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WO2002090338A1 - Verfahren zur herstellung von 1-amino-3-phenyl-uracil-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1-amino-3-phenyl-uracil-derivaten Download PDF

Info

Publication number
WO2002090338A1
WO2002090338A1 PCT/EP2002/004610 EP0204610W WO02090338A1 WO 2002090338 A1 WO2002090338 A1 WO 2002090338A1 EP 0204610 W EP0204610 W EP 0204610W WO 02090338 A1 WO02090338 A1 WO 02090338A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cyano
chlorine
fluorine
optionally
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2002/004610
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jörn Stölting
Dorothee Hoischen
Roland Andree
Karl-Heinz Linker
Holger Weintritt
Heinz-Jürgen Wroblowsky
Original Assignee
Bayer Cropscience Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Cropscience Ag filed Critical Bayer Cropscience Ag
Priority to US10/476,941 priority Critical patent/US7034156B2/en
Priority to JP2002587418A priority patent/JP2004528377A/ja
Priority to BR0209473-8A priority patent/BR0209473A/pt
Priority to EP02738000A priority patent/EP1387832A1/de
Publication of WO2002090338A1 publication Critical patent/WO2002090338A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals

Definitions

  • the present invention relates to a new ner process for the preparation of known l-amino-3-phenyluracil derivatives (l-amino-3-phenyl-2,4 (lH, 3H) pyrimidinedione derivatives) and new l -Am no-6-hydroxy-3-phenyl-dihydro-2,4 (1H, 3H) - pyrimidinedione derivatives as intermediates therefor and a process for their preparation.
  • 3-amino-1-phenyl-uracils can be prepared by reacting aminoalkenic acid esters with substituted phenyl isocyanates or with substituted phenyl urethanes in the presence of bases and the resulting 1-phenyluracils with l-aminooxy 2,4-dinitro-benzene (cf. EP-A-648 749, US-A-5 593 945, US-A-5 681 794, US-A-6 110 870, WO-A-95/29168, US-A-5 759 957, US-A-5 962 372).
  • EP-A-648 749, US-A-5 593 945, US-A-5 681 794, US-A-6 110 870, WO-A-95/29168, US-A-5 759 957, US-A-5 962 372 a disadvantage of these processes is that the desired products are obtained in relatively low yields and not always in sufficient quality.
  • the required starting materials are not very suitable for production on an industrial scale.
  • 3-amino-1-phenyl-uracil derivatives can be obtained by reacting substituted phenyloxazinediones with hydrazine hydrate or with acid adducts of hydrazine (cf. WO-A-98/27068).
  • the yield and quality of the products obtained in this way are also not entirely satisfactory.
  • l-amino-3-phenyluracil derivatives (l-amino-3-phenyl-2,4 (1H, 3H) pyrimidinedione derivatives) of the general formula (I)
  • R 1 represents hydrogen, cyano, nitro or halogen
  • R 2 represents cyano, nitro, halogen or optionally substituted alkyl or alkoxy
  • R 3 for hydrogen, hydroxy, mercapto, amino, hydroxyamino, hydrazino,
  • Q 1 and Q 2 independently of one another represent oxygen or sulfur and R 6 represents optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl,
  • R 4 represents hydrogen, halogen or optionally substituted alkyl
  • R represents alkyl substituted by fluorine and / or chlorine
  • R 1 preferably represents hydrogen, cyano, ⁇ itro, fluorine, chlorine or bromine.
  • R 2 preferably represents cyano, nitro, fluorine, chlorine, bromine or in each case optionally substituted by fluorine and / or chlorine alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms.
  • R preferably represents hydrogen, hydroxy, mercapto, amino, hydroxyamino, halogen, or one of the radicals -R 6 , -QR 6 , -NH-R 6 , -NH-OR 6 , -NH-SO 2 -R 6 , -N (SO 2 -R 6 ) 2 , -CQ'-R 6 , -CQ'-Q ⁇ R 6 , -CQ'-N ⁇ -R 6 , -Q ⁇ CQ'-R 6 , -NH-CQ ' -R 6 , -N (SO 2 -R 6 ) (CQ 1 -R 6 ), -Q 2 -CQ 1 -Q 2 -R 6 , -NH-CQ ⁇ -R 6 or -Q 2 -CQ ! -NH-R 6 .
  • Q preferably represents O, S or SO 2 .
  • Q 1 and Q 2 are preferably oxygen.
  • R 4 preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or alkyl having 1 to 6 carbon atoms which is optionally substituted by fluorine and / or chlorine.
  • R 5 preferably represents alkyl with 1 to 6 carbon atoms substituted by fluorine and / or chlorine.
  • R 6 preferably represents optionally substituted by cyano, halogen, C1-C4-alkoxy, -CC-C4-alkylthio, C1-C4-alkyl-carbonyl, -C-C4-alkoxy-carbonyl or C ⁇ - C4-alkylamino-carbonyl 1 to 6 carbon atoms,
  • alkenyl or alkynyl each of which is optionally substituted by cyano, carboxy, halogen, C1-C4-alkyl-carbonyl, -C-C4-alkoxy-carbonyl or -C-C4-alkylamino-carbonyl, each having 2 to 6 carbon atoms,
  • Alkyl C * [-C4-haloalkyl, C1-C4-alkoxy, C ⁇ -C4-haloalkoxy, C1-C4-alkylthio, C ⁇ -C -haloalkylthio, C ⁇ -C -alkylsulfmyl, C - ⁇ - C4-alkylsulfonyl, C * -C4-Alkyla ⁇ nino and / or dimethylamino substituted aryl or arylalkyl, each with 6 or 10 carbon atoms in the aryl group and optionally 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part,
  • R 1 particularly preferably represents hydrogen, fluorine or chlorine.
  • R 2 particularly preferably represents cyano, fluorine, chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl.
  • R 3 particularly preferably represents hydroxy, mercapto, amino, fluorine, chlorine,
  • R 4 particularly preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl or trifluoromethyl.
  • R 5 particularly preferably represents trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, fluorodichloromethyl or pentafluoroethyl.
  • R 6 particularly preferably represents in each case methyl, ethyl, n- or i-propyl, n- optionally substituted by cyano, fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, acetyl, propionyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methylaminocarbonyl or ethylaminocarbonyl , i- or s-butyl,
  • propenyl optionally substituted by cyano, carboxy, fluorine, chlorine, bromine, acetyl, propionyl, n- or i-butyroyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n- or i-propoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n- or i-propylaminocarbonyl, Butenyl, propynyl or butynyl,
  • the l-amino-3-phenyluracil derivatives (l-amino-3-phenyl-2,4 (1H, 3H) pyrimidinedione derivatives) of the general formula (I) can be obtained in considerably better yields and by the process of the invention are produced in a higher purity than by the previously known processes.
  • the method according to the invention is characterized by a number of advantages.
  • Formula (II) provides a general definition of the 1-amino-6-hydroxy-3-phenyl-dihydro-1,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione derivatives required for carrying out the process according to the invention.
  • R 1 represents hydrogen, cyano, nitro, fluorine, chlorine or bromine
  • R 2 represents cyano, nitro, fluorine, chlorine, bromine or in each case optionally substituted by fluorine and / or chlorine alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms,
  • R 3 for hydrogen, hydroxy, mercapto, amino, hydroxyamino, halogen, or for one of the radicals -R 6 , -QR 6 , -NH-R 6 , -NH-OR 6 , -NH-SO 2 -R 6 , - N (SO 2 -R 6 ) 2 , -CQ ⁇ R 6 , -CQ'-Q ⁇ R 6 , -CQ ⁇ NH-R 6 , -Q 2 -CQ 1 -R 6 , -NH-CQ'-R 6 , -N SOz-R ⁇ CQ ⁇ R 6 ), -Q 2 -CQ 1 -Q -R 6 , -NH-CQ ⁇ -R 6 or -Q 2 -CQ 1 -NH-R 6 ,
  • Q represents O, S, SO or SO 2 ,
  • Q 1 and Q 2 independently of one another represent oxygen or sulfur
  • R 6 for optionally by cyano, halogen, C -C4-alkoxy, C1-C4- alkylthio, C1-C4- alkyl-carbonyl, -C-C4-alkoxy-carbonyl or C ⁇ - C4-alkylamino-carbonyl-substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms,
  • cycloalkyl or cycloalkylalkyl each optionally substituted by cyano, carboxy, halogen, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, each having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl group and optionally 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part,
  • R 4 represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or alkyl which has 1 to 6 carbon atoms and is optionally substituted by fluorine and / or chlorine and
  • R 5 represents alkyl with 1 to 6 carbon atoms substituted by fluorine and or chlorine.
  • R 1 preferably represents hydrogen, fluorine or chlorine.
  • R 2 preferably represents cyano, fluorine, chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl.
  • R 3 preferably represents hydroxy, mercapto, amino, fluorine, chlorine, bromine or one of the radicals -R 6 , -QR 6 , -NH-R 6 , -NH-OR 6 , -NH-SO 2 -R 6 , -N (SO 2 -R 6 ) 2 , -N (SO 2 -R 6 ) (CQ 1 -R 6 ), -Q 2 -CQ 1 -Q 2 -R 6 , -NH-CQ ⁇ -R 6 or -Q 2 -CQ 1 -NH-R 6 .
  • Q preferably represents O, S or SO 2 .
  • Q 1 and Q 2 are preferably independently oxygen.
  • R> 4 preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl or trifluoromethyl.
  • R 5 preferably represents trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, fluorodichloromethyl or pentafluoroethyl. preferably represents in each case methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, i- or s-substituted by cyano, fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, acetyl, propionyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methylaminocarbonyl or ethylaminocarbonyl -Butyl,
  • propenyl optionally substituted by cyano, carboxy, fluorine, chlorine, bromine, acetyl, propionyl, n- or i-butyroyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n- or i-propoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n- or i-propylaminocarbonyl, Butenyl, propynyl or butynyl,
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl or cyclohexylmethyl optionally substituted by cyano, carboxy, fluorine, chlorine, bromine, acetyl, propionyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl,
  • R 1 particularly preferably represents hydrogen, fluorine or chlorine.
  • R 2 particularly preferably represents cyano.
  • R 3 particularly preferably represents one of the radicals -NH-R 6 , -NH-OR 6 ,
  • Q particularly preferably represents O or SO 2 .
  • R 6 particularly preferably represents in each case optionally by fluorine and / or
  • cyclopropyl cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl or cyclohexylmethyl optionally substituted by cyano, fluorine, chlorine or acetyl, or for phenyl, benzyl or phenylethyl which is optionally monosubstituted to trisubstituted by hydroxyl, carboxy, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy or ethoxy,
  • heterocyclyl or heterocyclylalkyl from the series furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, tetrahydrothienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiazolyl, thiazolylylziazolyl, thiazolylylziazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazyl Furylmethyl, thienylmethyl or thiazolylmethyl.
  • R, R> 2, R, R and R have the meanings given above,
  • hydrazine hydrazine hydrate or an acid adduct of hydrazine, e.g.
  • a reaction auxiliary and / or diluent such as acetic acid or propionic acid
  • 3-phenyl-2H-1,3-oxazin-2,4 (3H) -dione derivatives of the general formula (III) are known and / or can be prepared by processes known per se (cf. EP-A-371240 , EP-A-638563, WO-A-98/27057, WO-A-98/27067, WO-A-98/27068).
  • Carbodiimides e.g. Dicyclohexylcarbodiimide
  • orthoesters e.g. Trimethyl or triethyl ortho-formate
  • acids such as e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid
  • acid anhydrides such as e.g. Acetic anhydride, propionic anhydride, phosphorus (V) oxide or sulfur trioxide
  • acid chlorides e.g. Phosgene, oxalyl chloride
  • Thionyl chloride is very particularly preferably used as the dehydrating agent in the process according to the invention.
  • Formula (I) is carried out using one or more reaction auxiliaries leads. All conventional inorganic or organic bases are suitable as reaction aids when carrying out the process according to the invention. Alkali metal or alkaline earth metal, acetates, amides, carbonates, hydrogen carbonates, hydrides, hydroxides or alkanolates, such as, for example, sodium, potassium or calcium acetate, lithium, sodium, Potassium or
  • Calcium amide sodium, potassium or calcium carbonate, sodium, potassium or calcium hydrogen carbonate, lithium, sodium, potassium or calcium hydride, lithium, sodium, potassium or calcium hydroxide, Sodium or potassium, methanol, ethanolate, n or i-propanolate, n, i, i or t-butanolate; also basic organic nitrogen compounds, such as, for example, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, ethyldiisopropylamine, N, N-dimethylcyclohexylamine, dicyclohexylamine, ethyldicyclohexylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethyl benzylamine, pyridine, 2-methyl, 3-methyl, 4-methyl, 2,4-dimethyl, 2,6-dimethyl, 3,4-dimethyl and 3,5-dimethyl-pyridine, 5- Ethyl-2-methyl-pyridine, 4-dimethyla
  • Pyridine are very particularly preferably used as reaction aids in the ner driving according to the invention.
  • Formula (I) is carried out using one or more diluents.
  • Suitable diluents for carrying out the process according to the invention are all customary inert, organic solvents.
  • Aliphatic, alicyclic or aromatic, optionally halogenated hydrocarbons, such as, for example, gasoline, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, petroleum ether, hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform can preferably be used.
  • Carbon tetrachloride Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or ethylene glycol dimethyl or diethyl ether; Ketones, such as acetone, butanone or methyl isobutyl ketone; Nitriles, such as acetonitrile, propionitrile or n- or i-butyronitrile; Amides, such as N, N-dimethyl-formamide, N, N-diethyl-formamide, N, N-dipropyl-formamide, N, N-dibutyl-formamide, N, N-dimethylacetamide, N-
  • Methyl formanilide N-methyl pyrrolidone or hexamethyl phosphoric acid triamide
  • Esters such as methyl acetate or ethyl acetate, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • Aprotic polar solvents such as Methyl isobutyl ketone, acetonitrile, propionitrile or n- or i-butyronitrile, N, N-dimethyl-formamide or N, N-dimethyl-acetamide are very particularly preferably used as diluents in the process according to the invention.
  • reaction temperatures can be carried out when carrying out the process according to the invention.
  • Process for the preparation of compounds of formula (I) can be varied over a wide range. In general, temperatures between -30 ° C and + 180 ° C, preferably between -10 ° C and + 150 ° C, particularly preferably between 0 ° C and 100 ° C.
  • the process according to the invention is generally carried out under atmospheric pressure. However, it is also possible to work under increased pressure or, if no volatile components are used, under reduced pressure.
  • the amino-6-hydroxy-3-phenyl-dihydro-2,4 (1H, 3H) pyrimidinedione derivative of the formula (II) is initially taken in a suitable diluent, and dehydrating agents and reaction auxiliaries are slowly metered in. The reaction mixture is then stirred - if appropriate at elevated temperature - until the end of the reaction. Working up is carried out using customary methods (cf. the production examples).
  • the 1-amino-3-phenyl-uracil derivatives of the formula (I) can be used as herbicides for controlling weeds (cf. EP-A-648 749, WO-A-94/04511,
  • the mixture is then cooled to 15 ° C., suction filtered, and the filter residue is stirred on the siphon with a spatula and washed several times with isopropanol and sucked dry.
  • the slightly yellow filter cake is dried first in the air and then overnight in a desiccator

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von bekannten 1-Amino-3-phenyl-uracil-Derivaten (1-Amino-3-phenyl-2,4(1H,3H)pyrimidindion-Derivaten) sowie neue 1-Amino-6-hydroxy-3-phenyl-dihydro-2,4(1H,3H)pyrimidindion-Derivate der Formel (II) als Zwischenprodukte hierfür ein Verfahren zu deren Herstellung.

Description

Nerfahren zur Herstellung von l-Amino-3-phenyl-uraciI-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Nerfahren zur Herstellung von be- kannten l-Amino-3-phenyl-uracil-Derivaten (l-Amino-3-phenyl-2,4(lH,3H)pyrimi- dindion-Derivaten) sowie neue l-Am no-6-hydroxy-3-phenyl-dihydro-2,4(lH,3H)- pyrimidindion-Derivate als Zwischenprodukte hierfür und ein Nerfahren zu deren Herstellung.
Es ist bereits bekannt geworden, dass sich bestimmte 3-Amino-l-phenyl-uracile herstellen lassen, indem man Aminoalkensäureester mit substituierten Phenylisocyana- ten oder mit substituierten Phenylurethanen in Gegenwart von Basen umsetzt und die dabei entstehenden 1-Phenyluracile mit l-Aminooxy-2,4-dinitro-benzol umsetzt (vgl. EP-A-648 749, US-A-5 593 945, US-A-5 681 794, US-A-6 110 870, WO-A- 95/29168, US-A-5 759 957, US-A-5 962 372). Nachteilig ist bei diesen Verfahren jedoch, dass die gewünschten Produkte in relativ niedrigen Ausbeuten und nicht immer in ausreichender Qualität anfallen. Außerdem sind die benötigten Ausgangsstoffe für die Herstellung im technischen Maßstab wenig geeignet.
Weiter ist bereits bekannt, dass bestimmte l,3-Oxazin-2,4(3H)-dione, die am Stickstoffatom unsubstituiert sind, mit Hydrazin zu Uracilen reagieren, die eine Amino- Gruppe als Substituenten tragen. Bei der entsprechenden Umsetzung von 1,3-Oxazin- 2,4(3H)-dionen, die am Stickstoffatom substituiert sind, entstehen hingegen keine Uracile, sondern nur Pyrazol-Derivate (vgl. J. Heterocycl. Chem. 15 (1978), 1475-1478).
Schließlich ist auch bereits bekannt, dass 3-Amino-l-phenyl-uracil-Derivate durch Umsetzung von substituierten Phenyloxazindionen mit Hydrazin-Hydrat bzw. mit Säureaddukten des Hydrazins erhalten werden können (vgl. WO-A-98/27068). Aus- beute und Qualität der so erhaltenen Produkte sind jedoch auch hierbei nicht ganz zufriedenstellend. Es wurde nun gefunden, dass man l-Amino-3-phenyl-uracil-Derivate (l-Amino-3- phenyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-Derivate) der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff, Cyano, Nitro oder Halogen steht,
R2 für Cyano, Nitro, Halogen oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkoxy steht,
R3 für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Hydroxyamino, Hydrazino,
Halogen, oder für einen der Reste -R6, -Q-R6, -NH-R0, -NH-O-R0
-NH-SO2-R6, -N(SO2-R6)2, -CQ^R6, -CQ^-R6, -CQ^NH-R6, -Q^CQ'-R6, -NH-CQ^R6, -N(SO2-R6)(CQ1-R6), -Q^CQ^-R6, -NH-CQ^-R6 oder
-Q2-CQ'-NH-R6 steht,
worin
für O, S, SO oder SO2 steht,
Q1 und Q2 unabhängig voneinander für Sauerstoff oder Schwefel stehen und R6 für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht, und
R für durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Alkyl steht,
erhält, wenn man l-Amino-6-hydroxy-3-phenyl-dihydro-2,4(lH,3H)pyrimidindion- Derivate der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000004_0001
in welcher
R , ι , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Dehydratisierungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Reaktionshilfsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Ner- dünnungsmittel, bei Temperaturen zwischen -30°C und +180°C umsetzt.
Bevorzugte Bedeutungen der in Formel (I) vorhandenen Reste bzw. Gruppierungen werden im Folgenden definiert.
R1 steht bevorzugt für Wasserstoff, Cyano, Νitro, Fluor, Chlor oder Brom. R2 steht bevorzugt für Cyano, Nitro, Fluor, Chlor, Brom oder jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
R steht bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Hydroxyamino, Halogen, oder für einen der Reste -R6, -Q-R6, -NH-R6, -NH-O-R6, -NH-SO2-R6, -N(SO2-R6)2, -CQ'-R6, -CQ'-Q^R6, -CQ'-NΗ-R6, -Q^CQ'-R6, -NH-CQ'-R6, -N(SO2-R6)(CQ1-R6), -Q2-CQ1-Q2-R6, -NH-CQ^-R6 oder -Q2-CQ!-NH-R6.
Q steht bevorzugt für O, S oder SO2.
Q1 und Q2 stehen bevorzugt für Sauerstoff.
R4 steht bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
R5 steht bevorzugt für durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
R6 steht bevorzugt für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, C1-C4- Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, C1-C4- Alkyl-carbonyl, Cι-C4-Alkoxy-carbonyl oder C^- C4-Alkylamino-carbonyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Halogen, C1-C4- Alkyl-carbonyl, Cι-C4-Alkoxy-carbonyl oder Cι-C4-Alkylamino-carbonyl substituiertes Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Halogen, C1-C4-
Alkyl-carbonyl oder Cι-C4-Alkoxy-carbonyl substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkyl- gruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, C1-C4-
Alkyl, C*[-C4-Halogenalkyl, C1-C4- Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, C1-C4- Alkylthio, Cι -C -Halogenalkylthio, Cι-C -Alkylsulfmyl, C-{-C4-Alkyl- sulfonyl, C* -C4-Alkylaιnino und/oder Dimethylamino substituiertes Aryl oder Arylalkyl mit jeweils 6 oder 10 Kohlenstoffatomen in der Arylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, C1-C4- Alkyl, C* -C4-Halogenalkyl, C1-C4- Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, C1-C4- Alkylthio, Cι -C -Halogenalkylthio, Cι -C4-Alkylsulfinyl, Cι -C4-Alkyl- sulfonyl, C* -C4-Alkylamino und/oder Dimethylamino substituiertes Hetero- cyclyl oder Heterocyclylalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen und/oder 1 oder 2 Sauerstoffatomen und/oder einem Schwefelatom in der Heterocyclylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen im Alkylteil.
R1 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor oder Chlor.
R2 steht besonders bevorzugt für Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Tri- fluormethyl.
R3 steht besonders bevorzugt für Hydroxy, Mercapto, Amino, Fluor, Chlor,
Brom oder für einen der Reste -R6, -Q-R6, -NH-R6, -NH-O-R6, -NH-SO2-R6,
-N(SO2-R6)2, -CQ!-R6, -CQ'-Q^R6, -CQ'-NH-R6, -Q2-CQ1-R6, -NH-CQ'-R6, - SOz-R^^Q^R6), -Q2-CQ1-Q2-R6, -NH-CQ'-Q^R6 oder -Q2-CQ1-NH-R6. Q steht besonders bevorzugt für O oder SO2.
R4 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl.
R5 steht besonders bevorzugt für Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Fluordi- chlormethyl oder Pentafluorethyl.
R6 steht besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Acetyl, Propionyl, Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Ethylaminocarbonyl substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i- oder s-Butyl,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Acetyl, Propionyl, n- oder i-Butyroyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- oder i-Propoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n- oder i-Propylaminocarbonyl substituiertes Propenyl, Butenyl, Propinyl oder Butinyl,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom,
Acetyl, Propionyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl,
oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Hydroxy,
Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino und/oder Dimethyl- amino substituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenylethyl, oder für jeweils gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Chlordifluormethyl, Fluordichlormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio,
Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methyl- sulfonyl, Ethylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino und/oder Dimethylamino substituiertes Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl aus der Reihe Oxiranyl, Oxetanyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Dioxolanyl, Thienyl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl,
Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Pyrazolylmethyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Oxazolylmethyl, Isoxazolyl- methyl, Thiazolylmethyl, Pyridinylmethyl, Pyrimidinylmethyl.
Überraschenderweise können die l-Amino-3-phenyl-uracil-Derivate (l-Amino-3- phenyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion-Derivate) der allgemeinen Formel (I) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in erheblich besseren Ausbeuten und in höherer Reinheit als nach den bislang bekannten Verfahren hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch eine Reihe von Vorteilen aus.
So sind die benötigten Ausgangsstoffe in einfacher Weise und auch in größeren Mengen zugänglich. Ferner bereitet die Durchführung der erfindungsgemäßen Umsetzung und die Isolierung der gewünschten Substanzen keine nennenswerten Probleme.
Verwendet man l-Amino-3-(4-cyano-2,5-difluor-phenyl)-dihydro-6-hydroxy-6-tri- fluormethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion als Ausgangsstoff und Oxalylchlorid als Dehydratisierungsmittel, so kann der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahren durch das folgende Formelschema skizziert werden:
Figure imgf000009_0001
Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe benötigten l-Amino-6-hydroxy-3-phenyl-dihydro-l,4(lH,3H)-pyrimidindion-Derivate sind durch die Formel (II) allgemein definiert. Vorzugsweise verwendbar sind Verbindungen der Formel (II), in welcher
R1 für Wasserstoff, Cyano, Nitro, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R2 für Cyano, Nitro, Fluor, Chlor, Brom oder jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Hydroxyamino, Halogen, oder für einen der Reste -R6, -Q-R6, -NH-R6, -NH-O-R6, -NH-SO2-R6, -N(SO2-R6)2, -CQ^R6, -CQ'-Q^R6, -CQ^NH-R6, -Q2-CQ1-R6, -NH-CQ'-R6, -N SOz-R^CQ^R6), -Q2-CQ1-Q -R6, -NH-CQ^-R6 oder -Q2-CQ1-NH-R6 steht,
worin
Q für O, S, SO oder SO2 steht,
Q1 und Q2 unabhängig voneinander für Sauerstoff oder Schwefel stehen und
R6 für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, C -C4- Alkoxy, C1-C4- Alkylthio, C1-C4- Alkyl-carbonyl, Cι-C4-Alkoxy-carbonyl oder C\- C4-Alkylamino-carbonyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Halogen, C^- C4- Alkyl-carbonyl, Cι-C4-Alkoxy-carbonyl oder C* -C4-Alkylamino- carbonyl substituiertes Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Halogen, C\- C4- Alkyl-carbonyl oder Cι-C4-Alkoxy-carbonyl substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht,
oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Hydroxy,
Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, C - C4- Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, C1-C4- Alkoxy, Cι-C4-Halogen- alkoxy, C*[-C4-Alkyltbio, C*ι-C4-Halogenalkylthio, C* -C4-Alkyl- sulfinyl, C* -C4-Alkylsulfonyl, C* -C4-Alkylamino und/oder Di- methylamino substituiertes Aryl oder Arylalkyl mit jeweils 6 oder 10
Kohlenstoffatomen in der Arylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht,
oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, C\-
C4- Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, C1-C4- Alkoxy, Cι-C4-Halogen- alkoxy, C* -C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogenalkylthio, Cι-C4~Alkyl- sulfmyl, Cι-C4-Alkylsulfonyl, Cι-C4-Alkylamino und/oder Dimethylamino substituiertes Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen und/oder 1 oder
2 Sauerstoffatomen und/oder einem Schwefelatom in der Hetero- cyclylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und
R5 für durch Fluor und oder Chlor substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
Besonders bevorzugte Bedeutungen der in Foπnel (II) vorhandenen Reste bzw.
Gruppen werden im Folgenden definiert.
R1 steht bevorzugt für Wasserstoff, Fluor oder Chlor.
R2 steht bevorzugt für Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl.
R3 steht bevorzugt für Hydroxy, Mercapto, Amino, Fluor, Chlor, Brom oder für einen der Reste -R6, -Q-R6, -NH-R6, -NH-O-R6, -NH-SO2-R6, -N(SO2-R6)2,
Figure imgf000011_0001
-N(SO2-R6)(CQ1-R6), -Q2-CQ1-Q2-R6, -NH-CQ^-R6 oder -Q2-CQ1-NH-R6.
Q steht bevorzugt für O, S oder SO2.
Q1 und Q2 stehen bevorzugt unabhängig voneinander für Sauerstoff.
R >4 steht bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl.
R5 steht bevorzugt für Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Fluordichlormethyl oder Pentafluorethyl. steht bevorzugt für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Acetyl, Propionyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Ethylaminocarbonyl substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i- oder s-Butyl,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Acetyl, Propionyl, n- oder i-Butyroyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- oder i-Propoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n- oder i-Propylaminocarbonyl substituiertes Propenyl, Butenyl, Propinyl oder Butinyl,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Acetyl, Propionyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo- propylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclo- hexylmethyl,
oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy,
Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Difluormethylthio, Trifluor- methylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfmyl, Methylsulfonyl, Methyl- amino, Ethylamino und/oder Dimethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenylethyl,
oder für jeweils gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Chlordifluormethyl, Fluordichlormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Difluormethylthio, Trifluormethyl- thio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino und/oder Dimethylamino substituiertes Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl aus der Reihe Oxiranyl, Oxetanyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Dioxolanyl, Thienyl, Tetrahydro- thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Pyrazolylmethyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Oxazolylmethyl, Isoxazolylmethyl, Thiazolyhnethyl, Pyridinylmethyl, Pyrimidinylmethyl.
R1 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor oder Chlor.
R2 steht besonders bevorzugt für Cyano.
R3 steht besonders bevorzugt für einen der Reste -NH-R6, -NH-O-R6,
NH-SO2-R6-, -NH-CQi-R6 oder -N(SO2-R6)(CQ1-R6).
Q steht besonders bevorzugt für O oder SO2.
R6 steht besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder
Chlor substituiertes Methyl, Ethyl oder n- oder i-Propyl,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Fluor und/oder Chlor substituierten Propenyl oder Butenyl,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor oder Acetyl substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclo- pentylmethyl oder Cyclohexylmethyl, oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Hydroxy, Carboxy, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenylethyl,
oder für jeweils gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiertes Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl aus der Reihe Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolylmethyl, Furylmethyl, Thienylmethyl oder Thiazolylmethyl.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (11) sind noch nicht aus der Literatur bekannt; sie sind als neue Stoffe auch Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
Man erhält die neuen l-Amino-6-hydroxy-3-phenyl-dihydro-l,4(lH,3H)-pyrimidin- dion-Derivate der allgemeinen Formel (II), wenn man 3-Phenyl-2H-l,3-oxazin-2,4- (3H)-dion-Derivate der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000014_0001
in welcher
R , R > 2 , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Hydrazin, Hydrazin-Hydrat oder einem Säureaddukt des Hydrazins, wie z.B.
Hydrazin-Acetat, Hydrazin-Hydrochlorid oder Hydrazin-Sulfat, vorzugsweise mit Hydrazin-Hydrat gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels und/oder Verdünnungsmittels, wie z.B. Essigsäure oder Propionsäure, bei Temperaturen zwischen -30°C und +100°C, vorzugsweise zwischen -10°C und +80°C umsetzt.
Die 3-Phenyl-2H-l,3-oxazin-2,4(3H)-dion-Derivate der allgemeinen Formel (III) sind bekannt und/oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. EP-A-371240, EP-A-638563, WO-A-98/27057, WO-A-98/27067, WO-A- 98/27068).
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von l-Amino-3-phenyl-uracil- Derivaten (l-Amino-3-phenyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-Derivaten) der allgemeinen Formel (I) wird unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt. Als Dehydratisierungsmittel kommen hierbei die üblichen wasserentziehenden Stoffe in Betracht. Als bevorzugte Gruppen von Dehydratisierungsmitteln seien genannt:
Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, Orthoester, wie z.B. Ortho- ameisensäure-trimethylester oder -triethylester, Säuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluor- essigsäure, Säureanhydride, wie z.B. Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Phos- ρhor(V)-oxid oder Schwefeltrioxid, Säurechloride, wie z.B. Phosgen, Oxalylchlorid,
Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosphor(V)-chlorid, Phosphor- säure-chlorid-diethylester, Acetylchlorid, Chlor-trimethylsilan, Methansulfonsäure- chlorid, Benzolsulfonsäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, oder Lewis-Säuren, wie z.B. Bortrifluorid oder Aluminiumtrichlorid.
Thionylchlorid wird als Dehydratisierungsmittel beim erfindungsgemäßen Verfahren ganz besonders bevorzugt eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von l-Amino-3-phenyl-uracil- Derivaten (l-Amino-3-phenyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-Derivaten) der allgemeinen
Formel (I) wird unter Verwendung eines oder mehrerer Reaktionshilfsmittel durchge- führt. Als Reaktionshilfsmittel kommen bei der Durchführung des erfmdungsgemä- ßen Verfahrens alle üblichen anorganischen oder organischen Basen in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, -acetate, -amide, -carbonate, -hydrogencarbonate, -hydride, -hydroxide oder -alkanolate, wie beispiels- weise Natrium-, Kalium- oder Calcium-acetat, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder
Calcium-amid, Natrium-, Kalium- oder Calcium-carbonat, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydrogencarbonat, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydrid, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxid, Natrium- oder Kalium-, -methanolat, -ethanolat, -n- oder -i-propanolat, -n-, -i-, -s- oder -t-butanolat; weiterhin auch basische organische Stickstoffverbindungen, wie beispielsweise Tri- methylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Ethyl-diisopropylamin, N,N-Dimethyl-cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Ethyl-dicyclohexylamin, N,N- Dimethyl-anilin, N,N-Dimethyl-benzylamin, Pyridin, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4- Methyl-, 2,4-Dimethyl-, 2,6-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl- und 3,5-Dimethyl-pyridin, 5- Ethyl-2-methyl-pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-piperidin, N-Ethyl- piperidin, N-Methyl-morpholin, N-Ethyl-morpholin, l,4-Diazabicyclo[2,2,2]-octan (DABCO), l,5-Diazabicyclo[4,3,0]-non-5-en (DBN), oder 1,8 Diazabicyclo [5,4,0] - undec-7-en (DBU).
Die oben genannten basischen organischen Stickstoffverbindungen, insbesondere
Pyridin werden als Reaktionshilfsmittel beim erfindungsgemäßen Nerfahren ganz besonders bevorzugt eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Nerfahren zur Herstellung von l-Amino-3-phenyl-uracil- Derivaten (l-Amino-3-phenyl-2,4(lH,3H)-pvrimidindion-Derivaten) der allgemeinen
Formel (I) wird unter Verwendung eines oder mehrerer Verdünnungsmittel durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens alle üblichen inerten, organischen Solventien in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind aliphatische, alicyclische oder aromatische, gegebenenfalls haloge- nierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzin, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Petrolether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetra- hydrofuran oder Ethylenglykoldimethyl- oder -diethylether; Ketone, wie Aceton, Butanon oder Methyl-isobutyl-keton; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril oder n- oder i-Butyronitril; Amide, wie N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Diethyl-formamid, N,N-Dipropyl-formamid, N,N-Dibutyl-formamid, N,N-Dimethylacetamid, N-
Methyl-formanilid, N-Methyl-pyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ester wie Essigsäuremethylester oder Essigsäureethylester, Sulfoxide, wie Dimethyl- sulfoxid.
Aprotisch polare Lösungsmittel, wie z.B. Methyl-isobutyl-keton, Acetonitril, Propionitril oder n- oder i-Butyronitril, N,N-Dimethyl-formamid oder N,N-Dimethyl-acet- amid, werden als Verdünnungsmittel beim erfindungsgemäßen Verfahren ganz besonders bevorzugt eingesetzt.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -30°C und +180°C, vorzugsweise zwischen -10°C und +150°C, besonders bevorzugt zwischen 0°C und 100°C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens arbeitet man im allgemeinen unter Atmosphärendruck. Es ist aber auch möglich, unter erhöhtem Druck oder, - sofern keine leicht flüchtigen Komponenten eingesetzt werden -, unter vermindertem Druck zu arbeiten.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man pro Mol an 1- Amino-6-hydroxy-3-phenyl-dihydro-2,4(lH,3H)pyrimidindion-Derivat der Formel (II) im allgemeinen zwischen 0,2 bis 2 Mol, vorzugsweise zwischen 0,5 bis 1,5 Mol eines Dehydratisierungsmittels ein. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Amino-6-hydroxy-3-phenyl-dihydro-2,4(lH,3H)pyrimidindion-Derivat der Formel (II) in einem geeigneten Verdünnungsmittel vorgelegt und Dehydratisierungsmittel sowie Reaktionshilfsmittel werden langsam eindosiert. Die Reaktionsmischung wird dann - gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur - bis zum Ende der Umsetzung gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden (vgl. die Herstellungsbeispiele).
Die l-Amino-3-phenyl-uracil-Derivate der Formel (I) können als Herbizide zur Be- kämpfung von Unkräutern verwendet werden (vgl. EP-A-648 749, WO-A-94/04511,
WO-A-95/29168, WO-A-96/35679).
Herstellungsbeispiele:
Beispiel 1
Figure imgf000019_0001
25.5 g (97.5%ig, 56.7 mMol) N-[5-(3-Amino-4-hydroxy-2,6-dioxo-4-trifluormethyl- tetrahydro-l(2H)-pyrimidinyl)-2-cyano-4-fluor-phenyl]-ethansulfonamid werden in 100 ml n-Butyronitril vorgelegt und es werden 224 mg (2.8 mMol) Pyridin bei Raumtemperatur (ca. 20°C) dazu gegeben. Zu der Suspension werden 33.7 g
Thionylchlorid tropfenweise gegeben. Es findet eine schwache Gasentwicklung statt und die Reaktionsmischung färbt sich gelb. Nach etwa einer Minute hat sich eine klare Lösung gebildet, nach etwa 5 Minuten setzt Trübung ein und nach etwa 10 Minuten ist ein voluminöser Niederschlag entstanden. Man erhitzt die Mischung auf Rückflusstemperatur und rührt weitere 30 Minuten, wobei oberhalb von etwa 60°C deutliche Gasentwicklung einsetzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur verdünnt man mit 50 ml n-Butyronitril, gibt 100 ml Eiswasser hinzu, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase dreimal mit wenig Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und filtriert. Vom Filtrat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck sorgfältig abdestilliert.
Man erhält 22.6 g (94%ig nach 19F-NMR-Quantifizierung, 89% der Theorie) N-[5- (3 - Amino-2,6-dioxo-4-trifluormethyl-3 ,6-dihydro- 1 (2H)-pyrimidinyl)-2-cyano-4- fluor-phenylj-ethansulfonamid vom Schmelzpunkt 190°C. Ausgangsstoffe der Formel (II):
Beispiel (II-l)
Figure imgf000020_0001
60.7 g (99.3%ig, 150 mMol) N-[2-Cyano-5-(2,4-dioxo-6-trifluormethyl-2H-l,3- oxazin-3(4H)-yl)-4-fluor-phenyl]-ethansulfonamid werden in 300 ml Propionsäure vorgelegt, und bei Raumtemperatur (ca. 20°C) werden 9,0 g Ηydrazin-Ηydrat (99%ig, 178 mMol) unter Rühren dazu gegeben. Die Mischung (Suspension) erwärmt sich auf ca. 30°C und die Suspension wird 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, wobei sich die Farbe aufhellt. Dann wird auf 15°C abgekühlt, abgesaugt, und der Filterrückstand wird auf der Νutsche mit einem Spatel verrührt und mit Iso- propanol mehrfach gewaschen und trocken gesaugt. Man trocknet den leicht gelb- liehen Filterkuchen zunächst an der Luft und dann über Nacht im Exsikkator über
Kaliumhydroxid.
Man erhält 41 g (94.9 %ig, 60% der Theorie) N-[5-(3-amino-4-hydroxy-2,6-dioxo-4- trifluormethyl-tetrahydro-l(2H)-pyrimidinyl)-2-cyano-4-fluor-phenyl]-ethansulfon- amid mit einem Schmelzpunkt von 182°C (Zersetzung).
Nach Einengen der Mutterlauge enthält der Rückstand nach ΗPLC-Analyse noch 35,5 % N-[5-(3-amino-4-hydroxy-2,6-dioxo-4-trifluormethyl-tetrahydro-l(2H)- pyrimidinyl)-2-cyano-4-fluor-phenyl]-ethansulfonamid (entsprechend weiteren 23 % der theoretischen Ausbeute). Es errechnet sich damit eine Gesamt-Ausbeute von 83 % der Theorie.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000022_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff, Cyano, Nitro oder Halogen steht,
R2 für Cyano, Nitro, Halogen oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkoxy steht,
R3 für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Hydroxyamino, Hydrazino, Halogen, oder für einen der Reste -R6, -Q-R6, -NH-R6, -NH-O-R6, -NH-SO2-R6, -N(SO2-R6)2, -CQ!-R6, -CQ^-R6,
-CQ'-NH-R6, -Q2-CQ1-R6, -NH-CQ'-R6, N(SO2-R6)(CQ1- R6),
-Q2-CQ1-Q2-R6, -NH-CQ1-Q2-R6 oder -Q2-CQ1-NH-R6 steht,
worin
Q für O, S, SO oder SO2 steht,
Q1 und Q2 unabhängig voneinander für Sauerstoff oder Schwefel stehen und R für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetero- cyclyl oder Heterocyclylalkyl steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht, und
R5 für durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000023_0001
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Dehydratisierungsmittel bei Temperaturen zwischen -30°C und +180°C umsetzt.
2. Nerfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II) umsetzt, in welcher
R1 für Wasserstoff, Cyano, Νitro, Fluor, Chlor oder Brom steht, R2 für Cyano, Nitro, Fluor, Chlor, Brom oder jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Hydroxyamino, Halogen, oder für einen der Reste -R6, -Q-R6, -NH-R6, -NH-O-R6, -NH-SO2-R6, -N(SO2-R6)2, -CQ'-R6, -CQ^-R6, -CQ'-NH-R6, -Q2-CQ'-R6,
Figure imgf000024_0001
-Q2-CQ1-Q2-R6, -NH-CQ'-Q^R6 oder -Q2-CQ1-NH-R6 steht,
worin
Q für O, S, SO oder SO2 steht,
Q1 und Q2 unabhängig voneinander für Sauerstoff oder Schwefel stehen und
R6 für gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, C1-C4- Alkoxy, Ci-
C4-Alkylthio, C1-C4- Alkyl-carbonyl, Cι-C4-Alkoxy-carbonyl oder Cι^C4-Alkylamino-carbonyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Halogen, C17-C4- Alkyl-carbonyl, Cι-C4-Alkoxy-carbonyl oder C\- C4-Alkylamino-carbonyl substituiertes Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Halogen, C1-C4- Alkyl-carbonyl oder Cι-C4-Alkoxy-carbonyl sub- stituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht,
oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl,
Thiocarbamoyl, C1-C4- Alkyl, C*[-C4-Halogenalkyl, C1-C4- Alkoxy, C;[-C4-Halogenalkoxy, C*[-C4-Alkylthio, C1-C4- Halogenalkylthio, Cι-C4-Alkylsulfinyl, Cι-C4-Alkylsulfonyl, C* -C4-Alkylamino und/oder Dimethylamino substituiertes Aryl oder Arylalkyl mit jeweils 6 oder 10 Kohlenstoffatomen in der Arylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht,
oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl,
Thiocarbamoyl, C1-C4- Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, C1-C4- Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, C*[-C4-Alkylthio, C1-C4- Halogenalkylthio, Cι-C4-Alkylsulfinyl, Cι-C4-Alkylsulfonyl, C* -C4-Alkylamino und/oder Dimethylamino substituiertes Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen und/oder 1 oder 2 Sauerstoffatomen und/oder einem Schwefelatom in der Hetero- cyclylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht,
R .4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und
R5 für durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II) umsetzt, in welcher
R1 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R2 für Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R3 für Hydroxy, Mercapto, Amino, Fluor, Chlor, Brom oder für einen der Reste -R6, -Q-R6, -NH-R6, -NH-O-R6, -NH-SO2-R6, -N(SO2-R6)2,
-CQ^R6, -CQ'-Q^R6, -CQ^NH-R6, -Q2-CQ1-R6, -NH-CQ^R6, -N(SO2-R6)(CQ1-R6), -Q2-CQ1-Q2-R6, -NH-CQ^-R6 oder
-Q2-CQ1-NH-R6 steht,
worin
Q für O, S, SO oder SO2 steht,
Q1 und Q2 unabhängig voneinander für Sauerstoff oder Schwefel stehen und
R6 für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor,
Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Acetyl, Propionyl,
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Ethylaminocarbonyl substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-
Propyl, n-, i- oder s-Butyl steht,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Acetyl, Propionyl, n- oder i-Butyroyl, Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, n- oder i-Propoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n- oder i-Propylamino- carbonyl substituiertes Propenyl, Butenyl, Propinyl oder Butinyl steht,
oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Carboxy, Fluor, 5 Chlor, Brom, Acetyl, Propionyl, Methoxycarbonyl oder
Ethoxycarbonyl substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl steht,
10 oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch
Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Methylsulfinyl,
15 Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino und/oder Dimethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenylethyl steht,
oder für jeweils gegebenenfalls einfach oder zweifach durch 20 Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Carboxy, Carbamoyl,
Thiocarbamoyl, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Tri- chlormethyl, Chlordifluormethyl, Fluordichlormethyl. Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methyl- 25 thio, Ethylthio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino und/oder Dimethylamino substituiertes Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl aus der Reihe Oxiranyl, Oxetanyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Dioxolanyl, Thienyl, Tetra- 30 hydrothienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl,
Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Pyrazolyl- methyl, Furyimethyl, Thienylmethyl, Oxazolylmethyl, Isoxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyridinylmethyl, Pyrimi- dinylmethyl steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht und
R5 für Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Fluordichlormethyl oder Pentafluorethyl steht.
Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000028_0001
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R5 die in einem der Ansprüche 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben.
5. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel (II) gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000029_0001
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R5 die in einem der Ansprüche 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
mit Hydrazin, Hydrazin-Hydrat oder einem Säureaddukt des Hydrazins bei Temperaturen zwischen -30°C und -l-100°C umsetzt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines oder mehrerer Reaktionshilfsmittel durchführt.
7. Nerfahren gemäß Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines oder mehrerer Verdünnungsmittel durchführt.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1, 6 oder 7 dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydratisierungsmittel Carbodiimide, Orthoester, Säuren, Säureanhydride, Säurechloride oder Lewis-Säuren verwendet.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydratisierungsmittel Thionylchlorid verwendet.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionshilfsmittel basische organische Stickstoffverbindungen verwendet.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionshilfsmittel Pyridin verwendet.
12. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verdünnungsmittel aprotische polare Lösungsmittel verwendet.
13. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Temperaturen zwischen -10°C und +150°C durchführt.
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