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WO1998055456A1 - Verfahren zur herstellung von chiralen 3,4-dehydroprolinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von chiralen 3,4-dehydroprolinen Download PDF

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Publication number
WO1998055456A1
WO1998055456A1 PCT/EP1998/003284 EP9803284W WO9855456A1 WO 1998055456 A1 WO1998055456 A1 WO 1998055456A1 EP 9803284 W EP9803284 W EP 9803284W WO 9855456 A1 WO9855456 A1 WO 9855456A1
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WO
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chiral
formula
reaction
dehydroprolines
ammonia
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Application number
PCT/EP1998/003284
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Inventor
Bernd Schäfer
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of chiral 3, 4-dehydroprolines.
  • Achiral syntheses usually start from pyrrolecarboxylic acid, which is reduced with phosphonium iodide / hydrogen iodide (J.W. Scott, Synth. Commun. 10 (1980) 529). The racemate is then separated by means of crystallization with chiral amines (S.S. Kerwar, J. Biol. Chem. 251 (1976) 503; US 4,066,658) or tartaric acid (A. Corbella, Chem. Ind. (1969) 583). The disadvantage of this synthesis is the handling of the highly toxic phosphine and a maximum yield of 50% in the resolution of racemates.
  • the invention relates to a process for the preparation of chiral 3, 4-dehydroprolines of the formula I.
  • R is a chiral auxiliary group
  • R ' is hydrogen or a Ci-e-alkyl, C 2 - 7 alkenyl, C 7 -g-arylalkyl or tri-C ⁇ _ -alkylsilylrest and
  • R '' mean a protective group, which consists in that a pyrrole carboxylic acid derivative of the formula II
  • Non-aromatic chiral secondary amines and non-aromatic chiral alcohols of the formula RH are particularly suitable as sources for the chiral auxiliary groups R. As such, be special
  • the compound D is particularly preferred.
  • R ' is preferably hydrogen, C 3 alkyl, allyl or benzyl.
  • the trimethylsilyl radical should be mentioned in particular as the tri-4-alkylsilyl radical.
  • Protective groups for R ′′ include Boc, C ⁇ _ 6 -acyl, mesyl, benzenesulfonyl and tosyl and preferably Boc.
  • Preferred leaving groups for X are Cl, Br, I, MesO, TosO or Trif lat.
  • Magnesium and in particular lithium, sodium and potassium are mentioned as alkali or alkaline earth metals for the reaction.
  • the reaction takes place in liquid or supercritical ammonia, to which an inert solvent can optionally be added.
  • Preferred solvents are THF and Ci- 6 alcohols.
  • the reaction is generally carried out in the temperature range from -100 to +100 ° C and a pressure range from 1 to 200 bar.
  • the boiling point temperature of the reaction mixture and 1 bar is preferred.
  • the reaction under self-pressure is very particularly preferred.
  • the reaction is complete when pyrrole derivatives can no longer be detected in the reaction mixture (for example by means of GC, HPLC, DC).
  • the processing of the process product is generally carried out using conventional processes, such as distillation, filtration, centrifugation or extraction.
  • the process according to the invention can be carried out batchwise, e.g. be carried out in a stirred reactor.
  • the simple feasibility offers the advantage that the reaction can also be carried out continuously, for example using a reaction tube or a stirred reactor cascade.
  • the raw products obtained can, if desired, be further purified, e.g. by crystallization, extraction or chromatography.
  • chiral 3, 4-dehydroprolines of the formula I which can be prepared in a simple manner by the process according to the invention are valuable intermediates for the synthesis of dyes, crop protection agents or medicaments, in particular thrombin inhibitors, such as e.g. described in PCT / WO 9625426.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von chiralen 3,4-Dehydroprolinen der Formel (I), worin R, R' und R'' die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen, beschrieben, welches darin besteht, dass man ein Pyrrolcarbonsäurederivat der Formel (II) in Ammoniak mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall und anschliessend mit einer wässrigen Salzlösung oder einer Verbindung der Formel (III), worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt.

Description

Verfahren zur Herstellung von chiralen 3, 4-Dehydroprolinen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von chiralen 3, 4-Dehydroprolinen.
Chirale 3, 4-Dehydroproline stellt man ausgehend von 4-Hydroxy- prolin via Tschugaeff-Reaktion her (P. Grogg, Angew. Chem. 92 (1980) 761) . Neben den vergleichsweise schlechten Ausbeuten (64 %) erfordert diese Methode den Umgang mit hochtoxischen Verbindungen wie Schwefelkohlenstoff, Methyliodid und Methyl - mercaptan. Die pyrolytische Zersetzung bei 180 - 190 °C und 12 Torr erfordert einen hohen technischen Aufwand.
Durch Thermolyse kann man anstelle der Xanthogenate auch die entsprechenden Iodide, Sulfoxide oder Selenoxide umsetzen (J.-R. Dormoy, Synthesis (1982) 752) . Die grundlegenden Probleme hin- sichtlich Toxizität und technischem Aufwand werden hierdurch jedoch nicht gelöst.
Achirale Synthesen gehen üblicherweise von Pyrrolcarbonsäure aus, die mit Phosphoniumiodid / Iodwasserstoff reduziert wird (J.W. Scott, Synth. Commun. 10 (1980) 529). Anschließend trennt man das Racemat mittels Kristallisation mit chiralen Aminen (S.S. Kerwar, J. Biol . Chem. 251 (1976) 503; US 4.066.658) oder Weinsäure (A. Corbella, Chem. Ind. (1969) 583). Der Nachteil dieser Synthese ist der Umgang mit dem hochtoxischen Phosphan und eine maximale Ausbeute von 50 % bei der Racematspaltung.
In der nicht vorpublizierten deutschen Patentanmeldung 19630082.7, ist die Eliminierung von Sulfonsäureestern des Hydro- xyprolinesters und die anschließende enzymatische Racematspaltung beschrieben. Bei der Eliminierung racemisiert das Asymmetriezentrum des Prolins. Prinzipiell kann wie bei der klassischen auch bei der enzymatische Racematspaltung eine maximale Ausbeute von 50 % erreicht werden. Diese kann nur mit erheblichem Aufwand durch Rückführung des nicht gespaltenen Enantiomeren verbessert werden.
Alkylierende, asymmetrische Birch-Reduktionen sind von A.G. Schultz (J. Am. Chem. Soc. 110 (1988) 7828) an Benzoesäurederi - vaten und von T. Kinoshita (J. Heterocycl. Chem. 33 (1996) 1313) an Furancarbonsäurederivaten beschrieben. Die Birch-Reduktion von Pyrrol-Derivaten war bis vor kurzem unbekannt. T.J. Donohoe beschrieb in J. Org. Chem. 61 (1996) 7664 erstmals die achirale Birch-Reduktion von Pyrrol-2-carbonsäure- Derivaten. Diese konnten wie oben beschrieben bisher nur durch klassische oder enzymatische Racematspaltung in die Enantiomere getrennt werden.
Es wurde nun gefunden, daß man chirale 3, 4-Dehydroproline mittels diastereoselektiver Birch - Reduktion erhalten kann.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von chiralen 3, 4-Dehydroprolinen der Formel I
Figure imgf000004_0001
worin R eine chirale Hilfsgruppe,
R' Wasserstoff oder einen Ci-e-Alkyl-, C2-7-Alkenyl- , C7-g-Aryl- alkyl- oder Tri-Cι_ -alkylsilylrest und
R' ' eine Schutzgruppe bedeuten, welches darin besteht, daß man ein Pyrrolcarbonsaurede- rivat der Formel II
Figure imgf000004_0002
R"
in Ammoniak mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall und anschließend mit einer wäßrigen Salzlösung oder einer Verbindung der Formel III
R' X III,
worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt, Als Quellen für die chiralen Hilfsgruppen R eignen sich besonders nicht aromatische chirale sekundäre Amine und nicht aromatische chirale Alkohole der Formel RH. Als solche seien speziell
Figure imgf000005_0001
F G
0
HN -^0 (R' ' ' = Cι-4-Alkyl, vorzugsweise
R' / Methyl)
genannt. Unter diesen ist die Verbindung D besonders bevorzugt.
R' ist vorzugsweise Wasserstoff, Cι_3-Alkyl, Allyl oder Benzyl . Als Tri-Cι-4-alkylsilylrest ist besonders der Trimethylsilylrest zu nennen.
Als Schutzgruppen für R' ' sind Boc, Cι_6-Acyl, Mesyl, Benzolsulfonyl sowie Tosyl und vorzugsweise Boc zu nennen.
Bevorzugte Abgangsgruppen für X sind Cl, Br, I, MesO, TosO oder Trif lat.
Als Alkali- bzw. Erdalkalimetalle sind für die Umsetzung Magnesium und insbesondere Lithium, Natrium und Kalium zu nennen. Die Umsetzung erfolgt in flüssigem oder überkritischen Ammoniak, dem man wahlweise noch ein inertes Lösungsmittel zusetzen kann. Bevorzugte Lösungsmittel sind THF und Ci-6-Alkohole.
Die Reaktion führt man im allgemeinen im Temperaturbereich von -100 bis +100 °C und einem Druckbereich von 1 bis 200 bar durch. Bevorzugt ist die Siedepunkttemperatur des Reaktionsgemischs und 1 bar. Ganz besonders bevorzugt ist die Reaktion unter Eigen - druck . Die Reaktion ist beendet, wenn keine Pyrrol-Derivate im Reaktionsgemisch mehr nachgewiesen werden können (z.B. mittels GC, HPLC, DC) .
Die Aufarbeitung auf das Verfahrensprodukt hin erfolgt in der Regel nach herkömmlichen Verfahren, wie Destillation, Filtration, Zentrifugation oder Extraktion.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann diskontinuierlich, z.B. in einem Rührreaktor durchgeführt werden. Die einfache Durchführbarkeit bietet jedoch den Vorteil, daß man die Reaktion auch kontinuierlich, beispielsweise unter Verwendung eines Reaktionsrohres oder einer Rührreaktorkaskade, durchführen kann.
Die erhaltenen Rohprodukte können gewünschtenfalls weiter gereinigt werden, z.B. durch Kristallisation, Extraktion oder Chromatographie .
Es ist überraschend, daß sich Pyrrol-2-carbonsäureester und - amide trotz der sterisch anspruchsvollen und elektronisch unterschiedlichen chiralen Hilfsgruppen zu den entsprechenden Dehydro- prolinen mit z.T. sehr hohen Selektivitäten umsetzen lassen. Besonders überraschend hierbei ist, daß dies nicht nur für die Alkylierung sondern auch für die Protolyse des Reaktionsinter- mediats gilt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auf einfache Weise herzustellende chiralen 3 , 4-Dehydroproline der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Farbstoffen, Pflanzenschutzmitteln oder Arzneimitteln, insbesondere Thrombin- inhibitoren, wie z.B. in der Druckschrift PCT/WO 9625426 beschrieben.
Beispiel 1: Synthese von N-Boc-3 , 4-Dehydroprolin- ( (S) -2-methoxy- methylpyrrolidinid)
150 ml Ammoniak und 50 ml THF wurden bei -30 °C vorgelegt. Anschließend wurden 0,42 g (0,06 mol) Lithium zugegeben. Zu dieser Mischung tropfte man 6,17 g (0,02 mol) N-Boc-Pyrrol-2-carbon- säure- ( (S) -2-methoxymethylpyrrolidinid) gelöst in 20 ml THF innerhalb von 5 min zu. Nach einer Nachrührzeit von 1 h gab man 10 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und 150 ml gesättigte Natriumchlorid-Lösung zu, trennte die Phasen und extrahierte die wäßrige Phase dreimal mit je 50 ml Dichlormethan. Die organischen Phasen wurden vereinigt und eingeengt. 4,8 g (0,015 mol, 77 %) des Produkts wurden in Form eines gelbroten Öls erhalten. 1H - NMR (δ, ppm, d6-DMS0, T = 373K) : 1,38 (ls, Integral: 95 : 5, t-Butyl) .
Beispiel 2: Synthese von N-Boc-3 , 4-Dehydroprolin- ( (IS) -endo-bor- nyl) -ester
150 ml Ammoniak und 50 ml THF wurden bei -30 °C vorgelegt. Anschließend wurden 0,24 g (0,034 mol) Lithium zugegeben. Zu dieser Mischung tropfte man 4 g (0,0115 mol) N-Boc-Pyrrol-2-carbon- säure- ( (IS) -endo-bornyl) -ester gelöst in 10 ml THF innerhalb von 5 min zu. Nach einer Nachrührzeit von 1 h gab man 2 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und 150 ml gesättigte Natriumchlorid-Lösung zu, trennte die Phasen und extrahierte die wäßrige Phase dreimal mit je 100 ml Dichlormethan. Die organischen Phasen wur- den vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 3,2 g (0,009 mol, 61 %) . E - NMR (δ, ppm, d6-DMSO, T = 358K) : 1,4 (2s, Integral: 57 : 96, t-Butyl) .
Beispiel 3: Synthese von N-Boc-3 , 4 -Dehydroprolin- ( (1R, 2S, 5R) - menthyl) -ester
100 ml Ammoniak und 23 ml THF wurden bei -30°C vorgelegt und 0,58 g (0,084 mol) Lithium zugegeben. Zu dieser Mischung tropfte man 10 g (0,028 mol) N-Boc-Pyrrol -2 -carbonsäure- ( (1R, 2S, 5R) - menthyl) -ester gelöst in 20 ml THF. Nach einer Nachrührzeit von 1 h gab man 5 g Ammoniumchlorid, 100 ml THF und 7,5 g Celite® zu und ließ den Ammoniak abdampfen. Die Suspension wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 8,4 g (0,024 mol, 85 %) . iH-NMR (δ, ppm, CDC13) : 1,325 - 1,425 (je 2s, Integral: 67 : 92, t-Butyl) .
Beispiel 4: Synthese von N-Boc-3 , 4 -Dehydroprolin- ( (IS) -2 , 10-cam- phersulfamid
100 ml Ammoniak und 50 ml THF wurden bei -70°C vorgelegt und
0,15 g (0,023 mol) Lithium zugegeben. Zu dieser Mischung tropfte man 3,2 g (0,0078 mol) N-Boc-Pyrrol -2 -carbonsäure- (IS) -2 , 10-cam- phersulfamid gelöst in 20 ml THF zu. Nach einer Nachrührzeit von 1 h gab man 4 g Ammoniumchlorid, 25 ml THF und 3 g Celite® zu und ließ den Ammoniak abdampfen. Die Suspension wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 4 g (enthält noch LiCl) . ^-H-NMR (δ, ppm, CDC13) : 1,37 - 1,46 (je 2s, Integral: 69 : 30, t-Butyl).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von chiralen 3, 4-Dehydroprolinen der Formel I
Figure imgf000008_0001
worin
R: eine chirale Hilfsgruppe,
R' : Wasserstoff oder einen Cι-C6-Alkyl-, C .7-Alkenyl- , C7.9-Arylalkyl oder Tri-Cι-4-alkylsilylrest und R' ' : eine Schutzgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrrolcarbonsaurederivat der Formel II
Figure imgf000008_0002
in Ammoniak mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall und anschließend mit einer wäßrigen Salzlösung oder einer Verbindung der Formel III
R' X III,
worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für den Rest eines chiralen Amins oder eines chiralen Alkohols steht.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß RH für alle enantio eren bzw. diastereomeren Formen folgender Verbindungen steht:
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000009_0001
E F G
0
HN ■^^0
, | (R'" = Cι-4-Alkyl)
R'
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion im Druckbereich von 1 bis 200 bar und einer Reaktionstemperatur zwischen -100 und +100 °C durchführt.
PCT/EP1998/003284 1997-06-04 1998-06-02 Verfahren zur herstellung von chiralen 3,4-dehydroprolinen WO1998055456A1 (de)

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