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WO1998033793A1 - DERIVES DE α-AZACYCLOMETHYL BENZOTHIOPHENE ET DE α-AZACYCLOMETHYL BENZOFURANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE - Google Patents

DERIVES DE α-AZACYCLOMETHYL BENZOTHIOPHENE ET DE α-AZACYCLOMETHYL BENZOFURANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE Download PDF

Info

Publication number
WO1998033793A1
WO1998033793A1 PCT/FR1998/000135 FR9800135W WO9833793A1 WO 1998033793 A1 WO1998033793 A1 WO 1998033793A1 FR 9800135 W FR9800135 W FR 9800135W WO 9833793 A1 WO9833793 A1 WO 9833793A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
hydrogen atom
benzothiophene
mmol
Prior art date
Application number
PCT/FR1998/000135
Other languages
English (en)
Inventor
Christophe Philippo
Stéphanie AUBOUSSIER
Olivier Crespin
Philippe Bovy
Gilles Courtemanche
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9700983A external-priority patent/FR2758820B1/fr
Priority claimed from FR9704385A external-priority patent/FR2761989B1/fr
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Priority to AU62185/98A priority Critical patent/AU6218598A/en
Publication of WO1998033793A1 publication Critical patent/WO1998033793A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to derivatives of ⁇ -azacyclomethyl benzothiophene and ⁇ -azacyclomethyl benzofuran, their preparation and their therapeutic application.
  • A represents either a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X represents a sulfur atom or an oxygen atom
  • R L , R 2 , R 4 identical or different, each represent a hydrogen atom, a halogen such as fluorine, chlorine or bromine, a cyano group, a C x _ 6 alkyl group, a C 2 group . 6 alkenyl, C 3 _ 6 cycloalkyl, C 3. 6 cycloalkenyl, C 6 aryl.
  • R x and R 2 can also form, together, a chain C x _ 6 alkylene, a chain C 3 . 5 alkenylene, or R x and R 2 together form, with the carbons of benzothiophene or of benzofuran carrying R x and R 2 , a phenyl,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a group C 1 . 6 alkyl, a C 2 _ 6 alkenyl group, a C ⁇ _ 6 fluoroalkyl group, a C 1 group. 2 perfluoroalkyl, C 3 . 6 cycloalkyl, C 3 . 5 cycloalkenyl, phenyl, benzyl or a C ⁇ _ c alkoxycarbcnyle group, R 5 represents a hydrogen atom or a halogen such as fluorine, chlorine or bromine,
  • This cycle consists of a nitrogen heterocycle, saturated or unsaturated or aromatic, comprising 2 to 7 carbon atoms, and, as heteroatom, the nitrogen atom carrying R 3 .
  • a ring can for example consist of a piperidyl, pyrrolidyl, azetidyl or pyridinyl group.
  • C ⁇ g alkyl is understood to mean a saturated, linear or branched aliphatic group comprising from 1 to 6 carbon atoms, such as for example a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group, butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.
  • C 1 . 6 alkylene denotes a group C 1 . 6 divalent alkyl.
  • C 2 . 6 alkenyl denotes a linear or branched mono- or polyunsaturated aliphatic group comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • An alkenyl group according to the invention preferably comprises 1 or 2 ethylenic unsaturations.
  • C 2 . 6 alkenylene denotes a C 2 group. 6 divalent alkenyl.
  • C 1-6 alkoxy, C _ 6 alkoxycarbonyl, C 1 _ 6 hydroxyalkyl and C 1 _ 6 alkoxyalkyl denote, respectively, alkoxy, alkoxycarbonyl, hydroxyalkyl and linear or branched, saturated or unsaturated alkoxyalkyl groups, comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • C ⁇ _ 6 fluoroalkyle designates a group C 1 . 6 alkyl as defined above, substituted by at least one fluorine atom, it being understood that all the hydrogen atoms are not substituted by fluorine atoms.
  • C 1 _ 2 perfluoroalkyle designates an alkyl group comprising 1 to 2 carbon atoms, each hydrogen atom of which is substituted by a fluorine atom.
  • aryl in C 6 . 14 denotes a mono-, bi- or tricyclic aliphatic system having at least one aromatic ring, comprising from 6 to 14 carbon atoms, such as for example the phenyl and naphthyl groups.
  • C 3 . 6 cycloalkyl denotes a saturated cyclic aliphatic system comprising from 3 to 6 carbon atoms.
  • C 3 . 6 cycloalkenyl denotes a cyclic unsaturated aliphatic system comprising from 3 to 6 carbon atoms.
  • a group C 3 . 6 cycloalkenyl preferably comprises 1 or 2 unsaturations.
  • the compounds of general formula (I) may contain one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures are part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of a free base or of an addition salt with pharmaceutically acceptable acids, which also form part of the invention.
  • A represents a hydroxyl group
  • X represents a sulfur atom or an oxygen atom
  • R 17 R 2 , R 4 identical or different, each represent a hydrogen atom, a halogen such as fluorine, chlorine or bromine, a C ⁇ _ 6 alkyl group, a C 2 _ 6 alkenyl group, a C 1 _ 6 hydroxyalkyl group, a C ⁇ _ 6 fluoroalkyl group, a C x _ 2 perfluoroalkyl group, or R ⁇ and R 2 may together form a C ⁇ _ 6 alkylene chain, a C 3 chain. 6 alkenylene, or R ⁇ and R 2 together form, with the carbons of the benzothiophene or of the benzofuran carrying R x and R 2 , a phenyl,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C ] __ 6 alkyl group, a C 2 _g alkenyl group, a C 1 group. 6 fluoroalkyl, one perfluoroalkyl group C x _ 2 , or a group C 1 . 6 alkoxycarbonyl,
  • R 5 represents a hydrogen atom or a halogen such as fluorine, chlorine or bromine, "a” and “c” represent 0 or 1, "b” represents 0, 1 or 2, and n represents an integer of 1 to 6, preferably 2 to 5.
  • the compounds of formula (I) can be obtained by the reaction of an aldehyde of formula (II), in which Pg represents a protective group, known to a person skilled in the art, with a derivative (III ') obtained by metallation of the bromine derivative of formula (III).
  • a derivative (III ') obtained by metallation of the bromine derivative of formula (III).
  • the metallation reaction can be carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran by formation of the Grignard reagent of the bromine derivative of formula (III), or more advantageously by reaction of the bromine derivative of formula (III) in the presence of n-butyllithium, the term "metal" in formula (III ') representing MgBr or Li respectively.
  • compounds of formula (I) wherein R 3 represents a C 1 _ 6 alkoxycarbonyl group can be obtained by reacting an aldehyde of formula (II), respectively wherein Pg represents a group C 1. 6 alkoxycarbonyl with a derivative of formula (III ').
  • Diagram 1
  • the compounds of formula (I) for which R 3 represents a hydrogen atom are obtained by deprotection of the protective group Pg from the nitrogen of the compound of formula (I), according to methods known to those skilled in the art.
  • a protective group can for example be a C x _ 6 alkoxycarbonyl group such as tert-butyloxycarbonyl (tBoc).
  • the secondary amine thus obtained can then be functionalized, according to methods known to those skilled in the art, for example by reductive amination to give a compound of formula (I) in which R 3 is not hydrogen.
  • the aldehydes of formula (II) can be obtained by reduction, for example according to the method described by
  • the compounds of formula (III) can themselves be prepared from ⁇ -phenylthioketones or ⁇ -phenoxyketones of formula (IV), depending on whether X represents respectively a sulfur atom or an oxygen atom.
  • the compounds of formula (IV) are reacted with an acid, preferably a mineral acid, such as sulfuric acid or polyphosphoric acid (PPA).
  • PPA polyphosphoric acid
  • the compounds of formula (IV) can be obtained directly from the thiophenols or the corresponding phenols, of formula (V), depending on whether X represents respectively a sulfur atom or an oxygen atom.
  • X represents respectively a sulfur atom or an oxygen atom.
  • Said ⁇ -haloketone is usually an ⁇ -chloroketone.
  • the meanings of X, R x , R 2 and R 5 for the compounds of formulas (V) and (VI), are those indicated in formula (I) •
  • the compounds of formula (I) according to the invention for which A is a hydrogen atom, can also be prepared by dehydroxylation of a compound of corresponding formula (I), where A is a hydroxyl group.
  • the dehydroxylation reaction can be carried out, in a manner known to those skilled in the art, by reaction with triethylsilane and trifluroacetic acid.
  • the compounds of formula (IV) can be prepared by reaction of a compound of formula (V) as defined above, with an ⁇ -haloester of formula (IX) where R x has the meaning indicated in formula (I).
  • This reaction can be carried out in an organic solvent such as N, N-dimethyl formamide, in the presence of potassium carbonate and an iodide such as potassium iodide.
  • the reaction product of formula (X), obtained by this reaction can then be transformed into said compound of formula (IV) by reaction with an organometallic of formula (R 2 ) MY for which R 2 has the meaning indicated in the formula ( I), M represents a metal and Y a halogen.
  • This organometallic is preferably an organomagnesium.
  • the reaction is carried out in the presence of acid chloride or Weinreb amide (S0 2 C1 2 / NHCH 3 0CH 3 ), under the conditions described by Nahm and Weinreb, Tet. Lett. (1981), ___, 3815.
  • acid chloride or Weinreb amide S0 2 C1 2 / NHCH 3 0CH 3
  • a compound of formula (V) as defined above is reacted with propargyl bromide.
  • This reaction can be carried out in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide, in the presence of potassium carbonate and an iodide such as potassium iodide.
  • the phenoxypropargyl derivative of formula (XI) thus obtained is then reacted with diethylaniline in the presence of cesium fluoride, this under the conditions described by Ishi H. et al., Chem. Pharm. Bull. (1992), 4_0, 1148.
  • Example 1 (R. R) -2 - ⁇ (2-ethyl-3-methylbenzo fjol thien-7-yl) 1,1-dimethylethyl hydroxymethyllpyrrolidine-1-carboxylate and (R. S) -2 - ⁇ (2 -ethyl-3-methylbenzo rjbl thien-7-yl) hydroxymethyll pyrrolidine-1-carboxylate of 1.1-dimethylethyl
  • the mixture is vigorously stirred for 15 minutes at -10 ° C., then the temperature is allowed to rise to 0 ° C., and a solution of 11.07 g (113 mmol) of N, O hydrochloride is added dropwise - dimethylhydroxamine and 17.4 ml (125 mmol) of triethylamine in 160 ml of dichloromethane.
  • the reaction mixture is allowed to return to ambient temperature in 120 minutes, then it is cooled to 0 ° C. in an ice bath and 100 ml of a 0.1 ⁇ solution of hydrochloric acid are added.
  • the mixture is vigorously stirred for 15 minutes at -10 ° C., then the temperature is allowed to rise to 0 ° C., and a solution of 11.07 g (113 mmol) of N, O hydrochloride is added dropwise -dimethylhydroxamine and 17.4 ml (125 mmol) of triethylamine in 160 ml of dichloromethane.
  • the reaction mixture is allowed to return to ambient temperature in 120 minutes then it is cooled to 0 ° C. in an ice bath and 100 ml of a 0.1 ⁇ solution of hydrochloric acid are added.
  • Example 5 Syn ⁇ - (2,3-Dimethylbenzofuran-7-yl) -piperidin-2-methanol, hydrochloride and Anti ⁇ - (2,3-dimethylbenzofuran-7-yl) -piperidin-2-methanol, hydrochloride
  • Example 8 (.R, R) - (2) - [Hydroxy (2, 3-dimethylbenzofuran-7-yl) methyl] 1,1-dimethylethyl and (R, 5) - (2) pyrrolidine-1-carboxylate - [hydroxy (2,3-dimethylbenzofuran-7-yl) methyl] 1,1-dimethylethyl pyrrolidine-1-carboxylate
  • stereochemistry is specified in the order in which it appears in the nomenclature of compounds.
  • Compounds whose number is accompanied by a "*" are in the form of a pair of diastereoisomers. All the other compounds in the Table, apart from compounds n ° 62 and 63 which are racemic, are chiral.
  • Compounds whose ring size "n” is accompanied by "**” have an aromatic nitrogen ring.
  • the compounds of the invention were subjected to biological tests intended to demonstrate their contractile activity on the urethral and arterial smooth muscles.
  • the in vitro activity of the compounds of the invention has been studied on the urethral and arterial smooth muscles. These tests were carried out on female New Zealand rabbits weighing 3 to 3.5 kg. The animals were killed by vertebral dislocation, and then rings of tissue from the mesenteric arteries and urethra were removed. These tissue rings were immersed in a modified Krebs solution, oxygenated by a mixture of 95% of 0 2 and 5% of CO 2 . Each tissue sample was subjected to a tension of 1 g and then phenylephrine was introduced at cumulative doses and the dose / response curve was established. After rinsing the samples, the compound to be studied was introduced at cumulative doses and the dose / response curve established.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculating pD 2 (negative logarithm of the agonist concentration which induces 50% of the maximum contraction) as well as by the maximum effect representing the percentage of the maximum contraction obtained with the phenylephrine (% E raax ).
  • the in vitro activity of the compounds of the invention was studied on the saphenous veins of Yucatan micro-pigs.
  • the tissue is cut in a helix and is mounted in a tank with organs isolated in an oxygenated modified Krebs solution by a mixture of 95% 0 2 and 5% C0 2 maintained at 37 ° C.
  • the vessel is connected to an isometric sensor at a basal voltage of 1 g and is connected to a polygraph allowing the recording of blood pressure variations.
  • the viability of each preparation is tested by pre-stimulation with noradrenaline 3 ⁇ M.
  • the compound to be studied is introduced and its concentration-response curve constructed cumulatively until a maximum response is obtained.
  • the contractile effect of each compound is evaluated by calculation of the EC 50 (concentration producing 50% of the maximum response).
  • the compounds of the invention have made it possible to obtain a venoconstrictor activity with an EC 50 value usually between 1 ⁇ M and 100 ⁇ M.
  • the compounds of the invention can be used in the treatment of venous insufficiency and venous ulcer.
  • Istar rats are anesthetized and demedulated (according to the technique described by Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A ethod of stimulating different segments of the autonomy outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat; Br. J Phar acol., 1970, 40: 257-267).
  • the catheters are introduced through the aorta and a jugular vein. Another catheter is introduced into the urethra through an incision made in the bladder.
  • the test compounds are administered in increasing doses by intravenous infusion.
  • the experiments are carried out on female New Zealand rabbits weighing between 3 and 4 kg, anesthetized with pentobarbital.
  • the catheters are introduced for the descending aorta into the femoral artery, into a jugular vein and into the urethra (1.5 cm below the neck of the bladder).
  • test compounds are administered 5 to 15 days after the operation, by intravenous (i.v.) administration in 5 minutes, and in a single dose (100 ⁇ g / kg).
  • PU urethral pressure
  • PA blood pressure
  • the results obtained are expressed as a percentage of premedication values at 5 minutes after dosing.
  • the compounds of the invention thus tested, allowed an increase in the PU greater than 70%, usually between 90 and 25%.
  • the increase in BP was always less than 10%, usually it was 0%.
  • the compounds of the invention are ligands for the ⁇ -adrenergic receptors.
  • the compounds according to the invention can be used as a medicament, in particular as a contracting agent for smooth muscles, and more particularly still, in the treatment of stress urinary incontinence.
  • the compounds according to the invention have good efficacy and, usually, less side effects than the drugs conventionally used for such treatment, in particular as regards the side effects affecting the cardiovascular system, in particular the arterial beds.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment of venous insufficiency, migraine, gastrointestinal disorders and as a vasoconstrictor of the nasal mucosa.
  • the compounds according to the invention can be presented in different pharmaceutical forms suitable for administration by the digestive or parenteral route, if necessary by combining with at least one pharmaceutical excipient.
  • suitable pharmaceutical forms are for example tablets, capsules, dragees, capsules, oral or injectable solutions, syrups, suppositories.
  • These pharmaceutical forms can be dosed to allow a daily dose of 0.1 ⁇ g / kg to 50 mg / kg.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle: A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe hydroxyle; R1, R2, R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe cyano, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alkényle, un groupe C3-6 cycloalkyle, un groupe C3-6 cycloalkényle, un aryle en C6-14, un groupe C1-6 alcoxycarbonyle, un groupe C1-6 hydroxyalkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxyalkyle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, un groupe C1-2 perfluoroalkyle, ou R1 et R2 forment ensemble une chaîne C1-6 alkylène, une chaîne C3-6 alkénylène, ou R1 et R2 forment ensemble, avec les carbones du benzothiophène ou du benzofurane portant R1 et R2, un phényle; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alkényle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, un groupe C1-2 perfluoroalkyle, C3-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkényle, un phényle ou un benzyle, un groupe C1-6 alcoxycarbonyle; R5 représente un atome d'hydrogène ou un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, et n représente un nombre entier de 1 à 6. Application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE α-AZACYCLOMETHYL BENZOTHIOPHENE ET DE α-AZACYCLOMETHYL BENZOFURANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés de α-azacyclométhyl benzothiophène et α-azacyclométhyl benzofurane, leur préparation et leur application en thérapeutique .
Les composés répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe hydroxyle,
X représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène,
RL, R2, R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe cyano, un groupe Cx_6 alkyle, un groupe C2.6 alkényle, un groupe C3_6 cycloalkyle, un groupe C3.6 cycloalkényle, un aryle en C6.14r un groupe C1-6 alcoxycarbonyle, un groupe C _6 hydroxyalkyle, un groupe Cx_6 alcoxy, un groupe C1„β alcoxyalkyle, un groupe C1_6 fluoroalkyle, un groupe C1_2 perfluoroalkyle, Rx et R2 peuvent encore former, ensemble, une chaîne Cx_6 alkylène, une chaîne C3.5 alkénylène, ou Rx et R2 forment ensemble, avec les carbones du benzothiophène ou du benzofurane portant Rx et R2 , un phényle,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1.6 alkyle, un groupe C2_6 alkényle, un groupe Cλ_6 fluoroalkyle, un groupe C1.2 perfluoroalkyle, C3.6 cycloalkyle, C3.5 cycloalkényle, un phényle, un benzyle ou un groupe Cι_c alcoxycarbcnyle , R5 représente un atome d'hydrogène ou un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome,
"a" et "c" représentent 0 ou l,"b" représente 0, 1 ou 2 , et n définit la taille du cycle et peut être compris entre 1 et 6. Ce cycle consiste en un hétérocycle azoté, saturé ou insaturé ou aromatique, comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et, en tant qu'hétéroatome, l'atome d'azote portant R3. Un tel cycle peut par exemple consister en un groupe piperidyle, pyrrolidyle, azétidyle ou pyridinyle.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par le terme C^g alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, etc... Le terme C1.6 alkylène désigne un groupe C1.6 alkyle divalent .
Le terme C2.6 alkényle désigne un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. Un groupe alkényle selon l'invention comprend, de préférence, 1 ou 2 insaturations éthyléniques . Le terme C2.6 alkénylène désigne un groupe C2.6 alkényle divalent .
Les termes C1-6 alcoxy, C _6 alcoxycarbonyle, C1_6 hydroxyalkyle et C1_6 alcoxyalkyle désignent, respectivement, des groupes alcoxy, alcoxycarbonyle, hydroxyalkyle et alcoxyalkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone .
Le terme Cλ_6 fluoroalkyle désigne un groupe C1.6 alkyle tel que défini ci-dessus, substitué par au moins un atome de fluor, étant entendu que tous les atomes d'hydrogène ne sont pas substitués par des atomes de fluor.
Le terme C1_2 perfluoroalkyle désigne un groupe alkyle comprenant 1 à 2 atomes de carbone, dont chaque atome d'hydrogène est substitué par un atome de fluor. Le terme aryle en C6.14 désigne un système aliphatique mono-, bi- ou tricyclique ayant au moins un cycle aromatique, comprenant de 6 à 14 atomes de carbone, tel que par exemple les groupes phényle et naphtyle.
Le terme C3.6 cycloalkyle désigne un système aliphatique saturé cyclique comportant de 3 à 6 atomes de carbone.
Le terme C3.6 cycloalkényle désigne un système aliphatique insaturé cyclique comportant de 3 à 6 atomes de carbone.
Selon l'invention, un groupe C3.6 cycloalkényle comprend, de préférence, 1 ou 2 insaturations.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d' énantiomères ou de diastéréoisomères . Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de 1 ' invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sel d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de 1 ' invention.
Selon un mode préféré de réalisation de l'invention,
A représente un groupe hydroxyle,
X représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène,
Rl7 R2, R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe Cλ_6 alkyle, un groupe C2_6 alkényle, un groupe C1_6 hydroxyalkyle, un groupe Cτ_6 fluoroalkyle, un groupe Cx_2 perfluoroalkyle, ou Rλ et R2 peuvent former, ensemble, une chaîne Cλ_6 alkylène, une chaîne C3.6 alkénylène, ou R± et R2 ensemble forment, avec les carbones du benzothiophène ou du benzofurane portant Rx et R2 , un phényle,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe C]__6 alkyle, un groupe C2_g alkényle, un groupe C1.6 fluoroalkyle, un groupe Cx_2 perfluoroalkyle, ou un groupe C1.6 alcoxycarbonyle ,
R5 représente un atome d'hydrogène ou un halogène tel que le fluor, chlore ou le brome, "a" et "c" représentent 0 ou 1 , "b" représente 0, 1 ou 2 , et n représente un nombre entier de 1 à 6, de préférence de 2 à 5.
Les composés dérivés d' α-azacyclométhyl benzothiophène et d' -azacyclométhyl benzofurane de formule (I) selon l'invention, peuvent être préparés selon différents procédés. Ces procédés sont décrits dans le schéma 1.
Les composés de formule (I) , en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxyle, peuvent être préparés selon ce schéma.
Selon ce procédé, les composés de formule (I) peuvent être obtenus par la réaction d'un aldéhyde de formule (II) , dans laquelle Pg représente un groupe protecteur, connu de l'homme du métier, avec un dérivé (III') obtenu par metallation du dérivé brome de formule (III) . Les significations de X, Rx, R2, R4, R5/ a, b, c et n des composés de formule (II) , (III) et (III'), sont celles indiquées dans la formule (I). La réaction de metallation peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane par formation du réactif de Grignard du dérivé brome de formule (III) , ou plus avantageusement par réaction du dérivé brome de formule (III) en présence de n-butyllithium, le terme "métal" dans la formule (III') représentant respectivement MgBr ou Li .
Par exemple, les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un groupe C1_6 alcoxycarbonyle peuvent être obtenus par la réaction d'un aldéhyde de formule (II), dans laquelle Pg représente respectivement un groupe C1.6 alcoxycarbonyle avec un dérivé de formule (III'). Schéma 1
Figure imgf000007_0001
Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène sont obtenus par déprotection du groupe protecteur Pg de l'azote du composé de formule (I), selon des méthodes connues de l'homme du métier. Un tel groupe protecteur peut être par exemple un groupe Cx_6 alcoxycarbonyle tel que le tert-butyloxycarbonyle (tBoc) .
L'aminé secondaire ainsi obtenue peut alors être fonctionnalisée, selon des procédés connus de l'homme du métier, par exemple par amination réductrice pour donner un composé de formule (I) dans laquelle R3 n'est pas un hydrogène .
Les aldéhydes de formule (II) peuvent être obtenus par réduction, par exemple selon la méthode décrite par
Jurczack J. et al., Chem. Rev (1989), ___, 149, à partir des dérivés d' α-aminoacides N-protégés correspondants de formule (VII) provenant eux-mêmes des α-aminoacides de formule (VIII) . R4, a, b, c et n ont les significations indiquées dans la formule (I) . Pg est définit tel que précédemment et B représente un groupe, connu de l'homme du métier, entre autres, la N-méthyl - O-méthyl -hydroxamine (Νahm et einreb (1981), Tet . Lett . , 22., 3815), permettant une réduction contrôlée et qui s'arrête à la formation d'un aldéhyde.
Les composés de formule (III) peuvent être eux-mêmes préparés à partir de α-phénylthiocétones ou de α-phénoxycétones de formule (IV) , selon que X représente respectivement un atome de soufre ou un atome d'oxygène. On fait réagir les composés de formule (IV) avec un acide, de préférence un acide minéral, comme l'acide sulfurique ou l'acide polyphosphorique (PPA) . Les significations de X, Rx, R2 et R5 pour les composés de formules (III) et (IV) sont celles indiquées dans la formule (I) .
Les composés de formule (IV) peuvent être obtenus directement à partir des thiophénols ou des phénols correspondants, de formule (V) , selon que X représente respectivement un atome de soufre ou un atome d'oxygène. On fa t réagir les composés de formule (V) avec une α-halocétone de formule (VI) . Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique, tel que le N, N-diméthylformamide, en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que 1 ' iodure de potassium. La dite α-halocétone est habituellement une α-chlorocétone . Les significations de X, Rx, R2 et R5 pour les composés de formules (V) et (VI) , sont celles indiquées dans la formule (I) •
Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent encore être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule (I) correspondant, où A est un groupe hydroxyle.
La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique .
En outre, on peut procéder selon le schéma réactionnel suivant pour synthétiser les composés de formule (IV) : schéma 2
Figure imgf000009_0001
(IX)
Ainsi, selon ce schéma 2, les composés de formule (IV) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (V) tel que défini ci-dessus, avec un α-haloester de formule (IX) où Rx a la signification indiquée dans la formule (I) . Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel la N, N-diméthyl formamide, en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que 1 ' iodure de potassium. Le produit réactionnel de formule (X) , obtenu par cette réaction, peut ensuite être transformé en ledit composé de formule (IV) par réaction avec un organométallique de formule (R2)MY pour lequel R2 à la signification indiquée dans la formule (I), M représente un métal et Y un halogène. Cet organométallique est de préférence un organomagnésien. La réaction est réalisée en présence de chlorure d'acide ou de l'amide de Weinreb (S02C12/NHCH30CH3) , dans les conditions décrites par Nahm et Weinreb, Tet . Lett . (1981), ___, 3815.
Outre le procédé décrit ci-dessus, et dans la cas où X est un atome d'oxygène, les composés de formule (III), en particulier ceux pour lesquels Rx est un groupe méthyle et R2 est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
schéma 3
Figure imgf000010_0001
Selon ce procédé, on fait réagir un composé de formule (V) tel que défini ci-dessus, avec du bromure de propargyle. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel la N, N-diméthylformamide, en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que 1 ' iodure de potassium. On fait ensuite réagir le dérivé phénoxypropargylique de formule (XI) ainsi obtenu, avec de la diéthylaniline en présence de fluorure de césium, ce dans les conditions décrites par Ishi H. et al., Chem. Pharm. Bull. (1992), 4_0, 1148.
Les exemples qui suivent illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toucefo s limiter l'étendue de la revendication. Les analyses élémentaires et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés.
Exemple 1 : (R. R) -2 - \ (2-éthyl-3-méthylbenzo fjol thién-7- yl)hydroxyméthyllpyrrolidine-l-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle et (R . S) -2 - \ (2-éthyl-3-méthylbenzo rjbl thién-7- yl) hydroxyméthyll pyrrolidine-1-carboxylate de 1.1- diméthyléthyle
(1) 1- [ (2-Bromophényl) thio] propan-2-one .
Dans un tricol de 500 ml, on introduit 20 g (105,7 mmoles) de 2-bromothiophénol , 19 g (137,5 mmoles) de carbonate de potassium, 27,8 g (165,5 mmoles) d' iodure de potassium, 200 ml de diméthylformamide et 14,68 g (158,6 mmoles) de chloroacétone . Le mélange est agité 2 heures à température ambiante puis est versé dans 800 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 400 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution molaire de soude (2 x 400 ml) , séchées sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution 10 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane) . On obtient 24,1 g (rendement : 93 %) de 1- [ (2-bromophényl) thio] propan-2-one (huile jaune) .
(2) 7-Bromo-3-méthylbenzo [b] thiophène .
Dans un tricol de 500 ml, on place 140 g d'acide polyphosphoric et 14,4 g (58,7 mmoles) de 1- [ (2-bromophényl) thio] propan-2-one . Le mélange est chauffé à 100°C pendant 40 minutes puis refroidit dans un bain de glace. On y ajoute alors de la glace pilée et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 300 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par de l'eau (200 ml) puis par une solution molaire de soude (200 ml) , séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées. Le résidu est purifié sur une colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution : cyclohexane) . On obtient 11,86 g (rendement : 89 %) de 7-bromo-3-méthylbenzo [b] thiophène sous forme d'une huile.
(3) 1- (7-Bromo-3-méthylbenzo [b] thién-2-yl) éthanone .
Dans un tricol de 250 ml, muni d'un thermomètre, on place 7,6 g (39,46 mmoles) de 7-bromo-3-méthylbenzo [b] thiophène (préalablement séché sous vide sur anhydride phosphorique) et 70 ml de dichlorométhane . Le mélange est refroidit à 0°C par un bain de glace, on ajoute 2,89 g (36,8 mmoles) de chlorure d'acétyle puis on agite pendant 5 minutes à 0°C. On ajoute ensuite 5g de chlorure d'aluminium par petites fractions en contrôlant que la température ne dépasse pas 7°C et on poursuit l'agitation à 0°C pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace pilée et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x150 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de bicarbonate de sodium (200 ml) et de l'eau (200 ml), séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution 5% d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole) . On obtient 8,55 g (rendement : 95 %) de 1- (7-bromo-3-méthyl benzo [b] thién-2 -yl) éthanone sous forme d'un solide blanc. F : 105-107°C.
(4) 7-Bromo-2-éthyl-3-méthylbenzo [b] thiophène.
Dans un tricol de 500 ml, muni d'un système de distillation, on place 8,6 g (32 mmoles) de 1- (7-bromo-3- méthylbenzo [Jb] thién-2 -yl) éthanone et 175 ml de diéthylène glycol. Le mélange est agité à 30°C pendant 5 minutes et on ajoute, goutte à goutte, 4,2 ml (56 mmoles) d'hydrazine monohydrate. Le mélange est chauffé à 40°C pendant 5 minutes et on ajoute 4,3 g (76,6 mmoles) de potasse en poudre. La température est amenée à 110°C pendant 40 minutes puis à 160°C pendant 100 minutes pour permettre à l'eau présente dans le mélange réactionnel de distiller. Le mélange, une fois refroidi, est ensuite versé sur de la glace pilée et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x200 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 200 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 x 200 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane). On obtient 7,62 g (Rendement : 84%) de 7-bromo-2-éthyl-3-éthylbenzo [b] thiophène sous forme d'une huile jaune.
(5) (R) -2 - [ (Méthoxyτnéthylamino) carbonyl] pyrrolidine-1- carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle .
Dans un tricol de 500 ml, muni d'un thermomètre et d'une ampoule d'addition de 250 ml, on place 13,0 g (56,8 mmoles) de (R) -2-carboxypyrrolidine-l-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle et 190 ml de dichlorométhane . Le mélange est refroidi à -20°C par un bain de carboglace, et on ajoute 7,91 ml (57 mmoles) de triéthylamine suivi de 7,01 ml (56,8 mmoles) de chlorure de pivaloyle . Le mélange est agité vigoureusement pendant 15 minutes à -10°C, puis on laisse la température remonter à 0°C, et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 11,07 g (113 mmoles) de chlorhydrate de N, O- diméthylhydroxamine et de 17,4 ml (125 mmoles) de triéthylamine dans 160 ml de dichlorométhane. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante en 120 minutes puis on le refroidit à 0°C par un bain de glace et on ajoute 100 ml d'une solution 0,1 Ν d'acide chlorhydrique. La phase organique est lavée succesivement par 100 ml d'une solution de soude 0,2 M, et par 200 ml de saumure, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : 50% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane). On obtient 14,26 g (Rendement : 92 %) de (R) -2 - [ (méthoxyméthylamino) carbonyl] pyrrolidine-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle sous forme d'une huile incolore.
(6) {R) -2-Formylpyrrolidine-l-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle .
Dans un ballon de 125 ml, on place 0,80 g (21 mmoles) d'hydrure d'aluminium lithium et 25 ml d'éther éthylique. La suspension est refroidie à -10°C par un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 4,57 g (16,8 mmoles) de (R) -2- [ (méthoxyméthylamino) carbonyl] pyrrolidine-1- carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle dans 25 ml d'éther éthylique. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes à -10°C, puis on ajoute une solution de 3,43 g (25,2 mmoles) de bisulfate de potassium dans 50 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 120 ml d'une solution d'acide chlorhydrique molaire, 120 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 120 ml d'eau, 120 ml de saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 3,03 g (Rendement : 84,5 %) de (i?)-2- formylpyrrolidine-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle sous forme d'une huile incolore.
(7) (R, R) -2 - [ (2-éthyl-3-méthylbenzo [Jb] thién-7- yl) hydroxyméthyl] pyrrolidine-1-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle et {R, S) -2 - [ (2-éthyl-3-méthylbenzo [b] thién-7- yl) hydroxyméthyl] pyrrolidine-1-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle .
Dans un tricol de 150 ml, on place 5,76 g (22,6 mmoles) de 7- bromo-2 -éthyl-3 -méthylbenzo [b] thiophène et 45 ml de tétrahydrofurane anhydre. La solution est refroidie à -78°C par un bain de carboglace dans l'acétone, et on ajoute, goutte à goutte, 9,7 ml (24,1 mmoles) d'une solution de n- butyle lithium 2,5 M dans 1 ' hexane . Le mélange réactionnel est agité pendant 25 minutes à -78°C puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 3,0 g (15,1 mmoles) de (R)-2- formylpyrrolidine-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle dans 15 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à -78°C puis on le laisse revenir à température ambiante et on ajoute 100 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 120 ml d'eau, 120 ml de saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : 20% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane) pour donner 2,03 g de (R, R) -2 - [ (2 , 3-diméthyl benzo [Jb] thién-7-yl) hydroxyméthyl] pyrrolidine-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle ( [α] 20 D =-62 , 8° (CH2C12) ) (rendement : 36%) sous forme d'un solide blanc - F : 55°C - et 2,32 g de (R, S) - 2 - [ (2-éthyl-3-méthylbenzo [b] thién-7- yl) hydroxyméthyl] pyrrolidine-1-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle ( [α]20 D =+53,9° (CH2C12) ) (rendement : 41%) sous forme d'une cire incolore.
Exemple 2 : Chlorhydrate de (R, S) -a- (2-éthyl-3- méthylbenzo Tbl thién-7-yl) pyrrolidine-2-méthanol
Dans un ballon de 250 ml, on place 2,18 g (5,82 mmoles) de {R, S) -2 - [ (2-éthyl-3-méthylbenzo [b] thién-7 -yl) hydroxyméthyl] pyrrolidine-1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle, 27 ml de dichlorométhane et 3 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5 M dans 1 ' isopropanol . Le mélange est agité pendant 16 heures à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu est dissout dans 100 ml d'eau et on procède à une extraction par 1 ' éther éthylique (3 x 50 ml) . On ajoute à la phase organique 30 ml d'une solution molaire de soude et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et on ajoute 2 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5 M dans 1 ' isopropanol . Le mélange est concentré sous vide et le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour fournir 1,31 g de chlorhydrate de (R, S) -2 - [hydroxy (2-éthyl-3-méthylbenzo thiophène-7 -yl) méthyl] pyrrolidine ( [α] 20 D =+47 , 9° (méthanol) ) (rendement : 72%) sous la forme d'un solide blanc - F : 176°C.
Exemple 3 : Chlorhydrate de (R, S) -α- (2-éthyl-3- méthylbenzo b~\ thién-7-yl) -1-éthylpyrrolidine-2 -méthanol
Dans un ballon de 100 ml, on place 1,07 g (3,43 mmoles) de chlorhydrate de (R, S) -2 - [hydroxy (2-éthyl-3- méthylbenzothiophène -7 -yl) méthyl] pyrrolidine, 35 ml de méthanol, 0,91 g (20,6 mmoles) d' acétaldéhyde et 0,43 g (6,87 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures puis on ajoute 10 ml d'une solution molaire de soude. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 10 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour donner 1,03 g de {R, S) -2- [hydroxy (2- éthyl -3 -méthylbenzothiophène-7-yl) méthyl] -1-éthylpyrrolidine ( [α] 20 D =+92, 9° (dichlorométhane) ) (rendement : 98%) sous la forme d'une huile. Une solution de 0,95 g (3,13 mmoles) {R, S) -2 - [hydroxy (2 -éthyl-3 -méthylbenzothiophène-7-yl) méthyl] - 1-éthylpyrrolidine dans 27 ml de dichlorométhane et 3 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5 M dans 1 ' isopropanol est agité à température ambiante pendant 30 min. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle pour fournir 0,595 g de chlorhydrate de chlorhydrate de {R, S) -α- (2-éthyl-3-méthylbenzo [Jb] thién-7- yl) pyrrolidine-2 -méthanol ([α]20 D =-57° (dichlorométhane)) (rendement : 56%) sous la forme d'un solide blanc - F : 140°C.
Exemple 4 : Syn et Anti 2 - fhydroxy (2 , 3 -diméthylbenzofuran- 7 - yl ) méthyl l pipéridine- 1 -carboxylate de 1 . 1 -diméthyléthyl
(1) 3 - (2 -Bromo-phénoxy) -2 -butanone
Dans un tricol de 1 litre, muni d'un réfrigérant, on introduit 60g (347 mmoles) de 2 -bromo-phénol , 57,43 g
(416 mmoles) de carbonate de potassium, 57 g (347 mmoles) d' iodure de potassium, 600 ml de diméthylformamide et 4,34 g (416 mmoles) de 3-chloro-2-butanone . On chauffe le mélange à 80 °C pendant 16 heures. On ajoute 1500 ml d'eau puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 400 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution de soude molaire (2 x 500 ml) , séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromâtographie sur colonne de silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 9 : 1).
On obtient 75:07 g (rendement : 89 %) de 3- (2-bromo-phénoxy) - 2-butanone (huile jaune) .
(2) 2, 3-Diméthyl-7-bromo-benzofurane Dans un tricol de 100 ml, muni d'un thermomètre et d'une ampoule d'addition de 10 ml, on introduit 25 ml d'acide sulfurique concentré et on refroidit entre -15 et 0°C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, la 3- (2-bromo-phénoxy) -2-butanone (5 g, 20,6 mmoles) et on poursuit l'agitation pendant 5 min. Le mélange est versé sur de la glace pilée puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : cyclohexane). On obtient 4,24 g (Rendement : 91 %) de 2-méthyl-3-méthyl-7- bromo-benzofurane - F : 33°C.
(3) N- (1, 1-Diméthyléthyloxycarbonyl) -pipécolic-N, O-diméthyl- hydroxamide
Dans un tricol de 500 ml, muni d'un thermomètre et d'une ampoule d'addition de 250 ml, on place 13,0 g (56,8 mmoles) de N-tert-butoxycarbonyl-pipécolic acide et 190 ml de dichlorométhane. Le mélange est refroidi à -20°C par un bain de carboglace, et on ajoute 7,91 ml (57 mmoles) de triéthylamine suivi de 7,01 ml (56,8 mmoles) de chlorure de pivaloyle. Le mélange est agité vigoureusement pendant 15 minutes à -10°C, puis on laisse la température remonter à 0°C, et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 11,07 g (113 mmoles) de chlorhydrate de N, O-diméthylhydroxamine et de 17,4 ml (125 mmoles) de triéthylamine dans 160 ml de dichlorométhane. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante en 120 minutes puis on le refroidit à 0°C par un bain de glace et on ajoute 100 ml d'un solution 0,1 Ν d'acide chlorhydrique. La phase organique est lavée par 100 ml d'une solution de soude 0,2 M, puis par 200 ml de saumure, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : 50% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane). On obtient 14,26 g (Rendement : 92 % ) de N- (1, 1-diméthyléthyloxycarbonyl) -pipécolic-Ν, O-diméthyl- hydroxamide sous forme d'une huile incolore. (4) N- (1, 1-Diméthyléthyloxycarbonyl) -pipécolic-aldéhyde
Dans un ballon de 125 ml, on place 0,80 g (21 mmoles) d'hydrure d'aluminium lithium et 25 ml d' éther éthylique. La suspension est refroidie à -10°C par un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 4,57 g (16,8 mmoles) de N-tert-butoxycarbonyl-pipécolic-N, O-diméthyl-hydroxamide dans 25 ml d' éther éthylique. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes à -10°C, puis on ajoute une solution de 3,43 g (25,2 mmoles) de bisulfate de potassium dans 50 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 120 ml d'une solution d'acide chlorhydrique molaire, 120 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 120 ml d'eau, 120 ml de saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 3,03 g (Rendement : 84,5%) de N- (1, 1-diméthyléthyloxycarbonyl) - pipécolic-aldéhyde sous forme d'une huile incolore.
(5) Syn et Anti 2- [Hydroxy (2, 3-diméthylbenzofuran-7- yl) méthyl] pipéridine-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyl
Dans un tricol de 250 ml, on place 8,55 g (38,1 mmoles) de 2, 3-diméthyl-7-bromo-benzofurane et 80 ml de tétrahydrofurane anhydre. La solution est refroidie à -78°C par un bain de carboglace dans l'acétone, et on ajoute, goutte à goutte, 15,2 ml (36,6 mmoles) d'une solution de n-butyle lithium 2,4 M dans l'hexane. Le mélange réactionnel est agité pendant 25 minutes à -78°C puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 6,5 g (30,5 mmoles) de N-tert-butoxycarbonyl- pipécolic-aldéhyde dans 25 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à -78°C puis on le laisse revenir à température ambiante et on ajoute 100 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 120 ml d'eau, 120 ml de saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : 10% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane). On obtient 7,75 g (Rendement : 80%) de Syn et Anti de 2- [hydroxy (2, 3-diméthylbenzofuran-7-yl) méthyl ] pipéridine-1- carboxylate de 1, 1-diméthyléthyl sous forme d'une huile incolore.
Exemple 5 : Syn α- (2, 3-Diméthylbenzofuran-7-yl) -pipéridin-2- méthanol, chlorhydrate et Anti α- (2, 3-diméthylbenzofuran-7- yl) -pipéridin-2-méthanol, chlorhydrate
Dans un ballon de 250 ml, on place 3,0 g (9,32 mmoles) de Syn et Anti 2- [hydroxy (2, 3-diméthylbenzofuran-7- yl)méthyl]pipéridine-l-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyl, 45 ml de dichlorométhane et 5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5 M dans l' isopropanol . Le mélange est agité pendant 4 heures à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu est dissout dans 100 ml d'eau et on procède à une extraction par l' éther éthylique (3 x 50 ml) . On ajoute à la phase organique 30 ml d'une solution molaire de soude et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x
80 ml) . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et on ajoute 2 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5 M dans l' isopropanol . Le mélange est concentré sous vide et le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour fournir 310 mg de chlorhydrate d'Anti α- (2, 3-diméthylbenzofuran-7-yl) -pipéridin-2-méthanol sous la forme d'un solide blanc (F : 247°C) . Les eaux-mères sont concentrées sous vide et le résidu obtenu est recristallisé dans l' éther éthylique pour donner 1,15 g de chlorhydrate de Syn α- (2, 3-diméthylbenzofuran-7-yl) -pipéridin-2-méthanol sous la forme d'un solide blanc (F : 118-128°C) .
Exemple 6 : Syn α- (2, 3-Diméthylbenzofuran-7-yl) -1- méthylpipéridin-2-méthanol , chlorhydrate
Dans un ballon de 100 ml, on place 120 mg (0,41 mmoles) de chlorhydrate de syn α- (2, 3-diméthylbenzofuran-7-yl) - pipéridin-2-méthanol, 8 ml de méthanol, 120 mg (4,1 mmoles) de paraformaldéhyde et 80 mg (1,22 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures puis on ajoute 10 ml d'une solution molaire de soude. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 10 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et on ajoute 0,5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5 M dans l' isopropanol. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est recristallisé dans l' éther éthylique pour fournir 69 mg de chlorhydrate de syn α- (2, 3-diméthylbenzofuran-7- yl) l-méthylpipéridin-2-méthanol sous la forme d'un solide blanc (F : 178-180°C) .
Exemple 7 :
En reproduisant essentiellement le même procédé de l'exemple 6, avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule (I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux ayant les numéros 19 à 24 dans le tableau ci-après .
Exemple 8 : (.R, R) - (2) - [Hydroxy (2, 3-diméthylbenzofuran-7- yl)méthyl]pyrrolidine-l-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyl et ( R, 5) - (2) - [hydroxy (2, 3-diméthylbenzofuran-7- yl)méthyl]pyrrolidine-l-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyl
(1) {2R) - (Carboxylate de N, O-diméthylhydroxylamine) pyrrolidin-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyl
En reproduisant le procédé décrit à l'étape (3) de l'exemple 4, et en utilisant comme produit de départ la 1- (carboxylate de 1, 1-diméthyléthyl) - (R) -proline, on obtient la (2R)- (carboxylate de N, O-diméthylhydroxylamine) pyrrolidin-1- carboxylate de 1, 1-diméthyléthyl sous forme d'une huile incolore.
(2) ( 2R) -Formyl-pyrrolidin-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyl
En reproduisant le procédé décrit à l'étape (4) de l'exemple 4, et en utilisant comme produit de départ la { 2R) ~ (carboxylate de N, O-diméthylhydroxylamine) pyrrolidin-1- carboxylate de 1, 1-diméthyléthyl, on obtient la (2R) -formyl- pyrrolidin-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyl sous forme d'une huile incolore.
(3) ( R, R) - (2) - [Hydroxy (2, 3-diméthylbenzofuran-7- yl)méthyl]pyrrolidin-l-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyl et ( R, S) - (2) -[hydroxy (2, 3-diméthylbenzofuran-7- yl)méthyl]pyrrolidin-l-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyl
En reproduisant le procédé décrit à l'étape (5) de l'exemple 4, et en utilisant comme produit de départ la (2R) -formyl- pyrrolidin-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyl, on obtient, après purification par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : 30% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane) , {R, R) - (2) - [hydroxy (2, 3-diméthylbenzofuran-7- yl)méthyl]pyrrolidin-l-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyl ( [α]20 D =-14,9° (CH2C12)) (rendement : 30%) sous forme d'une huile incolore et (R, S) - (2) - [hydroxy (2, 3-diméthylbenzofuran- 7-yl)méthyl]pyrrolidin-l-carboxylate de 1,1- diméthyléthyl ( [ ]20 D =+85,5° (CH2C12) ) (rendement : 33%) sous forme d'une huile incolore.
Les autres composés du tableau sont synthétisés de façon analogue à partir des produits de départ adéquats.
Le tableau suivant rassemble les composés de l'invention, ainsi que leurs caractéristiques physiques.
Figure imgf000022_0001
TABLEAU
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Dans ce tableau :
- HC1 représente un chlorhydrate
- t-Boc représente un N- tert-Butoxycarbonyle
Par ailleurs, la stéréochimie est précisée dans l'ordre ou elle apparait dans la nomenclature des composés. Les composés dont le numéro est accompagné d'un "*" sont sous forme d'une paire de diastéréoisomères. Tous les autres composés du Tableau, mis à part les composés n°62 et 63 qui sont racémiques, sont chiraux. Les composés dont la taille du cycle "n" est accompagné de "**" possèdent un cycle azoté aromatique . Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses urétraux et artériels.
1. L'activité in vi tro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo-zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mesenteriques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de 02 et 5 % de C02. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d' agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximum obtenue avec la phényléphrine (% Eraax) .
Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent :
* un pD2 urètre, habituellement compris entre 4 et 8
* un pD2 artère habituellement inférieur à 3,
* un %Emax urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90,
* un %Emax artère habituellement égal à zéro.
2. L'activité in vi tro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et est monté dans un cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% 02 et 5% C02 maintenue à 37°C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et est connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles . La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3μM. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration-réponse construite de façon cumulative jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale) .
Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 uM et 100 μM.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux.
3. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat a yélé et le lapin, selon les protocoles suivants :
* Rats démédulés
Les rats istar sont anesthésiés et démédulés (suivant la technique décrite par Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A ethod of stimulating différent segments of the autonomie outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat ; Br. J. Phar acol., 1970, 40 : 257-267).
Les cathéters sont introduits par l'aorte et une veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre par une incision exécutée dans la vessie. Les composés à tester sont administrés à des doses croissantes par infusion intraveineuse.
Les résultats sont exprimés en doses (μg/kg) nécessaires pour augmenter la pression urétrale de 10 cm d'eau (PU10) ou la pression artérielle de 10 mm de Hg (PA10) ou de 50 mm de Hg (PA50) •
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention :
- d'une PU10 avec des doses inférieures à 500 μg/kg, habituellement comprises entre 50 et 200 μg/kg,
- d'une PA10 avec des doses supérieures à 600 μg/kg, habituellement comprises entre 600 et 2000 μg/kg,
- la PA50 n'a pu être atteinte.
* Lapins conscients vigiles
Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néo- zélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés au pentobarbital . Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie) .
Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i.v.) en 5 minutes, et en une seule dose (100 μg/kg) .
On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA) , par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle.
Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après dosage.
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 70%, habituellement comprise entre 90 et 25 %. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle était de 0%.
L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile urétrale et une faible action contractile artérielle.
Il a pu être déterminé que les composés de l'invention sont des ligands des récepteurs α-adrénergiques .
Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant le système cardio-vasculaire, en particulier les lits artériels.
Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en œuvre pour le traitement des insuffisances veineuses, de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale.
Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration par voie digestive ou parentérale, le cas échéant en associant avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires.
Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 0,1 μg/kg à 50 mg/kg.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
Figure imgf000031_0001
dans laquelle :
A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe hydroxyle,
X représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène,
Rl7 R2, R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe cyano, un groupe C1.6 alkyle, un groupe
C2.6 alkényle, un groupe C3.6 cycloalkyle, un groupe C3.6 cycloalkényle, un aryle en C6_14) un groupe Cx_g alcoxycarbonyle, un groupe C1_6 hydroxyalkyle, un groupe C _6 alcoxy, un groupe C1.6 alcoxyalkyle, un groupe C-L.g fluoroalkyle, un groupe C1.2 perfluoroalkyle, ou R± et R2 forment ensemble une chaîne C1.6 alkylène, une chaîne C3.6 alkénylène, ou Rx et R2 forment ensemble, avec les carbones du benzothiophène ou du benzofurane portant R± et R2, un phényle,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1.6 alkyle, un groupe C2_6 alkényle, un groupe C-^g fluoroalkyle, un groupe C _2 perfluoroalkyle, C3.6 cycloalkyle, C3_6 cycloalkényle, un phényle, un benzyle ou un groupe C1_6 alcoxycarbonyle,
R5 représente un atome d'hydrogène ou un halogène tel que le fluor, chlore ou le brome, "a" et "c" représentent 0 ou 1, "b" représente 0, 1 ou 2 , et n représente un nombre entier de 1 à 6 , sous forme d' énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que de leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente un groupe hydroxyle, X représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène,
R-L, R2, R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe C]__g alkyle, un groupe C2.6 alkényle, un groupe C^g hydroxyalkyle, un groupe C^g fluoroalkyle, un groupe Cx_2 perfluoroalkyle, ou Rλ et R2 forment ensemble une chaîne C-^g alkylène, une chaîne C3.6 alkénylène, ou Rx et R2 forment ensemble, avec les carbones du benzothiophène ou du benzofurane portant Rx et R2, un phényle, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe C-^g alkyle, un groupe C2.6 alkényle, un groupe C1.6 fluoroalkyle, un groupe C1_2 perfluoroalkyle, ou un groupe C^galcoxycarbonyle, R5 représente un atome d'hydrogène ou un halogène tel que le fluor, chlore ou le brome, "a" et "c" représentent 0 ou 1, "b" représente 0, 1 ou 2 , et n représente un nombre entier de 1 à 6 , de préférence 2 à 5.
3. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aldéhyde de formule (II)
Figure imgf000032_0001
avec un dérivé organométallique de benzothiophène ou de benzofurane de formule (III')
Figure imgf000032_0002
dans lesquelles les significations de X, R1# R2 , R4 , R5 , a, b, c et n de l'aldéhyde de formule (II) et du dérivé benzofurane ou de benzothiophène de formule (III') sont celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1 et Pg représente un groupe protecteur.
4. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1 ou 2.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé, selon de la revendication 1 ou 2, et un ou plusieurs excipients appropriés.
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