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WO1998042712A1 - Quinoline-2(1h)-one and dihydroquinoline-2(1h)-one derivatives as ligands of 5-ht, 5-ht2 and 5-ht1-like receptors - Google Patents

Quinoline-2(1h)-one and dihydroquinoline-2(1h)-one derivatives as ligands of 5-ht, 5-ht2 and 5-ht1-like receptors Download PDF

Info

Publication number
WO1998042712A1
WO1998042712A1 PCT/FR1998/000528 FR9800528W WO9842712A1 WO 1998042712 A1 WO1998042712 A1 WO 1998042712A1 FR 9800528 W FR9800528 W FR 9800528W WO 9842712 A1 WO9842712 A1 WO 9842712A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
mixture
mmol
compounds
Prior art date
Application number
PCT/FR1998/000528
Other languages
French (fr)
Inventor
Gary Mccort
Christian Hoornaert
Caroline Cadilhac
Olivier Duclos
Eric Guilpain
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Priority to EP98914928A priority Critical patent/EP0971928A1/en
Priority to AU69239/98A priority patent/AU6923998A/en
Publication of WO1998042712A1 publication Critical patent/WO1998042712A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the subject of the present invention is derivatives of quinoline-2 (1H) -one and of dihydroquinoline-2 (1H) -one, their preparation and their therapeutic application.
  • R 6 and R 7 each independently of one another represent either a hydrogen atom or a halogen atom 0 or a (C x -C 4 ) alkyl group
  • R 8 represents either a hydrogen atom, either a (C 1 -C 4 ) alkyl group
  • R represents either a naphthyl, tetrahydronaphthyl, benzyl, phenyl, pyridyl, isoquinoline or benzoyl group, the said groups being able to be substituted by a chlorine atom 5 or fluorine or a methoxy group
  • E and J are each a hydrogen atom or together form a bond.
  • R ] _ and R 2 each independently of one another represent either a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a hydroxy group, a nitro group, or a cyano group , either a (C x -Cg) alkyl group, or a (C ⁇ C g ) alkoxy group, or a trifluoromethyle group, or a trifluoromethoxy group, or a -COOH group, or a group -COOR 4 , or a group - CONH 2 , either a group -CONHR 4 , or a group -CONR 4 R 5r or a group -SR 4 , or a group -S0 2 R 4 , or a group - HCOR 4 , or a group -NHS0 2 R 4 , either a group -N (R 4 ) 2 where R 4 and R 5 are each an (C 1 -C 4 ) alkyl group,
  • R 3 represents either a hydrogen atom, or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, or a group - (CH 2 ) p 0H, or a group - (CH 2 ) p NH 2 / or a group - ( CH 2 ) n C00H, either a group - (CH 2 ) n C00R 4 , or a group - (CH 2 ) n CN, or a group
  • the preferred compounds are the compounds of formula (I) in which
  • ⁇ ⁇ represents either a single bond or a double bond, the group (G) being in position 3 or 4 of quinoline-2 (1H) -one or of dihydroquinoline-2 (1H) - one, m is equal at 2,
  • Z represents a nitrogen atom
  • R ] _ represents either a hydrogen atom, a halogen atom, or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, or a group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents either a hydrogen atom or a group
  • (C 1 -C 4 ) alkyl either a group - (CH 2 ) p OH, or a group - (CH 2 ) n C0NH 2 , or a group - (CH 2 ) n CONHR 4 , or a group
  • R 5j is a group - (CH 2 ) p OCOR 4 where R 4 and R 5 are each an (C 1 -C 4 ) alkyl group, n is equal to 1, 2, 3 or 4 and p is 2, 3 or 4 and
  • A represents either a benzo group substituted by a hydroxy group, -OCOR 4 , -OCOOR 4 , -OCO (CH 2 ) n 0R 4 , -OS0 2 NR 4 R 5 or -
  • OP (0) (OH) 2 (R 4 , R 5 and n being as defined above), or a furo, pyrrolo, pyrazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, thiazolo, oxadiazolo, thiadiazolo, pyrido, pyrimido, pyrazino group, pyridazino or oxopyrido and their salts of addition to pharmaceutically acceptable acids or bases.
  • the particularly preferred compounds according to the invention are the compounds of formula (I) in which
  • R 3 represents either a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group
  • A represents a benzo group substituted by a hydroxy group, -OCOR 4 , -OCOOR 4 , -OCO (CH 2 ) n OR 4 , -OS0 2 NR 4 R 5 or -OP (0) (OH) 2 (R 4 , R 5 and n being as defined above) as well as their addition salts with acids or with pharmaceutically acceptable bases.
  • Certain compounds of formula (I) may exist in the form of racemates, pure enantiomers or a mixture of enantiomers which are also part of the invention.
  • Another object of the present invention is also the use of the compounds of formula (I) according to the invention as defined above as well as those for which A represents a benzo group optionally substituted by a chlorine or fluorine atom or by a methoxy group , m is equal to 2, the group (G) is in position 4 of quinoline-2 (1H) -one or of dihydroquinoline-2 (1H) -one, R ⁇ and / or R 2 represent an atom of hydrogen, halogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl group and R 3 a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, for the manufacture of a medicament useful for treatment and prevention various forms of pathology, such as cardiac, renal, ocular, cerebral, or lower limb ischemia, heart failure, myocardial infarction, angina, thrombosis (alone or as an adjuvant to thrombolysis), arteritis, intermittent claudication, restenosis after angioplasty
  • the compounds of formula (I) comprising a quinoline-2 (1H) -one substituted in position 4 can be synthesized according to scheme 1.
  • the compound of formula (III) thus obtained is cyclized, in the presence of a mineral or organic acid, preferably anhydrous, such as concentrated sulfuric acid, polyphosphoric acid, or trifluoromethanesulfonic acid at a temperature between 10 and 150 ° C and a 2-oxo-1, 2 -dihydro-quinoline-4-acetic acid, substituted or not, of formula (IV) is obtained which is esterified with an alcohol of formula R 6 OH (where R 6 is a (C 1 -C 4 ) alkyl group), by any esterification method, preferably by the action of thionyl chloride.
  • a mineral or organic acid preferably anhydrous, such as concentrated sulfuric acid, polyphosphoric acid, or trifluoromethanesulfonic acid at a temperature between 10 and 150 ° C and a 2-oxo-1, 2 -dihydro-quinoline-4-acetic acid, substituted or not, of formula (IV) is obtained which is esterified with an alcohol of
  • ester of formula (V) is reduced by a hydride in an aprotic solvent such as, for example, lithium aluminum hydride in dioxane or excess sodium borohydride in tetrahydrofuran at reflux. , or lithium borohydride in tetrahydrofuran at room temperature to obtain an alcohol of formula (VI) (in which m is equal to 2); the compounds of formula (VI) are obtained, in which m is equal to 3 or 4, from those where m is equal to 2 by homologation techniques known to those skilled in the art. Then the compounds of formula (VI) (in which m is equal to 2, 3 or 4) are activated into compounds of formula (VII) (in which Y represents a leaving group such as an atom of Diagram 1
  • an aprotic solvent such as, for example, lithium aluminum hydride in dioxane or excess sodium borohydride in tetrahydrofuran at reflux. , or lithium borohydride in tetrahydrofuran at room temperature
  • R 3 # H chlorine or bromine for example by reaction with thionyl chloride in chloroform at reflux or dibromotri phenylphosphorane at room temperature in dichloromethane or in compounds of formula (VII) (in which Y represents a leaving group such as the groups methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or para-toluenesulfonyloxy), for example by reaction with a sulfonic anhydride or a sulfonic acid chloride in the presence of a base such as pyridine or triethylamine.
  • a base such as pyridine or triethylamine.
  • the corresponding compound of formula (la) can be alkylated (in which R 3 represents a hydrogen atom) using an electrophilic agent of the R 3 Br or R 3 I type, such as for example tert-butyl bromoacetate, bromomethanesulfonamide,
  • N-methylbromomethanesulfonamide bromoacetamide, N-methylbromoacetamide, N, N-dimethylbromoacetamide or 2-bromoethyl acetate in the presence of a base such as sodium or potassium hydride, in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide, in the presence or absence of a phase transfer catalyst, such as tetrabutylammonium bromide.
  • a compound of formula (Va) corresponding to a compound of formula (V) is reacted (in which R x represents an iodine atom, R 2 and R 6 are as defined above and R 3 is a hydrogen atom or a (C x -C 4 ) alkyl group) with a cyanide salt in the presence of a copper salt in a polar solvent such as dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, or with trimethyl cyanide - silyl in the presence of a palladium catalyst, preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0] in triethylamine at reflux to obtain a compound of formula (Vb) which can either be transformed into a compound of formula (VId) then into a compound of formula (Vie) (in which R 7 is a hydrogen atom or a (C x -C 4 ) alkyl group), or transform into a carboxamide derivative of formula (Vc)
  • a compound of formula (Via) corresponding to a compound of formula (VI) is reacted (in which R x represents an iodine atom, R is as defined above and R 3 is an atom of hydrogen or a (C x -C 4 ) alkyl group) with a thiolate such as sodium thiomethoxide in the presence of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0] in an alcohol, such as ethanol, propanol or n-butanol to prepare a compound of formula (VIb) (in which R 4 is a (C x -C 4 ) alkyl group) which can be transformed by oxidation into a compound of formula (Vie).
  • a thiolate such as sodium thiomethoxide
  • an alcohol such as ethanol, propanol or n-butanol
  • the compounds of formula (I) comprising a 3, 4-dihydroquinoline-2 (1H) -one substituted in position 3 can be synthesized according to scheme 5.
  • An ortho-nitro-benzaldehyde of formula (IX) is reacted (in which R x and R 2 are as defined previously) with the - [ ⁇ -butyrolactonylidene] triphenylphosphorane at reflux of an aprotic solvent such as tetrahydrofuran or toluene and a compound of formula (X) is obtained which is converted into the dihydroquinoline compound of formula (XI) (in which m is equal to 2), by a reduction-cyclization reaction, either under hydrogen in an acetic acid / tetrahydrofuran mixture in the presence of palladium, or a compound of formula (Ie) (in which R 3 represents a hydrogen atom and m is equal to 2), the alcohol of formula (XI) obtained above is oxidized to the aldehyde of
  • an alcohol of formula (XIV) (in which m is equal to 2) is obtained which is transformed into derivative of formula (XV) (in which Y represents a group leaving, for example, a chlorine or bromine atom and m is equal to 2), for example by reaction with thionyl chloride in chloroform or dibromotriphenylphosphorane in dichloromethane or in compounds of formula (XV) (in which Y represents a leaving group such as methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or para-toluenesulfonyloxy), for example by reaction with a sulfonic anhydride or a sulfonic acid chloride in the presence of a base such as pyridine or triethylamine.
  • a base such as pyridine or triethylamine
  • the compound of formula (XV) is condensed with a compound of formula (VIII) in the pure phase or in a solvent such as acetonitrile or dimethylformamide, at a temperature between 20 and 150 ° C., in the presence of a base such as sodium bicarbonate. If we want to prepare a compound of formula (If) (in which m is equal to 3 or 4), we carry out on the compound of formula (XI) or on the corresponding compound of formula (XIV) (in which m is equal to 2) an approval of one or two methylenic units according to methods known to those skilled in the art, then we continue according to diagram 5.
  • the compounds of formulas (le) and (If) (in which R 3 is different from a hydrogen atom) can also be obtained respectively from the compounds of formulas (le) and (Id) corresponding (in which R 3 represents a hydrogen atom), by alkylation with an electrophilic agent by means of a base such as sodium hydride or potassium hydroxide in a solvent such as tetrahydrofuran, in the presence or absence of a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide.
  • a base such as sodium hydride or potassium hydroxide
  • a solvent such as tetrahydrofuran
  • phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide.
  • the starting compounds are commercially available or described in the literature or can be prepared according to methods which are described therein or which are known to those skilled in the art.
  • 4-piperazin-1-ylfuro [3, 2, c] pyridine was prepared from 3-furanacrylic acid and 1-methyl-4-piperazin-1-ylpyrrolo [3, 2, c] pyridine starting from N-methyl-pyrrole-2 -carboxaldehyde according to known methods such as for example that described by JS New et al., J. Med. Chem. , 32, pp 1147-1156 (1989) and by F. Eloy et al. J. Het. Chem. , 8 . , p 57 (1971).
  • the numbers of the compounds exemplified refer to those of the table, given below which illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
  • the ratio (x: y) corresponds to the ratio (acid: base). '
  • Example 1 7-fluoro-2-oxo-4- [2- [4 - (1 (H) -pyrrolo [3, 2-c] pyridin-4-yl) piperazin-1- hydrochloride yl] ethyl] -1, 2 -dihydroquinoline-1- acetamide (2: 1)
  • reaction medium is heated to 55 ° C for 3 hours and then cooled to 5 ° C. It is hydrolyzed with 60 ml of water and extracted with ether. The organic phase is recovered, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. 9 g of product are obtained in the form of a yellow oil. Quantitative return
  • a mixture of 16 g (50.79 mmol) of 3 - [1- [(3, 4-dimethoxyphenyl) methyl] -1H-pyrrole-2-prop-2 -enoate is heated for 8 hours at 60 ° C. ethyl and 10 g (0.25 mole) of sodium hydroxide in 50 ml of dioxane and 25 ml of water.
  • the reaction medium is concentrated to 2/3, it is cooled in an ice bath and acidified to pH 2 with a 6N aqueous hydrochloric acid solution.
  • the precipitate is filtered off, rinsed successively with water and with ether and dried under vacuum. 13 g of product are obtained in the form of a light beige solid.
  • the reaction medium is diluted with a volume of a saturated aqueous sodium chloride solution and then it is extracted with ether. The organic phase is recovered, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue is taken up in 30 ml of dichloromethane and this solution is added dropwise to a mixture of 40 ml of diphenylmethane and 8.8 ml of tri-n-butylamine preheated to 210 ° C. The mixture is then heated to 210 ° C. for 15 minutes and then the temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature.
  • the gum obtained is triturated in 300 ml of n-pentane and purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with dichloromethane then with a dichloromethane: methanol mixture (98: 2).
  • the aqueous phase is neutralized to pH 7 with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and the organic phase is recovered.
  • the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
  • reaction medium is concentrated to dryness and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (98: 2 then
  • reaction medium is cooled to room temperature and filtered through Celite.
  • the filtrate is concentrated to dryness and 15 ml of ethyl acetate are added to the residue. After trituration, it is drained and dried under vacuum.
  • the mixture is heated for 48 hours at 70 ° C and evaporated to dryness.
  • the residue is triturated in 65 ml of dichloromethane and filtered.
  • the solid thus obtained is taken up in 300 ml of a mixture of ethyl acetate: methanol (95: 5) and washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
  • the crude product is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (95: 5) containing traces of ammonia. 0.2 g of product is obtained in the form of the base.
  • the reaction medium is filtered and the filtrate is evaporated.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (4:96) containing traces of ammonia. 1 g of base is obtained in the form of a white solid.
  • This solid is taken up in 10 ml of methanol and 0.55 ml of 2N hydrochloric ether is added. It is drained, rinsed with
  • thiazolo [4,5-c] pyridine-5-oxide To a solution of 2.60 g (19.12 mmol) of thiazolo [4,5-c] pyridine in 280 ml of chloroform is added 4.5 g (21 (03 mmol) 3-chloroperbenzoic acid and the mixture is brought for 2 hours at reflux temperature. The reaction medium is evaporated and the residue is triturated with twice 150 ml of ether. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (9: 1) containing traces of ammonia.
  • the temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature and diluted with 400 ml of ether.
  • the solid is drained and taken up in 200 ml of chloroform. Wash with a concentrated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with water.
  • the organic phase is recovered, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
  • reaction medium is then diluted in 400 ml of chloroform and then washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, a 3% aqueous solution of sodium bicarbonate and then a saturated aqueous solution in. sodium chloride.
  • the organic phase is recovered, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (97: 3, 95: 5 then 93: 7) containing traces of ammonia.
  • the base is taken up in 10 ml of methanol and 0.54 ml of 2N hydrochloric ether is added. The solid is drained, rinsed with ether and dried under vacuum at 40 ° C.
  • the mixture is stirred for 48 hours at room temperature.
  • the reaction medium is concentrated to dryness, the residue is taken up in 100 ml of dichloromethane and this solution is washed with water.
  • the organic phase is recovered, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, first eluting with an ethyl acetate methanol mixture (9: 1) containing traces of ammonia and then with a dichloromethane: methanol mixture (9: 1) containing traces of ammonia.
  • Example 10 (compound No. 50) 7-fluoro-4- [2- (4-pyrido [3, 4-Jb] pyrazin-5-yl piperazin-1-yl) ethyl] quinoline-2 hydrochloride (1H) - one (2: 1)
  • the acetonitrile is evaporated and 20 ml of water are added.
  • the solid is drained, rinsed with ether, taken up in 12 ml of a dichloromethane: methanol mixture (7: 3) and filtered.
  • the filtrate is concentrated and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting successively with an ethyl acetate: methanol mixture (95: 5) containing traces of ammonia, then with an ethyl acetate: methanol mixture. (9: 1) containing traces of ammonia.
  • 6-fluoro-1-pizzarazin-1-ylîsoqumoléme To a solution of 1.05 g (5.67 mmol) of 4- (1, 1-methylethyl) pichtrazme-carboxylate in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran at - 70 ° C, under nitrogen, 2.27 ml (5.67 mmol) of a 2.5 M solution of n-butyllithium in hexane are added dropwise. The mixture is left stirring for 15 minutes at this temperature and then 0.41 g (2.26 mmol) of l-chloro-6-fluoroisoqumoleme dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran is added dropwise.
  • reaction medium is hydrolyzed by adding 20 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride. Extraction is carried out with ethyl acetate, the organic phase is recovered, it is dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an ethyl acetate: n-heptane mixture (3: 7). 0.35 g of product is obtained in the form of an amorphous white solid.
  • 1, 1-dimethylethyl is hydrogenated 1.4 g (3.10 mmol) of 4- [4- [3 - (1, 1-methylmethoxy) -1-hydroxy-3-oxopropyl] -3-n ⁇ tropy ⁇ dm-2 -yl] piperazine-1-1, 1-dimethylethylcarboxylate in 100 ml of tetrahydrofuran in the presence of 2 g of Raney nickel activated under a pressure of 0.1 MPa (1 atm) at room temperature for 4 hours. The reaction medium is filtered on celite and the filtrate is concentrated to dryness.
  • the solid obtained is taken up in 3 ml of methanol and 0.26 ml of a 2N hydrochloric ether solution is added, followed by 40 ml of ether. The solid is drained, rinsed with ether and dried under vacuum at 40 ° C.
  • HC1 represents a hydrochloride and (x: y) the ratio (acid: base); the absence of any mention means that the compound is in the base form.
  • (d) corresponds to a fusion with decomposition.
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological studies which have demonstrated their antagonistic properties of serotonin and their advantage as substances with therapeutic activity.
  • the compounds of the invention were subjected to a test for inhibition of the vasopressor effect of serotonin.
  • Male rats Sprague-Dawley, Charles River ' France) weighing 250 to 300 g are used, which are anesthetized with sodium pentobarbital (60 mg / kg / ip) and which are maintained under artificial respiration (Harvard TM respirator).
  • - breathing frequency 70 ml per minute, air volume 1 ml per 100 g of body weight.
  • the animals are amyele using a metal rod, introduced by the orbit of the right eye down along the spine.
  • the right and left vagus nerves are sectioned (bivagotomy), the right carotid artery is ligated, the left carotid artery being catheterized to measure blood pressure using a pressure cell (Statham TM P23Db type).
  • a femoral vein is catheterized for the administration of various compounds.
  • the increases in mean arterial pressure induced by serotonin administered intravenously at a dose of 30 ⁇ g / kg are measured.
  • the compounds of the invention or the vehicle are administered 5 minutes (for iv studies) or 75 minutes (for oral studies) before administration of serotonin.
  • the compounds of the invention are administered in doses ranging from 0.001 to 10 mg / kg.
  • the percentage inhibition of the control response to serotonin is used to assess the antagonistic potential for serotonin of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention have also been the subject of an assay for inhibition of the binding of [H] spiroperidol to the 5-HT serotonergic receptors of the rat cerebral cortex.
  • the homogeneous mixture is centrifuged at 40,000 xg for 10 minutes then, twice, the pellet is recovered, it is washed by suspending it in the same buffer mixture, it is homogenized again and it is centrifuged.
  • the final pellet is diluted in the same buffer mixture at the rate of 500 mg of wet tissue per 10 ml of buffer.
  • the tissue is then subjected to a 10 minute preliminary incubation at 37 ° C in the presence of 10 ⁇ m / 1 of pargyline, then to a 20 minute incubation at 37 ° C in the presence of ' 3 H-spiroperidol (specific activity: 19 Ci per mmol) at a concentration of 0.3 nM and of the compound to be studied at concentrations ranging from 0.0001 to 100 ⁇ M.
  • the IC 50 is determined graphically, a concentration which inhibits 50% of the specific binding.
  • the specific binding is defined as being the binding displaced by 100 ⁇ M of 5-HT.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are less than 1 ⁇ M.
  • the compounds of the invention have also been tested in a sumatriptan vasoconstriction model of the saphenous vein isolated from dogs (antagonistic activity at the level of the 5-HT 1 _ like receptor, according to HUMPHREY et al. In Br. J. Pharmacol. 1988, 94, 1123).
  • Saphenous veins of Beagles or Anglopoitevin dogs are removed under pentobarbital anesthesia administered by intravenous injection.
  • the vessel is cut into a helix 0.4 cm wide and then divided into segments 0.5 cm long.
  • Each fragment, mounted between two clamps, is placed in a tank with isolated organs containing 20 ml of a physiological Krebs solution of the following composition (mM): NaCl 118; KC1 4.7; MgCl 2 1.2; CaCl 2 2.6; NaHC0 3 25; Glucose 11.1; ascorbic acid 0.11.
  • the organ maintained at 37 ° C under a stream of carbogen (95% 0 -5% C0 2 ) at pH 7.4 is connected to a Hugo Sachs type 351 isometric sensor under voltage basal of 2 g and connected to a Gould 240OS polygraph allowing the recording of blood pressure variations. Data acquisition is automated by microinformatics system. After a rest of 90 minutes interspersed with frequent rinses during which the basal tension is readjusted, the organ is stimulated by 3 ⁇ M of noradrenaline in order to check its viability. A concentration-response contractile curve for Sumatriptan is then constructed cumulatively between 10 nM and 10 ⁇ M.
  • thromboses (alone or as an adjuvant to thrombolysis), arteritis, intermittent claudication, restenosis after angioplasty and various pathological conditions associated with atherosclerosis, microcirculation disorders or pulmonary dysfunctions. They can also be used, alone or in combination with other substances in vascular grafting procedures.
  • the compounds of the invention can be used in combination with other substances with cardiovascular or cardiopulmonary activity, such as antithrombotics, thrombolytics, ⁇ -blockers, calcium antagonists, thromboxane antagonists, thromboxane inhibitors synthetase.
  • these compounds can be presented in any form suitable for oral or parenteral administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, topical ocular formulations in association with suitable excipients. These forms are dosed to allow administration of 0.1 mg to 1 g, one to several times a day.

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Abstract

The invention concerns compounds of formula (I) in which --- represents a single or double bond; G represents (G) in position 3 or 4; m = 2 to 4; Z represents a nitrogen atom or a -CH- group; R1 and R2 each represent independently of each other, a hydrogen or halogen atom, an amino, hydroxy, nitro, cyano, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -COOH, -COOR4, -CONH2, -CONHR4, -CONR4R5, -SR4, -SO2R4, -NHCOR4, -NHSO2R4, -N(R4)2 group; R3 represents a hydrogen atom, a (C1-C4) alkyl, -(CH2)pOH, -(CH2)pNH2, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCOOR4, -(CH2)nCN, -(CH2)n-tetrazolyl, -(CH2)nCONH2, -(CH2)nCONHOH, -(CH2)pSH, (CH2)nSO3H, -(CH2)nSO2NH2, -(CH2)nSO2NHR4, -(CH2)nSO2NR4R5, -(CH2)nCONHR4, -(CH2)nCONR4R5, -(CH2)pNHSO2R4, -(CH2)pNHCOR4, -(CH2)pOCOR4 group; R4 and R5 are each a (C1-C4) alkyl group; n = 1 to 4; p = 2 to 4; and A represents a benzo group optionally substituted or not. The invention is applicable in therapeutics.

Description

DERIVES DE QUINOLEIN-2(lH>-ONE ET DE DIHYDROQUINOLEIN-2(1H)-ONE EN TANT QUE LINGANDS DES RECEPTEURS 5-HT, 5-HT2 ET 5-HT1-LIKEQUINOLEIN-2 (1H> -ONE AND DIHYDROQUINOLEIN-2 (1H) -ONE DERIVATIVES AS LINGANDS OF 5-HT, 5-HT2 AND 5-HT1-LIKE RECEPTORS
5 La présente invention a pour objet des dérivés de quinoléin-2 (1H) -one et de dihydroquinoléin-2 (1H) -one, leur préparation et leur application en thérapeutique.The subject of the present invention is derivatives of quinoline-2 (1H) -one and of dihydroquinoline-2 (1H) -one, their preparation and their therapeutic application.
La demande EP 0364327 décrit des composés de formule (1] 0Application EP 0364327 describes compounds of formula (1] 0
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
dans laquelle R6 et R7 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome 0 d'halogène, soit un groupe (Cx-C4) alkyle, R8 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle, R représente soit un groupe naphtyle, tétrahydronaphtyle, benzyle, phényle, pyridyle, isoquinoléinyle ou benzoyle, les dits groupes pouvant être substitués par un atome de chlore 5 ou de fluor ou par un groupe méthoxy et E et J sont chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison.in which R 6 and R 7 each independently of one another represent either a hydrogen atom or a halogen atom 0 or a (C x -C 4 ) alkyl group, R 8 represents either a hydrogen atom, either a (C 1 -C 4 ) alkyl group, R represents either a naphthyl, tetrahydronaphthyl, benzyl, phenyl, pyridyl, isoquinoline or benzoyl group, the said groups being able to be substituted by a chlorine atom 5 or fluorine or a methoxy group and E and J are each a hydrogen atom or together form a bond.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I)The compounds of the invention correspond to formula (I)
Figure imgf000003_0002
5 dans laquelle
Figure imgf000003_0002
5 in which
=~ représente soit une liaison simple, soit une double liaison, le groupe (G) représente= ~ represents either a single bond, or a double bond, group (G) represents
Figure imgf000004_0001
et est en position 3 ou 4 de la quinoléin-2 (1H) -one ou de la dihydroquinoléin-2 (1H) -one, m est égal à 2, 3 ou 4 , Z représente soit un atome d'azote, soit un groupe -CH-
Figure imgf000004_0001
and is in position 3 or 4 of quinoline-2 (1H) -one or of dihydroquinoline-2 (1H) -one, m is equal to 2, 3 or 4, Z represents either a nitrogen atom or a group -CH-
R]_ et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (Cx-Cg) alkyle, soit un groupe (C^Cg) alcoxy, soit un groupe trifluoromethyle, soit un groupe trifluoromethoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5r soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, soit un groupe - HCOR4, soit un groupe -NHS02R4, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle,R ] _ and R 2 each independently of one another represent either a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a hydroxy group, a nitro group, or a cyano group , either a (C x -Cg) alkyl group, or a (C ^ C g ) alkoxy group, or a trifluoromethyle group, or a trifluoromethoxy group, or a -COOH group, or a group -COOR 4 , or a group - CONH 2 , either a group -CONHR 4 , or a group -CONR 4 R 5r or a group -SR 4 , or a group -S0 2 R 4 , or a group - HCOR 4 , or a group -NHS0 2 R 4 , either a group -N (R 4 ) 2 where R 4 and R 5 are each an (C 1 -C 4 ) alkyl group,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe -(CH2)p0H, soit un groupe -(CH2)pNH2/ soit un groupe - (CH2) nC00H, soit un groupe - (CH2)nC00R4, soit un groupe -(CH2)nCN, soit un groupeR 3 represents either a hydrogen atom, or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, or a group - (CH 2 ) p 0H, or a group - (CH 2 ) p NH 2 / or a group - ( CH 2 ) n C00H, either a group - (CH 2 ) n C00R 4 , or a group - (CH 2 ) n CN, or a group
- (CH2)n-tétrazol-5-yle, soit un groupe - (CH2) nC0NH2 , soit un groupe - (CH2) nC0NH0H, soit un groupe -(CH2)pSH, soit un groupe -(CH2)nS03H, soit un groupe - (CH2) nS02NH2 , soit un groupe - (CH2) nS02NHR4 , soit un groupe - (CH2) nS02NR4R5 , soit un groupe - (CH2 ) nC0NHR4 , soit un groupe - (CH2) nCONR4R5, soit un groupe - (CH2) pNHS02R4 , soit un groupe - (CH2) pNHC0R4/ soit un groupe -(CH2)pOCOR4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4 et A représente soit un groupe benzo éventuellement substitué, soit un hétérocycle substitué ou non ayant 5 ou 6 atomes parmi lesquels un, deux ou trois sont des hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, les autres atomes étant des atomes de carbone, le dit hétérocycle ne pouvant être un groupe thieno et pouvant être par exemple un groupe furo, pyrrolo, pyrazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, thiazolo, oxadiazolo, thiadiazolo, pyrido, pyrimido, pyrazino, pyridazino ou oxopyrido et leurs isomères de positionnement des hétéroatomes ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables, à l'exception des composés pour lesquels A représente un groupe benzo éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor ou par un groupe méthoxy, m est égal à 2, le groupe (G) est en position 4 de la quinoléin-2 (1H) -one ou de la dihydroquinoléin-2 (1H) -one, Rx et/ou R2 représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe (C1-C4) alkyle et R3 un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables.- (CH 2 ) n -tetrazol-5-yle, either a group - (CH 2 ) n C0NH 2 , or a group - (CH 2 ) n C0NH0H, or a group - (CH 2 ) p SH, or a group - (CH2) n S0 3 H, either a group - (CH 2 ) n S0 2 NH 2 , or a group - (CH 2 ) n S0 2 NHR 4 , or a group - (CH 2 ) n S0 2 NR 4 R 5 , either a group - (CH 2 ) n C0NHR 4 , or a group - (CH 2 ) n CONR 4 R 5 , or a group - (CH 2 ) p NHS0 2 R 4 , or a group - (CH 2 ) p NHC0R 4 / or a group - (CH 2 ) p OCOR 4 where R 4 and R 5 are each an (C 1 -C 4 ) alkyl group, n is equal to 1, 2, 3 or 4 and p is equal with 2, 3 or 4 and A represents either an optionally substituted benzo group or a substituted or unsubstituted heterocycle having 5 or 6 atoms among which one, two or three are heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, the other atoms being carbon atoms, the so-called heterocycle can not be a thieno group and can for example be a furo, pyrrolo, pyrazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, thiazolo, oxadiazolo, thiadiazolo, pyrido, pyrimido, pyrazino, pyridazino or oxopyrido group and their heteroatom positioning isomers as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases, with the exception of compounds for which A represents a benzo group optionally substituted by a chlorine or fluorine atom or by a methoxy group, m is equal to 2, the group ( G) is in position 4 of quinoline-2 (1H) -one or of dihydroquinoline-2 (1H) -one, R x and / or R 2 represent a hydrogen atom, a halogen atom or a group (C 1 -C 4 ) alkyl and R 3 a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases.
Parmi ces composés, les composés préférés sont les composés de formule (I) dans laquelleAmong these compounds, the preferred compounds are the compounds of formula (I) in which
=^~ représente soit une liaison simple, soit une double liaison, le groupe (G) étant en position 3 ou 4 de la quinoléin-2 (1H) -one ou de la dihydroquinoléin-2 ( 1H) - one, m est égal à 2,= ^ ~ represents either a single bond or a double bond, the group (G) being in position 3 or 4 of quinoline-2 (1H) -one or of dihydroquinoline-2 (1H) - one, m is equal at 2,
Z représente un atome d'azote,Z represents a nitrogen atom,
R]_ représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C1-C6) alkyle, soit un groupeR ] _ represents either a hydrogen atom, a halogen atom, or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, or a group
(C-L-Cg) alcoxy,(C- L -Cg) alkoxy,
R2 représente un atome d'hydrogène,R 2 represents a hydrogen atom,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupeR 3 represents either a hydrogen atom or a group
(C1-C4) alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe - (CH2 ) nC0NH2 , soit un groupe - (CH2) nCONHR4 , soit un groupe(C 1 -C 4 ) alkyl, either a group - (CH 2 ) p OH, or a group - (CH 2 ) n C0NH 2 , or a group - (CH 2 ) n CONHR 4 , or a group
- (CH2)nCONR4R5j soit un groupe -(CH2)pOCOR4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4 et- (CH 2 ) n CONR 4 R 5j is a group - (CH 2 ) p OCOR 4 where R 4 and R 5 are each an (C 1 -C 4 ) alkyl group, n is equal to 1, 2, 3 or 4 and p is 2, 3 or 4 and
A représente soit un groupe benzo substitué par un groupe hydroxy, -OCOR4, -OCOOR4, -OCO (CH2) n0R4 , -OS02NR4R5 ou -A represents either a benzo group substituted by a hydroxy group, -OCOR 4 , -OCOOR 4 , -OCO (CH 2 ) n 0R 4 , -OS0 2 NR 4 R 5 or -
OP(0) (OH) 2 (R4, R5 et n étant tels que définis précédemment), soit un groupe furo, pyrrolo, pyrazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, thiazolo, oxadiazolo, thiadiazolo, pyrido, pyrimido, pyrazino, pyridazino ou oxopyrido ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables .OP (0) (OH) 2 (R 4 , R 5 and n being as defined above), or a furo, pyrrolo, pyrazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, thiazolo, oxadiazolo, thiadiazolo, pyrido, pyrimido, pyrazino group, pyridazino or oxopyrido and their salts of addition to pharmaceutically acceptable acids or bases.
Les composés particulièrement préférés selon l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelleThe particularly preferred compounds according to the invention are the compounds of formula (I) in which
=^~ représente une double liaison, le groupe (G) étant en position 4 de la quinoléin-2 (1H) -one, m est égal à 2, Z représente un atome d'azote, R représente un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène,= ^ ~ represents a double bond, the group (G) being in position 4 of quinoline-2 (1H) -one, m is equal to 2, Z represents a nitrogen atom, R represents a halogen atom, R 2 represents a hydrogen atom,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle etR 3 represents either a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group and
A représente un groupe benzo substitué par un groupe hydroxy, -OCOR4, -OCOOR4, -OCO(CH2)nOR4, -OS02NR4R5 ou -OP (0) (OH) 2 (R4, R5 et n étant tels que définis précédemment) ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables .A represents a benzo group substituted by a hydroxy group, -OCOR 4 , -OCOOR 4 , -OCO (CH 2 ) n OR 4 , -OS0 2 NR 4 R 5 or -OP (0) (OH) 2 (R 4 , R 5 and n being as defined above) as well as their addition salts with acids or with pharmaceutically acceptable bases.
Certains composés de formule (I) peuvent exister sous la forme de racémates, d' énantiomères purs ou de mélange d' énantiomères qui font également partie de l'invention.Certain compounds of formula (I) may exist in the form of racemates, pure enantiomers or a mixture of enantiomers which are also part of the invention.
La présente invention a également pour but l'utilisation des composés de formule (I) selon l'invention tels que définis précédemment ainsi que ceux pour lesquels A représente un groupe benzo éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor ou par un groupe méthoxy, m est égal à 2, le groupe (G) est en position 4 de la quinoléin-2 (1H) -one ou de la dihydroquinoléin-2 (1H) -one, R± et/ou R2 représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe (C1-C4) alkyle et R3 un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, pour la fabrication d'un médicament utile pour le traitement et la prévention de diverses formes de pathologies, comme les ischémies cardiaque, rénale, oculaire, cérébrale, ou des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'angor, les thromboses (seuls ou en adjuvants à la thrombolyse) , les artérites, la claudication intermittente, les resténoses après angioplastie et différents états pathologiques associés à l'athérosclérose, aux troubles de la microcirculation ou aux dysfonctionnements pulmonaires.Another object of the present invention is also the use of the compounds of formula (I) according to the invention as defined above as well as those for which A represents a benzo group optionally substituted by a chlorine or fluorine atom or by a methoxy group , m is equal to 2, the group (G) is in position 4 of quinoline-2 (1H) -one or of dihydroquinoline-2 (1H) -one, R ± and / or R 2 represent an atom of hydrogen, halogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl group and R 3 a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, for the manufacture of a medicament useful for treatment and prevention various forms of pathology, such as cardiac, renal, ocular, cerebral, or lower limb ischemia, heart failure, myocardial infarction, angina, thrombosis (alone or as an adjuvant to thrombolysis), arteritis, intermittent claudication, restenosis after angioplasty and various disease states logic associated with atherosclerosis, disorders of microcirculation or pulmonary dysfunction.
Elle a également pour but l'utilisation des composés de formule (I) selon l'invention tels que définis précédemment, pour la fabrication d'un médicament utile pour le traitement et la prévention des hypertensions artérielle, veineuse, pulmonaire, portale, rénale ou oculaire et des vasospasmes coronaires ou périphériques.It also aims to use the compounds of formula (I) according to the invention as defined above, for the manufacture of a medicament useful for the treatment and prevention of arterial, venous, pulmonary, pulmonary, portal, renal or ocular and coronary or peripheral vasospasms.
Selon l'invention, les composés de formule (I) comportant une quinoléin-2 (1H) -one substituée en position 4 peuvent être synthétisés selon le schéma 1.According to the invention, the compounds of formula (I) comprising a quinoline-2 (1H) -one substituted in position 4 can be synthesized according to scheme 1.
On fait réagir de la 4- (acétyloxy) - 2H, 3H-pyrane-2 , 6-dione avec un composé de formule (II) (dans laquelle Rx et R2 sont tels que définis précédemment et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle) à température ambiante dans un solvant polaire tel que l'acide acétique. Après séchage, on cyclise le composé de formule (III) ainsi obtenu, en présence d'un acide minéral ou organique, de préférence anhydre, tel que l'acide sulfurique concentré, l'acide polyphosphorique, ou l'acide trifluorométhanesulfonique à une température comprise entre 10 et 150 °C et on obtient un acide 2 -oxo-1, 2 -dihydro-quinoléine-4 -acétique, substitué ou non, de formule (IV) que l'on estérifie avec un alcool de formule R6OH (où R6 est un groupe (C1-C4) alkyle) , par n'importe quelle méthode d' estérification, de préférence par l'action du chlorure de thionyle. Ensuite on réduit l'ester de formule (V) ainsi obtenu, par un hydrure dans un solvant aprotique comme, par exemple, 1 ' hydrure de lithium et d'aluminium dans le dioxane ou le borohydrure de sodium en excès dans le tétrahydrofurane au reflux, ou le borohydrure de lithium dans le tétrahydrofurane à température ambiante pour obtenir un alcool de formule (VI) (dans laquelle m est égal à 2) ; on obtient les composés de formule (VI) , dans laquelle m est égal à 3 ou 4 , à partir de ceux où m est égal à 2 par des techniques d'homologation connues de l'homme du métier. Ensuite on active les composés de formule (VI) (dans laquelle m est égal à 2, 3 ou 4) en composés de formule (VII) (dans laquelle Y représente un groupe partant tel qu'un atome de Schéma 14- (acetyloxy) - 2H, 3H-pyran-2, 6-dione is reacted with a compound of formula (II) (in which R x and R 2 are as defined above and R 3 is a d atom hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl group) at room temperature in a polar solvent such as acetic acid. After drying, the compound of formula (III) thus obtained is cyclized, in the presence of a mineral or organic acid, preferably anhydrous, such as concentrated sulfuric acid, polyphosphoric acid, or trifluoromethanesulfonic acid at a temperature between 10 and 150 ° C and a 2-oxo-1, 2 -dihydro-quinoline-4-acetic acid, substituted or not, of formula (IV) is obtained which is esterified with an alcohol of formula R 6 OH (where R 6 is a (C 1 -C 4 ) alkyl group), by any esterification method, preferably by the action of thionyl chloride. Then the ester of formula (V) thus obtained is reduced by a hydride in an aprotic solvent such as, for example, lithium aluminum hydride in dioxane or excess sodium borohydride in tetrahydrofuran at reflux. , or lithium borohydride in tetrahydrofuran at room temperature to obtain an alcohol of formula (VI) (in which m is equal to 2); the compounds of formula (VI) are obtained, in which m is equal to 3 or 4, from those where m is equal to 2 by homologation techniques known to those skilled in the art. Then the compounds of formula (VI) (in which m is equal to 2, 3 or 4) are activated into compounds of formula (VII) (in which Y represents a leaving group such as an atom of Diagram 1
Figure imgf000008_0001
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(II) :ιn;(II): ιn;
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.IV) (V).IV) (V)
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:ia) R3 =: ia) R 3 =
:ib) , R3 # H chlore ou de brome) par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle dans le chloroforme au reflux ou le dibromotri phénylphosphorane à température ambiante dans le dichloro méthane ou en composés de formule (VII) (dans laquelle Y représente un groupe partant tel que les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy ou para- toluènesulfonyloxy) , par exemple par réaction avec un anhydride sulfonique ou un chlorure d'acide sulfonique en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine . Finalement on fait réagir les composés de formule (VII) avec un composé de formule (VIII) (dans laquelle A est tel que défini précédemment) avec ou sans solvant aprotique ou protique, en présence d'une base inorganique entre 20 °C et 150 °C, de préférence dans 1 ' acétonitrile ou le diméthylformamide en contact avec du bicarbonate de sodium et on obtient un composé de formule (la) ou (Ib) .: ib), R 3 # H chlorine or bromine) for example by reaction with thionyl chloride in chloroform at reflux or dibromotri phenylphosphorane at room temperature in dichloromethane or in compounds of formula (VII) (in which Y represents a leaving group such as the groups methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or para-toluenesulfonyloxy), for example by reaction with a sulfonic anhydride or a sulfonic acid chloride in the presence of a base such as pyridine or triethylamine. Finally, the compounds of formula (VII) are reacted with a compound of formula (VIII) (in which A is as defined above) with or without aprotic or protic solvent, in the presence of an inorganic base between 20 ° C. and 150 ° C, preferably in acetonitrile or dimethylformamide in contact with sodium bicarbonate and a compound of formula (la) or (Ib) is obtained.
Dans une variante selon l'invention, pour préparer un composé de formule (Ib) (dans laquelle R3 est différent d'un atome d'hydrogène), on peut réaliser l'alkylation du composé de formule (la) correspondant (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène) à l'aide d'un agent électrophile du type R3Br ou R3I, tel que par exemple le bromoacétate de tert-butyle, la bromométhanesulfonamide, laIn a variant according to the invention, to prepare a compound of formula (Ib) (in which R 3 is different from a hydrogen atom), the corresponding compound of formula (la) can be alkylated (in which R 3 represents a hydrogen atom) using an electrophilic agent of the R 3 Br or R 3 I type, such as for example tert-butyl bromoacetate, bromomethanesulfonamide,
N-méthylbromométhanesulfonamide , la bromoacétamide, la N-méthylbromoacétamide , la N, N-diméthylbromoacétamide ou l'acétate de 2-bromoéthyle en présence d'une base telle que 1 ' hydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane ou le diméthylformamide, en présence ou non d'un catalyseur de transfert de phase, tel que le bromure de tétrabutylammonium.N-methylbromomethanesulfonamide, bromoacetamide, N-methylbromoacetamide, N, N-dimethylbromoacetamide or 2-bromoethyl acetate in the presence of a base such as sodium or potassium hydride, in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide, in the presence or absence of a phase transfer catalyst, such as tetrabutylammonium bromide.
Si on veut préparer les composés de formule (Ib) dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)nCOOH, on réalise une désestérification des composés de formule (Ib) correspondants dans laquelle R3 représente un groupe - (CH2) nCOOR4.If we want to prepare the compounds of formula (Ib) in which R 3 represents a group - (CH 2 ) n COOH, we carry out a de-esterification of the corresponding compounds of formula (Ib) in which R 3 represents a group - (CH 2 ) n COOR 4 .
Si on veut préparer les composés de formule (Ib) dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)pOH, on réalise une désacétylation des composés de formule (Ib) correspondants dans laquelle R3 représente un groupe (CH2) OCOR4 If we want to prepare the compounds of formula (Ib) in which R 3 represents a group - (CH 2 ) p OH, a deacetylation of the corresponding compounds of formula (Ib) is carried out in which R 3 represents a group (CH 2 ) OCOR 4
Pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle Rx et/ou R2 représentent un groupe cyano, -CONH2, -COOH, -COOR4, -SR4 ou -S02R4 où R4 est un groupe (C1-C4) alkyle, la cyclisation du composé de formule (III) en quinoléinόne de formule (IV) étant défavorisée, on conduit plutôt la synthèse des composés de formules (V) et (VI) correspondants selon les schémas 2 et 3.To obtain a compound of formula (I) in which R x and / or R 2 represent a cyano group, -CONH 2 , -COOH, -COOR 4 , -SR 4 or -S0 2 R 4 where R 4 is a group ( C 1 -C 4 ) alkyl, the cyclization of the compound of formula (III) into quinoline of formula (IV) being disadvantaged, the synthesis of the compounds of formulas (V) and (VI) corresponding is instead carried out according to schemes 2 and 3 .
Schéma 2Diagram 2
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Figure imgf000010_0001
(VId) (Vie )(VId) (Life)
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0002
(Va) (Vb) (Vc)(Va) (Vb) (Vc)
Selon le schéma 2, on fait réagir un composé de formule (Va) correspondant à un composé de formule (V) (dans laquelle Rx représente un atome d'iode, R2 et R6 sont tels que définis précédemment et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe (Cx-C4) alkyle) avec un sel de cyanure en présence d'un sel de cuivre dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone , ou avec le cyanure de triméthyl- silyle en présence d'un catalyseur de palladium, de préférence du tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0] dans la triéthylamine au reflux pour obtenir un composé de formule (Vb) que l'on peut soit transformer en composé de formule (VId) puis en composé de formule (Vie) (dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe (Cx-C4) alkyle) , soit transformer en dérivé carboxamide de formule (Vc) par des méthodes classiques connues de 1 ' hommme du métier.According to scheme 2, a compound of formula (Va) corresponding to a compound of formula (V) is reacted (in which R x represents an iodine atom, R 2 and R 6 are as defined above and R 3 is a hydrogen atom or a (C x -C 4 ) alkyl group) with a cyanide salt in the presence of a copper salt in a polar solvent such as dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, or with trimethyl cyanide - silyl in the presence of a palladium catalyst, preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0] in triethylamine at reflux to obtain a compound of formula (Vb) which can either be transformed into a compound of formula (VId) then into a compound of formula (Vie) (in which R 7 is a hydrogen atom or a (C x -C 4 ) alkyl group), or transform into a carboxamide derivative of formula (Vc) by conventional methods known to one skilled in the art.
Selon le schéma 3, on fait réagir un composé de formule (Via) correspondant à un composé de formule (VI) (dans laquelle Rx représente un atome d'iode, R est tel que défini précédemment et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe (Cx-C4) alkyle) avec un thiolate tel que le thiomethoxyde de sodium en présence de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0] dans un alcool, tel que 1 ' éthanol , le propanol ou le n-butanol pour préparer un composé de formule (VIb) (dans laquelle R4 est un groupe (Cx-C4) alkyle) que l'on peut transformer par oxydation en composé de formule (Vie) .According to scheme 3, a compound of formula (Via) corresponding to a compound of formula (VI) is reacted (in which R x represents an iodine atom, R is as defined above and R 3 is an atom of hydrogen or a (C x -C 4 ) alkyl group) with a thiolate such as sodium thiomethoxide in the presence of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0] in an alcohol, such as ethanol, propanol or n-butanol to prepare a compound of formula (VIb) (in which R 4 is a (C x -C 4 ) alkyl group) which can be transformed by oxidation into a compound of formula (Vie).
Pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle Rx et/ou R2 représentent un groupe nitro, amino, -NHCOR4, -NHS02R4 ou -N(R4)2, R4 étant un groupe (Cx-C4) alkyle, on conduit la synthèse des composés de formule (VII) correspondants selon le schéma 4.To obtain the compounds of formula (I) in which R x and / or R 2 represent a nitro, amino, -NHCOR 4 , -NHS0 2 R 4 or -N (R 4 ) 2 group , R 4 being a group (C x -C 4 ) alkyl, the synthesis of the corresponding compounds of formula (VII) is carried out according to scheme 4.
On réalise la nitration d'un composé de formule (Vlla) correspondant à un composé de formule (VII) (dans laquelle Rx est un atome d'hydrogène, X un atome d'halogène et R3 un atome d'hydrogène ou un groupe (Cx-C4) alkyle) pour obtenir un composé de formule (Vllb) que l'on transforme en composé de formule (VIle) par réduction à l'hydrogène, composé que l'on transforme soit en composé de formule (VIId) par réaction avec un chlorure d'acide carboxylique de formule R4C0C1, soit en composé de formule (Vile) par réaction avec un chlorure Schéma 4The nitration of a compound of formula (Vlla) corresponding to a compound of formula (VII) is carried out (in which R x is a hydrogen atom, X is a halogen atom and R 3 is a hydrogen atom or a group (C x -C 4 ) alkyl) to obtain a compound of formula (Vllb) which is transformed into compound of formula (VIle) by reduction with hydrogen, compound which is transformed either into compound of formula ( VIId) by reaction with a carboxylic acid chloride of formula R 4 C0C1, or as a compound of formula (Vile) by reaction with a chloride Diagram 4
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(viib) (VIIc) (Vllf)(viib) (VIIc) (Vllf)
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(Vlld) d'acide sulfonique de formule R4S02C1, soit en composé de formule (Vllf) par réaction de N-dialkylation . Ensuite on fait réagir ces composés avec un composé de formule (VIII) selon le schéma 1.(Vlld) of sulfonic acid of formula R 4 S0 2 C1, either as a compound of formula (Vllf) by N-dialkylation reaction. Then these compounds are reacted with a compound of formula (VIII) according to scheme 1.
Pour préparer les composés de formule (I) dans laquelle Rx et/ou R2 représentent un groupe hydroxy, on peut réaliser une désalkylation du composé alcoxyle correspondant de formule (I) (dans laquelle Rx et/ou R2 représentent un groupe alcoxyle) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier, comme par exemple un traitement à l'acide bromhydrique à 48 % dans l'eau.To prepare the compounds of formula (I) in which R x and / or R 2 represent a hydroxy group, it is possible to dealkylate the corresponding alkoxyl compound of formula (I) (in which R x and / or R 2 represent a group alkoxyl) under conventional conditions known to those skilled in the art, such as for example treatment with hydrobromic acid at 48% in water.
Selon l'invention, les composés de formule (I) comprenant une 3 , 4-dihydroquinoléin-2 (1H) -one substituée en position 3 peuvent être synthétisés selon le schéma 5. On fait réagir un ortho-nitro-benzaldéhyde de formule (IX) (dans laquelle Rx et R2 sont tels que définis précédemment) avec le - [γ-butyrolactonylidène] triphénylphosphorane au reflux d'un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane ou le toluène et on obtient un composé de formule (X) que l'on transforme en dihydroquinoléinone de formule (XI) (dans laquelle m est égal à 2), par une réaction de réduction- cyclisation, soit sous hydrogène dans un mélange acide acétique /tétrahydrofurane en présence de palladium, soit un composé de formule (le) (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et m est égal à 2) , on oxyde l'alcool de formule (XI) obtenu précédemment en aldéhyde de formule (XII), de préférence par la 1 , 1 , 1-triacétoxy-l , 1-dihydro-l , 2- benzodioxol-3 (1H) -one (réactif de Dess-Martin) dans le dichlorométhane ou par le système tétrapropylammonium perruthénate/N-méthyl morpholine N-oxyde , en présence de tamis moléculaire 4 Â, également dans le dichlorométhane et sous hydrogène dans le tétrahydrofurane en présence de platine et d'acide ortho-phosphorique anhydre lorsque Rx ou R2 représente un atome d'halogène, soit sans hydrogène supplémentaire, en présence de zinc et d'acide chlorhydrique concentré dans la N-méthyl pyrrolidone, lorsque Rx ou R2 représente un groupe -OS02CF3. Ensuite, si on désire obtenir on condense le composé ainsi obtenu avec un composé de formule (VIII), par une réaction d'amination réductrice en présence de tétraisopropoxyde de titane et de cyanoboro- hydrure de sodium dans 1 ' éthanol . Pour préparer les composés de formule (Id) (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et m est égal à 3 ou 4) , on réalise sur le composé de formule (XI) ou sur le composé de formule (XII) correspondant (dans lesquelles m est égal à 2), une homologation de une ou deux unités méthyléniques suivant des méthodes connues de l'homme du métier puis on continue selon le schéma 5.According to the invention, the compounds of formula (I) comprising a 3, 4-dihydroquinoline-2 (1H) -one substituted in position 3 can be synthesized according to scheme 5. An ortho-nitro-benzaldehyde of formula (IX) is reacted (in which R x and R 2 are as defined previously) with the - [γ-butyrolactonylidene] triphenylphosphorane at reflux of an aprotic solvent such as tetrahydrofuran or toluene and a compound of formula (X) is obtained which is converted into the dihydroquinoline compound of formula (XI) (in which m is equal to 2), by a reduction-cyclization reaction, either under hydrogen in an acetic acid / tetrahydrofuran mixture in the presence of palladium, or a compound of formula (Ie) (in which R 3 represents a hydrogen atom and m is equal to 2), the alcohol of formula (XI) obtained above is oxidized to the aldehyde of formula (XII), preferably with 1, 1, 1-triacetoxy-l, 1-dihydro-l, 2-benzodioxol -3 (1H) -one (Dess-Martin reagent) in dichloromethane or by s tetrapropylammonium perruthenate / N-methyl morpholine N-oxide system, in the presence of 4 Å molecular sieve, also in dichloromethane and under hydrogen in tetrahydrofuran in the presence of platinum and anhydrous orthophosphoric acid when R x or R 2 represents a halogen atom, ie without additional hydrogen, in the presence of zinc and concentrated hydrochloric acid in N-methyl pyrrolidone, when R x or R 2 represents a group -OS0 2 CF 3 . Then, if it is desired to obtain the compound thus obtained is condensed with a compound of formula (VIII), by a reductive amination reaction in the presence of titanium tetraisopropoxide and sodium cyanoborohydride in ethanol. To prepare the compounds of formula (Id) (in which R 3 represents a hydrogen atom and m is equal to 3 or 4), the following is carried out on the compound of formula (XI) or on the corresponding compound of formula (XII) (in which m is equal to 2), an approval of one or two methylenic units according to methods known to a person skilled in the art, then we continue according to scheme 5.
Lorsque l'on désire préparer un composé de formule (le) où R3 est différent d'un atome d'hydrogène, alors on transforme Schéma 5When we want to prepare a compound of formula (Ie) where R 3 is different from a hydrogen atom, then we transform Diagram 5
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(XIII)(XIII)
(XI)(XI)
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(XIV) (XII)(XIV) (XII)
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l'alcool de formule (XI) (dans laquelle m est égal à 2) en composé de formule (XIII) (dans laquelle P représente un groupe protecteur comme par exemple un groupe trialkyl- silyle) , par réaction avec un composé tel que par exemple le chlorure de tert-butyldiméthylsilyle, puis on fait réagir le composé (XIII) ainsi obtenu avec un agent électrophile de type R3Br ou R3I (dans laquelle R3 est tel que défini précédemment) en présence d'une base comme 1 ' hydrure ' de sodium, à une température comprise entre la température ambiante et le reflux du tétrahydrofurane. Après déprotection, par exemple au moyen de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofurane, on obtient un alcool de formule (XIV) (dans laquelle m est égal à 2) que l'on transforme en dérivé de formule (XV) (dans laquelle Y représente un groupe partant par exemple un atome de chlore ou de brome et m est égal à 2) , par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle dans le chloroforme ou le dibromotriphénylphosphorane dans le dichlorométhane ou en composés de formule (XV) (dans laquelle Y représente un groupe partant tel que les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy ou para-toluènesulfonyloxy) , par exemple par réaction avec un anhydride sulfonique ou un chlorure d'acide sulfonique en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine . Finalement on condense le composé de formule (XV) avec un composé de formule (VIII) en phase pure ou dans un solvant tel que 1 ' acétonitrile ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 et 150 °C, en présence d'une base telle que le bicarbonate de sodium. Si on veut préparer un composé de formule (If) (dans laquelle m est égal à 3 ou 4) , on réalise sur le composé de formule (XI) ou sur le composé de formule (XIV) correspondant (dans lesquelles m est égal à 2) une homologation de une ou deux unités méthyléniques suivant des méthodes connues de l'homme du métier puis on continue selon le schéma 5.
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the alcohol of formula (XI) (in which m is equal to 2) in compound of formula (XIII) (in which P represents a protective group such as for example a trialkylsilyl group), by reaction with a compound such as by example tert-butyldimethylsilyl chloride, then the compound (XIII) thus obtained is reacted with an electrophilic agent of type R 3 Br or R 3 I (in which R 3 is as defined above) in the presence of a base such as 1 hydride sodium at a temperature between room temperature and the reflux of the tetrahydrofuran. After deprotection, for example by means of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran, an alcohol of formula (XIV) (in which m is equal to 2) is obtained which is transformed into derivative of formula (XV) (in which Y represents a group leaving, for example, a chlorine or bromine atom and m is equal to 2), for example by reaction with thionyl chloride in chloroform or dibromotriphenylphosphorane in dichloromethane or in compounds of formula (XV) (in which Y represents a leaving group such as methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or para-toluenesulfonyloxy), for example by reaction with a sulfonic anhydride or a sulfonic acid chloride in the presence of a base such as pyridine or triethylamine. Finally, the compound of formula (XV) is condensed with a compound of formula (VIII) in the pure phase or in a solvent such as acetonitrile or dimethylformamide, at a temperature between 20 and 150 ° C., in the presence of a base such as sodium bicarbonate. If we want to prepare a compound of formula (If) (in which m is equal to 3 or 4), we carry out on the compound of formula (XI) or on the corresponding compound of formula (XIV) (in which m is equal to 2) an approval of one or two methylenic units according to methods known to those skilled in the art, then we continue according to diagram 5.
On peut également obtenir les composés de formules (le) et (If) (dans lesquelles R3 est différent d'un atome d'hydrogène) respectivement à partir des composés de formules (le) et (Id) correspondants (dans lesquelles R3 représente un atome d'hydrogène), par alkylation avec un agent electrophile au moyen d'une base telle que 1 ' hydrure de sodium ou 1 ' hydroxyde de potassium dans un solvant comme le tétrahydrofurane, en présence ou non d'un catalyseur de transfert de phase tel que le bromure de tétrabutylammonium.The compounds of formulas (le) and (If) (in which R 3 is different from a hydrogen atom) can also be obtained respectively from the compounds of formulas (le) and (Id) corresponding (in which R 3 represents a hydrogen atom), by alkylation with an electrophilic agent by means of a base such as sodium hydride or potassium hydroxide in a solvent such as tetrahydrofuran, in the presence or absence of a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide.
Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.The starting compounds are commercially available or described in the literature or can be prepared according to methods which are described therein or which are known to those skilled in the art.
Ainsi la 4- (acétyloxy) - 2H, 3H-pyrane-2 , 6-dione est préparée à partir de l'acide 3 -oxo-glutarique selon E.G. FRANDSEN et N. JACOBSEN, J. Che . Soc . Perkin I, pp 933-6 (1978).Thus 4- (acetyloxy) - 2H, 3H-pyran-2, 6-dione is prepared from 3-oxo-glutaric acid according to E.G. FRANDSEN and N. JACOBSEN, J. Che. Soc. Perkin I, pp 933-6 (1978).
Le procédé de cyclisation est adapté de ceux décrits dans les demandes de brevets européens EP0364327 et EP0577325. L'introduction d'un nitrile sur les composés de formule (V) est réalisée selon la méthodologie décrite par N. CHANTANI et T. HANAFUSA, J. Org . Chem . 5_1, pp 4714-4716 (1986) .The cyclization process is adapted from those described in European patent applications EP0364327 and EP0577325. The introduction of a nitrile on the compounds of formula (V) is carried out according to the methodology described by N. CHANTANI and T. HANAFUSA, J. Org. Chem. 5_1, pp 4714-4716 (1986).
La substitution nucléophile aromatique des aryles iodés, par des thiolates est basée sur la méthode de T. MIGITAL et coll. Bull. Chem . Soc . Japan, 5_2, pp 1385 (1980). Le 5-méthoxy-2-nitrobenzaldéhyde est préparé à partir du 5-hydroxy-2-nitrobenzaldéhyde selon Galun et coll. J". Het. Chem . 16 , p 221 (1979) .The aromatic nucleophilic substitution of iodinated aryls by thiolates is based on the method of T. MIGITAL et al. Bull. Chem. Soc. Japan, 5_2, pp 1385 (1980). 5-methoxy-2-nitrobenzaldehyde is prepared from 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde according to Galun et al. J " . Het. Chem. 16, p 221 (1979).
L' - [γ-butyrolactonylidène] triphénylphosphorane est préparée selon H. Zimmer et coll. J. Het . Chem . 2 , p 95 (1965) et Helv. Chim . Acta 4_6_, p 1580 (1963), à partir de l' -bromobu- tyrolactone.The - [γ-butyrolactonylidene] triphenylphosphorane is prepared according to H. Zimmer et al. J. Het. Chem. 2, p 95 (1965) and Helv. Chim. Acta 4_6_, p 1580 (1963), from -bromobutyrolactone.
La méthode de synthèse des composés de formule (V) par une réaction de réduction-cyclisation est décrite dans T. Jean et coll., J. Med. Chem. , 16., p 663 (1973).The method of synthesis of the compounds of formula (V) by a reduction-cyclization reaction is described in T. Jean et al., J. Med. Chem. , 16., p 663 (1973).
Les méthodes d'hydrogénation en présence d'un halogène ou d'un triflate sont publiées dans le brevet allemand DE3006748 et dans T. Rossi et coll., J. Am. Chem . Soc . , 115 , p 5843 (1993), respectivement.The hydrogenation methods in the presence of a halogen or a triflate are published in the German patent DE3006748 and in T. Rossi et al., J. Am. Chem. Soc. , 115, p 5843 (1993), respectively.
La méthode d'oxydation d'alcools par le réactif de Dess-Martin est décrite dans D. Dess et J. Martin J". Org. Chem . 4_8, P 4155 (1983) et R. Ireland et L. Liu, J. Org. Chem . 5_8_, p 2899 (1993) .The method of oxidation of alcohols by the Dess-Martin reagent is described in D. Dess and J. Martin J. " . Org. Chem. 4_8, P 4155 (1983) and R. Ireland and L. Liu, J. Org. Chem. 5_8_, p 2899 (1993).
La méthode d'oxydation d'alcools par la tétrapropylammonium perruthénate/N-méthyl morpholine N-oxyde est adaptée de celle décrite par . Griffith et coll. J". C. S . Chem . Com . , p 1625 (1987) .The method of oxidation of alcohols by tetrapropylammonium perruthenate / N-methyl morpholine N-oxide is adapted from that described by. Griffith et al. J " . C. S. Chem. Com., P 1625 (1987).
La méthode de bromation d'alcools et d'ethers silylés par le dibromotriphénylphosphorane est inspirée de celles de' J. Aizpurua J. Org. Chem . , 5_1 , p 4941 (1986) et de J. Sandri et coll. Synth . Commun . 22. , p 2945 (1992).The method of bromination of alcohols and silyl ethers with dibromotriphenylphosphorane is inspired by those of 'J. Aizpurua J. Org. Chem. , 5_1, p 4941 (1986) and of J. Sandri et al. Synth. Common . 22 . , p 2945 (1992).
La 4-pipérazin-l-ylfuro [3 , 2 , c] pyridine a été préparée à partir de l'acide 3-furanacrylique et la l-méthyl-4- pipérazin-1-ylpyrrolo [3 , 2 , c] pyridine à partir du N-méthyl - pyrrole-2 -carboxaldehyde selon des méthodes connues comme par exemple celle décrite par J.S. New et coll., J. Med . Chem . , 32 , pp 1147-1156 (1989) et par F. Eloy et coll. J. Het . Chem. , 8., p 57 (1971) .4-piperazin-1-ylfuro [3, 2, c] pyridine was prepared from 3-furanacrylic acid and 1-methyl-4-piperazin-1-ylpyrrolo [3, 2, c] pyridine starting from N-methyl-pyrrole-2 -carboxaldehyde according to known methods such as for example that described by JS New et al., J. Med. Chem. , 32, pp 1147-1156 (1989) and by F. Eloy et al. J. Het. Chem. , 8 . , p 57 (1971).
La 7-méthoxyisoquinoléin-l (2H) one est préparée selon la méthode décrite par J.F. Ajao, J". Het. Chem. , 22., P 329-331, (1985) . 7-methoxyisoquinoline-1 (2H) one is prepared according to the method described by JF Ajao, J " . Het. Chem., 22., P 329-331, (1985).
Les exemples qui suivent illustrent l'invention. Les microanalyses et les spectres IR, RMN et de masse confirment la structure des composés obtenus .The following examples illustrate the invention. Microanalyses and IR, NMR and mass spectra confirm the structure of the compounds obtained.
Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau, donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Le rapport (x:y) correspond au rapport (acide :base) . 'The numbers of the compounds exemplified refer to those of the table, given below which illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention. The ratio (x: y) corresponds to the ratio (acid: base). '
Exemple 1 (composé n° 25) chlorhydrate de 7-fluoro-2-oxo-4- [2- [4 - (1 (H) -pyrrolo [3 , 2-c] pyridin-4-yl) pipérazin-1-yl] éthyl] -1 , 2 -dihydroquinoléine-l- acétamide (2:1)Example 1 (compound No. 25) 7-fluoro-2-oxo-4- [2- [4 - (1 (H) -pyrrolo [3, 2-c] pyridin-4-yl) piperazin-1- hydrochloride yl] ethyl] -1, 2 -dihydroquinoline-1- acetamide (2: 1)
1.1. 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoro-2 -oxo-1 , 2 -dihydroquinoléine- l-acétamide1.1. 4- (2-chloroethyl) -7-fluoro-2 -oxo-1, 2 -dihydroquinoline- l-acetamide
1.1.1. acide 3 - (acétyloxy) -5- [ (3-fluorophényl) amino] -5- oxopent-2 -énoïque Dans un ballon de 1 litre, on dissout 20 g (180 mmoles) de1.1.1. 3 - (acetyloxy) -5- [(3-fluorophenyl) amino] -5- oxopent-2-enoïque acid In a 1 liter flask, 20 g (180 mmol) of
3 -fluorobenzèneamine dans 85 ml d'acide acétique, on agite la solution à la température ambiante et on ajoute 36 g (212 mmoles) de 4- (acétyloxy) -2H, 3H-pyrane-2 , 6-dione . Après 3 heures d'agitation à la température ambiante, on verse le milieu reactionnel sur 1,5 litres d'eau glacée et on agite le mélange pendant 15 minutes. On récupère le produit sous forme d'un solide blanc que l'on essore, que l'on rince successivement à l'eau et à l'éther et que l'on sèche sous vide. On obtient 37,38 g de produit. Rendement = 74 %3 -fluorobenzeneamine in 85 ml of acetic acid, the solution is stirred at room temperature and 36 g (212 mmol) of 4- (acetyloxy) -2H, 3H-pyran-2, 6-dione are added. After 3 hours of stirring at room temperature, the reaction medium is poured into 1.5 liters of ice water and the mixture is stirred for 15 minutes. The product is recovered in the form of a white solid which is drained, which is rinsed successively with water and ether and which is dried under vacuum. 37.38 g of product are obtained. Efficiency = 74%
Point de fusion = 133-134 °CMelting point = 133-134 ° C
1.1.2. acide 5 (7) -fluoro-2-oxo-l , 2-dihydroquinoléine-4- acétique Dans un ballon de 250 ml contenant 115 ml d'acide sulfurique concentré, on introduit par peties quantités 37 g (131 mmoles) d'acide 3- (acétyloxy) -5- [ (3-fluorophényl) amino] - 5-oxopent-2-énoïque et on chauffe le mélange pendant 30 minutes à 45 °C puis pendant 2 heures à 100 °C. Après refroidissement on verse le milieu reactionnel dans 1 litre d'eau glacée et on agite le mélange pendant 15 minutes. On essore le solide obtenu, on le lave avec de l'eau et on le sèche pendant 48 heures sur pentoxyde de phosphore à 50 °C sous vide .1.1.2. 5 (7) -fluoro-2-oxo-l, 2-dihydroquinoline-4-acetic acid In a 250 ml flask containing 115 ml of concentrated sulfuric acid, 37 g (131 mmol) of acid are introduced in small quantities 3- (acetyloxy) -5- [(3-fluorophenyl) amino] - 5-oxopent-2-enoic and the mixture is heated for 30 minutes at 45 ° C and then for 2 hours at 100 ° C. After cooling, the reaction medium is poured into 1 liter of ice water and the mixture is stirred for 15 minutes. The solid obtained is filtered off, washed with water and dried for 48 hours over phosphorus pentoxide at 50 ° C. under vacuum.
On obtient 24,36 g d'un mélange de 82 % d'acide 7-fluoro-2- oxo-1, 2 -dihydroquinoléine-4 -acétique et de 18 % d'acide 5-fluoro-2 -oxo-1 , 2 -dihydroquinoléine-4 -acétique que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 84 %24.36 g of a mixture of 82% 7-fluoro-2-oxo-1, 2-dihydroquinoline-4-acetic acid and 18% of 5-fluoro-2-oxo-1 acid are obtained, 2 -dihydroquinoline-4 -acetic which is used as is in the next step. Efficiency = 84%
Point de fusion = 250 °C (fusion avec décomposition)Melting point = 250 ° C (melting with decomposition)
1.1.3 7-fluoro-2-oxo-l , 2 -dihydroquinoléine-4 -acétate de méthyle Dans un ballon de 500 ml on introduit 24,81 g (122 mmoles) d'acide 5 (7) -fluoro-2-oxo-l , 2 -dihydroquinoléine-4 -acétique et 190 ml de méthanol . On refroidit la suspension ainsi obtenue dans un bain de glace, on la place sous agitation et on ajoute goutte à goutte en 20 minutes 24,5 ml (336 mmoles) de chlorure de thionyle. On laisse le milieu reactionnel sous agitation pendant une nuit à la température ambiante puis pendant 3 heures à 50 °C. On évapore sous vide, on reprend le résidu dans 250 ml de dichlorométhane, on ajoute 110 ml d'une solution aqueuse glacée d' hydrogénocarbonate de sodium à 3 % et on laisse le mélange sous agitation. On récupère la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On obtient 27 g de mélange d'esters. On sépare les isomères en triturant le résidu successivement dans 500, 400 puis 300 ml d'éthanol absolu au reflux. Après la dernière trituration, on obtient un solide blanc que l'on essore, que l'on rince à 1 ' éthanol et que l'on sèche sous vide .1.1.3 7-fluoro-2-oxo-l, 2 -dihydroquinoline-4-methyl acetate 24.81 g (122 mmol) of 5 (7) -fluoro-2- acid are introduced into a 500 ml flask oxo-1,2-dihydroquinoline-4-acetic and 190 ml of methanol. The suspension thus obtained is cooled in an ice bath, it is placed under stirring and 24.5 ml (336 mmol) of thionyl chloride are added dropwise over 20 minutes. The reaction medium is left under stirring overnight at room temperature and then for 3 hours at 50 ° C. Evaporated in vacuo, the residue is taken up in 250 ml of dichloromethane, 110 ml of an ice-cold aqueous solution of 3% sodium hydrogencarbonate are added and the mixture is allowed to stir. The organic phase is recovered, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. 27 g of mixture of esters are obtained. The isomers are separated by triturating the residue successively in 500, 400 and then 300 ml of absolute ethanol at reflux. After the last trituration, a white solid is obtained which is drained, rinsed with ethanol and dried under vacuum.
On obtient 17,54 g de l'isomère 7-fluoro. Rendement =- 66 % Point de fusion = 257-258 °C17.54 g of the 7-fluoro isomer are obtained. Yield = - 66% Melting point = 257-258 ° C
1.1.4 7-fluoro-4- (2-hydroxyéthyl) quinoléin-2 (1H) -one Dans un ballon de 500 ml, sous agitation magnétique, on introduit 10,49 g (44,64 mmoles) de 7-fluoro-2 -oxo-1 , 2- dihydroquinoléine-4 -acétate de méthyle, 300 ml de tétrahydrofurane anhydre puis 6,75 g (178 mmoles) de borohydrure de sodium en poudre à 98 %. On porte le mélange à la température de reflux et on chauffe pendant 24 heures à cette température. On refroidit le milieu reactionnel par un bain de glace, on ajoute goutte à goutte 15 ml de méthanol puis 5 g (132 mmoles) de borohydrure de sodium en poudre à 98 %. On chauffe de nouveau le mélange à la température de reflux pendant 24 heures. On évapore le milieu reactionnel, on reprend le résidu par un mélange dichlorométhane : acide chlorhydrique aqueux 1 N (1:1) et on récupère le précipité. On l'essore, on le lave par du dichlorométhane et on le triture dans l'éther. Finalement on essore et on sèche sous vide . On obtient 6,85 g de produit. Rendement = 74 % Point de fusion = 224 °C1.1.4 7-fluoro-4- (2-hydroxyethyl) quinoline-2 (1H) -one 10.49 g (44.64 mmol) of 7-fluoro- are introduced into a 500 ml flask, with magnetic stirring. 2 -oxo-1, 2- methyl dihydroquinoline-4-acetate, 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran then 6.75 g (178 mmol) of sodium borohydride powder 98%. The mixture is brought to reflux temperature and heated for 24 hours at this temperature. The reaction medium is cooled by an ice bath, 15 ml of methanol are added dropwise then 5 g (132 mmol) of sodium borohydride powder 98%. The mixture is again heated at reflux temperature for 24 hours. The reaction medium is evaporated, the residue is taken up in a dichloromethane mixture: 1N aqueous hydrochloric acid (1: 1) and the precipitate is recovered. It is drained, washed with dichloromethane and triturated in ether. Finally, drain and dry under vacuum. 6.85 g of product are obtained. Yield = 74% Melting point = 224 ° C
1.1.5. 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoroquinoléin-2 (1H) -one Dans un ballon de 250 ml, on introduit sous agitation 160 ml de chloroforme, 3 gouttes de diméthylformamide, 2 gouttes de pyridine, 4,3 g (20,77 mmoles) de 7-fluoro-4- (2-hydroxyéthyl) quinoléin-2 (1H) -one puis 7 ml de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange à la température de reflux pendant 4 heures. On laisse refoidir le milieu reactionnel à 5-10 °C et on le verse dans 150 ml d'une solution saturée aqueuse d' hydrogénocarbonate de sodium préalablement refroidie à 5-10 °C. On agite le mélange pendant 10-15 minutes puis on essore le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide. On filtre la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre. On rassemble les solides ainsi obtenus .1.1.5. 4- (2-chloroethyl) -7-fluoroquinoline-2 (1H) -one 160 ml of chloroform, 3 drops of dimethylformamide, 2 drops of pyridine, 4.3 g (20 g) are introduced with stirring , 77 mmol) of 7-fluoro-4- (2-hydroxyethyl) quinoline-2 (1H) -one then 7 ml of thionyl chloride and the mixture is heated at reflux temperature for 4 hours. The reaction medium is allowed to cool to 5-10 ° C. and it is poured into 150 ml of an aqueous saturated solution of sodium hydrogencarbonate previously cooled to 5-10 ° C. The mixture is stirred for 10-15 minutes, then the precipitate is filtered, washed with water and dried under vacuum. The organic phase is filtered, dried over sodium sulfate and concentrated. The solids thus obtained are collected.
On obtient 4,78 g de produit Rendement quantitatif Point de fusion = 185-186 °C4.78 g of product are obtained. Quantitative yield Melting point = 185-186 ° C.
1.1.6. 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoro-2-oxo-l , 2 -dihydroquinoléine-l-acétamide A 1,0 g (4,44 mmoles) de 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoroquinoléin- 2(lH)-one en suspension dans 20 ml de tétrahydrofurane refroidi à 0 °C, on ajoute 0,39 g (7,1 mmoles) d'hydroxyde de potassium fraîchement moulu, 0,43 g (1,33 mmoles) de bromure de tétrabutylammonium puis goutte à goutte une solution de 0,9 g (6,66 mmoles) de 2-bromoacétamide dans 13 ml de tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 1 heure à 0 °C puis pendant une nuit à la température ambiante. On concentre le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu par 200 ml de dichlorométhane. On essore l'insoluble, on lave le filtrat à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient dichlorométhane :méthanol contenant des traces d'ammoniaque (98:2, 95 : 5 puis 90 : 10) . On obtient 1 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 83 % Point de fusion = 200 °C1.1.6. 4- (2-chloroethyl) -7-fluoro-2-oxo-1,2, -dihydroquinoline-l-acetamide A 1,0 g (4,44 mmol) of 4- (2-chloroethyl) -7-fluoroquinoline- 2 (1H) -one suspended in 20 ml of tetrahydrofuran cooled to 0 ° C., 0.39 g (7.1 mmol) of freshly ground potassium hydroxide is added, 0.43 g (1.33 mmol) of tetrabutylammonium bromide then dropwise a solution of 0.9 g (6.66 mmol) of 2-bromoacetamide in 13 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C and then overnight at room temperature. The reaction medium is concentrated to dryness and the residue is taken up in 200 ml of dichloromethane. The insoluble material is drained, the filtrate is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol gradient containing traces of ammonia (98: 2, 95: 5 then 90: 10). 1 g of product is obtained in the form of an off-white solid. Yield = 83% Melting point = 200 ° C
1.2. 4 -pipérazin- 1 -yl - 1H-pyrrolo [3 , 2 - c] pyridine 1.2.1. 1- [ (3 , 4-diméthoxyphényl)méthyl] -lH-pyrrole-2- carboxaldéhyde A une suspension refroidie à 0 °C de 4 g (94,6 mmoles) d' hydrure de sodium à 60 % dans 30 ml de diméthylformamide anhydre, sous azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 3 g (31,5 mmoles) de lH-pyrrole-2 -carboxaldehyde dans1.2. 4 -piperazin- 1 -yl - 1H-pyrrolo [3, 2 - c] pyridine 1.2.1. 1- [(3, 4-dimethoxyphenyl) methyl] -1H-pyrrole-2-carboxaldehyde A suspension cooled to 0 ° C of 4 g (94.6 mmol) of 60% sodium hydride in 30 ml of dimethylformamide anhydrous, under nitrogen, a solution of 3 g (31.5 mmol) of 1H-pyrrole-2 -carboxaldehyde is added dropwise
10 ml de diméthylformamide puis on agite le mélange à 0 °C pendant 30 minutes. On ajoute alors goutte à goutte 11,7 g (63 mmoles) de 4- (chlorométhyl) -1 , 2 -diméthoxybenzène et on agite pendant 3 heures à la température ambiante. On hydrolyse le milieu reactionnel ave 30 ml d'eau puis on extrait à l'éther. On recueille la phase organique, on la lave avec 3 volumes d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évaporé. On purifie le résidu par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient n-heptane : acétate d'ethyle (8:2, 7:3 puis 6:4).10 ml of dimethylformamide then the mixture is stirred at 0 ° C for 30 minutes. 11.7 g (63 mmol) of 4- (chloromethyl) -1,2-dimethoxybenzene are then added dropwise and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature. The reaction medium is hydrolyzed with 30 ml of water and then extracted with ether. The organic phase is collected, washed with 3 volumes of water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue is purified by flash chromatography on a column of silica gel, eluting with an n-heptane: ethyl acetate gradient (8: 2, 7: 3 then 6: 4).
On obtient 7 g de produit sous forme d'une huile orange. Rendement = 90 % 1.2.2. 3- [1- [ (3 , 4-diméthoxyphényl) méthyl] -lH-pyrrole-2- prop-2 -énoate d'ethyle7 g of product are obtained in the form of an orange oil. Efficiency = 90% 1.2.2. 3- [1- [(3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -1H-pyrrole-2- prop-2 -ethyl enoate
A 1,4 g (34 mmoles) d' hydrure de sodium à 60 % préalablement lavé à 1 ' éther diisopropylique et en suspension dans 25 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 6 ml (30 mmoles) de triéthyl phosphonoacétate dans 20 ml de tétrahydrofurane. On laisse le mélange sous agitation à cette température pendant 20 minutes puis on ajoute goutte à goutte une solution de 7 g (28,57 mmoles) de 1- [ (3 , 4-diméthoxyphényl) méthyl] -lH-pyrrole- 2 -carboxaldehyde dans 60 ml de tétrahydrofurane anhydre. On chauffe le milieu reactionnel à 55 °C pendant 3 heures puis on le refroidit à 5 °C. On l'hydrolyse avec 60 ml d'eau et on l'extrait à l' éther. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore. On obtient 9 g de produit sous forme d'une huile jaune. Rendement quantitatifTo 1.4 g (34 mmol) of 60% sodium hydride previously washed with diisopropyl ether and in suspension in 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 6 ml (30 mmol) are added dropwise at room temperature. ) of triethyl phosphonoacetate in 20 ml of tetrahydrofuran. The mixture is left stirring at this temperature for 20 minutes and then a solution of 7 g (28.57 mmol) of 1- [(3, 4-dimethoxyphenyl) methyl] -1H-pyrrole-2 -carboxaldehyde is added dropwise in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The reaction medium is heated to 55 ° C for 3 hours and then cooled to 5 ° C. It is hydrolyzed with 60 ml of water and extracted with ether. The organic phase is recovered, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. 9 g of product are obtained in the form of a yellow oil. Quantitative return
1.2.3. acide 3- [1- [ (3 , 4-diméthoxyphényl) méthyl] -lH-pyrrol- 2-yl] prop-2-énoïque1.2.3. 3- [1- [(3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -1H-pyrrol- 2-yl] prop-2-enoic acid
On chauffe pendant 8 heures à 60 °C un mélange de 16 g (50,79 mmoles) de 3 - [1- [ (3 , 4-diméthoxyphényl) méthyl] -1H- pyrrole-2-prop-2 -énoate d'ethyle et de 10 g (0,25 mole) d'hydroxyde de sodium dans 50 ml de dioxane et 25 ml d'eau. On concentre le milieu reactionnel aux 2/3, on le refroidit au bain de glace et on l'acidifie à pH 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6 N. On essore le précipité, on le rince successivement à l'eau et à 1 ' éther et on le sèche sous vide . On obtient 13 g de produit sous forme d'un solide beige clair.A mixture of 16 g (50.79 mmol) of 3 - [1- [(3, 4-dimethoxyphenyl) methyl] -1H-pyrrole-2-prop-2 -enoate is heated for 8 hours at 60 ° C. ethyl and 10 g (0.25 mole) of sodium hydroxide in 50 ml of dioxane and 25 ml of water. The reaction medium is concentrated to 2/3, it is cooled in an ice bath and acidified to pH 2 with a 6N aqueous hydrochloric acid solution. The precipitate is filtered off, rinsed successively with water and with ether and dried under vacuum. 13 g of product are obtained in the form of a light beige solid.
Rendement = 89 % Point de fusion = 170 °CYield = 89% Melting point = 170 ° C
1.2.4. 1- [ (3, 4 -diméthoxyphényl) méthyl] -1, 5-dihydro-4H- pyrrolo [3 , 2-c] pyridin-4-one A un mélange de 13 g (45,3 mmoles) d'acide 3-[l-[(3,4- diméthoxyphényl) méthyl] -lH-pyrrol-2-yl] prop-2 -énoïque et de 7,5 ml (54,3 mmoles) de triéthylamine dans 60 ml de dioxane, sous atmosphère d'azote et à 5 °C, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 10,7 ml (49,8 mmoles) de diphénylphosphoryl- azide puis on agite le mélange pendant 2,5 heures à la température ambiante. On dilue le milieu reactionnel avec un volume d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on l'extrait à l' éther. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore. On reprend le résidu dans 30 ml de dichlorométhane et on ajoute cette solution goutte à goutte à un mélange de 40 ml de diphénylméthane et 8,8 ml de tri-n-butylamine préchauffé à 210 °C. On chauffe alors le mélange à 210 °C pendant 15 minutes puis on laisse la température du milieu reactionnel revenir à la température ambiante. On triture la gomme obtenue dans 300 ml de n-pentane et on la purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par du dichlorométhane puis par un mélange dichlorométhane :méthanol (98:2) .1.2.4. 1- [(3, 4-dimethoxyphenyl) methyl] -1, 5-dihydro-4H- pyrrolo [3, 2-c] pyridin-4-one To a mixture of 13 g (45.3 mmol) of acid 3 - [1 - [(3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -1H-pyrrol-2-yl] prop-2-enoic and 7.5 ml (54.3 mmol) of triethylamine in 60 ml of dioxane, under a nitrogen atmosphere and at 5 ° C., 10.7 ml (49.8 mmol) of diphenylphosphorylazide are added dropwise over 10 minutes, then the mixture is stirred for 2.5 hours at room temperature. The reaction medium is diluted with a volume of a saturated aqueous sodium chloride solution and then it is extracted with ether. The organic phase is recovered, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue is taken up in 30 ml of dichloromethane and this solution is added dropwise to a mixture of 40 ml of diphenylmethane and 8.8 ml of tri-n-butylamine preheated to 210 ° C. The mixture is then heated to 210 ° C. for 15 minutes and then the temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature. The gum obtained is triturated in 300 ml of n-pentane and purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with dichloromethane then with a dichloromethane: methanol mixture (98: 2).
On obtient 10,4 g de produit sous forme d'un solide jaune amorphe . Rendement = 85 %10.4 g of product are obtained in the form of an amorphous yellow solid. Efficiency = 85%
Point de fusion = 120 °CMelting point = 120 ° C
1.2.5 4-chloro-l- [ (3 , 4-diméthoxyphényl) méthyl] -lH-pyrrolo [3 , 2-c] pyridine On chauffe à la température de reflux pendant 2 heures un mélange de 6,5 g (24 mmoles) de 1- [ (3 , 4-diméthoxyphényl) méthyl] -1, 5-dihydro-4H-pyrrolo [3 , 2-c] pyridin-4 -one et de 32 ml (0,36 mole) de chlorure de phosphoryle. On évapore le milieu reactionnel à sec, on reprend le résidu dans 200 ml de dichlorométhane et on ajoute 50 ml d'eau. On neutralise la phase aqueuse à pH 7 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on récupère la phase organique. On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore.1.2.5 4-chloro-l- [(3, 4-dimethoxyphenyl) methyl] -lH-pyrrolo [3, 2-c] pyridine A 6.5 g mixture is heated at reflux temperature for 2 hours (24 mmoles) of 1- [(3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -1,5-dihydro-4H-pyrrolo [3,2-c] pyridin-4 -one and 32 ml (0.36 mole) of chloride phosphorylated. The reaction medium is evaporated to dryness, the residue is taken up in 200 ml of dichloromethane and 50 ml of water are added. The aqueous phase is neutralized to pH 7 with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and the organic phase is recovered. The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
On obtient 3,8 g de produit sous forme d'une huile marron. Rendement = 55 % 1.2.6. 1- t (3 , 4 -diméthoxyphényl) méthyl] -4- [4- (phénylméthyl) pιpérazιn-1-yl] -IH-pyrrolo [3 , 2-c] pyridine3.8 g of product are obtained in the form of a brown oil. Yield = 55% 1.2.6. 1- t (3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -4- [4- (phenylmethyl) pιpérazιn-1-yl] -IH-pyrrolo [3, 2-c] pyridine
On chauffe à 130 °C dans une autoclave pendant 60 heures un mélange de 3,8 g (13,26 mmoles) de 4-chloro-l- [ (3 , 4- diméthoxyphényl) méthyl] -IH-pyrrolo [3 , 2-c] pyridine, de 4,63 mlA mixture of 3.8 g (13.26 mmol) of 4-chloro-1- [(3, 4-dimethoxyphenyl) methyl] -IH-pyrrolo [3, 2 is heated at 130 ° C. in an autoclave for 60 hours. -c] pyridine, 4.63 ml
(26,53 mmoles) de 1- (phénylméthyl) pipérazme et de 3,7 ml(26.53 mmol) of 1- (phenylmethyl) piperazm and 3.7 ml
(26,53 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml d'éthanol absolu.(26.53 mmol) of triethylamine in 100 ml of absolute ethanol.
On concentre le milieu reactionnel à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol (98:2 puisThe reaction medium is concentrated to dryness and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (98: 2 then
95:5) .95: 5).
On obtient 3,8 g de produit sous forme d'une huile beige foncé .3.8 g of product are obtained in the form of a dark beige oil.
Rendement = 68 %Yield = 68%
1.2.7. 4 - [4 - (phénylméthyl ) pipérazin- 1 -yl ] - IH-pyrrolo [3 , 2 - c] pyridine1.2.7. 4 - [4 - (phenylmethyl) piperazin- 1 -yl] - IH-pyrrolo [3, 2 - c] pyridine
A 450 ml d'ammoniaque liquide refroidi à -70 °C, on ajoute par petites portions 4,0 g (178 mmoles) de sodium puis après dissolution, on obtient une solution de couleur bleue à laquelle on ajoute 3,8 g (8,87 mmoles) de 1- [ (3 , 4-dιméthoxy- phényl) méthyl] -4- [4- (phénylméthyl) pιpérazm-1-yl] -lH-pyrrolo [3 , 2 -c] pyridine en solution dans 35 ml de tétrahydrofurane anhydre. On laisse le mélange pendant 30 minutes à cette température et on ajoute du chlorure d'ammonium jusqu'à décoloration du milieu reactionnel. On évapore pendant une heure et on reprend le résidu dans 300 ml d'acétate d'ethyle, on lave à l'eau, on récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol (95:5 puis 90:10). On obtient 1,4 g de produit sous forme d'une huile beige épaisse . Rendement = 56 %To 450 ml of liquid ammonia cooled to -70 ° C., 4.0 g (178 mmol) of sodium are added in small portions, then after dissolution, a blue solution is obtained to which 3.8 g (8 g) are added. , 87 mmol) of 1- [(3,4-dιmethoxyphenyl) methyl] -4- [4- (phenylmethyl) pιpérazm-1-yl] -lH-pyrrolo [3, 2 -c] pyridine dissolved in 35 ml anhydrous tetrahydrofuran. The mixture is left for 30 minutes at this temperature and ammonium chloride is added until the reaction medium becomes discolored. It is evaporated for one hour and the residue is taken up in 300 ml of ethyl acetate, washed with water, the organic phase is recovered, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue thus obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (95: 5 then 90:10). 1.4 g of product are obtained in the form of a thick beige oil. Yield = 56%
1.2.8. 4 -pipérazin- 1-yl-lH-pyrrolo [3 , 2-c] pyridine1.2.8. 4 -piperazin- 1-yl-1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridine
On hydrogène sous une pression de 0,1 MPa (1 atm) à 60 °C pendant 2 heures 1,4 g (4,8 mmoles) de 4- [4- (phénylméthyl) pipérazin- 1-yl] -IH-pyrrolo [3 , 2-c] pyridine dans 50 ml de méthanol en présence de 150 mg d'hydroxyde de palladium àHydrogenated under a pressure of 0.1 MPa (1 atm) at 60 ° C for 2 hours 1.4 g (4.8 mmol) of 4- [4- (phenylmethyl) piperazin- 1-yl] -IH-pyrrolo [3, 2-c] pyridine in 50 ml of methanol in the presence of 150 mg of palladium hydroxide
20 %. On refroidit le milieu reactionnel à la température ambiante et on filtre sur célite. On concentre le filtrat à sec et on ajoute au résidu 15 ml d'acétate d'ethyle. Après trituration on essore et on sèche sous vide.20%. The reaction medium is cooled to room temperature and filtered through Celite. The filtrate is concentrated to dryness and 15 ml of ethyl acetate are added to the residue. After trituration, it is drained and dried under vacuum.
On obtient 0,8 g de produit sous forme d'un solide beige.0.8 g of product is obtained in the form of a beige solid.
Rendement = 83 %Yield = 83%
Point de fusion = 145 °CMelting point = 145 ° C
1.3. chlorhydrate de 7-fluoro-2 -oxo-4- [2 - [4- (lH-pyrrolo [3 , 2-c] pyridin-4 -yl) pipérazin- 1-yl] éthyl] -1,2- dihydroquinoléine-1-acétamide (2:1) A un mélange de 0,1 g (0,5 mmole) de 4 -pipérazin- 1-yl- 1H- pyrrolo [3 , 2-c] pyridine, 0,06 g (0,72 mmole) de bicarbonate de sodium et 0,05 g de iodure de potassium en solution dans 10 ml d' acétonitrile et 2 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,3 g (1,08 mmoles) de 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoro-2-oxo-l, 2- dihydroquinoléine-1-acétamide . On chauffe le mélange pendant 48 heures à 70 °C et on évapore à sec. On triture le résidu dans 65 ml de dichlorométhane et on essore. On reprend le solide ainsi obtenu dans 300 ml d'un mélange acétate d' éthyle : méthanol (95:5) et on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol (95:5) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,2 g de produit sous forme de base. On reprend 0,2 g de base dans 7 ml de méthanol et on ajoute 0,52 ml d'une solution d' éther chlorhydrique 2 N. On obtient un solide blanc cassé que l'on essore, que l'on rince à l' éther et que l'on sèche sous vide à 40 °C. On obtient 165 mg de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc.1.3. 7-fluoro-2-oxo-4- [2 - [4- (1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridin-4 -yl) hydrochloride piperazin- 1-yl] ethyl] -1,2- dihydroquinoline- 1-acetamide (2: 1) To a mixture of 0.1 g (0.5 mmol) of 4-piperazin- 1-yl- 1H- pyrrolo [3, 2-c] pyridine, 0.06 g (0, 72 mmol) of sodium bicarbonate and 0.05 g of potassium iodide dissolved in 10 ml of acetonitrile and 2 ml of dimethylformamide, 0.3 g (1.08 mmol) of 4- (2-chloroethyl) is added -7-fluoro-2-oxo-l, 2- dihydroquinoline-1-acetamide. The mixture is heated for 48 hours at 70 ° C and evaporated to dryness. The residue is triturated in 65 ml of dichloromethane and filtered. The solid thus obtained is taken up in 300 ml of a mixture of ethyl acetate: methanol (95: 5) and washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude product is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (95: 5) containing traces of ammonia. 0.2 g of product is obtained in the form of the base. 0.2 g of base is taken up in 7 ml of methanol and 0.52 ml of a 2N hydrochloric ether solution is added. An off-white solid is obtained which is drained and rinsed with water. ether and which is dried under vacuum at 40 ° C. 165 mg of hydrochloride are obtained in the form of a white solid.
Rendement = 64 %Yield = 64%
Point de fusion = 240 °C Exemple 2 (composé n° 3) chlorhydrate de 3 - [2- (4-furo [3 , 2-c] yridin-4-ylpipérazin-l- yl) éthyl] -6-méthoxy- 1 -méthyl -3 , 4-dihydroquinoléin-2 (IH) -oneMelting point = 240 ° C Example 2 (compound 3) hydrochloride of 3 - [2- (4-furo [3, 2-c] yridin-4-ylpiperazin-1-yl) ethyl] -6-methoxy- 1-methyl -3,4 -dihydroquinoline-2 (IH) -one
(2:1)(2: 1)
2.1. 3- (2-chloroéthyl) -6-méthoxy-l-méthyl-3 , 4-dihydroqui- noléin-2 (IH) -one2.1. 3- (2-chloroethyl) -6-methoxy-1-methyl-3, 4-dihydroquinolin-2 (1H) -one
2.1.1. 3- [ (5-méthoxy-2-nitrophényl) méthylène] dihydrofuran- 2 (3H) -one A 5,0 g (27 mmoles) de 5-méthoxy-2-nitrobenzaldéhyde dans2.1.1. 3- [(5-methoxy-2-nitrophenyl) methylene] dihydrofuran- 2 (3H) -one A 5.0 g (27 mmol) of 5-methoxy-2-nitrobenzaldehyde in
200 ml de toluène, on ajoute 8,3 g (24 mmoles) de - [γ-butyrolactonylidène] triphénylphosphorane . On porte au reflux le mélange reactionnel pendant 6 heures et on le laisse refroidir pendant la nuit. On essore le précipité formé et on le sèche sous vide.200 ml of toluene, 8.3 g (24 mmol) of - [γ-butyrolactonylidene] triphenylphosphorane are added. The reaction mixture is brought to reflux for 6 hours and allowed to cool overnight. The precipitate formed is filtered off and dried under vacuum.
On obtient 4,0 g du produit attendu.4.0 g of the expected product are obtained.
Rendement = 62 %Yield = 62%
Point de fusion = 98 °CMelting point = 98 ° C
2.1.2. 3- (2-hydroxyéthyl) -6-méthoxy-3 , 4-dihydroquinoléin- 2 (IH) -one On soumet à 40 psi (0,3 MPa) d'hydrogène à température ambiante pendant 9 heures, un mélange de 5 g (20 mmoles) de 3- [ (5-méthoxy-2 -nitrophényl) méthylène] dihydrofuran-2 (3H) -one et 0 , 7 g de palladium à 5 % sur charbon dans 100 ml de tétrahydrofurane et 0,60 ml d'acide acétique. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat . On reprend le résidu dans un minimum de dichlorométhane où le produit cristallise. On obtient 3,4 g du produit attendu. Rendement = 77 %2.1.2. 3- (2-hydroxyethyl) -6-methoxy-3, 4-dihydroquinoline- 2 (1H) -one 40 psi (0.3 MPa) of hydrogen is subjected to ambient temperature for 9 hours, a mixture of 5 g (20 mmol) of 3- [(5-methoxy-2 -nitrophenyl) methylene] dihydrofuran-2 (3H) -one and 0.7 g of 5% palladium on carbon in 100 ml of tetrahydrofuran and 0.60 ml d 'acetic acid. The catalyst is filtered and the filtrate is evaporated. The residue is taken up in a minimum of dichloromethane where the product crystallizes. 3.4 g of the expected product are obtained. Yield = 77%
Point de fusion = 90 °CMelting point = 90 ° C
2.1.3. 3- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] - 6-méthoxy-3 , 4-dihydroquinoléin-2 (IH) -one A 2,4 g (10,84 mmoles) de 3 - (2 -hydroxyéthyl) -6-méthoxy-3 , 4- dihydroquinoléin-2 (IH) -one et 1,36 g (20 mmoles) d' imidazole dans 20 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute 4,0 g (26,5 mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthyl- silyle et on agite la solution à cette température pendant 3 heures . Ensuite on évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu dans 300 ml d' éther. On lave cette solution deux fois avec de l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium puis on la concentre. On obtient 3,5 g de produit sous forme d'une huile incolore. Rendement quantitatif2.1.3. 3- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] - 6-methoxy-3, 4-dihydroquinoline-2 (IH) -one A 2,4 g (10,84 mmol) of 3 - (2-hydroxyethyl) -6-methoxy-3, 4-dihydroquinoline-2 (IH) -one and 1.36 g (20 mmol) of imidazole in 20 ml of dimethylformamide at room temperature, 4.0 g are added (26.5 mmol) tert-butyldimethylsilyl chloride and the solution is stirred at this temperature for 3 hours . Then the solvent is evaporated in vacuo and the residue is taken up in 300 ml of ether. This solution is washed twice with water and the organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated. 3.5 g of product are obtained in the form of a colorless oil. Quantitative return
2.1.4. 3- (2-hydroxyéthyl) -6-méthoxy-l-méthyl-3 , 4-dihydro- quinoléin-2 (IH) -one A 3,6 g (11,23 mmoles) de 3 - [2- [ [ (1 , 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -6-méthoxy-3 , 4-dihydroquinoléin- 2(lH)-one dans 100 ml de tétrahydrofurane, on ajoute à température ambiante 0,6 g (15 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 %. On laisse en contact pendant 60 minutes puis on ajoute 1 , 6 ml (25,6 mmoles) d' iodure de méthyle et on agite pendant 20 heures à la température ambiante. On évapore à sec, on reprend le résidu dans 100 ml d'eau et on extrait à l' éther. Ensuite on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la concentre. On reprend le résidu dans 80 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 10 ml d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium à 1 M dans le tétrahydrofurane puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On évapore à sec et on reprend le résidu dans 300 ml d' éther. On lave cette solution plusieurs fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (98:2). On obtient 1,5 g de produit sous forme d'une huile Rendement = 57 %2.1.4. 3- (2-hydroxyethyl) -6-methoxy-1-methyl-3, 4-dihydroquinoline-2 (IH) -one A 3.6 g (11.23 mmol) of 3 - [2- [[( 1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -6-methoxy-3, 4-dihydroquinoline-2 (1H) -one in 100 ml of tetrahydrofuran, 0.6 g (15 mmol) of is added at room temperature 60% sodium hydride. It is left in contact for 60 minutes and then 1.6 ml (25.6 mmol) of methyl iodide are added and the mixture is stirred for 20 hours at room temperature. Evaporated to dryness, the residue is taken up in 100 ml of water and extracted with ether. Then the organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is taken up in 80 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of a 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran are added, then the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Evaporated to dryness and the residue is taken up in 300 ml of ether. This solution is washed several times with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (98: 2). 1.5 g of product are obtained in the form of an oil Yield = 57%
2.1.5. 3- (2-chloroéthyl) -6-méthoxy-l-méthyl-3 , 4-dihydroqui- noléin-2 (IH) -one A 1,5 g (6,37 mmoles) de 3 - (2 -hydroxyéthyl) -6-méthoxy-l- méthyl-3 , 4-dihydroquinoléin-2 (IH) -one en solution dans 30 ml de chloroforme à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 0 , 7 ml (9,6 mmoles) de chlorure de thionyle. Après l'addition, on porte la solution à la température de reflux pendant 1 heure, on laisse refroidir à la température ambiante et on laisse le mélange sous agitation pendant une nuit à cette température. On évapore les solvants et on obtient le produit attendu de façon quantitative sous forme d'une huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante .2.1.5. 3- (2-chloroethyl) -6-methoxy-1-methyl-3, 4-dihydroquinolin-2 (IH) -one A 1.5 g (6.37 mmol) of 3 - (2-hydroxyethyl) - 6-methoxy-1-methyl-3, 4-dihydroquinoline-2 (1H) -one dissolved in 30 ml of chloroform at room temperature, 0.7 ml (9.6 mmol) of thionyl chloride are added dropwise . After the addition, the solution is brought to reflux temperature for 1 hour, allowed to cool to temperature ambient and the mixture is allowed to stir overnight at this temperature. The solvents are evaporated off and the expected product is obtained quantitatively in the form of an oil which is used as it is in the following step.
2.2. chlorhydrate de 3- [2- (4-furo [3 , 2 -c] pyridin-4-yl pipérazin- 1-yl) éthyl] -6-méthoxy-l-méthyl-3 , 4- dihydroquinoléin-2 (IH) -one (2:1) On chauffe à la température de reflux pendant 7 heures un mélange de 1 g (3,9 mmoles) de 3- (2-chloroéthyl) -6-méthoxy-l- méthyl-3 , 4-dihydroquinoléin-2 (IH) -one, de 0,8 g (3,9 mmoles) de 4-pipérazin-l-ylfuro [3 , 2-c] pyridine et de 0,65 g (7,8 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 20 ml d' acétonitrile . On filtre le milieu reactionnel et on évapore le filtrat. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichlorométhane (4:96) contenant des traces d' ammoniaque . On obtient 1 g de base sous forme d'un solide blanc. On prépare le chlorhydrate dans un mélange d' éther chlorhydrique 3 N et de méthanol . On obtient 0,87 g de chlorhydrate. Rendement = 45 % Point de fusion = 229-231 °C2.2. 3- [2- (4-furo [3,2-c] pyridin-4-yl piperazin-1-yl) ethyl] -6-methoxy-1-methyl-3,4,4-dihydroquinoline-2 (1H) hydrochloride -one (2: 1) A mixture of 1 g (3.9 mmol) of 3- (2-chloroethyl) -6-methoxy-1-methyl-3, 4-dihydroquinoline is heated at reflux temperature for 7 hours -2 (1H) -one, 0.8 g (3.9 mmol) of 4-piperazin-1-ylfuro [3, 2-c] pyridine and 0.65 g (7.8 mmol) of bicarbonate sodium in 20 ml of acetonitrile. The reaction medium is filtered and the filtrate is evaporated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (4:96) containing traces of ammonia. 1 g of base is obtained in the form of a white solid. The hydrochloride is prepared in a mixture of 3N hydrochloric ether and methanol. 0.87 g of hydrochloride are obtained. Yield = 45% Melting point = 229-231 ° C
Exemple 3 (composé n° 26) chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2- [4- (1-méthylpyrrolo [3 , 2-c] pyridin-4-yl)pipérazm-l-yl] éthyl] quinoléin-2 (IH) -one (2 : 1)Example 3 (Compound No. 26) 7-fluoro-4- [2- [4- (1-methylpyrrolo [3, 2-c] pyridin-4-yl) hydrochloride piperazm-1-yl] ethyl] quinoline-2 (IH) -one (2: 1)
On chauffe à 60 °C un mélange de 0,3 g (1,39 mmoles) de 1 -méthyl-4 -pipérazin-1-ylpyrrolo [3 , 2 -c] pyridine, 0,47 g (2,08 mmoles) de 4 - (2-chloroéthyl) -7-fluoroquinoléin-2 (IH) - one et de 0,117 g (1,39 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 10 ml de diméthylformamide . Après 72 heures on ajoute de nouveau 0,25 g (1,10 mmoles) de 4- (2 -chloroéthyl) -7-fluoro- quinoléin-2 (IH) -one, on continue de chauffer le milieu reactionnel sous agitation pendant 24 heures puis on évapore à sec. On reprend le résidu dans 250 ml de dichlorométhane, on lave la solution à l'eau et on évapore le solvant. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d' éthyle : méthanol (97:3 puis 94:6) contenant des traces d'ammoniaque.A mixture of 0.3 g (1.39 mmol) of 1-methyl-4-piperazin-1-ylpyrrolo [3, 2-c] pyridine, 0.47 g (2.08 mmol) is heated to 60 ° C. of 4 - (2-chloroethyl) -7-fluoroquinoline-2 (1H) - one and 0.117 g (1.39 mmol) of sodium bicarbonate in 10 ml of dimethylformamide. After 72 hours, 0.25 g (1.10 mmol) of 4- (2-chloroethyl) -7-fluoro-quinoline-2 (1H) -one are again added, the reaction medium is continued to heat with stirring for 24 hours and then evaporated to dryness. The residue is taken up in 250 ml of dichloromethane, the solution is washed with water and the solvent is evaporated. The organic phase is recovered, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an ethyl acetate: methanol mixture (97: 3 then 94: 6) containing traces of ammonia.
On obtient 0,18 g de base sous forme d'un solide blanc cassé.0.18 g of base is obtained in the form of an off-white solid.
Point de fusion = 261 °CMelting point = 261 ° C
On reprend ce solide dans 10 ml de méthanol et on ajoute 0,55 ml d' éther chlorhydrique 2 N. On essore, on rince àThis solid is taken up in 10 ml of methanol and 0.55 ml of 2N hydrochloric ether is added. It is drained, rinsed with
1' éther et on sèche sous vide à 40 °C.1 ether and dried under vacuum at 40 ° C.
On obtient 0,18 g de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc cassé.0.18 g of hydrochloride is obtained in the form of an off-white solid.
Rendement = 28 % Point de fusion = 213 °C (fusion avec décomposition)Yield = 28% Melting point = 213 ° C (melting with decomposition)
Exemple 4 (composé n° 30) chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2- (4-thiazolo [4 , 5-c] pyridin-4- ylpipérazin-1-yl) éthyl] -quinoléin-2 (IH) -one (2 : 1)Example 4 (compound no. 30) 7-fluoro-4- [2- (4-thiazolo [4, 5-c] pyridin-4-ylpiperazin-1-yl) ethyl] -quinoline-2 hydrochloride (1H) - one (2: 1)
4.1. 4-pipérazin-l-ylthiazolo [4 , 5-c] pyridine4.1. 4-piperazin-1-ylthiazolo [4, 5-c] pyridine
4.1.1. 4-chloro-3-nitropyridine4.1.1. 4-chloro-3-nitropyridine
On chauffe à 85 °C pendant 2 heures un mélange de 20,48 g (0,146 mole) de 5-nitropyridin-4 (3H) -one et de 70 ml de chlorure de phosphoryle puis on évapore le milieu reactionnel à sec. On ajoute 200 g de glace pilée, on ajuste le pH à 7 avec une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque et on ajoute 200 ml d'eau. On extrait le mélange 3 fois avec 300 ml de dichlorométhane, on rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 23,17 g de produit sous forme d'une huile orange. Rendement = 99 %A mixture of 20.48 g (0.146 mole) of 5-nitropyridin-4 (3H) -one and 70 ml of phosphoryl chloride is heated at 85 ° C. for 2 hours, then the reaction medium is evaporated to dryness. 200 g of crushed ice are added, the pH is adjusted to 7 with a concentrated aqueous ammonia solution and 200 ml of water are added. The mixture is extracted 3 times with 300 ml of dichloromethane, the organic phases are combined, they are dried over sodium sulphate, filtered and concentrated. 23.17 g of product are obtained in the form of an orange oil. Yield = 99%
4.1.2. 3-aminopyridine-4-thiol A une solution de 14,3 g (90,22 mmoles) de 4-chloro-3- nitropyridine dans 160 ml de méthanol sous agitation à la température ambiante, on ajoute une solution de 11 g (196 mmoles) d'hydroxyde de potassium dans 65 ml de méthanol préalablement saturée par du sulfure d'hydrogène gazeux. On porte le mélange à la température de reflux pendant 5 minutes puis on évapore à sec. On triture le résidu dans l' éther et on l'essore. On obtient 25,5 g de sel de potassium sous forme d'un solide orange. On chauffe à 70 °C une solution de 70 g (310 mmoles) de chlorure d'étain dihydrate dans 125 ml d'une solution concentrée d'acide chlorhydrique puis on ajoute par petites portions 12,78 g (45,1 mmoles) du sel de potassium précédemment obtenu en suspension dans 50 ml d'une solution concentrée d'acide chlorhydrique. On chauffe le mélange pendant 3 heures à la température de reflux, on refroidit le milieu reactionnel à 5 °C et on ajuste le pH à 6-7 avec une solution d'hydroxyde de sodium concentrée. On essore les sels et on extrait par 3 fois 250 ml d'éthanol absolu bouillant. On rassemble les extraits, on filtre et on concentre. On obtient 4,53 g de produit sous forme d'un solide beige. Rendement = 77 % Point de fusion = 175-177 °C4.1.2. 3-aminopyridine-4-thiol To a solution of 14.3 g (90.22 mmol) of 4-chloro-3-nitropyridine in 160 ml of methanol with stirring at room temperature, a solution of 11 g (196 mmoles) of potassium hydroxide in 65 ml of methanol previously saturated with gaseous hydrogen sulfide. We brings the mixture to reflux temperature for 5 minutes and then evaporates to dryness. The residue is triturated in ether and wrung out. 25.5 g of potassium salt are obtained in the form of an orange solid. A solution of 70 g (310 mmol) of tin chloride dihydrate in 125 ml of a concentrated solution of hydrochloric acid is heated to 70 ° C. and then 12.78 g (45.1 mmol) of the hydrochloric acid are added in small portions. potassium salt previously obtained suspended in 50 ml of a concentrated hydrochloric acid solution. The mixture is heated for 3 hours at reflux temperature, the reaction medium is cooled to 5 ° C and the pH is adjusted to 6-7 with a concentrated sodium hydroxide solution. The salts are drained and extracted with 3 times 250 ml of boiling absolute ethanol. The extracts are collected, filtered and concentrated. 4.53 g of product are obtained in the form of a beige solid. Yield = 77% Melting point = 175-177 ° C
4.1.3. thiazolo [4 , 5-c] pyridine On chauffe à la température de reflux pendant 2,5 heures4.1.3. thiazolo [4, 5-c] pyridine Heated at reflux temperature for 2.5 hours
3,20 g (25,4 mmoles) de 3-aminopyridine-4-thiol en solution dans 100 ml de triéthylformiate contenant 4 gouttes d'une solution d'acide sulfurique concentrée. On laisse refroidir le milieu reactionnel à la température ambiante et on essore l'insoluble. On évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'ethyle contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 1,77 g de produit sous forme d'un solide rose- pâle . Rendement = 51 %3.20 g (25.4 mmol) of 3-aminopyridine-4-thiol in solution in 100 ml of triethylformate containing 4 drops of a concentrated sulfuric acid solution. The reaction medium is allowed to cool to room temperature and the insoluble material is filtered off. The filtrate is evaporated and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with ethyl acetate containing traces of ammonia. 1.77 g of product are obtained in the form of a pale pink solid. Yield = 51%
Point de fusion = 111 °CMelting point = 111 ° C
4.1.4. thiazolo [4 , 5-c] pyridine-5-oxyde A une solution de 2,60 g (19,12 mmoles) de thiazolo [4 , 5-c] pyridine dans 280 ml de chloroforme on ajoute 4,5 g (21,03 mmoles) d'acide 3 -chloroperbenzoïque et on porte le mélange pendant 2 heures à la température de reflux. On évapore le milieu reactionnel et on triture le résidu par deux fois 150 ml d' éther. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (9:1) contenant des traces d' ammoniaque .4.1.4. thiazolo [4,5-c] pyridine-5-oxide To a solution of 2.60 g (19.12 mmol) of thiazolo [4,5-c] pyridine in 280 ml of chloroform is added 4.5 g (21 (03 mmol) 3-chloroperbenzoic acid and the mixture is brought for 2 hours at reflux temperature. The reaction medium is evaporated and the residue is triturated with twice 150 ml of ether. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (9: 1) containing traces of ammonia.
On obtient 2,8 g de produit sous forme d'un solide jaune pâle.2.8 g of product are obtained in the form of a pale yellow solid.
Rendement = 96 %Efficiency = 96%
Point de fusion = 168-170 °CMelting point = 168-170 ° C
4.1.5. 4-chlorothiazolo [4 , 5-c] pyridine On chauffe à la température de reflux un mélange de 2,80 g4.1.5. 4-chlorothiazolo [4, 5-c] pyridine A mixture of 2.80 g is heated to reflux temperature
(18,42 mmoles) de thiazolo [4 , 5-c] pyridine 5-oxyde et de 40 ml de chlorure de phosphoryle pendant 1,5 heures puis on évapore le milieu reactionnel à sec. On reprend le résidu par 300 ml de chloroforme et on lave la solution avec 200 ml d'une solution aqueuse concentrée de bicarbonate de sodium. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange n-heptane : acétate d'ethyle (6:4) contenant des traces d' ammoniaque .(18.42 mmol) of thiazolo [4, 5-c] pyridine 5-oxide and 40 ml of phosphoryl chloride for 1.5 hours then the reaction medium is evaporated to dryness. The residue is taken up in 300 ml of chloroform and the solution is washed with 200 ml of a concentrated aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic phase is recovered, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an n-heptane: ethyl acetate mixture (6: 4) containing traces of ammonia.
On obtient 2,04 g de produit sous forme d'un solide jaune pâle .2.04 g of product are obtained in the form of a pale yellow solid.
Rendement = 65 % Point de fusion = 191-192 °CYield = 65% Melting point = 191-192 ° C
4.1.6. 4-pipérazin-l-ylthiazolo [4 , 5-c] pyridine4.1.6. 4-piperazin-1-ylthiazolo [4, 5-c] pyridine
On chauffe dans un autoclave à 120 °C pendant 72 heures un mélange de 1 g (5,87 mmoles) de 4-chlorothiazolo [4 , 5-c] pyridine et de 3,54 g (41,1 mmoles) de pipérazine dans 30 ml d'ethanol absolu. On évapore le milieu reactionnel à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (90:10 puis 85:15) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,86 g de produit sous forme d'une huile brune. Rendement = 67 % 4.2. chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2 - (4-thiazolo [4 , 5-c] pyridin-4-ylpipérazin-l-yl) éthyl] -quinoléin-2 (IH) -one (2:1) On chauffe à 57 °C pendant 48 heures un mélange de 0,76 g (3,45 mmoles) de 4-pipérazin-l-ylthiazolo [4 , 5-c] pyridine, 1,46 g (6,56 mmoles) de 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoro-1- méthylquinoléin-2 (IH) -one, 0,49 g (5,83 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,1 g d' iodure de potassium' dans 20 ml d' acétonitrile et 3 ml de diméthylformamide . On laisse la température du milieu reactionnel revenir à la température ambiante et on dilue par 400 ml d' éther. On essore le solide et on le reprend dans 200 ml de chloroforme. On lave avec une solution aqueuse concentrée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant d'abord avec un mélange acétate d' éthyle : méthanol (95:5) puis avec un mélange dichlorométhane : méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,67 g de base sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 48 % Point de fusion = 261-262 °CA mixture of 1 g (5.87 mmol) of 4-chlorothiazolo [4, 5-c] pyridine and 3.54 g (41.1 mmol) of piperazine is heated in an autoclave at 120 ° C. for 72 hours. 30 ml of absolute ethanol. The reaction medium is evaporated to dryness and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (90:10 then 85:15) containing traces of ammonia. 0.86 g of product is obtained in the form of a brown oil. Yield = 67% 4.2. 7-fluoro-4- [2 - (4-thiazolo [4, 5-c] pyridin-4-ylpiperazin-1-yl) ethyl] -quinoline-2 (IH) -one hydrochloride (2: 1) at 57 ° C for 48 hours a mixture of 0.76 g (3.45 mmol) of 4-piperazin-1-ylthiazolo [4, 5-c] pyridine, 1.46 g (6.56 mmol) of 4- (2-chloroethyl) -7-fluoro-1- methylquinoline-2 (IH) -one, 0.49 g (5.83 mmol) of sodium bicarbonate and 0.1 g of potassium iodide in 20 ml of acetonitrile and 3 ml of dimethylformamide. The temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature and diluted with 400 ml of ether. The solid is drained and taken up in 200 ml of chloroform. Wash with a concentrated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with water. The organic phase is recovered, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, first eluting with an ethyl acetate: methanol mixture (95: 5) and then with a dichloromethane: methanol mixture (95: 5 then 90:10) containing traces. of ammonia. 0.67 g of base is obtained in the form of a pale yellow solid. Yield = 48% Melting point = 261-262 ° C
On prépare le chlorhydrate dans 1 ' éther chlorhydrique 2 N selon la méthode décrite dans l'exemple 3. Point de fusion = 254-255 °CThe hydrochloride is prepared in 1 N hydrochloric ether according to the method described in Example 3. Melting point = 254-255 ° C
Exemple 5 (composé n° 34) chlorhydrate de 7-f luoro-N-méthyl -2 -oxo-4- [2- (4-thiazolo [4 , 5-c] pyridin-4-ylpipérazin-l-yl) éthyl] -1, 2-dihydroquinoléi- ne-1-acétamide (2:1)Example 5 (Compound No. 34) 7-fluoro-N-methyl -2-oxo-4- [2- (4-thiazolo [4, 5-c] pyridin-4-ylpiperazin-1-yl) hydrochloride ethyl ] -1, 2-dihydroquinoline-1-acetamide (2: 1)
5.1. chlorhydrate de l'acide 7-fluoro-2-oxo-4- [2- (4- thiazolo [4 , 5-c] pyridin-4-ylpipérazin-l-yl) éthyl] -1,2- dihydroquinoléine-1 -acétique (2:1) On ajoute, goutte à goutte, 4,1 ml (2,05 mmoles) d'une solution à 0,5 M de bromoacétate de tert-butyle dans le tétrahydrofurane à un mélange de 0,66 g (1,63 mmoles) de 7-fluoro-4- [2- (4 -thiazolo [4 , 5-c] pyridin-4-ylpipérazin-l- yl) éthyl] quinoléin-2 (IH) -one, 0,119 g (2,11 mmoles) d'hydroxyde de potassium fraîchement moulu et 0,105 g (0,325 mmole) de bromure de tétrabutylammonium dans 25 ml de tétrahydrofurane à 0-5 °C. Après 30 minutes à 0-5 °C, on laisse remonter la température à l'ambiante et on continue l'agitation pendant 15 heures. On évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu dans 150 ml de dichlorométhane, on lave à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (5:95) contenant des traces d'ammoniaque et on obtient 0,81 g de N-acétate de tert-butyle sous forme d'huile épaisse incolore.5.1. 7-fluoro-2-oxo-4- [2- (4-thiazolo [4, 5-c] pyridin-4-ylpiperazin-1-yl) ethyl hydrochloride] -1,2- dihydroquinoline-1 - acetic (2: 1) 4.1 ml (2.05 mmol) of a 0.5 M solution of tert-butyl bromoacetate in tetrahydrofuran are added dropwise to a mixture of 0.66 g ( 1.63 mmol) of 7-fluoro-4- [2- (4-thiazolo [4, 5-c] pyridin-4-ylpiperazin-1-yl) ethyl] quinoline-2 (1H) -one, 0.119 g ( 2.11 mmol) freshly ground potassium hydroxide and 0.105 g (0.325 mmol) of tetrabutylammonium bromide in 25 ml of tetrahydrofuran at 0-5 ° C. After 30 minutes at 0-5 ° C, the temperature is allowed to rise to ambient and the stirring is continued for 15 hours. The solvent is evaporated in vacuo and the residue is taken up in 150 ml of dichloromethane, washed with water, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product is purified by chromatography on silica gel, eluting with a methanol / dichloromethane mixture (5:95) containing traces of ammonia, and 0.81 g of tert-butyl N-acetate is obtained in the form of an oil. thick colorless.
Rendement = 96 %Efficiency = 96%
A 0,8 g (1,54 mmoles) de cette huile, on ajoute 50 ml d'une solution 3 Ν d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'ethyle et on agite à température ambiante pendant 20 heures. On évapore à sec, on triture le solide blanc obtenu à 1 ' éther et on le sèche sous vide . On obtient 0,661 g de chlorhydrate que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 80 %To 0.8 g (1.54 mmol) of this oil, 50 ml of a 3 Ν solution of hydrochloric acid in ethyl acetate are added and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours. Evaporated to dryness, the white solid obtained is triturated with ether and dried under vacuum. 0.661 g of hydrochloride is obtained which is used as it is in the next step. Yield = 80%
5.2. chlorhydrate de 7-f luoro-N-méthyl -2 -oxo-4 - [2- (4- thiazolo [4 , 5-c] pyridin-4-ylpipérazin-l-yl) éthyl] -1,2- dihydroquinoléine-l-acétamide (2:1)5.2. 7-f luoro-N-methyl -2 -oxo-4 - [2- (4-thiazolo [4, 5-c] pyridin-4-ylpiperazin-1-yl) ethyl hydrochloride] -1,2- dihydroquinoline- l-acetamide (2: 1)
A 0,325 g (0,6 mmole) de chlorhydrate de l'acide 7-fluoro-2- oxo-4- [2- (4 -thiazolo [4 , 5-c] pyridin-4-ylpipérazin-l-yl) éthyl] -1 , 2-dihydroquinoléine-l-acétique dans 22 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,3 ml (0,72 mmole) de triéthylamine et 0,275 g (0,72 mmole) d' hexafluorophosphate de O- (lH-benzotriazol-1-yl) -N, N, N' , N' -tétraméthyluronium et on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante. Ensuite on fait barboter pendant une heure dans le mélange de la méthylamine gazeuse puis on poursuit l'agitation pendant 2 heures à cette température. On dilue alors le milieu reactionnel dans 400 ml de chloroforme puis on lave successivement par une solution aqueuse saturée en chlorure d' ammonium, une solution aqueuse à 3 % de bicarbonate de sodium puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (97:3, 95:5 puis 93:7) contenant des traces d'ammoniaque.A 0.325 g (0.6 mmol) 7-fluoro-2-oxo-4- [2- (4-thiazolo [4, 5-c] pyridin-4-ylpiperazin-1-yl) ethyl hydrochloride ] -1,2-dihydroquinoline-1-acetic acid in 22 ml of dichloromethane, 0.3 ml (0.72 mmol) of triethylamine and 0.275 g (0.72 mmol) of O- hexafluorophosphate (1H-benzotriazol) are added -1-yl) -N, N, N ', N' -tetramethyluronium and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. Then bubbled for one hour in the mixture of gaseous methylamine and then continued stirring for 2 hours at this temperature. The reaction medium is then diluted in 400 ml of chloroform and then washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, a 3% aqueous solution of sodium bicarbonate and then a saturated aqueous solution in. sodium chloride. The organic phase is recovered, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (97: 3, 95: 5 then 93: 7) containing traces of ammonia.
On obtient 0,21 g de base sous forme d'un solide amorphe de couleur blanc cassé.0.21 g of base is obtained in the form of an off-white amorphous solid.
Rendement = 72 %Yield = 72%
On reprend la base dans 10 ml de méthanol et on ajoute 0,54 ml d' éther chlorhydrique 2 N. On essore le solide, on le rince à 1 ' éther et on le sèche sous vide à 40 °C.The base is taken up in 10 ml of methanol and 0.54 ml of 2N hydrochloric ether is added. The solid is drained, rinsed with ether and dried under vacuum at 40 ° C.
On obtient 0,23 g de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc .0.23 g of hydrochloride is obtained in the form of a white solid.
Point de fusion = 181 °C (fusion avec décomposition)Melting point = 181 ° C (melting with decomposition)
Exemple 6 (composé n° 16) chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2- [4- (7-méthoxyisoquinoléin-l-yl) pipérazin-1-yl] éthyl] quinoléin-2 (IH) -one (2:1)Example 6 (compound n ° 16) 7-fluoro-4- [2- [4- (7-methoxyisoquinoline-1-yl) piperazin-1-yl] ethyl] quinoline-2 (1 H) hydrochloride (2: 1)
6.1. 7-méthoxy-l-piρérazin-l-ylisoquinoléine 6.1.1. l-chloro-7-méthoxyisoquinoléine6.1. 7-methoxy-l-piρérazin-l-ylisoquinoline 6.1.1. l-chloro-7-methoxyisoquinoline
On chauffe pendant 2 heures à la température de reflux 38 g (0,217 mole) de 7-méthoxyisoquinoléin-l (2H) -one dans 20 ml de chlorure de phosphoryle. On évapore le milieu reactionnel, on reprend le résidu dans 700 g d'eau glacée et on neutralise en ajoutant du bicarbonate de sodium solide. On extrait le mélange par du dichlorométhane et on récupère la phase organique. On la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre. On reprend le résidu dans un mélange de 500 ml d' éther et de 100 ml de n-pentane en présence de charbon activé. On filtre et on évapore le filtrat. On obtient 34 g de produit. Rendement = 81 % Point de fusion = 74-75 °C38 g (0.217 mol) of 7-methoxyisoquinoline-1 (2H) -one in 20 ml of phosphoryl chloride are heated for 2 hours at the reflux temperature. The reaction medium is evaporated, the residue is taken up in 700 g of ice water and neutralized by adding solid sodium bicarbonate. The mixture is extracted with dichloromethane and the organic phase is recovered. It is dried over sodium sulphate, filtered and concentrated. The residue is taken up in a mixture of 500 ml of ether and 100 ml of n-pentane in the presence of activated charcoal. It is filtered and the filtrate is evaporated. 34 g of product are obtained. Yield = 81% Melting point = 74-75 ° C
6.1.2. 4- (7-méthoxyisoquinoléin-l-yl) pipérazine-1- carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle A 8,09 g (43,41 mmoles) de pipérazine-1-carboxylate de (1 , 1-diméthyléthyle) dans 175 ml de tétrahydrofurane anhydre à - 70 °C sous azote, on ajoute goutte à goutte 17,3 ml (43,25 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5 M dans 1 ' hexane . On laisse le mélange sous agitation pendant 15 minutes à cette température puis on ajoute goutte à goutte 4 g (20,67 mmoles) de l-chloro-7-méthoxyisoquinoléine en solution dans 75 ml de tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation pendant 0,5 heure puis on hydrolyse le milieu reactionnel en ajoutant 400 ml d'une solution aqueuse glacée saturée en chlorure d'ammonium. On extrait à l' éther, on récupère la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d' éthyle :n-heptane (1:3 puis 2:3). On obtient 6,2 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé .6.1.2. 4- (7-methoxyisoquinoline-1-yl) piperazine-1, 1-dimethylethyl carboxylate A 8.09 g (43.41 mmol) of (1,1-dimethylethyl) piperazine-1-carboxylate in 175 ml anhydrous tetrahydrofuran at -70 ° C. under nitrogen, 17.3 ml (43.25 mmol) of a 2.5 M solution of n-butyllithium in hexane are added dropwise. The mixture is left stirring for 15 minutes at this temperature and then 4 g (20.67 mmol) of l-chloro-7-methoxyisoquinoline dissolved in 75 ml of tetrahydrofuran are added dropwise. Stirring is continued for 0.5 hour then the reaction medium is hydrolyzed by adding 400 ml of an ice-cold aqueous solution saturated with ammonium chloride. Extracted with ether, the organic phase is recovered, washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an ethyl acetate: n-heptane mixture (1: 3 then 2: 3). 6.2 g of product are obtained in the form of an off-white solid.
Rendement = 87 % Point de fusion = 136-138 °CYield = 87% Melting point = 136-138 ° C
6.1.3. 7-méthoxy-l-pipérazin-l-ylisoquinoléine6.1.3. 7-methoxy-l-piperazin-l-ylisoquinoline
On agite pendant 16 heures à la température ambiante une suspension de 6,1 g (17,78 mmoles) de 4- (7-méthoxyisoqui- noléin-l-yl) pipérazine-1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle dans 50 ml d'acétate d'ethyle et 75 ml d'acétate d'ethyle chlorhydrique 3 N. On essore le solide blanc obtenu, on rince à l'acétate d'ethyle puis à 1 ' éther et on sèche sous vide à 40 °C. On obtient 5,56 g de chlorhydrate sous forme d'un solide jaune pâle. Point de fusion = 211-213 °C On dissout le solide dans 70 ml d'eau, on ajuste le pH à 10- 11 avec une solution d' hydrogénocarbonate de sodium et on extrait par du chloroforme.A suspension of 6.1 g (17.78 mmol) of 4- (7-methoxyisoquinolin-1-yl) piperazine-1,1-dimethylethyl in 50 ml is stirred for 16 hours at room temperature. of ethyl acetate and 75 ml of 3N hydrochloric ethyl acetate. The white solid obtained is drained, rinsed with ethyl acetate and then with ether and dried under vacuum at 40 ° C. 5.56 g of hydrochloride are obtained in the form of a pale yellow solid. Melting point = 211-213 ° C. The solid is dissolved in 70 ml of water, the pH is adjusted to 10-11 with a solution of sodium hydrogencarbonate and extraction is carried out with chloroform.
On obtient 4,2 g de produit sous forme d'un solide amorphe. Rendement = 99 % Point de fusion = 86-87 °C 6.2. chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2- [4- (7-méthoxyisoquino- léin-1-yl) pipérazin-1-yl] éthyl] quinoléin-2 (IH) -one (2:1) On chauffe à 55 °C pendant 96 heures un mélange de 0,5 g (2,04 mmoles) de 7-méthoxy-l-pipérazin-l-ylisoquinoléine,4.2 g of product are obtained in the form of an amorphous solid. Yield = 99% Melting point = 86-87 ° C 6.2. 7-fluoro-4- [2- [4- (7-methoxyisoquino-lein-1-yl) piperazin-1-yl] ethyl] quinolin-2 (IH) -one hydrochloride (2: 1) Heated to 55 ° C for 96 hours a mixture of 0.5 g (2.04 mmol) of 7-methoxy-1-piperazin-1-ylisoquinoline,
0,92 g (4,13 mmoles) de 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoroquinoléin- 2(lH)-one, 0,34 g (4,08 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,1 g d' iodure de potassium dans 20 ml d'un mélange acétonitrile : diméthylformamide (8:1). On laisse la température du milieu reactionnel revenir à la température ambiante et on dilue par 50 ml d' éther. On essore le précipité et on le reprend dans 150 ml de chloroforme. On lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane :méthanol (98:2, 95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,454 g de base sous forme d'un solide blanc. Rendement = 52 %0.92 g (4.13 mmol) of 4- (2-chloroethyl) -7-fluoroquinoline- 2 (1H) -one, 0.34 g (4.08 mmol) of sodium bicarbonate and 0.1 g of potassium iodide in 20 ml of an acetonitrile: dimethylformamide mixture (8: 1). The temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature and diluted with 50 ml of ether. The precipitate is filtered off and taken up in 150 ml of chloroform. Washing is carried out with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with water. The organic phase is recovered, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (98: 2, 95: 5 then 90:10) containing traces of ammonia. 0.454 g of base is obtained in the form of a white solid. Yield = 52%
Point de fusion = 257-258 °CMelting point = 257-258 ° C
On prépare le chlorhydrate dans l' éther chlorhydrique 2 N selon la méthode décrite dans l'exemple 3. Point de fusion = 227 °C (fusion avec décomposition)The hydrochloride is prepared in 2N hydrochloric ether according to the method described in Example 3. Melting point = 227 ° C (melting with decomposition)
Exemple 7 (composé n° 11) chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2- [4- (7-hydroxyisoquinoléin-l- yl) pipérazin-1-yl] éthyl] quinoléin-2 (IH) -one (2:1)Example 7 (compound n ° 11) 7-fluoro-4- [2- [4- (7-hydroxyisoquinoline-1-yl) piperazin-1-yl] ethyl] quinoline-2 (IH) -one hydrochloride (2: 1)
On chauffe à la température de reflux pendant 10 heuresHeated at reflux temperature for 10 hours
0,25 g (0,58 mmole) de 7-fluoro-4- [2- [4- (7-méthoxyisoquino- léin-1-yl) pipérazin-1-yl] éthyl] quinoléin-2 (IH) -one dans 20 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 %. On refroidit le milieu reactionnel à 5 °C, on essore le précipité obtenu, on le rince à l'eau et on le sèche sous vide à 40 °C.0.25 g (0.58 mmol) 7-fluoro-4- [2- [4- (7-methoxyisoquino-lein-1-yl) piperazin-1-yl] ethyl] quinoline-2 (IH) -one in 20 ml of an aqueous 48% hydrobromic acid solution. The reaction medium is cooled to 5 ° C., the precipitate obtained is filtered off, rinsed with water and dried under vacuum at 40 ° C.
On obtient 0,33 g de bromhydrate (2:1) que l'on reprend dans 25 ml d'ethanol absolu saturé en acide chlorhydrique gazeux. On agite la suspension obtenue prendant 6 heures à 30 °C et on la refroidit à la température ambiante. On récupère le précipité, on l'essore, on le rince avec de 1 ' éthanol et on le sèche sous vide à 40 °C. On obtient 0,27 g de chlorhydrate. Rendement = 98 %0.33 g of hydrobromide (2: 1) is obtained which is taken up in 25 ml of absolute ethanol saturated with gaseous hydrochloric acid. The suspension obtained is stirred for 6 hours at 30 ° C. and it is cooled to room temperature. The precipitate is recovered, drained, rinsed with ethanol and dried under vacuum at 40 ° C. 0.27 g of hydrochloride is obtained. Yield = 98%
Point de fusion = 225-227 °CMelting point = 225-227 ° C
Exemple 8 (compose n° 44)Example 8 (compound n ° 44)
7-fluoro-4- [2-(4- [1,2,5] thiadiazolo [3 , 4-c] pyridin-4- ylpipérazin-1-yl) éthyl] quinoléin-2 (IH) -one7-fluoro-4- [2- (4- [1,2,5] thiadiazolo [3, 4-c] pyridin-4- ylpiperazin-1-yl) ethyl] quinolin-2 (IH) -one
8.1. 4-pipérazin-l-yl- [1,2,5] thiadiazolo [3 , 4-c] pyridine8.1. 4-piperazin-1-yl- [1,2,5] thiadiazolo [3, 4-c] pyridine
8.1.1. 2-chloro-3 , 4-diaminopyridine8.1.1. 2-chloro-3, 4-diaminopyridine
On chauffe à 100 °C pendant 17 heures 23,1 g (0,146 mole) de 4-chloro-3 -nitropyridine dans 140 ml d'ethanol absolu saturé en ammoniac gazeux. On évapore le milieu reactionnel à sec. On ajoute par petites quantités le solide obtenu à une solution préchauffée à 80 °C de 229,5 g (1,02 moles) de chlorure d'étain dihydrate dans 375 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe ensuite le mélange à la température de reflux pendant 1,5 heures. On refroidit le milieu reactionnel à 5 °C, on ajuste le pH à 8-9 avec une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium. On essore le précipité et on l'extrait pendant 24 heures dans un appareil d'extraction solide-liquide en utilisant 700 ml d'un mélange benzène : chloroforme (1:1) . Parallèlement on extrait le filtrat avec 3 fois 400 ml d'acétate d'ethyle. On rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre . On obtient 11,58 g de produit sous forme d'un solide de couleur pêche . Rendement = 60 % Point de fusion = 162 °C23.1 g (0.146 mole) of 4-chloro-3-nitropyridine in 140 ml of absolute ethanol saturated with gaseous ammonia are heated at 100 ° C. for 17 hours. The reaction medium is evaporated to dryness. The solid obtained is added in small quantities to a solution preheated to 80 ° C of 229.5 g (1.02 moles) of tin chloride dihydrate in 375 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture is then heated at reflux temperature for 1.5 hours. The reaction medium is cooled to 5 ° C., the pH is adjusted to 8-9 with a concentrated aqueous solution of sodium hydroxide. The precipitate is filtered off and extracted for 24 hours in a solid-liquid extractor using 700 ml of a benzene: chloroform mixture (1: 1). In parallel, the filtrate is extracted with 3 times 400 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate and concentrated. 11.58 g of product are obtained in the form of a peach-colored solid. Yield = 60% Melting point = 162 ° C
8.1.2. 4-chloro- [1 , 2 , 5] -thiadiazolo [3 , 4-c] pyridine8.1.2. 4-chloro- [1, 2, 5] -thiadiazolo [3, 4-c] pyridine
A 0,2 g (1,4 mmoles) de 2-chloro-3 , 4-diaminopyridine en suspension dans un mélange de 0,56 ml (6,94 mmoles) de pyridine et de 6 ml de dichlorométhane à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte 0,20 ml (2,8 mmoles) de chlorure de thionyle et on laisse le mélange pendant une heure sous agitation. On ajoute alors 0,1 ml (1,4 mmoles) de chlorure de thionyle et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. On évapore le milieu reactionnel à sec, on reprend le résidu par 6 ml d'eau et on extrait avec du dichlorométhane .0.2 g (1.4 mmol) of 2-chloro-3,4-diaminopyridine suspended in a mixture of 0.56 ml (6.94 mmol) of pyridine and 6 ml of dichloromethane at room temperature, 0.20 ml (2.8 mmol) of thionyl chloride and the mixture is left for one hour with stirring. Then 0.1 ml (1.4 mmol) of thionyl chloride is added and stirring is continued for 2 hours. The reaction medium is evaporated to dryness, the residue is taken up in 6 ml of water and extracted with dichloromethane.
On obtient 0,2 g de produit sous forme d'un solide beige. Rendement = 84 % Point de fusion = 115-117 °C0.2 g of product is obtained in the form of a beige solid. Yield = 84% Melting point = 115-117 ° C
8.1.3. 4- (pipérazin- 1-yl) - [1,2,5] thiadiazolo [3 , 4-c] pyridine On chauffe à la température de reflux pendant 2 heures un mélange de 0,18 g (1,05 mmoles) de 4-chloro- [1 , 2 , 5] thiadiazolo [3 , 4 -c] pyridine et de 0,46 g (5,34 mmoles) de pipérazine dans 6 ml d'alcool isoamylique. On évapore le milieu reactionnel, on reprend le résidu dans 75 ml de dichlorométhane et on lave cette solution avec 10 ml d'eau. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol (9:1) contenant des traces d' ammoniaque .8.1.3. 4- (piperazin-1-yl) - [1,2,5] thiadiazolo [3, 4-c] pyridine A mixture of 0.18 g (1.05 mmol) is heated at reflux temperature for 2 hours. 4-chloro- [1, 2, 5] thiadiazolo [3, 4 -c] pyridine and 0.46 g (5.34 mmol) of piperazine in 6 ml of isoamyl alcohol. The reaction medium is evaporated, the residue is taken up in 75 ml of dichloromethane and this solution is washed with 10 ml of water. The organic phase is recovered, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (9: 1) containing traces of ammonia.
On obtient 0,17 g de produit sous forme d'un solide jaune pâle . Rendement = 72 %0.17 g of product is obtained in the form of a pale yellow solid. Yield = 72%
8.2. 7-fluoro-4- [2-(4-[l,2,5] thiadiazolo [3 , 4-c] pyridin-4- ylpipérazin-1-yl) éthyl] quinoléin-2 (IH) -one On chauffe à 50 °C pendant 48 heures un mélange de 0,245 g (1,09 mmoles) de 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoroquinoléine-2 (IH) - one, 0,16 g (0,723 mmole) de 4- (pipérazin-1-yl) -1 , 2 , 5- thiadiazolo [3 , 4-c] pyridine, 0,122 g (1,45 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,04 g d' iodure de potassium dans 8 ml d'un mélange acétonitrile : diméthylformamide (3:1) . On ajoute de nouveau 0,326 g (1,45 mmoles) de 4- (2-chloroéthyl) -8.2. 7-fluoro-4- [2- (4- [1,2,5] thiadiazolo [3,4-c] pyridin-4-ylpiperazin-1-yl) ethyl] quinoline-2 (IH) -one Heat to 50 ° C for 48 hours a mixture of 0.245 g (1.09 mmol) of 4- (2-chloroethyl) -7-fluoroquinoline-2 (IH) - one, 0.16 g (0.723 mmol) of 4- (piperazine -1-yl) -1, 2, 5- thiadiazolo [3, 4-c] pyridine, 0.122 g (1.45 mmol) of sodium bicarbonate and 0.04 g of potassium iodide in 8 ml of a mixture acetonitrile: dimethylformamide (3: 1). 0.326 g (1.45 mmol) of 4- (2-chloroethyl) is again added -
7-fluoroquinoléine-2 (IH) -one et 0,121 g (1,44 mmoles) de bicarbonate de potassium et on poursuit le chauffage pendant 72 heures. On évapore à sec, on reprend le résidu par 5 ml d'eau et on essore le précipité. On le rince à 1 ' éther et on le sèche sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant d'abord avec de l'acétate d'ethyle puis avec un mélange dichlorométhane : méthanol (9:1) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,2 g de base sous forme d'un solide jaune. Rendement = 67 % Point de fusion = 200-202 °C7-fluoroquinoline-2 (1H) -one and 0.121 g (1.44 mmol) of potassium bicarbonate and the heating is continued for 72 hours. Evaporated to dryness, the residue is taken up in 5 ml of water and the precipitate is filtered off. Rinse it with ether and the vacuum dryer. The residue is purified by chromatography on a silica gel column, first eluting with ethyl acetate and then with a dichloromethane: methanol mixture (9: 1) containing traces of ammonia. 0.2 g of base is obtained in the form of a yellow solid. Yield = 67% Melting point = 200-202 ° C
Exemple 9 (composé n° 45) chlorhydrate de 7-fluoro-2-oxo-4- [2- (4- [1 , 2 , 5] -thiadiazoloExample 9 (compound 45) 7-fluoro-2-oxo-4- [2- (4- [1, 2, 5] -thiadiazolo hydrochloride
[3 , 4-c]pyridin-4-ylpipérazin-l-yl) éthyl] -1, 2 -dihydroquinoléine-l-acétamide (2:1)[3, 4-c] pyridin-4-ylpiperazin-1-yl) ethyl] -1, 2 -dihydroquinoline-1-acetamide (2: 1)
A une suspension refroidie à 0 °C de 0,12 g (0,292 mmoles) de 7-fluoro-4- [2- [4- (1,2, 5-thiadiazolo [3 , 4-c] pyridin-4 -yl) pipérazin-1-yl] éthyl] quinoléin-2 (IH) -one, 0,068 g (1,21 mmoles) d'hydroxyde de potassium fraîchement moulu, 0,037 g (0,115 mmole) de bromure de tétrabutylammonium dans 10 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte 2,6 ml (1,30 mmoles) d'une solution de 2-bromoacétamide 0 , 5 M dans le tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 48 heures à la température ambiante. On concentre le milieu reactionnel à sec, on reprend le résidu par 100 ml de dichlorométhane et on lave cette solution à l'eau. On récupère la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant d'abord par un mélange acétate d'ethyle méthanol (9:1) contenant des traces d'ammoniaque puis par un mélange dichlorométhane : méthanol (9:1) contenant des traces d'ammoniaque.To a suspension cooled to 0 ° C of 0.12 g (0.292 mmol) of 7-fluoro-4- [2- [4- (1,2, 5-thiadiazolo [3, 4-c] pyridin-4 -yl ) piperazin-1-yl] ethyl] quinoline-2 (IH) -one, 0.068 g (1.21 mmol) of freshly ground potassium hydroxide, 0.037 g (0.115 mmol) of tetrabutylammonium bromide in 10 ml of tetrahydrofuran, 2.6 ml (1.30 mmol) of a 0.5 M solution of 2-bromoacetamide in tetrahydrofuran are added dropwise. The mixture is stirred for 48 hours at room temperature. The reaction medium is concentrated to dryness, the residue is taken up in 100 ml of dichloromethane and this solution is washed with water. The organic phase is recovered, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, first eluting with an ethyl acetate methanol mixture (9: 1) containing traces of ammonia and then with a dichloromethane: methanol mixture (9: 1) containing traces of ammonia.
On obtient 0,07 g de produit sous forme d'un solide. Rendement = 52 %0.07 g of product is obtained in the form of a solid. Yield = 52%
On prépare le chlorhydrate dans l' éther chlorhydrique 2 N selon la méthode décrite dans l'exemple 3. Point de fusion = 194-196 °C Exemple 10 (composé n° 50) chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2- (4-pyrido [3 , 4-Jb] pyrazin-5-yl pipérazin- 1-yl) éthyl] quinoléin-2 (IH) -one (2:1)The hydrochloride is prepared in 2N hydrochloric ether according to the method described in Example 3. Melting point = 194-196 ° C Example 10 (compound No. 50) 7-fluoro-4- [2- (4-pyrido [3, 4-Jb] pyrazin-5-yl piperazin-1-yl) ethyl] quinoline-2 hydrochloride (1H) - one (2: 1)
10.1. 5 -pipérazin- 1-ylpyrido [3 , 4-Jb] pyrazine10.1. 5 -piperazin- 1-ylpyrido [3, 4-Jb] pyrazine
10.1.1. 5-chloro-pyrido [3 , 4-Jb] pyrazine10.1.1. 5-chloro-pyrido [3, 4-Jb] pyrazine
On chauffe à la température de reflux pendant 45 minutes un mélange de 2 g (13,93 mmoles) de 2-chloro-3 , 4-diaminόpyridine et 11,2 ml (97,5 mmoles) d'une solution aqueuse de glyoxal à 40 % avec 65 ml de propan-2-ol. On laisse la température du milieu reactionnel revenir à la température ambiante, on ajoute 600 ml d'eau et on extrait 3 fois à l' éther. On rassemble les phases organiques, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On obtient 2,17 g de produit sous forme d'un solide jaune. Rendement = 94 % Point de fusion = 139 °CA mixture of 2 g (13.93 mmol) of 2-chloro-3, 4-diaminόpyridine and 11.2 ml (97.5 mmol) of an aqueous glyoxal solution is heated at reflux temperature for 45 minutes. 40% with 65 ml of propan-2-ol. The temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature, 600 ml of water are added and the mixture is extracted 3 times with ether. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 2.17 g of product are obtained in the form of a yellow solid. Yield = 94% Melting point = 139 ° C
10.1.2. 5-pipérazin-l-ylpyrido [3 , 4-Jb] pyrazine On chauffe pendant 15 heures à 75 °C un mélange de 2,13 g (12,86 mmoles) de 5-chloro-pyrido [3 , 4 -b] pyrazine et 7,75 g (89,97 mmoles) de pipérazine dans 40 ml d'alcool isoamylique. On refroidit le milieu reactionnel à 5 °C et on filtre. On ajoute 20 ml d'eau au filtrat et on l'extrait 2 fois avec 100 ml de dichlorométhane. On recueille les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On filtre sur silice en éluant successivement par du dichlorométhane contenant des traces d'ammoniaque, un mélange dichlorométhane : méthanol (9:1) contenant des traces d'ammoniaque puis un mélange dichlorométhane : méthanol (8,5:1) contenant des traces d'ammoniaque. On triture le produit obtenu dans 1 ' éther et on le sèche sous vide. On obtient 2,31 g de produit sous forme d'un solide jaune. Rendement = 84 % Point de fusion = 194 °C 10.2. chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2 - (4-pyrido [3 , 4-Jb] pyrazin-5-ylpipérazin-l-yl) éthyl] quinoléin-2 (IH) -one (2:1) On chauffe à 55 °C pendant 52 heures un mélange de 0,3 g (1,4 mmoles) de 5 -pipérazin- 1-ylpyrido [3 , 4 -Jb] pyrazine, 0,5 g (2,23 mmoles) de 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoroquinoléine-2 (IH) - one et 0,2 g (2,38 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 10 ml d'un mélange d' acétonitrile : diméthylformamide ('4:1). On évapore 1 ' acétonitrile et on ajoute 20 ml d'eau. On essore le solide, on le rince à l' éther, on le reprend dans 12 ml d'un mélange dichlorométhane :méthanol (7:3) et on filtre. On concentre le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant successivement par un mélange acétate d' éthyle : méthanol (95:5) contenant des traces d'ammoniaque puis par un mélange acétate d' éthyle :méthanol (9:1) contenant des traces d' ammoniaque .10.1.2. 5-piperazin-1-ylpyrido [3, 4-Jb] pyrazine A mixture of 2.13 g (12.86 mmol) of 5-chloro-pyrido [3, 4 -b] is heated for 15 hours at 75 ° C. pyrazine and 7.75 g (89.97 mmol) of piperazine in 40 ml isoamyl alcohol. The reaction medium is cooled to 5 ° C. and filtered. 20 ml of water are added to the filtrate and it is extracted twice with 100 ml of dichloromethane. The organic phases are collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Filtered on silica, eluting successively with dichloromethane containing traces of ammonia, a dichloromethane: methanol mixture (9: 1) containing traces of ammonia then a dichloromethane: methanol mixture (8.5: 1) containing traces of ammonia. 'ammonia. The product obtained is triturated in ether and dried under vacuum. 2.31 g of product are obtained in the form of a yellow solid. Yield = 84% Melting point = 194 ° C 10.2. 7-fluoro-4- [2 - (4-pyrido [3, 4-Jb] pyrazin-5-ylpiperazin-1-yl) ethyl] quinoline-2 (IH) -one hydrochloride (2H) -one (2: 1) 55 ° C for 52 hours a mixture of 0.3 g (1.4 mmol) of 5-piperazin-1-ylpyrido [3, 4 -Jb] pyrazine, 0.5 g (2.23 mmol) of 4- ( 2-chloroethyl) -7-fluoroquinoline-2 (IH) - one and 0.2 g (2.38 mmol) of sodium bicarbonate in 10 ml of a mixture of acetonitrile: dimethylformamide ( ' 4: 1). The acetonitrile is evaporated and 20 ml of water are added. The solid is drained, rinsed with ether, taken up in 12 ml of a dichloromethane: methanol mixture (7: 3) and filtered. The filtrate is concentrated and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting successively with an ethyl acetate: methanol mixture (95: 5) containing traces of ammonia, then with an ethyl acetate: methanol mixture. (9: 1) containing traces of ammonia.
On obtient 0,18 g de base sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 32 % On reprend la base dans 5 ml de méthanol et 0,37 ml d'acétate d'ethyle chlorhydrique 3 N. On essore le précipité, on le rince à 1 ' éther et on sèche sous vide à 40 °C. On obtient 0,16 g de chlorhydrate. Point de fusion = 198-200 °C0.18 g of base is obtained in the form of a pale yellow solid. Yield = 32% The base is taken up in 5 ml of methanol and 0.37 ml of 3N hydrochloric ethyl acetate. The precipitate is filtered off, rinsed with ether and dried under vacuum at 40 ° C. 0.16 g of hydrochloride is obtained. Melting point = 198-200 ° C
Exemple 11 (composé n° 6) chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2- [4- (6-fluoroisoquinoléin-1-yl) pipérazin-1-yl] éthyl] quinoléin-2 (IH) -one (2:1)Example 11 (compound n ° 6) 7-fluoro-4- [2- [4- (6-fluoroisoquinoline-1-yl) piperazin-1-yl] ethyl] quinoline-2 (IH) -one hydrochloride (2: 1)
11.1. 6-fluoro-1-pipérazin-l-ylisoquinoléine11.1. 6-fluoro-1-piperazin-l-ylisoquinoline
11.1.1. 6-fluoro-3 , 4-dihydroisoquinoléin-l (2H) -one A une solution refroidie à 5 °C de 5 g (33,3 mmoles) de 5-fluoroindan-1-one dans 20 ml de chloroforme, sous forte agitation, on ajoute 40 ml d'acide sulfurique concentré puis 2,7 g (41,6 mmoles) d'azoture de sodium par petites fractions en 90 minutes. On laisse la température du milieu reactionnel revenir lentement à la température ambiante puis on agite pendant une nuit à cette température. On verse le milieu reactionnel sur 150 g de glace pilée et on ajuste le pH à 7-8 avec du carbonate de potassium. On extrait avec du dichlorométhane et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant progressivement par un mélange n-heptane : acétate d'ethyle (3:7, 2:8 puis 1:9) . On obtient 2,5 g de produit. Rendement = 45 % Point de fusion = 112 °C11.1.1. 6-fluoro-3, 4-dihydroisoquinoline-l (2H) -one To a solution cooled to 5 ° C of 5 g (33.3 mmol) of 5-fluoroindan-1-one in 20 ml of chloroform, with vigorous stirring , 40 ml of concentrated sulfuric acid and then 2.7 g (41.6 mmol) of sodium azide are added in small fractions over 90 minutes. The temperature of the reaction medium is allowed to slowly return to ambient temperature and then the mixture is stirred overnight at this temperature. The reaction medium is poured onto 150 g of crushed ice and the pH is adjusted to 7-8 with potassium carbonate. Extraction is carried out with dichloromethane and the organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting gradually with an n-heptane: ethyl acetate mixture (3: 7, 2: 8 then 1: 9). 2.5 g of product are obtained. Yield = 45% Melting point = 112 ° C
11.1.2. 6-fluoroisoquinoléin-1- (2H) -one11.1.2. 6-fluoroisoquinoline-1- (2H) -one
A 3 g (18,16 mmoles) de 6-fluoro-3 , 4-dihydroisoquinoléin-A 3 g (18.16 mmol) of 6-fluoro-3, 4-dihydroisoquinoline-
1 (2H) -one dans 130 ml de dioxane, on ajoute 10,72 g1 (2H) -one in 130 ml of dioxane, 10.72 g are added
(47,22 mmoles) de 2 , 3-dichloro-5 , 6-dicyano-l , 4-benzoquinone et on chauffe le mélange à la température de reflux pendant 90 heures. On évapore le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu dans 300 ml de chloroforme. On lave cette solution deux fois avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (95:5) . On obtient 1,49 g de produit. Rendement = 50 %(47.22 mmol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone and the mixture is heated at reflux temperature for 90 hours. The reaction medium is evaporated to dryness and the residue is taken up in 300 ml of chloroform. This solution is washed twice with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with water. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (95: 5). 1.49 g of product are obtained. Yield = 50%
Point de fusion = 222 °CMelting point = 222 ° C
11.1.3. l-chloro-6-fluoroisoquinoléine11.1.3. l-chloro-6-fluoroisoquinoline
On chauffe à 90 °C pendant 1,5 heures un mélange de 0,37 g (2,27 mmoles) de 6-fluoroisoquinoléin-1- (2H) -one et 6 ml de chlorure d' oxyphosphoryle . On évapore le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu avec 100 ml de chloroforme. On lave cette solution avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et on récupère la phase organique . On la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 0,43 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement quantitatif. Point de fusion = 93 °C 11.1.4. 6-fluoro-1-pipérazin-1-ylîsoqumoléme A une solution de 1,05 g (5,67 mmoles) de 4- (1, 1-dιméthyl- éthyl) pipérazme-carboxylate dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre à - 70 °C, sous azote, on ajoute goutte à goutte 2,27 ml (5,67 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5 M dans l'hexane. On laisse le mélange sous agitation pendant 15 minutes à cette température puis on ajoute goutte à goutte 0,41 g (2,26 mmoles) de l-chloro-6-fluoroisoqumoléme en solution dans 15 ml de tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation pendant 15 minutes à - 70 °C puis on hydrolyse le milieu reactionnel en ajoutant 20 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On extrait à l'acétate d'ethyle, on récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d' éthyle :n-heptane (3:7) . On obtient 0,35 g de produit sous forme d'un solide blanc amorphe . Rendement = 75 % On reprend le produit obtenu dans 6 ml d'une solution de dioxane chlorhydrique 4 N et on agite le mélange à la température ambiante pendant 7 heures. On ajoute 100 ml de chloroforme et on lave avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec .A mixture of 0.37 g (2.27 mmol) of 6-fluoroisoquinoline-1- (2H) -one and 6 ml of oxyphosphoryl chloride is heated at 90 ° C. for 1.5 hours. The reaction medium is evaporated to dryness and the residue is taken up with 100 ml of chloroform. This solution is washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the organic phase is recovered. It is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 0.43 g of product is obtained in the form of a white solid. Quantitative yield. Melting point = 93 ° C 11.1.4. 6-fluoro-1-pipérazin-1-ylîsoqumoléme To a solution of 1.05 g (5.67 mmol) of 4- (1, 1-methylethyl) pipérazme-carboxylate in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran at - 70 ° C, under nitrogen, 2.27 ml (5.67 mmol) of a 2.5 M solution of n-butyllithium in hexane are added dropwise. The mixture is left stirring for 15 minutes at this temperature and then 0.41 g (2.26 mmol) of l-chloro-6-fluoroisoqumoleme dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran is added dropwise. Stirring is continued for 15 minutes at -70 ° C., then the reaction medium is hydrolyzed by adding 20 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride. Extraction is carried out with ethyl acetate, the organic phase is recovered, it is dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an ethyl acetate: n-heptane mixture (3: 7). 0.35 g of product is obtained in the form of an amorphous white solid. Yield = 75% The product obtained is taken up in 6 ml of a 4N hydrochloric dioxane solution and the mixture is stirred at room temperature for 7 hours. 100 ml of chloroform are added and the mixture is washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase is recovered, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
On obtient 0,24 g de produit sous forme d'une huile beige. Rendement = 98 %0.24 g of product is obtained in the form of a beige oil. Yield = 98%
11.2. chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2- [4- (6-fluoroisoqui- nolém-1-yl) pιpérazm-1-yl] éthyl] quιnolém-2 (IH) -one (2:1) On chauffe à 55-60 °C pendant 72 heures un mélange de 0,245 g (1,06 mmoles) de 1- (pιpérazm-1-yl) -6-fluoroisoqumoléme, 0,574 g (2,54 mmoles) de 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoroqumo- léme-2 (IH) -one et 0,267 g (3,18 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 12 ml d'un mélange acétonitrile : diméthylformamide (2:1) puis on laisse la température du milieu reactionnel revenir à la température ambiante. On ajoute 100 ml de chloroforme, on lave la solution avec de l'eau et on récupère la phase organique. On la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant successivement par de l'acétate d'ethyle puis par un mélange dichlorométhane : méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,10 g de base. Rendement = 23 % Point de fusion = 190-195 °C (fusion avec décomposition) On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol : éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 240-243 °C11.2. 7-fluoro-4- [2- [4- (6-fluoroisoquinolol-1-yl) pιpérazm-1-yl] ethyl] quιnolém-2 (IH) -one hydrochloride (2: 1) Heated to 55 -60 ° C for 72 hours a mixture of 0.245 g (1.06 mmol) of 1- (pιpérazm-1-yl) -6-fluoroisoqumoleme, 0.574 g (2.54 mmol) of 4- (2-chloroethyl) - 7-fluoroqumoleme-2 (1H) -one and 0.267 g (3.18 mmol) of sodium bicarbonate in 12 ml of an acetonitrile: dimethylformamide mixture (2: 1) then the temperature of the reaction medium is allowed to return to Room temperature. 100 ml of chloroform, the solution is washed with water and the organic phase is recovered. It is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting successively with ethyl acetate and then with a dichloromethane: methanol mixture (95: 5 then 90:10) containing traces of ammonia. 0.10 g of base is obtained. Yield = 23% Melting point = 190-195 ° C (melting with decomposition) The hydrochloride is prepared in a methanol mixture: 2N hydrochloric ether Melting point = 240-243 ° C
Exemple 12 (composé n° 56)Example 12 (compound 56)
2-méthylpropanoate de 1- [4- [2- (7-fluoro-2-oxo-l , 2-dihydro- quinoléin-4-yl) éthyl] ipérazin-1-yl] isoquinoléin-7-yle1- [4- [2- [2- (7-fluoro-2-oxo-1,2-dihydro-quinoline-4-yl) ethyl] iperazin-1-yl] isoquinoline-7-yl 2-methylpropanoate
A une solution de 0,10 g (0,172 mmole) de dibromhydrate de 7-fluoro-4- [2- [4- ( 7 -hydroxyisoquinoléin- 1-yl) pipérazin- 1- yl] éthyl] quinoléin-2 (IH) -one dans 5 ml de pyridine anhydre à température ambiante, on ajoute 0,15 ml (1,08 mmoles) de triéthylamine et 0,11 ml (0,66 mmole) d'anhydride 2 -méthyl - propionique. On agite le milieu reactionnel à cette température pendant 16 heures puis on évapore à sec. On triture le résidu dans de l'acétate d'ethyle, on essore le solide beige obtenu et on le reprend dans 50 ml de dichlorométhane. On lave avec une solution aqueuse à 3 % de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On obtient 0,04 g de base sous forme d'un solide blanc. Rendement = 48 % Point de fusion = 189 °C Exemple 13 (composé n° 59) chlorhydrate du phosphate de 1- [4- [2- (7-fluoro-2-oxo-l, 2- dιhydroqumolém-4-yl) éthyl] pιpérazm-1-yl] ιsoqumolém-7-yle (2:1)To a solution of 0.10 g (0.172 mmol) of 7-fluoro-4- [2- [4- (7-hydroxyisoquinoline-1-yl) dihydrochloride piperazin- 1- yl] ethyl] quinoline-2 (1H) -one in 5 ml of anhydrous pyridine at room temperature, 0.15 ml (1.08 mmol) of triethylamine and 0.11 ml (0.66 mmol) of 2-methylpropionic anhydride are added. The reaction medium is stirred at this temperature for 16 hours and then evaporated to dryness. The residue is triturated in ethyl acetate, the beige solid obtained is drained and taken up in 50 ml of dichloromethane. Washing is carried out with a 3% aqueous solution of sodium bicarbonate and then with water. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 0.04 g of base is obtained in the form of a white solid. Yield = 48% Melting point = 189 ° C Example 13 (Compound No. 59) 1- [4- [2- (7-fluoro-2-oxo-1,2,2-dιhydroqumolém-4-yl) ethyl] pιpérazm-1-yl] ιsoqumolém-7 phosphate hydrochloride -yle (2: 1)
A une solution de 0,15 g (0,36 mmole) de 7-fluoro-4- [2 - [4- (7- hydroxyιsoqumolém-1-yl) pιpérazm-1-yl] éthyl] qumolém- 2 (IH) -one dans 4 ml de diméthylformamide, sous agitation, on ajoute à température ambiante 0,12 g (1,71 mmoles) de IH-tétrazole et 0,43 g (1,72 mmoles) de di- tert-butyldiéthyl- phosphoramidite et on agite le mélange pendant 18 heures. On refroidit le milieu reactionnel à -40 °C et on ajoute une solution de 0,09 g (0,36 mmole) d'iode dans 0,27 ml de tétrahydrofurane et 0,12 ml d'eau. On agite pendant une nuit à la température ambiante puis on ajoute 25 ml d'eau. On extrait le milieu reactionnel avec du dichlorométhane, on essore l'insoluble blanc et on le sèche sous vide. On reprend le solide ainsi obtenu dans 25 ml de dioxane et on ajoute 0,15 ml d'une solution de dioxane chlorhydrique 4 N. On chauffe le mélange à 60 °C dans un bam à ultrasons pendant 4 heures puis on laisse la température du milieu reactionnel revenir à la température ambiante. On essore le précipité obtenu, on le rmce à 1 ' éther et on le sèche sous vide. On obtient 0,06 g de produit. Rendement = 30 %To a solution of 0.15 g (0.36 mmol) of 7-fluoro-4- [2 - [4- (7- hydroxyιsoqumolém-1-yl) pιpérazm-1-yl] ethyl] qumolém- 2 (IH) -one in 4 ml of dimethylformamide, with stirring, 0.12 g (1.71 mmol) of 1H-tetrazole and 0.43 g (1.72 mmol) of di-tert-butyldiethylphosphoramidite are added at ambient temperature the mixture is stirred for 18 hours. The reaction medium is cooled to -40 ° C. and a solution of 0.09 g (0.36 mmol) of iodine in 0.27 ml of tetrahydrofuran and 0.12 ml of water is added. The mixture is stirred overnight at room temperature and then 25 ml of water are added. The reaction medium is extracted with dichloromethane, the white insoluble material is drained and dried under vacuum. The solid thus obtained is taken up in 25 ml of dioxane and 0.15 ml of a 4N hydrochloric dioxane solution is added. The mixture is heated to 60 ° C. in an ultrasonic bam for 4 hours then the temperature of the reaction medium return to room temperature. The precipitate obtained is filtered off, washed with ether and dried in vacuo. 0.06 g of product is obtained. Yield = 30%
Point de fusion = 259 °CMelting point = 259 ° C
Exemple 14 (composé n° 53) chlorhydrate de 8- [4- [2 - (7-fluoro-1 -méthyl -2 -oxo-1 , 2-dιhydro- qumolém-4 -yl) éthyl) pipérazin- 1-yl] -1 , 7-naphtyπdm-2 { IH) - one (2:1)EXAMPLE 14 (Compound No. 53) 8- [4- [2 - (7-fluoro-1-methyl--2-oxo-1, 2-dιhydro-qumolém-4 -yl) ethyl) piperazin-1-yl hydrochloride ] -1, 7-naphtyπdm-2 {IH) - one (2: 1)
14.1. 8-pιpérazm-l-yl-l , 7-naphtyrιdm-2 { IH) -one 14.1.1. 4- (4-méthyl-3-n tropyrιdm-2-yl) pιpérazme-1- carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle14.1. 8-pιpérazm-l-yl-l, 7-naphtyrιdm-2 {IH) -one 14.1.1. 4- (4-methyl-3-n tropyrιdm-2-yl) pιpérazme-1- carboxylate of 1, 1-dimethylethyl
On chauffe à la température de reflux pendant 48 heures un mélange de 4,2 g (24,3 mmoles) de 2-chloro-4-méthyl-3 - nitropyrid e et 13,5 g (72,9 mmoles) de pιpérazme-1- carboxylate de (1 , 1-diméthyléthyle) dans 100 ml d'ethanol absolu. On évapore le milieu reactionnel à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange n-heptane : acétate d'ethyle (80:20) puis (70:30) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 7,8 g de produit sous forme d'une huile jaune. Rendement = 99 %A mixture of 4.2 g (24.3 mmol) of 2-chloro-4-methyl-3 - nitropyride and 13.5 g (72.9 mmol) of peperazm is heated at reflux temperature for 48 hours. 1- (1, 1-Dimethylethyl) carboxylate in 100 ml of ethanol absolute. The reaction medium is evaporated to dryness and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an n-heptane: ethyl acetate mixture (80:20) then (70:30) containing traces of ammonia . 7.8 g of product are obtained in the form of a yellow oil. Yield = 99%
14.1.2 4- [4- [2- (diméthyla ino) éthényl] -3-nitropyridin-2 - yl] pipérazine-1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle On chauffe à 140 °C pendant 20 heures un mélange de 7,8 g14.1.2 4- [4- [2- (dimethyla ino) ethenyl] -3-nitropyridin-2 - yl] 1,1-dimethylethyl piperazine-1-carboxylate A mixture of 7 is heated at 140 ° C for 20 hours , 8 g
(24,2 mmoles) de 4- (4 -méthyl -3 -nitropyridin-2 -yl) pipérazine- 1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle et 11,53 g (96,8 mmoles) d' acétaldiméthylique de la diméthylformamide puis on évapore le milieu reactionnel sous vide. On reprend le résidu par 300 ml de dichlorométhane et on lave la solution avec 150 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane : acétate d'ethyle (1:1).(24.2 mmol) of 4- (4-methyl -3 -nitropyridin-2 -yl) piperazine-1,1-dimethylethyl 1-carboxylate and 11.53 g (96.8 mmol) of dimethylformamide acetaldimethyl then the reaction medium is evaporated under vacuum. The residue is taken up in 300 ml of dichloromethane and the solution is washed with 150 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is recovered, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a cyclohexane: ethyl acetate mixture (1: 1).
On obtient 9 g de produit sous forme d'une huile beige. Rendement = 98 %9 g of product are obtained in the form of a beige oil. Yield = 98%
14.1.3. 4- (4-formyl-3-nitropyridin-2-yl) pipérazine-1- carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle14.1.3. 4- (4-formyl-3-nitropyridin-2-yl) piperazine-1, 1-dimethylethyl carboxylate
A 9 g (23,92 mmoles) de 4- [4- [2- (diméthylamino) éthényl] -3 - nitropyridin-2-yl] pipérazine-1 -carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle dans 70 ml d'un mélange tétrahydrofurane : eau (1:1), on ajoute 15 g (70,3 mmoles) de periodate de sodium et on agite le mélange pendant 15 heures à la température ambiante. On évapore les solvants sous vide et on reprend le résidu dans 250 ml d'acétate d'ethyle. On lave plusieurs fois à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre . On obtient 7,5 g d'une huile épaisse orange que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 96 % 14.1.4. 4- [4- [3- (1, 1-dιméthyléthoxy) -1 -hydroxy-3 -oxopropyl] - 3-nιtropyπdm-2-yl] pιpérazme-1 -carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle A 14,5 ml d'une solution de dusopropylamidure de lithium à 1 , 5 M dans le cyclohexane et 50 ml de tétrahydrofurane refroidie à -78 °C, sous argon, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,59 g (22,26 mmoles) d'acétate de (1 , 1-dιméthyl- éthyle) dans 15 ml de tétrahydrofurane. On laisse le mélange sous agitation pendant 0,5 heure à cette température puis on ajoute goutte à goutte une solution de 2,98 g (8,87 mmoles) de 4- (4-formyl-3-nιtropyπdm-2-yl) pιpérazme-1 -carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle dans 15 ml de tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation pendant 0,75 heure puis on laisse la température du milieu reactionnel revenir à la température ambiante. On hydrolyse le milieu reactionnel en ajoutant 100 ml d'une solution aqueuse glacée saturée en chlorure d'ammonium et on extrait à l' éther. On filtre et on concentre à sec. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d' éthyle : cycloheptane (1:9 puis 3:7).To 9 g (23.92 mmol) of 4- [4- [2- (dimethylamino) ethenyl] -3 - nitropyridin-2-yl] piperazine-1, 1-dimethylethylcarboxylate in 70 ml of a mixture tetrahydrofuran: water (1: 1), 15 g (70.3 mmol) of sodium periodate are added and the mixture is stirred for 15 hours at room temperature. The solvents are evaporated in vacuo and the residue is taken up in 250 ml of ethyl acetate. It is washed several times with water, the organic phase is dried over sodium sulphate and concentrated. 7.5 g of a thick orange oil are obtained which is used as it is in the next step. Efficiency = 96% 14.1.4. 4- [4- [3- (1, 1-methylethyloxy) -1-hydroxy-3-oxopropyl] - 3-nιtropyπdm-2-yl] pιpérazme-1-1, 1-dimethylethylcarboxylate A 14.5 ml d '' a solution of lithium propopropylamide 1.5 M in cyclohexane and 50 ml of tetrahydrofuran cooled to -78 ° C, under argon, is added dropwise a solution of 2.59 g (22.26 mmol) of (1, 1-methylethyl) acetate in 15 ml of tetrahydrofuran. The mixture is left stirring for 0.5 hour at this temperature and then a solution of 2.98 g (8.87 mmol) of 4- (4-formyl-3-nιtropyπdm-2-yl) pιpérazme is added dropwise -1,1-dimethylethylcarboxylate in 15 ml of tetrahydrofuran. Stirring is continued for 0.75 hours, then the temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature. The reaction medium is hydrolyzed by adding 100 ml of an ice-cold aqueous solution saturated with ammonium chloride and extraction is carried out with ether. It is filtered and concentrated to dryness. The crude product is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an ethyl acetate: cycloheptane mixture (1: 9 then 3: 7).
On obtient 2,8 g de produit sous forme d'un sirop. Rendement = 69 %2.8 g of product are obtained in the form of a syrup. Yield = 69%
14.1.5. 4- [3-ammo-4- [3- (1, 1-dιméthyléthoxy) - 1 -hydroxy- 3 - oxopropyl] pyrιdm-2-yl] pιpérazme-1 -carboxylate de14.1.5. 4- [3-ammo-4- [3- (1, 1-methylmethoxy) - 1-hydroxy- 3 - oxopropyl] pyrιdm-2-yl] pιpérazme-1 -carboxylate
1, 1-diméthyléthyle On hydrogène 1,4 g (3,10 mmoles) de 4- [4- [3 - (1 , 1-dιméthyl- éthoxy) -1 -hydroxy-3 -oxopropyl] -3-nιtropyπdm-2-yl] pipérazi- ne-1 -carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle dans 100 ml de tétrahydrofurane en présence de 2 g de nickel de Raney activé sous une pression de 0,1 MPa (1 atm) à température ambiante pendant 4 heures. On filtre le milieu reactionnel sur célite et on concentre le filtrat à sec.1, 1-dimethylethyl is hydrogenated 1.4 g (3.10 mmol) of 4- [4- [3 - (1, 1-methylmethoxy) -1-hydroxy-3-oxopropyl] -3-nιtropyπdm-2 -yl] piperazine-1-1, 1-dimethylethylcarboxylate in 100 ml of tetrahydrofuran in the presence of 2 g of Raney nickel activated under a pressure of 0.1 MPa (1 atm) at room temperature for 4 hours. The reaction medium is filtered on celite and the filtrate is concentrated to dryness.
On obtient 1,31 g de produit sous forme d'une huile beige. Rendement quantitatif.1.31 g of product are obtained in the form of a beige oil. Quantitative yield.
14.1.6. 8-pιpérazm-l-yl-l, 7-naphtyπdm-2 (1HJ -one On chauffe à 100 °C pendant 0,5 heure un mélange de 1 g (2,37 mmoles) de 4- [3-ammo-4- [3 - (1 , 1-dιméthyléthoxy) -1- hydroxy-3 -oxopropyl] pyridin-2-yl] pipérazine-1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle dans 75 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 N. On concentre le milieu reactionnel aux deux-tiers et on le neutralise à pH 7 sur bain de glace (5 °C) par addition de bicarbonate de sodium. On extrait le mélange avec 3 fois 200 ml d'acétate d'ethyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore .14.1.6. 8-pιpérazm-l-yl-l, 7-naphtyπdm-2 (1HJ -one Heated at 100 ° C for 0.5 hour a mixture of 1 g (2.37 mmol) of 4- [3-ammo-4 - [3 - (1, 1-dimethylethoxy) -1- hydroxy-3-oxopropyl] pyridin-2-yl] piperazine-1-carboxylate of 1, 1-dimethylethyl in 75 ml of an aqueous solution of hydrochloric acid 3 N. The reaction medium is concentrated to two-thirds and is neutralizes at pH 7 on an ice bath (5 ° C) by addition of sodium bicarbonate. The mixture is extracted with 3 times 200 ml of ethyl acetate, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
On obtient 0,4 g de produit sous forme d'un solide beige. Rendement = 75 %0.4 g of product is obtained in the form of a beige solid. Efficiency = 75%
Point de fusion = 190 °CMelting point = 190 ° C
14.2. chlorhydrate de 8- [4- [2- (7-fluoro-l-méthyl-2-oxo-14.2. 8- [4- [2- (7-fluoro-1-methyl-2-oxo-) hydrochloride
1 , 2-dihydroquinoléin-4-yl) éthyl) pipérazin- 1-yl] -1,7- naphtyridin-2 (lHj-one (2:1)1, 2-dihydroquinoline-4-yl) ethyl) piperazin- 1-yl] -1,7- naphthyridin-2 (1Hj-one (2: 1)
On chauffe à 65 °C pendant 72 heures un mélange de 0,32 g (1,34 mmoles) de 4- (2 -chloroéthyl) -7-fluoro-1-méthyl -3 , 4- dihydroquinoléin-2 (IH) -one, de 0,1 g (0,43 mmole) de 8-pipérazin-l-yl-l, 7-naphtyridin-2 { IH) -one, de 0,190 g (2,26 mmoles) de bicarbonate de sodium et de 0,05 gA mixture of 0.32 g (1.34 mmol) of 4- (2 -chloroethyl) -7-fluoro-1-methyl -3,4-dihydroquinoline-2 (1H) - is heated at 65 ° C. for 72 hours. one, 0.1 g (0.43 mmol) of 8-piperazin-1-yl-1, 7-naphthyridin-2 (1H) -one, 0.190 g (2.26 mmol) of sodium bicarbonate and 0.05 g
(0,30 mmole) d' iodure de potassium dans 12 ml d'un mélange diméthylformamide : acétonitrile (1:5) . On évapore à sec le milieu reactionnel et on reprend le résidu dans 150 ml de chloroforme. On lave la solution avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d' éthyle :méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque puis avec un mélange dichlorométhane: méthanol (90 :10) .(0.30 mmol) of potassium iodide in 12 ml of a dimethylformamide: acetonitrile mixture (1: 5). The reaction medium is evaporated to dryness and the residue is taken up in 150 ml of chloroform. The solution is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an ethyl acetate: methanol mixture (95: 5 then 90:10) containing traces of ammonia, then with a dichloromethane: methanol mixture (90: 10). .
On obtient 0,090 g du produit sous forme d'un solide amorphe. Rendement = 50 %0.090 g of the product is obtained in the form of an amorphous solid. Yield = 50%
On reprend le solide obtenu dans 3 ml de méthanol et on ajoute 0,26 ml d'une solution d' éther chlorhydrique 2 N puis 40 ml d' éther. On essore le solide, on le rince à 1 ' éther et on le sèche sous vide à 40 °C.The solid obtained is taken up in 3 ml of methanol and 0.26 ml of a 2N hydrochloric ether solution is added, followed by 40 ml of ether. The solid is drained, rinsed with ether and dried under vacuum at 40 ° C.
On obtient 0,08 g de dichlorhydrate sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 76 % Point de fusion = 196 °C0.08 g of dihydrochloride is obtained in the form of an off-white solid. Efficiency = 76% Melting point = 196 ° C
Légende du tableau - dans la colonne ^^" : représente une doube laison et représente une liaison simple.Caption of the table - in the column ^^ ": represents a soft link and represents a simple bond.
- dans la colonne "pos" : le chiffre correspond à la position de la chaîne sur la quinoléinone ou sur la dihydroquinoléinone . - dans la colonne "Sel" : HC1 représente un chlorhydrate et (x:y) le rapport (acide :base) ; l'absence de toute mention signifie que le composé est sous forme de base.- in the "pos" column: the number corresponds to the position of the chain on quinoline or on dihydroquinoline. - in the "Salt" column: HC1 represents a hydrochloride and (x: y) the ratio (acid: base); the absence of any mention means that the compound is in the base form.
- dans la colonne "Point de fusion" : (d) correspond à une fusion avec décomposition. - in the "Melting point" column: (d) corresponds to a fusion with decomposition.
TableauBoard
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CD d o T)
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CD do T )
CMCM
4 U d en o4 U d en o
C- CM CM d o -H CM e CMC- CM CM d o -H CM e CM
CD U • • CΛ X CMCD U • • CΛ X CM
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i i Ii i i
N -3 -3N -3 -3
CM CM CMCM CM CM
en O ^ ^ "Φin O ^ ^ "Φ
ro X K -d P-l ιro X K -d P-l ι
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o SD COo SD CO
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Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antagonistes de la sérotonine et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique.The compounds of the invention have been the subject of pharmacological studies which have demonstrated their antagonistic properties of serotonin and their advantage as substances with therapeutic activity.
Ainsi, les composés de l'invention ont été soumis à un test d'inhibition de l'effet vasopresseur de la sérotonine. On utilise des rats mâles (Sprague-Dawley, Charles River' France) pesant 250 à 300 g, que l'on anesthésie au pentobarbital sodique (60 mg/kg/i.p.) et que l'on maintient sous respiration artificielle (Respirateur Harvard ™-fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 ml par 100 g de poids corporel) . On amyèle les animaux à l'aide d'une tige métallique, introduite par l'orbite de l'oeil droit descendue le long de la colonne vertébrale. On sectionne les nerfs vagues droit et gauche (bivagotomie) , on ligature l'artère carotide droite, l'artère carotide gauche étant cathétérisée afin de mesurer la pression artérielle à l'aide d'une cellule de pression (type Statham™ P23Db) . On cathétérise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés. On mesure les augmentations de pression artérielle moyenne induite par la sérotonine administrée par voie intraveineuse à la dose de 30 μg/kg. Les composés de l'invention ou le véhicule sont administrés 5 minutes (pour les études par voie i.v.) ou 75 minutes (pour les études par voie orale) avant l'administration de la sérotonine. Les composés de l'invention sont administrés à des doses allant de 0.001 à 10 mg/kg. Le pourcentage d'inhibition de la réponse contrôle à la sérotonine est utilisé pour apprécier le potentiel antagoniste à la sérotonine des composés de l'invention.Thus, the compounds of the invention were subjected to a test for inhibition of the vasopressor effect of serotonin. Male rats (Sprague-Dawley, Charles River ' France) weighing 250 to 300 g are used, which are anesthetized with sodium pentobarbital (60 mg / kg / ip) and which are maintained under artificial respiration (Harvard ™ respirator). - breathing frequency of 70 ml per minute, air volume 1 ml per 100 g of body weight). The animals are amyele using a metal rod, introduced by the orbit of the right eye down along the spine. The right and left vagus nerves are sectioned (bivagotomy), the right carotid artery is ligated, the left carotid artery being catheterized to measure blood pressure using a pressure cell (Statham ™ P23Db type). A femoral vein is catheterized for the administration of various compounds. The increases in mean arterial pressure induced by serotonin administered intravenously at a dose of 30 μg / kg are measured. The compounds of the invention or the vehicle are administered 5 minutes (for iv studies) or 75 minutes (for oral studies) before administration of serotonin. The compounds of the invention are administered in doses ranging from 0.001 to 10 mg / kg. The percentage inhibition of the control response to serotonin is used to assess the antagonistic potential for serotonin of the compounds of the invention.
Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'un essai d' inhibition de la liaison du [ H] spiropéridol aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT du cortex cérébral de rat. Pour cet essai, on prélève les cerveaux de rats, on en dissèque le cortex et on l'homogénéise à 0°C dans 20 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 mmoles de tampon Tris/HCl à pH = 7,4, 120 mmoles de NaCl et 5 mmoles de KC1. On centrifuge le mélange homogène à 40000 x g pendant 10 minutes puis, à deux reprises, on récupère le culot, on le lave en le mettant en suspension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 500 mg de tissu humide pour 10 ml de tampon. On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 10 minutes à 37 °C en présence de 10 μm/1 de pargyline, puis à une incubation de 20 minutes à 37 °C en présence de ' 3H-spiropéridol (activité spécifique : 19 Ci par mmole) à la concentration de 0,3 nM et de composé à étudier à des concentrations allant de 0.0001 à 100 μM.The compounds of the invention have also been the subject of an assay for inhibition of the binding of [H] spiroperidol to the 5-HT serotonergic receptors of the rat cerebral cortex. For this test, the rat brains are removed, the cortex is dissected and homogenized at 0 ° C. in 20 volumes of a mixture containing, per liter, 50 mmol of Tris / HCl buffer at pH = 7.4 , 120 mmol of NaCl and 5 mmol of KC1. The homogeneous mixture is centrifuged at 40,000 xg for 10 minutes then, twice, the pellet is recovered, it is washed by suspending it in the same buffer mixture, it is homogenized again and it is centrifuged. Finally, the final pellet is diluted in the same buffer mixture at the rate of 500 mg of wet tissue per 10 ml of buffer. The tissue is then subjected to a 10 minute preliminary incubation at 37 ° C in the presence of 10 μm / 1 of pargyline, then to a 20 minute incubation at 37 ° C in the presence of ' 3 H-spiroperidol (specific activity: 19 Ci per mmol) at a concentration of 0.3 nM and of the compound to be studied at concentrations ranging from 0.0001 to 100 μM.
On prélève des aliquots de 1 ml que l'on filtre sous vide, on lave les filtres deux fois avec 5 ml de tampon froid, on les sèche et on mesure la radioactivité. Pour évaluer l'activité des composés, on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de 3H-spiropéridol en fonction de la concentration en drogue déplaçante. On détermine graphiquement la CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique. La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 μM de 5 -HT. Les CI50 des composés de l'invention sont inférieurs à 1 μM.1 ml aliquots are taken and filtered under vacuum, the filters are washed twice with 5 ml of cold buffer, dried and the radioactivity is measured. To evaluate the activity of the compounds, the curve of the percentage inhibition of the specific binding of 3 H-spiroperidol as a function of the concentration of displacing drug is established. The IC 50 is determined graphically, a concentration which inhibits 50% of the specific binding. The specific binding is defined as being the binding displaced by 100 μM of 5-HT. The IC 50 values of the compounds of the invention are less than 1 μM.
Les composés de l'invention ont également été testés dans un modèle de vasoconstriction au Sumatriptan de la veine saphène isolée de chien (activité antagoniste au niveau du récepteur 5-HT1_like, selon HUMPHREY et al. dans Br. J. Pharmacol . 1988, 94, 1123) .The compounds of the invention have also been tested in a sumatriptan vasoconstriction model of the saphenous vein isolated from dogs (antagonistic activity at the level of the 5-HT 1 _ like receptor, according to HUMPHREY et al. In Br. J. Pharmacol. 1988, 94, 1123).
Des veines saphènes de chiens Beagles ou Anglopoitevins sont prélevées sous anesthésie au pentobarbital administré en injection intraveineuse. Le vaisseau est découpé en hélice de 0,4 cm de large puis divisé en segments de 0,5 cm de longueur. Chaque fragment, monté entre deux serre- fines, est placé dans une cuve à organes isolés contenant 20 ml d'une solution physiologique de Krebs de composition suivante (mM) : NaCl 118; KC1 4,7; MgCl2 1,2; CaCl2 2,6; NaHC03 25; Glucose 11,1 ; acide ascorbique 0,11. L'organe, maintenu à 37 °C sous un courant de carbogène (95 %0 -5 % C02) à pH 7,4 est relié à un capteur isométrique Hugo Sachs type 351 sous une tension basale de 2 g et connecté à un polygraphe Gould 240OS permettant l'enregistrement des variations tensionnelles . L'acquisition des données est automatisée par système microinformatique. Après un repos de 90 minutes entrecoupé de fréquents rinçages pendant lequel la tension basale est réajustée, l'organe est stimulé par 3 μM de noradrénaline afin de vérifier sa viabilité. On construit alors une courbe concentration-réponse contractile au Sumatriptan de façon cumulative entre 10 nM et 10 μM. Lorsque la contraction maximale est obtenue (plateau de l'effet à deux concentrations consécutives de Sumatriptan) , on rince abondamment la préparation en intercalant des périodes de repos pour permettre à l'organe de revenir à la tension initiale. Le composé à étudier est alors ajouté dans le bain à organes 15 minutes avant qu'une deuxième courbe concentration-réponse au Sumatriptan soit construite. Les réponses de contraction obtenues en présence du composé sont exprimées en pourcentage de la contraction maximale observée lors de la première courbe au Sumatriptan. Les courbes sont analysées par régression non-linéaire de façon à déterminer le Emax (réponse maximale) et la CE50 (concentration produisant 50 % de la réponse maximale) . Le potentiel antagoniste des composés est estimé par calcul de la constante de dissociation KB selon l'équation KB = [concentration du composé en M] / (CR - 1) où CR représente le rapport des CE50 du Sumatriptan en présence et en absence du composé. Le résultat est exprimé comme pA2 = - log KB .Saphenous veins of Beagles or Anglopoitevin dogs are removed under pentobarbital anesthesia administered by intravenous injection. The vessel is cut into a helix 0.4 cm wide and then divided into segments 0.5 cm long. Each fragment, mounted between two clamps, is placed in a tank with isolated organs containing 20 ml of a physiological Krebs solution of the following composition (mM): NaCl 118; KC1 4.7; MgCl 2 1.2; CaCl 2 2.6; NaHC0 3 25; Glucose 11.1; ascorbic acid 0.11. The organ, maintained at 37 ° C under a stream of carbogen (95% 0 -5% C0 2 ) at pH 7.4 is connected to a Hugo Sachs type 351 isometric sensor under voltage basal of 2 g and connected to a Gould 240OS polygraph allowing the recording of blood pressure variations. Data acquisition is automated by microinformatics system. After a rest of 90 minutes interspersed with frequent rinses during which the basal tension is readjusted, the organ is stimulated by 3 μM of noradrenaline in order to check its viability. A concentration-response contractile curve for Sumatriptan is then constructed cumulatively between 10 nM and 10 μM. When the maximum contraction is obtained (plateau of the effect at two consecutive concentrations of Sumatriptan), the preparation is rinsed thoroughly by intercalating periods of rest to allow the organ to return to the initial tension. The compound to be studied is then added to the organ bath 15 minutes before a second concentration-response curve for Sumatriptan is constructed. The contraction responses obtained in the presence of the compound are expressed as a percentage of the maximum contraction observed during the first curve with Sumatriptan. The curves are analyzed by non-linear regression in order to determine the E max (maximum response) and the EC 50 (concentration producing 50% of the maximum response). The antagonistic potential of the compounds is estimated by calculating the dissociation constant K B according to the equation K B = [concentration of the compound in M] / (CR - 1) where CR represents the ratio of the EC 50 of Sumatriptan in the presence and in absence of the compound. The result is expressed as pA 2 = - log K B.
Les résultats de ces essais ont montré que les composés de l'invention présentent des propriétés antagonistes de la sérotonine .The results of these tests have shown that the compounds of the invention exhibit antagonistic properties of serotonin.
A ce titre, ils peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention de diverses formes de pathologies, comme les hypertensions artérielle, veineuse, pulmonaire, portale, rénale ou oculaire, les ischémies cardiaque, rénale, oculaire, cérébrale, ou des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'angor, les vasospasmes coronaires ou périphériques, les thromboses (seuls ou en adjuvants à la thrombolyse) , les artérites, la claudication intermittente, les resténoses après angioplastie et différents états pathologiques associés à l'athérosclérose, aux troubles de la microcirculation ou aux dysfonctionnements pulmonaires. Ils peuvent également être utilisés, seuls ou en association avec d'autres substances dans les interventions de greffe vasculaire.As such, they can be used in the treatment and prevention of various forms of pathologies, such as arterial, venous, pulmonary, portal, renal or ocular hypertension, cardiac, renal, ocular, cerebral, or lower limb ischemia, heart failure, myocardial infarction, angina, coronary or peripheral vasospasms, thromboses (alone or as an adjuvant to thrombolysis), arteritis, intermittent claudication, restenosis after angioplasty and various pathological conditions associated with atherosclerosis, microcirculation disorders or pulmonary dysfunctions. They can also be used, alone or in combination with other substances in vascular grafting procedures.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés en association avec d'autres substances à activité cardiovasculaire ou cardiopulmonaire, telles que les antithrombotiques, les thrombolytiques, les β-bloquants, les antagonistes calciques, les antagonistes de la thromboxane, les inhibiteurs de la thromboxane synthétase.The compounds of the invention can be used in combination with other substances with cardiovascular or cardiopulmonary activity, such as antithrombotics, thrombolytics, β-blockers, calcium antagonists, thromboxane antagonists, thromboxane inhibitors synthetase.
A cet effet, ces composés peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, formulations oculaires topiques en association avec des excipients convenables. Ces formes sont dosées pour permettre une administration de 0,1 mg à 1 g, une à plusieurs fois par jour .To this end, these compounds can be presented in any form suitable for oral or parenteral administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, topical ocular formulations in association with suitable excipients. These forms are dosed to allow administration of 0.1 mg to 1 g, one to several times a day.
Ils peuvent également être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration transdermique. They can also be presented in any form suitable for transdermal administration.

Claims

Revendications claims
1. Composés de formule (Il1. Compounds of formula (II
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0001
dans laquelle =^ représente soit une liaison simple, soit une double liaison,in which = ^ represents either a single bond or a double bond,
G représenteG represents
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000072_0002
et est en position 3 ou 4 de la quinoléin-2 (IH) -one ou de la dihydroquinoléin-2 (IH) -one, m est égal à 2, 3 ou 4 ,and is in position 3 or 4 of quinoline-2 (IH) -one or of dihydroquinoline-2 (IH) -one, m is equal to 2, 3 or 4,
Z représente soit un atome d'azote, soit un groupe -CH- R et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C6) alkyle, soit un groupe (C1-C6) alcoxy, soit un groupe trifluoromethyle, soit un groupe trifluoromethoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -C00R4, soit un groupe -C0NH2, soit un groupe -C0NHR4, soit un groupe -CONR4R5/ soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHS02R4, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle,Z represents either a nitrogen atom or a group -CH- R and R 2 each independently of one another, or a hydrogen atom, or a halogen atom, or an amino group, or a hydroxy group, either a nitro group, or a cyano group, or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, or a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, or a trifluoromethyl group, or a trifluoromethoxy group, or a group -COOH, either a group -C00R 4 , or a group -C0NH 2 , or a group -C0NHR 4 , or a group -CONR 4 R 5 / or a group -SR 4 , or a group -S0 2 R 4 , either a group -NHCOR 4 , or a group -NHS0 2 R 4 , or a group -N (R 4 ) 2 where R 4 and R 5 are each an (C 1 -C 4 ) alkyl group,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2r soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupeR 3 represents either a hydrogen atom, or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, or a group - (CH 2 ) p OH, or a group - (CH 2 ) p NH 2r either a group - (CH 2 ) n COOH, or a group
- (CH2) nCOOR4 , soit un groupe -(CH2)nCN, soit un groupe- (CH 2 ) n COOR 4 , either a group - (CH 2 ) n CN, or a group
- (CH2)n-tétrazol-5-yle, soit un groupe - (CH2) nCONH2 , soit un groupe - (CH2 ) nCONHOH, soit un groupe -(CH2)pSH, soit un groupe -(CH2)nS03H, soit un groupe - (CH2) nS02NH2 , soit un groupe - (CH2) nS02NHR4 , soit un groupe - (CH2) nS02NR4R5, soit un groupe - (CH2) nCONHR4 , soit un groupe - (CH2) nCONR4R5, soit un groupe - (CH2) pNHS02R4 , soit un groupe - (CH2) pNHCOR4( suit un groupe -(CH2)pOCOR4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, n est égal a l, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4 et- (CH 2 ) n -tetrazol-5-yle, either a group - (CH 2 ) n CONH 2 , or a group - (CH 2 ) n CONHOH, or a group - (CH 2 ) p SH, or a group - (CH2) n S0 3 H, either a group - (CH 2 ) n S0 2 NH 2 , or a group - (CH 2 ) n S0 2 NHR 4 , or a group - (CH 2 ) n S0 2 NR 4 R 5 , either a group - (CH 2 ) n CONHR 4 , or a group - (CH 2 ) n CONR 4 R 5 , or a group - (CH 2 ) p NHS0 2 R 4 , or a group - (CH 2 ) p NHCOR 4 ( follows a group - (CH 2 ) p OCOR 4 where R 4 and R 5 are each an (C 1 -C 4 ) alkyl group, n is equal to al, 2, 3 or 4 and p is equal to 2, 3 or 4 and
A représente soit un groupe benzo éventuellement substitué, soit un hétérocycle substitué ou non ayant 5 ou 6 atomes parmi lesquels un, deux ou trois sont des hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, les autres atomes étant des atomes de carbone, le dit hétérocycle ne pouvant être un thieno et pouvant être par exemple un groupe furo, pyrrolo, pyrazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, thiazolo, oxadiazolo, thiadiazolo, pyrido, pyrimido, pyrazino, pyridazino ou oxopyrido et leurs isomères de positionnement des hétéroatomes, sous la forme de racémates, d' énantiomères purs ou de mélange d' énantiomères , ainsi que leurs sels d' addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables, à l'exception des composés pour lesquels A représente un groupe benzo éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor ou par un groupe méthoxy, m est égal à 2, le groupe (G) est en position 4 de la quinoléin-2 (IH) -one ou de la dihydroquinoléin-2 (IH) -one, R]_ et/ou R2 représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe (C1-C4) alkyle et R3 un atome d'hydrogène ou un groupe (Cx-C4) alkyle, sous la forme de racémates, d' énantiomères purs ou de mélange d' énantiomères ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables.A represents either an optionally substituted benzo group, or a substituted or unsubstituted heterocycle having 5 or 6 atoms among which one, two or three are heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, the other atoms being carbon atoms, the so-called heterocycle not being able to be a thieno and being able to be for example a group furo, pyrrolo, pyrazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, thiazolo, oxadiazolo, thiadiazolo, pyrido, pyrimido, pyrazino, pyridazino or oxopyrido and their isomers of positioning of the heteroatoms, in the form of racemates, of pure enantiomers or of a mixture of enantiomers, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases, with the exception of the compounds for which A represents a benzo group possibly substituted by a chlorine or fluorine atom or by a methoxy group, m is equal to 2, the group (G) is in position 4 of quinoline-2 (IH) -one or of dih ydroquinoline-2 (IH) -one, R ] _ and / or R 2 represent a hydrogen atom, halogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl group and R 3 a hydrogen atom or a group ( C x -C 4 ) alkyl, in the form of racemates, of pure enantiomers or of a mixture of enantiomers as well as their addition salts with acids or with pharmaceutically acceptable bases.
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que ^^ représente soit une liaison simple, soit une double liaison, le groupe (G) étant en position 3 ou 4 de la quinoléin-2 (IH) -one ou de la dihydroquinoléin-2 (IH) - one, m est égal à 2 ,2. Compounds according to Claim 1, characterized in that ^^ represents either a single bond or a double bond, the group (G) being in position 3 or 4 of quinoline-2 (1H) -one or of dihydroquinoline- 2 (IH) - one, m is equal to 2,
Z représente un atome d'azote,Z represents a nitrogen atom,
Rλ représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C1-C6) alkyle, soit un groupe (C1-C6) alcoxy,R λ represents either a hydrogen atom, a halogen atom, or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, or a (C 1 -C 6 ) alkoxy group,
R2 représente un atome d'hydrogène,R 2 represents a hydrogen atom,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe - (CH2) nCONH2, soit un groupe - (CH2) nCONHR4 , soit un groupe - (CH2)nCONR4R5( soit un groupe -(CH2)pOCOR4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C-L-C^ alkyle, n est égal a l, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2 , 3 ou 4 etR 3 represents either a hydrogen atom, or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, or a group - (CH 2 ) p OH, or a group - (CH 2 ) n CONH 2 , or a group - ( CH 2 ) n CONHR 4 , or a group - (CH 2 ) n CONR 4 R 5 ( or a group - (CH 2 ) p OCOR 4 where R 4 and R 5 are each a group (C- L -C ^ alkyl , n is equal to al, 2, 3 or 4 and p is equal to 2, 3 or 4 and
A représente soit un groupe benzo substitué par un groupe hydroxy, -OCOR4, -0C00R4, -OCO (CH2) n0R4 , -OS02NR4R5 ou -OP(0) (OH) 2 (R4, R5 et n étant tels que définis dans la revendication 1) , soit un un groupe furo, pyrrolo, pyrazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, thiazolo, oxadiazolo, thiadiazolo, pyrido, pyrimido, pyrazino, pyridazino ou oxopyrido sous la forme de racémates, d' énantiomères purs ou de mélange d' énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables.A represents either a benzo group substituted by a hydroxy group, -OCOR 4 , -0C00R 4 , -OCO (CH 2 ) n 0R 4 , -OS0 2 NR 4 R 5 or -OP (0) (OH) 2 (R 4 , R 5 and n being as defined in claim 1), or a furo, pyrrolo, pyrazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, thiazolo, oxadiazolo, thiadiazolo, pyrido, pyrimido, pyrazino, pyridazino or oxopyrido group racemates, of pure enantiomers or of a mixture of enantiomers, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases.
3. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 , caractérisés en ce que ^ - représente une double liaison, le groupe (G) étant en position 4 de la quinoléin-2 (IH) -one, m est égal à 2,3. Compounds according to any one of claims 1 or 2, characterized in that ^ - represents a double bond, the group (G) being in position 4 of quinoline-2 (IH) -one, m is equal to 2 ,
Z représente un atome d'azote,Z represents a nitrogen atom,
R]_ représente un atome d'halogène,R ] _ represents a halogen atom,
R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cx-C4) alkyle etR 2 represents a hydrogen atom, R 3 represents either a hydrogen atom or a (C x -C 4 ) alkyl group and
A représente un groupe benzo substitué par un groupe hydroxy,A represents a benzo group substituted by a hydroxy group,
-OCOR4, -0C00R4, -OCO(CH2)nOR4, -OS02NR4R5 ou -0P(0) (0H)2 (R4,-OCOR 4 , -0C00R 4 , -OCO (CH 2 ) n OR 4 , -OS0 2 NR 4 R 5 or -0P (0) (0H) 2 (R 4 ,
R5 et n étant tels que définis dans la revendication 1) , sous la forme de racémates, d' énantiomères purs ou de mélange d' énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables. R 5 and n being as defined in claim 1), in the form of racemates, pure enantiomers or mixture of enantiomers, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases.
4. Procédé de préparation des composés de formule (la)4. Process for the preparation of the compounds of formula (la)
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0001
dans laquelle Rlf R2 m, Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 et des composés de formule (Ib)in which R 1f R 2 m, Z and A are as defined in claim 1 and compounds of formula (Ib)
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000075_0002
dans laquelle R1# R2 , R3 m, Z et A sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (VII)in which R 1 # R 2 , R 3 m, Z and A are as defined in claim 1, process characterized in that a compound of formula (VII) is reacted
Figure imgf000075_0003
Figure imgf000075_0003
dans laquelle Rl r R2 , R3 et m sont tels que définis dans la revendication 1 et Y représente un groupe partant avec un composé de formule (VIII)
Figure imgf000076_0001
in which R 1r R 2 , R 3 and m are as defined in claim 1 and Y represents a leaving group with a compound of formula (VIII)
Figure imgf000076_0001
dans laquelle Z et A sont tels que définis dans la revendication 1.wherein Z and A are as defined in claim 1.
5. Procédé de préparation des composés de formule (le]5. Process for the preparation of the compounds of formula (le)
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000076_0002
dans laquelle R , R2 , Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 et des composés de formule (Id)in which R, R 2 , Z and A are as defined in claim 1 and compounds of formula (Id)
Figure imgf000076_0003
Figure imgf000076_0003
dans laquelle Rlf R2 , Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 et m est égal à 3 ou 4 , procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XII)in which R 1f R 2 , Z and A are as defined in claim 1 and m is equal to 3 or 4, process characterized in that a compound of formula (XII) is reacted
Figure imgf000076_0004
Figure imgf000076_0004
dans laquelle R1# R2 et m sont tels que définis dans la revendication 1 avec un composé de formule (VIII)
Figure imgf000077_0001
in which R 1 # R 2 and m are as defined in claim 1 with a compound of formula (VIII)
Figure imgf000077_0001
dans laquelle Z et A sont tels que définis dans la revendication 1.wherein Z and A are as defined in claim 1.
6. Procédé de préparation des composés de formule (le)6. Process for the preparation of the compounds of formula (Ie)
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0002
dans laquelle R1# R2 , R3 (différent d'un atome d'hydrogène) , Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 et des composés de formule (If)in which R 1 # R 2 , R 3 (different from a hydrogen atom), Z and A are as defined in claim 1 and compounds of formula (If)
Figure imgf000077_0003
dans laquelle R1# R2 , R3 (différent d'un atome d'hydrogène), Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 et m est égal à 3 ou 4 , procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XV)
Figure imgf000077_0003
in which R 1 # R 2 , R 3 (different from a hydrogen atom), Z and A are as defined in claim 1 and m is equal to 3 or 4, process characterized in that one does react a compound of formula (XV)
Figure imgf000077_0004
dans laquelle Rl r R2 ι R3 (différent d'un atome d'hydrogène), et m sont tels que définis dans la revendication 1 et Y représente un groupe partant avec un composé de formule (VIII)
Figure imgf000077_0004
in which R lr R 2 ι R 3 (different from a hydrogen atom), and m are as defined in claim 1 and Y represents a leaving group with a compound of formula (VIII)
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0001
dans laquelle Z et A sont tels que définis dans la revendication 1.wherein Z and A are as defined in claim 1.
7. Procédé de préparation des composés de formule (Ib)7. Process for the preparation of the compounds of formula (Ib)
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000078_0002
dans laquelle Rl r R2 , R3 m, Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 et R3 est différent d'un atome d'hydrogène, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (la)in which R lr R 2 , R 3 m, Z and A are as defined in claim 1 and R 3 is different from a hydrogen atom, process characterized in that a compound of formula ( the)
Figure imgf000078_0003
Figure imgf000078_0003
dans laquelle Rλ , R2 f m, Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 avec un agent electrophile. in which R λ , R 2 f m, Z and A are as defined in claim 1 with an electrophilic agent.
8. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.8. Medicament, characterized in that it contains a compound according to any one of claims 1 to 3.
9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable .9. Pharmaceutical composition characterized in that it contains a compound according to any one of claims 1 to 3 in association with any pharmaceutically acceptable excipient.
10. Utilisation des composés de formule (I]10. Use of the compounds of formula (I)
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
dans laquelle ~ représente soit une liaison simple, soit une double liaison, G représentein which ~ represents either a single bond or a double bond, G represents
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000079_0002
et est en position 3 ou 4 de la quinoléin-2 (IH) -one ou de la dihydroquinoléin-2 (IH) -one, m est égal à 2, 3 ou 4 , Z représente soit un atome d'azote, soit un groupe -CH-and is in position 3 or 4 of quinoline-2 (IH) -one or of dihydroquinoline-2 (IH) -one, m is equal to 2, 3 or 4, Z represents either a nitrogen atom or a group -CH-
Rλ et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C6) alkyle, soit un groupe (C1-C6) alcoxy, soit un groupe trifluoromethyle, soit un groupe trifluoromethoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -C0NH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5/ soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, soit un groupe -NHC0R4 , soit un groupe -NHS02R4, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle,R λ and R 2 each independently of one another represent either a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a hydroxy group, a nitro group or a cyano group, either a (C 1 -C 6 ) alkyl group, or a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, or a trifluoromethyl group, or a trifluoromethoxy group, or a -COOH group, or a -COOR 4 group, or a group -C0NH 2 , or a group -CONHR 4 , or a group -CONR 4 R 5 / or a group -SR 4 , or a group -S0 2 R 4 , or a group -NHC0R 4 , or a group -NHS0 2 R 4 , or a group -N (R 4 ) 2 where R 4 and R 5 are each an (C 1 -C 4 ) alkyl group,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cx-C4) alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2/ soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupeR 3 represents either a hydrogen atom, or a (C x -C 4 ) alkyl group, or a group - (CH 2 ) p OH, or a group - (CH 2 ) p NH 2 / or a group - ( CH 2 ) n COOH, i.e. a group
- (CH2)nCOOR4, soit un groupe -(CH2)nCN, soit un groupe- (CH 2 ) n COOR 4 , either a group - (CH 2 ) n CN, or a group
- (CH2) n-tétrazol-5-yle, soit un groupe - (CH2) nCONH2 , soit un groupe - (CH2 ) nCONHOH, soit un groupe -(CH2)pSH, soit Un groupe -(CH2)nS03H, soit un groupe - (CH2) nS02NH2 , soit un groupe - (CH2) nS02NHR4 , soit un groupe - (CH2) nS02NR4R5 , soit un groupe - (CH2) nC0NHR4 , soit un groupe - (CH2) nCONR4R5, soit un groupe - (CH2) pNHS02R4 , soit un groupe - (CH2 ) pNHC0R4 # soit un groupe -(CH2)p0C0R4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4 et- (CH 2 ) n -tetrazol-5-yle, either a group - (CH 2 ) n CONH 2 , or a group - (CH 2 ) n CONHOH, or a group - (CH 2 ) p SH, or A group - (CH2) n S0 3 H, either a group - (CH 2 ) n S0 2 NH 2 , or a group - (CH 2 ) n S0 2 NHR 4 , or a group - (CH 2 ) n S0 2 NR 4 R 5 , either a group - (CH 2 ) n C0NHR 4 , or a group - (CH 2 ) n CONR 4 R 5 , or a group - (CH 2 ) p NHS0 2 R 4 , or a group - (CH 2 ) p NHC0R 4 # either a group - (CH 2 ) p 0C0R 4 where R 4 and R 5 are each an (C 1 -C 4 ) alkyl group, n is equal to 1, 2, 3 or 4 and p is equal to 2, 3 or 4 and
A représente soit un groupe benzo éventuellement substitué, soit un hétérocycle substitué ou non ayant 5 ou 6 atomes parmi lesquels un, deux ou trois sont des hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, les autres atomes étant des atomes de carbone, le dit hétérocycle ne pouvant être un thieno et pouvant être par exemple un groupe furo, pyrrolo, pyrazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, thiazolo, oxadiazolo, thiadiazolo, pyrido, pyrimido, pyrazino, pyridazino ou oxopyrido et leurs isomères de positionnement des hétéroatomes, sous la forme de racémates, d' énantiomères purs ou de mélange d' énantiomères , ainsi que de leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement et la prévention de diverses formes de pathologies, comme les ischémies cardiaque, rénale, oculaire, cérébrale, ou des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'angor, les thromboses (seuls ou en adjuvants à la thrombolyse) , les artérites, la claudication intermittente, les resténoses après angioplastie et différents états pathologiques associés à l'athérosclérose, aux troubles de la microcirculation ou aux dysfonctionnements pulmonaires.A represents either an optionally substituted benzo group, or a substituted or unsubstituted heterocycle having 5 or 6 atoms among which one, two or three are heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, the other atoms being carbon atoms, the so-called heterocycle which cannot be a thieno and which can for example be a furo, pyrrolo, pyrazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, thiazolo, oxadiazolo, thiadiazolo, pyrido, pyrimido, pyrazino, pyridazino or oxopyrido group and their isomers positioning of heteroatoms, in the form of racemates, pure enantiomers or a mixture of enantiomers, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases for the preparation of a medicament useful for treatment and prevention various forms of pathology, such as cardiac, renal, ocular, cerebral, or lower limb ischemia, heart failure, myo infarction card, angina, thrombosis (alone or as an adjunct to thrombolysis), arteritis, intermittent claudication, restenosis after angioplasty and various pathological conditions associated with atherosclerosis, microcirculation disorders or pulmonary dysfunctions.
11. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la fabrication d'un médicament utile pour le traitement et la prévention des hypertensions artérielle, veineuse, pulmonaire, portale, rénale ou oculaire et des vasospasmes coronaires ou périphériques . 11. Use of the compounds according to any one of Claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament useful for the treatment and prevention of arterial, venous, pulmonary, portal, renal or ocular hypertension and of coronary or peripheral vasospasms.
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