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WO2003008373A1 - Tyrosinhydrazide - Google Patents

Tyrosinhydrazide Download PDF

Info

Publication number
WO2003008373A1
WO2003008373A1 PCT/EP2002/007113 EP0207113W WO03008373A1 WO 2003008373 A1 WO2003008373 A1 WO 2003008373A1 EP 0207113 W EP0207113 W EP 0207113W WO 03008373 A1 WO03008373 A1 WO 03008373A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
och3
compounds
ochs
solvates
Prior art date
Application number
PCT/EP2002/007113
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Michael Eggenweiler
Michael Wolf
Norbert Beier
Joachim Leibrock
Pierre Schelling
Michael Gassen
Thomas Ehring
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2001135248 external-priority patent/DE10135248A1/de
Priority claimed from DE2001156230 external-priority patent/DE10156230A1/de
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of WO2003008373A1 publication Critical patent/WO2003008373A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, OH, OR 5 , SR 5 , SOR 5 , S0 2 R 5 , shark or together also -0-CH 2 -0-,
  • R 3 , R 4 each independently of one another H, OH, OR 5 , SR 5 , SOR 5 , S0 2 R 5 , R 5 , shark or together also -0-CH 2 -0-,
  • Cycloalkyl with 3-7 C atoms alkylene cycloalkyl with 5-10 C atoms or alkenyl with 2-8 C atoms,
  • PDE IV inhibition can e.g. analogous to C.W. Davis in Biochim. biophys. Acta 797, 354-362 (1984).
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of asthmatic diseases.
  • the anti-asthmatic effect of the PDE IV inhibitors is e.g. by T.J. Torphy et al. in Thorax, 46, 512-523 (1991) and can e.g. B. by the method of T. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971).
  • the inventive compounds can used to treat osteoporosis.
  • the invention therefore furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the production of a medicament for the treatment and prophylaxis of diseases which are caused by an insufficient cAMP level and / or by an increase in the cAMP level can be influenced.
  • the compounds also show an antagonistic effect on the production of TNF ⁇ (tumor necrosis factor) and are therefore suitable for TNF ⁇ (tumor necrosis factor) and are therefore suitable for TNF ⁇ (tumor necrosis factor) and are therefore suitable for TNF ⁇ (tumor necrosis factor) and are therefore suitable for TNF ⁇ (tumor necrosis factor) and are therefore suitable for TNF ⁇ (tumor necrosis factor) and are therefore suitable for TNF ⁇ (tumor necrosis factor) and are therefore suitable for TNF ⁇ (tumor necrosis factor) and are therefore suitable for TNF ⁇ (tumor necrosis factor) and are therefore suitable for TNF ⁇ (tumor necrosis factor) and are therefore suitable for TNF ⁇ (tumor necrosis factor) and are therefore suitable for TNF ⁇ (tumor necrosis factor) and are therefore suitable for TNF ⁇ (tumor necrosis factor) and are therefore suitable for TNF ⁇ (tumor necrosis factor)
  • autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, Crohn's disease, diabetes mellitus or ulcerative colitis, graft rejection reactions, cachexia and sepsis.
  • the anti-inflammatory effect of the substances according to the invention and their effectiveness for the treatment of e.g. Autoimmune diseases such as multiple sclerosis or rheumatoid arthritis can be analogous to the methods of N. Sommer et al., Nature Medicine 1, 244-248 (1995) or L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol. 100, 126-132 (1995).
  • the compounds can be used to treat cachexia.
  • the anti-cachectic effect can be tested in TNF-dependent models of cachexia (P. Costelli et al., J. Clin. Invest. 95, 2367ff. (1995); JM Argiles et al., Med. Res. Rev. 17 , 477ff. (1997)).
  • PDE IV inhibitors can also inhibit the growth of tumor cells and are therefore suitable for tumor therapy (D. Marko et al., Cell Biochem. Biophys. 28, 75ff. (1998)).
  • the effect of PDE IV inhibitors in tumor treatment is e.g. described in WO 95 35 281, WO 95 17 399 or WO 96 00 215.
  • the invention therefore furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of diseases which are caused by an overproduction of tumor necrosis factor (TNF) and / or a
  • PDE IV inhibitors can prevent mortality in models for sepsis and are therefore suitable for the therapy of sepsis (W. Fischer et al., Biochem. Pharmacol. 45, 2399ff. (1993)).
  • PDE IV inhibitors in the treatment of asthma, inflammatory diseases, diabetes mellitus, atopic dermatitis, Psoriasis, AIDS, cachexia, tumor growth or tumor metastases is described, for example, in EP 77 92 91.
  • cAMP adenosine 3 ', 5'-monophosphate
  • TNF tumor necrosis factor
  • Another object of the invention is therefore the use of the compounds of formula I and / or their physiologically tolerable salts and / or solvates, for the manufacture of a medicament for
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in the
  • the compounds of the formula I can preferably also be used together with one or more known PDE-IV inhibitors.
  • the compounds of the formula I are preferably used together with one or more of the PDE-IV inhibitors published in the following documents: EP 0763534, WO 99/65880, WO 99/08047, WO 98/06704, WO 00/59890, DE 19604388, DE 19932315, EP 0723962,
  • EP 0738715. The invention also relates to the use of the compounds of the formula I as PDE-IV inhibitors for the treatment of heart muscle diseases.
  • Coronary artery disease is the leading cause of death in western countries. With a critically narrowed coronary artery, the reduced blood flow can lead to myocardial ischemia. Depending on the severity of the previous ischemic period, the onset of reperfusion is reversible or irreversible
  • Myocardial injury resulting from long-term depression or an irreversible loss of contraction function can occur Depending on the size of the affected myocardial area.
  • acute or chronic heart failure can occur.
  • a particular clinical problem in the scenario described above is the onset of restenosis after an initially successful reperfusion intervention by PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty), even after stent implantation, thrombolysis or the insertion of an aorto-coronary bypass.
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • TNF- ⁇ which integrates inflammatory and pro-apoptotic reactions and also has a direct negative ionotropic effect
  • Cyclosporin A (Arras M, Strasser R , Mohri M, et al .: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes / macrophages following cardiac microembolization and is antagonized by cyclosporine, Basic.Res.Cardiol. 1998 93: 97-107, Squadrito F, Altavilla D, Squadrito G, et al .: Cyclosporin-A reduces leukocyte accumulation and protects against myocardial ischaemia reperfusion injury in rats. Eur.J. Pharmacol.
  • Clorichromen (Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et al .: The effect of cloricromene, a coumarine derivative, on leukocyte accumulation, myoca rdial necrosis and TNF-alpha production in myocardial ischaemia-reperfusion injury. Life Be. 1993 53: 341-355) is accompanied by a decrease in the circulating TNF- ⁇ .
  • the present invention therefore also relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable
  • TNF tumor necrosis factor
  • the PDE IV inhibitors of Formula I are potential antagonists in the production of macrophages and T cell cytokines. They also inhibit the proliferation of T cells. As a result, PDE IV inhibition can have a beneficial effect in heart muscle diseases that are causally related to the production of cytokines and inflammatory processes.
  • the present invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable
  • PDE IV inhibitors of the formula I do not show any hemodynamic side effects which could be dose-limiting in the treatment of most cardiovascular diseases.
  • the object of the invention is to find new uses for compounds with valuable properties, in particular those which are suitable for the production of medicaments.
  • Salts and solvates in the treatment of heart muscle diseases very much Show valuable pharmacological properties and at the same time are well tolerated.
  • the preferred compounds act to selectively inhibit phosphodiesterase IV, which results in an intracellular increase in cAMP
  • the inhibition of PDE IV can be, for example, according to C.W. Davis,
  • the invention preferably provides the use of the above-mentioned compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of heart muscle diseases which have inflammatory and immunological characteristics.
  • the invention very particularly preferably provides the use of the compounds mentioned above for the manufacture of a medicament for the treatment of coronary heart disease, reversible or irreversible myocardial ischemia / reperfusion damage, acute or chronic heart failure, congestive heart failure (congestive heart failure,
  • CHF CHF and restenosis including instent restenosis and stent-in-stent restenosis.
  • the compounds of the formula and / or their salts and / or solvates are also suitable for the preparation of a medicament for prophylaxis and
  • CHF congestive heart failure
  • the preparations for the treatment of the diseases mentioned can be used as medicaments in human and veterinary medicine.
  • Possible carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral) or parenteral administration or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin,
  • Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc and petroleum jelly.
  • Implants for parenteral administration and ointments, creams or powders used for topical use It is also possible to lyophilize the new compounds and to use the lyophilisates thus obtained, for example for the production of injection preparations.
  • the preparations shown can be sterilized and / or auxiliary substances such as Lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for adjusting the osmotic pressure, buffers, colors, flavorings and / or one or more other active ingredients, e.g. contain one or more vitamins.
  • the substances are generally preferably administered in doses of approximately 1 to 500 mg, in particular 5 to 100 mg, per dose unit.
  • the daily dose is preferably from about 0.02 to 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for the respective patient depends on a number of factors, for example on the effectiveness of the compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the excretion rate and the combination of medications and the severity of the Disease against which the therapy is used. Oral administration is preferred.
  • the invention accordingly relates to the compounds of the formula I and a process for the preparation of compounds of the formula I and their salts and solvates, characterized in that a compound of the formula II
  • R 1 and R 2 have the meanings given, with a compound of the formula III
  • R 3 and R 4 have the meanings given in Claim 1,
  • Solvates of the compounds of the formula I are understood to mean the addition of preferably inert solvent molecules to the compounds of the formula I, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrates or alcoholates.
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in the formulas I, II and III, unless expressly stated otherwise.
  • R 5 preferably denotes alkyl, more preferably alkyl substituted by 1 to 5 fluorine and / or chlorine atoms, more preferably cycloalkyl.
  • alkyl is preferably unbranched and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and means preferably methyl, ethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl or propyl, further preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, but also n-pentyl, neo-pentyl, isopentyl or n-hexyl. Methyl, ethyl, trifluoromethyl, propyl, isopropyl, butyl, n-pentyl, n-hexyl or n-decyl is particularly preferred.
  • Cycloalkyl preferably has 3-7 carbon atoms and preferably represents cyclopropyl and cyclobutyl, further preferably cyclopentyl or cyclohexyl, furthermore also cycloheptyl, cyclopentyl is particularly preferred.
  • Alkenyl is preferably allyl, 2- or 3-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, further preferred is 4-pentenyl, isopentyl or 5-hexenyl.
  • Alkylene is preferably unbranched and is preferably methylene or ethylene, more preferably propylene or butylene.
  • Alkylenecycloalkyl preferably has 5-10 carbon atoms and is preferably
  • Hal is preferably F, CI or Br, but also I.
  • the radicals R 1 and R 2 can be the same or different.
  • R 2 is preferably in the 3-position of the phenyl ring.
  • the radicals R 1 and R 2 independently of one another are, for example, hydroxy, -S-CH 3 , -SO-CH 3 , -S0 2 CH 3 , F, CI, Br or I or together methylenedioxy. However, they preferably each represent methoxy, ethoxy, propoxy, cyclopentoxy, or else fluorine, difluoro, trifluoromethoxy, 1-fluorine, 2-fluorine, 1, 2-difluoro, 2,2-difluoro, 1 , 2,2-trifluoro or 2,2,2-trifluoroethoxy.
  • R 1 particularly preferably represents methoxy, ethoxy, cyclopentoxy or
  • R 2 particularly preferably represents methoxy or ethoxy.
  • R 3 and R 4 independently of one another preferably assume the meaning of R 5 or one of the meanings mentioned for R 1 and R 2 .
  • R 3 particularly preferably denotes methoxy, ethoxy, propoxy, cyclopentoxy, or else for fluorine, difluoro, trifluoromethoxy, 1-fluorine, 2-fluorine, 1, 2-difluoro, 2,2-difluoro, 1, 2,2-trifluoro or 2,2,2-trifluoroethoxy.
  • R 4 particularly preferably denotes alkoxy or alkyl, in particular methoxy, ethoxy, propoxy,
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • R 5 is alkyl with 1 -10 C atoms or cycloalkyl with 3-7 C atoms;
  • R 5 alkyl with 1-10 C atoms or cycloalkyl with 3-7 C atoms
  • R 3 , R 4 each independently of one another R 5 , H, CI, F
  • the compounds of the formula I have one or more asymmetrically substituted carbon atoms and can accordingly exist in the D or L form or in a mixture of these enantiomers.
  • the L-form which is derived from the naturally occurring tyrosine, is preferred.
  • the other forms can be obtained by reacting the known D-tyrosine or the mixtures of the enantiomers of tyrosine.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • the compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III.
  • the compounds of the formula II are reacted with the compounds of the formula III in the presence or absence of a preferably inert solvent at temperatures between about -20 and about 150 °, preferably between 20 and 100 °.
  • Suitable solvents are e.g. Hydrocarbons like hexane,
  • dehydrating agents can be used, as are known for similar reactions of carbonyl with amino compounds, in order to shift the reaction equilibrium to the side of the products.
  • silica gel, molecular sieve, hygroscopic salts, solvents or acids can be used.
  • Water formed during the reaction can likewise be removed from the reaction mixture by customary methods such as evaporation or removal from the circulation. It is also also for shifting the equilibrium possible to use a solvent in which the starting compounds II and III are dissolved, but not the compounds of formula I, so that the product formed is removed from the equilibrium.
  • the pH value required for the reaction can be adjusted on the basis of pH values selected for similar reactions of carbonyl with amino compounds.
  • a carboxylic acid, in particular acetic acid, is preferably suitable as an acid additive.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in a preferably inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • So inorganic acids can be used, e.g. Sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g.
  • Formic acid acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methanoic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid , Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I. On the other hand, if desired, the free bases of formula I can be liberated from their salts with bases (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate).
  • bases e.g. sodium or potassium hydroxide or
  • the invention relates to compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts and solvates as medicaments.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts and solvates as phosphodiesterase IV inhibitors.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts and / or solvates.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral, topical or nasal (e.g. in the form of nasal spray)
  • Suitable application and do not react with the new compounds for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • water vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Granules, syrups, juices or drops for rectal use suppositories, for parenteral use solutions, preferably oily or aqueous solutions, also suspensions, emulsions or implants, for topical use ointments, creams or powders.
  • parenteral use solutions preferably oily or aqueous solutions
  • suspensions, emulsions or implants for topical use ointments, creams or powders.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained e.g. to
  • injectables can be used.
  • the specified preparations can be sterilized and / or auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, colors, flavors and / or one or more others
  • Contain active ingredients e.g. one or more vitamins.
  • the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts and solvates can be used in combating diseases, an increase in the level of cAMP (cyclo-adenosine monophosphate) being achieved, which leads to inhibition or prevention of inflammation and muscle relaxation.
  • cAMP cyclo-adenosine monophosphate
  • the PDE IV inhibitors according to the invention can be used in particular in the treatment of allergic diseases, asthma, chronic bronchitis, atopic dermatitis, psoriasis and other skin diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases, such as e.g. rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, Crohn's disease, diabetes mellitus or ulcerative colitis, osteoporosis, graft rejection, cachexia, tumor growth or tumor metastases, sepsis, memory disorders, atherosclerosis and AIDS.
  • allergic diseases asthma, chronic bronchitis, atopic dermatitis, psoriasis and other skin diseases
  • inflammatory diseases such as e.g. rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, Crohn's disease, diabetes mellitus or ulcerative colitis, osteoporosis, graft rejection, cachexia, tumor growth or tumor metastases, sepsis, memory disorders, atherosclerosis and AIDS.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses corresponding to the compound rolipram between 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of excretion and on the combination of drugs and severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • PBMC Peripheral blood mononuclear cells
  • 200000 PMBC / well are 5 days at 37 ° C and 10% CO 2 in flat-bottomed microtiter plates and 96 wells in RPMI1640 culture medium with 5% heat-inactivated human serum (AB pool).
  • the T cells in the PBMC preparation are selectively stimulated with a monoclonal antibody against CD3.
  • Three cultures are prepared, including a control group that is not treated.
  • the PDE IV inhibitors of the formula I are in DMSO on a
  • Example II Effect of the PDE IV inhibitors of the formula I on the cvtokine production in human peripheral monocytic blood cells.
  • the blood of healthy donors becomes peripheral mononuclear ones
  • PBMC Peripheral blood mononuclear cells isolated using the lymphoprep gradient method. 200000 PMBC ⁇ wells are cultivated at 37 ° C and 10% CO 2 in flat-bottomed microtiter plates and 96 wells in RPMI1640 culture medium with 5% heat-inactivated human serum (AB pool). There are three approaches each
  • Cultures prepared, including a control group. 10 "2 M solutions of the PDE IV inhibitors of the formula I are prepared in DMSO, which are then diluted with culture medium. The control cultures are mixed with DMSO concentrations corresponding to the inhibitor concentration. The cytokine in question is stimulated.
  • the culture supernatants from three independent experiments are pooled and the cytokine activity in the supernatant is measured using a commercially available ELISA test kit.
  • the data are calculated as percentage inhibition / stimulation of the control group without compound, and the corresponding IC 50 or EC 50 value is determined when stimulated. Result
  • compound 5 caused a significant dose-dependent reduction in the infarct size of up to 38% when administered 1, 3 or 10 mg / kg intraperitoneally 1 hour before reversible occlusion of the left coronary artery.
  • a decrease in the TNF-alpha concentration in the plasma measured by ELISA is observed.
  • Example IV Effect of the PDE IV inhibitors of the formula I on experimental mvocardial infarctions in rabbits
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • Example B Suppositories A mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • Example C solution
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is more common
  • each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • Example H ampoules A solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Landscapes

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Abstract

Tyrosinhydrazide der Formel (I) sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder solvate, worin R?1, R2, R3 und R4¿ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zeigen eine Phosphodiesterase IV-Hemmung und können zur Behandlung von allergischen Krankheiten, Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Hautkrankheiten, entzündlichen Krankheiten, Autoimmunerkrankungen, wie z.B. rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus oder ulzerative Kolitis, Osteoporose, Transplantatabstossungsreaktionen, Kachexie, Tumorwachstum oder Tumormetastasen, Sepsis, Gedächtnisstörungen, Atherosklerose und AIDS eingesetzt werden, ferner zur Hemmung der Bildung von TNFα.

Description

Tyrosinhydrazide
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
R1 , R2 jeweils unabhängig voneinander H, OH, OR5, SR5, SOR5, S02R5, Hai oder zusammen auch -0-CH2-0-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, OH, OR5, SR5, SOR5, S02R5, R5, Hai oder zusammen auch -0-CH2-0-,
R5 Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, das durch 1 bis 5 F- und/oder Cl-
Atome substituiert sein kann,
Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Alkylencycloalkyl mit 5-10 C- Atomen oder Alkenyl mit 2-8 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Ähnliche Verbindungen sind bereits bekannt (z.B. DE 1941240, DE 2121 187). Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und
Solvate bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie eine selektive Phosphodiesterase IV-Hemmung, die mit einer intrazellulären Erhöhung von cAMP verbunden ist (N.
Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995)). Die PDE IV-Hemmung kann z.B. analog C.W. Davis in Biochim. biophys. Acta 797, 354-362 (1984) nachgewiesen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von asthmatischen Erkrankungen eingesetzt werden. Die antiasthmatische Wirkung der PDE IV-Hemmer ist z.B. von T.J. Torphy et al. in Thorax, 46, 512-523 (1991) beschrieben und kann z. B. nach der Methode von T. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971), bestimmt werden.
Da cAMP knochenabbauende Zellen hemmt und knochenaufbauende Zellen stimuliert (S. Kasugai et al., M 681 und K. Miyamoto, M 682, in Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research 18th Annual Meeting, 1996), können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Osteoporose eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch einen zu geringen cAMP-Spiegel verusacht werden und/oder durch eine Erhöhung des cAMP-Spiegels beeinflußt werden können.
Die Verbindungen zeigen außerdem eine antagonistische Wirkung auf die Produktion von TNFα (Tumor Nekrose Faktor) und eignen sich daher zur
Behandlung von allergischen und entzündlichen Krankheiten, Autoimmun- krankheiten, wie z.B. rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus oder ulzerative Kolitis, Transplantatabstoßungs- reaktionen, Kachexie und Sepsis.
Die antiinflammatonsche Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen und ihre Wirksamkeit zur Behandlung von z.B. Autoimmunerkrankungen wie multipler Sklerose oder rheumatoider Arthritis, kann analog den Methoden von N. Sommer et al., Nature Medicine 1 , 244-248 (1995) oder L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol. 100, 126-132 (1995) bestimmt werden.
Die Verbindungen können zur Behandlung von Kachexie eingesetzt werden. Die anti-kachektische Wirkung kann in TNF-abhängigen Modellen der Kachexie geprüft werden (P. Costelli et al., J. Clin. Invest. 95, 2367ff. (1995); J.M. Argiles et al., Med. Res. Rev. 17, 477ff. (1997)).
PDE IV-lnhibitoren können auch das Wachstum von Tumorzellen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet (D. Marko et al., Cell Biochem. Biophys. 28, 75ff. (1998)). Die Wirkung von PDE IV-Hemmern bei der Tumorbehandlung ist z.B. in der WO 95 35 281 , WO 95 17 399 oder WO 96 00 215 beschrieben.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine Überproduktion von Tumor Nekrose Faktor (TNF) verursacht werden und/oder durch eine
Verringerung der Produktion von TNF beeinflußt werden können.
PDE IV-lnhibitoren können die Mortalität in Modellen für Sepsis verhindern und eignen sich daher für die Therapie von Sepsis (W. Fischer et al., Biochem. Pharmacol. 45, 2399ff. (1993)).
Sie können weiterhin zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, Atherosklerose, atopische Dermatitis und AIDS eingesetzt werden.
Die Wirkung von PDE IV-Hemmern bei der Behandlung von Asthma, entzündlichen Erkrankungen, Diabetes mellitus, atopischer Dermatitis, Psoriasis, AIDS, Kachexie, Tumorwachstum oder Tumormetastasen ist z.B. in der EP 77 92 91 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I weisen als Inhibitoren der PDE IV Isozyme breite therapeutische Anwendungsmöglichkeiten auf, da die PDE IV
Familie von Isozymen eine wesentliche Rolle in der Physiologie aller Säuger spielt. Die PDE IV Isozyme bewirken die intracellulläre Hydrolyse von Adenosin 3', 5'-Monophosphate (cAMP) in pro-inflammatorischen Leukozyten. cAMP wiederum ist verantwortlich für Mediation der Wirkung zahlreicher Hormone im Körper.
Es existiert eine Fülle von Literatur, die die Wirkungen von PDE Inhibitoren auf verschiedenste Inflammatorische Zeil-Antworten beschreibt, die zusätzlich zur Erhöhung des cAMP-Spiegels auch die Hemmung der Superoxid-Produktion, Degranulation, Chemotaxis und Freisetzung von Tumor Necrose Faktor (TNF) in Eosinophilen, Neutrophilen und Monozyten beinhalten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder deren physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate, zur Herstellung eines Medikamentes zur
Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch Störungen der Regulation der Aktivierung und Degranulation von humanen Eosinophilen hervorgerufen werden.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der
Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt werden.
Bevorzugt können die Verbindungen der Formel I auch zusammen mit einem oder mehreren bekannten PDE-IV Inhibitoren verwendet werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I zusammen mit einem oder mehreren der in den folgenden Dokumenten veröffentlichten PDE-IV Inhibitoren verwendet: EP 0763534, WO 99/65880, WO 99/08047, WO 98/06704, WO 00/59890, DE 19604388, DE 19932315, EP 0723962,
EP 0738715. Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung der Verbindungen der Formel I als PDE-IV-lnhibitoren zur Behandlung von Herzmuskelerkrankungen.
In westlichen Ländern ist die koronare Herzkrankheit die häufigste Todesursache. Bei einer kritisch verengten Koronararterie kann der verminderte Blutstrom zu Myokardischämie führen. In Abhängigkeit von dem Schweregrad der vorhergehenden ischämischen Periode hat das Einsetzen der Reperfusion eine reversible oder irreversible
Myokardverletzung zur Folge, die durch eine langanhaltende Depression oder einen irreversiblen Verlust der Kontraktionsfunktion gekennzeichnet ist. Je nach der Größe des betroffenen Myokardbereiches kann es zu akutem oder chronischem Herzversagen kommen. Ein besonderes klinisches Problem in dem oben beschriebenen Szenario ist das Einsetzen von Restenose nach einer zunächst erfolgreichen Reperfusionsintervention durch PTCA (perkutane transluminale Koronarangioplastie), selbst nach Stentimplantation, Thrombolyse oder Einsetzen eines aorto-koronaren Bypass. Tierexperimentelle und klinische Studien deuten darauf hin, daß entzündliche Prozesse bei den verschiedenen oben erwähnten Herzkrankheiten, z.B. bei koronarer Herzkrankheit selbst, bei reversibler oder irreversibler Myokardischämie/Reperfusionsschäden, bei akutem oder chronischem Herzversagen und bei Restenose einschließlich Instent- Restenose und Stent-in-Stent-Restenose, eine verursachende Rolle spielen. An diesen entzündlichen Prozessen sind residente und eindringende Makrophagen sowie neutrophile Zellen und TH1- und TH2- Helferzellen beteiligt. Diese Leukocytenreaktion führt zu einem charakteristischen Cytokin-Muster unter Beteiligung von TNF-α, 1L-1 ß, IL-2 und IL-6 sowie IL-10 und IL-13 (Pulkki KJ: Cytokines and cardiomyocyte death, Ann.Med. 1997 29: 339-343. Birks EJ, Yacoub MH: The role of nitric oxide and cytokines in heart failure. Coron.Artery.Dis. 1997 8: 389-402). Es wurde gezeigt, daß diese Spezies bei menschlichen Patienten mit Myokardischämie gebildet werden. Tiermodelle zeigen, daß die Cytokinproduktion mit dem Eindringen von periphären Makrophagen und neutrophilen Zellen, die die Schädigung in das noch intakte Myokard weiterverbreiten können, korreliert.
Die Hauptrolle bei der Cytokinreaktion spielt jedoch der TNF-α, der entzündliche und proapoptotische Reaktionen integriert und darüber hinaus einen direkten negativen ionotropischen Effekt auf
Herzmuskelzellen hat (Ceconi C, Curello S, Bachetti T, Corti A, Ferrari R: Tumor necrosis factor in congestive heart failure: a mechanism of disease for the new millenium? Pro.Cardiovas.Dis. 1998 41: 25-30. Mann DL: The effect of tumor necrosis factor-alpha on cardiac structure and function: a tale of two cytokines. J.Card.Fail. 1996 2: S165-S175. Squadrito F, Altavilla
D, Zingarelli B, et al.: Tumor necrosis factor involvement in myocardial ischaemia-reperfusion injury. Eur.J.Pharmacol. 1993 237: 223-230).
In Tiermodellen des Herzinfarkts wurde gezeigt, daß es während der Reperfusionsphase zu einer schnellen Freisetzung von TNF-α kommt
(Herskowitz A, Choi S, Ansari AA, Wesselingh S: Cytokine mRNA expression in postischemic/reperfused myocardium. Am.J.Pathol. 1995 146: 419-428) und daß die schützende Wirkung von Arzneimitteln wie Dexamethason (Arras M, Strasser R, Mohri M, et al.: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolization and is antagonized by cyclosporine, Basic.Res.Cardiol. 1998 93:97-107), Cyclosporin A (Arras M, Strasser R, Mohri M, et al.: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolization and is antagonized by cyclosporine, Basic.Res.Cardiol. 1998 93:97-107, Squadrito F, Altavilla D, Squadrito G, et al.: Cyclosporin-A reduces leukocyte accumulation and protects against myocardial ischaemia reperfusion injury in rats. Eur.J.Pharmacol. 1999 364: 159-168) oder Clorichromen (Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et al.: The effect of cloricromene, a coumarine derivative, on leukocyte accumulation, myocardial necrosis and TNF-alpha production in myocardial ischaemia-reperfusion injury. Life Sei. 1993 53: 341-355) mit einer Absenkung des im Kreislauf befindlichen TNF-α einhergeht.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen
Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine Verringerung der Produktion von Tumor Nekrose Faktor (TNF) beeinflußt werden können.
Die PDE IV-lnhibitoren der Formel I sind potentielle Antagonisten der Produktion von Makrophagen und T-Zellen-Cytokinen. Sie hemmen darüber hinaus die Proliferation von T-Zellen. Als Folge davon kann eine PDE IV-lnhibierung bei Herzmuskelerkrankungen, bei denen ein kausaler Zusammenhang mit der Produktion von Cytokinen und entzündlichen Prozessen besteht, eine vorteilhafte Wirkung haben.
Die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine Überproduktion von Makrophagen und T-Zellen verusacht wird und/oder durch eine Verrringerung der Makrophagen- und T-Zell-
Produktion beeinflußt werden können ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen
Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch übermäßige Proliferation der T- Zellen verusacht werden und/oder durch eine Hemmung der Proliferation der T-Zellen beeinflußt werden können.
Im Vergleich zu PDE lll-lnhibitoren und dem frühen PDE IV-lnhibitor Rolipram zeigen bevorzugte PDE IV-lnhibitoren der Formel I keine hämodynamischen Nebenwirkungen, die bei der Behandlung der meisten Herzkreislauferkrankungen dosisbegrenzend sein könnten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verwendungen für Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften, insbesonderen von solchen, die sich für die Herstellung von Medikamenten eignen, zu finden.
Es wurde gefunden, daß die PDE-IV-lnhibitoren der Formel I und ihre
Salze und Solvate bei der Behandlung von Herzmuskelerkrankungen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften zeigen und gleichzeitig gut verträglich sind.
Die bevorzugten Verbindungen bewirken eine selektive Hemmung von Phosphodiesterase IV, die mit einem intrazellulären Anstieg der cAMP-
Konzentration assoziiert wird (N. Sommer et al., Nature Medicine, 1 , 244-
248 (1995)).
Die Inhibierung von PDE IV läßt sich beispielsweise gemäß C.W. Davis,
Biochim. Biophys. Acta 797, 354-362 (1984), zeigen. Man mißt die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für
Phosphodiesterase IV, indem man ihre IC5o-Werte (die
Inhibitorkonzentration, die erforderlich ist, um die Enzymaktivität um 50% zu hemmen) bestimmt.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist daher die
Verwendung der Verbindugen der Formel und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine Erhöhung des cAMP-Spiegels beeinflußt werden können.
Die Erfindung stellt vorzugsweise die Verwendung der oben erwähnten Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Herzmuskelerkrankungen bereit, die entzündliche und immunologische Charakteristika aufweisen.
Ganz besonders bevorzugt stellt die Erfindung die Verwendung der oben erwähnten Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von koronarer Herzkrankheit, reversibler oder irreversibler Myokardischämie/Reperfusionsschäden, akutem oder chronischem Herzversagen, dekompensierter Herzinsuffizienz (congestive heart failure,
CHF) und Restenose einschließlich Instent-Restenose und Stent-in-Stent- Restenose bereit.
Ferner eignen sich die Verbindungen der Formel und/oder ihre Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und
Behandlung von ventrikulärer Umbildung (venticular remodeling) nach Infarkt oder dekompensierter Herzinsuffizienz (congestive heart failure, CHF) unterschiedlicher Ausprägung.
Die Zubereitungen zur Behandlung der erwähnten Erkrankungen können in Human- und Veterinärmedizin als Medikamente eingesetzt werden.
Mögliche Trägerstoffe sind zur enteralen (z.B. oralen) oder parenteralen Verabreichung oder topischen Anwendung geeignete organische oder anorganische Substanzen, die nicht mit den neuen Verbindungen reagieren, beispielsweise Wasser, Pflanzenöle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine,
Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talkum und Vaseline. Insbesondere werden Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirups, Säfte oder Tropfen zur oralen Verabreichung, Zäpfchen zur rektalen Verabreichung, Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, und weiterhin Suspensionen, Emulsionen oder
Implantate zur parenteralen Verabreichung und Salben, Cremes oder Pulver zur topischen Anwendung eingesetzt. Es ist auch möglich, die neuen Verbindungen zu lyophilisieren und die so erhaltenen Lyophilisate zum Beispiel für die Herstellung von Injektionszubereitungen zu verwenden. Die aufgezeigten Zubereitungen können sterilisiert werden und/oder Hilfsstoffe wie z.B. Gleitmittel, Konservierungsstoffe, Stabilisierungsmittel und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zum Einstellen des osmotischen Drucks, Puffer, Farbstoffe, Geschmackstoffe und/oder einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, z.B. ein oder mehrere Vitamine, enthalten.
Bei diesen Indikationen werden die Substanzen im allgemeinen vorzugsweise in Dosen von etwa 1 bis 500 mg, insbesondere von 5 bis 100 mg pro Dosiseinheit verabreicht. Die Tagesdosis beträgt vorzugsweise von etwa 0,02 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezifische Dosis für den jeweiligen Patienten hängt jedoch von einer Reihe von Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Ernährung, von Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsrate, der Medikamentenkombination und der Schwere der Krankheit, gegen die die Therapie eingesetzt wird. Eine orale Verabreichung ist bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend die Verbindungen der Formel I sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie deren Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000012_0001
worin
R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000012_0002
worin
R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.
Die neuen Verbindungen der Formel III sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von vorzugsweise inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4 und R5 die bei den Formeln I, II und III angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
R5 bedeutet vorzugsweise Alkyl, weiter bevorzugt durch 1 bis 5 Fluor- und/oder Chloratome substituiertes Alkyl, weiter bevorzugt Cycloalkyl. In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, neo-Pentyl, Isopentyl oder n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Decyl.
Cycloalkyl hat vorzugsweise 3-7 C-Atome und steht bevorzugt für Cyclo- propyl und Cyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Cyclopentyl oder Cyclo- hexyl, ferner auch für Cycloheptyl, besonders bevorzugt ist Cyclopentyl.
Alkenyl steht vorzugsweise für Allyl, 2- oder 3-Butenyl, Isobutenyl, sek.- Butenyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso-Pentenyl oder 5-Hexenyl.
Alkylen ist vorzugsweise unverzweigt und bedeutet bevorzugt Methylen oder Ethylen, ferner bevorzugt Propylen oder Butylen.
Alkylencycloalkyl hat vorzugsweise 5-10 C-Atome und steht bevorzugt für
Methylencyclopropyl, Methylencyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Methylencyclopentyl, Methylencyclohexyl oder Methylencycloheptyl, ferner auch für Ethylencyclopropyl, Ethylencyclobutyl, Ethylencyclopentyl, Ethylencyclohexyl oder Ethylencycloheptyl, Propylencyclopentyl, Propylencyclohexyl, Butylencyclopentyl oder Butylencyclohexyl. Hal bedeutet vorzugsweise F, CI oder Br, aber auch I.
Die Reste R1 und R2 können gleich oder verschieden sein. R2 steht vorzugsweise in der 3- Position des Phenylrings. Die Reste R1 und R2 bedeuten unabhängig voneinander beispielsweise Hydroxy, -S-CH3, -SO- CH3, -S02CH3, F, CI, Br oder I oder zusammen Methylendioxy. Bevorzugt stehen sie aber jeweils für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cyclopentoxy, oder aber für Fluor-, Difluor-, Trifluormethoxy, 1-Fluor-, 2-Fluor-, 1 ,2-Difluor-, 2,2-Difluor-, 1 ,2,2-Trifluor- oder 2,2,2-Trifluorethoxy.
R1 steht besonders bevorzugt für Methoxy, Ethoxy, Cyclopentoxy oder
Isopropoxy.
R2 steht besonders bevorzugt für Methoxy oder Ethoxy.
R3 und R4 nehmen unabhängig voneinander vorzugsweise die Bedeutung von R5 oder eine der für R1 und R2 genannten Bedeutungen an. Besonders bevorzugt bedeutet R3 Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cyclopentoxy, oder aber für Fluor-, Difluor-, Trifluormethoxy, 1 -Fluor-, 2-Fluor-, 1 ,2-Difluor-, 2,2- Difluor-, 1 ,2,2-Trifluor- oder 2,2,2-Trifluorethoxy. R4 bedeutet besonders bevorzugt Alkoxy oder Alkyl, insbesondere Methoxy, Ethoxy, Propoxy,
Cyclopentoxy oder Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n- Pentyl, n-Hexyl oder n-Decyl.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf- treten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis If ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander OR5 bedeuten;
in Ib R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander OR5,
R5 Alkyl mit 1 -10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-7 C- Atomen bedeuten;
in Ic R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander OR5,
R5 Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-7 C- Atomen,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander R5, H, CI, F
CF3 oder OR5 bedeuten;
Die Verbindungen der Formel I weisen ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome auf und können dementsprechend als D oder L-Form oder einer Mischung dieser Enantiomere vorkommen. Bevorzugt ist die L-Form, die sich vom natürlich vorkommenden Tyrosin ableitet. Die weiteren Formen lassen sich durch Umsetzung des bekannten D-Tyrosins oder der Mischungen der Enantiomere des Tyrosins gewinnen.
Die verschiedenen Diastereomere und deren Mischungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer
Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen. Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind teilweise bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines vorzugsweise inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III können wasserentziehende Mittel eingesetzt werden, wie sie für ähnliche Umsetzungen von Carbonyl- mit Aminoverbindungen bekannt sind, um das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite der Produkte zu verschieben. Beispielsweise können Silicagel, Molekularsieb, hygroskopische Salze, Lösungsmittel oder Säuren verwendet werden. Ebenso kann während der Reaktion gebildetes Wasser durch übliche Methoden wie Verdampfen oder Auskreisen aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Zur Gleichgewichtsverschiebung ist es ferner ebenfalls möglich, ein Lösungsmittel zu verwenden, in dem zwar die Ausgangsverbindungen II und III gelöst werden, nicht aber die Verbindungen der Formel I, so daß gebildetes Produkt dem Gleichgewicht entzogen wird.
Der für die Umsetzung erforderliche pH-Wert kann in Anlehnung an für ähnliche Umsetzungen von Carbonyl- mit Aminoverbindungen gewählte pH-Werte eingestellt werden. Vorzugsweise eignet sich als Säurezusatz eine Carbonsäure, insbesondere Essigsäure.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem vorzugsweise inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe- sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder hetero- cyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig- säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Andererseits können, falls gewünscht, die freien Basen der Formel I aus ihren Salzen mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in Freiheit gesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel. Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Phosphodiesterase IV-Hemmer.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale, topische oder nasale (z.B. in Form von Nasenspray)
Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver,
Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Supposi- torien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbin- düngen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur
Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Kon- servierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-,Geschmacks- und /oder ein oder mehrere weitere
Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate können bei der Bekämpfung von Krankheiten eingesetzt werden, wobei eine Erhöhung des cAMP(cyclo-Adenosin-monophosphat)- Spiegels erreicht wird, die zu Entzündungshemmung oder -Verhinderung und Muskelentspannung führt.
Besondere Verwendung können die erfindungsgemäßen PDE IV- lnhibitoren bei der Behandlung von allergischen Krankheiten, Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Hautkrankheiten, entzündlichen Krankheiten, Autoimmunerkrankungen, wie z.B. rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus oder ulzerative Kolitis, Osteoporose, Transplantatabstoßungsreaktionen, Kachexie, Tumorwachstum oder Tumormetastasen, Sepsis, Gedächtnisstörungen, Atherosklerose und AIDS finden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen entsprechend der Verbindung Rolipram zwischen 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.
Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge- meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Beispiel I: Wirkung der PDE IV-lnhibitoren der Formel I auf die Proliferation von T-Zellen
Aus dem Blut gesunder Spender werden periphere mononukleäre Blutzellen (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) unter Anwendung der Lymphoprep-Gradientenmethode isoliert. 200000 PMBC/Vertiefung werden 5 Tage lang bei 37°C und 10% C02 in Mikrotiterplatten mit flachem Boden und 96 Vertiefungen in RPMI1640-Kulturmedium mit 5% hitzeinaktiviertem Humanserum (AB-Pool) kultiviert. Die T-Zellen in der PBMC-Zubereitung werden selektiv mit einem monoklonalen Antikörper gegen CD3 stimuliert. Es werden jeweils drei Ansätze der Kulturen angefertigt, einschließlich einer Kontrollgruppe, die nicht behandelt wird. Die PDE IV-lnhibitoren der Formel I werden in DMSO auf eine
Konzentration von 10"2 M gelöst und mit Kulturmedium verdünnt. Die Kontrollkulturen werden der Inhibitorkonzentration entsprechend mit DMSO versetzt. 18 Stunden vor dem Ende des Assays wird den Kulturen 3H- Thymidin zugesetzt. Die Aufnahme von Radioaktivität in die Zellen wird dann in einem Beta-Counter gemessen. Die Daten von wenigstens drei unabhängigen Experimenten werden als prozentuale Inhibierung der Kontrolle (Mittelwert ± Standardabweichung) ohne Inhibitor berechnet. Aus diesen Daten wirde der ICso-Wert bestimmt. Ergebnisse: Die PDE IV-lnhibitoren der Formel I bewirken eine deutliche Verminderung der T-Zellen-Proliferation.
Beispiel II: Wirkung der PDE IV-lnhibitoren der Formel I auf die Cvtokin- Produktion in humanen peripheren monozvtären Blutzellen Aus dem Blut gesunder Spender werden periphere mononukleäre
Blutzellen (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) unter Anwendung der Lymphoprep-Gradientenmethode isoliert. 200000 PMBCΛ ertiefung werden bei 37°C und 10% C02 in Mikrotiterplatten mit flachem Boden und 96 Vertiefungen in RPMI1640-Kulturmedium mit 5% hitzeinaktiviertem Humanserum (AB-Pool) kultiviert. Es werden jeweils drei Ansätze der
Kulturen angefertigt, einschließlich einer Kontrollgruppe. Es werden 10"2 M Lösungen der PDE IV-lnhibitoren der Formel I in DMSO angefertigt, die dann mit Kulturmedium verdünnt werden. Die Kontrollkulturen werden mit DMSO-Konzentrationen entsprechend der Inhibitorkonzentration versetzt. Das betreffende Cytokin wird stimuliert.
Die Kulturüberstände von drei unabhängigen Experimenten werden gepoolt, und die Cytokin-Aktivität im Überstand wird mit einem handelsüblichen ELISA-Testkit gemessen. Die Daten werden als prozentuale Inhibierung/Stimulation der Kontrollgruppe ohne Verbindung berechnet, und bei einer Stimulierung wird der entsprechende ICso-Wert bzw. EC50-Wert bestimmt. Ergebnis
Die PDE IV-lnhibitoren der Formel I bewirken eine deutlich verminderte
Freisetzung von IL-2, IFN-γ, TNF-α und IL-12.
Beispiel III: Wirkung der PDE IV-lnhibitoren der Formel I auf experimentelle
Mvokardinfarkte in Ratten
In Ratten bewirkt die Verbindung 5 bei intraperitonealer Verabreichung von 1 , 3 bzw. 10 mg/kg 1 Stunde vor einem reversiblen Verschluß der linken Koronararterie eine signifikante, dosisabhängige Reduzierung der Infarktgröße von bis zu 38%. In Übereinstimmung mit diesem Schutz wird eine mittels ELISA gemessene Absenkung der TNF-alpha-Konzentration im Plasma beobachtet.
Beispiel IV: Wirkung der PDE IV-lnhibitoren der Formel I auf experimentelle Mvokardinfarkte in Kaninchen
In narkotisierten Kaninchen, bei denen die Koronararterie (Seitenarm des Ramus circumflexus der linken Koronararterie) 30 Minuten lang verschlossen und anschließend 120 Minuten lang reperfundiert wird, hat die PDE IV-lnhibierung eine kardioprotektive Wirkung. Verglichen mit Placebo verminderten vor dem Koronarverschluß verabreichte PDE IV- lnhibitoren der Formel I die Infarktgröße. Die gefährdeten Regionen waren bei Verum- und Plazebogruppe vergleichbar. Man kann die kardioprotektive Wirkung nicht günstigen hämodynamischen Wirkungen zuschreiben, da während der Durchführung des Experiments Herzfrequenz und mittlerer Aortendruck konstant bleiben.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl- acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Beispiel 1
Zu einer Lösung von 165 mg L~[1-Hydrazinocarbonyl-2-(4-hydroxy-phenyi)- ethylj-carbamidsäurebenzyl ester (herstellbar durch Umsetzung von L-Thyrosin mit Benzyloxycarbonylchlorid und anschließender Reaktion des
Produkts mit Hydrazin nach A. Kubik et al, Collect. Czech. Chem.
Commun. 53, 11A, 1988, 2583-2590 und Katchalski et al, J. Amer. chem.
Soc. 75, 1953, 5284, 5288 ) in 5 ml Ethanol wurden 90 mg g 3-Ethoxy-4- methoxy-benzaldehyd und 0.030 ml Essigsäure gegeben. Nach Rühren über Nacht arbeitete man wie üblich auf, wodurch L-[1-(3-Ethoxy-4- methoxy-benzyliden-hydrazinocarbonyl)-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]- carbamidsäure-benzylester erhalten wurde.
Analog werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten:
Figure imgf000022_0001
R1 R2 R* R4
(2) OCH3 m-OC2H5 H H
(3) OCH3 m-OC2H5 o-CI H
(4) OCH3 m-OC2H5 m-CI H
Figure imgf000022_0002
(6) OCH3 m-OC2H5 o-CI o-CI
(7) OCH3 m-OC2H5 m-CI o-CI
(8) OCH3 m-OC2H5 p-CI o-CI
(9) OCH3 m-OC2H5 m-CI m-CI (10) OCH3 m-OC2H5 p-CI m-CI
(1 1) OCH3 m-OC2H5 o-CI o-F
(12) OCH3 m-OC2H5 m-CI o-F
(13) OCH3 m-OC2H5 p-CI o-F
(14) OCH3 m-OC2H5 o-CI m-F
(15) OCH3 1T1-OC2H5 m-CI m-F
(16) OCH3 m-OC2H5 p-CI m-F
(17) OCH3 m-OC2H5 o-CI p-F
(18) OCH3 m-OC2H5 m-CI p-F
(19) OCH3 1T1-OC2H5 o-F o-F
(20) OCH3 1T1-OC2H5 m-F o-F
(21) OCH3 m-OC2H5 p-F o-F
(22) OCH3 m-OC2H5 m-F m-F
(23) OCH3 1TI-OC2H5 p-F m-F
(24) OCH3 m-OC2H5 0-OCH3 H
(25) OCH3 m-OC2H5 m-OCH3 H
(26) OCH3 m-OC2H5 P-OCH3 H
(27) OCH3 m-OC2H5 0-OCH3 o-CI
(28) OCH3 m-OC2H5 m-OCH3 o-CI
(29) OCH3 m-OC2H5 P-OCH3 o-CI
(30) OCH3 m-OC2H5 m-OCH3 m-CI
(31) OCH3 m-OC2H5 P-OCH3 m-CI
(32) OCH3 m-OCaHs 0-OCH3 o-F
(33) OCH3 m-OC2H5 m-OCH3 o-F
(34) OCH3 m-OC2H5 p-OCH3 o-F
(35) OCH3 m-OC2H5 0-OCH3 m-F
(36) OCH3 m-OC2H5 171-OCH3 m-F
(37) OCH3 1T1-OC2H5 P-OCH3 m-F
(38) OCH3 m-OC2H5 0-OCH3 p-F
(39) OCH3 m-OC2H5 m-OCH3 p-F
(40) OCH3 m-OC2H5 0-OCH3 0-OCH3
(41) OCH3 m-OC2H5 m-OCHs 0-OCH3
(42) OCH3 1TI-OC2H5 P-OCH3 0-OCH3
(43) OCH3 m-OC2H5 m-OCH3 1TI-OCH3
(44) OCH3 m-OC2H5 P-OCH3 m-OCHs
Figure imgf000023_0001
(46) OCH3 m-OC2H5 m-OH H
Figure imgf000024_0001
(48) OCH3 m-OC2H5 o-OH o-CI
(49) OCH3 IT1-OC2H5 m-OH o-CI
(50) OCH3 1T1-OC2H5 p-OH o-CI
(51 ) OCH3 1TI-OC2H5 m-OH m-CI
(52) OCH3 IT1-OC2H5 p-OH m-CI
(53) OCH3 m-OC2H5 o-OH o-F
(54) OCH3 171-OC2H5 m-OH o-F
(55) OCH3 m-OC2H5 p-OH o-F
(56) OCH3 m-OC2H5 o-OH m-F
(57) OCH3 m-OC2H5 m-OH m-F
(58) OCH3 IT1-OC2H5 p-OH m-F
(59) OCH3 m-OC2H5 o-OH p-F
(60) OCH3 m-OC2H5 m-OH p-F
(61) OCH3 m-OC2H5 o-OH o-OH
(62) OCH3 1T1-OC2H5 m-OH o-OH
(63) OCH3 m-OC2H5 p-OH o-OH
(64) OCH3 m-OC2H5 m-OH m-OH
(65) OCH3 m-OC2H5 p-OH m-OH
(66) OCH3 m-OC2H5 0-CH3 H
(67) OCH3 m-OC2H5 IT1-CH3 H
(68) OCH3 m-OC2H5 p-CH3 H
(69) OCH3 IT1-OC2H5 0-CH3 o-CI
(70) OCH3 m-OC2H5 IT1-CH3 o-CI
(71) OCH3 m-OC2H5 p-CH3 o-CI
(72) OCH3 m-OC2H5 IT1-CH3 m-CI
(73) OCH3 m-OC2H5 p-CH3 m-CI
(74) OCH3 1T1-OC2H5 0-CH3 o-F
(75) OCH3 m-OC2H5 m-CH3 o-F
(76) OCH3 m-OC2H5 p-CH3 o-F
(77) OCH3 m-OC2H5 0-CH3 m-F
(78) OCH3 m-OC2H5 m-CHs m-F
(79) OCH3 ITI-OC2H5 P-CH3 m-F
(80) OCH3 m-OC2H5 o-CH3 p-F
(81) OCH3 m-OC2H5 m-CH3 p-F (82) OCH3 m-OC2H5 0-CH3 0-CH3
(83) 0CH3 ITI-OC2H5 m-CH3 0-CH3
(84) 0CH3 m-OC2H5 p-CH3 0-CH3
(85) 0CH3 m-OC2H5 m-CH3 m-CH3
(86) 0CH3 m-OC2H5 p-CH3 IT1-CH3
Figure imgf000025_0001
(89) 0CH3 o-OC2H5 m-CI H
Figure imgf000025_0002
(91 ) 0CH3 o-OC2H5 o-CI o-CI
(92) 0CH3 o-OC2H5 m-CI o-CI
(93) 0CH3 o-OC2H5 p-CI o-CI
(94) 0CH3 o-OC2H5 m-CI m-CI
(95) 0CH3 o-OC2H5 p-CI m-CI
(96) 0CH3 o-OC2H5 o-CI o-F
(97) 0CH3 o-OC2H5 m-CI o-F
(98) 0CH3 o-OC2H5 p-CI o-F
(99) 0CH3 o-OC2H5 o-CI m-F
(100 ) 0CH3 0-OC2H5 m-CI m-F
(101 ) 0CH3 0-OC2H5 p-CI m-F
(102 ) 0CH3 o-OC2H5 o-CI p-F
(103 ) 0CH3 o-OC2H5 m-CI p-F
(104; > 0CH3 o-OC2H5 o-F o-F
(105; ι 0CH3 o-OC2H5 m-F o-F
(106; ι 0CH3 o-OC2H5 p-F o-F
(107; ι 0CH3 o-OC2H5 m-F m-F
(108; I OCH3 o-OC2H5 p-F m-F
(109; ι 0CH3 o-OC2H5 0-OCH3 H
(110; ι 0CH3 o-OC2H5 ITI-OCH3 H
(1 1 1 ; > 0CH3 0-OC2H5 P-OCH3 H
(1 12; > 0CH3 0-OC2H5 0-OCH3 o-CI
(1 13; > 0CH3 0-OC2H5 m-OCHs o-CI
(1 14; ) 0CH3 o-OC2H5 P-OCH3 o-CI
(1 15; > 0CH3 o-OC2H5 m-OCH3 m-CI
(116; ) 0CH3 o-OC2H5 P-OCH3 m-CI
(117; ) 0CH3 o-OC2H5 0-OCH3 o-F (118; > OCH3 o-OC2H5 IT1-OCH3 o-F
(119; ) OCH3 0-OC2H5 P-OCH3 o-F
(120; OCH3 0-OC2H5 0-OCH3 m-F
(121; OCH3 o-OC2H5 m-OCH3 m-F
(122; OCH3 o-OC2H5 P-OCH3 m-F
(123; OCH3 o-OC2H5 0-OCH3 p-F
(124] OCH3 o-OC2H5 m-OCH3 p-F
(125) OCH3 o-OC2H5 0-OCH3 0-OCH3
(126] OCH3 o-OC2H5 m-OCH3 0-OCH3
(127) OCH3 o-OC2H5 P-OCH3 0-OCH3
(128) OCH3 o-OC2H5 m-OCHs m-OCH3
(129) OCH3 o-OC2H5 P-OCH3 m-OCH3
(130) OCH3 0-OC2H5 o-OH H
(131) OCH3 o-OC2H5 m-OH H
(132) OCH3 o-OC2H5 p-OH H
(133) OCH3 0-OC2H5 o-OH o-CI
(134) OCH3 0-OC2H5 m-OH o-CI
(135) OCH3 o-OC2H5 p-OH o-CI
(136) OCH3 o-OC2H5 m-OH m-CI
(137) OCH3 o-OC2H5 p-OH m-CI
(138) OCH3 o-OC2H5 o-OH o-F
(139) OCH3 o-OC2H5 m-OH o-F
(140) OCH3 0-OC2H5 p-OH o-F
(141) OCH3 o-OC2H5 o-OH m-F
(142) OCH3 0-OC2H5 m-OH m-F
(143) OCH3 o-OC2H5 p-OH m-F
(144) OCH3 0-OC2H5 o-OH p-F
(145) OCH3 0-OC2H5 m-OH p-F
(146) OCH3 0-OC2H5 o-OH o-OH
(147) OCH3 o-OC2H5 m-OH o-OH
(148) OCH3 o-OC2H5 p-OH o-OH
(149) OCH3 0-OC2H5 m-OH m-OH
(150) OCH3 0-OC2H5 p-OH m-OH
(151) OCH3 0-OC2H5 0-CH3 H
(152) OCH3 o-OC2H5 m-CHs H
(153) OCH3 o-OC2H5 p-CH3 H (154 ) OCH3 0-OC2H5 0-CH3 o-CI
(155 ) OCH3 0-OC2H5 m-CH3 o-CI
(156 ) OCH3 0-OC2H5 P-CH3 o-CI
(157 ) OCH3 0-OC2H5 m-CH3 m-CI
(158 ) OCH3 o-OC2H5 P-CH3 m-CI
(159 ) OCH3 o-OC2H5 0-CH3 o-F
(160 ) OCH3 o-OC2H5 m-CH3 o-F
(161 ) OCH3 o-OC2H5 P-CH3 o-F
(162' ) OCH3 o-OC2H5 0-CH3 m-F
(163; ) OCH3 0-OC2H5 1T1-CH3 m-F
(164; ) OCH3 0-OC2H5 P-CH3 m-F
(165; ) OCH3 0-OC2H5 0-CH3 p-F
(166; I OCH3 o-OC2H5 m-CH3 p-F
(167; OCH3 0-OC2H5 0-CH3 0-CH3
(168; OCH3 0-OC2H5 m-CH3 0-CH3
(169; OCH3 0-OC2H5 p-CH3 0-CH3
(170; OCH3 o-OC2H5 m-CH3 IT1-CH3
(171 ) OCH3 0-OC2H5 p-CH3 ITI-CH3
Figure imgf000027_0001
(176) OCH3 m-OCH3 o-CI o-CI
(177) OCH3 m-OCH3 m-CI o-CI
(178) OCH3 m-OCH3 p-CI o-CI
(179) OCH3 m-OCH3 m-CI m-CI
(180) OCH3 m-OCH3 p-CI m-CI
(181) OCH3 m-OCH3 o-CI o-F
(182) OCH3 m-OCHs m-CI o-F
(183) OCH3 m-OCH3 p-CI o-F
(184) OCH3 m-OCH3 o-CI m-F
(185) OCH3 m-OCHs m-CI m-F
(186) OCH3 m-OCHs p-CI m-F
(187) OCH3 m-OCH3 o-CI p-F
(188) OCH3 m-OCHs m-CI p-F
(189) OCH3 m-OCH3 o-F o-F (190) OCHs m-OCH3 m-F o-F
(191) OCH3 m-OCHs p-F o-F
(192) OCHs m-OCHs m-F m-F
(193) OCH3 m-OCH3 p-F m-F
(194) OCH3 m-OCH3 0-OCH3 H
(195) OCHs m-OCHs m-OCH3 H
(196) OCHs m-OCH3 P-OCH3 H
(197) OCH3 m-OCHs 0-OCH3 o-CI
(198) OCH3 1TI-OCH3 m-OCH3 o-CI
(199) OCH3 m-OCHs p-OCHs o-CI
(200) OCH3 m-OCHs m-OCHs m-CI
(201 ) OCH3 m-OCH3 p-OCHs m-CI
(202) OCH3 m-OCHs 0-OCH3 o-F
(203) OCH3 1T1-OCH3 m-OCHs o-F
(204) OCHs 1T1-OCH3 P-OCH3 o-F
(205) OCH3 m-OCH3 0-OCH3 m-F
(206) OCH3 m-OCH3 m-OCHs m-F
(207) OCH3 m-OCHs P-OCH3 m-F
(208) OCH3 m-OCHs 0-OCH3 p-F
(209) OCH3 1TI-OCH3 m-OCHs p-F
(210) OCH3 m-OCH3 0-OCH3 0-OCH3
(21 1) OCH3 1T1-OCH3 m-OCH3 0-OCH3
(212) OCH3 m-OCHs P-OCH3 0-OCH3
(213) OCH3 IT1-OCH3 m-OCH3 m-OCH3
(214) OCH3 m-OCHs p-OCHs m-OCHs
(215) OCHs m-OCHs o-OH H
(216) OCHs m-OCH3 m-OH H
(217; OCHs m-OCHs p-OH H
(218) OCHs m-OCH3 o-OH o-CI
(219; > OCHs m-OCHs m-OH o-CI
(220; I OCHs m-OCHs p-OH o-CI
(221 ) OCH3 m-OCHs m-OH m-CI
(222 ) OCH3 m-OCHs p-OH m-CI
(223 ) OCHs m-OCH3 o-OH o-F
(224 ) OCHs m-OCHs m-OH o-F
(225 ) OCHs m-OCHs p-OH o-F (226) OCHs m-OCH3 o-OH m-F
(227) OCHs m-OCH3 m-OH m-F
(228) OCHs m-OCH3 p-OH m-F
(229) OCHs IT1-OCH3 o-OH P-F
(230) OCHs m-OCH3 m-OH p-F
(231) OCHs m-OCH3 o-OH o-OH
(232) OCHs m-OCH3 m-OH o-OH
(233) OCHs m-OCH3 p-OH o-OH
(234) OCH3 IT1-OCH3 m-OH m-OH
(235) OCHs m-OCH3 p-OH m-OH
(236) OCHs m-OCH3 0-CH3 H
(237) OCHs m-OCHs m-CH3 H
(238) OCHs m-OCHs p-CHs H
(239) OCHs m-OCHs 0-CH3 o-CI
(240) OCHs m-OCHs m-CH3 o-CI
(241) OCH3 IΥ1-OCH3 p-CH3 o-CI
(242) OCHs ITI-OCH3 m-CH3 m-CI
(243) OCHs 1T1-OCH3 p-CHs m-CI
(244) OCHs m-OCH3 0-CH3 o-F
(245) OCHs m-OCH3 m-CH3 o-F
(246) OCHs ITI-OCH3 p-CHs o-F
(247) OCHs IT1-OCH3 0-CH3 m-F
(248) OCHs IT1-OCH3 IΥI-CH3 m-F
(249) OCHs ITI-OCH3 p-CH3 m-F
(250) OCHs IT1-OCH3 0-CH3 P-F
(251) OCHs ITI-OCH3 m-CH3 P-F
(252) OCHs 1TI-OCH3 0-CH3 0-CH3
(253) OCHs m-OCH3 m-CH3 0-CH3
(254) OCHs m-OCHs p-CH3 0-CH3
(255) OCH3 ITI-OCH3 m-CHs IT1-CH3
(256) OCHs m-OCH3 p-CHs m-CH3
(257) OCHs H H H
(258) OCHs H o-CI H
(259) OCH3 H m-CI H
(260) OCHs H p-CI H
(261) OCHs H o-CI o-CI (262; I OCHs H m-CI o-CI
(263; OCH3 H p-CI o-CI
(264; OCHs H m-CI m-CI
Figure imgf000030_0001
(266) OCHs H o-CI o-F
Figure imgf000030_0002
(268) OCHs H p-CI o-F
Figure imgf000030_0003
(270) OCHs H m-CI m-F
(271) OCHs H p-CI m-F
Figure imgf000030_0004
(274) OCHs H o-F o-F
(275) OCHs H m-F o-F
Figure imgf000030_0005
(277) OCHs H m-F m-F
Figure imgf000030_0006
(280) OCHs H ITI-OCH3 H
Figure imgf000030_0007
(285) OCHs H m-OCH3 m-CI
Figure imgf000030_0008
(288) OCH3 H 1TI-OCH3 o-F
Figure imgf000030_0009
(291) OCHs H m-OCH3 m-F
Figure imgf000030_0010
(295) OCH3 H 0-OCH3 0-OCH3
(296) OCH3 H m-OCH3 0-OCH3
(297) OCH3 H p-OCHs 0-OCH3 (298) ) OCHs H m-OCHs m-OCH3
(299) OCHs H p-OCHs m-OCHs
(300) OCHs H o-OH H
(301) OCHs H m-OH H
(302) OCHs H p-OH H
(303; > OCHs H o-OH o-CI
(304; OCH3 H m-OH o-CI
(305) OCHs H p-OH o-CI
(306) OCHs H m-OH m-CI
(307) OCHs H p-OH m-CI
(308) OCHs H o-OH o-F
(309) OCHs H m-OH o-F
(310) OCHs H p-OH o-F
(311) OCH3 H o-OH m-F
(312) OCHs H m-OH m-F
(313) OCHs H p-OH m-F
(314) OCHs H o-OH P-F
(315) OCHs H m-OH P-F
(316) OCHs H o-OH o-OH
(317) OCHs H m-OH o-OH
(318) OCHs H p-OH o-OH
(319) OCHs H m-OH m-OH
(320) OCHs H p-OH m-OH
Figure imgf000031_0001
(322) OCHs H m-CHs H
(323) OCHs H p-CHs H
(324) OCHs H o-CHs o-CI
(325) OCHs H m-CH3 o-CI
(326) OCH3 H p-CHs o-CI
(327) OCHs H m-CHs m-CI
(328) OCH3 H p-CHs m-CI
(329) OCHs H o-CH3 o-F
(330) OCHs H m-CHs o-F
(331) OCHs H p-CHs o-F
(332; OCHs H o-CH3 m-F
(333; > OCHs H m-CH3 m-F (334) OCHs H P-CHs m-F
(335) OCHs H o-CHs P-F
(336) OCHs H m-CH3 P-F
(337) OCH3 H o-CHs o-CH3
(338) OCHs H m-CH3 o-CHs
(339) OCHs H p-CHs o-CH3
(340) OCHs H m-CH3 m-CHs
(341) OCHs H p-CHs m-CHs
(342) OCHs o-CI H H
(343) OCHs o-CI o-CI H
(344) OCHs o-CI m-CI H
(345) OCHs o-CI p-CI H
(346) OCHs o-CI o-CI o-CI
(347) OCH3 o-CI m-CI o-CI
(348) OCHs o-CI p-CI o-CI
(349) OCHs o-CI m-CI m-CI
(350) OCHs o-CI p-CI m-CI
(351) OCHs o-CI o-CI o-F
(352) OCHs o-CI m-CI o-F
(353) OCHs o-CI p-CI o-F
(354) OCH3 o-CI o-CI m-F
(355) OCH3 o-CI m-CI m-F
(356) OCHs o-CI p-CI m-F
(357) OCHs o-CI o-CI P-F
(358) OCHs o-CI m-CI p-F
(359) OCHs o-CI o-F o-F
(360) OCHs o-CI m-F o-F
(361) OCHs o-CI P-F o-F
(362) OCHs o-CI m-F m-F
(363) OCHs o-CI P-F m-F
(364) OCHs o-CI o-OCHs H
(365) OCH3 o-CI m-OCH3 H
(366) OCH3 o-CI p-OCHs H
(367) OCHs o-CI o-OCHs o-CI
(368) OCH3 o-CI m-OCH3 o-CI
(369) OCHs o-CI p-OCHs o-CI (370) OCHs o-CI m-OCH3 m-CI
(371) OCHs o-CI P-OCH3 m-CI
(372) OCHs o-CI 0-OCH3 o-F
(373) OCH3 o-CI m-OCHs o-F
(374) OCHs o-CI P-OCH3 o-F
(375) OCHs o-CI 0-OCH3 m-F
(376) OCHs o-CI m-OCHs m-F
(377) OCHs o-CI P-OCH3 m-F
(378) OCHs o-CI 0-OCH3 P-F
(379) OCHs o-CI 1TI-OCH3 P-F
(380) OCHs o-CI 0-OCH3 0-OCH3
(381) OCHs o-CI IT1-OCH3 0-OCH3
(382) OCHs o-CI p-OCHs o-OCHs
(383) OCHs o-CI m-OCH3 m-OCHs
(384) OCHs o-CI p-OCHs m-OCH3
(385) OCHs o-CI o-OH H
(386) OCHs o-CI m-OH H
(387) OCHs o-CI p-OH H
(388) OCHs o-CI o-OH o-CI
(389) OCHs o-CI m-OH o-CI
(390) OCHs o-CI p-OH o-CI
(391) OCHs o-CI m-OH m-CI
(392) OCH3 o-CI p-OH m-CI
(393) OCH3 o-CI o-OH o-F
(394) OCH3 o-CI m-OH o-F
Figure imgf000033_0001
(396) OCHs o-CI o-OH m-F
(397) OCHs o-CI m-OH m-F
(398) OCHs o-CI p-OH m-F
(399) OCHs o-CI o-OH p-F
(400) OCHs o-CI m-OH p-F
(401) OCHs o-CI o-OH o-OH
(402) OCH3 o-CI m-OH o-OH
(403) OCHs o-CI p-OH o-OH
(404) OCHs o-CI m-OH m-OH
(405) OCHs o-CI p-OH m-OH
Figure imgf000034_0001
(407) OCH3 o-CI m-CH3 H
Figure imgf000034_0002
(409) OCH3 o-CI 0-CH3 o-CI
(410) OCH3 o-CI m-CHs o-CI
(41 1 ) OCH3 o-CI p-CH3 o-CI
(412) OCH3 o-CI m-CH3 m-CI
(413) OCH3 o-CI p-CHs m-CI
(414; OCHs o-CI 0-CH3 o-F
(415; OCH3 o-CI m-CHs o-F
(416) OCH3 o-CI p-CHs o-F
(417) OCH3 o-CI 0-CH3 m-F
(418) OCH3 o-CI ITI-CH3 m-F
(419) OCH3 o-CI p-CH3 m-F
(420) OCH3 o-CI o-CHs p-F
(421 ) OCHs o-CI m-CH3 p-F
(422) OCH3 o-CI o-CHs 0-CH3
(423) OCH3 o-CI m-CH3 0-CH3
(424) OCH3 o-CI p-CH3 0-CH3
(425) OCHs o-CI m-CHs m-CH3
(426) OCH3 o-CI p-CH3 m-CHs
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff. Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kar- toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I: Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 I isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000037_0001
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, OH, OR5, SR5,
SOR5, S02R5, Hai oder zusammen auch -0-CH2-0-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, OH, OR5, SR5,
SOR5, S02R5, R5, Hai oder zusammen auch -0-CH2-0-,
R5 Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, das durch 1 bis 5 F- und/oder Cl-Atome substituiert sein kann, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Alkylencycloalkyl mit 5-10 C-Atomen oder Alkenyl mit 2-8 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
2. L-Enantiomere der Verbindungen der Formel I.
3. D-Enantiomere der Verbindungen der Formel I.
4. Mischungen von L- und D- Enantiomeren der Formel I.
5. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander OR5 bedeuten.
6. Verbindungen der Formel l nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, worin R5 Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen bedeutet.
7. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 6 worin R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander R5, H, CI, F, CF3 oder OR5 bedeuten.
8. Verbindungen der Formel (a), (b) und (c) gemäß Anspruch 1 ,
(a) [1 -(3-Ethoxy-4-methoxy-benzyliden-hydrazinocarbonyl)-2-(4- hydroxy-phenyl)-ethyl]-carbamidsäure-benzylester
(b) [1 -(3-Ethoxy-4-methoxy-benzyliden-hydrazinocarbonyl)-2-(4- hydroxy-phenyl)-ethyl]-carbamidsäure-2-fluorbenzylester (c) [1 -(3-Ethoxy-4-methoxy-benzyliden-hydrazinocarbonyl)-2-(4- hydroxy-phenyl)-ethyl]-carbamidsäure-2-chlor-6-fluorbenzylester sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 sowie deren Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000038_0001
worin
R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000039_0001
worin
R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.
10. Verbindungen der Formel III
Figure imgf000039_0002
worin R )3ό l ulnndι D R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
11. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 8 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.
12. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels.
13. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Phosphodiesterase IV-Hemmer.
14. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder einem ihrer Solvate.
15. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze und/oder eines ihrer Solvate zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
16. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Herzkrankheiten
(myocardial diseases).
17. Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Herzmuskelerkrankungen mit entzündlichen und immunologischen Charakteristika.
18. Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von koronarer Herzkrankheit, reversibler oder irreversibler
Myokardischämie/Reperfusionsschäden, akutem oder chronischem Herzversagen und Restenose einschließlich Instent-Restenose und Stent-in-Stent-Restenose.
19. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Behandlung von ventrikulärer Umbildung (venticular remodeling) nach Infarkt oder dekompensierter Herzinsuffizienz (congestive heart failure, CHF) unterschiedlicher Ausprägung.
20. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch einen zu geringen cAMP-Spiegel verusacht werden und/oder durch eine Erhöhung des cAMP-Spiegels beeinflußt werden können.
21. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine Verringerung der Produktion von Tumor Nekrose Faktor (TNF) beeinflußt werden können.
22. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine Überproduktion von Makrophagen und T-Zellen verusacht werden und/oder durch eine Verrringerung der Makrophagen- und T- Zell-Produktion beeinflußt werden können.
23. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch übermäßige Proliferation der T-Zellen verusacht werden und/oder durch eine Hemmung der Proliferation der T-Zellen beeinflußt werden können.
24. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder deren physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch Störungen der Regulation der Aktivierung und Degranulation von humanen Eosinophilen hervorgerufen werden.
25. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Bekämpfung von allergischen Krankheiten,
Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Hautkrankheiten, entzündlichen Krankheiten, Autoimmunerkrankungen, wie z.B. rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus oder ulzerative Kolitis, Osteoporose, Transplantatabstoßungsreaktionen, Kachexie,
Tumorwachstum oder Tumormetastasen, Sepsis, Gedächtnisstörungen, Atherosklerose und AIDS.
26. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von allergischen Krankheiten, Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Hautkrankheiten, entzündlichen Krankheiten, Autoimmunerkrankungen, wie z.B. rheumatoide Arthritis, multiple
Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus oder ulzerative Kolitis, Osteoporose, Transplantatabstoßungsreaktionen, Kachexie, Tumorwachstum oder Tumormetastasen, Sepsis, Gedächtnisstörungen, Atherosklerose und AIDS.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate bei der Bekämpfung von Krankheiten.
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