WO2000009133A1

WO2000009133A1 - Sustained release oral preparations of fasudil hydrochloride

Info

Publication number: WO2000009133A1
Application number: PCT/JP1999/004196
Authority: WO
Inventors: Tomokazu Sugi; Fumihide Nishio
Original assignee: Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date: 1998-08-10
Filing date: 1999-08-04
Publication date: 2000-02-24
Also published as: CN100444843C; HK1036757A1; EP1110553B1; JP2009137956A; JP4260370B2; KR20010053256A; CA2334120C; KR100396171B1; EP1110553A4; TWI224967B; US20040131679A1; CA2334120A1; EP1110553A1; US7125567B2; CN1307476A; US6699508B1; US20060280793A1

Description

明細書塩酸ファスジルの経口徐放性製剤技術分野

本発明は、経口徐放性製剤に関する。更に詳しくは、本発明は、塩酸ファスジルおよびその水和物よりなる群から選ばれる少なくとも 1種の有効成分を含有する経口徐放性製剤であって、該製剤が、表面を有する芯および該芯の表面を被覆する被膜よりなる少なくとも 1個の徐放性被覆粒子を含み、該芯が該有効成分を含有し、該被膜が、コーティング基剤及び特定の不溶性物質を含み、該製剤が、溶出試験法によって測定した時に、該有効成分に関し、特定の溶出率を示すことを特徴とする製剤、および該有効成分を含有する経口徐放性製剤を、該有効成分の徐放能に関して評価する方法に関する。本発明の経口徐放性製剤は、塩酸ファスジルの放出を確実に制御することが可能なので、適切な量の塩酸ファスジルが長時間にわたつて放出され、塩酸ファスジルの作用が比較的長時間持続する。その結果、製剤の投与頻度が減り、服薬に伴う患者の負担が軽減され、コンプライアンスが向上し、塩酸ファスジルの治療効果が確実なものとなるので、極めて有用である。従来技術

1 — ( 5 —イソキノリンスルホニル）ホモピぺラジン塩酸塩（以降「塩酸ファスジル」と称する）は優れた血管拡張作用を有し、ェリル注（E r i l I nj . ) (登録商標；旭化成工業株式会社）の商品名で市販され、くも膜下出血術後の脳血管攣縮及びこれに伴う脳虚血症状の改善等を目的とした注射剤として臨床使用されている [特公平 5— 3 8 5 1号明細書（米国特許第 4， 6 7 8， 7 8 3号明細書に対応）を参照] 。

また塩酸ファスジルの結晶には、結晶水を持たない結晶（以降「塩酸ファスジル無水物」と称する）と、結晶水を有する結晶（以降「塩酸ファスジル水和物」と称する）が存在することが知られている [国際出願公開公報第 W O 9 7 / 0 2 2 6 0号明細書（欧州特許公開公報第 0 8 7 0 7 6 7 A 1号明細書に対応）を参照] 。発明の概要

塩酸ファスジルは、その優れた血管拡張作用のため、前記の注射剤とは投与経路や用法 · 用量等を異にする、種々の製剤として提供されることが望まれている。例えば、その優れた血管拡張作用から、塩酸ファスジルを虚血性疾患、特に狭心症等の治療薬として用いることが可能であって、その場合、塩酸ファスジルを有効成分として含有する経口製剤は、医師により投与を受ける必要のある注射剤と違い、患者が自宅で服用することが可能であるため、通院治療に伴う患者の負担を大幅に軽減することができる。

以上のような観点から、本発明者らは、塩酸ファスジルを有効成分として含有する、狭心症などの虚血性疾患の治療を目的とした経口製剤の開発を試みた。

この開発過程において、塩酸ファスジルを有効成分として含有する従来型の経口製剤を用いて、十分な治療効果を得るためには、 1 日 3回という高頻度の投与が必要であることが判明した。しかし、虚血性疾患のように、長期間に及ぶ薬剤投与が必要な疾患の治療に用いる薬剤が、高頻度の投与を必要とする場合、いわゆるコンブラィアンスが低下することが多い。これは、患者がその薬剤の服用を忘れることが多くなるためであり、その結果確実な治療効果が得られないことがある。従って、確実な治療効果を得るためには、薬剤の投与頻度を減らすことにより、服薬に伴う患者の負担を軽減し、コンプライアンスを向上させることが好ましいとされている。

薬剤の投与回数を減らすための有効な手段の一つとして、薬剤を経口徐放性製剤とすることが挙げられる。そこで本発明者らが、塩酸ファスジルの経口徐放性製剤の開発を試みたところ、そのような製剤を開発するためには、以下に述べる 2つの問題を解決する必要があることが判明した。

第 1 の問題は、塩酸ファスジルの溶出を制御する方法に関するものである。

一般に、製剤からの薬物の溶出速度を適切に制御することにより、比較的多量の薬物を含む製剤から、薬物が比較的長時間（以降、単に「長時間」という）にわたつて徐々に放出されるようにすることができる。そのような製剤（徐放性製剤）を患者に投与すると、その製剤から適切な量の薬物が長時間にわたって徐々に放出され、患者の血液中の薬物の濃度がその時間にわたって適切な範囲に維持されるので、作用が長時間持続する。またこのことにより、製剤の投与頻度を減らすことが可能になる。

徐放性製剤を製造するための技術に関しては多数の報告があり、それらの技術が多くの医薬品に適用され、種々の有用な徐放性製剤が開発されている。

ところが、塩酸ファスジルを含む製剤からの、塩酸ファスジルの放出を制御することは、従来の方法では非常に困難であった。実際本発明者らは、これまでに報告されている種々の方法で、塩酸ファスジルを有効成分として含有する徐放性製剤の製造を試みたが、塩酸ファスジルは速やかに製剤から放出されてしまい、放出を制御することは不可能であった。この問題は、塩酸ファスジルが本質的に極めて水に溶けやすい性質を有していることに起因するものである。

また、塩酸ファスジルの作用を長時間持続させるためには、後述する塩酸ファスジルの活性代謝物の血中濃度を長時間にわたって適切な範囲に維持する必要がある。そのためには、消化管内液の量が比較的多い消化管上部内において、塩酸ファスジルが製剤から急速に放出されることがなく、その一方で、消化管上部内に比べ消化管内液の量の少ない消化管下部内においても、十分な量の塩酸ファスジルが放出されるような製剤を用いる必要がある。

このため、塩酸ファスジルを有効成分として含有する経口徐放性製剤は、

① 多量の水分の存在下においても、塩酸ファスジルの急速な放出を確実に抑制する

② 少量の水分の存在下においても、十分な量の塩酸ファスジルを長時間にわたって確実に放出する

という、相反する機能を有する必要がある。このような製剤の開発は、従来の方法では極めて困難であった。

第 2の問題は、塩酸ファスジルの体内動態に関するものである。経口投与された塩酸ファスジルの大半は、代謝を受けた後に循環血中に移行する。代謝を受けず、未変化体のまま循環血中に移行する塩酸ファスジルの量はごくわずかである。塩酸ファスジルが代謝を受けて生じる代謝産物は、主として塩酸ファスジル分子中のィソキノリン骨格の 1位に水酸基が導入された 1 一ヒドロキシ体であり、この 1 ーヒドロキシ体が、生体内において薬理作用を発現する。即ち、塩酸ファスジルの薬理作用は、実際には塩酸ファスジルの活性代謝物である 1 —ヒドロキシ体によるものである（以降、塩酸ファスジルの活性代謝物である 1 ーヒドロキシ体を、単に「活性代謝物」と称する）。従って、塩酸ファスジルの薬理作用を持続させるためには、塩酸ファスジル自体ではなく、活性代謝物の血中濃度を長時間適切な範囲に維持する必要がある。

ところが、この活性代謝物は速やかに血中より消失するので、活性代謝物の血中濃度を長時間適切な範囲に維持するためには、活性代謝物を継続的に循環血中に移行させ続けなければならない。これが達成されるためには、塩酸ファスジルを含有する製剤が経口投与されて消化管内に到達し、その後消化管下部に移送されるまでの間、適切な量の塩酸ファスジルが製剤から継続的に放出され、放出された塩酸ファスジルが消化管全域で吸収され、その後代謝されて活性代謝物となり、継続的に循環血中に移行することが必要と考えられる。

しかし、多くの薬物に関し、吸収や代謝の速度などが、消化管の各部位によって異なることが知られている。薬物の種類によっては、その薬物が受ける代謝の様式にまで差がある。従って、塩酸ファスジルのような、代謝を受けた後に薬理作用を発揮する薬物を徐放性製剤、特に経口徐放性製剤とする場合、その製剤設計、すなわち、活性代謝物の血中濃度を適切な範囲に長時間維持することを可能にするための、徐放性製剤からの塩酸ファスジルの放出パターンの設定が非常に困難であった。

このような状況下において、本発明者らは、上記 2つの問題を解決し、有効成分として塩酸ファスジルを含有し、適切な量の塩酸ファスジルを長時間にわたって放出し、塩酸ファスジルの作用を長時間持続させることが可能な経口徐放性製剤を開発すべく、鋭意研究を行なった。その結果意外にも、有効成分として塩酸ファスジルを含有する経口徐放性製剤を、表面を有し且つ有効成分を含有する芯およびその芯の表面を被覆し且つコーティング基剤及び特定の不溶性物質を含む被膜よりなる少なくとも 1個の徐放性被覆粒子を含む製剤とすることにより、製剤からの塩酸ファスジルの放出を確実に制御することが可能となること、および上記のような製剤からの塩酸ファスジルの放出は、製剤の周囲に存在する水分の量にほとんど影響されないことを見いだした。

また、有効成分として塩酸ファスジルを含有する経口徐放性製剤が、溶出試験法によって測定した時に、有効成分に関し特定の溶出率を示すようにすることにより、上記の活性代謝物の血中濃度を長時間にわたり適切な範囲に維持することが可能となることを見いだし、本発明を完成するに至った。

従って、本発明の主な目的は、有効成分として塩酸ファスジルを含有し、適切な量の塩酸ファスジルを長時間にわたって放出し、塩酸ファスジルの作用を長時間持続させることが可能な経口徐放性製剤を提供することにある。

本発明の他の 1つの目的は、有効成分として塩酸ファスジルを含有する経口徐放性製剤を、塩酸ファスジルの徐放能に関して評価する方法を提供することにある。

本発明の上記及びその他の諸目的、諸特徴ならびに諸利益は、添付の図面を参照しながら述べる以下の詳細な説明及び請求の範囲の記載から明らかになる。図面の簡単な説明

図面において：

図 1は、実施例 2で製造した経口徐放性製剤をラッ卜に経口投与したときの、活性代謝物の血中濃度の経時変化を示すグラフである。図 2は、実施例 3で製造した経口徐放性製剤をラットに経口投与したときの、活性代謝物の血中濃度の経時変化を示すグラフである。図 3は、実施例 4で製造した経口徐放性製剤をラッ卜に経口投与したときの、活性代謝物の血中濃度の経時変化を示すグラフである。図 4は、実施例 8で製造した経口徐放性製剤をラッ卜に経口投与したときの、活性代謝物の血中濃度の経時変化を示すグラフである。図 5は、実施例 1 0で製造した経口徐放性製剤をラッ卜に経口投与したときの、活性代謝物の血中濃度の経時変化を示すグラフである。

図 6は、比較例 3で製造した経口徐放性製剤をラットに経口投与したときの、活性代謝物の血中濃度の経時変化を示すグラフである。図 7は、比較例 4で製造した経口徐放性製剤をラットに経口投与したときの、活性代謝物の血中濃度の経時変化を示すグラフである。発明の詳細な説明

本発明によれば、下記式

で表わされる塩酸ファスジルおよびその水和物よりなる群から選ばれる少なくとも 1 種の有効成分を含有する経口徐放性製剤であって、該製剤が、表面を有する芯および該芯の表面を被覆する被膜よりなる少なくとも 1個の徐放性被覆粒子を含み、該芯が該有効成分を含有し、該被膜が、コーティング基剤及び薬学的に許容され且つ水及びェ夕ノールのいずれにも不溶な物質である不溶性物質を含み、該製剤が、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第 2法（パドル法）によって測定した時に、該有効成分に関し、下記（ 1 ) 、 ( 2 ) および（ 3 ) の溶出率を示すことを特徴とする製剤が提供される。

( 1 ) 溶出試験開始から 3時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し 5〜 4 0 %、

( 2 ) 溶出試験開始から 6時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し 3 5〜 7 0 %、および

( 3 ) 溶出試験開始から 1 5時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し 7 0 %以上。次に、本発明の理解を容易にするために、本発明の基本的諸特徴及び好ましい態様を列挙する。下記式

で表わされる塩酸ファスジルおよびその水和物よりなる群から選ばれる少なくとも 1 種の有効成分を含有する経口徐放性製剤であって、該製剤が、表面を有する芯および該芯の表面を被覆する被膜よりなる少なくとも 1個の徐放性被覆粒子を含み、該芯が該有効成分を含有し、該被膜が、コーティング基剤及び薬学的に許容され且つ水及びェ夕ノールのいずれにも不溶な物質である不溶性物質を含み、該製剤が、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第 2法（パドル法）によって測定した時に、該有効成分に関し、下記（ 1 ) 、 ( 2 ) および（ 3 ) の溶出率を示すことを特徴とする製剤。

( 3 ) 溶出試験開始から 1 5時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し 7 0 %以上。

2. 該芯中に含まれる該有効成分の量が、該製剤に含まれている該有効成分の全重量に対し、少なくとも 3 0重量％であることを特徴とする、前項 1に記載の経口徐放性製剤。

3. 該芯中に含まれる該有効成分の量が、該製剤に含まれている該有効成分の全重量に対し、実質的に 1 0 0重量％であることを特徴とする、前項 1に記載の経口徐放性製剤。 4 . 該被膜が、該コーティング基剤 1重量部に対して 0 . 5 〜 1 0 重量部の該不溶性物質を含むことを特徴とする、前項 1 〜 3のいずれかに記載の経口徐放性製剤。

5 . 該不溶性物質が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸力ルシゥム、タルク、酸化チタン、軽質無水ケィ酸からなる群より選ばれる 1種以上の物質であることを特徴とする、前項 1 〜 4のいずれかに記載の経口徐放性製剤。

6 . 該コ一ティング基剤がェチルセルロースであり、該不溶性物質がタルクであることを特徴とする、前項 1 〜 5のいずれかに記載の経口徐放性製剤。

7 . 該コ一ティング基剤がェチルセルロースであり、該不溶性物質がステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、前項 1 〜 5 のいずれかに記載の経口徐放性製剤。

8 . 該コーティング基剤が、アクリル酸ェチルノメ夕アクリル酸メチル Zメタァクリル酸塩化トリメチルアンモニゥムェチル共重合体であり、該不溶性物質がタルクであることを特徴とする、前項 1 〜

5のいずれかに記載の経口徐放性製剤。

9 . 下記式

で表わされる塩酸ファスジルおよびその水和物よりなる群から選ばれる少なくとも 1 種の有効成分を含有する経口徐放性製剤であって、該製剤が、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第 2法（パドル法）によって測定した時に、該有効成分に関し、下記（ 1 ) 、 ( 2 ) および（ 3 ) の溶出率を示すことを特徴とする製剤。

( 1 ) 溶出試験開始から 3時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し 5 ~ 4 0 %、

1 0. 下記式

NH-HC1 で表わされる塩酸ファスジルおよびその水和物よりなる群から選ばれる少なくとも 1 種の有効成分を含有する経口徐放性製剤を、該有効成分の徐放能に関して評価する方法であって、該製剤を、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第 2法（パドル法）による標準試験に付して該製剤からの該有効成分の溶出性について、下記 ( 1 ) 、（ 2 ) および（ 3 ) の溶出率を基準にして検査した場合に得られる評価結果と実質的に同じ評価結果を与える溶出試験法による試験に付すことを含む方法。

( 3 ) 溶出試験開始から 1 5時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し 7 0 %以上。以下、本発明につき詳細に説明する。

本発明の経口徐放性製剤は、下記式

で表わされる塩酸ファスジルおよびその水和物よりなる群から選ばれる少なくとも 1種の有効成分を含有する。

塩酸ファスジル（無水物）は、公知の方法、例えば特公平 5— 3 8 5 1号明細書（米国特許第 4， 6 7 8， 7 8 3号明細書に対応）に記載の方法により製造することができる。

また、塩酸ファスジル水和物もまた公知の方法、例えば国際出願公開公報第 WO 9 7 / 0 2 2 6 0号明細書（欧州特許公開公報第 0 8 7 0 7 6 7 A 1号明細書に対応）に記載の方法により製造することができる。なお、塩酸ファスジル水和物としては、塩酸ファスジル 1 Z 2水和物、塩酸ファスジル 3水和物などが知られているが、本発明においてはそれらのいずれを用いてもよい。

本発明の経口徐放性製剤においては、塩酸ファスジル無水物または塩酸ファスジル 1 Z 2水和物を有効成分として含有することが好ましい。

なお、本発明において、塩酸ファスジル水和物の重量を塩酸ファスジル無水物の重量に換算する、又は塩酸ファスジル無水物の重量を塩酸ファスジル水和物の重量に換算する必要がある場合には、それらの分子量比（水和物の場合は、水和水の分子量も考慮する）から容易に行なうことができる。例えば、塩酸ファスジル 1 / 2水和物の重量に 0. 9 7 3 3を乗ずることにより、塩酸ファスジル無水物の重量に換算することができる。

本発明の経口徐放性製剤は、表面を有する芯およびその芯の表面を被覆する被膜よりなる少なくとも 1個の徐放性被覆粒子を含む。上記の「粒子（ particle ) 」という用語は、「顆粒剤 ( gr anu l e s ) 」、「散剤（powde r ) 」、「丸剤（p i l l s ) 」などを構成する、種々の大きさの粒子の総称である。本発明においては、上記徐放性被覆粒子は顆粒状であることが好ましい。

また、本発明の経口徐放性製剤は、上記徐放性被覆粒子を 1個だけ含むものであってもよいが、複数個含むものの方がより好ましい。上記の芯は、上記有効成分を含有する。即ち、上記の芯、又は上記粒子が複数の場合にはそれらが全体として、上記有効成分の少なくとも一部を含有する。

本発明の経口徐放性製剤に含まれている上記有効成分の全重量に対する、上記の芯に含まれる上記有効成分の重量比は特に限定されないが、経口徐放性製剤の品質を均一なものとし、経口徐放性製剤から放出され、体内に吸収される有効成分の量にバラツキが生じることを防ぐ、という観点から、この重量比は高い方が好ましい。上記の芯に含まれる上記有効成分の重量比は、本発明の経口徐放性製剤に含まれている有効成分の全重量に対して、少なくとも 3 0重量％、より好ましくは少なくとも 6 0重量％、更に好ましくは少なくとも 8 0重量％、特に好ましくは実質的に 1 0 0重量％であることが好ましい。この「実質的に 1 0 0重量％」とは、通常 9 5重量％以上であり、好ましくは 1 0 0重量％であることを意味する。

また、上記の芯における有効成分の含量は特に限定されないが、好ましくは、上記の芯が、芯の重量に対して 3 0重量％以上、より好ましくは 5 0重量％以上の有効成分を含むことが好ましく、有効成分のみからなる芯を用いることも可能である。なお、上記有効成分の重量は、塩酸ファスジル無水物の重量、または塩酸ファスジル水和物の重量を塩酸ファスジル無水物の重量に換算した重量を意味するものとする。

芯の大きさは特に限定されないが、平均粒子径として表わした芯の粒子径の下限を 1 0 0 / mとすることが好ましく、より好ましくは 3 0 0 m、特に好ましくは 5 0 である。また平均粒子径として表わした芯の粒子径の上限は 5 0 0 0 // mとすることが好ましく、より好ましくは 2 0 0 0 x m、更に好ましくは 1 5 0 0 m、特に好ましくは 1 0 0 0 mである。

上記の被膜は、コーティング基剤及び薬学的に許容され且つ水及びエタノールのいずれにも不溶な物質である不溶性物質を含む。本発明において用いられるコーティング基剤は、薬学的に許容され、被膜形成能を有する物質であれば特に限定されないが、その例としては疎水性高分子と親水性高分子を挙げることができる。これらは単独で用いても、両者を組み合わせて用いても良い。

コーティング基剤として疎水性高分子が用いられる場合、本発明の経口徐放性製剤が投与された後、消化管内において、消化管内液が被膜内を透過して、上記徐放性被覆粒子内に侵入し、粒子の内部にある芯が消化管内液に接触する。その結果、芯内の有効成分は侵入した消化管内液に溶解し、被膜内を透過して、徐放性被覆粒子外に拡散 · 放出されるものと推定される。

また、コーティング基剤として親水性高分子が用いられる場合、本発明の経口徐放性製剤が投与された後、被膜が消化管内において消化管内液に接触すると、徐々に溶解または分解し、芯の表面の一部が消化管内液に接触する。その結果、芯内の有効成分が消化管内液に溶解して、徐放性被覆粒子外に拡散 · 放出されるものと推定される。

疎水性高分子の例としては、ェチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースェ一テル、セルロースァセテ一ト、セルロースプロピオネー卜などのセルロースエステル、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレ一トなどのポリビニルエステル、ァクリル酸ェチル/メ夕ァクリル酸メチル Zメ夕ァクリル酸塩化トリメチルアンモ二ゥムェチル共重合体などのアクリル酸系合成ポリマー等が挙げられる。以上の物質は、単独で用いてもよく、また 2種以上を組み合わせて用いてもよい。これらのうち、ェチルセルロース、セルロースアセテート、アクリル酸ェチルノメ夕ァクリル酸メチルダメ夕ァクリル酸塩化トリメチルアンモニゥムェチル共重合体等が好ましい。親水性高分子としては、水溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子、胃腸両溶性高分子等を用いることができる。

水溶性高分子の例としては、プルラン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、力ルポキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。以上の物質は、単独で用いてもよく、また 2種以上を組み合わせて用いてもよい。これらのうち、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース等が好ましい。腸溶性高分子とは、 p H 5未満の酸性条件下では不溶性又は安定であり、 p H 5以上の条件下で溶解または分解する高分子性物質をいう。そのような物質の例としては、カルポキシメチルェチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルェチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー卜、ポリビニルアルコールフ夕レ一卜、ポリビニルプチレートフタレ一卜、ポリビニルァセ夕一ルフ夕レート、ビニルァセテ一トノマレイン酸無水物共重合体、ビニルプチルェ一テル Zマレイン酸無水物共重合体、スチレン/マレイン酸モノエステル共重合体、メチルァクリレート/メタァクリル酸共重合体、スチレン Zァクリル酸共重合体、メチルアタリレート/メタァクリル酸 Zォクチルァクリレート共重合体、メタアクリル酸 Zメタアクリル酸メチル共重合体等が挙げられる。以上の物質は、単独で用いてもよく、また 2 種以上を組み合わせて用いてもよい。これらのうち、カルボキシメチルェチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテートサクシネート、またはメタァクリル酸/メタァクリル酸メチル共重合体が好ましい。

胃溶性高分子とは、 p H 6を超える弱酸性〜塩基性条件下では不溶性又は安定であり、 p H 6以下の条件下で溶解または分解する高分子性物質をいう。そのような物質の例としては、ベンジルァミノメチルセルロース、ジェチルァミノメチルセルロース、ピペリジルェチルヒドロキシェチルセルロース、セルロースアセテートジメチルァミノアセテート、ビニルジェチルァミンノビニルアセテート共重合体、ビニルベンジルァミンノビニルアセテート共重合体、ポリビニルァセ夕一ルジェチルァミノアセテート、ビニルピペリジルァセトァセタール Zビニルアセテート共重合体、ポリジェチルァミノメチルスチレン、メタァクリル酸メチル /メタァクリル酸プチル/ メタァクリル酸ジメチルアミノェチル共重合体、ポリジメチルアミノエチルメ夕ァクリレート等が挙げられる。以上の物質は、単独で用いてもよく、また 2種以上を組み合わせて用いてもよい。これらのうち、ポリビニルァセ夕一ルジェチルァミノアセテートまたはメ夕アクリル酸メチル Zメタアクリル酸プチルノメ夕アクリル酸ジメチルァミノェチル共重合体が好ましい。

胃腸両溶性高分子とは、 P H 4 . 5を超え p H 6未満の条件下では不溶性又は安定であり、 p H 4 . 5以下および p H 6以上の条件下で溶解または分解する高分子性物質をいう。そのような物質の例としては、 2 一メチル一 5 —ビニルピリジン/メチルメタァクリレ一卜 Zメタァクリル酸共重合体、 2 ーメチルー 5 -ビニルビリジン Zメチルァクリレート Zメタァクリル酸共重合体、 2 —ビニルー 5 一ェチルピリジン Zメタァクリル酸 Zスチレン共重合体、 2 —ビニルー 5 —ェチルピリジン Zメタァクリル酸 Zメチルァクリレー卜共重合体、 2 _ビニルピリジン Zメタァクリル酸/メチルァクリレート共重合体、 2 —ビニルピリジン Zメタアクリル酸 Zァクリロ二卜リル共重合体、カルボキシメチルピペリジルデンプン、カルボキシメチルベンジルァミノセルロース、ポリ 2 —ビニルフエニルダリシン、 N—ビニルグリシンノスチレン共重合体等が挙げられる。以上の物質は、単独で用いてもよく、また 2種以上を組み合わせて用いてもよい。

上記の通り、本発明において用いられる不溶性物質とは、薬学的に許容され且つ水及びエタノールのいずれにも不溶な物質を意味する。ここで「不溶である」とは、第十三改正日本薬局方通則第 2 3 項において定義されている「ほとんど溶けない」と理解することが好ましい。即ち、所定の条件下において、ある物質 l gまたは l m 1 をある溶媒に溶解する際、その溶媒が 1 0 0 0 0 m l 以上必要であると理解することが好ましい。

不溶性物質の例としては、タルク、二酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ゲイ酸などが挙げられる。このうちタルクおよびステアリン酸マグネシウムが好ましい。

不溶性物質の量は特に限定されないが、その下限は、好ましくはコーティング基剤 1重量部に対し 0 . 5重量部、より好ましくは 0 . 7重量部、さらに好ましくは 1重量部である。またその上限は、好ましくはコーティング基剤 1重量部に対し 1 0重量部、より好ましくは 7重量部、さらに好ましくは 5重量部である。

また不溶性物質は、微粉末状または微粒子状のものを用いることが好ましい。その場合、不溶性物質の平均粒子径の下限は 0 . 1 mが好ましく、より好ましくは 0 . 3 m、さらに好ましくは 0 . 5 mである。また、不溶性物質の平均粒子径の上限は、 3 0 0 mが好ましく、より好ましくは 1 0 0 m、さらに好ましくは 5 0 mである。

上記コーティング基剤および不溶性物質の組み合わせに特に限定はないが、好ましい組み合わせの例としては、コーティング基剤がェチルセルロース、不溶性物質がタルクである組み合わせ、コ一ティング基剤がェチルセルロース、不溶性物質がステアリン酸マグネシゥムである組み合わせ、コ一ティング基剤がアクリル酸ェチル/ メタァクリル酸メチル Zメタァクリル酸塩化トリメチルアンモニゥムェチル共重合体、不溶性物質がタルクである組み合わせが挙げられる。

なお上記被膜は、上記芯の表面に均一に形成されていることが好ましい。また上記被膜の厚みは特に限定されないが、好ましくは 5 〜 1 0 0 m、より好ましくは 1 0〜 5 Ο μ ιηである。

本発明において用いられる徐放性被覆粒子の製造方法は特に限定されないが、その一例として、塩酸ファスジルおよびその水和物よりなる群から選ばれる少なくとも 1種の有効成分を含有する芯前駆体を製造し、得られた芯前駆体の表面に、上記コーティング基剤及び上記不溶性物質を含む被膜を形成させることにより、徐放性被覆粒子を製造する方法を挙げることができる。以降、この方法による徐放性被覆粒子の製造につき説明する。

芯前駆体の形状は特に限定されないが、通常は球形であることが好ましい。また、芯前駆体の大きさも特に限定されないが、芯前駆体の平均粒子径の下限を 1 0 0 z mとすることが好ましく、より好ましくは 3 0 0 ΠΙ、特に好ましくは 5 0 0 ΠΙである。また芯前駆体の平均粒子径の上限は 5 0 0 0 x mとすることが好ましく、より好ましくは 2 0 0 0 ^ 111、更に好ましくは 1 5 0 0 ΓΠ、特に好ましくは 1 0 0 0 i mである。

芯前駆体の製造方法は特に限定されないが、例えば、

a ) 遠心転動造粒機や転動流動層造粒機、流動層造粒機などを用い、核の表面に塩酸ファスジルを含む溶液または懸濁液を付着させつつ、上記溶液または懸濁液に含まれる溶媒を温風により蒸発させて、核の表面を塩酸ファスジルで被覆することによって造粒し、乾燥して芯前駆体を得る方法；

b ) 上記と同様の造粒機などを用い、核の表面を直接塩酸ファスジル粉末で被覆することによって造粒し、乾燥して芯前駆体を得る方法；および

c ) 核を用いず、塩酸ファスジルの原末を流動層造粒機や押出し造粒機などを用い、直接造粒法により造粒し、所望であれば得られた粒子を球形化整粒機を用いて球形とし、芯前駆体を得る方法などが挙げられる。

上記の核とは、その表面を薬物で被覆することによって顆粒などの粒子を製造することを目的として、薬学的に許容される賦形剤を造粒し微粒子状にしたものであり、白糖、デンプン、結晶セルロースなど、またはそれらのうち 2種以上からなる混合物からなる核が市販されている。なお、上記の芯前駆体の製造は結合剤の存在下で行なってもよい。好ましい結合剤の例としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピ口リドンなどが挙げられる。

芯前駆体の表面に、上記コーティング基剤及び上記不溶性物質を含む被膜を形成させる方法は特に限定されないが、例えば、遠心転動造粒機や転動流動層造粒機、流動層造粒機などを用いて、以下のような方法で実施することができる。まず、水、エタノール、塩化メチレン、アセトンなどの溶媒に、上記コーティング基剤を溶解または懸濁させた溶液または懸濁液に、上記不溶性物質を分散させてコーティング液を調製する。次いで、流動層造粒機などを用い、調製したコーティング液を芯前駆体の表面に付着させつつ、コ一ティング液に含まれる溶媒を温風により蒸発させて、芯前駆体の表面に被膜を形成させて、徐放性被覆粒子を得る。

なお本発明において用いられる徐放性被覆粒子は、所望であれば、芯および Zまたは被膜中に、薬学的に許容される賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、 p H調節剤、滑沢剤、粘稠剤、着色剤などを含有していてもよい。

以上のようにして調製した徐放性被覆粒子を、力プセルに充填してカプセル剤とする、または打錠して得られる錠剤とするなどの方法により、本発明の経口徐放性製剤を得ることができる。また、上記徐放性被覆粒子を、そのまま本発明の経口徐放性製剤とすることもできる。この場合、上記徐放性被覆粒子は、顆粒剤、散剤または丸剤などとして用いられる。本発明の経口徐放性製剤の剤型としては、これらのうち、カプセル剤および顆粒剤（散剤または丸剤の場合を含む）が好ましい。

なお、上記徐放性被覆粒子を打錠して錠剤とする場合、例えば川島嘉明らの記載（「粉体の圧縮成形技術」、 ρ . 1 7 2、青木真司ら著、粉体工学会 · 製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社発行、 1 9 9 8年）などを参照することができる。

本発明の経口徐放性製剤における有効成分の含有量は、その構成成分の種類や量、適応症などにより変動し得るため特に限定されない。本発明の経口徐放性製剤は、種々の疾患の治療に用いることができるが、例えば、本発明の経口徐放性製剤を、狭心症などの虚血性疾患の治療に用いる場合、本発明の経口徐放性製剤における有効成分の含有量は、一回に投与される量の製剤あたり、塩酸ファスジル 1 Z 2水和物の重量として、通常 l 〜 1 0 0 0 m g、好ましくは 1 5 〜 3 0 0 m gの範囲から適宜選択される量であることが好ましい。

本発明の経口徐放性製剤は、所望であれば、薬学的に許容される賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、 p H調節剤、滑沢剤、粘稠剤、着香剤、着色剤等を含有していても良い。

また、本発明の経口徐放性製剤は、有効成分の放出に関する特性を異にする、 2種類以上の上記徐放性被覆粒子を含んでいてもよく、また上記有効成分を含有する速放性粒子を含んでいてもよい。速放性粒子とは、上記有効成分が速やかに放出される粒子を意味し、その例としては、上記の方法 c ) によって得られるような、有効成分のみからなる芯前駆体をはじめとする、上記の種々の方法で得られる芯前駆体それ自体や、それを公知の方法、または上記したような芯を被覆する方法に準ずる方法でコーティングして得られる速放性被覆粒子などを挙げることができる。本発明の経口徐放性製剤が 2 種類以上の徐放性被覆粒子、または徐放性被覆粒子と速放性粒子とを含む場合、それらの粒子の重量比については、例えば、以下のような方法により求めることができる。

n種類の粒子 Kい K₂〜Ki'"K_nを組み合わせるものとし、粒子 Κ ··Κ ·'Κ_ηの総重量に対する、粒子 Ki の重量比を Xiとし、

粒子の重量に対する、粒子中の有効成分の重量比を Z i とし、

粒子い Κ₂〜Κ ·Κ_η中の有効成分の総重量（本発明の経口徐放性製剤に元から含まれている有効成分の全重量に相当）に対する、粒子 Ki中の有効成分の重量比を Υ；とすると、

i - . 2 - * " * ί ： … ： ^ _η = X 1 ズ 1 ： 2 ム ⁰

： - x ^z _f ： - ： χ_ηχζ _η

であるから、

である。

一方、粒子 Ki に関し、後述するパドル法（またはそれと実質的に同等の結果を得ることのできる方法）により、溶出試験開始から 3、 6および 1 5時間後の時点での有効成分の溶出率 Q _{i 3}、 Q _{i 6} および Q i！ ₅を測定する。

その後、下記の要件（ I ) 、（Π ) および（ΙΠ) を全て満足するを、粒子 Κ ₂… Κ " Κ _ηのそれぞれに関して適宜選択し、これらの値と Z iから、上記式（ a) に従って X iを算出することができる。

5 ≤ ∑ Y Q 4 0 ( I )

3 5 ≤ ∑ Y： Q i 6 7 0 (Π)

i=l

7 0 ≤ ∑ Y i〇 (m)

i=l なお、上記の有効成分の重量は、塩酸ファスジル無水物の重量、または塩酸ファスジル水和物の重量を塩酸ファスジル無水物の重量に換算した重量を意味するものとする。

本発明の経口徐放性製剤は、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第 2法（パドル法）によって測定した時に、該有効成分に関し、下記（ 1 ) 、（ 2 ) および（ 3 ) の溶出率を示す。

( 2 ) 溶出試験開始から 6時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し 3 5〜 7 0 %、および ( 3 ) 溶出試験開始から 1 5時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し 7 0 %以上。上記の溶出試験法第 2法（以降単に「パドル法」と称する）は、第十三改正日本薬局方（ 1 9 9 6年より適用）の一般試験法の項に記載されている。以降、パドル法による溶出試験の実施方法の一例について説明する {なお、第十三改正日本薬局方の英語版（ 1 9 9 6年発行）は、日本国、薬事日報社より入手できる } 。

なお以降の説明において、有効成分の重量は、塩酸ファスジル無水物の重量、または塩酸ファスジル水和物の重量を塩酸ファスジル無水物の重量に換算した重量を意味するものとする。

溶出試験装置は、日本薬局方に準拠したもので、パドル法による溶出試験を実施できるものであれば特に限定されない。

まず、溶出試験装置に取り付けられている容器に、適当な方法で脱気した試験液を 9 0 0 m 1 とり、液の温度を 3 7 ± 0 . 5 °Cに保つ。本発明の経口徐放性製剤を溶出試験に付す場合、通常試験液として蒸留水を用いる。また脱気の方法は特に限定されないが、試験液を減圧下におく方法、試験液を超音波処理する方法、試験液を減圧下で超音波処理する方法などを挙げることができる。これらの脱気操作は、通常 5〜 1 0分間行なわれる。

次に、試験装置にパドルを取り付け、本発明の経口徐放性製剤を容器内底の中心部に沈めた後、直ちにパドルを回転させる。パドルの回転数は、 1 0 0 ± 4回転 Z分に調節する。以降の操作中は、容器にふたをして試験液の蒸発を防ぐ。

本発明の経口徐放性製剤の量は、通常 1回の投与に用いられる量とする。例えば、本発明の経口徐放性製剤がカプセル剤や錠剤である場合、通常 1個を用いる。これらの製剤は試験液に浮く場合があるので、日本薬局方に記載されている規定のシンカーに製剤を入れて容器内の中央底部に沈める。また、本発明の経口徐放性製剤が顆粒剤、散剤などである場合、 1回の投与に用いられる量の製剤を計り取り、直接容器内に入れる。この場合、通常シンカーを使用する必要はない。

試験の開始、即ちパドルの回転開始の時点から、少なくとも 3 、 6および 1 5時間後の時点、好ましくは、 1 、 2 、 3 、 4 、 6 、 8 、 1 0 、 1 2 、 1 5および 2 0時間の時点で、試験液面とパドルの上端の中間で、容器壁から 1 0 m m離れた位置から、製剤より放出された有効成分を含む試験液（以降「溶出液」と称する）を 1 0 m 1 採取し、直ちに 3 7 ± 0 . 5 °Cに加温した 1 0 m l の蒸留水を注意して補う。溶出液を孔径 0 . 5 /X mのメンブランフィルターで濾過し試料溶液とする。

別に、既知重量の塩酸ファスジル標準品を蒸留水に溶解してその体積を 1 0 0 0 m l とし、既知濃度の標準溶液を調製する。試料溶液および標準溶液に関し、 2 7 5 n mにおける吸光度（以降単に「吸光度」と称する）を測定する。

上記のようにして、第 1番目、第 2番目…第 n番目（nは 3以上の整数を表わす）の試料溶液を、溶出試験開始の時点から t ェ時間後、 t ₂時間後… t _n時間後にそれぞれ採取した場合、第 1番目の試料溶液を得た時点、即ち溶出試験開始の時点から t ,時間後の時点での、製剤に元から含まれている有効成分の全重量に対する、有効成分の溶出率（％) (以降単に「溶出率」と称する）は、下記の式により算出することができる。

溶出試験開始の時点から t 時間後の時点での溶出率（％) = 1 0 0 X { m _s X A！ ÷ (A_S X 1 0 0 0 ÷ 9 0 0 ) ÷m _t }

上記式中の略号の意味は以下の通りである。 m _t ：製剤に元から含まれている有効成分の全重量 m _s ：標準溶液の調製に用いた有効成分の重量 A , ：第 1番目の試料溶液の吸光度 A _s ：標準溶液の吸光度

また、第 i番目（ i は 2〜 nまでの整数を表わす）の試料溶液を得た時点、即ち溶出試験開始の時点から t i時間後の時点での溶出率（％) は、下記の式により算出することができる。

溶出試験開始の時点から t ；時間後の時点での溶出率（％)

i-l

= 1 0 0 X { m _s X (A _i +∑ A _j X 1 0 ÷ 9 0 0 ) ÷ ( A _s X 1 0 0

j=i

0 ÷ 9 0 0 ) ÷m _t }

汀正された用紙（規則 91) 上記式中の略号の意味は以下の通りである。

m _t ：製剤に元から含まれている有効成分の全重量

m _s ：標準溶液の調製に用いた有効成分の重量

A i ：第 i番目の試料溶液の吸光度

A ₅ ：標準溶液の吸光度

∑ A j : 第 1番目〜第（ i 一 1 ) 番目までの試料溶液の吸光度の総和以上の試験を通常 6回実施して、溶出試験開始から t i時間後の時点での有効成分の溶出率の平均値を求める。

上記した通り、本発明の経口徐放性製剤においては、以上のようにして求めた、溶出試験開始から 3 、 6および 1 5時間後の時点での有効成分の溶出率（平均値）が、上記の要件（ 1 ) 〜（ 3 ) を満たす。

本発明の経口徐放性製剤においては、溶出試験開始から 3時間後の時点での有効成分の溶出率が、製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し 5 〜 3 5 %であることが好ましい。

また本発明の経口徐放性製剤においては、溶出試験開始から 6時間後の時点での有効成分の溶出率が、 3時間後の時点での有効成分の溶出率を下回らず、 1 5時間後の時点での有効成分の溶出率が、 6時間後の時点での有効成分の溶出率を下回らないことが好ましい。なお、上記のパドル法によって得られる結果と実質的に同等の結果が得られることを確認できる限りにおいては、本発明の経口徐放性製剤からの有効成分の溶出率を、上記のパドル法とは別の方法によって測定してもよい。そのような方法の例としては，例えば、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第 1法（回転バスケット法）および第 3法（フロースルーセル法）、アメリカ薬局方第 XX ΠΙ版（ 1 9 9 5年より適用）第 1 7 9 1頁「Dissolution」の項に記載の「装置 2」を用いる方法およびこれに準ずる方法、ョ一ロッパ薬局方第 3版（ 1 9 9 7 年より適用）第 1 2 8 頁「 2.9.3. Dissolution Test for Solid Dosage Forms 」の項に記載の Paddle apparatus] を用いる方法およびこれに準ずる方法を挙げることができる。

本発明の経口徐放性製剤は経口投与される。本発明の経口徐放性製剤の投与量は、その構成成分の種類や量、適応症、患者の様態、年齢、性別などにより大幅に変動し得る。本発明の経口徐放性製剤を、狭心症などの虚血性疾患の治療に用いる場合、一回当たり、塩酸ファスジル 1 Z 2水和物の重量に換算して通常 1〜 1 0 0 0 m g、好ましくは 1 5〜 3 0 0 m gの範囲から適宜選択される量の本発明の経口徐放性製剤を、成人に対し、通常 1 日 1〜 2回、または 2 日に 1回程度経口投与することができる。発明を実施するための最良の形態

以下に、参考例、実施例、比較例及び実験例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。以下の参考例、実施例および比較例において、有効成分である塩酸ファスジルの他、次のような製剤原料を用いた。

1 ) 核（微粒子状にした賦型剤）

ノンバレル 1 0 5 (乳糖および結晶セルロースからなる粒子径 5 0 0〜 7 1 0 mの球状顆粒。日本国、フロイント産業株式会社製。）

セルフィァ C P— 5 0 7 (結晶性セルロースからなる粒子径 5 0 0 - 7 1 0 ； amの顆粒。日本国、旭化成工業株式会社製。）

2 ) コ一ティング基剤

ェチルセルロース（グレード： 1 0 c p s。米国、ダウ ' ケミカル社製。）

オイドラギット R L P O (ァクリル酸ェチルーメタァクリル酸メチルーメタァクリル酸塩化卜リメチルアンモニゥムェチル共重合体。ドィッ国、レーム社製。）

オイドラギット R S P O (ァクリル酸ェチルーメタァクリル酸メチル—メタァクリル酸塩化トリメチルアンモニゥムェチル共重合体。ドイツ国、レーム社製。上記オイドラギット R L P Oとはコモノマ一単位の含有率が異なる。）アクアコート（ェチルセルロース水分散液。日本国、旭化成工業株式会社製。）

3 ) 不溶性物質

タルク（日本薬局方準拠。平均粒子径 1 1. 0 im。日本国、林化成株式会社製。）

ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方準拠。平均粒子径 1 1. 3 111。日本国、太平化学産業株式会社製。）

酸化チタン（アナターゼ型。日本国、和光純薬工業株式会社製。）

4 ) その他

H P C— L (ヒドロキシプロピルセルロース。日本国、日本曹達株式会社製。）

クェン酸トリェチル（日本国、フアイザ一株式会社製。）

T C— 5 R (ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0。日本国、信越化学工業株式会社製。）

D—マンニトール（日本国、東和化成工業株式会社製。）

N S— 3 0 0 (カルメロース。日本国、五徳薬品株式会社製。）アビセル P H 3 0 1 (結晶セルロース。日本国、旭化成工業株式会社製。）

アドソリダ一 1 0 1 (軽質無水ゲイ酸。日本国、フロイント産業株式会社製。） T C - 5 R W (ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0 。日本国、信越化学工業株式会社製。上記 T C 一 5 Rを脱色し白色としたもの。）

ポリシング W A X 1 0 3 (カルナゥバロウ。日本国、フロイント産業株式会社製。）

トウモロコシデンプン（日本国、日本食品化工株式会社製。）プリモジエル（カルポキシメチルス夕一チナトリウム。日本国、松谷化学工業株式会社製。）

エタノール（日本薬局方準拠。日本国、和光純薬株式会社製。） 1号カプセル（日本薬局方準拠。日本国、シオノギクオリカブス株式会社製。）

2号カプセル（日本薬局方準拠。日本国、シオノギクオリカブス株式会社製。）

3号カプセル（日本薬局方準拠。日本国、シオノギクオリカブス株式会社製。）後述する実験例において、ラットの血中薬物濃度測定は、下記 1 ) の方法で調製したサンプルを、下記 2 ) に示す条件下で H P L C法によって行なった。なお、この方法で測定対象となる薬物は、塩酸ファスジルの 1 —ヒドロキシ体（活性代謝物）のみであり、これ以外の代謝物や未変化体は、この方法では検出されなかった。

1 ) H P L C用サンプルの調製ラッ卜から採取した血液 1 m 1 を遠心分離し、得られた上清（血漿）を蒸留水 8 m l で希釈し、これを予めメタノール 3 m 1 、次いで蒸留水 3 m l によりコンディショニングした固相抽出用カラム、ボンドエルート C B A (日本国、ジ一エルサイエンス株式会社製）にアプライした。このカラムを、蒸留水 3 m l 、次いでメタノール 9 m l で洗浄し、活性代謝物以外の物質の大半をカラムから溶出させた。その後、濃アンモニア水 2 %を含むメタノール 4m l でカラムを洗浄し、活性代謝物を含む画分を得た。この画分を遠心エバポレーターを用いて濃縮 ' 乾固させた後、 5 O mMリン酸緩衝液（ p H 6. 8 ) ：メタノール = 9 : 1 ( V X V ) 2 0 0 1 に溶解し、得られた溶液をフィル夕一により濾過し、得られた濾液を H P L C 用サンプルとした。

2 ) H P L Cの装置及び条件

装置： D 7 0 0 0型システム（日本国、日立製作所製）

カラム： YM C AM - 3 0 2 (日本国、株式会社ヮイエムシィ製）

力ラム温度： 3 0 °C

移動相： 5 0 mMリン酸緩衝液（ p H 6. 8 ) ：ァセトニトリル = 8 5 : 1 5 ( V / V )

流速： 0. 5 m l Zm i n .

UV検出器： L一 7 4 0 0型 UV検出器（日本国、日立製作所製）検出波長： 3 0 0 n m サンプル注入量： 1 0 0 1 参考例 1

塩酸ファスジル無水物 4 0 0 gを精製水 6 0 0 m l に溶解して得られた塩酸ファスジル水溶液と、ノンバレル 1 0 5 3 5 0 gを L AB— 1型流動層造粒機（日本屆、株式会社バウレック製）に入れ、給気温度 8 0 °C、風量 5 0 m³/ h rの条件下でワース夕一法によりノンバレル 1 0 5を流動させながら、噴霧液量 2 m 1 /m i n、噴霧空気圧 2 k g Z c m ²の条件下で塩酸ファスジル水溶液を噴霧することにより、ノンバレル 1 0 5の表面を塩酸ファスジルで被覆し、粒子径 6 0 0〜 8 5 0 の芯前駆体 7 1 0 gを得た。同様の方法を計 3回繰り返し、合計で 3 ロット、約 2 0 0 0 gの芯前駆体を得た。参考例 2

塩酸ファスジル無水物 4 0 0 gの代わりに塩酸ファスジル 1ノ 2 水和物 4 0 0 g、ノンバレル 1 0 5 3 5 0 gの代わりにセルフィァ C P— 5 0 7 3 5 0 gを用いる以外は参考例 1 と同様の方法で、粒子径 6 0 0〜 8 5 0 mの芯前駆体 7 0 0 gを得た。同様の方法を計 3回繰り返し、合計で 3ロット、約 2 0 0 0 gの芯前駆体を得た。参考例 3 塩酸ファスジル 172水和物 1 4 0 0 gと H P C— L 7 0 gを精製水 2 1 0 0 m l に溶解して得られた水溶液と、セルフィァ C P 一 5 0 7 7 0 0 gを M P— 0 1型転動流動層造粒機（日本国、株式会社バウレック製）に入れ、給気温度 8 5 °C、風量 7 0 m ³ / h r、ローター回転数 4 0 0 r p mの条件下でセルフィァ C P— 5 0 7 を流動させながら、噴霧液量 8 gZm i n、噴霧空気圧 0. 3 M P a Z c m²の条件下で上記水溶液を噴霧することにより、セルフィァ C P— 5 0 7の表面を塩酸ファスジルで被覆し、粒子径 7 1 0 xm〜 1 0 0 0 mの芯前駆体 2 1 5 5 gを得た。実施例 1

ェチルセルロース 1 2 gを 3 0 0 m 〖のエタノールに溶解した溶液に、タルク 3 6 gを分散させて、コーティング液を調製した。このコーティング液と、参考例 1で製造した芯前駆体 2 0 0 gを L A B— 1 型流動層造粒機（日本国、株式会社バウレック製）に入れ、給気温度 5 0 ° (：、風量 5 0 m³/ h rの条件下でワース夕一法により上記芯前駆体を流動させながら、噴霧液量 5 m 1 Zm i n、噴霧空気圧 2 k gZ c m²の条件下で上記コーティング液を噴霧することにより、上記芯前駆体をコーティングし、粒子径 6 0 0〜 1 0 0 0 の徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を 3号力プセルに 1 8 5 m gずつ充填し、塩酸ファスジルを 8 0 m g (塩酸ファスジル無水物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。実施例 2

参考例 1で製造した芯前駆体の代わりに参考例 2で製造した芯前駆体を用い、タルクの重量を 6 0 gに変更する以外は、実施例 1 と同様の操作を繰り返し、粒子径 6 0 0〜 1 0 0 0 mの徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を 2号カプセルに 2 1 5 m g ずつ充填し、塩酸ファスジルを 8 0 mg (塩酸ファスジル 1 Z 2水和物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。実施例 3

参考例 2で製造した芯前駆体の重量を 1 3 0 gに、ェチルセル口 —スの重量を 8 gに、タルクの重量を 2 4 gに変更し、また芯前駆体を流動させる際の風量を 4 0 m³Zh rに、コーティング液の噴霧液量を 4 m 1 Zm i nに変更する以外は、実施例 2 と同様の操作を繰り返し、粒子径 6 0 0〜 1 0 0 0 mの徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を 3号力プセルに 2 0 0 m gずつ充填し、塩酸ファスジルを 8 0 m g (塩酸ファスジル 1 / 2水和物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。実施例 4

オイドラギット R S P 0 1 4. 3 gを 1 2 5 m l のエタノールに溶解した溶液に、タルク 4 2. 9 gを分散させて得られる分散液をコーティング液として用い、参考例 1で製造した芯前駆体の重量を 1 9 0 gに変更する以外は、実施例 1 と同様の操作を繰り返し、粒子径 6 0 0〜 1 0 0 0 i mの徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を 3号カプセルに 1 9 4 m gずつ充填し、塩酸ファスジルを 8 0 m g (塩酸ファスジル無水物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。実施例 5

タルクの代わりにステアリン酸マグネシウム 1 1. 4 gを用い、ェチルセルロースの重量を 1 1. 4 gに、エタノールの体積を 2 8 5 m 1 に、参考例 1で得た芯前駆体の重量を 1 9 0 gに変更する以外は、実施例 1 と同様の操作を繰り返し、粒子径 6 0 0〜 1 0 0 0 /mの徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を 3号カブセルに 1 6 7 mgずつ充填し、塩酸ファスジルを 8 0 m g (塩酸ファスジル無水物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。実施例 6

アクアコート 3 3 3 gにクェン酸トリェチル 3 3 g及びステアリン酸マグネシウム 1 0 0 gを添加し、 3 5 0 m 1 の蒸留水で希釈して得られる分散液をコーティング液として用い、給気温度を 7 0 °C に、コーティング液の噴霧液量を 2 m 1 Zm i nに変更する以外は、実施例 2 と同様の操作を繰り返して粒子を得た。この粒子を 8 0 °C で 1 2時間乾燥することにより、粒子径 7 1 0〜 1 1 8 0 mの徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を 1号カプセルに 3 4 0 mgずつ充填し、塩酸ファスジルを 8 0 mg (塩酸ファスジル W

40

1 / 2水和物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。実施例 7

オイドラギット R L P O l . 5 g及びオイドラギット R S P O l 3. 5 gを 2 5 0 m 1 のエタノールに溶解させて得られる溶液に、タルク 4 5 gを分散させて得られる分散液をコ一ティング液として用いる以外は、実施例 1 と同様の操作を繰り返し、粒子径 6 0 0〜 1 0 0 0 μ mの徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を 3号力プセルに 1 9 4 m gずつ充填し、塩酸ファスジルを 8 0 m g (塩酸ファスジル無水物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。実施例 8

T C— 5 R 2 gを 5 0 m l の水 Zエタノール混液（体積比 1 ： 1 ) に溶解させて得られる溶液をコーティング液として用い、コ一ティング液の噴霧液量を 3 m l Zm i nに変更する以外は、実施例 2 と同様の操作を繰り返し、塩酸ファスジルを 5 0重量％ (塩酸ファスジル 1ノ 2水和物としての重量）含有する、粒子径 6 0 0〜 8 5 0 mの被覆粒子 A (以降単に「A粒子」と称する）を得た。一方、オイドラギット R L P O 2. 2 5 gおよびオイドラギッ卜 R S P O 2 0. 2 5 gをエタノール 3 7 5 m l に溶解した溶液に、タルク 6 7. 5 gを分散させて得られる分散液をコーティング液として用いる以外は、実施例 2と同様の操作を繰り返し、塩酸ファスジルを 3 5重量％ (塩酸ファスジル 1 Z 2水和物としての重量）含有する、粒子径 6 0 0〜 1 0 0 0 // mの徐放性被覆粒子 B (以降単に「B粒子」と称する）を得た。

上記 A粒子 3 2 g と上記 B粒子 1 8 3 g (塩酸ファスジル 1 / 2 水和物の重量比で、 A粒子 2重量部及び B粒子 8重量部に相当）を均一に混合し、得られた混合粒子 2 1 5 m gを 2号カプセルに充填し、塩酸ファスジルを 8 0 m g (塩酸ファスジル 1 Z 2水和物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。実施例 9

参考例 2で製造した芯前駆体の代わりに参考例 3で製造した芯前駆体 3 0 0 gを用レ、、ェチルセルロースの重量を 1 8 gに、タノレクの重量を 1 8 gに変更する以外は、実施例 2 と同様の操作を繰り返し、粒子径 8 5 0〜 1 1 8 0 μ mの徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を 3号カプセルに 1 4 3 m gずつ充填し、塩酸ファスジルを 8 0 m g (塩酸ファスジル 1 / 2水和物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。実施例 1 0

ェチルセルロース 1 8 g を 3 0 6 m 1 のエタノーノレに溶解した溶液に、タルク 9 0 gを分散させて、コーティング液を調製した。このコ一ティング液と、参考例 3で製造した芯前駆体 4 0 0 gを S F C一 M I N I 型転動流動層造粒機（日本国、フロイント産業株式会社製）に入れ、給気温度 4 0 ° (：、流動エアー風量 0. 3 m³Zm i n、スリツトエア一風量 0. 3 m³/m i n ：ロー夕一回転数 8 0 0 r p mの条件下で上記芯前駆体を流動させながら、噴霧液量 8 m 1 / i n、噴霧空気圧 2 k gノ c m²の条件下で上記コーティング液を噴霧することにより、上記芯前駆体をコーティングし、粒子径 8 5 0〜 1 1 8 0 の徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を 3号カプセルに 1 5 8 mgずつ充填し、塩酸ファスジルを 8 0 mg (塩酸ファスジル無水物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。実施例 1 1

ェチルセルロースの重量を 2 0 gに、タルクの重量を 1 0 0 gに、エタノールの体積を 3 4 0 m l に変更する以外は、実施例 1 0と同様の操作を繰り返し、粒子径 8 5 0〜 1 1 8 0 mの徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を 1 6 3 m gずつ分包し、顆粒剤である経口徐放性製剤とした。この経口徐放性製剤は、塩酸ファスジルを一包当たり 8 0 mg (塩酸ファスジル 1 Z 2水和物としての重量）含有する。比較例 1

タルクを用いない以外は、実施例 1 と同様の操作を繰り返し、粒子径 6 0 0〜 1 0 0 0 ； mの被覆粒子を得た。得られた被覆粒子を 2号カプセルに 2 0 0 m ずつ充填し、塩酸ファスジルを含有する経口カプセル剤を得た。比較例 2

オイドラギット R L P O 3 g及びオイドラギット R S P 02 7 g を 5 0 0 m 1 のエタノールに溶解させて得られる溶液をコーティング液として用いる以外は、実施例 2 と同様の操作を繰り返し、粒子径 6 0 0〜 1 0 0 0 2 mの被覆粒子を得た。得られた被覆粒子を 2 号カプセルに 2 0 O mgずつ充填し、塩酸ファスジルを含有する経口カプセル剤を得た。比較例 3

ステアリン酸マグネシウムを用いず、クェン酸トリェチルの重量を 3 3. 5 gに、蒸留水の体積を 3 0 0 m l gに変更する以外は、実施例 6 と同様の操作を繰り返し、粒子径 6 0 0〜 1 0 0 0 mの被覆粒子を得た。得られた被覆粒子を 2号カプセルに 2 0 0 m gずつ充填し、塩酸ファスジルを含有する経口カプセル剤を得た。比較例 4

オイドラギット R S P O l 1. 5 gを 4 0 0 m l のエタノールに溶解させて得られる溶液に、タルク 1 7 2. 5 gを分散させて得られる分散液をコーティング液として用いる以外は、実施例 4と同様の操作を繰り返し、粒子径 6 0 0〜 1 0 0 0 mの被覆粒子を得た。得られた被覆粒子を 2号カプセルに 2 0 0 mgずつ充填し、塩酸ファスジルを含有する経口カプセル剤を得た。比較例 5

塩酸ファスジル無水物 8 0 g、 D—マンニト一ル 3 6 0 g、 N S— 3 0 0 2 8 g、 H P C— L 1 2 g、アビセル P H 3 0 1 1 2 0 g、アドソリダ一 1 0 1 4 g、ステアリン酸マグネシウム 3.

2 gを混合し、乾式造粒機ローラ一コンパクタ一ミニ（日本国、フロイント産業株式会社製）にて圧縮成型した後整粒し、顆粒を得た。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 4. 8 gと混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を C P— 1 2型ロータリー式打錠機（日本国、株式会社菊水製作所製）に導入して打錠し、 1錠 1 5 3 m gの素錠を得た。

次に、 T C— 5 RW 1 9. 6 gとェチルセルロース 2. 8 gを、

3 7 5 m l の精製水 Zエタノール混液（体積比 1 ： 4) に溶解した溶液に、酸化チタン（アナ夕一ゼ型） 5. 6 gを分散させてコ一テイング液を調製した。上記素錠を、 D R C— 3 0 0型コーティング機（日本国、株式会社バウレック製）に入れ、温風（給気温度： 8 0 °C , 風量： 1. 2 m³Zm i n . ) を吹き込みつつ上記コ一ティング液を噴霧し、錠剤のコーティングを行なった。その後、上記コ —ティング機内にポリシング W A X 1 0 3約 0. 1 3 gを添加し、温風（給気温度： 6 0 °C) を吹き込みつつ 3 0分間転動した後、温風を停止して 3 0分間転動してつや出しを行ない、 1錠 1 6 0 m g の錠剤を得た。また、塩酸ファスジル無水物の代わりに塩酸ファスジル 1 Z 2水和物 8 2. 2 g (塩酸ファスジル無水物として 8 0 g ) を用いる以外は上記と同様の操作を行ない、 1錠 1 6 0. 6 mgの錠剤を得た。比較例 6

塩酸ファスジル 1ノ 2水和物 8 2 2 gと D—マンニトール 3 0 7 8 gおよびトウモロコシデンプン 1 0 0 0 gを F L O— 1 5型流動層造粒機（日本国、フロイント産業株式会社製）に入れ、流動させた。これに H P C— L 1 2 0 gを精製水 2 4 8 0 gに溶解した溶液を、トップスプレー方式により噴霧しながら造粒、乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒に、プリモジエル（崩壊剤） 1 2 0 gおよびステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） 6 0 gを混合して打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を C P— 1 2型口一夕リー式打錠機（日本国、株式会社菊水製作所製）に導入して打錠し、 1錠 1 3 0 mg の素錠を得た。

次に、 T C— 5 RW 2 2 0 gを精製水 3 6 0 0 gに溶解した溶液に、酸化チタン 6 0 gを分散させてコーティング液を調製した。上記素錠を、 D R C— 6 5 0型コーティング機（日本国、株式会社バウレック製）に入れ、温風（給気温度： 8 0 °C、風量： 6 m³ノ m i n . ) を吹き込みつつ上記コーティング液を噴霧し、錠剤のコ一ティングを行なった。その後、上記コーティング機内にポリシング WA X 1 0 3約 1. 3 gを添加し、温風（給気温度： 6 0 °C) を吹き込みつつ 3 0分間転動した後、温風を停止して 3 0分間転動してつや出しを行ない、 1錠 1 3 7 m gの錠剤を得た。

また、塩酸ファスジル 1 / 2水和物の代わりに塩酸ファスジル無水物 8 0 0 gを用いる以外は上記と同様の操作を行ない、 1錠 1 3 6 . 5 m gの錠剤を得た。実験例 1

実施例 1 〜 1 1 で得られた経口徐放性製剤、比較例 1 〜 4 で得られた経口力プセル剤および比較例 5 〜 6 で得られた錠剤を、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第 2 法（パドル法）に付し、それらの製剤からの有効成分の溶出率を測定した。試験の方法は以下の通りである。なお以降の説明において、有効成分の重量は、塩酸ファスジル無水物の重量、または塩酸ファスジル水和物の重量を塩酸ファスジル無水物の重量に換算した重量を意味するものとする。

溶出試験装置として、 D T— 6 1 0型溶出試験機（日本薬局方準拠、日本国、日本分光株式会社製）を用いた。

また、減圧下（ァスビレー夕一使用）、約 1 0分間超音波処理することにより脱気した蒸留水を、試験液として用いた。

試験液 9 0 0 m l を溶出試験装置に取り付けられた容器にとり、液の温度を 3 7 ± 0 . 5 °Cに保った。

次に、試験装置にパドルを取り付け、上記の製剤 1個をシンカーに入れて（実施例 1 1で得られた経口徐放性製剤については、一包分 1 6 3 m gをシンカーに入れず直接）容器内底の中心部に沈めた後、直ちにパドルを回転させた。パドルの回転数は、 1 0 0 ± 4回転 Z分に調節した。以降の操作は、試験液の蒸発を防ぐため、容器にふたをして行なった。

試験の開始、即ちパドルの回転開始の時点から、 1、 2、 3、 4、 6、 8、 1 0、 1 2、 1 5および 2 0時間後の時点で、試験液面とパドルの上端の中間で、容器壁から 1 0 mm離れた位置から、製剤より放出された有効成分を含む試験液（以降「溶出液」と称する）を 1 0 m 1 採取し、直ちに 3 7 ± 0. 5 °Cに加温した 1 0 m l の蒸留水を注意して補った。溶出液を直径 2 5mm、孔径 0. 5 mのメンブランフィルター（ォムニポアメンブレンマイレクス L H、日本国、日本ミリポア社製）で濾過し試料溶液とした。

溶出試験開始の時点から 1、 2、 3、 4、 6、 8、 1 0、 1 2、

1 5および 2 0時間後に採取した試料溶液を、それぞれ「第 1番目、第 2番目…第 1 0番目の試料溶液」と称する。

別に、塩酸ファスジル標準品約 8 0 m gを精密に量り、蒸留水に溶解して体積を 1 0 0 0m l とすることにより、標準溶液を調製し、試料溶液および標準溶液に関し、 2 7 5 nmにおける吸光度（以降単に「吸光度」と称する）を測定した。

第 1番目の試料溶液を得た時点（即ち、溶出試験開始の時点から

1時間後の時点）での、製剤に元から含まれている有効成分の全重量に対する、有効成分の溶出率（％) (以降単に「溶出率」と称する）を、下記の式により算出した。第 1番目の試料溶液を得た時点での溶出率（％)

= 1 0 0 X { m _s X A！ ÷ (A _S X 1 0 0 0 + 9 0 0) ÷m _t } 上記式中の略号の意味は以下の通りである。

m_t ：製剤に元から含まれている有効成分の全重量

. m_s ：標準溶液の調製に用いた有効成分の重量

A ₁ ：第 1番目の試料溶液の吸光度

A_s ：標準溶液の吸光度また、第 i 番目（ i は 2〜 1 0の整数を意味する）の試料溶液を得た時点（即ち、溶出試験開始の時点から 2、 3、 4、 6、 8、 1 0、 1 2、 1 5または 2 0時間後の時点）での、製剤に元から含まれている有効成分の全重量に対する、有効成分の溶出率（％) を、下記の式により算出した。第 i番目の試料溶液を得た時点での溶出率（％)

i-l

= 1 0 0 X { m _s X (A _i +∑ A _j X 1 0 ÷ 9 0 0 ) ÷ ( A X 1 0 0

j=l

0 + 9 0 0 ) ÷m _t } 上記式中の略号の意味は以下の通りである。

m_t ：製剤に元から含まれている有効成分の全重量

m_s ：標準溶液の調製に用いた有効成分の重量

A , ：第 i 番目の試料溶液の吸光度訂正された用紙（規則 91) A _s ：標準溶液の吸光度

Σ Α; ：第 1番目〜第（ i 一 1 ) 番目までの試料溶液の吸光度の総和以上の試験を通常 6回実施して、溶出試験開始から i時間後の時点での有効成分の溶出率の平均値を求めた。

その結果を表 1に示した。

表 1

* : 不溶性物質の配合率は、徐放性被服粒子の被膜における、コーティング基剤の重量を 1 としたときの不溶性物質の重量比を示す。

** ： B粒子における不溶性物質の配合率。 A粒子は不溶性物質を含まない。 *** ：不溶性物質を含む被膜で被覆された錠剤であるが、徐放性被服粒子を含まない。

表 1 に示す通り、不溶性物質を含む被膜を用いている、実施例 1 〜 1 1で得られた本発明の経口徐放性製剤では、試験開始から 3時間の時点で 5 〜 3 5 %、 6時間の時点で 3 5 〜 6 5 %、 1 5時間の時点で 7 0 %以上の有効成分が製剤から放出された。

一方、不溶性物質を含まない被膜を用いている、比較例 1 〜 3で得られたカプセル剤では、試験開始から 3時間以内に 5 0 %以上の有効成分が製剤から速やかに放出された。

また、不溶性物質を含む被膜を用いているにもかかわらず、比較例 4で得られたカプセル剤では、有効成分の放出が極度に遅かった。これは、被膜中の不溶性物質の量が過剰であったためと思われる。比較例 5および 6で得られた製剤は、不溶性物質を含む被膜で被覆された錠剤であるが、徐放性被覆粒子を含まない。このような錠剤の場合、比較例 1 〜 3で得られたカプセル剤と同様、試験開始から 3時間以内に有効成分が製剤から速やかに放出された。以上のことから、塩酸ファスジルまたはその水和物を有効成分として含有する製剤からの、有効成分の放出を制御するためには、不溶性物質を含む被膜を有する徐放性被覆粒子を用いることが必要であることがわかった。実験例 2

本発明の経口徐放性製剤の、消化管内液の量が少ない消化管下部における有効成分の放出に関する特性を調べるため、試験液が微量しか存在しない条件下で溶出試験を行った。以下にその方法を示す。なお以降の説明において、有効成分の重量は、塩酸ファスジル無水物の重量、または塩酸ファスジル水和物の重量を塩酸ファスジル無水物の重量に換算した重量を意味するものとする。

装置としては、下記の貯槽、定流量ポンプおよびセルをこの順序で接続し、貯槽内の試験液が、定流量ポンプによってセル内に導入されるようにしたものを用いた。

• 貯槽：テルモシリンジ S S— 1 0 S (内容量 1 0 m l 、日本国、テルモ株式会社製）

- 定流量ポンプ： 2 3 0 P型微量送液ポンプ（米国、 KD S c i e n t i f i c I n c . 製）以降単に「ポンプ」と称する。

• セル：テルモシリンジ S S— 0 1 P (内容量 l m l 、日本国、テルモ株式会社製）のシリンダー部を長さ 2 3 mmに切断して円筒状とし、その両端に各 1個ずつガスケット（上記シリンジのピストン部の先端に取り付けられているゴム製パッキング）をはめ込んだものをセルとして用いた。ガスケット間の間隔は 1 5. 5 m mとし、セルの内容量が約 0. 5 m l になるようにした。

また、上記計 2個のガスケッ卜の中央部にガスケットを貫通する穴を空け、それぞれの穴に送液用シリコンチューブ（長さ 1 0 c m、内径 l mm、外径 3 mm) を 1本ずつ挿入した。

上記ポンプとセルの接続に際しては、このシリコンチューブのうちの 1本をポンプに接続し、ポンプによってセル内に導入された試験液が、セル内を通過して、ポンプに接続されていない方のシリコンチューブから排出されるようにした。以降、「セルから排出される」とは、ポンプに接続されていないシリコンチューブを通してセルから排出されることを意味するものとする。以上の装置全体を 3 7 ± 0 . 5 °Cの恒温室内に設置し、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第 3法（フロースルーセル法）の要領で試験を行なった。

上記セル内に、直径 6 m mの円形濾紙を 2枚入れ、その濾紙の間に、実施例 2で製造した（カプセルに充填する前の）徐放性被覆粒子 1 8 3 m gを入れた。円形濾紙は徐放性被覆粒子の流出を防ぐためのものである。

上記貯槽内に試験液（蒸留水、 3 7 °C ) を入れ、上記ポンプによつて試験液を 0 . 4 m 1 Z h r の速度で送液し、上記セル内に導入した。セルから排出された、製剤より放出された有効成分を含む試験液（以降「溶出液」と称する）を、送液開始の時点から送液開始 1時間後の時点まで 1 0 m 1 メスフラスコ中に採取した。同様にして、セルから排出された溶出液を 1時間にわたつて採取することを計 2 0回繰り返した。採取した溶出液をそれぞれ 1 0 m l に希釈した後、さらに 1 0 0倍に希釈して試料溶液とした。

溶出試験開始から（ i 一 1 ) 〜 i 時間後（ i は 1 〜 2 0の整数を意味する）に採取した溶出液から調製した試料溶液を、それぞれ「第 i 番目の試料溶液」と称する。

別に、塩酸ファスジル標準品約 8 O m gを精密に量り、蒸留水に溶解して体積を 1 0 0 m l とし、得られた溶液 l m l を 1 0 0倍に希釈して標準溶液を調製し、試料溶液および標準溶液に関し、 2 7 5 nmにおける吸光度（以降単に「吸光度」と称する）を測定した。第 i番目の試料溶液を得た時点での、製剤に元から含まれている有効成分の全重量に対する、有効成分の溶出率（％) (以降単に「溶出率」と称する）を、下記の式により算出した。第 i番目の試料溶液を得た時点での溶出率（％)

= 1 0 0 X { (m。 X∑Aj) ÷ ( A X 1 0 ) } ÷m . 上記式中の略号の意味は以下の通りである。

m _t ：製剤に元から含まれている有効成分の全重量

m_s ：標準溶液の調製に用いた有効成分の重量

A _s ：標準溶液の吸光度

∑ A j ：第 1番目〜第 i番目までの試料溶液の吸光度の総和得られた結果を表 2に示した（「微量溶出試験」の項）。

また比較のため、実施例 2で製造した徐放性カプセル剤を、上記のパドル法による溶出試験（実験例 1参照）に付して得られた結果を、合わせて表 2に示した（「パドル法」の項）。表 2

表 2に示すように、試験液が微量しか存在しない条件下でも、本発明の経口徐放性製剤からの有効成分の放出は、大量（ 9 0 0 m 1 ) の試験液が存在する場合とほぼ同様の挙動を示した。

この結果は、消化管内液の量が少ない消化管下部においても、十分な量の有効成分が本発明の経口徐放性製剤から放出されることを示し、本発明の経口徐放性製剤の有用性を示唆するものである。実験例 3

塩酸ファスジル無水物として約 1. 5 m gに相当する量の、実施例 2で製造された徐放性被覆粒子を、ラット用ミニカプセル（直径約 2 mm、長さ約 8 mm) に充填し、ラット用徐放性カプセル剤を製造した。

得られたカプセル剤を、絶食したラットに 0. 5 m l の水と共に経口投与した後、一定時間後に採血し、上記の HP L C法により、ラット血中における塩酸ファスジルの 1 ーヒドロキシ体（以降単に「活性代謝物」と称する）の濃度を測定した。

ラット血中における活性代謝物濃度の経時変化を図 1に示した。図 1 より明らかな通り、実施例 2で製造された経口徐放性製剤を経口投与すると、長時間にわたって活性代謝物の血中濃度が適切な範囲に維持された。実験例 4

実施例 2で製造された徐放性被覆粒子の代わりに、実施例 3で製造された徐放性被覆粒子を用いる以外は、実験例 3 と同様の操作を繰り返した。

ラット血中における活性代謝物濃度の経時変化を図 2 に示した。図 2より明らかな通り、実施例 3で製造された経口徐放性製剤を経口投与すると、長時間にわたって活性代謝物の血中濃度が適切な範囲に維持された。実験例 5

実施例 2で製造された徐放性被覆粒子の代わりに、実施例 4で製造された徐放性被覆粒子を用いる以外は、実験例 3 と同様の操作を繰り返した。

ラット血中における活性代謝物濃度の経時変化を図 3に示した。図 3より明らかな通り、実施例 4で製造された経口徐放性製剤を経口投与すると、長時間にわたって活性代謝物の血中濃度が適切な範囲に維持された。実験例 6 実施例 2で製造された徐放性被覆粒子の代わりに、実施例 8で製造された徐放性被覆粒子を用いる以外は、実験例 3 と同様の操作を繰り返した。

ラット血中における活性代謝物濃度の経時変化を図 4に示した。図 4より明らかな通り、実施例 8で製造された経口徐放性製剤を経口投与すると、長時間にわたって活性代謝物の血中濃度が適切な範囲に維持された。実験例 7

実施例 2で製造された徐放性被覆粒子の代わりに、実施例 1 0で製造された徐放性被覆粒子を用いる以外は、実験例 3 と同様の操作を繰り返した。

ラット血中における活性代謝物濃度の経時変化を図 5に示した。図 5より明らかな通り、実施例 1 0で製造された経口徐放性製剤を経口投与すると、長時間にわたって活性代謝物の血中濃度が適切な範囲に維持された。実験例 8

実施例 2で製造された徐放性被覆粒子の代わりに、比較例 3で製造された被覆粒子を用いる以外は、実験例 3 と同様の操作を繰り返した。

ラット血中における活性代謝物濃度の経時変化を図 6に示した。図 6より明らかな通り、比較例 3で製造された経口徐放性製剤を経口投与すると、活性代謝物の血中濃度は急速に上昇した後、急速に低下してしまうため、長時間にわたって活性代謝物の血中濃度を適切な範囲に維持することは不可能であった。実験例 9

実施例 2で製造された徐放性被覆粒子の代わりに、比較例 4で製造された被覆粒子を用いる以外は、実験例 3 と同様の操作を繰り返した。

ラット血中における活性代謝物濃度の経時変化を図 7に示した。図 7 より明らかな通り、比較例 4で製造された経口徐放性製剤を経口投与すると、活性代謝物の血中濃度が十分に上昇しないため、活性代謝物の血中濃度を適切な範囲に維持することは不可能であつた。実験例 3〜 7 の結果から明らかなように、本発明の経口徐放性製剤をラットに経口投与すると、長時間にわたって活性代謝物の血中濃度が適切な範囲に維持された。このことは、適当な量の有効成分が長時間にわたって製剤から放出され、放出された有効成分がラット消化管全域において吸収され、代謝を受けて活性代謝物に変換され、循環血中に継続的に供給されたことを示すと考えられる。

これに対し、実験例 8に用いた比較例 3の製剤では、有効成分が製剤から急速に放出され、これに伴って活性代謝物の血中濃度は急速に上昇するが、その後短時間のうちに有効成分の放出が終了してしまい、これに伴って活性代謝物の血中濃度が急速に低下してしまうため、活性代謝物の血中濃度を長時間にわたって適切な範囲に維持することができないと考えられる。

また、実験例 9に用いた比較例 4の製剤では、製剤からの有効成分の放出が極度に遅いため、十分な量の有効成分が放出されず、そのため十分な量の有効成分が消化管から吸収されなかったため、活性代謝物の血中濃度が十分に上昇しなかったものと考えられる。以上のことから、塩酸ファスジルまたはその水和物を有効成分として含有する製剤を用いて、活性代謝物の血中濃度長時間にわたつてを適切な範囲に維持するためには、その製剤が、上記のような方法によって測定した時に、有効成分に関し、上記のような適切な溶出率を示すことが必要であることがわかった。

産業上の利用可能性

本発明の経口徐放性製剤は、塩酸ファスジルの放出を確実に制御することが可能なので、適切な量の塩酸ファスジルが長時間にわたつて放出され、塩酸ファスジルの作用が長時間持続する。その結果、製剤の投与頻度が減り、服薬に伴う患者の負担が軽減され、コンプライアンスが向上し、塩酸ファスジルの治療効果が確実なものとなるので、極めて有用である。

Claims

請求の範囲

1. 下記式

で表わされる塩酸ファスジルおよびその水和物よりなる群から選ばれる少なくとも 1種の有効成分を含有する経口徐放性製剤であって、該製剤が、表面を有する芯および該芯の表面を被覆する被膜よりなる少なくとも 1個の徐放性被覆粒子を含み、該芯が該有効成分を含有し、該被膜が、コーティング基剤及び薬学的に許容され且つ水及びェタノールのいずれにも不溶な物質である不溶性物質を含み、該製剤が、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第 2法（パドル法）によって測定した時に、該有効成分に関し、下記（ 1 ) 、 ( 2 ) および（ 3 ) の溶出率を示すことを特徴とする製剤。

( 1 ) 溶出試験開始から 3時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し 5〜 40 %、

2 . 該芯中に含まれる該有効成分の量が、該製剤に含まれている該有効成分の全重量に対し、少なくとも 3 0重量％であることを特徴とする、請求項 1 に記載の経口徐放性製剤。

3 . 該芯中に含まれる該有効成分の量が、該製剤に含まれている該有効成分の全重量に対し、実質的に 1 0 0重量％であることを特徴とする、請求項 1に記載の経口徐放性製剤。

4 . 該被膜が、該コ一ティング基剤 1重量部に対して 0 . 5〜 1 0 重量部の該不溶性物質を含むことを特徴とする、請求項 1 〜 3のいずれかに記載の経口徐放性製剤。

5 . 該不溶性物質が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸力ルシゥム、タルク、酸化チタン、軽質無水ケィ酸からなる群より選ばれる 1種以上の物質であることを特徴とする、請求項 1 〜 4のいずれかに記載の経口徐放性製剤。

6 . 該コーティング基剤がェチルセルロースであり、該不溶性物質がタルクであることを特徴とする、請求項 1 〜 5のいずれかに記載の経口徐放性製剤。

7 . 該コーティング基剤がェチルセルロースであり、該不溶性物質がステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、請求項 1〜 5のいずれかに記載の経口徐放性製剤。

8. 該コ一ティング基剤が、アクリル酸ェチル Zメタアクリル酸メチル Zメタァクリル酸塩化トリメチルアンモニゥムェチル共重合体であり、該不溶性物質がタルクであることを特徴とする、請求項 1 〜 5のいずれかに記載の経口徐放性製剤。

9. 下記式

( 2 ) 溶出試験開始から 6時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し 3 5〜 7 0 %、および ( 3 ) 溶出試験開始から 1 5時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し 7 0 %以上。

1 0. 下記式

で表わされる塩酸ファスジルおよびその水和物よりなる群から選ばれる少なくとも 1 種の有効成分を含有する経口徐放性製剤を、該有効成分の徐放能に関して評価する方法であって、該製剤を、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第 2法（パドル法）による標準試験に付して該製剤からの該有効成分の溶出性について、下記 ( 1 ) 、（ 2 ) および（ 3 ) の溶出率を基準にして検査した場合に得られる評価結果と実質的に同じ評価結果を与える溶出試験法による試験に付すことを含む方法。