι-3-alkenyl- oder C3.7- CycloalkyI-Cι-3-alkinyl-, worin ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein können, oder
eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei die Bindung zur
Gruppe W oder gegebenenfalls unmittelbar zur Gruppe A über ein C- Atom des carbocyclischen Teils oder des gegebenenfalls ankondensierten Phenyl- oder Pyridin-Rings oder über ein N- oder C- Atom des heterocyclischen Teils erfolgt,
wobei für den Fall k=0 die Gruppe B mit der Gruppe A über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen
Ringsystems oder über zwei gemeinsame, benachbarte Atome unter Ausbildung eines kondensierten, bicyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können,
W eine Einfachbindung, -O-, eine Cι-4-Alkylen-, C2-4-Alkenylen, C2-4-
Alkinylen, C-ι-4-Alkylenoxy-, Oxy-Cι-4-Alkylen-, C1.3-Alkylen-oxy-C1.3- Alkylen-, Imino-, N-(Cι-3-Alkyl)-imino-, lmino-Cι-4-Alkylen-, N-(Cι-3- Alkyl)-imino-Cι-4-Alkylen-, Cι- -Alkylen-imino- oder Cι-4-Alkylen-N-(Cι-3- Alkyl)-imino-Gruppe,
wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-Cι-3-alkyl-, α>-(Cι-3-Alkoxy)-Cι-3-alkyl- und/ oder Cι-3-Alkoxy-Rest und/oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen d-β-Alkyl-Resten substituiert sein können, und/oder
wobei W in den Bedeutungen Alkylen, Oxyalkylen und Alkylenoxyalkylen mit B auch über eine Doppelbindung verbunden sein kann,
k 0 oder 1 ,
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen
- eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 5- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe,
- eine Phenyl-Gruppe,
- eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische
Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S,
wobei die zuvor angeführten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert verbunden sein können, und
wobei in den zuvor genannten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen eine oder zwei nicht benachbarte -CH2-Gruppe durch eine -CO-, -C(=CH2)-,
-(SO)- oder -(S02)-Gruppe ersetzt sein können, und
wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, N-(Cι-4-alkyl)-imino-, Methylen-, Cι-4-Alkyl-methylen- oder Di-(d-4-alkyl)-methyIen-Brücke vorliegen können, und
wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können,
R4, R5 unabhängig voneinander eine der für R16 angegebenen Bedeutungen,
R6, R7,
R8, R9 unabhängig voneinander H, eine Cι-6-Alkyl-, ω-Cι-3-Alkoxy-Cι-3-alkyl- oder α Hydroxy-Cι-3-alkyl-Gruppe und R6, R7, R8 unabhängig voneinander auch Halogen,
R11 R15-0-, R15-0-CO-, R16R17N-, R18R19N-CO- oder Cy-,
R12 eine der für R20 angegebenen Bedeutungen,
R13 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen, R14 Halogen, Ci.e-Alkyl, R15-0-, R15-0-CO-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-0-
Cι.3-alkyl , R15-0-CO-d.3-alkyl , R16R17N-d.3-alkyl , R18R19N-CO-Cι-3- alkyl oder Cy-Cι-3-alkyl,
R 5 H, Cι.4-Alkyl, Cs-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι.3-alkyl, Phenyl, Phenyl-
Ci-s-alkyl oder Pyridinyl,
R16 H, Cι-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι.3-alkyl, C4-7- Cycloalkenyl, C4-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, (D-Hydroxy-C -3-alkyl,
(D-(Cι-3-Alkoxy)-C2-3-alkyl, Amino-Cι-6-alkyl, C1-3-Alkyl-Amino-d-6-alkyl oder Di-(Cι-3-alkyl)-Amino-Cι.6-alkyl,
R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-Cι.3-alkyl, Pyridinyl, Dioxolan-2-yl, Cι-3-Alkylcarbonyl,
Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkyl, d-4-Alkoxycarbonyl-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-C2-3-alkyl, Cι-3-Alkylsulfonyl oder Cι-3-Alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl,
R18, R19 unabhängig voneinander H oder C -β-Alkyl,
R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι- -Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, Hydroxy-Cι-3- alkyl,
Figure imgf000016_0001
oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,
R21 Cι-3-Alkyl, co-Hydroxy-C2-3-alkyl, Phenyl, Phenyl-Cι-3-alkyl, C1-3-Alkyl- carbonyl, Carboxy, Cι-4-Alkoxy-carbonyl, Cι-3-Alkylsulfonyl, Phenylcarbonyl oder Phenyl-Cι-3-alkyl-carbonyl,
R22 Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-Cι-3-alkoxy, Cι-3-Alkoxy, Cι-3-Alkylthio, Carb- oxy, H-CO-, Cι-3-Alkylcarbonyl, Cι-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl,
Cι-3-Alkylaminocarbonyl, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl, Cι-3-Alkyl- sulfonyl, Cι-3-Alkyl-sulfinyl, Cι.3-Alkyl-sulfonylamino, Amino, Cι.3-alkylamino, Di-(d.3-alkyl)-amino, Phenyl-Cι.3-alkylamino oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkylamino, Acetylamino-, Propionylamino-, Phenylcarbonyl-, Phenylcarbonylamino-, Phenylcarbonylmethylamino-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1 -Pyrrolidinyl)- carbonyl-, (I-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-l-azepinyl)carbonyl-, (4- Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino- oder Alkylaminocarbonylamino-
wobei in den Gruppen und Resten A, B, W, X, Y, Z, R1 bis R9 und R11 bis R22 jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können, und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, Cι.4-alkyl, Cι-4-alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι-3-alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, CN-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-Cι-3-alkyl-,
Cι-3-alkylamino-Cι-3-alkyl- und Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- aufweisen und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und
das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamid-Verbindungen der Formel I
Figure imgf000018_0001
worin A, B, W, X, Y, Z, R1, R2, R3 und k eine der zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen, bei dem im
Fall A eines nicht mit der Gruppe A verbundenen Rests R3:
a) für den Fall, dass A eine über ein Stickstoffatom mit der Carbonsäureamid- Gruppe verbundene Stickstoff-heterocyclische Gruppe, die neben dem Stickstoffatom auch ein oder weitere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann, bedeutet, mindestens eine Amin-Verbindung der Formel 1-1
Figure imgf000018_0002
worin R1, R2, R3, X, Y und Z die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit CDT (1 ,1 '-Carbonyldi-(1 ,2,4-triazol)) und mindestens einer sekundären Amin- Verbindung der Formel I-2
A- -W- J B I-2
worin A, B, W und k die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen und die Gruppe A die sek. Amin-Funktion aufweist,
in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart mindestens einer Base umgesetzt wird, und b) für die übrigen Fälle mindestens eine Carbonsäure- Verbindung der Formel I-3
Figure imgf000019_0001
worin A, B, W und k die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit TBTU (2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat) und mindestens einer Amin-Verbindung der Formel 1-1
Figure imgf000019_0002
worin R >1 , D R2 , D R3 , X, Y und Z die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen,
in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart mindestens einer Base umgesetzt wird, und im
Fall B eines mit der Gruppe A verbundenen Rests R 3 3..
a) für den Fall einer die Bedeutung -CR6R7- (lila) aufweisenden Gruppe Q, wobei R6 und R7 wie zuvor definiert sind, eine Amin-Verbindung der Formel la.1
Figure imgf000019_0003
in der R1, R2, X, Y und Z die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem o-Brommethyl-benzoesäurester-Derivat der Formel la.2
Figure imgf000019_0004
in der R6, R7, W, B und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, umgesetzt wird,
b) für den Fall einer die Bedeutung -CR6=CR7- (lllb) aufweisenden Gruppe Q, worin R6 und R7 wie zuvor definiert sind, ein Isochinolinon-Derivat der Formel lb.2
Figure imgf000020_0001
in der R6, R7, W, B und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer elektrophilen Verbindung der Formel lb.3
Figure imgf000020_0002
in der Y und Z die angegebenen Bedeutungen aufweisen und OMs eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Mesylat, bedeutet, zu einem Isochinolin-Derivat der Formel lb.4
Figure imgf000020_0003
in der R6, R7, W, B, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, umgesetzt und das Isochinolin-Derivat der Formel lb.4 weiter nach bekannten Verfahren zu der Verbindung der Formel I derivatisiert wird, c) für den Fall einer die Bedeutung -N=CR8- (lllc) aufweisenden Gruppe Q, in der R8 wie zuvor definiert ist, ein Phthalazinon-Derivat der Formel lc.4
Figure imgf000021_0001
in der R8, W, B und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer elektrophilen Verbindung der Formel lc.5
Figure imgf000021_0002
in der Y und Z die angegebenen Bedeutungen aufweisen und OMs eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Mesylat, bedeutet, zu einem Phthalazinon-Derivat der Formel lc.6
Figure imgf000021_0003
in der R8, W, B, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, umgesetzt wird, und das so erhaltene Phthalazinon-Derivat der Formel lc.6 weiter nach bekannten Verfahren zu der Verbindung der Formel I, in der Q -N=CR8- (lllc) bedeutet, derivatisiert wird,
d) für den Fall einer die Bedeutung -N=N- (llld) aufweisenden Gruppe Q ein o-Amino-benzamid-Derivat der Formel ld.1
Figure imgf000022_0001
in der R1, R2, W, B, X, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart einer geeigneten Nitrit-Verbindung und einer Säure zu der Verbindung der Formel I, in der Q -N=N- bedeutet, umgesetzt wird,
e) für den Fall einer die Bedeutung -CO-NR9- (llle) aufweisenden Gruppe Q, in der R9 wie zuvor definiert ist, ein o-Amino-benzamid-Derivat der Formel le.1
Figure imgf000022_0002
in der R1, R2, R9, W, B, X, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart von CDI (Carbonyldiimidazol) zu der Verbindung der Formel I, in der Q -CO-NR9- bedeutet, umgesetzt wird,
f) für den Fall einer die Bedeutung -CR8=N- (Ulf) aufweisenden Gruppe Q, in der R8 wie zuvor definiert ist, ein o-Amino-benzamid-Derivat der Formel lf.1
Figure imgf000022_0003
in der R1, R2, W, B, X, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer Carbonsäure R8COOH mit der angegebenen Bedeutung für R8 und/oder eines entsprechenden aktivierten Carbonsäurederivats zu dem Chinazolinon- Derivat der Formel I, in der Q -CR8=N- bedeutet, umgesetzt wird,
g) für den Fall einer die Bedeutung -CO- (lllg) aufweisenden Gruppe Q ein Isobenzofurandion-Derivat der Formel lg.2
Figure imgf000023_0001
in der W, B und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Amin der Formel lg.1
Figure imgf000023_0002
in der R1, R2, X, Y und Z die angegebenen Bedeutungen aufweisen, zu der Verbindung der Formel I, in der Q -CO- bedeutet, umgesetzt wird.
Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.
Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH- Rezeptor antagonistischer Aktivität.
Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, weiches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Obesitas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist. Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Obesitas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.
Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperiipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist.
Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktive Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis.
Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Carbonsäureamid- Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Obesitas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck,
Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Detailierte Beschreibung der Erfindung
Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste, Substituenten und Indizes, insbesondere A, B, W, X, Y, Z, R1 bis R9, R11 bis R22, L1, L2, L3 und k, eine der vor- und/oder nachstehend angegebenen Bedeutungen.
Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, in der
R3 H, Ci-e-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-Cι.4-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-
C2-β-alkyl-, Amino-C2-6-alkyl-, Cι.3-Alkyl-amino-C2-6-alkyl- oder Di- (Cι-3-alkyl)-amino-C2-6-alkyl-,
B eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei die Bindung zur
Gruppe W oder gegebenenfalls unmittelbar zur Gruppe A über ein C- Atom des carbocyclischen Teils oder des gegebenenfalls ankondensierten Phenyl- oder Pyridin-Rings oder über ein N- oder C- Atom des heterocyclischen Teils erfolgt,
wobei für den Fall k=0 die Gruppe B mit der Gruppe A über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems oder über zwei gemeinsame, benachbarte Atome unter Ausbildung eines kondensierten, bicyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können,
eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen
- eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe,
- eine ungesättigte 5- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe,
- eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom,
- eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome,
- eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S,
wobei die zuvor angeführten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert verbunden sein können, und
wobei in den zuvor genannten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen eine -CH2-Gruppe durch eine -CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- oder -(S02)-Gruppe ersetzt sein können, und
wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, N-(Cι-3- alkyl)-imino-, Methylen-, Cι.3-Alkyl-methylen- oder Di-(Cι-3-alkyl)- methylen-Brücke vorliegen können, und
wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N- Atomen mit R21 substituiert sein können,
R15 H, d-4-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι.3-alkyl, Phenyl oder Phenyl-Cι-3-alkyl,
R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder
Phenyl, Phenyl-Cι-3-alkyl-, Dioxolan-2-yl, Cι-3-Alkylcarbonyl-, Hydroxycarbonyl-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-C2-3-alkyl-, Cι_3-Alkylsulfonyl oder Cι-3-Alkylsulfonylamino-C2.3-alkyl-,
R22 Phenyl, Phenyl-Cι.3-alkoxy-, Cι-3-Alkoxy-, Cι.3-Alkylthio-, Carboxy-,
Cι.s-Alkylcarbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl- sulfonyl-, Cι-3-Alkyl-sulfinyl-, Cι-3-Alkyl-sulfonylamino-, Amino,
C -3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-, Phenyl-Cι-3-alkylamino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino- , Phenylcarbonyl-, Phenylcarbonylamino-, Phenylcarbonylmethyl- amino-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-MorpholinyI)carbonyl-, (1 - Pyrrolidinyl)carbonyl-, (I-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1- azepinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1 -piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy- , Aminocarbonylamino- oder Alkylaminocarbonylamino-
wobei in den Gruppen und Resten A, B, W, X, Y, Z, R1 bis R9 und R11 bis R22 jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und
das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze. Gemäß der ersten Gruppe der bevorzugten Ausführungsformen sind die Gruppe A und der Rest R3 nicht unmittelbar miteinander verbunden. Daher besitzt die Gruppe A eine der für Cy angegebenen Bedeutungen.
Gemäß der zweiten Gruppe der bevorzugten Ausführungsformen sind die Gruppe A und der Rest R3 derart miteinander verbunden, dass
die Gruppe der Formel I
Figure imgf000029_0001
eine Gruppe der Teilformel II
Figure imgf000029_0002
bedeutet und
Q eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus den Teilformeln lila bis lllg
-CR6R7- lila,
-CR - CR' lllb,
8
-N=CR lllc, -N=N llld,
-CO NR- llle, CR8= N Ulf, CO lllg.
Hiervon bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Q sind ausgewählt aus den Teilformeln lllb, llld, llle, Ulf und lllg, insbesondere Illd, llle, Ulf und lllg.
Bevorzugte Bedeutungen der Substituenten R6, R7, R8 und R9 sind unabhängig voneinander H und Cι-4-Alkyl-, insbesondere H, Methyl oder Ethyl.
Bevorzugt besitzen die Substituenten L1, L2, L3 unabhängig voneinander eine der folgenden Bedeutungen H, F, Cl, Br, CH3, CHF2, CF3, C2H5, C3H7, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCFs, OC2H5, OC3H7 und OCH(CH3)2.
Bevorzugt besitzt nur einer der Substituenten L1, L2, L3 eine von H unterschiedliche Bedeutung, insbesondere eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen. Besonders bevorzugt bedeuten alle drei Substituenten L1, L2, L3 H.
Bevorzugt bedeuten die Reste R1, R2 unabhängig voneinander H, Cι-6-Alkyl, C3-7- Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-, co-Hydroxy-C2-s-alkyl-, ω-(Cι-3-Alkoxy)- C2-3-alkyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Amino-C2-4-alkyl-, Cι-3-Alkyl-amino-C2- 4-alkyl oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-4-alkyl-, Phenyl oder Phenyl-Cι-3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können, und wobei der Phenylrest ein- oder mehrfach mit dem zuvor definierten Rest R12 und/oder einfach mit Nitro substituiert sein kann.
Ganz besonders bevorzugt bedeuten die Reste R1, R2 unabhängig voneinander Cι-4-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl-, ω-(Cι-3-Alkoxy)-C2.3-alkyl-, Cι.4-Alkoxy-carbonyl-Cι.3-alkyl-, wobei einer der Reste R1, R2 auch H bedeuten kann. Weiterhin bevorzugt bilden R1 und R2 derart eine Alkylen-Brücke, dass R1R2N- eine Gruppe ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2,5-Dihydro- 1 H-pyrrol, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-pyridin, 2,3,4,7-Tetrahydro-1 H-azepinyl, 2,3,6,7- Tetrahydro-1 H-azepin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert sein kann, Morpholin und Thiomorpholin bedeutet, wobei gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 ein- oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, und/ oder die zuvor genannten Gruppen in einer gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 angegebenen Weise mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann.
Besonders bevorzugt besitzt die Gruppe
Figure imgf000031_0001
eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
worin ein- oder mehrere H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus durch R14 ersetzt sein können und der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein- oder mehrfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann.
Ganz besonders bevorzugt sind die zuvor beschriebenen Gruppen R1R2N-, in denen R1 und R2 mit dem N-Atom der Gruppe R1R2N- einen Pyrrolidin, Piperidin oder 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-Ring bilden, der wie angegeben substituiert sein kann.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R14 sind Cι- -Alkyl-, Cι_4-Cycloalkyl-, Hydroxy-, Cι.4-Alkoxy-, Cι-4-Alkoxy-C-ι-3-alkyl-, Hydroxy-Cι.3-alkyl-, Cι-4-Alkyl- carbonyl-, Cι.4-Alkoxy-carbonyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkoxy- carbonylamino-, Cι.4-Alkoxy-carbonylamino-C -3-alkyl-, Amino, (Cι-4-Alkyl)-amino-, Di-(Cι-4-Alkyl)-amino-, Phenyl, Phenyl-oxy-, Pyridinyl, Pyridinyl-oxy.
Eine hiervon bevorzugte, mit der Gruppe Cy substituierte Piperidin-Gruppe besitzt die
Struktur worin Cy vorzugsweise Phenyl bedeutet, das
Figure imgf000033_0001
wie angegeben substituiert sein kann.
Vorzugsweise weist die Alkylen-Brücke X keine oder maximal eine -NR4- Gruppe auf. Die Position der NR4-Gruppe innerhalb der Alkylenbrücke X ist vorzugsweise derart gewählt, dass zusammen mit der Aminogruppe NR1R2 oder einer anderen benachbarten Aminogruppe keine Aminalfunktion gebildet wird oder zwei N-Atome miteinander benachbart sind. Daher weist die Alkylen-Brücke für den Fall, dass eine -CH2-Gruppe durch -NR4- ersetzt ist, vorzugsweise die Bedeutung C2.7- Alkylen-NR4-C0-5-Alkylen auf, wobei die Brücke X neben dem N-Atom maximal 7 Brücken-C-Atome aufweist und wobei die C-Atome in der angegebenen Weise substituiert sein können.
Bevorzugt bedeutet X eine Einfachbindung oder eine unverzweigte Brücke ausgewählt aus Cι-6-Alkylen, C2.6-Alkenylen, C2-6-Alkinylen, d-β-Alkylenoxy, Carbonyl, Carbonyl-Cι-6-Alkylen oder Cι-6-Alkylen-amino-, worin die Aminogruppe mit R4 substituiert sein kann, wobei ein oder zwei C-Atome gemäß der in der allgemeinen Definition von X angegebenen Weise substituiert sein können und/oder die Alkylen-Brücke mit R in der angegebenen Weise verbunden sein kann.
Besonders bevorzugt bedeutet X eine Einfachbindung, Carbonyl oder eine Alkylen-Brücke ausgewählt aus Methylen, 1 ,2-Ethylen, 1 ,3-Propylen und 1 ,4- Butylen, worin ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-Cι-3-alkyl-, ω-(Cι-3-Alkoxy)-Cι-3-alkyl- und/oder Cι-3-Alkoxy- Rest und/oder jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι- -Alkyl- Resten substituiert sein können, und wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.
Sind in der Gruppe X ein oder zwei C-Atome mit einem Hydroxy- und/oder Cι-3- Alkoxy-Rest substituiert, so ist das substituierte C-Atom vorzugsweise nicht unmittelbar mit einer Amino-Gruppe, insbesondere -NR1 R2 oder -NR4-, benachbart.
Eine ganz besonders bevorzugte Bedeutung der Brücke X ist eine Einfachbindung, -CH2- oder -CH(CH3)-.
Für den Fall, dass in der Brücke Z eine -CH2-Gruppe durch -NR5- ersetzt ist, ist die Position der NR5-Gruppe innerhalb der Gruppe Z vorzugsweise derart gewählt, dass zusammen mit der Aminogruppe -NR3- oder einer anderen benachbarten Aminogruppe keine Aminalfunktion gebildet wird oder zwei N-Atome miteinander benachbart sind.
Bevorzugte Bedeutungen der Brücke Z sind Methylen, 1 ,2-Ethylen, 1 ,3-Propylen, 1 ,4-Butylen, Methylenoxy, 1 ,2-Ethylenoxy, 1 ,3-Propylenoxy und 1 ,4-Butylenoxy, worin ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-Cι.3-alkyl-, ω-(Cι.3-Alkoxy)-Cι-3-alkyl- und/oder Cι_3-Alkoxy-Rest und/oder jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι-4-Alkyl- Resten substituiert sein können, und wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und wobei R3 mit Z unter Einschluss des mit R3 verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann.
Sind in der Gruppe Z ein oder zwei C-Atome mit einem Hydroxy- und/oder C1-3- Alkoxy-Rest substituiert, so ist das substituierte C-Atom vorzugsweise nicht unmittelbar mit einer Amino-Gruppe, insbesondere -NR3- oder -NR5-, benachbart.
Besonders bevorzugt ist Z ausgewählt aus der Gruppe -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2- und -CH2-0-, insbesondere -CH2-CH2- oder -CH(CH3)-CH2-.
Ferner ist Z gemäß einer besonders bevorzugten Bedeutung derart mit R3 verbunden
ist, dass die Gruppe der Teilformel VZ\ yΛ eine Bedeutung
R3
ausgewählt aus 1 ,3-Pyrrolidinylen, 1 ,3-Piperidinylen, 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin- 1 ,3-ylen und 3-Hydroxy-1 ,3-piperidinylen besitzt.
Vorzugsweise ist der Rest R3 ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxy-n-propyl oder 2-Hydroxy-1-methyl-ethyl, wobei in den genannten Gruppen ein, zwei oder drei H-Atome durch F ersetzt sein können, oder R3 ist ausgewählt aus der Gruppe H, Amino-C -3-alkyl, Cι-3-Alkyl- amino-C2-3-alkyl oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R3 sind H, Methyl oder Ethyl, insbesondere H oder Methyl.
Bevorzugte Bedeutungen der Reste R4 und/oder R5 sind H, Cι-4-Alkyl, C3-6- cycloalkyl und C3-6-cycloalkyl-Cι-3-alkyl, insbesondere H und Cι-4-Alkyl. Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R 1 sind Cι-6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1.4- Alkoxy, Amino, Cι-4-Alkyl-amino- und Di-(Cι-4-alkyl)-amino-.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R20 sind Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-4- Alkyl, C3.7-Cycloalkyl und Hydroxy-Cι-3-alkyl. Besonders bevorzugt bedeutet R20 F, Cl, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso- Propoxy.
Die Gruppe Y ist vorzugsweise ausgewählt aus der Menge der bivalenten cyclischen Gruppen 1 ,2-Cyclopropylen, 1,3-Cyclobutylen, 1 ,3-Cyclopentylen, 1,3- Cyclopentenylen, 1,3- und 1,4-Cyclohexylen, 1 ,3-Phenylen, 1 ,4-Phenylen, 1,3- und 1 ,4-Cyclohexenylen, 1 ,4-Cycloheptylen, 1,4-Cycloheptenylen, 1,3- Pyrrolidinylen, 1 ,3-Pyrrolinylen, 1 ,3-Pyrrolylen, 1 ,4-Piperidinylen, 1 ,4-Tetrahydropyridinylen, 1 ,4-Dihydropyridinylen, 2,4- und 2,5-Pyridinylen oder 1 ,4-Piperazinylen, wobei die zuvor angeführten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin- Ring kondensiert verbunden sein können, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können, und wobei R1 mit Y und/oder R3 mit Y gemäß der in der allgemeinen Definition angegebenen Weise verbunden sein kann.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe der cyclischen Strukturen bestehend aus:
Figure imgf000036_0001
wobei die cyclischen Gruppen ein- oder zweifach, vorzugsweise einfach, mit R20, vorzugsweise mit Halogen, CF3, Cι.4-Alkyl und/oder Cι-4-Alkoxy, substituiert sein können. 36/334 Darüber hinaus kann die Gruppe Y auch mit dem Rest R1 derart verbunden sein, dass
die Gruppe der Teilformel ne Bedeutung ausgewählt aus
den folgenden Teilformeln
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
besitzt.
Figure imgf000037_0003
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe A sind ausgewählt aus der Menge der bivalenten cyclischen Gruppen 1,2-CyclopropyIen, 1 ,3-Cyclobutylen, 1 ,3- Cyclopentylen, 1,3-Cyclopentenylen, 1 ,3- und 1,4-Cyclohexylen, 1,3- und 1 ,4-Phenylen, 1 ,3- und 1,4-Cyclohexenylen, 1 ,4-Cycloheptylen, 1 ,4- Cycloheptenylen, 1 ,3-Pyrrolidinylen, 1 ,3-Pyrrolinylen, 1 ,3-Pyrrolylen, 1 ,4- Piperidinylen, 1 ,4-Tetrahydropyridinylen, 1 ,4-Dihydropyridinylen, 2,4- und 2,5- Pyridinylen, 1 ,4-Piperazinylen, 7-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-2,7-diyl und 8-aza- bicyclo[3.2.1]octan-3,8-diyl, wobei die zuvor angeführten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert verbunden sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe A sind ausgewählt aus der Gruppe der cyclischen Strukturen bestehend aus:
Figure imgf000037_0004
wobei die cyclischen Gruppen ein- oder zweifach, vorzugsweise einfach, mit R20, vorzugsweise mit Halogen, CF3, Cι-4-Alkyl und/oder Cι-4-Alkoxy, substituiert sein können.
In den für Y und/oder A angegebenen bivalenten cyclischen Gruppen sind jeweils auch die spiegelbildlichen Formen, d.h. die Formen, in denen die Verknüpfung mit den benachbarten Gruppen, im Falle von Y mit X und Z sowie im Falle von A mit CO und W, vertauscht ist, umfasst. So bedeutet beispielsweise 1 ,4- Cyclohexenylen sowohl
Figure imgf000038_0001
Mit den zuvor für die Gruppen Y und A angegebenen bivalenten cyclischen Gruppen sind alle denkbaren Isomere umfasst. Nachfolgend werden zuvor als bevorzugt angegebene Bedeutungen näher erläutert:
Die Bedeutung Tetrahydropyridinylen umfasst die Bedeutungen 1 ,2,3,4- Tetrahydropyridin-1 ,4- und -3,6-ylen, 1 ,2,3,6-Tetrahydropyridin-1 ,4-, -2,5- und - 3,6-ylen, 2,3,4,5-Tetrahydropyridin-2,5- und -3,6-ylen. Die hierbei bevorzugte Bedeutung ist 1 ,2,3,6-Tetrahydropyridin-1 ,4-ylen.
Die Bedeutung Dihydropyridinylen umfasst die Bedeutungen 1,4- und 1 ,2-Dihydro- pyridin-1 ,4-ylen sowie 1 ,2-, 1 ,4-, 1,6-, 2,3-, 2,5-, 3,4-, 4,5- und 5,6-Dihydropyridin- 2,5-ylen. Die hierbei bevorzugte Bedeutung ist 1 ,2-Dihydropyridin-1 ,4-ylen.
Vorzugsweise sind die Gruppen A und/oder B unsubstituiert oder ein- oder zweifach mit R20, besonders bevorzugt unsubstituiert oder einfach mit R20 substituiert.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B sind gemäß einer ersten Ausführungsform ausgewählt ist aus der Gruppe Cι-6-AlkyI, Cι-6-Alkenyl, Cι.6-Alkinyl, C3.7-
Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-, C3.7-Cycloalkenyl-Cι.3-alkyl-, C3.7-Cycloalkyl-Cι-3-alkenyl- oder C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkinyl-, worin ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein können, und
W eine Einfachbindung, -O-, eine C1. -Alkylen-, C2-4-Alkenylen, C2-4-Alkinylen, Cι-4-Alkylenoxy-, Oxy-Cι- -Alkylen-, Cι-3-Alkylen-oxy-Cι-3-Alkylen-, Imino-, N-(Cι-3- Alkyl)-imino-, lmino-C -4-Alkylen-, N-(Cι-3-Alkyl)-imino-Cι- -Alkylen-, Cι- -Alkylen- imino- oder C -4-Alkylen-N-(Cι-3-alkyl)-imino-Gruppe bedeutet, wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-Cι-3-alkyl-, ω-(Cι.3-Alkoxy)-Cι-3-alkyl- und/ oder Cι-3-Alkoxy-Rest und/oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen d-4-Alkyl-Resten substituiert sein können, und
k 0 oder 1 , insbesondere 1 bedeutet und
R20 eine der angegebenen Bedeutungen aufweist.
In den vorstehend genannten bevorzugten Bedeutungen für B weist k vorzugsweise den Wert 1 und W vorzugsweise die Bedeutung Einfachbindung, Imino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-imino-, insbesondere Einfachbindung, auf.
Besonders bevorzugt bedeutet hierbei die Gruppe B d-β-Alkinyl, insbesondere C3.. β-Alk-1-inyl, und/oder die Gruppe W eine Einfachbindung, wobei k = 1 ist.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B gemäß einer zweiten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Menge der cyclischen Gruppen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexanonyl, Cyclohexenyl, Phenyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Piperidinyl, Tetrahydropyridinyl, Dihydropyridinyl, Pyridinyl, Azepanyl, Piperazinyl, 1 H-Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolinyl, Benzoimidazolyl, Isochinolinyl, Furanyl und Thienyl, wobei die Bindung zur Gruppe W oder gegebenenfalls unmittelbar zur Gruppe A über ein C-Atom des carbocyclischen Teils oder des gegebenenfalls ankondensierten Phenyl- oder Pyridin-Rings oder über ein N- oder C-Atom des heterocyclischen Teils erfolgt, oder B zusammen mit der über eine Doppelbindung verbundenen Gruppe W ausgewählt ist aus der Gruppe Cyclopentyliden-methyl,
Cyclohexyliden-methyl und Cyclohexanon-4-yliden-methyl, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Phenyl, dass ein-, zwei- oder dreifach, vorzugsweise ein- oder zweifach mit R20 substituiert ist.
Mit den zuvor aufgeführten Bedeutungen für B sind alle denkbaren Isomere der jeweiligen Gruppen umfasst. So sind insbesondere folgende Isomere mit umfasst: Cyclopenten-1-, 3- und 4-yl, Cyclohexanon-4-yl, Cyclohexen-1-, 3- und 4-yl, Cyclohepten-1-, 3-, 4- und 5-yl, Aziridin-1-yl, Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolin- 1-yl, Pyrrol-1-yl, Piperidin-1- und 4-yl, Pyridin-2-, -3- und -4-yl, Azeρan-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl-piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Chinolin-2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-yl, lsochinolin-1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-yl, 1H- Benzoimidazol-1-, 2-, 4-, 5-, 6- und 7-yl.
Die Bedeutung Pyrazol umfasst die Isomere 1 H-, 3H- und 4H-Pyrazol. Bevorzugt bedeutet Pyrazolyl 1H-Pyrazol-1-yl.
Die Bedeutung Imidazol umfasst die Isomere 1 H-, 2H- und 4H-lmidazol. Eine bevorzugte Bedeutung von Imidazolyl ist 1H-lmidazol-1-yl.
Die Bedeutung Tetrahydropyridin umfasst die Isomere 1 ,2,3,4-, 1 ,2,3,6- und 2,3,4,5-Tetrahydropyridin. Bevorzugt bedeutet Tetrahydropyridinyl 1 ,2,3,4- und 1 ,2,3,6-Tetrahydropyridin-1 -yl.
Die Bedeutung Dihydropyridin umfasst die Isomere 1 ,2-, 1 ,4-, 2,3-, 2,5- und 4,5- Dihydropyridin. Bevorzugt bedeutet Dihydropyridinyl 1 ,2- und 1,4-Dihydropyridin-1- yi.
Die Bedeutung Triazol umfasst die Isomere 1H-, 3H- und 4H-[1 ,2,4]-Triazol sowie 1 H-, 2H- und 4H-[1 ,2,3]-Triazol. Die Bedeutung Triazolyl umfasst daher 1 H-[1 , 2,4]- Triazol-1-, 3- und 5-yl, 3H-[1 ,2,4]-Triazol-3- und 5-yl, 4H-[1 ,2,4]-Triazol-3-, 4- und 5-yl, 1 H-[1 ,2,3]-Triazol-1-, 4- und 5-yl, 2H-[1 ,2,3]-Triazol-2-, 4- und 5-yl sowie 4H- [1 ,2,3]-Triazol-4- und 5-yl.
Der Begriff Tetrazol umfasst die Isomere 1 H-, 2H- und 5H-Tetrazol. Die Bedeutung Tetrazolyl umfasst daher 1 H-Tetrazol-1 - und 5-yl, 2H-Tetrazol-2- und 5-yl sowie 5H-Tetrazol-5-yl.
Die Bedeutung Indol umfasst die Isomere 1 H- und 3H-lndol. Der Begriff Indolyl bedeutet bevorzugt 1H-lndol-1-yl.
Die Bedeutung Isoindol umfasst die Isomere 1 H- und 2H-lsoindol. Der Begriff Isoindolyl bedeutet bevorzugt 2H-lsoindol-2-yl.
Generell kann die Bindung an eine der zuvor genannten heterocyclischen Gruppen, insbesondere an eine Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Tetrahydropyridinyl-, Dihydropyridinyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Indolyl- oder Isoindolyl-Gruppe, über ein C-Atom oder gegebenenfalls ein N-Atom einer Imin-Funktion erfolgen.
Die Gruppe B ist vorzugsweise unsubstituiert, ein-, zwei- oder dreifach mit R20 substituiert. Besonders bevorzugt ist B ein- oder zweifach mit R20 substituiert. Für den Fall, dass B ein substituierter sechsgliedriger Ring ist, befindet sich vorzugsweise ein
A- Substituent in para-Position zur Bindung der Gruppe "
Der Index k kann die Werte 0 oder 1 annehmen. Im bevorzugten Fall k = 1 besitzt die Brücke W die angegebenen Bedeutungen, vorzugsweise die Bedeutungen Einfachbindung, -CH2- oder -CH=. Bevorzugte Bedeutungen der Teilformel -A-W- B sind ausgewählt aus den in der nachfolgenden Liste aufgeführten Strukturen, wobei V ein C- oder ein N-Atom, vorzugsweise ein C-Atom bedeutet, und die aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C- Atomen mit R20 und im Falle von Phenyl- oder Phenylengruppen auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können:
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen k = 1 und W eine Einfachbindung bedeuten.
Der Index k kann auch den Wert 0 annehmen. Gemäß einer ersten Untervariante hierzu ist die Gruppe A mit der Gruppe B über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems verbunden, wobei die Gruppe A eine gesättigte 5- bis 7-gliedrige und die Gruppe B eine gesättigte 4- bis 7- gliedrige carbo- oder heterocyclische Gruppe bedeuten, und wobei die heterocyclischen Gruppen jeweils ein N-, O- oder S-Atom aufweisen, und wobei an eine 5- bis 7-gliedrige Gruppe B über zwei benachbarte C-Atome ein Phenyl- oder Pyridin-Ring ankondensiert sein kann, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines ankondensierten Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können.
Bevorzugte Bedeutungen der Teilformel -A-W-B gemäß dieser zweiten Untervarianate sind ausgewählt aus den in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Strukturen, wobei die aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20 und im Falle des Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können:
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0001
Gemäß einer zweiten Untervariante zu dem Fall k = 0 ist die Gruppe B mit der Gruppe A über zwei gemeinsame, benachbarte Atome unter Ausbildung eines kondensierten, bicyclischen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, 8- bis 12-gliedrigen Ringsystems verbunden, das ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S aufweisen kann, und wobei das bicyclische Ringsystem ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C- Atomen mit R20, im Falle eines ankondensierten Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein kann.
Bevorzugte Bedeutungen der Teilformel -A-W-B gemäß dieser ersten Untervarianate sind ausgewählt aus den in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Strukturen, wobei die aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20 und im Falle des Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können.
Figure imgf000044_0002
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, in denen eine oder mehrere der Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen. Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R20 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, CF3, Cι- -Alkyl, Cι- -Alkoxy
Insbesondere sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt, in denen
Y, A unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen 1 ,4-Phenyien, 1,4-Cyclohexylen, 1 ,4- Cyclohexenylen, 1,4-Piperidinylen, 1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1,4-ylen,
2,5-Pyridinylen und 1 ,4-Piperazinylen, wobei A auch mit R3 gemäß Anspruch 3 verbunden sein kann, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C- Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können,
B Phenyl oder Cyclohexyl, wobei die genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit R20 und/oder der Phenylring zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, wobei R20 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzt, und
k den Wert 1 besitzt,
W eine Einfachbindung, -CH2- oder -CH= ist, und
Z -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-,
-C(CH3)2-CH2- oder -CH2-0- bedeutet oder
derart mit R3 verbunden ist, dass die Gruppe der Teilformel
der Formel I eine Bedeutung ausgewählt aus
Figure imgf000045_0001
1 ,3-Pyrrolidinylen und 1 ,3-Piperidinylen besitzt.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Gruppe der Formeln 1.1 bis 1.14 aufgeführt:
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
worin
U, V unabhängig voneinander C oder N,
R 523 , D R24 unabhängig voneinander H, F, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, iso-Propyl oder n-Propyl bedeuten,
wobei in den Formeln 1.1 bis I.6 R 5≤4 derart mit R verbunden sein
kann, dass die Gruppe der Teilformel
Figure imgf000049_0001
eine Bedeutung ausgewählt aus 1 ,3-Pyrrolidinylen und 1 ,3- Piperidinylen besitzt, und
R )26 , Q R2 u i innanhbhhäSnnΛgiiing i vmonnnelinnannnrdlΛerr
Figure imgf000049_0002
H fü'trv R D 0 angegebenen Bedeutungen oder im Falle einer Phenylgruppe auch einfach Nitro, wobei mehrfach vorkommende Reste R25, R26, R27 gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können, und
0, 1 , 2, 3 oder 4 ist und
m, n unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen gemäß der obigen Formeln 1.1, 1.2, I.8, 1.10 und 1.12. Insbesondere können ganz besonders bevorzugte Verbindungen durch folgende Formeln beschrieben werden
Figure imgf000049_0003
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
wobei die Reste und Substituenten die zuvor und nachfolgend angeführten Bedeutungen aufweisen.
Weiterhin sind erfindungsgemäß Verbindungen der folgenden Teilformel
Figure imgf000051_0002
bevorzugt, worin
B ausgewählt ist aus der Gruppe Ci-e-Alkyl, Cι-6-Alkenyl, Cι-6-Alkinyl, C3-7- Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Cι.3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3- alkenyl- oder C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkinyl-, worin ein oder mehrere C- Atome ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein können, und
W eine Einfachbindung, -O-, eine d-4-Alkylen-, C2- -Alkenylen, C2-4-
Alkinylen, Cι-4-Alkylenoxy-, Oxy-Cι-4-Alkylen-, C1.3-Alkylen-oxy-d.3- Alkylen-, Imino-, N-(Cι-3-Alkyl)-imino-, lmino-d-4-Alkylen-, N-(Cι.3-Alkyl)- imino-Cι-4-Alkylen-, Cι-4-Alkylen-imino- oder Cι-4-Alkylen-N-(Cι-3-Alkyl)- imino-Gruppe bedeutet, wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, co-Hydroxy-Cι-3-alkyl-, ω-(Cι.3-Alkoxy)- Cι.3-alkyl- und/ oder Cι-3-Alkoxy-Rest und/oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι-4-Alkyl- Resten substituiert sein können, und
k 0 oder 1 bedeutet.
Femer sind gemäß dieser Ausführungsform solche Verbindungen bevorzugt, in denen die Gruppe B Cι-6-Alkyl, Cι-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl- oder C3-7- Cycloalkyl-Cι-3-alkinyl-, worin ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein können, und/ oder
W eine Einfachbindung, -O-, Imino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-imino- bedeutet, wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-Cι-3-alkyl-, ω-(Cι-3-Alkoxy)-Cι-3-alkyl- und/ oder Cι- -Alkoxy-Rest und/oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι-4-Alkyl-Resten substituiert sein können und K = 1 ist.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe -W-B gemäß dieser Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cι-8-Alkyl, - C≡C-d-e-Alkyl, -CH=CH-Cι-6-Alkyl, -0-Cι.6-Alkyi, -NH(d-6-Alkyl) und -N(Cι.6- Alkyl)(Cι-3-Alkyl), insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3.8- Alkyl, -C≡C-C3-6-Alkyl, -CH=CH-C3-6-Alkyl, -0-C3.6-Alkyl, -NH(C3.6-Alkyl) und -N(C3- 6-Alkyl)(Cι-3-Alkyl).
Diejenigen der zuvor als bevorzugt beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere der Teilformeln 1.1 bis 1.15, sind besonders bevorzugt, in denen die Reste R1, R2, R3, L1, L2, L3 und/oder Gruppe X eine der jeweils als bevorzugt angegebenenen Bedeutungen besitzen.
Insbesondere sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen besonders bevorzugt, in denen X ausgewählt ist aus -CH2-, -CH(CH3)- oder -C(CH3)2-. Ferner sind diejenigen der Verbindungen der Teilformeln 1.1 bis 1.15 besonders bevorzugt, in denen a) die Gruppe U ein N-Atom und die Gruppe V ein C-Atom, oder b) die Gruppe U ein C-Atom und die Gruppe V ein N-Atom, oder c) beide Gruppen U und V jeweils ein C-Atom bedeuten.
In besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Substituenten R25, R26, R27 unabhängig voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus F, Cl, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso- Propoxy, im Falle der Substitution einer Phenylgruppe auch einfach Nitro, wobei mehrfach vorkommende Reste R25, R26, R27 gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können, und j 0, 1 oder 2 ist, und m, n unabhängig voneinander 0 oder 1 sind.
Bevorzugte Bedeutungen der Reste R6, R7, R8 und/oder R9 in den als bevorzugt beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen sind unabhängig voneinander H, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, iso-Propyl oder n-Propyl, im Falle R6, R7 auch F.
Besonders bevorzugte Einzel Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe
(1) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-3 --chinazolin-4-on
(2) 3-[2-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-p-tolyl-3H- chinazolin-4-on
(3) 3-[2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-(4-trifluormethyl- pheny -SH-chinazolin^-on
(4) 7-(4-Methoxy-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyö-SH-chinazolin^-on
(5) 7-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-3 --chinazolin-4-on
(6) 7-(4-Fluor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-3H-chinazolin-4-on
7) 7-(4-Ethyl-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- 3H-chinazolin-4-on
8) 2-Methyl-3-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-(4- trifluoromethyl-phenyl)~3H-chinazolin-4-on
9) 2-Methyl-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-p-tolyl- 3H-chinazolin-4-on
10) 7-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-3-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on
11 ) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-1 H-chinazolin-2,4-dion
12) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1 - ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-3 -/-chinazolin-4-on
13) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)- ethyl]-3H-chinazolin-4-on
14) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-piperidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]- 3H-chinazolin-4-on
15) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-morpholin-4-ylmethyi-phenyl)- ethyl]-3/--chinazolin-4-on
16) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrroIidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-3H-benzo[o][1 ,2,3]triazin-4-on
17) 5-(4-Fluor-phenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-isoindole-1 ,3-dion
18) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
19) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl- phenyl)-ethyl]-amid
20) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-piperidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid (21 ) 4'-Methoxy-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4- diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(22) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl- phenyl)-ethyl]-methyl-amid
(23) 4-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexancarbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(24) 4-Methylphenyl-piperidin-1 -carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(25) 4-(4-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-[2- (4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(26) 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(27) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-propyl]-amid
(28) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- benzyloxy)-amid
(29) 4-Cyclohexyl-Λ/-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- benzamid
(30) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(3-methoxy-4-pyrrolidin- 1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(31 ) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[6-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-pyridin-3- yl]-ethyl}-3H-chinazolin-4-on
(32) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[6-(4-methyl-piperazin-1- yl)-pyridin-3-yl]-ethyl}-amid
(33) 7-(3-Methoxy-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-3H-chinazolin-4-on
(34) 4-(4-Oxo-cyclohexyl)-Λ/-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethylj-benzamid (35) 4-Cyclohexyl-1-cylohexylcarbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(36) 4-Benzyl-piperidin-1 -carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
(37) 4-Cyclohexyl-piperidin-1 -carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(38) 4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin- 1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(39) 4-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(40) 4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1 -carbonsäure-[2-(4- pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(41 ) 4-Phenyl-piperidin-1 -carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
(42) (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-[3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- piperidin-1 -yl]-methanon
(43) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-methyl-2-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-propyl]-amid
(44) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- cyclohexyl)-ethyl]-amid
(45) 4-Benzyl-Λ/-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]- benzamid
(46) 4-(4-Oxo-cyclohexylidenmethyl)-/V-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-benzamid
(47) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(2-fluor-4-pyrrolidin-1- y I methy l-p henyl)-ethyl]-amid
(48) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-2,3-dihydro-isoindol- 1 -on (49) 4-Piρeridin-1 -yl-/V-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]- benzamid
(50) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1- ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-3H-benzo[d][1 ,2,3]triazin-4-on
(51 ) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3- ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-3H-chinazolin-4-on
(52) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(3-aza-spiro[5.5]undec-3- ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-3W-benzo[c/][1 ,2,3]triazin-4-on
(53) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1- ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-3r7,-chinazolin-4-on
(54) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-{4-[4-(pyridin-2-yloxy)-piperidin-1- ylmethylJ-phenylJ-ethy -SrY-chinazolin^-on
(55) 6-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-2H-isochinolin-1 -on
(56) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(3-brom-4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(57) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(3-methyl-4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(58) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäue {2-[4-(1 -ethyl-piperidin-2-yl)- phenyl]-ethyl}-amid
(59) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(4-acetyl-piperazin-1- ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(60) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(2-aza- bicyclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(61 ) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(1 ,3-dihydro-isoindol- 2-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(62) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure (2-{4-[(diisopropylamino)- methyl]-phenyl}-ethyl)-amid O 2004,024702
(63) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[3-brom-4-(2,5-dihydro- pyrrol-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(64) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(2- dimethylaminomethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}- amid
(65) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(3-dimethylamino- pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(66) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(2-brom-4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(67) 4-Pent-1-inyl-/V-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- benzamid
(68) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(6-pyrrolidin-1 -ylmethyl- py ridi n-3-yl) -ethyl]-amid
(69) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(1 -pyrrolidin-1 -yl-indan-5- yl)-ethyl]-amid
(70) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(2-nitro-4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(71) 2',4'-Dichlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(72) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(3-amino-pyrrolidin-1- ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(73) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(2-aminomethyl- pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(74) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(2-methyl-2,6-diaza- spiro[3.4]oct-6-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(75) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(5-pyrrolidin-1 -ylmethyl- pyridin-2-yl)-ethyl]-amid
(76) 4'-Chior-biphenyl-4-carbonsäure [2-(3-ethyl-4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (77) 4'-Brom-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1 - ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(78) 4-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-N-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-benzamid
(79) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(2-methyl-4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(80) 4'-Brom-3-fluor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[3-brom-4-(2,5- dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(81 ) 4'-Chlor-2-fluor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(82) 4'-Ethyl-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
(83) [1-(4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzyl)- pyrrolidin-2-ylmethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
(84) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(2-methyl-piperidin-1 - ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(85) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(2-methyl-pyrrolidin-1 - ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(86) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure (2-{4-[(cyclopropylmethyl- amino)-methyl]-phenyl}-ethyl)-amid
(87) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(3,4-dihydro-1H- isochinolin-2-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(88) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-{[(2-hydroxy-ethyl)~ methyl-amino]-methyl}-phenyl)-ethyl]-amid
(89) [1-(4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzyl)- pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
(90) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(2,6-dimethyl- piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid ,„„ .„„ O 2004/02470 59/334
(91) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-azetidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
(92) 3,4'-Dichloro-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(93) 4'-Fluor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
(94) 4'-Chlor-3-fluor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(95) 2'-Fluor-4'-chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(96) 5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(97) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1 - ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(98) 4'-Brom-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
(99) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(1 -pyrrolidin-1 -yl- ethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
Ganz besonders bevorzugt sind die zuvor angeführten Einzelverbindungen der Formeln (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (47) sowie (50) bis (99).
Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I. Die Bezeichnung C .n-Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C- Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..
Die Bezeichnung Cι-n-Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1 -Methyl-ethylen (-CH(CH3)-CH2-), 1 ,1-Dimethyl-ethylen (- C(CH3)2-CH2-), n-Prop-1,3-ylen (-CH2-CH2-CH2-), 1-Methylprop-1 ,3-ylen (- CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1 ,3-ylen (-CH2-CH(CH3)-CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.
Der Begriff C2-n-Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und mindestens einer C=C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso-Propenyl, 1 ,3-Butadienyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3- Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3- Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2,4-Hexadienyl, 5-Hexenyl etc..
Der Begriff Cι-n-Alkoxy bezeichnet eine -0-Cι-n-AlkyI-Gruppe, worin Cι-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
Der Begriff Cι-n-Alkylthio bezeichnet eine -S-Ci.n-Alkyl-Gruppe, worin Cι-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-Propylthio, n-Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio, iso-Pentylthio, neo-Pentylthio, tert-Pentylthio, n-Hexylthio, iso- Hexylthio, etc.. Der Begriff Ci-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine -C(=0)-Cι-n-Alkyl-Gruppe, worin Ci. n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso- Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso- Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert-Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso- Hexylcarbonyl, etc..
Der Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc..
Der Begriff C3.n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine -C(=0)-C3.n-Cycloalkyl- Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Biphenylenyl, etc..
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C- Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Furanyl, Thiophenyl (Thienyl), Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1,3,5-Triazolyl,
Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1 ,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1 ,3,5-Triazinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4- Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4- Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl,
Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinozilinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, etc.. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch die partiell hydrierten heterocyclischen, aromatischen Ringsysteme, insbesondere die oben aufgezählt sind. Beispiele solcher partiell hydrierten Ringsysteme sind 2,3- Dihydrobenzofuranyl, Pyrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl, etc..
Begriffe, wie Aryl-Cι-n-alkyl, Heteroaryl-Cι-n-alkyl, etc. bezeichnen Ci-n-Alkyl, wie oben definiert, das mit einer Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist. Manche der zuvor angeführten Begriffe können mehrfach in der Definition einer Formel oder Gruppe verwendet werden und besitzen jeweils unabhängig voneinander eine der angegebenen Bedeutungen.
Der Begriff "ungesättigte carbocyclische Gruppe" oder "ungesättigte heterocyclische Gruppe", wie er insbesondere in der Definition der Gruppe Cy verwendet wird, umfasst neben den vollständig ungesättigten Gruppen auch die entsprechenden, lediglich teilweise ungesättigten Gruppen, insbesondere ein- und zweifach ungesättigte Gruppen.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können in der beschriebenen Weise ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trif I uormethy Isulfonyl .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach dem zuvor beschriebenen und nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
Das erfindunsgsgemäße Herstellungsverfahren zur ersten Gruppe der bevorzugten Ausführungsformen, d.h. derjenigen Verbindungen, in denen die Gruppe A und der Rest R3 nicht unmittelbar miteinander verbunden ist, unterscheidet grundsätzlich zwei Anwendungsfälle.
Vom ersten Fall werden diejenigen Verbindungen der Formel I erfasst, in denen die Gruppe A eine über ein Stickstoffatom mit der Carbonsäureamid-Gruppe verbundene Stickstoff-heterocyclische Gruppe darstellt, die neben dem Stickstoffatom auch ein oder weitere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann. Die Umsetzung des Amins der Formel 1-1 mit dem sekundären Amin der Formel I-2 ist in dem nachfolgenden allgemeinen Reaktionsschema dargestellt:
Reaktionsschema 1 :
Figure imgf000065_0001
Vorzugsweise wird zuerst die Amin-Verbindung der Formel 1-1 mit CDT (1,1'- Carbonyldi-(1 ,2,4-triazol)) in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt und anschließend die Reaktionsmischung mit der Amin-Verbindung der Formel I-2 weiter umgesetzt, wobei die mindestens eine Base vor und/oder nach der Umsetzung der Amin-Verbindung mit CDT der Reaktionsmischung hinzugegeben wird. Vorteilhaft wird hierbei die Amin-Verbindung der Formel 1-1 mit CDT in einem Temperaturbereich von -20°C bis 20°C und anschließend diese Reaktionsmischung mit der Amin-Verbindung der Formel I-2 in einem Temperaturbereich von 40°C bis 100°C in einem molaren Verhältnis der Amin- Verbindung der Formel 1-1 : Amin-Verbindung der Formel I-2 : CDT : Base von 1 + 0,25 : 1 ± 0,25 : 1 ± 0,25 : 3 ± 1 ,5 umgesetzt. Bevorzugt werden als Basen Stickstoff-Basen, insbesondere tert. Amine, wie beispielsweise Triethylamin, verwendet.
Bei der Amin-Verbindung der Formel I-2 kann es sich um eine gesättigte N- heterocyclische Verbindung handeln, wie beispielsweise ein Piperazin-Derivat gemäß folgendem Reaktionsschema 2. Reaktionsschema 2
Figure imgf000066_0001
Vom zweiten Fall der Herstellungsverfahren werden die übrigen, nicht vom Fall 1 erfassten Verbindungen der Formel I umfasst, in den die Gruppe A nicht mit R3 unmittelbar verbunden ist. Die Umsetzung der Carbonsäure-Verbindung der Formel I-3 mit TBTU (2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1,3,3-tetramethyluronium- tetrafluoroborat) und der Amin-Verbindung der Formel 1-1 in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart mindestens einer Base ist in dem Reaktionsschema 3 dargestellt.
Reaktionsschema 3:
Figure imgf000066_0002
Vorzugsweise wird hierbei die Carbonsäure-Verbindung der Formel 1-3 mit TBTU in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt und anschließend die Reaktionsmischung mit der Amin-Verbindung der Formel 1-1 weiter umgesetzt, wobei die mindestens eine Base vor und/oder nach der Umsetzung der Carbonsäure-Verbindung mit TBTU der Reaktionsmischung hinzugegeben wird. Anstatt einer Carbonsäure können auch die entsprechenden aktivierten Carbonsäure-Derivate, wie beispielsweise Ester, ortho-Ester, Carbonsäurechloride oder Anhydride, zum Einsatz kommen. Vorzugsweise wird als Base eine Stickstoff-Base, insbesondere ein tert.-Amin, wie beispielsweise Triethylamin eingesetzt. Vorteilhaft wird die Carbonsäure- Verbindung der Formel I-3 mit TBTU sowie anschließend diese Reaktionsmischung mit der Amin-Verbindung der Formel 1-1 in einem Temperaturbereich von 0°C bis 60°C in einem molaren Verhältnis der Carbonsäure-Verbindung der Formel I-3 : Amin-Verbindung der Formel 1-1 : TBTU : Base von 1 + 0,25 : 1 ± 0,25 : 1 ± 0,25 : 1 bis 4 eingesetzt.
Die Ausgangsverbindung der Formel I-3 ist entsprechend dem Fachmann bekannten Verfahren erhältlich. So können Biarylverbindungen mit Hilfe der Suzuki-Kupplung, beispielsweise ausgehend von p-Bromarylcarbonsäure- Derivaten und Arylboronsäure-Derivaten in Gegenwart von Pd[0]-Katalysatoren, erhalten werden.
Das erfindunsgsgemäße Herstellungsverfahren zur zweiten Gruppe der bevorzugten Ausführungsformen, d.h. derjenigen Verbindungen, in denen die Gruppe A und der Rest R3 miteinander verbunden sind, unterscheidet entsprechend den Bedeutungen lila bis lllg der Gruppe Q sieben Anwendungsfälle.
Gemäß des ersten Falls, in dem Q -CR6R7- (lila) bedeutet, wird eine Amin- Verbindung der Formel la.1 mit einem o-Brommethyl-benzoesäurester-Derivat der Formel la.2 umgesetzt, was in nachfolgendem Reaktionsschema 4, in dem der Übersichtlichkeit halber die Substituenten L1, L2, L3 am Phenylring weggelassen wurden, veranschaulicht ist. Reaktionsschema 4:
Figure imgf000068_0001
la.1 la.2
KgCOg
CH3CN
Figure imgf000068_0002
Vorzugsweise wird hierbei das o-Brommethyl-benzoesäureester Derivat der Formel la.2 mit der Aminverbindung der Formel la.1 in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt, wobei mindestens eine Base hinzugegeben wird. Anstatt eines o-Brommethyl-benzoesäureester Derivats der Formel la.2 können auch andere entsprechende o-Benzyl-benzoesäureester Derivate (lod oder Mesylat anstatt Brom) zum Einsatz kommen. Vorzugsweise wird als Base Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat eingesetzt, gebräuchlich sind auch tert. Aminbasen wie Triethylamin. Vorteilhaft wird das o-Brommethyl-benzoesäureester Derivat der Formel la.2 in Acetonitril mit dem Amin der Formel la.1 und mit Kaliumcarbonat als Base in einem Temperaturbereich von 40-80°C in einem molaren Verhältnis des o-Brommethyl-benzoesäureester Derivat der Formel la.2 : Amin der Formel la.1 : Kaliumcarbonat 1+0.25 : 1+0.25 : 3+0.50 eingesetzt.
Gemäß des zweiten Falls, in dem Q -CR6=R7- (lllb) bedeutet, wird ein Isochinolinon-Derivat der Formel lb.3 mit einer elektrophilen Verbindung der Formel lb.4 zu einem Isochinolin-Derivat der Formel lb.5 umgesetzt, welches weiter nach bekannten Verfahren zu der Verbindung der Formel I derivatisiert wird. Das Isochinolinon-Derivat der Formel lb.3 ist aus Zimtsäure-Derivaten der Formel lb.1 durch Umsetzung mit (EtO)2P(0)N3 erhältlich. Die Synthese des Grundkörpers wurde von M. Becker et al. in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999), 2753-2758 beschrieben. Die Umsetzung ist in nachfolgendem Reaktionsschema 5, in dem der Übersichtlichkeit halber die Substituenten L1, L2, L3 am Phenylring weggelassen wurden, veranschaulicht.
Reaktionsschema 5:
Figure imgf000070_0001
Eine Verbindung der Formel lb.2 wird vorteilhaft durch die nachfolgend beschriebene Reaktionssequenz erhalten. Das Acrylsäurederivat lb.1 wird zunächst durch Einwirkung von Chlorierungsmitteln wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Oxalylchlorid ohne oder gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan zum Säurechlorid bei Temperaturen zwischen 0 °C und 80 °C umgesetzt. Dieses wird durch Einwirkung von Natriumazid in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in das Acrylsäureazidderivat überführt. Als Lösungsmittel können zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran oder Wasser dienen. Vorzugsweise erfolgt die Synthese des Isocyanatderivates lb.2 direkt durch Einwirkung von
Phosphorsäurediphenylesterazid auf das Acrylsäurederivat lb.1 in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C . Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Toluol oder Dioxan in Betracht. Tertiäre Amine wie zum Beispiel Triethylamin können als Basen verwendet werden. Obige Reaktionen haben Reaktionszeiten zwischen einer und zwölf Stunden. Vorteilhaft verläuft die Reaktion des Acrylsäurederivates lb.1 mit
Phosphorsäurediphenylesterazid und Triethylamin in einem molaren Verhältnis von 1+0.25 : 1+0.25 : 1+0.25 in Toluol als Lösungsmittel. Das Isocyanatderivat lb.2 wird in einem Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Tributylamin erhitzt und bildet das Isochinolonderivat der Formel lb.3. Vorzugsweise läuft die Reaktion in Diphenylether im Bereich des Siedepunktes ab. Als Heizquellen kommen Öl-, Metallbäder oder eine Mikrowelle in Betracht. Die Umsetzung des Isochinolonderivates der Formel lb.3 mit dem Mesylatderivat der Formel lb.4 zum Isochinolonderivat der Formel lb.5 erfolgt in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C. Vorteilhaft verläuft die Reaktion des Isochinolonderivates lb.3 mit dem Mesylatderivat der Formel lb.4 und Natriumhydrid in einem molaren Verhältnis von 1+0.25 : 1+0.25 : 1+0.25 in DMF als Lösungsmittel.
Das Isochinolonderivat der Formel lb.5 wird zunächst in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure zur Reaktion gebracht, um das Acetal in den entsprechenden Aldehyd zu überführen. Dieser wird in Gegenwart eines Hydridüberträgers, einem Amin und einer Säure in einem Lösungsmittel in eine Verbindung der Formel Ib überführt. Als Hydridüberträger seien beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumborhydrid und Natriumcyanoborhydrid genannt. Vorteilhaft verläuft die Reaktion des Aldehyds, freigesetzt aus dem Isochinolonderivat lb.5, mit einem Amin und Natriumcyanoborhydrid in einem molaren Verhältnis von 1+0.25 : 1+0.25 : 0,8+0.25 in Methanol und Essigsäure bei Temperaturen um 20 °C.
Die Synthese von Isochinolinen der Formel Ib, einschließlich der Ausgangsverbindungen sowie anschließender Derivatisierung zum Amin, sei anhand des folgenden Syntheseschema einer konkreten Verbindung veranschaulicht, wobei die Synthese des Edukts 1 dem nachfolgenden Schema 6 zur Herstellung von Phthalazinonen (Schema 8) entnommen werden kann.
Reaktionsschema 6:
Figure imgf000073_0001
Gemäß des dritten Falls, in dem Q -N=CR8- (lllc) bedeutet, wird ein Phthalazinon- Derivat der Formel lc.4 mit einer elektrophilen Verbindung der Formel lc.5 zu einem Phthalazinon-Derivat der Formel lc.6 umgesetzt, welches weiter nach bekannten Verfahren zu der Verbindung der Formel Ic derivatisiert wird. Das Phthalazinon-Derivat der Formel lc.4 für R8= Wasserstoff ist ausgehend von dem Phenyloxazol-Derivat der Formel lc.1 durch Acylierung zu einem o-Oxazolyl- Benzaldehyd-Derivat der Formel lc.2 und nachfolgender Cyclisierung zu einem 3- Hydroxy-3H-isobenzofuran-1-on Derivat der Formel lc.3 erhältlich. Die Synthese des Grundkörpers wurde von M. Napoletano et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002), 5-8 beschrieben. Die Umsetzung zu Verbindungen der allgmeinen Formel Ic ist in nachfolgendem Reaktionsschema 7, in dem der Übersichtlichkeit halber die Substituenten L1, L2 L3 am Phenylring weggelassen wurden, veranschaulicht.
Reaktionsschema 7:
Figure imgf000075_0001
H2S04
Figure imgf000075_0002
Obige Reaktionssequenz wird im nachfolgender detaillierter beschrieben: Das Oxazolinderivat lc.1 wird durch ein geeignetes metallorganisches Reagenz metalliert und anschließend mit einem Formaldehydäquivalent wie beispielsweise Dimethylformamid oder einem Ameisensäureorthoester bei Temperaturen zwischen -70 °C und 20 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 °C und 0 °C zu einer Verbindung der Formel lc.2 umgesetzt. Als Lösungsmittel können zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylether dienen. Durch Einwirkung von wässriger Schwefelsäure in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Ethanol bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches in einem Zeitraum von einer bis 24 Stunden ist eine Verbindung der allgemeinen Formel lc.3 zugänglich. Das Phthalazinonderivat der Formel lc.4 kann man durch Umsetzung einer Verbindung der Formel lc.3 mit Hydrazin in Essigsäure und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 120 Grad Celsius erhalten. Der Syntheseweg zum Phthalazinonderivat der Formel Ic erfolgt analog der Umsetzungen wie für die Synthese einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib beschrieben.
Die Synthese von Phthalazinon-Derivaten der Formel Ic, insbesondere der Ausgangsverbindungen und der anschließenden Derivatisierung, sei anhand eines Syntheseschemas 8 einer konkreten Verbindung veranschaulicht, in der die Abkürzungen LAH Lithiumaluminiumhydrid, BuLi n-Butyllithium, DMF Dimethylformamid, MeOH Methanol und Ms-Cl Methansulfonsäurechlorid bedeuten.
Reaktionsschema 8
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0003
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0004
Figure imgf000077_0005
Figure imgf000077_0006
Gemäß des vierten Falls, in dem Q -N=N- (llld) bedeutet, wird ein o-Amino- benzamid-Derivat der Formel ld.1 in Gegenwart einer geeigneten Nitrit- Verbindung und einer Säure über eine Diazoniumzwischenstufe zu einem Benzotriazinon-Derivat der Formel Id umgesetzt. Die Umsetzung ist in nachfolgendem Reaktionsschema 9, in dem der Übersichtlichkeit halber die Substituenten L1, L2, L3 am Phenylring weggelassen wurden, veranschaulicht.
Reaktionsschema 9:
Figure imgf000078_0001
NaN02 / HCI
Figure imgf000078_0002
Vorzugsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel ld.1 in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol in Gegenwart einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, und einem das Nitrition enthaltenen Salz bei einer Temperatur zwischen -10 °C und 30 °C zur Reaktion gebracht. Vorteilhaft verläuft die Reaktion der Aminoverbindung ld.1 mit Natriumnitrit in einem molaren Verhältnis von 1+0.25 : 1,5+0.25 in Methanol als Lösungsmittel und in Gegenwart von Salzsäure. Gemäß des fünften Falls, in dem Q -CO-NR9- (llle) bedeutet, wird ein o-Amino- benzamid-Derivat der Formel le.1 in Gegenwart von CDI zu einem Chinazolindion- Derivat der Formel le umgesetzt. CDI wird zum Benzamid-Derivat der Formel le.1 in einem molaren Verhältnis von größer gleich 1 eingesetzt und die Umsetzung zumindest teilweise in einem Temperaturbereich von 35°C bis 100°C, vorzugsweise im Bereich der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Umsetzung ist in nachfolgendem Reaktionsschema 10, in dem der Übersichtlichkeit halber die Substituenten L1, L2, L3 am Phenylring weggelassen wurden, veranschaulicht.
Reaktionsschema 10:
Figure imgf000079_0001
CDI
Figure imgf000079_0002
Gemäß des sechsten Falls, in dem Q -CR8=N- (Ulf) bedeutet, wird ein o-Amino- benzamid-Derivat der Formel lf.1 mit einer Carbonsäure R8COOH und/oder einem entsprechenden aktivierten Carbonsäurederivat zu dem Chinazolinon-Derivat der Formel If umgesetzt. Geeignete aktivierte Carbonsäure-Derivate sind beispielsweise Ester, ortho-Ester, Carbonsäurechloride und Anhydride. Die gegebenenfalls aktivierte Carbonsäure wird zur Carbonsäureamid-Verbindung der Formel lf.1 in einem molaren Verhältnis von größer gleich 1 eingesetzt und die Umsetzung wird zumindest teilweise in einem Temperaturbereich von 35°C bis 100°C, vorzugsweise im Bereich der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Umsetzung ist in nachfolgendem Reaktionsschema 11 , in dem der Übersichtlichkeit halber die Substituenten L1, L2, L3 am Phenylring weggelassen wurden, veranschaulicht.
Reaktionsschema 11:
Figure imgf000080_0001
R°COOH
Figure imgf000080_0002
Die Synthese von Chinazolinon-Derivaten der Formel If, insbesondere der Ausgangsverbindungen, sei anhand eines Syntheseschemas 12 einer konkreten Verbindung veranschaulicht, in der die Abkürzungen CDI für Carbonyldiimidazol, TBTU für 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und NEt3 für Triethylamin verwendet werden. Zunächst werden die Syntheseschemata der beiden Ausgangsverbindungen 1 und 2 dargestellt. Reaktionsschema 12
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
81/334
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
Die Ausgangsverbindungen 1_ und 2 werden über eine Amidknüpfung unter Verwendung von TBTU miteinander verknüpft. Die Nitrogruppe in ortho-Position zur erhaltenen Amidbindung wird in Gegenwart von Pt02 zum Amin reduziert. Der Ringschluss zum Chinazolinon erfolgt unter Einsatz einer Carbonsäure, hier Ameisensäure.
Gemäß des siebenten Falls, in dem Q -CO- (lllg) bedeutet, wird ein Isobenzofurandion-Derivat der Formel lg.2 mit einer Amin-Verbindung der Formel lg.1 zu dem Isoindoldion-Derivat der Formel Ig umgesetzt. Die Umsetzung ist in nachfolgendem Reaktionsschema 13, in dem der Übersichtlichkeit halber die Substituenten L1, L2, L3 am Phenylring weggelassen wurden, veranschaulicht. Reaktionsschema 13:
Figure imgf000083_0001
Dabei wird das Isobenzofurandionderivat lg.2 in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Essigsäure mit einem Amin der allgemeinen Formel lg.1 in einem molaren Verhältnis von 1+0.25 : 1 ,5+0.25 umgesetzt. Die Temperatur liegt bei der Umsetzung vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Das Isoindoldion-Derivat der Formel Ig kann jedoch auch gemäß des folgenden Syntheseschemas 14 erhalten werden. Die dargestellte Synthese einer Einzelverbindung kann vom Fachmann ohne weiteres auf andere Verbindungen der Formel Ig gegebenenfalls modifiziert übertragen werden. Zunächst wird aus einem Isobenzofurandion-Derivat unter Anbindung eines Amins die Isoindoldion- Funktion erhalten und anschließend mit Hilfe der Suzuki-Kupplung in Gegenwart von Pd[0] eine weitere Arylgruppe addiert. Reaktionsschema 14
Figure imgf000084_0001
Die zuvor dargestellten Synthesemöglichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Anwendung dem Fachmann zumindest dem Prinzip nach bekannter Verfahren, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie beschrieben sind, im Hinblick auf die zu synthetisierenden Einzelverbindungen ohne weiteres modifiziert und/oder ergänzt werden.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen nach literaturbekannten Methoden während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden, insbesondere können die in der Peptidchemie üblichen Schutzgruppen verwendet werden. Diesbezügliche Angaben finden sich beispielsweise in der WO 98/11128.
Stereoisomere Verbindungen der Formel (I) lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkalioder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulf onsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH-Rezeptorbindungsstudien. Pharmakologische Testsysteme für MCH- antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben.
Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.
Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen sowie Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet.
Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweise Obesitas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa. Die Indikation Obesitas umfasst vorallem exogener Obesitas, hyperinsulinärer Obesitas, hyperplasmischer Obesitas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Obesitas, hypothyroider Obesitas, hypothalamischer Obesitas, symptomatischer Obesitas, infantiler Obesitas, Oberkörperobesitas, alimentärer Obesitas, hypogonadaler Obesitas, zentraler Obesitas. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auch Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen. Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen,
Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperiipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Fortpflanzungsstörungen, Gedächtnisstörungen, Formen der Dementia und hormonelle Störungen gezählt werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mit Obesitas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes mellitus, insbesondere Typ II Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin- Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, und Gonitis geeignet.
Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes-Therapie, und Übung eingesetzt werden.
Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktive Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder nicht mit benigner Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 x täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen
Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen, inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin,
Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearyialkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien einarbeiten.
Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise auch Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten erlauben. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
- Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes,
- Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen, - Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, vorzugsweise andere als MCH- Antagonisten,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis, - Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen.
Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, α-Glucosidase Inhibitoren, ß3 Adreno Rezeptor Agonisten. Insulin Sensibilisatoren umfassen Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze (vorzugsweise Maleate), JTT-501 , G 1-262570, MCC-555, YM-440, DRF- 2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylhamstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Trazamide, Acetohexamide, Glydlopyramide und seine Ammonium-Salze, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigem sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.
Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin.
Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichi coli oder Hefen, erhalten wird. Ferner wird als Insulin Insulin-Zink (enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-Insulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Darüber hinaus kann Insulin aus
Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1 , etc.) erhalten werden.
Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("ultra immediate action type",
"immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden.
-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol,
Emiglitate.
ß3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB- 226552, AZ40140. Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen Ergoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1 B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Glipazide, Glyburide.
Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren.
Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50Ϊ, AS-3201.
Ein Beispiel eines Glykations Inhibitoren ist Pimagedine.
Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531.
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-
711).
Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, vorzugsweise andere als MCH- Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika.
Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat.
Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Dexfenfluramine, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR- 141716, NGD-95-1.
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas umfassen Lipstatin. Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti-Obesitas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die ß3 Agonisten, thyromi metische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Antiobesitas/anorektische Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)- Inhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine oder Fenfluramine), ein Dopamin-Antagonist (wie beispielsweise Bromocriptine), ein Melanocyten-stimulierender Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten-stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist, ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Leptin Rezeptor
Agonist, ein Galanin Antagonist, ein Gl Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukagon ähnlichen
Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin und ciliäre neurotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine.
Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin II Antagonisten.
Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).
Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine. Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671 , NIP-121.
Angiotensin II Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbeartan, CS-866, E4177.
Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen.
HMG-CoA Reduktase Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-
4522 und deren Salze.
Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate.
Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen Ibuprofen.
Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxozolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.
Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Carbonsäureamid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. Daher finden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor
Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nicht-therapeutische Verwendung. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nicht-therapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Obesitas, Bulimie, Diabetes und/ oder keine diagnostizierten Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Vorbemerkungen: Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte, 1 H-NMR und/oder Massenspekten vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt,
Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne
Kammersättigung bestimmt.
Die angegebenen HPLC-Daten wurden unter nachstehend angeführten
Parametern gemessen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μl; Detektion bei 254 nm.
Methode A: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1 :0.01 nach 1 :9:0.01 über 9 min Methode B: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1 :0.01 nach 1 :9:0.01 über 4 min, dann 6 min 1 :9:0.01
Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
BOC-Anhydrid tert.-Butyloxycarbonyl-Anhydrid
CDI Carbonyldiimidazol
CDT 1 ,1 '-Carbonyldi-(1 ,2,4-triazol)
DMF Dimethylformamid
Essigester/ EtOAc Essigsäureethylester
Ether Diethylether
HOBt 1 -Hydroxybenzotriazol-hydrat
Hünigbase N,N-Diisopropyl-ethylamin konz. konzentriert
Me Methyl
MeOH Methanol
RT Raumtemperatur (ca. 20°C)
TBTU 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium' tetrafluoroborat
THF Tetrahydrofuran eq. Equivalent ber. berechnet gef. gefunden
Allgemeine Arbeitsvorschrift I (TBTU-Kupplung):
Zu einer Lösung der Carbonsäure (1.0 eq.) in THF oder DMF werden nacheinander Triethylamin (1.5 eq.) und TBTU (1.0 eq.) gegeben. Die Mischung wird je nach Carbonsäure 10 min bis 12 h zwischen Raumtemperatur und 40°C gerührt bevor das Amin (1.0 eq.) zugegeben wird. Die Reaktion wird 30 min bis 2 h zwischen Raumtemperatur und 40°C gerührt, bevor halbgesättigte NaHC03- Lösung zugegeben wird. Nach Extraktion der wässrigen Phase mit einem geeignetem Lösungsmittel (z.B. Essigester) wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt; die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie oder HPLC. Die Reaktion kann auch im Syntheseautomaten Chemspeed durchgeführt werden.
Allgemeine Arbeitsvorschrift II (CDT Kupplung):
Zu einer Lösung des primären Amins (1.0 eq.) in DMF (1 mmol/mL) wird bei 0°C CDT (1 eq.) zugegeben und bei 0°C weitere 30 min gerührt. Die Reaktion wird auf 25°C erwärmt und Triethylamin (3 eq.) zugegeben. Danach gibt man das sekundäre Amin (1.0 eq.) in DMF (0.25 mmol/mL) hinzu und erhitzt die
Reaktionlösung 30 min bis 3 h auf 60 bis 80°C. DMF wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Dichlormethan und 5%-Na2C03-Lösung oder mit Wasser und terf-Butylmethylether aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser extrahiert und gegebenenfalls nach Trocknung über Magnesiumsulfat das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt; die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie oder Kristallisation. Die Reaktion kann auch im Syntheseautomaten Chemspeed durchgeführt werden.
Beipiel 1.1 :
7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on
Figure imgf000096_0001
1.1.a. 4-Brom-2-nitro-benzoesäure
In eine Reaktionsmischung aus 82 g (0,379 mol) 4-Brom-2-nitro-toluol in 700 ml Pyridin und 500 ml Wasser werden portionsweise 174.5 g (1 ,104 mol) Kaliumpermanganat innerhalb von acht Stunden eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 60°C gerührt. Anschließend werden nacheinander weitere 20 g (0,092 mol) 4-Brom-2-nitro-toluol, 50 ml Pyridin und 30 g (0,189 mol) Kaliumpermanganat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 60°C gerührt, mit 200 ml Ethanol versetzt und 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch heiß filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit 10 %iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, mit Tetrahydrofuran azeotrop getrocknet und mit Diisopropylether verrührt. Ausbeute: 37 g (32,8 % d. Theorie) C7H4BrN04 (M= 246,018) ber.: Molpeak (M+Na)+: 268/270 gef.: Molpeak (M+Na)+: 268/270
R -Wert: 0.46 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 8:2:0.1)
1.1.b. 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure Zu einer Lösung von 1 ,92 g (7,81 mmol) 4-Brom-2-nitro-benzoesäure in 30 ml Dioxan werden nacheinander 0,288 g (0,25 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium, 1 ,25 g (7,99 mmol) 4-Chlor-phenyl-boronsäure in 30 ml Methanol und 2,31 g (21 ,7 mmol) Natriumcarbonat in 14 ml Wasser zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird in einer Mikrowelle eine Stunde bei 300 Watt auf 110°C erhitzt. Im Anschluß wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 1 M Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Solvens am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropylether verrührt. Ausbeute: 2,04 g (93,9 % d. Theorie) C13H8CINθ4 (M= 277,666) ber.: Molpeak (M-H)": 276 gef.: Molpeak (M-H)": 276
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 9:1 :0.1)
1.1.c. 4-Cyanomethyl-benzoesäureethylester
Zu einer Lösung aus 147,5 g (2,263 mol) Kaliumcyanid in 250 ml heißem Wasser wird tropfenweise ein Lösung von 500 g (2,057 mol) 4-Brommethyl- benzoesäureethylester in 1000 ml Ethanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde zum Rückfluss erhitzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden weitere 73,7 g (0,5 mol) Kaliumcyanid zugegeben und zwei Stunden zum Rückfluss erhitzt. Der in der Reaktionsmischung vorhandene Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat über ein Gemisch aus Kieselgel und Aktivkohle filtriert. Das erhaltene Filtrat wird eingeengt und der Rückstand auf 1000 ml Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wird mit tetf-Butylmethylether extrahiert und die organische Phase dreimal mit Wasser extrahiert. Anschließend wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Petrolether/ Essigsäuerethylester 8:2). Ausbeute: 164,46 g (42,2 % d. Theorie) C-| i Hι ιN02 (M= 189,216) ber.: Molpeak (M+H)+: 190 gef.: Molpeak (M+H)+: 190
RrWert: 0.3 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 8:2)
1.1.d. 4-Cyanomethyl-benzoesäure
Eine Lösung von 10 g (53 mmol) 4-Cyanomethyl-benzoesäureethylester und 2,02 ml einer 1 M Natronlaugelösung in 100 ml Ethanol wird eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung eingeengt und der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Es wird solange konzentrierte Salzsäure zur Reaktionslösung zugetropft bis kein Niederschlag mehr entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4,7 g (55 % d. Theorie) CgH7N02 (M= 161 ,162) ber. : Molpeak (M-H)": 160 gef.: Molpeak (M-H)": 160
1.1.e. (4-Hydroxymethyl-phenyl)-acetonitril
Zu einer Lösung von 4,7 g (29 mmol) 4-Cyanomethyl-benzoesäure in 250 ml Tetrahydrofuran werden 5,17 g (32 mmol) CDI gegeben und bis zum Ende der
Gasentwicklung gerührt. Diese Reaktionsmischung wird zu einer Lösung von 3,29 g (87 mmol) Natriumborhydrid in 200 ml Wasser derart zugetropft, dass die
Temperatur 30°C nicht übersteigt. Es werden zwei Stunden nachgerührt und die
Reaktionsmischung mit Kaliumhydrogensulfat-Lösung auf pH 3-4 eingestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase über
Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens am Rotationsverdampfer abgetrennt.
Ausbeute: 2,6 g (60,9 % d. Theorie)
CgHgNO (M= 147,178) ber.: Molpeak (M-H)-: 146 gef.: Molpeak (M-H)": 146
1.1.f. (4-Brommethyl-phenyl)-acetonitril
Zu einer Lösung von 2,6 g (17,66 mmol) (4-Hydroxymethyl-phenyl)-acetonitril in 25 ml terf-Butylmethylether werden bei 0°C 0,86 ml (9 mmol) Phosphortribromid getropft. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und diese nacheinander mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens am Rotationsverdampfer abdestilliert. Ausbeute: 2,9 g (78,1 % d. Theorie) C9H8BrN (M= 210,075) ber.: Molpeak (M+H)+: 209/211 gef.: Molpeak (M+H)+: 209/211 1.1.g. (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril
0,446 ml (5,44 mmol) Pyrrolidin und 1 ,366 g (9,882 mmol) Kaliumcarbonat werden in 20 ml Dimethylformamid eingetragen. Unter Rühren werden 1 ,038 g (4,941 mmol) (4-Brommethyl-phenyl)-acetonitril zugegeben und 12 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Essigsäueethylester und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens am Rotationsverdampfer abgezogen. Ausbeute: 0,732 g (74 % d. Theorie) C-|3Hι6N2 (M= 200,286) ber.: Molpeak (M+H)+: 201 gef.: Molpeak (M+H)+: 201
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1)
1.1.h 2-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethylamin
Eine Reaktionsmischung aus 0,73 g (3,66 mmol) (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- acetonitril und 0,1 g Raney-Nickel in 25 ml methanolischer Ammoniaklösung wird
9h bei 50°C und 3 bar Wasserstoff hydriert.
Ausbeute: 0,72 g (96,4 % d. Theorie) Ci3H2oN2 (M= 204,31) ber.: Molpeak (M+H)+: 205 gef.: Molpeak (M+H)+: 205
RrWert: 0.23 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1)
1.1.i. 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid
Eine Lösung aus 0,4 (1 ,44 mmol) 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure, 0,29 g (1 ,44 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin, 0,46 g (1 ,44 mmol) TBTU, 0,19 g (1 ,44 mmol) HOBT und 0,42 ml (3 mmol) Triethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt, mit Wasser und Essigsäureethylester extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak= 90:10:1). Ausbeute: 0,47 g (70,3 % d. Theorie) C26H26CIN3O3 (M= 463,96) ber.: Molpeak (M+H)+: 464/466 gef.: Molpeak (M+H)+: 464/466
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1)
1.1.j. 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Eine Reaktionsmischung aus 0,47 g (1 ,01 mmol) 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4- carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid und 0,1 g Raney- Nickel in 50 ml methanolischer Ammoniaklösung wird 24 Stunden bei 20°C und 3 bar Wasserstoff hydriert. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 0,46 g roh C-26H28CIN30 (M= 433,98) ber.: Molpeak (M+H)+: 434/436 gef.: Molpeak (M+H)+: 434/436 Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1)
1.1.k. 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H- chinazolin-4-on
0,46 g (1 ,06 mmol) 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid und 5 ml Ameisensäure werden 3h bei
Raumtemperatur und 2h bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit
Wasser versetzt, mit 6N Natronlauge alkalisch gestellt und der Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird in Dichlormethan aufgenommen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Solvens wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropylether verrieben.
Ausbeute: 0,3 g (64,6 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 178-179°C
C-27H26CIN3O (M= 443,98) ber.: Molpeak (M+H)+: 444 gef.: Molpeak (M+H)+: 444 Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9: 1 :0.1) Beispiel 1.2: 3-[2-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-p-tolyl-3H-chinazolin-4- on
Figure imgf000101_0001
1.2.a. 4'-Methyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1.1. b aus 4-Brom-2-nitro-benzoesäure und 4-Methyl- phenyl-boronsäure.
Ausbeute: 1 ,48 g (70,8 % d. Theorie)
C14H-ι ι N04 (M= 257,24) ber.: Molpeak (M-H)": 256 gef.: Molpeak (M-H)": 256
RrWert: 0.54 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 9:1 :0.1)
1.2.b. 4'-Methyl-3-nitro-biphenyI-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1. i aus 4'-Methyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin. Ausbeute: 0,51 g (78,3 % d. Theorie)
Figure imgf000101_0002
ber.: Molpeak (M+H)+: 444 gef.: Molpeak (M+H)+: 444
RrWert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1)
1.2.c. 4'-Methyl-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 1.1. j aus 4'-Methyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2- (4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid. Ausbeute: 0,2 g (69,2 % d. Theorie) C28 31 N30 (M= 413,56) ber.: Molpeak (M+H)+: 414 gef.: Molpeak (M+H)+: 414 Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1) Beispiel 1.3: 3-[2-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-(4-trifluormethyl- phenyl)-3H-chinazolin-4-on
Figure imgf000102_0001
1.3.a. 4'-Trifluormethyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure Hergestellt analog Beispiel 1.1. b aus 4-Brom-2-nitro-benzoesäure und 4- Trifluormethyl-phenyl-boronsäure. Ausbeute: 1 ,24 g (49 % d. Theorie) C-ι4H8F3N04 (M= 311 ,21) ber.: Molpeak (M-H)": 310 gef.: Molpeak (M-H)": 310
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 9:1 :0.1)
1.3.b. 4'-Trifluormethyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 4'-Trifluormethyi-3-nitro-biphenyl-4- carbonsäure und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin. Ausbeute: 0,36 g (49,3 % d. Theorie) C27H26F3N303 (M= 497,52) ber.: Molpeak (M+H)+: 498 gef.: Molpeak (M+H)+: 498
RrWert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1)
1.3.c. 4'-Trifluormethyl-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1- y| methy l-phenyl)-ethyl]-amid
Eine Reaktionsmischung aus 0,1 g (0,2 mmol) 4'-Trifluormethyl-3-nitro-biphenyl-4- carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid und 0,08 g Platinoxid in 50 ml Essigsäureethylester wird bei 20°C 2.5h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak= 90:10:1). Ausbeute: 0,06 g (63,8 % d. Theorie) C27H28N3N3O (M= 467,53) ber.: Molpeak (M+H)+: 468 gef.: Molpeak (M+H)+: 468 RrWert: 0.46 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1)
Beispiel 1.4: 7-(4-Methoxy-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyI)-ethyl]-3H- chinazolin-4-on
Figure imgf000103_0001
1.4.a. 4'-Methoxy-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1.1. b aus 4-Brom-2-nitro-benzoesäure und 4-Methoxy- phenyl-boronsäure. Ausbeute: 0,38 g (48,9 % d. Theorie) C14Hι -|N05 (M= 273,24) ber.: Molpeak (M-H)": 272 gef.: Molpeak (M-H)": 272
RrWert: 0.39 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 9:1 :0.1)
1 Ab. 4'-Methoxy-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1. j aus 4'-Methoxy-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethylamin.
Ausbeute: 0,23 g (57 % d. Theorie)
Figure imgf000103_0002
ber.: Molpeak (M+H)+: 460 gef.: Molpeak (M+H)+: 460
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1) 1.4.c. 4'-Methoxy-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Methoxy-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure- [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid. Ausbeute: 0,09 g (42 % d. Theorie) C27H31 N302 (M= 429,56) ber.: Molpeak (M+H)+: 430 gef.: Molpeak (M+H)+: 430
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1)
Beispiel 1.5:
7-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4- on
Figure imgf000104_0001
1.5.a. 3',4'-Dichlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus 4-Brom-2-nitro-benzoesäure und 3,4-Dichlor- phenyl-boronsäure.
Ausbeute: 0,72 g (28,4 % d. Theorie)
C13H7CI N04 (M= 312,11) ber.: Molpeak (M-H)": 310/312/314 gef.: Molpeak (M-H)": 310/312/314
RrWert: 0.39 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 9:1 :0.1)
1.5.b. 3',4'-Dichlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 3',4'-Dichlor -3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethylamin. Ausbeute: 0,47 g (64,2 % d. Theorie) C-26 25Cl2N303 (M= 498,41) ber.: Molpeak (M+H)+: 498/500/502 gef.: Molpeak (M+H)+: 498/500/502 RrWert: 0.24 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1)
1.5.c. 3',4'-Dichlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 1 ,3.c aus 3',4'-Dichlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure- [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid. Ausbeute: 0,11 g (25 % d. Theorie) C26H27CI2N30 (M= 468,43) ber.: Molpeak (M+H)+: 468/470/472 gef.: Molpeak (M+H)+: 468/470/472 Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1)
Beispiel 1.6:
7-(3-Methoxy-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3r7,-chinazolin-4- on
Figure imgf000105_0001
1 ,6.a. 3'-Methoxy-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1.1 , b aus 4-Brom-2-nitro-benzoesäure und 3-Methoxy- phenyl-boronsäure. Ausbeute: 0,39 g (73,6 % d. Theorie) C-ι4H1 ιN05 (M= 273,24) ber.: Molpeak (M+H)+: 274 gef.: Molpeak (M+H)+: 274
RrWert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 9:1:0.1)
1 ,6.b. 3'-Methoxy-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1. i aus 3'-Methoxy-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin. Ausbeute: 0,39 g (57 % d. Theorie) C27H29N304 (M= 459,55) ber.: Molpeak (M+H)+: 460 gef.: Molpeak (M+H)+: 460
RrWert: 0.23 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1)
1 ,6.c. 3'-Methoxy-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1 ,j aus 3'-Methoxy-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2- (4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid. Ausbeute: 0,11 g (30,6 % d. Theorie)
Figure imgf000106_0001
ber.: Molpeak (M+H)+: 430 gef.: Molpeak (M+H)+: 430
RrWert: 0.36 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1)
Beispiel 1.7: 7-(4-Fluor-phenyl)-3-[2-(4-pyrroIidin-1-yImethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on
Figure imgf000106_0002
1.7.a. 4'-Fluor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1.1. b aus 4-Brom-2-nitro-benzoesäure und 4-Fluor- phenyl-boronsäure.
Ausbeute: 1 ,3 g (61 ,2 % d. Theorie) C13H8FN04 (M= 261 ,21) ber.: Molpeak (M-H)": 260 gef.: Molpeak (M-H)": 260
RrWert: 0.34 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 9:1 :0.1)
1.7.b. 4'-Fluor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 4'-Fluor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und
2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin. Ausbeute: 0,38 g (57,8 % d. Theorie) C 6H26 N303 (M= 447,51) ber. : Molpeak (M+H)+: 448 gef. : Molpeak (M+H)+: 448
RrWert: 0.24 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1)
1.7.c. 4'-Fluor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Fluor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4- pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid. Ausbeute: 0,06 g (32 % d. Theorie) C26H28FN30 (M= 417,53) ber.: Molpeak (M+H)+: 418 gef.: Molpeak (M+H)+: 418
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1)
Beispiel 1.8:
7-(4-Ethyl-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazoiin-4-on
Figure imgf000107_0001
1.8.a. 4'-Vinyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus 4-Brom-2-nitro-benzoesäure in und 4-Vinyl- phenyl-boronsäure. Ausbeute: 0,58 g (53 % d. Theorie)
Figure imgf000107_0002
ber.: Molpeak (M-H)": 268 gef.: Molpeak (M-H)-: 268 Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 9:1 :0.1 )
1.8.b. 4'-Vinyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 1.1. i aus 4'-Vinyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2- (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin. Ausbeute: 0,38 g (56,8 % d. Theorie) C28H2gN303 (M= 455,56) ber.: Molpeak (M+H)+: 456 gef.: Molpeak (M+H)+: 456
RrWert: 0.21 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1)
1.8.c. 4'-Ethyl-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Vinyl-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4- pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid. Ausbeute: 0,15 g (63,9 % d. Theorie) C28H33N30 (M= 427,59) ber.: Molpeak (M+H)+: 428 gef.: Molpeak (M+H)+: 428 Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1)
Analog Beispiel 1.1.k wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0002
Figure imgf000109_0002
RrWert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1)
Beispiel 1.9
Figure imgf000109_0001
1.9.a 7-(4-Trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-3H-chinazolin-4-on
Eine Lösung von 0,07 g (0,15 mmol) 4'-Trifluormethyl-3-amino-biphenyl-4- carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (siehe Beispiel 1.3.c) in 4 ml Essigsäure und 0,028 ml (0,3 mmol) Essigsäureanhydrid wird 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Natronlauge auf pH 8 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:1) Ausbeute: 0,008 g (11 % d. Theorie) C2gH28F3N3θ (M= 491 ,56) ber.: Molpeak (M+H)+: 492 gef.: Molpeak (M+H)+: 492
RrWert: 0.36 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1)
Analog Beispiel 1.9. a wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0003
Rf-Wert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 : 0.1) Beispiel 1.10: 2-Methyl-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-p-tolyl-3H- chinazolin-4-on Beispiel 1.11 : 7-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-3-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-3H-chinazolin-4-on
Beispiel 1.12
Figure imgf000110_0002
1.12.a 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrroIidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-1 H- chinazolin-2,4-dion Eine Reaktionsmischung aus 0,3 g (0,69 mmol) 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4- carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (siehe Beispiel 1.1 , j) und 0,1 g (0,65 mmol) CDI in 50 ml Tetrahydrofuran wird 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschließend werden weitere 0,1 g CDI zugesetzt und die Reaktionsmischung weitere 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die
Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 60:1 :0,1 ) Ausbeute: 0,2 g (62,9 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 274-276°C C27H26CIN3O2 (M= 459,98) ber.: Molpeak (M+H)+: 460/462 gef.: Molpeak (M+H)+: 460/462
Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 50:1 :0,1)
Beispiel 1.13:
7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-((S)-2-methoxymethyI-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]- ethyl}-3H-chinazolin-4-on
Figure imgf000111_0001
1 ,13.a [4-(2-(S)-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acetonitril Hergestellt analog Beispiel 1.1. g aus 2-(S)-Methoxymethyl-pyrrolidin und (4- Brommethyl-phenyl)-acetonitril. Ausbeute: 0,9 g (51 ,6 % d. Theorie) C1 5H2θN20(M= 244,33) ber.: Molpeak (M+H)+: 245 gef.: Molpeak (M+H)+: 245
RrWert: 0.3 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :1)
1.13,b 2-[4-(2-(S)-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethylamin Hergestellt analog Beispiel 1.1. h aus [4-(2-(S)-Methoxymethyl-pyrrolidin-1- ylmethyl)-phenyl]-acetonitril Ausbeute: 0,5 g (54,7 % d. Theorie) C 5H 4N20 (M= 248,37) ber.: Molpeak (M+H)+: 249 gef.: Molpeak (M+H)+: 249
RrWert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1 :0,1)
1.13.c 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(2-(S)-methoxymethyl- pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-[4-(2-(S)-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethylamin. Ausbeute: 0,5 g (54,7 % d. Theorie) C28H3oCIN304 (M= 508,02) ber.: Molpeak (M+H)+: 508/510 gef.: Molpeak (M+H)+: 508/510 Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1 :0,1)
1.13.d 4'-ChIor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(2-(S)-methoxymethyl- pyrrolidin-1 -ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-{2- [4-(2-(S)-methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid. Ausbeute: 0,24 g (51 % d.Theorie) C28H32CIN302 (M= 478,03) ber.: Molpeak (M+H)+: 478/480 gef.: Molpeak (M+H)+: 478/480
RrWert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 10:1:0,1)
Beispiel 1.14:
7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on
Figure imgf000112_0001
1.14.a (4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-acetonitril
Hergestellt analog Beispiel 1.1. g aus Dimethylamin und (4-Brommethyl-phenyl)- acetonitril.
Ausbeute: 1.0 g (30 % d. Theorie) Cι -| H14N2(M= 174,24) ber.: Molpeak (M+H)+: 175 gef.: Molpeak (M+H)+: 175
RrWert: 0.2 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :1)
1.14.b 2-(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-ethylamin Hergestellt analog Beispiel 1.1.h aus (4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-acetonitril Ausbeute: 1.0 g roh
Figure imgf000113_0001
ber.: Molpeak (M+H)+: 179 gef.: Molpeak (M+H)+: 179
RrWert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1 :0,1)
1.14.c 4'~Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-dimethylaminomethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-ethylamin Ausbeute: 0,5 g (63,4 % d. Theorie) C2 H24CIN303 (M= 437,93) ber.: Molpeak (M+H)+: 438/440 gef.: Molpeak (M+H)+: 438/440
RrWert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1 :0,1)
1.14.d 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-dimethylaminomethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-
(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Ausbeute: 0,2 g (43 % d.Theorie) C24H26CIN30 (M= 407,94) ber.: Molpeak (M+H)+: 408/410 gef.: Molpeak (M+H)+: 408/410
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 20:1 :0,1) Beispiel 1.15:
7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on
Figure imgf000114_0001
1.15.a (4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril
Hergestellt analog Beispiel 1.1.g aus Piperidin und (4-Brommethyl-phenyl)- acetonitril.
Ausbeute: 1 ,6 g (39 % d. Theorie)
C-|4H1 8N2(M= 214,31) ber.: Molpeak (M+H)+: 215 gef.: Molpeak (M+H)+: 215
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :1)
1.15.b 2-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin
Hergestellt analog Beispiel 1.1.h aus (4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril Ausbeute: 1 ,4 g (85,9 % d. Theorie) Cι4H22N2 (M= 218,34) ber.: Molpeak (M+H)+: 219 gef.: Molpeak (M+H)+: 219
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1 :0,1)
1.15.c 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und
2-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin.
Ausbeute: 0,07 g (40,7 % d. Theorie) C27H28CIN303 (M= 477,99) ber.: Molpeak (M+H)+: 478/480 gef.: Molpeak (M+H)+: 478/480
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1 :0,1) 1.15.d 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-piperidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-
(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Ausbeute: 0,05 g (76,4 % d.Theorie)
C27H30CIN3O (M= 448,01)
Beispiel 1.16:
7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-morpholin-4-yimethyl-phenyl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on
Figure imgf000115_0001
1.16.a (4-Morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-acetonitril
Hergestellt analog Beispiel 1.1. g aus Morpholin und (4-Brommethyl-phenyl)- acetonitril. Ausbeute: 1 ,63 g (98,9 % d. Theorie) C 3Hι6N20 (M= 216,28) ber.: Molpeak (M+H)+: 217 gef.: Molpeak (M+H)+: 217
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :1)
1.16.b 2-(4-Morpholin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin
Hergestellt analog Beispiel 1.1.h aus (4-Morpholin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril Ausbeute: 1 ,65 g (99,4 % d. Theorie) C-ι3H2θN20 (M= 220,31) ber.: Molpeak (M+H)+: 221 gef.: Molpeak (M+H)+: 221 Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 9:1:0,1)
1.16.c 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-morpholin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 1.1. i aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-(4-Morpholin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin. Ausbeute: 0,53 g (76,6 % d. Theorie) C 6H26CIN30 (M= 479,97) ber.: Molpeak (M+H)+: 480/482 gef.: Molpeak (M+H)+: 480/482
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 90:1 :0,1)
1.16.d 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-morpholin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-[2- (4-morpholin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid Ausbeute: 0,45 g (90,6 % d.Theorie) C26 28CIN3θ2 (M= 449,98) ber.: Molpeak (M+H)+: 450/452 gef.: Molpeak (M+H)+: 450/452 Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 90:1 :0,1)
Analog Beispiel 1.1. k wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000117_0002
RrWert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1 ) C= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 10:1 :0,1) D= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1 :0,1 )
Beispiel 1.17 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]- ethyl}-3H-chinazolin-4-on
Figure imgf000117_0001
1.17.a (6-Chlor-pyridin-3-yl)-acetonitril
Zu einer Lösung von 6,91 g (41,66 mmol) Kaliumiodid und 2,24 g (49,01 mmol) Natriumzyanid in 400 ml einer Ethanol Wasser-Mischung (9:1) wird eine Lösung von 7,5 g (41,66 mmol) 2-Chlor-5-chlormethyl-pyridin, gelöst in 100 ml Ethanol, zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung fünf Stunden auf 85°C erhitzt. Das Solvens wird weitgehend im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol) . Ausbeute: 2,9 g (45,6 % d.Theorie) C7H5CIN2 (M= 152,58) ber.: Molpeak (M+H)+: 151/153 gef.: Molpeak (M+H)+: 151/153.
1.17.b [6-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-pyridin-3-yl]-acetonitril Eine Lösung von 2,9 g (19 mmol) (6-Chlor-pyridin-3-yl)-acetonitril, 5,27 ml (38 mmol) Triethylamin und 2,1 ml (19 mmol) N-Methylpiperazin in 50 ml n-Butanol wird zwei Stunden in der Mikrowelle auf 180°C erhitzt. Das Solvens wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser suspendiert und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Alox (Eluens: Petrolether/ Essigsäuerethylester 1 :1). Ausbeute: 1 g (24,6 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 58-59°C C12H-ι6N4 (M= 216,28) ber.: Molpeak (M+H)+: 217 gef.: Molpeak (M+H)+: 217
RrWert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1).
1.17.c 2-[6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)~pyridin-3-yl]-ethylamin Hergestellt analog Beispiel 1.1. i aus [6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]- acetonitril.
Ausbeute: 0,94 g (96 % d. Theorie) C-ι2H2θN4 (M= 220,32) ber.: Molpeak (M+H)+: 221 gef.: Molpeak (M+H)+: 221.
1.17.d 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[6-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- pyridin-3-yl]-ethyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.j aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und
2-[6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-ethylamin.
Ausbeute: 0,48 g (36,7 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 158-159°C
C25H26CIN5θ3 (M= 479,97) ber.: Molpeak (M+H)+: 480/482 gef.: Molpeak (M+H)+: 480/482.
1.17.e 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[6-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- pyridin-3-yl]-ethyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1. i aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[6-
(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-ethyl}-amid.
Ausbeute: 0,12 g (64 % d.Theorie) Schmelzpunkt: 198-199°C C 5H28CIN50 (M= 449,98) ber.: Molpeak (M+H)+: 450/452 gef.: Molpeak (M+H)+: 450/452.
1.17.f 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-ethyl}-3H- chinazolin-4-on
Hergestellt analog Beispiel 1.1.1 aus 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-{2-
[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-ethyl}-amid und Ameisensäure.
Ausbeute: 0,06 g (53,5 % d.Theorie)
Schmelzpunkt: 263-264°C
C26H26CIN5θ (M= 459,98) ber.: Molpeak (M+H)+: 460/462 gef.: Molpeak (M+H)+: 4460/462.
Beispiel 1.18 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]- 3H-benzo[d][1 ,2,3]triazin-4-on
Figure imgf000119_0001
1.18.a 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(1 -pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-phenyl]-ethyl}-3H- benzo[d][1 ,2,3]triazin-4-on Zu einer Lösung von 0,27 g (0,62 mmol) 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4- carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid (siehe Beispiel 1.1. j) in je 10 ml Methanol und 1N Salzsäure wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und 5°C eine Lösung von 0,09 g (0,93 mmol) Natriumnitrit in 2 ml Wasser langsam zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, nachfolgend mit 30 ml Wasser verdünnt und mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und über Aktivkohle filtriert. Das Solvens wird entfernt und der Rückstand mit Diisopropylether gewaschen. Ausbeute: 0,09 g (32,5 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 151-152°C C26H25CIN4° (M= 444,96) ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 gef.: Molpeak (M+H)+: 445/447
RrWert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol=10:1).
Beispiel 1.19 7-(4-Chlor-phenyl)-3-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-benzyl)-3H- benzo[d][1 ,2,3]triazin-4-on
Figure imgf000120_0001
1.19.a 4-(1-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 1.1.g aus Piperidin und 4-Brommethyl-benzonitril Ausbeute: 2,4 g (85,9 % d. Theorie) C12Hι4N2(M= 186,25) ber. : Molpeak (M+H)+: 187 gef. : Molpeak (M+H)+: 187
RrWert: 0.63 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak=8:2:1).
1.19.b 4-(1-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzylamin
Hergestellt analog Beispiel 1.1. h aus 4-(1-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzonitril Ausbeute: 2,42 g (98,7 % d. Theorie) Cι Hι8N2 (M= 190,29) ber.: Molpeak (M+H)+: 191 gef.: Molpeak (M+H)+: 191 Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak=90:10:1).
1.19.c 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-4-(1 -pyrrolidin-1 -yl-ethyl)- benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-(4-4-(1 -Pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-benzylamin. Ausbeute: 0,28 g (28,8 % d. Theorie) c25H24CIN 3θ3 (M= 449,94)
ber.: Molpeak (M+H)+: 450/452 gef.: Molpeak (M+H)+: 450/452.
1.19.d. 3-Amino-4'-chlor-biphenyl-4-carbonsäure-4-(1-pyrrolidin-1-yl-ethyl)- benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-4-(1- pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzylamid. Ausbeute: 0,19 g (72,7 % d.Theorie) C25H26CIN3O (M= 419,95) ber.: Molpeak (M+H)+: 420/422 gef.: Molpeak (M+H)+: 420/422.
1.19.e 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[4-(1-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzyl]-3H- benzo[d][1 ,2,3]triazin-4-on
Hergestellt analog Beispiel 1.18.a aus 3-Amino-4'-chlor-biphenyl-4-carbonsäure-4-
(1 -pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-benzylamid.
Ausbeute: 0,045 g (31 ,4 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 147-148°C
C25H23CIN 0 (M= 430,94) ber.: Molpeak (M+H)+: 431/433 gef.: Molpeak (M+H)+: 431/433
RrWert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol=10:1).
Beispiel 1.20 5-(4-Fluor-phenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethylj- isoindol-1 ,3-dion
Figure imgf000121_0001
1.20.a 5-Brom-2-{2-[4-(1-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-ethyl}-isoindol-1 ,3-dion Eine Lösung von 0,8 g (3,52 mmol) 5-Brom-isobenzofuran-1 ,3-dion und 0,72 g (3,52 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (siehe Beispiel 1.1. h) in 10 ml Essigsäure wird vier Stunden auf 110°C erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,5 g (34,3 % d. Theorie) C21 H21 BrN 02 (M= 413,31 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 413/415 gef.: Molpeak (M+H)+: 413/415.
1.20.b. 5-(4-Fluor-phenyl)-2-{2-[4-(1-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyi]-ethyl}-isoindol-
1 ,3-dion
Hergestellt analog Beispiel 1.1. b aus 5-Brom-2-{2-[4-(1-pyrrolidin-1-yl-ethyl)- phenyl]-ethyl}-isoindol-1 ,3-dion und 4-Fluor-phenylboronsäure.
Ausbeute: 0,01 g (4,8 % d. Theorie)
C27H25FN2O2 (M= 428,51) ber.: Molpeak (M+H)+: 429 gef.: Molpeak (M+H)+: 429.
Beispiel 1.21 : 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-3H- chinazolin-4-on
Figure imgf000122_0001
1.21.a [4-(4-Phenyl-piperidin-1 -ylmethyl)-phenyl]-acetonitril Hergestellt analog Beispiel 1.1.g aus 4-Phenylpiperidin und (4-Brommethyl- phenyl)-acetonitril. Ausbeute: 3,8 g (98 % d. Theorie)
Figure imgf000122_0002
ber.: Molpeak (M+H)+: 291 gef.: Molpeak (M+H)+: 291 Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :1)
1.21.b 2-[4-(4-Phenyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethylamin
Hergestellt analog Beispiel 1.1. h aus [4-(4-Phenyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]- acetonitril.
Ausbeute: 3,6 g roh
Figure imgf000123_0001
ber.: Molpeak (M+H)+: 295 gef.: Molpeak (M+H)+: 295
RrWert: 0.49 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 20:1)
1.21.c 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(4-phenyl-piperidin-1- ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und
2-[4-(4-Phenyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethylamin Ausbeute: 1 ,33 g (70,7 % d. Theorie) C33H32CIN303 (M= 554,09) ber.: Molpeak (M+H)+: 554/556 gef.: Molpeak (M+H)+: 554/556
RrWert: 0.58 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 10:1:0,1)
1.21.d 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(4-phenyl-piperidin-1 - ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-{2-
[4-(4-phenyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
Ausbeute: 0,82 g (65,2 % d.Theorie) C33H34CIN30 (M= 524,11) ber.: Molpeak (M+H)+: 524/526/528 gef.: Molpeak (M+H)+: 524/526/528
RrWert: 0.65 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10:1)
Beispiel 1.22: 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(4-phenyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-3H- chinazolin-4-on
Figure imgf000124_0001
1.22.a [4-(4-Phenyl-piperazin-1 -ylmethyl)-phenyl]-acetonitril
Hergestellt analog Beispiel 1.1. g aus 4-Phenylpiperazin und (4-Brommethyl- phenyl)-acetonitril.
Ausbeute: 3,7 g (97 % d. Theorie)
Cι H2i N3(M= 291 ,39) ber.: Molpeak (M+H)+: 292 gef.: Molpeak (M+H)+: 292
R Wert: 0.6 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :1)
1.22. b 2-[4-(4-Phenyl-piperazin-1 -ylmethyl)-phenyl]-ethylamin Hergestellt analog Beispiel 1.1. h aus [4-(4-Phenyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]- acetonitril
Ausbeute: 1 ,1 g (28,6 % d. Theorie)
Figure imgf000124_0002
ber.: Molpeak (M+H)+: 296 gef.: Molpeak (M+H)+: 296
1.22.c 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(4-phenyl-piperazin-1 - ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1. i aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und
2-[4-(4-Phenyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethylamin
Ausbeute: 0,32 g (18,2 % d. Theorie) C32H31CIN403 (M= 555,08) ber.: Molpeak (M+H)+: 555/557 gef.: Molpeak (M+H)+: 555/557
1.22. d 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(4-phenyl-piperazin-1 - ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-{2-
[4-(4-phenyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid Ausbeute: 0,11 g (38,8 % d.Theorie) C32H33CIN40 (M= 525,09) ber.: Molpeak (M+H)+: 525/527 gef.: Molpeak (M+H)+: 525/527
Beispiel 1.23:
7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]- ethyl}-3H-chinazolin-4-on
Figure imgf000125_0001
1.23. a [4-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidin-1 -ylmethyl)-phenyl]-acetonitril Hergestellt analog Beispiel 1.1. g aus 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin und (4- Brommethyl-phenyl)-acetonitril . Ausbeute: 3,8 g (98 % d. Theorie) C2oH22N20 ( = 306,41) ber.: Molpeak (M+H)+: 307 gef.: Molpeak (M+H)+: 307
RrWert: 0.1 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :1)
1.23.b 2-[4-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethylamin
Hergestellt analog Beispiel 1.1. h aus [4-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-ylmethyl)- phenylj-acetonitril
Ausbeute: 3,36 g (92,1 % d. Theorie)
C2oH26 20 (M= 310,44) ber.: Molpeak (M+H)+: 311 gef.: Molpeak (M+H)+: 311
RrWert: 0.1 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 9:1 :0,1)
1.23.C 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(4-hydroxy-4-phenyl- piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1. i aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und
2-[4-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethylamin Ausbeute: 1 ,2 g (65,3 % d. Theorie) C33H3 CIN3θ4 (M= 570,09) ber.: Molpeak (M+H)+: 570/572 gef.: Molpeak (M+H)+: 570/572
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 10:1 :0,1)
1.23.d 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(4-hydroxy-4-phenyl- piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-{2-
[4-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
Ausbeute: 1 ,04 g (91 ,5 % d.Theorie)
C33H34CIN302 (M= 540,11)
Schmelzpunkt: 175-180°C ber.: Molpeak (M+H)+: 540/542/544 gef.: Molpeak (M+H)+: 540/542/544
RrWert: 0.34 (Kieselgel, Dichiormethan/Methanol/Ammoniak 10:1 :0,1)
1.23. e. 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1 -ylmethyl)- phenyl]-ethyl}-3H-chinazolin-4-on
Hergestellt analog Beispiel 1.1. k. aus 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-{2-
[4-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid.
Ausbeute: 0,025 g (8,2 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 204-205°C
C3 H3 CIN302 (M= 550.10) ber.: Molpeak (M+H)+: 550/552 gef.: Molpeak (M+H)+: 550/552
RrWert: 0.46 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 10:1 :0.1)
Beispiel 1.24:
7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(4-phenyl-3,6-dihydro-2H-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]- ethyl}-3H-chinazolin-4-on
Figure imgf000126_0001
1.24.a.. 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(4-phenyl-3,6-dihydro-2H-piperidin-1 - ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-3H-chinazolin-4-on
Hergestellt analog Beispiel 1.1.k. aus 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-{2-
[4-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1 -ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid als Nebenprodukt in Beispiel 123. e.
Ausbeute: 0,08 g (27,1 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 166-167°C
C34H30CIN3O (M= 532,09) ber.: Molpeak (M+H)+: 532/534 gef.: Molpeak (M+H)+: 532/534
RrWert: 0.57 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 10:1)
Beispiel 1.25:
7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-3H- chinazolin-4-on
Figure imgf000127_0001
1.25.a [4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-ylmethyl)-phenyl]-acetonitril
Hergestellt analog Beispiel 1.1. g aus 3-Aza-spiro[5.5]undecan und (4-Brommethyl- phenyl)-acetonitril.
Ausbeute: 3,38 g (98 % d. Theorie)
C-|gH26N2(M= 282,43) ber.: Molpeak (M+H)+: 283 gef.: Molpeak (M+H)+: 283
RrWert: 0.56 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
1.25.b 2-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-ylmethyl)-phenyl]-ethylamin
Hergestellt analog Beispiel 1.1.h aus [4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-ylmethyl)- phenylj-acetonitril
Ausbeute: 3,33 g (96,6 % d. Theorie) C19H30N2 (M= 286,46) ber.: Molpeak (M+H)+: 287 gef.: Molpeak (M+H)+: 287
RrWert: 0.18 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 20:1)
1.25.C 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(3-aza-spiro[5.5]undec-3- ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1. i aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und
2-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-ylmethyl)-phenyl]-ethylamin
Ausbeute: 1 g (52,5 % d. Theorie)
C32H36CIN3O3 (M= 546,11 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 546/548 gef.: Molpeak (M+H)+: 546/548
RrWert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 20:1)
1.25. d 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(3-aza-spiro[5.5]undec-3- ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-{2- [4- (3-aza-spi ro[5.5]u ndec-3-yl methy l)-pheny l]-ethy l}-amid Ausbeute: 0,8 g (84,7 % d.Theorie) C32H38CIN30 (M= 516,13) ber.: Molpeak (M+H)+: 516/518 gef.: Molpeak (M+H)+: 516/518
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10:1)
Beispiel 1.26:
7-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-{4-[4-(pyridin-2-yloxy)-piperidin-1-ylmethyl]-phenyl}-ethyl)- 3H-chinazolin-4-on
Figure imgf000128_0001
1.26.a {4-[4-(Pyridin-2-yloxy)-piperidin-1 -ylmethyl]-phenyl}-acetonitril Hergestellt analog Beispiel 1.1. g aus 2-(Piperidin-4-yloxy)-pyridin und (4- Brommethyl-phenyl)-acetonitril . Ausbeute: 0,91 g (49,8 % d. Theorie) Cι9H2ι N30 (M= 307,39) ber.: Molpeak (M+H)+: 308 gef.: Molpeak (M+H)+: 308
RrWert: 0.49 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0,1)
1.26.b 2-{4-[4-(Pyridin-2-yloxy)-piperidin-1-ylmethyl]-phenyl}-ethyIamin Hergestellt analog Beispiel 1.1. h aus {4-[4-(Pyridin-2-yloxy)-piperidin-1-ylmethyl]- phenyl}-acetonitril
Ausbeute: 0,92 g (99,8 % d. Theorie) C19H25N30 (M= 311 ,43) ber.: Molpeak (M+H)+: 312 gef.: Molpeak (M+H)+: 312
RrWert: 0.16 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0,1)
1.26.C 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-(2-{4-[4-(pyridin-2-yloxy)-piperidin- 1 -ylmethyl]-phenyl}-ethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1. i aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-{4-[4-(Pyridin-2-yloxy)-piperidin-1-ylmethyl]-phenyl}-ethylamin Ausbeute: 0,8 g (97,2 % d. Theorie) C32H31CIN404 (M= 571 ,08) ber.: Molpeak (M+H)+: 571/573 gef.: Molpeak (M+H)+: 571/573
RrWert: 0.52 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0,1)
1.26.d 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-(2-{4-[4-(pyridin-2-yloxy)- piperidin-1-ylmethyl]-phenyl}-ethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-(2-
{4-[4-(pyridin-2-yloxy)-piperidin-1-ylmethyl]-phenyl}-ethyl)-amid
Ausbeute: 0,38 g (50 % d.Theorie) C32H33CIN4O2 (M= 541 ,09) ber.: Molpeak (M+H)+: 541/543 gef.: Molpeak (M+H)+: 541/543
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0,1) Beispiel 1.27:
7-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-{4-[4-(pyridin-2-ylamino)-piperidin-1-ylmethyl]-phenyl}- ethyl)-3H-chinazolin-4-on
Figure imgf000130_0001
1.27.a {4-[4-(Pyridin-2-ylamino)-piperidin-1-ylmethyl]-phenyl}-acetonitril Hergestellt analog Beispiel 1.1.g aus 2-(Piperidin-4-ylamino)-pyridin und (4- Brommethyl-phenyl)-acetonitril . Ausbeute: 1 ,57 g (86,1 % d. Theorie)
Figure imgf000130_0002
ber.: Molpeak (M+H)+: 307 gef.: Molpeak (M+H)+: 307
RrWert: 0.43 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0,1)
1.27.b 2-{4-[4-(Pyridin-2-ylamino)-piperidin-1 -ylmethyl]-phenyl}-ethylamin Hergestellt analog Beispiel 1.1.h aus {4-[4-(Pyridin-2-ylamino)-piperidin-1- ylmethyl]-phenyl}-acetonitril Ausbeute: 1 ,62 g (99,8 % d. Theorie) CιgH26N4 (M= 310,44) ber.: Molpeak (M+H)+: 311 gef.: Molpeak (M+H)+: 311 Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0,1)
1.27.C 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-(2-{4-[4-(pyridin-2-ylamino)- piperidin-1-ylmethyl]-phenyl}-ethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure und 2-{4-[4-(Pyridin-2-ylamino)-piperidin-1-ylmethyl]-phenyl}-ethylamin Ausbeute: 0,36 g (43,8 % d. Theorie) C32H32CIN503 (M= 570,09) ber.: Molpeak (M+H)+: 570/572 gef.: Molpeak (M+H)+: 570/572
RrWert: 0.28 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0,1) 1.27.d 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-(2-{4-[4-(pyridin-2-ylamino)- piperidin-1-ylmethyl]-phenyl}-ethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.3.c aus 4'-Chlor-3-nitro-biphenyl-4-carbonsäure-(2-
{4-[4-(pyridin-2-ylamino)-piperidin-1-ylmethyl]-phenyl}-ethyl)-amid
Ausbeute: 0,29 g (85,7 % d.Theorie)
C3 H34CIN50 (M= 540,11) ber.: Molpeak (M+H)+: 540/542 gef.: Molpeak (M+H)+: 540/542
RrWert: 0.27 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0,1)
Analog Beispiel 1.1.k wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000131_0002
Figure imgf000132_0002
RrWert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1) E= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 10:1) F= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 10:1 :0,1 )
Beispiel 1.28 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(4-phenyl-piperidin-1 -ylmethyl)- phenyl]-ethyl}-3H-benzo[ ][1 ,2,3]triazin-4-on
Figure imgf000132_0001
1.28. a 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(4-phenyl-piperidin-1 -ylmethyl)-phenyl]-ethyl}- 3H-benzo[ ][1 ,2,3]triazin-4-on
Hergestellt analog Beispiel 1.18.a aus 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-
{2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid.
Ausbeute: 0,13 g (50,9 % d.Theorie)
Schmelzpunkt: 183-184°C C33H3-| CIN40 (M= 535,09) ber.: Molpeak (M+H)+: 535/537 gef.: Molpeak (M+H)+: 535/537
RrWert: 0.66 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 10:1) Beispiel 1.29 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1 - ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-3H-benzo[c l[1 ,2,3]triazin-4-on
Figure imgf000133_0001
1.29. a 7-(4-Chlor-phenyI)-3-{2-[4-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1 -ylmethyl)- phenyl]-ethyI}-3H-benzo[o][1 ,2,3]triazin-4-on
Hergestellt analog Beispiel 1.18.a aus 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-
{2-[4-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid.
Ausbeute: 0,21 g (68,7 % d.Theorie)
Schmelzpunkt: 265-266°C
C33H3-| CIN4O2 (M= 551 ,09) ber.: Molpeak (M+H)+: 551/553 gef.: Molpeak (M+H)+: 551/553
RrWert: 0.53 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 10:1)
Beispiel 1.30 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(3-aza-spiro[5.5]undec-3-ylmethyl)- phenyl]-ethyl}-3H-benzo[d][1 ,2,3]triazin-4-on
Figure imgf000133_0002
1.30.a 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(3-aza-spiro[5.5]undec-3-ylmethyl)-phenyl]- ethyl}-3H-benzo[d][1 ,2,3]triazin-4-on
Hergestellt analog Beispiel 1.18.a aus 4'-Chlor-3-amino-biphenyl-4-carbonsäure-
{2-[4-(3-aza-spiro[5.5]undec-3-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid.
Ausbeute: 0,14 g (54,9 % d.Theorie)
Schmelzpunkt: 165-166°C
C32H35CIN40 (M= 527,11) ber.: Molpeak (M+H)+: 527 gef.: Molpeak (M+H)+: 527
RrWert: 0.56 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 10:1) Beipiel 1.31:
6-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-2H-isochinolin-1-on
Figure imgf000134_0001
1.31.a. 2-[2-(4-Brom-phenyl)-ethoxy]-tetrahydro-pyran Zu einer Lösung aus 4,83 g (24,02 mmol) 2-(4-Brom-phenyl)-ethanol in 12 ml Dichlormethan werden bei 0°C nacheinander 0,025 g p-Tolouolsulfonsäure und 2,575 ml (28,22 mmol) Dihydropyran zugegeben. Anschließend wird die Reaktionsmischung drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktionsmischung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Alox (Eluens: Cyclohexan/ Essigsäuerethylester= 8:2). Ausbeute: 37 g (32,8 % d. Theorie) Cι3Hι7Br0 (M= 285,18) ber.: Molpeak (M)+: 284/286 gef.: Molpeak (M)+: 284/286
1.31.b 4-[2-(Tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethyl]-benzaldehyd
Zu einer Lösung von 5 g (17,53 mmol) 2-[2-(4-Brom-phenyl)-ethoxy]-tetrahydro- pyran in 80 ml Tetrahydrofuran werden bei -70°C 11 ,5 ml (18,41 mmol) einer 1 ,6 M n-Butyllithiumlösung zugetropft und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Im Anschluß werden 2,8 ml (36,46 mmol) Dimethylformamid zugetropft und die Reaktionsmischung zwei Stunden weiter bei -70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/ Essigsäuerethylester= 6:4). Ausbeute: 2,8 g (68,2 % d.Theorie) C-|4H1803 (M= 234,29) ber.: Molpeak (M+H)+: 235 gef.: Molpeak (M+H)+: 235
RrWert: 0.57 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 3:1)
1.31.c 4-(2-Hydroxy-ethyl)-benzaldehyd
Eine Lösung von 2,8 g (11 ,95 mmol) 4-[2-(Tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethyl]- benzaldehyd in einer Mischung aus 48 ml 1 M Salzsäure und 60 ml Aceton wird fünf Stunden bei 5°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 140 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/ Essigsäuerethylester= 1 :1). Ausbeute: 1 ,3 g (72,4 % d.Theorie) CgH10O2 (M= 150,17) ber.: Molpeak (M+H)+: 151 gef.: Molpeak (M+H)+: 151
RrWert: 0.52 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 1 :1) '
1.31.d 2-(4-[1 ,3]Dioxan-2-yl-phenyl)-ethanol Eine Suspension aus 9,4 g (62,59 mmol) 4-(2-Hydroxy-ethyl)-benzaldehyd, 15,83 ml (219,07 mmol) 1 ,3-Propandiol, 0,3 g p-Toluolsulfonsäure und 150 ml Toluol wird drei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 8 g (61 ,4 % d.Theorie)
Figure imgf000135_0001
ber.: Molpeak (M+H)+: 209 gef.: Molpeak (M+H)+: 209
1.31.e Methansulf onsäure-2-(4-[1 ,3]dioxan-2-yl-phenyl)-ethylester 8 g (38,41 mmol) 2-(4-[1 ,3]Dioxan-2-yl-phenyl)-ethanol und 10,65 ml (42,25 mmol) Triethylamin werden in 300 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 3,27 ml Methansulfonsäurechlorid, gelöst in 50 ml Dichlormethan, versetzt. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dreimal mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether/ Essigsäuerethylester= 1 :1). Ausbeute: 7,7 g (70 % d.Theorie) C13H1805S (M= 286,34) ber.: Molpeak (M+H)+: 287 gef.: Molpeak (M+H)+: 287
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 1 :1)
1.31.f (E)-3-(3-Brom-phenyl)-acryloylazid Zu einer Lösung aus 25 g (111 ,1 mmol) (E)-3-(3-Brom-phenyl)-acrylsäure und 15,26 ml (110,10 mmol) Triethylamin in 800 ml Aceton werden bei 0°C 11 ,5 ml (121 ,11 mmol) Chlorameisensäureethylester zugetropft. Nach einer Stunde werden ebenfalls bei 0°C 11 ,45 g (176,16 mmol) Natriumazid, gelöst in 88 ml destilliertem Wasser, zugetropft. Man läßt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und gießt diese anschließend auf 1 ,3 I Eiswasser. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 30°C getrocknet. Ausbeute: 21 ,1 g (76,1 % d.Theorie) CgH6BrN30 (M= 252,07) ber.: Molpeak (M+H)+: 256/258 gef.: Molpeak (M+H)+: 256/258
Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 1 :1)
1.31.g 6-Brom-2H-isochinolin-1 -on
150 g Biphenylether und 7,08 ml (29,75 mmol) Tributylamin werden auf 100°C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 5 g (19,83 mmol) (E)-3-(3-Brom-phenyl)- acryloylazid zugegeben und anschließend zwei Stunden auf 195-205°C erwärmt.
Danach läßt man die Reaktionsmischung abkühlen und gießt sie gekühltes in n-
Hexan. Der Niederschlag wird abfiltriertund mit einer Mischung aus gekühltem n-
Hexan und Diethylether gewaschen. Anschließend wird der Feststoff im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet. Der Feststoff wird mit einer Mischung aus Diisopropylether und Essigsäureethylester gerührt und der
Trocknungsvorgang wiederholt.
Ausbeute: 0,6 g (13,5 % d.Theorie) CgH6BrN30 (M= 224,05) ber.: Molpeak (M+H)+: 224/226 gef.: Molpeak (M+H)+: 224/226
1.31.h 6-(4-Chlor-phenyl)-2H-isochinolin-1 -on Eine Reaktionsmischung aus 0,57 g (2,54 mmol) 6-Brom-2/-/-isochinolin-1-on, 0,398 g (2,54 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure, 2,6 ml einer 2M Natriumcarbonatlösung in 20 ml Dioxan und 5 ml Methanol wird zwei Stunden in der Mikrowelle auf 110°C erhitzt. Anschließend wird die Reaktionmischung in Wasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und im Umlufttrockenschrank bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 0,42 g (64,6 % d.Theorie) Cι5Hι 0CINO (M= 255,70) ber.: Molpeak (M+H)+: 256/258 gef.: Molpeak (M+H)+: 256/258
RrWert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 10:1)
1.31.i 2-[2-(4-Formyl-phenyl)-ethyl]-6-(4-chlorö-phenyl)-2H-isochinolin-1-on Eine Lösung von 0,41 g (1 ,6 mmol) 6-(4-Chlor-phenyl)-2 --isochinolin-1-on in 10 ml Dimethylformamid wird mit 0,18 g (1 ,6 mmol) Kaliumtertiärbutylat versetzt und 30 Minuten bei 50°C gerührt. Anschließend erfolgt die Zugabe von 0,46 g (1 ,6 mmol) Methansulfonsäure-2-(4-[1 ,3]dioxan-2-yl-phenyl)-ethylester. Das
Reaktionsgemisch wird fünf Stunden bei 180°C in der Mikrowelle erhitzt und anschließend auf eine 10%ige Zitronensäurelösung gegossen. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether/ Essigsäue rethylester= 3:1 bis 1 :1).
Ausbeute: 0,15 g (24,1 % d.Theorie) C24H18CIN0 (M= 387,87) ber.: Molpeak (M+H)+: 388/390 gef.: Molpeak (M+H)+: 388/390 Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel, Petroether/Essigsäureethylester 1 :1)
1.31.j 6-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-2H- isochinolin-1-on 0,14 g (0,36 mmol) 2-[2-(4-Formyl-phenyl)-ethyl]-6-(4-chloro-phenyl)-2H- isochinolin-1-on und 0,03 ml (0,36 mmol) Pyrrolidin werden in 40 ml Dichlormethan gelöst. Mit Eisessig wird ein pH-Wert von drei eingestellt. Im Anschluß werden 0,076 g (0,36 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugesetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung mit 2M Natriumcarbonatlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol 10:1 bis 1 :1). Ausbeute: 0,04 g (25 % d.Theorie) Schmelzpunkt: 136-137°C
C-28 27CIN2° <M= 442>") ber.: Molpeak (M+H)+: 443 gef.: Molpeak (M+H)+: 443
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10:1)
Analog der Beispiele 1.1 bis 1.31 werden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Beispiel 2.1 :
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000142_0001
2.1.a 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure
5.83 g (29.0 mmol) 4-Brom-benzoesäure wird in 50 mL Dioxan und 29 mL 2M- Natriumcarbonat-Lösung gelöst. Nacheinander werden 4.5 g (29.0 mmol) 4- Chlorphenylboronsäure und 1.68 g (1.45 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium zugegeben und die Reaktion 6 h am Rückfluß gekocht. Die heiße Reaktionslösung wird über einen Glasfaserfilter abgesaugt. Das Filtrat wird mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Zitronensäure angesäuert und eine Stunde bei 0°C gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 5.1 g (75.6 % d. Theorie) C-|3HgCI02 (M= 232,668) ber.: Molpeak (M-H)": 231/233 gef.: Molpeak (M-H)": 231/233.
2.1.b. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Zu einer Suspension von 251 mg (1.08 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure in
5 mL THF wird bei Raumtemperatur 471 mg (1.47 mmol) TBTU und 0.26 mL (1.47 mmol) Hünigbase gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 min gerührt und dann werden 200 mg (0.98 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (siehe Beispiel 1.1. h) zugegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wird mit gesättigter NaHC03-Lösung versetzt, die wässrige Phase mit Essigester extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand mit fe/t-Butylmethylether unter Erwärmen verrührt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, mit wenig tert-Butylmethylether gewaschen und an der
Luft getrocknet.
Ausbeute: 210 mg (51 ,2 % d. Theorie)
C26H27CIN20 (M= 418,971) ber.: Molpeak (M+H)+: 419/421 gef.: Molpeak (M+H)+: 419/421
RrWert: 0.57 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 9:1 : 0,1).
Beispiel 2.2:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000143_0001
2.2. a (4-Diethylaminomethyl-phenyl)-acetonitril
0.88 mL (8.38 mmol) Diethylamin wird in 30 mL Aceton gelöst und nacheinander werden 2.1 g (15,2 mmol) Kaliumcarbonat und 1.6 g (7.62 mmol) (4-Brommethyl- phenyl)-acetonitril (siehe 1.1. f) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, über eine Glasfritte filtriert und mit Essigester nachgewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt, mit Wasser und Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol 9:1). Ausbeute: 900 mg (58,4 % d. Theorie) C-| 3Hι.8N2 (M= 202,30) ber.: Molpeak (M+H)+: 203 gef.: Molpeak (M+H)+: 203 Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1). 2.2.b. 2-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)-ethylamin
Eine Lösung von 900 mg (4.45 mmol) (4-Diethylaminomethyl-phenyl)-acetonitril in
20 mL methanolischer Ammoniak-Lösung wird mit 100 mg Raney-Nickel versetzt und bei 50°C und 5 bar im Autoklaven geschüttelt. Nach Absaugen des
Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
Ausbeute: 900 mg (98,0 % d. Theorie)
C-|3H22N2 (M= 206,334) ber.: Molpeak (M+H)+: 207 gef.: Molpeak (M+H)+: 207
RrWert: 0.12 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
2.2.c. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Hergestellt analog Beispiel 2.1.b aus 4'-Chloro-biphenyl-4-carbonsäure (248 mg, 1.07 mmol) und 2-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)-ethylamin (200 mg, 0.97 mmol). Ausbeute: 280 mg (68,6 % d. Theorie) C-26 29 CIN2θ (M= 420,987) ber.: Molpeak (M+H)+: 421/423 gef.: Molpeak (M+H)+: 421/423
RrWert: 0.49 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.3:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000144_0001
2.3.a. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid Hergestellt analog Beispiel 2.1. b aus 4'-Chloro-biphenyl-4-carbonsäure (234 mg,
1.01 mmol) und 2-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (siehe 1.15.b, 200 mg,
0.92 mmol).
Ausbeute: 260 mg (65,6 % d. Theorie)
C27H29 CIN2θ (M= 432,998) ber.: Molpeak (M+H)+: 433/435 gef.: Molpeak (M+H)+: 433/435
RrWert: 0.57 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH39:1 :0.1).
Beispiel 2.4: 4'-Methoxy-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000145_0001
2.4.a 1 -(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-ethanon
Zu einer Lösung von 11.3 g (85.0 mmol) Aluminiumchlorid in 100 mL Schwefelkohlenstoff wird 4-Methoxybiphenyl gegeben. Die Mischung wird auf 40°C erwärmt und dann wird sehr langsam mit 6.07 ml (81.4 mmol) Acetylchlorid versetzt. Die Reaktion wird eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wird die Reaktionslösung auf 100 g Eis und 25 mL conc. Salzsäure gegeben. Nach Extraktion mit Dichlormethan wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 8.8 g (48,0 % d. Theorie) C-|5H-|4 02 (M= 226,278) ber.: Molpeak (M+H)+: 227 gef.: Molpeak (M+H)+: 227
2.4.b 4'-Methoxy-biphenyl-4-carbonsäure Zu einer Lösung von 15.6 g (390.9 mmol) NaOH in 70 mL Wasser wird bei 0°C 6.0 mL (117 mmol) Brom langsam zugetropft. Dann fügt man langsam 8.8 g (39.1 mmol) 1-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-ethanon in 50 mL Dioxan hinzu. Nach drei Stunden wird der gebildete Feststoff abfiltriert, in Dichlormethan aufgenommen und nochmals filtriert. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit.
Ausbeute: 9.0 g (100,0 % d. Theorie) C15H 4 02 (M= 228,250) ber.: Molpeak (M-H)": 227 gef.: Molpeak (M-H)": 227
2.4.c 4'-Methoxy-biphenyl-4-carbonsäurechlorid
Eine Lösung von 3.0 g (0.013 mol) 4'-Methoxy-biphenyl-4-carbonsäure in 47.4 mL (0.65 mol) Thionylchlorid wird drei Stunden bei 50°C gerührt. Nach Entfernen von Thionylchlorid am Rotationsverdampfer erhält man das Produkt als gelblichen Feststoff, der im Kühlschrank gelagert wird. Ausbeute: 3.2 g (99,8 % d. Theorie) Ci5H-|4 02 (M= 246,696) ber.: Molpeak (M+H)+: 246/248 gef.: Molpeak (M+H)+: 246/248.
2.4.d 4'-Methoxy-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Zu einer Lösung von 200 mg (0.97 mmol) 2-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)- ethylamin und 0.25 mL (1.45 mmol) Hünigbase in 5 mL Dichlormethan wird bei 0°C 287 mg (1.16 mmol) Säurechlorid gegeben. Die Reaktion wird über Nacht gerührt und dann mit halbgesättigter NaHC03-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigte organische Phase über Magnesiumsuifat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand mit fetϊ-Butylmethylether verrieben und der entstandene Feststoff abgesaugt. Ausbeute: 90 mg (22,3 % d. Theorie) C27H32N2θ2 (M= 416,568) ber.: Molpeak (M+H)+: 417 gef.: Molpeak (M+H)+: 417. RrWert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.5.
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-methyl- amid
Figure imgf000147_0001
2.5. a [2-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-terf-butyl ester
Zu einer Lösung von 700 mg (3.93 mmol) 2-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)- ethylamin in 5.0 mL Dichlormethan und 0.52 mL (3.73 mmol) Triethylamin wird 815 mg (3.73 mmol) BOC-Anhydrid gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wird mit gesättigter NaHC03-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol/NH3 = 9:1 :0.1) gereinigt. Ausbeute: 600 mg (57,7 % d. Theorie) C-|8H30N2O2 (M=306,452) ber.: Molpeak (M+H)+: 307 gef.: Molpeak (M+H)+: 307.
2.5. b [2-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-methyl-amin Zu einer Suspension von 250 mg (6,59 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 mL Tetrahydrofuran wird langsam 600 mg (1.96 mmol) [2-(4-Diethylaminomethyl- phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-terf-butyl ester in THF zugetropft. Die Reaktion wird über Nacht gerührt und eine weitere Stunde auf 50°C erwärmt. Aufarbeitung erfolgt durch sukzessive Zugabe von 0.25 mL Wasser, 0.25 mL 15% NaOH- Lösung und 0.75 mL Wasser. Nach Filtration wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
Ausbeute: 350 mg (81,1 % d. Theorie)
C14H24N2 (M=220,361) ber.: Molpeak (M+H)+: 221 gef.: Molpeak (M+H)+: 221.
2.5.C 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]- methyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.1.b aus 4'-Chloro-biphenyl-4-carbonsäure (222 mg, 0.95 mmol) und [2-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-methyl-amin (175 mg, 0.79 mmol).
Ausbeute: 60 mg (17,4 % d. Theorie) C27H31CIN20 (M= 435,014) ber.: Molpeak (M+H)+: 435/437 gef.: Molpeak (M+H)+: 435/437 Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH39:1:0.1).
Beispiel 2.6:
Figure imgf000148_0001
2.6.a. 4-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexancarbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4-(4-Chlor-phenyl)- cyclohexancarbonsäure (239 mg, 1.0 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethylamin (204 mg, 1.0 mmol).
Ausbeute: 65 mg (15,3 % d. Theorie) C26H33CIN20 (M= 425,019) ber.: Molpeak (M+H)+: 425/427 gef.: Molpeak (M+H)+: 425/427
RrWert: 0.3 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.7:
4-Piperidin-1-yl-Λ-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Figure imgf000149_0001
2.7.a 4-Piperidin-1 -yl-benzoesäure-ethylester Zu einer Suspension aus 0.5 mL (4.13 mmol) 4-Fluor-benzoesäure-ethylester und 571 mg (4.13 mmol) Kaliumcarbonat in 20 mL DMSO wird 0.41 mL Piperidin gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 70°C über Nacht gerührt, weitere 1 mL (2.44 mmol) Piperidin zugegeben und weitere 6 h bei 70°C gerührt. Nach Filtration wird mit Wasser versetzt, mit Essigester extrahiert, die organische Phase abgetrennt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Produkt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 706 mg (73,2 % d. Theorie) C14H19N02 (M= 233,313) ber.: Molpeak (M+H)+: 234 gef.: Molpeak (M+H)+: 234 Retentionszeit HPLC: 6.2 min (Methode A)
2.7.b 4-Piperidin-1 -yl-benzoesäure
Zu einer Lösung von 350 mg (1.50 mmol) 4-Piperidin-1-yl-benzoesäure-ethylester in 10 mL Ethanol werden 0.78 mL (0.74 mmol) 2N NaOH gegeben. Die Reaktionslösung wird 2 h bei 60°C gerührt und dann wird mit 1 N HCI der pH-Wert auf 6-7 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird nach Filtration im Hochvakuum über Nacht getrocknet. Ausbeute: 158 mg (51 ,3 % d. Theorie)
Figure imgf000149_0002
ber.: Molpeak (M+H)+: 206 gef.: Molpeak (M+H)+: 206
Retentionszeit HPLC: 6.2 min (Methode A)
2.7.c 4-Piperidin-1 -yl-Λ/-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethylamin (157 mg, 0.77 mmol) und 4-Piperidin-1-yl-benzoesäure (158 mg, 0.77 mmol).
Ausbeute: 102 mg (33,8 % d. Theorie)
C25H33N30 (M= 391 ,561) ber.: Molpeak (M+H)+: 392 gef.: Molpeak (M+H)+: 392
Retentionszeit HPLC: 4.4 min (Methode A)
Beispiel 2.8:
Figure imgf000150_0001
2.8.a 4-Benzyl-/V-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid Hergestellt nach der eingangs beschriebenen allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus Diphenylmethan-4-carbonsäure (104 mg, 0.49 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethylamin (100 mg, 0.49 mmol). Ausbeute: 66 mg (33,9 % d. Theorie) C27H3rjN20 (M= 398,553) ber.: Molpeak (M+H)+: 399 gef.: Molpeak (M+H)+: 399
RrWert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.9:
4-(4-Oxo-cyclohexylidenmethyl)-Λ/-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- benzamid
Figure imgf000151_0001
2.9.a 4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-ylidenemethyl)-benzoesäure-ethylester Zu einer Lösung von 90.0 mL (0.63 mol) Diisopropylamin in 100 mL THF wird bei -20°C 350 mL (0.56 mol, 1.6 M in Hexan) n-BuLi-Lösung zugetropft und die Reaktionslösung 30 min bei -20°C gerührt. 112 g (0.37 mol) 4-(Diethoxy- phosphorylmethyl)-benzoesäure-ethyl ester in 100 mL THF werden langsam zugetropft. Die Reaktionslösung wird 1 h bei -20°C gerührt und dann werden 58 g (0.37 mol) 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-on in 200 mL THF zugetropft. Die Reaktionslösung wird 30 min bei -12°C gerührt und dann über 2 h auf Raumtemperatur erwärmt. Es wird mit Wasser versetzt, die wässrige Phase mit Ether, Essigester und Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Kieselgel filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand chromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, Petrolether/Essigester 9:1). Ausbeute: 80 g (72,0 % d. Theorie).
2.9.b 4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-ylidenemethyl)-benzoesäure
Zu einer Lösung von 35 g (0.12 mol) 4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-ylidenemethyl)- benzoesäure-ethylester in 150 mL Ethanol werden 20 g NaOH in 130 mL Wasser gegeben und die Mischung 2 h am Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird auf 400 g Eis und 60 mL konz. Salzsäure gegeben, die wässrige Phase mit Essigester extrahiert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Ausbeute: 32 g (91 ,4 % d. Theorie). Schmelzpunkt: 164-165°C.
2.9.C 4-(4-Oxo-cyclohexylidenmethyl)-Λ/-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- benzamid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4-(1 ,4-Dioxa- spiro[4.5]dec-8-ylidenmethyl)-benzoesäure (134 mg, 0.49 mmol) und 2-(4- Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (100 mg, 0.49 mmol). Ausbeute: 57 mg (28,0 % d. Theorie) C27H32N202 (M= 416,568) ber.: Molpeak (M+H)+: 417 gef.: Molpeak (M+H)+: 417
RrWert: 0.36 (Kieselgel, Essigester/Methanol/N H39:1 :0.1).
Beispiel 2.10:
Figure imgf000152_0001
2.10.a 4-(4-Oxo-cyclohexyl)-Λ/-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4-(4-Oxo-cyclohexyl)- benzoesäure (128 mg, 0.49 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethylamin (100 mg, 0.49 mmol). Ausbeute: 26 mg (13,1 % d. Theorie) C26H32N202 (M= 404,557) ber.: Molpeak (M+H)+: 405 gef.: Molpeak (M+H)+: 405 Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH39:1 :0.1).
Beispiel 2.11 :
4-Cyclohexyl-1-cylohexylcarbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Figure imgf000153_0001
2.11.a 4-Cyclohexyl-1 -cylohexylcarbonsäure Zu einer Lösung aus 500 mg (2.10 mmol) 4-(4-Chlorphenyl)- cyclohexancarbonsäure in 10 mL Methanol gibt man 0.44 mL konz. Salzsäure und 100 mg Platinoxid. Die Reaktionsmischung wird bei 50°C und 5 bar Wasserstoff 3 h gerührt. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Ausbeute: 440 mg (99,9 % d. Theorie)
Figure imgf000153_0002
ber.: Molpeak (M-H)": 209 gef.: Molpeak (M-H)": 209
2.11.b 4-Cyclohexyl-1-cylohexylcarbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus Bicyclohexyl-4- carbonsäure (103 mg, 0.49 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethylamin (100 mg, 0.49 mmol). Ausbeute: 2.0 mg (1 ,0 % d. Theorie) C2δH4oN20 (M= 396,622) ber.: Molpeak (M+H)+: 397 gef.: Molpeak (M+H)+: 397
RrWert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol/N H39:1:0.1).
Beispiel 2.12:
Figure imgf000154_0001
2.12.a 4-Methylphenyl-piperidin-1 -carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid Hergestellt nach der eingangs beschriebenen allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-Methylphenyl-piperidin (175 mg, 1.0 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethylamin (204 mg, 1.0 mmol). Ausbeute: 90.0 mg (22,2 % d. Theorie) C26H35N3O (M= 405,558) ber.: Molpeak (M+H)+: 406 gef.: Molpeak (M+H)+: 406
RrWert: 0.30 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.13:
4-(4-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000154_0002
2.13.a 4-(4-Chlor-phenyl)-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin
Zu 100 mL (1.2 mol) Formalin-Lösung (37% in Wasser) und 32.1 g (0.6 mol) Ammoniumchlorid wird bei 60°C 4-Chlor-methylstyrol zugetropft. Die
Reaktionsmischung wird 3 h bei 60°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 100 mL Methanol werden zugegeben und die Mischung wird über Nacht gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand mit 150 mL konz. Salzsäure versetzt und 4 h bei 1O0°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird auf Eis gegeben und mit NaOH- Plätzchen alkalisch gestellt. Nach mehrfacher Extraktion mit Ether wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Essigester:Methanol:NH3 9:1 :0.1) gereinigt.
Ausbeute: 17.0 g (29,3 % d. Theorie)
C-| -| H-|2CIN (M= 193,678) ber.: Molpeak (M+H)+: 194 gef.: Molpeak (M+H)+: 194
RrWert: 0.26 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 6:4:0.4).
2.13. b 4-(4-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 • ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-(4-Chloro-phenyl)- 1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin (193 mg, 1.0 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethylamin (204 mg, 1.0 mmol). Ausbeute: 40.0 mg (9,4 % d. Theorie) C25H30CIN3O (M= 423,990) ber.: Molpeak (M+H)+: 424/426 gef.: Molpeak (M+H)+: 424/426
RrWert: 0.30 (Kieselgel, Essigester/Methanol/N H39:1:0.1).
Beispiel 2.14:
Figure imgf000155_0001
2.14.a 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[4,4']bipyridinyl-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 1 ,2,3,4,5, 6-Hexahydro- [4,4']bipyridinyl (81 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethylamin (102 mg, 0.50 mmol). Ausbeute: 43.8 mg (22.3 % d. Theorie) C24H32N40 (M= 392,549) ber.: Molpeak (M+H)+: 393 gef.: Molpeak (M+H)+: 393 Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel, Essigester/Methanol/N H39:1 :0.1). Beispiel 2.15:
Figure imgf000156_0001
2.15.a 4-Benzyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-Benzyl-piperidin (87.7 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
Ausbeute: 33.5 mg (16.5 % d. Theorie) C26 3δN3θ (M= 405,6) ber.: Molpeak (M+H)+: 406 gef.: Molpeak (M+H)+: 406
RrWert: 0.36 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.16:
Figure imgf000156_0002
2.16.a 4-(1 H-lndol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 3-Piperidin-4-yl-1 H-indole
(100 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg,
0.50 mmol). Ausbeute: 56.5 mg (26.2 % d. Theorie)
C27H34N4O (M= 430,6) ber.: Molpeak (M+H)+: 431 gef.: Molpeak (M+H)+: 431 RrWert: 0.36 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.17:
Figure imgf000157_0001
2.17.a 1'-[2-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethylcarbamoyl]-[4,4']bipiperidinyl-1- carbonsäure-terf-butyl ester Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus [4,4']-Bipiperidinyl-1- carbonsäure-tert-butyl ester (134 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol). Ausbeute: 51.0 mg (20.5 % d. Theorie)
Figure imgf000157_0002
ber.: Molpeak (M+H)+: 499 gef.: Molpeak (M+H)+: 499
RrWert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.18:
4-Cyclohexyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Figure imgf000157_0003
2.18.a 4-Cyclohexyl-piperidin
Zu einer Lösung aus 1.0 g (6.4 mmol) 4-Phenylpyridin in 20 mL Methanol gibt man 1.35 mL konz. Salzsäure und 200 mg Platinoxid. Die Reaktionsmischung wird bei 50°C und 3 bar Wasserstoff 2.5 h gerührt. Nach Abtrennen des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, wobei das Produkt als Hydrochlorid ausfällt. Ausbeute: 1.2 (91 ,4 % d. Theorie) C1 1 H2ιN*HCI (M= 203,758) ber.: Molpeak (M+H)+: 168 gef.: Molpeak (M+H)+: 168.
2.18.b 4-Cyclohexyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-Cyclohexyl-piperidin (83.7 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
Ausbeute: 38.0 mg (19.1 % d. Theorie) C 5H3gN30 (M= 397.6) ber.: Molpeak (M+H)+: 398 gef.: Molpeak (M+H)+: 398
RrWert: 0.54 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.19: 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid
Figure imgf000158_0001
2.19.a 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin Zu einer Lösung aus 5.0 g (21.7 mmol) 4-(4-Chloro-phenyl)-1 ,2,3,6-tetrahydro- pyridin (siehe 2.13.a) in 20 mL Methanol werden 500 mg Pd/C gegeben. Die
Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur und 10 psi Wasserstoff 7 h gerührt.
Nach Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak
= 5:4.9:0.1).
Ausbeute: 3.2 (75.3 % d. Theorie)
Cι -| H14CIN (M= 195,694) ber.: Molpeak (M+H)+: 196/198 gef.: Molpeak (M+H)+: 196/198. Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH35:4.9:0.1). 2.19.b 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethylj-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-(4-Chlor-phenyl)- piperidin (97.9 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol). Ausbeute: 9.0 mg (4.2 % d. Theorie)
Figure imgf000159_0001
ber.: Molpeak (M+H)+: 426/428 gef.: Molpeak (M+H)+: 426/428 Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.20:
Figure imgf000159_0002
2.20. a 4-Hydroxy-4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4- pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-Hydroxy-4-(4- trifluormethyl-phenyl)-piperidin (123 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol). Ausbeute: 35.0 mg (14.7 % d. Theorie) C26H32F3N302 (M= 475,6) ber.: Molpeak (M+H)+: 476 gef.: Molpeak (M+H)+: 476
RrWert: 0.45 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.21 :
Figure imgf000159_0003
2.21.a 3-Phenyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 3-Phenyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]octan (93.7 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethylamin (102 mg, 0.50 mmol). Ausbeute: 26.0 mg (12.5 % d. Theorie) C27H35N30 (M= 417,6) ber.: Molpeak (M+H)+: 418 gef.: Molpeak (M+H)+: 418 Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel, Essigester/Methanol/N H39:1:0.1).
Beispiel 2.22:
Figure imgf000160_0001
2.22.a 4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-(4-Chlor-phenyl)- piperazin (117 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
Ausbeute: 13.0 mg (6.1 % d. Theorie) C24H3-|CIN40 (M= 427.0) ber.: Molpeak (M+H)+: 427/429 gef.: Molpeak (M+H)+: 427/429
R Wert: 0.42 (Kieselgel, Essigester/Methanol/N H39:1:0.1).
Beispiel 2.23:
Figure imgf000160_0002
2.23.a 4-Cyan-4-phenyl-piperidin-1 -carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-Cyan-4-phenyl-piperidin (111 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
Ausbeute: 27.0 mg (13.0 % d. Theorie) C26H32N4θ (M= 416.6) ber.: Molpeak (M+H)+: 417 gef.: Molpeak (M+H)+: 417 Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.24:
Figure imgf000161_0001
2.24. a 3-Aza-spiro[5.5]undecan-3-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyi- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 3-Aza-spiro[5.5]undecan (76.7 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
Ausbeute: 24.0 mg (12.5 % d. Theorie) C2 H37N30 (M= 383.6) ber.: Molpeak (M+H)+: 384 gef.: Molpeak (M+H)+: 384
RrWert: 0.49 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.25:
Figure imgf000161_0002
2.25.a 4-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-(4-Fluor-phenyl)- piperidin (108 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol). Ausbeute: 32.0 mg (15.6 % d. Theorie) C25H32FN3O (M= 409.6)
ber.: Molpeak (M+H)+: 410 gef.: Molpeak (M+H)+: 410 Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.26:
Figure imgf000162_0001
2.26.a 1,2-Dihydro-1-(methylsulfonyl)-spiro[3H-indole-3,4'-piperidin]-1- carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 1,2-Dihydro-1- (methylsulfonyl)-spiro[3H-indole-3,4'-piperidin] (133.2 mg, 0.50 mmol) und 2-(4- Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol). Ausbeute: 28.0 mg (11.3 % d. Theorie) C-27H36N403S (M= 496.7) ber.: Molpeak (M+H)+: 497 gef.: Molpeak (M+H)+: 497
RrWert: 0.42 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH39:1 :0.1). Beispiel 2.27:
Figure imgf000163_0001
2.27.a 4-(4-Chlor-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1 -carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 ■ ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-(4-Chlor-phenyl)-4- hydroxy-piperidin (106 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethylamin (102 mg, 0.50 mmol). Ausbeute: 32.0 mg (14.5 % d. Theorie) C25H32CIN302 (M= 442.0) ber.: Molpeak (M+H)+: 442/444 gef.: Molpeak (M+H)+: 442/444
RrWert: 0.44 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.28:
Figure imgf000163_0002
2.28.a 4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-(4-Methoxy-phenyl)- piperazin (133 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin
(102 mg, 0.50 mmol).
Ausbeute: 35.0 mg (16.6 % d. Theorie) C25H34N402 (M= 422.6) ber.: Molpeak (M+H)+: 423 gef.: Molpeak (M+H)+: 423
RrWert: 0.47 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1). Beispiel 2.29:
Figure imgf000164_0001
2.29. 4-(2-Methoxy-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-(2-Methoxy-phenyl)- piperidin (114 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol).
Ausbeute: 20.0 mg (9.5 % d. Theorie) C26H35N302 (M= 421.6) ber.: Molpeak (M+H)+: 422 gef.: Molpeak (M+H)+: 422
RrWert: 0.55 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.30:
Figure imgf000164_0002
2.30.a 1 ,3-Dihydro-isoindol-2-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 1 ,3-Dihydro-isoindol (77.8 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol). Ausbeute: 13.0 mg (7.4 % d. Theorie)
C22H27N30 (M= 349,48) ber.: Molpeak (M+H)+: 350 gef.: Molpeak (M+H)+: 350 RrWert: 0.30 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.31 :
Figure imgf000165_0001
2.31.a 1 ,2,4,5-Tetrahydro-benzo[ ]azepin-3-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 1 ,2,4,5-Tetrahydro- benzo[d]azepin (73.6 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethylamin (102 mg, 0.50 mmol). Ausbeute: 12.0 mg (6.4 % d. Theorie) C 4H3ι N30 (M= 377,534) ber.: Molpeak (M+H)+: 378 gef.: Molpeak (M+H)+: 378 Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.32:
Figure imgf000165_0002
2.32.a 4-Phenyl-piperidin-1 -carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-Phenyl-piperidin (80.6 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyIamin (102 mg, 0.50 mmol).
Ausbeute: 24.0 mg (12.3 % d. Theorie) C25H33N30 (M= 391 ,561) ber.: Molpeak (M+H)+: 392 gef.: Molpeak (M+H)+: 392 RrWert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH39:1 :0.1).
Beispiel 2.33:
4-(4-Dimethyiaminomethyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000166_0001
2.33. a 4-(4-DimethylaminomethyI-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-carbonsäure-fer- butyl ester Zu einer Lösung von 81 g (0.38 mol) 4-Bromdimethylbenzylamin in 450 mL THF wird bei -65°C 236 mL (0.38 mol, 1.6M in Hexan) n-BuLi über 35 min zugetropft. 75 g (0.38 mol) 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tetf-butyl ester in 150 mL THF werden über 60 min zugetropft, so dass die Temperatur -60° nicht überschreitet. Die Reaktionslösung wird 2h bei -65°C und weitere 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 mL Ether versetzt, auf 5°C abgekühlt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird mit 200 mL Wasser und 700 mL Ether versetzt und 10 min gerührt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das entstandene Produkt wird im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 45 g (35,7 % d. Theorie)
2.33.b Dimethyl-[4-(1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-benzyl]-amin
Zu einer Lösung von 45 g (0.14 mol) 4-(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-4- hydroxy-piperidin-1-carbonsäure-terf-butyl ester in 140 mL Dichlormethan wird bei -10°C 70 mL Trifluoressigsäure hinzugetropft. Die Lösung wird 1.5 h bei
Raumtemperatur gerührt, auf -10°C abgekühlt und 30 mL konz. Schwefelsäure zugegeben. Nach einer halben Stunde werden weitere 10 mL Schwefelsäure zugegeben. Nach 1 h wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und auf 300 g Eis gegeben. Mit 6 N NaOH-Lösung wird der pH-Wert auf 14 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 25,2 g (86.9%)
2.33.C Dimethyl-(4-piperidin-4-yl-benzyl)-amin
Zu einer Lösung von 16 g (74 mmol) Dimethyl-[4-(1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)- benzyl]-amin in 200 mL Methanol werden 6 g Pd/BaS0 gegeben. Die Lösung wird 1 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, methanolische Salzsäure zugegeben und dann bis zur Trübung mit Ether versetzt. Nach Lagerung bei -20°C wird das entstandene Hydrochlorid abgesaugt. Ausbeute: 16 g (84.9%).
2.33.d 4-(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4- pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-(4- Dimethylaminomethyl-phenyl)-piperidin (127 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol). Ausbeute: 37.0 mg (16.5 % d. Theorie) C28H40N4O (M= 448,657) ber.: Molpeak (M+H)+: 449 gef.: Molpeak (M+H)+: 449
RrWert: 0.37 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.34:
4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-[3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
Figure imgf000168_0001
2.34.a 1 -(4-Bromo-benzyl)-pyrrolidin
Zu einer Lösung aus 13.1 ml (0.16 mmol) Pyrrolidin und 200 mL Tetrahydrofuran wird 20.0 g (0.080 mol) 4-Brombenzylbromid in THF langsam zugetropft, so dass die Temperatur 20°C nicht übersteigt. Die Reaktionslösung wird über Nacht gerührt und nach Vermischung mit Eis mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Ether wird die wässrige Phase mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Kaliumcarbonat gesättigt. Nach Extraktion mit Ether wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Ausbeute: 18.1 g (94.2 % d. Theorie) C-| -ι Hι4BrN (M= 240,145) ber.: Molpeak (M+H)+: 240/242 gef.: Molpeak (M+H)+: 240/242
RrWert: 0.19 (Kieselgel, Petrolether/Essigester 8:2).
2.34. b 3-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-pyridin
1.11 g (4.64 mmol) 1 -(4-Bromo-benzyl)-pyrrolidin wird in 10 mL Dioxan und 5 mL
2M-Natriumcarbonat-Lösung gelöst. Nacheinander werden 570 mg (4.64 mmol) Pyridin-3-boronsäure und 270 mg (0.23 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium zugegeben und die Reaktion 6 h am Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird über einen Glasfaserfilter abgesaugt. Das Filtrat wird mehrmals mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Essigester/Methanol/NH3 = 8:2:0.1). Ausbeute: 500 mg (45,2 % d. Theorie) C16H 8N2 (M= 238,335) ber.: Molpeak (M+H)+: 239 gef.: Molpeak (M+H)+: 239
2.34.C 3-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-piperidin Zu einer Lösung aus 500 mg (2.10 mmol) 3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- pyridin in 10 mL Ethanol gibt man 4 mL 1 M Salzsäure und 200 mg Platinoxid. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoff 4.5 h gerührt. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, wobei das Produkt als Hydrochlorid ausfällt. Ausbeute: 600 mg (100 % d. Theorie) Cι6H24N2 *HCI (M= 280,844) ber.: Molpeak (M+H)+: 245 gef.: Molpeak (M+H)+: 245.
2.34.d (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-[3-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-piperidin-1 -yl]- methanon
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure (183 mg, 0.78 mmol) und 3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-piperidin
(200 mg, 0.71 mmol).
Ausbeute: 20.0 mg (6.1 % d. Theorie) C2gH31 CIN20 (M= 459,036) ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 gef.: Molpeak (M+H)+: 459/461
RrWert: 0.58 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.35:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- propyl]-amid
Figure imgf000170_0001
2.35. a 2-Methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionitril
Zu einer Lösung von 2.0 g (10.0 mmol) (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril
(siehe 1.1.g) in 50 mL Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur 3.4 g (30 mmol) Kalium-tert-butoxid. Die Reaktionslösung wird kurz gerührt, mit 1.9 mL (30 mmol) Methyliodid versetzt, weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann am
Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen
Wasser und Essigester verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am
Rotationsverdampfer abgezogen und das Rohprodukt ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1.4 g (61.3 % d. Theorie)
C15H2θN2 (M= 228,340) ber.: Molpeak (M+H)+: 229 gef.: Molpeak (M+H)+: 229
RrWert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
2.35. b 2-Methyl-2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-propylamin
Zu einer Lösung von 1.4 g (6.13 mmol) 2-Methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-propionitril in 20 mL methanolischer Ammoniak-Lösung gibt man 150 mg Raney-Nickel. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 50°C und 5 bar Wasserstoff-Atmosphäre gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Ausbeute: 1.4 g (98.3 % d. Theorie) Ci 5H24N2 (M= 232,372) ber.: Molpeak (M+H)+: 233 gef.: Molpeak (M+H)+: 233 RrWert: 0.30 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
2.35.C. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-propyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4'-Chloro-biphenyl-4- carbonsäure (233 mg, 1.0 mmol) und 2-Methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- propylamin (232 mg, 1.0 mmol).
Ausbeute: 400 mg (89.5 % d. Theorie)
C28H31CIN20 (M= 447,025) ber.: Molpeak (M+H)+: 447/449 gef.: Molpeak (M+H)+: 447/449
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.36: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propyl]-amid
Figure imgf000171_0001
2.36.a 2-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-propionitril
Zu einer Lösung von 2.0 g (10.0 mmol) (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril (siehe 1.1.g) in 50 mL Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur 1.12 g (10 mmol) Kalium-fer -butylat. Die Reaktionslösung wird 30 min gerührt und dann mit 0.63 mL (10 mmol) Methyliodid versetzt. Die Reaktion wird 1 h bei 50°C gerührt und dann am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Essigester verteilt, die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen und das Rohprodukt, das ca. 20% der dimethylierten Verbindung enthält, wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 0.5 g (23.3 % d. Theorie) C14H-ι8N2 (M= 214,313) ber.: Molpeak (M+H)+: 215 gef.: Molpeak (M+H)+: 215
RrWert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
2.36.b 2-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-propylamin Zu einer Lösung von 400 mg (1.87 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- propionitril in 20 mL methanolischer Ammoniak-Lösung gibt man 100 mg Raney- Nickel. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 50°C und 5 bar Wasserstoff- Atmosphäre gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Amin, das ca. 20% dimethylierte Verbindung enthält, wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 0.4 g (98.6 % d. Theorie) C15H22N2 (M= 218,345) ber.: Molpeak (M+H)+: 219 gef.: Molpeak (M+H)+: 219
RrWert: 0.30 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
2.36.C 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propyl]- amid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4'-Chloro-biphenyl-4- carbonsäure (233 mg, 1.0 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- propylamin (218 mg, 1.0 mmol). Ausbeute: 10 mg (2.3 % d. Theorie) C 8H3-|CIN2θ (M= 447,025) ber.: Molpeak (M+H)+: 447/449 gef.: Molpeak (M+H)+: 447/449
RrWert: 0.35 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1);
Beispiel 2.37:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyloxy)-amid
Figure imgf000173_0001
2.37.a 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyloxy)-isoindol-1 ,3-dion Zu einer Lösung aus 13.2 g (50 mmol) α,α'-Dibrom-p-xylol in 125 mL Acetonitril gibt man bei Raumtemperatur eine Mischung aus 8.2 g (50 mmol) Λ/-Hydroxy- phthalimid und 8.7 mL (50 mmol) Hünigbase in 125 mL Acetonitril. Die Reaktionslösung wird 10 min gerührt, dann gibt man 4.1 mL (50 mmol) Pyrrolidin hinzu und rührt eine weitere Stunde. Nach Filtration wird die Mutterlauge am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens:
Essigester/Methanol/Ammoniak). Die Substanz wurde nach der Reinigung sofort weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1.0 g (5.9 % d. Theorie)
RrWert: 0.60 (Alox, Essigester/Petrolether 1 :1).
2.37.b <L (4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-benzyl)-hydroxylamin Zu einer Lösung aus 1.0 g (2.97 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyIoxy)- isoindoI-1 ,3-dion in 50 mL Toluol gibt man 50 mL 40% Methylamin-Lösung in Wasser und rührt die Mischung 2.5 Tage bei Raumtemperatur. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wässrige Phase zweimal mit te/t-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das entstandene Produkt ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 260 mg (42.4 % d. Theorie) Cι2Hι8N20 (M= 206,290) ber.: Molpeak (M+H)+: 207 gef.: Molpeak (M+H)+: 207.
2.37.C 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyloxy)-amid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure (116 mg, 0.5 mmol) und 0-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)- hydroxylamin (103 mg, 0.5 mmol). Ausbeute: 10.0 mg (4.8 % d. Theorie)
Figure imgf000174_0001
ber.: Molpeak (M+H)+: 421/423 gef.: Molpeak (M+H)+: 421/423
RrWert: 0.38 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.38:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[1 ,1 -dimethyl-2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid
Figure imgf000174_0002
2.38. a (4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-essigsäureethylester
3.0 g (15 mmol) (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril (siehe 1.1. g) wird in ethanolischer Salzsäure (gesättigt) gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit verdünnter NaHC03-Lösung und ferf-Butylmethylether aufgenommen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, über Aktivkohle abgesaugt und dann das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Ausbeute: 3.4 g (91,6 % d. Theorie) C15H21 N02 (M= 247,340) ber.: Molpeak (M+H)+: 248 gef.: Molpeak (M+H)+: 248 RrWert: 0.25 (Kieselgel, Essigester/Methanol/N H3 9:1 :0.1).
2.38. b 2-Methyl-1 -(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-propan-2-ol Zu 13,3 mL (40 mmol) einer 3.0 M Methylmagnesiumchlorid Lösung in Tetrahydrofuran tropft man bei Raumtemperatur 3.4 g (13.8 mmol) (4-Pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-essigsäureethylester in 20 mL Tetrahydrofuran. Dabei steigt die Temperatur auf 40°C an. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde gerührt und dann auf 100 mL Ammoniumchlorid-Lösung gegossen. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Alox (Aktivität 2-3) gereinigt (Eluens: Cyclohexan: Essigester 4:1). Ausbeute: 800 mg (24,9 % d. Theorie) C-| 5H23NO (M= 233,357) ber.: Molpeak (M+H)+: 234 gef.: Molpeak (M+H)+: 234
Rf-Wert: 0.50 (Alox, Petrolether/Essigester 6:4).
2.38.C Λ/-[1 ,1-Dimethyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-formamid Zu einer Lösung aus 250 mg (5.0 mmol) Natriumcyanid in 2 mL Eisessig wird eine Gemisch aus 2 mL Schwefelsäure und 1 ml Eisessig zugetropft, so dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 20°C nicht überschreitet. Dann werden 800 mg (3,43 mmol) 2-Methyl-1-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propan-2-ol in 2 mL Eisessig zugetropft. Dabei wird die Temperatur unter 20°C gehalten. Die Reaktionslösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen und mit Natriumcarbonat-Lösung neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit Ether extrahiert und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das Produkt ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 520 mg (58,2 % d. Theorie) Cl6H24N2θ (M= 260,382) ber.: Molpeak (M+H)+: 261 gef.: Molpeak (M+H)+: 261. 2.38. d. 1 ,1-Dimethyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin Zu einer Lösung aus 520 mg (2 mmol) /V-[1 ,1-Dimethyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-formamid in 10 mL Ethanol gibt man 25 mL konz. Salzsäure und erhitzt über Nacht am Rückfluß. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird mit 25% wässrige Natronlauge alkalisch gestellt und die wässrige Phase mehrmals mit tert- Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und über Aktivkohle abfiltriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Ausbeute: 380 mg (81 ,8 % d. Theorie) C-j 5H24N2 (M= 232,372) ber.: Molpeak (M+H)+: 233 gef.: Molpeak (M+H)+: 233
RrWert: 0.10 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
2.38.e 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[1 , 1 -dimethyl-2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4'-Chloro-biphenyl-4- carbonsäure (116 mg, 0.5 mmol) und 1 ,1-Dimethyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethylamin (116 mg, 0.5 mmol).
Ausbeute: 73.0 mg (32.7 % d. Theorie) C28H31 CIN202 (M= 447,025) ber.: Molpeak (M+H)+: 447/449 gef.: Molpeak (M+H)+: 447/449
RrWert: 0.48 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.39: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzylamid
Figure imgf000176_0001
2.39. a 4-(2-Pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-benzonitril
Zu einer Lösung aus 500 mg (2.74 mmol) 4-(2-Amino-ethyl)-benzonitril in 50 mL Acetonitril wird nacheinander 91 mg (0.56 mmol) Kaliumiodid, 453 mg (3.28 mmol) Kaliumcarbonat und 0.33 mL (2.74 mmol) 1 ,4-Dibrombutan gegeben. Die Reaktion wird 6h bei 78°C gerührt. Weitere 0.08 mL (0.66 mmol) 1 ,4-Dibrombutan werden zugegeben und die Reaktion wird über Nacht bei 78°C gerührt. Nach Filtration wird das Filtrat zur Trockne eingedampft. Die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 8:2). Ausbeute: 183.0 mg (33.4 % d. Theorie) C-|3H16N2 (M= 200,286) ber.: Molpeak (M+H)+: 201 gef.: Molpeak (M+H)+: 201.
2.39.b 4-(2-PyrroIidin-1-yl-ethyl)-benzylamin
Zu einer Lösung aus 183 mg (0.91 mmol) 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzonitril in 20 mL ethanolischer Ammoniak-Lösung wird 75 mg Raney-Nickel gegeben. Die Reaktionslösung wird bei 50°C und 3 bar Wasserstoff über Nacht gerührt. Weitere 75 mg Raney-Nickel werden zugegeben und es wird weitere 6h bei 50°C und 3 bar Wasserstoff gerührt.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt werden. Ausbeute: 114.0 mg (61.0 % d. Theorie) C13H2oN2 (M= 204,318) ber.: Molpeak (M+H)+: 205 gef.: Molpeak (M+H)+: 205.
2.39.C 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzylamid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4'-Chloro-biphenyl-4- carbonsäure (130 mg, 0.56 mmol) und 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzylamin (114 mg, 0.56 mmol).
Ausbeute: 75.0 mg (32.1 % d. Theorie) C26H27CIN2O (M= 418,971) ber.: Molpeak (M+H)+: 419/421 gef.: Molpeak (M+H)+: 419/421
RrWert: 0.38 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1). Beispiel 2.40:
Figure imgf000178_0001
2.40.a [1 ,4']Bipiperidinyl-1 '-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-Piperidinopiperidin
(84.1 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (102 mg,
0.50 mmol).
Ausbeute: 3.0 mg (1.5 % d. Theorie)
C24H38N40 (M= 398,597) ber.: Molpeak (0.5M+H)+: 200 gef.: Molpeak (0.5M+H)+: 200
Retentionszeit HPLC: 1.59 min (Methode A)
Beispiel 2.41 :
Figure imgf000178_0002
2.41.a 4-Cyclohexyl-/V-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4-Cyclohexylbenzoesäure (102 mg, 0.50 mmol) und 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzylamin (102 mg, 0.50 mmol).
Ausbeute: 2.0 mg (1.0 % d. Theorie)
Figure imgf000178_0003
ber.: Molpeak (M+H)+: 391 gef.: Molpeak (M+H)+: 391 RrWert: 0.38 (Kieselgel, Essigester/Methanol/N H3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.42:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclohexyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000179_0001
2.42.a 2-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-cyclohexyl)-ethyiamin
Zu einer Lösung von 500 mg (2.45 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethylamin (siehe Beispiel 1.1. h) in 10 mL Methanol gibt man 1.52 mL konz. Salzsäure und 300 mg Platinoxid. Die Reaktionsmischung wird bei 50°C und 5 bar Wasserstoff 50 h gerührt. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak 8:2:0.2). Ausbeute: 130 mg (25,3 % d. Theorie) C13H26N 2 (M= 210,366) ber.: Molpeak (M+H)+: 211 gef.: Molpeak (M+H)+: 211
RrWert: 0.14 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NH3 8:2:0.2).
2.42.b 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-cyclohexyl)- ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure (116 mg, 0.50 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclohexyl)- ethylamin (105 mg, 0.50 mmol). Ausbeute: 53.0 mg (24,9 % d. Theorie)
C26H33CIN20 (M= 425,019) ber.: Molpeak (M+H)+: 425/427 gef.: Molpeak (M+H)+: 425/427
RrWert: 0.16 (Kieselgel, Essigester/Methanol/NH3 9:1 :0.1). Beispiel 2.43: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(3-methoxy-4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000180_0001
2.43. a 4-Cyanomethyl-2-methoxy-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 4-Cyanomethyl-2-methoxy- benzoesäuremethylester. Ausbeute: 6,5 g (69,8 % d. Theorie) C-|0HgNO3 (M= 191 ,18) ber.: Molpeak (M+H)+: 192 gef.: Molpeak (M+H)+: 192 Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 10:1 ).
2.43. b (4-Hydroxymethyl-3-methoxy-phenyl)-acetonitril Hergestellt analog Beispiel 1.1. e aus 4-Cyanomethyl-2-methoxy-benzoesäure. Ausbeute: 4,81 g (81 % d. Theorie) C10Hι ι NO2 (M= 177,20) ber.: Molpeak (M)+: 177 gef.: Molpeak (M)+: 177.
2.43.C (4-Brommethyl-3-methoxy-phenyl)-acetonitril Hergestellt analog Beispiel 1.1.f aus (4-Hydroxymethyl-3-methoxy-phenyl)- acetonitril
Ausbeute: 4,2 g (64,6 % d. Theorie) C10Hι0BrNO (M= 240,10) ber.: Molpeak (M)+: 239/241 gef.: Molpeak (M)+: 239/241
Rf-Wert: 0.84 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 50:1).
2.43.d (3-Methoxy-4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-acetonitril
Hergestellt analog Beispiel 1.1. g aus (4-Brommethyl-3-methoxy-phenyl)-acetonitril und Piperidin. Ausbeute: 0,95 g (24,2 % d. Theorie) Cι4Hι8N20 (M= 230,31) ber.: Molpeak (M+H)+: 231 gef.: Molpeak (M+H)+: 231.
2.43. e (3-Methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin
Hergestellt analog Beispiel 1.1. h aus (3-Methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- acetonitril. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung sofort weiter umgesetzt.
2.43.f 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(3-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-(3-Methoxy-4-pyrrolidin-
1 -ylmethyl-phenyh-ethylamin und 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure.
Ausbeute: 0,5 g (86,2 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 162-163°C C27H29CIN2O2 (M= 448,99) ber.: Molpeak (M+H)+: 449/451 gef.: Molpeak (M+H)+: 449/451
RrWert: 0.85 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 5:1 :0,1).
Beispiel 2.44: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(2-fluor-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Figure imgf000181_0001
2.44.a (£)-3-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-acrylsäure Zu einer Lösung von 20.0 g (100 mmol) 4-Brom-3-fluor-benzonitril in 200 mL DMF werden 2.75 g (10 mmol) Palladiumacetat und 7.0g (25 mmol) Tri-otolylphosphan gegeben. Dann werden 50 mL Triethylamin und 30 mL (30 mmol) Acrylsäure- ethylester hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei 100°C gerührt, nach Abkühlen mit 400 mL Dichlormethan verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 250 mL Methanol unter Erhitzen aufgenommen. Unlösliche Bestandteile werden durch Absaugen über Kieselgur entfernt und das Filtrat auf die Hälfte am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach nochmaliger Filtration wird mit 150 mL THF, 100 mL MeOH und 43 mL 2N NaOH versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit 100 mL Wasser versetzt. Nach Extraktion mit Ether wird die wässrige Phase mit konz. Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden in 300 ml warmen Essigester gelöst, die Wasserphase wird abgetrennt. Der Essigester wird abdestilliert und die erhaltenen Kristalle mit Ether aufgeschlämmt und abgesaugt. Ausbeute: 11 ,5 g (60,2 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 214-218°C.
2.44.b 3-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-propionsäure
Eine Lösung von 11.5 g (60 mmol) (£)-3-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-acrylsäure in 200 mL Wasser wird mit 4.0 g 5% Pd/C und 24.4 g Kaliumcarbonat versetzt. Die Mischung wird 6 h bei Raumtemperatur und Normaldruck Wasserstoff im Autoklaven geschüttelt. Nach Absaugen des Katalysators wird die Mutterlauge mit konz. Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden in 250 ml warmen Essigester gelöst, getrocknet und der Essigester abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle werden mit Ether/Hexan verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 900 mg (98,0 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 102-106°C.
2.44.C [2-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-ethyl]-carbamin-säure-tert-butylester Zu einer Lösung von 500 mg (2.6 mmol) 3-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-propionsäure in 5 mL tetf-Butanol werden 1.25 mL Triethylamin und 0.61 mL (2.8 mmol) Diphenylphosphorylazid gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht am Rückfluß gekocht und dann wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 9:1). Ausbeute: 138 mg (20,2 % d. Theorie) Cι Hι7FN202 (M= 264,302) ber.: Molpeak (M+H)+: 265 gef.: Molpeak (M+H)+: 265
2.44. d [2-(4-Aminomethyl-2-fluor-phenyl)-ethyl]-carbamin-säure-ferf-butylester Eine Lösung von 138 mg (0.52 mmol) [2-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-ethyl]-carbamin- säure-terf-butylester in 15 mL ethanolischer Ammoniak-Lösung wird mit 75 mg Raney-Nickel versetzt und die Mischung wird über Nacht bei 50°C und 3 bar Wasserstoff im Autoklaven geschüttelt. Nach Absaugen des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Ausbeute: 137 mg (97,8 % d. Theorie) Cι H2ι FN 02 (M= 268,334) ber.: Molpeak (M+H)+: 269 gef.: Molpeak (M+H)+: 269.
2.44. e [2-(2-Fluor-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-fe/ - butylester Zu einer Lösung aus 300 mg (1.12 mmol) [2-(4-Aminomethyl-2-fluor-phenyl)- ethyl]-carbamin-säure-terf-butylester in 15 mL Acetonitril wird nacheinander 42 mg (0.25 mmol) Kaliumiodid, 180 mg (1.30 mmol) Kaliumcarbonat und 0.13 mL (1.11 mmol) 1 ,4-Dibrombutan gegeben. Die Reaktion wird 6h bei 78°C gerührt. Weitere 0.08 mL (0.66 mmol) 1 ,4-Dibrombutan werden zugegeben und die Reaktion über Nacht bei 78°C gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das Produkt ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 320 mg (88,8 % d. Theorie) C-|8H2 FN2θ2 (M= 322,426) ber.: Molpeak (M+H)+: 323 gef.: Molpeak (M+H)+: 323.
2.44.f 2-(2-Fluor-4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethylamin Zu einer Lösung aus 232 mg (0.72 mmol) [2-(2-Fluor-4-pyrrolidin-1-ylmethyI- phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-fe/t-butylester in 5 mL Dichlormethan wird 1.5 mL Trifluoressigsäure hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdapfer entfernt und das Rohprodukt ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 160 mg (100 % d. Theorie) C13H 9FN2 (M= 222,308) ber.: Molpeak (M+H)+: 223 gef.: Molpeak (M+H)+: 223.
2.44.g 4'-Chior-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(2-fluor-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-(2-Fluor-4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethylamin (160 mg, 0.72 mmol) und 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure (168 mg, 0.72 mmol). Ausbeute: 49 mg (15,6 % d. Theorie) C26 26CIFN2θ ( = 436,961) ber. : Molpeak (M+H)+: 437/439 gef. : Molpeak (M+H)+: 437/439
Retentionszeit HPLC: 6.6 min (Methode A)
Beispiel 2.45:
4-Pyridin-4-yl-Λ/-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Figure imgf000184_0001
2.45a. 4-Pyridin-4-yl-benzoesäuremethylester
3.0 g (15 mmol) 4-Brom-pyridin wird in 50 mL Dioxan und 15 mL 2M-
Natriumcarbonat-Lösung gelöst. Nacheinander werden 2.7 g (15 mmol) 4- Methoxycarbonylphenyl-boronsäure und 1.73 g (2 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium zugegeben und die Reaktion 6 h am Rückfluß gekocht. Die heiße Reaktionslösung wird über einen Glasfaserfilter abgesaugt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 9:1). Ausbeute: 845 mg (26.4 % d. Theorie) C13H-| iN02 (M= 213,238) ber.: Molpeak (M+H)+: 214 gef.: Molpeak (M+H)+: 214
Retentionszeit HPLC: 4.1 min (Methode A) 2.45b. 4-Pyridin-4-yl-benzoesäure
Zu einer Lösung von 150 mg (0.70 mmol) 4-Pyridin-4-yl-benzoesäure-methylester in 10 mL Ethanol werden 0.37 mL (0.74 mmol) 2N NaOH gegeben. Die Reaktionslösung wird 2 h bei 60°C gerührt und dann wird mit 1N HCI der pH-Wert auf 6-7 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird nach Filtration im Hochvakuum über Nacht getrocknet. Ausbeute: 84 mg (60.0 % d. Theorie) C1 H9N02 ( = 199,211) ber.: Molpeak (M+H)+: 200 gef.: Molpeak (M+H)+: 200 Retentionszeit HPLC: 2.5 min (Methode A)
2.45c. 4-Pyridin-4-yl-/V-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethylamin (86 mg, 0.42 mmol) und 4-Pyridin-4-yl-benzoesäure (84 mg, 0.42 mmol).
Ausbeute: 65 mg (40,0 % d. Theorie) C25H27N30 (M= 385,513) ber.: Molpeak (M+H)+: 386 gef.: Molpeak (M+H)+: 386
Retentionszeit HPLC: 4.7 min (Stable Bond C18; 3.5 μm; Wasser: Acetonitril: Ameisensäure 91 :9:0.01).
Beispiel 2.46:
5-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1-yImethyl-phenyl)-ethyl]-2,3-dihydro-isoindol- 1-on
Figure imgf000185_0001
2.46.a 4-Brom-2-methyl- benzoesäureethylester
Eine Lösung aus 5.0 g (23.3 mmol) 4-Brom-2-methyl-benzoesäure in 50 mL ethanolischer Salzsäure wird 8 h bei 45°C gerührt. Die Reaktionslösung wird über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt und dann das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Rf-Wert: 0.88 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 95:5).
2.46.b 4'-Chlor-3-methyl-biphenyl-4-carbonsäureethylester 1.66 g (6.83 mmol) 4-Brom-2-methyl- benzoesäureethylester wird in 70 mL Dioxan und 7 mL 2M-Natriumcarbonat-Lösung gelöst. Nacheinander werden 1.07 g (6.83 mmol) 4-Chlor-phenyl-boronsäure und 0.40 g (0.34 mmol) Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium zugegeben, die Reaktion 6 h am Rückfluß gekocht und weitere 60 h bei Raumtemperatur gerührt. Die heiße Reaktionslösung wird über einen Glasfaserfilter abgesaugt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Petrolether/Essigester 8:2). Ausbeute: 1.3 g (69,3 % d. Theorie) C-ι6H15CI02 (M= 274,750) ber.: Molpeak (M+H)+: 275/277 gef.: Molpeak (M+H)+: 275/277
RrWert: 0.67 (Kieselgel, Petrolether/Essigester 8:2).
2.46.C 3-Brommethyl-4'-chlor-biphenyl-4-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung von 1.3 g (4.73 mmol) 4'-Chlor-3-methyl-biphenyl-4-carbonsäure- ethylester und 0.84 g (4.73 mmol) N-Bromsuccinimid in 10 mL
Tetrachlorkohlenstoff werden 78 mg (0.47 mmol) 2,2 -Azobis(isobutyronitril) gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht am Rückfluß gekocht. Nach Filtration wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Petrolether/Essigester 8:2).
Ausbeute: 1.6 g (62,1 % d. Theorie) Cι6Hι4BrCI02 (M= 353,646) ber.: Molpeak (M+H)+: 353/355/357 gef.: Molpeak (M+H)+: 353/355/357 Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel, Petrolether/Essigester 8:2).
2.46.d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-2,3-dihydro- isoindol-1-on Zu einer Suspension von 800 mg (1.47 mmol) 3-Brommethyl-4'-chlor-biphenyl-4- carbonsäure-ethylester und 508 mg (3,68 mmol) Kaliumcarbonat in 7.5 mL Acetonitril wird bei Raumtemperatur 375 mg (1.47 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethylamin langsam zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 5 h am Rückfluß gekocht. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand in Wasser und Essigester aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand in DMF gelöst und durch HPLC Chromatographie gereinigt (Stable Bond C18; 3.5 μm; Wasser:Acetonitril: Ameisensäure 9:1 :0.01 nach 1 :9:0.01 über 9 min). Ausbeute: 82 mg (12,9 % d. Theorie) C27H27CIN2O2 (M= 430,982) ber.: Molpeak (M+H)+: 431/433 gef.: Molpeak (M+H)+: 431/433
Retentionszeit HPLC: 6.13 min (Methode A)
Beispiel 2.47:
4-Piperidin-1-ylmethyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid
Figure imgf000187_0001
2.47.a 4-Piperidin-1 -ylmethyl-pyridin
Zu einer Lösung von 100 g (0.61 mol) 4-Chlormethyl-pyridin in 600 mL trockenem Methanol werden 242 mL Piperidin (2,44 mol) zugetropft und die Reaktionsmischung wird eine Stunde bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mit 40%-iger Natronlauge alkalisch gestellt und die wässrige Phase mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration über Aktivkohle wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 106 g (98 % d. Theorie)
2.47. b 4-Piperidin-1 -ylmethyl-piperidin
Eine Lösung von 106 g (0.6 mol) 4-Piperidin-1-ylmethyl-pyridin in 1.0 L Eisessig wird mit 7 g Platindioxid versetzt und bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoff im Autoklaven geschüttelt. Nach Absaugen des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 48 g (43.9 % d. Theorie)
2.47.C 4-Piperidin-1 -ylmethyl-piperidin-1 -carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 4-Piperidin-1 -ylmethyl- piperidin (182 mg, 1.00 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin (204 mg, 1.00 mmol). Ausbeute: 160.0 mg (38.8 % d. Theorie) C25H40N4O (M= 412,624) ber.: Molpeak (M+H)+: 413 gef.: Molpeak (M+H)+: 413
Retentionszeit HPLC: 1.75 min (Stable Bond C18; 3.5 μm;
Wasser: Acetonitril: Ameisensäure 9:1 :0.01 nach 4:6:0.01 über 8 min).
Beispiel 2.48:
Figure imgf000188_0001
2.48. a 4-(1 H-Benzoimidazol^-y -piperidin-l -carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 2-Piperidin-4-yl-1 H- benzoimidazol (164 mg, 1.00 mmol) und 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethylamin (204 mg, 1.00 mmol).
Ausbeute: 80.0 mg (18,5 % d. Theorie)
Figure imgf000189_0001
ber.: Molpeak (M+H)+: 432 gef.: Molpeak (M+H)+: 432
Retentionszeit HPLC: 2.80 min (Stable Bond C18; 3.5 μm; WasseπAcetonitrikAmeisensäure 9:1:0.01 nach 4:6:0.01 über 8 min).
Beispiel 2.49:
4-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-Λ/-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Figure imgf000189_0002
2.49.a 4-Piperidin-4-yl-benzoesäuremethylester
Zu einer Lösung von 695 mg (3.26 mmol) 4-Pyridin-4-yl-benzoesäuremethylester
(siehe Beispiel 2.45.a) in 10 mL Ethanol gibt man 4.0 mL 1M Salzsäure und 200 mg Platinoxid. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur und 3 bar
Wasserstoff 2 h gerührt. Nach erneuter Zugabe von 300 mg Platinoxid und 6.0 mL 1M Salzsäure wurde weitere 16 h bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoff gerührt. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 589 mg (82,4 % d. Theorie) Cι3Hι N02 (M= 219,286) ber.: Molpeak (M+H)+: 220 gef.: Molpeak (M+H)+: 220
Retentionszeit HPLC: 3.5 min (Methode A) 2.49. b 4-(1 -Methyl-piperidin-4-yl)-benzoesäuremethylester
Zu einer Lösung von 429 mg (1.96 mmol) 4-Piperidin-4-yl- benzoesäuremethylester in 10 mL DMF wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C 48 mg (2.00 mmol) Natriumhydrid portionsweise zugegeben. Die
Reaktionsmischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 0.13 mL (2.10 mmol)
Methyliodid wird zugetropft und die Lösung wird zwei Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser versetzt, die wässrige Phase mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Reinigung erfolgte über Säulenchromatographie (Kieselgel;
Dichlormethan/Methanol 8:2).
Ausbeute: 70 mg (15,3 % d. Theorie)
C14H19N02 (M= 233,313) ber.: Molpeak (M+H)+: 234 gef.: Molpeak (M+H)+: 234
Retentionszeit HPLC: 2.7 min (Methode A)
2.49.C 4-(1 -Methyl-piperidin-4-yl)-benzoesäure
Zu einer Lösung von 70 mg (0.30 mmol) 4-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-benzoesäure- methylester in 10 mL Ethanol werden 0.37 mL (0.74 mmol) 2N NaOH gegeben.
Die Reaktionslösung wird 2 h bei 60°C gerührt und dann mit 1 N HCI pH-Wert auf
6-7 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird nach Filtration im Hochvakuum über Nacht getrocknet.
Ausbeute: 50 mg (76,0 % d. Theorie) C-i 3H-| 7N02 (M= 219,286) ber.: Molpeak (M+H)+: 220 gef.: Molpeak (M+H)+: 220
Retentionszeit HPLC: 1.5 min (Methode A)
2.49.d 4-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-/V-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- benzamid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethylamin (47 mg, 0.23 mmol) und 4-(1-Methyl-piperidin-4-yl)- benzoesäure (50 mg, 0.23 mmol). Ausbeute: 22 mg (23,8 % d. Theorie) C26 35N3° (M= 405,588) ber.: Molpeak (M+H)+: 406 gef.: Molpeak (M+H)+: 406
Retentionszeit HPLC: 2.4 min (Methode A)
Beispiel 2.50:
Figure imgf000191_0001
1.21.a 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[6-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-pyridin-3- yl]-ethyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 1.1.i aus 2-[6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]- ethylamin und 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure. Ausbeute: 0,94 g (96 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 211-213°C C 5H27CIN 0 (M= 434,97) ber.: Molpeak (M+H)+: 435/437 gef.: Molpeak (M+H)+: 435/437.
Beispiel 2.51 : 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(4-methyl-piperazin-1 - carbonyl)-phenyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000191_0002
2.51.a [4-(4-Methyl-piperazin-1-carbonyl)-phenyl]-acetonitriI
Eine Lösung von 2 g (12,41 mmol) 4-Cyanomethyl-benzoesäure, 1 ,25 g (12,5 mmol) N-Methylpiperazin, 4,01 g (12,5 mmol) TBTU und 3,48 ml (25 mmol) Triethylamin in 40 ml DMF wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung etwas eingeengt und mit Wasser versetzt. Diese Mischung wird mit Essigsäureethylester extrahiert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die wäßrige Phase wird ebenfalls eingeengt und mit dem Rückstand der organischen Phase vereinigt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/ Ethanol/Ammoniak 30:1 :0,1). Ausbeute: 2,6 g (86 % d. Theorie) C-|4H17N30 (M= 243,31 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 244 gef.: Molpeak (M+H)+: 244
RrWert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1 :0,1).
2.51.b [4-(2-Amino-ethyl)-phenyl]-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-methanon Hergestellt analog Beispiel 1.1. i aus [4-(4-Methyl-piperazin-1-carbonyl)-phenyl]- acetonitril.
Ausbeute: 2,9 g (90 % d. Theorie) C1 H21 N30 x HCI (M= 283,80)
RrWert: 0.25 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 10:1 :0,1).
2.51.c 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -carbonyl)- phenyl]-ethyl}-amid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus [4-(2-Amino-ethyI)- phenyl]-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-methanon und 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure. Ausbeute: 0,18 g (48,4 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 217-218°C C27 28CIN3°2 (M= 461 ,99) ber.: Molpeak (M+H)+: 462/464 gef.: Molpeak (M+H)+: 462/464
RrWert: 0.25 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 10:1 :0,1).
Beispiel 2.52:
4'-Brom-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000193_0001
2.52a. 4'-Brom-biphenyl-4-carbonsäure-methylester
0.54 g (2.5 mmol) 4-Brom- benzoesäure-methylester wird in 10 mL Dioxan und 2.5 mL 2M-Natriumcarbonat-Lösung gelöst. Nacheinander werden 0.6 g (3 mmol) 4- Bromphenyl-boronsäure und 0.12 g (0.1 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium zugegeben und die Reaktion 5 h am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und EtOAc versetzt, filtriert und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc extrahiert' und die vereinigten organischen Phasen über MgS0 getrocknet! Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit Acetonitril verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 100 mg (13,7 % d. Theorie) C-|4H-| i Br02 (M= 291 ,15) ber.: Molpeak (M+H)+: 291/293 gef.: Molpeak (M+H)+: 291/293
RrWert: 0.68 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 8:2).
2.52b. 4'-Brom-biphenyl-4-carbonsäure
Eine Lösung von 100 mg (0.34 mmol) 4'-Brom-biphenyl-4-carbonsäure- methylester in 3 mL THF wird mit 3 mL einer 1 M-NaOH-Lösung in Wasser versetzt und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der wässrige Rückstand mit 1 M HCI angesäuert, das ausgefallene
Produkt abfiltriert und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 60 mg (63,1 % d. Theorie) Cι3HgBr02 (M= 277,19) ber.: Molpeak (M-H)": 275/277 gef.: Molpeak (M-H)": 275/277
Retentionszeit HPLC: 8.48 min (Methode A)
2.52.C 4'-Brom-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 45 mg (0.22 mmol) 2-(4- Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 60 mg (0.22 mmol) 4'-Brom-biphenyl- 4-carbonsäure.
Ausbeute: 28 mg (27,5 % d. Theorie) C 6H27BrN20 (M= 463,42) ber.: Molpeak (M+H)+: 463/465 gef.: Molpeak (M+H)+: 463/465
Retentionszeit HPLC: 6.46 min (Methode A)
Beispiel 2.53: 4'-Ethyl-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000194_0001
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 102 mg (0.5 mmol) 2-(4- Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 113 mg (0.5 mmol) 4'-Ethyl-biphenyl- 4-carbonsäure (Lancaster). Ausbeute: 65 mg (31 ,5 % d. Theorie) C28H32N 0 (M= 412,58) ber.: Molpeak (M+H)+: 463 gef.: Molpeak (M+H)+: 463
Retentionszeit HPLC: 6.64 min (Methode A)
Beispiel 2.54:
Biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000194_0002
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 102 mg (0.5 mmol) 2-(4- Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 99 mg (0.5 mmol) Biphenyl-4- carboήsäure. Ausbeute: 46 mg (23,9 % d. Theorie) C26 28N2° (M= 384,53) ber.: Molpeak (M+H)+: 385 gef.: Molpeak (M+H)+: 385
Retentionszeit HPLC: 5.70 min (Methode A)
Beispiel 2.55:
4'-Fluor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000195_0001
2.55a. 4'-Fluor-biphenyl-4-carbonsäure
14.27 g (71 mmol) 4-Brom-benzoesäure werden in 120 mL Dioxan und 70 mL 2M- Na2Cθ3-Lösung gelöst. Nacheinander werden 10 g (71 mmol) 4-Fluorphenyl- boronsäure und 4.1 g (4 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium zugegeben und die Reaktion 6 h am Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird abgesaugt und mit heissem Wasser nachgewaschen. Das Reaktionsgemisch wird EtOAc versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Zitronensäure sauer gestellt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 45°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 4.9 g (31 ,9 % d. Theorie) Cι3H9F0 (M= 216,21) ber.: Molpeak (M-H)": 215 gef.: Molpeak (M-H)": 215
2.55b. 4'-Fluor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 102 mg (0.5 mmol) 2-(4- Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 108 mg (0.5 mmol) 4'-Fluor-biphenyl- 4-carbonsäure.
Ausbeute: 12 mg (6,0 % d. Theorie) C26H27FN2θ ( = 402,52) ber.: Molpeak (M+H)+: 403 gef.: Molpeak (M+H)+: 403
Retentionszeit HPLC: 5.83 min (Methode A)
Beispiel 2.56: 4'-Hydroxy-3'-nitro-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid
Figure imgf000196_0001
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 102 mg (0.5 mmol) 2-(4- Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 130 mg (0.5 mmol) 4'-Fluor-3'-nitro biphenyl-4-carbonsäure. Ausbeute: 9 mg (4,0 % d. Theorie) C26H27N304 (M= 445,52) ber. : Molpeak (M+H)+: 446 gef. : Molpeak (M+H)+: 446 Retentionszeit HPLC: 5.83 min (Methode A)
Beispiel 2.57:
3'-ChIor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000196_0002
2.57a. 3'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 2.55a aus 9.64 g (47.96 mmmol) 4-Brom-benzoesäure und 7.5 g (47.96 mmol) 3-Chlorphenyl-boronsäure. Ausbeute: 6.2 g (55,6 % d. Theorie) C-| 3H9CI02 (M= 232,67) ber.: Molpeak (M-H)": 231/233 gef.: Molpeak (M-H)": 231/233 2.57b. 3'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 102 mg (0.5 mmol) 2-(4- Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 116 mg (0.5 mmol) 3'-Chlor-biphenyl- 4-carbonsäure.
Ausbeute: 63 mg (30,1 % d. Theorie) c26H27CIN2θ (M= 418,97) ber.: Molpeak (M+H)+: 419/421 gef.: Molpeak (M+H)+: 419/421 Retentionszeit HPLC: 6.20 min (Methode A)
Beispiel 2.58:
3',4,-Dichlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000197_0001
2.58a. 3',4'-Dichlor-biphenyl-4-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 2.55a aus 5.27 g (26.20 mmmol) 4-Brom-benzoesäure und 5.0 g (26.20 mmol) 3',4'-Dichlor-phenylboronsäure. Ausbeute: 4.05 g (57,9 % d. Theorie) Cι3H8CI202 (M= 267,11) ber.: Molpeak (M-H)": 265/267/269 gef.: Molpeak (M-H)": 265/267/269
2.58b. 3',4'-Dichlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 102 mg (0.5 mmol) 2-(4- Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 134 mg (0.5 mmol) 3',4'-Dichlor - biphenyl-4-carbonsäure. Ausbeute: 45 mg (19,8 % d. Theorie) C-26H26CI2N2° (M= 453,42) ber.: Molpeak (M+H)+: 453/455/457 gef.: Molpeak (M+H)+: 453/455/457
Retentionszeit HPLC: 6.45 min (Methode A)
Beispiel 2.59: 2',4'-Dichlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000198_0001
2.59a. 2',4'-Dichlor-biphenyl-4-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 2.55a aus 5.23 g (26.0 mmmol) 4-Brom-benzoesäure und 10.0 g (52.0 mmol) 2,4-Dichlorphenyl-boronsäure, wobei das Reaktionsgemisch für 48 h unter Rückfluss erhitzt wurde. Ausbeute: 1.5 g (21 ,6 % d. Theorie) Cι3H8CI2θ2 (M= 267,11) ber.: Molpeak (M-H)": 265/267/269 gef.: Molpeak (M-H)": 265/267/269
2.59b. 2',4'-Dichlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 102 mg (0.5 mmol) 2-(4-
Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 134 mg (0.5 mmol) 2',4'-Dichlor - biphenyl-4-carbonsäure.
Ausbeute: 72 mg (31 ,8 % d. Theorie)
C-26 26CI2N2° (M= 453,42) ber.: Molpeak (M+H)+: 453/455/457 gef.: Molpeak (M+H)+: 453/455/457
Retentionszeit HPLC: 6.84 min (Methode A)
Beispiel 2.60:
2'-Fluor-4'-chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Figure imgf000199_0001
2.60a. 2'-Fluor-4'-chlor-biphenyl-4-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 2.55a aus 0.52 g (2.5 mmol) 1-Brom-4-chlor-2 fluorbenzol und 0.5 g (3.0 mmol) 4-Carboxyphenyl-boronsäure.
Ausbeute: 0.5 g (79,8 % d. Theorie)
Cι3H8CIF02 (M= 250,66) ber.: Molpeak (M-H)": 249/251 gef.: Molpeak (M-H)": 249/251
Retentionszeit HPLC: 8.39 min (Methode A)
2.60b. 2'-Fluor-4'-chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 102 mg (0.5 mmol) 2-(4- Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 125 mg (0.5 mmol) 2'-Fluor-4'-chlor- biphenyl-4-carbonsäure.
Ausbeute: 36 mg (16,5 % d. Theorie) C-26H26CIFN20 (M= 436,96) ber.: Molpeak (M+H)+: 437/439 gef.: Molpeak (M+H)+: 437/439
Retentionszeit HPLC: 6.32 min (Methode A)
Beispiel 2.61 :
3,4"-Dichlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000199_0002
2.61a. 3,4'-Dichlor-biphenyl-4-carbonsäure Hergestellt analog Beispiel 2.55a aus 0.59 g (2.5 mmmol) 4-Brom-2-chlor- benzoesäure und 0.47 g (3.0 mmol) 4-Chlorphenyl-boronsäure. Ausbeute: 0.55 g (82,4 % d. Theorie) C13H8CI20 (M= 267,11) ber.: Molpeak (M-H)": 265/267/269 gef.: Molpeak (M-H)": 265/267/269
Retentionszeit HPLC: 8.83 min (Methode A)
2.61 b. 3,4'-Dichlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 102 mg (0.5 mmol) 2-(4- Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 134 mg (0.5 mmol) 3,4'-Dichlor- biphenyl-4-carbonsäure. Ausbeute: 24 mg (10,6 % d. Theorie) C26 26CI2N2° (M= 453,42) ber.: Molpeak (M+H)+: 453/455/457 gef.: Molpeak (M+H)+: 453/455/457
Retentionszeit HPLC: 6.41 min (Methode A)
Beispiel 2.62:
4'-Chlor-3-fluor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Figure imgf000200_0001
2.62a. 4'-Chlor-3-fluor-biphenyl-4-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 2.55a aus 0.55 g (2.5 mmmol) 4-Brom-2-fluor- benzoesäure und 0.47 g (3.0 mmol) 4-Chlorphenyl-boronsäure. Ausbeute: 0.60 g (95,7 % d. Theorie) Cι3H8CIF02 (M= 250,66) ber.: Molpeak (M-H)": 249/251 gef.: Molpeak (M-H)": 249/251
Retentionszeit HPLC: 8.22 min (Methode A) 2.62b. 4'-Chlor-3-fluor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 102 mg (0.5 mmol) 2-(4- Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 125 mg (0.5 mmol) 4'-Chlor-3-fluor- biphenyl-4-carbonsäure. Ausbeute: 37 mg (16,9 % d. Theorie) C26H26CIFN2θ (M= 436,96) ber.: Molpeak (M+H)+: 437/439 gef.: Molpeak (M+H)+: 437/439 Retentionszeit HPLC: 6.45 min (Methode A)
Beispiel 2.63:
4'-Chlor-2-fluor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Figure imgf000201_0001
2.63a. 4'-Chlor-2-fluor-biphenyl-4-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 2.55a aus 0.66 g (3.0 mmmol) 4-Brom-3-fluor- benzoesäure und 0.47 g (3.0 mmol) 4-Chlorphenyl-boronsäure. Ausbeute: 0.60 g (79,8 % d. Theorie) C-ι3H8CIF02 (M= 250,66) ber.: Molpeak (M-H)": 249/251 gef.: Molpeak (M-H)~: 249/251
Retentionszeit HPLC: 8.50 min (Methode A)
2.63b. 4'-Chlor-2-fluor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 163 mg (0.8 mmol) 2-(4-
Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 201 mg (0.8 mmol) 4'-Chlor-2-fluor- biphenyl-4-carbonsäure. Ausbeute: 74 mg (21 ,2 % d. Theorie) C-26H26CIFN2θ (M= 436,96) ber.: Molpeak (M+H)+: 437/439 gef.: Molpeak (M+H)+: 437/439
Retentionszeit HPLC: 6.61 min (Methode A)
Beispiel 2.64:
3-Nitro-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000202_0001
2.64a. 3-Nitro-biphenyl-4-carbonsäure Zu einer Lösung von 1.0 g (4.07 mmol) 4-Brom-2-nitro-benzoesäure in 20 mL Toluol werden 150 mg (0.13 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium zugegeben und 10 min bei RT gerührt. Dann erfolgt die Zugabe einer Lösung von 0.5 g (4.10 mmol) Phenylboronsäure in 10 mL MeOH und einer von 1.0 g Na2C03 in 10 mL Wasser. Das Reaktionsgemisch wird für 5 h unter Rückfluss erhitzt und über das Wochenende bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit konz. HCI sauer gestellt, mit EtOAc extrahiert, die organische Phase über Na2S04 getrocknet und anschliessend das Lösungsmittel entfernt. Ausbeute: 0.87 g (87,5 % d. Theorie) Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 3:1).
2.64b. 3-Nitro-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 102 mg (0.5 mmol) 2-(4- Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 122 mg (0.5 mmol) 3-Nitro-biphenyl-4- carbonsäure.
Ausbeute: 100 mg (46,6 % d. Theorie) C26H27N303 (M= 429,52) ber.: Molpeak (M+H)+: 430 gef.: Molpeak (M+H)+: 430 Retentionszeit HPLC: 5.83 min (Methode A) Beispiel 2.65:
5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Figure imgf000203_0001
2.65a. 5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 2.55a aus 0.51 g (2.5 mmmol) 5-Brom-pyridin-2- carbonsäure und 0.47 g (3.0 mmol) 4-Chlorphenyl-boronsäure. Ausbeute: 0.23 g (39,4 % d. Theorie) Cι2H8CINθ2 (M= 233,66) ber.: Molpeak (M-H)": 232/234 gef.: Molpeak (M-H)": 232/234
Retentionszeit HPLC: 5.89 min (Methode A)
2.65b. 5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 102 mg (0.5 mmol) 2-(4-
Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 116 mg (0.5 mmol) 5-(4-Chlor- phenyl)-py ri di n-2-carbonsäu re . Ausbeute: 7 mg (3,3 % d. Theorie)
C-25H26CIN3θ (M= 419,96) ber.: Molpeak (M+H)+: 420/422 gef.: Molpeak (M+H)+: 420/422
Retentionszeit HPLC: 6.40 min (Methode A)
Beispiel 2.66:
N-[2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-4-thiophen-3-yl-benzamid
Figure imgf000203_0002
2.66a. 4-Thiophen-3-yl-benzoesäureethylester Hergestellt analog Beispiel 2.46b aus 414 mg (1.5 mmol) 4-lod- benzoesäureethylester und 230 mg (1.8 mmol) Thiophen-3-boronsäure. Ausbeute: 348 mg (100 % d. Theorie) C-|3Hι202S (M= 232,30) ber.: Molpeak (M+H)+: 233 gef.: Molpeak (M+H)+: 233
Retentionszeit HPLC: 6.20 min (Methode B)
2.66b. 4-Thiophen-3-yl-benzoesäure
Hergestellt analog Beispiel 2.7b aus 280 mg (1.5 mmol) 4-Thiophen-3-yl-benzoe- säureethylester.
Ausbeute: 146 mg (59,3 % d. Theorie)
C-| 1 H802S (M= 204,25) ber.: Molpeak (M-H)": 203 gef.: Molpeak (M-H)": 203
Retentionszeit HPLC: 7.60 min (Methode A)
2.66c. N-[2-(4-Pyrrolidin-1-yimethyl-phenyl)-ethyl]-4-thiophen-3-yl-benzamid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 102 mg (0.5 mmol) 2-(4- Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 102 mg (0.5 mmol) 4-Thiophen-3-yl- benzoesäure.
Ausbeute: 103 mg (53,0 % d. Theorie) c24H26N2θS (M= 390,55) ber.: Molpeak (M+H)+: 391 gef.: Molpeak (M+H)+: 391 Retentionszeit HPLC: 6.10 min (Methode A)
Beispiel 2.67:
N-[2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-4-thiophen-2-yl-benzamid
Figure imgf000204_0001
2.67a. 4-Thiophen-2-yl-benzoesäureethylester Hergestellt analog Beispiel 2.46b aus 414 mg (1.5 mmol) 4-lod- benzoesäureethylester und 230 mg (1.8 mmol) Thiophen-2-boronsäure. Ausbeute: 348 mg (100 % d. Theorie) Ci 3H-| 20 S (M= 232,30) ber.: Molpeak (M+H)+: 233 gef.: Molpeak (M+H)+: 233
Retentionszeit HPLC: 6.29 min (Methode B)
2.67b. 4-Thiophen-2-yl-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 2.7b aus 280 mg (1.5 mmol) 4-Thiophen-2-yl-benzoe- säureethylester.
Ausbeute: 126 mg (51 ,2 % d. Theorie) Cϊ 1 H802S (M= 204,25) ber.: Molpeak (M-H)": 203 gef.: Molpeak (M-H)": 203 Retentionszeit HPLC: 7.60 min (Methode A)
2.67c. N-[2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-4-thiophen-2-yl-benzamid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 102 mg (0.5 mmol) 2-(4- Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 102 mg (0.5 mmol) 4-Thiophen-2-yl- benzoesäure.
Ausbeute: 112 mg (57,5 % d. Theorie) C24H26 2OS (M= 390,55) ber.: Molpeak (M+H)+: 391 gef.: Molpeak (M+H)+: 391
Retentionszeit HPLC: 6.05 min (Methode A)
Beispiel 2.68:
4-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Figure imgf000205_0001
2.68a. 4-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-benzoesäure
Hergestellt analog Beispiel 2.55a aus 300 mg (1.52 mmol) 2-Brom-5-chlorthiophen und 277 mg (1.67 mmol) 4-Carboxyphenyl-boronsäure, wobei zum Ansäuern des aufgearbeiteten Reaktionsgemisches KHS04-Lösung verwendet wird. Ausbeute: 76 mg (21 ,0 % d. Theorie) C1 1 H7CI0 S (M= 238,69) ber.: Molpeak (M-H)": 237/239 gef.: Molpeak (M-H)": 237/239
Retentionszeit HPLC: 8.75 min (Methode A)
2.68b. 4-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-N-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]- benzamid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 61 mg (0.3 mmol) 2-(4-
Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 71 mg (0.3 mmol) 4-(5-Chlor- thiophen-2-yl)-benzoesäure. Ausbeute: 29 mg (22,9 % d. Theorie)
C24H25CIN2OS (M= 425,0) ber.: Molpeak (M+H)+: 425/427 gef.: Molpeak (M+H)+: 425/427
Retentionszeit HPLC: 6.65 min (Methode A)
Beispiel 2.69:
4-Furan-2-yl-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Figure imgf000206_0001
2.69a, 4-Furan-2-yl-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 2.68a aus 302 mg (1.5 mmol) 4-Brom-benzoesäure und 201 mg (1.8 mmol) Furan-2-boronsäure. Ausbeute: 166 mg (58,8 % d. Theorie) C-| 1 H803 (M= 188,19) ber.: Molpeak (M-H)": 187 gef.: Molpeak (M-H)": 187 Retentionszeit HPLC: 6.82 min (Methode A) 2.69b. 4-Furan-2-yl-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 102 mg (0.5 mmol) 2-(4-
Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 94 mg (0.5 mmol) 4-Furan-2-yl- benzoesäure.
Ausbeute: 91 mg (48,4 % d. Theorie)
C24H26N2O2 (M= 374,49) ber.: Molpeak (M+H)+: 375 gef.: Molpeak (M+H)+: 375
Retentionszeit HPLC: 6.48 min (Methode A)
Beispiel 2.70:
4-(5-Methyl-pyridin-2-yl)-N-[2-(4-pyrrolidin-1-yimethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Figure imgf000207_0001
2.70a. 4-(5-Methyl-pyridin-2-yl)-benzoesäure
Hergestellt analog Beispiel 2.55a aus 430 mg (2.50 mmol) 2-Brom-5-methylpyridin und 498 mg (3.00 mmol) 4-Carboxyphenyl-boronsäure. Ausbeute: 300 mg (56,3 % d. Theorie) C-|3Hι ι N02 (M= 213,24) ber.: Molpeak (M+H)+: 214 gef.: Molpeak (M+H)+: 214
Retentionszeit HPLC: 4.55 min (Methode A)
2.70b. 4-(5-Methyl-pyridin-2-yl)-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- benzamid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 102 mg (0.5 mmol) 2-(4- Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 107 mg (0.5 mmol) 4-(5-Methyl- pyridin-2-yl)-benzoesäure. Ausbeute: 53 mg (26,5 % d. Theorie) C26H29N30 (M= 399,54) ber.: Molpeak (M+H)+: 400 gef.: Molpeak (M+H)+: 400
Retentionszeit HPLC: 3.98 min (Methode A)
Beispiel 2.71 : 4-(6-Methyl-pyridin-3-yl)-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Figure imgf000208_0001
2.71 a. 4-(6-Methyl-pyridin-3-yl)-benzoesäure
Hergestellt analog Beispiel 2.55a aus 430 mg (2.50 mmol) 5-Brom-2-methylpyridin und 498 mg (3.00 mmol) 4-Carboxyphenyl-boronsäure. Ausbeute: 300 mg (56,3 % d. Theorie) C13Hι 1 N02 (M= 213,24) ber.: Molpeak (M+H)+: 214 gef.: Molpeak (M+H)+: 214
Retentionszeit HPLC: 2.66 min (Methode A)
2.71 b. 4-(6-Methyl-pyridin-3-yl)-N-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]- benzamid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 102 mg (0.5 mmol) 2-(4- Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 107 mg (0.5 mmol) 4-(6-Methyl- pyridin-3-yl)-benzoesäure.
Ausbeute: 48 mg (24,0 % d. Theorie) C26H29N30 (M= 399,54) ber.: Molpeak (M+H)+: 400 gef.: Molpeak (M+H)+: 400
Retentionszeit HPLC: 3.06 min (Methode A)
Beispiel 2.72:
4-(4-Chloro-phenyl)-thiophen-2-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid
Figure imgf000209_0001
2.72a. 4-(4-Chlor-phenyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
420 mg (1.25 mmol) 4-Brom-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden in 10 mL Dioxan und 5 mL 2M-Na2C03-Lösung gelöst. Nacheinander werden 196 mg (0.06 mmol) 4-Chlor-phenyl-boronsäure und 72 mg (0.06 mmol) Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium zugegeben, die Reaktion 6 h am Rückfluß gekocht und weitere 60 h bei RT gerührt. Nach erneutem Erhitzen wird die heisse Reaktionslösung über einen Glasfaserfilter abgesaugt, mit Dioxan nachgewaschen, mit halbgesättigter NaHCθ3-Lösung versetzt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS0 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Petrolether/Essigester 9:1) gereinigt. Ausbeute: 150 mg (47,3 % d. Theorie) C12H9CIO2S (M= 252,72) ber.: Molpeak (M+H)+: 253/255 gef.: Molpeak (M+H)+: 253/255
Retentionszeit HPLC: 6.21 min (Methode B)
2.72b. 4-(4-Chlor-phenyl)-thiophen-2-carbonsäure Zu einer Lösung von 150 mg 4-(4-Chlor-phenyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester in 10 mL EtOH werden 2 mL 1M NaOH-Lösung gegeben und die Reaktionslösung über das Wochenende bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 2 mL 1 N Salzsäure versetzt und auf 0°C gekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 140 mg (98,7 % d. Theorie) C1 -| H7CI02S (M= 238,69) ber.: Molpeak (M+H)+: 239/241 gef.: Molpeak (M+H)+: 239/241
Retentionszeit HPLC: 8.31 min (Methode A) 2.72c. 4-(4-Chlor-phenyl)-thiophen-2-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 144 mg (0.70 mmol) 2-(4-
Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 140 mg (0.59 mmol) 4-(4-Chlor- phenyl)-thiophen-2-carbonsäure.
Ausbeute: 78 mg (31 ,3 % d. Theorie)
C26H29N30 (M= 425,00) ber. : Molpeak (M+H)+: 425/427 gef. : Molpeak (M+H)+: 425/427
Retentionszeit HPLC: 3.90 min (Methode A)
Beispiel 2.73:
4-(5-Acetyl-thiophen-2-yl)-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Figure imgf000210_0001
2.73a. 4-lod-N-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2.04 g (10.0 mmol) 2-(4-
Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 2.48 g (10.0 mmol) 4-lod- benzoesäure.
Ausbeute: 1.91 g (44,0 % d. Theorie) C20H23IN2O (M= 434,32) ber.: Molpeak (M+H)+: 435 gef.: Molpeak (M+H)+: 435
Retentionszeit HPLC: 5.40 min (Methode A)
2.73b. 4-(5-Acetyl-thiophen-2-yl)-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- benzamid
Hergestellt analog Beispiel 2.46b aus 250 mg (0.58 mmol) 4-lod-N-[2-(4-pyrrolidin- 1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid und 118 mg (0.69 mmol) 5-Acetyl-2-thiophen- boronsäure, wobei das Reaktionsgemisch für 15 h unter Rückfluss erhitzt wird. Ausbeute: 50 mg (20,2 % d. Theorie) C26H28N2°2S (M= 432,59) ber.: Molpeak (M+H)+: 433 gef.: Molpeak (M+H)+: 433
Retentionszeit HPLC: 3.91 min (Methode B)
Beispiel 2.74: 4-(5-Formyl-thiophen-2-yl)-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Figure imgf000211_0001
Hergestellt analog Beispiel 2.46b aus 250 mg (0.58 mmol) 4-lod-N-[2-(4-pyrrolidin- 1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid und 107 mg (0.69 mmol) 5-Formyl-2-thiophen- boronsäure, wobei das Reaktionsgemisch für 15 h unter Rückfluss erhitzt wird. Ausbeute: 22 mg (9,1 % d. Theorie) C-25H26N2O2S (M= 418,56) ber.: Molpeak (M+H)+: 419 gef.: Molpeak (M+H)+: 419
Retentionszeit HPLC: 3.82 min (Methode B)
Beispiel 2.75:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-aminomethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000211_0002
2.75a. 4-{2-[(4'-Chlor-biphenyI-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzoesäureethylester Zu 9,31 g (40mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure werden tropfenweise 20 mL Thionylchlorid und 1 mL DMF gegeben. Die Reaktionsmischung wird für 2 h auf 60°C erwärmt. Anschliessend wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum bei 50°C abgezogen und der Rückstand in 200 mL CH2CI2 aufgenommen. Diese Lösung wird zu 9,19 g (40 mmol) 4-(2-Amino-ethyl)-benzoesäureethylester, eingesetzt als Hydrochlorid, in 100 mL 10% wässriger Na2C03-Lösung tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser und CH2CI2 wird die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit halbgesättigter NaHC03-Lösung und Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels wird die Lösung über Aktivkohle filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus tert- Butylmethylether umkristallisiert. Ausbeute: 11,93 g (73,1 % d. Theorie) C24H22CIN03 (M= 407,90) ber.: Molpeak (M+H)+: 408 gef.: Molpeak (M+H)+: 408
Retentionszeit HPLC: 9.8 min (Methode A)
2.75b. 4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzoesäure Zu einer Lösung von 11 ,93 g (29,25 mmol) 4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)- amino]-ethyl}-benzoesäureethylester in 150 mL EtOH werden 50 mL 2M NaOH- Lösung gegeben und 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 N HCI- Lösung auf pH 6-7 gebracht, das ausgefallene Produkt abfiltriert und im Vakuumofen getrocknet. Ausbeute: 10,74 g (96,7 % d. Theorie) C22Hι8CIN03 (M= 379,85) ber.: Molpeak (M+H)+: 380/382 gef.: Molpeak (M+H)+: 380/382 Retentionszeit HPLC: 8.0 min (Methode A)
2.75c. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-amid Zu einer Lösung von 10,74 g (28,28 mmol) 4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)- amino]-ethyl}-benzoesäure in 150 mL trockenem THF werden 4,82 g (29,69 mmol) CDI zugegeben und die Reaktionsmischung für 2 h auf 50°C erwärmt. Diese
Lösung wird zu einer Suspension von 2,14 g (56,56 mmol) NaBH4 in 5 mL Wasser gegeben und für eine weitere Stunde bei RT kräftig gerührt. Mit Hilfe von 1 N HCI wird der pH-Wert der Lösung auf 6 gebracht, diese mit EtOAc versetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit halbgesättigter NaHC03-Lösung und mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Da nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels der Rückstand immer noch nicht umgesetzte 4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)- amino]-ethyl}-benzoesäure enthielt wird obiger Reduktionsschritt erneut ausgeführt. Das erhaltene Produkt wird bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 9,3 g (89,9 % d. Theorie) C22H20CINO2 (M= 365,86) ber.: Molpeak (M+H)+: 366/368 gef.: Molpeak (M+H)+: 366/368
Retentionszeit HPLC: 8.11 min (Methode A)
2.75d. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-brommethyl-phenyl)-ethyl]-amid Zu einer Lösung von 7,9 g (21 ,59 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4- hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-amid in 300 mL CH2CI2 werden 1 ,22 ml PBr3 zugetropft. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Acetonitril und CH CI2 verrieben, abgesaugt, mit dem zuerst erhaltenen Niederschlag vereinigt und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 8,6 g (92.9 % d. Theorie) C22H-|gBrCINO (M= 428,76) ber.: Molpeak (M+H)+: 428/430/432 gef.: Molpeak (M+H)+: 428/430/432
RrWert: 0.40 (Kieselgel, CH2CI2).
2.75e. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-aminomethyl-phenyl)-ethyl]-amid Zu einer Lösung von 150 mg (0.35 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4- brommethyl-phenyl)-ethyl]-amid in 10 mL Acetonitril werden 3 mL einer 0.5 M NH3- Lösung in Dioxan gegeben und 3 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 9:1 :0.1). Ausbeute: 8 mg (6,3 % d. Theorie) C22H21 CIN20 (M= 364,88) ber.: Molpeak (M+H)+: 365/367 gef.: Molpeak (M+H)+: 365/367
Retentionszeit HPLC: 5.97 min (Methode A)
Beispiel 2.76: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure (2-{4-[(diisopropylamino)-methyl]-phenyl}-ethyl)- amid
Figure imgf000214_0001
Zu einer Suspension von 129 mg (0.3 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2- (4-brommethyl-phenyl)-ethyl]-amid und 55 mg (0.4 mmol) K2C03 in 20 mL Acetonitril werden 47 μL (0.33 mmol) Diisopropylamin gegeben und das
Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Man verdünnt mit CH2CI2 , filtriert von unlöslichen anorganischen Salzen und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird mit Acetonitril verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 75 mg (55,7 % d. Theorie) C28H33CIN2θ (M= 449,04) ber.: Molpeak (M+H)+: 449/451 gef.: Molpeak (M+H)+: 449/451
RrWert: 0.35 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
Beispiel 2.77: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(3-oxo-piperazin-1 -ylmethyl)-phenyl]-ethyl}- amid
Figure imgf000214_0002
Hergestellt analog Beispiel 2.76 aus 129 mg (0.3 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure [2-(4-brommethyl-phenyl)-ethyl]-amid und 33 mg (0.33 mmol) Piperazin-2-on.
Ausbeute: 23 mg (17,1 % d. Theorie) C 6H26CIN302 (M= 447,97) ber.: Molpeak (M+H)+: 448/450 gef.: Molpeak (M+H)+: 448/450 Rf-Wert: 0.10 (Kieseigel, CH2CI2/MeOH/NH3 95:5:0.5). Beispiel 2.78:
[(4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzyl)-methyl-amino]- essigsäure ethylester
Figure imgf000215_0001
Hergestellt analog Beispiel 2.76 aus 257 mg (0.6 mmol) 4'-Chlor-biρhenyl-4- carbonsäure [2-(4-brommethyl-phenyl)-ethyl]-amid, 193 mg K C03 und 101 mg (0.66 mmol) Methylamino-essigsäureethylester (eingesetzt als Hydrochlorid). Ausbeute: 152 mg (54,5 % d. Theorie) C27H29CIN203 (M= 465,0) ber.: Molpeak (M+H)+: 465/467 gef.: Molpeak (M+H)+: 465/467
RrWert: 0.40 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
Beispiel 2.79: [(4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzyl)-methyl-amino]- essigsäure
Figure imgf000215_0002
Zu einer Lösung von 80 mg (0.17 mmol) [(4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)- amino]-ethyl}-benzyl)-methyl-amino]-essigsäureethylester in 3 mL EtOH werden 0.3 mL 1M NaOH-Lösung gegeben und für 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungmittel wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser und 0.3 mL 1 M HCI versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 76 mg (100 % d. Theorie) C 5H25CIN203 (M= 436,94) ber.: Molpeak (M+H)+: 437/439 gef.: Molpeak (M+H)+: 437/439 Retentionszeit HPLC: 6.35 min (Methode A)
Beispiel 2.80:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(4-acetyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]- ethyl}-amid
Figure imgf000216_0001
Hergestellt analog Beispiel 2.76 aus 129 mg (0.3 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure [2-(4-brommethyl-phenyl)-ethyl]-amid und 42 mg (0.33 mmol) 1- Piperazin-1-yl-ethanon.
Ausbeute: 60 mg (42,0 % d. Theorie) C28H3oCIN302 (M= 476,02) ber.: Molpeak (M+H)+: 476/478 gef.: Molpeak (M+H)+: 476/478
RrWert: 0.15 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
Beispiel 2.81 :
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-ylmethyl)- phenyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000216_0002
Hergestellt analog Beispiel 2.76 aus 129 mg (0.3 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure [2-(4-brommethyl-phenyl)-ethyl]-amid und 31 mg (0.33 mmol) 2-Aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-en. Ausbeute: 100 mg (75,2 % d. Theorie) C28H27CIN20 (M= 442,99) ber.: Molpeak (M+H)+: 443/445 gef.: Molpeak (M+H)+: 443/445 RrWert: 0.08 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
Beispiel 2.82:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(1 ,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl)-phenyl]- ethyl}-amid
Figure imgf000217_0001
Hergestellt analog Beispiel 2.76 aus 129 mg (0.3 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure [2-(4-brommethyl-phenyl)-ethyl]-amid, 97 mg K2C03 und 51 mg (0.33 mmol) 2,3-Dihydro-1H-isoindol (eingesetzt als Hydrochlorid). Ausbeute: 80 mg (57,1 % d. Theorie) C3oH27CIN 0 (M= 467,02) ber. : Molpeak (M+H)+: 467/469 gef. : Molpeak (M+H)+: 467/469
RrWert: 0.40 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
Beispiel 2.83:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(7-methyl-2,7-diaza-spiro[4.4]non-2- ylmethyi)-phenyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000217_0002
Hergestellt analog Beispiel 2.76 aus 129 mg (0.3 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure [2-(4-brommethyl-phenyl)-ethyl]-amid und 46 mg (0.33 mmol) 2- Methyl-2,7-diaza-spiro[4.4]nonan. Ausbeute: 42 mg (28,7 % d. Theorie) C3rjH34CIN30 (M= 488,08) ber.: Molpeak (M+H)+: 488/490 gef.: Molpeak (M+H)+: 488/490 Rf-Wert: 0.05 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
Beispiel 2.84:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(3-diethylamino-azetidin-1-ylmethyl)- phenyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000218_0001
Hergestellt analog Beispiel 2.76 aus 129 mg (0;3 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure [2-(4-brommethyl-phenyl)-ethyl]-amid, 138 mg K2C03 und 66 mg (0.33 mmol) Azetidin-3-yl-diethyl-amin (eingesetzt als Bis-Hydrochlorid); das Produkt wird mittels Säulenchromatographie gereinigt. Ausbeute: 15 mg (10,5 % d. Theorie) C2gH34CIN30 (M= 476,07) ber.: Molpeak (M+H)+: 476/478 gef.: Molpeak (M+H)+: 476/478 Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 95:5:0.1).
Beispiel 2.85:
(S)-1-(4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzyl)-pyrrolidin-2- carbonsäu reethy lester
Figure imgf000218_0002
Hergestellt analog Beispiel 2.76 aus 257 mg (0.6 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure [2-(4-brommethyl-phenyl)-ethyl]-amid, 193 mg K2C03 und 119 mg (0.66 mmol) (S)-Pyrrolidin-2-carbonsäureethylester (eingesetzt als Hydrochlorid); das Produkt wird mittels Säulenchromatographie gereinigt. Ausbeute: 160 mg (54,3 % d. Theorie) C2 H3ιCIN2θ3 (M= 491 ,04) ber.: Molpeak (M+H)+: 491/493 gef.: Molpeak (M+H)+: 491/493
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
Beispiel 2.86:
(S)-1 -(4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzyl)-pyrrolidin-2- carbonsäure
Figure imgf000219_0001
Hergestellt analog Beispiel 2.79 aus 130 mg (0.27 mmol) (S)-1-(4-{2-[(4'-Chlor- biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureethylester. Ausbeute: 120 mg (97,8 % d. Theorie) C27H27CIN2°3 (M= 462,98) ber.: Molpeak (M+H)+: 463/465 gef.: Molpeak (M+H)+: 463/465
Retentionszeit HPLC: 6.'20 min (Methode A)
Beispiel 2.87:
[1-(4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzyl)-pyrrolidin-3-yl]- carbaminsäure-tert-butylester
Figure imgf000219_0002
Hergestellt analog Beispiel 2.76 aus 429 mg (1.0 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure [2-(4-brommethyl-phenyl)-ethyl]-amid und 205 mg (1.10 mmol) Pyrrolidin-3-yl-carbaminsäure-tert-butylester. Ausbeute: 500 mg (93,6 % d. Theorie) C31 H36CIN303 (M= 534,10) ber.: Molpeak (M+H)+: 534/536 gef.: Molpeak (M+H)+: 534/536
RrWert: 0.33 (Kieselgel, CH2CI2/Me0H/NH3 95:5:0.5).
Beispiel 2.88:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(3-amino-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]- ethyl}-amid
Figure imgf000220_0001
Zu einer Lösung von 500 mg (0.94 mmol) [1-(4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)- amino]-ethyl}-benzyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester in 15 mL CH2CI2 werden 1 mL Trifluoressigsäure gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Dieses wird anschliessend eingeengt, der Rückstand in wenig CH≥CI2 aufgenommen und mit halbgesättigter NaHC03-Lösung versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Acetonitril verrieben und bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 240 mg (59,1 % d. Theorie) C26 28CIN3° (M= 433,99) ber.: Molpeak (M+H)+: 434/436 gef.: Molpeak (M+H)+: 434/436
RrWert: 0.22 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
Beispiel 2.89:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-ylmethyl)- phenyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000220_0002
Zu einer Lösung von 60 mg (0.14 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(3- amino-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid in 5 mL Acetonitril werden 0.12 mL 37% wässrige Formaldehyd-Lösung, 28 mg (0.45 mmol) NaBH3CN und ein Tropfen Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt und dann mit verdünnter NaOH-Lösung und EtOAc versetzt. Die Phasen werden getrennt, die organische über MgS04 getrocknet und anschliessend vom Trocken- und Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie gereinigt. Ausbeute: 10 mg (15,7 % d. Theorie) C28H32CIN30 (M= 462,04) ber.: Molpeak (M+H)+: 462/464 gef.: Molpeak (M+H)+: 462/464
Retentionszeit HPLC: 5.16 min (Methode A)
Beispiel 2.90:
[1-(4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzyl)-pyrrolidin-2- y I methy l]-carbami nsäu re-te rt-butylester
Figure imgf000221_0001
Hergestellt analog Beispiel 2.76 aus 230 mg (0.54 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure [2-(4-brommethyl-phenyl)-ethyl]-amid und 116 mg (1.10 mmol) Pyrrolidin-2-ylmethyl-carbaminsäure-tert-butylester. Ausbeute: 230 mg (78,3 % d. Theorie) C32H38CIN303 (M= 548,13) ber.: Molpeak (M+H)+: 548/550 gef.: Molpeak (M+H)+: 548/550
RrWert: 0.35 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
Beispiel 2.91 : 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(2-aminomethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)- phenyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000222_0001
Hergestellt analog Beispiel 2.88 aus 230 mg (0.42 mmol) [1-(4-{2-[(4'-Chlor- biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzyl)-pyrrolidin-2-ylmethyl]-carbaminsäure- tert-butylester
Ausbeute: 188 mg (100 % d. Theorie) C27H30CIN3O (M= 448,01) ber.: Molpeak (M+H)+: 448/450 gef.: Molpeak (M+H)+: 448/450
RrWert: 0.35 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.92:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(2-dimethylaminomethyl-pyrrolidin-1- ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000222_0002
Hergestellt analog Beispiel 2.89 aus 40 mg (0.09 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure{2-[4-(2-aminomethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid, 0.08 mL 37% wässriger Formaldehyd-Lösung und 19 mg (0.30 mmol) NaBH3CN . Ausbeute: 10 mg (23,6 % d. Theorie) C29H34CIN30 (M= 476,07) ber.: Molpeak (M+H)+: 476/478 gef.: Molpeak (M+H)+: 476/478 RrWert: 0.12 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.93:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(2-methyl-2,6-diaza-spiro[3.4]oct-6- ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000223_0001
Hergestellt analog Beispiel 2.76 aus 250 mg (0.58 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure [2-(4-brommethyl-phenyl)-ethyl]-amid, 97 mg K2C03 und 81 mg (0.64 mmol) 2-Methyl-2,6-diaza-spiro[3.4]octan; das Produkt wird mittels HPLC gereinigt.
Ausbeute: 20 mg (7,2 % d. Theorie) C2gH32CIN30 (M= 474,05) ber.: Molpeak (M+H)+: 474/476 gef.: Molpeak (M+H)+: 474/476 Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.94:
3-[(4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzyl)-ethyl-amino]- propionsäure
Figure imgf000223_0002
Eine Suspension von 257 mg (0.6 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4- brommethyl-phenyl)-ethyl]-amid, 166 mg (1.2 mmol) K2C03 und 138 mg 3- Ethylamino-propionsäure (0.9 mmol, eingesetzt als Hydrochlorid) in 20 mL Acetonitril wird 3 Tage bei RT gerührt. Man fügt 5 mL DMF zu und erwärmt auf 50°C für 3 h. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels HPLC gereinigt. Ausbeute: 50 mg (17,9 % d. Theorie) C27H29CIN203 (M= 465,0) ber.: Molpeak (M+H)+: 465/467 gef.: Molpeak (M+H)+: 465/467
Retentionszeit HPLC: 5.85 min (Methode A)
Beispiel 2.95:
(S)-1-(4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzyl)-pyrrolidin-2- carbonsäuremethylester
Figure imgf000224_0001
2.95a. 4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzoesäureethylester Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 10.0 g (42.98 mmol) 4'- Chlor-biphenyl-4-carbonsäure und 9.87 g (42.98 mmol) 4-(2-Amino-ethyl)- benzoesäureethyl ester. Ausbeute: 10,64 g (60,7 % d. Theorie) C24H 2CIN03 (M= 407,90) ber.: Molpeak (M+H)+: 408/410 gef.: Molpeak (M+H)+: 408/410 Rf-Wert: 0.87 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH 95:5).
2.95b. 4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzoesäure Zu einer Lösung von 10.64 g (26.08 mmol) 4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)- amino]-ethyl}-benzoesäureethylester in 100 mL EtOH werden 14 mL 2 M NaOH- Lösung gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht auf 60°C erwärmt. Dann werden erneut 30 mL NaOH-Lösung zugegeben und weitere 3 h diese Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 M-HCI-Lösung auf pH 6-7 gebracht, das ausgefallene Produkt abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 7,65 g (77,2 % d. Theorie) C22H-|8CIN03 (M= 379,85) ber.: Molpeak (M+H)+: 380/382 gef.: Molpeak (M+H)+: 380/382
Retentionszeit HPLC: 8.1 min (Methode A)
2.95c. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-amid Zu einer Lösung von 7.2 g (18.97 mmol) 4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)- amino]-ethyl}-benzoesäure in 150 mL trockenem THF werden 3.24 g (20 mmol) CDI gegeben und das Reaktionsgemisch 2 h auf 50°C erwärmt. Diese Lösung wird zu einer Suspension von 1.44 g (38 mmol) NaBH4 in 5 mL Wasser gegeben und für eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 M HCI- Lösung auf pH 6-7 gebracht und erschöpfend mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird mit NaHC03-Lösung und mit Wasser gewaschen und über MgS0 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel,_CH2CI2/MeOH 9:1). Da im Produkt noch Edukt vorhanden ist, wird die oben beschriebene Prozedur mit 50% der eingesetzten Reagentien wiederholt. Ausbeute: 2,85 g (41 ,0 % d. Theorie) C22H20CINO2 (M= 365,86) ber.: Molpeak (M+H)+: 366/368 gef.: Molpeak (M+H)+: 366/368
Retentionszeit HPLC: 8.0 min (Methode A)
2.95d. Methansulfonsäure 4-{2-[(4'-chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzyl ester Zu einer Lösung von 1.0 g (2.73 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4- hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-amid in 100 mL trockenem THF werden 1.25 mL (9 mmol) Triethylamin gegeben und auf -20°C gekühlt. Dann werden 0.64 mL (8.2 mmol) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben und weitere 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Man gibt 5% NaHC03-Lösung zu und extrahiert erschöpfend mit EtOAc. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet, das Trocken- und Lösungsmittel entfernt und der Rückstand bei 30°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 1 ,21 g (99,7 % d. Theorie) C23H22CIN04S (M= 443,95) ber.: Molpeak (M+H)+: 444/446 gef.: Molpeak (M+H)+: 444/446
Retentionszeit HPLC: 8.8 min (Methode A)
2.95e. (S)-1 -(4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzyl)-pyrrolidin- 2-carbonsäuremethylester
Unter N2 Atmosphäre wird eine Lösung von 50 mg (0.3 mmol) (2S)-Pyrrolidin-2- carbonsäuremethylester (eingesetzt als Hydrochlorid) und 0.7 mL (0.5 mmol) Triethylamin in 4 mL DMF für 20 min bei RT gerührt. Dann werden 111 mg (0.25 mmol) Methansulfonsäure 4-{2-[(4'-chlor-biphenyI-4-carbonyl)-amino]-ethyl}- benzylester zugegeben und 2 h auf 60°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand via HPLC gereinigt. Ausbeute: 4 mg (3,4 % d. Theorie) C28H29CIN203 (M= 477,01) ber.: Molpeak (M+H)+: 477/479 gef.: Molpeak (M+H)+: 477/479
Retentionszeit HPLC: 6.51 min (Methode A)
Beispiel 2.96:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(2-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]- ethyl}-amid
Figure imgf000226_0001
Hergestellt analog Beispiel 2.95e aus 111 mg (0.42 mmol) Methanesulfonsäure 4- {2-[(4'-chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzyl ester und 35 μL (0.3 mmol) 2-Methypiperidin ohne Verwendung von Triethylamin. Ausbeute: 7 mg (6,3 % d. Theorie) C28H3ιCIN20 (M= 447,03) ber.: Molpeak (M+H)+: 447/449 gef.: Molpeak (M+H)+: 447/449
Retentionszeit HPLC: 6.4 min (Methode A) Beispiel 2.97:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(2-methyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]- ethyl}-amid
Figure imgf000227_0001
Hergestellt analog Beispiel 2.95e aus 111 mg (0.42 mmol) Methansulfonsäure 4- {2-[(4'-chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzylester und 32 μL (0.3 mmol) 2-Methyl- pyrrolidin ohne Verwendung von Triethylamin. Ausbeute: 2 mg (1 ,8 % d. Theorie) C27H29CIN2O (M= 433,0) ber.: Molpeak (M+H)+: 433/435 gef.: Molpeak (M+H)+: 433/435
Retentionszeit HPLC: 6.3 min (Methode A)
Beispiel 2.98:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure (2-{4-[(cyclopropylmethyl-amino)-methyl]-phenyl}- ethyl)-amid
Figure imgf000227_0002
Hergestellt analog Beispiel 2.95e aus 111 mg (0.42 mmol) Methansulfonsäure 4- {2-[(4'-chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzylester und 26 μL (0.3 mmol) Cyclopropylmethylamin ohne Verwendung von Triethylamin. Ausbeute: 4 mg (3,8 % d. Theorie) C26H27CIN2O (M= 418,97) ber.: Molpeak (M+H)+: 418/420 gef.: Molpeak (M+H)+: 418/420
Retentionszeit HPLC: 6.4 min (Methode A) Beispiel 2.99:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-ylmethyl)- phenyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000228_0001
Hergestellt analog Beispiel 2.95e aus 111 mg (0.42 mmol) Methansulfonsäure 4- {2-[(4'-chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzylester und 40 mg (0.3 mmol) 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin ohne Verwendung von Triethylamin. Ausbeute: 21 mg (17,5 % d. Theorie) C26H27CIN20 (M= 481 ,04) ber.: Molpeak (M+H)+: 481/483 gef.: Molpeak (M+H)+: 481/483
Retentionszeit HPLC: 6.8 min (Methode A)
Beispiel 2.100:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-{[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}- phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000228_0002
Hergestellt analog Beispiel 2.95e aus 111 mg (0.42 mmol) Methansulfonsäure 4- {2-[(4'-chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzylester und 24 μL (0.3 mmol) 2-Methylamino-ethanol ohne Verwendung von Triethylamin. Ausbeute: 13 mg (12,3 % d. Theorie) C25H27CIN2O2 (M= 422,96) ber.: Molpeak (M+H)+: 423/425 gef.: Molpeak (M+H)+: 423/425 Retentionszeit HPLC: 5.8 min (Methode A) Beispiel 2.101 :
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(2,6-dimethyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]- ethyl}-amid
Figure imgf000229_0001
Hergestellt analog Beispiel 2.95e aus 111 mg (0.42 mmol) Methansulfonsäure 4- {2-[(4'-chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzylester und 41 μL (0.3 mmol) 2,6-Dimethylpiperidin ohne Verwendung von Triethylamin. Ausbeute: 8 mg (6,9 % d. Theorie) C gH33CIN20 (M= 461 ,05) ber.: Molpeak (M+H)+: 461/463 gef.: Molpeak (M+H)+: 461/463
Retentionszeit HPLC: 6.6 min (Methode A)
Beispiel 2.102:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-azetidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000229_0002
Hergestellt analog Beispiel 2.95e aus 111 mg (0.42 mmol) Methansulfonsäure 4- {2-[(4'-chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzylester und 20 μL (0.3 mmol) Azetidin ohne Verwendung von Triethylamin. Ausbeute: 3 mg (3,0 % d. Theorie) C25H25CIN2O (M= 404,94) ber.: Molpeak (M+H)+: 405/407 gef.: Molpeak (M+H)+: 405/407
Retentionszeit HPLC: 5.9 min (Methode A)
Beispiel 2.103: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1 -ylmethyl)-phenyl]- ethyl}-amid
Figure imgf000230_0001
Hergestellt analog Beispiel 2.95e aus 50 mg (0.11 mmol) Methansulfonsäure 4-{2- [(4'-chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzylester und 11 μL (0.14 mmol) 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol ohne Verwendung von Triethylamin. Ausbeute: 18 mg (38,2 % d. Theorie) C26H25CIN2O (M= 416,95) ber.: Molpeak (M+H)+: 417/419 gef.: Molpeak (M+H)+: 417/419
Retentionszeit HPLC: 6.2 min (Methode A)
Beispiel 2.104:
4'-Brom-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)-phenyl]- ethyl}-amid
Figure imgf000230_0002
2.104a. 4'-Brom-biphenyl-4-carbonsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 2.46b aus 1.22 mL (7.47 mmol) 4-Brom- benzoesäureethyl-ester und 1.8 g (8.96 mmol) 4-Bromphenyl-boronsäure, wobei für 72 h unter Rückfluss erhitzt wird. Das Produkt wird aus Acetonitril kristallisiert. Ausbeute: 293 mg (12,8 % d. Theorie) C-|5H13Brθ2 (M= 305,17) ber.: Molpeak (M+H)+: 304/306 gef.: Molpeak (M+H)+: 304/306
RrWert: 0.9 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 6:4).
2.104b.4'-Brom-biphenyl-4-carbonsäure Zu einer Lösung von 270 mg (0.89 mmol) 4'-Brom-biphenyl-4- carbonsäureethylester in 10 mL EtOH werden 1.24 mL 2M NaOH-Lösung gegeben und das Reaktionsgemisch für 2 h bei RT gerührt. Mit 1 M HCI wird der pH-Wert auf 6-7 eingestellt, das ausgefallene Produkt abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 205 mg (83,6 % d. Theorie) C13H9Br02 (M= 277,12) ber.: Molpeak (M-H)": 275/277 gef.: Molpeak (M-H)": 275/277
Retentionszeit HPLC: 8.5 min (Methode A)
2.104c. [4-(2-Amino-ethyl)-phenyl]-methanol
Zu 5.8 g (39.41 mmol) (4-Hydroxymethyl-phenyl)-acetonitril (siehe Beispiel 1.1e.) in 116 mL methanolischer NH3-Lösung werden 580 mg Raney Nickel gegeben und das Reaktionsgemisch bei 50 psi H2 hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0.3) Ausbeute: 3.9 g (65,4 % d. Theorie) CgH13NO (M= 151 ,21) ber. : Molpeak (M+H)+: 152 gef. : Molpeak (M+H)+: 152
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH38:2:0.2).
2.104d. [2-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester Zu einer Lösung von 2.5 g (16.53 mmol) [4-(2-Amino-ethyl)-phenyl]-methanol in 50 mL CH2CI2 werden bei RT 17.36 mL einer 1 M von BOC-Anhydrid in CH2CI2 zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Man fügt 100 mL KHS04-Lösung zu, trennt die organische Phase ab, wäscht diese mit verdünnter NaHC03-Lösung und Wasser und trocknet über MgS04. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels erhält man das gewünschte Produkt. Ausbeute: 4.06 g (97,7 % d. Theorie) C-]4H2ι N03 (M= 251 ,33) ber.: Molpeak (M+H)+: 252 gef.: Molpeak (M+H)+: 252
Retentionszeit HPLC: 6.4 min (Methode A)
2.104e. [2-(4-Chlormethyl-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung von 2.6 g (10.35 mmol) [2-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]- carbaminsäure-tert-butylester in 50 mL CH2CI2 wird 1 mL Pyridin gegeben, auf 0°C gekühlt und 1.03 mL (12.41 mmol) Thionylchlorid zugefügt. Man hält 1 h bei 0°C und lässt anschliessend auf RT erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, verdünnter KHS04-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen, mit MgS0 getrocknet und über Aktivkohle filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man das Produkt als Öl, welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. Ausbeute: 1.8 g (64,5 % d. Theorie) C14H2oCINθ2 (M= 269,77) ber.: Molpeak (M-H)": 268/270 gef.: Molpeak (M-H)": 268/270
RrWert: 0.62 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 7:3).
2.104f. {2-[4-(2,5-Dihydro-pyrrol-1 -ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert- butyl-ester
Zu einer Lösung von 1.4 g (5.19 mmol) [2-(4-Chlormethyl-phenyl)-ethyl]- carbaminsäure-tert-butylester in 50 mL Acetonitril werden 2.37 g (17.13 mmol) K2C03 und 0.8 mL (10.38 mmol) 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol gegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit CH2CI2 verdünnt, mit Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und
Lösungsmittels erhält man das gewünschte Produkt.
Ausbeute: 1.46 g (93,0 % d. Theorie) C18H26N2θ2 (M= 302,42) ber.: Molpeak (M+H)+: 303 gef.: Molpeak (M+H)+: 303
RrWert: 0.15 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 7:3).
2.104g. 2-[4-(2,5-Dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)-phenyl]-ethylamin Zu einer Lösung von 1.21 g (4 mmol) {2-[4-(2,5-Dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)-phenyl]- ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester in 50 mL CH2CI2 werden 5 mL Trifluoressigsäure gegeben und 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Wasser und CH2CI2 versetzt und mit K2C0 -Lösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels erhält man das gewünschte Produkt. Ausbeute: 0.35 g (43,3 % d. Theorie) Cι3H18N2 (M:= 202,30) ber.: Molpeak (M+H)+: 203 gef.: Molpeak (M+H)+: 203
RrWert: 0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
2.104h. 4'-Brom-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)- phenyl]-ethyl}-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 139 mg (0.50 mmol) 4'-
Brom-biphenyl-4-carbonsäure und 101 mg (0.50 mmol) 2-[4-(2,5-Dihydro-pyrrol-1- ylmethyl)-phenylj-ethylamin.
Ausbeute: 21 mg (9,1 % d. Theorie) C26H25BrN 0 (M= 461 ,41 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 461/463 gef.: Molpeak (M+H)+: 461/463
Retentionszeit HPLC: 6.46 min (Methode A)
Beispiel 2.105: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(1 -ethyl-piperidin-2-yl)-phenyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000233_0001
2.105a. (4-Pyridin-2-yl-phenyl)-acetonitril
Hergestellt analog Beispiel 2.46b aus 0.52 mL (5.40 mmol) 2-Brom-pyridin und 1.0 g (5.96 mmol) 4-Cyanmethyiphenyl-boronsäure. Nach Entfernen des Trocken-und Lösungsmittels wird der Rückstand mit Diisopropylether verrieben und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 0.76 g (72,5 % d. Theorie) C-|3H-|0N2 (M= 194,24) ber. : Molpeak (M+H)+: 195 gef. : Molpeak (M+H)+: 195 Retentionszeit HPLC: 3.56 min (Methode B)
2.105b. 2-(4-Cyanmethyl-phenyl)-1-ethyl-pyridinium iodid Zu einer Lösung von 760 mg (3.91 mmol) (4-Pyridin-2-yl-phenyl)-acetonitril in 5 mL DMF werden 0.38 mL (4.7 mmol) Ethyliodid gegeben und über Nacht bei RT gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird die Lösung für 20 min bei 120°C in der Mikrowelle behandelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit EtOAc extrahiert. Die wässrige Phase wird eingeengt, der Rückstand mit THF verrieben und die Suspension auf 0°C gekühlt. Das Produkt wird abgesaugt und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 800 mg (58,4 % d. Theorie)
Figure imgf000234_0001
ber.: Molpeak (M)+: 223 gef.: Molpeak (M)+: 223
Retentionszeit HPLC: 1.76 min (Methode A)
2.105c. 2-[4-(1 -Ethyl-piperidin-2-yl)-phenyl]-ethylamin
Zu einer Lösung von 800 mg (2.28 mmol) 2-(4-Cyanomethyl-phenyl)-1-ethyl- pyridinium iodid in 10 mL methanolischer NH3 werden 100 mg Raney-Nickel gegeben und das Reaktionsgemisch bei 20 psi und RT 24 h im Autoklaven hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, die Reaktionslösung mit 100 mg Pt02 versetzt und erneut bei RT und 20 psi 30 h hydriert. Nach Entfernen des Katalysators erhält man das Produkt (als Hydroiodid), welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
Ausbeute: 700 mg (85,1 % d. Theorie) C-|5H24IN (M= 360,28) ber.: Molpeak (M)+: 233 gef.: Molpeak (M)+: 233
Retentionszeit HPLC: 0.93 min (isokratisch Wasser:Acetonitril: Ameisensäure 95:5:0.01 über 8 min).
2.105d. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäue {2-[4-(1 -ethyI-piperidin-2-yl)-phenyl]- ethyl}-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 480 mg (1.33 mmol) 2-[4- (1-Ethyl-piperidin-2-yl)-phenyl]-ethylamin (eingesetzt als Hydroiodid) und 310 mg (1.33 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure. Ausbeute: 20 mg (3,4 % d. Theorie) C28 31CIN2θ ( = 447,03) ber.: Molpeak (M+H)+: 447/449 gef.: Molpeak (M+H)+: 447/449
Retentionszeit HPLC: 6.68 min (Methode A)
Beispiel 2.106: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(1 -pyrrolidin-1 -yl-indan-5-yl)-ethyl]-amid
Figure imgf000235_0001
2.106a. (E)-3-(1-Oxo-indan-5-yl)-acrylsäureethylester
Zu einer Lösung von 4.64 g (21.99 mmol) 5-Brom-indan-1-on in 110 mL Triethylamin werden unter N2 5.96 mL (55 mmol) Acrylsäureethylester, 275 mg
(1.21 mmol) Pd(OAc)2 und 704 mg (2.31 mmol) Tri-o-tolyphospin gegeben und das Reaktionsgemisch für 4 h auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit 150 mL EtOAc und 100 mL Eiswasser versetzt, mit konz. HCI angesäuert, die organische Phase mit 100 mL Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch gereinigt ( Kieselgel, Hexan/EtOAc 9:1 nach
8:2)
Ausbeute: 4.0 g (79,0 % d. Theorie)
Schmelzpunkt : 100-102°C
2.106b. (E)-3-(1-Oxo-indan-5-yl)-acrylsäure
Zu einer Lösung von 4.0 g (17.0 mmol) (E)-3-(1-Oxo-indan-5-yl)- acrylsäureethylester in 50 mL MeOH werden 10 mL 2 N NaOH gegeben und das
Reaktionsgemisch für 30 min unter Rückfluss erhitzt. Dann wird mit 11 mL 2 N HCI-Lösung versetzt, MeOH abdestilliert, die Kristalle abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 3.0 g (87,3 % d. Theorie)
Schmelzpunkt : 240-244°C 2.106c. 3-(1-Oxo-indan-5-yl)-propionsäure
Zu einer Lösung von 1.6 g (7.91 mmol) (E)-3-(1-Oxo-indan-5-yl)-acrylsäure in 50 mL MeOH werden 150 mg 10% Pd/C gegeben und das Reaktionsgemisch bei RT und 3 bar H2 bis zur theoretischen Aufnahme an H2 im Parr-Autoklaven geschüttelt. Man versetzt mit 10 mL 1 N NaOH und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird mit verdünnter HCI sauer gestellt, mit EtOAc erschöpfend extrahiert und die organische Phase über MgS0 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit tert.-Butylmethylether verrieben, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 500 mg (31 ,0 % d. Theorie) C-|2H 2θ3 (M= 204,23) ber.: Molpeak (M-H)": 203 gef.: Molpeak (M-H)": 203 RrWert: 0.45 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH 9:1).
2.106d. [2-(1 -Oxo-indan-5-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
Unter Argon-Atmosphäre werden 1.6 g (7.83 mmol) 3-(1-Oxo-indan-5-yl)- propionsäure in 25 ml tert. Butanol und 2.5 mL Triethylamin vorgelegt. Zu dieser Lösung werden 2.22 mL (10.0 mmol) Azido-phosphorsäure-diphenylester zugegeben und 3 h auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 750 mg (34,8 % d. Theorie) C16H ιN03 (M= 275,35) ber.: Molpeak (M)+: 275 gef.: Molpeak (M)+: 275
RrWert: 0.65 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH 95:5).
2.106e. [2-(1 -Hydroxy-indan-5-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester Zu einer Lösung von 700 mg (2.54 mmol) [2-(1-Oxo-indan-5-yl)-ethyl]- carbaminsäure-tert-butylester in 70 mL MeOH werden portionenweise 700 mg (18.5 mmol) NaBH4 zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird vorsichtig mit 10% KHS0 -Lösung versetzt, mit Wasser verdünnt und erschöpfend mit tert.-Butylmethyl-ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 350 mg (49,7 % d. Theorie) C16H23N03 (M= 277,37) ber.: Molpeak (M)+: 277 gef.: Molpeak (M)+: 277
RrWert: 0.30 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 6:4).
2.106f. [2-(1-Pyrrolidin-1-yl-indan-5-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 350 mg (1.26 mmol) [2-(1-Hydroxy-indan- 5-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester in 7.5 mL CH2CI2 werden 109 μL (1.5 mmol) Thionylchlorid (gelöst in wenig CH2CI2) langsam zugetropft. Man rührt weitere 30 min bei 10°C, versetzt die Reaktionslösung mit eiskalter NaHCOs- Lösung, trennt die organische Phase ab, wäscht diese mit kaltem Wasser und trocknet über MgS04. Nach Entfernen des Trocken mittels wird das Filtrat auf 0°C gekühlt, 417 μL (5.0 mmol) Pyrrolidin werden zugetropft und das Reaktionsgemsich über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemsich wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 120 mg (28,8 % d. Theorie) C20H30N2θ2 (M= 330,47) ber.: Molpeak (M+H)+: 331 gef.: Molpeak (M+H)+: 331
Retentionszeit HPLC: 5.6 min (Methode A)
2.106g. 2-(1-Pyrrolidin-1-yl-indan-5-yl)-ethylamin
Zu einer Lösung von 100 mg (0.3 mmol) [2-(1-Pyrrolidin-1-yl-indan-5-yl)-ethyl]- carbaminsäure-tert-butylester in 10 mL CH2CI2 werden unter leichter Kühlung 100 μL Trifluoressigsäure zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird mit weiteren 500 μL Trifluoressigsäure unter Kühlung versetzt und 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und das Produkt (als Bis-trifluoracetat) ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 100 mg (72,7 % d. Theorie) C19 24 F6N204 (M= 458,51) ber.: Molpeak (M+H)+: 231 gef.: Molpeak (M+H)+: 231
RrWert: 0.3 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 9:1 :0.1). 2.106h. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(1-pyrrolidin-1-yl-indan-5-yl)-ethyl]- amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 100 mg (0.29 mmol) 2-(1- Pyrrolidin-1-yl-indan-5-yl)-ethylamin (eingesetzt als Bis-trifluoracetat) und 70 mg (0.3 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure. Ausbeute: 40 mg (30,0 % d. Theorie) C28H2gCIN2θ (M= 445,01) ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 gef.: Molpeak (M+H)+: 445/447 Retentionszeit HPLC: 6.65 min (Methode A)
Beispiel 2.107:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(3-brom-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Figure imgf000238_0001
2.107a. 2-Brom-4-cyanmethyl-benzoesäuremethylester
Zu einer Lösung von 24.51 g (0.5 mol) NaCN in 40 mL Wasser wird eine Lösung von 98.55 g (0.32 mol) 2-Brom-4-brommethyl-benzoesäuremethylester in 60 mL EtOH zugegeben und das Reaktionsgemisch 5 h unter Rückfluss erhitzt. Man versetzt mit 1 L tert.-Butylmethylether und 500 mL Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht diese mehrmals mit Wasser und trocknet über MgS04. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt (Petrolether /EtOAc 8:2). Ausbeute: 15.0 g (16,6 % d. Theorie) Cι0H8BrNO2 (M= 254,09) ber.: Molpeak (M-H)": 252/254 gef.: Molpeak (M-H)": 252/254 2.107b. 2-Brom-4-cyanmethyl-benzoesäure
Zu einer Lösung von 7.9 g (31.0 mmol) 2-Brom-4-cyanmethyl- benzoesäuremethylester in 100 mL EtOH werden 35 mL 1M NaOH-Lösung gegeben, das Reaktionsgemisch für 1 h unter Rückfluss erhitzt und anschliessend über Nacht bei RT gerührt. Man versetzt mit Eiswasser und säuert mit verdünnter KHS04-Lösung an. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 6.2 g (83,3 % d. Theorie) CgH6BrN0 (M= 240,06) ber.: Molpeak (M-H)": 238/240 gef.: Molpeak (M-H)": 238/240
Retentionszeit HPLC: 3.99 min (Methode B)
2.107c. (3-Brom-4-hydroxymethyl-phenyl)-acetonitril
Zu einer Lösung von 2,4 g (10 mmol) 2-Brom-4-cyanmethyl-benzoesäure in 50 mL THF werden 1.78 g (11 mmol) CDI zugegeben und bis zum Ende der
Gasentwicklung im Wasserbad erwärmt. Anschliessend wird diese zu einer
Lösung von 0.76 g (20 mmol) NaBH4 in 50 mL Wasser hinzugefügt, wobei die
Temperatur 30°C nicht überschreiten sollte. Man rührt weitere 2 h bei RT, säuert das Reaktionsgemisch vorsichtig mit verdünnter KHS04-Lösung an, extrahiert erschöpfend mit tert.-Butylmethylether, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über MgS04. Man filtriert über Aktivkohle und entfernt das
Lösungsmittel im Vakuum.
Ausbeute: 2.2 g (97,3 % d. Theorie)
C9H8BrN0 (M= 226,07) ber.: Molpeak (M-H)": 224/226 gef.: Molpeak (M-H)": 224/226
RrWert: 0.6 (Kieselgel, CH2CI2/Me0H 9:1).
2.107d. (3-Brom-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril Zu einer Lösung von 1.9 g (8.4 mmol) (3-Brom-4-hydroxymethyl-phenyl)-acetonitril in 50 mL CH2CI2 werden 1.25 mL (9 mmol) Triethylamin gegeben, auf 0°C gekühlt und eine Lösung von 0.66 mL (8.5 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 10 mL CH2CI2 zugetropft. Man rührt 1 h bei 0°C und tropft dann unter Eiskühlung eine Lösung von 1.4 mL (17 mmol) Pyrrolidin in 10 mL CH2CI2 zu. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf RT erwärmt, mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt, diese zweimal mit Wasser gewaschen, über Aktivkohle filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zweimal mit Toluol koevaporiert und das erhaltene Produkt ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 2.25 g (95,9 % d. Theorie) C-|3Hι5BrN2 (M= 279,18) ber.: Molpeak (M+H)+: 279/281 gef.: Molpeak (M+H)+: 279/281
RrWert: 0.5 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH39:1 :0.1).
2.107e. 2-(3-Brom-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin
Zu einer Lösung von 225 mg (0.81 mmol) (3-Brom-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- acetonitril in 5 mL methanolischer NH3 und 5 mL EtOAc werden 20 mg Raney- Nickel gegeben und 1 h bei RT und 5 psi H2 im Parr-Autoklaven geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und das Produkt ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 225 mg (98,1 % d. Theorie) C13Hι9BrN2 (M= 283,21) ber.: Molpeak (M+H)+: 283/285 gef.: Molpeak (M+H)+: 283/285
RrWert: 0.08 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH39:1 :0.1).
2.107f. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(3-brom-4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid Hydrochlorid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 220 mg (0.78 mmol) 2-(3-
Brom-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 186 mg (0.8 mmol) 4'-Chlor- biphenyl-4-carbonsäure. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand in Isopropanol/ tert.-Butylmethylether aufgenommen, mit etherischer HCI versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird erneut in
20 mL Isopropanol aufgenommen, verrieben, abgesaugt, mit wenig Isopropanol nachgewaschen und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 165 mg (39,6 % d. Theorie)
C26H27BrCI2N20 (M= 534,33) ber.: Molpeak (M+H)+: 497/499/501 gef.: Molpeak (M+H)+: 497/499/501
RrWert: 0.35 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH39:1 :0.1). Beispiel 2.108:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(3-methyl-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid
Figure imgf000241_0001
Zu einer Suspension von 150 mg (0.28 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2- (3-brom-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid Hydrochlorid in 5 mL Dioxan werden 17.3 mg (0.28 mmol) Methylboronsäure, 2.5 mL 2M Na2Cθ3-Lösung und 32 mg (0.03mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium gegeben und das Reaktionsgemisch 5 h unter Rückfluss erhitzt. Die heisse Suspension wird über einen Glasfaserfilter abgesaugt, das Filtrat mit halbgesättigter NaHC03-Lösung versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt (CH2CI2/MeOH 8:2). Ausbeute: 20 mg (16,4 % d. Theorie) C27H2gCIN20 (M= 433,0) ber.: Molpeak (M+H)+: 433/435 gef.: Molpeak (M+H)+: 433/435 Retentionszeit HPLC: 6.47 min (Methode A)
Beispiel 2.109:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(2-brom-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Figure imgf000241_0002
2.109a. 4-(2-Amino-ethyl)-3-nitro-benzoesäureethylester
Zu einer auf -5°C gekühlten Lösung von 12.0 g (52 mmol) 4-(2-Amino-ethyl)- benzoesäureethylester in 80 mL konz. H2S0 werden portionenweise 5.78 g (57 mmol) KN03 zugegeben und 1 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wird langsam auf Eiswasser getropft (die Temperatur sollte 0°C nicht überschreiten) und 1 h nachgerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 8.2 g (66,2 % d. Theorie) Cι -| H14N20 (M= 238,25) ber.: Molpeak (M+H)+: 239 gef.: Molpeak (M+H)+: 239 Retentionszeit HPLC: 3.64 min (Methode A)
2.109b. 4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-3-nitro- benzoesäureethyl ester
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 8.2 g (34 mmol) 4-(2-
Amino-ethyl)-3-nitro-benzoesäureethylester und 7.91 g (34 mmol) 4'-Chlor- biphenyl-4-carbonsäure. Ausbeute: 7.7 g (50,0 % d. Theorie)
C24H2iClN2θ5 (M= 452,90) ber.: Molpeak (M+H)+: 452/454 gef.: Molpeak (M+H)+: 452/454
Retentionszeit HPLC: 6.14 min (Methode B)
2.109c. 3-Amino-4-{2-[(4'-chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}- benzoesäureethyl-ester
Zu einer Lösung von 7.7 g (17 mmol) 4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]- ethyl}-3-nitro-benzoesäureethylester in 200 mL EtOAc werden 0.5 g Raney Nickel gegeben und die Reaktionsmischung im Autoklaven über Nacht bei RT und 10 psi H2 geschüttelt. Zur Vervollständigung der Reaktion werden 50 mL THF zugesetzt und weitere 2 h geschüttelt. Der Katalysator wird abgesaugt, gut mit THF nachgewaschen, die Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit EtOAc verrieben, erneut abgesaugt und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 5.0 g (69,5 % d. Theorie) C24H23CIN203 (M= 422,92) ber.: Molpeak (M+H)+: 423/425 gef.: Molpeak (M+H)+: 423/425
Retentionszeit HPLC: 5.71 min (Methode B) 2.109d. 3-Brom-4-{2-[(4'-chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}- benzoesäureethyl-ester
Zu einer Lösung von 5.0 g (7.69 mmol) 3-Amino-4-{2-[(4'-chlor-biphenyl-4- carbonyl)-amino]-ethyl}-benzoesäureethylester in 20 mL Wasser werden 20 mL 48% HBr zugegeben und auf 0°C gekühlt. Anschliessend tropft man eine Lösung von 0.9 g (13 mmol) NaN02 in 5.2 mL Wasser so zu, dass die Temperatur 5°C nicht überschreitet und rührt 10 min bei 0°C nach. Dann wird eine Lösung von 1.87 g (13 mmol) CuBr in 6.65 mL 48% HBr zügig bei dieser Temperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend für 1 h auf 60°C erwärmt. Man gibt Wasser zu und extrahiert erschöpfend mit EtOAc. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über MgS0 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Petrolether/EtOAc 6:4). Ausbeute: 1.3 g (34,7 % d. Theorie) C2 H 1 BrCIN03 (M= 486,80) ber.: Molpeak (M+H)+: 486/488/490 gef.: Molpeak (M+H)+: 486/488/490
RrWert: 0.55 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 6:4).
2.109e. 3-Brom-4-{2-[(4'-chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzoesäure Zu einer Suspension von 1.3 g (2.67 mmol) 3-Brom-4-{2-[(4'-chlor-biphenyl-4- carbonyl)-amino]-ethyl}-benzoesäureethylester in 20 mL EtOH und 5 mL THF werden 6 mL 1 N NaOH-Lösung zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Man engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und neutralisiert mit 1 N HCI, wobei das Produkt ausfällt. Man rührt eine weitere Stunde unter Eiskühlung, saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet das Produkt bei 50°C. Ausbeute: 1.2 g (97,9 % d. Theorie) C22H-|7BrCIN03 (M= 458,74) ber.: Molpeak (M+H)+: 456/458/460 gef.: Molpeak (M+H)+: 456/458/460 Retentionszeit HPLC: 5.51 min (Methode B)
2.109f. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(2-brom-4-hydroxymethyl-phenyl)~ ethyl]-amid Zu einer Lösung von 1.2 g (2.62 mmol) 3-Brom-4-{2-[(4'-chlor-biphenyl-4- carbonyl)-amino]-ethyl}-benzoesäure in 10 mL DMF werden 0.64 g (3.92 mmol) CDI gegeben und bis zum Ende der Gasentwicklung auf 50°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zu einer Lösung von 0.3 g (7.85 mmol) NaBH4 in 10 mL Wasser gegeben, 1 h bei RT nachgerührt, mit verdünnter KHS0 -Lösung sauer gestellt und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die organische Phase wird mit halbgesättigter NaHC03-Lösung gewaschen und über MgS0 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 0.87 g (74,8 % d. Theorie) C22HιgBrCIN02 (M= 444,76) ber.: Molpeak (M+H)+: 444/446/448 gef.: Molpeak (M+H)+: 444/446/448
Retentionszeit HPLC: 8.07 min (Methode A)
2.109g. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(2-brom-4-chlormethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Zu einer Lösung von 0.87 g (1.96 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(2- brom-4-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-amid in 20 mL CH2CI2 werden 0.24 mL (2.93 mmol) Pyridin zugegeben und auf 0°C gekühlt. Man gibt 0.21 mL (2.93 mmol) Thionylchlorid zu, rührt 1 h bei dieser Temperatur nach und lässt anschliessend auf RT erwärmen. Man fügt Wasser hinzu, filtriert über Celite, extrahiert die wässrige Phase mit CH2CI2 und trocknet die vereinigten organischen Phasen über MgS04. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 0.66 g (72,8 % d. Theorie) C22H-|8BrCl2NO (M= 463,21) ber.: Molpeak (M+H)+: 462/464/466 gef.: Molpeak (M+H)+: 462/464/466 Retentionszeit HPLC: 6.37 min (Methode B)
2.109h. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(2-brom-4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Zu einer Lösung von 0.66 g (1.43 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(2- brom-4-chlormethyI-phenyl)-ethyl]-amid in 20 mL Acetonitril und 6 mL DMF werden 0.59 g ( 4.28 mmol) K2C03 und 0.24 mL (2.85 mmol) Pyrrolidin zugegeben und 5 h bei RT gerührt. Man versetzt mit Wasser, extrahiert erschöpfend mit EtOAc, wäscht die organische Phase mehrmals mit Wasser und trocknet über MgSÜ4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt (CH2CI2/MeOH 9:1). Ausbeute: 0.2 g (28,2 % d. Theorie) C26 26BrCIN2θ (M= 497,87) ber.: Molpeak (M+H)+: 497/499/501 gef.: Molpeak (M+H)+: 497/499/501
Retentionszeit HPLC: 4.39 min (Methode B)
Beispiel 2.110:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid
Figure imgf000245_0001
Hergestellt analog Beispiel 2.108 aus 200 mg (0.40 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure [2-(2-brom-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid und 27.3 mg (0.44 mmol) Methyl boronsäure, wobei nur 2 h unter Rückfluss erhitzt und das Produkt via HPLC gereinigt wird. Ausbeute: 62 mg (35,6 % d. Theorie) C27H2 CIN2θ (M= 433,0) ber.: Molpeak (M+H)+: 433/435 gef.: Molpeak (M+H)+: 433/435
Retentionszeit HPLC: 6.15 min (Methode A)
Beispiel 2.111 :
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(2-nitro-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Figure imgf000246_0001
2.111a. 4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-3-nitro-benzoesäure Zu einer Lösung von 200 mg (0.44 mmol) . 4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)- amino]-ethyl}-3-nitro-benzoesäureethylester (Beispiel 2.109b) in 10 mL EtOH werden 2 mL 1N NaOH-Lösung zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt. Man engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und 2 mL 1 N HCI-Lösung und rührt die Suspension 30 min im Eisbad. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 180 mg (95,9 % d. Theorie) C22H17CIN2O5 (M= 424,84) ber.: Molpeak (M+H)+: 425/427 gef.: Molpeak (M+H)+: 425/427
RrWert: 0.07 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
2.111b. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-hydroxymethyl-2-nitro-phenyl)- ethyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.109f aus 180 mg (0.42 mmol) 4-{2-[(4'-Chlor- biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-3-nitro-benzoesäure.
Ausbeute: 110 mg (63,1 % d. Theorie) C22H1 gCIN204 (M= 410,86) ber.: Molpeak (M+H)+: 411/413 gef.: Molpeak (M+H)+: 411/413
Retentionszeit HPLC: 8.27 min (Methode A)
2.111c. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(2-nitro-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid
Zu einer auf 5°C gekühlten Lösung von 110 mg (0.27 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure-[2-(4-hydroxymethyl-2-nitro-phenyl)-ethyl]-amid und 48 μL Triethylamin in 5 mL CH2CI2 werden 23 μL Methansulfonsäurechlorid langsam zugetropft. Man erwärmt die Lösung für 1 h auf 40°C, gibt 5 mL DMF und 115 μL (1.34 mmol) Pyrrolidin zu und erhitzt eine weitere Stunde auf 80°C, wobei das CH2CI2 abdampft. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit EtOAc erschöpfend extrahiert und die organische Phase über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand via HPLC gereinigt. Ausbeute: 11 mg (8,8 % d. Theorie) C26 26CIN3°3 ( = 463,97) ber.: Molpeak (M+H)+: 464/466 gef.: Molpeak (M+H)+: 464/466
Retentionszeit HPLC: 6.44 min (Methode A)
Beispiel 2.112:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(2-methansulfonylamino-4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000247_0001
2.112a. 4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-3-methansulfonylamino- benzoesäureethylester
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 200 mg (0.47 mmol) 3-Amino-4-{2-[(4'- chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzoesäureethylester (Beispiel 2.109c) in 5 mL Pyridin werden 44 μL (0.57 mmol) Methansulfonsäurechlorid langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch 1 h bei RT nachgerührt. Man versetzt mit Eiswasser, extrahiert erschöpfend mit EtOAc, wäscht die organische Phase mehrmals mit Wasser und trocknet diese über MgSθ4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 230 mg (97,1 % d. Theorie) C25H25CIN2O5S (M= 501 ,01) ber.: Molpeak (M+H)+: 501/503 gef.: Molpeak (M+H)+: 501/503
Retentionszeit HPLC: 5.66 min (Methode B)
2.112b. 4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-3-methansulfonylamino- benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 2.111a aus 230 mg (0.46 mmol) 4-{2-[(4'-Chlor- biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-3-methansulfonylamino-benzoesäureethylester. Ausbeute: 180 mg (82,9 % d. Theorie) c23H2lCIN205S (M= 472,95)
ber.: Molpeak (M-H)": 471/473 gef.: Molpeak (M-H)": 471/473 Retentionszeit HPLC: 7.67 min (Methode A)
2.112c. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-hydroxymethyl-2- methansuIfonylamino-phenyI)-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2.109f aus 180 mg (0.38 mmol) 4-{2-[(4'-Chlor- biphenyl-4-carbonyI)-amino]-ethyl}-3-methansulfonylamino-benzoesäure. Ausbeute: 150 mg (85,8 % d. Theorie) C23H23CIN204S (M= 458,97) ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 gef.: Molpeak (M+H)+: 459/461 Retentionszeit HPLC: 7.53 min (Methode A)
2.112d. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(2-methansulfonylamino-4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.111c aus 150 mg (0.33 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure [2-(4-hydroxymethyl-2-methansulfonylamino-phenyl)-ethyl]-amid und 140 μL (1.64 mmol) Pyrrolidin.
Nach der Reinigung via HPLC fällt das Produkt als Formiat-Salz an. Ausbeute: 18 mg (9,9 % d. Theorie) C27H3oCIN303S*CH2θ2 (M= 558,10) ber.: Molpeak (M+H)+: 512/514 gef.: Molpeak (M+H)+: 512/514
Retentionszeit HPLC: 6.13 min (Methode A)
Beispiel 2.113:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(3-pyridin-4-yl-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid
Figure imgf000249_0001
Hergestellt analog Beispiel 2.108 aus 200 mg (0.40 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure [2-(3-brom-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid und 74 mg (0.60 mmol) Pyridin-4-boronsäure, wobei das Produkt via HPLC gereinigt wird. Ausbeute: 13 mg (6,5 % d. Theorie) C3ιH30CIN3O (M= 496,06) ber.: Molpeak (M+H)+: 496/498 gef.: Molpeak (M+H)+: 496/498
Retentionszeit HPLC: 6.37 min (Methode A)
Beispiel 2.114:
5-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-2-pyrrolidin-1-ylmethyl- benzoesäure methylester
Figure imgf000249_0002
2.114a. 5-Cyanmethyl-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzoesäuremethylester
Zu einer Lösung von 500 mg (1.79 mmol) (3-Brom-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- acetonitril (Beispiel 2.107d) in 10 mL MeOH und 10 mL DMF werden 0.5 mL Triethylamin (3.58 mmol), 40 mg (0.18 mmol) Pd(OAc)2 und 99 mg (0.18 mmol) 1,1 '-Diphenylphosphino-ferrocen gegeben. Die Reaktionsmischung wird im Autoklaven mit 2 bar CO für 15 h bei 50°C gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion werden erneut 0.5 mL Triethylamin, 40 mg Pd(OAc)2 und 99 mg 1 ,1 '- Diphenylphosphino-ferrocen zugegeben, weitere 10 h bei 50°C und 2 bar CO und über Nacht bei 4 bar CO und 70°C gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit EtOAc versetzt und zweimal mit Wasser extrahiert.
Die wässrige Phase wird mit K2C03 gesättigt, mit EtOAc erschöpfend extrahiert und über MgS0 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels verbleibt das Produkt als schwarzes Öl, welches ohne Reingung weiter umgesetzt wird.
Ausbeute: 380 mg (82,1 % d. Theorie).
Cl5Hι8N 02 (M= 258,32) ber.: Molpeak (M+H)+: 259 gef.: Molpeak (M+H)+: 259
Retentionszeit HPLC: 2.49 min (Methode B)
2.114b. 5-(2-Amino-ethyl)-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzoesäuremethylester Zu einer Lösung von 380 mg (1.47 mmol) 5-Cyanmethyl-2-pyrrolidin-1-ylmethyl- benzoesäuremethylester in 20 mL methanolischer NH3 werden 100 mg Raney- Nickel gegeben und das Reaktionsgemisch bei 20 psi H2 27 h bei RT hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 330 mg (85,5 % d. Theorie). C15H22N2O2 (M= 262,36) ber.: Molpeak (M+H)+: 263 gef.: Molpeak (M+H)+: 263 Retentionszeit HPLC: 1.40 min (Methode A)
2.114c. 5-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-2-pyrrolidin-1 -ylmethyl- benzoesäuremethylester
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 330 mg (1.26 mmol) 5-(2- Amino-ethyl)-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzoesäuremethylester und 293 mg (1.26 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure. Ausbeute: 315 mg (52,5 % d. Theorie) C28H2gCIN203 (M= 477,01) ber.: Molpeak (M+H)+: 477/479 gef.: Molpeak (M+H)+: 477/479 Retentionszeit HPLC: 6.82 min (Methode A) Beispiel 2.115:
5-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-2-pyrrolidin-1-ylmethyl- benzoesäure
Figure imgf000251_0001
Hergestellt analog Beispiel 2.111a aus 310 mg (0.65 mmol) 5-{2-[(4'-Chlor- biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-2-pyrrolidin-1-ylmethyl- benzoesäuremethylester. Ausbeute: 85 mg (28,2 % d. Theorie) c27H27CIN2θ3 ( = 462,98) ber.: Molpeak (M+H)+: 463/465 gef.: Molpeak (M+H)+: 463/465
Retentionszeit HPLC: 6.30 min (Methode A)
Beispiel 2.116:
(5-{2-[(4,-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- carbaminsäure-tert-butylester
Figure imgf000251_0002
Zu einer Lösung von 740 mg (1.6 mmol) 5-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)- amino]-ethyl}-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzoesäure in 10 mL tert. Butanol werden 0.27 mL (1.92 mmol) Triethylamin und 0.41 mL (1.92 mmol) Azido-phosphorsäure- diphenylester gegeben und das Reaktionsgemisch 5 h unter Rückfluss erhitzt. Man engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit CH2CI2, extrahiert mit 1 N NaOH-Lösung und trocknet die organische Phase über MgS04. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 85 mg (28,2 % d. Theorie) C31 H36CIN303 (M= 534,10) ber.: Molpeak (M+H)+: 534/536 gef.: Molpeak (M+H)+: 534/536
Retentionszeit HPLC: 4.82 min (Methode B)
Beispiel 2.117:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(3-ethyl-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Figure imgf000252_0001
2.117a. (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-3-trimethylsilanylethinyl-phenyl)-acetonitril Eine Suspension von 0.36 g (1.29 mmol) (3-Brom-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- acetonitril (Beispiel 2.107d), 0.36 mL (2.58 mmol) Trimethylsilylacetylen, 0.36 mL (2.58 mmol) Triethylamin, 25 mg (0.13 mmol) Cul und 0.15 g (0.13 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium in 3 mL DMF wird in der Mikrowelle (CEM) für 15 min bei 100°C und 200 Watt gerührt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird mit gesättigter NaCI-Lösung versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und die organische Phase über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch an Kieselgel (EtOAc) gereinigt. Ausbeute: 50 mg (13,1 % d. Theorie) Cι8H24N2Si (M= 296,49) ber.: Molpeak (M+H)+: 297 gef.: Molpeak (M+H)+: 297
Retentionszeit HPLC: 6.39 min (Methode A)
2.117b. 2-(3-Ethyl-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin Zu einer Lösung von 50 mg (0.17 mmol) (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-3- trimethylsilanylethinyl-phenyl)-acetonitril in 5 mL methanolischer NH3 werden 20 mg Raney-Nickel gegeben und das Reaktionsgemisch für 22 h bei RT und 3 bar H2 geschüttelt. Der Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittel fm Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 39 mg (100 % d. Theorie) Ci5H24N2 (M= 232,37) ber.: Molpeak (M+H)+: 233 gef.: Molpeak (M+H)+: 233
2.117c. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(3-ethyl-4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 40 mg (0.17 mmol) 2-(3- Ethyl-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 48 mg (0.21 mmol) 4'-Chlor- biphenyl-4-carbonsäure. Ausbeute: 2 mg (2,6 % d. Theorie) C28H3ιCIN20 (M= 447,03) ber.: Molpeak (M+H)+: 447/449 gef.: Molpeak (M+H)+: 447/449 Retentionszeit HPLC: 6.87 min (Methode A)
Beispiel 2.118:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(6-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyridin-3-yl)-ethyl]- amid
Figure imgf000253_0001
2.118a. 6-Dibrommethyl-nicotinsäuremethylester
Zu einer Lösung von 38.96 g (0.25 mol) 6-Methyl-nicotinsäuremethylester in 1 L
CCl4 werden 53.4 g (0.3 mol) NBS und 2 g Dibenzoylperoxid gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Dann werden weitere 26.7 g (0.15 mol) NBS und 1 g Dibenzoylperoxid zugegeben und erneut für 24 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird der Niederschlag abgesaugt, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 15.0 g (19,4 % d. Theorie) C8H7Br2Nθ2 (M= 308,96) ber.: Molpeak (M+H)+: 308/310/312 gef.: Molpeak (M+H)+: 308/310/312
RrWert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 8:2).
2.118b. 6-Dimethoxymethyl-nicotinsäuremethylester
13.9 mL NaOMe in MeOH (30%, 75 mmol) in 100 mL MeOH werden zum Sieden erhitzt. Zur siedenden Lösung wird eine Lösung von 11.0 g (34.1 mmol) 6- Dibrommethyl-nicotinsäuremethylester in 10 mL MeOH zugetropft und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Zur Vervollständigung der Reaktion werden weitere 1.5 mL (8.1 mmol) der NaOMe-Lösung zugesetzt und erneut 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit verdünnter KHS04-Lösung versetzt, mit verdünnter NaHC03-Lösung neutralisiert, erschöpfend mit EtOAc extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 5.0 g (69,5 % d. Theorie) C10Hι3NO4 (M= 211,22) ber.: Molpeak (M+H)+: 212 gef.: Molpeak (M+H)+: 212
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 6:4).
2.118c. 6-Dimethoxymethyl-nicotinsäure
Zu einer Lösung von 2.8 g (13.26 mmol) 6-Dimethoxymethyl- nicotinsäuremethylester in 50 ml MeOH werden 15 mL 1N NaOH-Lösung zugegeben und 24 bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 15 mL 1N HCI neutralisiert, im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit MeOH/THF verrieben, der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene Produkt wird ohne Reingung weiter umgesetzt. Ausbeute: 2.6 g (99,4 % d. Theorie) C9H1 -|N04 (M= 197,19) ber.: Molpeak (M+H)+: 198 gef.: Molpeak (M+H)+: 198
Retentionszeit HPLC: 3.65 min (Methode A)
2.118d. (6-Dimethoxymethyl-pyridin-3-yl)-methanol Hergestellt analog Beispiel 2.109f aus 2.7 g (13.7 mmol) 6-Dimethoxymethyl- nicotinsäure, wobei THF als Lösungsmittel und teil. Butylmethylether zur Extraktion verwendet wird. Ausbeute: 2.1 g (83,7 % d. Theorie) CgH13N03 (M= 183,21) ber.: Molpeak (M+H)+: 184 gef.: Molpeak (M+H)+: 184
Retentionszeit HPLC: 2.85 min (Methode A)
2.118e. 5-Chlormethyl-2-dimethoxymethyl-pyridin Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 500 mg (2.73 mmol) (6-Dimethoxymethyl- pyridin-3-yl)-methanol in 10 ml CH2CI2 werden 0.3 mL (4.14 mmol) Thionylchlorid, gelöst in wenig CH2CI2, langsam zugetropft und weitere 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit CH2CI2 verdünnt, mit kalter NaHC03-Lösung gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 500 mg (90,8 % d. Theorie) CgH12CIN02 (M= 201 ,65) ber.: Molpeak (M+H)+: 202/204 gef.: Molpeak (M+H)+: 202/204 Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 6:4).
2.118f. (6-Dimethoxymethyl-pyridin-3-yl)-acetonitril
Zu 5.21 g (80 mmol) KCN in 5.2 mL Wasser werden 20 mL DMSO zugegeben und bei 80°C eine Lösung von 500 mg (2.48 mmol) 5-Chlormethyl-2-dimethoxymethyl- pyridin in 10 mL DMSO zugetropft und das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei 80°C gehalten. Man giesst auf 200 mL Wasser, sättigt mit NaCI, extrahiert erschöpfend mit EtOAc, trocknet die organische Phase über MgS0 und filtriert über Aktivkohle. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel (CH2CI2/MeOH 9:1) gereinigt. Ausbeute: 330 mg (69,2 % d. Theorie) Cι0H12N2θ2 (M= 192,22) ber.: Molpeak (M+H)+: 193 gef.: Molpeak (M+H)+: 193
RrWert: 0.48 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH 9:1). 2.118g. 2-(6-Dimethoxymethyl-pyridin-3-yl)-ethylamin Zu einer Lösung von 330 mg (1.72 mmol) (6-Dimethoxymethyl-pyridin-3-yl)- acetonitril in 10 mL methanolischer NH3 werden 50 mg Raney-Nickel gegeben und das Reaktionsgemisch im Parr-Autoklaven bei 30°C 15 h unter 3 bar H2 hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 340 mg (100 % d. Theorie) Cι0Hι6N2θ2 (M= 196,25) ber.: Molpeak (M+H)+: 197 gef.: Molpeak (M+H)+: 197
Retentionszeit HPLC: 1.3 min (Methode A)
2.118h. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(6-dimethoxymethyl-pyridin-3-yl)- ethyl]-amid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 340 mg (1.73 mmol) 2-(6- Dimethoxymethyl-pyridin-3-yl)-ethyiamin und 419 mg (1.80 mmol) 4'-Chlor- biphenyl-4-carbonsäure. Ausbeute: 210 mg (28,4 % d. Theorie) C23H23CIN203 (M= 410,90) ber.: Molpeak (M+H)+: 411/413 gef.: Molpeak (M+H)+: 411/413
RrWert: 0.4 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
2.118i. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(6-formyl-pyridin-3-yl)-ethyl]-amid Zu einer Lösung von 205 mg (0.5 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(6- dimethoxymethyl-pyridin-3-yl)-ethyl]-amid in 10 mL MeOH werden 5 mL 12% HCI gegeben und das Reaktionsgemisch 4 h bei RT gerührt und über Nacht auf 80°C erhitzt. Man gibt erneut 2.5 mL 12% HCI zu, erhitzt weitere 8 h bei 80°C und über Nacht bei 100°C. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 mL Wasser versetzt, mit Na2C03-Lösung auf pH 8 gebracht, mit CH2CI2 erschöpfend extrahiert und die organische Phase über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 180 mg (98,7 % d. Theorie) c2l Hi7CIN 02 (M= 364,84) ber.: Molpeak (M+H)+: 365/367 gef.: Molpeak (M+H)+: 365/367
Retentionszeit HPLC: 5.25 min (Methode A)
2.118k. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(6-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyridin-3-yl)- ethyl]-amid
Zu einer Lösung von 180 mg (0.49 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(6- formyl-pyridin-3-yl)-ethyl]-amid in 5 mL Acetonitril werden 50 μL (0.6 mmol) Pyrrolidin, 37.7 mg (0.6 mmol) NaBH3CN und 2 mL MeOH gegeben, der pH-Wert mit Eisessig auf 5-6 eingestellt und 5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1M KHS0 -Lösung angesäuert, mit 2M Na2C03-Lösung alkalisch gestellt, mit CH2CI2 erschöpfend extrahiert und die organische Phase über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch an Kieselgel (CH2CI2/MeOH/NH3 9:1 :0.1) gereinigt. Ausbeute: 25 mg (12,1 % d. Theorie) C25H26CIN30 (M= 419,96) ber.: Molpeak (M+H)+: 420/422 gef.: Molpeak (M+H)+: 420/422
RrWert: 0.2 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 2.119: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(5-pyrrolidin-1 -ylmethyl-pyridin-2-yl)-ethyl]- amid
Figure imgf000257_0001
2.119a. 6-Hydroxymethyl-nicotinsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 2.109f aus 5.0 g (27.6 mmol) Pyridin-2,5- dicarbonsäure-5-methylester, wobei THF als Lösungsmittel und tert- Butylmethylether zur Extraktion verwendet wird. Ausbeute: 2.0 g (43,3 % d. Theorie) C8HgN03 (M= 167,17) ber.: Molpeak (M+H)+: 168 gef.: Molpeak (M+H)+: 168 RrWert: 0.2 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH 95:5).
2.119b. 6-Chlormethyl-nicotinsäuremethylester
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 2.0 g (11.96 mmol) 6-Hydroxymethyl- nicotinsäuremethylester in 100 mL CH2CI2 werden 1.06 mL (13 mmol) Pyridin gegeben und langsam 1.08 mL (13 mmol) Thionylchlorid zugetropft. Man rührt eine weitere Stunde bei 0°C und lässt dann langsam auf RT erwärmen. Zur Vervollständigung der Reaktion werden erneut 1 mL (12 mmol) Thionylchlorid zugegeben und 1 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt, diese mit verdünnter NaHCOs-Lösung und Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Man filtriert über Aktivkohle ab und engt das Lösungsmittel im Vakuum ein. Das erhaltene Produkt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.7 g (65,1 % d. Theorie) C8H8CIN0 (M= 185,61) ber.: Molpeak (M+H)+: 186/188 gef.: Molpeak (M+H)+: 186/188
Retentionszeit HPLC: 6.7 min (Methode A)
2.119c. 6-Cyanmethyl-nicotinsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 2.118f aus 1.5 g (8.08 mmol) 6-Chlormethyl- nicotinsäuremethylester und 5.2 g (80 mmol) KCN, wobei zur chromatographischen Reinigung an Kieselgel als Eluens Cyclohexan/EtOAc 8:2 verwendet wird.
Ausbeute: 220 mg (15,5 % d. Theorie) C9H8N202 (M= 176,18) ber.: Molpeak (M+H)+: 177 gef.: Molpeak (M+H)+: 177
R,-Wert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 1 :1).
2.119d. 6-(2-Amino-ethyl)-nicotinsäuremethylester Zu einer Lösung von 75 mg (0.43 mmol) 6-Cyanmethyl-nicotinsäuremethylester in 5 mL methanolischer NH3 werden 20 mg Raney-Nickel gegeben und das Reaktionsgemisch im Parr-Autoklaven bei 30°C 6 h unter 3 bar H2 hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 70 mg (90,3 % d. Theorie) CgH12N2θ2 (M= 180,21) ber.: Molpeak (M+H)+: 181 gef.: Molpeak (M+H)+: 181
Retentionszeit HPLC: 2.5 min (Methode A)
2.119e. 6-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-nicotinsäuremethylester Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 70 mg (0.39 mmol) 6-(2- Amino-ethyl)-nicotinsäuremethylester und 100 mg (0.43 mmol) 4'-Chlor-biphenyl- 4-carbonsäure.
Ausbeute: 150 mg (88,3 % d. Theorie) C22Hι CIN203 (M= 394,86) ber.: Molpeak (M+H)+: 395/397 gef.: Molpeak (M+H)+: 395/397 Retentionszeit HPLC: 8.6 min (Methode A)
2.119f. 6-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-nicotinsäure
Zu einer Lösung von 150 mg (0.38 mmol) 6-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)- amino]-ethyl}-nicotinsäuremethylester in 25 mL MeOH werden 0.8 mL 1 M NaOH- Lösung gegeben und das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man neutralisiert mit 0.8 mL 1 N HCI, engt im Vakuum ein, verrührt den Rückstand mit Wasser und saugt den Niederschlag ab. Dieser wird in THF gelöst, die Lösung mit MgS04 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 90 mg (62,2 % d. Theorie) C2i Hι7CIN2θ3 (M= 380,83) ber.: Molpeak (M+H)+: 381/383 gef.: Molpeak (M+H)+: 381/383
Retentionszeit HPLC: 6.9 min (Methode A)
2.119g. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(5-hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-ethyl]- amid Hergestellt analog Beispiel 2.109f aus 90 mg (0.24 mmol) 6-{2-[(4'-Chlor-biphenyl- 4-carbonyl)-amino]-ethyl}-nicotinsäure, wobei THF als Lösungsmittel und tert- Butylmethylether zur Extraktion verwendet wird. Ausbeute: 50 mg (56,8 % d. Theorie) 5 C21 H-| 9CIN2O2 (M= 366,85) ber.: Molpeak (M+H)+: 367/369 gef.: Molpeak (M+H)+: 367/369
RrWert: 0.5 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH 9:1).
2.119h. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(5-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyridin-2-yl)- o ethyl]-amid
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 50 mg (0.14 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4- carbonsäure [2-(5-hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-ethyl]-amid in 5 mL CH2CI2 werden 22 μL Thionylchlorid zugetropft und das Reaktionsgemisch langsam auf RT erwärmen lassen. Nach 1 h bei RT werden zur Vervollständigung der Reaktion 5 weitere 22 μL Thionylchlorid zugetropft und 1 h nachgerührt. Das
Reaktionsgemisch wird mit 30 mL CH2CI2 verdünnt, mit Eiswasser versetzt, mit NaHC03-Lösung alkalisch gestellt, die organische Phase abgetrennt, diese mit Wasser gewaschen und über MgS0 getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels werden zu dieser Lösung 50 μL (0.6 mmol) Pyrrolidin gegeben und 0 das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Man engt im Vakuum ein und reinigt den Rückstand via HPLC-Chromatographie. Ausbeute: 2.4 mg (4,1 % d. Theorie) C25H26CIN30 (M= 419,96) ber.: Molpeak (M+H)+: 420/422 gef.: Molpeak (M+H)+: 420/422 5 Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH 9:1). Retentionszeit HPLC: 6.0 min (Methode A)
Beispiel 2.120:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(1 -pyrrolidin- 1 -yl-ethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000261_0001
2.120a. [2-(4-Acetyl-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butyIester Zu einer Lösung von 4.99 g (25 mmol) 1-[4-(2-Amino-ethyl)-phenyl]-ethanon (eingesetzt als Hydrochlorid) in 100 ml CH2CI2 werden 5.46 g (25 mmol) BOC- Anhydrid gegeben und bei RT 25 mL 1 N NaOH-Lösung langsam zugetropft und nach beendeter Zugabe 2 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Man filtriert über Aktivkohle ab, engt im Vakuum ein und setzt das Produkt ohne Reinigung weiter um.
Ausbeute: 6.4 g (97,2 % d. Theorie) Cι5H2i N03 (M= 263,34) ber.: Molpeak (M+H)+: 262 gef.: Molpeak (M+H)+: 262
RrWert: 0.88 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
2.120b. {2-[4-(1-Hydroxy-ethyl)-phenyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester Zu einer Lösung von 6.58 g (25 mmol) [2-(4-Acetyl-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure- tert-butylester in 250 mL MeOH werden bei RT 4.72 g (125 mmol) NaBH4 portionenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch über das Wochenende gerührt. Man säuert vorsichtig mit KHS04-Lösung an, extrahiert erschöpfend mit tert-Butylmethylether, wäscht die organische Phase mit gesättigter NaCI-Lösung und trocknet über MgSθ4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmitteis verbleibt das Produkt als schwach gelbliches Öl, welches beim Stehen kristallisiert. Ausbeute: 5.4 g (81 ,4 % d. Theorie) Cι5H23N03 (M= 265,36) ber.: Molpeak (M+H)+: 266 gef.: Molpeak (M+H)+: 266
RrWert: 0.4 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 6:4). 2.120c. {2-[4-(1 -Pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-phenyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 2.89 g (10.89 mmol) {2-[4-(1-Hydroxy- ethyl)-phenyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester in 50 mL CH2CI2 und 1.25 ml Triethylamin werden 0.66 mL (8.5 mmol) Methansulfonsäurechlorid, gelöst in 10 mL CH2CI2, zugetropft. Man rührt 1 h bei dieser Temperatur nach und lässt dann eine Lösung von 1.4 mL (17 mmol) Pyrrolidin in 10 mL CH2CI2 langsam zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt, mit verdünnter KHS04- Lösung versetzt, die organische Phase abgetrennt, diese zweimal mit verdünnter KHS04-Lösung gewaschen, die vereinigten wässrigen Phasen mit K2Cθ3-Lösung basisch gestellt und mit tert-Butylmethylether erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mehrmals mit wenig Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird das Produkt ohne Reingung weiter umgesetzt. Ausbeute: 0.3 g (8,7 % d. Theorie) C-i gH30N2θ2 (M= 318,46) ber.: Molpeak (M+H)+: 319 gef.: Molpeak (M+H)+: 319
RrWert: 0.22 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
2.120d. 2-[4-(1-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-ethylamin Zu einer Lösung von 300 mg (0.94 mmol) {2-[4-(1-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]- ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester in 20 mL CH2CI2 werden 0.72 mL Trifluoressigsäure zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion werden erneut 0.72 mL Trifluoressigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 2 N NaOH alkalisch gestellt, mit EtOAc erschöpfend extrahiert und die organische Phase über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird das Produkt ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 150 mg (72,9 % d. Theorie) C1 H22N2 (M= 218,35) ber.: Molpeak (M+H)+: 219 gef.: Molpeak (M+H)+: 219
RrWert: 0.15 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 8:2:0.2). 2.120e. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(1-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]- ethyl}-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 150 mg (0.69 mmol) 2-[4-
(1-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-ethylamin und 176 mg (0.76 mmol) 4'-Chlor- biphenyl-4-carbonsäure.
Ausbeute: 150 mg (88,3 % d. Theorie)
C27H2gCIN20 (M= 433,0) ber.: Molpeak (M+H)+: 433/435 gef.: Molpeak (M+H)+: 433/435
Retentionszeit HPLC: 6.33 min (Methode A)
Beispiel 2.121 :
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[3-brom-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)- phenyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000263_0001
2.121a. [4-(2-Amino-ethyl)-2-brom-phenyl]-methanol Zu einer Lösung von 4 g (17.68 mmol) (3-Brom-4-hydroxymethyl-phenyl)- acetonitril (siehe Beispiel 2.107c.) in 100 mL THF und 50 mL methanolischer NH3 werden 100 mg Raney-Nickel gegeben und das Reaktionsgemisch im Parr- Autoklaven 5 h bei RT und 5 psi H2 geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen und das Produkt ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 3.8 g (93,4 % d. Theorie) CgH-|2BrNO (M= 230,11) ber.: Molpeak (M+H)+: 230/232 gef.: Molpeak (M+H)+: 230/232 Retentionszeit HPLC: 1.85 min (Methode A)
2.121b. [2-(3-Brom-4-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester Zu einer Lösung von 3.8 g (16.51 mmol) [4-(2-Amino-ethyl)-2-brom-phenyl]- methanol in 50 mL CH2CI2 werden 17 mL einer 1 M BOC-Anhydrid-Lösung in CH2CI2 gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Man verdünnt mit 100 mL verdünnter KHS04-Lösung, trennt die organische Phase ab, wäscht diese mit verdünnter NaHCθ3-Lösung und Wasser und trocknet über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 2.3 g (42,2 % d. Theorie) C 4H2oBrN03 (M= 330,22)
RrWert: 0.44 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 6:4).
2.121c. [2-(3-Brom-4-chlormethyl-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1.98 g (6.0 mmol) [2-(3-Brom-4- hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester in 50 mL CH2CI2 und 0.53 mL Pyridin werden langsam 0.54 mL (6.5 mmol) Thionylchlorid zugetropft, eine weitere Stunde bei 0°C gerührt und anschliessend auf RT erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, die organische Phase mit verdünnter KHS04-Lösung und Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach
Filtration über Aktivkohle und Entfernen des Lösungsmittels wird das Produkt ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 2.0 g (95,6 % d. Theorie) Cι4H19BrCINθ2 (M= 348,67) ber.: Molpeak (M+H)+: 348/350/352 gef.: Molpeak (M+H)+: 348/350/352
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 6:4).
2.121d. {2-[3-Brom-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}- carbaminsäure-tert-butylester Zu einer Suspension von 1.9 g (5.45 mmol) [2-(3-Brom-4-chlormethyl-phenyl)- ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester und 2.5 g (18.1 mmol) K2C03 in 50 mL Acetonitril werden 0.84 mL (11 mmol) 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Die Suspension wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt.
Ausbeute: 0.5 g (24,1 % d. Theorie) C-] 8H25BrN 02 (M= 381 ,32) ber.: Molpeak (M+H)+: 381/383 gef.: Molpeak (M+H)+: 381/383 RrWert: 0.58 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH 8:2).
2.121e. 2-[3-Brom-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)-phenyl]-ethylamin Zu einer Lösung von 500 mg (1.31 mmol) {2-[3-Brom-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1- ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester in 50 mL CH2CI2 werden 5 mL Trifluoressigsäure gegeben und das Reaktionsgemisch 2 h bei RT gerührt. Man engt im Vakuum ein, versetzt mit Wasser und CH2CI2, stellt einen alkalischen pH-Wert mit K2C03-Lösung ein, trennt die organische Phase ab und wäscht diese erneut mit Wasser. Man engt im Vakuum ein und reinigt das Produkt chromatographisch an Kieselgel.
Ausbeute: 350 mg (95,0 % d. Theorie) Cι3Hι7BrN2 (M= 281 ,20) ber.: Molpeak (M+H)+: 281/283 gef.: Molpeak (M+H)+: 281/283
RrWert: 0.08 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH395:5:0.5).
2.121 f. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[3-brom-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1- ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 141 mg (0.5 mmol) 2-[3- Brom-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)-phenyl]-ethylamin und 116 mg (0.5 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure.
Ausbeute: 140 mg (56,5 % d. Theorie) C26H24BrCIN20 (M= 495,85) ber.: Molpeak (M+H)+: 495/497/499 gef.: Molpeak (M+H)+: 495/497/499
Retentionszeit HPLC: 6.6 min (Methode A)
Beispiel 2.122:
4'-Brom-3-fluor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[3-brom-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1- yl methyl)-phenyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000265_0001
2.122a. 4'-Brom-3-fluor-biphenyl-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 1.1 g (5 mmol) 4-Brom-2-fluorbenzoesäure in 5 mL DMF und 5 mL Dioxan werden nacheinander 1.04 g (5 mmol) 4-Bromphenylboronsäure, 115 mg (0.1 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium und 2 ml 2M Na2C03- Lösung gegeben und das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird erneut mit 250 mg (1.25 mmol) 4- Bromphenylboronsäure versetzt und weitere 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss über einen Giasfaserfilter filtriert, mit Wasser nachgewaschen, mit verdünnter KHS04-Lösung angesäuert, der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird mit Acetonitril und wenig MeOH verrieben, von Unlöslichem filtriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand mit MeOH verrieben und das Produkt abgesaugt. Ausbeute: 140 mg (9,5 % d. Theorie) C-|3H8BrF02 (M= 295,11) ber.: Molpeak (M+H)+: 293/295 gef.: Molpeak (M+H)+: 293/295
RrWert: 0.5 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH 9:1).
2.122b. 4'-Brom-3-fluor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[3-brom-4-(2,5-dihydro-pyrrol- 1 -ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 141 mg (0.5 mmol) 2-[3- Brom-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)-phenyl]-ethylamin und 140 mg (0.47 mmol) 4'-Brom-3-fluor-biphenyl-4-carbonsäure. Ausbeute: 10 mg (3,8 % d. Theorie) C26H23Br2FN2θ (M= 558,29) ber.: Molpeak (M+H)+: 557/559/561 gef.: Molpeak (M+H)+: 557/559/561
Retentionszeit HPLC: 7.0 min (Methode A)
Beispiel 2.123:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(3-amino-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Figure imgf000267_0001
Zu einer Lösung von 40 mg (0.08 mmol) (5-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)- amino]-ethyl}-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-carbaminsäure-tert-butylester (siehe Beispiel 2.116) in 3 mL CH2CI2 werden 0.12 mL Trifluoressigsäure gegeben und das Reaktionsgemisch über das Wochenende bei RT gerührt. Man engt im Vakuum ein, versetzt mit halbgesättigter NaHC03-Lösung, extrahiert mit EtOAc und trocknet die organische Phase über MgS04. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand via HPLC gereinigt. Ausbeute: 3 mg (7,3 % d. Theorie)
C26H28CIN3°*C2 F3°2 (M= 548,01) ber.: Molpeak (M+H)+: 434/436 gef.: Molpeak (M+H)+: 434/436
Retentionszeit HPLC: 5.35 min (Stable Bond C18; 3.5 μM; Wasser: Acetonitril: Ameisensäure 6:4:0.015)
Beispiel 2.124:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-ethyI-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyI]- amid
Figure imgf000267_0002
2.124a. Ethyl-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amin Zu einer Lösung von 204 mg (1.0 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethylamin und 0.17 mL Triethylamin in 5 mL THF wird eine Lösung von 89 μL (1.1 mmol) Ethyliodid in 1 mL THF zugetropft und das Reaktionsgemisch 24 h bei RT gerührt. Man versetzt mit gesättigter NaHC03-Lösung, extrahiert mit EtOAc und trocknet die organische Phase über MgS04. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 70 mg (30,1 % d. Theorie).
2.124b. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-ethyl-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 70 mg (0.3 mmol) Ethyl- [2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyi]-amin und 81 mg (0.35 mmol) 4'-Chlor- biphenyl-4-carbonsäure. Ausbeute: 20 mg (14,9 % d. Theorie) C28H31CIN20 (M= 447,03) ber.: Molpeak (M+H)+: 447/449 gef.: Molpeak (M+H)+: 447/449
Retentionszeit HPLC: 6.92 min (Methode A)
Beispiel 2.125:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-isobutyl-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Figure imgf000268_0001
2.125a. lsobutyl-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amin
Eine Lösung von 204 mg (1.0 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 91 μL (1.0 mmol) Isobutyraldehyd in 20 mL THF wird mit Eisessig leicht angesäuert, mit 253 mg (1.2 mmol) NaBH(OAc)3 versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit halbgesättigter NaHC03-Lösung versetzt, mit EtOAc erschöpfend extrahiert; die wässrige Phase wird mit K2CO3 gesättigt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS0 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 250 mg (96,0 % d. Theorie). Cι7H28N2 (M= 260,43) ber.: Molpeak (M+H)+: 261 gef.: Molpeak (M+H)+: 261
RrWert: 0.4 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 8:2:0.2).
2.125b. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-isobutyl-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 250 mg (0.96 mmol) lsobutyl-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amin und 244 mg (1.05 mmol) 4'- Chlor-biphenyl-4-carbonsäure. Ausbeute: 67 mg (14,7 % d. Theorie) C3oH35CIN20 (M= 475,08) ber.: Molpeak (M+H)+: 475/477 gef.: Molpeak (M+H)+: 475/477
Retentionszeit HPLC: 7.67 min (Methode A)
Beispiel 2.126: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-cyclohex-3-enylmethyl-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000269_0001
2.126a. Cyclohex-3-enylmethyl-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amin Hergestellt analog Beispiel 2.125a. aus 204 mg (1.0 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 114 /L (1.0 mmol) 1 ,2,3,6-
Tetrahydrobenzaldehyd.
Ausbeute: 100 mg (33,5 % d. Theorie).
C20H30 2 (M= 298,48) Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH38:2:0.2).
2.126b. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-cyclohex-3-enylmethyl-[2-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 100 mg (0.34 mmol) Cyclohex-3-enylmethyl-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amin und 86 mg (0.37 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure. Ausbeute: 46 mg (26,8 % d. Theorie) C33H37CIN 0 (M= 513,13) ber.: Molpeak (M+H)+: 513/515 gef.: Molpeak (M+H)+: 513/515
Retentionszeit HPLC: 8.20 min (Methode A)
Beispiel 2.127: 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-benzyl-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- amid
Figure imgf000270_0001
2.127a. Benzyl-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amin Hergestellt analog Beispiel 2.125a. aus 204 mg (1.0 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 102 /L (1.0 mmol) Benzaldehyd. Ausbeute: 160 mg (54,3 % d. Theorie). C20H26N2 ( = 294,44)
RrWert: 0.28 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 8:2:0.2).
2.127b. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-benzyl-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 160 mg (0.54 mmol)
Benzyl-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amin und 140 mg (0.60 mmol) 4'- Chlor-biphenyl-4-carbonsäure.
Ausbeute: 16 mg (5,8 % d. Theorie)
C33H33CIN20 (M= 509,10) ber.: Molpeak (M+H)+: 509/511 gef.: Molpeak (M+H)+: 509/511
Retentionszeit HPLC: 7.51 min (Methode A) Beispiel 2.128:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-cyclohexylmethyl-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000271_0001
2.128a. Cyclohexylmethyl-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amin Hergestellt analog Beispiel 2.125a. aus 204 mg (1.0 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 121 μL (1.0 mmol) Cyclohexancarbaldehyd. Ausbeute: 100 mg (33,3 % d. Theorie). C2θH32N2 (M= 300,49) Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 8:2:0.2).
2.128b. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-cyclohexylmethyl-[2-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 100 mg (0.33 mmol) Cyclohexylmethyl-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amin und 86 mg (0.37 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure. Ausbeute: 70 mg (40,8 % d. Theorie) C33H33CIN20 (M= 515,15) ber.: Molpeak (M+H)+: 515/517 gef.: Molpeak (M+H)+: 515/517 Retentionszeit HPLC: 8.63 min (Methode A)
Beispiel 2.129:
4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-cyclopropylmethyl-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000271_0002
2.129a. Cyclopropylmethyl-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amin Hergestellt analog Beispiel 2.125a. aus 204 mg (1.0 mmol) 2-(4-Pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethylamin und 75 μL (1.0 mmol) Cyclopropancarbaldehyd. Ausbeute: 100 mg (38,7 % d. Theorie). Cι7H26N2 (M= 258,41)
RrWert: 0.30 (Kieselgel, CH2CI2/MeOH/NH3 8:2:0.2).
2.129b. 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-cyclopropylmethyl-[2-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 100 mg (0.39 mmol) Cyclopropylmethyl-[2-(4-pyrroIidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amin und 100 mg (0.43 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure. Ausbeute: 23 mg (12,6 % d. Theorie) C30H33CIN2O (M= 473,06) ber.: Molpeak (M+H)+: 473/475 gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475
Retentionszeit HPLC: 7.45 min (Methode A)
Beispiel 2.130:
4-Pentyl-Λ/-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Figure imgf000272_0001
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol) und 4-Pentyl-benzoesäure (96 mg, 0.50 mmol). Ausbeute: 75 mg (39,6 % d. Theorie) C25H34N2O (M= 378,56) ber.: Molpeak (M+H)+: 379 gef.: Molpeak (M+H)+: 379
Retentionszeit HPLC: 6.5 min (Methode A)
Beispiel 2.131 : 4-Butyl-Λ/-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Figure imgf000273_0001
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol) und 4-Butyl-benzoesäure (89 mg, 0.50 mmol).
Ausbeute: 60 mg (32,9 % d. Theorie)
C24H32N2θ (M= 364,54) ber.: Molpeak (M+H)+: 365 gef.: Molpeak (M+H)+: 365
Retentionszeit HPLC: 6.0 min (Methode A)
Beispiel 2.132:
4-Butylamino-Λ/-[2-(4-pyrroIidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Figure imgf000273_0002
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethylamin (204 mg, 1.0 mmol) und 4-Butylamino-benzoesäure (155 mg, 0.80 mmol).
Ausbeute: 30 mg (9,9 % d. Theorie) C2 H33N30 (M= 379,55) ber.: Molpeak (M+H)+: 380 gef.: Molpeak (M+H)+: 380
Retentionszeit HPLC: 6.0 min (Methode A)
Beispiel 2.133:
4-(1-MethyI-butyl)-Λ/-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Figure imgf000274_0001
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethylamin (82 mg, 0.40 mmol) und 4-(1-Methyl-butyl)-benzoesäure (75 mg, 0.39 mmol). Ausbeute: 40 mg (27,1 % d. Theorie) C24H32N20 (M= 378,56) ber.: Molpeak (M+H)+: 379 gef.: Molpeak (M+H)+: 379
Retentionszeit HPLC: 4.3 min (Methode B)
Beispiel 2.134:
Λ/-[2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-4-(4,4,4-trifluor-butoxy)-benzamid
Figure imgf000274_0002
2.134a. 4-(4,4,4-Trifluor-butoxy)-benzoesäuremethylester Zu einer Lösung von 304 mg (2.0 mmol) 4-Hydroxybenzoesäuremethylester in 10 mL DMF werden 608 mg (4.4 mmol) K2CO3 zugegeben und dann 382 mg (2.0 mmol) 1-Brom-4.4.4-trifluorbutan. Das Gemisch wird über Nacht bei RT gerührt, nochmals mit 1-Brom-4.4.4-trifluorbutan versetzt und weitere 24 h bei RT gerührt.
Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte werden über MgS0 getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt.
Ausbeute: 500 mg (95,3 % d. Theorie)
C12H13F303(M= 262,23) ber.: Molpeak (M+H)+: 263 gef.: Molpeak (M+H)+: 263
RrWert: 0.9 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 6:4). 2.134b. 4-(4,4,4-Trifluor-butoxy)-benzoesäure
Zu einer Lösung von 500 mg (1.9 mmol) 4-(4,4,4-Trifluor-butoxy)-benzoesäure- methylester in 7 mL THF werden 10.0 mL (10.0 mmol) 1 M Natronlauge zugegeben. Das Gemisch wird 8 h am Rückfluß gerührt. THF wird i. vac. entfernt und der Rückstand mit Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird nach Filtration an der Luft getrocknet. Ausbeute: 350 mg (73,9 % d. Theorie) C-ι ι H1 F303 (M= 248,20) ber.: Molpeak (M-H)": 247 gef.: Molpeak (M-H)-: 247 Retentionszeit HPLC: 7.5 min (Methode A)
2.134c. Λ/-[2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-4-(4,4,4-trifluor-butoxy)- benzamid
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol) und 4-(4,4,4-Trifluor-butoxy)-benzoesäure (124 mg, 0.50 mmol). Ausbeute: 37 mg (17,0 % d. Theorie) C24H2g F3N202 (M= 434,51) ber.: Molpeak (M+H)+: 435 gef.: Molpeak (M+H)+: 435 Retentionszeit HPLC: 5.8 min (Methode A)
Beispiel 2.135:
3-Methyl-4-pent-1-inyl-/V-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Figure imgf000275_0001
2.135a. 3-Methyl-4-pent-1 -inyl-benzoesäuremethylester Zu einer Lösung von 458 mg (2.0 mmol) 4-Brom-3-methyl- benzoesäuremethylester in 3,0 mL DMF werden nacheinander 0.39 mL (4.0 mmol) Pentin, 0.56 mL (4.0 mmol) Triethylamin, 70 mg (0.1 mmol) Bis- (triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid und 19 mg (0.1 mmol) Kupfer(l)-iodid gegeben. Die Reaktionslösung wird 10 min bei 200 Watt und 65°C in der Mikrowelle gerührt. Es werden weitere 0.20 mL (2.0 mmol) Pentin zugegeben und die Reaktionslösung weitere 20 min bei 200 Watt und 70°C in der Mikrowelle gerührt. Das Gemisch wird mit 30 mL EtOAc verdünnt, über Celite filtriert und das Filtrat dreimal mit 50 mL Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden über MgS04 getrocknet, über Aktivkohle abfiltriert und das Lösungsmittel i. vac. entfernt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan nach Cyclohexan/ Essigsäuerethylester 9:1). Ausbeute: 200 mg (46,2 % d. Theorie) C14H-|602 (M= 216,28) ber.: Molpeak (M+H)+: 217 gef.: Molpeak (M+H)+: 217
Retentionszeit HPLC: 6.8 min (Methode B)
2.135b. 3-Methyl-4-pent-1-inyl-benzoesäure Zu einer Lösung von 200 mg (0.93 mmol) 3-Methyl-4-pent-1-inyl-benzoesäure- methylester in 3 mL Methanol werden 3.0 mL (3.0 mmol) 1 M Natronlauge zugegeben. Das Gemisch wird 3 h am Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt und einmal mit 40 mL EtOAc extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 M KHS04-Lösung angesäuert und zweimal mit 40 mL EtOAC extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird das Rohprodukt ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 50 mg (26,7 % d. Theorie) C-|3H1402 (M= 202,26) ber.: Molpeak (M-H)": 201 gef.: Molpeak (M-H)": 201
Retentionszeit HPLC: 5.6 min (Methode B)
2.135c. 3-Methyl-4-pent-1 -inyl-Λ/-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]- benzamid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethylamin (51 mg, 0.25 mmol) und 3-Methyl-4-pent-1-inyl-benzoesäure (50 mg, 0.25 mmol). Ausbeute: 22 mg (22,9 % d. Theorie) C26 32N2° (M= 388,558) ber.: Molpeak (M+H)+: 389 gef.: Molpeak (M+H)+: 389
Retentionszeit HPLC: 6.9 min (Methode A)
Beispiel 2.136:
4-Pent-1-inyI-Λ/-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Figure imgf000277_0001
2.136a. 4-Pent-1-inyl-benzoesäureethylester Zu einer Lösung von 552 mg (2.0 mmol) 4-lodbenzoesäureethylester in 3 mL DMF werden nacheinander 0.39 mL (4 mmol) 1-Pentin, 0.56 mL Triethylamin, 70 mg (0.1 mmol) Bis-(triphenyIphosphin)-palladium(ll)-chlorid und 19 mg (0.1 mmol) Cul gegeben. Die Reaktionslösung wird 4 h bei 80°C gerührt. Das Gemisch wird mit 30 mL EtOAc verdünnt, über Celite filtriert, das Filtrat dreimal mit jeweils 50 mL Wasser gewaschen und über MgS0 getrocknet. Nach Filtration über Aktivkohle wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan nach Cyclohexan/ Essigsäuerethylester 9:1). Ausbeute: 150 mg (34,7 % d. Theorie) C-| Hι602 (M= 216,282) ber.: Molpeak (M+H)+: 217 gef.: Molpeak (M+H)+: 217
Retentionszeit HPLC: 6.8 min (Methode B)
2.136b. 4-Pent-1-inyl-benzoesäure Zu einer Lösung von 150 mg (0.69 mmol) 4-Pent-1 -inyl-benzoesäure-ethylester in 3 mL Methanol werden 5.0 mL (5.0 mmol) 1 M Natronlauge zugegeben. Das Gemisch wird 3 h am Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt und einmal mit 40 mL EtOAc extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 M KHS04-Lösung angesäuert und zweimal mit 40 mL EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel i. vac. entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 150 mg (115 % d. Theorie) C-|2Hi2θ2 (M= 188,23) ber.: Molpeak (M-H)": 187 gef.: Molpeak (M-H)": 187
RrWert: 0.2 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 8:2).
2.136c. 4-Pent-1-inyl-/V-[2-(4-pyrrolidin-1-yImethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethylamin (163 mg, 0.80 mmol) und 4-Pent-1-inyl-benzoesäure (150 mg, 0.80 mmol).
Ausbeute: 122 mg (40,9 % d. Theorie) C25H30N2θ (M= 374,53) ber.: Molpeak (M+H)+: 375 gef.: Molpeak (M+H)+: 375 Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/Methanol/NH39:1 :0.1).
Beispiel 2.137:
(4-Pent-1-enyl)-Λ/-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Figure imgf000278_0001
2.137a. 4-Pent-1 -enyl-benzoesäuremethylester
Zu einer Lösung von 1.08 g (2.2 mmol) (4-Methoxycarbonyl-benzyl)-triphenyl- phosphonium-bromid in 20 mL THF unter Argonatmosphäre werden bei 0°C 246 mg (2.2 mmol) Kalium-terf-butylat zugegeben. Die orangefarbene Lösung wird weitere 15 min bei 0°C gerührt und dann mit 0.18 mL (2.0 mmol) Butyraldehyd versetzt. Die Reaktionslösung wird 3h am Rückfluss gekocht und dann mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel i. vac. entfernt. Der Rückstand wird mit Diisopropylether verrieben, filtriert und das Filtrat eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Petrolether/ EtOAc 6:4). Es wird 4-Pent-1-enyl-benzoesäure-methylester als 2:1 E/Z- Isomerengemisch erhalten. Ausbeute: 350 mg (56,5 % d. Theorie) C13H1 602 (M= 204,27) ber.: Molpeak (M+H)+: 204 gef.: Molpeak (M+H)+: 204
RrWert: 0.90 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 6:4).
2.137b. 4-Pent-1-enyl-benzoesäure
Zu einer Lösung von 350 mg (1.71 mmol) 4-Pent-1-enyl-benzoesäureethylester in 4 mL Methanol werden 5.0 mL (5.0 mmol) 1 M Natronlauge zugegeben. Das
Gemisch wurde 2 h am Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird i. vac. entfernt und der Rückstand mit 6M Salzsäure-Lösung versetzt. Der entstandene
Niederschlag wird abgesaugt und bei 35°C im Umlufttrockenschrank getrocknet.
Die weitere Reinigung erfolgt durch eine Filtration durch eine Kieselgelsäule (Petrolether/ EtOAc 6:4) .
Ausbeute: 300 mg (92.1 % d. Theorie)
Cι2H1402 (M= 190,24) ber.: Molpeak (M-H)": 189 gef.: Molpeak (M-H)": 189
RrWert: 0.4 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 6:4).
2.137c. 4-Pent-1-enyl)-Λ/-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethylamin (306 mg, 1.50 mmol) und 4-Pent-1-enyl-benzoesäure (300 mg, 1.56 mmol) als 2:1 E/Z-Isomerengemisch. Ausbeute: 130 mg (23.0 % d. Theorie) C2δH32N 0 (M= 376,547) ber.: Molpeak (M+H)+: 377 gef.: Molpeak (M+H)+: 377
Retentionszeit HPLC: 6.9 min (Methode A)
Beispiel 2.138:
3-Chlor-4-cyclohexyl- -[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-benzamid
Figure imgf000280_0001
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift l aus 2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethylamin (102 mg, 0.50 mmol) und 3-Chlor-4-cyclohexyl-benzoesäure
(119 mg, 0.50 mmol).
Ausbeute: 46 mg (21.6 % d. Theorie)
C26H33CIN20 (M= 425,019) ber.: Molpeak (M+H)+: 425/427 gef.: Molpeak (M+H)+: 425/427
Retentionszeit HPLC: 4.7 min (Methode B)
Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH- Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Plasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G- Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance
Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird.
MCH-1 Rezeptorbindungstest
Methode: MCH Bindung an hMCH-1 R transfizierten Zellen
Spezies: Human
Testzelle: hMCH-1 R stabil-transfiziert in CHO/Galpha16 Zellen Resultate: IC50 Werte Membranen aus mit humanem hMCH-1 R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 x 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCI2, 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021 % Bacitracin, 1 /g/ml Aprotinin, 1 /g/ml Leupeptin and 1 / M Phosphoramidon) auf eine Konzentration von 5 bis 15 //g/ml verdünnt.
200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 100 pM 25l-tyrosyl melanine concentrating hormone (125I-MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. Nach der Inkubation wird die Reaktion unter Benutzung eines Zellemters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, Unifilter Packard) filtriert. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem Messgerät bestimmt (TopCount von Packard).
Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in
Gegenwart von 1 Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode.
Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer
Rezeptorbindungsstelle. Standard:
Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem 125I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM. Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM.
MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca2+ Mobilisierungstest
Methode: Calciummobilisierungstest mit humanem MCH (FLIPR384) Spezies: Human
Testzellen: Mit hMCH-R1 stabil-transfizierte CHO/ Galpha 16 Zellen
Resultate: : 1. Messung: % Stimulation der Referenz (MCH 10"6M)
2. Messung: pKB Wert
Reagentien: HBSS (10x) (GIBCO) HEPES Puffer (1 M) (GIBCO)
Pluronic F-127 (Molecular Probes)
Fluo-4 (Molecular Probes)
Probeneeid (Sigma)
MCH (Bachern)
Rinderserum-Albumin (Serva)
(Protease frei)
DMSO (Serva)
Ham's F12 (BioWhittaker)
FCS (BioWhittaker)
L-Glutamine (GIBCO)
Hygromycin B (GIBCO)
PENStrep (BioWhittaker)
Zeocin (Invitrogen)
Klonale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L-Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr.: BE12-615F) kultiviert. Dieses enthält pro 500 ml 10% FCS, 1 % PENStrep, 5 ml L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 ml Hygromycin B (50 mg/ml in PBS) and 1.25 ml Zeocin (100 //g/ml Stocklösung). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte (schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% C02 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 x HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zellen wird in Gegenwart von Substanz in der 384-Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR384-Gerät (Molecular Devices; Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionweilenlänge: bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1% BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR384 Gerät gemessen.
Datenanalyse: 1. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz. 2. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis-Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve.
Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt: pKB=lθg(EC50(Testsubstanz+ CH) / ECso( CH) _1 ) "log C(Testsubstanz)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. Unter Anwendung des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10"10 bis 10"5 M, insbesondere von 10"9 bis 10"6 M, erhalten.
Folgende IC50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor- Bindungstests bestimmt:
Verbindung gemäß Beispiel-Nr. IC50-Wert
1.14 2,1 nM
2.4 3,5 nM
2.12 30,5 nM Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen.
Beispiel 3
Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mα Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält:
Wirkstoff 1.0 mg Milchzucker 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mg
71.0 mg
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 4
Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
Dinatriumedetat 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μ\
Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®-Kartuschen abgefüllt.
Beispiel 5
Inhalationslösung für Vemebler mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Fläschchen enthält: Wirkstoff 0.1 g
Natriumchlorid 0.18 g
Benzalkoniumchlorid 0.002 g
Wasser gereinigt ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren:
Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
Beispiel 6
Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Lecithin 0.1 % Treibgas ad 50.0 μ\
Herstellungsverfahren:
Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.
Beispiel 7
Nasalsprav mit 1 mo Wirkstoff Zusammensetzung:
Wirkstoff 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mg
Benzalkoniumchlorid 0.025 mg Dinatriumedetat 0.05 mg
Wasser gereinigt ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.
Beispiel 8
Iniektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 5 mg
Glucose 250 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Glykofurol 250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung:
Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human- Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel 9
Iniektionslösung mit 100 mo Wirksubstanz pro 20 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2P04 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HP04-2H2θ 2 mg Natriumchlorid 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mg
Polysorbat 80 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml
Herstellung:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel 10
Lvophilisat mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg
Mannit 300 mg
Human-Serum-Albumin 20 mg
Herstellung:
Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
Lösungsmittel für Lyophilisat:
Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstelluno:
Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen. Beispiel 11
Tabletten mit 20 mo Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Lactose 120 mg
Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel 12
Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Maisstärke 80 mg
Kieselsäure, hochdispers 5 mg
Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen.
Beispiel 13
Zäpfchen mit 50 mo Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 50 mg Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung:
Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.
Beispiel 14
Iniektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg
Mannitol 50 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung:
Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

Patentansprüche
1. Carbonsäureamid-Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000290_0001
in der
R1, R2 unabhängig voneinander H, eine gegebenenfalls mit dem Rest R11 substituierte Cι-8-Alkyl- oder C3-7-CycloalkyI-Gruppe oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R12 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenylrest, oder
R1 und R2 bilden eine C2-8-Alkylen-Brücke, in der - ein oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch
-CH=N- oder -CH=CH- ersetzt sein können und/oder
- ein oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13- derart ersetzt sein können, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind,
wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, und/ oder
wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy
- über eine Einfach- oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder
- über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt,
R3 H, Cι-6-Alkyl, C3-7-CycloalkyI, C3-7-Cycloalkyl-Cι-4-alkyl-, C3-7-
Cycloalkenyl,
Figure imgf000291_0001
Phenyl, Phenyl-Cι-4- alkyl-, Cι-3-Alkoxy-C2-6-alkyl-, Amino-C2-6-alkyl-, Cι.3-Alkyl- amino-C2-β-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-6-alkyl-,
X eine Einfachbindung oder eine Cι-8-Alkylen-Brücke, in der
- ein oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -CH=CH- oder -C≡C- ersetzt sein können und/oder - ein oder zwei -CH -Gruppen unabhängig voneinander durch
-O-, -S-, -(SO)-, -(S02)-, -CO- oder -NR4- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O-, S- oder N-Atome oder ein O- mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind,
wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, co-Hydroxy-C1-3-alkyl-, ω-(Cι-3-Alkoxy)- C-ι-3-alkyl- und/oder Cι-3-Alkoxy-Rest und/oder jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι-6-Alkyl-Resten substituiert sein können, und/oder
wobei die Alkylen-Brücke mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann,
eine Cι-4-Alkylen-Brücke, worin zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen Cι-4-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, wobei in der Gruppe Z eine -CH2-Gruppe durch - O- oder -NR5- ersetzt sein kann, wobei ein oder zwei C-Atome der Alkylen-Brücke unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-Cι-3-alkyl-, ω-(Cι-3-Alkoxy)-C1-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-Rest, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl-amino-Cι-3-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyI- und/oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι- β-Alkyl-Resten substituiert sein können, und/oder
wobei R3 mit Z unter Einschluss des mit R3 verbundenen N- Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann,
unabhängig voneinander eine der für Cy angegebenen
Bedeutungen,
wobei R1 mit Y unter Einschluss der Gruppe X und des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer an Y kondensierten heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und/oder
wobei R3 mit Y unter Einschluss der Gruppe Z und des mit R3 und Z verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer an Y kondensierten, gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, oder
wobei A und R3 derart miteinander verbunden sein können, dass
die Gruppe der Formel I
Figure imgf000292_0001
eine Gruppe der Teilformel II
Figure imgf000293_0001
bedeutet und
Q eine Gruppe, ausgewählt aus den Teilformeln lila bis lllg
-CR6R7- llla
-CRD= CR7 lllb
8
-N=CR lllc -N = N - lllcl
-co- NR- llle
Figure imgf000293_0002
-CO- lllg
L1, L2, L3 unabhängig voneinander eine der für R20 angegebenen Bedeutungen,
B d-e-Alkyl, d-e-Alkenyl, Cι-6-Alkinyl, Cs^-Cycloalkyl-d-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Cι-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkenyl- oder C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkinyl-, worin ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein können, oder
eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei die Bindung zur Gruppe W oder gegebenenfalls unmittelbar zur Gruppe A über ein C-Atom des carbocyclischen Teils oder des gegebenenfalls ankondensierten Phenyl- oder Pyridin-Rings oder über ein N- oder C-Atom des heterocyclischen Teils erfolgt,
wobei für den Fall k=0 die Gruppe B mit der Gruppe A über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems oder
über zwei gemeinsame, benachbarte Atome unter Ausbildung eines kondensierten, bicyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können,
W eine Einfachbindung, -O-, eine Cι-4-Alkylen-, C2-4-Alkenylen,
C2-4-Alkinylen, Cι- -Alkylenoxy-, Oxy-C-ι- -alkylen-, Cι-3-Alkylen- oxy-Cι-3-alkylen-, Imino-, N-(Cι-3-Alkyl)-imino-, lmino-Cι-4- alkylen-, N-(Cι-3-Alkyl)-imino-Cι-4-alkylen-, Cι- -Alkylen-imino- oder Cι-4-Alkylen-N-(Cι-3-alkyl)-imino-Gruppe,
wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-Cι-3-alkyl-, ω-(Cι-3-Alkoxy)- d-3-alkyl- und/ oder Cι-3-Alkoxy-Rest und/oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι-6-Alkyl-Resten substituiert sein können, und/oder
wobei W in den Bedeutungen Alkylen, Oxyalkylen und Alkylenoxyalkylen mit B in der Bedeutung Cy auch über eine
Doppelbindung verbunden sein kann,
k 0 oder 1 ,
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen
- eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe,
- eine ungesättigte 5- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe,
- eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7- gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S- Atom als Heteroatom,
- eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S- Atom als Heteroatome,
- eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S,
wobei die zuvor angeführten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einen Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert verbunden sein können, und
wobei in den zuvor genannten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen eine oder zwei nicht benachbarte -CH2-Gruppen durch eine - CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- oder -(S02)-Gruppe ersetzt sein können, und
wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, N- (Cι- -alkyl)-imino-, Methylen-, (Cι-4-Alkyl)-methylen- oder Di-(Cι- 4-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und
wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können,
R4, R5 unabhängig voneinander eine der für R16 angegebenen Bedeutungen, R6, R7,
R8, R9 unabhängig voneinander H, eine Cι-6-Alkyl-, ω-Cι-3-
Alkoxy-Cι-3-alkyl- oder (o-Hydroxy-Cι-3-alkyl-Gruppe und R6, R7, R8 unabhängig voneinander auch Halogen,
R11 R15-0-, R15-0-CO-, R16R17N-, R18R19N-CO- oder Cy-,
R12 eine der für R20 angegebenen Bedeutungen,
R13 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen,
R14 Halogen, C1-6-Alkyl, R15-0-, R15-0-CO-, R16R17N-, R18R19N-CO-
, R15-0-Cι-3-alkyl , R15-0-CO-C1-3-alkyl , R 6R 7N-Cι_3-alkyl , R18R19N-CO-Cι-3-alkyl oder Cy-C1-3-alkyl,
R15 H, Cι-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-, Phenyl,
Phenyl-Cι-3-alkyl oder Pyridinyl,
R16 H, d-e-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-, C4-7-
Cycloalkenyl, C4-7-Cycloalkenyl-Cι-3-alkyl-, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl-, ω-(Cι-3-Alkoxy)-C2-3-alkyl-, Amino-d-e- alkyl-, Cι-3-Alkyl-amino-Cι-6-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι- e-alkyl-,
R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder
Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, Pyridinyl, Dioxolan-2-yl, Cι.3-Alkylcarbonyl-, Hydroxycarbonyl-Cι.3-alkyl-, Cι-4-Alkoxycarbonyl-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-C2-3-alkyi-, Cι-3-Alkylsulfonyl- oder Cι-3-AIkylsulfonylamino-C2-3-alkyl-,
R18, R19 unabhängig voneinander H oder d-6-Alkyl, R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxy- d-3-alkyl, R22-Cι-3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,
R21 d-s-Alkyl, ω-Hydroxy-C2.3-alkyl, Phenyl, Phenyl-Cι-3-alkyl-, C1-3-
Alkyl-carbonyl-, Carboxy, d-4-Alkoxy-carbonyl-, C1-3- Alkylsulfonyl-, Phenylcarbonyl oder Phenyl-Cι-3-alkyl-carbonyl-,
R22 Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-Cι-3-alkoxy, Cι-3-Alkoxy, Cι-3-Alkylthio, Carboxy, H-CO-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, Cι-4-Alkoxycarbonyl-,
Ami nocarbony I- , Ci -3-AI ky lami nocarbonyl- , Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, d-3-Alkyl-sulfonyl-, C1-3-Alkyl- sulfinyl-, Cι.3-Alkyl-sulfonylamino-, Amino, Cι-3-Alkylamino-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino-, Phenyl-Cι-3-alkylamino- oder N-(Cι-3-Alkyl)- phenyl-Cι.3-alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-,
Phenylcarbonyl-, Phenylcarbonylamino-, Phenylcarbonylmethyl- amino-, Hydroxyalkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1 -Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1 -Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro- 1 -azepinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyI-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino- oder
Alkylami nocarbony lami no-
wobei in den Gruppen und Resten A, B, W, X, Y, Z, R1 bis R9 und R11 bis R22 jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können, und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, Cι.4-alkyl, d-4- alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι.3-alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, CN-,
Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-alkylamino- d-3-alkyl- und Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl- aufweisen und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Carbonsäureamid-Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
R3 H, Cι.6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, Cι-3-
Alkoxy-C2-6-alkyl-, Amino-C2-6-alkyl-, Cι-3-Alkyl-amino-C2-6-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-6-alkyl-,
B eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei die Bindung zur Gruppe W oder gegebenenfalls unmittelbar zur Gruppe A über ein C-Atom des carbocyclischen Teils oder des gegebenenfalls ankondensierten Phenyl- oder Pyridin-Rings oder über ein N- oder C-Atom des heterocyclischen Teils erfolgt,
wobei für den Fall k=0 die Gruppe B mit der Gruppe A über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems oder
über zwei gemeinsame, benachbarte Atome unter Ausbildung eines kondensierten, bicyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können,
R15 H, d.4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Phenyl oder Phenyl-Cι.3-alkyl-, R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder
Phenyl, Phenyl-Cι-3-alkyl, Dioxolan-2-yl, d.3-Alkylcarbonyl-, Hydroxycarbonyl-Cι.3-alkyl-, Cι.3-Alkylcarbonylamino-C2.3-alkyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl- oder Cι-3-Alkylsu!fonylamino-C2-3-alkyl-,
R22 Phenyl, Phenyl-Cι-3-alkoxy, d-3-Alkoxy, d-3-Alkylthio, Carboxy,
Cι-3-Alkylcarbonyl, Cι-3-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, d-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, d-3- Alkyl-sulfonyl-, Cι-3-Alkyl-sulfinyl-, Cι-3-Alkyl-sulfonylamino-, Amino, Cι-3-alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Phenyl-Cι-3-- alkylamino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkylamino, Acetylamino-, Propionylamino-, Phenylcarbonyl-, Phenylcarbonyl- amino-, Phenylcarbonylmethylamino-, Hydroxyalkylamino- carbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (I-Pyrrolidinyl)carbonyl-, (1 - Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-l-azepinyl)carbonyl-, (4-
Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonyl- amino- oder Alkylaminocarbonylamino-,
wobei in den Gruppen A, B, W, X, Y, Z, R1 bis R9 und R11 bis R22 jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können, und
wobei die Gruppen A, W, X, Y, Z, R1 ,R2 ,R4 bis R9, R11 bis R14, R16 und R18 bis R21 und k die Bedeutung gemäß Anspruch 1 aufweisen, und
das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze. Carbonsäureamid-Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe A eine der für Cy in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist.
Carbonsäureamid-Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
A und R3 derart miteinander verbunden sind, dass
die Gruppe der Formel
Figure imgf000300_0001
eine Gruppe der Teilformel II
Figure imgf000300_0002
bedeutet und
Q eine Gruppe, ausgewählt aus den Teilformeln lila bis lllg
-CR6R7- llla
-CRb = CR lllb
8
-N=CR lllc -N = N - lllcl co- NR- llle
Figure imgf000300_0003
CO lllg
bedeutet, und
L1, L2, L3, R6, R7, R8 und R9 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
5. Carbonsäureamid-Verbindungen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2 unabhängig voneinander H, Ci-e-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl, o (Cι-3-Alkoxy)-C2-3-alkyl-, C1.4-Alkoxy-carbonyl-C1.3- alkyl-, Amino-C2- -alkyl-, Cι-3-Alkyl-amino-C2-4-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)- amino-C2-4-alkyl-, Phenyl oder Phenyl-Cι-3-alkyl- bedeuten,
wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere
C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und
wobei der Phenylrest ein- oder mehrfach mit dem in Anspruch 1 definierten Rest R12 und/oder einfach mit Nitro substituiert sein kann.
6. Carbonsäureamid-Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 derart eine
Alkylen-Brücke gemäß Anspruch 1 bilden, dass R1R2N- eine Gruppe ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2,5-Dihydro-1 H- pyrrol, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-pyridine, 2,3,4,7-Tetrahydro-1 H-azepinyl, 2,3,6,7-Tetrahydro-1H-azepine, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert sein kann, Morpholin und Thiomorpholin bildet,
wobei gemäß Anspruch 1 ein- oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, und/ oder die in der in Anspruch 1 angegebenen Weise mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann,
wobei R13, R14 und Cy die in Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung besitzen.
7. Carbonsäureamid-Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, dass die Gruppe
Figure imgf000302_0001
eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformein besitzt
Figure imgf000302_0002
Figure imgf000303_0001
worin ein- oder mehrere H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus durch R14 ersetzt sein können und der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein- oder mehrfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und
worin R13, R14, R20, R21 und X die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen besitzen.
8. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Einfachbindung oder eine unverzweigte Brücke ausgewählt aus Cι-6-Alkylen, C2-6- Alkenylen, C2-6-Alkinylen, Cι-6-Alkylenoxy, Carbonyl, Carbonyl-Cι-6-Alkylen oder Cι-6-Alkylen-amino-, worin die Aminogruppe mit R4 substituiert sein kann, bedeutet, wobei ein oder zwei C-Atome wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein können und/oder die Alkylen-Brücke mit R1 wie in Anspruch 1 angegeben verbunden sein kann.
9. Carbonsäureamid-Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Einfachbindung, Carbonyl oder eine Alkylen- Brücke ausgewählt aus Methylen, 1 ,2-Ethylen, 1 ,3-Propylen und 1 ,4-
Butylen bedeutet,
worin ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy- , ω-Hydroxy-d-3-alkyl-, ω-(Cι-3-Alkoxy)-Cι-3-alkyl- und/oder Cι-3-Alkoxy- Rest und/oder jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen
Cι-4-Alkyl-Resten substituiert sein können, und
wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.
10. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass Z Methylen, 1 ,2- Ethylen, 1 ,3-Propylen, 1 ,4-Butylen, Methylenoxy, 1 ,2-Ethylenoxy, 1 ,3- Propylenoxy oder 1 ,4-Butylenoxy bedeutet,
worin ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy- , ω-Hydroxy-Cι-3-alkyl-, o (Cι-3-Alkoxy)-Cι-3-alkyl- und/oder Cι-3-Alkoxy-
Rest und/oder jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι.4-Alkyl-Resten substituiert sein können, und
wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und
wobei R3 mit Z unter Einschluss des mit R3 verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann.
11. Carbonsäureamid-Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe der Brücken -CH2- , -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-
Figure imgf000305_0001
oder dass Z derart mit R3 verbunden ist, dass die Gruppe der Teilformel
eine Bedeutung ausgewählt aus 1 ,3-Pyrrolidinylen,
Figure imgf000305_0002
1 ,3-Piperidinylen, 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin-1 ,3-ylen und 3-Hydroxy-1 ,3- piperidinylen besitzt.
12. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxy- n-propyl und 2-Hydroxy-1-methyl-ethyl, wobei in den genannten Gruppen „„,. -„ ,
305 334 ein, zwei oder drei H-Atome durch F ersetzt sein können, oder ausgewählt ist aus der Gruppe H, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl-amino-C2-3- alkyl- und Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-.
13. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen 1 ,2- Cyclopropylen, 1 ,3-Cyclobutylen, 1 ,3-Cyclopentylen, 1 ,3-Cyclopentenylen, 1 ,3- und 1 ,4-Cyclohexylen, 1 ,3-Phenylen, 1 ,4-Phenylen, 1 ,3- und 1 ,4-
Cyclohexenylen, 1,4-Cyclpheptylen, 1 ,4-Cycloheptenylen, 1 ,3- Pyrrolidinylen, 1 ,3-Pyrrolinylen, 1 ,3-Pyrrolylen, 1 ,4-Piperidinylen, 1 ,4-Tetrahydropyridinylen, 1 ,4-Dihydropyridinylen, 2,4- und 2,5-Pyridinylen oder 1 ,4-Piperazinylen,
wobei die zuvor angeführten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert verbunden sein können,
wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können,
wobei R1 mit Y und/oder R3 mit Y wie in Anspruch 1 angegeben verbunden sein kann, und
R1, R3, R20 und R21 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
14. Carbonsäureamid-Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R mit Y derart verbunden ist, dass die Gruppe der Teilformel
eine Bedeutung ausgewählt aus den folgenden
Figure imgf000307_0001
Teilformeln
Figure imgf000307_0002
besitzt.
Figure imgf000307_0003
15. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 , 2, 3 und 5 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe A ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen 1 ,2- Cyclopropylen, 1 ,3-Cyclobutylen, 1 ,3-Cyclopentylen, 1 ,3-Cyclopentenylen,
1 ,3- und 1 ,4-Cyclohexylen, 1,3- und 1 ,4-Phenyien, 1 ,3- und 1,4- Cyclohexenylen, 1 ,4-Cycloheptylen, 1 ,4-Cycloheptenylen, 1 ,3- Pyrrolidinylen, 1 ,3-Pyrrolinylen, 1 ,3-Pyrrolylen, 1 ,4-Piperidinylen, 1 ,4-Tetrahydropyridinylen, 1 ,4-Dihydropyridinylen, 2,4- und 2,5- Pyridinylen, 1 ,4-Piperazinylen, 7-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-2,7-diyl und 8- aza-bicyclo[3.2.1]octan-3,8-diyl,
wobei die zuvor angeführten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert verbunden sein können, und
wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können, und
R20, R21 und Y die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
16. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe B ausgewählt ist aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexanonyl, Cyclohexenyl, Phenyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Piperidinyl, Tetrahydropyridinyl, Dihydropyridinyl, Pyridinyl, Azepanyl, Piperazinyl, 1 H-Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolinyl,
Benzoimidazolyl, Isochinolinyl, Furanyl und Thienyl,
wobei die Bindung zur Gruppe W oder gegebenenfalls unmittelbar zur Gruppe A über ein C-Atom des carbocyclischen Teils oder des gegebenenfalls ankondensierten Phenyl- oder Pyridin-Rings oder über ein
N- oder C-Atom des heterocyclischen Teils erfolgt,
oder B zusammen mit der über eine Doppelbindung verbundenen Gruppe W ausgewählt ist aus der Gruppe Cyclopentyliden-methyl, Cyclohexyliden- methyl und Cyclohexanon-4-yliden-methyl, und
wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können, und
R20 und R21 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
17. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass
die Gruppe B ausgewählt ist aus der Gruppe Ci-β-Alkyl, Cι-6-Alkenyl, Ci-β-
Aikinyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Cι-3-alkyl-, C3-7- Cycloalkyl-d-3-alkenyl- oder C3-7-Cycloalkyl-Cι.3-alkinyl-, worin ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein können, und
W eine Einfachbindung, -O-, eine d-4-Alkylen-, C2-4-Alkenylen, C2-4- Alkinylen, Cι-4-Alkylenoxy-, Oxy-Cι- -Alkylen-, C1.3-Alkylen-oxy-C1.3- Alkylen-, Imino-, N-(Cι-3-Alkyl)-imino-, lmino-Cι.4-Alkylen-, N-(Cι-3-Alkyl)- imino-Cι-4-Alkylen-, Cι.4-Alkylen-imino- oder Cι-4-Alkylen-N-(Cι-3-Alkyl)- imino-Gruppe bedeutet, wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-Cι-3-alkyl-, ω-(Cι-3-Alkoxy)- Cι.3-alkyl- und/ oder Cι-3-Alkoxy-Rest und/oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι-4-Alkyl-Resten substituiert sein können, und
k 0 oder 1 bedeutet und
R20 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen aufweist.
18. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass k=0 und die Gruppe A mit der Gruppe B über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems verbunden ist,
wobei die Gruppe A eine gesättigte 5- bis 7-gliedrige und die Gruppe B eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige carbo- oder heterocyclische Gruppe bedeuten, und wobei die heterocyclischen Gruppen jeweils ein N-, O- oder S-Atom aufweisen, und wobei an eine 5- bis 7-gliedrige Gruppe B über zwei benachbarte C-Atome einen Phenyl- oder Pyridin-Ring ankondensiert sein kann, und
wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines ankondensierten Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können, wobei R20 und R21 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen besitzen.
19. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass k=0 und die Gruppe B mit der Gruppe A über zwei gemeinsame, benachbarte Atome unter Ausbildung eines kondensierten, bicyclischen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, 8- bis 12-gliedrigen carbo- oder heterocyclischen Ringsystems verbunden ist,
wobei das heterocyclische Ringsystem ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S aufweist, und
wobei das bicyclische Ringsystem ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines ankondensierten Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N- Atomen mit R21 substituiert sein kann, wobei R20 und R21 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen besitzen.
20. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass W eine Einfachbindung, -CH2- oder -CH= ist.
1. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
Y, A unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen 1 ,4-Phenylen, 1 ,4-Cyclohexylen, 1 ,4-Cyclohexenylen, 1 ,4-Piperidinylen, 1 ,2,3,6-tetrahydro- pyridin-1,4-ylen, 2,5-Pyridinylen und 1 ,4-Piperazinylen, wobei A auch mit R3 gemäß Anspruch 3 verbunden sein kann, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können,
B Phenyl oder Cyclohexyl, wobei die genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit R20 und/oder der Phenylring zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, wobei R20 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen besitzt, und
W eine Einfachbindung, -CH2- oder -CH= ist, und
Z -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-,
-C(CH3)2-CH2- oder -CH2-Q- bedeutet oder
derart mit R3 verbunden ist, dass die Gruppe der Teilformel
der Formel I gemäß Anspruch 1 eine Bedeutung
Figure imgf000311_0001
ausgewählt aus 1 ,3-Pyrrolidinylen und 1 ,3-Piperidinylen besitzt und R3, R20 und R21 die in den Ansprüchen 1 , 2 und/oder 12 genannten Bedeutungen besitzen.
22. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche ausgewählt aus der Gruppe der Formeln 1.1 bis 1.14
Figure imgf000312_0001
Figure imgf000313_0001
Figure imgf000314_0001
worin
U, V unabhängig voneinander C oder N,
R23, R24 unabhängig voneinander H, F, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, iso-
Propyl oder n-Propyl bedeuten,
wobei in den Formeln 1.1 bis I.6 R24 derart mit R3 verbunden sein
kann, dass die Gruppe der Teilformel
Figure imgf000315_0001
eine Bedeutung ausgewählt aus 1 ,3-Pyrrolidinylen und 1 ,3-
Piperidinylen besitzt, und
R25,
R26, R27 unabhängig voneinander eine der für R20 gemäß Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen oder im Falle einer
Phenylgruppe auch einfach Nitro, wobei mehrfach vorkommende Reste R25, R26, R27 gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können, und
j 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist und
m, n unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 und
L1, L2, L3, R\ R2, R3, R6, R7, R8, R9, R20 und X die in den Ansprüchen 1 , 2, 5 bis 9 und/oder 12 angegebenen Bedeutungen besitzen.
23. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, gekennzeichnet durch die Formel 1.15
Figure imgf000316_0001
worin
B ausgewählt ist aus der Gruppe Cι-6-Alkyl, d-6-Alkenyl, d-6- Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-, C3.7-Cycloalkenyl-d-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkenyl- oder C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkinyl-, worin ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein können, und
W eine Einfachbindung, -O-, eine Cι-4~Alkylen-, C2-4-Alkenylen, C2- 4-Alkinylen, Cι-4-Alkylenoxy-, Oxy-C1.4-Alkylen-, Cι-3-Alkylen- oxy-Cι.3-Alkylen-, Imino-, N-(Cι-3-Alkyl)-imino-, lmino-Cι-4- Alkylen-, N-(Cι-3-Alkyl)-imino-Cι-4-Alkylen-, Cι- -Alkylen-imino- oder Cι-4-Alkylen-N-(Cι-3-Alkyl)-imino-Gruppe bedeutet, wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-d-3-alkyl-, ω-(Cι-3-Alkoxy)-Cι-3-alkyl- und/ oder Cι.3-Alkoxy-Rest und/oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι- -Alkyl-Resten substituiert sein können, und
0 oder 1 bedeutet und
U, V, R23, R24, R2δ, R27, m, n, L1, L2, L3, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R20 und X die in Anspruch 22 angegebenen Bedeutungen besitzen.
24. Carbonsäureamid-Verbindungen nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass U und V jeweils C-Atom bedeuten.
25. Carbonsäureamid-Verbindungen gemäß Anspruch 21 , 22, 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass
R1, R2 unabhängig voneinander eine Bedeutung gemäß Anspruch 5 und/oder 6 und
R3 eine Bedeutung gemäß Anspruch 12 und
X eine Bedeutung gemäß Anspruch 8 oder 9 besitzen,
wobei die Gruppe R1R2N-X- auch eine Bedeutung gemäß
Anspruch 7 besitzen kann.
26. Carbonsäureamid-Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 21 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass X -CH -, -CH(CH3)- oder -C(CH3)2- ist.
27. Carbonsäureamid-Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 21 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass
R25,
R26, R27 unabhängig voneinander F, Cl, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy, im Falle einer Substitution einer Phenylgruppe auch einfach Nitro, wobei mehrfach vorkommende Reste R25, R26, R27 gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können, und
j 0, 1 oder 2 ist, und
m, n unabhängig voneinander 0 oder 1 sind.
28. Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R6, R7, R8 und/oder R9 unabhängig voneinander H, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, iso-Propyl oder n-Propyl, im Falle R6, R7 auch F bedeuten.
29. Carbonsäureamid-Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 ausgewählt aus der Gruppe der Formeln
(1 ) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-3H-chinazolin-4-on
(2) 3-[2-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-p-tolyl-3/-- chinazolin-4-on
(3) 3-[2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-(4-trifluormethyl- phenyl)-3H-chinazolin-4-on
(4) 7-(4-Methoxy-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-3/--chinazolin-4-on
(5) 7-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyi]-3r7'-chinazolin-4-on
(6) 7-(4-Fluor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-3 --chinazolin-4-on
(7) 7-(4-Ethyl-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- 3 -/-chinazolin-4-on
(8) 2-Methyl-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-(4- trifluoromethyl-phenyl)-3H-chinazolin-4-on (9) 2-Methyl-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-7-p-tolyl- 3H-chinazolin-4-on
(10) 7-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-3-[2-(4-pyrrolidin-1 -yimethyl- phenyl)-ethyl]-3/-/-chinazolin-4-on
(11 ) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-1 H-chinazolin-2,4-dion
(12) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-((S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1 - ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-3H-chinazolin-4-on
(13) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)- ethyl]-3H-chinazolin-4-on
(14) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-piperidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyi]- 3H-chinazolin-4-on
(15) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-3H-chinazolin-4-on
(16) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-3H-benzo[α][1 ,2,3]triazin-4-on
(17) 5-(4-Fluor-phenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)- ethyl]-isoindole-1 ,3-dion
(18) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
(19) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl- phenyl)-ethyl]-amid
(20) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-piperidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
(21 ) 4'-Methoxy-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4- diethylaminomethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(22) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-diethylaminomethyl- phenyl)-ethyl]-methyl-amid (23) 4-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexancarbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(24) 4-Methylphenyl-piperidin-1 -carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(25) 4-(4-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-[2- (4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(26) 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(27) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-propyl]-amid
(28) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-(4-ρyrrolidin-1-ylmethyl- benzyloxy)-amid
(29) 4-Cyclohexyl-/V-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]- benzamid
(30) 4'-Chior-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(3-methoxy-4-pyrrolidin- 1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(31 ) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[6-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-pyridin-3- yl]-ethyl}-3H-chinazolin-4-on
(32) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-{2-[6-(4-methyl-piperazin-1- yl)-ρyridin-3-yl]-ethyl}-amid
(33) 7-(3-Methoxy-phenyl)-3-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethyl]-3H-chinazolin-4-on
(34) 4-(4-Oxo-cyclohexyl)-Λ/-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethylj-benzamid
(35) 4-Cyclohexyl-1 -cylohexylcarbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(36) 4-Benzyl-piperidin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid (37) 4-Cyclohexyl-piperidin-1 -carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyi)-ethyl]-amid
(38) 4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin- 1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(39) 4-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-1 -carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 - yl methyl-phenyl)-ethyl]-amid
(40) 4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1 -carbonsäure-[2-(4- pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(41 ) 4-Phenyl-piperidin-1 -carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
(42) (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-[3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyI)- piperidin-1 -yl]-methanon
(43) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-methyl-2-(4-pyrrolidin-1- y I methy l-pheny l)-propyl]-ami d
(44) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- cyclohexyl)-ethyl]-amid
(45) 4-Benzyl-/V-[2-(4-pyrrolidin-1 -yl methy l-phenyl)-ethyl]- benzamid
(46) 4-(4-Oxo-cyclohexylidenmethyl)-/V-[2-(4~pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)-ethyl]-benzamid
(47) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure-[2-(2-fluor-4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(48) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1-yimethyl-phenyl)- ethyl]-2,3-dihydro-isoindol-1-on
(49) 4-Piperidin-1 -yl-/V-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-ethyl]- benzamid
(50) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1- ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-3H-benzo[d][1 ,2,3]triazin-4-on (51) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3- ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-3H-chinazolin-4-on
(52) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-{2-[4-(3-aza-spiro[5.5]undec-3- ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-3H-benzo[c ][1,2,3]triazin-4-on
(53) 7-(4-Chior-phenyl)-3-{2-[4-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1- ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-3H-chinazolin-4-on
(54) 7-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-{4-| -(pyridin-2-yloxy)-piperidin-1- ylmethyl]-phenyl}-ethyl)-3H-chinazolin-4-on
(55) 6-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- ethylj^H-isochinolin-l-on
(56) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(3-brom-4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(57) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(3-methyl-4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(58) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäue {2-[4-(1 -ethyl-piperidin-2-yl)- phenyl]-ethyl}-amid
(59) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(4-acetyl-piperazin-1- ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(60) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(2-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(61) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(1 ,3-dihydro-isoindol- 2-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(62) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure (2-{4-[(diisopropylamino)- methyl]-phenyl}-ethyl)-amid
(63) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[3-brom-4-(2,5-dihydro- pyrrol-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(64) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(2- dimethylaminomethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}- amid 322/334
(65) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(3-dimethylamino- pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(66) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(2-brom-4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(67) 4-Pent-1-inyl-Λ/-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethyl]- benzamid
(68) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(6-pyrrolidin-1 -ylmethyl- pyridin-3-yl)-ethyl]-amid
(69) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(1 -pyrrolidin-1 -yl-indan-5- yl)-ethyl]-amid
(70) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(2-nitro-4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(71) 2',4'-Dichlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(72) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(3-amino-pyrrolidin-1- ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(73) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(2-aminomethyl- pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(74) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure{2-[4-(2-methyl-2,6-diaza- spiro[3.4]oct-6-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(75) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(5-pyrrolidin-1 -ylmethyl- pyridin-2-yl)-ethyl]-amid
(76) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(3-ethyl-4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(77) 4'-Brom-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1 - ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(78) 4-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-N-[2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-benzamid 323/334
(79) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(2-methyl-4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(80) 4'-Brom-3-fluor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[3-brom-4-(2,5- dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(81) 4'-Chlor-2-fluor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(82) 4'-Ethyl-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
(83) [1-(4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzyl)- pyrrolidin-2-ylmethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
(84) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(2-methyl-piperidin-1 - ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(85) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(2-methyl-pyrrolidin-1 - ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(86) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure (2-{4-[(cyclopropylmethyl- amino)-methyl]-phenyl}-ethyl)-amid
(87) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(3,4-dihydro-1 H- isochinolin-2-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(88) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-{[(2-hydroxy-ethyl)- methyl-amino]-methyl}-phenyl)-ethyl]-amid
(89) [1-(4-{2-[(4'-Chlor-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-benzyl)- pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
(90) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(2,6-dimethyl- piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(91 ) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-azetidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
(92) 3,4'-Dichloro-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid O 2004/02470
324/334
(93) 4'-Fluor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethyl]-amid
(94) 4'-Chlor-3-fluor-biphenyl-4-carbonsäure [2- (4-py rrolidi n- 1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(95) 2'-Fluor-4'-chlor-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 - ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(96) 5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1- ylmethyl-phenyl)-ethyl]-amid
(97) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(2,5-dihydro-pyrrol-1 ■ ylmethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
(98) 4'-Brom-biphenyl-4-carbonsäure [2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethyl- phenyl)-ethylj-amid
(99) 4'-Chlor-biphenyl-4-carbonsäure {2-[4-(1-pyrrolidin-1-yl- ethyl)-phenyl]-ethyl}-amid
30. Carbonsäureamid-Verbindungen nach Anspruch 29 ausgewählt aus der Gruppe der Formeln (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (47) und (50) bis (99).
31. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamid-Verbindungen der Formel I
Figure imgf000325_0001
worin A, B, W, X, Y, Z, R1, R , R3 und k eine der in den Ansprüchen 1 bis 28 angegebenen Bedeutungen aufweisen, bei dem im
Fall A eines nicht mit der Gruppe A verbundenen Rests R3: a) für den Fall, dass A eine über ein Stickstoffatom mit der Carbonsäureamid-Gruppe verbundene Stickstoff-heterocyclische Gruppe, die neben dem Stickstoffatom auch ein oder weitere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann, bedeutet, mindestens eine Amin-Verbindung der Formel 1-1
Figure imgf000326_0001
worin R1, R2, R3, X, Y und Z die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit CDT (1 ,1'-Carbonyldi-(1 ,2,4-triazol)) und mindestens einer sekundären Amin-Verbindung der Formel I-2
-W- -B I-2
worin A, B, W und k die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und die Gruppe A die sek. Amin-Funktion aufweist,
in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart mindestens einer Base umgesetzt wird, und
b) für die übrigen Fälle mindestens eine Carbonsäure- Verbindung der Formel I-3
Figure imgf000326_0002
worin A, B, W und k die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit TBTU (2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium- 326/334 tetrafluoroborat) und mindestens einer Amin-Verbindung der Formel 1-1
Figure imgf000327_0001
worin R1, R2, R3, X, Y und Z die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen,
in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart mindestens einer Base umgesetzt wird, und im
Fall B eines mit der Gruppe A verbundenen Rests R3:
a) für den Fall einer die Bedeutung -CR6R7- (lila) aufweisenden Gruppe Q, wobei R6 und R7 wie zuvor definiert sind, eine Amin-Verbindung der Formel la.1
Figure imgf000327_0002
in der R1, R2, X, Y und Z die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem o-Brommethyl-benzoesäurester-Derivat der Formel la.2
Figure imgf000327_0003
in der R6, R7, W, B und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, umgesetzt wird,
b) für den Fall einer die Bedeutung -CR6=CR7- (lllb) aufweisenden Gruppe Q, worin R6 und R7 wie zuvor definiert sind, ein Isochinolinon-Derivat der 327/334
Formel lb.2
Figure imgf000328_0001
in der R6, R7, W, B und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer elektrophilen Verbindung der Formel lb.3
Figure imgf000328_0002
in der Y und Z die angegebenen Bedeutungen aufweisen und OMs eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Mesylat, bedeutet, zu einem Isochinolin-Derivat der Formel lb.4
Figure imgf000328_0003
in der R6, R7 W, B, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, umgesetzt und das Isochinolin-Derivat der Formel lb.4 weiter nach bekannten Verfahren zu der Verbindung der Formel I derivatisiert wird,
c) für den Fall einer die Bedeutung -N=CR8- (lllc) aufweisenden Gruppe Q, in der R8 wie zuvor definiert ist, ein Phthalazinon-Derivat der Formel lc.4
Figure imgf000329_0001
in der R8, W, B und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer elektrophilen Verbindung der Formel lc.5
Figure imgf000329_0002
in der Y und Z die angegebenen Bedeutungen aufweisen und OMs eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Mesylat, bedeutet, zu einem Phthalazinon- Derivat der Formel lc.6
Figure imgf000329_0003
in der R8, W, B, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, umgesetzt wird, und das so erhaltene Phthalazinon-Derivat der Formel lc.6 weiter nach bekannten Verfahren zu der Verbindung der Formel I, in der Q -N=CR8- (lllc) bedeutet, derivatisiert wird,
d) für den Fall einer die Bedeutung -N=N- (llld) aufweisenden Gruppe Q ein o-Amino-benzamid-Derivat der Formel ld.1
Figure imgf000330_0001
in der R1, R2, W, B, X, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart einer geeigneten Nitrit-Verbindung und einer Säure zu der Verbindung der Formel I, in der Q -N=N- bedeutet, umgesetzt wird,
e) für den Fall einer die Bedeutung -CO-NR9- (llle) aufweisenden Gruppe Q, in der R9 wie zuvor definiert ist, ein o-Amino-benzamid-Derivat der Formel le.1
Figure imgf000330_0002
in der R1, R2, R9, W, B, X, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart von CDI (Carbonyldiimidazol) zu der Verbindung der Formel I, in der Q -CO-NR9- bedeutet, umgesetzt wird,
f) für den Fall einer die Bedeutung -CR8=N- (Ulf) aufweisenden Gruppe Q, in der R8 wie zuvor definiert ist, ein o-Amino-benzamid-Derivat der Formel lf.1
Figure imgf000330_0003
o „
330/334
in der R1, R2, W, B, X, Y, Z und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer Carbonsäure R8COOH mit der angegebenen Bedeutung für R8 und/oder eines entsprechenden aktivierten Carbonsäurederivats zu dem Chinazolinon-Derivat der Formel I, in der Q - CR8=N- bedeutet, umgesetzt wird,
g) für den Fall einer die Bedeutung -CO- (lllg) aufweisenden Gruppe Q ein Isobenzofurandion-Derivat der Formel lg.2
Figure imgf000331_0001
in der W, B und k die angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Amin der Formel lg.1
Figure imgf000331_0002
in der R1, R2, X, Y und Z die angegebenen Bedeutungen aufweisen, zu der Verbindung der Formel I, in der Q -CO- bedeutet, umgesetzt wird.
32. Physiologisch verträgliche Salze der Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30.
33. Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Carbonsäureamid- Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 32 neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.
34. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Carbonsäureamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 32 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
35. Verwendung mindestens einer Carbonsäureamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 32 zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.
36. Verwendung mindestens einer Carbonsäureamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 32 zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers.
37. Verwendung mindestens einer Carbonsäureamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 32 zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität.
38. Verwendung mindestens einer Carbonsäureamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 32 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.
39. Verwendung mindestens einer Carbonsäureamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 32 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Obesitas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.
40. Verwendung mindestens einer Carbonsäureamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 32 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Obesitas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II
Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.
41. Verwendung mindestens einer Carbonsäureamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 32 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperiipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist.
42. Verwendung mindestens einer Carbonsäureamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 32 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktive Harnblase, Harndrang, Nykturie und/oder Enuresis, geeignet ist.
43. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 33 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine Carbonsäureamid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 32 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
44. Arzneimittel, enthaltend
einen ersten Wirkstoff, der aus den Carbonsäureamid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 30 und/ oder den Salzen gemäß Anspruch 32 ausgewählt ist, sowie
einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Obesitas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von
Hyperiipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen,
neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
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