WO2002053132A1 - Compositions pulverulentes ou granulees hydrosolubles, a base de phenanthridines et leurs utilisations - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to compositions in the form of powders or granules, which are soluble in small amounts of water and which are intended to allow the complete and rapid dissolution of active principles, and in particular phenanthridines, as well than their uses.
- the present invention finds an interest in the pharmaceutical field, in particular in trypanocidal treatments in vertebrates and more specifically in veterinary pharmacy for the treatment of animals infested with trypanosomes.
- Animal trypanosomiasis represents one of the major pathological constraints of animal husbandry in humid and sub-humid areas of Africa in particular, where they are considered as the diseases most frequently transmitted to livestock by a vector.
- Trypanosomiasis is due to parasitic protozoa of the genus Trypanosoma among which mention may be made of Trypanosoma vivax, Trypanosoma congolense. Trypanosoma brucei and Trypanosoma evansi.
- Livestock can be treated and cured if it is not too badly affected and experts estimate that an additional 33 million cattle could be raised on the African continent.
- the Food and Agriculture Organization of the United Nations (FAO) estimates that 60 million cattle and 100 million small ruminants are currently at risk of contamination by trypanosomes.
- the fight against trypanosomiasis is directed both against the vector flies and against the parasite. They combine insect control with reasoned management of the disease (therapy, selection of tolerant animals, etc.).
- Vector control is based on the most complete elimination of tsetse flies from an area.
- An alternative to these so-called "eradication" methods is the control of vector populations. These are less drastic techniques which aim, by lowering the densities of the vector and / or by reducing the contact between cattle and vectors, to contain at a sufficiently low level the prevalence rates of trypanosomiasis in cattle. These pathologies are not eliminated, but they no longer constitute a major health problem.
- the tools used in practice consist of spraying insecticides against the vector or setting up traps.
- the therapeutic and prophylactic methods intended to fight directly against the parasite pass by the use of various agents having antiprotozoal properties such as quinapyramine, homidium, pyrithidium, isometamidium, diminazene or suramin.
- these drugs are recommended at doses of active ingredient of between 0.25 and 1 mg / kg of bodyweight depending on the trypanosome responsible for the infection and the animal to be treated, while as a preventive measure , they are generally recommended at doses of active principle of between 0.5 and 1 mg / kg of bodyweight
- the inventors have therefore set themselves the goal of overcoming the shortcomings of the compositions based on existing phenanthridines, in particular the need to inject high volumes of solutions with a low content of active principle and the risk of finding in these solutions non-solubilized particles. at the time of injection, while retaining the effectiveness shown by these active ingredients in the treatment of trypanosomiasis.
- composition characterized in that it comprises in combination, in pulverulent or granulated form: 5 to 50% w / w of at least one phenanthridine or one of its pharmaceutically acceptable salts , and
- a composition combining, in the form of a powder or in the form of granules, a phenanthridine with a water-soluble co-solvent, makes it possible not only to obtain a dissolution very rapid and complete of the substances which constitute it, thus avoiding the presence of harmful particles or crystals in the case of intravenous injections, but also of increasing the solubility of phenanthridine, thus allowing a reduction in the volumes of solution to be injected, the number of injection sites and the duration of the injections, especially for the intravenous route.
- the co-solvent is chosen from hydrotropic adjuvants.
- hydrotropic adjuvant is understood to mean a compound which acts as an agent which facilitates and increases the solubilization mainly in the presence of water.
- hydrotropic adjuvant mention may be made of antipyrine or 2,3-dimethyl-1-phenyl-3-pyrazolin-5-one which, moreover, has the advantage of having antipyretic properties and painkillers. Mention may also be made of water-soluble polymers such as polyvinylpyrrolidones, polyethylene glycols, polyoxyethylene glycols and cyclodextrins such as methyl ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin and ⁇ -cyclodextrin.
- phenanthridine is an isometamidium salt, and in particular isometamidium chloride hydrochloride.
- the invention also applies to other phenanthridines and in particular to phenidium, dimidium, homidium, pyrithidium also known as prothidium, their pharmaceutically acceptable salts and their derivatives.
- the composition may also comprise one or more water-soluble analgesics with local action.
- analgesics capable of being used in a composition according to the invention mention may be made of procaine, lidocaine, their salts and their derivatives or even cocaine salts.
- composition can also comprise one or more water-soluble antibiotics with general or local action such as tetracycline hydrochloride.
- It can also comprise one or more other antiprotozoal agents and / or one or more anthelmintic agents which are naturally water-soluble or made water-soluble by techniques known to a person skilled in the art such as co-precipitation, co-grinding or co- fusion with a water-soluble polymer of the cyclodextrin type, these agents being intended to reinforce its trypanocidal action or to broaden its spectrum of antiparasitic activity.
- agents examples include acephate, chlorpyrifos, demeton-S-methyl, disulfoton, ethoprofos, fenitrothion, malathion, monocrotophos, parathion, phosalone, pirimiphos -methyl, triazophos, cyfluthrin, cypermethrin, deltamethrin, fenpropathrin, envalerate, permethrin, aldicarb, carbosulfan, methomyl, oxamyl, pirimicarb, bendiocarb, teflubenzuron endosulfan, lindane, benzoximate, cartap, cyhexatin, tetradifon, avermectins, ivermectin, milbemycins, thiophanate, trichlorfon, dichlorvos, phenyl pyrazoles such as fipro
- the composition can be in the form of a powder or in the form of granules.
- the powders can be obtained according to all the conventional techniques known to those skilled in the art, such as, for example, co-precipitation. co-grinding, co-fusion or by combining several of these techniques.
- the granules can, for their part, be obtained according to all the conventional granulation techniques known to those skilled in the art, in particular by the wet method.
- the present invention also relates to a solution containing at least one phenanthridine, characterized in that it is obtained by dissolution of a composition as previously defined in a physiological solvent, compatible with administration by the parenteral route, this solvent being, preferably water for injections, physiological saline (for example, an aqueous solution of NaCl at 9% o) or an isotonic glucose solution.
- such a solution has both the advantage: of being a true solution, that is to say of being formed of a single phase and of being free of insolubilized particles, of being stable for at least 24 hours, even 48 hours under appropriate storage conditions (sealed containers, 4 to 15 ° C), both in terms of the solubilization of the substances it contains (absence of crystallization) and their integrity ( absence of degradation), and therefore of being able to be used to successively treat different animals, and depending on the amount of solvent from which it is prepared, to present a concentration of phenanthridine (s) clearly greater than those of the solutions usually used, allowing thus a reduction in the volumes to be injected and, consequently, in the number of injection points and the duration of the injections for the same therapeutic efficacy.
- phenanthridine phenanthridine
- the solution is preferably obtained by dissolving the composition in a volume of physiological solvent allowing the parenteral administration of an effective amount of phenanthridine (s) in a minimum volume of solution.
- the solution has a content of phe ⁇ nthridine (s) of between approximately 4.5 to 10% w / v and which is preferably between approximately 6.82 and 10%, and even more preferably of approximately 8% w / v.
- the present invention also relates to a solution as defined above for use as a medicament, in particular for the prevention or treatment of trypanosomiasis in animals, alone or in co-infections with other parasites.
- the present invention further relates to the use of a composition as defined above for the preparation of a medicament capable of being administered parenterally for the prevention or treatment of trypanosomiasis in animals, alone or in combination with it. co-infections with other parasites.
- composition A prepared above and isometamidium chloride hydrochloride were determined by a dissolution test consisting in dissolving in water a given weight of solid matter and measure the total final volume once the solid is completely dissolved. The results are presented in Table I below. TABLE I
- composition B 10 g of isometamidium chloride hydrochloride and 20 g of polyvinylpyrrolidone are dissolved in 160 ml of water. The mixture is evaporated to dryness and the precipitate is ground in order to obtain a powder having a water content of less than 1% (composition B).
- composition B described above and isometamidium chloride hydrochloride were determined by a dissolution test consisting in dissolving in water a given weight of solid material and in measure the total final volume once the solid material has completely dissolved.
- the results are presented in Table III below.
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Abstract
L'invention est relative à des compositions se présentant sous la forme de poudres ou de granulés, qui sont solubles dans de faibles quantités d'eau et qui sont destinées à permettre la dissolution complète et rapide de principes actifs, et notamment de phénanthridines, ainsi qu'ô leurs utilisations.Ces compositions comprennent en association, sous forme pulvérulente ou granulée, 5, 0 à 50 % p/p d'au moins une phénanthridine ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et 50 à 95 % p/p d'au moins un co-solvant hydrosoluble. Utilisations: prévention et traitement des trypanosomiases chez les animaux, seules ou en co-infections avec d'autres parasites.
Description
Compositions pulvérulentes ou granulées hydrosolubles, à base de phénanthridines et leurs utilisations
La présente invention est relative à des compositions se présentant sous la forme de poudres ou de granulés, qui sont solubles dans de faibles quantités d'eau et qui sont destinées à permettre la dissolution complète et rapide de principes actifs, et notamment de phénanthridines, ainsi qu'à leurs utilisations. La présente invention trouve un intérêt dans le domaine pharmaceutique, en particulier dans les traitements trypanocides chez les vertébrés et plus spécialement en pharmacie vétérinaire pour le traitement des animaux infestés par des trypanosomes. Les trypanosomiases animales représentent l'une des contraintes pathologiques majeures de l'élevage dans les zones humides et sub-humides d'Afrique en particulier, où elles sont considérées comme les maladies les plus fréquemment transmises au bétail par un vecteur. Les trypanosomiases sont dues à des protozoaires parasites du genre Trypanosoma parmi lesquels on peut citer Trypanosoma vivax, Trypanosoma congolense. Trypanosoma brucei et Trypanosoma evansi.
En Afrique, elles sont transmises généralement par la piqûre d'une mouche du genre glossine ou "mouche tsé-tsé" (dont 31 espèces et sous-espèces ont été recensées sur le continent africain) préalablement contaminée par le sang d'un animal déjà infecté par des trypanosomes. Ces derniers ont des effets pathologiques graves sur l'homme comme la "maladie du sommeil", mais aussi sur le bétail chez lequel ils induisent une perte de poids, une chute de la lactation, des avortements spontanés, une incapacité à l'effort, pouvant entraîner rapidement la mort des animaux qui en sont infectés, mais revêtant le plus souvent une forme chronique.
Les pertes qui en résultent, estimées à 1 ,5 milliard de US dollars par an, freinent considérablement le développement de l'agriculture mixte mais aussi l'approvisionnement en protéines (viande, lait) des populations.
Le bétail peut être traité et guéri s'il n'est pas trop gravement atteint et les experts estiment qu'on pourrait élever 33 millions de bovins supplémentaires sur le continent africain. L'Organisation des Nations Unies pour l'Alimentation et l'Agriculture (FAO) considère que 60 millions de bovins et 100 millions de petits ruminants seraient actuellement exposés à un risque de contamination par les trypanosomes.
La lutte contre les trypanosomiases est dirigée à la fois contre les glossines vecteurs et contre le parasite. Elles associent le contrôle de l'insecte à une gestion raisonnée de la maladie (thérapie, sélection d'animaux tolérants, ...).
Les luttes antivectorielles sont fondées sur l'élimination la plus complète possible des glossines d'une zone. Une alternative à ces méthodes dites d'"éradication" est le contrôle des populations du vecteur. Il s'agit de techniques moins drastiques qui visent, en abaissant les densités du vecteur et/ou en diminuant le contact bétail-vecteur, à contenir à un niveau suffisamment bas les taux de prévalence des trypanosomiases du bétail. Ces pathologies ne sont pas éliminées, mais elles ne constituent plus alors un problème sanitaire majeur. Les outils employés dans la pratique consiste en la pulvérisation d'insecticides contre le vecteur ou en la mise en place de pièges.
Les méthodes thérapeutiques et prophylactiques destinées à lutter directement contre le parasite passent par l'utilisation de différents agents ayant des propriétés antiprotozoaires tels que la quinapyramine, l'homidium, le pyrithidium, l'isométamidium, le diminazène ou le suramin.
Les composés de la famille des phénanthridines et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, principalement le chlorhydrate de chlorure d'isométamidium ou chlorhydrate de chlorure de 3-amino-8-[3-[3-(aminoiminométhyl)- phényl]-l-triazényl]-5-éthyl-6-phénylphénanthridinium. sont connus pour présenter une activité trypanocide et sont utilisés en médecine vétérinaire pour prévenir et traiter les trypanosomiases chez un grand nombre d'espèces animales (zébus, taurins, chameaux, dromadaires, buffles, chevaux, chiens, ...). On peut citer à titre d'exemples, les médicaments vétérinaires commercialisés sous les dénominations Trypamidium/Samorin® et Neridium*.
A titre curatif, ces médicaments sont recommandés à des doses de principe actif comprises entre 0,25 et 1 mg/kg de poids vif en fonction du trypanosome responsable de l'infection et de l'animal à traiter, tandis qu'à titre préventif, ils sont généralement préconisés à des doses de principe actif comprises entre 0,5 et 1 mg/kg de poids vif
Leur administration est toujours réalisée par voie parentérale, soit par une injection intramusculaire profonde d'une solution aqueuse à 1 ou 2% p/v de principe actif, soit par une injection intraveineuse lente d'une solution aqueuse contenant généralement entre 0,25 et 1% p/v de principe actif, mais pouvant comprendre jusqu'à 4% p/v de principe actif dans le cas des chevaux lourds. Les volumes ainsi injectés sont relativement importants : à titre d'exemple, un traitement préventif réalisé par voie intramusculaire chez le zébu, dont le poids oscille entre 400 et 900 kg, nécessite l'injection de 20 à 45 ml de solution lorsque celle-ci est à 2% p/v de principe actif, et celle d'un volume double, soit de
40 à 90 ml lorsque la solution n'est qu'à 1% p/v de principe actif. Or, il est fortement recommandé de ne pas administrer plus de 15 ml à un même point d'injection pour les voies intramusculaire et intraveineuse - ce qui impose de procéder, dans la plupart des cas, à plusieurs injections réparties en différents points du corps - et de pousser lentement, pendant 30 minutes par exemple chez le cheval, sans barbotage pour la voie intraveineuse. De plus, les solutions devant être préparées extemporanément par dissolution du principe actif dans de l'eau, il faut s'assurer que le principe actif est parfaitement dissout avant utilisation, notamment dans le cas d'injections intraveineuses pour éviter la survenue d'emboles dont les effets peuvent être gravissimes, ce qui n'est pas toujours aisé pour les propriétaires de troupeaux qui, dans la grande majorité des pays touchés par les trypanosomiases animales, administrent eux-mêmes ces médicaments à leur bétail.
Les Inventeurs se sont donc fixés pour but de pallier les défauts des compositions à base de phénanthridines existantes, en particulier la nécessité d'injecter des volumes élevés de solutions à faible teneur en principe actif et le risque de trouver dans ces solutions des particules non solubilisées au moment de l'injection et ce, tout en conservant l'efficacité dont font preuve ces principes actifs dans le traitement des trypanosomiases.
Ce but est atteint selon la présente invention par une composition caractérisée en ce qu'elle comprend en association, sous forme pulvérulente ou granulée : 5 à 50% p/p d'au moins une phenanthridine ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et
- 50 à 95% p/p d'au moins un co-solvant hydrosoluble. Les Inventeurs ont, en effet, constaté que, de manière surprenante, une composition associant, sous la forme d'une poudre ou sous la forme de granulés, une phenanthridine à un co-solvant hydrosoluble, permet, non seulement d'obtenir une dissolution très rapide et complète des substances qui la constituent, évitant ainsi la présence de particules ou de cristaux néfastes dans le cas d'injections intraveineuses, mais également d'augmenter la solubilité de la phenanthridine, autorisant ainsi une diminution des volumes de solution à injecter, du nombre de points d'injection et de la durée des injections, notamment pour la voie intraveineuse. De plus, une telle composition manifeste une remarquable stabilité en solution pendant au moins 24 heures dans les conditions habituelles de manipulation, et même pendant 48 heures si la solution obtenue est conservée dans des récipients étanches à une température comprise entre 4°C et 15°C, ainsi qu'une stabilité à l'état sec d'au moins 2 ans.
Selon un mode de réalisation préféré de la composition, le co-solvant est choisi parmi les adjuvants hydrotropes. Dans le cadre de la présente invention, on entend par adjuvant hydrotrope, un composé agissant en tant qu'agent facilitant et augmentant la solubilisation principalement en présence d'eau. On peut citer à titre d'exemple d'adjuvant hydrotrope, l'antipyrine ou 2,3-diméthyl-l-phényl-3-pyrazolin-5-one qui présente, de plus, l'avantage d'avoir des propriétés antipyrétiques et analgésiques. On peut aussi citer les polymères hydrosolubles tels que les polyvinylpyrrolidones, les polyéthylène glycols, les polyoxyéthylène glycols et les cyclodextrines telles que la méthyl β-cyclodextrine, l'hydroxypropyl β-cyclodextrine et la γ-cyclodextrine. De manière préférée, la phenanthridine est un sel d'isométamidium, et notamment le chlorhydrate de chlorure d'isométamidium. Il va de soi, toutefois, que l'invention s'applique également aux autres phénanthridines et en particulier au phénidium, au dimidium, à l'homidium, au pyrithidium encore connu sous le nom de prothidium, à leurs sels pharmaceutiquement acceptables et à leurs dérivés. Conformément à l'Invention, la composition peut comprendre, de plus, un ou plusieurs analgésiques hydrosolubles à action locale. A titre d'exemples d'analgésiques susceptibles d'être utilisés dans une composition selon l'Invention, on peut citer la procaïne, la lidocaïne, leurs sels et leurs dérivés ou encore les sels de cocaïne.
La composition peut comprendre, également, un ou plusieurs antibiotiques hydrosolubles à action générale ou locale tel que le chlorhydrate de tétracycline.
Elle peut comprendre, en outre, un ou plusieurs autres agents antiprotozoaires et/ou un ou plusieurs agents anthelminthiques naturellement hydrosolubles ou rendus hydrosolubles par des techniques connues de l'homme du métier comme la co- précipitation, le co-broyage ou la co-fusion avec un polymère hydrosoluble du type cyclodextrine, ces agents étant destinés à renforcer son action trypanocide ou à élargir son spectre d'activité antiparasitaire. On peut citer à titre d'exemples de tels agents, l'acéphate, le chlorpyrifos, le déméton-S-méthyle, le disulfoton, l'éthoprofos, le fénitrothion, le malathion, le monocrotophos, le parathion, la phosalone, le pirimiphos-méthyle, le triazophos, la cyfluthrine, la cyperméthrine, la deltaméthrine, la fenpropathrine, le envalérate, la perméthrine, l'aldicarbe, le carbosulfan, le méthomyl, l'oxamyl, le pirimicarbe, le bendiocarbe, le téflubenzuron, le dicofol, l'endosulfan, le lindane, le benzoximate, le cartap, la cyhexatine, le tétradifon, les avermectines, l'ivermectine, les milbémycines, le thiophanate, le trichlorfon, le dichlorvos, les phényl pyrazoles tels que le
fipronil, le pyriproxyfène, la diavéridine, le dimétridazole et ses sels, le lévamisole et ses sels, les benzimidazoles, leurs sels et leurs dérivés tels que l'albendazole, le fenbendazole, le flubendazole, le mébendazole, l'oxfendazole, le thiabendazole et le triclabendazole, la cyromazine, le citrate de diéthylcarbamazine, la niclosamide, ses sels et dérivés, le praziquantel, le pyrantel et ses dérivés.
Conformément à l'invention, la composition peut se présenter sous la forme d'une poudre ou sous la forme de granulés. Les poudres peuvent être obtenues selon toutes les techniques classiques connues de l'homme de l'art telles que par exemple la co- précipitation. le co-broyage, la co-fusion ou en associant plusieurs de ces tecliniques. Les granulés peuvent être, quant à eux, obtenus selon toutes les tecliniques classiques de granulation connues de l'homme de l'art, notamment par voie humide.
La présente invention a également pour objet une solution contenant au moins une phenanthridine, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par dissolution d'une composition telle que précédemment définie dans un solvant physiologique, compatible avec une administration par voie parentérale, ce solvant étant, de préférence, de l'eau pour préparations injectables, du sérum physiologique (par exemple, une solution aqueuse de NaCl à 9%o) ou un soluté glucose isotonique.
De manière inattendue, une telle solution présente à la fois l'avantage : d'être une solution vraie, c'est-à-dire d'être formée d'une seule phase et d'être exempte de particules insolubilisées, d'être stable pendant au moins 24 heures, voire 48 heures dans des conditions de conservation appropriées (récipients étanches, 4 à 15°C), tant sur le plan de la solubilisation des substances qu'elle renferme (absence de cristallisation) que de leur intégrité (absence de dégradation), et donc de pouvoir être utilisée pour traiter successivement différents animaux, et selon la quantité de solvant à partir de laquelle elle est préparée, de présenter une concentration en phénanthridine(s) nettement supérieure à celles des solutions habituellement utilisées, permettant ainsi une diminution des volumes à injecter et, partant, du nombre de points d'injection et de la durée des injections pour une même efficacité thérapeutique.
Conformément à l'Invention, la solution est, de préférence, obtenue par dissolution de la composition dans un volume de solvant physiologique permettant l'administration par voie parentérale d'une quantité efficace de phénanthridine(s) dans un volume minimal de solution. Avantageusement, la solution présente une teneur en
phé ιnthridine(s) comprise entre environ 4.5 à 10% p/v et qui est préférentiellement comprise entre environ 6,82 et 10%, et encore plus préférentiellement d'environ 8% p/v.
La présente Invention a, encore, pour objet une solution telle que précédemment définie pour l'utilisation en tant que médicament, notamment pour la prévention ou ,1e traitement des trypanosomiases chez les animaux, seules ou en co- infections avec d'autres parasites.
La présente Invention a, en outre, pour objet l'utilisation d'une composition telle que précédemment définie pour la préparation d'un médicament apte à être administré par voie parentérale pour la prévention ou le traitement des trypanosomiases chez les animaux, seules ou en co-infections avec d'autres parasites.
La présente invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui suit et qui se réfère à des exemples de préparation de compositions conformes à l'invention et de démonstration de leurs propriétés.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustrations de l'objet de l'invention et n'en constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 :
1) Préparation d'une composition conforme à l'invention :
On mélange mécaniquement 16,129 g de chlorhydrate de chlorure d'isométamidium, 80,645 g d'antipyrine et 3,226 g de polyvinylpyrrolidone. On réalise une granulation humide par incorporation de 5,4 ml d'un mélange à 50/50 v/v d'eau déminéralisée et d'éthanol à 95% par petites quantités. Le granulat humide est calibré à l'aide d'une grille de 2 mm et il est mis à sécher en étuve à 40-45°C pendant une nuit. Le granulat sec, qui a une teneur en eau inférieure à 1,5%, est calibré à l'aide d'une grille de 1 mm (composition A).
2) Etude comparative des propriétés de la composition selon l'invention et du chlorhydrate de chlorure d'isométamidium : a) Solubilité :
Les solubilités dans de l'eau pour préparations injectables de la composition A préparée ci-avant et du chlorhydrate de chlorure d'isométamidium ont été déterminées par un test de dissolution consistant à dissoudre dans de l'eau un poids donné de matière solide et à mesurer le volume final total une fois la matière solide totalement dissoute. Les résultats sont présentés dans le tableau I ci-après.
TABLEAU I
Ces résultats montrent qu'une composition conforme à l'invention permet de dissoudre complètement une plus grande quantité de chlorhydrate de chlorure d'isométamidium dans de l'eau. b) Vitesse de dissolution La vitesse de dissolution de 24,9 g de la composition A décrite ci-dessus dans 29 ml d'eau pour préparations injectables, soit un volume final de 50 ml, a été comparée à la vitesse de dissolution de 4,0 g de chlorhydrate de chlorure d'isométamidium dans 98,5 ml d'eau pour préparations injectables, soit un volume final de 100 ml. Les résultats sont présentés dans le tableau II ci-après. TABLEAU II
Ces résultats montrent qu'une composition conforme à l'invention permet de dissoudre plus rapidement et dans un volume d'eau beaucoup moins important une quantité donnée de chlorhydrate de chlorure d'isométamidium. EXEMPLE 2 :
1) Préparation d'une composition conforme à l'invention :
On dissout 10 g de chlorhydrate de chlorure d'isométamidium et 20 g de polyvinylpyrrolidone dans 160 ml d'eau. On évapore à sec le mélange et on broie le précipité afin d'obtenir une poudre ayant une teneur en eau inférieure à 1% (composition B).
2) Etude comparative des propriétés de la composition selon l'invention et du chlorhydrate de chlorure d'isométamidium :
Les solubilités dans de l'eau pour préparations injectables de la composition B décrite ci-avant et du chlorhydrate de chlorure d'isométamidium ont été déterminées par un test de dissolution consistant à dissoudre dans de l'eau un poids donné de matière solide et à mesurer le volume final total une fois la matière solide totalement dissoute.. Les résultats sont présentés dans le tableau III ci-après.
TABLEAU III
On mélange 4 g de co-broyat A, 0,8 g de co-précipité B et 0,2 g de chlorhydrate de procaïne pour obtenir une composition conforme à l'invention.
Claims
1. Composition, caractérisée en ce qu'elle comprend en association, sous forme pulvérulente ou granulée :
5,0 à 50% p/p d'au moins une phenanthridine ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et
50 à 95% p/p d'au moins un co-solvant hydrosoluble.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le co- solvant est choisi parmi les adjuvants hydrotropes.
3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le co- solvant est de l'antipyrine.
4. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le co- solvant est une polyvinylpyrrolidone, un polyéthylène glycol, un polyoxyéthylène glycol ou une cyclodextrine.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la phenanthridine est un sel d'isométamidium.
6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que la phenanthridine est le chlorhydrate de chlorure d'isométamidium.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un analgésique hydrosoluble à action locale.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un antibiotique hydrosoluble à action générale ou locale.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs autres agents antiprotozoaires et/ou un ou plusieurs agents anthelmintiques naturellement hydrosolubles ou rendus hydrosolubles.
10. Solution contenant au moins une phenanthridine, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par dissolution d'une composition selon l'une quelconque des revendications 3 à 9, dans un solvant physiologique, compatible avec une administration par voie parentérale.
1 1. Solution selon la revendication 10, caractérisée en ce que le solvant physiologique est de l'eau pour préparations injectables, du sérum physiologique ou un soluté glucose isotonique.
12. Solution selon la revendication 10 ou la revendication 1 1, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par dissolution de la composition dans un volume de solvant physiologique permettant l'administration par voie parentérale d'une quantité efficace de phénanthridine(s) dans un volume minimal de solution.
13. Solution selon l'une quelconque des revendications 10 à 12 caractérisée en ce qu'elle présente une teneur en phénanthridine(s) comprise entre environ 4,5 et 10% p/v.
14. Solution selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle présente une teneur en phénanthridine(s) d'environ 8% p/v.
15. Solution selon l'une quelconque des revendications 10 à 14 pour l'utilisation en tant que médicament, notamment pour la prévention et/ou le traitement des trypanosomiases chez les animaux, seules ou en co-infections avec d'autres parasites.
16. Solution contenant au moins une phenanthridine, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par dissolution d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans un solvant physiologique compatible avec une administration par voie parentérale, la teneur en phenanthridine dans ladite solution en pourcentage en poids de phenanthridine par volume de solution étant comprise entre 6,82 et 10% p/v.
17. Solution selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle présente une teneur en phenanthridine d'environ 8% p/v.
18. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament apte à être administré par voie parentérale pour la prévention et/ou le traitement des trypanosomiases chez les animaux, seules ou en co-infections avec d'autres parasites.
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| APAP/P/2003/002817A AP1704A (en) | 2001-01-08 | 2002-01-03 | Water-soluble powdery or granular compositions based on phenanthridines and their uses. |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2013110830A1 (fr) * | 2012-01-24 | 2013-08-01 | Investigaciones Farmacéuticas Y Veterinarias, S. L. | Composition pharmaceutique comprenant du chlorure d'isométamidium en solution pour le traitement de la trypanosomiase chez les animaux |
Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| GB904797A (en) * | 1959-12-23 | 1962-08-29 | Boots Pure Drug Co Ltd | Ophthalmic medicaments comprising phenanthridinium salts |
| EP0193414A2 (fr) * | 1985-03-01 | 1986-09-03 | David John Fluck | Liposomes, leur procédé de préparation et compositions les contenant |
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2001
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2002
- 2002-01-03 AP APAP/P/2003/002817A patent/AP1704A/en active
- 2002-01-03 WO PCT/FR2002/000008 patent/WO2002053132A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2002-01-03 OA OA1200300168A patent/OA12437A/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB904797A (en) * | 1959-12-23 | 1962-08-29 | Boots Pure Drug Co Ltd | Ophthalmic medicaments comprising phenanthridinium salts |
| EP0193414A2 (fr) * | 1985-03-01 | 1986-09-03 | David John Fluck | Liposomes, leur procédé de préparation et compositions les contenant |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013110830A1 (fr) * | 2012-01-24 | 2013-08-01 | Investigaciones Farmacéuticas Y Veterinarias, S. L. | Composition pharmaceutique comprenant du chlorure d'isométamidium en solution pour le traitement de la trypanosomiase chez les animaux |
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