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WO2000015329A1 - Verfahren zur herstellung von nanopartikeln - Google Patents

Verfahren zur herstellung von nanopartikeln Download PDF

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Publication number
WO2000015329A1
WO2000015329A1 PCT/EP1999/006527 EP9906527W WO0015329A1 WO 2000015329 A1 WO2000015329 A1 WO 2000015329A1 EP 9906527 W EP9906527 W EP 9906527W WO 0015329 A1 WO0015329 A1 WO 0015329A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
fatty acids
alcohols
emulsifiers
fatty
Prior art date
Application number
PCT/EP1999/006527
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christian Kropf
Hans Dolhaine
Thomas Förster
Karlheinz Schaber
Michael Türk
Stephan Cihlar
Peter Christophliemk
Original Assignee
Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien filed Critical Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien
Priority to AU57455/99A priority Critical patent/AU5745599A/en
Publication of WO2000015329A1 publication Critical patent/WO2000015329A1/de

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    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes

Definitions

  • the invention is in the field of nanoparticles and relates to particles with a diameter in the range from 10 to 300 nm, which are obtained by dissolving organic active substances under supercritical or near-critical conditions and then spraying in the presence of emulsifiers and / or protective colloids.
  • nanoparticles are currently one of the most expanding research topics in the field of cosmetic active ingredients. Representing the large number of publications on the subject of finely divided organic active substances, the so-called “nanoorganics”, reference is made to the Australian patent AU-B 10708/88 (BASF), from which a process for the production of nanoparticles is known in which organic substances are known , in this case carotenoids, together with suitable emulsifiers, dissolve in water-miscible solvents and edible oils and stir into an aqueous protective colloid solution The nanoparticles are then isolated by distillation and spray drying, but this process is technically very complex.
  • BASF Australian patent AU-B 10708/88
  • the object of the method according to the invention was to provide an improved method for producing organic nanoparticles (“nanoorganics”) which avoids the disadvantages of the prior art and thereby in particular with as little effort as possible, delivers nanoparticles of the desired grain size range that do not agglomerate during storage.
  • the process should ensure that there is no process-related decomposition of the starting materials.
  • the invention relates to a method for producing nanoparticles with diameters in the range from 10 to 300, preferably 50 to 150 nm, in which
  • Sterols are animal or vegetable steroids to be understood which only carry a hydroxyl group at C-3, but no other functional groups. As a rule, the sterols have 27 to 30 carbon atoms and a double bond in 5/6, optionally 7/8, 8/9 or other positions. In addition to these unsaturated species, sterols also include the saturated compounds obtainable by curing, which are referred to as stanoia and are included in the present invention. An example of a suitable animal sterol is cholesterol.
  • phytosterols which are preferred for technical reasons, are, for example, ergosterols, Campesterols, stigmasterols, brassica sterols and preferably sitosterols or sitostanols and in particular ß-sitosterols or ß-sitostanoia.
  • esters are preferably used.
  • the acid component of the ester can be traced back to carboxylic acids of the formula (I)
  • R 1 CO is an aliphatic, linear or branched acyl radical having 2 to 22 carbon atoms and 0 and / or 1, 2 or 3 double bonds.
  • Typical examples are acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, caproic acid, caprylic acid, 2-ethyl hexanoic acid, capric acid, lauric acid, isotridecanoic acid, myristic acid, palmitic acid, palmitoleic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, elaidic acid, petroselinic acid, linoleic acid, conjugated linoleic acid (CLA) , Linolenic acid, elaeostearic acid, arachic acid, gadoleic acid, behenic acid and erucic acid and their technical mixtures, which are obtained, for example, in the pressure splitting of natural fats and oils, in the reduction of aldehydes from Ro
  • esters with 12 to 18 carbon atoms such as coconut, palm, palm kernel or tallow fatty acids, are preferred.
  • the use of esters of ⁇ -sitosterol or ⁇ -sitostanol with fatty acids having 12 to 18 carbon atoms is particularly preferred.
  • These esters can be prepared either by direct esterification of the phytostenols with the fatty acids or by transesterification with fatty acid lower alkyl esters or triglycerides in the presence of suitable catalysts, such as sodium ethylate or especially also enzymes [cf. EP-A2 0195311 (Yoshikawa)].
  • antioxidants are amino acids (e.g. glycine, histidine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles (e.g. urocanic acid) and their derivatives, peptides such as D, L-carnosine, D-camosine, L-camosine and their derivatives (e.g. anserine ), Carotenoids, carotenes (e.g. ⁇ -carotene, ß-carotene, lycopene) and their derivatives, chlorogenic acid and their derivatives, lipoic acid and their derivatives (e.g.
  • amino acids e.g. glycine, histidine, tyrosine, tryptophan
  • imidazoles e.g. urocanic acid
  • peptides such as D, L-carnosine, D-camosine, L-camosine and their derivatives (e.g. anserine )
  • Carotenoids e.g
  • thiols e.g. thioredoxin, glutathione, cysteine, cystine , Cystamine and their glycosyl, N-acetyl, methyl, ethyl, propyl, amyl, butyl and lauryl, palmitoyl, oleyl, ⁇ -linoleyl,
  • Cholesteryl and glyceryl esters and their salts, dilauryl thiodipropionate, distearyl thiodipropionate, thiodipropionic acid and derivatives thereof (esters, ethers, peptides, lipids, nucleotides, nucleosides and salts) and sulfoximine compounds (for example Buthioninsulfoximine, homocysteine sulfoximine, Butioninsulfone, penta-, hexa-, Heptathioninsuifoximin) in very low tolerable doses (e.g. pmol to ⁇ mol / kg), further (metal) chelators (e.g.
  • ⁇ -hydroxy fatty acids palmitic acid, phytic acid, lactoferrin
  • ⁇ -hydroxy acids e.g. citric acid, Lactic acid, malic acid
  • humic acid bile acid, bile extracts, bilirubin, biliverdin, EDTA, EGTA and their derivatives
  • unsaturated fatty acids and their derivatives e.g. ⁇ -linolenic acid, linoleic acid, oleic acid
  • folic acid and its derivatives ubiquinone and ubiquinol and their derivatives
  • Vitamin C and derivatives e.g.
  • Flavones such as Flavon (primrose), chrysin (poplar), galangin (glagantroot), apigenin (snapdragon, chamomile, dahlia), luteolin (foxglove, dahlia), camphor oil (buckthorn, delphinium, sloe), quercutin (oak, gold lacquer, pansy), quercetin (Oak, gold lacquer, pansies), morin (mulberry), robinetin (acacia), gossynetin (cotton, hibiscus), myricetin (currant, hamameiis), fisetin (fisetholz), rutin (citrus fruits, pansies, linden flowers, tea, St.
  • Flavon primaryrose
  • chrysin poplar
  • galangin glagantroot
  • apigenin snapdragon, chamomile, dahlia
  • luteolin
  • Synthetic or natural waxes can also be used, e.g. Paraffin waxes, hydrogenated castor oil, cetyl plasticity, ethylene oxide waxes, pearlescent waxes, camauba wax, beeswax, sunflower wax and apple wax.
  • fatty acids and fatty alcohols having 12 to 22 carbon atoms which are solid at room temperature such as, for example, lauric acid, isotridecanoic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid and behenic acid and their technical mixtures, or cetyl alcohol, palmoleyl alcohol, stearyl alcohol and behenyl alcohol and their technical mixtures .
  • Mixtures of the fatty alcohols mentioned with alkylpolyglucosides are also suitable, mixtures of cetearyl alcohol with cetearylglucosides in a mixing ratio of 10:90 to 90:10 being particularly preferred.
  • Metal soaps such as the calcium, magnesium, aluminum and / or zinc salts of carboxylic acids having 10 to 18 carbon atoms, in particular undecylenic acid, stearic acid, hydroxystearic acid or ricmolic acid, are also suitable as starting materials for the process according to the invention
  • Suitable dyes are, for example, direct dyes from the group of nitrophylenediamines, nitroaminophenols, anthrachmones or indophenols, such as, for example, those with the international names or trade names HC Yellow 2, HC Yellow 4, Basic Yellow 57, Disperse Orange 3, HC Red 3, HC Red BN, Basic Red 76, HC Blue 2, Disperse Blue 3, Basic Blue 99, HC Violet 1, Disperse Violet 1, Disperse Violet 4, Disperse Black 9, Basic Brown 16, Basic Brown 17, Picramic Acid and Rodol 9 R known compounds and 4-amino-2-nitro-phenylamine-2'-carboxylic acid 6-nitro-1, 2,3,4-tetrahydro-chlorooxaline, (N-2,3-dihydroxypropyl-2-nitro-4-trifluoromethyl) aminobenzene and 4-N-ethyl-1, 4-b ⁇ s (2'-hydroxyethylam ⁇ no) -2-n ⁇ trobenzol- hydrochlo
  • Oxidation dyes consisting of developer and coupler components can be used.
  • the developer components are, for example, aromatic aromatic nurse with another free or substituted one that is in the para or ortho position Hydroxy or amino group, diaminopy ⁇ dinde ⁇ vate heterocyclic hydrazones, 4-aminopyrazolone de ⁇ vate and 2,4,5,6-tetraaminopy ⁇ midine and its derivatives used.
  • Ku Plpler substances are particularly suitable 1-naphthol pyrogallol, 1, 5-, 2,7- and 1, 7-dihydroxynaphthalene, 5-amino-2-methylphenol, m-aminophenoi resorcinol, resorcinol monomethyl ether, m-phenylenediamine, 1-phenyl-3- methyl-pyrazolon-5 2,4-dichloro-3-aminophenol, 1, 3-bis (2,4-diminophenoxy) propane, 2-chlororesorcinol, 2-chloro-6-methyl-3-aminophenol, 2-methyl resorcinol , 2,5-Dimethylresorc ⁇ n, 2,6-Dihydroxypy ⁇ dm and 2,6-D ⁇ am ⁇ nopy ⁇ d ⁇ n
  • natural color pigments from plants such as chlorophylls carotenes and anthocyanins, can also be used
  • UV light barrier factors suitable for the production of nanopigments are, for example 3-benzylidene camphor or 3-benzylidene norcampher and its derivatives, for example 3- (4-methylbenzylidene) camphor as described in EP-B1 0693471;
  • 4-aminobenzoic acid derivatives preferably 2-ethylhexyl 4- (dimethylamino) benzoate, 2-octyl 4- (dimethylamino) benzoate and amyl 4- (dimethylamino) benzoate;
  • Esters of cinnamic acid preferably 4-methoxycinnamic acid 2-ethylhexyl ester, 4-methoxycinnamic acid propyl ester, 4-methoxycinnamic acid isoamyl ester 2-cyano-3,3-phenylcinnamic acid 2-ethylhexyl ester (octocrylene);
  • esters of salicylic acid preferably 2-ethylhexyl salicylate, 4-isopropylbenzyl salicylic acid, homomenthyl salicylic acid;
  • esters of benzalmalonic acid preferably di-2-ethylhexyl 4-methoxybenzmalonate
  • Triazine derivatives e.g. 2,4,6-trianilino- (p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy) -1, 3,5-triazine and octyl triazone, as described in EP-A1 0818450;
  • Propane-1,3-dione e.g. 1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4'methoxyphenyl) propane-1,3-dione;
  • Sulfonic acid derivatives of benzophenones preferably 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone-5-sulphonic acid and their salts;
  • Sulfonic acid derivatives of 3-benzyiide camphor e.g. 4- (2-oxo-3-bornylidene-methyl) be ⁇ zolsulfonic acid and 2-methyl-5- (2-oxo-3-bornylidene) sulfonic acid and their salts.
  • Benzoylmethane derivatives such as, for example, 1- (4'-tert-butylphenyl) -3- (4'-methoxyphenyl) propane-1,3-dione, 4-tert-butyl-4'-methoxydibenzoylmethane (Parsol 1789), or 1-phenyl-3- (4'-isopropylphenyl) propane-1,3-dione.
  • UV light protection filters can be found in the overview by P.Finkel in S ⁇ FW-Journal 122, 543 (1996).
  • Suitable starting materials are also fragrances.
  • Natural fragrances are extracts of flowers (lily, lavender, roses, jasmine, neroli, ylang-ylang), stems and leaves (geranium, patchouli, petitgrain), fruits (anise, coriander, caraway, juniper), fruit peel (bergamot, lemon, Oranges), Roots (Macis, Angelica, Celery, Cardamom, Costus, Iris, Calmus), Woods (Pine, San del, Guaiac, Cedar, Rosewood), Herbs and Grasses (Tarragon, Lemongrass, Sage, Thyme ), Needles and twigs (spruce, fir, pine, mountain pine), resins and balsams (galbanum, elemi, benzoin, myrrh, olibanum, opoponax).
  • Typical Synthetic fragrance compounds are products of the ester, ether, aldehyde, ketone, alcohol and hydrocarbon type. Fragrance compounds of the ester type are, for example, benzyl acetate, phenoxyethyl isobutyrate, p-tert-butylcyclohexyl acetate, linalyl acetate, dimethylbenzylcarbinyl acetate, phenylethyl acetate, linalyl benzoate, benzyl formate, ethyl methylphenyl glycinate, allyl cyclohexyl benzylatepylatepylatepylatepylatepylatepylatepylatepylatepylatepylate, stylatepylatepylate.
  • the ethers include, for example, benzylethyl ether
  • the aldehydes include, for example, the linear alkanals having 8 to 18 carbon atoms, citral, citronellal, citronellyloxyacetaldehyde, cyclamenaldehyde, hydroxycitronellal, lilial and bourgeonal
  • the ketones include, for example, the jonones, ⁇ -isomethylionone and methyl cedryl ketone , the alcohols anethole, citronellol, eugenol, isoeugenol, geraniol, linalool, phenylethyl alcohol and te ⁇ ineol
  • the hydrocarbons mainly include the terpenes and balsams.
  • Ambroxan, heliotropin, vanillin, ethylvanillin, coumarin, camphor, menthol, indole and maltol as well as the extracts of rice, rice husks, myrrh, olibanum, mistletoe and salvia sclarea are also suitable.
  • Enzymes can also be used in the process, e.g. Choline oxidase (from bacteria), peroxidase (from soybeans), laccases and tyrosinases (from fungi); Suitable enzyme inhibitors are e.g. Phenylboronic acid and its derivatives, Gly-Pro-Phe-Pro-Leu pentapeptides and peptides containing this sequence, bacitracin, aminoethylbenzenesulfonyl fluoride, all of which are effective as serine protease inhibitors for regulating skin flaking.
  • Choline oxidase from bacteria
  • peroxidase from soybeans
  • laccases from laccases
  • tyrosinases from fungi
  • Suitable enzyme inhibitors are e.g. Phenylboronic acid and its derivatives, Gly-Pro-Phe-Pro-Leu pentapeptides and peptides containing this sequence, bacitracin, aminoe
  • Koji acid, arbutin, epicatechin gallate, bacelaine, dihydromyrecitin, ascorbic acid and 1000-1500 D proteins from silk protein hydroylsates can be used as tyrosinase inhibitors (skin whiteners).
  • tyrosinase inhibitors skin whiteners
  • cholesterol and phytosterol sulfate can be used as elastase inhibitors for skin rejuvenation
  • Chitin and chitin derivatives e.g. Chitosan
  • Phospholipids (lecithins),
  • Inulin can be converted into nanoparticles by the process according to the invention.
  • liquids or gases are heated under pressure, they finally get into the supercritical or fluid state above their respective critical conditions, in which they are present as liquids which are distinguished by a particularly low density, low viscosity and a very high diffusion coefficient.
  • Typical examples of liquids or gases which are considered as supercritical solvents in the context of the invention are carbon dioxide, ethylene, propane, ammonia, methanol, nitrous oxide, nitrous oxide, sulfur hexafluoride, difluoromethane, trifluoromethane, water, toluene and a number of nitrogen heterocycles; Mixtures of the gases mentioned can also be used.
  • Information on the behavior of supercritical liquids and gases can be found, for example, in Angew.Chem.
  • the conditions under which a substance changes to the supercritical state are of course substance-specific.
  • carbon dioxide for the preferred solvent carbon dioxide, however, a temperature range of 0 to 200 and preferably 40 to 100 ° C. and a pressure range of 10 to 300, preferably 20 to 200 bar are recommended; in principle, these areas can also be transferred to other substances.
  • the sterols and sterol esters are placed in a suitable pressure vessel, the reactor is closed and the solvent, preferably carbon dioxide, is injected until the desired pressure is reached. The temperature is then increased until the mixture changes to the supercritical state.
  • the organic active ingredients are dissolved together with emulsifiers and / or protective colloids, which may be present in substance as aqueous or alcoholic solutions or in mixtures with cosmetic oils.
  • the solutions are sprayed through a nozzle, which results in the production of particles with a particularly fine particle size, namely so-called nanoparticles .
  • the process which is also referred to as “jet spraying” or “rapid expansion of supercritical solutions (RESS)", can be carried out in a manner known per se, ie the reactor is discharged with a suitable fine nozzle and the spraying is carried out continuously by you open the exit and the The reactor is carefully relaxed. The same conditions apply for the spray temperature as for the dissolving process.
  • the teaching of the invention is to relax the substances not in air or water, but in aqueous and / or alcoholic solutions of emulsifiers and / or protective colloids in order to prevent undesirable caking of the To prevent particles. It is also possible to relax the fluid mixtures directly into the protective colloid, for example in polyethylene glycol, so that the use of water or alcohol is unnecessary. Finally, it is also possible to dissolve the emulsifiers and / or protective colloids in cosmetic oils and to relax the active ingredients in these mixtures.
  • Suitable emulsifiers are nonionic surfactants from at least one of the following groups:
  • alkyl mono- and oligoglycosides with 8 to 22 carbon atoms in the alkyl radical and their ethoxylated analogs
  • polyol and especially polyglycerol esters such as e.g. Polyglycerol polyricinoleate, polyglycerol poly-12-hydroxystearate or polyglycerol dimerate. Mixtures of compounds from several of these classes of substances are also suitable;
  • partial esters based on linear, branched, unsaturated or saturated C6 / 22 fatty acids, ricinoleic acid as well as 12-hydroxystearic acid and glycerin, polyglycerin, pentaerythritol, dipentaerythritol, sugar alcohols (e.g. sorbitol), alkyl glucoside (e.g. methyl glucoside), butyl glucoside Polyglucosides (eg cellulose); (9) mono-, di- and trialkyl phosphates and mono-, di- and / or tri-PEG-alkyl phosphates and their salts;
  • the adducts of ethylene oxide and / or of propylene oxide with fatty alcohols, fatty acids, alkylphenols, glycerol mono- and diesters as well as sorbitan mono- and diesters of fatty acids or with castor oil are known, commercially available products. These are homogeneous mixtures, the medium of which Degree of alkoxylation corresponds to the ratio of the amounts of substance of ethylene oxide and / or propylene oxide and substrate with which the addition reaction is carried out.
  • Ci2 / i8 fatty acid monoesters and diesters of adducts of ethylene oxide with glycerol are known from DE-PS 2024051 as refatting agents for cosmetic preparations.
  • C ⁇ -alkyl mono- and oligoglycosides their preparation and their use are known from the prior art. They are produced in particular by reacting glucose or oligosaccharides with primary alcohols with 8 to 18 carbon atoms.
  • glycoside residue both monoglycosides in which a cyclic sugar residue is glycosidically bonded to the fatty alcohol and oligomeric glycosides with a degree of oligomerization of up to about 8 are suitable.
  • the degree of oligomerization is a statistical mean value which is based on a homolog distribution customary for such technical products.
  • Zwitterionic surfactants can also be used as emulsifiers.
  • Zwitterionic surfactants are surface-active compounds that contain at least one quaternary ammonium group and at least one carboxylate and one sulfonate group in the molecule.
  • Particularly suitable zwitterionic surfactants are the so-called betaines such as the N-alkyl-N, N-dimethyl-ammonium glycinate, for example the coconut alkydimethylammonium glycinate, N-acyl-aminopropyl-N, N-dimethylammonium glycinate, for example the coconut acyl aminopropyldimethylammonium 2-cyanate -Alkyl-3-carboxylmethyl-3-hydroxyethylimidazolines each having 8 to 18 carbon atoms in the alkyl or acyl group and the cocoacylaminoethylhydroxyethylcarboxymethylglycinate.
  • betaines such as the N-alkyl-N, N-dimethyl-ammonium glycinate, for example the coconut alkydimethylammonium glycinate, N-acyl-aminopropyl-N, N-dimethylammonium glyc
  • Suitable emulsifiers are ampholytic surfactants.
  • Ampholytic surfactants are understood to mean those surface-active compounds which, apart from a C ⁇ s alkyl or acyl group, at least in the molecule contain a free amino group and at least one -COOH or -S0 3 H group and are capable of forming internal salts.
  • ampholytic surfactants are N-alkylglycines, N-alkylpropionic acids, N-alkylaminobutyric acids, N-alkyliminodipropionic acids, N-hydroxyethyl-N-alkylamidopropylglycines, N-alkyltaurines, N-alkylsarcosines, 2-alkylaminopropionic acids and alkylaminoacetic acids each with about 8 bisacid acids 18 carbon atoms in the alkyl group.
  • ampholytic surfactants are N-cocoalkylaminopropionate, cocoacylaminoethylaminopropionate and Ci2 / i8-acylsarcosine.
  • ampholytic emulsifiers quaternary emulsifiers are also suitable, those of the esterquat type, preferably methylquaternized difatty acid triethanolamine ester salts, being particularly preferred.
  • protective colloid and emulsifier can be used interchangeably.
  • protective colloids are, however, lyophilic colloids such as, for example, gelatin, casein, gum arabic, lysalbic acid, starch and polymers, such as polyvinyl alcohols, polyvinyl pyrrolidones, polyalkylene glycols and polyacrylates.
  • lyophilic colloids such as, for example, gelatin, casein, gum arabic, lysalbic acid, starch and polymers, such as polyvinyl alcohols, polyvinyl pyrrolidones, polyalkylene glycols and polyacrylates.
  • emulsifiers and the “real” protective colloids either in substance or in the form of aqueous, occasionally also aqueous-alcoholic solutions in amounts of 0.1 to 20, preferably 5 to 15,% by weight, based on the organic active substances. used.
  • Cosmetic oils include, for example, Guerbet alcohols based on fatty alcohols with 6 to 18, preferably 8 to 10 carbon atoms, esters of linear C ⁇ -C ⁇ fatty acids with linear C6-C22 fatty alcohols, esters of branched C6-Ci3 carboxylic acids with linear C6 -C22- fatty alcohols, esters of linear C6-C 2 fatty acids with branched alcohols, in particular 2-ethylhexanol, esters of hydroxycarboxylic acids with linear or branched C ⁇ -C ⁇ fatty alcohols, in particular dioctyl malates, esters of linear and / or branched Fatty acids with polyhydric alcohols (such as propylene glycol, dimer diol or trimer triol) and / or Guerbet alcohols, triglycerides based on C ⁇ -Cio fatty acids, liquid mono- / di- / triglyceride mixtures based on C6-Ci8-
  • Finsolv® TN linear or branched, symmetrical or asymmetrical dialkyl ethers with 6 to 22 carbon atoms per alkyl group, ring opening products of epoxidized fatty acid esters with polyols, silicone oils and / or aliphatic or naphthenic hydrocarbons.
  • Examples 1 to 14 The gaseous solvent was removed from a reservoir at a constant pressure of 60 bar and purified over a column with an activated carbon and a molecular sieve packing. After the liquefaction, the solvent was compressed to the desired supercritical pressure p using a diaphragm pump at a constant flow rate of 3.5 l / h. The solvent was then brought to the required temperature T1 in a preheater and passed into an extraction column (steel, 400 ml) which was loaded with the organic active ingredient. The resulting supercritical, i.e.
  • the fluid mixture was sprayed through a laser-drawn nozzle (length 830 ⁇ m, diameter 45 ⁇ m) at a temperature T2 into a plexiglass expansion chamber which contained a 4% by weight aqueous solution of the emulsifier or protective colloid.
  • the fluid medium evaporated and the dispersed nanoparticles enclosed in the protective colloid remained.
  • the process conditions and the mean particle size range are given in Table 1 below.

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Abstract

Vorgeschlagen wird ein Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeln mit Durchmessern im Bereich von 10 bis 300 nm, bei dem man (a) organische Wirkstoffe unter überkritischen oder nahekritischen Bedingungen in einem Lösungsmittel löst, (b) die fluide Mischung über eine Düse in ein Gas oder eine Flüssigkeit entspannt, und (c) das Lösemittel dabei gleichzeitig verdampft, welches sich dadurch auszeichnet, daß man Emulgatoren und/oder Schutzkolloide mitverwendet.

Description

Verfahren zur Hersteilung von Nanopartikein
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung befindet sich auf dem Gebiet der Nanopartikel und betrifft Teilchen mit einem Durchmesser im Bereich von 10 bis 300 nm, die man durch Lösen von organischen Wirkstoffen unter überkritischen oder nahekritischen Bedingungen und anschließendem Versprühen in Gegenwart von Emulgatoren und/oder Schutzkolloiden erhält.
Stand der Technik
Die Herstellung von Nanoteilchen gehört derzeit zu einem der expandierensten Forschungsthemen im Bereich kosmetischer Wirkstoffe. Stellvertretend für die Vielzahl an Veröffentlichungen zum Thema feinverteilter organischer Wirkstoffe, der sogenannten „Nanoorganics", sei auf die australische Patentschrift AU-B 10708/88 (BASF) verwiesen, aus der ein Verfahren zur Herstellung von Nanoteilchen bekannt ist, bei dem man organische Stoffe, in diesem Fall Carotinoide, zusammen mit geeigneten Emulgatoren in wassermischbaren Lösungsmitteln und Speiseölen löst und in eine wäßrige Schutzkolloidlösung einrührt. Die Isolierung der Nanoteilchen erfolgt anschließend durch Destillation und Sprühtrocknung. Dieses Verfahren ist jedoch technisch sehr aufwendig.
Aus dem Aufsatz von S.Chihlar, M.Türk und K.Schaber in Proceedings World Congress on Particle Technology 3, Brighton, 1998 ist das Verfahren der Herstellung von Nanoteilchen durch rasche Entspannung von überkritischen Lösungen (Rapid Expansion of Supercritical Solutions RESS) bekannt. Bei diesem Verfahren löst man beispielsweise Cholesterin in überkritischem Kohlendioxid und entspannt die Lösung in eine Vakuumkammer. Die so erhaltenen Nanoteilchen backen jedoch in kürzester Zeit wieder zusammen und sind für kosmetische Anwendungen dann nicht mehr zu gebrauchen.
Demzufolge hat die Aufgabe des erfindungsgemäßen Verfahrens darin bestanden, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von organischen Nanoteilchen („Nanoorganics") zur Verfügung zu stellen, weiches die Nachteile des Stands der Technik vermeidet und dabei insbesondere mit möglichst geringem Aufwand, Nanoteilchen des gewünschten Korngrößenbereiches liefert, die bei Lagerung nicht agglomerieren. Außerdem sollte das Verfahren sicherstellen, daß es nicht zu einer prozeßbedingten Zersetzung der Ausgangsstoffe kommt.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeln mit Durchmessern im Bereich von 10 bis 300, vorzugsweise 50 bis 150 nm, bei dem man
(a) organische Wirkstoffe unter überkritischen oder nahekritischen Bedingungen in einem Lösungs-mittel löst,
(b) die fluide Mischung über eine Düse in ein Gas oder eine Flüssigkeit entspannt, und
(c) das Lösemittel dabei gleichzeitig verdampft,
welches sich dadurch auszeichnet, daß man Emulgatoren und/oder Schutzkolloide mitverwendet.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Mitverwendung von Emulgatoren bzw. Schutzkolloiden, entweder bei der Herstellung oder der Versprühung der überkritischen bzw. nahe kritischen Lösungen, zu Nanoteilchen führt, die nicht zusammenbacken. Das Verfahren erlaubt dabei sogar die Herstellung von Enzymen in Nanoform, ohne daß es zu Zersetzungserscheinungen kommt.
Organische Wirkstoffe
Als organische Wirkstoffe, die im Sinne des erfindungsgemäßen Verfahrens in Nanopartikel überführt werden können, kommen folgende Verbindungen in Betracht:
Sterole (oder synonym Stenole) sind tierische bzw. pflanzliche Steroide zu verstehen, die nur am C-3 eine Hydroxylgruppe, sonst aber keine funktionellen Gruppen tragen. In der Regel besitzen die Sterole 27 bis 30 Kohlenstoffatome und eine Doppelbindung in 5/6, gegebenenfalls 7/8, 8/9 oder anderen Positionen. Neben diesen ungesättigten Spezies kommen als Sterole auch die durch Härtung erhältlichen gesättigten Verbindungen in Frage, die als Stanoie bezeichnet werden und von der vorliegenden Erfindung mitumschlossen werden. Ein Beispiel für ein geeignetes tierisches Sterol ist Cholesterol. Typische Beispiele für geeignete Phytosterole, welche aus anwendungstechnischen Gründen bevorzugt werden, sind beispielsweise Ergosterole, Campesterole, Stigmasterole, Brassica-sterole sowie vorzugsweise Sitosterole bzw. Sitostanole und insbesondere ß-Sitosterole bzw. ß-Sitostanoie. Neben den genannten Phytosterolen werden vorzugsweise deren Ester eingesetzt. Die Säurekomponente der Esters kann auf Carbonsäuren der Formel (I) zurückgehen,
R1CO-OH (I)
in der R1CO für einen aliphatischen, linearen oder verzweigten Acylrest mit 2 bis 22 Kohienstoffatomen und 0 und/oder 1 , 2 oder 3 Doppelbindungen steht. Typische Beispiele sind Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, 2-Ethyl- hexansäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Isotridecansäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Palmoleinsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure, Ölsäure, Elaidinsäure, Petroselinsäure, Linolsäure, konjugierte Linolsäure (CLA), Linolensäure, Elaeostearinsäure, Arachinsäure, Gadoleinsäure, Behensäure und Erucasäure sowie deren technische Mischungen, die z.B. bei der Druckspaltung von natürlichen Fetten und Ölen, bei der Reduktion von Aldehyden aus der Roelen'schen Oxosynthese oder als Monomerfraktion bei der Dimerisierung von ungesättigten Fettsäuren anfallen. Bevorzugt sind technische Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Kokos-, Palm-, Palmkern- oder Taigfettsäure. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Estern des ß-Sitosterols bzw. ß-Sitostanols mit Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoff-atomen. Diese Ester können sowohl durch direkte Veresterung der Phytostenole mit den Fettsäuren oder aber durch Umesterung mit Fettsäureniedrigalkylestern oder Triglyceriden in Gegenwart geeig-neter Katalysatoren, wie z.B. Natriumethylat oder speziell auch Enzymen hergestellt werden [vgl. EP-A2 0195311 (Yoshikawa)].
Typische Beispiele für Antioxidantien sind Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole (z.B. Urocaninsaure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D-Camosin, L-Camosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroiiponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N- Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl-,
Cholesteryl- und Glycerylester ) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Butioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsuifoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), femer (Metall)-Chelatoren (z.B. α- Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z.B. γ-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure), Folsäure und deren Derivate, Ubichinon und Ubichinol und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Mg-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat), Vitamin A und Derivate (Vitamin-A-palmitat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Camosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajakharzsäure, Nordihydroguajaretsäure, Rosmarinsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Superoxid-Dismutase, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnS0 ) Selen und dessen Derivate (z.B. Selen-Methionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) dieser genannten Wirkstoffe.
Flavone, wie z.B. Flavon (Primel), Chrysin (Pappel), Galangin (Glagantwurzel), Apigenin (Löwenmaul, Kamille, Dahlie), Luteolin (Fingerhut, Dahlie), Kampferöl (Faulbaum, Rittersporn, Schlehen), Querutin (Eiche, Goldlack, Stiefmütterchen), Quercetin (Eiche, Goldlack, Stiefmütterchen), Morin (Maulbeerbaum), Robinetin (Akazien), Gossynetin (Baumwolle, Hibiscus), Myricetin (Johannisbeere, Hamameiis), Fisetin (Fisetholz), Rutin (Citrusfrüchte, Stiefmütterchen, Lindenblüten, Tee, Johanniskraut, Akazien), Hesperidin (Orangenschalen), Naringin (Pampelmusen), Daidzein (Soja), Genistein (Soja, Rotklee), Prumetin (Pflaumenbaum), Biochanin (Kichererbse, Klee), Santal (Sandelholz, Rotholz), Pratensein (Klee), Bioflavonoide aus Gingko, Eibe und Zypresse.
Weiterhin können synthetische oder natürliche Wachse eingesetzt werden, wie z.B. Paraffinwachse, hydriertes Ricinusöl, Cetylplamitat, Ethylenoxid-Wachse, Perlglanzwachse, Camaubawachs, Bienenwachs, Sonnenblumenwachs und Apfelwachs.
Ebenfalls als Ausgangsstoffe geeignet sind bei Raumtemperatur feste Fettsäuren und Fettalkohole mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Laurinsäure, Isotridecansäure, My- ristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure und Behensäure sowie deren technische Mischungen, bzw. Cetylalkohol, Palmoleylalkohol, Stearylalkohol und Behenylalkohol sowie deren technische Mischungen. Ebenfalls geeignet sind Mischungen der genannten Fettalkoholen mit Alkylpolyglucosiden, wobei Mischungen von Cetearylalkohol mit Cetearylglucosiden im Mischungsverhältnis 10 : 90 bis 90 : 10 besonders bevorzugt sind. Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemaße Verfahren kommen auch Metallseifen in Frage, wie z B die Calcium-, Magnesium- Aluminium- und/oder Zinksalze von Carbonsauren mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Undecylensaure, Steaπnsaure, Hydroxysteaπnsaure oder Ricmolsaure
Als Farbstoffe kommen dabei beispielsweise direktziehende Farbstoffe aus der Gruppe der Ni- trophenylendiamme, Nitroaminophenole, Anthrachmone oder Indophenole in Betracht, wie z B die unter den internationalen Bezeichnungen bzw Handelsnamen HC Yellow 2, HC Yellow 4, Basic Yellow 57, Disperse Orange 3, HC Red 3, HC Red BN, Basic Red 76, HC Blue 2, Disperse Blue 3, Basic Blue 99, HC Violet 1 , Disperse Violet 1 , Disperse Violet 4, Disperse Black 9, Basic Brown 16, Basic Brown 17, Pikraminsaure und Rodol 9 R bekannten Verbindungen sowie 4-Amιno-2- nιtrodιphenylamιn-2'-carbonsaure 6-Nιtro-1 ,2,3,4-tetrahydrochιnoxalιn, (N-2,3-Dιhydroxypropyl-2- nιtro-4-tπfluormethyl)-amιnobenzol und 4-N-Ethyl-1 ,4-bιs(2'-hydroxyethylamιno)-2-nιtrobenzol- hydrochloπd Weiterhin können auch in der Natur vorkommende Farbstoffe wie beispielsweise Henna rot Henna neutral Henna schwarz, Kamillenblute, Sandelholz, schwarzer Tee, Faulbaumrinde, Salbei Blauholz, Krappwurzel, Catechu, Sedre und Alkannawurzei sowie Indigo, Cochenille, Shikonin, Alizaπn, Juglon und Hematoxilin verwendet werden Alternativ lassen sich Oxidationsfarbstoffe einsetzen, die aus Entwickler- und Kupplerkomponente bestehen Als Entwicklerkomponenten werden beispielsweise pnmare aromatische Amme mit einer weiteren, in para- oder ortho-Position befindlichen freien oder substituierten Hydroxy- oder Ammogruppe, Diaminopyπdindeπvate heterocyclische Hydrazone, 4-Amιnopyrazolon-deπvate sowie 2,4,5,6- Tetraaminopyπmidin und dessen Derivate eingesetzt Spezielle Vertreter sind u a p- Toluylendiamin p-Aminophenol N,N-Bιs-(2-hydroxy-ethyl)-p-phenylendιamιn, 2-(2,5-Dιamιno- phenoxy)ethanol 1-Phenyl-3-carboxyamιdo-4-amιno-pyrazolon-5 und 4-Amιno-3-methyl-phenol, 2- (2-Hydroxyethyl)-1 4-amιnobenzol und 2,4 5 6-Tetraamιnopyπmιdιn Als Kupplerkomponenten werden in der Regel m-Phenylendiamindeπvate, Naphthole, Resorcin und Resorcindeπvate, Pyrazolone, m-Ami-nophenole sowie Pyπdin-Deπvate verwendet Als Kupplersubstanzen eignen sich insbesondere 1-Naphthol Pyrogallol, 1 ,5-, 2,7- und 1 ,7-Dιhydroxynaphthal , 5-Amιno-2- methylphenol, m-Aminophenoi Resorcin, Resorcinmonomethylether, m-Phenylendiamin, 1-Phenyl- 3-methyl-pyrazolon-5 2,4-Dιchlor-3-amιnophenol, 1 ,3-Bιs-(2,4-dιamιnophenoxy)-propan, 2- Chlorresorcin, 2-Chlor-6-methyl-3-amιnophenol, 2-Methylresorcιn, 2,5-Dιmethylresorcιn, 2,6- Dihydroxypyπdm und 2,6-Dιamιnopyπdιn Des weiteren kon-nen auch natürliche Farbpigmente aus Pflanzen, wie z B Chlorophylle Carotine und Anthocyane eingesetzt werden
Für die Herstellung von Nanopigmenten geeignete UV-Lichtschutefaktoren sind z B • 3-Benzylidencampher bzw. 3-Benzyiidennorcampher und dessen Derivate, z.B. 3-(4- Methylben-zyliden)campher wie in der EP-B1 0693471 beschrieben;
• 4-Aminobenzoesäurederivate, vorzugsweise 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-octylester und 4-(Dimethylamino)benzoesäureamylester;
• Ester der Zimtsäure, vorzugsweise 4-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester, 4-Methoxy- zimtsäure-propylester, 4-Methoxyzimtsäureisoamylester 2-Cyano-3,3-phenylzimtsäure-2- ethylhexylester (Octocrylene);
• Ester der Salicylsäure, vorzugsweise Salicylsäure-2-ethylhexylester, Salicylsäure-4- isopropylben-zylester, Salicylsäurehomomenthylester;
• Derivate des Benzophenons, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4- meth-oxy-4'-methylbenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon;
• Ester der Benzalmalonsäure, vorzugsweise 4-Methoxybenzmalonsäuredi-2-ethylhexylester;
• Triazinderivate, wie z.B. 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy)-1 ,3,5-triazin und Octyl Triazon, wie in der EP-A1 0818450 beschrieben;
• Propan-1 ,3-dione, wie z.B. 1-(4-tert.Butylphenyl)-3-(4'methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion;
• Ketotricyclo(5.2.1.0)decaπ-Derivate, wie in der EP-B1 0694521 beschrieben.
• 2-Phenylbeπzimidazol-5-sulfonsäure und deren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Alkylammonium-, Alkanolammonium- und Glucammoniumsalze;
• Sulfonsäurederivate von Benzophenonen, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon- 5-sul-fonsäure und ihre Salze;
• Sulfonsäurederivate des 3-Benzyiidencamphers, wie z.B. 4-(2-Oxo-3-bornyliden- methyl)beπzolsulfonsäure und 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bornyliden)sulfonsäure und deren Salze.
• Benzoylmethanderivate, wie beispielsweise 1-(4'-tert.Butylphenyi)-3-(4'-methoxyphenyl)propan- 1 ,3-dion, 4-tert.-Butyl-4'-methoxydibenzoyl-methan (Parsol 1789), oder 1-Phenyl-3-(4'- isopropylphenyl)-propan-1 ,3-dion.
Weitere geeignete UV-Lichtschutzfilter sind der Übersicht von P.Finkel in SÖFW-Journal 122, 543 (1996) zu entnehmen.
Des weiteren geeignete Einsatzstoffe sind Riechstoffe. Natürliche Riechstoffe sind Extrakte von Blüten (Lilie, Lavendel, Rosen, Jasmin, Neroli, Ylang-Ylang), Stengeln und Blättern (Geranium, Patchouli, Petitgrain), Früchten (Anis, Koriander, Kümmel, Wacholder), Fruchtschalen (Bergamotte, Zitrone, Orangen), Wurzeln (Macis, Angelica, Sellerie, Kardamon, Costus, Iris, Calmus), Hölzern (Pinien-, San-del-, Guajak-, Zedern-, Rosenholz), Kräutern und Gräsern (Estragon, Lemongras, Salbei, Thymian), Nadeln und Zweigen (Fichte, Tanne, Kiefer, Latschen), Harzen und Balsamen (Galbanum, Elemi, Benzoe, Myrrhe, Olibanum, Opoponax). Weiterhin kommen tierische Rohstoffe in Frage, wie beispielsweise Zibet und Castoreum. Typische synthetische Riechstoffverbindungen sind Produkte vom Typ der Ester, Ether, Aldehyde, Ketone, Alkohole und Kohlenwasserstoffe. Riechstoffverbindungen vom Typ der Ester sind z.B. Benzylacetat, Phenoxyethylisobutyrat, p-tert.-Butylcyclohexylacetat, Linalylacetat, Dimethyl- benzylcarbinylacetat, Phenylethylacetat, Linalylbenzoat, Benzylformiat, Ethylmethylphenylglycinat, Allylcyclohexylpropionat, Styraliylpropionat und Benzylsalicylat. Zu den Ethern zählen beispielsweise Benzylethylether, zu den Aldehyden z.B. die linearen Alkanale mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Citral, Citronellal, Citronellyloxyacetaldehyd, Cyclamenaldehyd, Hydroxy- citronellal, Lilial und Bourgeonal, zu den Ketonen z.B. die Jonone, α-lso-methylionon und Methylcedrylketon, zu den Alkoholen Anethol, Citronellol, Eugenol, Isoeugenol, Geraniol, Linalool, Phenylethylalkohol und Teφineol, zu den Kohlenwasserstoffen gehören hauptsächlich die Terpene und Balsame. Weiterhin geeignet sind Ambroxan, Heliotropin, Vanillin, Ethylvanillin, Cumarin, Campher, Menthol, Indol und Maltol sowie die Extrakte von Reis, Reisschalen, Myrrhe, Olibanum, Mistel und Salvia Sclarea.
In das Verfahren können auch Enzyme eingesetzt werden, wie z.B. Cholin-Oxidase (aus Bakterien), Peroxidase (aus Sojabohnen), Laccasen und Tyrosinasen (aus Pilzen); Geeignete Enzyminhibitoren sind z.B. Phenylboronsäure und deren Derivate, Pentapeptide vom Typ Gly- Pro-Phe-Pro-Leu und Peptide, die diese Sequenz enthalten, Bacitracin, Aminoethylbenzolsulfonylfluorid, die alle als Serin-Protease-Inhibitoren zur Regelung der Hautschuppung wirksam sind. Als Tyrosinase-Inhibitoren (Skin-Whitener) können Koji-Säure, Arbutin, Epicatechingallat, Bacelain, Dihydromyrecitin, Ascorbinsaure sowie 1000-1500 D-Proteine aus Seidenproteinhydroylsaten eingesetzt werden. Als Elastase-lnhibi-toren zur Hautverjüngung können beispielsweise Cholesterol- und Phytosterolsulfat eingesetzt werden
Des weiteren können alle weiteren bei Raumtemperatur festen kosmetischen Inhaltsstoffe, wie z.B.
Chitin- und Chitin-Derivate, wie z.B. Chitosan,
Phospholipide (Lecithine),
Salicylsäureamid
Coffein
Allantoin
Boswelliasäure,
Ferulasäure,
Glycyrrhizin,
Oryzanol
Inulin nach dem erfindungsgemäßen verfahren in Nanopartikel überführt werden.
Lösen unter überkritischen bzw. nahekritischen Bedingungen
Werden Flüssigkeiten oder Gase unter Druck erhitzt, geraten sie schließlich oberhalb ihrer jeweiligen kritischen Bedingungen in den überkritischen oder fluiden Zustand, in dem sie als Flüssigkeiten vorliegen, welche sich durch eine besonders geringere Dichte, niedrige Viskosität und einen sehr hohen Diffusionskoeffizienten auszeichnen. Typische Beispiele für Flüssigkeiten oder Gase, die im Sinne der Erfindung als überkritische Lösungsmittel in Betracht kommen, sind Kohlendioxid, Ethylen, Propan, Ammoniak, Methanol, Distickstoffoxid, Distickstoffdioxid, Schwefelhexafluorid, Difluormethan, Trifluormethan, Wasser, Toluol sowie eine Reihe von Stickstoffheterozyklen; auch Gemische der genannten Gase können eingesetzt werden. Hinweise zum Verhalten überkritischer Flüssigkeiten und Gase finden sich beispielsweise in Angew.Chem. 92, 585-598 (1980) und ibid. 93, 907-911 (1981). Die Bedingungen, unter denen ein Stoff in den überkritischen Zustand übergeht, sind natürlich stoffspezifisch. Für das bevorzugte Lösungsmittel Kohlendioxid empfiehlt sich jedoch ein Temperaturbereich 0 bis 200 und vorzugsweise 40 bis 100°C und ein Druckbereich von 10 bis 300, vorzugsweise 20 bis 200 bar; diese Bereiche sind grundsätzlich auch auf andere Stoffe übertragbar. Üblicherweise wird man die Sterole und Sterolester in einem geeigneten Druckgefäß vorlegen, den Reaktor verschließen und das Lösungsmittel, vorzugsweise Kohlendioxid, solange aufpressen, bis der gewünschte Druck erreicht ist. Anschließend wird die Temperatur erhöht, bis die Mischung in den überkritischen Zustand übergeht. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die organischen Wirkstoffe zusammen mit Emulgatoren und/oder Schutzkolloiden, die in Substanz als wäßrige oder alkoholische Lösungen oder in Mischungen mit kosmetischen Ölen vorliegen können, gelöst.
Versprühen
Nachdem die organischen Wirkstoffe, gegebenenfalls in Gegenwart der Emulgatoren und/oder Schutzkolloide, unter überkritischen bzw. nahekritischen Bedingungen gelöst wurden, erfolgt das Versprühen der Lösungen durch eine Düse, wodurch es zur Herstellung von Teilchen mit besonders feiner Korngröße, eben zu sogenannten Nanopartikeln, kommt. Der Vorgang, der auch als „Jetspraying" oder „rapid expansion of supercritical Solutions (RESS)" bezeichnet wird, kann in an sich bekannter Weise erfolgen, d.h. der Austritt des Reaktors wird mit einer geeigneten feinen Düse versehen und die Versprühung erfolgt kontinuierlich, indem man den Austritt öffnet und den Reaktor dabei vorsichtig entspannt. Für die Sprühtemperatur gelten grundsätzlich die gleichen Bedingungen wie für den Lösungsvorgang. Wenn die Wirkstoffe nicht in Gegenwart geeigneter Schutzkolloide oder Emulgatoren gelöst wurden, besteht die Lehre der Erfindung darin, die Stoffe nicht in Luft oder Wasser, sondern in wäßrige und/oder alkoholische Lösungen von Emulgatoren und/oder Schutzkolloiden zu entspannen, um ein unerwünschtes Zusammenbacken der Partikel zu verhindern. Es ist darüber hinaus auch möglich, die fluiden Mischungen direkt in das Schutzkolloid, beispielsweise in Polyethylenglycol zu entspannen, so daß eine Mitverwendung von Wasser oder Alkohol überflüssig ist. Schließlich ist es auch möglich, die Emulgatoren und/oder Schutzkolloide in kosmetischen Ölen zu lösen und die Wirkstoffe in diese Mischungen zu entspannen.
Emulgatoren
Als Emulgatoren kommen beispielsweise nichtionogene Tenside aus mindestens einer der folgenden Gruppen in Frage:
(1) Anlagerungsprodukte von 2 bis 30 Mol Ethyienoxid und/oder 0 bis 5 Mol Propylenoxid an lineare Fettalkohole mit 8 bis 22 C-Atomen, an Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen und an Alkylphenole mit 8 bis 15 C-Atomen in der Alkylgruppe;
(2) Ci2/i8-Fettsäuremono- und -diester von Anlagerungsprodukten von 1 bis 30 Mol Ethyienoxid an Glycerin;
(3) Glycerinmono- und -diester und Sorbitanmono- und -diester von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen und deren Ethyienoxidanlagerungsprodukte;
(4) Alkylmono- und -oligoglycoside mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und deren ethoxylierte Analoga;
(5) Anlagerungsprodukte von 15 bis 60 Mol Ethyienoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl;
(6) Polyol- und insbesondere Polyglycerinester, wie z.B. Polyglycerinpolyricinoleat, Polyglycerinpoly-12-hydroxystearat oder Polygiycerindimerat. Ebenfalls geeignet sind Gemische von Verbindungen aus mehreren dieser Substanzklassen;
(7) Anlagerungsprodukte von 2 bis 15 Mol Ethyienoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl;
(8) Partialester auf Basis linearer, verzweigter, ungesättigter bzw. gesättigter C6/22-Fettsäuren, Ricinolsäure sowie 12-Hydroxystearinsäure und Glycerin, Polyglycerin, Pentaerythrit, Dipentaerythrit, Zuckeralkohole (z.B. Sorbit), Alkylglucoside (z.B. Methylglucosid, Butylglucosid, Laurylglucosid) sowie Polyglucoside (z.B. Cellulose); (9) Mono-, Di- und Trialkylphosphate sowie Mono-, Di- und/oder Tri-PEG-alkylphosphate und deren Salze;
(10) Wollwachsalkohole;
(11) Polysiloxan-Polyalkyl-Polyether-Copolymere bzw. entsprechende Derivate;
(12) Mischester aus Pentaerythrit, Fettsäuren, Citronensäure und Fettalkohol gemäß DE-PS 1165574 und/oder Mischester von Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, Methylglucose und Polyolen, vorzugsweise Glycerin oder Polyglycerin sowie
(13) Polyalkylenglycole.
Die Anlagerungsprodukte von Ethyienoxid und/oder von Propylenoxid an Fettalkohole, Fettsäuren, Alkylphenole, Glycerinmono- und -diester sowie Sorbitanmono- und -diester von Fettsäuren oder an Ricinusöl stellen bekannte, im Handel erhältliche Produkte dar. Es handelt sich dabei um Homoiogengemische, deren mittlerer Alkoxylierungsgrad dem Verhältnis der Stoffmengen von Ethyienoxid und/ oder Propylenoxid und Substrat, mit denen die Aniagerungsreaktion durchgeführt wird, entspricht. Ci2/i8-Fettsäuremono- und -diester von Anlagerungsprodukten von Ethyienoxid an Glycerin sind aus DE-PS 2024051 als Rückfettungsmittel für kosmetische Zubereitungen bekannt.
Cβ -Alkylmono- und -oligoglycoside, ihre Herstellung und ihre Verwendung sind aus dem Stand der Technik bekannt. Ihre Herstellung erfolgt insbesondere durch Umsetzung von Glucose oder Oligosacchariden mit primären Alkoholen mit 8 bis 18 C-Atomen. Bezüglich des Glycosidrestes gilt, daß sowohl Monoglycoside, bei denen ein cyclischer Zuckerrest glycosidisch an den Fettalkohol gebunden ist, als auch oligomere Glycoside mit einem Oligomerisationsgrad bis vorzugsweise etwa 8 geeignet sind. Der Oligomerisierungsgrad ist dabei ein statistischer Mittelwert, dem eine für solche technischen Produkte übliche Homologenverteilung zugrunde liegt.
Weiterhin können als Emulgatoren zwitterionische Tenside verwendet werden. Als zwitterionische Tenside werden solche oberflächenaktiven Verbindungen bezeichnet, die im Molekül mindestens eine quartäre Ammoniumgruppe und mindestens eine Carboxylat- und eine Sulfonatgruppe tragen. Beson-ders geeignete zwitterionische Tenside sind die sogenannten Betaine wie die N-Alkyl-N,N- dimethyl-ammoniumglycinate, beispielsweise das Kokosalkyidimethylammoniumglycinat, N-Acyl- aminopropyl-N,N-dimethylammoniumglycinate, beispielsweise das Kokosacyi- aminopropyldimethylammoniumglyci-nat, und 2-Alkyl-3-carboxylmethyl-3-hydroxyethylimidazoline mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen in der Alkyl- oder Acylgruppe sowie das Kokosacylaminoethyl- hydroxyethylcarboxymethylglycinat. Besonders bevorzugt ist das unter der CTFA-Bezeichnung Cocamidopropyl Betaine bekannte Fettsäureamid-Derivat. Ebenfalls geeignete Emulgatoren sind ampholytische Tenside. Unter ampholytischen Tensiden werden solche oberflächenaktiven Verbindungen verstanden, die außer einer Cβπs-Alkyl- oder -Acylgruppe im Molekül mindestens eine freie Aminogruppe und mindestens eine -COOH- oder -S03H-Gruppe enthalten und zur Ausbildung innerer Salze befähigt sind. Beispiele für geeignete ampholytische Tenside sind N- Alkylglycine, N-Alkylpropionsäuren, N-Alkylaminobuttersäuren, N-Alkyliminodipropionsäuren, N-Hy- droxyethyl-N-alkylamidopropylgiycine, N-Alkyltaurine, N-Alkylsarcosine, 2-Alkylaminopropionsäuren und Alkylaminoessigsäuren mit jeweils etwa 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe. Besonders bevorzugte ampholytische Tenside sind das N-Kokosalkylaminopropionat, das Kokosacylaminoethylaminopro-pionat und das Ci2/i8-Acylsarcosin. Neben den ampholytischen kommen auch quartäre Emulgatoren in Betracht, wobei solche vom Typ der Esterquats, vorzugsweise methylquaternierte Difettsäuretriethanol-aminester-Salze, besonders bevorzugt sind.
Schutzkolloide
In vielen Fällen können die Begriffe Schutzkolloid und Emulgator synonym verwendet werden. Im streng wissenschaftlichen Sinn versteht man unter Schutzkolloiden jedoch lyophile Kolloide wie beispielsweise Gelatine, Casein, Gummi arabicum, Lysalbinsäure, Stärke sowie Polymere, wie etwa Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidone Polyalkylenglycole und Polyacrylate. Üblicherweise werden sowohl die Emulgatoren als auch die „echten" Schutzkolloide entweder in Substanz oder in Form wäßriger, gelegentlich auch wäßrig-alkoholischer Lösungen in Mengen von 0,1 bis 20, vorzugsweise 5 bis 15 Gew.-% - bezogen auf die organischen Wirkstoffe - eingesetzt.
Kosmetische Öle
Als kosmetische Öle kommen beispielsweise Guerbetalkohole auf Basis von Fettalkoholen mit 6 bis 18, vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, Ester von linearen Cε-C∑∑-Fettsäuren mit linearen C6-C22-Fettalkoholen, Ester von verzweigten C6-Ci3-Carbonsäuren mit linearen C6-C22- Fettalkoholen, Ester von linearen C6-C22-Fettsäuren mit verzweigten Alkoholen, insbesondere 2- Ethylhexanol, Ester von Hydroxycarbonsäuren mit linearen oder verzweigten Cβ-C∑∑-Fettalkoholen, insbesondere Dioctyl Malate, Ester von linearen und/oder verzweigten Fettsäuren mit mehrwertigen Alkoholen (wie z.B. Propylenglycol, Dimerdiol oder Trimertriol) und/oder Guerbetalkoholen, Triglyceride auf Basis Cβ-Cio-Fettsäuren, flüssige Mono-/Di- /Triglyceridmischungen auf Basis von C6-Ci8-Fett-säuren, Ester von C6-C22-Fettalkoholen und/oder Guerbetalkoholen mit aromatischen Carbonsäuren, insbesondere Benzoesäure, Ester von C2-C12- Dicarbonsäuren mit linearen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder Polyolen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Hydroxylgruppen, pflanzliche Öle, verzweigte primäre Alkohole, substituierte Cyclohexane, lineare und verzweigte C6-C22-Fettalko-holcarbonate, Guerbetcarbonate, Ester der Benzoesäure mit linearen und/oder verzweigten C6-C22-Alkoholen (z.B. Finsolv® TN), lineare oder verzweigte, symmetrische oder unsymmetrische Dialkylether mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, Ringöffnungsprodukte von epoxidierten Fettsäureestern mit Polyolen, Siliconöle und/oder aliphatische bzw. naphthenische Kohlenwasserstoffe in Betracht.
Beispiele
Beispiele 1 bis 14. Das gasförmige Lösungsmittel wurde einem Reservoir mit einem konstanten Druck von 60 bar entnommen und über eine Kolonne mit einer Aktivkohle- und einer Molekularsieb-Packung gereinigt. Nach der Verflüssigung wurde das Lösungsmittels mit Hilfe einer Diaphragma-Pumpe bei einer konstanten Fördermenge von 3,5 l/h auf den gewünschten überkritischen Druck p verdichtet. Anschließend wurde das Lösungsmittel in einem Vorheizer auf die erforderliche Temperatur T1 gebracht und in eine Extraktionskolonne (Stahl, 400 ml) geleitet, welche mit dem organischen Wirkstoff beladen war. Die resultierende überkritische, d.h. fluide Mischung wurde über eine lasergezogene Düse (Länge 830 μm, Durchmesser 45 μm) bei einer Temperatur T2 in eine Plexiglas Expansionskammer versprüht, die eine 4 Gew.-%ige wäßrige Lösung des Emulgators bzw. Schutzkolloids enthielt. Das fluide Medium verdampfte und zurück blieben die im Schutzkolloid eingeschlossenen, dispergierten Nanopartikel. Die Verfahreπsbedingungen und der mittlere Partikelgrößenbereich (photometrisch nach der 3-WEM- Methode bestimmt) sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Nanopartikel
Figure imgf000015_0001
*) 58,1 Gew.-% ß-Sitosterol, 29,8 Gew.-% Campesterol, 4,5 Gew. % Stigmasterol; 3,8 Gew.-% Tocopherol; 0,4 Gew.-% Cholesterol; 0,3 Gew.-% Squalan; ad 100 Unverseifbares.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeln mit Durchmessern im Bereich von 10 bis 300 nm, bei dem man
(a) organische Wirkstoffe unter überkritischen oder nahekritischen Bedingungen in einem Lösungsmittel löst,
(b) die fluide Mischung über eine Düse in ein Gas oder eine Flüssigkeit entspannt, und
(c) das Lösemittel dabei gleichzeitig verdampft,
dadurch gekennzeichnet, daß man Emulgatoren und/oder Schutzkolloide mitverwendet.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man Wirkstoffe einsetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die gebildet wird von Steroten, Antioxidantien, Flavonen, Wachsen, Fettsäuren, Fettalkoholen, Metallseifen, Farbstoffen, UV-Lichtschutzfaktoren, Riechstoffen, Enzymen und Enzyminhibitoren sowie bei Raumtemperatur festen kosmetischen Inhaltsstoffen und deren Gemischen gebildet wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel überkritisches Kohlendioxid einsetzt.
4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wirkstoffe bei Temperaturen im Bereich von 40 bis 100°C und Drücken im Bereich von 20 bis 200 bar löst.
5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wirkstoffe in Gegenwart von Emulgatoren und/oder Schutzkolloiden sowie deren Lösungen in Wasser, Alkoholen oder kosmetischen Ölen löst.
6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die fluiden Mischungen in wäßrige und/oder alkoholische Lösungen von Emulgatoren und/oder Schutzkolloiden bzw. deren Mischungen mit kosmetischen Ölen entspannt.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Emulgatoren einsetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die gebildet wird von Anlagerungsprodukten von 2 bis 30 Mol Ethyienoxid und/oder 0 bis 5 Mol Propylenoxid an lineare Fettalkohole mit 8 bis 22 C-Atomen, an Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen und an Alkylphenole mit 8 bis 15 C- Atomen in der Alkylgruppe; Ci∑yiβ-Fettsäuremono- und -diestern von Anlagerungsprodukten von 1 bis 30 Mol Ethyienoxid an Glycerin; Glycerinmono- und -diestern und Sorbitanmono- und -diestern von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen und deren Ethylenoxidanlagerungsprodukten; Alkylmono- und -oligoglycosiden mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und deren ethoxylierte Analoga; Anlagerungsprodukten von 15 bis 60 Mol Ethyienoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl; Polyolestem; Anlagerungsprodukten von 2 bis 15 Mol Ethyienoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl; Partialestern auf Basis linearer, verzweigter, ungesättigter bzw. gesättigter Cε/22- Fettsäuren, Ricinolsäure sowie 12-Hydroxystearin-säure und Glycerin, Polyglycerin, Pentaerythrit, Dipentaerythrit, Zuckeralkoholen, Alkylglucosiden sowie Polyglucosiden; Mono-, Di- und Trialkylphosphaten sowie Mono-, Di- und/oder Tri-PEG-alkylphosphaten und deren Salzen; Wollwachsalkoholen; Polysiloxan-Polyalkyi-Polyether-Copoly-meren; Mischestern aus Pentaerythrit, Fettsäuren, Citronensäure und Fettalkohol und/oder Mischestern von Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, Methylglucose und Polyolen; sowie Poly- alkylenglycolen.
Verfahren nach den Ansprüchen 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Schutzkolloide einsetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die gebildet wird von Gelatine, Casein, Gummi arabicum, Lysalbinsäure, Stärke Polyvinylalkoholen, Polyvinylpyrrolidonen, Polyethylenglycolen und Polyacrylaten.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Emulgatoren und/oder Schutzkolloide in Mengen von jeweils 0,1 bis 20 Gew.-% - bezogen auf die Wirkstoffe - einsetzt.
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