[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

WO2003077932A1 - Medicaments contre le cancer des poumons - Google Patents

Medicaments contre le cancer des poumons Download PDF

Info

Publication number
WO2003077932A1
WO2003077932A1 PCT/JP2003/003206 JP0303206W WO03077932A1 WO 2003077932 A1 WO2003077932 A1 WO 2003077932A1 JP 0303206 W JP0303206 W JP 0303206W WO 03077932 A1 WO03077932 A1 WO 03077932A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
lung cancer
therapeutic agent
amrubicin
group
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/003206
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshihiro Noguchi
Akemi Baba
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.
Priority to DK03712731.3T priority Critical patent/DK1488795T3/da
Priority to AT03712731T priority patent/ATE545423T1/de
Priority to EP03712731A priority patent/EP1488795B1/en
Priority to JP2003575985A priority patent/JP4786871B2/ja
Priority to AU2003221036A priority patent/AU2003221036A1/en
Priority to KR1020047014610A priority patent/KR100978705B1/ko
Priority to ES03712731T priority patent/ES2381408T3/es
Priority to US10/508,025 priority patent/US7091189B2/en
Publication of WO2003077932A1 publication Critical patent/WO2003077932A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent comprising amrubicin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, for treating lung cancer in combination with another therapeutic agent for lung cancer.
  • Amrubicin ((+)-(7S, 9S) -9-acetyl-9-amino-7-[(2-dexoxy-j3-D-erythro-pentopyranosyl) oxy] -7,8,9,10-tetrahydro- 6,11-Dihydroxy-5,12-naphthacenedione) is an anthracycline compound represented by the following chemical structural formula (Japanese Patent Publication No. 3-5397, US 4673668).
  • Amrubicin is easily reduced in the living body to produce a metabolite (amrubicinol), which is a hydroxylated compound at position 13. This amnolevicinol has a much stronger inhibitory effect on tumor cell growth than amnolevicin.
  • Amrubicin is also much weaker in cardiotoxicity than doxorubicin in a heron chronic experimental model (Invest. New Drug, 15, 219-225 (1997)).
  • Dalubicin has an effect on leukemia but not on solid tumors.
  • doxorubicin, epirubicin, pirarubicin and aclarubicin have efficacy against solid tumors. While daunorubicin and doxorubicin inhibit DNA synthesis and RNA synthesis to the same extent, aclarubicin ⁇ -marcelomycin more strongly inhibits RNA synthesis than DNA synthesis, and the mechanism of antitumor effect is completely different ( JJSHP, 27, 1087-1110 (1991)). Thus, it is known that the same anthracycline drug has different efficacy depending on the type of cancer, and that the same anticancer drug has different efficacy depending on the type of cancer.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a therapeutic agent which improves the antitumor therapeutic effect on lung cancer and reduces side effects.
  • the present inventors have conducted intensive studies and have found that when amrubicin is used in combination with another lung cancer therapeutic agent, lung cancer can be remarkably treated without exacerbating the side effects of each agent alone. In combination with, it was found that side effects can be dramatically reduced if the respective dose is reduced while maintaining the therapeutic effect.
  • the present inventors have reported that the ability to convert amrubicin to the active metabolite amrubicinol 1 gene is smaller than normal lung cells and leukemia cells. High expression level in lung cancer cells such as lung cancer, adenocarcinoma of the lung, squamous cell carcinoma of the lung, and large cell carcinoma of the lung. Therefore, in lung cancer cells, amrubicin is selectively converted to amrubicinol over normal lung cells and leukemia cells. It has been found that it will be converted and show effects, and therefore will have fewer side effects.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention is as follows.
  • a therapeutic agent comprising amrubicin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, for treating lung cancer in combination with other cancer therapeutic agents.
  • lung cancer is a small cell lung cancer, a gastric adenocarcinoma, a squamous cell lung cancer, or a large cell lung cancer.
  • [5] The therapeutic agent according to any one of [1] to [4], wherein the other therapeutic agent for lung cancer is irinotecan, nogitecan, vinorelbine, bintaristin, gemcitabine, 5-FU, paclitaxel, docetaxel or ZD1839.
  • the other therapeutic agent for lung cancer is irinotecan, nogitecan, vinorelbine, bintaristin, gemcitabine, 5-FU, paclitaxel, docetaxel or ZD1839.
  • [8] The therapeutic agent for lung cancer according to any one of [1] to [7], for a lung cancer patient to whom or to be administered another therapeutic agent for lung cancer.
  • amrubicin or any force of a pharmaceutically acceptable salt thereof from about 60 to about 150 mg / m 2 single or packaged so as to be administered in 2-5 times [1] to [8]
  • Other therapeutic agents for lung cancer are used in an amount of about 0.4 to about 1.0 times the maximum tolerated dose, or about 0.4 to about 1.0 times the highest dose.
  • the therapeutic agent according to any one of [1] to [15].
  • the therapeutic agent for lung cancer of the present invention is a therapeutic agent for lung cancer comprising amrubicin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and is used in combination with another therapeutic agent for lung cancer.
  • Amrubicin or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced, for example, according to J. Org. Chem., 52, 447 7-4485 (1987).
  • Pharmaceutically acceptable salts of amrubicin include acid addition salts and base addition salts.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, and phosphate, Citrate, oxalate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, aspartate, glutamate, methanesulfonic acid
  • Organic salts such as salt, benzenesulfonate, camphorsulfonate and the like can be mentioned.
  • base addition salt examples include inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, potassium salt, magnesium salt, ammonium salt and the like, and organic bases such as triethylammonium salt, triethanolammonium salt, pyridinium salt, diisopropylammonium salt and the like. And the like.
  • Preferred pharmaceutically acceptable salts include hydrochloride.
  • Amurubishin or maximum tolerated dose of a pharmaceutically acceptable salt in terms of the hydrochloride Amurubishin a mouse 25mg / kg (75mg / m 2 ), 130mg / m 2 in a single dose once daily in humans
  • the dose is 50 mg / m 2 per day.
  • the other lung cancer therapeutic agent may be any lung cancer therapeutic agent other than amrubicin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as a DNA topoisomerase I inhibitor (irinotecan, nogitecan, etc.), a tubulin polymerization inhibitor (vinylol) / Levin, vincristine, etc.), antimetabolites (gemcitabine, 5-FU, etc.), tubulin depolymerization inhibitors (paclitaxel, docetaxel, etc.), and tyrosine kinase inhibitors (ZD1839, etc.) .
  • a DNA topoisomerase I inhibitor irinotecan, nogitecan, etc.
  • a tubulin polymerization inhibitor (vinylol) / Levin, vincristine, etc.)
  • antimetabolites gemcitabine, 5-FU, etc.
  • tubulin depolymerization inhibitors paclitaxel, docetaxel, etc.
  • Preferred other lung cancer therapeutic agents include, for example, the following compounds.
  • ZD 1839 (4- (3-chloro-4-4-fluoroalirino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline; generic name gefitinib; trade name Iressa):
  • the maximum tolerated dose of irinotecan in mice is 120 mg / kg, and the maximum dose in humans is, for example, 150 mg / m 2 for weekly administration and 350 mg / m 2 for weekly administration.
  • Maximum tolerated dose in mice of vinorelbine highest dose at 16 mg / kg, humans is 25 mg / m 2.
  • the maximum tolerated dose of gemcitabine in mice is 300 mg / kg / dose, and the maximum dose in humans is 1000 mg / m 2 .
  • the maximum tolerated dose of ZD 1839 in mice is 200 mg / kg, the maximum in humans is 700 mg / day, and the maximum dose in humans is about 500 mg / day.
  • lung cancer examples include small cell lung cancer, lung adenocarcinoma, squamous cell lung cancer, large cell lung cancer, carcinoid, adenoid cystic carcinoma, mucoepidermoid carcinoma, and mixed malignant tumor.
  • examples of those in which the therapeutic agent for lung cancer of the present invention exhibits preferable effects include small cell lung cancer, lung adenocarcinoma, squamous cell lung cancer, large cell lung cancer, and the like, and particularly preferably small cell lung cancer and lung squamous cell lung cancer.
  • Epithelial cancer From the results of Examples 1 to 3 using mice, the following was found.
  • the maximum tolerated dose of amrubicin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is about 0.5 to about 1 times, and the maximum tolerable amount of other therapeutic agents for lung cancer.
  • Lower doses in the range of about 0.5 to about 1 times the tolerated dose (or the highest dose) can be used, while the side effects of other lung cancer treatments or amrubicin are not a problem.
  • the highest anticancer effect can be safely obtained by using a higher dose among the above.
  • the patient's condition, age is suitably changed by the weight or the like, for example Amurubishin or a pharmaceutically acceptable salt thereof from about 60 to about 150 mg / m 2, and other lung therapeutic agent It can be used in an amount of 0.4 to 1.0 times the maximum tolerated dose (or the highest dose).
  • the amrubicin or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered, for example, at about 60 to about 150 mg / m 2 in a single dose or in 2 to 5 doses.
  • a preferable administration schedule of amrubicin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, a single administration, an administration once a day for 3 days, and particularly preferably an administration once a day for 3 days every day. Can be.
  • the dosage when the single dose can be mentioned range, for example, from about 80 to about 130 mg / m 2, preferably in the range of about 110 to about 130 mg / m 2 can ani gel, especially Preferably, about 120 mg / m 2 and the like can be mentioned.
  • the daily dose when the 3-day daily administration for example, about 25 can Rukoto cited range of about 50 mg / m 2, include preferably from about 30 to about 45 m g / m 2 , More preferably about The range is from 35 to about 45 mg / m 2 , particularly preferably about 40 mg / m 2 , about 45 mg / m 2 and the like.
  • the dose of the other therapeutic agent for lung cancer used in combination is, for example, a single dose, the maximum tolerated dose or the range of about 0.4 to about 1.0 times the maximum dose, preferably a single dose.
  • the amount may be about 0.5 to about 0.9 times the maximum tolerated dose or the highest dose.
  • from about 75 to about 135 mg / m 2 in Irinote Cikarang is about 12. 5 to about 22.
  • 5 mg / ra 2 is vinorelbine, about 500 to about 900 mg / m 2 in Gemushitabi emissions is approximately the paclitaxel 105 to about 190 mg / m 2 is from about 35 to about 63 mg / m 2 at docetaxel, ZD about 350 to about 630 mg / day about the 1839 and the like. Since it is known that ZD1839 shows an effect even at a dose much lower than the maximum dose, it is possible to show a combined effect at about 125 to about 630 mg / day.
  • These other therapeutic agents for lung cancer can be administered in one or several days in several divided doses.
  • a dose of the lung cancer therapeutic agent that reduces the side effects is used.
  • the treatment can be continued while reducing the side effects of the therapeutic agent for lung cancer.
  • the amount of the therapeutic agent for lung cancer in which the side effect is reduced includes, for example, about 0.4 to about 0.8 times the maximum tolerated dose (or the maximum dose), and preferably the maximum tolerated dose (or About 0.4 times to about 0.6 times the maximum dose).
  • amrubicin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered simultaneously, separately or continuously with the administration of another therapeutic agent for lung cancer.
  • amrubicin or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered before or after the other therapeutic agent for lung cancer.
  • the interval between the two administrations at that time can be determined as appropriate, and can be, for example, one to several hours, ten to several tens of hours, one to several days, one week, and the like.
  • the therapeutic agent for lung cancer of the present invention may be used for treating the condition, age, weight, administration form,
  • the dose may vary depending on the dose of the cancer therapeutic agent, the number of administrations, etc., but after each administration of the above-mentioned amrubicin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and other lung cancer therapeutic agents, the same administration is further continued for about 7 days to about 60 days. It is preferable to repeat at intervals of days. Particularly preferably, it is repeated about every 2 weeks to about 4 weeks, more preferably about every 3 weeks.
  • Amrubicin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is generally administered parenterally (eg, intravenously, intraarterially, subcutaneously, intramuscularly, intravesically, intraperitoneally, intrathoracically, topically, rectally, transdermally). , Nasal, etc.).
  • parenterally eg, intravenously, intraarterially, subcutaneously, intramuscularly, intravesically, intraperitoneally, intrathoracically, topically, rectally, transdermally.
  • intravenous administration can be mentioned. It can also be used for oral administration, and forms for oral administration include, for example, tablets, capsules, pills, granules, powders, solutions, syrups or suspensions.
  • agents for treating lung cancer are usually parenteral (eg, intravenous, intraarterial, subcutaneous, intramuscular injection, intravesical, intraperitoneal, thoracic, topical, rectal, transdermal, nasal) Target).
  • parenteral eg, intravenous, intraarterial, subcutaneous, intramuscular injection, intravesical, intraperitoneal, thoracic, topical, rectal, transdermal, nasal
  • intravenous administration can be mentioned.
  • forms for oral administration include, for example, tablets, capsules, pills, granules, powders, solutions, syrups or suspensions.
  • a lung cancer combination comprising: (a) a first composition containing amrubicin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient; and (b) a second composition containing another therapeutic agent for lung cancer as an active ingredient. It can also be a kit for treatment.
  • 6-week-old nude mice (59) were subcutaneously transplanted with human small cell lung cancer LX-1 cell line c Thirty-six tumor volume was approximately 100 to 300 Yuzuru 3 after 11 days of tumor implantation were grouped into six groups of 6 animals per group. On that day, the “vehicle group” received the cysteine buffer, the “amrubicin hydrochloride monotherapy group” received the maximum tolerated dose of amrubicin hydrochloride (25 mg / kg), and the “irinotecan monotherapy group” received the maximum irinotecan dose (120 mg / kg).
  • Amrubicin hydrochloride is dissolved in cysteine buffer (0.4 mg / mL L-cysteine hydrochloride monohydrate, containing 6.25 mg / mL lactose) to 2.5 mg / mL.
  • cysteine buffer 0.4 mg / mL L-cysteine hydrochloride monohydrate, containing 6.25 mg / mL lactose
  • the dose was 0.5 times the dose.
  • Irinotecan is administered with Topotesin Injection (containing 20 mg / mL) purchased from Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. at a liquid volume of 120, 96 and 60 mg / kg. .5 times the dose.
  • FIGS. 1 and 2 show changes in tumor volume and body weight of the combination group (0.5 XMTD) together with the data of the group administered amrubicin hydrochloride alone and the group administered irinotecan alone, respectively.
  • FIGS. 3 and 4 show the changes in tumor volume and body weight of the combination group (0.8 XMTD) together with the data of the group administered with amrubicin hydrochloride alone and the group administered with irinotecan alone, respectively.
  • FIGS. 5 and 6 show the change in tumor volume and body weight of the combination group (1 XMTD) together with the data of the group administered with amrubicin hydrochloride alone and the group administered with irinotecan alone, respectively.
  • Table 1 shows the minimum T / C% value of the tumor growth rate in each group.
  • the minimum T / C% value was calculated as follows.
  • T / C% value tumor growth rate of each administration group relative to tumor growth rate of vehicle administration group The lowest value during the measurement period of the growth rate ratio (.).
  • Tumor growth rate The ratio of the mean value of the 6 tumors per group at each measurement time point to the mean value of 6 tumors per group at the time of drug administration.
  • the antitumor effect of the combination administration was comparable to that of the group with the maximum tolerated dose of each single agent. That is, the minimum T / C% value was 40.79% in the group administered amrubicin hydrochloride alone and 45.61% in the group administered irinotecan alone, but 45.05% in the combination group (0.5 XMTD). Met.
  • the antitumor effect of the combined administration showed a strong antitumor effect as compared with the single administration group of each single agent. That is, the minimum T / C% value was 40.79% in the group administered amrubicin hydrochloride alone and 45.61% in the group administered irinotecan alone, but was 28.17% in the combination group (0.8 XMTD). there were.
  • FIGS. 7 and 8 show the change in tumor volume and body weight of the combination group (0.5 XMTD) together with the data of the group administered amrubicin hydrochloride alone and the group administered pinorelbine alone.
  • FIG. 9 and FIG. 10 show changes in tumor volume and body weight of the combination group (0.8 XMTD) together with data of the amrubicin hydrochloride single administration group and the vinorelbine single administration group, respectively.
  • FIGS. 11 and 12 show changes in tumor volume and body weight of the combination group (1 XMTD) together with the data of the amrubicin hydrochloride alone administration group and the pinorelbine alone administration group, respectively.
  • Table 2 shows the minimum T / C% value of the tumor growth rate in each group.
  • the antitumor effect of the combined administration was comparable to the maximum tolerated dose of each single agent.
  • the minimum T / C% value was 37.73% in the group receiving amrubicin hydrochloride alone and 38.24% in the group receiving vinorelbine alone, but 42.43% in the combination group (0.5 XMTD). Met.
  • tumor regression was observed, and the combined administration showed a strong antitumor effect as compared to the single agent alone administration group. That is, the minimum T / C% value was 37.73% in the group administered amrubicin hydrochloride alone and 38.24% in the group administered vinorelbine alone, but 31.10% in the combination group (0.8 XMTD). there were.
  • tumor regression was observed as in the case of 0.8-fold dose, and concomitant administration Showed a strong antitumor effect as compared with each single agent alone administration group. That is, the minimum T / C% value was 37.73% in the group administered amrubicin hydrochloride alone and 38.24% in the group administered vinorelbine alone, but was 27.15% in the combination group (1 XMTD).
  • the side effects were evaluated by weight loss of the animals, as shown in Fig. 12, the animals temporarily lost about 1.4 g of body weight but recovered.
  • Example 2 In the same manner as in Example 2, the antitumor effect of the combined use of amrubicin hydrochloride and gemcitabine was tested.
  • the maximum tolerated dose of gemcitabine was 300 mg / kg / day, and two courses of intraperitoneal administration were administered once a week.
  • Gemcitabine can be administered at a dose of 300, 240, and 150 mL / kg of Diemzar injection (containing 200 mg / pial) purchased from Nippon Eli Lilly Co., Ltd. .5 times the dose.
  • 5-week-old nude mice 80 mice were used.
  • FIGS. 13 and 14 show changes in B-injury volume and body weight of the combination group (0.5 XMTD) together with the data of the group administered amrubicin hydrochloride alone and the group administered gemcitabine alone.
  • FIGS. 15 and 16 show the changes in tumor volume and body weight of the combination group (0.8 XMTD) together with the data of the group administered amrubicin hydrochloride alone and the group administered gemcitabine alone, respectively.
  • FIGS. 17 and 18 show changes in tumor volume and body weight of the combination group (1 XMTD) together with data of the amrubicin hydrochloride alone administration group and the gemcitabine alone administration group, respectively.
  • Table 3 shows the minimum T / C% value of the tumor growth rate in each group.
  • the antitumor effect of the combined administration was comparable to that of the group with the maximum tolerated dose of each single agent. That is, the minimum T / C% value was 51.06% in the group administered amrubicin hydrochloride alone and 69.47% in the group administered gemcitabine alone, but 56.67% in the combination group (0.5 XMTD). there were.
  • the antitumor effect of the combined administration showed a stronger antitumor effect as compared with the single administration group of each single agent. That is, the minimum T / C% value was 51.06% in the group administered amrubicin hydrochloride alone and 69.47% in the group administered gemcitabine alone, but was 34.27% in the combination group (0.8 XMTD). there were.
  • tumor regression was observed as in the case of 0.8-fold dose, and concomitant administration Showed a strong antitumor effect as compared with each single agent alone administration group.
  • the minimum T / C% value was 51.06% in the group receiving amnolevicin hydrochloride alone and 69.47% in the group receiving gemcitabine alone, but was 41.33% in the combination group (1 XMTD).
  • the side effects were comparable to those of the group with the highest tolerated dose of gemcitabine, as shown in Figure 18.
  • Example 4 In the same manner as in Example 1, the effect of using paclitaxel (maximum tolerance: 12.5 mg / kg / dose) in combination with amrubicin hydrochloride can be confirmed.
  • ZD1839 maximum tolerated dose: 200 mg / kg
  • the effect of combination with amrubicin hydrochloride was confirmed by conducting the same experiment as in Example 1 except that the cell line was changed to human squamous cell carcinoma A431. be able to.
  • Example 4 Example 4
  • a non-small cell lung cancer cell line A549 was obtained from ATCC (American Type Culture Collection). The human non-small cell lung cancer cell line A549 was subcultured in a D-MEM (Dulbecco's Modified Eagle Mediunm) medium and a medium containing 10% fetal calf serum (FCS). Culture was performed in an incubator at 3 7 ° C, 5 0 / oC 0 2. This medium was also used in subsequent experiments.
  • D-MEM Dynabecco's Modified Eagle Mediunm
  • FCS fetal calf serum
  • Test substances were prepared as follows. Irinotecan hydrochloride was obtained from Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd., and used at 2-fold serial dilution with a culture medium before use.
  • Amrubicinol was prepared by the method described in the literature (Ishizumi et al., J. Org. Chem., 52, 4477-4485 (1987)). Amrubicinol hydrochloride stored in Deep Freezer 1 (80 ° C) was weighed out by about lmg and stored in a freezer (-20 ° C). At the time of use, it was dissolved in distilled water so as to obtain lmgZml, sterilized by filtration, and serially diluted 2-fold with a culture medium before use.
  • the human non-small cell lung cancer cell line A549 during passage was trypsinized, suspended in a medium, and then seeded on a 96-well plate.
  • the seeding concentration was 5 ⁇ 10 2 cells / 0.1 ml / we 11. After seeding, the cells were subcultured by 1 B in an incubator at 37 ° C. and 5% CO 2 (Day 0).
  • the growth rate f was calculated by the following equation.
  • the concentration D of amrubicinol hydrochloride and irinotecan hydrochloride required to obtain a certain growth inhibition rate (fa) was determined from the formula (2).
  • Combination index (CI) was calculated from the formula 2 using the concentration of the single agent as D f or D f 2 and the concentration in combination with D x or D x 2 (M. Pegram et al., Oncogene, 18, 224 to 2251 (1999)).
  • Figure 19 shows the effect of combined use of amrubicinol hydrochloride and irinotecan on invitro.
  • the horizontal axis represents the growth inhibition rate f a, and the vertical axis represents the combination index (C I).
  • DNA chip analysis was performed using total RNA prepared from 69 samples of normal human lung tissue, 44 samples of human lung adenocarcinoma tissue, 32 samples of lung squamous cell carcinoma tissue, 5 samples of lung large cell carcinoma tissue, and 18 samples of leukemia cells. went.
  • DNA chip analysis was performed using Affymetrix Gene Chip Human Genome U95A, B, C, D, and E. Specifically, the analysis includes (1) preparation of cDNA from total RNA, (2) preparation of labeled cRNA from the cDNA, (3) fragmentation of labeled cRNA, and (4) fragmentation of cRNA. Hybridization with probe array, (5) Staining of probe array, (6) Scanning of probe array and (7) The procedure was followed for gene expression analysis.
  • An 11 L mixture containing (dT) 24 primer (manufactured by Amersham) lOOpmol was heated at 70 ° C for 10 minutes, and then cooled on ice.
  • CDNA was obtained from total RNA derived from the pull.
  • ⁇ 10XDTT 4juL contained in the kit, lOXRNase Inhibitor Mix 4 contained in the kit, and 2 ⁇ T of 20XT7 RNA Polymerase contained in the kit were mixed and reacted at 37 ° C for 5 hours. After the reaction, 60 / L of DEPC-treated water was added to the reaction solution, and the prepared labeled cRNA was purified using the RNeasy Mini Kit according to the attached protocol.
  • the Human genome U95 probe array (Affymetrix) filled with 1 XMES hybridization buffer was spun at 45 ° C and 60 rpm for 10 minutes in the Hypri-open, and then 1XMES hybridization buffer was removed. After removal, a probe array was prepared. 200 ⁇ L of the hybrid cocktail obtained above was added to each of the probe arrays, and the mixture was rotated in a hybridization oven at 45 ° C. and 60 rpm for 16 hours to obtain fragments. A probe array hybridized with the modified cRNA was obtained.
  • Non-Stringent Wash Buffer (6 X SSPE (diluted 20 XSSPE (manufactured by Nacalai Tesque)), 0.01 % Tween 20 and 0.005% Antifoam O-30 (Sigma).
  • X SSPE diluted 20 XSSPE (manufactured by Nacalai Tesque)
  • Tween 20 0.01 % Tween 20
  • Antifoam O-30 Sigma.
  • the primary staining solution (10 ⁇ g / mL Streptavidin Phycoerythrin (SAPE) (Molec ⁇ Lar Probe), 2 mg / mL Acetylated BSA, lOOmM MES, IM NaCl (Ambion), 0.05% Tween20 and 0.005% Antifoam 0-30) and secondary staining solution (100 g / raL Goat IgG (Sigma), 3 ⁇ g / mL Biotinylate d Anti-Streptavidin antibody (Vector Laboratories) ), 2 mg / mL Acetylated BSA, lOOraM MES, IM NaCl, 0.05% Tween20 and 0.005% Antamom-30).
  • SAPE Streptavidin Phycoerythrin
  • secondary staining solution 100 g / raL Goat IgG (Sigma), 3 ⁇ g / mL Biotinylate d
  • Each probe array stained in the above (5) was subjected to HP GeneArray Scanner (Affymetrix), and the staining pattern was read.
  • the expression of the carbonyl reductase 1 gene on the probe array was analyzed by GeneChip Workstation System (Affymetrix). Next, normalization and comparative analysis of gene expression were performed according to the analysis protocol.
  • the expression frequency of haponyl reductase 1 was 11% (2 out of 18 cases), and the median expression level was -39, indicating that almost no expression was observed.
  • the frequency of expression of carbonyl reductase 1 in human lung tissue was 55% (24/44) and 63% (20/32) in adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, large cell carcinoma and normal tissues, respectively. , 40% (2 of 5) and 32% (22 of 69), and the expression levels were 51, 96, 34 and 22, respectively.
  • Nil reductase 1 Were found to be upregulated, and in particular, the expression levels of lung adenocarcinoma and squamous cell carcinoma were twice and four times or more that of normal lung tissues.
  • FIG. 1 shows the effect of suppressing the growth of small cell lung cancer cells when 0.5 times the maximum tolerated dose (MTD) of amrubicin hydrochloride and 0.5 times the maximum tolerated dose of irinotecan are used in combination.
  • the straight line indicates the vehicle group
  • the mouth indicates the group administered with amrubicin hydrochloride alone
  • the triangle indicates the group administered only with irinotecan
  • the triangle indicates the group administered concurrently.
  • FIG. 2 shows the weight loss effect as a side effect when 0.5 times the maximum tolerated dose of amrubicin hydrochloride and 0.5 times the maximum tolerated dose of irinotecan are used in combination.
  • the straight line indicates the vehicle group
  • the mouth indicates the group administered with amrubicin hydrochloride alone
  • the ⁇ indicates the group administered with irinotecan alone
  • the ⁇ indicates the group administered in combination.
  • FIG. 3 shows the inhibitory effect on growth of small cell lung cancer cells when both 0.8 times the maximum tolerated amount of amrubicin hydrochloride and 0.8 times the maximum tolerated amount of irinotecan are used in combination.
  • the straight line indicates the vehicle group
  • the mouth indicates the group administered with amrubicin hydrochloride alone
  • the ⁇ indicates the group administered with irinotecan alone
  • ⁇ indicates the group administered in combination.
  • FIG. 4 shows the weight loss effect as a side effect when 0.8 times the maximum tolerated dose of amrubicin hydrochloride and 0.8 times the maximum tolerated dose of irinotecan are used in combination.
  • the straight line indicates the vehicle group
  • the mouth indicates the group administered with amrubicin hydrochloride alone
  • the ⁇ indicates the group administered only with irinotecan
  • the ⁇ indicates the combination administration group.
  • FIG. 5 shows the inhibitory effect on the growth of small cell lung cancer cells when 1.0 times the maximum tolerated dose of amrubicin hydrochloride and 1.0 times the maximum tolerated dose of irinotecan are used in combination.
  • the straight line indicates the vehicle group
  • the mouth indicates the group administered with amrubicin hydrochloride alone
  • the triangle indicates the group administered with irinotecan alone
  • the symbol indicates the group administered in combination.
  • FIG. 6 shows the weight loss effect as a side effect when 1.0 times the maximum tolerated dose of amrubicin hydrochloride and 1.0 times the maximum tolerated dose of irinotecan are used in combination.
  • Straight line vehicle group
  • mouth amrubicin hydrochloride alone group
  • ⁇ irinotecan alone group
  • Hata The combined administration group is shown.
  • FIG. 7 shows the effect of suppressing the growth of lung squamous cell carcinoma cells when 0.5 times the maximum tolerated amount of amrubicin hydrochloride and 0.5 times the maximum tolerated amount of vinorelbine are used in combination.
  • the straight line indicates the vehicle group
  • the mouth indicates the group administered with amrubicin hydrochloride alone
  • the ⁇ indicates the group administered vinorelbine alone
  • the ⁇ indicates the group administered concurrently.
  • FIG. 8 shows the weight loss effect as a side effect when 0.5 times the maximum tolerated dose of amrubicin hydrochloride and 0.5 times the maximum tolerated dose of vinorelbine are used in combination.
  • the straight line indicates the vehicle group
  • the mouth indicates the group administered with amrubicin hydrochloride alone
  • the triangle indicates the group administered with vinorelbine alone
  • the triangle indicates the combination administration group.
  • FIG. 9 shows the effect of suppressing the growth of lung squamous cell carcinoma when 0.8 times the maximum tolerated dose of amrubicin hydrochloride and 0.8 times the maximum tolerated dose of vinorelbine are used in combination.
  • the straight line indicates the vehicle group
  • the mouth indicates the group administered with amrubicin hydrochloride alone
  • the ⁇ indicates the group administered only with vinorelbine
  • the ⁇ indicates the group administered with the combination.
  • FIG. 10 shows the weight loss effect as a side effect when 0.8 times the maximum tolerated dose of amrubicin hydrochloride and 0.8 times the maximum tolerated dose of vinorelbine are used in combination.
  • the straight line indicates the vehicle group
  • the mouth indicates the group administered with amrubicin hydrochloride alone
  • the ⁇ indicates the group administered only with vinorelbine
  • the ⁇ indicates the group administered in combination.
  • FIG. 11 shows the growth inhibitory effect of lung squamous cell carcinoma when 1.0 times the maximum tolerated dose of amrubicin hydrochloride and 1.0 times the maximum tolerated dose of vinorelbine are used in combination.
  • the straight line indicates the vehicle group
  • the mouth indicates the group administered amrubicin hydrochloride alone
  • the triangle indicates the group administered vinorelbine alone
  • the group indicates the combination administration group.
  • FIG. 12 shows the weight loss effect as a side effect when 1.0 times the maximum tolerated dose of amrubicin hydrochloride and 1.0 times the maximum tolerated dose of vinorelbine are used in combination.
  • the straight line indicates the vehicle group
  • the mouth indicates the group administered with amrubicin hydrochloride alone
  • the triangle indicates the group administered with vinorelbine alone
  • the symbol indicates the group administered in combination.
  • Fig. 13 shows the effect of suppressing the growth of lung squamous cell carcinoma cells when 0.5 times the maximum tolerated dose of amrubicin hydrochloride and 0.5 times the maximum tolerated dose of gemcitabine were used in combination.
  • the straight line is bee In the Kuru group, the mouth indicates the group administered amrubicin hydrochloride alone, ⁇ indicates the group administered gemcitabine alone, and ⁇ indicates the group administered concurrently.
  • FIG. 14 shows the weight loss effect as a side effect when 0.5 times the maximum tolerated dose of amrubicin hydrochloride and 0.5 times the maximum tolerated dose of gemcitabine are used in combination.
  • the straight line indicates the vehicle group
  • the mouth indicates the group administered with amrubicin hydrochloride alone
  • the open triangle indicates the group administered alone with gemcitabine
  • the open triangle indicates the combination administration group.
  • FIG. 15 shows the inhibitory effect on growth of lung squamous cell carcinoma when 0.8 times the maximum tolerated dose of amrubicin hydrochloride and 0.8 times the maximum tolerated dose of gemcitabine are used in combination.
  • the straight line represents the vehicle group
  • the mouth represents the group administered amrubicin alone
  • the ⁇ represents the group administered gemcitabine alone
  • the ⁇ represents the group administered in combination.
  • FIG. 16 shows the weight loss effect as a side effect when 0.8 times the maximum tolerated dose of amrubicin hydrochloride and 0.8 times the maximum tolerated dose of gemcitabine are used in combination.
  • the straight line indicates the vehicle group
  • the mouth indicates the group administered with amrubicin hydrochloride alone
  • the ⁇ indicates the group administered alone with gemcitabine
  • ⁇ indicates the group administered concurrently.
  • FIG. 17 shows the effect of suppressing the growth of lung squamous cell carcinoma when 1.0 times the maximum tolerated dose of amrubicin hydrochloride and 1.0 times the maximum tolerated dose of gemcitabine were used in combination.
  • the straight line indicates the vehicle group
  • the mouth indicates the group administered with amrubicin hydrochloride alone
  • the mouse indicates the group administered with gemcitabine alone
  • the group indicates the combination administration group.
  • FIG. 18 shows the weight loss effect as a side effect when 1.0 times the maximum tolerated dose of amrubicin hydrochloride and 1.0 times the maximum tolerated dose of gemcitabine are used in combination.
  • the straight line indicates the vehicle group
  • the mouth indicates the group administered with amrubicin hydrochloride alone
  • the ⁇ indicates the group administered alone with gemcitabine
  • the violence indicates the group administered concurrently.
  • Figure 19 shows the effect of in vitro combination of amrubicinol hydrochloride and irinotecan.
  • the horizontal axis is the fa value indicating the growth inhibition rate
  • the vertical axis is the CI (combination index) value
  • the fa value is plotted from 0.1 to 0.9.
  • Industrial applicability a combination therapeutic agent of amrubicin hydrochloride and another therapeutic agent for lung cancer, which is useful for treating a lung cancer patient, is provided.
  • the antitumor therapeutic effect of amrubicin hydrochloride can be improved, and cancer treatment with reduced side effects of the lung cancer therapeutic agent can be performed.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

明 細 書 肺癌治療剤 技術分野
本発明は、 他の肺癌治療剤と併用して肺癌を治療するための、 アムルビシンまた はその薬学上許容される塩を有効成分とする治療剤に関する。 背景技術
アムルビシン （（+) - (7S, 9S) - 9-ァセチル- 9-ァミノ- 7 - [ (2-デォキシ- j3 -D-エリス ロ-ペントピラノシル）ォキシ] - 7， 8, 9, 10-テトラヒドロ- 6， 11 -ジヒドロキシ -5, 12 -ナ フタセンジオン） は、 下記化学構造式で示されるアンスラサイクリン系化合物であ る （特公平 3- 5397号、 US 4673668) 。
Figure imgf000002_0001
アムルビシンは生体内で容易に還元されて、 13位水酸化体である代謝体 （アムル ビシノール） が生成されるが、 このアムノレビシノールはアムノレビシンより腫瘍細胞 増殖抑制作用がかなり強い。 他のアンスラサイクリン系化合物であるドキソルビシ ンゃダウノマイシンでも還元代謝体が生成されるが、 逆に活性は減少する （Cancer Chemother. Pharmacol. , 30, 51—57 (1992) ) 。 アムルビシンは心毒性に関してもゥ サギ慢性実験モデルにおいてドキソルビシンよりもはるかに弱い （Invest. New Drug, 15， 219 - 225 (1997) ) 。
アンスラサイクリン系化合物は類似する構造を有しているものの、 以下のように その適応症や作用機序などが異なることが知られている。 ダウノルビシンおよぴィ 6
2
ダルビシンは白血病に対する効能を有しているが、 固形癌に対する効能を有してい ない。 他方、 ドキソルビシン、 ェピルビシン、 ピラルビシンおよびアクラルビシン は固形癌に対する効能を有している。 ダウノルビシンおよびドキソルビシンは D N A合成と R N A合成を同程度に阻害するが、 アクラルビシンぉよぴマルセロマイシ ンは D NA合成より R N A合成を強く阻害し、 抗腫瘍効果の発現機序が全く異なつ ている （JJSHP, 27, 1087 - 1110 (1991) ) 。 このように、 癌の種類によって同じアン スラサイクリン系薬剤でも有効性が異なっており、 また、 同じ抗癌剤でも癌の種類 によって有効性が相違することが知られている。 従って、 ある特定の腫瘍 （癌） に 関して、 特定の抗癌剤が有効力否かは、 具体的に実験で確認することが必要である アムルビシンについては、 ヒト T細胞白血病 MO L T— 3細胞株とヒ ト骨肉種 M G— 6 3細胞株に対して、 塩酸アムルビシンとシスブラチン等の併用により相加的 な効果を示すことが報告されている （Investigational New Drugs, 14, 357 - 363 (19 96) ) 。 さらに、 マウス白血病 P 3 8 8細胞株を用いた実験により、 アムルビシンと シスブラチンとのインビボの系での併用効果も報告されている （柳義和等、 癌学会 要旨集、 講演 No. 2168 (1989) ) 。 しかしながら、 アムルビシンと他の肺癌治療剤と の併用による肺癌の治療およびその副作用についてはなんら知られていない。 発明の開示
本発明が解決しようとする課題は、 肺癌に対する抗腫瘍治療効果を向上させて、 副作用を低減させた治療剤を提供することにある。
本発明者らは、 鋭意検討の結果、 アムルビシンと他の肺癌治療剤を併用すれば、 それぞれ単剤での副作用が増悪されることなく顕著に肺癌を治療できること、 また アムルビシンと他の肺癌治療剤との併用において、 治療効果を維持しつつそれぞれ の投与量を減らした場合は、 副作用を劇的に減らすことができることを見出した。 さらに、 本発明者らは、 アムルビシンを活性代謝体のアムルビシノールに変換する 力ルポ二ルレダクターゼ 1遺伝子が、 肺正常細胞および白血病細胞よりも、 小細胞 肺癌、 肺腺癌、 肺扁平上皮癌、 肺大細胞癌等の肺癌細胞で発現量が多いこと、 従つ て、 肺癌細胞では、 肺正常細胞や白血病細胞よりも選択的にアムルビシンがアムル ビシノールに変換されて作用を示し、 ゆえに副作用が少ないであろうことを見出し た。
以上の知見に基づき、 本発明は完成された。
すなわち、 本発明は、 以下の通りである。
[1] 他の^ ί癌治療剤と併用して肺癌を治療するための、 アムルビシンまたはそ の薬学上許容される塩を有効成分とする治療剤。
[2] 肺癌が小細胞肺癌、 月市腺癌、 肺扁平上皮癌または肺大細胞癌である [1]記 載の治療剤。
[3] 肺癌が小細胞肺癌または肺扁平上皮癌である [1]記載の肺癌治療剤。
[4] アムルビシンまたはその薬学上許容される塩が塩酸アムルビシンである [1 ]〜 [3]のいずれか記載の治療剤。
[5] 他の肺癌治療剤がイリノテカン、 ノギテカン、 ビノレルビン、 ビンタリ スチン、 ゲムシタビン、 5- FU、 パクリタキセル、 ドセタキセルまたは ZD 1839である [1]〜 [4]のいずれか記載の治療剤
[6] 他の^ ί癌治療剤がィリノテカン、 ビノレルビン、 ゲムシタビン、 パクリタ キセル、 ドセタキセルまたは ZD 1839である [1；]〜 [4]のいずれか記載の治療剤。
[7] 他の肺癌治療剤の投与と同時に、 分離して、 または続けて投与される [1] 〜 [6]のいずれ力、記載の治療剤。
[8] 他の肺癌治療剤を投与した、 または投与予定である肺癌患者のための [1] 〜[7]のいずれか記載の肺癌治療剤。
[9] アムルビシンまたはその薬学上許容される塩を約 60〜約 150mg/m2単回また は 2〜 5回に分けて投与されるように包装された [1]〜[8]のいずれ力記載の治療剤
[10] アムルビシンまたはその薬学上許容される塩が約 80〜約 130mg/m2単回投 与されるよう包装されている [9]記載の治療剤。 [11] アムルビシンまたはその薬学上許容される塩が約 110〜約 130mg/m2単回投 与されるよう包装されている [9]記載の治療剤。
[12] アムルビシンまたはその薬学上許容される塩が 1日 1回約 25〜約 50mg/m2 を 3日間投与されるよう包装されている [9]記載の治療剤。
[13] アムルビシンまたはその薬学上許容される塩が 1日 1回約 30〜約 45mg/m2 を 3日間投与されるよう包装された [9]記載の治療剤。
[14] アムルビシンまたはその薬学上許容される塩が 1日 1回約 35〜約 45mg/m2 を 3日間投与されるよう包装された [9]記載の治療剤。
[15] アムルビシンまたはその薬学上許容される塩が 3日間連日投与される [12 ]〜 [ ]のレ、ずれか記載の治療剤。
[16] 他の肺癌治療剤がその最大耐量の約 0. 4倍〜約 1. 0倍の量、 またはその最 高投与量の約 0. 4倍〜約 1. 0倍の量で併用されるための [1：]〜 [15]のいずれか記載の治 療剤。
[17] 副作用によつて他の肺癌治療剤による治療の継続ができない肺癌患者で あって、 副作用が軽減される量の該肺癌治療剤の投与を受けている患者のための [1] 〜 [16]のいずれか記載の治療剤。
[18] 他の肺癌治療剤と併用して肺癌を治療するための治療剤の製造のための アムルビシンまたはその薬学上許容される塩の使用。
[19] アムルビシンまたはその薬学上許容される塩、 および他の肺癌治療剤を 投与することによる肺癌の治療方法。 本発明の肺癌治療剤は、 アムルビシンまたはその薬学上許容される塩を有効成分 とする肺癌治療剤であって、 他の肺癌治療剤と併用される。
アムルビシンまたはその薬学上許容される塩は、 例えば J. Org. Chem. , 52, 447 7- 4485 (1987)に従って製造することができる。 アムルビシンの薬学上許容される塩 としては、 酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。 酸付加塩としては、 例えば塩 酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 クェン酸塩、 シユウ酸塩、 酢酸塩、 ギ酸塩、 プロピオン酸塩、 安息香酸塩、 トリフ ルォロ酢酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 ァスパラギン酸塩、 グルタ ミン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 カンファースルホン酸塩 等の有機酸塩が挙げられる。 塩基付加塩としては、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩、 力 ルシゥム塩、 マグネシウム塩、 アンモニゥム塩等の無機塩基塩、 トリェチルアンモ ニゥム塩、 トリエタノールアンモニゥム塩、 ピリジニゥム塩、 ジイソプロピルアン モニゥム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。 好ましい薬学上許容される塩として塩 酸塩等を挙げることができる。
ァムルビシンまたはその薬学上許容される塩の最大耐量は、 塩酸ァムルビシンで 言えば、 マウスで 25mg/kg (75mg/m2)であり、 ヒトで 1日 1回の単回投与で 130mg/m2
、 3日連日投与では 1日当たり 50mg/m2である。
他の肺癌治療剤としては、 アムルビシンまたはその薬学上許容される塩以外の肺 癌治療剤であればよく、 例えば、 DNAトポイソメラーゼ I阻害剤 （イリノテカン、 ノ ギテカンなど） 、 チューブリン重合阻害剤 （ビノレ/レビン、 ビンクリスチンなど） 、 代謝拮抗剤 （ゲムシタビン、 5—FUなど） 、 チュープリン脱重合阻害剤 （パクリ タキセル、 ドセタキセルなど） 、 およぴチロシンキナーゼ阻害剤 （ZD 1839など） な どが挙げられる。
好ましい他の肺癌治療剤としては、 例えば、 以下の化合物等が挙げられる。
イジノテカン (Irinotecan) ：
特開昭 60— 19790， US 4604463, J. Clin. Oncol. , 11, 909 (1993)
ノギテカン （Nogitecan) ：
EP 0 321 122 B1
ビノレルビン（Vinorelbine) ：
特開昭 55- 31096, US 4307100, Cancer Letters, 27, 285 (1985)
ビンクリスチン （vincristine)
ゲムシタビン (Gemcitabine) ：
US 4808614, Cancer Treat. Rev. , 19， 45-55 (1993) 5— FU ( 5-F luor our a s i 1 )
パクリタキセル （paclitaxel) ：
J. Am. Chem. Soc.， 93, 2325-2327 (1971)
ドセタキセル (docetaxel) ：
J. Natl. Cancer Inst. , 83, 288-291 (1991)
ZD 1839 (4 -（3-クロ口- 4 -フルォロア二リノ） -7 -メトキシ- 6 -（3-モルホリノプロポキ シ）キナゾリン；一般名ゲフィチニブ；商品名ィレッサ） ：
Drugs 2000： 60 Suppl. 1, 33-40
イリノテカンのマウスでの最大耐量は 120mg/kg、 ヒ トでの最高投与量は、 例えば 、 1週間間隔投与では 150mg/m2、 3週間間隔投与では 350mg/m2である。 ビノレルビンの マウスでの最大耐量は 16mg/kg、 ヒトでの最高投与量は 25mg/m2である。 ゲムシタビ ンのマウスでの最大耐量は 300mg/kg/dose、 ヒトでの最高投与量は 1000mg/m2である 。 パクリタキセルのマウスでの最大而ォ量は 12. 5mg/kg/dose、 ヒトでの最高投与量は 2 10mg/m2である。 ドセタキセルのマウスでの最大耐量は 30mg/kg/dose、 ヒトでの最高 投与量は 70mg/m2である。 ZD 1839のマウスでの最大耐量は 200mg/kg、 ヒトでの最大 耐量は 700mg/日、 ヒトでの最高投与量は 500mg/日程度である。
肺癌としては、 例えば小細胞肺癌、 肺腺癌、 肺扁平上皮癌、 肺大細胞癌、 カルチ ノィド、 腺様嚢胞癌、 粘表皮癌、 悪性混合腫瘍等が挙げられる。 この中で、 本発明 の肺癌治療剤が好ましい効果を示すものの例として、 小細胞肺癌、 肺腺癌、 肺扁平 上皮癌、 肺大細胞癌等が挙げられ、 特に好ましくは小細胞肺癌および肺扁平上皮癌 を挙げることができる。 マウスを用いた実施例 1〜 3の結果から、 以下のことが見出された。
(1) 塩酸アムルビシン最大耐量の 0. 5倍量（12. 5mg/kg)、 および他の肺癌治療剤の最 大耐量の 0. 5倍量の併用では、 それぞれの単剤の最大耐量投与群と比較して同程度の 抗癌効果があり、 一方、 それらの副作用は激減した。
(2) 塩酸ァムルビシン最大耐量の 0. 8または 1. 0倍量 (20または 25mg/kg)、 およぴ他の 肺癌治療剤の最大耐量の 0. 8または 1. 0倍量の併用では、 それぞれの単剤の最大耐量 投与群と比較して強力な抗癌効果があり、 一方、 それらの副作用は増えることなく 同程度であった。
このように、 アムルビシンまたはその薬学上許容される塩の最大耐量の約 0. 5〜約 1倍量および他の肺癌治療剤の最大耐量 （もしくは最高投与量） の約 0. 5〜約 1倍量を 併用することで、 該肺癌治療剤およびアムルビシンまたはその薬学上許容される塩 の副作用を増やすことなく、 時として副作用を減らして、 安全にそして十分に抗癌 効果を得ることができる。 例えば、 該肺癌治療剤またはアムルビシンの副作用が問 題となる場合は、 アムルビシンまたはその薬学上許容される塩の最大耐量の約 0. 5〜 約 1倍量おょぴ他の肺癌治療剤の最大耐量 （もしくは最高投与量） の約 0. 5〜約 1倍量 の範囲の中でより低い投与量を用いることができ、 他方、 他の肺癌治療剤またはァ ムルビシンの副作用が問題とならない場合は、 アムルビシンまたはその薬学上許容 される塩の最大耐量の約 0. 5〜約 1倍量および他の肺癌治療剤の最大耐量 （もしくは 最高投与量） の約 0. 5〜約 1倍量の範囲の中でより高い投与量を用いて、 最大の抗癌 効果を安全に得ることができる。
ヒ トの肺癌の治療においては、 患者の状態、 年齢、 体重等により適宜変更される が、 例えばァムルビシンまたはその薬学上許容される塩を約 60〜約 150mg/m2および 他の肺癌治療剤をその最大耐量 （もしくは最高投与量） の 0. 4倍〜 1. 0倍の量で併用 することができる。 そのアムルビシンまたはその薬学上許容される塩は、 例えば約 6 0〜約 150mg/m2を単回または 2〜5回に分けて投与することができる。 好ましいアム ルビシンまたはその薬学上許容される塩の投与スケジュールとしては、 例えば単回 投与、 1日 1回 3日間投与等を挙げることができ、 特に好ましくは 1日 1回 3日間 連日投与を挙げることができる。 単回投与をする際の投与量としては、 例えば約 80 〜約 130mg/m2の範囲を挙げることができ、 好ましくは約 110〜約 130mg/m2の範囲を挙 げることができ、 特に好ましくは約 120mg/m2等を挙げることができる。 3日間連日 投与をする際の 1日当たりの投与量としては、 例えば約 25〜約 50mg/m2の範囲を挙げ ることができ、 好ましくは約 30〜約 45mg/m2の範囲が挙げられ、 さらに好ましくは約 35〜約 45mg/m2の範囲が挙げられ、 特に好ましくは約 40mg/m2、 約 45mg/m2等を挙げる ことができる。
併用される他の肺癌治療剤の投与量としては、 例えば単回投与でその最大耐量もし くは最高投与量の約 0. 4倍〜約 1. 0倍の範囲が挙げられ、 好ましくは単回投与でその最 大耐量もしくは最高投与量の約 0. 5倍〜約 0. 9倍の量が挙げられる。 例えば、 イリノテ 力ンでは約 75〜約 135mg/m2が、 ビノレルビンでは約 12. 5〜約 22. 5mg/ra2が、 ゲムシタビ ンでは約 500〜約 900mg/m2が、 パクリタキセルでは約 105〜約 190mg/m2が、 ドセタキセル では約 35〜約 63mg/m2が、 ZD 1839では約 350〜約 630mg/日程度が挙げられる。 ZD 1839で は最高投与量よりかなり低い投与量でも効果を表すことが知られているので、 約 125〜 約 630mg/日程度で併用効果を示すことが可能である。 なお、 これら他の肺癌治療剤は 数回に分けて、 1日あるいは数日かけて投与することもできる。
他の肺癌治療剤による治療を行った肺癌患者で、 その肺癌治療剤の副作用等のため に治療の継続ができないと判断された は、 その副作用が軽減される投与量の該肺 癌治療剤を投与し、 さらにアムルビシンまたはその薬学上許容される塩を投与するこ とで、 該肺癌治療剤の副作用を低減させて治療を続行することができる。 その副作用 が軽減される量の該肺癌治療剤としては、 例えばその最大耐量 （もしくは最高投与量 ) の約 0. 4倍〜約 0. 8倍の量が挙げられ、 好ましくはその最大耐量 （もしくは最高投与 量） の約 0. 4倍〜約 0. 6倍の量が挙げられる。
本発明の肺癌治療剤において、 アムルビシンまたはその薬学上許容される塩は、 他の肺癌治療剤の投与と同時に、 分離して、 または続けて投与される。 分離してま たは続けて投与される場合は、 アムルビシンまたはその薬学上許容される塩を他の 肺癌治療剤より先に投与しても、 後に投与してもよい。 その際の両投与の間隔とし ては、 適宜決めることができるが、 例えば、 1〜数時間、 十〜数十時間、 1〜数日 、 1週間等とすることができる。 例えば、 アムルビシンまたはその薬学上許容され る塩と、 他の肺癌治療剤を同じ日に投与するのが、 患者の通院等の手間を考えると 好ましい。
本発明の肺癌治療剤は、 患者の症状、 年齢、 体重、 投与形態、 併用される他の肺 癌治療剤の投与量、 投与回数等によって適宜変化するが、 上記アムルビシンまたは その薬学上許容される塩および他の肺癌治療剤の各投与後、 さらに同各投与を、 約 7日間〜約 6 0日の間隔をあけて繰り返すのが好ましい。 特に好ましくは、 約 2週 間〜約 4週間ごとに、 さらに好ましくは約 3週間ごとに繰り返すのがよ 、。
アムルビシンまたはその薬学上許容される塩は、 通常、 非経口的 （例えば、 静脈 内、 動脈内、 皮下、 筋肉内注射、 膀胱内、 腹腔内、 胸腔内、 局所的、 経直腸的、 経 皮的、 経鼻的等） に投与することができる。 好ましくは、 静脈内投与を挙げること ができる。 また、 経口投与に用いることもでき、 経口投与のための形態としては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤、 シロップ剤または懸濁剤 などが挙げられる。
他の肺癌治療剤は、 通常、 非経口的 （例えば、 静脈内、 動脈内、 皮下、 筋肉内注 射、 膀胱内、 腹腔内、 胸腔內、 局所的、 経直腸的、 経皮的、 経鼻的等） に投与する ことができる。 好ましくは、 静脈内投与を挙げることができる。 また、 経口投与に 用いることもでき、 経口投与のための形態としては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤、 シロップ剤または懸濁剤などが挙げられる。
本発明の肺癌治療剤においては、 さらに他の肺癌治療剤、 放射線療法、 外科的手 段等を組み合わせることもできる。 また、 （a ) 有効成分としてアムルビシンまた はその薬学上許容される塩を含む第 1の組成物、 および （b ) 有効成分として他の 肺癌治療剤を含む第 2の組成物からなる、 肺癌併用治療のためのキットとすること もできる。 実施例
以下、 実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定さ れるものではない。
実施例 1
リノテカンとの併用による抗腫瘍効果
6週令のヌ一ドマウス （59匹） にヒ ト小細胞肺癌 L X— 1細胞株を皮下移植した c 腫瘍移植の 11日後に腫瘍容積が約 100〜300讓 3となった 36匹を 1群 6匹で 6群に群分け した。 その日に、 「ビークル群」 にはシスティン緩衝液を、 「塩酸アムルビシン単 独投与群」 には塩酸アムルビシン最大耐量 （25mg/kg) を、 「イリノテカン単独投与 群」 にはイリノテカン最大耐量 （120mg/kg) を、 「併用群 (0. 5 XMTD)」 には塩酸ァ ムルビシン最大耐量の 0. 5倍量およびィリノテカン最大耐量の 0. 5倍量を、 「併用群 (0. 8 XMTD) 」 には塩酸アムルビシン最大耐量の 0. 8倍量およびィリノテカン最大耐 量の 0. 8倍量を、 「併用群（1 XMTD) )には塩酸アムルビシン最大耐量おょぴィリノテ カン最大耐量を、 それぞれ静脈内投与した。 その後、 23日間、 マウスの腫瘍容積と 体重を測定した。
塩酸アムルビシンはシスティン緩衝液 （0. 4mg/mLの L―システィン塩酸塩 1水和 物、 6. 25mg/mLの乳糖を含む） により 2. 5mg/mLになるように溶解し、 また、 これをシ スティン緩衝液 で希釈することで 2. 0および 1, 25mg/mLの溶液を調製して、 それぞれ 10mL/kgの液量を投与することで、 塩酸アムルビシン最大耐量、 その 0. 8倍量、 およ ぴその 0. 5倍量の投与とした。
イリノテカンは （株） 第一製薬より購入したトポテシン注 （20mg/mL含有） を 120 、 96および 60mg/kgの液量で投与することで、 イリノテカン最大耐量、 その 0. 8倍量 、 およびその 0. 5倍量の投与とした。 図 1および図 2に、 併用群 (0. 5 XMTD)の腫瘍容積と体重の変化を、 それぞれ、 塩 酸アムルビシン単独投与群とィリノテカン単独投与群のデータと共に示す。
図 3および図 4に、 併用群 (0. 8 XMTD)の腫瘍容積と体重の変化を、 それぞれ、 塩 酸アムルビシン単独投与群とィリノテカン単独投与群のデータと共に示す。
図 5および図 6に、 併用群（1 XMTD)の腫瘍容積と体重の変化を、 それぞれ、 塩酸 アムルビシン単独投与群とィリノテカン単独投与群のデータと共に示す。
表 1に、 各群の腫瘍増殖率の最小 T/C%値を示す。 最小 T/C%値は以下のように計 算した。
最小 T/C%値： ビークル投与群の腫瘍増殖率 に対するそれぞれの投与群の腫瘍 増殖率 の比率 （。） の測定期間中の最低値。
*)腫瘍増殖率：薬剤投与時点の腫瘍容積の 1群 6匹の平均値に対する各測定時点 の腫瘍容積の 1群 6匹の平均値の比率。
投与 最小' Γ/〇(％)
平均土 SD 塩酸アムルビシン 25mg/kg 40.79 ± 5.92 イリノテカン 120mg/kg 45.61 土 12.94 塩酸アムルビシン 25mg/kg +
24.24土 5.48
イリノテカン 120mg/kg
塩酸アムルビシン 20mg/kg +
28.17 ± 3.85
イリノテカン 96mg/kg
塩酸アムルビシン 12.5mg/kg +
45.05土 4.74
イリノテカン 60mg/kg
1 . 併用群 (0. 5 XMTD)の結果
図 1に示されるように、 併用投与の抗腫瘍効果は、 それぞれの単剤の最大耐量投 与群と比較し同程度の効果であった。 すなわち、 最小 T/C%値は塩酸アムルビシン単 独投与群では 40. 79%、 イリノテカン単独投与群では 45. 61%であったが、 併用群 (0. 5 XMTD)の場合は 45. 05%であった。
副作用は、 動物の体重減少で評価すると、 図 2で示されるように、 それぞれの単 剤の単独投与群と比較し、 ィリノテカン単剤投与群と同程度であった。
2 . 併用群 (0. 8 XMTD)の結果
図 3に示されるように、 腫瘍の縮退が見られ、 併用投与の抗腫瘍効果は、 それぞ れの単剤の単独投与群と比較し、 強い抗腫瘍効果を示した。 すなわち、 最小 T/C%値 は塩酸アムルビシン単独投与群では 40. 79%、 イリノテカン単独投与群では 45. 61% であったが、 併用群 (0. 8 XMTD)の場合は 28. 17%であった。
副作用は、 動物の体重減少で評価すると、 図 4で示されるように、 塩酸アムルビ シン単独投与群と同程度であった。
3 . 併用群（1 XMTD)の結果
図 5に示されるように、 0. 8倍量の場合と同様に重瘍の縮退が見られ、 併用投与の 抗腫瘍効果は、 それぞれの単剤の単独投与群と比較し、 強い抗腫瘍効果を示した。 すなわち、 最小 T/C%値は塩酸アムルビシン単独投与群では 40. 79%、 ィリノテカン 単独投与群では 45. 61%であったが、 併用群（1 XMTD)の場合は 24. 24%であった。 副作用は、 動物の体重減少で評価すると、 図 6で示されるように、 一時的に 3 g 程度の体重減少が見られるが回復した。 実施例 2
塩酸アムルビシンとピノレルビンとの併用による抗腫瘍効果
実施例 1と同様にして、 塩酸アムルビシンとピノレルビンとの併用による抗腫瘍 効果を試験した。 ただし、 ヒト小細胞肺癌 L X— 1細胞株の代わりにヒト肺扁平上 皮癌 QG-56細胞株を用い、 ピノレルビンの最大耐量を 16mg/kgとした。 ビノレルビン は （株） 協和醱酵工業より購入したナベルビン注 （10mg/mL含有） を I6、 12. 8および 8mL/kgの液量で投与することで、 ビノレルビン最大耐量、 その 0. 8倍量、 およびその 0. 5倍量の投与とした。 また、 5週令のヌードマウス （100匹） を使用した。
図 7および図 8に、 併用群 (0. 5 XMTD)の腫瘍容積と体重の変化を、 それぞれ、 塩 酸アムルビシン単独投与群とピノレルビン単独投与群のデータと共に示す。
図 9および図 1 0に、 併用群（0. 8 XMTD)の腫瘍容積と体重の変化を、 それぞれ、 塩酸アムルビシン単独投与群とビノレルビン単独投与群のデータと共に示す。
図 1 1および図 1 2に、 併用群（1 XMTD)の腫瘍容積と体重の変化を、 それぞれ、 塩酸アムルビシン単独投与群とピノレルビン単独投与群のデータと共に示す。
表 2に、 各群の腫瘍増殖率の最小 T/C%値を示す。
表 2 T JP03/03206
13 投与 最小' T/(
平均土 塩酉貧アムレヒンン 25mg/kg 37. /3十
Figure imgf000014_0001
ヒノレ Jレヒン 16mg/kg 38.24土 12 87 塩酸アムルビシン 25mg/kg +
27.15 十 8.14
ビノレルビン 16mg/kg
塩酸アムルビシン 20mg/kg +
31.10 13.48
ビノレルビン 12.8mg/kg
塩酸アムルビシン 12.5mg/kg +
42.43土 20.08
ビノレルビン 8mg/kg
1 . 併用群 (0. 5 XMTD)の結果
の
図 7に示されるように、 併用投与の抗腫瘍効果は、 それぞれの単剤の最大耐量投 与群と比較し同程度の効果であった。 すなわち、 最小 T/C%値は塩酸アムルビシン単 独投与群では 37. 73%、 ビノレルビン単独投与群では 38. 24%であったが、 併用群（0. 5 XMTD)の場合は 42. 43%であった。
副作用は、 動物の体重減少で評価すると、 図 8で示されるように、 それぞれの単 剤の単独投与群と比較し、 体重減少はほとんどなく、 副作用の増強はみられなかつ
2 . 併用群 (0. 8 XMTD)の結果
図 9に示されるように、 腫瘍の縮退が見られ、 併用投与の抗 S重瘍効果は、 それぞ れの単剤の単独投与群と比較し、 強い抗腫瘍効果を示した。 すなわち、 最小 T/C%値 は塩酸アムルビシン単独投与群では 37. 73%、 ビノレルビン単独投与群では 38. 24% であったが、 併用群（0. 8 XMTD)の場合は 31. 10%であった。
副作用は、 動物の体重減少で評価すると、 図 1 0で示されるように、 両単独投与 群と同程度であった。
3 . 併用群（1 XMTD)の結果
図 1 1に示されるように、 0. 8倍量の場合と同様に腫瘍の縮退が見られ、 併用投与 の抗腫瘍効果は、 それぞれの単剤の単独投与群と比較し、 強い抗腫瘍効果を示した 。 すなわち、 最小 T/C%値は塩酸アムルビシン単独投与群では 37. 73%、 ビノレルビ ン単独投与群では 38. 24%であったが、 併用群（1 XMTD)の場合は 27. 15%であった。 副作用は、 動物の体重減少で評価すると、 図 1 2で示されるように、 一時的に 1. 4 g程度の体重減少が見られるが回復した。 実施例 3
塩酸アムルビシンとゲムシタビンとの併用による抗腫瘍効果
実施例 2と同様にして、 塩酸アムルビシンとゲムシタビンとの併用による抗腫瘍 効果を試験した。 ただし、 ゲムシタビンの最大耐量を 300mg/kg/dayとし、 1週間に 1 回腹腔内投与を 2クール投与した。 ゲムシタビンは （株） 日本ィーライリリーより購 入したジエムザール注 （200mg/パイアル含有） を 300、 240および 150mL/kgの液量で 投与することで、 ゲムシタビン最大耐量、 その 0. 8倍量、 およびその 0. 5倍量の投与 とした。 また、 5週令のヌードマウス （80匹） を使用した。
図 1 3およぴ図 1 4に、 併用群 (0. 5 XMTD)の B重瘍容積と体重の変化を、 それぞれ 、 塩酸アムルビシン単独投与群とゲムシタビン単独投与群のデータと共に示す。 図 1 5およぴ図 1 6に、 併用群 (0. 8 XMTD)の腫瘍容積と体重の変化を、 それぞれ 、 塩酸アムルビシン単独投与群とゲムシタビン単独投与群のデータと共に示す。 図 1 7および図 1 8に、 併用群（1 XMTD)の腫瘍容積と体重の変化を、 それぞれ、 塩酸アムルビシン単独投与群とゲムシタビン単独投与群のデータと共に示す。
表 3に、 各群の腫瘍増殖率の最小 T/C%値を示す。
表 3 , 投与 最小' 17(
平均 ± SD 塩酸アム レヒンン 25mg/kg 51.06 -r 16.56 ゲムシタビン 300mg/kg
69.47 26.06
up. 2q7d
塩酸アムルビシン 25mg/kg +
41.33 十 15.12
ゲ厶シタビン 300mg/kg
塩酸アムルビシン 20mg/kg +
34.27 14.05
ゲ厶シタビン 240mg/kg
塩酸アムルビシン 12.5mg/kg +
56.67 土 18.87
ゲ厶シタビン 150mg/kg
1 . 併用群 (0. 5 XMTD)の結果
図 1 3に示されるように、 併用投与の抗腫瘍効果は、 それぞれの単剤の最大耐量 投与群と比較し同程度の効果であった。 すなわち、 最小 T/C%値は塩酸アムルビシン 単独投与群では 51. 06%、 ゲムシタビン単独投与群では 69. 47%であったが、 併用群（ 0. 5 XMTD)の場合は 56. 67%であった。
副作用は、 動物の体重減少で評価すると、 図 1 4で示されるように、 それぞれの 単剤の単独投与群と比較し、 ゲムシタビンの投与量半減に起因すると考えられる強 V、副作用の軽減効果が得られた。
2 . 併用群 (0. 8 XMTD)の結果
図 1 5に示されるように、 腫瘍の縮退が見られ、 併用投与の抗腫瘍効果は、 それ ぞれの単剤の単独投与群と比較し、 強い抗腫瘍効果を示した。 すなわち、 最小 T/C% 値は塩酸アムルビシン単独投与群では 51. 06%、 ゲムシタビン単独投与群では 69. 47 %であったが、 併用群 (0. 8 XMTD)の場合は 34. 27%であった。
副作用は、 動物の体重減少で評価すると、 図 1 6で示されるように、 塩酸ァムル ビシン単剤の最大耐量投与群と同程度の副作用であった。
3 . 併用群（1 XMTD)の結果
図 1 7に示されるように、 0. 8倍量の場合と同様に腫瘍の縮退が見られ、 併用投与 の抗腫瘍効果は、 それぞれの単剤の単独投与群と比較し、 強い抗腫瘍効果を示した 。 すなわち、 最小 T/C%値は塩酸アムノレビシン単独投与群では 51. 06%、 ゲムシタビ ン単独投与群では 69. 47%であったが、 併用群（1 XMTD)の場合は 41. 33%であった。 副作用は、 動物の体重減少で評価すると、 図 1 8で示されるように、 ゲムシタビ ン単剤の最大耐量投与群と同程度の副作用であった。
以上の実施例 1〜 3のように、 塩酸アムルビシンとイリノテカン、 ビノレノレビン およびゲムシタビンの併用において副作用が低減され、 顕著な治療効果が認められ た。 また、 図 1〜1 8で分かる通り、 併用の効果は投与時から 2週間の間が特に顕 著に表れ、 3週間後にほぼ効果が消滅する。 従って、 約 2週間〜約 4週間後に再度 投与を繰り返すことが好ましく、 特に約 3週間後に再投与し、 その後も継続するの が好ましいと考えられる。
実施例 1と同様にして、 パクリタキセル （最大耐量は 12. 5mg/kg/dose) について も塩酸アムルビシンとの併用効果を確認することができる。 また、 ZD 1839 (最大耐 量は 200mg/kg) については、 細胞株をヒト扁平上皮癌である A431に変えて実施例 1 と同様の実験を行うことにより、 塩酸アムルビシンとの併用効果を確認することが できる。 実施例 4
塩酸アムルビシノールとィリノテカンの i n V i t r o併用効果
ヒト非小細胞肺癌細胞を用いて、 塩酸アムルビシノールおよび塩酸ィリノテカンの i n V i t r oにおける併用効果を調べた。
ヒト非小細胞肺癌細胞株 A 5 4 9を AT C C (American Type Culture Collection)よ り入手した。 D -MEM (Dulbecco's Modified Eagle Mediunm) 培地、 1 0 %ゥシ胎 児血清 (F C S) を含有する培地にて、 ヒト非小細胞肺癌細胞株 A 5 4 9を継代培養 した。 培養は、 3 7°C、 5 0/oC 02にてインキュベータ中で実施した。 以後の実験にも 本培地を用いた。
被験物質は以下のように調製した。 塩酸ィリノテカンを第一製薬株式会社より入手し、 使用時に培地で 2倍段階希釈し て用いた。
アムルビシノールは、 文献記載の方法（Ishizumi et al. , J. Org. Chem. , 52， 4477-4485(1987)) によって製造した。 塩酸アムルビシノールは、 ディープフリーザ 一 （一 80°C) で保存されているものを約 lmgずつ枰量し、 冷凍庫 (-20°C) で 保存した。 使用時に lmgZmlになるように蒸留水で溶解し、 濾過滅菌後、 培地で 2倍段階希釈して用いた。
継代中のヒト非小細胞肺癌細胞株 A 549をトリプシン処理し、 培地に懸濁後、 9 6ゥエルプレートに播種した。 播種濃度は、 5x l 02c e l l s/0. 1ml /we 1 1とした。 播種後、 37 °C、 5 % C O 2にてインキュベータ中で一 B免培養した（D a y 0)。
単剤評価群には被験物質希釈液 0. 05 m 1 Zw e 1 1と培地 0. 05ml /we 1 1とを添加し、 併用評価群には塩酸アムルビシノール希釈液 0 · 05 m 1 /w e 1 1と塩酸イリノテカン希釈液 0. 05ml/we l 1を添加した（D a y 1 )。 薬剤処 理群は n = 3、 非処理 (対照)群は n = 6で行った。
Da y 4まで、 37°C、 5 %C02にてインキュベータ中で培養した。
D a y 4に、 各ゥエルに 0.02m 1の WS T溶液 （リン酸緩衝液 （P B S) に、 1 · 3 m g /m 1 WST- 1 (2- (4-Iodophenyl) -3- (4-nitrophenyl) -5- (2， 4-disulfoph enyl)- 2H- tetrezolium, sodium salt) および 0. 14m g/m 1 1—Me t h o x y PMS (l-Methoxy-5-methylphenazinium methylsulfate) を含有する溶液） を添 加した。 その後、 2〜4時間、 37° (：、 5 %CO2にてインキュベータ中で： t咅養し、 Ml CROPLATE READER Model 3550- UV(Biorad社）で吸光度を測定し、 生細胞数を測定した。 以下の式で増殖率 f を計算した。
f = (各薬剤濃度での吸光度の平均値) / (薬剤濃度 0 m g Zm 1の吸光度の平均値） 吸光度： A42。 一 A630
log (薬剤濃度)に対し log((l/f)- 1)をプロットし、 最小 2乗法で回帰纖を引き、 そ の傾き mと X切片を求めた。 Exp (X切片の値)が I C 5。値 （5 0 %の細胞増殖抑制に必 要な薬剤の濃度） となる。 併用処理時の塩酸アムルビシノールと塩酸イリノテカンの 濃度比は 1 ： 2 5として、 それぞれ mと I C 50値を求めた。 （以降、 I。5 0値を0„1と 表記し、 塩酸アムルビシノールについては添え字 1、 塩酸イリノテカンについては添え 字 2で表わした。 例： Dm l)
ある増殖抑制率 （f a ) を得るために必要とされる塩酸アムルビシノールおよび塩 酸ィリノテカンの濃度 Dを式①より求めた。 単剤での濃度を D f い D f 2および併用 時での濃度を D xい D x 2とし、 式②より Combination index (C I ) を算出した (M. Pegram et al. , Oncogene, 18， 224ト 2251 (1999) )。
D = DmX { fa/ひ- fa) } 1/m '…①
CI = D /Dfi +Dx2/Df2 +
Figure imgf000019_0001
'…②
C I = 1で相加効果、 C I < 1で相乗効果、 C I > 1で拮抗効果と判断される。
図 1 9に、 塩酸アムルビシノールとィリノテカンの i n v i t r o併用効果を示 す。 横軸は増殖抑制率 f a、 縦軸は combination index (C I )を表す。 図 1 9に示され るように、 Combination index (C I ) は f a = 0 . 1〜0 . 9の範囲において 1より 小さい値を示し、 C Iによる併用効果の判定では、 塩酸ァムルビシノールと塩酸ィリ ノテカンとの併用で強レ、相乗効果が認められた。 実施例 5
正常および腫瘍組織での力ルポニルレダクターゼ遺伝子発現の変動解析
ヒト肺正常組織 69サンプルとヒトの肺腺癌組織 44サンプル、 肺扁平上皮癌組織 32 サンプル、 肺大細胞癌組織 5サンプルおよび白血病細胞 18サンプルからそれぞれ調製 した total RNAを用いて、 DNAチップ解析を行った。 DNAチップ解析は、 Affymetrix社 Gene Chip Human Genome U95A, B, C， D, Eを用いて行った。 具体的には、 解析は 、 (1) total RNAからの cDNAの調製、 （2) 該 cDNAからラベル化 cRNAの調製、 （3) ラベ ノレ化 cRNAのフラグメント化、 （4) フラグメントィ匕 cRNAとプローブアレイとのハイブ リダィズ、 （5) プローブアレイの染色、 （6) プローブアレイのスキャンおよび（7) 遺伝子発現解析の手順で行つた。
(1) Total RNAからの cDNAの調製
ヒト肺正常組織 69サンプルとヒトの肺腺癌組織 44サンプル、 肺扁平上皮癌組織 32 サンプル、 肺大細胞癌組織 5サンプルおよぴ白血病細胞 18サンプルから調製した各 to tal RNA 10μ gおよび T7 -（dT)24プライマー（Amersham社製） lOOpmolを含む 11 Lの混 合液を、 70°Cで 10分間加熱した後、 氷上で冷却した。 冷却後、 Superscript Choice System for cDNA Synthesis (Gibco - BRL社製）に含まれる 5XFirst Strand cDNA Buff er 4/iL、 該キットに含まれる 0.1M DTT (dithiothreitol) および該キットに含 まれる lOmM dNTP Mix を添カ卩し、 42°Cで 2分間加熱した。 更に、 該キットに含ま れる Super Scriptll RT 2 L(400U)を添カ卩し、 42°Cで 1時間加熱した後、 氷上で冷却 した。 冷却後、 DEPC処理水（ナカライテスタ社製) 91/ L、 該キットに含まれる 5XSec ond Strand Reaction Buffer 30/zL、 lOmM dNTP Mix 3/_tL、 該キットに含まれる E. coli DNA Ligase 1μ"10υ)、 該キットに含まれる E. coli DNA Polymerase I 4μΙ( 40U)およぴ該キットに含まれる E. coli RNaseH 1 μ L (2U)を添加し、 16°Cで 2時間反 応させた。 次いで、 該キットに含まれる T4 DNA Polymerase 2 iL(10U)を加え、 16°C で 5分間反応させた後、 0.5M EDTA lO^uLを添カ卩した。 次いで、 フエノール/クロロホ ルム /ィソァミルアルコール溶液（二ツボンジーン社製） 162/zLを添加して混合した。 該混合液を、 予め室温、 14，000rpra、 30秒間遠心分離しておいた Phase Lock Gel Lig ht (エツペンドルフ社製）に移し、 室温で 14， 000rpm、 2分間遠心分離した後、 145 L の水層をエツペンドルフチューブに移した。 得られた溶液に、 7.5M酢酸アンモニゥ ム溶液 72.5 juLおよびエタノール 362.5 しを加えて混合した後、 4°C、 14, 000rpmN 20 分間遠心分離した。 遠心分離後、 上清を捨て、 作製した cDNAを含む DNAペレットを得 た。 その後、 該ペレットに 80%エタノール 0.5mLを添加し、 4°C、 14, OOOrpm, 5分間遠 心分離した後、 上清を捨てた。 再度同様の操作を行った後、 該ペレットを乾燥させ 、 DEPC処理水 12juLに溶解した。
以上の操作によって、 ヒト肺正常組織 69サンプルとヒトの肺腺癌組織 44サンプル 、 肺扁平上皮癌組織 32サンプル、 肺大細胞癌組織 5サンプルおよび白血病細胞 18サン 0303206
20
プル由来の totalRNAから cDNAを取得した。
■ (2) cDNAからラベル化 cRNAの調製
上記（1)で調製した各 cDNA溶液 5 しに、 DEPC処理水 17μレ BioArray High Yield R NA Transcript Labeling Kit(ENZ0社製）に含まれる 10XHY Reaction Buffer 4/zL、 該キットに含まれる lOXBiotin Labeled Ribonucleotides μ 該キットに含まれ る 10XDTT 4juL、 該キットに含まれる lOXRNase Inhibitor Mix 4 しおよぴ該キッ トに含まれる 20XT7 RNA Polymerase 2μίを混合し、 37°Cで 5時間反応させた。 反応 後、 該反応液に DEPC処理水 60/ Lを加えた後、 RNeasy Mini Kitを用いて添付プロト コールに従って、 調製したラベル化 cRNAを精製した。
(3) ラベル化 cRNAのフラグメント化
上記（3)で精製した各ラベル化 cRNA 20μ§を含む溶液に、 5 X Fragmentation Buffe r (200mMトリス-酢酸， pH8.1 (Sigma社製）、 500mM酢酸力リウム（Sigma社製）およぴ 150 mM酢酸マグネシウム（Sigma社製)） 8 Lを加え、 得られる反応液 40 Lを、 94°Cで 35分 間加熱した後、 氷中に置いた。 これによつてラベノレ化 cRNAをフラグメント化した。 (4) フラグメント化 cRNAとプローブアレイとのハイブリダィズ
上記（3)で得た各フラグメント化 cRNA 40 しに、 5nM Contol Oligo B2(Amersham社 製） 4 zL、 100 X Control cRNA Cocktail 4μレ Herring sperm DNA (Promega社製） 4 0//g、 Acetylated BSA (Gibco— BRL社製） 200 μ g 2XMES Hybridization Buffer (20 OmM MES、 2M [Na+]、 40mM EDTA、 0.02% Tween20 (Pierce社製）、 ρΗ6· 5- 6.7) 200 / L および DEPC処理水 を混合し、 400 μ Lのハイブリカクテルを得た。 得られた各 ハイブリカクテルを 99°Cで 5分間加熱し、 更に 45°Cで 5分間加熱した。 加熱後、 室温 で 14, OOOrpra, 5分間遠心分離し、 ハイプリカクテル上清を得た。
一方、 1 XMESハイブリダイゼーションバッファ一で満たした Human genome U95プ ローブアレイ（Affymetrix社製）を、 ハイプリオープン内で、 45°C、 60rpmで 10分間回 転させた後、 1XMESノヽイブリダィゼ一シヨンバッファーを除去してプローブアレイ を調製した。 上記で得られたハイプリカクテル上清 200 μ Lを該プローブァレイにそ れぞれ添加し、 ハイブリオーブン内で 45°C、 60rpmで 16時間回転させ、 フラグメント 化 cRNAとハイブリダイズしたプローブァレイを得た。
(5) プローブアレイの染色
上記 (4)で得たハイブリダイズ済みプ口ーブァレイのそれぞれから、 ハイプリカク テルを回収除去した後、 Non- Stringent Wash Buffer (6 X SSPE (20 XSSPE (ナカラィテ スク社製）を希釈）、 0. 01%Tween20および 0. 005%AntifoamO-30 (Sigma社製） )で満たし た。 次に、 Non-Stringent Wash Bufferおよぴ Stringent Wash Buffer (lOOraM MES、 0. IM NaClおよび 0. 01°/。Tween20)をセットした GeneChip Fluidics Station 400 (Affy metrix社製）の所定の位置に、 フラグメント化 cRNAとハイブリダイズしたプローブァ レイを装着した。 その後、 染色プロトコール EuKGE-WS2に従って、 一次染色液 （10 μ g/mL Streptavidin Phycoerythrin (SAPE) (Molec μ Lar Probe社製)、 2mg/mL Acetyl ated BSA、 lOOmM MES、 IM NaCl (Ambion社製）、 0. 05%Tween20および 0. 005%Antifoam 0-30)、 および二次染色液（100 g/raL Goat IgG (Sigma社製）、 3 μ g/mL Biotinylate d Anti-Streptavidin antibody (Vector Laboratories社製)、 2mg/mL Acetylated B SA、 lOOraM MES、 IM NaCl、 0. 05%Tween20および 0. 005%Ant oamO- 30)でそれぞれ染色 した。
(6) プローブアレイのスキャン、 および (7) 遺伝子発現解析
上記（5)で染色した各プローブアレイを HP GeneArray Scanner (Affymetrix社製） に供し、 染色パターンを読み取った。
染色パターンをもとに GeneChip Workstation System (Affymetrix社製）によってプ ローブアレイ上のカルボ二ルレダクターゼ 1遺伝子の発現を解析した。 次に、 解析 プロトコールに従って Normalizationおよび遺伝子発現の比較解析を行った。
その結果、 ヒト白血病細胞では力 ポニルレダクターゼ 1の発現頻度は 11% (18例 中 2例）であり、 発現量中央値は - 39となり、 殆ど発現していないことが見出された。 一方、 ヒト肺組織のカルボ二ルレダクターゼ 1の発現頻度は腺癌、 扁平上皮癌、 大 細胞癌および正常組織では、 それぞれ 55% (44例中 24例） 、 63% (32例中 20例） 、 4 0% (5例中 2例） および 32% (69例中 22例） であり、 また、 発現量はそれぞれ 51、96 、 34および 22であり、 肺正常組織に比べて肺癌組織ではカルボ二ルレダクターゼ 1 の発現が亢進していること、 とくに肺腺癌と扁平上皮癌の発現量は肺正常組織の発 現量の 2倍および 4倍以上であることが見出された。 図面の簡単な説明
図 1は、 塩酸アムルビシンの最大耐量 (MTD)の 0. 5倍量とィリノテカンの最大耐量 の 0. 5倍量を併用した場合の、 小細胞肺癌細胞の増殖抑制効果を表す。 直線はビー クル群、 口は塩酸アムルビシン単独投与群、 △はイリノテカン単独投与群、 ▲は併 用投与群を示す。
図 2は、 塩酸アムルビシンの最大耐量の 0. 5倍量とイリノテカンの最大耐量の 0. 5倍量を併用した場合における、 副作用としての体重減少作用を表す。 直線はビ 一クル群、 口は塩酸アムルビシン単独投与群、 △はイリノテカン単独投与群、 ▲は 併用投与群を示す。
図 3は、 塩酸アムルビシンの最大耐量の 0. 8倍量とイリノテカンの最大耐量の 0. 8倍量を併用した場合の、 小細胞肺癌細胞の増殖抑制効果を表す。 直線はビーク ル群、 口は塩酸アムルビシン単独投与群、 △はイリノテカン単独投与群、 ♦は併用 投与群を示す。
図 4は、 塩酸アムルビシンの最大耐量の 0. 8倍量とイリノテカンの最大耐量の 0. 8倍量を併用した場合における、 副作用としての体重減少作用を表す。 直線はビ 一クル群、 口は塩酸アムルビシン単独投与群、 △はイリノテカン単独投与群、 ♦は 併用投与群を示す。
図 5は、 塩酸アムルビシンの最大耐量の 1. 0 倍量とイリノテカンの最大耐量の 1. 0倍量を併用した場合の、 小細胞肺癌細胞の増殖抑制効果を表す。 直線はビーク ル群、 口は塩酸アムルビシン単独投与群、 △はイリノテカン単独投与群、 ·は併用 投与群を示す。
図 6は、 塩酸アムルビシンの最大耐量の 1. 0倍量とイリノテカンの最大耐量の 1. 0倍量を併用した場合における、 副作用としての体重減少作用を表す。 直線はビ 一クル群、 口は塩酸アムルビシン単独投与群、 △はイリノテカン単独投与群、 秦は 併用投与群を示す。
図 7は、 塩酸アムルビシンの最大耐量の 0. 5倍量とビノレルビンの最大耐量の 0. 5倍量を併用した場合の、 肺扁平上皮癌細胞の増殖抑制効果を表す。 直線はビー クル群、 口は塩酸アムルビシン単独投与群、 △はビノレルビン単独投与群、 ▲は併 用投与群を示す。
図 8は、 塩酸アムルビシンの最大耐量の 0. 5倍量とビノレルビンの最大耐量の 0. 5倍量を併用した場合における、 副作用としての体重減少作用を表す。 直線はビ 一クル群、 口は塩酸アムルビシン単独投与群、 △はビノレルビン単独投与群、 ▲は 併用投与群を示す。
図 9は、 塩酸アムルビシンの最大耐量の 0. 8倍量とビノレルビンの最大耐量の 0. 8倍量を併用した場合の、 肺扁平上皮癌の増殖抑制効果を表す。 直線はビークル 群、 口は塩酸アムルビシン単独投与群、 △はビノレルビン単独投与群、 ♦は併用投 与群を示す。
図 1 0は、 塩酸アムルビシンの最大耐量の 0. 8倍量とビノレルビンの最大耐量の 0. 8倍量を併用した場合における、 副作用としての体重減少作用を表す。 直線はビ 一クル群、 口は塩酸アムルビシン単独投与群、 △はビノレルビン単独投与群、 ♦は 併用投与群を示す。
図 1 1は、 塩酸アムルビシンの最大耐量の 1. 0倍量とビノレルビンの最大耐量の 1. 0倍量を併用した場合の、 肺扁平上皮癌の増殖抑制効果を表す。 直線はビークル 群、 口は塩酸アムルビシン単独投与群、 △はビノレルビン単独投与群、 眷は併用投 与群を示す。
図 1 2は、 塩酸アムルビシンの最大耐量の 1. 0倍量とビノレルビンの最大耐量の 1. 0倍量を併用した場合における、 副作用としての体重減少作用を表す。 直線はビ 一クル群、 口は塩酸アムルビシン単独投与群、 △はビノレルビン単独投与群、 ·は 併用投与群を示す。
図.1 3は、 塩酸アムルビシンの最大耐量の 0. 5倍量とゲムシタビンの最大耐量の 0. 5倍量を併用した場合の、 肺扁平上皮癌細胞の増殖抑制効果を表す。 直線はビー クル群、 口は塩酸アムルビシン単独投与群、 △はゲムシタビン単独投与群、 ▲は併 用投与群を示す。
図 1 4は、 塩酸アムルビシンの最大耐量の 0. 5 倍量とゲムシタビンの最大耐量の 0. 5倍量を併用した場合における、 副作用としての体重減少作用を表す。 直線はビ 一クル群、 口は塩酸アムルビシン単独投与群、 △はゲムシタビン単独投与群、 ▲は 併用投与群を示す。
図 1 5は、 塩酸アムルビシンの最大耐量の 0. 8倍量とゲムシタビンの最大耐量の 0. 8倍量を併用した場合の、 肺扁平上皮癌の増殖抑制効果を表す。 直線はビークル 群、 口は塩酸アムルビシン単独投与群、 △はゲムシタビン単独投与群、 ♦は併用投 与群を示す。
図 1 6は、 塩酸アムルビシンの最大耐量の 0. 8倍量とゲムシタビンの最大耐量の 0. 8倍量を併用した場合における、 副作用としての体重減少作用を表す。 直線はビ 一クル群、 口は塩酸アムルビシン単独投与群、 △はゲムシタビン単独投与群、 ♦は 併用投与群を示す。
図 1 7は、 塩酸アムルビシンの最大耐量の 1. 0倍量とゲムシタビンの最大耐量の 1. 0倍量を併用した場合の、 肺扁平上皮癌の増殖抑制効果を表す。 直線はビークル 群、 口は塩酸アムルビシン単独投与群、 厶はゲムシタビン単独投与群、 きは併用投 与群を示す。
図 1 8は、 塩酸アムルビシンの最大耐量の 1. 0倍量とゲムシタビンの最大耐量の 1. 0倍量を併用した場合における、 副作用としての体重減少作用を表す。 直線はビ 一クル群、 口は塩酸アムルビシン単独投与群、 △はゲムシタビン単独投与群、 暴は 併用投与群を示す。
図 1 9は、 塩酸アムルビシノールとィリノテカンの i n v i t r o併用効果を表 す。 横軸は増殖抑制率を示す fa値とし、 縦軸を CI (combination index) 値として、 fa値が 0. 1から 0. 9までをプロットした。 産業上の利用性 本発明により、 肺癌患者を治療するために有用な、 塩酸アムルビシンと他の肺癌 治療剤の併用治療剤が提供される。 他の肺癌治療剤との併用により、 塩酸アムルビ シンの抗腫瘍治療効果を向上させることができると共に、 該肺癌治療剤の副作用を 低減させた癌治療が可能になる。

Claims

請 求 の 範 囲
I . 他の肺癌治療剤と併用して肺癌を治療するための、 アムルビシンまたはその 薬学上許容される塩を有効成分とする治療剤。
2 . 肺癌が小細胞肺癌、 肺腺癌、 肺扁平上皮癌または肺大細胞癌である請求項 1 記載の治療剤。
3 . 肺癌が小細胞肺癌または肺扁平上皮癌である請求項 1記載の治療剤。
4 . アムルビシンまたはその薬学上許容される塩が塩酸アムルビシンである請求 項 1〜 3のいずれ力記載の治療剤。
5 . 他の肺癌治療剤がイリノテカン、 ノギテカン、 ビノレルビン、 ビンクリスチ ン、 ゲムシタビン、 5- FU、 パクリタキセル、 ドセタキセルまたは ZD 1839 である請 求項 1〜 4のいずれ力記載の治療剤
6 . 他の肺癌治療剤がィリノテカン、 ビノレルビン、 ゲムシタビン、 パクリタキ セル、 ドセタキセルまたは ZD 1839である請求項 1〜 4のいずれ力記載の治療剤。
7 . 他の肺癌治療剤の投与と同時に、 分離して、 または続けて投与される請求項 1〜 6のいずれか記載の治療剤。
8 . 他の肺癌治療剤を投与した、 または投与予定である肺癌患者のための請求項 1〜 7のいずれか記載の治療剤。
9 . アムルビシンまたはその薬学上許容される塩を約 60〜約 150mg/in2単回または 2〜 5回に分けて投与されるように包装された請求項 1〜 8のいずれか記載の治療 剤。
1 0 . アムルビシンまたはその薬学上許容される塩が約 80〜約 130mg/m2単回投与 されるよう包装されている請求項 9記載の治療剤。
I I . アムルビシンまたはその薬学上許容される塩が約 110〜約 130mg/m2単回投 与されるよう包装されている請求項 9記載の治療剤。
1 2 . アムルビシンまたはその薬学上許容される塩が 1日 1回約 25〜約 50mg/m2 を 3日間投与されるよう包装されている請求項 9記載の治療剤。
1 3 . アムルビシンまたはその薬学上許容される塩が 1日 1回約 30〜約 45mg/m2 を 3日間投与されるよう包装された請求項 9記載の治療剤。
1 4 . アムルビシンまたはその薬学上許容される塩が 1日 1回約 35〜約 45mg/m2 を 3日間投与されるよう包装された請求項 9記載の治療剤。
1 5 . アムルビシンまたはその薬学上許容される塩が 3日間連日投与される請求 項 1 2〜1 4のいずれか記載の治療剤。
1 6 . 他の肺癌治療剤がその最大耐量の約 0. 4倍〜約 1. 0倍の量、 またはその最高 投与量の約 0. 4倍〜約 1. 0倍の量で併用されるための請求項 1〜 1 5のいずれ力、記載 の治療剤。
1 7 . 副作用によつて他の肺癌治療剤による治療の継続ができない肺癌患者であ つて、 副作用が軽減される量の該肺癌治療剤の投与を受けている患者のための請求 項 1〜： 1 6のいずれか記載の治療剤。
1 8 . 他の肺癌治療剤と併用して肺癌を治療するための治療剤の製造のためのァ ムルビシンまたはその薬学上許容される塩の使用。
1 9 . アムルビシンまたはその薬学上許容される塩、 および他の肺癌治療剤を投 与することによる肺癌の治療方法。
PCT/JP2003/003206 2002-03-18 2003-03-17 Medicaments contre le cancer des poumons WO2003077932A1 (fr)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK03712731.3T DK1488795T3 (da) 2002-03-18 2003-03-17 Midler til behandling af lungecancer
AT03712731T ATE545423T1 (de) 2002-03-18 2003-03-17 Mittel zur behandlung von lungenkrebs
EP03712731A EP1488795B1 (en) 2002-03-18 2003-03-17 Remedies for lung cancer
JP2003575985A JP4786871B2 (ja) 2002-03-18 2003-03-17 肺癌治療剤
AU2003221036A AU2003221036A1 (en) 2002-03-18 2003-03-17 Remedies for lung cancer
KR1020047014610A KR100978705B1 (ko) 2002-03-18 2003-03-17 폐암 치료
ES03712731T ES2381408T3 (es) 2002-03-18 2003-03-17 Remedios para el cáncer de pulmón.
US10/508,025 US7091189B2 (en) 2002-03-18 2003-03-17 Medicament for treating lung cancer

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002074962 2002-03-18
JP2002-74962 2002-03-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003077932A1 true WO2003077932A1 (fr) 2003-09-25

Family

ID=28035342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2003/003206 WO2003077932A1 (fr) 2002-03-18 2003-03-17 Medicaments contre le cancer des poumons

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7091189B2 (ja)
EP (1) EP1488795B1 (ja)
JP (2) JP4786871B2 (ja)
KR (1) KR100978705B1 (ja)
CN (2) CN100400046C (ja)
AT (1) ATE545423T1 (ja)
AU (1) AU2003221036A1 (ja)
DK (1) DK1488795T3 (ja)
ES (1) ES2381408T3 (ja)
WO (1) WO2003077932A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100438913C (zh) * 2004-11-22 2008-12-03 山东蓝金生物工程有限公司 一种抗癌药物组合物
KR100978705B1 (ko) 2002-03-18 2010-08-30 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 폐암 치료

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11841159B2 (en) 2002-03-06 2023-12-12 John Chris Karamanos Embedded heat exchanger with support mechanism
USRE46708E1 (en) 2002-03-06 2018-02-13 John C. Karamanos Embedded heat exchanger for heating, ventilation, and air conditioning (HVAC) systems and methods
CA2711802C (en) 2007-01-10 2016-08-16 John C. Karamanos Embedded heat exchanger for heating, ventilation, and air conditioning (hvac) systems and methods
US8822153B2 (en) * 2007-06-01 2014-09-02 The University Of North Carolina At Chapel Hill Molecular diagnosis and typing of lung cancer variants
WO2009099649A1 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin and bevacizumab to treat colorectal cancer
CN109453195B (zh) * 2018-11-29 2021-04-20 湖南补天药业股份有限公司 一种用于抑制肿瘤细胞的药物组合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002009754A1 (fr) * 2000-07-28 2002-02-07 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Nouveaux remedes contre le cancer
WO2002060453A1 (fr) * 2001-01-30 2002-08-08 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Medicaments pour le cancer du poumon

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4315851A (en) * 1978-12-29 1982-02-16 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition having antitumor activity
US5330744A (en) * 1988-11-14 1994-07-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for increasing sensitivity to chemically induced terminal differentiation
US6747055B1 (en) * 1998-07-17 2004-06-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-soluble drugs and methods for their production
CA2326004A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-02 Richard E. Jones Methods for treating cellular proliferative disorders
EP1488795B1 (en) 2002-03-18 2012-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Remedies for lung cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002009754A1 (fr) * 2000-07-28 2002-02-07 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Nouveaux remedes contre le cancer
WO2002060453A1 (fr) * 2001-01-30 2002-08-08 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Medicaments pour le cancer du poumon

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ETTINGER DAVID S.: "New drugs for chemotherapy-naive patients with extensive-disease small cell lung cancer", SEMINARS IN ONCOLOGY, vol. 28, no. 2, SUPPL. 4, 2001, pages 27 - 29, XP002971081 *
FUKUOKA M.: "Current perspectives of new agents in lung cancer", NIPPON RINSHO (JAPANESE JOURNAL OF CLINICAL MEDICINE), vol. 58, no. 5, 2000, pages 1103 - 1110, XP002971082 *
J. ORG. CHEM., vol. 52, 1987, pages 4477 - 4485
MASUDA N.: "Small-cell lung cancer", NIPPON RINSHO (JAPANESE JOURNAL OF CLINICAL MEDICINE), vol. 58, no. 5, 2000, pages 1121 - 1126, XP002971083 *
TURRIST A.T. ET AL.: "The treatment of limited small cell lung cancer: A report of the progress made and future prospects", EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, vol. 38, no. 2, 2002, pages 279 - 291, XP004332765 *
YAMAUCHI S. ET AL.: "Combination offects of amrubicin, a novel anthracycline, with cisplatin on human lung cancer cells", EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, vol. 37, no. SUPPL. 6, 2001, pages S46, 159, XP004477400 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100978705B1 (ko) 2002-03-18 2010-08-30 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 폐암 치료
CN100438913C (zh) * 2004-11-22 2008-12-03 山东蓝金生物工程有限公司 一种抗癌药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN101185652B (zh) 2010-12-08
CN101185652A (zh) 2008-05-28
EP1488795B1 (en) 2012-02-15
KR100978705B1 (ko) 2010-08-30
KR20040097178A (ko) 2004-11-17
CN100400046C (zh) 2008-07-09
ES2381408T3 (es) 2012-05-28
CN1652800A (zh) 2005-08-10
ATE545423T1 (de) 2012-03-15
US20050119196A1 (en) 2005-06-02
US7091189B2 (en) 2006-08-15
EP1488795A1 (en) 2004-12-22
DK1488795T3 (da) 2012-05-07
JPWO2003077932A1 (ja) 2005-07-14
EP1488795A4 (en) 2007-07-25
JP2011168621A (ja) 2011-09-01
AU2003221036A1 (en) 2003-09-29
JP4786871B2 (ja) 2011-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2127652B1 (en) Method for treating cancer using anticancer agent in combination
JP2011168621A (ja) 肺癌治療剤
US8287918B2 (en) Medicament for treating lung cancer
US9119877B2 (en) Therapeutic combination comprising a Cdc7 inhibitor and an anti-neoplastic agent
CN114668847A (zh) 抗肿瘤药物及溶瘤病毒的组合在制备治疗肿瘤药物中的应用
WO2023186075A1 (zh) 药物组合物、其用途及癌症的治疗方法
JP2009536956A (ja) 抗癌治療法
WO2006029020A2 (en) Treatments of refractory cancers using na+/k+-atpase inhibitors
US20220323443A1 (en) Combination therapy for cancer treatment
JP2011513274A (ja) モルホリニルアントラサイクリン誘導体および脱メチル化剤を含む、抗腫瘍性組合せ
US20030069200A1 (en) Use of glucosylceramide synthesis inhibitors in brain cancertherapy
TW201012467A (en) Antitumor agent containing 4-[[3,5-bis(trimethylsilyl)benzoyl]amino]benzoic acid
WO2004035045A1 (en) Use of substituted acrylolyl distamycin derivatives in combination with demethylating agents, in the treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003575985

Country of ref document: JP

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10508025

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020047014610

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003712731

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020047014610

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20038113473

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003712731

Country of ref document: EP