WO2004063201A1

WO2004063201A1 - 統合失調症治療剤

Info

Publication number: WO2004063201A1
Application number: PCT/JP2004/000023
Authority: WO
Inventors: Tomoko Bessho; Ken Takashina
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corporation
Priority date: 2003-01-08
Filing date: 2004-01-07
Publication date: 2004-07-29
Also published as: CN1723211A; EP1598355A4; JPWO2004063201A1; US20070244147A1; KR20050088247A; JP4598674B2; US20060173031A1; CN100355756C; EP1598355A1; KR101063605B1; CA2512765A1

Abstract

統合失調症治療のために有用な医薬を提供すること。解決手段として、４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体、その光学対掌体、その酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、統合失調症治療剤を提供する。

Description

明細書

統合失調症治療剤技術分野

本発明は、 4—ァシルアミノテトラヒドロフロ [ 2 , 3 — b ] キノリン誘導体、その光学対掌体、その酸付加塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む統合失調症治療剤に関する。背景技術

統合失調症は一般人口の 1 %弱に発症する精神障害疾患であり、その症状は、精神運動興奮、幻覚、妄想などの陽性症状と、自発性減退、感情鈍麻、疎通性障害などの陰性症状や認知障害に分類される。これまでの、統合失調症の治療薬は、陽性症状をその標的症状として開発されてきた。しかし、統合失調症の慢性化、社会復帰の困難性は、陰性症状ゃ認知障害が深く関与しており（非特許文献 1 参照）、このような症状の改善作用を持つ薬剤が強く望まれている。従って、陽性症状だけでなく、陰性症状や認知障害を改善することは、統合失調症に対する有用な治療法になると考えられる。ここ数年間に、陽性症状だけでなく、陰性症状や認知障害にも改善作用を示すような薬剤が開発されてきている（非特許文献 2 参照）が、未だその数は少なく効果も十分ではない。

一方、 Phencycl idine (PCP)は解離性麻酔薬として開発されたが、麻酔からの回復期に統合失調症様症状を引き起こすため、臨床での使用が断念された薬剤である（非特許文献 3 参照）。 PCP は、陽性症状のみならず、陰性症状や認知障害を発現させることが知られている（非特許文献 4 ；非特許文献 5 参照）。そこで、統合失調症における陽性症状のみならず、陰性症状や認知障害に対する治療薬の探索に、 P C P を動物に投与して惹起した行動変化に対する作用を検討する方法が統合失調症モデルとして用いられている。

ところで、 4一ァシルアミノテトラヒドロフロ [ 2 , 3 — b ] キノリン誘導体は、低下した高親和性コリン取り込み能を改善し、コリナ一ジック神経を賦活し、アルツハイマー病等の記憶障害を改善する薬剤として知られている（特許文献 1 参照）が、精神障害疾患のうち、統合失調症モデルに対して効果を有することは知られていなかった。なお、ァセチルコリンの分解を阻害するという異なったメカニズムでコリナージック神経を賦活し、アルツハイマー病等の記憶障害を改善する薬剤として知られている D o n e p e z i 1 が、統合失調症における認知障害を改善したとの報告があるが（非特許文 '献 6)、その効果については、未だ明確ではない。

(特許文献 1 )

特開平 3 — 2 1 8 3 6 1 号公報

(非特許文献 1 )

臨床精神薬理 5 : 1249- 1256， 2002

(非特許文献 2 )

臨床精神薬理 5 : 167- 176, 2002

(非特許文献 3 )

NIDA Res Monogr 64: 148-162, 1986

(非特許文献 4 )

Am J Psychiatry 148： 1301-1308, 1991

(非特許文献 5 )

Semin Nucl Med 22:254-267, 1992

(非特許文献 6)

Schizophrenia Research 59:29-33, 2002 発明の開示

本発明者らは、統合失調症に対する有用な薬剤を開発すベく鋭意検討を重ねた結果、 4一ァシルアミノテトラヒドロフロ

[ 2 , 3 - b ] キノリン誘導体が統合失調症モデルに効果を示すことを初めて見出し、本発明を完成するに至った。

即ち本発明は下記の通りである。

[ 1 ] 一般式（ I )

[式中、 R ¹は C ₂〜 C ₆アルキル基または式（ I I )

R²

- CH₂ - N ^_R3 (Π)

{式（ I I ) 中、 R ² は、水素原子またはァセチル基を表わし、 R ³は C ,〜 C ₆アルキル基、シクロアルキル基または

-CH- C OOR⁶

R⁴

( R ⁴ および R ⁵ はそれぞれ独立して水素原子または C C アルキル基を表わす。）を表わす。また、式（ I I ) の

において、 R ²と R ³は互いに連結して

一

( R ⁶ は水素原子または C i C e アルキル基を表わす。）を形成してもよい。 } を表わす。

、

( R ⁷および R ⁸は、それぞれ独立して水素原子または C ,〜 C ₄アルキル基を表わす。）、

( R ⁹ および R ^1ϋ は、それぞれ独立して水素原子または C C ₄アルキル基を表わす。）、

( R ¹¹は水素原子または〗〜。アルキル基を表わす。）を表わし、

{ R ¹² および R ¹³ は、互いに独立して C ,〜 C ₄ アルキル基を表わすか、互いに連結して

( nは、 2〜 6 の整数を表わす。）または

(mは、 2 または 3 の整数を表わす。）を形成してもよい。）

( R ¹⁴は水素原子または C !〜 C ₄アルキル基を表わす。）

( R ¹⁵は水素原子またはァラルキル基を表わす。）または

を表わす。但し

が

を表わすとき、

A _t は

を表わさず、 R ⁷は水素原子を表わさない。] で表わされる化合物、その光学対掌体、その酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、統合失調症治療剤。 .

[ 2 ] 一般式（ I ) で表される化合物が、一般式（ I a )

〔式中、 R ¹ 'は C，〜 C _fiアルキル基または式（ I I )

(π)

{式（ I I ) ' 中、 R ²は水素原子またはァセチル基を表わし R ³'は C ,〜 C ₆アルキル基または

( R および R ⁵ はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表わす。）を表わす。

また、式（ I I ) ' のノ R²

く

R³，おいて、 R ²と R ³'は互いに連結して

( R ⁶ は水素原子または C i〜 C ₆ アルキル基を表わす。）を形成してもよい。 } を表わす。 R ⁹'および R ^1ϋ'はそれぞれ独立して（^〜（： ₄アルキル基を表わす。

( R ¹⁵'はァラルキル基を表わす。）または 2)

を表わす。〕で表わされる化合物である、上記 [ 1 ] 記載の薬剤。

[ 3 ] 一般式（ I ) で表される化合物が、一般式（ l b )

[式中、 R 'は C ,〜 C _fiアルキル基

CH

( R ⁶は水素原子または C t C eアルキル基を表す。）を表し、

R ⁹および R ^1Qはそれぞれ独立して水素原子または〇 ,~ (： ₄ァルキル基を表す。]で表される 4 一ァシルアミノー 5 ， 6， 7 ， 8 —テトラヒドロフロ [ 2， 3 — b ] キノリン誘導体である、上記 [ 1 ] 記載の薬剤。

[ 4 ] 一般式（ I ) で表される化合物が、 2 — （ 2 —ォキソピロリジン一 1 —ィル）一 N— （ 2 , 3 —ジメチルー 5， 6 , 7 ， 8 —テトラヒドロフロ [ 2 , 3 - b ] キノリン一 4 —ィル）ァセトアミドである、上記 [ 1 ] 記載の薬剤。

[ 5 ] 統合失調症の症状が、陰性症状や認知障害であることを特徴とする上記 [ 1 ] 〜 [ 4 ] のいずれかに記載の統合失調症治療剤。

本発明の好ましい態様によれば、統合失調症、特に好ましくは陰性症状や認知障害の治療剤である。図面の簡単な説明

第 1 図

第 1 図は化合物 Aの Phencycl idine ( PCP )誘発受動性回避反応障害に対する作用を示した図面であり、横軸は薬物投与群（ 1, 3, 10 mg/kg 投与）を示し、縦軸はテスト試行時の潜時（秒）を示している。

第 2 図

参考図であり、 D o n e p e z i 1 の Phencyclidine ( PCP )誘発受動性回避反応障害に対する作用を示した図面であり、横軸は薬物投与群（ 1， 3, 10 mg/kg 投与）を示し、縦軸はテスト試行時の潜時（秒）を示している。発明を実施するための最良の形態

本発明による統合失調症の治療剤は、本明細書に定義する式（ I ) で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含む。

本発明で使用される R !、 R ¹'および R ¹''における C ₂〜 C ₆ アルキル基としては、好ましくはェチル基、 n —プロピル基、イソプロピル基、 n —ブチル基、 s e c —ブチル基、 t e r t—ブチル基等の c ₂〜 c ₄のアルキル基が挙げられる。

R ³および R ³'における C i〜 C ₆アルキル基としては、好ましくはメチル基、ェチル基、 n —プロピル基、イソプロピル基、 n — ブチル基、 s e c — ブチル基、 t e r t —ブチル基等の C ,〜 C ₄のアルキル基が挙げられる。 R ³におけるシクロアルキル基としては、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等の C ₃〜 C

₆のシクロアルキル基が挙げられる。

R ⁴〜 R ⁶ における C！〜 C ₆ アルキル基としては、好ましくはメチル基、ェチル基、 n — プロピル基、イソプロピル基、 n —ブチル基、 s e c — ブチル基、 t e r t — ブチル基等の

C ,〜 C ₄のアルキル基が挙げられる。

R ⁷〜 R ¹⁴、 R ⁹'、 R ¹⁰'における C ,〜 C ₄ アルキル基としては、好ましくはメチル基、ェチル基、 n _ プロピル基、イソプロピル基、 n — ブチル基、 s e c — ブチル基、 t e r t — ブチル基等の C ,〜 C ₄のアルキル基が挙げられる。

R ¹⁵、 R ¹⁵'におけるァラルキル基としては、ベンジル基、フエネチル基等の C ,〜 C ₄ のアルキル基で置換されたフエ二ル基が挙げられる。

本発明において一般式（ I ) で表される化合物（一般式（ I a ) および一般式（ I b ) で表される化合物を包含する、以下これらの化合物を総称して便宜上式（ I ) 化合物ともいう）の酸付加塩での酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、クェン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。投与される酸付加塩は薬剤として許容されうるものである。

上記式（ I ) 化合物および酸付加塩は、水和物または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および溶媒和物も本発明の有効成分である化合物に含まれる。さらに上記式（ I ) 化合物は光学対掌体を有する場合があり、それらもまた本発明の有効成分である化合物に包含される。本発明の薬剤、医薬に有効成分として含められる式（ I ) 等の化合物の製法は、特に限定されないが、例えば特開平 3 — 2 1 8 3 6 1 号公報（特許 2 5 4 6 9 1 9 号公報）に記載の方法に従い、また当分野で公知の手法を適宜用いて容易に合成することができる。

上記一般式（ I ) 化合物、特に一般式（ I a ) 化合物、特に好ましくは一般式（ I b )化合物の 4 一ァシルアミノー 5， 6 , 7， 8 —テトラヒドロフロ [ 2， 3 - b ] キノリン誘導体等は後述の実施例に示すように、統合失調症の認知障害等の行動変化のモデルであるラット Phencycl idine ( PCP )誘発受動性回避反応障害に対する作用において、受動性回避反応の障害を改善する作用を示した。これにより、統合失調症の認知障害等の行動変化が改善され、統合失調症を治療することが可能となる。かかる作用を有する上記一般式（ l b ) の 4 ーァシルァミノ一 5， 6 , 7 , 8 —テトラヒドロフロ [ 2， 3 - b ] キノリン誘導体等は、統合失調症に対する治療薬として用いることができる。

本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式（ I ) で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり 1 〜 2 0 0 0 mg/kg 体重、好ましくは一日あたり 1 〜 5 0 0 mg/kg 体重、であり、非経口投与の場合には一日あたり 0 . 1 〜； L O O mg/kg 体重、好ましくは 0 . 1 〜 5 0 mg/kg 体重である。上記投与量は 1 日 1 回又は 2〜 3 回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。本発明の医薬としては、上記式（ I ) で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましレ。

薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コ一ティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、 p H調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。

経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、 D —マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルポキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコ一ティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又は八一ドファット等の基剤を用いることができる。

注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、 D—マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等の P H調節剤等の添加物を用いることができる。本発明の医薬の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、又はトローチ剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、注射剤、点滴剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを調製することができる。

本発明の医薬は、統合失調症治療に有効である。すなわち、本発明の医薬は、統合失調症を正常な状態に回復させる治療剤としての作用を有している。

本明細書において、「統合失調症」は最も広義に解釈される。即ち、本発明で言う「統合失調症」は、主な精神病性症候群 (maj or psychot ic syndromes)である ( 1 ) 統合失調症様障害 (schizophreniform) 、 ( 2 ) 統合失調感情障害 (schizophreniform disorder) ^ ( 3 j 安想性障害 (delusional disorder) , 並びに（ 4 ) 短期精神病性障害（b r i e f p sycho t i c disorder)などの全てを包含する。

本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。実施例

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。

実施例 1 ：ラット Phencycl idine ( PCP )誘発受動性回避反応障害に対する作用

実験には 8週齢の W i s t ar 系雄性ラットを 1 群 2 0 例で用いた。ラットに 0· 5 % Tween 80溶液に懸濁した 2 — ( 2 —才キソピ口リジン一 1 —ィル）一 N — ( 2 , 3 —ジメチルー 5， 6 , 7 , 8 —テトラヒドロフロ [ 2 , 3 - b ] キノリン一 4 —ィル）ァセトアミド (以下、化合物 A ) を体重当たり、 1, 3, 10 mg/kg経口投与した。 Con ol 群、 Vehicle群には、相当量の 0. 5 % Twe en 80溶液を経口投与した。経口投与の 30分後に生理食塩水に溶解した PCP を体重あたり 2 mg/kg 腹腔内投与した。 Control 群には、相当量の生理食塩水を腹腔内投与した。 PCP または生理食塩水の投与 30 分後に，受動性回避反応の獲得試行を行わせた。獲得試行では明室（ 50cm X 50cm X 50cm) にラットを置き、ラットが喑室（ 20cm X 14cm x 20cm) に移動したら、明室と暗室を区切るギロチンドアを締め、暗室の床のグリッドから f 00 t shock を 5秒間負荷した。テスト試行では、獲得試行の 24時間後に再びラットを明室に置き、暗室に移動するまでの潜時を最大 300秒まで測定した。 300 秒以内に暗室に移動しなかった場合、潜時は 300 秒とした。

結果を図 1 に示す。 Vehicle群においては、 Control 群に対して、 PCP 投与によりテスト時の潜時が有意に短縮し、受動性回避反応の障害が見られた。化合物 Aは、 10 mg/kgで有意に、 PCP 投与により短縮した潜時を延長し、受動性回避反応の障害を改善する作用を示した。産業上の利用可能性

本発明の医薬は、統合失調症治療のために有用である。特に本発明の医薬は、その陰性症状や認知障害も含む統合失調症モデルである P C P による受動性回避反応の障害を改善する効果を示ずため、その陰性症状や認知障害においても、臨床上有用である。なお、本出願は、特願 2 0 0 3 — 0 0 8 1 7 号を優先権主張して出願されたものである。

Claims

請求の範囲一般式（ I )

[式中、 R ¹は C ₂〜 C ₆アルキル基または式（ I I )

{式（ I I ) 中、 R ² は、水素原子またはァセチル基を表わし、 R ³は C ,〜 C ₆アルキル基、シク口アルキル基または一 CH— C O OR 5

R

( R ⁴ および R ⁵ はそれぞれ独立して水素原子または C C アルキル基を表わす。）を表わす。

また、式（ I I ) の

R 2

一 N

R

において、 R ²と R ³は互いに連結して

0

-Ν人 ΝΗ

または R « 0 ( R ⁶ は水素原子または C ,〜 C ₆ アルキル基を表わす。）を形成してもよい。 } を表わす。、

( R ⁷および R ⁸は、それぞれ独立して水素原子または（：！〜アルキル基を表わす。）、

( R は水素原子または C i〜 C ₄アルキル基を表わす。）を表わし、

( nは、 2〜 6 の整数を表わす。）または

(mは、 2 または 3 の整数を表わす。）を形成してもよい。 }

R

( R "は水素原子または C ,〜 C ₄アルキル基を表わす。）

一 R I S

( R ¹⁵は水素原子またはァラルキル基を表わす。）または

を表わす。但し

一 R 1 5 がまたは

を表わすとき、

は

を表わさず、 R ⁷は水素原子を表わさない。] で表わされる化合物、その光学対掌体、その酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、統合失調症治療剤。 2 . 一般式（ I ) で表される化合物が、一般式（ l a )

〔式中、 R ^rは C ₂〜 C _fiアルキル基または式（ I I )

(Π)，

{式（ I I ) ' 中、 R ²は水素原子またはァセチル基を表わし R ³'は C ,〜 C _fiアルキル基または

( R ⁴ および R ⁵ はそれぞれ独立して水素原子または C ,〜 C ₆ アルキル基を表わす。）を表わす。

また、式（ I I ) ' の

おいて、 R ²と R ³'は互いに連結して

( R ⁶ は水素原子または C〗〜 C ₆ アルキル基を表わす。）を形成してもよい。 } を表わす。 R ⁹'および R ^1D'はそれぞれ独立して C ,〜 C ₄アルキル基を表わす。

( R ¹⁵'はァラルキル基を表わす。）または

2) を表わす。〕で表わされる化合物である、請求項記載の統合失調治療剤。

3 . —般式（ I ) で表される化合物が、一般式（ l b )

[式中、 R ¹''は C _?~ C _fiアルキル基

-CK

( R ⁶ は水素原子または（： ,〜（ ₆ アルキル基を表す。）を表わし、 R ⁹ および R ^1Q はそれぞれ独立して水素原子または C i〜 C ₄アルキル基を表わす。] で表わされる 4 —ァシルァミノ — 5 , 6 , 7， 8 —テトラヒドロフロ [ 2， 3 — b ] キノリン誘導体である、請求項 1 記載の統合失調治療剤。

4. 一般式（ I ) で表される化合物が、 2 — ( 2 —ォキソピロリジン一 1 一ィル）一 N— ( 2， 3 —ジメチル一 5， 6 , 7， 8 —テトラヒドロフロ [ 2 , 3 — b ] キノリン一 4 ーィル）ァセトアミドである、請求項 1 記載の統合失調治療剤。

5 . 統合失調症の症状が、陰性症状や認知障害であることを特徴とする請求項 1〜 4 のいずれかに記載の統合失調症治療剤。