WO2004082717A1

WO2004082717A1 - 経皮吸収麻酔剤

Info

Publication number: WO2004082717A1
Application number: PCT/JP1992/000543
Authority: WO
Inventors: Masahiro Nakano; Motohiro Mishima; Tatsuhiko Kano; Nobuyuki Nagata
Original assignee: Masahiro Nakano; Motohiro Mishima; Tatsuhiko Kano; Nobuyuki Nagata
Priority date: 1992-04-24
Filing date: 1992-04-24
Publication date: 2004-09-30
Also published as: US5622942A

Description

" a. 書

蘇酔^

技術分野

本発明は、局所麻酔剤に吸収促進物質を混合した経皮吸収麻酔剤に関する。

背景技術 '

従来、経皮吸収され、人体の局所に作用する薬剤は種々存在するが、例えば、局所麻酔を目的とした製剤には注射剤、及び表面麻酔剤として液剤、ゼリー剤、スプレー剤などがある。

しかし、後者の表面麻酔剤は食道、胃、口腔などの粘膜に対しては顕著な局麻効果が知られているが、皮膚の局所麻酔には無効である。

近年、麻酔科領域においては、手術時の血管確保における静脈穿刺、硬膜外麻酔及び脊髄麻酔等、比較的太い針を剌入する際の疼痛除去が叫ばれている。即ち、従来は塩酸リドカインや塩酸プロ力インなどの局所麻酔薬を、注射により投与しているが、これらの投与時の疼痛は避けられない。

かかる事情に鑑み、本願発明者等は、リドカイン等の経皮吸収の実現を目指して、種々の物質の経皮吸収促進作用を追求し、局所麻酔発現時間の短縮を試みた。その結果、グリチルリチン及びグリチルレチン酸とその誘導体に、顕著な経皮 '吸収促進效杲があることを発見し、本発明を完成したものである。

発明の開示

本発明における経皮吸収麻酔剤は、次の化合物群から選ばれる一種又は二種以上の混合物と、局所麻酔薬剤を含むものである。

化合物として、 «式；

[但し式中、 R i は

-0CCH₂CH₂C00H、

-°^c-f i

を夫々あらわす]

で示される化合物、及びこれらの医薬上許容される塩を有効成分とするもの、並びに、一般式：

[但し、式中、 Xは 18 —ォレアン— 12—ェン— 3 9,30—ジオール、 18^—ォレアン一 9， (11)12-ジェン一 3 ?,30-ジォ一ル、又はォレアン一 11, 13(18)—ジェン一 3 ^,30—ジォ一ルの残基である]

で示されるダリチルレチン酸誘導体、及びその医薬上許容される塩が掲げられる上記一般式（ I )( E〉に含まれる化合物は、

(1)グリチルリチン

(2〉グリチルレチン酸

(3)グリチルレチン酸 3^—モノへミサクシネート

(4)グリチルレチン酸 3 —モノへミフタレ一ト

(5) 18^—ォレアン一 12—ェン一 3.3,30-ジへミフタレ一ト

(6) —ォレアン一 9,(11)12—ジェン一 3 ^,30—ジオール一ジへミフタレ一

(7)ォレアン一 11,13(18〉一ジェン一 3

ジオール一ジへミフタレ一トが挙げられる。

これらの化合物 (1)〜〈7〉は、以下、化合物 1〜7として引用される。

また局所麻酔薬剤としては、リドカイン、ブヒバ力イン、テトラカイン、プリ口カイン等を挙げることができる。

上記化合物の骨格は、甘草中に含まれる有効成分であり、顕著な経皮吸収促進作用を有する一 &、皮膚に対する副作用はきわめて微小である。したがって、本願化合物により、例えば、リドカイン、ブヒバ力イン、テトラカイン、プリロカィン等の局所麻酔薬の投与による皮膚麻酔効果発現時間を著しく短縮することができる。

また、経皮吸収され、局所に作用する他の種々の薬剤に対しても、その吸収を促進させることが充分に期待できる。

これらのうちィ匕合物 3〜 7のジナ卜リウム塩は以下のような^法により製造することができる。

(1〉ィ匕合物 3の製造では、グリチルレチン酸に無水コハク酸を加え、

(2)化合物 4の製造では、グリチルレチン酸に、

(3〉化合物 5の製造では、 —ォレアン— 12—ェンー 3 ^,30—ジオールに、 (4〉化合物 6の製造では、 18^—ォレアン一 9,(11)12-ジェン一 3 ?,30-ジオールに、

(5)化合物 7の製造では、ォレアン— 11, 13(18〉—ジェン— 3 /3,30-ジオールに、夫々無水フタル酸を加え、有機溶媒中において、弱塩基触媒又は強塩基触媒を用いて合成することができる。ここで、有機溶媒としては、ピリジン、ク π口ホルム、メタノール、エタノールなどが用いられ、弱塩基触媒として、ジェチルァミン、トリェチルァミン等が、強塩基触媒として、 -ジメチルァミノビリジンなどが使用できる。

この経皮吸収麻酔剤は、上記化合物群から選ばれる一種又は二種以上の混合物を 0 · 丄〜 2 0重量％、上記局所麻酔薬が 0 . 1〜5 0重量％の範囲で含有することが好ましい。

上記一般式（ I ) ( I〉の化合物は、そのまま、若しくは医薬上許容されるアル力リ忖加塩の形で局所麻酔剤と配合し、経皮吸収麻酔剤としての軟膏剤、テープ剤、パップ剤とすることができ、さらに液状としスプレー剤やローション剤とすることも可能である。図面の簡単な説明

図 1は、本発明の経皮吸収麻酔剤の動物実験による結果を示す図である。発明を実施するための最良の形態

以下に製造実施例を掲げる。

[翻実施例 1 ]

^所麻酔用軟膏剤

リドカイン 10 g

化合物 4 3 g

プロピレングリコール 10 g

エチルアルコール 30 g

水 45 g

ポリアクリル酸 l g

ジィソプロバノールァミン 1 _g

全量 100 g 上記の混合物を、常法に従い水性ゲル軟膏とする。また、必要に応じ安定化剤 .、防腐剤等を添加することができる。

[製剤実施例 2 ]

局所麻酔用クリームの製造

リド、カインベース

エタノ一ノレ

Ρ0Ε(2)ラウリルエーテル

カーボポール 934 - Ρ

化合物 4

蒸留水上記の処方に基づいて局所麻酔用クリームを製造するには、先ず、リドカィンベ一ス 10gを lmlのエタノールで湿潤し、 P0E(2〉ラウリルエーテルを加え、約 6 0 度に加温する。

一、カーボポール 934- Pを、約 7 5度に加温した蒸留水 70ralに少量ずつ加え、強く攪拌し均一化する。

また化合物 4は、残りの蒸留水 18mlに溶解する。

次に、上記のカーボポール 934 - P懸濁液を、上記のリドカインべ一ス · POE〈2) ラウリルエーテル溶液に、約 6 0度の水洛中で加え、ガラス棒で攪拌する。

最後に、カロ温しながら化合物 4水溶液を加えると、均一ィ匕したクリーム状となる。ガラス棒で攪拌しながら室温まで冷却すると、 1%化合物 4の含有 10%リド力インクリームカ^ [寻られる。以下、本願化合物による麻酔剤の吸収促進作用の試験例を掲げる。

[試験例 1 ]

(1 )実験象

ゥィスター系ラット

(2〉被験薬 a.リドカインを 2 %含む水性ゲル軟膏

b.リドカインを 10%含む水性ゲル軟膏 ' cィ匕合物 4を 3 %含む b.の水性ゲル軟膏

d.化合物 3を 3 %含む a.の水性ゲル軟膏

e.化合物 4を 3 %含む a.の水性ゲル軟膏

f.ィ匕合物 5を 3 %含む a.の水性ゲル軟膏

g.ィ匕合物 6を 3 %含む a.の水性ゲル軟膏

h.ィ匕合物 7を 3 %含む a.の水性ゲル軟膏

を調整した (以下、軟膏 a , b，。，· · ·， hとして引用する）。

(3)実験方法

先ず、ウィスター系ラット（体重 300 g前後）をウレタン麻酔下、背位固定して、除毛後のラット腹部に軟膏を塗布し、以下の群に分雛した。

①軟膏 a塗布の群

②軟膏 e塗布の群

③軟膏 b塗布の群

④軟膏 c塗布の群

⑤ 3 %Azon_e (商標名）— 10%リドカイン水性ゲル軟膏塗布の群

これら（以下、 ①〜⑤群)は、夫々の軟膏を 1 g /20cm²ずつ塗布され、また 1群を 3〜5匹とした。

これら群は、塗布部位を食品包装用ポリエチレンシートで覆い、さらに透明テープにより密封した。

その後、頸静脈に揷入した力ニューレから血液を採取して、へパリン前処理した血液を遠心分離 ( 3, 000 rpm，10分間〉して血漿を得て、螢光偏光免疫法を用いてリドカインの血中濃度の測定を行なった。図面は、動物実験による結果を示すものである。これは塗布後、 5時間目までの血中濃度推移をあらわしている。

①②群では、ィ匕合物 4の含有の有無にかかわらず、血中濃度はいずれの時間においても有意差は認められなかった。

しかし、リドカインの濃度を 10%とした③〜⑤群では、ィ匕合物 4の吸収促進効杲が認められた。 . また、経皮吸収促進剤として知られている Azoneを 3 %添加した⑤群では、特に吸収促進劾杲は認められなかった。

[試験例 2 ]

(1 )謹対象

健常成人

(2腿薬

試験 ί列 1と同様とした。

(3)実験方法

ィ .予備試験

先ず、予備試験として、各種リドカイン水性ゲル軟膏 0. 3 g / 4 cm²の皮膚麻酔効果を検討した。

軟膏 d〜！ 1、及びキシロカインゼリ一 (商標名、塩酸リドカイン 2 %含有藤沢薬品社製）、既知の経皮吸収促進剤である Azone、カブリン酸ナトリウム（以下、 Cap Na), イソプロピルミリステ一ト（以下、 IPM)を、夫々 3 %添加したリドカイン水性ゲル軟膏を用いて、ピンブリック試験により、これらを比較した。 (評価基準〉

各種軟膏塗布後、 1、 1. 5、 2、 3、及び 4時間目に、 26ゲージの皮内針を塗布部位に数回刺し、痛みの程度を以下の基準により評価した。

++ 塗布部に全く痛みがない

+ 塗布部に痛みのある部分がある

- 塗布部に痛みを感じる ff>S果を表 1に示。表 1

健常成人における各種経皮吸収促進剤 3%添加 2%リドカイン水性ゲル敕膏の皮膚麻酔効果の予備実験

吸収促進剤 lh 1. 5h Zh 3h 4h

― + ++ ++

化合物 3 - ++ ++ ++

〃 4 ― ++ ++ ++

〃 5 - - + ++ ++

〃 6 一 ― + ++ ++

〃 7 - + ++ ++ ++

Azone 一 + ++ ++

IPM - ― ++ ++

Cap Na , ― + ++ ++ ++

キシ δカインセリー

++,塗布部に全く痛みがない

+ ，塗布部に痛みのある部分がある

- ，塗布部に痛みを感じる化合物 3、化合物 4、及び化合物 7は、塗布後 1. 5時間目で皮膚麻酔が発現し、 2時間目で完全に皮膚麻酔を起こした。また、ィ匕合物 5、ィ匕合物 6は、 Azone とほぼ同程度の皮膚麻酔効果が得られることから、グリチルレチン酸誘導体に経皮吸収促進作用があることを示した。また、キシロカインゼリーは、塗布 4時間後でも皮膚麻酔効果は得られなかつた。

口 .皮膚麻酔効果

次に、軟膏 e 0. 3 gを、直径 25ran、厚さ 1顏のスポンジに吸収させ、ヒト前腕内側&*上に適用後、透明テープで密封貼付し、皮膚麻酔効果の評価をビンプリック法により判定した。また、発赤、浮腫、水泡などの^ jf局所反応を調べた。 W 200

-9-

(評価基準〉

塗布部位 5個所を 26ゲ一ジの皮内針で刺し、

無痛 0点

少し痛みを感じた 0 . 5点

全く効いていない 1点

として、 5個所の総計点をべインスコアとして表示した。

また、 0点の場合には一個所を選び、針の切り口を 1. 0mm@の深さまで刺入して、より深部の痛みの有無を確認した。この場合は、

痛みの無い場合〇、

痛みのある場合△、

とし卞こ。

スポンジ貼付前のぺインスコア 5. 0と、貼付後各時間のベインスコア（平均十標準偏差〉の間の有意差検定には Studentの paired t- test (片側検定）を用いた。結果を表 2に示す。

表 2 健常成人の前腕内側皮膚における軟膏 eのペインスコア塗布時間 (h) 清拭後

症年

li

*： pく 0.05, **： p<0.01, 直前のペインァに対する有意差

§ ：く 0.01，塗布前のペインァ (5.0〉に対する有意差

平均ペインスコアは、 30分で 4.0 ±1,0、 1時間で 2.2士 1.6、 1.5時間で 1.3±1.

0、 2時間で 0.8±0.8、 3時間で 0.1士 0.3というように、貼付時間が長くなるにつれ、有意に減少した。塗布 3時間後には、 12名中 8名（67%)が、 26ゲージ皮内針を皮膚に、垂直に

しても痛みを覚えないほどになった。塗布した水性ゲル軟膏を清拭した 30分後には、ペインスコア 0.5±0.8と有意ではないが、既に痛みが出始めた。塗布部 ί¾¾膚の局所反応としては 3名 (25%)に軽度発赤がみられたが、蒼白化、浮腫、水泡形成などは観察されず、異常知覚の訴えもなかつた。発赤は軟膏清拭 1時間以内に消失した。

[試験例 3 ]

(1 対象

手術予趙者

(2〉被験薬

¾ ^験 ί列 1と同様とした。

(3〉験方法

. 化合物 4を添加した軟膏 c、及び対照としてィ匕合物 4を添加しない軟膏 bを、夫々0.3gずつ、直径 25mm、厚さ 1 mmのスポンジに吸収させ、二重盲検法により静脈穿刺予定部位に貼付し、透明テープで密封し、約 1時間 (手術までの時間)後に、皮膚局所反応および無痛効果を比較した。

(4〉評価基準

五個所全てに痛みがなければ 0点、

ニイ园所だけに痛みを感じれば 2点、

三個所に痛みを感じ、もう一個所に僅かに痛みを感じれば 3_: 5点

とした。

0点に達しているときは、さらに一個所、 1.0 ran^の深さまで針を皮膚に刺入し、そのときの痛みを感じるか否かを調べた。

結果を表 3に示す。表 3 ピンプリック法によるペインスコア（PS〉

に及ぼす化合物の促進効果軟膏 c群軟膏 ΐ>群

(症例〉 (PS) 誦〉 (PS)

1 0 13 3

2 3 14 3

3 1 15 4

4 2 16 5

5 1 17 2

6 5 18 1

7 0 19 0

8 0 20 0.5

9 1 21 3

10 0 22 5

11 2 23 1

12 0.5 24 2

MeaniSD 1.3+1.5* MeaniSD 2.5+1.7*

*:p<0.05, 両群間の有意差ィ匕合物 4を添加した軟膏 c群では 1.3±1.5、また、化合物 4を添加しない軟膏 b群では 2.5±1.7となり、ィ匕合物 4が有意に除痛効果があった (pく 0.05〉。痛みのスコアが 0点に達したものは軟膏 c群中 4名、.軟膏 b群中 1名であった。この 5名については、 26ゲージ皮内針を約 1腿の深さまで皮膚に入しても軟膏。群の 4名中 3名、軟膏 b群の 1名は痛みを訴えなかった。ビンブリック法による痛みのスコアが 1点以下は軟膏 c群 8名、軟膏 b群 4名であり、この 12名の患者に対しては直接静脈内留置針を剌入した。この場合は、通常行なう静脈穿刺部への 0.5%塩酸プロ力ィン皮内注射をせず、直径 20~18ゲージの留 g針による静脈注射を行ない、皮膚と静脈内での穿剌による痛みを、 5段階に分けた痛みのスコアで評価した。その評価は、

0点は全く痛みを感じなかつた、

1点は蝕っている感じで痛みはなかった、

2点は少し痛かった、

3点は痛かった、 4点は非常に痛かった

とした。

有意差検定は、 Wilco3Cori順位和検定で行ない、その他は Student t- testで行なつた。

いずれも危険率 5 下を有意差ありとした。結杲を表 4に示す。

表 4 静脈内留置針で皮膚及び静脈を穿刺した時のぺインスコア（ P S〉軟膏 c群軟膏 b群

m (A) (B) (症例） (A) (B)

1 1 1 18 3 4

3 3 2 19 1 2

5 3 4 20 2 3

7 3 3 23 1

8 1 1 n= 1.8+1.0* 3.3±1.

9 1 1 §

10 1 1

12 3 2

n=8 2.0+1.1 1.9+1.1§

(A〉：皮膚穿刺時 P S

(B〉：静脈穿刺時 P S

* :p<0.05, 両群間の有意差皮膚穿剌時の痛みのスコアは、軟膏 c群で 2.0士 1.1、軟膏 b群で 1.8±1.0と両群間に有意差を認めなかつたが、静脈穿刺時の痛みのスコアは軟膏 c群で 1.9土 1.1、軟膏 b群で 3.3±1.0であって、軟膏 c群が有意に痛みのスコアが低かった（ P<0.05)。

本願化合物についてのマウスの経口投与による急性毒性試験 0ΐ>₅β〉は、次の通りである。

化合物 3： 520n¾ kg

〃： 1， 320mg/kg

〃 5 ·* 1, 257-1, 520mgAg

〃 6： 1, 283-1, 99mgAg

〃 7： 628- 793mg/ks 産業上の利用可能性

上記試験例において、ダリチルレチン酸誘導体によりリドカインの経皮吸収が促進され、皮膚麻酔及ぴ静脈穿刺時の疼痛除去に効杲を発揮したことは、麻酔科領域における静脈確保、硬膜外麻酔、脊髄麻酔などに有効であるばかりか、注射に対して恐怖心を持つ小児に対しても有効である。

また、皮膚科領域においても、無麻酔状態で皮膚治療をする場合に、予めこれを塗布することで、患者は疼痛もなく治療に専念することができる。

このように、本発明は臨床上幅広い応用が期待される。

Claims

O 2004/082717

-14- 請求の範囲グリチルリチン、グリチルレチン ¾ グリチルレチン酸誘導体、又はこれらの隨上許容される塩からなる群から選ばれる一 ¾Xは二種以上の混合物と、局所麻酔薬剤とを含むことを ¾とする経皮酔斉 ij。

2. 前記グリチルレチン酸誘導体が、グリチルレチン酸 3 一モノへミサクシネート、グリチルレチン酸 3 /3—モノへミフタレート、 18 ーォレアン一 1 2— ェン一 3 β , 30—ジへミフタレ一ト、 18 /?—ォレアン一 9， ( 1 1) 1 2— ジェン一 3 /3, 30—ジオール一ジへミフタレート、ォレアン一1 1， 13 (1 8) 一ジェン一3 /9, 30—ジオール一ジへミフ夕レートのいずれかであることをとする第 1項記載の吸«酔剤。

3. 前記局Jf麻酔薬剤がリドカイン、ブヒバ力イン、テトラカイン、プリ口カインであることを特徴とする第 1項又は第 2項に記載の吸 ii 酔剤。

4. 第 1項〜第 3項記載の ^&吸酔剤において、グリチルリチン、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸誘導ィ又はこれらの医薬上許容される塩からなる群から選ばれる一 ¾Xは二種以上の混合物が 0. 1〜20重量％、局所麻酔薬剤が 0. 1〜 50重量％含有することを特徴とする «吸 )] 酔剤。