WO2004043905A1

WO2004043905A1 - ２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: WO2004043905A1
Application number: PCT/JP2003/014199
Authority: WO
Inventors: Hiroyuki Kousaka; Hideki Musashi; Kenji Suzuki; Masami Kozawa; Kenichi Seki
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2002-11-08
Filing date: 2003-11-07
Publication date: 2004-05-27
Also published as: JPWO2004043905A1; AU2003277609A1

Description

明細書

2—ァミノ— 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法技術分野

本発明は、医薬、農薬等の重要な中間体である 2— （保護されていてもよぃァミノ） —3—ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法およびその原料となるォキシランカルボン酸の誘導体に関する。背景技術

2 - (保護されていてもよいァミノ） — 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体は、医薬、農薬等の中間体として使用されるほか、種々のファインケミカル誘導体の重要な中間体である。同様にその原料となるォキシランカルボン酸誘導体も、医薬等の重要な中間体である。その中でも、特に光学活性なォキシランカルボン酸誘導体から誘導される光学活性な 2— （保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体は、種々の医薬品の中間体として使用されている。

従来、 ( 2 R * , 3 R *) — 2— （保護されていてもよいァミノ）一3—ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造法としては、（1 ) シクロへキシルアルデヒドとグリシン誘導体からアルドール反応により合成する方法（例えば、 Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3843、 J. Chem. Soc.， Chem. Commun.， 1995， 487 参照）や、（2 ) ォキシランカルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドをアジドまたはアルキルァミンで開環する方法（例えば、 Tetrahedron Lett., 1991, 32, 667、 J. Org. Chem., 1985, 50, 1560参照）等が知られている。また、 ( 3 ) クロトン酸を夕ングステン酸ナトリゥム触媒の存在下、過酸化水素水でェポキシ化する方法（例えば、 J. Org. Chem.， 1959， 24， 54参照）や、（4 ) 2， 3—トランス一 4—メチルー 2—ペンテン酸からエポキシ化、ベンジルアミンによるエポキシの開環反応、続いてベンジル基を還元的に除去することにより、 /?ーヒドロキシロイシンを合成する方法（例えば、 J. Chem. Soc,， 1962， 1116参照）が知られている。

しかし、（1 ) の方法では、生成物が（2 R *， 3 R *) 体および（2 R *, 3 S *)体の混合物となり、かつ主生成物は（2 R* , 3 S *)体であり、分離等の処理操作が煩雑であること、また（2 ) の方法では、生成するアジド体またはアルキルァミン体をァミノ基にするための処理操作が必要となることや、特にアジド体は安全性や毒性の面で問題があること等いずれも工業的に満足のいく方法ではない。また、（3 ) および（4 ) の方法は、本発明において特に目的としている（2 R *， 3 R *) —2— （保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体の合成にそのまま適用しても収率が低い等の問題点があつた。

—方、光学活性な 3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸の製造法としては、 2 , 3—トランス一 3—シクロへキシルァリルアルコールに不斉エポキシ化反応を行なった後、生成した光学活性なエポキシアルコールを酸ィ匕して光学活性なォキシランカルボン酸を製造する方法（J. Org. Chem., 1985， 50, 1563、 Tetrahedron Lett., 1991, 32, 667参照) が知られている。この方法は非常に優れているものの、多段階を要し、またォキシランカルビノールからォキシラン力ルポン酸への酸化が一般的に容易ではない。

また、これまでラセミ体の 3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸の光学分割剤による光学分割法は報告されておらず、さらに従来より、力ルボン酸類の光学分割剤としてよく知られている、ブルシン、シンコニン等のアル力ロイド類またはフエニルェチルァミンでは、 3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸の光学分割剤としては不適当で、満足のいく光学分割ができなかった。そこで、（2 R*， 3 R*) - 2 - (保護されていてもよいァミノ）一3— ヒドロキシプロパン酸誘導体を簡便に高収率で製造する方法、およびその原料である医薬等の中間体として有用な光学活性なォキシランカルボン酸誘導体を高収率、高光学純度で製造する方法が望まれていた。発明の開示

本発明者らは、 2— (保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法および光学活性なォキシラン力ルポン酸誘導体を高収率、高純度で製造する方法について、鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、

[ 1 ] 式（Π)

(式中、 R ¹は C 1〜8アルキル基、 C 3〜8の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜2個のへテロ原子を含む 3 〜 8員の単環式複素環を表わす。ただし、 R ¹が酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 2個のへテロ原子を含む 3〜 8員の単環式複素環であるとき、ォキシラン環に結合する原子は炭素原子であるものとする。）で示されるラセミ体または光学活性なォキシランカルボン酸誘導体をアンモニァによる開環反応に付し、続いて所望により保護反応に付すことを特徴とする式（I )

(I)

(式中、 R ²は水素原子またはァミノ基の保護基を表わし、 R¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示されるラセミ体または光学活性な 2— （保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法、

[SJR¹が 1一メチルェチル基、 1一ェチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、 1ーシクロペンテン一 4一ィル基またはテトラヒドロピラン一 4—ィル基である前項 [1] 記載の製造方法、

[3] R ²が水素原子である前項 [1] 記載の製造方法、

[ 4 ] R ²が t一ブトキシカルポ二ル基またはべンジルォキシ力ルポニル基である前項 [1] 記載の製造方法、

[5] ラセミ体の 2— （保護されていてもよいァミノ） —3—ヒドロキシプ口パン酸誘導体が、（2R*， 3R*) 体である前項 [1] 記載の製造方法、

[6] 光学活性な 2_ (保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプ口パン酸誘導体が、（2R, 3R) 体である前項 [1] 記載の製造方法、

[7] 光学活性な 2— （保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプ口パン酸誘導体が、（2R， 3R) ー2— t—ブトキシカルボニルアミノー 3—シクロへキシルー 3—ヒドロキシプロパン酸である前項 [6] 記載の製造方法、

[8]アンモニアによる開環反応が、密閉加圧下で行なう反応である前項 [ 1 ] 記載の製造方法、

[ 9 ] 式（m)

_R1^^^C00H (HI)

(式中、 R¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示される 2, 3—トランス一 3—置換一 2—プロペン酸をエポキシ化反応または不斉エポキシ化反応に付して得られた式（Π)

(式中、； ¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示されるラセミ体または光学活性なォキシランカルボン酸誘導体をアンモニァによる開環反応に付し、続いて所望により保護反応に付すことを特徴とする式（I)

(式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示されるラセミ体または光学活性な 2— （保護されていてもよいァミノ） — 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法、

[10] エポキシ化反応が、タングステン酸またはその塩、あるいはリン夕ングステン酸またはその塩の存在下、過酸化水素水を用いる反応である前項 [ 9 ] 記載の製造方法、

[ 1 1 ] 式（IV)

(IV)

(式中、 R³は、

(1) C l〜6アルキル基（該アルキル基は、（1)ァリール基（該ァリール基は、（a)ハロゲン原子、（b)C 1〜6アルキル基、または (c)C：！〜 6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）、（2)C 1〜6アルコキシ基 (該アルコキシ基は、ァリ一ル基（該ァリ一ル基は、（i)ハロゲン原子、（ii) C 1〜 6アルキル基、または (iii)C 1〜6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または (3)C 1〜6アルキルチオ基（該アルキルチオ基は、ァリール基（該ァリール基は、（i)ハロゲン原子、（ii)Cl〜6ァルキル基、または (iii)C 1〜6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）または

(2) ァリ一ル基（該ァリール基は、（1)ハロゲン原子、（2)C1〜6アルキル基、または (3)C 1〜6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、

Xおよび Yは、（1) Xが OR⁴かつ Yが NHR⁵、または（2) Xが NHR⁵ かつ Yが OR⁴を表わし、

R ⁴および R ⁵はそれぞれ独立して、

( 1 ) 水素原子、

(2) C 1〜 6アルキル基（該アルキル基は、ァリール基（該ァリール基は、 (a)ハロゲン原子、（b)C 1〜 6アルキル基、または (c)C 1〜 6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または

(3) ァリ一ル基（該ァリール基は、（1)ハロゲン原子、（2)C1〜6アルキル基、または (3)C：！〜 6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、

R¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示される塩、ジァステレオマーの塩、または光学活性な塩、

[12]式 (V)

(式中、 R¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）、

式（VI)

(式中、 R¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）

または式（νπ)

(式中、 R¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示される前項 [11]記載のジァステレオマーの塩、

[ 13 ] 式（vm)

(式中、 R¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）、

式（IX)

(式中、 R¹は前記の記号と同じ意味を表わす。 )

または式（X)

(式中、 R¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示される前項 [11]記載の光学活性な塩、

[14] R¹が 1一メチルェチル基、 1一ェチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、 1ーシクロペンテン一 4 rル基またはテトラヒドロピラン— 4—ィル基である前項 [11] 記載の塩、 [15] (1) (2 S, 3R) —3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸と（R) — 2—アミノー 1—フエニルエタノールの塩、

(2) (2 S, 3R) —3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸と (R) —2—ァミノ一 3—フエ二ルー 1—プロパノールの塩、または

(3) (2 S, 3R) — 3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸と (S) 一 2—アミノー 3— (ベンジルチオ）一 1_プロパノールの塩である前項 [13] 記載の塩、

[16] 式（IV) で示されるジァステレオマーの塩を分別再結晶して光学活性な塩を製造する方法、

[17] ジァステレオマーの塩が、式（V)

(式中、 R¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）、

式（VI)

(式中、 R¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）

または式（νπ)

(式中、 R¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）で示される化合物である前項 [16]記載の光学活性な塩の製造方法、および

[18]式 (Π)

(式中、 R¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示されるォキシランカルボン酸誘導体を、式（A— 1)

(式中、； ^A1は、

(1) C 1〜 6アルキル基（該アルキル基は、ァリール基（該ァリール基は、 (a)ハロゲン原子、（b)C 1〜6アルキル基、または (c)C 1~6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）または

(2) ァリール基（該ァリール基は、（1)ハロゲン原子、（2)C1〜6アルキル基、または (3)C 1〜6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、

R^1Aおよび R^2Aはそれぞれ独立して、

( 1 ) 水素原子、

( 2 ) C 1〜 6アルキル基（該アルキル基は、ァリール基（該ァリール基は、 (a)ハロゲン原子、（b)C 1〜6アルキル基、または (c)C 1〜6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または

(3) ァリール基（該ァリール基は、（1)ハロゲン原子、（2)C1〜6アルキル基、または (3)C 1〜6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、

*は当該炭素原子が不斉であることを表わす。）または、式（A— 2)

(式中、 R^A2は、

( 1 ) C 1〜 6アルキル基（該アルキル基は、（1)ァリール基（該ァリ一ル基は、（a)ハロゲン原子、（b)C 1〜6アルキル基、または (c)C 1〜6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）、（2)C 1〜6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ァリール基（該ァリール基は、（i)ハロゲン原子、（ii) C 1〜 6アルキル基、または (iii)C 1〜6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または (3)C 1〜6アルキルチオ基（該アルキルチオ基は、ァリール基（該ァリール基は、（i)ハロゲン原子、（ii) C 1〜 6ァルキル基、または (iii)C 1〜6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）または

(2) ァリール基（該ァリール基は、（1)ハロゲン原子、（2)C 1〜6アルキル基、または (3)C 1〜6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、

R^3Aおよび R^4Aはそれそれ独立して、

( 1 ) 水素原子、

(2) C 1〜 6アルキル基（該アルキル基は、ァリ一ル基（該ァリール基は、 (a)ハロゲン原子、（b)C 1〜6アルキル基、または (c)C 1〜6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または

(3) ァリール基（該ァリール基は、（1)ハロゲン原子、（2)C 1〜6アルキル基、または (3)C 1〜6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、

*は当該炭素原子が不斉であることを表わす。）で示される光学活性アミノアルコール誘導体を分割剤として用いて光学分割することを特徴とする光学活性なォキシランカルボン酸誘導体の製造方法に関するものである。詳細な説明

本明細書中において、 2— (保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体とは、特記しない限り、ラセミ体の 2— (保護されていてもよいァミノ）一3—ヒドロキシプロパン酸誘導体および/または光学活性な 2— （保護されていてもよいァミノ） _ 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体を表わすものとする。

本明細書中、「光学活性な」化合物とは、旋光度を有する化合物を表わし、好ましくは、光学純度が 5 0 ee以上である光学異性体を表わす。より好ましくは 9 0 %ee以上である光学異性体を表わし、最も好ましくは実質的に純粋な光学異性体を表わす。

本明細書中、「実質的に純粋な」とは、光学純度が 9 5 %ee以上であることを表わす。

本明細書中、「（2 R *， 3 R *) 」のように用いる「*」とは、複数の不斉中心の相対配置を、絶対配置を問わずに、位置番号最小の不斉中心を Rと仮定して表示したことを表わす。

本明細書中、「ジァステレオマ一の塩」とは、塩を形成するどちらか一方あるいは両方が光学活性な化合物である塩を表わし、好ましくは、光学純度が 5 0 %ee以上である化合物を含有する塩を表わす。より好ましくは 9 0 % ee以上である化合物を含有する塩を表わし、最も好ましくは実質的に純粋な光学活性な化合物を含有する塩を表わす。

本明細書中、「光学活性な塩」とは、塩を形成する化合物の両方が光学活性な化合物である塩を表わし、好ましくは、光学純度が 5 0 %ee以上である化合物同士からなる塩を表わす。より好ましくは 9 0 ee以上である化合物同士からなる塩を表わし、最も好ましくは実質的に純粋な光学活性な化合物同士からなる塩を表わす。

本明細書中、 Rまたは Sと表記した光学活性な試薬、原料および/または化合物はすべて、それぞれを、 Sまたは Rと読み替えた光学活性な試薬、原料および/または化合物に適用することができる。

本明細書中、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号 -·' は紙面の向こう側（すなわちひ一配置）に結合していることを表わし、は紙面の手前側（すなわち β—配置）に結合していることを表わし、は α—配置と 5—配置の混合物であることを表わす。

本明細書中、「s—」はセカンダリーを、「t一」は夕ーシャリーを、「0 一」はオルトを、「m—」はメタを、「p—」はパラを意味する。

本明細書中、 R ¹によって表わされる C 1〜8アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基およびそれらの異生体である。

本明細書中、 R ¹によって示される C 3〜8の単環式炭素環には、 C 3〜8 の単環式炭素環ァリール、その一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロォクテン、シクロペン夕ジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン環等が挙げれ

本明細書中、 R ¹によって示される酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 2個のへテロ原子を含む 3〜8員の単環式複素環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 2個のへテロ原子を含む不飽和複素環またはその一部または全部飽和されたものを含有する。例えば、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 2個のへテロ原子を含む 3〜 8員の単環式不飽和複素環としては、ピロ一ル、イミダゾ一ル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾ一ル、チアゾール、イソチアゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、チアジン、チアジアジン、チアゼピン環等が挙げられる。

酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜2個のへテロ原子を含む一部または全部飽和された 3〜 8員の単環式不飽和複素環としてはァジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロピラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パ一ヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パ一ヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パ一ヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾ一ル（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾ一ル（イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロォキサジァゾ —ル（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、ジォキゾラン、ジォキサン、ジチオラン環等が挙げられる。

R¹として好ましくは、 1一メチルェチル基、 1一ェチルプロピル基、シク口ペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、 1ーシクロペンテン一 4一ィル基またはテトラヒドロピラン一 4一ィル基等が挙げられ、より好ましいものとしてはシクロへキシル基が挙げられる。

本明細書中、 R²によって示されるァミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルォキシカルボニル（Cb z) 基、 t一ブトキシカルボニル（Bo c) 基、ァリルォキシカルボニル（Al 1 o c) 基、 1ーメチルー 1一（4ービフエニル）エトキシカルボニル（Bp o c) 基、 9—フルォレニルメトキシカルボニル（Fmo c)基、トリフルォロアセチル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル（BOM) 基、 2 - (トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM) 基等が挙げられる。また、上記したもの以外に、例えば、 T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されているアミノ基の保護基を用いることもでぎる。

R²として好ましくは、水素原子、ベンジルォキシカルボニル（Cb z)基または t—ブトキシカルポニル（Bo c) 基等が挙げられ、より好ましいものとしては t一ブトキシカルボニル（Bo c) 基が挙げられる。

本明細書中、 R³、 R⁴、 R⁵、 R^A R^A2、 R^1A、 R^2A、 R^3A、または R ^4Aによって示される C 1〜 6アルキル基は、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状であってもよく、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、シク口プロピル、ブチル、イソブチル、 s—ブチル、 tーブチル、ペンチル、 1, 1ージメチルプロピル、シクロペンチル、へキシル、 1, 1一ジメチルブチル、シクロへキシル等が挙げられる。

本明細書中、 R³、 R⁴、 R⁵、 R^A R^A2、 R^1A、 R^2A、 R^3A、または R ^4Aによって示されるァリール基としては、フエニル、 o_メチルフエニル、 m_メチルフエニル、 p—メチルフエニル、 o—トリフルォロメチルフエ二ル、 m—トリフルォロメチルフエニル、 p—トリフルォロメチルフエニル、 p— t一ブチルフエニル、 o—クロ口フエニル、 m—クロ口フエニル、 p— クロ口フエニル、 o—プロモフエニル、 πι—ブロモフエニル、 ρ—ブロモフェニル、 ο—メトキシフエ二ル、 ρ—メトキシフエ二ル、 ο—トリフルォロメトキシフエ二ル、 ρ—トリフルォロメトキシフエ二ル、 3， 5—ジメチルフエニル、 3， 5—ビストリフルォロメチルフエニル、 3, 5—ジメトキシフエニル、 3, 5—ビストリフルォロメトキシフエ二ル、 3， 5—ジクロ口フエニル、 3, 5—ジブロモフエニル、 2, 4, 6—トリメチルフエニル、 2， 4, 6—トリストリフルォロメチルフエニル、 2, 4， 6—トリメトキシフエニル、 2， 4， 6—トリストリフルォロメトキシフエ二ル、 2， 4, 6—トリクロ口フエニル、 2, 4， 6—トリブロモフエニル、一ナフチル、 ^一ナフチル、 ο—ビフエ二リル、 m—ビフエ二リルおよび ρ—ビフエニリル等が挙げられる。

本明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。

本明細書中、 C 1〜 6アルコキシ基は、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状であってもよく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、シクロプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s—ブトキシ、 t—ブトキシ、ペンチルォキシ、 1 , 1—ジメチルプロポキシ、シクロペンチルォキシ、へキシルォキシ、 1， 1—ジメチルブトキシ、シクロへキシルォキシ等が挙げられる。本明細書中、 C 1〜6アルキルチオ基は、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状であってもよく、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、プチルチオ、イソブチルチオ、 s—プチルチオ、 t一プチルチオ、ペンチルチオ、 1， 1ージメチルプロピルチオ、シクロペンチルチオ、へキシルチオ、 1， 1一ジメチルブチルチオ、シクロへキシルチオ等が挙げられる。

R \ R^{A 1}および R ^{A 2}として好ましくは、フエニル基、 m—クロ口フエ二ル基、ベンジル基、ベンジルチオメチル基またはトリチルォキシメチル基が挙げられ、より好ましいものとしては、フヱニル基、ベンジル基、またはべンジルチオメチル基が挙げられる。

R ： R ^{1 A}および： R ^{3 A}として好ましくは、水素原子、メチル基またはェチル基が挙げられ、より好ましいものとしては水素原子が挙げられる。

R ⁵、 R ^{2 A}および R ^{4 A}として好ましくは、水素原子、メチル基、ェチル基、イソプロピル基またはべンジル基が挙げられ、より好ましいものとしては水素原子が挙げられる。

以下、さらに詳細に本発明を説明する。

本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なつてもよいし、いくつかの反応終了後に行なつてもよい。

まず式（II)で示されるォキシランカルボン酸誘導体の製造方法について説明する。

式（Π)

(式中、 R ¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示されるォキシランカルボン酸誘導体は、式（m)

_R1 ^^^C00H (HI) (式中、 R ¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示される 2 , 3—トランス一 3—置換一 2—プロペン酸をエポキシ化反応または不斉エポキシ化反応に付すことにより製造することができる。

このエポキシ化反応は公知であり、反応溶媒中、触媒の存在下または非存在下、酸化剤と反応させることにより行われる。

反応に用いる溶媒としては、使用する酸化剤により若干異なるものの、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、水、酢酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、メトキシエタノール、エトキシエタノール等のセロソルプ類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロ口ベンゼン、 0 ージクロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素類、へキサン、シクロへキサン、ォクタン、デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン系炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 t一ブチルメチルエーテル、ジメトキシェタン等のエーテル類、酢酸ェチル、酢酸プチル、プロピオン酸メチル等のエステル類、ァセトン等のケトン類、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、ブチロニトリル等の二トリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチルゥレア、スルホラン、 N—メチルピロリドン、 N , N—ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒類等が挙げられ、好ましくは、水、酢酸、ジクロロェ夕ンおよびトルエンが挙げられる。これらの溶媒は、単独または組み合わせて使用することもできる。

酸化剤は、特に限定されるものではなく、例えば、過酢酸、過安息香酸、 m—クロ口過安息香酸等の過酸類、 t—プチルヒドロパーォキシド、クメンヒドロパーォキシド等のパ一ォキシド類、過酸化水素水、ポ夕シゥムパーォキシモノスルフェート（ォキソン；商品名）、酸素等が挙げられ、好ましいものとしては、過酢酸、 m—クロ口過安息香酸、過酸化水素水、 t—プチルヒドロパーォキシド、クメンヒドロパーォキシド、ポ夕シゥムパーォキシモノスルフェート（ォキソン；商品名）が挙げられる。操作性および経済性を考慮して、より好ましいものとしては過酸化水素水が挙げられる。

酸化剤の使用量は、通常、基質に対して 0.5〜1 0モル当量の範囲であり、 0.8〜 3モル当量の範囲が好ましい。操作性および経済性を考慮して、 1モル当量付近が最も好ましい。

酸化剤として過酸化水素水を使用する場合は、触媒としてタングステン酸またはその塩またはそれらの水和物、あるいはリンタングステン酸またはその塩またはそれらの水和物を使用することが好ましい。触媒を用いることにより効率的に反応が進行する。

タングステン酸塩としては、タングステン酸リチウム、タングステン酸ナトリウム、タングステン酸カリウム、タングステン酸セシウム、タンダステン酸マグネシウム、タングステン酸カルシウム、タングステン酸バリウム、タングステン酸亜鉛、タングステン酸コバルト、タングステン酸銅、夕ングステン酸ガリゥム、タングステン酸アンモニゥムおよびそれらの水和物等が挙げられるが、好ましいのはタングステン酸ナトリウム · 2水和物である。リンタングステン酸塩としては、リンタングステン酸ナトリウム、リン夕ングステン酸カルシウム、リンタングステン酸バリゥム等が挙げられる。タングステン酸触媒の使用量は、通常は基質に対して、 0.：！〜 1 0 0モル％の範囲であり、 1〜5 0モル％の範囲が好ましい。さらに本発明において、酸化剤として過酸化水素水を使用する場合、反応系内の p Hをコントロールすることにより、生成物の分解を抑え、収率よく目的物を得ることができる。

p Hの範囲は、 p H 7以下が好ましく、 p H4.5-6.5の範囲がより好ましく、 p H5.0〜6.0の範囲が最も好ましい。

反応温度は、通常 0〜1 5 0 °Cの範囲であり、好ましくは 2 0〜1 0 0 °C の範囲、より好ましくは 5 0〜 8 0 °Cの範囲である。

反応時間は、通常 0.1〜： 1000時間である。

反応終了後に、適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することで、目的とするォキシランカルボン酸誘導体を単離することができる。

光学活性なォキシランカルボン酸は、例えば、 J. Org. Chem., 1985， 50, 1563 または Tetrahedron Lett., 1991， 32, 667等に記載のァリルアルコールから不斉エポキシ化反応をした後、生成した光学活性なエポキシアルコールを酸化することによつても製造することもできる。

前記した反応の原料となる、式（m)

„1 /^^C00H (HI)

(式中、 R ¹は前記の記号と同じ意味を表わす。 )

で示される 2 , 3—トランス一 3—置換一 2—プロペン酸は、デブナ一反応として知られる常法に従って、式（IV)

R¹-CHO (IV)

(式中、 R ¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示されるアルデヒドをピリジン存在下、マロン酸と反応することにより合成することができる。

次に、式（I ) で示される（2 R*， 3 R *) - 2 - (保護されていてもよぃァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造法について説明する < 式 ( I )

(式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示される（2 R*， 3 R*) - 2 - (保護されていてもよいァミノ）ー3— ヒドロキシプロパン酸誘導体は、前記した方法等によって得られた式（Π)

(式中、 R ¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示されるォキシランカルボン酸誘導体を、アンモニアによる開環反応、続いて所望により保護反応に付すことにより製造することができる。

開環反応に用いるアンモニアとしては、液体アンモニア、アンモニアガスおよびアンモニア水が挙げられ、いずれも好ましい。

アンモニアの使用量は、通常、基質に対して過剰に使用するのが好ましく、 1〜 2 0 0モル当量の範囲、特に 1〜 1 0 0モル当量の範囲が好ましい。本反応は、使用するアンモニアの散失を抑えるために反応容器を密閉して行なうことが好ましく、また、反応温度により、加圧条件下になつても構わない。本反応は、密閉加圧下で行なうことがより好ましい。

反応手順は、

( 1 ) 基質に、必要であれば溶媒、さらにアンモニアを入れた後、反応容器を密閉し、必要温度に昇温して反応させる方法、

( 2 ) 基質に、必要であれば溶媒を入れ、反応容器を密閉し、必要温度に昇温した後、そこにアンモニアを導入し反応させる方法、および ( 3 ) アンモニアと、必要であれば溶媒を入れた後、反応容器を密閉し、必要温度に昇温し、そこに基質を導入し反応させる方法

のいずれの方式でも構わない。

本反応は特に溶媒を用いなくてもよいが、必要に応じて溶媒中で行なうこともできる。

反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ夕ノール等のアルコール類、メトキシエタノール、エトキシエタノール等のセロソルブ類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロ口ベンゼン、 o—ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、へキサン、シクロへキサン、オクタン、デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロ.ロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン系炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、 t一ブチルメチルエーテル、ジメトキシェタン等のェ一テル類、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、プチロニトリル等の二トリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチルゥレア、スルホラン、 N—メチルピロリドン、 N， N—ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒類等が挙げられ、好ましいものとしては、水、メタノール、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、またはトルエンが挙げられる。

反応温度は、通常 0〜； L 8 0 °Cの範囲であり、好ましくは 5 0〜； L 5 0 °C の範囲、より好ましくは、 7 0〜1 2 0 °Cの範囲である。

反応時間は、通常 0.1〜； 1000時間である。

反応終了後に、酸性水溶液を投入し p Hを調節した後、適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することで、目的とする（2 R*， 3 R *) —2—ァミノ一 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体を単離することができる。

また、常法に従って、アミノ基を保護反応に付すことにより単離が容易となる。

ァミノ基の保護反応は公知であり、例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法により行なうことができる。

本発明においては、アンモニアによる開環反応終了後に過剰のアンモニアを留去した後、必要であれば適当な溶媒を加え、塩基の存在下、二炭酸ジー t一ブチル（Bo c₂0) 、二炭酸ジベンジル（Cb z₂0) またはべンジルォキシカルポニルクロリド等を加えて加熱することにより、（2R*， 3 *) —2— （保護されたァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体を製造することができる。

反応終了後、適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することにより（ 2 R*， 3R*) -2- (保護されたァミノ） —3—ヒドロキシプロパン酸誘導体を単離することができる。

本発明はさらに、光学活性なォキシランカルボン酸を用いて上記と同様な反応に付すことにより、光学活性な（2R, 3R) —2—アミノー 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体、光学活性な（2 S, 3 S) 一 2—アミノー 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体、光学活性な（2R， 3R) -2- (保護されたァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体および光学活性な（2 S, 3 S) -2- (保護されたァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体を製造することができる。

また、光学活性な 2— (保護されていてもよいァミノ）一3—ヒドロキシプロパン酸誘導体は以下に示す（1)〜（4) の方法によっても製造することができる。すなわち、

(1) ラセミ体の 2— （保護されていてもよいァミノ） —3—ヒドロキシプ口パン酸誘導体を、光学分割剤を用いて光学分割する方法、

(2) ラセミ体の 2— (保護されていてもよいァミノ）一3—ヒドロキシプ口パン酸誘導体を、エステル化あるいはアミド化した後、酵素等を用いて立体選択的な加水分解を行なう方法、

( 3 ) ラセミ体の 2— （保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒド πキシプ口ノン酸誘導体の水酸基を光学活性なァシル基で保護した後、光学分割および続く脱保護反応に付す方法、または

( 4 ) ラセミ体の 2— (保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプ口パン酸誘導体の水酸基を適当なァシル基で保護した後、酵素等を用いて立体選択的な加水分解を行なう方法により目的の光学活性な 2一 (保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。これらの方法は、例えば以下に示すような手順で行なうことができる。 ( 1 ) 式（I )

(式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示されるラセミ体の 2— （保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体と光学活性なァミノアルコールまたは光学活性な力ルポン酸等の光学分割剤を適切な溶媒存在下で反応させ、分別再結晶を行ない、析出したジァステレォマーの塩をろ取し、必要であれば適切な溶媒でさらに再結晶したのち、常法により酸性水溶液または塩基性水溶液でジァステレオマ一の塩を分解したのち適切な有機溶媒で抽出することで、目的とする光学活性な 2— （保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。

反応に用いる溶媒は、生成した塩が析出するものであれば特に限定されない。例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール等）、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロ口ホルム、ァセトン、へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。

反応温度は生成した塩が析出する範囲であれば特に限定されない。反応に要する時間は、生成した塩の析出速度に依存するが、多くの場合 1日以内である。

ジァステレオマーの塩を分解するための酸性水溶液としては、塩酸、硫酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、硫酸水素ナトリゥム、硫酸水素カリウム等の水溶液が挙げられる。

ジァステレオマーの塩を分解するための塩基性水溶液としては、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、炭酸ナトリゥム等の水溶液が挙げられる。

光学活性な 2— （保護されていてもよいァミノ）一3—ヒドロキシプロパン酸誘導体を抽出する有機溶媒としては、ジェチルエーテル、酢酸ェチル、ベンゼン、トルエン、クロ口ホルム、ジクロロエタン等が挙げられる。

( 2 ) 式（I ) で示されるラセミ体の 2— （保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体を、まずエステル化反応あるいはアミド化反応に付した後、これを酵素等を用いて立体選択的な加水分解を行なうことにより、光学活性な 2— (保護されていてもよいァミノ）一3—ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。

このエステル化反応は公知であり、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（ォキザリルクロリド、チォニルクロリド、ォキシ塩化リン、五塩化リン等）と— 2 0 °C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリェチルァミン、 N , N—ジメチルァニリン、 N， N—ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、アルコール（メタノール、エタノール、ベンジルアルコール等）と有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 0〜 4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジォキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アルコールを 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なうこともできる。

また、このアミド化反応は公知であり、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（ォキザリルクロリド、チォニルクロリド、ォキシ塩化リン、三塩ィヒリン、五塩化リン等）と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリェチルァミン、 N , N - ジメチルァニリン、 N , N—ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下または非存在下、ァミン（アンモニア、メチルァミン等）と有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン等）中、ー2 0〜4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジォキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸ィ匕ナトリウム溶液等）を用いて、アミンをー 2 0〜4 0。Cで反応させることにより行なうこともできる。

上 3以外にも、 !)えば、 Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John, Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法によってもエステル化またはアミド化反応を行なうことができる。

酵素等を用いる立体選択的な加水分解によって光学活性体を得る方法には以下の（A) および（B ) が挙げられる。すなわち、 (A) 目的とする立体異性体であるカルボン酸のエステル誘導体またはアミド誘導体を選択的に加水分解することにより、目的とする立体異性体である力ルポン酸を得る方法および

( B )目的とする立体異性体ではない力ルポン酸を加水分解することにより、残存する目的とする立体異性体であるカルボン酸のエステル誘導体またはァミド誘導体を得る方法である。

これらの反応は、例えば以下のような方法で行なうことができる。

(A) 適当な溶媒（例えば、水、緩衝液等）に基質となるラセミ体のカルボン酸誘導体を加え、ここに触媒として酵素等を加えて反応を行なう。反応温度および系内の p Hは、酵素の至適範囲を考慮して設定する。反応終了後、系内を塩基性とし、残留するエステル誘導体またはアミド誘導体を適当な溶媒により抽出，除去した後、水層を酸性とし、目的とするカルボン酸を適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することで、目的とする光学活性な 2— (保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸を単離することができる。

( B ) 適当な溶媒（例えば、水、緩衝液等）に基質となるラセミ体のカルボン酸誘導体を加え、ここに触媒として酵素等を加えて反応を行なう。反応温度および系内の p Hは、酵素の至適範囲を考慮して設定する。反応終了後、系内を塩基性とし、残留する目的とするエステル誘導体またはアミド誘導体を適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することで、 2— （保護されていてもよぃァミノ）一3—ヒドロキシプロパン酸誘導体を単離することができる。次いでこのエステル誘導体またはァミド誘導体を加水分解することにより、目的とする光学活性な 2— （保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸を単離することができる。

本反応に用いる酵素は、光学活性な 2— (保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸またはその誘導体を与えるものであれば特に限定されない。例えば市販の加水分解酵素（リパーゼ等）等を用いることがで §る。

( 3 ) 式（I ) で示されるラセミ体の 2— （保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体の水酸基を、まず光学活性なァシル基で保護した後、光学分割および続く水酸基の脱保護により、光学活性な 2—（保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。

このァシル化反応は公知であり、例えば、水酸基を有する化合物を有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中で、塩基（ピリジン、トリェチルァミン、 N , N—ジメチルァニリン、 N , N—ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、光学活性なカルボン酸ハライド（例えばマンデル酸クロリド等）と 0〜 4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。

光学分割は前記した方法に準じ、目的とする光学活性体を分別再結晶する等の方法で行なうことができる。

水酸基の脱保護反応は公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。

上 g己以タ 1 こ、例 Jま、 Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C.Larock, John, Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法によっても脱保護反応を行なうことができる。

( 4 ) 式（I ) で示されるラセミ体の 2— (保護されていてもよいァミノ） — 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体の水酸基を、適当なァシル基で保護した後、酵素等を用いて立体選択的な加水分解を行なうことにより、光学活性な 2 - (保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。

このァシル化反応は公知であり、前記した方法に準じて行なうことができる。

酵素等を用いる立体選択的な加水分解によって光学活性体を得る方法は公知であり、前記した方法に準じて行なうことができる。

次に、式（IV) ノ⁰ ί

R1/<J/^C00H 、人メ（^IV)

(式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示される塩、ジァステレオマーの塩または光学活性な塩の製造方法について説明する。

式（IV) で示される塩は、等モル量の、式（Π)

(式中、 R ¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示されるォキシランカルボン酸誘導体と式（A)

(式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示されるァミノアルコール誘導体を直接混合するか、適切な溶媒存在下で混合した後溶媒を留去するかまたは適切な溶媒存在下で混合し、析出物をろ取後、必要であれば適切な溶媒でさらに再結晶することで製造することがでぎる。

反応に用いる溶媒は、反応に関与しないものであれば特に限定されず、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール等）、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロ口ホルム、アセトン、へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等を挙げることができる。特に好ましい反応溶媒として水、メタノール、エタノールまたはトルエンが挙げられる。

再結晶に用いる溶媒は、生成した塩が析出するものであれば特に限定されず、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール等）、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロ口ホルム、アセトン、へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等を挙げることができる。特に好ましい反応溶媒として水、メタノール、エタノールまたはトルエンが挙げられる。

再結晶を行なう温度は生成した塩が析出する範囲であれば特に限定されないが、操作上、一 2ひ〜 1 0 0 °Cの範囲が好ましい。特に好ましくは 0〜7 0 °Cである。

再結晶に要する時間は、生成した塩の析出速度に依存するが、多くの場合 1日以内である。好ましくは 1 0分〜 1 0時間の範囲である。

本発明はさらに、式（A) で示される光学活性なァミノアルコール誘導体を用いて上記と同様な操作に付すことにより、式（IV) で示されるジァステレオマーの塩または光学活性な塩を製造することができる。

式（A)で示される光学活性なアミノアルコール誘導体として好ましくは、 ( R ) 一 2—アミノー 1一フエニルエタノール、（R ) —2—アミノー 3— フエ二ルー 1一プロパノール（別名： D—フエ二ルァラ二ノールともいう）または（S ) — 2—ァミノ一 3— (ベンジルチオ) 一 1一プロパノール（別名： S—べンジルー D—システィノールともいう）等が挙げられる。

式（IV) で示される光学活性な塩は、等モル量の、式（II) で示されるォキシランカルボン酸誘導体と式（A) で示される光学活性なァミノアルコール誘導体を適切な溶媒存在下で混合し、分別再結晶し、析出物をろ取後、必要であれば適切な溶媒でさらに再結晶することで製造することができる。再結晶に用いる溶媒は、生成した塩が析出するものであれば特に限定されず、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール等）、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロ口ホルム、ァセトン、へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等を挙げることができる。特に好ましい反応溶媒として水、メタノール、エタノールまたはトルエンが挙げられる。

再結晶を行なう温度は生成した塩が析出する範囲であれば特に限定されないが、操作上、一 2 0〜1 0 0 °Cの範囲が好ましい。特に好ましくは 0〜7 o °cである。

再結晶に要する時間は、生成した塩の析出速度に依存するが、多くの場合

1日以内である。好ましくは 1 0分〜 1 0時間の範囲である。

ここで用いる式（A) で示される光学活性なァミノアルコール誘導体として好ましくは、（R ) — 2—アミノー 1—フヱニルエタノール、（R ) — 2 一アミノー 3—フエ二ルー 1一プロパノール（別名： D—フエ二ルァラニノールともいう）または（S ) — 2—アミノー 3— (ベンジルチオ) 一 1ープロパノール（別名： S—ベンジルー D—システィノールともいう）等が挙げられ -&。

次に、式（IV) で示される塩、ジァステレオマーの塩または光学活性な塩から、式（II)で示されるォキシランカルボン酸誘導体を製造する方法について説明する。

式（II)で示されるォキシランカルボン酸誘導体は、式（IV)で示される塩またはジァステレオマーの塩を酸性水溶液により分解したのち適切な有機溶媒で抽出することで製造することができる。

塩を分解するための酸性水溶液としては、塩酸、硫酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ニ水素力リゥム、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素力リウム等の水溶液が挙げられるが、特に塩酸、硫酸または硫酸水素カリウムの水溶液が好ましい。

ォキシランカルボン酸誘導体を抽出する有機溶媒としては、ジェチルェ一テル、酢酸ェチル、ベンゼン、トルエン、クロ口ホルム、ジクロロェ夕ン等が挙げられるが、特に酢酸ェチル、トルエンまたはジクロロェタンが好ましい。

本発明はさらに、式（IV) で示される光学活性な塩を用いて上記と同様な操作に付すことにより、式（Π)で示される光学活性なォキシランカルボン酸誘導体を製造することができる。

塩を分解するための酸性水溶液としては、前記したものが挙げられるが、特に塩酸、硫酸または硫酸水素力リゥムの水溶液が好ましい。

ォキシラン力ルポン酸誘導体を抽出する有機溶媒としては、前記したものが挙げられるが、特に酢酸ェチル、トルエンまたはジクロロェタンが好ましい。

式（A) で示されるァミノアルコール誘導体は、ォキシランカルボン酸誘導体を抽出したあとの酸性水溶液を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム等でアル力リ性にした後、適切な有機溶媒で抽出することで、用いたァミノアルコール誘導体をラセミ化させることなく回収でき、回収したァミノアルコール誘導体はそのまま再使用できる。必要により再結晶等の精製をかけることにより高純度のァミノアルコール誘導体が得られる。

抽出溶媒としては、ジェチルエーテル、酢酸ェチル、ベンゼン、トルエン、クロ口ホルム、ジクロロェタン等が挙げられるが、特に酢酸ェチル、クロ口ホルムまたはジクロロェタンが好ましい。発明を実施するための最良の形態以下、本発明について実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。

2, 3—トランス一 3—シクロへキシルー 2一プロペン酸の合成

反応フラスコに、ピリジン（430.6g) 、ピぺリジン（3.2g) およびシクロへキシルアルデヒド（純度 97.5%, 209.7 , 1.87m o 1 ) を入れ、 45°Cに昇温した後、マロン酸（7 1 g, 0.69m o 1) を加え、 45°Cで 30分撹拌した。再びマロン酸（7 1 g，0.69mo 1)を力 Dえ、 45 °Cで 30分撹抻した後、再度マロン酸（7 1 g， 0.69mo 1) を加え、 45°Cで 30分撹拌した。さらに、 60°Cに昇温し、 30分撹拌した後、 75°Cに昇温し、 4時間撹拌した。反応液を 40°Cまで冷却し、減圧下ピリジンを約 340 g留去した。反応残渣を 60°Cに昇温し、トルエン（420 g) および 20%塩酸 (51 1 ) を加え、 60°Cで 30分撹拌した。水層を分液後、有機層に 10%水酸化ナトリウム水溶液 (899 g) を加えて、 60°Cで 30分撹拌し、有機層を分液し水層側へ抽出後、その水層をトルエン（42◦ g)および 20%塩酸（5 12 g) の中へ 60°Cで滴下した。 60°Cで 30分撹拌後、水層を分液し、さらに有機層を水（63 g) で洗浄した。得られた有機層を液体クロマトグラフィ一 (カラム；XterraRP18 (Waters, 4.6x250mm, 5 jum) 、カラム温度； 40°C、検出器； UV 233 nm、カラム流量； l.OmlZmi n、溶離液； CH₃CN/0.1% AcOH aq.= 50/50 (v/v) 、内標； 4ーメトキシトルエン）で定量すると、 275 g (収率 95.7%) の 2， 3—トランス一 3ーシクロへキシル— 2—プロペン酸が含まれていた。参考例 2： 2, 3—トランス一 3—シクロへキシルー 2—プロペン酸の合成

反応フラスコに、ピリジン（75.8g) 、ピぺリジン（0.62g)およびマロン酸（37.9g, 0.36m o 1) を入れ、 75 °Cに昇温した後、シクロへキシルアルデヒド（42.4g， 0.38mo 1) を滴下し、 75°Cで 6時間撹拌した。反応液を 40°Cまで冷却し、減圧下、ピリジンを約 69 g留去した。反応残渣を 60°C に昇温し、トルエン（75 g) および 20%塩酸（99 g) を加え、 60°C で 30分撹拌した。水層を分液後、有機層に 10 %水酸化ナトリゥム水溶液 (174 g) を加えて、 60°Cで 30分撹拌し、有機層を分液し水層側へ抽出後、その水層をトルエン（75 g) および 20%塩酸（1 10 g) の中へ 60°Cで滴下した。 60°Cで 30分撹拌後、水層を分液し、さらに有機層を水（12 g)で洗浄した。得られた有機層の溶媒を濃縮し、 46.0gの結晶性固体が得られた。得られた固体を、比較例 1と同様に液体クロマトグラフィーで定量すると、純度 97.2%であり、 44.7g (収率 84.6%)の 2， 3—トランス一 3—シクロへキシル一 2—プロペン酸が含まれていた。実施例 1 ：ラセミ体の（2R*， 3 S*) — 3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸の合成

冷却管、温度計、 pHメータ、過酸化水素水滴下管、アルカリ水溶液滴下管を備え付けた反応フラスコに、水（20g)、 2, 3—トランス一 3—シク口へキシルー 2—プロペン酸（2,00g, 13mmo 1)およびタングステン酸ナトリウム' 2水和物（0.64 g, 1.95mm o 1)を入れ、 60°Cに昇温した後、 lmo 1/L硫酸を加えて反応液の pHを 5.3に調節した。ここに 35 %過酸化水素水（1.26g， 15.6mmo 1) を 3時間かけて滴下した。滴下に従って、反応液の pHが低下するために、 lmo 1/L水酸化カリウム水溶液を滴下しながら、反応系内の pHを 5.25〜535に調節した。（lmo l/L水酸化力リゥム水溶液の滴下は p Hメ一夕と連動させ pHコントローラ一により行なった。）反応終了液をそのまま、液体クロマトグラフィー（カラム； Xterra RP18 (Waters, 4.6 X 250mm, 5〃m)、カラム温度； 35°C、検出器； R I、カラム流量； 1.0ml /mi n、溶離液； MeCNZH₂0 (0.1m o 1/L リン酸ナトリウム緩衝溶液， PH2.1) =45/55 (v/v)、内標； 4—メトキシトルエン）で定量すると、 2.17 g (収率 98.2%) のラセミ体の（2R*， 3 S*) — 3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸が含まれていた。実施例 2 ：ラセミ体の（2R*， 3 S*) —3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸の合成

冷却管、温度計、 pHメータ、過酸化水素水滴下管、アルカリ水溶液滴下管を備え付けた反応フラスコに、参考例 1で得られた 2， 3—トランス一 3 ーシクロへキシルー 2—プロペン酸のトルエン溶液（純度 36.2%， 693 g， 1.63m o 1)を仕込み、 60°Cに昇温し、減圧下、トルエンを約 400 g留去した。残渣に、水（2510g)および夕ングステン酸ナトリウム' 2水和物（82.5 , 0.24mm o 1 )を仕込み、 60 °Cで反応液の p Hを確認すると 5. 78であった。 70%硫酸（約 21.8g)を加えて反応液の pHを 5.3に調節した。ここに 35%過酸化水素水（194 g,1.96mo 1)を約 4時間かけて滴下した。滴下に従って、反応液の pHが低下するために、 35%水酸化ナトリウム水溶液を滴下しながら、反応系内の pHを 5.25〜5.30に調節した。（35%水酸化ナトリウム水溶液の滴下は pHメータと連動させ pHコントローラーにより行なった。）滴下後、 60°Cで 2時間撹拌した。さらに、 35%過酸化水素水（40.9 g， 0.42m O 1 ) を、反応系内の pHを 5.25〜5.30に調節しながら追加し、 60°Cで 2時間撹拌した。さらに、 35%過酸化水素水（19.4 g, 0.20mo 1)を、反応系内の pHを 5.25〜5.30に調節しながら追加し、 60°C で 2時間撹拌した。反応終了後、反応液を 5°Cに冷却し、トルエン（1004g) を加えた後、 70%硫酸（126 g) を 5°Cで滴下し、そのまま 30分撹拌した。水層を分液後、有機層に 3 %亜硫酸ナトリゥム水溶液（ 78 g) を加えて、 5°Cで 30分撹拌後、水層を分液した。さらに、有機層を水（78 g) で 2回洗浄した。得られた有機層を実施例 1と同様に、液体クロマトグラフィ一で定量すると、 236 g (収率 87.4%) のラセミ体の（2R*, 3 S*) 一 3ーシクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸が含まれていた。実施例 3〜6 ：ラセミ体の（2R*, 3 S*) —3—シクロへキシル一2—才キシランカルボン酸の合成

実施例 1の反応系内の pHを下記のように変更した以外は、実施例 1と同様に反応を行なって得られた結果を表 1に示す。実施例番号反応系内の pH 収率実施例 3 4.45~4.55 53.3% 実施例 4 4.95〜5.05 93.3% 実施例 5 5.70〜5.80 98.0% 実施例 6 6.00〜6.10 90.2%

実施例？〜 8 ：ラセミ体の（2 R*, 3 S*) 一 3—シクロへキシル一2—ォキシランカルボン酸の合成

実施例 1の反応温度を下記のように変更した以外は、実施例 1と同様に反応を行なつて得られた結果を表 2に示す。

^

実施例 9 ：ラセミ体の（2 R*， 3 S*) — 3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸の合成

反応フラスコに、 2， 3—トランス一 3—シクロへキシル一2—プロペン酸（0.48g， 3.1mm o 1)、 1， 2—ジクロ口ェ夕ン（9.5g)および過酢酸

(3.14g, 12.4mmo 1) を仕込み、 75 °Cに昇温し、 6時間撹拌した。反応液を一部取り、ジァゾメタンでメチルエステル化後、ガスクロマトグラフィ ― (カラム； SPB-5 (0.53mm ID X 30m)、キヤリア一ガス；ヘリゥム、線速度； 42 cm/s e c、カラム温度； 120 °C (5mi n) 一 (20。C/ min) - 250°C (8mi n) ) で分析すると、原料の 2 , 3—トランス - 3—シクロへキシル一 2—プロペン酸メチルエステルが 15%、生成物のラセミ体の（2R*, 3 S*) 一 3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸メチルエステルが 49 %、分解物の 3—シクロへキシル— 2 , 3—ジヒドロキシプロピオン酸メチルエステルが 12 %であった。実施例 10：ラセミ体の（2R*， 3R*) —2— (t—ブトキシカルボニル）アミノー 3—ヒドロキシー 3—シクロへキシルプロパン酸の合成

10 OmLオートクレープに、ラセミ体の（2R*， 3S*) —3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸（ 1 g， 5.88mm o 1)を入れ、オートクレープを一 60°Cに冷却して、アンモニア（10 g, 588mmo 1) を加えた。撹拌しながら、 110°Cまで昇温し、 4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、脱圧した後、 35 %水酸化ナトリゥム水溶液（ 1 g) を滴下し、減圧下、全量が 7 gになるまで濃縮した。残渣に、メタノール（4g) および二炭酸ジー t一ブチル（1.5g) を加え、室温下、 1時間撹拌した。減圧下、メタノールを留去し、トルエンを加えて撹拌後、水層を分液し、水層をさらに酢酸ェチル（5g)および 20%硫酸水素カリウム水溶液（4g) を加えて撹拌、抽出し、水層を分液した。有機層を合わせ、水（lg) で 3回洗浄して、減圧下、溶媒を留去することにより、ラセミ体の（2R*， 3R*) —2— （t一ブトキシカルボニル）ァミノ一 3—ヒドロキシ一 3—シクロへキシルプロパン酸を白色固体として 0.98 g (収率 58%)得た。実施例 11 ： (2R, 3R) -2- (t一ブトキシカルボニル）アミノー 3 ーヒドロキシ一 3—シクロへキシルプロパン酸の合成

10 OmLォ一トクレーブに、（2S， 3R) —3—シクロへキシルー 2 一ォキシランカルボン酸アンモニゥム塩（1.13 g, 6.04mm o 1)および 28% アンモニア水（10 g, 165mmo 1) を入れ、撹袢しながら、 100°C まで昇温し、 4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、脱圧した後、 35% 水酸化ナトリウム水溶液（lg) を滴下し、減圧下、全量が 7損になるまで濃縮した。残渣に、メタノール（4g)および二炭酸ジー t一ブチル（1.5g) を加え、室温下、 1時間撹拌した。減圧下、メタノールを留去し、トルエンを加えて撹拌後、水層を分液し、水層にさらに酢酸ェチル（5g)および 2 0%硫酸水素カリウム水溶液（4g) を加えて撹拌、抽出し、水層を分液した。有機層を合わせ、水（1 g) で 3回洗浄して、減圧下、溶媒を留去することにより、（2R, 3 R) ー2— （t—ブトキシカルボニル）アミノー 3 —ヒドロキシー 3—シクロへキシルプロパン酸を白色固体として 1.26g (収率 75%)得た。実施例 12 ： (2 _} 3R) -2- (tープトキシカルボニル）アミノー 3 ーヒドロキシー 3—シクロへキシルプロパン酸の合成

10 OmLオートクレープに、 28%アンモニア水（ 10 g, 165mm o 1) を入れ、撹拌しながら、 100°Cまで昇温した。（2S, 3 R) -3 ーシクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸（ 1 g, 5.88mm 01)のトルェン（3g)溶液を、加圧下、ポンプにてォ一トクレーブに 2時間で滴下した後、そのまま 4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、脱圧した後、 3 5%水酸化ナトリウム水溶液（l g) を滴下し、減圧下、全量が 7 になるまで濃縮した。残渣に、メタノール（4 g)および二炭酸ジー t一プチル（1.5 g) を加え、室温下、 1時間撹抻した。減圧下、メタノールを留去し、トルェンを加えて撹拌後、水層を分液し、水層をさらに酢酸ヱチル（5g) および 20%硫酸水素カリウム水溶液（4g) を加えて撹拌、抽出し、水層を分液した。有機層を合わせ、水（lg) で 3回洗浄して、減圧下、溶媒を留去することにより、（2R, 3R) -2- (t—ブトキシカルボニル）ァミノ — 3—ヒドロキシ一 3—シクロへキシルプロパン酸を白色固体として 1.32g (収率 78%)得た。実施例 13 : (2R, 3R) — 2— （t一ブトキシカルボニル）ァミノ一 3 ーヒドロキシ _ 3—シクロへキシルプロパン酸の合成

2 Lオートクレーブに、 28%アンモニア水（367 g, 6.04m o 1)を入れ、撹拌しながら、 95°Cまで昇温した。（2S， 3R) —3—シクロへキシル一 2—ォキシランカルボン酸（35.4g, 0.208m o 1 ) のトルエン（14 7 g) 溶液を、加圧下、ポンプにてォ一トクレーブに 2時間で滴下した。さらに、トルエン（20g) でポンプを洗い込んだ後、そのまま 4時間撹拌した。反応液を 30°Cまで冷却し、脱圧した後、 28 %水酸化ナトリゥム水溶液（44 g)を滴下し、水（98 g)を加えた後、 30°Cで 30分撹拌した。有機層を分液後、水層を減圧下、約 350 g留去した。残渣を 40°Cにした後、メタノール（141 g)および二炭酸ジ一 t一ブチル（52.5g)のメ夕ノ —ル（35 g)溶液を加え、 40°Cで 1時間撹拌した。反応終了後、減圧下、メタノールを約 192 g留去し、トルエン（35.5g)および水（100 g)を加えて 30分撹拌後、有機層を分液し、水層を、酢酸ヱチル（248 g) と 18%硫酸水素カリウム水溶液（315 g) の混合液に滴下した。 30分撹拌後、反応液をセライト（登録商標）ろ過した後、水層を分液し、水（35 g)で 2回洗浄した。得られた有機層を、液体クロマトグラフィー（カラム； XterraRP18 (Waters, 4.6 X 250mm, 5〃m)、カラム温度； 35°C、検出器； RI、カラム流量； 1.0ml/mi n、溶離液； MeCNZH₂〇（0.1m o 1 /L リン酸ナトリウム緩衝溶液， pH2.1) =45/55 (v/v)、内標； 4 ーメトキシトルエン）で定量すると、 46.1g (収率 77%) の（2R， 3R) 一 2— (t—ブトキシカルボニル）アミノー 3—ヒドロキシ一 3—シクロへキシルプロパン酸が含まれていた。実施例 14 ： 3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸の光学分割

(A) (2 S， 3 R) — 3—シクロへキシル一 2—ォキシランカルボン酸と (R) — 2—アミノー 1—フエニルエタノールの塩の合成

ラセミ体の（2R*, 3 S*) _ 3—シクロへキシル一2—ォキシランカルボン酸（0.49g， 2.9mm o 1) をエタノール（1.2g) に溶解し、（R) — 2 一アミノー 1—フエニルエタノール（0.24g, 1.59mm o 1) を加えた後、 5 0°Cに加熱溶解させ、 2時間かけて 20°Cまで冷却した。析出した結晶をろ取し乾燥させて、（2 S, 3R) —3—シクロへキシル一2—ォキシラン力ルボン酸と（R) — 2—ァミノ一 1—フエニルエタノールの塩を白色結晶として 0.23g (収率 26%) を得た。

(B) (2 S, 3R) —3—シクロへキシル一2—ォキシランカルボン酸の合成

(A) で製造した塩（10mg) に、ジェチルエーテル（3mL) と 5% 硫酸水素カリウム水溶液（2mL) を加えて完全に溶解させた後、水層を分離し、有機層を水洗 2回行なった。有機層にメタノール（0.5mL) を加えた後、トリメチルシリルジァゾメタン/へキサン溶液 (0.5 m L) を加え、よく撹拌してから 15分間放置した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をへキサン /ィソプロピルアルコール = 9/1溶液に溶解させて、液体クロマトグラフィー（カラム： CfflRALCELOD + CHIRALCELOJの二本連結、溶離液：へキサン/イソプロピルアルコール = 95/5、流速： 1.5mL/mi n、検出波長： 230 nm) で分析したところ、光学純度は 97 %eeであった。実施例 15 ： 3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸の光学分割 (A) (2 S, 3R) — 3—シクロへキシル一2—ォキシランカルボン酸と (R) _ 2—アミノー 3—フエ二ルー 1一プロパノールの塩の合成ラセミ体の（2R*, 3 S*) —3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸（2.2g, 13mmo 1) をエタノール/水 =5/1 (17.3 g) に溶解し、（R) — 2—ァミノ一 3—フエ二ルー 1一プロパノール（1.9g， 13m mo 1) を加えた後、 50°Cに加熱溶解させ、その後 2時間かけて 20°Cまで冷却した。析出した結晶をろ取し乾燥させて、（2 S， 3R) 一 3—シク口へキシル一 2—ォキシランカルボン酸と（R) —2—アミノー 3—フエ二ルー 1一プロパノールの塩を白色結晶として 0.8g (収率 19%) を得た。

(B) (2 S, 3R) —3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸の合成

(A) で製造した塩を実施例 14と同様にして、液体クロマトグラフィーで分析したところ、光学純度は 95 %eeであった。実施例 16： 3—シクロへキシル— 2—ォキシランカルボン酸の光学分割

(A) (2 S, 3R) — 3—シクロへキシル一2—ォキシランカルボン酸と (S) 一 2—ァミノ一 3— (ベンジルチオ） _ 1一プロパノールの塩の合成ラセミ体の（2R*， 3 S*) 一 3—シクロへキシル一2—ォキシランカルボン酸（0.37g, 2.2mm o 1) をヱ夕ノール（6mL) に溶角早し、（S) — 2_アミノー 3— （ベンジルチオ）一 1一プロパノール（0.43 g, 2.2mm o 1) を加えた後、 60°Cに加熱溶解させ、その後室温まで冷却した。析出した結晶をろ取し乾燥させて、（2 S， 3R) — 3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸と（S) — 2—アミノー 3— （ベンジルチオ）一 1—プロパノールの塩を白色結晶として 03g (収率 37%) を得た。

(B) (2 S， 3R) —3—シクロへキシル一2—ォキシランカルボン酸の合成

(A) で製造した塩を実施例 14と同様にして、液体クロマ

で分析したところ、光学純度は 90%eeであった。比較例 1 ： 3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸の光学分割ラセミ体の（2R*， 3 S*) 一 3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸（2.1g， 12.3mm o 1 ) をエタノール（20mL) に溶解し、ブルシン（4.2g， 10.8mm o 1) を加え 60 °Cに加熱溶解させた後、ヘプタンを加えて室温まで冷却した。析出した結晶をろ取し乾燥させて白色固体を O.lg (収率 2%)得た。この固体を実施例 14と同様にして、液体クロマトグラフィ一で分析したところ、光学純度は 2 %ee以下であつた。比較例 2 ： 3—シクロへキシルー 2—ォキシランカルボン酸の光学分割比較例 1のブルシンをシンコニンまたは（R) —フエニルェチルァミンに変更した以外は、比較例 1と同様に反応させて得られた固体を確認したところ、シンコニンの場合、収率 4%、光学純度 l%ee、 (R) —フエ二ルェチルァミンの場合、収率 2%、光学純度 l%eeであった。産業上の利用可能性

本発明の方法によれば、 2— （保護されていてもよいァミノ） —3—ヒドロキシプロパン酸誘導体を入手容易な 2 , 3—トランス— 3—置換一 2—プ口ペン酸を出発原料とし、新規なォキシランカルボン酸誘導体を経由して、安全、簡便、効率的に、かつ高純度で製造することができ、その分離精製も容易である。従って、本発明は工業的に多大の効果をもたらす。

Claims

請求の範囲

1 . 式（π)

,0

,COOH (Π)

R

(式中、 R ¹は C 1〜8アルキル基、 C 3〜8の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜2個のへテロ原子を含む 3 〜 8員の単環式複素璟を表わす。ただし、 R ¹が酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 2個のへテロ原子を含む 3〜 8員の単環式複素環であるとき、ォキシラン環に結合する原子は炭素原子であるものとする。 ) で示されるラセミ体または光学活性なォキシランカルボン酸誘導体をアンモニァによる開環反応に付し、続いて所望により保護反応に付すことを特徴とする式（I )

(式中、； R ²は水素原子またはァミノ基の保護基を表わし、 R ¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示されるラセミ体または光学活性な 2— (保護されていてもよいァミノ） — 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法。

2 . R ¹が 1一メチルェチル基、 1一ェチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、 1ーシクロペンテン一 4一ィル基またはテトラヒドロピラン一 4—ィル基である請求の範囲 1記載の製造方法。

3. R ²が水素原子である請求の範囲 1記載の製造方法。

4. R ²が t一ブトキシカルボニル基またはべンジルォキシカルボニル基である請求の範囲 1記載の製造方法。

5. ラセミ体の 2— （保護されていてもよいァミノ） _3—ヒドロキシプ口パン酸誘導体が、（2R*， 3 R*)体である請求の範囲 1記載の製造方法。

6. 光学活性な 2— （保護されていてもよいァミノ）ー3—ヒドロキシプ口パン酸誘導体が、（2R， 3 R)体である請求の範囲 1記載の製造方法。

7. 光学活性な 2— （保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプ口パン酸誘導体が、（2R， 3R) 一 2— t—ブトキシカルボニルァミノ— 3ーシクロへキシルー 3—ヒドロキシプロパン酸である請求の範囲 6記載の製造方法。

8. アンモニアによる開環反応が、密閉加圧下で行なう反応である請求の範囲 1記載の製造方法。 9. 式（m)

_R1^^^C00H (HI)

(式中、 R¹は請求の範囲 1記載の記号と同じ意味を表わす。）

で示される 2， 3—トランス— 3—置換一 2—プロペン酸をエポキシ化反応または不斉エポキシ化反応に付して得られた式（π) _R1^ /^C00H (^Π)

(式中、 R¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示されるラセミ体または光学活性なォキシランカルボン酸誘導体をアンモニァによる開環反応に付し、続いて所望により保護反応に付すことを特徴と；する式（I)

(式中、すべての記号は請求の範囲 1記載の記号と同じ意味を表わす。）で示されるラセミ体または光学活性な 2— （保護されていてもよいァミノ）一 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法。

10. エポキシ化反応が、タングステン酸またはその塩、あるいはリン夕ングステン酸またはその塩の存在下、過酸化水素水を用いる反応である請求の範囲 9記載の製造方法。

11. 式（IV)

、人 Ύ (^IV)

(式中、 R³は、

(1) C 1〜 6アルキル基（該アルキル基は、（1)ァリール基（該ァリール基は (a)ハロゲン原子、（b)C 1〜6アルキル基、または (c)C 1〜6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）、（2)C 1〜6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ァリール基（該ァリール基は、（i)ハロゲン原子、（ii)C l〜6アルキル基、または (iii)C 1~6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または (3)C 1〜6アルキルチオ基（該アルキルチォ基は、ァリール基（該ァリ一ル基は、（i)ハロゲン原子、（ii)C 1〜 6アルキル基、または (iii)C 1〜6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）または

Xおよび Yは、（1) Xが OR⁴かつ Yが NHR⁵、または（2) Xが NHR⁵ かつ Yが OR ⁴を表わし、

R⁴および R ⁵はそれぞれ独立して、

( 1 ) 水素原子、

(2) C 1〜 6アルキル基（該アルキル基は、ァリール基（該ァリール基は、 (a)ハロゲン原子、（b)C 1〜6アルキル基、または (c)C 1〜6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または

(3) ァリール基（該ァリール基は、（1)ノヽロゲン原子、（2) C 1〜 6アルキル基、または (3)C 1〜6アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、

： R¹は前記の記号と同じ意味を表わす。）

で示される塩、ジァステレオマーの塩、または光学活性な塩。

12. 式（V)