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WO2000021954A1 - Neue heterocyclyl-methyl-substituierte pyrazole - Google Patents

Neue heterocyclyl-methyl-substituierte pyrazole Download PDF

Info

Publication number
WO2000021954A1
WO2000021954A1 PCT/EP1999/007202 EP9907202W WO0021954A1 WO 2000021954 A1 WO2000021954 A1 WO 2000021954A1 EP 9907202 W EP9907202 W EP 9907202W WO 0021954 A1 WO0021954 A1 WO 0021954A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
chain
straight
substituted
branched
Prior art date
Application number
PCT/EP1999/007202
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Achim Feurer
Alexander Straub
Chantal FÜRSTNER
Johannes-Peter Stasch
Elisabeth Perzborn
Joachim Hütter
Klaus Dembowsky
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Priority to CA002346698A priority Critical patent/CA2346698A1/en
Priority to AU63300/99A priority patent/AU6330099A/en
Priority to EP99950564A priority patent/EP1119566A1/de
Priority to JP2000575860A priority patent/JP2002527435A/ja
Publication of WO2000021954A1 publication Critical patent/WO2000021954A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid

Definitions

  • the present invention relates to new heterocyclyl-methyl-substituted pyrazole derivatives, ner processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as medicaments for the treatment of cardiovascular diseases.
  • the present invention relates to new heterocyclyl-methyl-substituted pyrazoles of the general formula (I)
  • R 1 represents a 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 nitrogen atoms, which may be up to 2 times identical or different by hydrogen, formyl, carboxyl, hydroxy, mercapto, straight-chain or branched acyl, alkoxy, alkylthio or alkoxycarbonyl, each with up to to to
  • R 4 and R 5 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which may be by cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, hydroxyl, amino or by straight-chain or branched alkoxy, acyl or alkoxycarbonyl, each having up to 5 carbon atoms,
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom form a 3- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocycle which may optionally additionally contain an oxygen or sulfur atom or a radical of the formula -NR 6 ,
  • R 6 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 7 denotes straight-chain or branched acyl having up to 5 carbon atoms or a group of the formula -SiR 8 R 9 R 10 , wo ⁇ n
  • R 8 , R 9 and R ! 0 are the same or different and are aryl with 6 to 10 carbon atoms or alkyl with up to 6 carbon atoms,
  • b and b ' are the same or different and represent a number 0, 1, 2 or 3,
  • a represents a number 1, 2 or 3
  • R 11 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • c represents a number 1 or 2
  • R 12 and R 13 are the same or different and is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, which is optionally by cycloalkyl
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered saturated heterocycle which can optionally contain a further oxygen atom or a radical -NR 14 ,
  • R 14 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or a radical of the formula
  • alkenyl or alkynyl have a double or triple bond at the point of attachment to the heterocycle R 1 ,
  • R a and R b are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 10 carbon atoms, cyclic acyl having 3 to 8 carbon atoms, straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 14 carbon atoms, where appropriate by
  • R a and R together with the nitrogen atom form a 3- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocycle, which may be by
  • Hydroxy is substituted and which optionally additionally contains an oxygen or sulfur atom or a radical of the formula -NR C ,
  • R ° is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R d denotes straight-chain or branched acyl having up to 5 carbon atoms or a group of the formula -SiR e R f R 8 ,
  • R e , R f and R 8 are the same or different and are aryl with 6 to 10 carbon atoms or alkyl with up to 6 carbon atoms,
  • (B) is substituted by a 3- to 14-membered heterocyclic ring which can be saturated or unsaturated and contains 1 to 4 heteroatoms from the series N, O, S, SO, SO 2 and optionally by
  • R h and R 1 may be the same or different and denote hydrogen, straight-chain, branched or cyclic alkyl or acyl having up to 6 carbon atoms
  • R h and R together with the nitrogen atom form a 3- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocycle which optionally additionally contains an oxygen or sulfur atom or a radical of the formula -NR J ,
  • R j represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • (C) is substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is imperative by one or more of the following groups
  • O, S, SO, SO 2 which is optionally substituted by halogen, alkyl having up to 6 carbon atoms or alkoxy having up to 6 carbon atoms;
  • R k and R 1 can be hydrogen and the other or both independently of one another are straight-chain or branched acyl having up to 10 carbon atoms, cyclic alkyl having 3 to 14 carbon atoms or R k and R 1 together form a 3- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocycle with the nitrogen atom, which optionally additionally contains an oxygen or sulfur atom or a radical of the formula -NR m ,
  • R m is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, is substituted
  • (D) is substituted by alkoxy with up to 6 carbon atoms, which in turn is substituted,
  • R p represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R q and R r straight-chain or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, cyclic alkyl having 3 to 14 carbon atoms, Aryl with 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen, alkyl with 1 to 6 carbon atoms or alkoxy with 1 to 6 carbon atoms, or 5- to 6-membered hetaryl with 1 to 3 heteroatoms from the series N, O, S, SO, SO 2 , which if necessary by
  • Halogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms is substituted
  • R s and R * may be the same or different and denote hydrogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 14 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 14 carbon atoms,
  • alkyl or cycloalkyl radicals optionally being cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, hydroxy, Amino, straight-chain or branched alkoxy, acyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
  • Halogen straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 14 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms,
  • R s and R * are aryl having 6 to 10 carbon atoms, which may be halogen, straight-chain or branched
  • Alkyl with 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 14 carbon atoms, alkoxy with 1 to 6 carbon atoms is substituted, and / or
  • R s and R 1 3- to 10-membered saturated, partially unsaturated or completely unsaturated heterocyclyl with 1 to 5 heteroatoms from the series N, O, S; SO, SO 2 , which may be halogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 14 carbon atoms. atoms, alkoxy is substituted with 1 to 6 carbon atoms,
  • R s and R together with the nitrogen atom form a 3- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocycle which optionally additionally contains an oxygen or sulfur atom or a radical of the formula -NR U ,
  • R u is hydrogen or a straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R v and R w can be the same or different and straight-chain or branched acyl with 7 to 14 carbon atoms, cyclic acyl with 3 to 6 carbon atoms, -SO 2 alkyl with 1 to 4 carbon atoms, hydroxymethyl, hydroxyethyl,
  • R x and RY are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R z denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms
  • radicals R v and R w can optionally be hydrogen
  • R and R ' represent the same or different straight-chain, branched or cyclic alkyl having up to 8 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms or benzyl,
  • R 2 and R 3 including the double bond, form a phenyl ring which may be up to 3 times identical or different through formyl,
  • A represents phenyl or a 5- to 6-membered aromatic or saturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which is optionally up to 3 times identical or different by mercaptyl, Hydroxy, formyl, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkylthio, alkyloxyacyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, trifluoromethyl, azido, halogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is substituted can in turn be substituted by hydroxyl, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 5 carbon atoms,
  • d represents a number 0 or 1
  • R 15 and R 16 are identical or different and denote hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl, each having up to 5 carbon atoms,
  • inventive compounds of the general formula (I) can also be present in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Particularly preferred are, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ aphthalenedisulfonic acid, acetic acid. acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts and ammonium salts derived from ammonia, or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenediamine.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • alkyl having up to 20 carbon atoms generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 20 carbon atoms.
  • Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, octyl and isooctyl, nonyl, decyl, dodeyl, eicosyl.
  • alkenyl having up to 20 carbon atoms generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably one or two, double bonds.
  • alkenyl having up to 20 carbon atoms generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably one or two, double bonds.
  • alkynyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical with 2 to
  • Examples include ethynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl and 2-hexynyl.
  • acyl with up to 10 carbon atoms generally represents straight-chain or branched lower alkyl having 1 to 9 carbon atoms which are bonded via a carbonyl group.
  • Examples include: acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl and isobutylcarbonyl.
  • alkoxy generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 14 carbon atoms which is bonded via an oxygen atom.
  • alkoxy generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 14 carbon atoms which is bonded via an oxygen atom. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy, isoheptoxy, octoxy or isooctoxy.
  • Alkoxycarbonyl can, for example, by the formula
  • Alkyl stands for a straight-chain or branched hydrocarbon radical with 1 to 13 carbon atoms.
  • alkoxy carbo- called onyl radicals methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl or isobutoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl generally represents a cyclic hydrocarbon radical having 3 to 8 carbon atoms. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • Halogen in the context of the invention represents fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Aromatic, saturated and unsaturated heterocycles in the context of the invention generally represent a 3- to 10-membered or 5- to 6-membered heterocycle which has up to 4
  • heteroatoms from the series S, N and / or O Contain heteroatoms from the series S, N and / or O and which can optionally also be bonded via a nitrogen atom.
  • examples include: pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, pyrimidyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, morpholinyl or piperidyl.
  • Hetaryl stands for an aromatic heterocyclic radical.
  • Cycloalkoxy in the context of the invention is an alkoxy radical whose hydrocarbon radical is a cycloalkyl radical.
  • the cycloalkyl radical generally has up to 8 carbon atoms. Examples include: cyclopropyloxy and cyclohexyloxy.
  • the terms "cycloalkoxy” and “cycloalkyloxy” are used synonymously.
  • Preferred compounds of the general formula (I) according to the invention are those in which
  • R 1 for a radical of the formula stands,
  • R 4 and R 5 are identical or different and denote hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which may be by hydroxyl, amino or by straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms is substituted, or
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom represent a morpholine ring or a radical of the formulas
  • R 7 denotes straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms
  • b and b ' are the same or different and represent a number 0, 1, 2 or 3,
  • a represents a number 1, 2 or 3
  • R 11 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyloxy radicals are optionally substituted and the phenyl radical is necessarily substituted by carboxyl, hydroxyl, mercaptyl, nitro, cyano,
  • R a and R b are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched acyl with up to 6 carbon atoms, cyclic acyl with 3 to 6 carbon atoms, straight means chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, these being optionally by
  • R and R b together with the nitrogen atom form a 3- to 7-membered saturated heterocycle
  • R c is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms.
  • R d means straight-chain or branched acyl with up to 4 carbon atoms, and or
  • (B) are substituted by a 3- to 8-membered heterocyclic ring which can be saturated or unsaturated and contain 1 to 4 heteroatoms from the series N, O, S and optionally by
  • R h and R may be the same or different and denote hydrogen, straight-chain, branched or cyclic alkyl or acyl having up to 4 carbon atoms
  • R h and R together with the nitrogen atom form a 3- to 7-membered saturated heterocycle which optionally additionally contains an oxygen or sulfur atom or a radical of the formula
  • R J represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • Carbon atoms or alkoxy is substituted with 1 to 6 carbon atoms
  • R k and R 1 can be hydrogen and the other or both independently represent straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms, cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms or R k and R 1 together form a 3- to 7-membered saturated heterocycle with the nitrogen atom, which optionally additionally contains an oxygen or sulfur atom or a radical of the formula -NR m ,
  • R m denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • (D) are substituted by alkoxy with up to 6 carbon atoms, which in turn is substituted by
  • R n and R ° may be the same or different hydrogen or straight-chain, branched or cyclic alkyl or acyl each having up to 5 carbon atoms, or R n and R ° together with the nitrogen atom are a 3- to 7th form a membered saturated heterocycle which optionally additionally contains an oxygen or sulfur atom or a radical of the formula -NR P ,
  • R p is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms
  • R q and R r straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • Aryl having 6 to 10 carbon atoms which may be by
  • R s and R l may be the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms. atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • alkyl or cycloalkyl radicals optionally being cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, hydroxy,
  • Aryl with 6 to 10 carbon atoms which may be fluorine, chlorine, bromine, straight-chain or branched
  • s and R 1 are aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms,
  • R s and R * are 3- to 8-membered saturated heterocyclyl having 1 to 3 heteroatoms from the series N, O, S; which is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms,
  • R s and R ' together with the nitrogen atom form a 3- to 7-membered saturated heterocycle which optionally additionally contains an oxygen or sulfur atom or a radical of the formula -NR U ,
  • R u is hydrogen or a straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R v and R w can be the same or different and straight-chain or branched acyl with 7 to 10 carbon atoms, cyclic acyl with 3 to 6 carbon atoms, -SO 2 alkyl with 1 to 4 carbon atoms, hydroxymethyl, hydroxyethyl, alkoxycarbonyl with up to 5 carbon atoms , Alkoxyalkyl with a total of up to 8 carbon atoms, acyloxymethyl with up to 6 carbon atoms in the acyl radical (preferably pivaloyloxymethyl) or the following radicals
  • R x and Ry are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms m represents a number 0, 1 or 2 and
  • R z denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl,
  • radicals R v and R w can optionally be hydrogen
  • R and R ' are the same or different straight-chain, branched or cyclic alkyl having up to 6 carbon atoms or aryl
  • R 2 and R 3 including the double bond, form a phenyl ring which may be up to 3 times the same or different by formyl, carboxyl, hydroxy, amino, straight-chain or branched acyl, alkoxy, or
  • Alkoxycarbonyl each with up to 5 carbon atoms, nitro, cyano, azido, fluorine, chlorine, bromine, phenyl or straight-chain or branched alkyl with up to 5 carbon atoms, which in turn are substituted by hydroxy, amino, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or Alkoxycarbonyl can each be substituted with up to 4 carbon atoms,
  • Pyrimidyl, piperazinyl or pyridyl which is optionally up to 2 times identical or different by hydroxy, formyl, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkylthio, alkyloxyacyl, alkoxy or alkoxycarbonyl in each case up to 4 carbon atoms, fluorine, chlorine, bromine, nitro, cyano, trifluoromethyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which in turn is substituted by hydroxy, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 4 Carbon atoms can be substituted
  • a number means 0 or 1
  • R ' 5 and R 16 are the same or different and are hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 4 carbon atoms,
  • R 1 for a radical of the formula
  • R 1 optionally up to 2 times the same or different by hydrogen, formyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl in each case up to 4 carbon atoms, methylamino, amino, fluorine, chlorine, bromine, cyano, azido or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms which are in turn substituted by hydroxy, carboxyl, amino, straight-chain or branched acyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, Acylamino can each be substituted with up to 3 carbon atoms,
  • alkenyl or alkynyl have their double or triple bond at the point of attachment to the heterocycle R 1 ,
  • R a and R b are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms, cyclic acyl having 3 to 6 carbon atoms, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, where appropriate by
  • R d straight-chain or branched acyl with up to 3 carbon atoms
  • (B) are substituted by a 5- to 6-membered heterocyclic ring, which can be saturated or unsaturated and contains 1 to 4 heteroatoms from the series N, O, S and optionally by
  • R h and R may be the same or different and denote hydrogen, straight-chain, branched or cyclic alkyl or acyl having up to 3 carbon atoms
  • R h and R together with the nitrogen atom represent a radical of the formula
  • (C) are substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is imperative by one or more of the following groups
  • Cyano cyclic acyl with 3 to 6 carbon atoms, alkylthio with up to 6 carbon atoms, cyclic alkyl with 3 to 14 carbon atoms, phenyl, which may be by Fluorine, chlorine, alkyl with up to 4 carbon atoms or
  • Alkoxy is substituted with up to 4 carbon atoms
  • O, S which is optionally substituted by fluorine, chlorine, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms,
  • R k and R 1 can be hydrogen and the other or both independently represent straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms, cyclic alkyl having 3 to 6 carbon atoms or R k and R 1 together with the nitrogen atom a heterocycle of the formula
  • (D) are substituted by alkoxy with up to 4 carbon atoms, which in turn is substituted by
  • R n and R ° may be the same or different hydrogen or straight-chain, branched or cyclic alkyl or acyl each having up to 4 carbon atoms or R n and R ° together with the nitrogen atom form a heterocycle of the formula -N
  • Phenyl radical is optionally substituted by fluorine, chlorine, alkyl, alkoxy each having 1 to 4 carbon atoms; Heteroarylthio with 5- to 6-membered hetaryl with 1 to 3 heteroatoms from the series N, O, S, which is optionally substituted by fluorine, chlorine, straight-chain or branched alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms; are substituted,
  • R q and R r straight-chain or branched alkyl having 1 to 3 carbon atoms, cyclic alkyl having 3 to 6 carbon atoms,
  • Phenyl which is optionally substituted by fluorine, chlorine, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, or 5- to 6-membered hetaryl with 1 to 3 heteroatoms from the series N, O, S, which is optionally substituted by
  • R s and R ' may be the same or different and denote hydrogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms,
  • alkyl or cycloalkyl radicals optionally being cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, hydroxyl, amino, straight-chain or branched alkoxy, acyl or
  • Alkoxycarbonyl each with up to 4 carbon atoms, Phenyl which is optionally substituted by fluorine, chlorine, straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms;
  • N, O, S which may be fluorine, chlorine, straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms,
  • Alkoxy is substituted with 1 to 4 carbon atoms
  • R s and R * are phenyl which is optionally substituted by fluorine, chlorine, straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms,
  • R s and R * are 3- to 6-membered saturated heterocyclyl having 1 to 3 heteroatoms from the series N, O, S; which is optionally substituted by fluorine, chlorine, straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms,
  • R v and R w can be the same or different and hydroxymethyl
  • R x and Ry can be the same or different and represent hydrogen or straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms,
  • R z for straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or aryl and m represents a number 0, 1 or 2 and
  • radicals R v and R w can optionally be hydrogen
  • R and R ' are the same or different straight-chain, branched or cyclic alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl or benzyl,
  • R 2 and R 3 including the double bond, form a phenyl ring which may be identical or different up to 2 times through formyl, carboxyl, hydroxy, amino, straight-chain or branched acyl, alkoxy, or alkoxycarbonyl, each having up to 4 carbon atoms, Nitro, cyano, fluorine, chlorine,
  • Phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms are substituted, which in turn can be substituted by hydroxy, amino, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 3 carbon atoms,
  • A represents phenyl or tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, furyl or pyridyl, which may optionally be up to 2 times identical or different by formyl, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkylthio, alkyloxyacyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 3 carbon atoms, fluorine, Chlorine, bromine, nitro, cyano, trifluoromethyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms are substituted, that can in turn be substituted by hydroxyl, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 3 carbon atoms,
  • d represents a number 0 or 1
  • R 15 and R 16 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 3 carbon atoms,
  • R 1 for a radical of the formula
  • pyrimidyl radical listed above may be up to 2 times identical or different by methyl, ethyl, isopropyl, fluorine, amino, cyano, methoxy, chlorine, hydroxymethyl or by a radical of the formula
  • A represents phenyl, which is optionally substituted by fluorine or cyano
  • D represents triflate or halogen, preferably chlorine or bromine
  • L represents a radical of the formula -SnR 1 TTR 19 , ZnR 2U , iodine or triflate
  • R 17 , R 18 and R 19 are identical or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 20 represents halogen
  • R 1 has the meaning given above
  • T represents triflate or halogen, preferably chlorine or bromine
  • T represents a radical of the formula SnR 17 R 18 R 19 , ZnR 20 or BR 2, R 22 , wo ⁇ n
  • R 17 ' , R 18' , R ' 9' and R 20 ' have the abovementioned meaning of R 17 , R 18 , R 19 and R 20 and are the same or different with this,
  • R 21 and R 22 are the same or different and are hydroxy, aryloxy having 6 to 10 carbon atoms or straight-chain or branched
  • alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms, or together form a 5- or 6-membered carbocyclic ring,
  • R 2 and R 3 have the meaning given above
  • R r represents one of the above-mentioned substituents of the 6-membered aromatic heterocycle R 1
  • R 1 , R 2 , R 3 and / or A are varied or introduced by customary methods, preferably by reduction, oxidation, removal of protective groups and / or by nucleophilic substitution.
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the individual steps of processes [A], [B] and [C].
  • ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, DME, dioxane, alcohols such as methanol and ethanol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane, or petroleum fractions, nitromethane, dimethylformamide, acetone, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide. It is also possible to mix the
  • Tetrahydrofuran, dimethylformamide, toluene, dioxane or dimethoxyethane is particularly preferred.
  • inorganic or organic bases can be used as bases for the processes according to the invention.
  • bases preferably include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, or alkali metal or alkaline earth metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or potassium tert .butylate, or organic amines (trialkyl (C r C 6 ) amines) such as triethylamine, or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium
  • DBU undec-7-ene
  • pyridine diaminopyridine
  • methylpiperidine methylpiperidine
  • morpholine alkali metals such as sodium and their hydrides such as sodium hydride as bases.
  • sodium and potassium carbonate, triethylamine and sodium hydride are preferred.
  • the base is used in an amount of 1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 3 mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (II).
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to 150 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 110 ° C.
  • the reaction can be carried out under normal, elevated or reduced pressure (for example 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Protonic acids are generally suitable as acids for the cyclization. These preferably include inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or organic carboxylic acids with 1-6 C atoms, optionally substituted by fluorine, chlorine and / or bromine, such as acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid or propionic acid, or sulfonic acids with -C ⁇ alkyl radicals or aryl residues such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or organic carboxylic acids with 1-6 C atoms, optionally substituted by fluorine, chlorine and / or bromine, such as acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid or propionic acid, or sulfonic acids with -C ⁇ alky
  • the catalytic hydrogenation can generally be carried out using hydrogen in water or in inert organic solvents such as alcohols, ethers or halogenated hydrocarbons, or mixtures thereof, with catalysts such as Raney nickel, palladium,
  • the chlorination is generally carried out using the customary chlorinating agents, for example PC1 3 , PC1 5 , POCl 3 or elemental chlorine. Is preferred within the customary chlorinating agents, for example PC1 3 , PC1 5 , POCl 3 or elemental chlorine. Is preferred within the customary chlorinating agents, for example PC1 3 , PC1 5 , POCl 3 or elemental chlorine. Is preferred within the customary chlorinating agents, for example PC1 3 , PC1 5 , POCl 3 or elemental chlorine. Is preferred within the customary chlorinating agents, for example PC1 3 , PC1 5 , POCl 3 or elemental chlorine. Is preferred within the customary chlorinating agents, for example PC1 3 , PC1 5 , POCl 3 or elemental chlorine. Is preferred within the customary chlorinating agents, for example PC1 3 , PC1 5 , POCl 3 or elemental chlorine. Is preferred within the customary chlorinating agents, for example PC1 3
  • the reductions are generally carried out using reducing agents, preferably those which are suitable for the reduction of carbonyl to hydroxy compounds.
  • the reduction is preferably carried out using complex metal hydrides such as, for example, lithium boranate, sodium boranate, potassium boranate, zinc boranate, lithium trialkylhydridoboranate, diisobutylaluminium hydride or lithium aluminum hydride.
  • the reduction is very particularly preferably carried out using diisobutylaluminum hydride and sodium borohydride.
  • the reducing agent is generally used in an amount of 1 mol to 6 mol, preferably 1 mol to 4 mol, based on 1 mol of the compounds to be reduced.
  • the reduction generally takes place in a temperature range from -78 ° C. to + 50 ° C., preferably from -78 ° C. to 0 ° C. in the case of the DIBAH, from 0 ° C. to room temperature in the case of the NaBH 4
  • the reduction generally proceeds at normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • solvents for process [B] are: ethers, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, DME, dioxane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane, or petroleum fractions, nitromethane, dimethylformamide, acetone, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide. It is also possible Use mixtures of solvents. Tetrahydrofuran, dimethylformamide, toluene, dioxane or dimethoxyethane are particularly preferred.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to 150 ° C., preferably from 110 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • PdCl 2 (P (C 6 H 5 ) 3 ) 2 palladium-bis-dibenzylidene acetone (Pd (dba) 2 ), [l, l'-bis (diphenylphosphino) ferrocene are generally suitable as palladium compounds in the context of the present invention ] -Palladium (II) chloride (Pd (dppf) Cl 2 ) or Pd (P (C 6 H 5 ) 3 ) 4 .
  • Pd (P (C 6 H 5 ) 3 ) 4 is preferred.
  • Process [C] takes place in a temperature range from 55 ° C to 120 ° C, preferably at 80 ° C.
  • either the free amidine base is used.
  • the enamines act as solvents.
  • the amidines are reacted in the form of their salts, preferably hydrochlorides, in the presence of a base, preferably sodium methoxide or potassium tert-butoxide in alcohols, preferably methanol or tert-butanol.
  • the use of the enols is reacted with the free amidine base in an inert solvent, preferably toluene.
  • the process [C] can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the amidines of the general formula (VI) are new and therefore a further subject of the invention. They can be prepared by using the compounds of the general formula (VIII)
  • R 2 and R 3 have the meaning given above
  • R 2 and R 3 have the meaning given above
  • bases preferably sodium carbonate.
  • the conversion of the nitrile into the imino ether can be carried out in acid, e.g. with HCl / alcohol mixtures as in basic such as e.g. with methanol sodium methanolate.
  • the pyrimidine is prepared by customary methods.
  • the imino ether can also first be converted into an amidine using ammonia or its salts, and this can be reacted with enamines either as a free base or as a salt.
  • aldehyde equivalents such as e.g. Acetals, aminals, enol ethers, aldehydes or enols can be used.
  • the enamines can e.g. from C-H-acidic compounds such as acetonitrile derivatives by known methods by reaction with dimethylformamide derivatives such as e.g. Bis (dimethylamino) tert-butoxymethane, dialkoxy-dialkylamino-methanes can be produced.
  • C-H-acidic compounds such as acetonitrile derivatives
  • dimethylformamide derivatives such as e.g. Bis (dimethylamino) tert-butoxymethane, dialkoxy-dialkylamino-methanes
  • Alcohols such as methanol or ethanol are suitable as solvents for the reaction of the compounds of the general formulas (IX) -> (X). Methanol is preferred.
  • the reaction takes place in a temperature range from 0 ° C to 40 ° C, preferably at room temperature.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Inorganic or organic bases are suitable as bases for the release of the free amidine bases from the hydrochlorides (X).
  • X hydrochlorides
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate
  • alkali alcoholates such as potassium tert-butoxide.
  • Sodium carbonate and potassium tert-butoxide are preferred.
  • the reaction takes place in a temperature range from 0 ° C to 40 ° C, preferably at room temperature.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (VIII) can be prepared by reacting the corresponding 3-cyanoindazoles with compounds of the general formula (XIII)
  • inert solvents preferably with tetrahydrofuran in the presence of a base, preferably sodium hydride.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention lead to vascular relaxation, platelet aggregation inhibition and to a reduction in blood pressure as well as an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and an intracellular increase in cGMP.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention enhance the action of substances which increase the cGMP level, such as EDRF (endothelium derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • cardiovascular diseases such as, for example, for the treatment of high blood pressure and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, of arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transistoric and Ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, prevention of restenoses such as after thrombolysis therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneously transluminal coronary angioplasties (PTCA), bypass and for the treatment of arteriosclerosis and diseases of the genitourinary system such as prostate erectile dysfunction, female prostate hypertrophy Dysfunction and incontinence are used.
  • PTA percutaneous transluminal angioplasties
  • PTCA percutaneously transluminal coronary angioplasties
  • the invention comprises the combination of the invention
  • Organic nitrates and NO donors in the context of the invention are generally substances which are therapeutic via the release of NO or NO species
  • the invention also includes combination with compounds that inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP). These are in particular
  • Collagenase solution isolated.
  • the cells were then cultured in culture medium at 37 ° C./5% CO 2 until confluence was reached.
  • the cells were passaged, sown in 24-well cell culture plates and subcultivated until they reached confluence ( ⁇ 2 ⁇ 10 5 cells / well).
  • the culture medium was aspirated to stimulate endothelial guanylate cyclase and the cells were washed once with Ringer's solution. After removing the Ringer's solution, the cells were incubated in stimulation buffer with or without NO donor (sodium nitroprusside, SNP or DEA NO 1 ⁇ M) for 10 minutes at 37 ° C./5% CO 2 .
  • NO donor sodium nitroprusside, SNP or DEA NO 1 ⁇ M
  • test substances final concentration 1 ⁇ M
  • buffer solution was aspirated and 4 ° C stop buffer was added to the cells.
  • the cells were then lysed at -20 ° C for 16 hours.
  • the supernatants containing the intracellular cGMP were then removed and the cGMP concentrations were determined by the cGMP-SPA system (Amersham Buchler, Braunschweig).
  • Rabbits are anesthetized and bled by the blow of the neck.
  • the aorta is removed, adherent tissue is removed, divided into 1.5 mm wide rings and individually pretensioned in 5 ml organ baths at 37 ° C, carbogen gassers
  • Krebs-Henseleit solution with the following composition (mM): NaCl: 119; KC1: 4.8; CaCl 2 x 2 H 2 O: 1; MgSO 4 x 7 H 2 O; 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10.
  • the contraction force is recorded with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converter (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and recorded in parallel on a line recorder. To create a contraction, phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration.
  • the substance to be examined is examined in increasing doses in each subsequent run and the level of the contraction is compared with the level of the contraction reached in the last previous run. From this the concentration is calculated which is required to reduce the level of the control value by 50% (IC 50 ).
  • the standard application volume is 5 ⁇ l, the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • the animals were housed individually in Type III cages positioned on the individual recipient stations and were adapted to a 12 hour light / dark rhythm. Water and feed were freely available.
  • the blood pressure of each rat was recorded every 5 minutes for 10 seconds.
  • the measuring points were combined for a period of 15 minutes and the mean value was calculated from these values.
  • test compounds were dissolved in a mixture of Transcutol (10%), Cremophor (20%), H 2 O (70%) and administered orally using a gavage in a volume of 2 ml / kg body weight.
  • the test doses were between 0.3 - 30 mg / kg body weight.
  • Blood from healthy volunteers of both sexes was used to determine platelet aggregation. 9 parts of blood were added to one part of 3.8% sodium citrate solution as an anticoagulant. The blood was centrifuged at 900 rpm for 20 min. The pH of the platelet-rich plasma obtained was adjusted to pH 6.5 using ACD solution (sodium citrate / citric acid / glucose). The platelets were then centrifuged off and taken up in buffer and centrifuged again. The platelet precipitate was taken up in buffer and 2 mmol / 1 CaCl 2 were additionally added.
  • ACD solution sodium citrate / citric acid / glucose
  • aggregation measurements For the aggregation measurements, aliquots of the platelet suspension with the test substance were incubated at 37 ° C. for 10 min. The aggregation was then triggered by adding collagen in an aggregometer and determined using the turbidometric method according to Born (Born, GN.R., J. Physiol. (London), 168, 178-195, 1963) at 37 ° C.
  • Formula (I) also represents active substances for combating diseases in the central nervous system which are characterized by disorders of the ⁇ O / cGMP system. In particular, they are suitable for eliminating cognitive deficits, for improving learning and memory and for treating Alzheimer's disease. They are also suitable for the treatment of diseases of the central nervous system such as
  • Anxiety tension and depression, central nervous system-related sexual dysfunctions and sleep disorders, as well as for the regulation of pathological disorders in the intake of food, stimulants and addictive substances.
  • the active ingredients are also suitable for regulating cerebral blood flow and are therefore effective means of combating migraines.
  • Formula (I) can be used to combat painful conditions.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain the compounds of the general formula (I) according to the invention and processes for the preparation of these preparations.
  • the active ingredient can optionally also be in microencapsulated form in one or more of the above-mentioned carriers.
  • the therapeutically active compounds of the general formula (I) should be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours, optionally in the form multiple doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) according to the invention preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 3 to 30 mg / kg body weight.
  • Phosphonic acid ester The solution is first freed from the methanol at 40 ° C. and 20 mbar on a rotary evaporator, then at room temperature in a high vacuum.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herzkreislauferkrankungen.

Description

Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazol- Derivate, Nerfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herzkreislauferkrankungen.
Es ist bereits bekannt, daß l-Benzyl-3-Aryl-kondensierte Pyrazol-Derivate die Thrombozytenaggregation inhibieren (vgl. EP 667 345 AI).
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
R1 für einen 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Stickstoffatomen steht, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Wasserstoff, Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Mercapto, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu
6 Kohlenstoffatomen, Νitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl und/oder durch eine Gruppe der Formel
-ΝR4R5
substituiert ist, worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR6 enthalten kann,
worin
R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR7 substituiert sein kann,
worin
R7 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR8R9R10 bedeutet, woπn
R8, R9 und R!0 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
Figure imgf000005_0001
oder S(0) NR12R13
substituiert ist, worin
b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlen- Stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit
3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Koh- lenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist oder
Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedri- gen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR14 enthalten kann,
worin
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
Figure imgf000006_0001
bedeutet,
oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ring- Systeme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,
und der 6-gliedrige aromatische Heterocyclus R1, welcher bis zu 3 Stickstoffatome enthält, 1- bis 3-fach gleich oder verschieden durch
(A) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Doppelbindungen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Dreifachbindungen,
wobei Alkenyl bzw. Alkinyl eine Doppel- bzw. Dreifachbindung am Anknüpfungspunkt zum Heterocyclus R1 besitzen,
Cycloalkoxy mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkoxy- und Aryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls und im Fall Aryl = Phenyl zwingend substituiert sind durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy,
Mercaptyl, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, durch 5- bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder durch eine Gruppe der Formel
-NRaaRτ>b'
worin
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 10 Kohlenstoff- atomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei diese gegebenenfalls durch
Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
oder
Ra und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-glie- drigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch
Hydroxy substituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRC enthält,
worin R° Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder durch eine Gruppe der Formel
-ORd
worin
Rd geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiReRfR8 bedeutet,
worin
Re, Rf und R8 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder
(B) durch einen 3- bis 14-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthält und gegebenenfalls durch
Halogen, Phenyl, Cyano, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -NRhR,
wobei Rh und R1 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder
Rh und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRJ enthält,
worin
Rj Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
(C) durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, welches zwingend durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen
Formyl, Mercaptyl, Nitro, Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 14 Koh- lenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 6 bis 14
Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Acylamino mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N,
O, S, SO, SO2, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
-NRkR', wobei einer der Reste Rk und R1 Wasserstoff sein kann und der andere oder beide voneinander unabhängig geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Rk und R1 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRm enthält,
worin
Rm Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, substituiert ist;
und/oder
(D) durch Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits substituiert ist,
durch Hydroxy, -NRnR°, wobei Rn und R° gleich oder verschieden
Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein können oder Rn und R° gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gege- benenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRP enthält,
woπn
Rp Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
(E) durch halogen-substituiertes Acyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Arylrest gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; Heteroarylthio, mit 5- bis 6-gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, substituiert ist,
und/oder
(F) durch einen Rest der Formel
-SO2Rq oder -SORr substituiert ist,
wobei
Rq und Rr geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch
Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten
und/oder
(G) durch einen Rest -SO3H substituiert ist
und/oder
(H) durch einen Rest -CON=C(NH2)2 oder -C=NH(NH2) substituiert ist
und/oder
(I) durch einen Rest -CONRsR substituiert ist
wobei
Rs und R* gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten,
wobei die besagten Alkyl oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch
Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
substituiert sind,
und/oder
Rs und R* Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder
Rs und R1 3- bis 10-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder gänzlich ungesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S; SO, SO2 bedeuten, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlen- stoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder
Rs und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRU enthält,
wobei
Ru Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
(J) durch einen Rest der Formel - R substituiert ist,
wobei
Rv und Rw gleich oder verschieden sein können und geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, -SO2-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl,
Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxymethyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyl- oxymethyl) oder folgende Reste
Figure imgf000016_0001
Rx-O-CH(Ry)-O-CO-
Figure imgf000016_0002
bedeuten,
worin
Rx und RY gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und Rz geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder einer der Reste Rv und Rw gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann,
und/oder
(K) durch einen Rest der Formel -PO(OR)(OR')substituiert ist
wobei
R und R' gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Formyl,
Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -S(O)c.NR12'R13' substituiert sind, worin c', R12 und R13 die oben angegebene Bedeutung von c, R12 und R13 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
A für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d-NR15R16 substituiert ist,
worin
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
Die erfindungsgemäßen Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Νaphthalindisulfonsäure, Essig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten im allgemeinen die folgende Bedeutung:
Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl, Nonyl, Decyl, Dodeyl, Eicosyl, genannt.
Alkenyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevor- zugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl, Isooctenyl genannt.
Alkinyl steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Sub- stituenten für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis
20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl und 2- Hexinyl benannt.
Acyl steht mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl.
Alkoxy steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt. Die
Begriffe "Alkoxy" und "Alkyloxy" werden synonym verwendet.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
— C— OAlkyl
II O dargestellt werden.
Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarb- onylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Iso- propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Aromatische, gesättigte und ungesättigte Heterocyclen stehen im Rahmen der Erfindung in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten im allgemeinen für einen 3- bis 10-gliedrigen oder 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 4
Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten und der gegebenenfalls auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Hetaryl steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.
Cycloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Alkoxyrest, dessen Kohlenwasserstoffrest ein Cycloalkylrest ist. Der Cycloalkylrest hat im allgemeinen bis zu 8 Kohlenstoffatome. Als Beispiele seien genannt: Cyclopropyloxy und Cyclohexyloxy. Die Begriffe "Cycloalkoxy" und "Cycloalkyloxy" werden synonym verwendet.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für einen Rest der Formel steht,
Figure imgf000022_0001
die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Wasserstoff, Formyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl und/oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen be- deuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring oder einen Rest der Formeln
-N NH , -N N-CH- oder bilden
Figure imgf000022_0002
und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen- stoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Fluor,
Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweil bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR7 substituiert sein kann,
worin
R7 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
0— - CCHH2, p O—— ((CCHH2Λ)bCCHH3
- CH2 ε ooddeerr
Figure imgf000023_0001
Ö (CH • 2_y)bb.,C-"H "3- OR11
substituiert sind, worin
b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
a eine Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet,
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und die oben unter R1 aufgefuhren 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen 1- bis 3 -fach gleich oder verschieden durch
(A) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen mit einer Doppelbindung, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, wobei Alkenyl bzw. Alkinyl eine Doppel- bzw. Dreifachbindung am Anknüpfungspunkt zum Heterocyclus R1 besitzen,
Cycloalkyloxy mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder substituiertes Phenyl substituiert sind,
wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkyloxy- Reste ihrerseits gegebenenfalls und der Phenylrest zwingend sub- stituiert sind durch Carboxyl, Hydroxy, Mercaptyl, Nitro, Cyano,
Azido, Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, durch 5- bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder
durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000024_0001
worin
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder ge- radkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei diese gegebenenfalls durch
Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
oder
R und Rb gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-glie- drigen gesättigten Heterocyclus bilden,
der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRC enthält,
worin
Rc Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
und/oder durch eine Gruppe der Formel
-ORd
worin
Rd geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen- Stoffatomen bedeutet, und/oder
(B) durch einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert sind, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthält und gegebenenfalls durch
Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Cyano, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -NRhR,
wobei
Rh und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder
Rh und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel
-NRj enthält,
woπn
RJ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder (C) durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, welches zwingend durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen
Mercaptyl, Nitro, Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Acylamino mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, welches gegebenenfalls durch
Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
-NRkR', wobei einer der Reste Rk und R1 Wasserstoff sein kann und der andere oder beide unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Rk und R1 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRm enthält,
worin
Rm Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
substituiert ist, und/oder
(D) durch Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits substituiert ist durch
Hydroxy, -NRnR°, wobei Rn und R° gleich oder verschieden Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen sein können oder Rn und R° gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRP enthält,
woπn
Rp Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
(E) durch halogensubstituiertes Acyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,
Acyloxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Arylthio mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen, wobei der Arylrest gegebenenfalls durch Fluor,
Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Heteroarylthio, mit 5- bis 6-gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
substituiert sind und/oder (F) durch einen Rest der Formel
-SO2Rq oder -SORr substituiert sind,
wobei
Rq und Rr geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch
Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten
und/oder
(G) durch einen Rest -SO3H substituiert sind
und/oder
(I) durch einen Rest -CONRsR' substituiert sind
wobei
Rs und Rl gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlen- stoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
wobei die besagten Alkyl oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy,
Amino, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
oder 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
substituiert sind,
und/oder
s und Rl Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder Rs und R* 3- bis 8-gliedriges gesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten; welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder
Rs und R' gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRU enthält,
wobei
Ru Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(J) durch einen Rest der Formel -NRH substituiert sind
wobei
Rv und Rw gleich oder verschieden sein können und geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, -SO2-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxymethyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyloxymethyl) oder folgende Reste
Figure imgf000032_0001
Rx-O-CH(Ry)-O-CO- ,
Figure imgf000032_0002
bedeuten,
worin
Rx und Ry gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und
Rz geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclo- hexyl bedeutet,
oder einer der Reste Rv und Rw gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann,
(K) durch einen Rest der Formel -PO(OR)(OR') substituiert sind
wobei
R und R' gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit
6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, oder
Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
A für Phenyl oder für Tetrahydropyranyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Morpholinyl,
Pyrimidyl, Piperazinyl oder Pyridyl steht, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d-NR15R16 substituiert sind,
worin
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R'5 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für einen Rest der Formel
oder steht,
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
wobei die aufgeführten 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen R1, gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Wasserstoff, Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Methylamino, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Azido oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acylamino mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
-N /~"λ N-CH- —
Figure imgf000035_0001
substituiert sind,
und die oben unter R1 aufgeführten 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen 1- bis 3 -fach, gleich oder verschieden durch
(A) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung,
wobei Alkenyl bzw. Alkinyl ihre Doppel- bzw. Dreifachbindung am Anknüpfungspunkt zum Heterocyclus R1 besitzen,
Cycloalkyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertes Phenyl substituiert sind, wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkyloxy-
Reste ihrerseits gegebenenfalls und der Phenylrest zwingend substi- tuiert ist durch Carboxyl, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor, gerad- kettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, durch Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, durch 5- bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder
durch eine Gruppe der Formel
-NRaanRb
woπn
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomeh, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei diese gegebenenfalls durch
Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
oder Ra und Rb gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel
-N O
-N NH
oder
Figure imgf000037_0001
bilden
und/oder durch eine Gruppe der Formel
-ORd
worin
Rd geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
und/oder
(B) durch einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert sind, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthält und gegebenenfalls durch
Fluor, Chlor, Phenyl, Cyano, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -NRhR, wobei
Rh und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder
Rh und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
-N
Figure imgf000038_0001
oder
Figure imgf000038_0002
bilden und/oder
(C) durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, welches zwingend durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen
Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder
Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N,
O, S, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
-NRkR', wobei einer der Reste Rk und R1 Wasserstoff sein kann und der andere oder beide unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Rk und R1 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel
Figure imgf000039_0001
-N NH
oder
Figure imgf000039_0002
bilden
und/oder
(D) durch Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits substituiert ist durch
Hydroxy, -NRnR°, wobei Rn und R° gleich oder verschieden Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen sein können oder Rn und R° gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel -N
-N NH
oder
-N NCH
bilden
und/oder
(E) durch halogensubstituiertes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
Acyloxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylthio, wobei der
Phenylrest gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 C- Atomen substituiert ist; Heteroarylthio mit 5- bis 6- gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist; substituiert sind,
und/oder
(F) durch einen Rest der Formel
-SO2Rq oder -SORr substituiert sind
wobei Rq und Rr geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch
Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten,
und/oder
(G) durch einen Rest -SO3H substituiert sind
und/oder
(I) durch einen Rest -CONRsR substituiert sind,
wobei
Rs und R' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
wobei die besagten Alkyl oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder
Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
oder durch 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
substituiert sind,
und/oder
Rs und R* Phenyl bedeutet, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder
Rs und R* 3- bis 6-gliedriges gesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten; welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder Rs und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der Formel
-N O
-N NH
oder
Figure imgf000043_0001
bilden
und/oder
(J) durch einen Rest der Formel -NRVRW substituiert sind
wobei
Rv und Rw gleich oder verschieden sein können und Hydroxymethyl,
Hydroxyethyl, SO2-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxymethyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyl- oxymethyl) oder folgende Reste
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0001
Rx-O-CH(Ry)-O-CO-
Figure imgf000044_0002
bedeuten,
wobei
Rx und Ry gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
10 Rz für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Aryl und m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und
oder einer der Reste Rv und Rw gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann,
und/oder
(K) durch einen Rest der Formel -PO(OR)(OR') substituiert sind
wobei
R und R' gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Benzyl bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor,
Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
A für Phenyl oder für Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuryl, Furyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d-NR15R16 substituiert sind,
worin
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für einen Rest der Formel
Figure imgf000046_0001
wobei der oben aufgeführte Pyrimidylrest gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Isopropyl, Fluor, Amino, Cyano, Methoxy, Chlor, Hydroxymethyl oder durch einen Rest der Formel
Figure imgf000047_0001
substituiert ist,
und der oben aufgeführte Pyrimidylrest R1 1- bis 3-fach gleich oder verschieden durch einen Rest der Formel -SO2CH3 oder durch einen Rest der Formel -PO(OH)2, -PO(OMe)2, -PO(OEt)2 oder -PO(OiPr)2 substituiert ist,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring bilden und
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Cyano substituiert ist
und deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000047_0002
in welcher
R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
D-CH2-A (III)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
und
D für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000048_0001
in welcher
A, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
und L für einen Rest der Formel -SnR1 TTR19, ZnR2U, lod oder Triflat steht,
worin
R17, R18 und R19 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und
R20 Halogen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
R'-T (V)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
und
im Fall L = SnR"R18R19 oder ZnR
T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht,
und
im Fall L = lod oder Triflat
T für einen Rest der Formel SnR17 R18 R19 , ZnR20 oder BR2,R22 steht, woπn
R17', R18', R'9' und R20' die oben angegebene Bedeutung von R17, R18, R19 und R20 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbo- cyclischen Ring bilden,
in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt,
[C] Amidine der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000050_0001
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Enaminen der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000050_0002
in welcher
Rr für einen der oben angegebenen Substituenten des 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus R1 steht
und
für eine geeignete Abgangsgruppe wie Dimethylamino oder Hydroxyl steht,
umsetzt,
und gegebenenfalls die unter R1, R2, R3 und/oder A aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder durch nucleophile Substitution variiert oder einfuhrt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
[A] bzw. [B]
Me6Sn2 (3eq), Pd(PP )3)4
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0003
Figure imgf000052_0002
[C]:
Figure imgf000052_0004
Figure imgf000052_0005
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte der Verfahren [A], [B] und [C] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern.
Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Alkohole wie Methanol und Ethanol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor- methan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol,Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Aceto- nitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der
Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.
Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkali- hydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erd- alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl(CrC6)-amine) wie Tri- ethylamin, oder Heterocyclen wie l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diaza- bicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Natrium- und Kalium- carbonat, Triethylamin und Natriumhydrid.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Säuren für die Cyclisierung eignen sich im allgemeinen Protonensäuren. Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfonsäuren mit -C^Alkylresten oder Arylresten wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure oder Toluolsulfonsäure.
Die katalytische Hydrierung kann im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasser- Stoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium,
Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden.
Die Chlorierung erfolgt im allgemeinen mit den üblichen Chlorierungsmitteln wie bei- spielsweise PC13, PC15, POCl3 oder elementarem Chlor. Bevorzugt ist im Rahmen der
Erfindung POCl3.
Im Fall, daß die Reste der Formeln -S(O)cNR1 R13 und -S(O)c.NR12'R13' eingeführt werden sollen, werden die entsprechenden unsubstituierten Vorstufen zunächst mit Thionylchlorid umgesetzt. In einem weiteren Schritt erfolgt die Umsetzung mit den
Aminen in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise Dioxan. Im Fall c = 2 wird anschließend eine Oxidation nach üblichen Methoden durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70°C und Normaldruck. Die nucleophilen Substitutionen und Vilsmeierreaktionen werden nach üblichen, publizierten Methoden durchgeführt.
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit sol- chen, die für die Reduktion von Carbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, be- vorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C im Falle des DIBAH, 0°C bis Raumtemperatur im Falle des NaBH4
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Als Lösemittel für das Verfahren [B] eignen sich insbesondere: Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 110°C bis 150°C durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfidung eignen sich im allgemeinen PdCl2(P(C6H5)3)2, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2), [l,l'-Bis- (diphenylphosphino)ferrocen]-Palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)Cl2) oder Pd(P(C6H5)3)4. Bevorzugt ist Pd(P(C6H5)3)4.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt und nach üblichen
Methoden herstellbar.
Das Verfahren [C] erfolgt in einem Temperaturbereich von 55°C bis 120°C, vorzugsweise bei 80°C.
Bei Verfahren [C] wird entweder die freie Amidin-Base eingesetzt. In diesem Falle fungieren die Enamine als Lösungsmittel. Oder die Amidine werden in Form ihrer Salze, bevorzugt Hydrochloride in Gegenwart einer Base, bevorzugt Natrium- methanolat oder Kalium-tert.-butanolat in Alkoholen, bevorzugt Methanol oder tert.- Butanol umgesetzt.
Die Verwendung der Enole wird in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt Toluol, mit der freien Amidin-Base umgesetzt.
Das Verfahren [C] kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Amidine der allgemeinen der Formel (VI) sind neu und daher ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Sie können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000057_0001
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Natriummethanolat zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000057_0002
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, in einem nächsten Schritt durch Umsetzung mit NH4C1 und Eisessig in Alkoholen in das entsprechende Amidin HCl-Salz der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000057_0003
in welcher A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und in einem letzten Schritt mit Basen, vorzugsweise Natriumcarbonat ver- setzt.
Die Überführung des Nitrils in den Iminoether kann sowohl im Sauren, wie z.B. mit HCl/Alkohol-Gemischen wie im Basischen wie z.B. mit Methanol Natrium- methanolat erfolgen.
Die Darstellung des Pyrimidins erfolgt nach üblichen Methoden.
Hierbei kann man sowohl vom Iminoether ausgehen und diesen z.B. mit einem geeigneten Enamin umsetzen. Man kann aber auch den Iminoether zunächst mittels Ammoniak oder dessen Salzen in ein Amidin überführen und dieses entweder als freie Base oder als Salz mit Enaminen umsetzen.
Anstelle der Enamine der Formel (VII) können auch andere Aldehydäquivalente wie z.B. Acetale, Aminale, Enolether, Aldehyde oder Enole eingesetzt werden.
Die Enamine können z.B. aus C-H-aciden Verbindungen wie Acetonitrilderivaten nach bekannten Methoden durch Umsetzung mit Dimethylformamid-Derivaten wie z.B. Bis(dimethylamino)-tert-butoxymethan, Dialkoxy-dialkylamino-methanen hergestellt werden.
Als Lösemittel für Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX) -> (X) eignen sich Alkohole wie Methanol oder Ethanol. Bevorzugt ist Methanol.
Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Basen für die Freisetzung der freien Amidin-Basen aus den Hydrochloriden (X) eignen sich anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören beispielsweise Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erd- alkalicarbonate wie Calciumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Kalium-tert.-butanolat. Bevorzugt sind Natriumcarbonat und Kalium-tert.-butanolat.
Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind neu und können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel (XI)
Figure imgf000059_0001
mit Verbindungen der Formel (XII)
Q1— CH2— CN
(XII)
worin Q' für einen der vorstehend beschriebenen Substituenten von R1 steht,
bei Temperaturen von 80 bis 120°C umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XI) und (XII) sind bekannt und nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX) und (X) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VIII) können hergestellt werden, indem man die entsprechenden 3-Cyan-Indazole mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
Bf,
(XIII)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, vorzugsweise mit Tetrahydrofuran in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) fuhren zu einer Ge- fäßrelaxation, Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP- Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Proto- porphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.
Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzin- suffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan trans- luminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arterio- sklerose und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.
Darüber hinaus umfaßt die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit organischen Nitraten und NO-Donatoren.
Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische
Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbid- dinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.
Außerdem umfaßt die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere
Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reif- snyder (1990) TiPS 11 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.
Zur Feststellung der kardiovaskulären Wirkungen wurden folgende Untersuchungen durchgeführt: In in vitro-Untersuchungen an Zellen vaskulären Ursprungs wurde der Einfluß auf die Guanylatzyklase-abhängige cGMP-Bildung mit und ohne NO-Donor geprüft. Die antiaggregatorischen Eigenschaften wurden an mit Kollagen stimulierten menschlichen Thrombozyten gezeigt. Die gefäßrelaxierende Wirkung wurde an mit Phenylephrin vorkontrahierten Kaninchenaortenringen bestimmt. Die blutdrucksenkenden Wirkungen wurden an narkotisierten und wachen Ratten untersucht.
Stimulation der löslichen Guanylatzyklase in primären Endothelzellen
Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit
Kollagenase-Lsg. isoliert. Anschließend wurden die Zellen in Kulturmedium bei 37°C / 5 % CO2 bis zum Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Untersuchungen wurden die Zellen passagiert, in 24-Loch Zellkulturplatten ausgesät und bis zum Erreichen der Konfluenz subkultiviert (~ 2 x 105 Zellen / Vertiefung). Zur Stimulation der endo- thelialen Guanylatzyklase wurde das Kulturmedium abgesaugt und die Zellen einmal mit Ringerlösung gewaschen. Nach Entfernen der Ringerlösung wurden die Zellen in Stimulationspuffer mit oder ohne NO-Donor (Natrium-Nitroprussid, SNP oder DEA NO 1 μM) 10 Minuten bei 37°C / 5% CO2 inkubiert. Im Anschluß daran wurden die Testsubstanzen (Endkonzentration 1 μM) zu den Zellen pipettiert und weitere 10 Minuten inkubiert. Nach Ende der Inkubationszeit wurde die Pufferlösung abgesaugt und 4°C kalter Stoppuffer zu den Zellen gegeben. Die Zellen wurden dann 16 Stunden lang bei -20°C lysiert. Anschließend wurden die das intrazelluläre cGMP enthaltenden Überstände abgenommen und die cGMP-Konzentrationen durch das cGMP-SPA- System (Amersham Buchler, Braunschweig) bestimmt. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1,5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster
Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) gebracht: NaCl: 119; KC1: 4,8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O; 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3:25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfaßt, verstärkt und über A/D- Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontroll- zyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzen- tration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50 % zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0,1 %.
Die Verbindungen der Beispiele zeigen in diesem Rest IC5o- Werte von <10 μM.
Blutdruckmessungen an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thio- pental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden in
Transcutol, Cremophor EL, H2O (10 %/20 %/70 %) in einem Volumen von 1 ml/kg oral verabreicht. Wirkung auf den mittleren Blutdruck von wachen, spontan hypertensiven Ratten
Kontinuierliche Blutdruckmessungen über 24 Stunden wurden an spontan hyper- tonen 200-250 g schweren sich frei bewegenden weiblichen Ratten (MOL:SPRD) durchgeführt. Dazu waren den Tieren chronisch Druckaufnehmer (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, USA) in die absteigende Bauchaorta unterhalb der Nierenarterie implantiert und der damit verbundene Sender in der Bauchhöhle fixiert worden.
Die Tiere wurden einzeln in Type III Käfigen, die auf den individuellen Empfängerstationen positioniert waren, gehalten und waren an einem 12-Stunden Hell/Dunkel- Rhythmus angepaßt. Wasser und Futter standen frei zur Verfügung.
Zur Datenerfassung wurde der Blutdruck jeder Ratte alle 5 Minuten für 10 Sekunden registriert. Die Meßpunkte wurden jeweils für eine Periode von 15 Minuten zusammengefaßt und der Mittelwert aus diesen Werten berechnet.
Die Prüfverbindungen wurden in einer Mischung aus Transcutol (10 %), Cremophor (20 %), H2O (70 %) gelöst und mittels Schlundsonde in einem Volumen von 2 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht. Die Prüfdosen lagen zwischen 0,3 - 30 mg/kg Körpergewicht.
Thrombozytenaggregationshemmung in vitro
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wurde einem Teil 3,8 %iger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt. Das Blut wurde mit 900U/min für 20 min zentrifugiert. Der pH Wert des gewonnenen plättchenreichen Plasmas wurde mit ACD-Lösung (Natriumcitrat/Citronensäure/Glucose) auf pH 6,5 eingestellt. Die Thrombozyten wurden anschließend abzentrifugiert und in Puffer aufgenommen und wiederum abzentrifugiert. Der Thrombozytenniederschlag wurde in Puffer aufgenommen und zusätzlich mit 2 mmol/1 CaCl 2 versetzt.
Für die Aggregationsmessungen wurden Aliquots der Thrombozytensuspension mit der Prüfsubstanz 10 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde die Aggregation durch Zugabe von Kollagen in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidometrischen Methode nach Born (Born, GN.R., J.Physiol. (London), 168, 178-195, 1963) bei 37°C bestimmt.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des ΝO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie
Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdys- funktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Νahrungs-, Genuß- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.
Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel- Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthält sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen. Die Wirkstoff können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfmdungs- gemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Beispiele Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A l-(2-Fluorbenzyl)-3-cyanindazol
12,0 g (83,9 mmol) 3-Cyanindazol wurden unter Argon in 100 ml abs. THF gelöst und 20,6 g (109 mmol) 2-Fluorbenzylbromid zugegeben. Unter Eiskühlung wurden portionsweise 2,55 g (100 mmol) Natriumhydrid (95 %) zugefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde am Rotationsverdampfer auf ca. ein Viertel des Volumens eingeengt und mit H2O und Ethylacetat versetzt. Die wäßrige Phase wurde nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über MgSO4 und Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer lieferte das Produkt.
Ausbeute: 19,5 g (93 %)
RfWert: 0,69 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 1:1)
Beispiel 2A
1 -(2-Fluorbenzyl)indazol-3 -amidiniumchlorid
Figure imgf000068_0001
Eine aus 190 mg (8,26 mmol) und 30 ml abs. Methanol bereitete Natriummethanolat- Lösung wurde zu einer Lösung aus 20,0 g (79,9 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-3-cyan- indazol in 200 ml Methanol gegeben und 22 h bei 40°C gerührt. Nach Zugabe von 0,46 ml Essigsäure und 4,30 g NH4CI wurde weitere 24 h bei 40°C gerührt und die Mischung anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Aufnehmen des Rückstands in Aceton und Absaugen des verbleibenden Niederschlags lieferte nach Trocknung im Hochvakuum das produkt in Form eines hellbeigen Pulvers.
Ausbeute: 20,5 g (84 %) Smp.: >230°C
MS-EI: m/z (%) = 268 (31, M+ der freien Base), 251 (15), 109 (100).
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von 2-substituierten 3-Dimethylamino- acrylnitrilen
Figure imgf000068_0002
Zu einer Lösung von 5,95 g (50,0 mmol) N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal in 25 ml abs. Methanol werden unter Wasserkühlung 50,0 mmol 2-substituiertes Aceto- nitril-Derivat gegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Sulfone: Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
Phosphonsäure-Ester: Die Lösung wird zunächst bei 40°C und 20 mbar am Rotationsverdampfer, dann bei Raumtemperatur am Hochvakuum vom Methanol befreit.
Beispiel 3A
Edukt Produkt Ausbeute Smp.
Figure imgf000069_0001
Beispiel 3B
Edukt Produkt Ausbeute 'H-NMR
Figure imgf000069_0002
4.07 (m, 4H, CH2), 7.20 (d, 1H, Olefin- CH). Ausgangsverbindung 4A
1 -(2-Fluorbenzyl)-3 -iodindazol
Figure imgf000070_0001
20,0 g (82,0 mmol) 3-Iodindazol wurden unter Argon in 200 ml abs. THF gelöst. 2,49 g (97,6 mmol) Natriumhydrid (95 %) zugefügt und 45 min bei Raumtemperatur gerührt, nach Zugabe von 18,6 g (98,4 mmol) 2-Fluorbenzylbromid und Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat und ges. NaCl- Lösung versetzt. Die organische Phase wurde mit Wassergewaschen, über MgSθ4 getrocknet und anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 29,0 g (100 %, Reinheit lt. GC: 80 %)
Rf Wert: 0,78 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1)
Ausgangsverbindung 5A
1 -(2-Fluorbenzyl)-3 -(trimethylstannyl)indazol
Figure imgf000070_0002
23,6 g (67,0 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-3 -iodindazol, 66,4 g Hexamethyldizm (203 mmol) und 8,00 g Pd(PPh3)4 wurden unter Argon- Atmosphäre in 680 ml 1,4- Dioxan über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung wurde mit 200 ml IM wäßriger KF -Lösung und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Die Reinigung erfolgte in 3 Portionen durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 50:1).
Ausbeute: 16,6 g (64 %, Reinheit der 3 Chargen lt. GC: 79-94 %, Rest:
PPh3) RfWert: 0,95 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 1:1) Smp.: 71°C
Ausgangsverbindung 6A
4-Amino-2-chlθ yrimidin-5-carbonsäureamid
Figure imgf000071_0001
1,00 g 2,4-Dichlorpyrimidin-5-carbonsäurechlorid (4,73 mmol) wurden unter Argon in 10 ml 1,4-Dioxan gelöst und 15 Minuten lang bei 10°C Ammoniak eingeleitet, nach zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 700 mg (86 %)
RrWert: 0,06 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 1:1)
MS-EI: m/z (%) = 172 (100, Cl, M+), 156 (71, Cl), 137 (22), 120 (28), 68 (31). Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
3 - [4- Amino-5-(2-pyridyl)-2-pyrimidyl]- 1 -(2-fluorbenzyl)indazol
Figure imgf000072_0001
Unter Argon wurden 350 mg (2,00 mmol) Natriummethanolat-Lösung (30 %, in Methanol) mit 5 ml abs. Methanol und 610 mg (2,00 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)- indazol-3-amidiniumchlorid versetzt. Nach 5-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 346 mg (6,00 mol) 2-(2-Pyridyl)-3-dimethylaminoacrylnitril zugegeben und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag abgesaugt und in Pentan verrührt. Erneutes Absaugen des Niederschlags und Trocknen im Hochvakuum lieferte das Produkt in Form eines hellen Feststoffs.
Ausbeute: 315 mg (40 %)
MS-EI: m z (%) - 396 (100, M+), 395 (49), 301 (28), 109 (28). Beispiel 2
3-[4-Amino-5-methansulfonyl-2-pyrimidyl]-l-(2-fluorbenzyl)indazol
Figure imgf000073_0001
304 mg (1,00 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)indazol-3-amidiniumchlorid, 174 mg (1,00 mmol) 2-Methansulfonyl-3-dimethylaminoacrylnitril (herstellbar analog Beispiel 3A mit 2-methansulfonylacetonitril als Ausgangsverbindung), 5 ml tert.-Butanol und 123 mg (1,20 mmol) Kalium-tert.-butanolat wurden über Nacht bei 80°C gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser und
Pentan gewaschen und am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 215 mg (54 %)
MS-EI: m/z (%) = 397 (60, M+), 302 (30), 109 (100).
Beispiel 3
3-[4-Amino-5-(2-pyridylsulfonyl)-2-pyrimidyl]-l-(2-fluorbenzyl)indazol
Figure imgf000074_0001
304 mg (1,00 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)indazol-3-amidiniumchlorid, 237 mg (1,00 mmol) 2-(2-Pyridylsulfonyl)-3-dimethylaminoacrylnitril, 5 ml tert.-Butanol und 123 mg (1,20 mmol) Kalium-tert.-butanolat wurden über Nacht bei 80°C gerührt. Der entstandene Niederschlagwurde abgesaugt und auf Kieselgel aufgezogen. Durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 — » 1 :1 — > 0:100) konnte das Produkt isoliert werden.
Ausbeute: 120 mg (26 %)
MS-EI: m/z (%) = 460 (18, M+), 396 (47), 395 (47), 287 (30), 109 (100).
Beispiel 4
4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)indazol-3-yl]pyrimidin-5-phosphonsäurediethylester
Figure imgf000075_0001
609 mg (2,00 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)indazol-3-amidiniumchlorid, 464 mg (2,00 mmol) 1 -Cyano- 1 -(dimethylamono)methylen-methanphosphonsäurediethyl- ester (herstellbar analog Bsp. 3b aus 2-(Diethoxyphosphoryl)-acetonitril), 10 ml tert.- Butanol und 246 g (2,40 mmol) Kalium-tert.-butanolat wurden über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde auf Kieselgel aufgezogen und durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 30:1 — » 1:1) das Produkt isoliert.
Ausbeute: 167 mg (18 %)
Smp.: 152°C
MS-EI: m/z (%) - 445 (100, M+), 109 (91).
Beispiel 5
4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)indazol-3-yl]pyrimidin-5-phosphonsäurediisopropyl- ester
Figure imgf000076_0001
304 mg (1,00 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)indazol-3-amidiniumchlorid, 260 mg (1 ,00 mmol) 1 -Cyano- 1 -(dimethylamino)methylen-methanphosphonsäurediiso- propylester, 5 ml tert.-Butanol und 123 mg (1,20 mmol) Kalium-tert.-butanolat wurden über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde auf Kieselgel aufgezogen und durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 - 1 :1) das Produkt isoliert.
Ausbeute: 171 mg (35 %) Smp.: 182°C
MS-EI: m/z (%) = 483 (44, M+), 109 (100). Beispiel 6
4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)indazol-3-yl]pyrimidin-5-carbonsäureamid
Figure imgf000077_0001
638 mg (1,64 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-3-(trimethylstannyl)indazol 282 mg, (1,64 mmol) 4-Amino-2-chlorpyrimidin-5-carbonsäureamid und 69,0 mg (0,10 mmol) Pd(PPh3)2Cl2 wurden unter Argon in 17 ml DMF bei 150°C über Nacht gerührt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die über MgSO4 getrocknete organische Phase wurde auf Kieselgel aufgezogen und chromatographiert (Cyclohexan/Ethylacetat 50:1 - 1 :1 -» 0:100), wobei eine Produkt enthaltende Fraktion bei R = 0,06 isoliert wurde, die durch präparative HPLC weiter gereinigt wurde.
Ausbeute: 42 mg (7,1 %)
RrWert: 0,06 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1)
MS-EI: m/z (%) = 362 (100, M+), 267 (25), 109 (81).

Claims

Patentansprtiche
1. Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000078_0001
in welcher
R1 für einen 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Stick- stoffatomen steht, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder ver- schieden durch Wasserstoff, Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Mercapto, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl und/oder durch eine Gruppe der Formel
-NR4R5
substituiert ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder
Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedri- gen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR6 enthalten kann,
worin
R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy,
Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR7 substituiert sein kann,
worin
R7 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR8R9R10 bedeutet,
worin
R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
substituiert ist, worin
b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
10 a eine Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet,
Rn Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
15 c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10
Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch
20 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann oder
25 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR14 enthalten kann,
worin
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
Figure imgf000081_0001
bedeutet,
oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,
und der 6-gliedrige aromatische Heterocyclus R1, welcher bis zu 3 Stickstoffatome enthält, 1- bis 3-fach gleich oder verschieden durch
(A) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Doppelbindungen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Dreifachbindungen,
wobei Alkenyl bzw. Alkinyl eine Doppel- bzw. Dreifachbindung am Anknüpfungspunkt zum Heterocyclus R1 besitzen,
Cycloalkoxy mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkoxy- und Aryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls und im Fall Aryl = Phenyl zwingend substituiert sind durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Mercaptyl, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, durch 5- bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder
durch eine Gruppe der Formel
-NR aaτRyb'
10 worin
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 8 Kohlen- 15 stoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei diese gegebenenfalls durch
20 Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
25 oder
Ra und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten 30 Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRC enthält,
worin
Rc Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder durch eine Gruppe der Formel
-ORd
worin
Rd geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiReRfRg bedeutet,
worin
Re, Rf und R8 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder
(B) durch einen 3- bis 14-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthält und gegebenenfalls durch
Halogen, Phenyl, Cyano, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -NRhR,
wobei
Rh und R1 gleich oder verschieden sein können und Wasser- stoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder
Rh und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRj enthält,
worin
Rj Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
(C) durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, welches zwingend durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen Formyl, Mercaptyl, Nitro, Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Acylamino mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 5 Alkoxycarbonyl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls durch
Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder
10 Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
15 -NRkR', wobei einer der Reste Rk und R' Wasserstoff sein kann und der andere oder beide voneinander unabhängig geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Rk und R1 gemeinsam mit dem Stickstoffatom
20 einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten
Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRm enthält,
25 worin
Rm Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
30 substituiert ist; und/oder
(D) durch Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits substituiert ist,
durch Hydroxy, -NRnR°, wobei Rn und R° gleich oder verschieden Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein können oder Rn und R° gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRP enthält,
worin
Rp Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
(E) durch halogen-substituiertes Acyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Arylrest gegebe- nenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxyl mit jeweils 1 bis 6
Kohlenstoffatomen substituiert ist; Heteroarylthio, mit 5- bis 6- gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, substituiert ist, und/oder
(F) durch einen Rest der Formel
-SO2Rq oder -SORr substituiert ist,
wobei
Rq und Rr geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen,
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch
Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten
und/oder
(G) durch einen Rest -SO3H substituiert ist
und/oder
(H) durch einen Rest -CON=C(NH2)2 oder -C=NH(NH2) sub- stituiert ist und/oder
(I) durch einen Rest -CONRsR' substituiert ist
wobei
Rs und R' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Koh- lenstoffatomen bedeuten,
wobei die besagten Alkyl oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweig- tes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
substituiert sind, und/oder
Rs und R* Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder
10
Rs und R* 3- bis 10-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder gänzlich ungesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S; SO, SO2 bedeuten, welches gegebenenfalls durch Halogen, 15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
20 und/oder
Rs und R' gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten
Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein
25 Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der
Formel -NRU enthält,
wobei Ru Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
(J) durch einen Rest der Formel -NR substituiert ist,
wobei
Rv und Rw gleich oder verschieden sein können und geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, -SO2-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen- Stoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxymethyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyloxymethyl oder folgende Reste
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Rx-O-CH(Ry)-O-CO-
Figure imgf000092_0002
bedeuten,
woπn
Rx und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und
Rz geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder einer der Reste Rv und Rw gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann,
und/oder (K) durch einen Rest der Formel -PO(OR)(OR')substituiert ist
wobei
R und R' gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido,
Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -S(O)c.NR12 R13 substituiert sind, worin c', R12 und R13' die oben angegebene Bedeutung von c, R12 und R13 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
A für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio,
Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu
6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Koh- lenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d-NR,5R16 substituiert ist,
worin
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für einen Rest der Formel
oder steht,
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Wasserstoff, Formyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl und/oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino oder durch geradkettiges oder verzweigtes
Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring oder einen Rest der Formel
-N \ / N-CH 3- bilden
und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5
Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Fluor, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl,
Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweil bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR7 substituiert sein kann,
worin
R7 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
ooddeerr
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0002
substituiert sind, worin
b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
a eine Zahl 1 ,
2 oder 3 bedeutet,
R" Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und die oben unter R1 aufgeführen 6-gliedrigen aromatischen
Heterocyclen 1- bis 3-fach gleich oder verschieden durch
(A) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen mit einer Doppelbindung, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung,
wobei Alkenyl bzw. Alkinyl eine Doppel- bzw. Dreifachbindung am Anknüpfungspunkt zum Heterocyclus R1 besitzen,
Cycloalkyloxy mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder substituiertes Phenyl substituiert sind,
wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cyclo- alkyloxy-Reste ihrerseits gegebenenfalls und der Phenylrest
5 zwingend substituiert sind durch Carboxyl, Hydroxy,
Mercaptyl, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
10 durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, durch 5- bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor,
15 Brom, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder
20 durch eine Gruppe der Formel
-NRaRb
worin
25
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl 30 mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei diese gegebenenfalls durch
Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
oder
10
Ra und Rb gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden,
der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder 15 Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRC enthält,
woπn
20 Rc Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder durch eine Gruppe der Formel
25 -ORd
worin
Rd geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Koh- 30 lenstoffatomen bedeutet, und/oder
(B) durch einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert sind, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthält und gegebenenfalls durch
Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Cyano, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -NRhR,
wobei
Rh und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder
Rh und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRj enthält,
worin
Rj Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder (C) durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, welches zwingend durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen
Mercaptyl, Nitro, Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Acylamino mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls durch
Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen substituiert ist;
5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; -NRkR', wobei einer der Reste Rk und R1 Wasserstoff sein kann und der andere oder beide unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Rk und R1 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRm enthält,
worin Rm Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
substituiert ist,
und/oder
(D) durch Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits substituiert ist durch
Hydroxy, -NRnR°, wobei R" und R° gleich oder verschieden Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen sein können oder Rn und R° gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRP enthält,
woπn
Rp Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
(E) durch halogensubstituiertes Acyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Arylrest gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Hetero- arylthio, mit 5- bis 6-gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Hetero- atomen aus der Reihe N, O oder S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
substituiert sind und/oder
(F) durch einen Rest der Formel
-SO2Rq oder -SORr substituiert sind,
wobei
Rq und Rr geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch
Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten
und/oder
(G) durch einen Rest -SO3H substituiert sind und/oder
(I) durch einen Rest -CONRsR' substituiert sind
wobei
Rs und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
wobei die besagten Alkyl oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
oder 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
substituiert sind, und/oder
Rs und Rl Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
10 und/oder
Rs und R* 3- bis 8-gliedriges gesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis
3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten;
15 welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- stoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
20 und/oder
Rs und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebe-
25 nenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRU enthält,
wobei
30 Ru Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, (J) durch einen Rest der Formel -NRVRW substituiert sind
wobei
Rv und Rw gleich oder verschieden sein können und geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, -SO2-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen¬
10 stoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxymethyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyloxymethyl) oder folgende Reste
15
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Rx-O-CH(Ry)-O-CO-
Figure imgf000106_0002
bedeuten,
worin
Rx und Ry gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten
10 m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und
Rz geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet,
15 oder einer der Reste Rv und Rw gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann, (K) durch einen Rest der Formel -PO(OR)(OR') substituiert sind
wobei
R und R' gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
A für Phenyl oder für Tetrahydropyranyl, Furyl, Tetrahydrofuryl,
Morpholinyl, Pyrimidyl, Piperazinyl oder Pyridyl steht, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxy- acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen- stoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d-NR15R16 substituiert sind,
worin
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in welcher
R für einen Rest der Formel
Figure imgf000108_0001
wobei die aufgeführten 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen R1, gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Wasserstoff, Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Methylamino, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Azido oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acylamino mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
.
Figure imgf000109_0001
substituiert sind,
und die oben unter R1 aufgeführten 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen 1- bis 3-fach, gleich oder verschieden durch
(A) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung,
wobei Alkenyl bzw. Alkinyl ihre Doppel- bzw. Dreifachbindung am Anknüpfungspunkt zum Heterocyclus R1 besitzen,
Cycloalkyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertes Phenyl substituiert sind, wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cyclo- alkyloxy-Reste ihrerseits gegebenenfalls und der Phenylrest zwingend substituiert ist durch Carboxyl, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, durch Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, durch 5- bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
10 und/oder
durch eine Gruppe der Formel
15 -NRaaRr>b'
worin
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder 20 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei diese gegebe- 25 nenfalls durch
Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit je- 30 weils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
Ra und Rb gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel
-N O
-N NH
oder
-N NCH-
\_/ 3 bilden
und/oder durch eine Gruppe der Formel
-ORd
woπn
Rd geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
und/oder
(B) durch einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert sind, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthält und gegebenenfalls durch
Fluor, Chlor, Phenyl, Cyano, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -NRhR,
wobei
Rh und R gleich oder verschieden sein können und Was- serstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches
Alkyl oder Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder
Rh und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
-N O
Figure imgf000112_0001
oder
Figure imgf000112_0002
bilden
und/oder (C) durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, welches zwingend durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen
Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls durch
Fluor, Chlor, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist; 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Koh- lenstoffatomen substituiert ist,
-NRkR', wobei einer der Reste Rk und R1 Wasserstoff sein kann und der andere oder beide unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen be- deuten oder Rk und R1 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel
-N O
-N NH
oder
Figure imgf000113_0001
bilden und/oder
(D) durch Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits substituiert ist durch
Hydroxy, -NRnR°, wobei Rn und R° gleich oder verschieden
Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches
Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen sein können oder Rn und R° gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel
-N
Figure imgf000114_0001
oder
Figure imgf000114_0002
bilden
und/oder
(E) durch halogensubstituiertes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl- thio, wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch Fluor, Chlor,
Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist; Heteroarylthio mit 5- bis 6-gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist; substituiert sind,
und/oder
(F) durch einen Rest der Formel
-SO2Rq oder -SORr substituiert sind
wobei
Rq und Rr geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch
Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten,
und/oder
(G) durch einen Rest -SO3H substituiert sind
und/oder
(I) durch einen Rest -CONRsR substituiert sind, wobei
Rs und R gleich oder verschieden sein können und Was- 5 serstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
wobei die besagten Alkyl oder Cycloalkylreste gegebe- 10 nenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
15 Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
20 oder durch 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclo-
25 alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
substituiert sind,
30 und/oder Rs und R* Phenyl bedeutet, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 5 substituiert ist,
und/oder
Rs und R* 3- bis 6-gliedriges gesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis 10 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten; welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
15 und/oder
Rs und R' gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der Formel
Figure imgf000117_0001
-N NH
oder
Figure imgf000117_0002
bilden
und/oder (J) durch einen Rest der Formel -NRH" substituiert sind
wobei
Rv und Rw gleich oder verschieden sein können und Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, SO2-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxymethyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyloxy- methyl) oder folgende Reste
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0003
Figure imgf000118_0002
Figure imgf000118_0004
Rx-O-CH(Ry)-O-CO- ,
Figure imgf000119_0001
bedeuten,
wobei
Rx und Ry gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Rz für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Aryl und
m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und
oder einer der Reste Rv und Rw gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann,
und/oder
(K) durch einen Rest der Formel -PO(OR)(OR') substituiert sind
wobei R und R' gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Benzyl bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Phenyl oder geradkettiges oder verzweig- tes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
A für Phenyl oder für Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuryl, Furyl oder
Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d-NR15R16 substituiert sind,
worin
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für einen Rest der Formel
Figure imgf000121_0001
wobei der oben aufgeführte Pyrimidylrest gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Isopropyl, Fluor, Amino, Cyano, Methoxy, Chlor, Hydroxymethyl oder durch einen Rest der
Formel
— N O oder -N S
substituiert ist,
und der oben aufgeführte Pyrimidylrest R1 1- bis 3-fach gleich oder verschieden durch einen Rest der Formel -SO CH3 oder durch einen Rest der Formel -PO(OH)2, -PO(OMe)2, -PO(OEt)2 oder -PO(OiPr)2 substituiert ist, R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring bilden und
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Cyano sub- stituiert ist
und deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000122_0001
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
D-CH2-A (III)
in welcher
die oben angegebene Bedeutung hat,
und D für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000123_0001
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
L für einen Rest der Formel -SnR R18R19, ZnR20, lod oder Triflat steht,
worin
R17, R18 und R19 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und
R20 Halogen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
R'-T (V)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
und
im Fall L = SnR,7R18R19 oder ZnR20
T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder
Brom steht,
und
im Fall L = lod oder Triflat
T für einen Rest der Formel SnR17 R18'R19', ZnR20' oder BR21R22 steht,
worin R17', R18', R19' und R20' die oben angegebene Bedeutung von R17, R18, R19 und R20 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt,
[C] Amidine der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000125_0001
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Enaminen der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000125_0002
in welcher
R1 für einen der oben angegebenen Substituenten des 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus R1 steht
und
für eine geeignete Abgangsgruppe wie Dimethylamino oder Hydroxyl steht,
umsetzt,
und gegebenenfalls die unter R1, R2, R3 und/oder A aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder durch nucleophile
Substitution variiert oder einführt.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
7. Arzneizubereitungen enthaltend eine Kombination aus mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 und mindestens einem organischen Nitrat oder einem NO-Donor.
8. Arzneizubereitungen enthaltend eine Kombination aus mindestens einer
Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 und Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren.
9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch
1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
10. Verwendung gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.
11. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 9 oder 10 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas.
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