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WO2000007568A1 - Procede de fabrication de particules de gabapentine ou de pregabaline enrobees - Google Patents

Procede de fabrication de particules de gabapentine ou de pregabaline enrobees Download PDF

Info

Publication number
WO2000007568A1
WO2000007568A1 PCT/FR1999/001811 FR9901811W WO0007568A1 WO 2000007568 A1 WO2000007568 A1 WO 2000007568A1 FR 9901811 W FR9901811 W FR 9901811W WO 0007568 A1 WO0007568 A1 WO 0007568A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
particles
aminobutyric acid
gabapentin
analog
group
Prior art date
Application number
PCT/FR1999/001811
Other languages
English (en)
Inventor
Etienne Bruna
Edouard Gendrot
Charles Chauveau
Alain-Gilles Demichelis
Original Assignee
Societe Laboratoires Des Produits Ethiques - Ethypharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe Laboratoires Des Produits Ethiques - Ethypharm filed Critical Societe Laboratoires Des Produits Ethiques - Ethypharm
Priority to NZ509980A priority Critical patent/NZ509980A/en
Priority to AU49160/99A priority patent/AU742701B2/en
Priority to JP2000563254A priority patent/JP2002522375A/ja
Priority to EP99932956A priority patent/EP1100467A1/fr
Priority to CA002338173A priority patent/CA2338173A1/fr
Publication of WO2000007568A1 publication Critical patent/WO2000007568A1/fr
Priority to US09/777,490 priority patent/US6488964B2/en

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
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    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the invention relates to a process for manufacturing coated ⁇ -aminobutyric acid (GABA) analog particles containing less than 0.5% lactam by weight relative to the weight of GABA analog.
  • GABA coated ⁇ -aminobutyric acid
  • the invention also relates to the coated particles capable of being obtained by said process, as well as any dosage form using said coated particles.
  • the invention is more particularly described in relation to the analogs of ⁇ -aminobutyric acid chosen from the group comprising gabapentin and pregabalin.
  • the process applies to any analogue of ⁇ -aminobutyric acid capable of producing lactam molecules as a degradation product.
  • Gabapentin also known as 1-aminomethylcyclohexane acetic acid, is an analogue of ⁇ -aminobutyric acid (GABA). It has anti-convulsant properties and is used in the treatment of epilepsy. This well-known molecule is described in particular in documents US-A-4024175 and
  • gabapentin is currently marketed in France in the form of capsules filled with a powder mixture consisting of gabapentin, hydrated lactose, corn starch and talc.
  • the capsules are dosed at 100 mg, 300 mg or 400 mg of active principle and are marketed under the brand NEURONTIN® by PARKE-DAVIS.
  • gabapentin is capable of being degraded in aqueous solution to give, by intramolecular cyclization, a degradation product of the lactam type, the rate of which must not exceed 0.5% by weight relative to the weight of the principle active for any dosage form regardless of the dosage; _ and secondly, that gabapentin has a sufficiently bitter taste that it is essential to mask its taste.
  • document EP-A-0 458 751 has proposed to present gabapentin in the form of particles coated with a first hydrophilic layer of a polymer insoluble in water and with a second layer hydrophobic. Even if a satisfactory taste masking effect is obtained, the coating process of the first layer requires the presence of water, so that one can expect an intramolecular cyclization of gabapentin leading to the formation of lactam. within the finished product.
  • Pregabalin is also an analogue of ⁇ -aminobutyric acid known as an anti-epileptic and more particularly described in document WO 98/58641 for its application as an anti-inflammatory agent.
  • the Applicant has found that pregabalin exhibits a phenomenon identical to that of gabapentin with regard to its degradation in aqueous solution of lactam molecules.
  • pregabalin must reach a maximum plasma concentration in 2 to 3 hours.
  • this molecule also has a bitter taste making it difficult to use as such within a pharmaceutical formulation.
  • the first problem which the invention proposes to solve is to provide a galenic form of GABA analog, the lactam content of which is less than 0.5% by weight relative to the weight of GABA analog.
  • the second problem which the invention proposes to solve is to provide a galenic form of GABA analog, capable of being able to be used in pediatrics.
  • a third problem which the invention proposes to solve is to provide a galenic form of GABA analog in which the bitter taste of said analog is masked while leading to a maximum plasma concentration in 2 to 3 hours.
  • This process is characterized in that a coating solution comprising at least one polymer in at least one organic solvent is sprayed onto said particles of ⁇ -aminobutyric acid analog.
  • the analogue of ⁇ -aminobutyric acid is gabapentin.
  • the polymer represents between 60 and 80% by weight of the gabapentin.
  • the gabapentin particles are coated in an amount of 70% by weight of polymer.
  • the polymer represents between 15 and 30% by weight of pregabalin.
  • the pregabalin particles are coated in an amount of 20% by weight of polymer.
  • the various methods of manufacturing gabapentin or pregabalin lead to the production of particles whose size can vary between 2 micrometers and a few millimeters.
  • the spraying of the solution leads to an irregular coating of the particles.
  • the actual coating of gabapentin or pregabalin is carried out on agglomerated particles or not, whose size is between 100 and 400 micrometers, preferably around 250 micrometers by the same technique called the fluidized bed.
  • the coated gabapentin or pregabalin particle obtained is in the form of agglomerated or non-agglomerated particle, the size of which is between 100 and 450 micrometers, with a median of about 250 micrometers.
  • the polymer is dissolved in a solvent comprising 50 parts of acetone and 50 parts of ethanol per 100 parts by mass / mass.
  • the binding agent is dissolved in an organic solvent identical or different from that used during spraying.
  • the polymer is chosen from the group comprising polymethacrylate, copolymers aminoethylmethacrylate, cellulosic polymers, alone or as a mixture.
  • the polymethacrylate is an EUDRAGIT, in particular the EUDRAGIT E® marketed by the company ROHM.
  • cellulose polymers it is possible to choose ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, cellulose acetophthalate, alone or as a mixture. Furthermore, it may be necessary to combine plasticizing agents with said polymer such as ethyl phthalate.
  • the coating solution can also contain a sweetening agent chosen from the group comprising aspartame, potassium acesulfam, sodium saccharinate, monoammonium glycyrrhizinate, sugars and derivatives , as well as polyols and derivatives, alone or as a mixture.
  • a sweetening agent chosen from the group comprising aspartame, potassium acesulfam, sodium saccharinate, monoammonium glycyrrhizinate, sugars and derivatives , as well as polyols and derivatives, alone or as a mixture.
  • the sweetening agent represents between 1 and 6% by weight of the analogue of ⁇ -aminobutyric acid.
  • the solution also comprises an antistatic agent chosen from the group comprising colloidal silica, precipitated silica and talc.
  • the antistatic agent represents between 2 and 8% by weight of the analogue of ⁇ -aminobutyric acid, advantageously between 5 and 6% by weight.
  • the spraying of both the polymer in solution and the binder in solution is carried out as already said by the fluidized bed technique.
  • the spraying air inlet temperature must be minimum and more particularly between 35 and 45 ° C, advantageously 40 ° C.
  • the atomizing air inlet temperature is higher and is more particularly between 40 and 80 ° C., advantageously 60 ° C.
  • the temperature of the particles agglomerated or not during the coating must be minimum and advantageously between 20 and 30 ° C.
  • the particles coated with gabapentin or pregabalin obtained can be used in any suitable dosage form, it being understood that the lactam content of said dosage form is less than 0.5% by weight relative to the weight of GABA analog .
  • the coated particles are used as such in the form of a sachet.
  • the coated particles can be subjected to a compression step after having previously dry-mixed said coated particles with the usual compression excipients.
  • excipients used for the manufacture of these tablets are known to those skilled in the art and are chosen in particular from the group comprising diluents, lubricants, flavoring agents, sweetening agents, alone or as a mixture.
  • the tablets capable of being obtained according to the process of the invention can advantageously be of two types.
  • the first type corresponds to multiparticulate tablets with rapid disintegration without supply of water, in less than 60 seconds in the oral cavity, also called FLASHTAB®, trademark registered by the Applicant and more particularly described in document EP-A-548 356. .
  • the excipients added during the compression step also comprise at least one disintegrating agent capable of allowing the active principle to disintegrate quickly.
  • the disintegrating agent is chosen from the group comprising sodium carboxymethylcellulose, crosslinked PVP (also called crospovidone) and carboxymethyl starch.
  • the polymer intended for coating the gabapentin or pregabalin particles must be chosen so that it is insoluble at neutral pH, corresponding to the salivary pH (therefore masking the taste) and that it is soluble or permeable. at a pH between 1 and 4 corresponding to the gastric pH.
  • the hardness of the tablet is between 30 and 70 N, advantageously 50 N.
  • the second type of tablet corresponds to so-called "fast dispersible” tablets, that is to say rapidly hydrodispersible tablets capable of disintegrate in a very short time ⁇ 1 minute, preferably ⁇ 15 seconds, in a minimum volume of water which will depend on the mass of the tablet.
  • the latter dosage form can therefore be advantageously used in pediatrics.
  • the excipients added during compression will further comprise not only a disintegrating agent but also a maintenance agent in suspension of the coated particles or swelling agent.
  • the hardness of the tablet obtained is between 30 and 100 N, advantageously 70 N.
  • the lactam level is measured by quantitative determination carried out by HPLC with respect to an external lactam standard.
  • Gabapentin particles are first agglomerated from the following mixture:
  • PVP polyvinyl providone marketed by BASF
  • the size of the particles of active principle is standardized by spraying on the gabapentin particles the binding agent in solution in ethanol, by the spray coating technique.
  • the fluidizing air temperature is adjusted to 40 ° C., the temperature of the particles during manufacture being 21 ° C.
  • the agglomerated particles thus formed are then coated according to the same process by spraying with a solution comprising: I Ludragit E lOO 280 mg
  • Aerosil R972 marketed by DEGUSSA
  • the percentage of lactam by weight relative to the weight of gabapentin present in the coated particles varies between 0.07 and 0.1% from one batch to another. 2 - Manufacture of rapidly hydrodispersible gabapentin tablets
  • the tablets are produced on a rotary press equipped with the 18 mm diameter punch.
  • the pressure exerted is 16 KNewton +/- 2.
  • the hardness of the tablets obtained is around 70 Newtons.
  • Tests were carried out for dissolving the tablets obtained in an acid medium (0.06 N of HCl) under standard conditions (apparatus 2, and paddle speed 50 rotations per minute).
  • the tablet is stable vis-à-vis the degradation product for six months under accelerated storage conditions.
  • this type of tablet has the advantage of being able to be used in pediatrics.
  • the production of the tablets is carried out on a rotary tablet equipped with a 16 mm diameter punch.
  • the pressure exerted is 12 KN +/- 2.
  • the hardness of the tablet obtained is around 55 N. a) Dissolution test
  • the percentage of lactam present in the tablet obtained according to the invention was also measured. The results are shown in the table below (by weight relative to the weight of gabapentin).
  • coated pregabalin particles are prepared, the composition of which is as follows:
  • coated particles are produced according to the process of the invention in a fluidized bed by spraying with a solution comprising Eudragit, potassium acesulfame and talc in 96% ethanol.
  • This fluidized bed technique is carried out in an apparatus of the GLATT / GPGC 1 type, the temperature of the product being between 20 and 25 ° C.
  • the percentage of lactam measured on the particles coated with pregabalin is:
  • said particles are mixed with a powder mixture comprising:
  • the hardness of the tablets obtained is 40 N.
  • coated particles also have the advantage, in addition to their conventional manufacturing process, of being able to be incorporated in particular into tablets of the FLASHTAB® or fast hydrodispersibility type, tablets which are not swallowed directly, but after having been disintegrated in contact with the saliva in the mouth in the first case, or in contact with water in the second case.

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Abstract

Procédé pour la fabrication de particules d'analogue d'acide η-aminobutyrique enrobées dont la teneur en lactame en poids par rapport au poids d'analogue d'acide η-aminobutyrique est inférieure à 0,5 %, caractérisé en ce que l'on pulvérise une solution d'enrobage comprenant au moins un polymère dans un solvant organique sur lesdites particules d'analogue d'acide η-aminobutyrique.

Description

PROCEDE DE FABRICATION DE PARTICULES DE GABAPENTINE OU DE PREGABALINE ENROBEES
L'invention se rapporte à un procédé de fabrication de particules d'analogue d'acide γ-aminobutyrique (GABA) enrobées contenant moins de 0,5 % de lactame en poids par rapport au poids d'analogue de GABA.
L'invention concerne également les particules enrobées susceptibles d'être obtenues par ledit procédé, ainsi que toute forme galénique mettant en oeuvre lesdites particules enrobées.
Dans la suite de la description et dans les revendications, l'invention est plus particulièrement décrite en relation avec les analogues de l'acide γ-aminobutyrique choisis dans le groupe comprenant la gabapentine et la prégabaline. Cependant, comme déjà dit, le procédé s'applique à tout analogue de l'acide γ-aminobutyrique susceptible de produire des molécules de lactame en tant que produit de dégradation.
La gabapentine encore dénommée acide 1-aminométhylcyclohexane acétique est un analogue de l'acide γ-aminobutyrique (GABA). Elle présente des propriétés anti-convulsivantes et est utilisée dans le traitement de l'épilepsie. Cette molécule bien connue est notamment décrite dans les documents US-A-4024175 et
US-A-4087544.
Du point de vue pharmacocinétique, il est indispensable que la concentration plasmatique de la gabapentine atteigne son pic en 2 à 3 heures.
C'est l'une des raisons pour laquelle la gabapentine est actuellement commercialisée en France sous forme de gélules remplies d'un mélange de poudre constituée de gabapentine, de lactose hydraté, d'amidon de maïs et de talc. Les gélules sont dosées à 100 mg, 300 mg ou 400 mg de principe actif et sont commercialisées sous la marque NEURONTIN® par PARKE-DAVIS.
Même si les gélules permettent d'obtenir une concentration plasmatique de gabapentine satisfaisante, elles restent cependant inadaptées à l'usage pédiatrique. Pour résoudre ce problème, on a cherché à présenter la gabapentine sous forme de solution aqueuse.
Cependant, le document PHARMACEUTICAL RESEARCH, Volume 9, Numéro 5, de 1992 démontre :
_ d'une part, que la gabapentine est susceptible d'être dégradée en solution aqueuse pour donner par cyclisation intramoléculaire un produit de dégradation du type lactame, dont le taux ne doit pas dépasser 0,5 % en poids par rapport au poids du principe actif pour toute forme galénique quel que soit le dosage ; _ et d'autre part, que la gabapentine présente un goût suffisamment amer pour qu'il soit indispensable de masquer son goût.
Pour résoudre le problème du masquage du goût, le document EP-A-0 458 751 a proposé de présenter la gabapentine sous forme de particules enrobées d'une première couche hydrophile d'un polymère insoluble dans l'eau et d'une seconde couche hydrophobe. Même si on obtient un effet de masquage du goût satisfaisant, le procédé d'enrobage de la première couche nécessite la présence d'eau, de sorte qu'on peut s'attendre à une cyclisation intramoléculaire de la gabapentine conduisant à la formation de lactame au sein même du produit fini.
Le prégabaline est également un analogue de l'acide γ-aminobutyrique connu comme anti-épileptique et plus particulièrement décrit dans le document WO 98/58641 pour son application en tant qu'agent anti-inflammatoire. Le Demandeur a constaté que la prégabaline présentait un phénomène identique à celui de la gabapentine s'agissant de sa dégradation en solution aqueuse en molécules lactame. En outre, tout comme la gabapentine, la prégabaline doit atteindre une concentration plasmatique maximum en 2 à 3 heures. Enfin, cette molécule présente également un goût amer la rendant difficilement utilisable en tant que telle au sein d'une formulation galénique.
Le premier problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir une forme galénique d'analogue de GABA, dont le contenu en lactame soit inférieur à 0,5 % en poids par rapport au poids d'analogue de GABA. Le second problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir une forme galénique d'analogue de GABA, susceptible de pouvoir être utilisée en pédiatrie.
Un troisième problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir une forme galénique d'analogue de GABA dans laquelle le goût amer dudit analogue soit masqué tout en conduisant à une concentration plasmatique maximale en 2 à 3 heures.
Pour ce faire, l'invention propose un procédé de fabrication de particules d'analogue d'acide γ-aminobutyrique enrobées, dont la teneur en lactame en poids par rapport au poids d'analogue de GABA est inférieure à 0,5 %.
Ce procédé se caractérise en ce que l'on pulvérise une solution d'enrobage comprenant au moins un polymère dans au moins un solvant organique sur lesdites particules d'analogue d'acide γ-aminobutyrique.
Dans une première forme de réalisation, l'analogue d'acide γ-aminobutyrique est la gabapentine.
Dans une autre forme de réalisation de l'invention, l'analogue d'acide γ- aminobutyrique est la prégabaline.
On a en effet constaté que de façon tout à fait surprenante, le fait d'enrober les particules de gabapentine ou de prégabaline par un polymère solubilisé dans un solvant organique, permettait d'obtenir un taux de lactame dans la particule enrobée inférieur à 0,5 % en poids par rapport au poids de gabapentine ou de prégabaline. En outre, l'enrobage de polymère permet également de masquer le goût de l'analogue d'acide γ-aminobutyrique sans pour autant retarder sa libération, permettant ainsi d'obtenir des concentrations plasmatiques usuelles.
Pour obtenir le masquage du goût tout en permettant la libération rapide de la gabapentine, le polymère représente entre 60 et 80 % en poids de la gabapentine.
Pour une proportion de polymère inférieure à 60 %, on n'obtient pas un masquage du goût suffisant. A l'inverse, pour une proportion de polymère supérieure à 80 %, le goût de la gabapentine est parfaitement masqué, mais le principe actif peut ne pas être libéré suffisamment rapidement.
Avantageusement, on enrobe les particules de gabapentine à raison de 70 % en poids de polymère.
De même, concernant la prégabaline, pour obtenir le masquage du goût tout en permettant la libération rapide de la molécule, le polymère représente entre 15 et 30 % en poids de la prégabaline.
Pour une proportion de polymère inférieure à 15 %, on n'obtient pas un masquage de goût suffisant. A l'inverse, pour une proportion de polymère supérieure à 35 %, le goût de la gabapentine est parfaitement masqué, mais le principe actif peut ne pas être libéré suffisamment rapidement.
Avantageusement, on enrobe les particules de prégabaline à raison de 20% en poids de polymère.
Par ailleurs, les différents procédés de fabrication de gabapentine ou de prégabaline conduisent à l'obtention de particules dont la taille peut varier entre 2 micromètres et quelques millimètres.
Si la taille des particules d'analogue de principe actif est trop faible, c'est-à- dire de l'ordre de 50 micromètres, la pulvérisation de la solution conduit à un enrobage irrégulier des particules.
Pour résoudre ce problème, on cherche à augmenter la taille des particules en pulvérisant sur lesdites particules une solution d'un agent liant hydrosoluble dans un solvant organique par la technique dite du lit d'air fluidisé encore dénommée "spray coating", puis on tamise et on calibre les particules agglomérées obtenues.
L'enrobage proprement dit de la gabapentine ou prégabaline est effectué sur les particules agglomérées ou non, dont la taille est comprise entre 100 et 400 micromètres, de préférence aux alentours de 250 micromètres par la même technique dite du lit fluidisé. La particule de gabapentine ou de prégabaline enrobée obtenue se présente sous la forme de particule agglomérée ou non, enrobée, dont la taille est comprise entre 100 et 450 micromètres, avec une médiane d'environ 250 micromètres.
Pour dissoudre le polymère, le solvant organique est choisi dans le groupe comprenant l'acétone, l'éthanol, l'isopropanol, seuls ou en mélange.
Selon un mode de réalisation avantageux, le polymère est mis en solution dans un solvant comprenant 50 parties d'acétone et 50 parties d'éthanol pour 100 parties en masse/masse.
De même, lorsqu'on effectue une étape préalable d'uniformisation de la taille des particules de gabapentine ou prégabaline, l'agent liant est mis en solution dans un solvant organique identique ou différent de celui mis en œuvre lors de la pulvérisation.
Par ailleurs, pour obtenir un enrobage polymérique permettant à la fois de libérer rapidement l'analogue de l'acide γ-aminobutyrique, mais également de masquer le goût de la molécule active, le polymère est choisi dans le groupe comprenant le polyméthacrylate, les copolymères d'aminoéthylméthacrylate, les polymères cellulosiques, seuls ou en mélange.
Avantageusement, le polyméthacrylate est un EUDRAGIT, notamment l'EUDRAGIT E ® commercialisé par la société ROHM.
Parmi les polymères cellulosiques, on peut choisir l'éthyl cellulose, l'hydroxypropylméthyl cellulose, l'hydroxypropyl cellulose, l'acétophtalate de cellulose, seuls en ou mélange. Par ailleurs, il peut être nécessaire d'associer des agents plastifiants audit polymère tels que le phtalate d'éthyle.
Pour optimiser le masquage du goût du principe actif, la solution d'enrobage peut contenir en outre un agent édulcorant choisi dans le groupe comprenant l'aspartam, l'acésulfam de potassium, le saccharinate de sodium, le monoammonium glycyrrhizinate, les sucres et dérivés, ainsi que les polyols et dérivés, seuls ou en mélange. En pratique, l'agent édulcorant représente entre 1 et 6 % en poids de l'analogue d'acide γ-aminobutyrique.
Par ailleurs, pour éviter les phénomènes d'électrostatisme durant l'enrobage et par là même conduire à une meilleure maîtrise du procédé, la solution comprend en outre un agent antistatique choisi dans le groupe comprenant la silice colloïdale, la silice précipitée et le talc.
En pratique, l'agent antistatique représente entre 2 et 8 % en poids de l'analogue de l'acide γ-aminobutyrique, avantageusement entre 5 et 6 % en poids.
Selon une autre caractéristique du procédé de l'invention, la pulvérisation aussi bien du polymère en solution que de l'agent liant en solution est effectuée comme déjà dit par la technique du lit fluidisé.
A échelle du laboratoire, la température d'entrée d'air de pulvérisation doit être minimale et plus particulièrement comprise entre 35 et 45°C, avantageusement 40°C.
A échelle industrielle, la température d'entrée d'air de pulvérisation est plus élevée et est plus particulièrement comprise entre 40 et 80°C, avantageusement 60°C.
Quoiqu'il en soit, et dans les deux cas, la température des particules agglomérées ou non pendant l'enrobage doit être minimale et avantageusement comprise entre 20 et 30°C.
Les particules enrobées de gabapentine ou prégabaline obtenues peuvent être mises en œuvre au sein de toute forme galénique adéquate, étant entendu que la teneur en lactame de ladite forme galénique est inférieure à 0,5 % en poids par rapport au poids d'analogue de GABA.
Dans une première forme de réalisation, les particules enrobées sont mises en œuvre telles quelles sous forme de sachet. Selon un mode avantageux de réalisation de l'invention, on peut soumettre les particules enrobées à une étape de compression après avoir préalablement mélangé à sec lesdites particules enrobées avec les excipients usuels de compression.
Les excipients mis en oeuvre pour la fabrication de ces comprimés sont connus de l'homme du métier et sont notamment choisis dans le groupe comprenant les agents diluants, les agents lubrifiants, les agents aromatisants, les agents édulcorants, seuls ou en mélange.
Les comprimés susceptibles d'être obtenus selon le procédé de l'invention peuvent être avantageusement de deux types.
Le premier type correspond à des comprimés multiparticulaires à délitement rapide sans apport d'eau, en moins de 60 secondes dans la cavité buccale, encore dénommés FLASHTAB ®, marque déposée par le Demandeur et plus particulièrement décrit dans le document EP-A-548 356.
Dans ce cas, les excipients rajoutés lors de l'étape de compression comprennent en outre au moins un agent désintégrant apte à permettre le délitement rapide du principe actif.
Avantageusement, l'agent désintégrant est choisi dans le groupe comprenant la carboxyméthylcellulose sodique, le PVP réticulé (encore dénommée crospovidone) et le carboxyméthylamidon.
Par ailleurs, le polymère destiné à l'enrobage des particules de gabapentine ou prégabaline doit être choisi de sorte à ce qu'il soit insoluble à pH neutre, correspondant au pH salivaire (donc masquage du goût) et qu'il soit soluble ou perméable à un pH compris entre 1 et 4 correspondant au pH gastrique.
De plus, la dureté du comprimé est comprise entre 30 et 70 N, avantageusement 50 N.
Le second type de comprimé correspond à des comprimés dits "fast dispersible", c'est-à-dire des comprimés à hydrodispersibilité rapide susceptibles de se déliter en un temps très court < 1 minute, de préférence < à 15 secondes, dans un volume d'eau minimum qui dépendra de la masse du comprimé.
Cette dernière forme galénique peut donc être avantageusement utilisée en pédiatrie.
Dans ce cas, les excipients ajoutés lors de la compression comprendront en outre non seulement un agent de délitement mais également un agent de maintien en suspension des particules enrobées ou agent gonflant.
De même, la dureté du comprimé obtenu est comprise entre 30 et 100 N, avantageusement 70 N.
L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation suivants.
L'ensemble des exemples étant réalisés à l'échelle de laboratoire, les différents paramètres sont réglés en conséquence.
Dans les trois exemples suivants, la mesure du taux de lactame se fait par détermination quantitative effectuée par HPLC par rapport à un étalon externe de lactame.
EXEMPLE 1 1 - Fabrication de particules de gabapentine enrobées
a) Fabrication de particules agglomérées
On agglomère tout d'abord des particules de gabapentine à partir du mélange suivant :
Figure imgf000010_0001
PVP = polyvinyl providone commercialisé par BASF Conformément au procédé de l'invention, on uniformise la taille des particules de principe actif en pulvérisant sur les particules de gabapentine l'agent liant en solution dans l'éthanol, par la technique du spray coating.
On règle la température d'air de fluidisation à 40°C, la température des particules en cours de fabrication étant de 21°C.
On procède ensuite à un tamisage, puis calibrage des particules agglomérées obtenues pour obtenir une majorité de particules de taille comprise entre 250 et 350 microns.
h) Enrobage des particules agglomérées
Les particules agglomérées ainsi formées sont ensuite enrobées selon le même procédé par pulvérisation d'une solution comprenant : I Ludragit E lOO 280 mg
Ethanol QSP 1 027 mg Acétone QSP 1 027 mg
Silice colloïdale 42 mg
1 : Aérosil R972 commercialisé par DEGUSSA
c) Pourcentage de lactame produit en fin de fabrication des particules enrobées
Le pourcentage de lactame en poids par rapport au poids de la gabapentine présent dans les particules enrobées varie entre 0,07 et 0,1 % d'un lot à l'autre. 2 - Fabrication de comprimés de gabapentine à hydrodispersibilité rapide
Une fois les particules de gabapentine enrobées, on mélange lesdites particules avec le mélange de poudre comprenant
Figure imgf000012_0001
1 : Pearlitol : commercialisé par ROQUETTE
2 : Avicel CE 15 : commercialisé par FMC
3 : Kollidon CL commercialisé par BASF
Les comprimés sont réalisés sur comprimeuse rotative équipée du poinçon de diamètre 18 mm. La pression exercée est de 16 KNewton +/- 2.
La dureté des comprimés obtenus est de l'ordre de 70 Newtons.
a) Essais de dissolution
On a réalisé des essais de dissolution des comprimés obtenus en milieu acide (0,06 N de HCl) dans les conditions standard (apparatus 2, et vitesse de pâles 50 rotations par minute).
Les essais ont été effectués dans des conditions de stockage des comprimés à 25°C et 60 % d'humidité relative. Les résultats figurent dans le tableau ci-après.
Figure imgf000013_0001
Comme le montre le tableau ci-dessus, 96 % du comprimé est dissous en 5 minutes, ce qui prouve la capacité du polymère à libérer rapidement le principe actif.
b) Pourcentage de lactame contenu dans le comprimé à hydrodispersibilité rapide
On a par ailleurs mesuré le pourcentage de lactame présent dans le comprimé en fin de fabrication (T0), au bout de 42 jours, 3 et 6 mois de stockage. Les résultats figurent dans le tableau ci-après (pourcentage de lactame en poids par rapport au poids de gabapentine)
Figure imgf000013_0002
On constate que le comprimé est stable vis-à-vis du produit de dégradation pendant six mois dans des conditions accélérées de stockage. Comme déjà dit, ce type de comprimé présente l'avantage de pouvoir être utilisé en pédiatrie.
EXEMPLE 2
1/ Fabrication de particules de gabapentine enrobées
a) On suit le même processus de fabrication que celui décrit dans l'exemple 1 en partant d'une masse de gabapentine égale à 300 mg, les autres constituants étant mis en œuvre au prorata.
b) Le pourcentage de lactame dosé dans les particules enrobées en fin de procédé varie entre 0,07 et 0,10 % en poids par rapport au poids de gabapentine d'un lot à l'autre.
2/ Fabrication du comprimé à hydrodispersibilité rapide
On fabrique ensuite des comprimés à hydrodispersibilité rapide de gabapentine dosés à 300 mg en mélangeant les particules enrobées obtenues et le mélange de poudre suivant :
Figure imgf000014_0001
La fabrication des comprimés est réalisée sur comprimeuse rotative équipée de poinçon diamètre 16 mm. La pression exercée est de 12 KN +/- 2. La dureté du comprimé obtenu est de l'ordre de 55 N. a) Essai de dissolution
Comme précédemment, on a ensuite calculé les pourcentages de dissolution de la gabapentine en milieu acide. Les résultats figurent dans le tableau ci-après.
Figure imgf000015_0001
b) Pourcentage de lactame
On a également mesuré le pourcentage de lactame présent dans le comprimé obtenu selon l'invention. Les résultats figurent dans le tableau ci-après (en poids par rapport au poids de gabapentine).
Figure imgf000015_0002
EXEMPLE 3
1/ Fabrication de particules de prégabaline enrobées
On prépare dans cette étape des particules de prégabaline enrobées dont la composition est la suivante :
Figure imgf000016_0001
Les particules enrobées sont fabriquées selon le procédé de l'invention en lit fluidisé par pulvérisation d'une solution comprenant l'Eudragit, l'Acésulfame de potassium et le talc dans de l'éthanol à 96 %.
Cette technique en lit fluidisé est réalisée au sein d'un appareil du type GLATT/GPGC 1, la température du produit étant comprise entre 20 et 25° C.
Le pourcentage de lactame mesuré sur les particules enrobées de prégabaline est :
Figure imgf000016_0002
2/ Fabrication du comprimé multiparticulaire à délitement rapide
Une fois les particules de prégabaline enrobées, on mélange lesdites particules avec un mélange de poudre comprenant :
Figure imgf000017_0001
La dureté des comprimés obtenus est de 40 N.
a) Essai de dissolution On a calculé les pourcentages de dissolution de la prégabaline en milieu acide dans les mêmes conditions que pour les exemples 1 et 2. Les résultats figurent dans le tableau ci-après.
Figure imgf000017_0002
b) Pourcentage de lactame
Le pourcentage de lactame calculé sur les comprimés sont représentés dans le tableau ci-dessous.
Figure imgf000017_0003
Les avantages de l'invention ressortent bien de la description. On note en particulier que l'invention permet de résoudre simultanément les trois problèmes, à savoir :
• proposer une forme galénique d'analogue de GABA dont le pourcentage de lactame toxique est inférieur à 0,5 % ;
• masquer le goût amer des analogues de l'acide γ-aminobutyrique ;
• et obtenir une concentration plasmatique de la molécule active maximale en 2 à 3 heures après ingestion.
Les particules enrobées présentent également l'avantage, outre leur procédé de fabrication conventionnel, de pouvoir être incorporés notamment au sein de comprimés type FLASHTAB ® ou à hydrodispersibilité rapide, comprimés qui ne sont pas avalés directement, mais après avoir été délités au contact de la salive dans la bouche dans le premier cas, ou au contact de l'eau dans le second cas.
Il n'est donc dans ce cas plus nécessaire d'ingérer des formes solides, lesquelles peuvent s'avérer inadéquates, notamment chez les enfants et les personnes âgées, et compliquées dans le cas du traitement d'une personne souffrant d'épilepsie.
Comme déjà dit, l'invention ne se limite pas à un procédé de fabrication de particules enrobées de gabapentine ou prégabaline, mais concerne tout analogue de l'acide γ-aminobutyrique susceptible de se dégrader en molécules de lactame en solution aqueuse.

Claims

REVENDICATIONS
1/ Procédé pour la fabrication de particules d'analogue d'acide γ- aminobutyrique enrobées dont la teneur en lactame en poids par rapport au poids d'analogue d'acide γ-aminobutyrique est inférieure à 0,5%, caractérisé en ce que l'on pulvérise une solution d'enrobage comprenant au moins un polymère dans au moins un solvant organique sur lesdites particules d'analogue d'acide γ- aminobutyrique .
2/ Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'analogue d'acide γ-aminobutyrique est la gabapentine.
3/ Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'analogue d'acide γ-aminobutyrique est la prégabaline.
4/ Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le polymère représente entre 60 et 80 % en poids de la gabapentine.
5/ Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le polymère représente entre 15 et 30 % en poids de la prégabaline.
6/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que les particules d'analogue d'acide γ-aminobutyrique sont préalablement uniformisées en taille, par pulvérisation sur lesdites particules d'une solution d'un agent liant hydrosoluble dans un solvant organique, puis tamisage et calibrage des particules agglomérées obtenues.
Il Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la pulvérisation de la solution d'enrobage est effectué en lit fluidisé.
8/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le solvant organique est choisi dans le groupe comprenant l'acétone, l'éthanol, l'isopropanol, seul ou en mélange. 9/ Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le solvant organique comprend 50 parties d'acétone et 50 parties d'éthanol pour 100 parties en masse/masse.
10/ Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent liant est mis en solution dans de l'éthanol.
11/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le polymère est choisi dans le groupe comprenant le polyméthacrylate, les copolymères d'amino ethylméthacrylate, les polymères cellulosiques, seuls ou en mélange.
12/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que la solution d'enrobage contient en outre un agent édulcorant choisi dans le groupe comprenant l'aspartam, l'acésulfam de potassium, le monoammonium glycyrrhizinate, le saccharinate de sodium, les sucres et dérivés, les polyols et dérivés, seuls ou en mélange.
13/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que la solution d'enrobage contient en outre un agent antistatique choisi dans le groupe comprenant la silice colloïdale, la silice précipitée et le talc.
14/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que l'on mélange à sec les particules enrobées obtenues avec des excipients de compression avant de les soumettre à une étape de compression pour obtenir des comprimés.
15/ Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que les excipients de compression sont choisis dans le groupe comprenant les agents diluants, les agents lubrifiants, les agents aromatisants, les agents édulcorants, seuls ou en mélange.
16/ Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que les excipients de compression comprennent en outre au moins un agent désintégrant choisi dans le groupe comprenant la carboxyméthylcellulose sodique, la crospovidone et le carboxyméthylamidon. 111 Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que les excipients de compression comprennent en outre un agent de maintien en suspension des particules enrobées.
18/ Particules enrobées susceptibles d'être obtenues par le procédé selon l'une des revendications 1 à 13.
19/ Comprimé susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 15.
20/ Comprimé multiparticulaire pour administration orale sans utilisation d'eau, dont la vitesse de délitement entraîne la désagrégation en moins de 60 secondes dans la cavité buccale susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 16.
21/ Comprimé multiparticulaire à hydrodispersibilité rapide apte à former une suspension stable dans un faible volume d'eau, susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 17.
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