[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

WO2001079211A1 - Procede de preparation d'un compose 3-vinylcepheme - Google Patents

Procede de preparation d'un compose 3-vinylcepheme Download PDF

Info

Publication number
WO2001079211A1
WO2001079211A1 PCT/JP2001/003182 JP0103182W WO0179211A1 WO 2001079211 A1 WO2001079211 A1 WO 2001079211A1 JP 0103182 W JP0103182 W JP 0103182W WO 0179211 A1 WO0179211 A1 WO 0179211A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
acid
compound
formula
production method
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/003182
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yutaka Kameyama
Kazuhiro Fukae
Original Assignee
Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha filed Critical Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha
Priority to EP01919924A priority Critical patent/EP1273587B1/en
Publication of WO2001079211A1 publication Critical patent/WO2001079211A1/ja
Priority to HK03100146.0A priority patent/HK1048112B/zh

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/227-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a Cefdir compound widely used as an oral antibiotic.
  • Cefdinir compounds are usually derived in a form in which at least one of an amino group, an oxime hydroxyl group and a hydroxyl group is protected. These undergo a deprotection reaction in the final step. (6R, 7R) -13-vinyl-8-oxo-17-[(Z) -2-((2-amino- 4-thiazolyl) -12-hydroxyiminoacetamide] It is led to 11-aza-5-thiabicyclo [4.2.0] octane-2-carboxylic acid (Cefdinir). However, deprotection methods for these compounds have not yet been established for cefdinir compounds having various functional groups in the molecule. For example, in Japanese Patent Publication No.
  • the method using aluminum chloride in the presence of anisol cannot be applied to the synthesis of cefdiryl due to the high acidity of aluminum chloride.
  • the reaction cannot proceed with good yield with cefdiryl which is unstable under strongly acidic conditions.
  • the final cefdinir becomes a hydroxyl group in the oxime group, so that in the presence of a large amount of protonic acid or strong Lewis acid, isomerization of syn-anti proceeds to increase inappropriate impurities. Therefore, these deprotection methods cannot be used.
  • An object of the present invention is to efficiently produce a 3-vinyl-cephem compound represented by the formula (2) from a protected 3-vinyl-cephem derivative represented by the formula (1) without using an expensive reagent. It is to provide a new technology. Disclosure of the invention The present invention provides a 3-vinyl-cephem compound represented by the formula (2) by treating a protected 3-vinyl-cephem derivative represented by the formula (1) in an organic solvent in the presence of a perhalogenated acid and an organic protonic acid. And a method for producing a 3-vinyl-ceph compound.
  • R 1 , R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or an arylmethyl group which may have a substituent. However, R 1 , R 2 and R 3 are not hydrogen atoms at the same time.
  • an organic protonic acid that is weak against amide groups and amino groups in the raw material skeleton is used in an organic solvent.
  • By hydrogen bonding and using only the required amount of strong perhalogenated acid it became possible to synthesize cefdinir compounds stably and in good yield.
  • this reaction only a necessary minimum amount of a strong perhaptic genated acid that can contribute to the reaction is used, so that a cefdiryl compound can be stably present in the reaction system.
  • the optionally substituted arylmethyl group represented by R 1 R 2 or R 3 may be a benzyl group, a diphenylmethyl group, a trityl group, an anisylmethyl group, a naphthyl group which may have a substituent. Represents a methyl group or the like.
  • substituents which may be substituted include a hydroxy group, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl and tert-butyl, and a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy and ethoxy.
  • the diphenylmethyl group includes those in which a substituted or unsubstituted phenyl group is bonded in the molecule via a methylene chain or a hetero atom.
  • benzyl p-methoxybenzyl, diphenylmethyl, trityl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl And a ditolylmethyl group.
  • organic protonic acid that can be used in the present invention, those having a pKa of 3 to 5 are preferred, for example, substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted acids such as formic acid, acetic acid, chloroacetic acid, propionic acid and 2-ethylhexanoic acid
  • substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted acids such as formic acid, acetic acid, chloroacetic acid, propionic acid and 2-ethylhexanoic acid
  • substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted acids such as formic acid, acetic acid, chloroacetic acid, propionic acid and 2-ethylhexanoic acid
  • substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted aromatic sulfonic acids such as lower alkyl carboxylic acid, benzoic acid, and toluic acid can be widely used.
  • the amount of the organic protonic acid to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 2.5 to 10 molar equivalents, particularly preferably 3 to 5 molar equivalents, based on the compound of the above formula (1). It is.
  • the perhalogenated acid examples include perchloric acid, periodic acid, and perbromic acid.
  • the catalyst may be used in an amount of usually a catalyst, but it is preferably used in an amount of usually 0.1 to 5 times the molar equivalent of the compound of the formula (1).
  • the concentration of the perhalogenated acid a commercially available product having a concentration of 60% can be used as it is, but it can also be used after diluting it in the range of 10 to 50% depending on the reaction system.
  • the organic solvent that can be used in the present invention include methyl formate, ethyl formate, propyl formate, butyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and propyl acetate.
  • Lower alkyl esters of lower carboxylic acids such as methyl onate and ethyl propionate; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl propyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, and getyl ketone; acetonitrile, propionitrile; Nitriles such as butyronitrile, isoptyronitrile, and valeronitrile; substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, and anisol; dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and trichloroethane.
  • ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl propyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, and getyl ketone
  • Particularly preferred solvents include benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, and dichloromethane. These are used alone or in combination of two or more. Further, these organic solvents may contain water as necessary.
  • solvents are usually used in an amount of about 2 to 200 L, preferably about 3 to 100 L per kg of the compound of the formula (1).
  • the reaction is carried out at a temperature in the range of ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C. .
  • the compound of the formula (2) can be obtained as a substantially pure product by performing a usual extraction operation or crystallization operation, but it can be purified by other methods.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a trityl group
  • R 3 is a hydrogen atom.
  • Table 1 shows the results of the same reaction as in Example 1 except that the reaction solvent was changed and the reaction time was adjusted accordingly. ⁇ table 1 ⁇
  • Table 2 shows the results of the same reaction as in Example 1 except that the concentration of perchloric acid was changed and the reaction time was adjusted.
  • Table 3 shows the results of the same reaction as in Example 1 except that the proton acids were changed to the following acids. [Table 3]
  • Example 2 The same reaction as in Example 1 was carried out except that the compound (la) was changed to a compound (lb, R 1 : trityl group, R 2 trityl group, R 3 hydrogen atom), and the result was that the formula (2) was obtained in a yield of 91%. ) Was obtained.
  • the 1H N MR of the obtained cefdir compound was consistent with that of Example 1.
  • an acid-labile Cefdier compound is combined with an organic protonic acid in an amount necessary for hydrogen bonding and a small amount of a perhalogenated acid to form a hydrogen bond with a weak acid and a deprotection with a strong acid in an organic solvent.
  • a subtle combination it has become possible to produce acid-unstable Cefdiryl compounds in high yield and high purity.
  • a post-treatment is simple and an industrially extremely easy method for producing a cefdinir compound can be provided.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

3—ビニルーセフエム化合物の製造方法 技術分野
本発明は、 経口用抗生物質として幅広く使用されているセフジ二ル化合物の製 造方法に関する。 明
背景技術
セフジニル化合物は、 通常アミノ基、 ォキシム水酸基、 力ルポキシル基の少な くとも一つを保護した形で誘導される場合が多い。 これらは最終段階で脱保護反 応を行い (6R, 7 R) 一 3 _ビニル— 8—ォキソ一 7 — [(Z) -2- (2 一アミノー 4一チアゾリル) 一 2—ヒドロキシイミノアセトアミド] 一 1ーァザ —5—チアビシクロ [4.2.0] オクタン一 2—カルボン酸 (セフジニル) へと 導かれる。 しかしながら、 これらの化合物の脱保護反応は分子内に種々の官能基 を持つセフジニル化合物では未だ決め手になる脱保護方法が確立していない。 例 えば特公平 1一 49273号においては、 式 (1) で表される化合物で
Figure imgf000003_0001
2 = U, R3 = CHP h2の化合物が、 ァニソール/酢酸中、 三フッ化ホウ素ェ ーテレートを用いて脱保護反応を受けているが、 反応収率が 35%と低いばかり 、 危険な三フッ化ホウ素化合物を多量に用いなければならず、 とても工業的な 方法とは言えない。 また、 特開昭 62— 294687号ではセフエム系抗生物質 の脱保護反応として広く用いられている脱保護方法、 即ちァニソール存在下トリ フルォロ酢酸による脱保護を行う方法が紹介されているが、 その揮発性、 取り扱 いの煩雑さ及び高価であるという理由から、 工業的に使用しにくいトリフルォロ 酢酸を多量に使用しなければならず、 またこのような方法でさえ反応収率が 2 8%という低収率であり、 とても工業的に実施できる方法ではない。
セフジニルの合成方法としては紹介されていないがカルボン酸保護基の脱保護 方法として、 99 %蟻酸を溶媒として用いる方法 [Chem. Pharm. Bull., 3_ 0., 4545 (1982)]、 ァニソール存在下に塩化アルミニウムと反応させる 方法 [Tetraliedron Lett. , 2793 (1979)]、 フエノール類を用いる方 法 [J. Org, Chem. , 56, 3633 ( 1991 )] も知られている。 蟻酸を 使用する方法では高価な 99 %蟻酸を反応溶媒として大過剰に使用する必要があ り、 その回収、 再使用工程で酸に不安定な ]3—ラクタム誘導体が分解するため生 成したカルボン酸化合物の収率が低下する。 また、 ァニソール存在下塩化アルミ 二ゥムを使用する方法では塩化アルミニウムの酸性度の強さからセフジ二ルの合 成には適用できない。 また、 フエノール類を使用する方法では蟻酸やトリフルォ 口酢酸を多量に使用した場合と同様、 強酸性条件下で不安定なセフジ二ルでは収 率良く反応を進行させることが出来ない。 また、 これらすベての反応において最 終セフジニルではォキシム基が水酸基となるため多量のプロトン酸や強力なルイ ス酸のもとではシン Ζアンチの異性化が進行し不適切な不純物を増加させるため これらの脱保護方法は使用できない。
このように ]3—ラクタム化合物における一般的な酸加水分解による脱保護反応 では目的のセフジニル化合物を収率及び選択性良く製造することは極めて困難な 状況にあつたため、 工業的に安価且つ効率の良い脱保護方法の出現が望まれてい た。
本発明の目的は、 式 (1) で表される保護された 3—ビニルーセフエム誘導体 から式 (2) で表される 3—ビニルーセフエム化合物を高価な試薬を使用するこ となく、 効率良く製造し得る新規な技術を提供することにある。 発明の開示 本発明は式 (1 ) で表される保護された 3—ビニルーセフエム誘導体を有機溶 媒中過ハロゲン化酸および有機プロトン酸の存在下に処理して式 (2 ) で表され る 3—ビニルーセフエム化合物を得ることを特徴とする 3—ビニルーセフエム化 合物の製造方法に係る。
M
R1NH
Figure imgf000005_0001
(! )
(式中 R 1 , R 2及び R 3は水素原子または置換基を有することのあるァリールメ チル基を示す。 但し、 R 1 , R 2及び R 3は同時に水素原子ではない。)
Figure imgf000005_0002
COク H ( 2 ) 本発明では、 酸に不安定なセフジ二ル化合物の脱保護反応を効率良く行うため 有機溶媒中において、 原料骨格中のアミド基およびアミノ基に対し弱い有機プロ トン酸を水素結合させ、 強力な過ハロゲン化酸を必要量のみ使用することにより、 セフジニル化合物を安定にまた収率良く合成することが可能となった。 本反応で は反応に寄与できる強力な過ハ口ゲン化酸は必要最小限の量のみしか使用しない ため反応系で安定にセフジ二ル化合物が存在し得る。 また、 多量の酸を必要とし ないため、 後処理も使用した酸の量にあわせて必要量の塩基で有機溶媒中から抽 出するのみで簡単に単離操作が行えるのも特徴で、 工業的に簡便且つ安価に製造 可能な製造方法を確立することに成功した。 本発明において、 R 1 R 2、 R 3で表される置換基を有することのあるァリー ルメチル基としては、 置換基を有してもよいべンジル基、 ジフエニルメチル基、 トリチル基、 ァニシルメチル基、 ナフチルメチル基等をあらわす。 置換していて も良い置換基としては、 ヒドロキシ基、 メチル、 ェチル、 t e r t—ブチル等の 炭素数 1〜4の低級アルキル基、 メトキシ、 エトキシ等の炭素数 1〜4の低級ァ ルコキシ基等を挙げることが出来る。 ジフエニルメチル基には、 置換又は非置換 のフエニル基がメチレン鎖あるいはヘテロ原子を介して分子内で結合している夕 イブのものも含有される。 具体例としては、 ベンジル基、 p—メトキシベンジル 基、 ジフエニルメチル基、 トリチル基、 3 , 4, 5—トリメトキシベンジル基、 3, 5—ジメトキシー 4ーヒドロキシベンジル基、 2 , 4 , 6—トリメチルベンジル基、 ジトリルメチル基等を挙げることができる。
本発明で使用できる有機プロトン酸としては、 p K a = 3〜5のものが好まし く、 例えば蟻酸、 酢酸、 クロ口酢酸、 プロピオン酸、 2—ェチルへキサン酸等の 置換もしくは無置換の低級アルキルカルボン酸、 安息香酸、 トルィル酸等の置換 もしくは無置換の芳香族力ルポン酸等が幅広く利用できる。
有機プロトン酸の使用量としては、 上記式 (1 ) の化合物に対し、 通常 1〜2 0倍モル当量、 好ましくは 2 . 5〜1 0倍モル当量、 特に好ましくは 3〜 5倍モ ル当量である。
過ハロゲン化酸としては、 過塩素酸、 過ヨウ素酸、 過臭素酸等が例示できる。 その使用量としては通常触媒量用いれば良いが、 式 (1 ) の化合物に対して通常 0. 1〜 5倍モル当量使用するのが好ましい。
過ハロゲン化酸の濃度としては通常市販されている 6 0 %の物がそのまま使用 できるが、 反応系により 1 0〜5 0 %の範囲で希釈して用いることも出来る。 本発明で使用できる有機溶媒としては、 蟻酸メチル、 蟻酸ェチル、 蟻酸プロピ ル、 蟻酸プチル、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 プロピ オン酸メチル、 プロピオン酸ェチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル 類、 アセトン、 メチルエヂルケトン、 メチルプロピルケトン、 メチルプチルケ卜 ン、 メチルイソプチルケトン、 ジェチルケトン等のケトン類、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル、 ブチロニトリル、 イソプチロニトリル、 バレロ二トリル等の 二トリル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン、 ァニソール等の 置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジク ロロェタン、 卜リクロロェタン、 ジブロモェタン、 プロピレンジクロライド、 四 塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン 等の脂肪族炭化水素類、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シ クロオクタン等のシクロアルカン類を挙げることができる。 特に好ましい溶媒と しては、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジク ロロェタンが挙げられる。 これらは 1種単独で又は 2種以上混合して使用される。 またこれらの有機溶媒には、 必要に応じて水が含有されていてもよい。 これらの 溶媒は、 式 (1 ) の化合物 1 k g当たり、 通常 2〜2 0 0 L程度、 好ましくは 3 ~ 1 0 0 L程度使用されるのがよい。 反応は— 2 0〜1 0 0 °C、 好ましくは 0〜 5 0 °Cの範囲で行なわれる。 .
式 (2 ) の化合物は、 反応終了後、 通常の抽出操作或いは晶析操作を行なうこ とによりほぼ純品として得ることができるが、 その他の方法によっても勿論精製 することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げて、 本発明を具体的に説明するが、 これに限定されるもの ではない。
実施例 1
式 (1 ) において R 1が水素原子、 R 2がトリチル基、 R 3が水素原子である化 合物 (l a) 1 gを塩化メチレン 1 0m 1に溶解し、 この溶液に 98 % (w/ w) 蟻酸 0. 1 8m l (3当量) および 60 % (w/w) 過塩素酸 0. 16m l
(1. 6当量) を加え、 30°Cで 1時間反応させた。 この反応液に飽和重曹水 7 m 1を加えて目的物を抽出した。 得られた水層に 2規定塩酸を加えて p H= 3. 0に調整し、 0〜3°Cに冷却した。 1時間後、 析出した結晶を吸引ろ過、 減圧乾 燥を行って目的の式 (2) のセフジニル化合物を 0.59 g (収率 95%) 得た。 1 H NMR (DMSO-d6) 3. 32 (s, 1 H), 3. 53 (d, J =18Hz, 1 H), 3. 81 (d, J =l 8Hz, 1H), 5. 16 (d, J =4. 8Hz , 1 H), 5. 29 (d, J = 1 1. 7H z , 1 H), 5. 56 (d, J = 1 7. 1 Hz, 1 H), 5. 76 (d d, J = 4. 8 , 8. 1 H z , 1 H), 6. 64
(s, 1 H), 6. 89 (dd, J = 1 1. 7, 17. 1Hz , 1 H), 7. 11 (s, 2H), 9.47 (d, J = 8. 1 Hz , 1 H), 11.3 (s, 1 H) .
実施例 2
原料化合物に式 (l a) の化合物の p—トルエンスルホン酸塩の 2ジメチルァ セトアミド配位結晶を用いて、 実施例 1と同様に反応を行った結果、 収率 96% で式 (2) のセフジニル化合物を得た。 得られたセフジ二ル化合物の 1 H NM Rは実施例 1のそれと一致した。
実施例 3〜 8
反応溶媒を変え、 それにあわせて反応時間を調整した以外は実施例 1と同様の 反応を行った結果を表 1に示す。 【表 1】
Figure imgf000009_0001
実施例 9〜 1 2
過塩素酸の濃度を変え、 反応時間を調整した以外は実施例 1と同様の反応を行 つた結果を表 2に示す。
【表 2】
Figure imgf000009_0002
実施例 1 3〜 1 6
プロトン酸を以下の酸に変えた以外は実施例 1と同様の反応を行った結果を表 3に示す。 【表 3】
Figure imgf000010_0001
実施例 17
化合物 (l a) を化合物 (l b, R1:トリチル基, R 2 トリチル基, R3 水素原子) に変えた以外は実施例 1と同様の反応を行った結果、 収率 91 %で 式 (2) のセフジニル化合物が得られた。 得られたセフジ二ル化合物の 1H N MRは実施例 1のそれと一致した。
実施例 18
化合物 (l a) を化合物 (l c, R1:水素原子, R2=トリチル基, R3 = p—メトキシベンジル基) に変えた以外は実施例 1と同様の反応を行った結果、 収率 92%で式 (2) のセフジニル化合物が得られた。 得られたセフジ二ル化合 物の 1H NMRは実施例 1のそれと一致した。
実施例 19
化合物 (l a) を化合物 (I d, 水素原子, R2=トリチル基, R3 =ジ フエニルメチル基) に変えた以外は実施例 1と同様の反応を行った結果、 収率 9 4%で式 (2) のセフジニル化合物が得られた。 得られたセフジ二ル化合物の 1 H NMRは実施例 1のそれと一致した。
実施例 20
化合物 (l a) を化合物 U e, R1^トリチル基, R2=トリチル基, R3 = p—メトキシベンジル基) に変えた以外は実施例 1と同様の反応を行った結果、 収率 89%で式 (2) のセフジエル化合物が得られた。 得られたセフジ二ル化合 物の 1H NMRは実施例 1のそれと一致した。
実施例 21
化合物 (l a) を化合物 (l f, R1^トリチル基, R2=トリチル基, R3 = ジフエ二ルメチル基) に変えた以外は実施例 1と同様の反応を行った結果、 収率 91%で式 (2) のセフジニル化合物が得られた。 得られたセフジ二ル化合物の 1 H NMRは実施例 1のそれと一致した。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 酸に不安定なセフジエル化合物を水素結合に必要な量の有機 プロトン酸と、 少量の過ハロゲン化酸の組み合わせにより、 弱酸による水素結合 と強酸による脱保護を有機溶媒中で巧妙に組み合わせ、 酸に不安定なセフジ二ル 化合物を高収率、 高純度で製造することが可能となった。 また必要最小限の酸を 用いるため後処理も簡便で工業的に極めて容易なセフジニル化合物の製造方法を 提供することが可能である。

Claims

請求の範囲
1. 式 (1) で表される保護された 3—ピニルーセフエム誘導体を有機 溶媒中過ハロゲン化酸および有機プロトン酸の存在下に処理して式 (2) で表さ れる 3—ビニルーセフエム化合物を得ることを特徴とする 3—ビニルーセフエム 化合物の製造方法。
Figure imgf000012_0001
(式中 R1, R 2及び R3は水素原子または置換基を有することのあるァリールメ チル基を示す。 伹し、 R1, R 2及び R 3は同時に水素原子ではない。)
Figure imgf000012_0002
2. 式 (1) で表される保護された 3—ビニルーセフエム誘導体の水素 結合に必要な量の有機プロトン酸と、 少量の過ハロゲン化酸を使用する請求の範 囲第 1項に記載の製造方法。
3. 有機プロトン酸の使用量が式 ( 1 ) の化合物に対し 1〜 20倍モル 当量、 過ハロゲン化酸の使用量が式 (1) の化合物に対し 0. 1〜 5倍モル当量 である請求の範囲第 2項に記載の製造方法。
4. 有機プロトン酸が pKa = 3〜5のものである請求の範囲第 1項に 記載の製造方法。
5. 有機プロトン酸が蟻酸、 酢酸、 クロ口酢酸、 プロピオン酸、 2—ェ チルへキサン酸、 安息香酸、 トルィル酸である請求の範囲第 4項に記載の製造方 法。
6 . 過ハロゲン化酸が過塩素酸、 過ヨウ素酸、 過臭素酸である請求の範 囲第 1項に記載の製造方法。
7 . 置換基を有することのあるァリールメチル基が置換基を有してもよ いべンジル基、 ジフエニルメチル基、 トリチル基、 ァニシルメチル基、 ナフチル メチル基である請求の範囲第 1項に記載の製造方法。
8 . 置換基が、 ヒドロキシ基、 炭素数 1〜4の低級アルキル基、 炭素数 1〜4の低級アルコキシ基である請求の範囲第 7項に記載の製造方法。
9 . 置換基を有することのあるァリールメチル基がベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 ジフエエルメチル基、 トリチル基、 3 , 4 , 5—トリメトキシ ベンジル基、 3, 5—ジメトキシ— 4—ヒドロキシベンジル基、 2, 4, 6 —トリ メチルベンジル基、 ジトリルメチル基、 ァニシルメチル基、 ナフチルメチル基で ある請求の範囲第 7項に記載の製造方法。
PCT/JP2001/003182 2000-04-13 2001-04-13 Procede de preparation d'un compose 3-vinylcepheme WO2001079211A1 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01919924A EP1273587B1 (en) 2000-04-13 2001-04-13 Process for the preparation of a 3-vinylcephem compound
HK03100146.0A HK1048112B (zh) 2000-04-13 2003-01-07 3-乙烯基-頭孢化合物的製備方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000-111448 2000-04-13
JP2000111448A JP4544692B2 (ja) 2000-04-13 2000-04-13 3−ビニル−セフェム化合物の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001079211A1 true WO2001079211A1 (fr) 2001-10-25

Family

ID=18623771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/003182 WO2001079211A1 (fr) 2000-04-13 2001-04-13 Procede de preparation d'un compose 3-vinylcepheme

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1273587B1 (ja)
JP (1) JP4544692B2 (ja)
KR (1) KR100458233B1 (ja)
CN (1) CN1134446C (ja)
HK (1) HK1048112B (ja)
WO (1) WO2001079211A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003091261A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of cefdinir
WO2004046154A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Novel amorphous hydrate of a cephalosporin antibiotic
US7105659B2 (en) * 2003-06-02 2006-09-12 Aurobind - Pharma Ltd. Process for preparing cefdinir
US7250508B2 (en) 2002-08-13 2007-07-31 Sandoz Ag Cefdinir intermediate

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20022076A1 (it) * 2002-10-01 2004-04-02 Antibioticos Spa Sali di intermedi del cefdinir.
ITMI20022724A1 (it) * 2002-12-20 2004-06-21 Antibioticos Spa Sali cristallini del cefdinir.
WO2004104010A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of cefdinir
CN101565427B (zh) * 2009-06-11 2011-04-27 浙江昂利康制药有限公司 头孢地尼的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0105459A2 (en) * 1982-09-30 1984-04-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds, processes for production thereof and pharmaceutical compositions containing them
WO1996026943A1 (en) * 1995-02-27 1996-09-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Derivatives of 3-pyrrolidylidene-2-one-cephalosporines

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA836918B (en) * 1982-09-30 1984-05-30 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds and processes for the production of the same
US6093814A (en) * 1995-12-27 2000-07-25 Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparation of cefdinir
US20060040915A1 (en) * 2002-04-26 2006-02-23 Yatendra Kumar Process for the preparation of cefdinir

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0105459A2 (en) * 1982-09-30 1984-04-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds, processes for production thereof and pharmaceutical compositions containing them
WO1996026943A1 (en) * 1995-02-27 1996-09-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Derivatives of 3-pyrrolidylidene-2-one-cephalosporines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1273587A4 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003091261A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of cefdinir
EP1546154A1 (en) * 2002-04-26 2005-06-29 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for the preparation of cefdinir
EP1546154A4 (en) * 2002-04-26 2008-03-26 Ranbaxy Lab Ltd METHOD FOR THE PRODUCTION OF CEFDINIR
US7250508B2 (en) 2002-08-13 2007-07-31 Sandoz Ag Cefdinir intermediate
US7825241B2 (en) 2002-08-13 2010-11-02 Sandoz Ag Cefdinir intermediate
WO2004046154A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Novel amorphous hydrate of a cephalosporin antibiotic
US7244842B2 (en) * 2002-11-15 2007-07-17 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Amorphous hydrate of a cephalosporin antibiotic
US7105659B2 (en) * 2003-06-02 2006-09-12 Aurobind - Pharma Ltd. Process for preparing cefdinir

Also Published As

Publication number Publication date
EP1273587A4 (en) 2007-12-26
KR100458233B1 (ko) 2004-11-26
JP4544692B2 (ja) 2010-09-15
JP2001294590A (ja) 2001-10-23
HK1048112A1 (en) 2003-03-21
EP1273587B1 (en) 2009-06-10
CN1134446C (zh) 2004-01-14
EP1273587A1 (en) 2003-01-08
KR20020032430A (ko) 2002-05-03
HK1048112B (zh) 2004-11-26
CN1366527A (zh) 2002-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2001096301A1 (fr) Procedes de production de derive de piperidine racemique et de production de derive de piperidine a activite optique
JP5410578B2 (ja) シラスタチン酸の改善された製造方法
US7148355B2 (en) Process for the preparation of repaglinide
WO2001079211A1 (fr) Procede de preparation d'un compose 3-vinylcepheme
KR102167614B1 (ko) 가도부트롤의 제조방법
IE50176B1 (en) Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides
CN101245078B (zh) 头孢噻呋的双苄基乙二胺盐及其制备方法和应用
KR100343434B1 (ko) 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조방법
JPS61263984A (ja) β−ラクタム誘導体の製造方法
JP2000026470A (ja) 3−セフェム化合物の製造方法
JP2018525376A (ja) クロマノール誘導体の新規な製造方法
JPH11124384A (ja) 3−セフェム化合物の製造法
US7476760B2 (en) Purification and production methods of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid
KR100472048B1 (ko) 아즈트레오남의 신규제조방법
JP2002371060A (ja) 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法
US20040002601A1 (en) Method for producing cephalosporins
US6313315B1 (en) Methods for producing N-protected-azetidine-2-carboxylic acids
WO2004063141A1 (ja) 光学活性ジアシル酒石酸の回収方法
EP1043320A1 (en) New process for producing aminopiperazine derivatives
JP4168416B2 (ja) 光学活性アミノペンタンニトリルの製造方法
WO2002085913A1 (fr) Compose de penicilline et de cephalosporine
JP2814286B2 (ja) 2―エキソメチレンペナム誘導体の製造法
JP2001252569A (ja) 高分子固定化キラルジルコニウム触媒
JPH07149731A (ja) 5−アリールヒダントイン化合物およびその誘導体の製造方法
JP2001081083A (ja) N−炭化水素オキシカルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 01800920.4

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CN KR

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020017015779

Country of ref document: KR

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001919924

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001919924

Country of ref document: EP