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WO1997031906A1 - Derives d'isoxazole - Google Patents

Derives d'isoxazole Download PDF

Info

Publication number
WO1997031906A1
WO1997031906A1 PCT/JP1997/000583 JP9700583W WO9731906A1 WO 1997031906 A1 WO1997031906 A1 WO 1997031906A1 JP 9700583 W JP9700583 W JP 9700583W WO 9731906 A1 WO9731906 A1 WO 9731906A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
atom
halogen
reaction
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/000583
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Koichi Kojima
Junichi Sakai
Naozumi Samata
Masao Kozuka
Kenji Yoshimi
Tsugio Kaneko
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Priority to EP97903623A priority Critical patent/EP0885891A4/en
Priority to AU18122/97A priority patent/AU711927B2/en
Publication of WO1997031906A1 publication Critical patent/WO1997031906A1/ja
Priority to NO983920A priority patent/NO983920L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to isoxazole derivatives having excellent A-type monoamine oxidase inhibitory activity or pharmacologically acceptable salts thereof, and depression, Parkinson's disease, Alzheimer's disease (based on Alzheimer's disease) comprising them as active ingredients.
  • a composition for the treatment or prevention of neurological diseases (particularly depression) such as cerebrovascular dementia (cognitive impairment based on cerebrovascular dementia) or for the treatment or prevention of the above diseases And / or administering a pharmacologically effective amount thereof to a warm-blooded animal.
  • Depression is a mood disorder whose main symptom is suppression of mood. It is thought that one of the causes is dysfunction of the brain serotonin and noradrenaline nervous system. Serotonin and noradrenaline are mainly degraded and metabolized by monoamine oxidase A among monoamine oxidases to lose biological activity. Type A monoamine oxidase inhibitors are considered to be useful as antidepressants, and research and development has been actively conducted. In recent years, Mokuchibemide has been clinically provided as a selective A-type monoamine oxidase inhibitor.
  • isoxazole derivatives having a unique structure are powerful.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention relates to an isoxazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof having an excellent A-type monoamine oxidase inhibitory activity, and depression, Parkinson's disease, Alzheimer's disease (Alzheimer's disease) containing them as an active ingredient.
  • a composition for treating or preventing a neurological disease (particularly depression) such as cerebrovascular dementia (cognitive disorder based on cerebrovascular dementia, etc.) or treating or preventing the above disease
  • a method for treating or preventing the above-mentioned diseases which comprises administering to a warm-blooded animal a use thereof for the manufacture of a medicament or a pharmacologically effective amount thereof. It has the formula (I).
  • R 1 may be the same or different and may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent groups.
  • C 6 —C ⁇ 4 aryl group or 1 to 3 said substituents A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a yellow atom which may be the same or different.
  • the group of groups are halogen; Ci-C6 alkyl; -C6 alkyl substituted with halogen or C-C6-alkoxy; 0-C6-alkoxy; the same or different and are selected from the following groups: that 1 may have three substituents, C 6 - C i 4 Ariru, C7 - C is Ararukiru, C6 - C 14 Ariruokishi is also C 7 - C; L 8 Ararukiruokishi (group of the substituents is halogen, C i - a C 6 alkyl or -C 6 alkoxy);. Shiano; nitro; hydroxyl ; C!
  • R 2 represents a hydrogen atom; a halogen atom; a C 1 -C 6 alkyl group; a halogen or a (C ⁇ -C 6 alkyl group substituted with a C 1 -C 6 alkoxy); a C 2 -C 6 alkenyl group; A C 3 -C 10 cycloalkyl group; a C 3 -C 10 cycloalkenyl group; a C 1 -C 6 alkoxy group; a cyano group; a carboxy group; a C i -C 7 alkanoyl group; A 2-C7 alkoxycarbonyl group; a rubamoyl group; a mono (C 1 -C 6 alkyl) rubamoyl group or a di (C 1 -C 6 alkyl) rubamoyl group;
  • R 3 is an amino group, a mono C i -C 6 alkylamino group, a di (C i -C 6 alkyl) amino group, a mono -C 7 alkanoylamino group, a mono C 2 -C 7 alkoxycarbonylamino group
  • a mono-C 7 —C 15 arylcarbonylamino group which may be the same or different and has 1 to 3 substituents selected from the following groups (the substituent group is halogen, 1 C 6 Alkyl or (: ⁇ —C 6 alkoxy) or a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group containing one nitrogen atom and which may further contain one nitrogen atom or oxygen atom (however, And the group is bonded on a nitrogen atom.
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • n an integer of 2 to 6.
  • the active ingredient of the monoamine oxidase inhibitor of the present invention is an isoxazole derivative having the general formula (I).
  • the substituent contained in R 1 and the “halogen atom” in the definition of R 2 may be, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably It is a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a chlorine atom.
  • the “d-C 6 alkyl group” in the definition of the substituent and the like included in R 1 and R 2 and the like is, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Butyl, isobutyl, S-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3-methyl Pentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group , A 2,3-dimethylbutyl group or a 2-ethylbutyl group, which may be a linear or branched alkyl group
  • R 2 is preferably a (: ⁇ -C alkyl group, more preferably an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an isopropyl group or a t-butyl group, and particularly preferably an isopropyl group.
  • C 2 -C 6 alkenyl group in the definition of R 2 includes, for example, vinyl group, 1-propenyl group, aryl group, 1-methyl-11-propenyl group, 1 Monomethyl-2-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, isopropenyl group, arenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-pentenyl group, isoprenyl A straight-chain or branched-chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms having 1 to 2 double bonds, such as a 5-hexenyl group or a 1,4-hexenyl group, preferably vinyl.
  • C Two -C 6 alkynyl group includes, for example, ethynyl group, 1-propynyl group, propargyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 2-methyl-2-propynyl group, 2-ethyl-12-propyl group, 2-butynyl group
  • a carbon number of 2 to 2 such as 1-methyl-2-butynyl group, 2-methyl-2-butynyl group, 3-butynyl group, 2-pentynyl group, 5-hexynyl group or 2-methyl-4-pentynyl group May be six straight or branched chain alkynyl groups, preferably An ethynyl group, a propargyl group, a 2-butynyl group or a 3-butynyl group, and more preferably a propargyl group.
  • R Two "C in the definition of Three —C ⁇ 0cycloalkyl group ” may be a condensed ring such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, norbornyl group or adamantyl group. It may be a 10-membered saturated cyclic hydrocarbon group, preferably a cyclopropyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, more preferably a cyclopropyl group.
  • C Three — C i 0 cycloalkenyl group is, for example, 2-cyclopropenyl, 2-cyclobutenyl, 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2 May have one double bond, such as a cyclohexenyl group, a 3-cyclohexenyl group, a 2-cyclobutenyl group, a 3-norpolenyl group or a 3-adamantenyl group, and may be fused It may be a 3- to 10-membered unsaturated cyclic hydrocarbon group, preferably a 2-cyclopentenyl group, a 3-cyclopentenyl group, a 2-cyclohexenyl group or a 3-cyclohexenyl group, more preferably A 2-cyclopentenyl group o
  • a fluoromethyl group preferably a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-chloroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a methoxymethyl group or a methoxethyl group.
  • a trifluoromethyl group preferably a 2,2,2-trifluoroethyl group or a methoxy group.
  • a methyl group particularly preferably a trifluoromethyl group.
  • R 2 is preferably a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 1-chloroethyl group, a 2-chloroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, A methoxymethyl group or a methoxethyl group, more preferably a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 1-chloroethyl group or a 2-chloroethyl group, and particularly preferably a 1-chloroethyl group. It is.
  • the substituents contained in Rl such as R Two And “C 1 -C 6 alkoxy group” in the definition of the substituent contained in R 2 represents a group in which the above “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom, for example, a methoxy group, an ethoxy group, Group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, S-butoxy group, t-butoxy group, pentoxy group, isopentoxy group, 2-methylbutoxy group, neopentoxy group, 1-ethylpropoxy group, hexyloxy Group, 4-methylpentoxy group, 3-methylpentoxy group, 2-methylpentoxy group, 1-methylpentoxy group, 3,3-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 1, 1- It may be a dimethylbutoxy group, a 1,2-dimethylbutoxy group, a 1,3-dimethylbutoxy group, a 2,3-dimethylmethylmethylbutoxy
  • R 1 In the definition of the substituent included in ⁇ C 6 -C 14 aryl group which may have the same or different and may have 1 to 3 substituents selected from the following groups (the group of substituents is halogen, C i —C 6 alkyl or ( ⁇ ′ -C 6 alkoxy.) ”Is the number of carbon atoms which may have 1 to 3 substituents selected from the same or different from the above substituent groups.
  • R 1 A 4-fluorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 2,4-dichlorophenyl group, a 4-methylphenyl group or a 4-methoxyphenyl group, and particularly preferably a phenyl group.
  • aralkyl group (the group of substituents is halogen, C i -C 6 alkyl or —C 6 alkoxy.) ”Is a group of 1 to 3 substituents selected from the same or different substituents; 1 or 2 phenyl groups or 1 naphthyl group which may be present is a group bonded to the above-mentioned “C 1 -C 6 alkyl”, for example, a benzyl group, a fluorobenzyl group , Difluorobenzyl, trifluorobenzyl, cyclobenzyl, dichlorobenzyl, trichlorobenzyl, bromobenzyl, methylbenzyl, dimethylbenzyl, trimethylbenzyl, ethylbenzyl , Propylbenzyl, methoxybenzyl, dimethoxybenzyl, ethoxybenzyl
  • a benzyl group particularly preferred is a benzyl group.
  • the same or different C 6 —C 14 aryloxy group which may have 1 to 3 substituents selected from the following group ( The group of the substituents is halogen, -C 6 alkyl or C i -C 6 alkoxy.)) Is the same as or different from the following groups having one to three substituents selected from the following groups.
  • a C14 aryl group (the group of substituents is halogen, mono-C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy) ”represents a group bonded to an oxygen atom, for example, a phenoxy group, a fluorophenoxy group.
  • a phenoxy group more preferably a phenoxy group, a 4-fluorophenoxy group, a 4-chlorophenoxy group, a 2,4-dichlorophenoxy group, a 4-methylphenoxy group, or a 4-methoxyphenoxy group. And particularly preferably a phenoxy group.
  • R 1 in the definition of the substituent contained in R 1, ⁇ the same or different from the following group, which may have 1 to 3 substituents selected from C 7 -C 1 8
  • the aralkyloxy group (the group of the substituents is halogen, -C 6 alkyl or -C 6 alkoxy.) "Has the same or different and has 1 to 3 substituents selected from the following groups.
  • An aralkyl group (the group of the substituents is halogen, C i -C 6 alkyl or -C 6 alkoxy)) ”represents a group bonded to an oxygen atom, for example, a benzyloxy group, a fluorobenzyloxy group, Difluoro benzoyloxy group, Trifluoro benzoyloxy group, Black benzyloxy group, Dichlorobenzoyloxy group, Trichloro benzoyloxy group, Bromobenzyloxy group, Methylbenzyloxy group, Dimethylbenzyloxy group, Trimethylbenzyloxy group Group, ethylbenzyloxy group, propylbenzyloxy group, methoxybenzyloxy group, dimethoxybenzyloxy group, ethoxybenziloxy group, hexyloxybenzyloxy group, diphenylmethoxy group, naphthylme Toxyl group, fluor
  • a benzyloxy group or a phenylethoxy group which may have 1 to 3 substituents, more preferably a group consisting of fluorine, chlorine, C i -C 4 alkyl and (: ⁇ -C 4 alkoxy)
  • Benzene optionally having one substituent selected from the group A benzyloxy group, more preferably, a benzyloxy group, a 4-fluorobenzoyloxy group, a 4-chlorobenzoyloxy group, a 2,4-difluorobenzyloxy group, a 2,4-dichlorobenzyloxy group, A 4-methylbenzyloxy group, a 2,4-dimethylbenzyloxy group or a 4-methoxybenzyloxy group, particularly preferably a benzyloxy group;
  • R Two "C i -C 7 alkanoyl group" in the definition of "" means a hydrogen atom or a group in which the above "C 1 -C 6 alkyl
  • the “C i -C 7 alkanoyloxy group” in the definition of the substituent contained in R 1 represents a group in which the above “C i -C 7 alkanoyl group” is bonded to an oxygen atom, and is, for example, formyloxy.
  • R 1 And a substituent contained in Two "C in the definition of Two “-C7 alkoxycarbonyl group” represents a group in which the above "C1-C6 alkoxy group” is bonded to a carbonyl group, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxy group.
  • Carbonyl group isobutoxycarbonyl group, S-butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, pentoxycarbonyl group, isopentoxycarbonyl group, 2-methylbutoxycarbonyl group, neopentoxycarbonyl group, 1-ethyl Proboxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, 4-Methylpentoxycarbonyl, 3-Methylpentoxycarbonyl, 2-Methylpentoxycarbonyl, 1-Methylpentoxycarbonyl, 3,3- Dimethylbutoxycarbonyl group, 2,2 dimethyl Butoxycarbonyl, 1,1-dimethylbutoxycarbonyl, 1,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,3-dimethylbutoxycarbonyl, 2,3-dimethylbutoxycarbonyl or 2-ethylbutoxycarbonyl It can be, preferably, a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group, more preferably, a methoxycarbonyl group or
  • the “mono-C 6 alkylamino group” in the definition of R 3 means the “C 1 -C 6 6 "Alkyl group” represents a group bonded to an amino group, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, an isobutylamino group, an s-butylamino group, a t-butylamino group, a phenylamino group or It may be a hexylamino group, preferably a mono C ⁇ -CA alkylamino group, more preferably a methylamino group or an ethylamino group, particularly preferably a methylamino group.
  • the “di-C 6 alkyl) amino group in the definition of R 3 is, for example, N, N-dimethylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, N-methyl-N-propylamino group, —Isopropyl-N-methylamino group, N-butyl N-methylamino, N-isobutyl-N-methylamino, N-s-butyl-N-methylamino, N-t-butyl-N-methylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-propyl
  • the “C 1 -C 7 alkanoylamino group” in the definition of R 3 represents a group in which the above “C 7 -C 7 alkanoyl group” is bonded to an amino group, such as a formylamino group or an acetylamino.
  • an amino group such as a formylamino group or an acetylamino.
  • R Three “C 2 -C 7 alkoxycarbonylamino group” in the definition of Two -C 7 alkoxycarbonyl group "represents a group bonded to an amino group, such as methoxycarbonylamino group, ethoxycarbonylamino group, propoxycarbonylamino group, isopropoxycarbonylamino group, butoxycarbonylamino group.
  • the substituent contained in R l and R Two is, for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a propylpowered rubamoyl group, an isopropyl powered rubamoyl group, a butylcarbamoyl group, an isobutylcarbamoyl group, an s-butylcarbamoyl Or a t-butylcarbamoyl group, a pentylcarbamoyl group or a hexylcarba * moyl group, preferably a mono (C 1 -C 4 alkyl) -capable rubamoyl group, more preferably a methylcarbamoyl group or It is a tylcarbamoyl group.
  • the substituent contained in R l and R Two In the definition of “di (C i —C 6 alkyl) force rubamoyl group” is, for example, N, N-dimethylcarbamoyl group, N-ethyl-N-methylcarbamoyl group, N, N-getylcarbamoyl group, N, N-dib Oral pill strength rubamoyl group, N, N-diisopropyl strength rubamoyl group, N, N-dibutylcarbamoyl group, N, N-diisobutylcarbamoyl group, N, N-di-s-butylcarbamoyl group, N, N-di-t -Butylcarbamoyl group, N, N-dipentylcarbamoyl group or N, N-dihexylcarbamoyl group, preferably a di (C i -C
  • substituents selected from the following groups: 6 —C 14 aryl group (the group of substituents is halogen, C 6 alkyl or —C 6 alkoxy.) ”Is a group bonded to a carbonylamino group, for example, a benzoylamino group , Fluorobenzoylamino group, Black benzoylamino group, Dichlorobenzoylamino group, Toluoylamino group, Trimethylbenzoylamino group, Anisoylamino group, Indenoylamino group, Methylindenoylamino group, Naphthoylamino group, dichloronaphthoylamino group, phenanthrenoylamino group, hexylphenanthrenoylamino group, anthracenoylamino group, dimethylanthracenoylamino group or
  • a benzoylamino group optionally having one or two substituents, more preferably a benzoylamino group, a 4-fluorobenzoylamino group, or a 4-chlorobenzoylamino group. And a 2,4-dichlorobenzoylamino group, a 4-toluoylamino group or a 41-anisylamino group, and particularly preferably a benzoylamino group.
  • R 3 a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group containing one nitrogen atom and which may further contain one nitrogen atom or oxygen atom, wherein the group is "Can be, for example, a pyrrolidinyl group, an imidazolidinyl group, a pyrazolidinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group or a morpholinyl group, and is preferably a piperidyl group or a morpholinyl group.
  • the “C 6 -C 14 aryl group which may have 1 to 3 substituents which are the same or different and are selected from the following substituent groups” in the definition of R 1 is: For example, it may be a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, a phenanthrenyl group or an anthracenyl group which may be substituted by the substituent, and is preferably the same or different and is selected from the following substituent groups 1
  • substituents which are the same or different and are selected from the following substituent groups.
  • 6 4 aryl groups [The group of the substituents is halogen; (: ⁇ -C 6 alkyl; C i -C 6 alkyl substituted with halogen or C ⁇ -C 6 alkoxy; -C 6 alkoxy]
  • a C 6 -C 14 aryl which may be the same or different and may have 1 to 3 substituents selected from the following groups (the group of substituents is halogen, -C 6 alkyl or C i-C 6 alkoxy)); cyano; C 2 -C 7 alkoxycarbonyl; dirubamoyl; mono (C 1 -C 6 alkyl) dirubamoyl; and di (C 1 -C 6 alkyl) dirubamoyl More preferably, the same or different and may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent groups.
  • CI is a halogen group, C i -C 4 alkyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, methoxymethyl, methyloxymethyl.
  • Toxityl Ci-C4alkoxy, phenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, cyano, methoxycarbonyl , Ethoxycarbonyl, potassium carbamoyl, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl and N, N-getylcarbamoyl. ], And still more preferably, a phenyl group which may have 1 to 3 substituents, which are the same or different and are selected from the following substituent groups.
  • the substituent group is halogen, methyl, Methyl, trifluoromethyl, methoxy, phenyl, cyano, methoxycarbonyl, levavamoyl, methylcarba'moyl, ethylcarbamoyl and N, N-dimethylcarbamoyl.
  • a phenyl group which may have 1 or 2 substituents, which are the same or different, and are selected from the following substituent groups: [The substituent group is fluorine, Chlorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy.
  • a phenyl group Particularly preferably a phenyl group, a fluorophenyl group, a cyclophenyl group, a difluorophenyl group, a dichlorophenyl group or a methylphenyl group, and most preferably a phenyl group, a 2-chlorophenyl group, 4 It is a monophenyl group, a 2,4-difluorophenyl group or a 2,4-dichlorophenyl group.
  • the number of substituents on the aryl group is preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, and particularly preferably 2.
  • R l “1 to 2 selected from the same or different from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may have 1 to 3 said substituents”
  • the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having two hetero atoms '' is, for example, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a furyl group, a phenyl group, a oxenyl group which may be substituted by the substituent.
  • the group of substituents is halogen; C ⁇ -C 6 alkyl; C-C 6 alkyl substituted with halogen or C i-C 6 alkoxy; C-C 6 alkoxy; the same or different C 6 -C 1
  • a aryl which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of: halogen, C i —C 6 alkyl or C i -C 6 alkoxy.
  • a furyl group preferably a phenyl group, a phenyl group, or a pyridyl group, which may have the same or different and one or two substituents selected from the following substituent groups.
  • the groups are halogen, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, phenyl, cyano, methoxycarbonyl, levamoyl, methylcarnomoyl, ethylcarbamoyl and N, N-dimethylcarbamoyl.
  • a furyl group, a phenyl group, a thienyl group or a pyridyl group which may have one substituent selected from the following substituent groups. , Methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy. ], Particularly preferably a 2-furyl group, a 3-furyl group, a 2-thenyl group or a 3-thenyl group, and most preferably a 2-furyl group or a 2-thenyl group.
  • the number of substituents on the aromatic heterocyclic group is preferably from 1 to 3, more preferably from 1 to 2, and particularly preferably 1.
  • the bond between the aromatic heterocyclic group and the isoxazole ring is preferably a bond via a carbon atom on the aromatic heterocyclic ring.
  • X is preferably an oxygen atom.
  • n is preferably an integer from 2 to 4, particularly preferably 2.
  • the compound (I) of the present invention can be converted into an acid addition salt according to a conventional method. For example, compound (I) is treated with a corresponding acid in a solvent (eg, ethers, esters or alcohols, particularly ethers) at room temperature for 5 to 30 minutes, and the precipitated crystals are collected by filtration or reduced pressure. It can be obtained by distilling off the solvent below.
  • a solvent eg, ethers, esters or alcohols, particularly ethers
  • Such salts include, for example, mineral salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate or phosphate; methanesulfone Acid salts, sulfonic acid salts such as trifluoromethanesulphonate, ethanesulphonate, benzenesulphonate or p-toluenesulphonate; fumarate, succinate, citrate Salts, carboxylate salts such as tartrate, oxalate or maleate; or amino acid salts such as glutamate or aspartate, preferably mineral salts (especially hydrochlorides). is there.
  • mineral salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate or phosphate
  • methanesulfone Acid salts such as trifluoromethanesulphonate, ethane
  • the compound (I) of the present invention may have an asymmetric carbon in the molecule in some cases. ? In some cases, there are stereoisomers that are in the R, R, or S configuration, and each of them or a mixture thereof in any ratio is included in the present invention.
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention When the compound (I) or a salt thereof of the present invention is left in the air or recrystallized, it may absorb moisture, become adsorbed water, or form a hydrate, Such water-containing compound salts are also included in the present invention.
  • the compound having the general formula (I) preferably,
  • R 1 may be the same or different and may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent groups: C 6 —C 14 aryl group or 1 to 3 substituents A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 or 2 hetero atoms selected from the same or different from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and 0-yellow atom.
  • R 1 may be the same or different and may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent groups: C 6 -C 14 aryl group or 1 to 3 substituents A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 or 2 hetero atoms selected from the same or different from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • substituents is halogen; C i -C 6 alkyl; halogen or (: C 1 -C 6 alkyl substituted with ⁇ -C 6 alkoxy; C i -C 6 alkoxy; C 6 —C 4 aryl which may have 1 to 3 substituents differently selected from the group consisting of halogen, C ⁇ -C 6 alkyl or ( ⁇ -C 6 alkoxy.); Cyano; C 2 -C 7 alkoxycarbonyl; sorbamoyl; mono (C i -C 6 alkyl) carbonyl Moil; and di (
  • R 1 may be the same or different and may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent groups: C 6 —C 4 aryl group or 1 to 2 said substituents
  • the group of the substituents includes halogen, Ci-C4 alkyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, methoxymethyl, methoxethyl, Ci1-C4 Alkoxy, phenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, cyano, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, carbamo Le,
  • R 1 may be the same or different and may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent groups, or may have 1 to 2 substituents ,
  • a compound that is a furyl group, a phenyl group, a phenyl group, or a pyridyl group [The group of the substituents is halogen, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, phenyl, cyano, methoxycarbonyl, carbamoyl, methylcarbamoyl, Tylcarbamoyl and N, N-dimethylcarbamoyl.
  • R 1 may be the same or different and may have 1 to 2 substituent (s) selected from the following substituent groups, or may have 1 substituent (s).
  • R 1 is phenyl, fluorophenyl, cyclophenyl, difluorophenyl, dichlorophenyl, methylphenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-phenyl or 3-phenyl.
  • a compound that is a furyl group, a phenyl group or a pyridyl group [The group of the substituents is fluorine, chlorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy. ]
  • (6) R 1 is phenyl, fluorophenyl, cyclopheny
  • R 1 is phenyl, 2-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2-furyl or 2-phenyl.
  • R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C i -C 6 alkyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 1-chloroethyl group, or a 2-chloroethyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, (: a C 4 alkyl group, an aryl group, an isopropyl group, a 2-butenyl group or a propargyl group,
  • R 3 contains an amino group, a mono C ⁇ -C 6 alkylamino group, a di (C 1 -C 6 alkyl) amino group or one nitrogen atom, and one nitrogen atom or oxygen
  • R 3 is an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, an N, N-dimethylamino group, a piperidyl group or a morpholinyl group,
  • R 1 may be the same or different and may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent groups.C 6 -C 14 aryl group or 1 to 3 substituents A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may be the same or different.
  • the group of substituents includes halogen; C] -C 6 alkyl; C 1 -C 6 alkyl substituted with halogen or C 1 -C 6 alkoxy; Ci-C 6 alkoxy; C 6 —C i 4 aryl which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of: halogen, C JL —C 6 alkyl or C i -C 6 alkoxy ); Cyano; C2-C7 alkoxycarbonyl; dirubamoyl; mono (c-C6 alkyl) dirubamoyl; Di (C 1 -C 6 alkyl) force Rubamoiru. ],
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C i -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group or a C 2 -C 6 alkynyl group,
  • R 3 contains an amino group, a mono-c 1 -C 6 alkylamino group, a di (C i -C 6 alkyl) amino group or one nitrogen atom, and further contains one nitrogen atom or oxygen atom
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C i -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group or a C 2 -C 6 alkynyl group,
  • R 3 is an amino group
  • X is an oxygen atom
  • R 1 is the same or different 1 to 3 good C 6 -C substituted or unsubstituted alkyl group having 1 4 is selected from the following substituent group in Ariru group or 1 or 2 such substituents
  • the group of the substituents includes halogen, C i -C 4 alkyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, methoxymethyl, methoxethyl, Ci-Ct Alkoxy, phenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, cyano, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, carnomoyl Methylcarbamoyl, Echirukarubamo I le, N, N- dimethylcarbamoyl and N, Ru Ah with N- Jeffrey Ji carbamoyl. ],
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a (C 4 alkyl group, an aryl group, an isopropyl group, a 2-butenyl group or a propargyl group,
  • X is an oxygen atom
  • R 1 a force 5 have the same or different and 1 to 3 may have a substituent group, or 1 to 2 of the substituents selected from Substituent Group A substituent group such as halogen, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, phenyl, cyano, methoxycarbonyl, carbamoyl, methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl and N, N-dimethylcarbamoyl. ],
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a -C 4 alkyl group, an aryl group, an isopropenyl group, a 2-butenyl group or a propargyl group,
  • R 3 is an amino group
  • X is an oxygen atom
  • R 1 s is the same or different, a phenyl group optionally having 1 to 2 substituents selected from the following substituent groups, or a phenyl group optionally having one such substituent, [The group of substituents is fluorine, chlorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy. ],
  • R 2 is a hydrogen atom, a chlorine atom, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an isobutyl group or a t-butyl group,
  • R 3 is an amino group
  • X is an oxygen atom
  • Rl is a fluorophenyl group, a chlorophenyl group, a difluorophenyl group, a dichlorophenyl group, a methylphenyl group, a 2-furyl group, a 3-furyl group, a 2-phenylenyl group or a 3-phenylphenyl group Yes,
  • R 2 force Hydrogen atom, chlorine atom, ethyl group, propyl group, isopropyl group, isobutyl group or t-butyl group,
  • R 3 is an amino group
  • X is an oxygen atom
  • R 1 is a phenyl group, a 2-chlorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 2,4-difluorophenyl group, a 2,4-dichlorophenyl group, a 2-furyl group or a 2-phenyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom or an isopropyl group
  • R 3 is an amino group
  • X is an oxygen atom
  • v- 9691 zs HN H Md-OOV-17 S69I zo H jng qd-c v 691 zo ⁇ HN C69I zo ⁇ HN 3691 zo ⁇ HN 3 ⁇ 4 Md-O ⁇ V-1691 Z zo ⁇ HN ⁇ 3 0691 zo ⁇ HN D 3 ⁇ 4I -C V 6891 zo ⁇ HN H 3 ⁇ 4-o.
  • preferred compounds include 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 and 1. 1, 1, 2, 1, 3, 14, 15, 25, 27, 28, 29, 30, 32, 36, 48, 50, 54, 66, 70, 74, 93, 95, 99, 1 1, 1, 1 1 2, 1 1 3, 1 14, 1 1 5, 1 1 6, 1 1 7, 1 2 5, 1 27, 1 3 1, 1 43, 146, 1 47, 148, 1 49, 1 5 0, 1 5 1, 1 5 1 5 3, 1 54, 1 5 5, 1 70, 17 1, 1 72, 1 73, 1 74, 1 7 1 7 6, 1 7 7, 1 78, 1 79, 1 80, 1 88, 1 90, 1 94, 2 0 2 08, 2 1 2, 2 2 4, 2 2 6, 2 3 0, 24 2, 2 44, 248, 2 6 2 62, 2 6 3, 2 64, 2 6 6, 2 78, 2 9 6, 2 98, 3 1 4 3 1 3 3 2, 334, 3 50
  • Further preferred compounds include 1, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 11, 13, 14.15, 30, 32, 36, 48, 50, 54, 66, 70 74, 93, 95, 99, 1 1 1, 1 1 3, 1 1 7, 1 2 5, 1 2 7, 1 3 1 1 43, 1 47, 1 49, 1 50, 1 5 1, 1 70, 172, 176, 188 189, 194, 206, 208, 221, 224, 226, 230, 242 244, 248, 260, 262, 263, 264 , 266, 278, 296 298, 314, 316, 332, 334, 350, 357, 363, 368379, 386, 397, 408, 469, 47 5, 48 1, 505, 5 10 5 1 1, 5 17 7, 5 2 3, 53 5, 538, 539, 540, 54 1, 54 2 543, 544, 5 45, 54 6, 562, 568, 574, 580, 586 592, 598, 604, 610, 616, 622, 628, 724, 72 8 72 9, 73 0, 7 3 1, 732
  • Even more preferred compounds include 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 13, 14, 15, 30, 48, 66, 74, 93, 111, 1 1 7, 1 2 5, 1 43
  • Particularly preferred compounds include 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 11, 66, 93, 111, 11, 17, 125, 143, 149, 1 50, 1 5 1, 1 70, 1 76, 2 24, 2 60, 3 32, 3 86, 5 110, 5 35, 5 39, 543, 6 04, 1 3 92, 1 3 94 or 1 3 98 can be mentioned
  • the most preferred compounds include
  • Illustrative Compound No. 1 7 3- (2-aminoethoxy) 1-4 ethyl-5-phenyl isoxazole,
  • Illustrative compound number 1 8 3-(2-aminoethoxy) 1-5-phenyl 4- propyl isoxazole,
  • Illustrative Compound No. 1 1 17 3- (2-aminoethoxy) -5- (2-chlorophenyl) 1-41-isopropyl isoxazole
  • Illustrative Compound No. 1 4 3 3- (2-aminoethoxy) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
  • Illustrative Compound No. 1 5 1 3-(2-aminoethoxy) 1-5-(4-chlorophenyl) 1-4-isopropylisoxazole,
  • Illustrative Compound No. 1 176 3- (2-aminoethoxy) -1- (2,4-dichlorophenyl) -14-isopropylisoxazole,
  • the method for producing the compound of the present invention is shown below.
  • Step A 2 Step HX— (CH 2 ) n -R 3 £
  • R l, R2, R3, chi and n have the same meanings as described above, R3 a represents an amino group contained in R 3 or mono C ⁇ -C 6 alkylamino group force? And each represents a protected amino group or a protected mono-C i -C 6 alkylamino group, has the same meaning as R3, Y represents a hydroxyl group or a leaving group, and Z represents a halogen atom.
  • Protecting group of the amino group or mono-c ⁇ -C 6 alkylamino group R 3 a will generally be Ru can be used without particular limitation as long as it is a group which is used as a protecting group for Amino groups, such as formyl Ci-C 6 alkanol groups such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, bivaloyl, norrelyl, isovaleryl or hexanoyl; chloroacetyl, dichloroacetyl, Halogen or-such as trichloroacetyl, trifluoroacetyl, 3-fluoropropionyl, 4,4-dichlorobutyryl, methoxyacetyl, butoxyacetyl, ethoxypropionyl or propoxybutyryl; _ -C 4 alkanoyl group substituted with C 4 alkoxy; acryloyl group, propio Yl group, a meth
  • the leaving group for Y is not particularly limited as long as it is a group capable of leaving as a nucleophilic residue.
  • examples thereof include a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; a methanesulfonyloxy group and an ethanesulfonyl group.
  • a CJ-C4 alkanesulfonyloxy group such as a ethoxy group, a propanesulfonyloxy group or a butanesulfonyloxy group; a trifluoromethanesulfonyloxy group, a 2,2,2-trichloromouth ethanesulfonyloxy group, 3,3,3, -tribromopropanesulfonyloxy group or 4,
  • Methanesulfonyloxy group 2,2,2-trichloromouth ethanesulfonyloxy group; benzenesulfonyloxy group, toluenesulfonyloxy group or A mesitylenesulfonyloxy group, and more preferably, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, or mesitylene. It is a sulfonyloxy group.
  • the halogen atom of Z can be, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and is preferably a chlorine atom.
  • Method A is a method for producing compound (I).
  • the step A1 is carried out in an inert solvent or in the absence of a solvent (preferably, in an inert solvent), in the presence or absence of a base (preferably in the presence of a base), or by the compound (II).
  • This is a step of producing a compound having the general formula (III) by reacting a genating agent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene
  • methyl ether diisopropyl ether
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether, preferably halogenated hydrocarbons (particularly methylene chloride) or ethers (particularly tetrahydrofuran or dioxane).
  • the base used is, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or lithium hydrogen carbonate; triethylamine, tributylamine, Diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-Jetylaniline, 5-diazabicyclo [4.3.0] Nona-one Organic amines such as 5-ene (DBN), 1,4 diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] dexco 7-ene (DBU) And are preferably alkali metal carbonates or organic amines, more preferably organic amines (especially triethylamine or pyridylamine).
  • the halogenating agent used can be, for example, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus oxyiodide or phosphorus pentachloride or mixtures thereof, preferably phosphorus oxychloride, pentachloride Phosphorus or a mixture thereof.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from 0 to 150, and preferably from 10 to 100.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents, and reaction temperature. It is 10 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, water is poured into the reaction mixture, and a water-immiscible solvent (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added for extraction, and the organic layer is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • a water-immiscible solvent eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.
  • the target compound is obtained by distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step A2 is a step of reacting compound (II) with a compound having the general formula (IV) in an inert solvent in the presence of a base to produce a compound having the general formula (V).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether.
  • Hydrogens aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl Ethers such as mono-ter, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide; or dimethyl Sulfoxide or sulfolane
  • sulfoxides may be preferably ethers, amides or sulfoxides, and more preferably ethers (particularly getyl ether, tetrahydrofuran or dioxane) or amides (particularly bases c used is dimethyl formamidine de), for example, sodium carbonate, alkal
  • crown ethers such as dibenzo-18-crown-16 can be added to make the reaction proceed effectively.
  • the reaction temperature varies depending on the parent compound, the reagent and the like, but is usually from 110 to 150, preferably from 0 to 80.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the reagent and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 30 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction solution is appropriately neutralized, and if there is any insoluble matter, it is removed if necessary, the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, and a solvent immiscible with water (eg, benzene, ether) , Ethyl acetate, etc.), extract, wash with water, dry the organic layer containing the target compound over anhydrous magnesium sulfate, etc., and evaporate the solvent to obtain the target compound.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step A3 is a step of producing compound (I) by removing a protecting group for an amino or alkylamino group, if desired.
  • the removal of the protecting group for the amino group varies depending on the type, but is generally carried out as follows by a method well known in the art of synthetic organic chemistry.
  • a protecting group for the amino group is a C 1 -C 6 alkanol group (preferably a formyl group or an acetyl group); a C 6 -C 0 arylcarbonyl group (preferably a benzoyl group); A C i -C 4 alkoxycarbonyl group (preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a 2-trimethylsilylethoxycarbonyl group which may be substituted by halogen or tri C i -C 4 alkylsilyl); A 2-bromo-t-butoxycarbonyl group or a 2,2-dibromo-t-butoxycarbonyl group); a C2-C5 alkenyloxycarbonyl group (preferably a vinyloxycarbonyl group); or methoxy.
  • a nitro-substituted C 7 -C 15 aralkyloxycarbonyl group preferably a benzyloxycarbonyl group, a (1-phenyl) benzyloxycarbonyl group, a 91-anthrylmethyloxy group A carbonyl group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group or a p-nitrobenzyloxycarbonyl group. It can be removed by treating with an acid in an inert solvent or an aqueous solvent. In this case, the target compound can be obtained as a salt.
  • the acid used can be, for example, an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid or trifluoroacetic acid, preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid or trifluoroacetic acid.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether. Hydrogens; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl ether Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether; esters such as methyl acetate or ethyl acetate; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol; Formamide Amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide or
  • reaction temperature varies depending on the starting compound, solvent, and acid used.
  • 0 to 150 preferably 0 to 60.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 20 hours, preferably 10 minutes to 5 hours, depending on the starting compound, the solvent or the acid used.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the target compound precipitated in the reaction solution is collected by filtration, or the reaction solution is appropriately neutralized, the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, and a water-immiscible solvent (for example, benzene, ether, (Ethyl acetate, etc.), and the mixture is extracted.
  • a water-immiscible solvent for example, benzene, ether, (Ethyl acetate, etc.
  • the organic layer containing the target compound is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, etc., and the solvent is distilled off to obtain the target compound.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the protecting group for the amino group is an alkanol, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, aryldicarbonyl, aralkyl or aralkyloxycarbonyl. It can be removed by treating with a base in a solvent or an aqueous solvent.
  • Bases used are, for example, alkali gold carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or lithium hydrogen carbonate; lithium hydride Alkali metal hydrides such as sodium hydride or lithium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide or lithium hydroxide; sodium methoxide, sodium ethoxy. And alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxide or lithium methoxide; and mercaptan alkali metals such as sodium methyl mercaptan or ethyl mercaptan sodium, and preferably alkali metal carbonates (particularly carbonates).
  • alkali gold carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate
  • alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or lithium hydrogen carbonate
  • lithium hydride Alkali metal hydrides such as sodium hydride or lithium hydr
  • Li metal hydroxides particularly sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • Al force Li metal alkoxides particularly sodium main Tokishido, sodium ethoxide or potassium one t butoxide precepts are organic amines (particularly hydrazine or Mechiruami ).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether
  • methanol, ethanol, propanol, isopropanol or Alcohols such as butanol
  • amides such as dimethylacetamide or hexamethylphosphoric acid triamide
  • sulfoxides such as dimethylsulfoxide or sulfolane
  • a mixed solvent of water and the above solvent for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether
  • It is a mixed solvent of a hydrogenated hydrocarbon, an ether, an alcohol or water and the above-mentioned solvent, and more preferably an ether (particularly tetrahydrofuran or dioxane), an alcohol (particularly methanol or ethanol), or water.
  • the reaction temperature of the mixed solvent with the above solvent varies depending on the starting compound, solvent or base used.
  • reaction time varies depending on the starting compound, the solvent or the base used, but is usually 30 minutes to 20 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the target compound precipitated in the reaction solution is collected by filtration, or the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, and the precipitate is collected by filtration, or a solvent immiscible with water (for example, benzene, ether, (Ethyl acetate, etc.), and the mixture is extracted.
  • the organic layer containing the target compound is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, etc., and the solvent is distilled off to obtain the target compound.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the protecting group of the amino group is a tertiary butoxycarbonyl group
  • it can also be removed by treating with a silyl compound or an acid in an inert solvent.
  • the silyl compound used can be, for example, trimethylsilyl chloride, trimethylsilyl iodide or trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate
  • the acid used is, for example, aluminum chloride, hydrochloric acid or trifluoroacetic acid. .
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; Ethers such as tyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; nitriles such as acetonitrile, preferably halogenated hydrocarbons (especially methylene chloride, chloroform) or nitrils (especially acetonitrile). ).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the reagent, the solvent and the like, but is usually from 120 to 100, preferably from 0 to 50.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, reagent, solvent, reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, and the precipitated target compound is collected by filtration, or water is poured into the reaction solution, the aqueous layer is made alkaline, and the precipitate is collected by filtration, or a solvent immiscible with water (for example, Benzene, ether, ethyl acetate, etc.) are added and extracted.
  • the organic layer containing the target compound is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, etc., and the solvent is distilled off to obtain the target compound.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the protecting group for the amino group is an aryloxycarbonyl group
  • the protecting group for an amino group is an aralkyl group or a C 7 -C 11 aralkyloxycarbonyl group
  • it is usually contacted with a reducing agent in an inert solvent (preferably in the presence of a catalyst).
  • a reducing agent in an inert solvent (preferably in the presence of a catalyst).
  • an oxidizing agent By catalytic reduction or by using an oxidizing agent
  • the protecting group can be suitably removed by a method.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane or cyclohexane are used.
  • Aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene or xylene; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; esters such as ethyl acetate or propyl acetate; alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol.
  • a fatty acid such as formic acid or acetic acid; or a mixed solvent of these organic solvents and water, preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, an ether, an ester, or an alcohol.
  • Fatty acids or a mixed solvent of these organic solvents and water, and more preferably, alcohols. (Particularly methanol or ethanol), fatty acids (particularly formic acid or acetic acid), or this is a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the catalyst used is not particularly limited as long as it is used in a usual catalytic reduction reaction, and may be, for example, palladium black, palladium monocarbon, Raney nickel, rhodium aluminum monoxide or palladium barium monosulfate. Preferably, it is palladium monocarbon or Raney nickel.
  • the pressure of hydrogen is not particularly limited, it is usually 1 to 10 atm, preferably 1 atm.
  • reaction temperature raw ⁇ compounds the force varies by a solvent or a reducing agent to be used?, And the in the usual 0 * C to 1 0 0, preferably 1 0 to 5 0.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after removing the angular medium, the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, the aqueous layer is made alkaline, and the precipitate is collected by filtration, or a solvent immiscible with water (for example, benzene, ether). , Ethyl ether and the like), and the mixture is extracted.
  • the organic layer containing the target compound is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and the solvent is distilled off to obtain the target compound. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the solvent used in the removal method by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. Examples thereof include ketones such as acetone; halogens such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride.
  • Nitriles such as acetonitrile; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethyl phosphorotriamide.
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent of these organic solvents and water, preferably ketones, halogenated hydrocarbons, nitriles, ethers, and amides.
  • Sulfoxides or a mixed solvent of these organic solvents and water, more preferably a ketone (Especially acetone), halogenated hydrocarbons (especially methylene chloride), nitriles (especially acetonitrile), amides (especially hexamethylphosphorotriamide), sulfoxides (especially dimethylsulfoxide) or their organic solvents It is a mixed solvent of water and water.
  • a ketone especially acetone
  • halogenated hydrocarbons especially methylene chloride
  • nitriles especially acetonitrile
  • amides especially hexamethylphosphorotriamide
  • sulfoxides especially dimethylsulfoxide
  • the oxidizing agent used may be, for example, potassium persulfate, sodium persulfate, ammonium cerium nitrate (CAN) or 2,3-dichloro-5,6-dicyano-P-benzoquinone (DDQ), preferably , Ammonium cerium nitrate (CAN) or 2,3-dichloro-1,5-diocyano-p-benzoquinone (DDQ).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the solvent, the oxidizing agent used, and the like, but is usually 0 to 150, preferably 10 to 50.
  • the reaction time varies depending on the compound, the solvent, the oxidizing agent used, and the like, but is usually 15 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 5 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, the aqueous layer is made alkaline, and the precipitate is collected by filtration, or a solvent immiscible with water (for example, benzene, ether,
  • the organic layer containing the target compound is washed with water, dried over magnesium sulfate anhydride, etc., and the solvent is distilled off to obtain the target compound. It can be further purified by a method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the target compound When the protecting group of the amino group is removed with an acid, the target compound is usually obtained in the form of a salt.However, generally, the target compound is removed by removing the acid used by a method well known in the art of organic chemistry.
  • the amino group of the target compound can be used as a free base.
  • Method B is a method for separately producing a compound (V a) in which X is an oxygen atom in the intermediate (V) of method A.
  • Step B1 is a step of reacting compound (II) with a compound having the general formula (IVa) to produce compound (Va).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether; benzene Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, or methylene chloride; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; or methyl ether, diisopropyl ether, tetrahi
  • the phosphines used include, for example, tri C 1 -C 6 alkyl phosphines such as trimethyl phosphine, triethyl phosphine, tripropyl phosphine, tributyl phosphine, tripentyl phosphine or trihexyl phosphine; Rifenylphosphine, triindenylphosphine or trinaphthylphosphine Tri-Cs-Cioaryl phosphine; or tolyldiphenyl phosphine, tritolyl phosphine, trimesityl phosphine, tributyl phenyl phosphine or tri 6-ethyl-2-naphthyl phosphine; It may be a tri-C 6 -C 10 arylphosphine which may have a C i -C 4 alkyl as a substituent, and
  • Triethyl phosphine Triethyl phosphine, tripropyl phosphine or tributyl phosphine
  • tri C 6 -C 10 aryl phosphine especially triphenyl phosphine, triindenyl phosphine or trinaphthyl phosphine
  • the bird C Triethyl phosphine, tripropyl phosphine or tributyl phosphine
  • tri C 6 -C 10 aryl phosphine especially triphenyl phosphine, triindenyl phosphine or trinaphthyl phosphine
  • ⁇ zone compound used is not particularly limited as long as it is known Azojikarubon acid derivative force 5 ', for example Azojikarubon dimethyl, Azojikarubon acid Jechiru, Azojikarubon such as ⁇ zone dicarboxylic acid dipropyl or Azojikarubon dibutyl Sanjiichi It may be C i -C 4 alkyl, preferably dimethyl azodicarboxylate or getyl azodicarboxylate.
  • the reaction temperature is usually from 110 to 100, preferably from 0 to 50, depending on the force that varies depending on the starting compounds, reagents and the like.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually 15 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if there is any insoluble matter, remove it and evaporate the solvent, or pour water into the residue obtained by evaporating the solvent, and add a water-immiscible solvent (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.). ), Extract, wash with water, dry over anhydrous magnesium sulfate, etc., and evaporate the solvent to obtain the desired compound. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a water-immiscible solvent eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.
  • compound (II) and compound (IVa) corresponding to compound (II) are reacted in an inert solvent in the presence of a base to obtain compound (Va).
  • the solvent used should not interfere with the reaction and dissolve the starting material to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignoin or petroleum ether
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • methylene chloride, chloroform Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether
  • formamide dimethylform Amides, such as amide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoric acid triamide
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or sulfolane, preferably amides or sulfoxides.
  • amides or sulfoxides such as di
  • Bases used are, for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate or lithium hydrogen carbonate; hydrogenation Alkali metal hydrides such as lithium, sodium hydride or potassium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide; sodium methoxide, sodium ethoxide, Alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxide or lithium methoxide; Mercaptan alkali metals such as methyl mercaptan sodium or sodium ethyl mercaptan; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine , N-methyl mole Holin, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from 10 to 100, preferably from 0 to 50.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually 30 minutes to 20 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction solution is appropriately neutralized, and if there is any insoluble matter, it is filtered off, the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, and a solvent immiscible with water (eg, benzene, ether, ethyl acetate) ), And the mixture is extracted.
  • the organic layer containing the target compound is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the target compound.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Method C is a method for separately producing compound (I) in Method A.
  • Step C 1 is an optional step
  • Reaction (b) a reaction for introducing a hydroxyalkyl group into an isoxazole ring or an aromatic ring contained in R 1,
  • Reaction (c) a reaction for converting a hydroxy group contained in a hydroxyalkyl group generated by reaction (b) into a halogen atom,
  • Reaction (d) a reaction in which the hydroxy group contained in the hydroxyalkyl group generated by reaction (b) is 1,2-eliminated (eliminated),
  • Reaction (e) a reaction for converting a hydroxyalkyl group generated by reaction (b) into a carbonyl group
  • Reaction (f) a reaction for esterifying a carboxy group
  • Reaction (g) a reaction for converting an alkoxycarbonyl group into a carbamoyl group
  • Reaction (h) a reaction to convert a carboxy group to a carbamoyl group
  • Reaction (i) a reaction for converting a carbamoyl group to a cyano group
  • Reaction (j) a reaction of converting an alkoxy group on an aromatic ring into a hydroxyl group
  • Reaction (k) a reaction for acylating a hydroxyl group or an amino group
  • Reaction (1) a reaction for aralkylating a hydroxyl group or an amino group
  • Reaction (eta) comprises reaction of removing the protecting group of the Amino group contained in R 3 a, etc., are performed by changing the appropriate order.
  • the reaction for introducing an alkyl group, an alkoxy group or a carboxy group into the isoxazole ring or the aromatic ring contained in R 1 in the reaction (a) is carried out by a method well known in organic synthetic chemistry.
  • the reaction is carried out by reacting halogeno-C 6 alkane, di-C 6 alkyl carbonate or carbon dioxide (preferably halogeno-C 6 alkane or carbon dioxide) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the halogeno used (: 1 -C 6 alkane is, for example, methyl chloride, methyl bromide, methyl iodide, chloroethyl chloride, chloroiodyl, propyl bromide, butyl iodide, pentyl iodide or hexyl iodide) And is preferably methyl bromide or methyl iodide, and more preferably methyl iodide.
  • the di C i -C 6 alkyl carbonate used is, for example, dimethyl carbonate, getyl carbonate, dipropyl carbonate, diisopropyl carbonate, dibutyl carbonate, disi-tributyl monocarbonate, di-tert-butyl carbonate, dipentyl carbonate. It may be carbonate or dihexyl carbonate, preferably dimethyl carbonate or getyl carbonate.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene
  • Ethers such as ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether
  • N, N, N ', N'-diamines such as tetramethylethylenediamine
  • forma Amides such as amide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphate triamide or hexamethylphosphite triamide; or
  • Bases used are, for example, alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride or potassium hydride; alkyl lithiums such as methyllithium, ethyllithium, butyllithium or secondary monobutyllithium; Lithium alkylamides such as lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, botash bis (trimethylsilyl) amide or sodium bis (trimethylsilyl) amide can be used.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from 100 to 3 Ot :, preferably from 170 to 0 Ot.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent has been distilled off, and if necessary, the aqueous layer is made acidic.
  • To extract the target compound The extracted organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the target compound.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Reaction (b) The reaction for introducing a hydroxyalkyl group into the isoxazole ring or the aromatic ring contained in R 1 in the reaction (b) is carried out by a method well known in organic synthetic chemistry. For example, the reaction is carried out by reacting with an aldehyde or a ketone in an inert solvent in the presence of a base.
  • Aldehydes include, for example, straight or branched chains having 2 to 6 carbon atoms such as acetate aldehyde, propion aldehyde, butyl aldehyde, isobutyl aldehyde, norrel aldehyde, isovaler aldehyde or hexaldehyde.
  • Alkanal preferably C 2 -C alkanol, more preferably acetoaldehyde.
  • Ketones include, for example, acetone, 2-butanone, 2-pentanone, 3-pentanone, 3-methyl-2-butanone, 2-hexanone, 3-hexanone, 3-methyl-1-pentanone, It may be a straight-chain or branched-chain alkynone having 3 to 6 carbon atoms, such as methyl-2-pentanone or 3,3-dimethyl-2-butanone, preferably acetone, 2-butanone or 3-butanone, more preferably acetone.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene
  • getyl ether, diisopropyl ether, tetrahi Ethers such as drofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether
  • diamines such as N, N, N, N, -tetramethylethylenediamine
  • formamide, dimethylformamide Dimethylacetamide, hexamethyl phosphate
  • Amides such as amides or hexamethyl
  • the base used is, for example, lithium hydride, sodium hydride or hydride power.
  • Alkali metal hydrides such as lithium; alkyllithiums such as methyllithium, ethyllithium, butyllithium or secondary butyllithium; lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide
  • lithium alkylamides such as potassium bis (trimethylsilyl) amide or sodium bis (trimethylsilyl) amide, preferably alkyllithiums (particularly butyllithium) or lithium alkylamides (particularly lithium diisopropylamide).
  • reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually 100 to 3
  • reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually 5 minutes to 1 minute.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent is distilled off, and a solvent immiscible with water (for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added to extract the target compound, and the extraction is performed.
  • the obtained organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the desired compound.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • reaction (c) the reaction of converting the hydroxy group contained in the hydroxyalkyl group generated by the reaction (b) into a halogen atom is carried out by a method well known in synthetic organic chemistry.
  • the reaction is performed by reacting with a hydrohalic acid in an inert solvent.
  • the hydrohalic acid used can be, for example, hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, preferably hydrochloric acid.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether Aromatics such as benzene, toluene or xylene Hydrocarbons; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane or diethylene glycol dimethyl ether Ethers; esters such as methyl acetate or ethyl acetate; or water or a mixed solvent of water and the above solvent, preferably ethers (particularly dioxane) or a mixed solvent of ethers and water. It is.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from 150 to 80, preferably from 0 to 50.
  • reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually 5 minutes to 1 minute.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent has been distilled off, and a solvent that is immiscible with water (for example, benzene, ether, ethyl ethyl ester, etc.) is added, and the target compound is extracted.
  • the extracted organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and the solvent is distilled off to obtain the desired compound.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the reaction for 1,2-elimination (elimination) of the hydroxy group contained in the hydroxyalkyl group formed by the reaction (b) is performed by a method well known in synthetic organic chemistry. For example, it is carried out by reacting with an acid in an inert solvent.
  • Acids used are, for example, mineral acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, perchloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid; methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, A sulfonic acid such as ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid; or a carboxylic acid such as trifluoroacetic acid, fumaric acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid or maleic acid; Preferably mineral acid (Especially hydrochloric acid).
  • mineral acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, perchloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid
  • methanesulfonic acid trifluoromethanesulfonic acid
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, carbon form, carbon tetrachloride, dichloroethane, carbon benzene or dichlorobenzene
  • getyl ether, diisopropyl ether, te Ethers such as trahydrofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether
  • esters such as methyl acetate or ethyl acetate, preferably ethers or esters, more preferably ethers (Especially dioxane) .
  • the reaction temperature is a force s that varies depending on the starting compound, the rea
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent is distilled off, and a solvent immiscible with water (for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added to extract the target compound, and the extraction is performed.
  • the obtained organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the desired compound.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the reaction of converting the hydroxyalkyl group generated by the reaction (b) into a carbonyl group is performed by a method well known in organic synthetic chemistry.
  • the reaction is performed by reacting with an oxidizing agent in an inert solvent.
  • the oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it is usually used for the oxidation reaction.
  • Examples thereof include manganese oxides such as potassium permanganate and manganese dioxide; ruthenium tetroxide and the like. Ruthenium oxides; silver compounds such as silver oxide; Inorganic metal oxidizing agents such as potassium chromate, chromate-monosulfate complex, chromate compounds such as chromate-pyridine complex, and cerium compounds such as ammonium cerium nitrate (CAN); used for DMSO oxidation Reagents (complex of dimethylsulfoxide and dicyclohexylcarposimid, oxalyl chloride, acetic anhydride or phosphorus pentoxide, or pyridine-sulfuric anhydride complex); succinic imid such as N-bromosuccinic imid Or an organic oxidizing agent such as a quinone compound such as 2,3-dichloro-5,6-dicyano
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether. Hydrogens; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl ether Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone; esters such as methyl acetate or ethyl acetate; nitriles such as acetate nitrile; dimethylformamide De, dimethylacetamide Or an amide such as hexamethyl phosphorot
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually 0 to 100, and preferably 20 to 50.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 30 hours.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after removing the oxidizing agent by filtration, distilling off the solvent, or removing the solvent by distillation Pour water, add a solvent that is immiscible with water (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) to extract the target compound, wash the extracted organic layer with water, dry over anhydrous magnesium sulfate, etc., and evaporate the solvent. Yields the desired compound.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the reaction for esterifying a carboxy group in the reaction (f) is performed by a method known in synthetic organic chemistry. For example,
  • the reaction is carried out by reacting with a halogenating agent in an inert solvent to produce an acid halide, and then reacting with an alcohol in an inert solvent.
  • the esterifying agent used in the reaction (f 1) is not particularly limited as long as it is generally used in the art of synthetic organic chemistry. Examples thereof include diazoal carboxylic acid and trialkylsilyl diazoalkane.
  • C i -C 6 diazoalkane or trimethylsilyl diazomethane such as diazomethane, diazotane, diazopropane, diazobutane, diazopentane or diazohexane, more preferably C i -C 4 diazoalkane or trimethylsilyldiazomethane, particularly preferably diazomethane.
  • the solvent used in the reaction using the diazo C i -C 6 alkane is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • hexane, heptane Aliphatic hydrocarbons such as rig-in or petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; methylene chloride, carbon-form, carbon tetrachloride, dichloroethane, carbon-benzene or dichlorobenzene.
  • Halogenated hydrocarbons such as; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane or diethylene glycol dimethyl ether; such as methyl acetate or ethyl acetate Esters; or a mixed solvent of the above solvents, preferably halogenated hydrocarbons, ethers, esters or a mixed solvent of the above solvents, more preferably ethers (especially getyl ether), esters (Especially ethyl acetate) or a mixed solvent of the above solvents.
  • the solvent used in the reaction using trimethylsilyldiazomethane is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and the like.
  • Alcohols such as butanol, isobutanol, t-butanol, pentanol or hexanol; or aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether; benzene, toluene Or aromatic hydrocarbons such as xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl Ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane or It can be a mixed solvent of the above alcohols with a solvent selected from the group consisting of ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; and esters such as methyl acetate or ethyl acetate, preferably alcohols (particularly methanol). Or a mixed solvent with aromatic hydro
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from ⁇ 10 to 100, preferably from 1 Ot to 5 O :.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 15 minutes to 2 hours.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the target compound can be obtained by distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Active esterifying agent to be used At a reaction (f 2) is not particularly limited as long as generally those used normally At a technology of synthetic organic chemistry power?, For example, Kuroguchigisane N-hydroxy compounds or N-hydroxy compounds such as tyl, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole or N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide It can be a disulfide compound such as dipyridyl disulfide, and the active esterification reaction is suitably carried out in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole or triphenylphosphine.
  • a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole or triphenylphosphine.
  • the solvent used in both reactions is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples include methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, and chloroform.
  • Halogenated hydrocarbons such as benzene or dichlorobenzene; ethers such as dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane or diethylene glycol dimethyl ether; formamide, dimethylformamide Amides, such as dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide; or nitriles, such as acetonitrile, preferably ethers (especially tetrahydrofuran) or amides (especially dimethylformate). Amide).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from ⁇ 70 to 150 (preferably from 110 to 100) in the active esterification reaction. In the reaction with alcohols, it is from 120 to 100 (preferably from 0 to 5C).
  • the time required for the reaction varies depending on the starting compound, the reagent and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 80 hours (preferably 1 hour to 48 hours) for both reactions.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent has been distilled off, and a solvent that is immiscible with water (for example, benzene, ether, ethyl ethyl ester, etc.) is added, and the target compound is extracted.
  • the extracted organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and the solvent is distilled off to obtain the desired compound.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the halogenating agent used in the reaction (f 3) is not particularly limited as long as it is generally used in the art of organic synthetic chemistry.
  • oxalyl chloride, thioyl chloride, phosphorus oxychloride or It can be phosphorus pentachloride, and is preferably a thionylc-mouth lid.
  • the solvent used in both reactions is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene
  • getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether It can be an ether, preferably an ether (especially tetrahydrofuran).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from 170 to 150 (preferably from 110 to 100) in the acid halide reaction. In the reaction between the ride and the alcohol, it is _20 to 100 "(preferably 0 * C to 5o).
  • the time required for the reaction varies depending on the parent compound, the reagent, and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 80 hours (preferably 1 hour to 48 hours) for both reactions.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent is distilled off, and a solvent immiscible with water (for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added to extract the target compound, and the extraction is performed.
  • the obtained organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the desired compound.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the reaction for converting the alkoxycarbonyl group into a carbamoyl group is carried out by a method well known in organic synthetic chemistry. For example, it is carried out by reacting ammonia gas or aqueous ammonia in an inert solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples include aliphatic solvents such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; alcohols such as methanol, ethanol, prono, 'nol, isopropanol', butanol or isobutanol; N, N , ⁇ ', ⁇ ' —tetramethylethyl Diamides such as diamine; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphate triamide or hexamethylphosphite triamide; or amides such as dimethylsulfoxide or sul
  • the reaction temperature is usually from 10 to 100, preferably from 0 to 50, depending on the force that varies depending on the starting compounds, reagents and the like.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually from 10 minutes to 10 hours, preferably from 30 minutes to 3 hours.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent has been distilled off, and a solvent immiscible with water (for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added to extract the target compound,
  • the extracted organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and the solvent is distilled off to obtain the desired compound.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the reaction for converting a carboxy group to a carbamoyl group in the reaction (h) is performed by a method well known in organic synthetic chemistry.
  • the usual method for peptide synthesis eg
  • the reaction is carried out by condensing with ammonia in an inert solvent according to an azide method, an active ester method, a mixed acid anhydride method or a condensation method (preferably a mixed acid anhydride method).
  • the azide method is carried out in an inert solvent (for example, an amide such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoric acid triamide, preferably dimethylformamide).
  • Hydrazine with hydrazine at a temperature of 10 ot: to 10 o: (preferably o: 5 to 5 or) is reacted with a nitrite compound to convert it to an azide compound. Is performed.
  • the nitrite compound used is, for example, an alkali metal nitrite such as sodium nitrite or an alkyl nitrite such as isoamyl nitrite.
  • the reaction is suitably carried out in an inert solvent, the solvents used being amides such as, for example, formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoric acid triamide; It can be a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide or sulfolane; or a pyrrolidone such as N-methylpyrrolidone, preferably an amide (particularly dimethylformamide).
  • amides such as, for example, formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoric acid triamide
  • amides such as, for example, formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoric acid triamide
  • It can be a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide or sulfolane; or a pyrrolidone such as N-methylpyrrolidone, preferably an amide (particularly dimethylformamide).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but usually the azidation step is from 170 to 50 (preferably from 150 to 0), and the reaction with ammonia is 70 to 50 (preferably ⁇ 10 to 10).
  • the time required for the reaction varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but the azidation step is usually 5 minutes to 3 hours (preferably 10 minutes to 1 hour), and the reaction with ammonia is usually performed. 5 hours to 7 days (preferably 10 hours to 5 days).
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent is distilled off, and a solvent immiscible with water (for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added to extract the target compound, and the extraction is performed.
  • the obtained organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the desired compound.
  • the obtained target compound is further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. Can be manufactured.
  • the active ester method is carried out by reacting with an active esterifying agent in an inert solvent to produce an active ester, and then reacting with ammonia in an inert solvent.
  • the solvent used in both reactions is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples include methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, and chloroform.
  • Halogenated hydrocarbons such as benzene or dichlorobenzene; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane or diethylene glycol dimethyl ether; formamide, dimethylformamide; Amides such as dimethylacetamide or hexamethylphosphate triamide; or nitriles such as acetonitrile, preferably ethers (particularly tetrahydrofuran) or amides (particularly dimethylformamide) De>.
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane or diethylene glycol dimethyl ether
  • formamide dimethylformamide
  • Amides such as dimethylacetamide or hexamethylphosphate triamide
  • nitriles such as acetonitrile, preferably ethers (particularly t
  • the active esterifying agent used is, for example, an N-hydroxy compound such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole or N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide or
  • the active esterification reaction is suitably carried out in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole or triphenylphosphine.
  • the reaction temperature is a force that varies depending on the starting compounds, reagents, and the like, and is usually from 170 to 150 o (preferably from 110 to 100) in an active esterification reaction. In the reaction between the active ester compound and ammonia, it is 120 to 100 (preferably o: to 5 or).
  • the time required for the reaction varies depending on the starting compound, the reagent and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 80 hours (preferably 1 hour to 48 hours) for both reactions.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent has been distilled off, and a solvent immiscible with water (for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added to extract the target compound,
  • the extracted organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and the solvent is distilled off to obtain the desired compound. Need the required target compound Then, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a mixed acid anhydride agent is reacted in an inert solvent in the presence of a base to produce a mixed acid anhydride, and then the mixed acid anhydride is reacted with ammonia in an inert solvent. It is performed by
  • the solvent used in the reaction for producing the mixed acid anhydride is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves a certain amount of the substance, for example, methylene chloride, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, methoxetane or diethylene glycol dimethyl ether; or formamide And amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphate triamide, and preferably ethers (particularly tetrahydrofuran).
  • Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane
  • the mixed acid anhydride agent may be, for example, a Ci-C4 alkyl halogenoformate such as ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate, a C1-C5 alkanol halide such as pivaloyl chloride, or getylcyanophosphoric acid.
  • C i -C 4 alkyl such as diphenylcyanophosphate or diC 6 -C 14 arylcyanophosphate, preferably C i -C 4 alkyl halogenoformate (particularly isobutyl chloroformate).
  • Bases used are, for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; or triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N -Dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona 5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] It can be an organic amine such as octane (DABCO) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] induec 7-ene (DBU), preferably an organic amine (especially triethylamine).
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate
  • triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine N-methylmorpholine
  • pyridine 4- (
  • the reaction temperature in the reaction for producing the mixed acid anhydride is usually from -50 to 100 (preferably from 11 ot to 5 or), which varies depending on the starting compounds, reagents and the like. You.
  • the reaction time in the reaction for producing the mixed acid anhydride varies depending on the parent compound, the reagent and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 20 hours (preferably 10 minutes to 10 hours). .
  • the solvent used in the reaction between the mixed acid anhydride and ammonia is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • solvents include getyl ether, diisopropyl ether, and tetrahydrofuran.
  • Ethers such as drofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether or amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphate triamide, preferably Ethers (especially tetrahydrofuran).
  • the reaction temperature in the reaction between the mixed acid anhydride and ammonia is a force that varies depending on the starting compounds, reagents, etc., and is usually from 130 to 100 (preferably from 0 to 8 °).
  • reaction time in the reaction between the mixed acid anhydride and ammonia varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually 5 minutes to 24 hours (preferably 10 minutes to 5 hours).
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent has been distilled off, and a solvent immiscible with water (for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added to extract the target compound, and the extraction is performed.
  • the obtained organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the desired compound.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the condensation method is carried out by directly reacting with ammonia in an inert solvent in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent used can be, for example, dicyclohexylcarbodiimid, carbonyldiimidazole or 1-methyl-2-chloro-pyridinidomodidotriethylamine, preferably dicyclohexylcarbodiimid. It is. This reaction can be carried out under the same conditions as in the above reaction for producing an active ester.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent is distilled off, and a solvent immiscible with water (for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added to extract the target compound.
  • the extracted organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, etc., and the solvent is distilled off to obtain the desired compound.
  • the desired compound can be obtained by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. It can be further refined by lithography.
  • the reaction for converting a carbamoyl group into a cyano group in the reaction (i) is carried out by a method well known in organic synthetic chemistry. For example, it is carried out by reacting with a dehydrating agent in an inert solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether; benzene Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; geethylether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran Ethers such as dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether; esters such as methyl acetate or ethyl acetate; ketones such as acetone; formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide , Hexamethyl phosphorus Amides such as triamide or hexamethylphosphit
  • the dehydrating agent used can be, for example, phosphorus oxychloride, trifluoroacetic anhydride, methanesulfonyl chloride, paratoluenesulfonyl chloride or phosphorus pentoxide. Is phosphorus oxychloride.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from 130 to 100, preferably from 0 to 50.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 10 minutes to 3 hours.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, a water-immiscible solvent (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added and extracted, and the organic layer is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Thereafter, the solvent is distilled off to obtain the desired compound. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a water-immiscible solvent eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.
  • the reaction of converting the alkoxy group on the aromatic ring into a hydroxyl group in the reaction (j) is performed by a method well known in organic synthetic chemistry.
  • the reaction is carried out by reacting with aluminum chloride in an inert solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether. Hydrogens; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl ether Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether; or esters such as methyl acetate or ethyl acetate, preferably halogenated hydrocarbons (especially methylene chloride).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 10 to 10
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the reagent, the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 72 hours, preferably 2 hours to 30 hours.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, neutralized if necessary, a solvent immiscible with water (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added and extracted, and the organic layer is washed with water and then dried. After drying over magnesium sulfate or the like, the solvent is distilled off to obtain the desired compound. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the reaction for acylating a hydroxyl group or an amino group in the reaction (k) is performed by a method well known in organic synthetic chemistry.
  • an acylating agent preferably an alkanol halide, a mixed acid anhydride of formic acid and acetic acid, an alkanecarboxylic acid anhydride
  • Product arylcarbonyl halide or arylcarboxylic anhydride
  • the alkanol halides used include, for example, those having 2 to 2 carbon atoms, such as acetyl chloride, propionyl chloride, butyryl chloride, butyryl bromide, isobutyryl chloride, noreryl chloride, pivaloyl chloride or hexanoyl chloride. It may be a 6 straight or branched chain alkyl halide, preferably a C 2 -C 4 alkanoic mouth, more preferably acetyl chloride.
  • the alkanecarboxylic anhydride used is, for example, a C4 to C12 such as acetic anhydride, propionic anhydride, butanoic anhydride, valeric anhydride, pivalic anhydride, pentanoic anhydride or hexanoic anhydride. And preferably a C 4 -C 8 alkane carboxylic anhydride, more preferably acetic anhydride.
  • the arylcarbonyl halides used are, for example, benzoyl chloride, benzoyl bromide, fluorobenzoyl chloride, black benzoyl chloride, dichlorobenzoyl chloride, toluene.
  • C 6- such as oil chloride, anisoil ink mouth ride, indenoilk mouth ride, indenoilb mouth ride, naph toiluk mouth ride, naphtoyl bromide, fenanslenoilk mouth ride or anthracenoiruk mouth ride C 10 aryl carboxylic acid halide, It is preferably a Benzoiruku mouth ride.
  • the arylcarboxylic anhydride used is, for example, benzoic anhydride, fluorobenzoic anhydride, chlorobenzoic anhydride, methylbenzoic anhydride, methoxybenzoic anhydride, indenylcarboxylic anhydride, or indenylcarboxylic anhydride or naphthylcarboxylic anhydride. It may be a C 6 -Cioarylcarboxylic anhydride such as an acid, preferably benzoic anhydride.
  • Bases used are, for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; or triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- ( N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.
  • Organic amines such as octane (DAB CO) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] penduec 7-ene (DBU), and preferably organic amines (particularly triethylamine). , Diisopropylethylamine, pyridine or 4- ( ⁇ , ⁇ -dimethylamino) pyridine).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene
  • Ethers such as dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether
  • ketones such as acetone, methylethylketone
  • formamide dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphate triamide.
  • Obtained is a amino earth, it is preferably ethers (particularly tetrahydrofur
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the reagent and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 20 hours (preferably 10 minutes to 10 hours).
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent is distilled off, and a solvent immiscible with water (for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added to extract the target compound, and the extraction is performed.
  • the obtained organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the desired compound.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the reaction for aralkylating a hydroxyl group or an amino group in the reaction (1) is performed by a method well known in organic synthetic chemistry.
  • the reaction is carried out by reacting with aralkyl halide in an inert solvent, in the presence or absence (preferably in the presence) of a base.
  • C 6 -C 48 aralkyl halides used are, for example, benzyl chloride, benzyl bromide, 4-chlorobenzyl chloride, 4-chlorobenzylamide, 4-bromobenzyl chloride, 4 1-bromobenzyl bromide, 2,4-difluorobenzyl chloride, 2,4-dichlorobenzene benzyl chloride, 2,4-dichlorobenzenebenzyl chloride, 4-methoxybenzyl chloride, 4 — Halogen, C i -C 6 alkyl and C, such as methoxybenzyl bromide, trityl chloride, trityl bromide, dimethoxytrityl chloride or ⁇ -naphthyldiphenylmethyl chloride 1 - from the group consisting of C 6 alkoxy - or different substituents which is selected which may have 1 to 3 C 6 - a C 4 8 Araru Kiruharai
  • the base used is, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; an alkali metal hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or lithium hydrogen carbonate; lithium hydride, Alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide; Ethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline, 1,5- Diazabicyclo [4.3.0] nona 5-ene (DBN), 1,4 diazabicyclo [2.2.2] octane (DAB CO) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendeku 7— Organic amines such as benzene (DBU); alkyllith
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene
  • getyl ether, diisopropyl ether, tetrahi Ethers such as drofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether
  • ketones such as acetone, methylethylketone
  • formamide dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphate triamide.
  • Such amides may be used, preferably amides (particularly, dimethylform
  • reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually 5 minutes to 24 hours (preferably 10 minutes to 5 hours).
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent has been distilled off, neutralized as required, and then a water-immiscible solvent (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added.
  • a water-immiscible solvent eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.
  • the target compound can be obtained by drying with GN or the like and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the reaction for converting a nitro group to an amino group in the reaction (m) is performed by a method known in organic synthetic chemistry.
  • the reaction is carried out by reacting with zinc in an inert solvent in the presence of acetic acid.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene
  • getyl ether, diisopropyl ether, tetrahi Ethers such as drofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or isobutanol
  • N, N, N,, ⁇ '-te Tramethylethylene Diamines such as diamine
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually from 10 minutes to 10 hours, preferably from 30 minutes to 3 hours.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent has been distilled off, neutralized, and a water-immiscible solvent (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added, and the target compound is added.
  • a water-immiscible solvent eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.
  • anhydrous magnesium sulfate And the solvent is distilled off to obtain the desired compound.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • reaction (n) The reaction of removing the protecting group of the Amino group contained in at R 3 a and the like in the reaction (n) is carried out under the same conditions as the first A 3 step.
  • the compound having the general formula (II), which is a starting material compound of the present invention is a known compound or can be produced according to a known method [for example, Chemical 'Abstract, Vol. 74, pp. 1 552 1 (1970)
  • the compound having the single-arm formula (IV) or the general formula (IVa) is a known compound, or can be produced according to a known method.
  • Synthesis, p. 366 (1990) [Synite, 366 (1990).], Journal 'ob' Medic 'Chemistry, Vol. 34, p. 1258 (1991)
  • the compound (II), which is a starting material compound of the present invention, is a known compound or can be produced according to a known method, represented by the general formula (VI), (X) or (XIII).
  • the compound can be separately produced by reacting the compound with the compound according to the method described below.
  • R 1 , R 2 and Z have the same meanings as described above, and R 2 A is a specific group of substituents in R 2 (the substituent Groups include halogen atoms, —C 6 alkyl groups, C i -C 6 alkyl groups substituted with halogen or C 6 -C 6 alkoxy, C 2 —C 6 alkenyl groups, C 2 -C 6 alkynyl groups, C 3 -C iocyclo alkyl group, CQ one C 1 0 cycloalkenyl group, consisting of C 2 -C 6 Arukanoi Le group and C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group.) indicates, R 4 represents a C 1 -C 6 alkyl group.
  • alkyl group for R 4 examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, and a 2-methylbutyl group.
  • a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms such as a 1,1-dimethylbutyl group, a 1,2-dimethylbutyl group, a 1,3-dimethylbutyl group, a 2,3-dimethylbutyl group or a 2-ethylbutyl group. It may be a branched alkyl group, preferably a -C4 alkyl group, more preferably a methyl or ethyl group.
  • Method D is a method for producing compound (II), which is a starting compound in method A or method B.
  • a compound having the general formula (VI) is (a) reacting with an active esterifying agent in an inert solvent to produce an active ester, and then reacting with the compound having the formula (VII) in an inert solvent,
  • Step (c) a step of producing a compound having the general formula (VIII) by reacting with the compound (VII) in an inert solvent in the presence of an acid.
  • Steps Dl (a) and Dl (b) are performed under the same conditions as in reaction (f2) and reaction (f3) in step C1, respectively.
  • the acid used in the step Dl (c) is not particularly limited as long as it is generally used in the art of synthetic organic chemistry, but hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, Mineral acids such as hydroiodic acid, nitric acid, perchloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid; Alternatively, it can be a carboxylic acid such as fumaric acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid or maleic acid, preferably a mineral acid (especially sulfuric acid).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene
  • getyl ether, diisopropyl ether, tetrahi Ethers such as drofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether
  • ketones such as acetone, methylethyl ketone
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or isobutanol.
  • Lumpur acids or formamide, dimethyl formamidine de give a Ami de, such as dimethyl ⁇ Seto Ami de or the key Samechirurin acid Toriami de, and preferably from alcohols (particularly methanol or ethanol).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from 150 to 150 V (preferably from 20 to 100 V).
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the reagent and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 24 hours (preferably 10 minutes to 5 hours).
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent has been distilled off, and a solvent that is immiscible with water (for example, benzene, ether, ethyl ethyl ester, etc.) is added, and the target compound is extracted.
  • the extracted organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and the solvent is distilled off to obtain the desired compound.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the step D2 is a step of reacting the compound (VIII) with a halogen molecule in an inert solvent to produce a compound having the general formula (IX).
  • halogen molecules used can be, for example, chlorine molecules or bromine molecules, preferably bromine molecules.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether. Hydrogens; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, halogens such as cyclobenzene or dichlorobenzene; hydrogens such as getyl ether; Ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone, methylethylketone; such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or isobutanol Alcohols or amides such as formamide, dimethylformamide,
  • the reaction temperature varies depending on the starting material compounds, reagents, etc., but is usually from 150 to 10 0 (preferably from 0 1 C to 50).
  • reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually 5 minutes to 12 hours (preferably 10 minutes to 5 hours).
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent is distilled off, and a solvent immiscible with water (for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added to extract the target compound, and the extraction is performed.
  • the obtained organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the desired compound.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • step D3 compound (IX) is reacted with hydroxylamine or a mineral salt of hydroxylamine (preferably hydroxyla) in an inert solvent in the presence or absence of a base (preferably in the presence of a base).
  • hydroxylamine or a mineral salt of hydroxylamine preferably hydroxyla
  • step D3 compound (IX) is reacted with hydroxylamine or a mineral salt of hydroxylamine (preferably hydroxyla) in an inert solvent in the presence or absence of a base (preferably in the presence of a base).
  • Hydroxylamine mineral salts used include, for example, hydroxylamine hydrofluoride, hydroxylamine hydrochloride, hydroxylamine hydrobromide, hydroxylamine hydroiodide, hydroxylamine nitrate, hydroxylamine perchlorate. It can be droxylamine, hydroxylamine sulfate or hydroxylamine phosphate, preferably hydroxylamine hydrochloride.
  • Method E is a method for separately producing compound (II) which is the starting material compound in Method A or Method B.
  • the E1 step is a step of producing a compound having the general formula (XII) by reacting the compound (X) with a compound having the general formula (XI) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but, for example, hexane, heptane, lignin, or petroleum ether Aliphatic hydrocarbons such as benzene; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene.
  • Aliphatic hydrocarbons such as benzene
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene.
  • Ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or sulfolane, preferably aromatic hydrocarbons.
  • Bases used are, for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate or lithium hydrogen carbonate; hydrogenation Alkali metal hydrides such as lithium, sodium hydride or power hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, power hydroxide or lithium hydroxide; sodium methoxide, sodium Alkali metal alkoxides, such as ethoxide, potassium t-butoxide or lithium methoxide; Mercaptanalkali metals, such as methyl mercaptannatrium or ethyl mercaptannadium; triethylamine, tributylamine, diisopropylethyl N-methyl Holin, pyridine, 41- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc. It is 0, preferably between 170 and 50.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, and the reaction solution is made weakly acidic. Then, a solvent immiscible with water (for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added and extracted, and the organic layer is washed with water. After drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, the solvent is distilled off to obtain the target compound.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • step E2 compound (XII) is converted to hydroxylamine or a mineral acid salt of hydroxylamine in an inert solvent in the presence or absence of a base (preferably in the presence of a base).
  • Method F is, in the intermediates of Method E (XI I), R2 force?, Halogen atom, C l one C 6 alkyl group, C -C 6 alkyl group substituted with halogen or C -C 6 alkoxy, Compounds which are C2 to C6 alkenyl groups, C2 to Cs alkynyl groups, C3 to C10 cycloalkyl groups, C3 to C10 cycloalkenyl groups, C2 to C6 alkanoyl groups or -C6 alkoxycarbonyl groups (XIIa) Is manufactured separately.
  • Step F1 is a step of producing a compound (XIla) by reacting a compound having the general formula (XIII) with a compound having the general formula (XIV) in an inert solvent in the presence of a base. This is performed under the same conditions as in the step E1.
  • the isoxazole derivative (I) of the present invention has an excellent A-type monoamine oxidase inhibitory activity and low toxicity, so that depression, Parkinson's disease, Alzheimer's disease (cognition based on Alzheimer's disease) Disorders) or cerebrovascular dementia (cerebrovascular It is useful as a therapeutic or prophylactic (particularly a therapeutic agent) for neurological diseases (especially depression) such as sexual dementia.
  • Example 1 Example 1
  • Triphenylphosphine (0.87 g) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), acetyl carboxylate (0.57 g) was added dropwise under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes.
  • 3-Hydroxy-5-phenylisoxazole (0.48 g) and 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol (0.48 g) were added, and the mixture was stirred under ice-cooling for 10 minutes. Stirred at room temperature for 24 hours.

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Description

明細書 ィソキサゾ―ル誘導体 [技術分野]
本発明は、 優れた A型モノアミンォキシダーゼ阻害作用を有するイソキサゾ一 ル誘導体又はその薬理上許容される塩、 それらを有効成分とする、 うつ病、 パー キンソン病、 アルツハイマー型痴呆 （アルツハイマー病に基づく認知障害等） 若 しくは脳血管性痴呆 （脳血管性痴呆に基づく認知障害等） 等の神経疾患 （特にう つ病） の治療又は予防のための組成物、 上記疾患の治療又は予防のための医薬を 製造するためのそれらの使用或はそれらの薬理的な有効量を温血動物に投与する 上記疾患の治療方法又は予防方法に関する。
[背景技術]
うつ病は気分障害のうち気分の抑制を主症状とする疾患で、 脳内セロトニン及 びノルァドレナリン神経系の機能異常が原因の一つと考えられている。 セロトニ ン及びノルァドレナリンは、 モノアミンォキシダ一ゼのうち主として A型モノア ミンォキシダ一ゼにより分解、 代謝され生物活性を消失する。 A型モノアミンォ キシダーゼ阻害剤は抗うつ薬として有用と考えられ、 その研究開発が活発になさ れてきた。 近年、 選択的な A型モノアミンォキシダーゼ阻害薬としてのモク口べ マイ ドが臨床に提供されるようになっている。
[発明の開；
本癸明者は優れたうつ病治療薬等の開発を目指し、 イソキサゾール誘導体の合 成とその薬理作用について長年に亙り鋭意研究を行った結果、 特異な構造を有す るイソキサゾ一ル誘導体が強力な A型モノアミンォキシダ一ゼ阻害作用を有し、 うつ病、 パーキンソン病、 アルツハイマー型痴呆 （アルツハイマー病に基づく認 知障害等） 又は脳血管性痴呆 （脳血管性痴呆に基づく認知障害等） 等の神経疾患 (特にうつ病） に対する治療効果又は予防効果 （特に治療効果） を有することを 見いだし、 本発明を完成した。
本発明は、 優れた A型モノアミンォキシダ一ゼ阻害作用を有するイソキサゾ一 ル誘導体又はその薬理上許容される塩、 それらを有効成分とする、 うつ病、 パー キンソン病、 アルツハイマー型痴呆 （アルツハイマー病に基づく認知障害等〉 若 しくは脳血管性痴呆 （脳血管性痴呆に基づく認知障害等） 等の神経疾患 （特にう つ病） の治療又は予防のための組成物、 上記疾患の治療又は予防のための医薬を 製造するためのそれらの使用或はそれらの薬理的な有効量を温血動物に投与する 上記疾患の治療方法又は予防方法を提供する。 本発明のイソキサゾ一ル誘導体は、 一般式 （I ) を有する。
Figure imgf000004_0001
(I)
上記式中、
R 1 は、 同一又は異なって下記置換基群より選択される 1乃至 3個の置換基を 有してもよい C6 — C丄 4ァリール基或は 1乃至 3個の該置換基を有してもよい、 窒素原子、 酸素原子及 ¾黄原子からなる群より同一又は異なって選択される 1 乃至 2個のへテロ原子を有する 5員乃至 6員の芳香族複素環基を示し [当該置換 基の群は、 ハロゲン ； C i -C 6 アルキル；ハロゲン若しくは C丄 一 C6 ァ ルコキシで置換された -C 6 アルキル； 0丄 -C 6 アルコキシ ；同一若 しくは異なって次の群から選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい、 C6 — C i 4ァリール、 C7 — C i sァラルキル、 C6 — C 14ァリールォキシ又 は C7 — C ;L 8ァラルキルォキシ （当該置換基の群は、 ハロゲン、 C i — C6 アルキル又は -C 6 アルコキシである。 ） ； シァノ ；ニトロ ；水酸基； C ！ -C 7 アルカノィル； C i -C 7 アルカノィルォキシ ； C2 -C 7 アル コキシカルボニル； ァミノ ；力ルバモイル；モノ （C 1 - C アルキル） カル バモイル； ジ （C 1 -C β アルキル） 力ルバモイル及び同一又は異なって次の 群から選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよいモノ C 7 -C 1 5ァリール カルボニルァミノ （当該置換基の群は、 ハロゲン、 （：丄 一 C 6 アルキル又は C I - C 6 アルコキシである。 ） である。 ] 、
R 2 は、 水素原子；ハロゲン原子； C 1 -C 6 アルキル基；ハロゲン若しく は ( 丄 一 C 6 アルコキシで置換された C丄 -C 6 アルキル基； C 2 -C 6 アルケニル基； C 2 -C 6 アルキニル基； C 3 — C 1 0シクロアルキル基； C 3 一 C 1 0シクロアルケニル基； C 1 -C 6 アルコキシ基； シァノ基； カルボ キシ基； C i -C 7 アルカノィル基； C 2 -C 7 アルコキシカルボニル基； 力ルバモイル基；モノ （C 1 -C 6 アルキル） 力ルバモイル基又はジ （C i 一 C 6 アルキル） 力ルバモイル基を示し、
R 3 は、 アミノ基、 モノ C i -C 6 アルキルアミノ基、 ジ （C i -C 6 ァ ルキル〉 アミノ基、 モノ -C 7 アルカノィルァミノ基、 モノ C 2 -C 7 アルコキシカルボニルアミノ基、 同一若しくは異なって次の群から選択される 1 乃至 3個の置換基を有してもよいモノ C 7 — C 1 5ァリールカルボニルアミノ基 (当該置換基の群は、 ハロゲン、 一 C 6 アルキル若しくは (：丄 —C 6 ァ ルコキシである。 ） 或は 1個の窒素原子を含み、 更に 1個の窒素原子又は酸素原 子を含んでもよい 5員乃至 6員の飽和複素環基 （但し、 該基は窒素原子上で結合 する。 ） を示し、
Xは、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
nは、 2乃至 6の整数を示す。
又、 本発明のモノアミンォキシダーゼ阻害剤の有効成分は、 一般式 （I) を有 するイソキサゾ一ル誘導体である。 上記一般式 （I) に於て、 R l に含まれる置換基及び R 2 の定義における 「ハロゲン原子」 は、 例えば、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子又は沃素原子であ り得、 好適には弗素原子又は塩素原子であり、 更に好適には塩素原子である。 上記に於て、 R l に含まれる置換基等及び R 2 等の定義における 「d -C 6 アルキル基」 は、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 S—ブチル基、 t一ブチル基、 ペンチル基、 イソペン チル基、 2—メチルブチル基、 ネオペンチル基、 1一ェチルプロピル基、 へキシ ル基、 4—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 1ーメチルペンチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1， 1ージメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチ ル基、 2 , 3—ジメチルブチル基又は 2—ェチルブチル基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり得、 R l に含まれる置換基は、 好適には C 1 - C 4 アルキル基であり、 更に好適にはメチル基又はェチル基であり、 特 に好適にはメチル基である。 又、 R 2 は好適には (：丄 - C アルキル基であり, 更に好適にはェチル基、 プロピル基、 ィソプロピル基、 ィソブチル基又は tーブ チル基であり、 特に好適にはィソプロピル基である。 上記に於て、 R 2 の定義に於ける 「C 2 - C 6 アルケニル基」 は、 例えば、 ビニル基、 1一プロぺニル基、 ァリル基、 1—メチルー 1一プロぺニル基、 1一 メチル一 2—プロぺニル基、 2—メチルー 1—プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 ァレニル基、 1ーブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 2—ペンテ二 ル基、 イソプレニル基、 5—へキセニル基又は 1 , 4—へキサジェニル基のよう な二重結合を 1乃至 2個有する炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基 であり得、 好適にはビニル基、 1一プロぺニル基、 ァリル基、 1—メチル— 1— プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 2—ブテニル基又は 3—ブテニル基であり、 更に好適にはァリル基、 イソプロぺニル基又は 2—ブテニル基であり、 特に好適 にはァリル基である。 上記に於て、 R 2 の定義に於ける 「C 2 - C 6 アルキニル基」 は、 例えば、 ェチニル基、 1 _プロピニル基、 プロパルギル基、 1ーメチルー 2—プロピニル 基、 2—メチルー 2—プロピニル基、 2—ェチル一 2—プロビュル基、 2—プチ ニル基、 1ーメチルー 2—プチ二ル基、 2—メチルー 2—ブチニル基、 3—プチ ニル基、 2—ペンチニル基、 5—へキシニル基又は 2—メチル—4一ペンチニル 基のような炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり得、 好適には ェチニル基、 プロパルギル基、 2 —プチニル基又は 3—ブチニル基であり、 更に 好適にはプロパルギル基である。 上記に於て、 R 2 の定義における 「C 3 — C丄 0シクロアルキル基」 は、 例 えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル 基、 シクロへプチル基、 ノルボルニル基又はァダマンチル基のような縮環してい てもよい 3乃至 1 0員飽和環状炭化水素基であり得、 好適にはシクロプロピル基、 シクロペンチル基又はシクロへキシル基であり、 更に好適にはシクロプロピル基 でめる。 上記に於て、 R 2 の定義における 「C 3 — C i 0シクロアルケニル基」 は、 例えば、 2—シクロプロぺニル基、 2—シクロブテニル基、 1ーシクロペンテ二 ル基、 2—シクロペンテニル基、 3—シクロペンテニル基、 1ーシクロへキセニ ル基、 2—シクロへキセニル基、 3—シクロへキセニル基、 2—シクロへブテニ ル基、 3—ノルポレニル基又は 3—ァダマンテニル基のような、 二重結合を 1個 有し、 縮環していてもよい 3乃至 1 0員不飽和環状炭化水素基であり得、 好適に は 2—シクロペンテニル基、 3—シクロペンテニル基、 2—シクロへキセニル基 又は 3—シクロへキセニル基であり、 更に好適には 2—シクロペンテ二ル基であ る o 上記に於て、 R l に含まれる置換基及び R 2 の定義における 「ハロゲン若しく は C i - C 6 アルコキシで置換された C 1 - C 6 アルキル基」 は、 前記 「ハ ロゲン原子」 の 1乃至 5個が前記 「C i - C 6 アルキル基」 に結合した基又は 後記 「C i - C 6 アルコキシ J が前記 C i - C 6 アルキル基に結合した基を 示し、 ハロゲンが C i - C 6 アルキル基に結合した基としては、 例えば、 フル ォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチ ル基、 2 —クロ口ェチル基、 2 , 2 , 2 —トリフルォロェチル基、 3 —フルォロ プロピル基、 3—クロ口プロピル基、 3—ブロモプロピル基、 4—フルォロブチ ル基又は 6—ョードへキシル基であり得、 — C 6 アルコキシが (： - C 6 アルキル基に結合した基としては、 例えば、 メ トキシメチル基、 エトキシメチル 基、 プロポキシメチル基、 ブトキシメチル基、 メ トキシェチル基、 エトキシェチ ル基、 プロポキシェチル基、 ブトキシェチル基、 プロポキシプロピル基、 ブトキ シブチル基又はへキシルォキシへキシル基であり得、 R l に含まれる置換基は好 適には、 1乃至 3個のハロゲン又は 1個の C丄 - C 4 アルコキシで置換された C 1 - C 6 アルキル基であり、 更に好適にはフルォロメチル基、 ジフルォロメ チル基、 トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基、 メ トキシメチル基又はメ トキシェチル基で あり、 より更に好適には、 トリフルォロメチル基、 2 , 2 , 2—トリフルォロェ チル基又はメ トキシメチル基であり、 特に好適にはトリフルォロメチル基である。 又、 R 2 は好適にはフルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチ ル基、 2—フルォロェチル基、 1一クロ口ェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基、 メ トキシメチル基又はメ トキシェチル基であり、 更に好適には、 トリフルォロメチル基、 2 _フルォロェチル基、 1一クロロェチ ル基又は 2—クロ口ェチル基であり、 特に好適には 1 一クロ口ェチル基である。 上記に於て、 R l に含まれる置換基等、 R 2 及び R 2 に含まれる置換基の定 義における 「C 1 - C 6 アルコキシ基」 は、 前記 「C 1 - C 6 アルキル基」 が酸素原子に結合した基を示し、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ 基、 イソプロボキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 S—ブトキシ基、 tーブ トキシ基、 ペントキシ基、 イソペントキシ基、 2—メチルブトキシ基、 ネオペン トキシ基、 1一ェチルプロポキシ基、 へキシルォキシ基、 4ーメチルペントキシ 基、 3—メチルペントキシ基、 2—メチルペントキシ基、 1ーメチルペントキシ 基、 3， 3—ジメチルブトキシ基、 2 , 2—ジメチルブトキシ基、 1， 1 -ジメ チルブトキシ基、 1 , 2—ジメチルブトキシ基、 1 , 3—ジメチルブトキシ基、 2 , 3—ジメチルブトキシ基又は 2—ェチルブトキシ基であり得、 好適には C i - C 4 アルコキシ基であり、 更に好適にはメ トキシ基又はエトキシ基であり、 特 に好適にはメ トキシ基である。 上記に於て、 R 1 に含まれる置換基の定義における 「同一若しくは異なって次 の群から選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 6 一 C 1 4ァリール基 (当該置換基の群はハロゲン、 C i — C 6 アルキル又は ( 丄 '一 C 6 アルコキ シである。 ） 」 は、 該置換基群より同一又は異なって選択される 1乃至 3個の置 換基を有してもよい炭素数 6乃至 1 4個の芳香族炭化水素基を示し、 例えば、 フ ェニル基、 フルオロフェニル基、 クロ口フエ二ル基、 ジクロロフェニル基、 メチ ルフエ二ル基、 トリメチルフエニル基、 メ トキシフエ二ル基、 インデニル基、 メ チルインデニル基、 ナフチル基、 ジクロロナフチル基、 フヱナンスレニル基、 へ キシルフェナンスレニル基、 アントラセニル基、 ジメチルアントラセニル基又は へキシルォキシアントラセニル基であり得、 好適には弗素、 塩素、 メチル及びメ トキシからなる群より同一又は異なって選択される 1乃至 2個の置換基を有して もよいフエニル基であり、 更に好適にはフエニル基、 4 -フルオロフヱニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 2 , 4—ジクロロフェニル基、 4—メチルフエ二ル基又 は 4ーメ トキシフエニル基であり、 特に好適にはフヱニル基である。 上記に於て、 R l に含まれる置換基の定義における 「同一若しくは異なって次 の群から選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 7 一 C！ 8ァラルキル 基 （当該置換基の群はハロゲン、 C i 一 C 6 アルキル又は - C 6 アルコ キシである。 〉 」 は、 該置換基群より同一又は異なって選択される 1乃至 3個の 置換基を有してもよい、 1個又は 2個のフヱニル基或は 1個のナフチル基が、 前 記 「C 1 - C 6 アルキル」 に結合した基を示し、 例えば、 ベンジル基、 フルォ 口べンジル基、 ジフルォロベンジル基、 トリフルォロベンジル基、 クロ口べンジ ル基、 ジクロロべンジル基、 トリクロ口べンジル基、 ブロモベンジル基、 メチル ベンジル基、 ジメチルベンジル基、 トリメチルべンジル基、 ェチルベンジル基、 プロピルべンジル基、 メ トキシベンジル基、 ジメ トキシベンジル基、 エトキシべ ンジル基、 へキシルォキシベンジル基、 ジフエニルメチル基、 ナフチルメチル基、 フルォロナフチルメチル基、 ジフルォロナフチルメチル基、 クロロナフチルメチ ル基、 ジクロロナフチルメチル基、 メチルナフチルメチル基、 ジメチルナフチル メチル基、 ェチルナフチルメチル基、 フエネチル基、 フルオロフエネチル某、 ジ フルオロフエネチル基、 クロロフエネチル基、 ジクロロフエネチル基、 メチルフ エネチル基、 トリメチルフエネチル基、 ナフチルェチル基、 フルォロナフチルェ チル基、 クロロナフチルェチル基、 フエニルプロピル基、 フルオロフェニルプロ ピル基、 クロ口フエニルプロピル基、 ジクロロフェニルプロピル基、 メチルフエ ニルプロピル基、 ジメチルフエニルプロピル基、 トリメチルフエニルプロピル基、 ナフチルプロピル基、 ョ一ドナフチルプロピル基、 へキシルナフチルプロピル基、 メ トキシナフチルプロピル基、 へキシルォキシナフチルプロピル基、 フエニルブ チル基、 フルオロフェニルブチル基、 ジフルオロフェニルブチル基、 クロ口フエ ニルブチル基、 ジクロロフェニルブチル基、 トリメチルフエニルブチル基又はナ フチルブチル基であり得、 好適には、 ハロゲン、 - C 4 アルキル及び Cェ - C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される 1乃至 3個の置換 基を有してもよい、 ベンジル基又はフエネチル基であり、 更に好適には弗素、 塩 素、 C i - C 4 アルキル及び C i - C 4 アルコキシからなる群より選択され る 1個の置換基を有してもよいべンジル基であり、 より更に好適には、 ベンジル 基、 フルォ口べンジル基、 クロ口べンジル基、 ジフルォロベンジル基、 ジクロロ ベンジル基、 メチルベンジル基、 ジメチルペンジル基又はメ トキシベンジル基で あり、 特に好適にはべンジル基である。 上記に於て、 R l に含まれる置換基の定義における 「同一若しくは異なって次 の群から選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 6 — C 1 4ァリールォ キシ基 （当該置換基の群はハロゲン、 - C 6 アルキル又は C i - C 6 ァ ルコキシである。 ） 」 は、 前記 「同一若しくは異なって次の群から選択される 1 乃至 3個の置換基を有してもよい C 6 — C 1 4ァリール基 （当該置換基の群はハ ロゲン、 一 C 6 アルキル又は C 1 - C 6 アルコキシである。 ） 」 が酸素 原子に結合した基を示し、 例えば、 フエノキシ基、 フルオロフエノキシ基、 クロ 口フエノキシ基、 ジクロロフエノキシ基、 メチルフエノキシ基、 トリメチルフエ ノキシ基、 メ トキシフエノキシ基、 インデニルォキシ基、 メチルインデニルォキ シ基、 ナフチルォキシ基、 ジクロロナフチルォキシ基、 フエナンスレニルォキシ 基、 へキシルフェナンスレニルォキシ基、 アントラセニルォキシ基、 ジメチルァ ントラセニルォキシ基又はへキシルォキシアントラセニルォキシ基であり得、 好 適には弗素、 塩素、 メチル及びメ トキシからなる群より同一又は異なって選択さ れる 1乃至 2個の置換基を有してもよいフエノキシ基であり、 更に好適にはフェ ノキシ基、 4 —フルオロフエノキシ基、 4ークロロフエノキシ基、 2 , 4—ジク ロロフエノキシ基、 4—メチルフエノキシ基又は 4—メ トキシフエノキシ基であ り、 特に好適にはフエノキシ基である。 上記に於て、 R l に含まれる置換基の定義における 「同一若しくは異なって次 の群から.選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 7 - C 1 8ァラルキル ォキシ基 （当該置換基の群はハロゲン、 - C 6 アルキル又は - C 6 アルコキシである。 ） 」 は、 前記 「同一若しくは異なって次の群から選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 7 - C 1 8ァラルキル基 （当該置換基の群 はハロゲン、 C i - C 6 アルキル又は - C 6 アルコキシである。 ） 」 が 酸素原子に結合した基を示し、 例えば、 ベンジルォキシ基、 フルォロベンジルォ キシ基、 ジフルォ口べンジルォキシ基、 トリフルォ口べンジルォキシ基、 クロ口 ベンジルォキシ基、 ジクロロべンジルォキシ基、 トリクロ口べンジルォキシ基、 ブロモベンジルォキシ基、 メチルベンジルォキシ基、 ジメチルベンジルォキシ基、 トリメチルベンジルォキシ基、 ェチルベンジルォキシ基、 プロピルべンジルォキ シ基、 メ トキシベンジルォキシ基、 ジメ トキシベンジルォキシ基、 エトキシベン ジルォキシ基、 へキシルォキシベンジルォキシ基、 ジフエ二ルメ トキシ基、 ナフ チルメ トキシ基、 フルォロナフチルメ トキシ基、 ジフルォロナフチルメ トキシ基、 クロ口ナフチルメ トキシ基、 ジクロロナフチルメ トキシ基、 メチルナフチルメ ト キシ基、 ジメチルナフチルメ トキシ基、 ェチルナフチルメ トキシ基、 フエニルェ トキシ基、 フルオロフェニルエトキシ基、 ジフルオロフェニルエトキシ基、 クロ 口フエニルエトキシ基、 ジクロロフェニルエトキシ基、 メチルフエニルエトキシ 基、 トリメチルフエニルエトキシ基、 ナフチルエトキシ基、 フルォロナフチルェ トキシ基、 クロロナフチルエトキシ基、 フエニルブロボキシ基、 フルオロフェニ ルプロボキシ基、 クロ口フエニルプロポキシ基、 ジクロロフェニルプロボキシ基、 メチルフエニルプロボキシ基、 ジメチルフエニルプロポキシ基、 トリメチルフエ ニルプロボキシ基、 ナフチルプロポキシ基、 ョードナフチルプロボキシ基、 へキ シルナフチルプロポキシ基、 メ トキシナフチルプロポキシ基、 へキシルォキシナ フチルプロポキシ基、 フエニルブトキシ基、 フルオロフェニルブトキシ基、 ジフ ルオロフェニルブトキシ基、 クロ口フエニルブトキシ基、 ジクロロフェニルブト キシ基、 トリメチルフエニルブトキシ基又はナフチルブトキシ基であり得、 好適 には、 ハロゲン、 一 C 4 アルキル及び C i - C 4 アルコキシからなる群 より同一又は異なって選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい、 ベンジル ォキシ基又はフエニルエトキシ基であり、 更に好適には弗素、 塩素、 C i - C 4 アルキル及び (：丄 - C 4 アルコキシからなる群より選択される 1個の置換基を 有してもよいべンジルォキシ基であり、 より更に好適には、 ベンジルォキシ基、 4一フルォ口べンジルォキシ基、 4一クロ口べンジルォキシ基、 2 , 4ージフル ォロベンジルォキシ基、 2 , 4ージクロ口べンジルォキシ基、 4一メチルベンジ ルォキシ基、 2， 4一ジメチルベンジルォキシ基又は 4ーメ トキシベンジルォキ シ基であり、 特に好適にはべンジルォキシ基である。 上記に於て、 R l に含まれる置換基及び R 2 の定義における 「C i - C 7 アルカノィル基」 は、 水素原子又は前記 「C 1 - C 6 アルキル」 がカルボニル 基に結合した基を示し、 例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブ チリル基、 イソブチリル基、 ノ、'レリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基、 へキ サノィル基又はヘプタノィル基であり得、 好適にはホルミル基又はァセチル基で あり、 特に好適にはァセチル基である。 上記に於て、 R l に含まれる置換基の定義における 「C i - C 7 アルカノィ ルォキシ基」 は、 前記 「C i - C 7 アルカノィル基」 が酸素原子に結合した基 を示し、 例えば、 ホルミルォキシ基、 ァセトキシ基、 プロピオニルォキシ基、 ブ チリルォキシ基、 イソブチリルォキシ基、 ノ レリルォキシ基、 イソバレリルォキ シ基、 ビバロイルォキシ基、 へキサノィルォキシ基又はヘプタノィルォキシ基で あり得、 好適にはホルミルォキシ基又はァセトキシ基であり、 特に好適にはァセ トキシ基である。 上記に於て、 R 1 に含まれる置換基及び R 2 の定義における 「C 2 - C 7 アルコキシカルボニル基」 は、 前記 「C 1 - C 6 アルコキシ基」 がカルボニル 基に結合した基を示し、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルポニル基、 ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 S—ブトキシカルボニル基、 t —ブトキシカルボ二 ル基、 ペントキシカルボニル基、 イソペントキシカルボニル基、 2—メチルブト キシカルボニル基、 ネオペントキシカルボニル基、 1一ェチルプロボキシカルボ ニル基、 へキシルォキシカルボニル基、 4—メチルペントキシカルボニル基、 3 —メチルペントキシカルボニル基、 2—メチルペントキシカルボニル基、 1ーメ チルペントキシカルボニル基、 3 , 3—ジメチルブトキシカルボニル基、 2， 2 ージメチルブトキシカルボニル基、 1， 1ージメチルブトキシカルボニル基、 1， 2—ジメチルブトキシカルボニル基、 1 , 3—ジメチルブトキシカルボニル基、 2 , 3—ジメチルブトキシカルボ二ル基又は 2—ェチルブトキシカルボニル基で あり得、 好適には C 2 - C 5 アルコキシカルボニル基であり、 更に好適にはメ トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、 特に好適にはメ トキシカ ルボニル基である。 上記に於て、 R 3 の定義における 「モノ - C 6 アルキルアミノ基」 とは、 前記 「C 1 一 C 6 アルキル基」 がァミノ基に結合した基を示し、 例えばメチル アミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 ブチル アミノ基、 イソプチルァミノ基、 s—プチルァミノ基、 t一プチルァミノ基、 ぺ ンチルァミノ基又はへキシルァミノ基であり得、 好適にはモノ C丄 - C A アル キルアミノ基であり、 更に好適にはメチルァミノ基又はェチルァミノ基であり、 特に好適にはメチルァミノ基である。 上記に於て、 R 3 の定義における 「ジ - C 6 アルキル） ァミノ基」 は、 例えば、 N , N—ジメチルァミノ基、 N—ェチルー N—メチルァミノ基、 N—メ チルー N—プロピルアミノ基、 N—イソプロピル一 N—メチルァミノ基、 N—ブ チルー N—メチルァミノ基、 N—イソブチルー N—メチルァミノ基、 N— s—ブ チルー N—メチルァミノ基、 N— t—プチルー N—メチルァミノ基、 N, N—ジ ェチルァミノ基、 N—ェチル一N—プロピルアミノ基、 N -ェチル一N—イソブ チルァミノ基、 N, N—ジプロピルアミノ基、 N, N—ジブチルァミノ基、 N， N—ジペンチルァミノ基又は N, N—ジへキシルァミノ基であり得、 好適にはジ (C 1 一 C 4アルキル） アミノ基であり、 更に好適には N, N—ジメチルアミ ノ基又は N, N—ジェチルァミノ基であり、 特に好適には N , N—ジメチルアミ ノ基である。 上記に於て、 R 3 の定義における 「C 1 - C 7 アルカノィルァミノ基」 は、 前記 「C - C 7 アルカノィル基」 がァミノ基に結合した基を示し、 例えば、 ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 プチリルアミノ 基、 イソブチリルアミノ基、 ノ、'レリルァミノ基、 イソバレリルアミノ基、 ピバロ ィルァミノ基、 へキサノィルァミノ基又はヘプタノィルァミノ基であり得、 好適 にはホルミルアミノ基又はァセチルァミノ基であり、 特に好適にはァセチルアミ ノ基である。 上記に於て、 R 3 の定義における 「C 2 - C 7 アルコキシカルボニルァミノ 基」 は、 前記 「C 2 - C 7 アルコキシカルボニル基」 がァミノ基に結合した基 を示し、 例え 、 メ トキシカルボニルァミノ基、 エトキシカルボニルァミノ基、 プロポキシカルボニルァミノ基、 イソプロボキシカルボニルァミノ基、 ブトキシ カルボニルァミノ基、 イソブトキシカルボニルァミノ基、 s—ブトキシカルボ二 ルァミノ基、 t一ブトキシカルボニルァミノ基、 ペントキシカルボニルァミノ基、 ィソペントキシカルボニルアミノ基、 2—メチルブトキシカルボニルアミノ基、 ネオペントキシカルボニルァミノ基、 1一ェチルプロボキシカルボニルァミノ基、 へキシルォキシカルボニルァミノ基、 4ーメチルペントキシカルボニルァミノ基、 3—メチルペントキシカルボニルアミノ基、 2—メチルペントキシカルボニルァ ミノ基、 1ーメチルペントキシカルボニルァミノ基、 3， 3—ジメチルブトキシ カルボニルァミノ基、 2 , 2 -ジメチルブトキシカルボニルァミノ基、 1 , 1一 ジメチルブトキシカルボニルァミノ基、 1 , 2—ジメチルブトキシカルボニルァ ミノ基、 1 , 3—ジメチルブトキシカルボニルァミノ基、 2 , 3—ジメチルブト キシカルボニルァミノ基又は 2—ェチルブトキシカルボニルアミノ基であり得、 好適には C 2 - C 5 アルコキシカルボニルァミノ基であり、 更に好適にはメ ト キシカルボニルァミノ基又はエトキシカルボニルァミノ基であり、 特に好適には メ トキシカルボニルァミノ基である。 上記に於て、 R l に含まれる置換基及び R 2 の定義における 「モノ （C i 一 C 6 アルキル） 力ルバモイル基」 は、 例えばメチルカルバモイル基、 ェチルカル バモイル基、 プロピル力ルバモイル基、 イソプロピル力ルバモイル基、 ブチルカ ルバモイル基、 イソブチルカルバモイル基、 s—ブチルカルバモイル基、 t—ブ チルカルバモイル基、 ペンチルカルバモイル基又はへキシルカルハ *モイル基であ り得、 好適にはモノ （C 1 - C 4 アルキル） 力ルバモイル基であり、 更に好適 にはメチルカルバモイル基又はェチルカルバモイル基である。 上記に於て、 R l に含まれる置換基及び R 2 の定義における 「ジ （C i — C 6 アルキル） 力ルバモイル基」 は、 例えば N, N—ジメチルカルバモイル基、 N ーェチルー N—メチルカルバモイル基、 N， N—ジェチルカルバモイル基、 N, N—ジブ口ピル力ルバモイル基、 N, N—ジイソプロピル力ルバモイル基、 N , N—ジブチルカルバモイル基、 N, N—ジイソブチルカルバモイル基、 N， N— ジ— s—ブチルカルバモイル基、 N, N—ジ一 tーブチルカルバモイル基、 N, N—ジペンチルカルバモイル基又は N， N—ジへキシルカルバモイル基であり得、 好適にはジ （C i - C 4 アルキル） 力ルバモイル基であり、 更に好適には N， N—ジメチルカルバモイル基又は N, N—ジェチルカルバモイル基であり、 特に 好適には N， N—ジメチルカルバモイル基である。 上記に於て、 R l に含まれる置換基及び R 3 の定義における 「同一若しくは 異なって次の群から選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよいモノ C 7 — C i 5ァリールカルボニルァミノ基 （当該置換基の群はハロゲン、 C j_ - C 6 ァ ルキル又は - C 6 アルコキシである。 ） 」 は、 前記 「同一若しくは異なつ て次の群から選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 6 — C 1 4ァリ— ル基 （当該置換基の群はハロゲン、 一 C 6 アルキル又は - C 6 アル コキシである。 ） 」 がカルボニルァミノ基に結合した基を示し、 例えば、 ベンゾ ィルァミノ基、 フルォロベンゾィルァミノ基、 クロ口べンゾィルァミノ基、 ジク ロロべンゾィルァミノ基、 トルオイルアミノ基、 トリメチルベンゾィルァミノ基、 ァニソィルァミノ基、 インデノィルァミノ基、 メチルインデノィルァミノ基、 ナ フトイルァミノ基、 ジクロロナフトイルァミノ基、 フエナンスレノィルァミノ基、 へキシルフェナンスレノィルァミノ基、 アントラセノィルァミノ基、 ジメチルァ ントラセノィルアミノ基又はへキシルォキシアントラセノィルアミノ基であり得、 好適には弗素、 塩素、 メチル及びメ トキシからなる群より同一又は異なって選択 される 1乃至 2個の置換基を有してもよいベンゾィルアミノ基であり、 更に好適 にはべンゾィルァミノ基、 4一フルォロベンゾィルァミノ基、 4一クロ口べンゾ ィルァミノ基、 2 , 4—ジクロ口べンゾィルァミノ基、 4—トルオイルアミノ基 又は 4一ァニソィルァミノ基であり、 特に好適にはべンゾィルァミノ基である。 上記に於て、 R 3 の定義における 「1個の窒素原子を含み、 更に 1個の窒素原 子又は酸素原子を含んでもよい 5員乃至 6員の飽和複素環基 （但し、 該基は窒素 原子上で結合する。 ） 」 は、 例えば、 ピロリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ピ ラゾリジニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基又はモルホリニル基であり得、 好適にはピペリジル基又はモルホリニル基である。 上記に於て、 R l の定義における 「同一又は異なって下記置換基群より選択さ れる 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 6 一 C 1 4ァリ—ル基」 は、 例えば、 当該置換基によって置換されてもよい、 フエ二ル基、 インデニル基、 ナフチル基、 フエナンスレニル基又はアントラセニル基であり得、 好適には、 同一又は異なつ て下記置換基群より選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 6 - C 1 4 ァリール基であり [当該置換基の群は、 ハロゲン ； - C 6 アルキル；ハロ ゲン若しくは - C 6 アルコキシで置換された C 1 - C 6 アルキル； — C 6 アルコキシ ；同一若しくは異なって次の群から選択される 1乃至 3個の置 換基を有してもよい C 6 — C 1 4ァリール （当該置換基の群は、 ハロゲン、 C i -C 6 アルキル又は C 1 -C β アルコキシである。 ） ； ベンジル、 フルォ口べ ンジル、 クロ口ベンジル、 ジフルォロベンジル、 ジクロロベンジル、 メチルベン ジル、 ジメチルベンジル、 メ トキシベンジル ； フエノキシ、 4一フルオロフエノ キシ、 4—クロロフエノキシ、 2， 4—ジクロロフエノキシ、 4ーメチルフエノ キシ、 4ーメ トキシフエノキシ ； ベンジルォキシ、 4一フルォロベンジルォキシ、 4—クロ口ベンジルォキシ、 2， 4ージフルォロベンジルォキシ、 2, 4—ジク ロロベンジルォキシ、 4一メチルベンジルォキシ、 2, 4—ジメチルベンジルォ キシ、 4ーメ トキシベンジルォキシ ； シァノ ； ニトロ ；水酸基； ァセトキシ ； C 2 -C 7 アルコキシカルボニル ； ァミノ ； 力ルバモイル ； モノ （C 1 - C 6 アルキル） 力ルバモイル ； ジ （C 1 -C 6 アルキル） 力ルバモイル ；ベンゾィ ルァミノ、 4一フルォロベンゾィルァミノ、 4一クロ口べンゾィルァミノ、 2, 4—ジクロロべンゾィルァミノ、 4一トルオイルアミノ及ぴ 4ーァニソィルアミ ノである。 ] 、 より好適には、 同一又は異なって下記置換基群より選択される 1 乃至 3個の置換基を有してもよい C 6 4ァリ—ル基であり [当該置換基の 群は、 ハロゲン ； （： 丄 -C 6 アルキル；ハロゲン若しくは C丄 -C 6 アルコ キシで置換された C i -C 6 アルキル； -C 6 アルコキシ；同一若しく は異なって次の群から選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 6 -C 1 4ァリール （当該置換基の群は、 ハロゲン、 -C 6 アルキル又は C i 一 C 6 アルコキシである。 ） ； シァノ ； C 2 -C 7 アルコキシカルボニル ； 力ルバ モイル ； モノ （C 1 -C 6 アルキル） 力ルバモイル ；及ぴジ （C 1 -C 6 ァ ルキル） 力ルバモイルである。 ] 、 更に好適には、 同一又は異なって下記置換基 群より選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 6 -C I 4ァリール基で あり [当該置換基の群は、 ハロゲン、 C i -C 4 アルキル、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2， 2, 2—ト リフルォロェチル、 メ トキシメチル、 メ トキシェチル、 C i — C 4 アルコキシ、 フエニル、 4一フルオロフェニル、 4一クロ口フエニル、 2， 4ージクロ口フエ ニル、 4一メチルフエニル、 4ーメ トキシフエニル、 シァノ、 メ トキシカルボ二 ル、 エトキシカルボニル、 力ルバモイル、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモ ィル、 N, N—ジメチルカルバモイル及び N, N—ジェチルカルバモイルであ る。 ] 、 より更に好適には、 同一又は異なって下記置換基群より選択される 1乃 至 3個の置換基を有してもよいフエニル基であり [当該置換基の群は、 ハロゲン、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチル、 メ トキシ、 フエニル、 シァノ、 メ トキシ カルボニル、 力ルバモイル、 メチルカルハ'モイル、 ェチルカルバモイル及び N, N—ジメチルカルバモイルである。 ] 、 更により更に好適には、 同一又は異なつ て下記置換基群より選択される 1乃至 2個の置換基を有してもよいフ ニル基で あり [当該置換基の群は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチル及 びメ トキシである。 ] 、 特に好適には、 フエニル基、 フルオロフェニル基、 クロ 口フエニル基、 ジフルオロフェニル基、 ジクロロフエニル基又はメチルフエニル 基であり、 最も好適には、 フヱニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 4一クロ口フエ ニル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基又は 2， 4ージクロロフェニル基である。 尚、 ァリール基上の置換基の数は、 好適には 1乃至 3であり、 更に好適には 1乃 至 2であり、 特に好適には 2である。 上記に於て、 R l の定義における 「1乃至 3個の該置換基を有してもよい、 窒 素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる群より同一又は異なって選択される 1乃 至 2個のへテロ原子を有する 5員乃至 6員の芳香族複素環基」 は、 例えば、 当該 置換基によって置換されてもよい、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 フリル基、 チェニル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 チアゾリル基、 ィ ソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピラジ二ル基、 ピリミジ二ル基又はピリダジ二ル 基であり得、 好適には、 同一又は異なって下記置換基群より選択される 1乃至 3 個の置換基を有してもよい、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる群より同 一又は異なって選択される 1乃至 2個のへテロ原子を有する 5員乃至 6員の芳香 族複素環基であり [当該置換基の群は、 ハロゲン ； C丄 - C 6 アルキル；ハロ ゲン若しくは C i - C 6 アルコキシで置換された C - C 6 アルキル； Cェ - C 6 アルコキシ ；同一若しくは異なって次の群から選択される 1乃至 3個の置 換基を有してもよい C 6 - C 1 Aァリール （当該置換基の群は、 ハロゲン、 C i -C 6 アルキル又は C i -C 6 アルコキシである。 ） ；ベンジル、 フルォ口べ ンジル、 クロ口ベンジル、 ジフルォロベンジル、 ジクロロベンジル、 メチルベン ジル、 ジメチルベンジル、 メ トキシベンジル； フエノキシ、 4一フルオロフエノ キシ、 4ークロロフエノキシ、 2， 4ージクロロフエノキシ、 4ーメチルフエノ キシ、 4ーメ トキシフエノキシ ；ベンジルォキシ、 4—フルォロベンジルォキシ、 4—クロ口ベンジルォキシ、 2， 4ージフルォロベンジルォキシ、 2, 4—ジク ロロベンジルォキシ、 4一メチルベンジルォキシ、 2， 4ージメチルベンジルォ キシ、 4 -メ トキシベンジルォキシ；シァノ ；ニトロ ；水酸基；ァセトキシ ； C 2 -C 7 アルコキシカルボニル；ァミノ ； 力ルバモイル；モノ （C 1 -C 6 アルキル） 力ルバモイル； ジ （Ci - C 6 アルキル） 力ルバモイル；ベンゾィ ルァミノ、 4—フルォ口べンゾィルァミノ、 4一クロ口べンゾィルァミノ、 2, 4ージクロ口べンゾィルァミノ、 4一トルオイルアミノ及び 4一ァニソィルァミ ノである。 ] 、 より好適には、 同一又は異なって下記置換基群より選択される 1 乃至 3個の置換基を有してもよい、 窒素原子、 酸素原子及 «黄原子からなる群 より同一又は異なって選択される 1乃至 2個のへテロ原子を有する 5員乃至 6員 の芳香族複素環基であり [当該置換基の群は、 ハロゲン； -C 6 アルキ ル；ハロゲン若しくは (：丄 -C 6 アルコキシで置換された C丄 -C 6 アルキ ル； Ci -C 6 アルコキシ ；同一若しくは異なって次の群から選択される 1乃 至 3個の置換基を有してもよい C6 — C i 4ァリール （当該置換基の群は、 ハロ ゲン、 C i 一 C6 アルキル又は C i -C 6 アルコキシである。 ） ； シァノ ； C 2 - C 7 アルコキシカルボニル；力ルバモイル；モノ （C i -C 6 アルキ ル） 力ルバモイル；及びジ （C i -C 6 アルキル） 力ルバモイルである。 ] 、 更に好適には、 同一又は異なって下記置換基群より選択される 1乃至 2個の置換 基を有してもよい、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる群より同一又は異 なって選択される 1乃至 2個のへテロ原子を有する 5員乃至 6員の芳香族複素環 基であり [当該置換基の群は、 ハロゲン、 Ci 一 C4 アルキル、 フルォロメチ ル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2， 2, 2 一トリフルォロェチル、 メ トキシメチル、 メ トキシェチル、 C i -C 4 アルコ キシ、 フエニル、 4一フ レオ口フエニル、 4—クロ口フエニル、 2, 4—ジクロ 口フエニル、 4一メチルフエニル、 4—メ トキシフエニル、 シァノ、 メ トキシカ ルボニル、 エトキシカルボニル、 力ルバモイル、 メチルカルバモイル、 ェチルカ ルバモイル、 N , N—ジメチルカルバモイル及び N， N—ジェチルカルバモイル である。 ] 、 より更に好適には、 同一又は異なって下記置換基群より選択される 1乃至 2個の置換基を有してもよい、 フリル基、 チェニル基又はピリジル基であ り [当該置換基の群は、 ハロゲン、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチル、 メ ト キシ、 フエニル、 シァノ、 メ トキシカルボニル、 力ルバモイル、 メチルカルノ モ ィル、 ェチルカルバモイル及び N， N—ジメチルカルバモイルである。 ] 、 更に より更に好適には、 下記置換基群より選択される 1個の置換基を有してもよい、 フリル基、 チェニル基又はピリジル基であり [当該置換基の群は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチル及びメ トキシである。 ] 、 特に好適には、 2—フリル基、 3—フリル基、 2—チェニル基又は 3—チェニル基であり、 最も 好適には 2—フリル基又は 2—チェニル基である。 尚、 芳香族複素環基上の置換 基の数は、 好適には 1乃至 3であり、 更に好適には 1乃至 2であり、 特に好適に は 1である。 又、 芳香族複素環基とイソキサゾール環との結合は、 該芳香族複素 環上の炭素原子を介して結合しているものが好ましい。 上記に於て、 Xは好適には酸素原子である。 上記に於て、 nは好適には 2乃至 4の整数であり、 特に好適には 2である。 本発明の化合物 （I ) は、 常法に従って酸付加塩にすることができる。 例えば、 化合物 （I ) を溶媒中 （例えばエーテル類、 エステル類又はアルコール類、 特に エーテル類） 、 相当する酸と室温で 5分乃至 3 0分間処理し、 析出した結晶を濾 取するか又は減圧下で溶剤を留去することにより得ることができる。 そのような 塩は、 例えば、 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩又は憐酸塩等の鉱酸塩； メタンスルホン酸塩、 トリフルォロ メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩又は p— トル エンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩； フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸 塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩又はマレイン酸塩等カルボン酸塩；或はグルタミ ン酸塩若 しくはァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、 好適には鉱酸塩 （特に塩 酸塩） である。 本発明の化合物 （I ) は、 分子内に不斉炭素を有する場合があり、 各々力 ?、 R 配位、 S配位である立体異性体が存在する場合があるが、 その各々、 或はそれら の任意の割合の混合物のいずれも本発明に包含される。 本発明の化合物 （I ) 或はそれらの塩は、 大気中に放置したり、 又は、 再結晶 をすることにより、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場合があり、 そのような水を含む化合物塩も本発明に包含される。 前記一般式 （I ) を有する化合物に於て、 好適には、
( 1 ) R 1 が、 同一又は異なって下記置換基群より選択される 1乃至 3個の 置換基を有してもよい C 6 — C 1 4ァリール基或は 1乃至 3個の該置換基を有し てもよい、 窒素原子、 酸素原子及0¾黄原子からなる群より同一又は異なって選 択される 1乃至 2個のへテロ原子を有する 5員乃至 6員の芳香族複素環基である 化合物 [当該置換基の群は、 ハロゲン； C i - C 6 アルキル；ハロゲン若しく は C i - C 6 アルコキシで置換された C - C 6 アルキル； 一 C 6 ァ ルコキシ；同一又は異なって次の群から選択される 1乃至 3個の置換基を有して もよい C 6 — C 1 4ァリール （当該置換基の群は、 ハロゲン、 C 丄 - C 6 アル キル及び C 1 - C 6 アルコキシである。 ） ；ベンジル、 フルォロベンジル、 ク ロロベンジル、 ジフルォロベンジル、 ジクロロベンジル、 メチルベンジル、 ジメ チルベンジル、 メ トキシベンジル ； フエノキシ、 4—フルオロフエノキシ、 4一 クロ口フエノキシ、 2， 4ージクロロフエノキシ、 4ーメチルフエノキシ、 4一 メ トキシフエノキシ ；ベンジルォキシ、 4一フルォロベンジルォキシ、 4一クロ 口ベンジルォキシ、 2 , 4—ジフルォロベンジルォキシ、 2 , 4—ジクロ口ベン ジルォキシ、 4一メチルベンジルォキシ、 2， 4ージメチルベンジルォキシ、 4 ーメ トキシベンジルォキシ ； シァノ ； ニトロ ；水酸基； ァセトキシ ； Cつ - C 7 アルコキシカルボニル ； ァミノ ； 力ルバモイル ；モノ （c丄 - C 6 アルキル） 力ルバモイル ； ジ （C 1 -C 6 アルキル） 力ルバモイル ； ベンゾィルァミノ、 4—フルォ口べンゾィルァミノ、 4一クロ口べンゾィルァミノ、 2， 4ージクロ 口べンゾィルァミノ、 4— トルオイルァミノ及び 4—ァニソィルァミノであ る。 ] 、
(2) R 1 が、 同一又は異なって下記置換基群より選択される 1乃至 3個の 置換基を有してもよい C 6 -C 1 4ァリール基或は 1乃至 3個の該置換基を有し てもよい、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる群より同一又は異なって選 択される 1乃至 2個のへテロ原子を有する 5員乃至 6員の芳香族複素環基である 化合物 [当該置換基の群は、 ハロゲン； C i -C 6 アルキル；ハロゲン若しく は (： 丄 -C 6 アルコキシで置換された C 1 -C 6 アルキル； C i 一 C 6 ァ ルコキシ ；同一又は異なって次の群から選択される 1乃至 3個の置換基を有して もよい C 6 — C 4ァリール （当該置換基の群は、 ハロゲン、 C丄 -C 6 アル キル若しくは ( 丄 -C 6 アルコキシである。 ） ； シァノ ； C 2 -C 7 アルコ キシカルボニル ； 力ルバモイル ；モノ （C i -C 6 アルキル） 力ルバモイル ； 及びジ （C i -C 6 アルキル） 力ルバモイルである。 ] 、
(3) R 1 が、 同一又は異なって下記置換基群より選択される 1乃至 3個の 置換基を有してもよい C 6 — C 4ァリール基或は 1乃至 2個の該置換基を有し てもよい、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる群より同一又は異なって選 択される 1乃至 2個のへテロ原子を有する 5員乃至 6員の芳香族複素環基である 化合物 [当該置換基の群は、 ハロゲン、 C i -C 4 アルキル、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2, 2， 2— ト リフルォロェチル、 メ トキシメチル、 メ トキシェチル、 C i 一 C 4 アルコキシ、 フエニル、 4一フルオロフェニル、 4一クロ口フエニル、 2， 4ージクロ口フエ ニル、 4一メチルフエニル、 4ーメ トキシフエ二ル、 シァノ、 メ トキシカルボ二 ル、 エトキシカルボニル、 力ルバモイル、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモ ィル、 N, N—ジメチルカルバモイル及び N， N—ジェチルカルバモイルであ る。 ] 、
(4) R 1 が、 同一又は異なって下記置換基群より選択される 1乃至 3個の 置換基を有してもよいフエニル基或は 1乃至 2個の該置換基を有してもよい、 フ リル基、 チェニル基又はピリジル基である化合物 [当該置換基の群は、 ハロゲン、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチル、 メ トキシ、 フエニル、 シァノ、 メ トキシ カルボニル、 力ルバモイル、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル及び N, N—ジメチルカルバモイルである。 ] 、 (5) R 1 が、 同一又は異なって下記置換基群より選択される置換基を 1乃 至 2個有してもよいフエニル基或は該置換基を 1個有してもよい、 フリル基、 チ ェニル基又はピリジル基である化合物 [当該置換基の群は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチル及びメ トキシである。 ] 、 (6) R 1 が、 フエニル基、 フルオロフェニル基、 クロ口フエニル基、 ジフ ルオロフェニル基、 ジクロロフェニル基、 メチルフエニル基、 2—フリル基、 3 —フリル基、 2一チェニル基又は 3—チェニル基である化合物、
(7) R 1 が、 フエニル基、 2—クロロフヱニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 2, 4—ジフルオロフェニル基、 2， 4—ジクロロフェニル基、 2—フリル基又 は 2—チェニル基である化合物、
(8) R2 が、 水素原子、 ハロゲン原子、 C i — C 6 アルキル基、 フルォ ロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル 基、 1一クロ口ェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2， 2, 2-トリフルォロェチ ル基、 メ トキシメチル基、 メ トキシェチル基、 C 2 -C 6 アルケニル基、 C 2 - C 6 アルキニル基、 シクロブ口ピル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、
2—シクロペンテニル基、 3—シクロペンテニル基、 2—シクロへキセニル基、
3—シクロへキセニル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 シァノ基、 カルボキシ基、 ホルミル基、 ァセチル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 カル バモイル基、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基又は N, N—ジメチ ルカルバモイル基である化合物、
(9) R 2 力、 水素原子、 ハロゲン原子、 一 C 6 アルキル基、 C 2 -C 6 アルケニル基又は C 2 -C 6 アルキニル基である化合物、
(1 0) R 2 が、 水素原子、 ハロゲン原子、 （：丄 一 C 4 アルキル基、 ァリ ル基、 イソプロぺニル基、 2—ブテニル基又はプロパルギル基である化合物、
(1 1) R 2 力?、 水素原子、 塩素原子、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 イソブチル基又は t一ブチル基である化合物、
(1 2) R 2 力、 水素原子又はイソプロピル基である化合物、
(1 3) R 3 が、 アミノ基、 モノ C丄 -C 6 アルキルアミノ基、 ジ （C 1 -C 6 アルキル） アミノ基或は 1個の窒素原子を含み、 更に 1個の窒素原子又は 酸素原子を含んでもよい 5員乃至 6員の飽和複素環基 （但し、 該基は窒素原子上 で結合する。 ） である化合物、
(14) R 3 が、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 N, N—ジ メチルァミノ基、 ピペリジル基又はモルホリニル基である化合物、
(1 5) R 3 が、 アミノ基である化合物、
(16) Xが酸素原子である化合物、
(1 7) nが 2である化合物が挙げられ、 R 1 に関しては （1) から （7) の順で好適な順位が上り、 R 2 に関しては （8) から （1 2) の順で好適な順位 が上り、 R 3 に関しては （1 3) から （1 5) の順で好適な順位が上る。 また、 前記一般式 （I) を有する化合物としては、 （1 ) 一 （7) 、 (8) 一 (1 2) 、 (1 3) - (1 5) 、 (1 6) 及び （1 7) からなる群から 2乃至 5 を選択し、 それらを任意に組み合わせたものを挙げることもでき、 その組み合わ せに於ける好適な化合物としては、 例えば、
(1 8) R 1 が、 同一又は異なって下記置換基群より選択される 1乃至 3個 の置換基を有してもよい C 6 -C 1 4ァリール基或は 1乃至 3個の該置換基を有 してもよい、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる群より同一又は異なって 選択される 1乃至 2個のへテロ原子を有する 5員乃至 6員の芳香族複素環基であ り [当該置換基の群は、 ハロゲン； C】 -C 6 アルキル；ハロゲン若しくは C 1 -C 6 アルコキシで置換された C 1 -C 6 アルキル； C i -C 6 アルコ キシ；同一又は異なって次の群から選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよ い C 6 — C i 4ァリール （当該置換基の群は、 ハロゲン、 C JL — C 6 アルキル 若しくは C i -C 6 アルコキシである。 ） ； シァノ ； C 2 -C 7 アルコキシ カルボニル；力ルバモイル；モノ （c - C 6 アルキル） 力ルバモイル；及び ジ （C 1 -C 6 アルキル） 力ルバモイルである。 ] 、
R 2 が、 水素原子、 ハロゲン原子、 C i 一 C 6 アルキル基、 C 2 -C 6 ァ ルケニル基又は C 2 -C 6 アルキニル基であり、
R 3 が、 アミノ基、 モノ c 1 一 C 6 アルキルアミノ基、 ジ （C i -C 6 ァ ルキル） アミノ基或は 1個の窒素原子を含み、 更に 1個の窒素原子又は酸素原子 を含んでもよい 5員乃至 6員の飽和複素環基 （但し、 該基は窒素原子上で結合す る。 ） である化合物、 (1 9〉 R 1 が、 同一又は異なって下記置換基群より選択される 1乃至 3個 の置換基を有してもよい C 6 -C 1 4ァリール基或は 1乃至 3個の該置換基を有 してもよい、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる群より同一又は異なって 選択される 1乃至 2個のへテロ原子を有する 5員乃至 6員の芳香族複素環基であ り [当該置換基の群は、 ハロゲン； C丄 -C 6 アルキル；ハロゲン若しくは C 1 -C 6 アルコキシで置換された C i -C 6 アルキル； C】 -C 6 アルコ キシ；同一又は異なって次の群から選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよ い C6 — C 4ァリール （当該置換基の群は、 ハロゲン、 — C 6 アルキル 若しくは C -C 6 アルコキシである。 ） ； シァノ ； C2 -C 7 アルコキシ カルボニル； 力ルバモイル；モノ （C 1 -C 6 アルキル） 力ルバモイル；及び ジ （C 1 -C 6 アルキル） 力ルバモイルである。 ] 、
R 2 が、 水素原子、 ハロゲン原子、 C i 一 C6 アルキル基、 C2 -C 6 ァ ルケニル基又は C 2 -C 6 アルキニル基であり、
R 3 が、 アミノ基であり、
Xが酸素原子であり、
nが 2である化合物、
(20) R 1 が、 同一又は異なって下記置換基群より選択される 1乃至 3個 の置換基を有してもよい C 6 -C 14ァリール基或は 1乃至 2個の該置換基を有 してもよい、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる群より同一又は異なって 選択される 1乃至 2個のへテロ原子を有する 5員乃至 6員の芳香族複素環基であ り [当該置換基の群は、 ハロゲン、 C i 一 C4 アルキル、 フルォロメチル、 ジ フルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2, 2， 2—トリ フルォロェチル、 メ トキシメチル、 メ トキシェチル、 C i 一 C t アルコキシ、 フエニル、 4一フルオロフェニル、 4一クロ口フエニル、 2， 4ージクロ口フエ ニル、 4一メチルフエニル、 4—メ トキシフエ二ル、 シァノ、 メ トキシカルボ二 ル、 エトキシカルボニル、 カルノ モイル、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモ ィル、 N， N—ジメチルカルバモイル及び N, N—ジェチルカルバモイルであ る。 ] 、
R 2 が、 水素原子、 ハロゲン原子、 （ 丄 一 C4 アルキル基、 ァリル基、 イソ プロぺニル基、 2—ブテニル基又はプロパルギル基であり、
R 3 が、 アミノ基である化合物、
Xが酸素原子であり、
nが 2である化合物、 ( 2 1 ) R 1 力5、 同一又は異なって下記置換基群より選択される 1乃至 3個 の置換基を有してもよいフェニル基或は 1乃至 2個の該置換基を有してもよい、 フリル基、 チェニル基又はピリジル基であり [当該置換基の群は、 ハロゲン、 メ チル、 ェチル、 トリフルォロメチル、 メ トキシ、 フエニル、 シァノ、 メ トキシカ ルボニル、 力ルバモイル、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル及び N， N -ジメチルカルバモイルである。 ] 、
R 2 が、 水素原子、 ハロゲン原子、 - C 4 アルキル基、 ァリル基、 イソ プロぺニル基、 2—ブテニル基又はプロパルギル基であり、
R 3 が、 ァミノ基であり、
Xが酸素原子であり、
nが 2である化合物、
( 2 2 ) R 1 力 s、 同一又は異なって下記置換基群より選択される置換基を 1 乃至 2個有してもよいフエニル基或は該置換基を 1個有してもよい、 フリル基、 チェニル基又はピリジル基であり [当該置換基の群は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェ チル、 トリフルォロメチル及びメ トキシである。 ] 、
R 2 が、 水素原子、 塩素原子、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 イソ ブチル基又は t一ブチル基であり、
R 3 が、 アミノ基であり、
Xが酸素原子であり、
nが 2である化合物、
( 2 3 ) R l が、 フルオロフェニル基、 クロ口フエ二ル基、 ジフルオロフェ ニル基、 ジクロロフェニル基、 メチルフエニル基、 2—フリル基、 3—フリル基、 2一チェニル基又は 3—チェニル基であり、
R 2 力 水素原子、 塩素原子、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 イソ ブチル基又は t一ブチル基であり、
R 3 力 アミノ基であり、 Xが酸素原子であり、
nが 2である化合物、
( 2 4 ) R 1 が、 フエニル基、 2—クロ口フエニル基、 4一クロ口フエニル 基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 2， 4ージクロロフェニル基、 2—フリル 基又は 2—チェニル基であり、
R 2 が、 水素原子又はイソプロピル基であり、
R 3 が、 ァミノ基であり、
Xが酸素原子であり、
nが 2である化合物を挙げることができ、 上記に関しては、 （1 8 ) から （2 4 ) の順で好適な順位が上がる。 本発明の代表化合物としては、 例えば、 以下の表に記載する化合物を挙げる とができるが、 本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
表中の略号は以下の通りである。
Ac ァセチル
All ァリル
Bn ベンジル
Bu ブチル
Bui ィソブチル
Bus セカンダリープチル
But ターシャリーブチル
Bun(2) 2—ブテニル
Bz ベンゾィル
Et ェチル
Fur(2) 2—フリル
Hex へキシル
Imid(2) 2—イミダゾリル
Inde(l) 1一インデニル Isothiz(3) 3—ィソチアゾリル
Isox(3) 3—イソキサゾリル
Me メチル
Moc メ トキシカルボニル
Mor(4) 4—モルホニル
Np(l) 1—ナフチル
Np(2) 2—ナフチル
Oxa(2) 2—ォキサゾリル
Penc(2) 2—シクロペンテ二ル
Ph フエニル
Pip(l) 1 -ピペリジル
Piz(l) 1ーピペラジニル
Pn ペンチル
Pnc シク口ペンチル
Pn1 ィソペンチル
Pr プロピル
Prc シク口プロピル
Pr» ィソプロピル
Prei ィソブロぺニル
Prg プロハ'ルギル
Pym(2) 2—ピリ ミジニル
Pyr(2) 2—ピリジル
Pyr(3) 3—ピリジル
Pyr(4) 4一ピリジル
Pyrd(l) 1一ピロリジニル
Pyrr(3) 3—ピロリル
Pyz(2) 2—ビラジニル
Pyza(l) 1一ビラゾリル
Pyzn(3) 3—ピリダジニル Thi(2) 2一チェニル
Thi(3) 3一チェニル
Thiz(2) 2—チアゾリル
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( I )
【表 1】 化合物 Rl R2 R3 X n 番号
1 Ph H NH2 0 2
2 Ph H NH2 O 3
3 Ph H H2 0 4
4 Ph F NH2 0 2
Ph CI NH 0 2
6 Ph Me NH2 0 2
7 Ph Et NH2 0 2 g Ph Pr H2 0 2
9 Ph Pri NH2 0 2
10 Ph Bu NH2 0 2
11 Ph Bui NH2 0 2
12 Ph Bus NH2 0 2
13 Ph But NH2 0 2
14 Ph CF3 NH2 0 2
15 Ph H NH2 s 2
16 Ph H NH2 s 3
17 Ph H NH2 s 4 ^ ^ .
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2-CF3-Ph Me NH2 S 2
2-CF3-Ph Et H2 S 2
2-CF3-Ph Pr NH2 S 2
2-CF3-Ph Pri NH2 s 2
3-CF3-Ph H NH2 0 2
3-CF3-Ph F NH2 0 2
3-CF3-Ph CI H2 0 2
3-CF3-Ph Me H2 0 2
3-CF3-Ph Et NH2 0 2
3-CF3-Ph Pr NH2 0 2
3-CF3-Ph Pri NH2 0 2
3-CF3-Ph Bu NH2 0 2
3-CF3-Ph Bui NH2 0 2
3-CF3-Ph Bus NH2 0 2
3-CF3-Ph But NH2 0 2
3-CF3-Ph H NH2 s 2
3-CF3-Ph F NH2 s 2
3-CF3-Ph CI H2 s 2
3-CF3-Ph Me NH2 s 2
3-CF3-Ph Et H2 s 2
3-CF3-Ph Pr NH2 s 2
3-CF3-Ph Pri NH2 s 2
4-CF3-Ph H NH2 0 2
4-CF3-PI F NH2 0 2
4-CF3-Ph CI H2 0 2
4-CF3-Ph Me NH2 0 2
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1383 Ph But NHBz ο 2
1384 Ph But Pvrdf、D丄ノ ο
1385 Ph But Pizfn ο 9
1386 Ph Pn NH π ム
1387 Ph Pn NH Q
1388 Ph Hex NHつ ο
1389 Ph Hex 1 "2 s 0
1390 Ph 1-Cl-Et Hつ ο
1391 Ph ς
1392 Ph All ο 2
1393 Ph All ΝΗつ s
1394 Ph Pre1 ο 2
1395 Ph Prei s 2
1396 Ph Bun(2 j Ν Α Η"ゥ2 ο 2
1397 Ph Bun(2) ΝΗつ s 2
1398 Ph Pr ΝΗつ 0 2
1399 Ph Pre ΝΗゥム s 2
1400 Ph ΝΗ9 0 2
1401 Ph Pre s 2
1402 Ph Pnc Ν 1，ΗΑ ゥ ο 2
1403 Ph Pnc ΝΗゥ s 2
1404 Ph Penc(2) ο 2
1405 Ph Penc(2) Ν λ Η"ゥ s 2
1 UD Ph し IN ΝΗ2 υ 2
1407 Ph CN ΝΗ2 S 2
1408 Ph COOH ΝΗ2 0 2
1409 Ph COOH ΝΗ2 S 2
1410 Ph Ac ΝΗ2 0 2 1411 Ph Ac H2 S 2
1412 Ph COOMe NH2 0 2
1413 Ph COOMe NH2 s 2
1414 Ph CO H2 NH2 0 2
1415 Ph CO H2 NH2 s 2
1416 Ph CONHMe H2 0 2
1417 Ph CONHMe NH2 s 2
1418 2,4-diF-Ph Br NH2 0 2
1419 2,4-diF-Ph I H2 0 2
1420 2,4-diF-Ph Pn NH2 0 2
1421 2,4-diF-Ph Hex NH2 0 2
1422 2,4-diF-Ph 1-Cl-Et H2 0 2
1423 2,4-diF-Ph All NH2 0 2
1424 2,4-diF-Ph Pre1 NH2 0 2
1425 2,4-diF-Ph Bun(2) NH2 0 2
1426 2,4-diF-Ph Prg NH2 0 2
1427 2,4-diF-Ph PrC NH2 0 2
1428 2,4-diF-Ph Pnc H2 0 2
1429 2,4-diF-Ph Penc(2) NH2 0 2
1430 2,4-diF-Ph CN NH2 0 2
1431 2,4-diF-Ph COOH NH2 0 2
1432 2,4-diF-Ph Ac H2 0 2
1433 2,4-diF-Ph COOMe H2 0 2
1434 2,4-diF-Ph CONH2 NH2 0 2
1435 2,4-diF-Ph CONHMe NH2 0 2
1436 2,4-diF-Ph Br H2 s 2
1437 2,4-diF-Ph I NH2 s 2
1438 2,4-diF-Ph Pn NH2 s 2
1439 2,4-diF-Ph Hex NH2 s 2
Figure imgf000080_0001
O O O O O O O O O O O O O O O M dpi53 14- W O W O OQ & M ^ &Q O W d 1-
-
144.
d0 144 1469 2-Cl-Ph しり UMe リ 9
1470 2-Cl-Ph リ η
1471 2-Cl-Ph し (JI HMe 1 H2 リ
1472 2-Cl-Ph Br H2 L
1473 2-Cl-Ph I H2 S つ
1474 2-Cl-Ph Fn H2 c
1475 2-Cl-Ph Hex c
NH2 L χτττ
1476 2-Cl-Ph l-Cl-Et c
NH2 L
1477 2-Cl-Ph All NH2 S 2
1478 2-Cl-Ph Bun(2) ΝΗ2 S λ
つ
1479 2-Cl-Ph Pre1 ΝΗ2 c
1480 2-Cl-Ph Prg ο
Η2 Ζ
Figure imgf000081_0001
1482 2-Cl-Ph Pnレ ΝΗ2 S 2
1483 2-Cl-Ph Pen (2) τττ
ΝΗ2 S 2
1484 2-Cl-Ph Η2 c
ハ つ
1485 2-Cl-Ph COOH Ν¾ S 2
1486 2-Cl-Ph Ac Η2 2
1487 2-Cレ Ph COOMe Η2 ί> 2
1488 2-Cl-Ph CONH2 Η2 S 2
1489 2-Cl-Ph CONHMe χτ τ
ΝΗ2 2
1490 4-Cl-Ph Br Η2 ο 2
1491 4-Cl-Pn I ¾τττ - 八
ΝΗ2 υ 2
1492 4-Cl-rn rtl χτττ
Η2 υ 2つ
1493 4-Cl-Ph Hex ΝΗ2 0 2
1494 4-Cl-Ph 1-Cl-Et ΝΗ2 0 2
1495 4-Cl-Ph All ΝΗ2 0 2
1496 4-Cl-Ph Bun(2) ΝΗ2 0 2
1497 4-Cl-Ph Prei Η2 0 2 1498 4-Cl-Ph Prg NH2 0 2
1499 4-Cl-Ph Prc NH2 0 2
1500 4-Cl-Ph Pnc NH2 0 2
1501 4-Cl-Ph Penc(2) NH2 0 2
1502 4-Cl-Ph CN NH2 0 2
1503 4-Cl-Ph COOH NH2 0 2
1504 4-Cl-Ph Ac NH2 0 2
1505 4-Cl-Ph COOMe NH2 0 2
1506 4-Cl-Ph CONH2 NH2 0 2
1507 4-Cl-Ph CONHMe NH2 0 2
1508 4-Cl-Ph Br NH2 s 2
1509 4-Cl-Ph I H2 s 2
1510 4-Cl-Ph Pn NH2 s 2
I5l l 4-Cl-Ph Hex NH2 s 2
1512 4-Cl-Ph l-Cl-Et NH2 s 2
1513 "Cレ Ph All NH2 s 2
1514 4-Cl-Ph Bun(2) NH2 s 2
1515 4-Cl-Ph Pre1 H2 s 2
1516 4-Cl-Ph Prg NH2 s 2
1517 4-Cl-Ph PrC NH2 s 2
1518 4-Cl-Ph Pnc H2 s 2
1519 4-Cl-Ph Penc(2) H2 s 2
1520 4-Cl-Ph CN NH2 s 2
1521 4-Cl-Ph COOH NH2 s 2
1522 4-Cl-Ph Ac NH2 s 2
1523 4-Cl-Ph COOMe NH2 s 2
1524 4-Cl-Ph CO H2 NH2 s 2
1525 4-Cl-Ph CONHMe NH2 s 2
1526 2,3-diCl-Ph H NH2 0 2
2 § CeOOM 555
t
Figure imgf000083_0001
O O O O O O O O O O O O O O O O ^ ^ co w c co o O O O O O
οο 00 οο
S iS S ^o oo ひ w 一 ο ^° ∞ --· " — 。 00 ""
Figure imgf000084_0001
t t 2, 8Cdi4 2- CI
Figure imgf000085_0001
( t N) t N) t t SJ I K> S) t N) M l
2,58 18d3Mep §iclll 24---- ,583dCIMe 17 24iPh- --- ,58d3 1iClMeph 24---- ,3dQMep 2ih4--.- iOl4 3,4-dl I-rn rr H2 s 2 lOl 3,4-diCl-rn rr1 S 2 lolo 3,4-a JiCl-Ph Bu* H2 S 2
1617 3,4-diCl-Ph Bul H2 S 2
1618 4-Pri-Ph H NH2 0 2
1619 4-Pri-Ph CI NH2 0 2
1620 4-Pri-Ph Et H2 0 2
I62l 4-Pri-Ph Pr NH2 0 2
1622 4-Prし Ph Pr1 NH2 o 2
1623 4-Pri-Ph Bui NH2 0 2
1624 4-Pri-Ph Bul NH2 0 2
1625 4-Pri-Ph H NH2 s 2
1626 4-Pri-Ph Ci NH2 s 2
1627 4-Pri-Ph Et NH2 s 2
1628 4-Prし Ph Pr NH2 s 2
1629 4-Pr1-Ph Prx H2 s 2
1630 4-Pr1-Ph Bu1 NH2 s 2
1631 Bu1 NH2 s 2
1632 4-PhO-Ph H NH2 0 2
1633 4-PhO-Ph CI NH2 0 2
1634 4-PhO-Ph Et H2 0 2
1635 4-PhO-Ph rr H2 o 2
1636 4-PnO-Pn rr1 NH2 o 2
1637 4-PhO-Ph Bu1 H2 o 2
1638 4-PhO-Ph But H2 0 2
1639 4-PhO-Ph H NH2 s 2
1640 4-PhO-Ph a H2 s 2
1641 4-PhO-Ph Et H2 s 2
1642 4-PhO-Ph Pr NH2 s 2 t
Figure imgf000087_0001
& 5 0 M O O 〇 〇 〇 O 〇 & C 5 C 3 0 &O M ( l 〇 〇 O O 〇 O O W C 3 C5
63 14 ph〇 z s 00 z s 6691 z s z ¾ qd-o。v 8691 z s ZH ¾i-o。v-i7 ん 691 z s HN Ό ¾j-o。v- 9691 z s HN H Md-OOV-17 S69I z o H jng qd-c v 691 z o ^HN C69I z o ^HN 3691 z o ^HN ¾ Md-O^V- 1691 Z z o ^HN Ϊ3 0691 z o ^HN D ¾I-C V 6891 z o ^HN H ¾-o。v-i7 8891 z s ZHN LS91 z s ^H !na ¾I-HO 9891 Si z s ^HN Md-HO-t' S89I z s ZH ¾ 891 z s ZHM ¾i-HO- £891
Figure imgf000088_0001
z o ZHM Md-HO-fr 0891 z o ZHN d-HO-t^ 6L9\ z o ZHM Md-HO-17 8 91 z o ZHM qd-HO-ャ LL9\ z o ZH ほ qa-HO 9ん 91 S z o ZHN D Hd-UO-p "91 z o ^HN H PL9\ z s ^HN ZL9\ z s ZHN zm
98 8soo .6dr/ Dj 906IC/Z.6 OAV 1701 4-AcO-Ph But NH2 S 2
1702 4-NH2-Ph H NH2 O 2
1703 4-NH2-Ph CI H2 o 2
1704 4-NH2-Ph Et NH2 o 2
1705 4-NH2-Ph Pr NH2 o 2
1706 4- H2-Ph Pri NH2 o 2
1707 4-NH2-Ph Bui NH2 o 2
1708 4-NH2-Ph But NH2 o 2
1709 4-NH2-Ph H NH2 s 2
1710 4- H2-Ph CI NH2 s 2
1711 4-NH2-Ph Et H2 s 2
1712 4-NH2-Ph Pr NH2 s 2
1713 4-NH2-Ph Pr1 NH2 s 2
1714 4-NH2-Ph Bui H2 s 2
1715 4-NH2-Ph But NH2 s 2
1716 4-BzHN-Ph H NH2 o 2
1717 4-BzHN-Ph CI NH2 o 2
1718 4-BzHN-Ph Et NH o 2
1719 4-BzHN-Ph Pr NH2 o 2
1720 4-BzHN-Ph Pri NH2 o 2
1721 4-BzHN-Ph Bui NH2 o 2
1722 4-BzHN-Ph But NH2 o 2
1723 4-BzHN-Ph H NH2 s 2
1724 4-BzHN-Ph CI NH2 s 2
1725 4-BzHN-Ph Et NH2 s 2
1726 4-BzHN-Ph Pr NH2 s 2
1727 4-BzHN-Ph Pri NH2 s 2
1728 4-BzHN-Ph Bui NH2 s 2
1729 4-BzHN-Ph But NH2 s 2 z s
z s ^HN LSLl z s HN ( M 99LI z s ^HN ( ) ung (Z)-mj ζξί\ z s ^H (Z)^d ξίΙ z s ^HN nv ( ίξίΐ z s HN iH-D-l Z5Ll
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88
€8S00/Z,6df/X3<I 1759 Fur(2) Penc(2) NH2 L
1760 Fur(2) CN NH2 s L
1761 Fur(2) COOH H2
c
1762 Fur(2) Ac NH2
c
1763 Fur(2) COOMe H2 L
1764 Fur(2) CONH2 NH2 s 2
1765 Fur(2) CONHMe NH2 s 2
1766 Thi(2) Br NH2 0 2
1767 Thi(2) I NH2 0 2
1768 Thi(2) Pn H2 0 2
1769 Thi(2) Hex NH2 0 2
1770 Thi(2) 1-Cl-Et NH2 0 I
1771 Thi(2) All NH2 O 2
1772 Thi(2) Pre1 NH2 0 2
1773 Thi(2) Bun(2) H2 0 2
1774 Thi(2) Prg NH2 0 2 つ
1775 Thi(2) Pr° NH2 0
1776 Thi(2) Pnc NH2 0 L
1777 Thi(2) Penc(2) NH2 0 2
1778 Thi(2) CN H2 0 2
1779 Thi(2) COOH NH2 0 2
1780 Thi(2) Ac NH2 0 2 八
1781 Thi(2) COOMe NH2 o 2
1782 Thi(2) CO H2 H.2 u
1783 Thi(2) CONHMe NH2 0 2
1784 Thi(2) Br NH2 s 2
1785 Thi(2) I NH2 s 2
1786 Thi(2) Pn NH2 s 2
1787 Thi(2) Hex NH2 s 2 I / 00 1 -しト以 c
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1807 Ph l-Cl-Pni NH2 s 2
1808 2,4-diMe-Ph H H2 0 2
1809 2,4-diMe-Ph Pr1 NH2 0 2
1810 3，5-diMe-Ph H NH2 0 2
1811 3.5-diMe-Ph 0 2 本発明の一般式 （I) を有するィソキサゾール誘導体に於て、 好適な化合物と しては、 1、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 1 0、 1 1、 1 2、 1 3、 14、 1 5、 2 5、 27、 28、 29、 30、 32、 36、 48、 50、 54、 66、 70、 74、 93、 95、 99、 1 1 1、 1 1 2、 1 1 3、 1 14、 1 1 5、 1 1 6、 1 1 7、 1 2 5、 1 27、 1 3 1、 1 43、 146、 1 47、 148、 1 49、 1 5 0、 1 5 1、 1 5 1 5 3、 1 54、 1 5 5、 1 70、 1 7 1、 1 72、 1 73、 1 74、 1 7 1 7 6 、 1 7 7、 1 78、 1 79、 1 8 0、 1 88、 1 90、 1 94、 2 0 2 08 、 2 1 2、 2 2 4、 2 2 6、 2 3 0、 24 2、 2 44、 248、 2 6 2 62 、 2 6 3、 2 64、 2 6 6、 2 78、 2 9 6、 2 98 , 3 1 4 3 1 3 3 2 、 334、 3 50、 3 5 7、 363、 3 68、 3 7 9、 3 86、 3 9 4 08 、 469、 4 75、 48 1、 505、 5 1 0、 5 1 1、 5 1 7、 52 53 5 、 538、 53 9、 540、 54 1、 54 2、 543、 544、 54 546 、 5 62、 5 68、 574、 58 0、 58 6、 5 9 2、 598、 60 6 1 0 、 6 1 6、 6 22、 62 8、 724、 728、 72 9、 73 0、 73 732 、 733、 7 52、 764、 776、 788、 794、 8 00、 8 0 8 1 2 、 8 1 8、 824、 1 0 56、 1 06 1、 1 3 4 7、 1 348、 1 3 4 9, 1 3 5 0、 1 3 5 1、 1 3 57、 1 3 5 9、 1 3 8 6、 1 3 88、 1 3 9 0, 1 3 9 2, 1 3 94、 1 3 96、 1 3 98、 1 4 00, 1 4 02、 1 4 04、 1 406、 1 4 08、 1 4 1 0、 1 4 1 2、 1 4 1 4、 1 4 1 6、 1 4 5 9、 1 495、 1 4 99、 1 500、 1 52 6、 1 54 5、 1 5 4 9、 1 5 50、 1 5 76, 1 5 90、 1 604、 1 6 1 8 、 1 63 2、 1 64 6、 1 660、 1 674, 1 68 8、 1 7 02, 1 7 1 6、 1 809又は 1 8 1 1を挙げることができ
更に好適な化合物としては、 1 、 4、 5、 6、 7、 8、 、 1 1、 1 3、 1 4. 1 5、 3 0、 3 2、 3 6、 48、 50、 54、 66、 70 74、 93、 9 5、 99、 1 1 1、 1 1 3、 1 1 7、 1 2 5、 1 2 7、 1 3 1 1 43、 1 47、 1 4 9、 1 50、 1 5 1、 1 70、 1 72、 1 76、 1 88 1 90、 1 94、 2 06、 2 08、 2 1 2、 2 24、 2 26、 230、 2 42 244、 248、 2 60、 2 62、 2 63、 264、 266、 2 78、 2 96 298、 3 1 4、 3 1 6、 3 3 2、 3 34、 3 50、 3 57、 363、 3 68 3 79、 3 86、 3 97、 408、 4 69、 47 5、 48 1、 505、 5 1 0 5 1 1、 5 1 7、 5 2 3、 53 5、 538、 539、 540、 54 1、 54 2 543、 544、 5 4 5、 54 6、 5 62、 568、 5 74、 58 0、 5 86 592、 5 98、 6 04、 6 1 0、 6 1 6、 62 2、 628、 724、 72 8 72 9、 73 0、 7 3 1、 732、 73 3、 7 5 2、 764、 7 7 6、 7 88、 794、 8 00、 8 06、 8 1 2、 8 1 8、 8 24、 1 0 56、 1 06 1、 1 3 9 2、 1 3 94、 1 3 98、 1 8 0 9又は 1 8 1 1を挙げることができる。
より更に好適な化合物としては、 1、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 1 1、 1 3、 1 4、 1 5、 3 0、 4 8、 66、 74、 93、 1 1 1、 1 1 7、 1 2 5、 1 43
1 4 9、 1 50、 1 5 1 1 70、 1 76、 1 88、 2 06、 22 4、 24 2、
2 60、 29 6、 3 1 4 3 3 2、 3 50、 3 68、 3 8 6、 4 08、 4 69、
4 75、 4 8 1、 50 5 5 1 0、 5 1 1、 5 1 7、 5 23、 53 5、 538、
53 9、 543、 5 68 586、 598、 6 04、 62 2、 724、 733、 1 39 2、 1 3 94又は 1 398を挙げることができる。
特に好適な化合物としては、 1、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 1 1、 1 3、 66 93、 1 1 1、 1 1 7、 1 2 5、 1 43、 1 4 9、 1 50、 1 5 1、 1 70、 1 76、 2 24、 2 60、 3 3 2、 3 86、 5 1 0、 5 3 5、 5 39、 543、 6 04、 1 3 92、 1 3 94又は 1 3 98を挙げることができる
最も好適な化合物としては、
例示化合物番号一 1 ： 3— （2—アミノエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキ サゾール、
例示化合物番号一 5 ： 3— （2—アミノエトキシ） 一4—クロロー 5—フ ェニルイソキサゾール、
例示化合物番号一 7 3— （2—アミノエトキシ） 一 4 ェチルー 5—フ ェニルイソキサゾ一ル、
例示化合物番号一 8 3— （2—アミノエトキシ） 一 5—フエ二ルー 4— プロピルイソキサゾール、
例示化合物番号一 9 ： 3 - (2 アミノエトキシ） 一 4一イソプロピル' 5—フエ二ルイソキサゾール、
例示化合物番号一 1 1 ： 3— （2—アミノエトキシ） - 4ーィソブチルー 5一フエ二ルイソキサゾール、
例示化合物番号一 1 1 7 ： 3— （2—アミノエトキシ) - 5 - (2—クロ 口フエニル） 一 4一イソプロピルイソキサゾ一ル、 例示化合物番号一 1 4 3 ： 3 - ( 2—アミノエトキシ） - 5— （4一クロ 口フエニル） イソキサゾ一ル、
例示化合物番号一 1 5 1 ： 3— （2—アミノエトキシ） 一 5— （4—クロ 口フエニル) 一 4一イソプロピルイソキサゾール、
例示化合物番号一 1 7 6 ： 3— （2—アミノエトキシ） 一 5— ( 2 , 4— ジクロロフエニル） 一 4一イソプロピルイソキサゾール、
例示化合物番号一 5 1 0 ： 3— ( 2—アミノエトキシ） 一 5— （2—フリ ル） 一 4一イソプロピルイソキサゾール、
例示化合物番号— 5 3 5 ： 3— （2—アミノエトキシ） — 5— （2—チェ ニル） ィソキサゾール、
例示化合物番号一 5 3 9 ： 3— ( 2—アミノエトキシ） 一 4一クロ口— 5 一 （2—チェニル） イソキサゾ一ル、
例示化合物番号一 5 4 3 ： 3— （2—アミノエトキシ） 一 4一イソプロピ ルー 5— （2—チェニル） イソキサゾール、
例示化合物番号— 1 3 9 2 ： 4—ァリルー 3— ( 2—アミノエトキシ） — 5—フエ二ルイソキサゾールを挙げることができる。 本発明の化合物の製造方法を以下に示す。
[A法]
R2 Z
第 A 1工程
R
Figure imgf000096_0001
Rl 〇 (ID (III)
第 A 2工程 HX— (CH2)n-R3 £
(IV)
n-R3
Figure imgf000096_0002
(I ) (V)
[B法]
Figure imgf000096_0003
Y— (CH2)n-R3a
(ID (IVa) (Va)
[C法] n-R3 第
Figure imgf000096_0004
(V) (I) 上記式中、 R l 、 R2 、 R3 、 χ及び nは、 前述したものと同意義を示し、 R3 aは、 R 3 に含まれているアミノ基又はモノ C丄 -C 6 アルキルアミノ基 力 ?、 それぞれ、 保護されたァミノ基、 保護されたモノ C i -C 6 アルキルアミ ノ基である他、 R3 と同意義を示し、 Yは水酸基又は脱離基を示し、 Zはハロゲ ン原子を示す。
R 3 aのアミノ基又はモノ c丄 -C 6 アルキルアミノ基の保護基は、 一般に、 ァミノ基の保護基として使用される基であれば特に限定はなく用いることができ るが、 例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソブ チリル基、 ペンタノィル基、 ビバロイル基、 ノ レリル基、 イソバレリル基又はへ キサノィル基のような C i -C 6 アルカノィル基； クロロアセチル基、 ジクロ ロアセチル基、 トリクロロアセチル基、 トリフルォロアセチル基、 3—フルォロ プロピオニル基、 4, 4ージクロロブチリル基、 メ トキシァセチル基、 ブトキシ ァセチル基、 エトキシプロピオニル基又はプロボキシプチリル基のような、 ハロ ゲン若しくは -C 4 アルコキシで置換されたじ _ -C 4 アルカノィル 基；ァクリロイル基、 プロピオロイル基、 メタクリロイル基、 クロトノィル基又 はイソクロトノィル基のような、 不飽和 C 1 -C 4 アルカノィル基；ベンゾィ ル基、 。- ナフトイル基、 - ナフトイル基、 2—フルォロベンゾィル基、 2— ブロモベンゾィル基、 2, 4—ジクロ口ベンゾィル基、 6—クロロー α- ナフト ィル基、 4—トルオイル基、 4—プロピルベンゾィル基、 4一 t一ブチルベンゾ ィル基、 2， 4, 6—トリメチルベンゾィル基、 6—ェチル一 α- ナフトイル基、 4ーァニソィル基、 4一プロポキシベンゾィル基、 4一 t一ブトキシベンゾィル 基、 6—エトキシ一。- ナフトイル基、 2—エトキシカルボニルベンゾィル基、 4一 t一ブトキシカルボニルベンゾィル基、 6—メ トキシカルボ二ルー a- ナフ トイル基、 4一フエニルベンゾィル基、 4一フエ二ルー α - ナフトイル基、 6— α- ナフチルベンゾィル基、 4一二トロペンゾィル基、 2—二トロベンゾィル基 又は 6—二トロー《- ナフトイル基のような、 ハロゲン、 C 1 -C 4 アルキル、 C 1 - C 4 アルコキシ、 Ci 一 C4 アルコキシカルボニル、 Cfi — C i oァ リール又はニトロで置換されてもよい、 C6 — C 10ァリールカルボニル基； メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソブ 口ポキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 S —ブトキシカルボニル基、 t一ブトキシカルボニル基、 クロロメ トキシカルボ二 ル基、 2 , 2 ， 2—トリクロ口エトキシカルボニル基、 2—フルォロプロポキシ カルボニル基、 2—ブロモー t—ブトキシカルボニル基、 2 , 2—ジブ口モー t 一ブトキシカルボニル基、 トリェチルシリルメ トキシカルポニル基、 2—トリメ チルシリルェトキシカルボニル基、 4一トリプロピルシリルブトキシカルボニル 基又は t -ブチルジメチルシリルプロポキシカルボニル基のようなハロゲン又は トリ C i - C 4 アルキルシリルで置換されてもよい、 C i - C 4 アルコキシ カルボニル基； ビニルォキシカルボニル基、 ァリルォキシカルボニル基、 1 , 3 ーブタジェニルォキシ力ルボニル基又は 2—ペンテニルォキシカルボニル基のよ うな C 2 - C 5 アルケニルォキシカルボニル基； フタロイル基のようなァリ一 ルジカルボニル基；ベンジル基、 フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 4一 フエニルブチル基、 な一ナフチルメチル基、 /?一ナフチルメチル基、 ジフエニル メチル基、 トリフエニルメチル基、 な一ナフチルジフエニルメチル基又は 9ーァ ンスリルメチル基のようなァラルキル基；或はべンジルォキシカルボニル基、 ( 1一フエニル） ベンジルォキシカルボニル基、 ひ - ナフチルメチルォキシカル ボニル基、 /? - ナフチルメチルォキシカルボニル基、 9—アンスリルメチルォキ シ力ルボニル基、 ρ—メ トキシベンジルォキシ力ルボニル基又は ρ—二トロベン ジルォキシカルボニル基のような、 メ トキシ又はニトロで置換されてもよい Cァ 一 C 1 5ァラルキルォキシカルボニル基であり得、 好適には、 C i - C 4 アル カノィル基； トリフルォロアセチル基；メ トキシァセチル基；ベンゾィル基； a
-ナフトイル基； β - ナフトイル基； ァニソィル基；ニトロべンゾィル基； C 1
- C アルコキシカルボニル基； メ トキシカルボニル基；ェトキシカルボニル 基； t一ブトキシカルボニル基； 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボニル 基； トリエチルシリルメ トキシカルボニル基； 2—トリメチルシリルェトキシカ ルボニル基； ビニルォキシカルボニル基；ァリルォキシカルボニル基； フタロイ ル基；ベンジル基；ベンジルォキシカルボニル基；又はニトロベンジルォキシカ ルボニル基であり、 更に好適には、 ホルミル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 4 —ァニソィル基、 4一二トロベンゾィル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカ ルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 t一ブトキシカルボ二ル基、 フタロイル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシ力ルポニル基又は p—二トロベンジルォキシ力ルボ ニル基であり、 特に好適には t一ブトキシカルボニル基である。
Yの脱離基は、 通常、 求核性残基として脱離する基であれば特に限定はないが、 例えば、 塩素原子、 臭素原子又は沃素原子のようなハロゲン原子； メタンスルホ ニルォキシ基、 エタンスルホニルォキシ基、 プロパンスルホニルォキシ基又はブ タンスルホニルォキシ基のような C J - C 4 アルカンスルホニルォキシ基； ト リフルォロメタンスルホニルォキシ基、 2 , 2 , 2—トリクロ口エタンスルホニ ルォキシ基、 3 , 3， 3 , —トリブロモプロパンスルホニルォキシ基又は、 4，
4 , 4一トリフルォロブタンスルホニルォキシ基のような、 ハロゲノ C 1 - C 4 アル力ンスルホニルォキシ基；或はベンゼンスルホニルォキシ基、 ひ一ナフチル スルホニルォキシ基、 /3—ナフチルスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニ ルォキシ基、 4一 t一ブチルベンゼンスルホニルォキシ基、 メシチレンスルホニ ルォキシ基又は 6—ェチル一 c一ナフチルスルホニルォキシ基のような、 丄 - C 4 アルキルを 1乃至 3有してもよい C 6 — C 1 0ァリールスルホニルォキシ 基であり得、 好適には塩素原子、 臭素原子、 沃素原子； メタンスルホニルォキシ 基、 エタンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 2 , 2 , 2—トリクロ口エタンスルホニルォキシ基；ベンゼンスルホニルォキシ基、 トルエンスルホニルォキシ基又はメシチレンスルホニルォキシ基であり、 更に好 適には、 塩素原子、 臭素原子、 沃素原子、 メタンスルホニルォキシ基、 トリフル ォロメタンスルホニルォキシ基、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 p—トルエンス ルホニルォキシ基又はメシチレンスルホニルォキシ基である。
Zのハロゲン原子は、 例えば、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子又は沃素原子で あり得、 好適には塩素原子である。
A法は化合物 （I ) を製造する方法である。 第 A 1工程は、 不活性溶媒中又は溶媒の不存在下で （好適には、 不活性溶媒 中） 、 塩基存在下又は不存在下 （好適には塩基存在下） 、 化合物 （I I) にハロ ゲン化剤を反応させて、 一般式 （I I I) を有する化合物を製造する工程である。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族 炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；或はジェ チルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジ メ トキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類 であり得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類 （特にメチレンクロリ ド） 又はエー テル類 （特にテトラヒドロフラン又はジォキサン） である。
使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウム のようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム又は炭 酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類； トリェチルァミン、 トリブ チルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4 - (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N 一ジェチルァニリン、 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン (DBN) 、 1， 4ージァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （DABCO) 又 は 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) のよう な有機アミン類であり得、 好適には、 アルカリ金属炭酸塩類又は有機アミン類で あり、 更に好適には有機アミン類 （特にトリェチルァミン又はピリジン） である。 使用されるハロゲン化剤は、 例えば、 ォキシ塩化リン、 ォキシ臭化リン、 ォキ シ沃化リン又は五塩化リ ン或はそれらの混合物であり得、 好適には、 ォキシ塩化 リ ン、 五塩化リン又はその混合物である。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常 0で乃至 150でで あり、 好適には 10 乃至 100 である。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 30分乃至 1 0時間であり、 好適には 1時間乃至 5時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 溶媒を留去し、 反応液に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばべンゼ ン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加え抽出し、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネ シゥム等で乾燥後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られ る目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィ 一等によって更に精製できる。 第 A 2工程は、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 化合物 （ΠΙ)と一般式 （I V) を有 する化合物を反応させて、 一般式 （V) を有する化合物を製造する工程である。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油ェ一テ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族 炭化水素類；メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホ ルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルリ ン酸トリアミ ドのようなアミ ド類；或はジメチルスルホキシド又はスルホランの ようなスルホキシド類であり得、 好適には、 エーテル類、 アミ ド類又はスルホキ シド類であり、 更に、 好適には、 エーテル類 （特にジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン又はジォキサン） 又はアミ ド類 （特にジメチルホルムアミ ド） である c 使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウム のようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム又は炭 酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、 水素化ナ トリゥム又は水素化力リウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム又は水酸ィ匕リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類； トリ ェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモ ルホリン、 ピリジン、 4一 （N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 N, N—ジメ チルァ二リン、 N， N—ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一5—ェン （DBN) 、 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] ォクタ ン （DAB CO) 又は 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク一 7—ェ ン （DBU) のような有機アミン類； メチルリチウム、 ェチルリチウム又はプチ ルリチウムのようなアルキルリチウム類；或は、 リチウムジイソプロピルアミ ド 又はリチウムジシクロへキシルアミ ドのようなリチウムアルキルアミ ド類であり 得、 好適には、 アルカリ金属炭酸塩類、 アルカリ金属水素化物類又は有機アミン 類であり、 更に好適には、 アルカリ金属炭酸塩類 （特に炭酸ナトリウム又は炭酸 カリウム） 又はアルカリ金属水素化物類 （特に水素化ナトリウム） である。
尚、 反応を効果的に行わせるために、 ジベンゾー 1 8—クラウン一 6のような クラウンエーテル類等を添加することもできる。
反応温度は原科化合物、 試薬等によって変化するが、 通常一 10で乃至 1 5 0でであり、 好適には 0で乃至 80 である。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 30分乃至 30時間であり、 好適には 1時間乃至 1 0時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応液を適宜中和し、 不容物が存在する場合には必要に応じそれを逋去 し、 溶媒を留去し、 反応液に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を力 Πえ抽出し、 水洗した後、 目的化合物を含む有機層 を無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が 得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又は クロマトグラフィ一等によって更に精製できる。 第 A 3工程は、 所望によりァミノ基又はアルキルアミノ基の保護基を除去して 化合物 （I) を製造する工程である。
ァミノ基の保護基の除去はその種類によって異なるが、 一般に有機合成化学の 技術において周知の方法によって以下の様に実施される。
ァミノ基の保護基が、 C 1 -C 6 アルカノィル基 （好適にはホルミル基又は ァセチル基） ； C 6 -C 0ァリールカルボニル基 （好適にはベンゾィル基） ； ハロゲン又はトリ C i - C 4 アルキルシリルで置換されてもよい、 C i - C 4 アルコキシカルボニル基 （好適にはメ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル 基、 t—ブトキシカルボニル基、 2—トリメチルシリルエトキシカルボニル基、 2—ブロモ一 t一ブトキシカルボニル基又は 2 , 2—ジブロモ一 t一ブトキシカ ルポ二ル基） ； C 2 - C 5 アルケニルォキシカルボニル基 （好適にはビニルォ キシカルボニル基） ；或はメ トキシ又はニトロで置換されてもよい C 7 - C 1 5 ァラルキルォキシカルボニル基 （好適にはべンジルォキシカルボニル基、 （1— フエニル） ベンジルォキシカルボニル基、 9一アンスリルメチルォキシカルボ二 ル基、 p—メ トキシベンジルォキシカルボニル基又は p—ニトロべンジルォキシ カルボニル基） である場合には、 不活性溶媒中又は水性溶媒中で酸で処理するこ とにより除去することができる。 尚、 その際に、 目的化合物を塩として得ること もできる。 使用される酸は、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸又はト リフルォロ酢酸のような酸であり得、 好適には、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸又はト リフルォロ酢酸である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油ェ一テ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族 炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ—テルのようなエーテル類；酢 酸メチル又は酢酸ェチルのようなエステル類； メタノール、 エタノール、 プロパ ノール、 ィソプロパノール又はブタノールのようなアルコール類；ホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルリン酸トリアミ ドのようなアミ ド類； ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシ ド類；蟻酸又は齚酸のような脂肪酸類；或は水又は水と上記溶媒との混合溶媒で あり得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 アルコール類、 脂肪酸 類又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、 さらに好適にはハロゲン化炭化水素類 (特にメチレンクロリ ド） 、 エーテル類 （特にテトラヒドロフラン又はジォキサ ン） 、 脂肪酸類 （特に酢酸） 或は水又は水と上記溶媒との混合溶媒である。
反応温度は原料化合物、 溶媒又は使用される酸によって変化するが、 通常— 1
0 乃至 1 5 0 であり、 好適には 0で乃至 6 0 である。
反応時間は原料化合物、 溶媒又は使用される酸によって変化する力 通常 5分 乃至 2 0時間であり、 好適には 1 0分乃至 5時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応液中に析出した目的化合物を濾取するか、 又は反応液を適宜中和し、 溶媒を留去し、 反応液に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エー テル、 酢酸ェチル等） を加え抽出し、 目的化合物を含む有機層を水洗後、 無水硫 酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグ ラフィ一等によって更に精製できる。 ァミノ基の保護基がアルカノィル類、 ァリールカルボニル類、 アルコキシカル ボニル類、 アルケニルォキシカルボニル類、 ァリールジカルボニル類、 ァラルキ ル類又はァラルキルォキシカルボニル類である場合には、 不活性溶媒中又は水性 溶媒中で塩基で処理することにより除去することができる。
使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウム のようなアルカリ金厲炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム又は炭 酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、 水素化ナト リゥム又は水素化力リウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム又は水酸化リチウムのようなアル力リ金属水酸化物類；ナトリウ ムメ トキシド、 ナ トリウムエトキシド、 カリウム t一ブトキシド又はリチウムメ トキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類； メチルメルカブタンナトリウム 又はェチルメルカブタンナトリゥムのようなメルカブ夕ンァルカリ金属類であり 得、 好適にはアルカリ金属炭酸塩類 （特に炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム） 、 アルカリ金属水酸化物類 （特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム） 、 アル力 リ金属アルコキシド類 （特にナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド又は カリウム一 tーブトキシド） 戒は有機アミン類 （特にヒドラジン又はメチルアミ ン） である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテ ルのような脂肪族炭化水素類 ； ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族 炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのよ うなエーテル類 ； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール又 はブタノールのようなアルコール類； ジメチルァセ トアミ ド又はへキサメチルリ ン酸トリアミ ドのようなアミ ド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのよう なスルホキシド類；又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、 好適には、 ハロゲ ン化炭化水素類、 エーテル類、 アルコール類、 又は水と上記溶媒との混合溶媒で あり、 さらに好適にはエーテル類 （特にテトラヒドロフラン又はジォキサン） 、 アルコール類 （特にメタノール、 エタノール） 、 又は水と上記溶媒との混合溶媒 反応温度は原料化合物、 溶媒又は使用される塩基によって変化するが、 通常一
1 0で乃至 1 5 0でであり、 好適には 0 乃至 5 0 である。
反応時間は原料化合物、 溶媒又は使用される塩基によって変化するが、 通常 3 0分乃至 2 0時間であり、 好適には 1時間乃至 5時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採取される。 例えば、 反応液中に析出した目的化合物を濾取するか、 又は溶媒を留去し、 反応 液に水を注ぎ、 析出物を濾取するか、 又は水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加え抽出し、 目的化合物を含む有機層を水洗後、 無 水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得ら れる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロ マトグラフィ一等によって更に精製できる。 尚、 ァミノ基の保護基がターシャリーブトキシカルボニル基の場合には、 特に 不活性溶媒中で、 シリル化合物又は酸と処理することによつても除去することが できる。 使用されるシリル化合物は、 例えば、 トリメチルシリルクロリ ド、 トリメチル シリルィォダイ ド又はトリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネートであり 得、 使用される酸は、 例えば、 塩化アルミニウム、 塩酸又はトリフルォロ酢酸で あ。。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム又は四塩化炭素 のようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン又はジ ォキサンのようなエーテル類； ァセトニトリルのような二トリル類であり得、 好 適には、 ハロゲン化炭化水素類 （特にメチレンクロリ ド、 クロ口ホルム） 又は二 トリル類 （特にァセトニトリル） である。
反応温度は原料化合物、 試薬又は溶媒等によって変化するが、 通常一 2 0 乃 至 1 0 0でであり、 好適には 0 乃至 5 0でである。
反応時間は原料化合物、 試薬、 溶媒又は反応温度等によって変化するが、 通常 1 0分乃至 1 0時間であり、 好適には 3 0分乃至 3時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 溶媒を留去し、 析出した目的化合物を濾取するか、 又は反応液に水を注 ぎ、 水層をアルカリ性にして析出物を濾取するか、 又は水と混和しない溶媒 （例 えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加え抽出し、 目的化合物を含む有機 層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によつて更に精製できる。 尚、 ァミノ基の保護基がァリルォキシカルボニル基の場合には、 パラジウム及 びトリフエニルホスフィン又はニッケルテトラカルボニルを使用して、 ァラルキ ル基等の場合の接触還元反応による除去方法と同様な溶媒、 反応温度、 反応時間 等の反応条件を用いて除去することができる。
ァミノ基の保護基が、 ァラルキル基又は C 7 — C 1 1ァラルキルォキシカルボ ニル基である場合には、 通常、 不活性溶媒中で、 還元剤と接触 （好適には、 触媒 存在下に接触還元） させることにより除去する方法又は酸化剤を用いて除去する 方法により好適に該保護基を除去することができる。
接触還元による保護基の除去反応の場合において、 使用される溶媒は、 本反応 に関与しないものであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン又はシクロへキ サンのような脂肪族炭化水素類； トルエン、 ベンゼン又はキシレンのような芳香 族炭化水素類； ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン又はジォキサンのような エーテル類；酢酸ェチル又は酢酸プロピルのようなエステル類； メタノール、 ェ タノール又はイソプロパノールのようなアルコール類；蟻酸又は酢酸のような脂 肪酸類；又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、 好適には、 脂肪族炭 化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 エステル類、 アルコール類、 脂肪酸 類、 又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり、 更に好適には、 アルコール 類 （特にメタノール又はエタノール） 、 脂肪酸類 （特に蟻酸又は酢酸） 、 又はこ れらの有機溶媒と水との混合溶媒である。
使用される触媒は、 通常の接触還元反応に使用されるものであれば、 特に限定 はないが、 例えば、 パラジウム黒、 パラジウム一炭素、 ラネーニッケル、 ロジゥ ム一酸化アルミニウム又はパラジウム一硫酸バリウムであり得、 好適には、 パラ ジゥム一炭素又はラネーニッケルである。
水素の圧力は、 特に限定はないが、 通常 1乃至 1 0気圧であり、 好適には 1気 圧である。
反応温度は原料^合物、 溶媒又は使用される還元剤等によって変化する力 ?、 通 常 0 *C乃至 1 0 0でであり、 好適には 1 0 乃至 5 0 である。
反応時間は原料化合物、 溶媒、 使用される還元剤又は反応温度等によって変化 する力5、 通常 1 5分乃至 1 0時間であり、 好適には 3 0分乃至 3時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 角媒を漶去した後溶媒を留去し、 反応液に水を注ぎ、 水層をアルカリ性 にして析出物を濾取するか、 又は水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 ェ一テ ル、 醉酸ェチル等） を加え抽出し、 目的化合物を含む有機層を水洗後、 無水硫酸 マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグ ラフィ一等によって更に精製できる。 酸化による除去方法において使用される溶媒は、 本反応に関与しないものであ れば特に限定はないが、 例えば、 アセトンのようなケトン類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリルの ような二トリル類； ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン又はジォキサンのよ うなェ一テル類； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチ ルホスホロトリアミ ドのようなアミ ド類； ジメチルスルホキシドのようなスルホ キシド類；又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、 好適には、 ケトン 類、 ハロゲン化炭化水素類、 二トリル類、 エーテル類、 アミ ド類、 スルホキシド 類、 又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり、 更に好適には、 ケトン類 (特にアセトン） 、 ハロゲン化炭化水素類 （特にメチレンクロリ ド） 、 二トリル 類 （特にァセトニトリル） 、 アミ ド類 （特にへキサメチルホスホロトリアミ ド） 、 スルホキシド類 （特にジメチルスルホキシド） 又はこれらの有機溶媒と水との混 合溶媒である。
使用される酸化剤は、 例えば、 過硫酸カリウム、 過硫酸ナトリウム、 アンモニ ゥムセリウムナイ トレイ ト （C A N) 又は 2 , 3—ジクロロー 5， 6—ジシァノ — P—べンゾキノン （D D Q ) であり得、 好適には、 アンモニゥムセリウムナイ トレイ ト （C A N) 又は 2， 3—ジクロ口一 5， 6 —ジシァノー p—べンゾキノ ン （D D Q ) である。
反応温度は原料化合物、 溶媒又は使用される酸化剤等によって変化するが、 通 常 0で乃至 1 5 0でであり、 好適には 1 0で乃至 5 0でである。
反応時間は化合物、 溶媒又は使用される酸化剤等によって変化するが、 通常 1 5分乃至 2 4時間であり、 好適には 3 0分乃至 5時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採取される。 例えば、 酸化剤を滤去した後溶媒を留去し、 反応液に水を注ぎ、 水層をアルカリ 性にして析出物を濾取するか、 又は水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エー テル、 酢酸ェチル等） を加え抽出し、 目的化合物を含む有機層を水洗後、 無水硫 酸マグネシゥム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグ ラフィ一等によって更に精製できる。 尚、 ァミノ基の保護基を酸を用いて除去した場合、 通常、 目的化合物は塩のか たちで得られるが、 一般に有機化学の技術に於て周知の方法により用いた酸を除 去することにより、 目的化合物のアミノ基をフリー塩基とすることができる。
B法は A法の中間体 （V ) に於いて Xが酸素原子である化合物 （V a ) を別途 に製造する方法である。 第 B 1工程は化合物 （I I ) と一般式 （I V a ) を有する化合物を反応させ、 化合物 （V a ) を製造する工程である。
Yが水酸基の場合は、 基本的には、 ブルティ ン ' ケミカル ' ソサイァティ . ジ ヤノ、。ン， 第 4 0卷， 2 3 8 0頁 （ 1 9 6 7年） rBull.Chem.Soc.Jap..40.238Qn967).l に記載の光延反応に従い、 不活性溶媒中で、 ホスフィン類とァゾ化合物の存在下、 化合物 （I I ) を相当する化合物 （I V a ) と脱水縮合反応させることにより行 われる。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えばへキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテル のような脂肪族炭化水素類； ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族炭 化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 ク ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；或はジェチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類で あり得、 好適には脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類又はエーテル類であり、 更に好適にはエーテル類 （特にジェチルエーテル又はテトラヒドロフラン） であ る。
使用されるホスフィン類は、 例えば、 トリメチルホスフィ ン、 トリェチルホス フィン、 トリプロピルホスフィン、 トリブチルホスフィ ン、 トリペンチルホスフ イ ン又はトリへキシルホスフィン等のトリ C 1 - C 6 アルキルホスフィ ン ； ト リフエニルホスフィ ン、 トリインデニルホスフィン又はトリナフチルホスフィ ン 等のトリ C s 一 C i oァリールホスフィ ン ；或はトリルジフエニルホスフィ ン、 トリ トリルホスフィ ン、 トリメシチルホスフィ ン、 トリブチルフエニルホスフィ ン又はトリー 6—ェチルー 2—ナフチルホスフィ ン等の、 C i - C 4 アルキル を置換基として有してもよいトリ C 6 一 C 1 0ァリールホスフィンであり得、 好 適にはトリ C i - C 6 アルキルホスフィ ン類 （特にトリメチルホスフィ ン、 ト リエチルホスフィ ン、 トリプロピルホスフィ ン又はトリブチルホスフィ ン） 又は トリ C 6 — C 1 0ァリールホスフィ ン （特にトリフエニルホスフィ ン、 トリイン デニルホスフィ ン又はトリナフチルホスフィ ン） であり、 更に好適には、 トリ C
6 一 C 1 0ァリールホスフィン （特にトリフエニルホスフィ ン） である。
使用されるァゾ化合物は、 既知のァゾジカルボン酸誘導体であれば特に限定さ れない力5'、 例えばァゾジカルボン酸ジメチル、 ァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾ ジカルボン酸ジプロピル又はァゾジカルボン酸ジブチルのようなァゾジカルボン 酸ジ一 C i - C 4 アルキルであり得、 好適にはァゾジカルボン酸ジメチル又は ァゾジカルボン酸ジェチルである。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化する力 通常一 1 0で乃至 1 0 0でであり、 好適には 0 乃至 5 0でである。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 1 5分乃至 4 8時間であり、 好適には 3 0分乃至 2 4時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 不溶物が存在する場合にはそれを逋去し、 溶媒を留去すること、 又は溶 媒を留去した残渣に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加え抽出した後、 水洗し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要 ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精 製できる。
Yが脱離基の場合には、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 化合物 （I I ) と相当す る化合物 （I V a ) を反応させ、 化合物 （V a ) を得ることができる。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族 炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホ ルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルリ ン酸トリアミ ドのようなアミ ド類；或はジメチルスルホキシド又はスルホランの ようなスルホキシド類であり得、 好適には、 アミ ド類又はスルホキシド類であり、 更に好適には、 アミ ド類 （特にジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド又 はへキサメチルリン酸トリアミ ド） である。
使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウム のようなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム又は炭 酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、 水素化ナト リウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリ ゥムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t 一ブトキシド又はリチウム メ トキシドのようなアル力リ金属アルコキシド類； メチルメルカブタンナトリウ ム又はェチルメルカブタンナトリウムのようなメルカプタンアル力リ金属類； ト リエチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチル モルホリン、 ピリジン、 4一 （N , N—ジメチルァミノ） ピリジン、 N , N—ジ メチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナ一 5 —ェン、 1 , 4ージァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン （D A B C O ) 又は、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデクー 7—ェン （D B U ) のような有機アミン類；メチルリチウム、 ェチルリチウム又はプチルリチウ ムのようなアルキルリチウム類； リチウムジイソプロピルアミ ド又はリチウムジ シクロへキシルアミ ドのようなリチウムアルキルアミ ド類であり得、 好適には、 アル力リ金厲炭酸塩類， アル力リ金属水素化物類又はアル力リ金厲水酸化物類で あり、 更に好適には、 アルカリ金属水素化物類 （特に水酸化ナトリウム） である ( 尚、 反応を効果的に行わせるために、 ジベンゾー 1 8—クラウン一 6のような クラウンエーテル類等を添加することもできる。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常一 1 0で乃至 1 0 0 であり、 好適には 0で乃至 5 0でである。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 3 0分乃至 2 0時間であり、 好適には 1時間乃至 5時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応液を適宜中和し、 不溶物が存在する場合にはそれを瀘去し、 溶媒を 留去し、 反応液に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加え抽出し、 目的化合物を含む有機層を水洗後、 無水硫酸マグ ネシゥム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得ら れる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフ ィ一等によって更に精製できる。 C法は A法に於ける化合物 （I ) を別途に製造する方法である。 第 C 1工程は、 所望により行う工程であり、
反応 （a ) ： イソキサゾール環又は R 1 に含まれる芳香環等にアルキル基、 アル コキシ基又は力ルボキシ基を導入する反応、
反応 （b ) ： イソキサゾ一ル環又は R 1 に含まれる芳香環等にヒドロキシアルキ ル基を導入する反応、
反応 （c ) ：反応 ( b ) により生成したヒドロキシアルキル基に含まれるヒドロ キシ基をハロゲン原子に変換する反応、
反応 ( d ) ：反応 ( b ) により生成したヒドロキシアルキル基に含まれるヒドロ キシ基を 1， 2—脱離 （ 脱離） させる反応、
反応 ( e ) ：反応 （b ) により生成したヒドロキシアルキル基をカルボニル基に 変換する反応、
反応 （ f ) ： カルボキシ基をエステル化する反応、
反応 （g ) ： アルコキシカルボ二ル基を力ルバモイル基に変換する反応、 反応 ( h ) カルボキシ基を力ルバモイル基に変換する反応、
反応 ( i ) 力ルバモィル基をシァノ基に変換する反応、
反応 ( j ) 芳香環上のアルコキシ基を水酸基に変換する反応、
反応 ( k ) 水酸基又はアミノ基をァシル化する反応、
反応 ( 1 ) 水酸基又はアミノ基をァラルキル化する反応、
反応 { τη ) ニトロ基をァミノ基に変換する反応、 及び
反応 ( η ) R 3 a等に含まれるァミノ基の保護基を除去する反応を含み、 適宜 順序を変えて行われる。 反応 a ) ：
反応 ( a ) に於けるイソキサゾール環又は R 1 に含まれる芳香環等にアルキル 基、 アルコキシ基又はカルボキシ基を導入する反応は、 有機合成化学で周知の方 法により行われる。 例えば、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 ハロゲノじ - C 6 アルカン、 ジ - C 6 アルキルカーボネート又は炭酸ガス （好適にはハロゲ ノ。 一C 6 アルカン又は炭酸ガス） を反応させることにより行われる。
使用されるハロゲノ（： 1 - C 6 アルカンは、 例えば塩化メチル、 臭化メチル、 沃化メチル、 塩化工チル、 沃化工チル、 臭化プロピル、 沃化ブチル、 沃化ペンチ ル又は沃化へキシルであり得、 好適には臭化メチル又は沃化メチルであり、 更に 好適には沃化メチルである。
使用されるジ C i - C 6 アルキルカーボネートは、 例えばジメチルカ—ボネ —ト、 ジェチルカーボネート、 ジプロピルカーボネート、 ジイソプロピルカーボ ネート、 ジブチルカーボネート、 ジセカンダリ一ブチルカーボネート、 ジターシ ャリ一ブチルカーボネート、 ジペンチルカ一ボネ一ト又はジへキシルカーボネー トであり得、 好適にはジメチルカーボネ一ト又はジェチルカーボネートである。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族 炭化水素類；メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシエタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類 ； N , N , N ' , N ' —テトラメチルエチレンジァミ ンのようなジァミン類 ； ホルムァ ミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルリン酸トリ アミ ド又はへキサメチル亜りん酸トリアミ ドのようなアミ ド類 ；或はジメチルス ルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、 好適には、 エーテ ル類、 アミ ド類又はスルホキシド類であり、 更に好適にはエーテル類 （特にテト ラヒ ドロフラン） である。
使用される塩基は、 例えば、 水素化リチウム、 水素化ナ トリウム又は水素化力 リウムのようなアルカリ金属水素化物類； メチルリチウム、 ェチルリチウム、 ブ チルリチウム又はセカンダリ一ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類； リ チウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムジシクロへキシルアミ ド、 リチウムビス (トリメチルシリル） ァミ ド、 ボタシゥムビス （トリメチルシリル） ァミ ド又は ナトリウムビス （トリメチルシリル） アミ ドのようなリチウムアルキルアミ ド類 であり得、 好適には、 アルキルリチウム類 （特にブチルリチウム） 又はリチウム アルキルアミ ド類 （特にリチウムジイソプロピルアミ ド） である。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常一 1 0 0で乃至 3 O t:であり、 好適には一 7 0で乃至 0でである。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 5分乃至 1 0時間であり、 好適には 1 0分乃至 5時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、 所望により水層を酸性にした後、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテ ル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出し、 抽出した有機層を水洗後、 無 水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得ら れる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロ マトグラフィ一等によって更に精製できる。 反応 （b ) ： 反応 ( b ) に於けるイソキサゾ一ル環又は R 1 に含まれる芳香環等にヒドロキ シアルキル基を導入する反応は、 有機合成化学で周知の方法により行われる。 例 えば、 不活性溶媒中で塩基存在下、 アルデヒ ド類又はケトン類と反応させること により行われる。
アルデヒ ド類は、 例えば、 ァセトアルデヒ ド、 プロピオンアルデヒ ド、 ブチル アルデヒ ド、 イソブチルアルデヒ ド、 ノ レルアルデヒ ド、 イソバレルアルデヒ ド 又はへキサアルデヒドのような炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルカナ—ル であり得、 好適には C 2 - C アルカナ一ルであり、 更に好適にはァセトアル デヒ ドである。
ケトン類は、 例えばアセ トン、 2—ブタノン、 2—ペン夕ノン、 3—ペンタノ ン、 3—メチルー 2—ブタノン、 2—へキサノン、 3—へキサノン、 3—メチル 一 2—ペンタノン、 4一メチル一 2—ペン夕ノン又は 3 , 3—ジメチルー 2—ブ タノンのような炭素数 3乃至 6個の直鎖又は分枝鎖のアル力ノンであり得、 好適 にはアセトン、 2—ブタノン又は 3—ブタノンであり、 更に好適にはアセトンで ある。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族 炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類； N， N , N， ， N， ーテトラメチルエチレンジァミンのようなジァミ ン類；ホルムァ ミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルリン酸トリ アミ ド又はへキサメチル亜りん酸トリアミ ドのようなアミ ド類；或はジメチルス ルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、 好適には、 エーテ ル類、 アミ ド類又はスルホキシド類であり、 更に好適にはエーテル類 （特にテト ラヒ ドロフラン） である。
使用される塩基は、 例えば、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム又は水素化力 リウムのようなアルカリ金属水素化物類 ； メチルリチウム、 ェチルリチウム、 ブ チルリチウム又はセカンダリーブチルリチウムのようなアルキルリチウム類 ； リ チウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムジシクロへキシルアミ ド、 リチウムビス (トリメチルシリル） ァミ ド、 ポタシゥムビス （トリメチルシリル） ァミ ド又は ナトリウムビス （トリメチルシリル） アミ ドのようなリチウムアルキルアミ ド類 であり得、 好適には、 アルキルリチウム類 （特にブチルリチウム） 又はリチウム アルキルアミ ド類 （特にリチウムジイソプロピルアミ ド） である。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常一 1 0 0 乃至 3
0 であり、 好適には— 7 0で乃至 O t:である。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 5分乃至 1
0時間であり、 好適には 1 0分乃至 5時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的 化合物を抽出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要 ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精 製できる。 反応 ( C ) ：
反応 （c ) に於ける、 反応 ( b ) により生成したヒドロキシアルキル基に含ま れるヒドロキシ基をハロゲン原子に変換する反応は、 有機合成化学で周知の方法 により行われる。 例えば、 不活性溶媒中で、 ハロゲン化水素酸と反応させること により行われる。
使用されるハロゲン化水素酸は、 例えば、 ふつ化水素酸、 塩酸、 臭化水素酸又 はよう化水素酸であり得、 好適には塩酸である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族 炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；酢 酸メチル又は酢酸ェチルのようなエステル類；或は水又は水と上記溶媒との混合 溶媒であり得、 好適には、 エーテル類 （特にジォキサン） 又はエーテル類と水と の混合溶媒である。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常一 5 0で乃至 8 0で であり、 好適には 0で乃至 5 0でである。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 5分乃至 1
0時間であり、 好適には 1 0分乃至 5時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 鲊酸ェチル等） を加えて目的 化合物を抽出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要 ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精 製できる。 反 ( d ) ：
反応 ( d ) に於ける、 反応 ( b ) により生成したヒドロキシアルキル基に含ま れるヒドロキシ基を 1， 2—脱離 （ 脱離） させる反応は、 有機合成化学で周知 の方法により行われる。 例えば、 不活性溶媒中で、 酸と反応させることにより行 われる。
使用される酸は、 例えば、 弗化水素酸、 塩酸、 臭化水素酸、 沃化水素酸、 硝酸、 過塩素酸、 硫酸又は燐酸のような鉱酸； メタンスルホン酸、 トリフルォロメタン スルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸又は p— トルエンスルホン 酸のようなスルホン酸；或は、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 コハク酸、 クェ ン酸、 酒石酸、 蓚酸又はマレイン酸のようなカルボン酸であり得、 好適には鉱酸 (特に塩酸） である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族 炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類 ； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；或 は酢酸メチル又は酢酸ェチルのようなエステル類であり得、 好適には、 エーテル 類又はエステル類であり、 更に好適にはエーテル類 （特にジォキサン） である。 反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化する力 s、 通常 0で乃至 1 5 0でで あり、 好適には 5 0 乃至 1 3 0 ^である。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 5分乃至 1 0時間であり、 好適には 1 0分乃至 5時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的 化合物を抽出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要 ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精 製できる。 反応 ^ e ) ：
反応 ( e ) に於ける、 反応 ( b ) により生成したヒドロキシアルキル基をカル ボニル基に変換する反応は、 有機合成化学で周知の方法により行われる。 例えば、 不活性溶媒中で、 酸化剤と反応させることにより行われる。
使用される酸化剤は、 通常、 酸ィ匕反応に使用されるものであれば特に限定はな いが、 例えば、 過マンガン酸カリウム、 二酸化マンガンのような酸化マンガン 類；四酸化ルテニウムのような酸化ルテニウム類；酸化銀のような銀化合物； ク ロム酸カリウム、 クロム酸一硫酸錯体、 クロム酸一ピリジン錯体のようなクロム 酸化合物、 アンモニゥムセリウムナイ トレイ ト （C A N) のようなセリゥム化合 物等の無機金属酸化剤； D M S O酸化に使用される試薬類 （ジメチルスルホキシ ドとジシクロへキシルカルポジイミ ド、 ォキザリルクロリ ド、 無水酢酸若しくは 五酸化燐との錯体又はピリジンー無水硫酸の錯体） ； N—プロモコハク酸イミ ド のようなコハク酸イミ ド類；或は、 2 , 3—ジクロロー 5 , 6—ジシァノ一 p — ベンゾキノン （D D Q ) のようなキノン化合物等の有機酸化剤であり得、 好適に は無機金属酸化剤又は D M S 0酸化に使用される試薬類であり、 更に好適には無 機金属酸化剤 （特にクロム酸—ピリジン錯体） である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油ェ一テ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族 炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； ァ セトンのようなケトン類；酢酸メチル又は酢酸ェチルのようなエステル類； ァセ トニトリルのような二トリル類； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド 又はへキサメチルホスホロ トリアミ ドのようなアミ ド類； ジメチルスルホキシド のようなスルホキシド類；又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、 好 適には、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 ケトン類、 二トリル類、 アミ ド類 又はスルホキシド類であり、 更に好適にはハロゲン化炭化水素類 （特にメチレン クロリ ド） である。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常 0で乃至 1 0 0 で あり、 好適には 2 0 乃至 5 0でである。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 3 0分乃至 4 8時間であり、 好適には 1時間乃至 3 0時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 酸化剤を濾去した後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残浚に 水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を 加えて目的化合物を抽出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等 で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化 合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によ つて更に精製できる。 反応 （ ：
反応 ( f ) に於けるカルボキシ基をエステル化する反応は、 有機合成化学で周 知の方法により行われる。 例えば、
( 1 ) 不活性溶媒中、 エステル化剤と反応させるか、
( 2 ) 不活性溶媒中、 活性エステル化剤と反応させ、 活性エステルを製造し た後、 不活性溶媒中、 アルコールと反応させるか、 又は、
( 3 ) 不活性溶媒中、 ハロゲン化剤と反応させ、 酸ハライ ドを製造した後、 不活性溶媒中、 アルコールと反応させることにより行われる。 反応 （f 1 ) に於て使用されるエステル化剤は、 一般に有機合成化学の技術に 於て通常用いられるものであれば特に限定はないが、 例えばジァゾアル力ン又は トリアルキルシリルジァゾアルカンであり得、 好適には、 ジァゾメタン、 ジァゾ ェタン、 ジァゾプロパン、 ジァゾブタン、 ジァゾぺンタン又はジァゾへキサンの ような C i - C 6 ジァゾアルカン或はトリメチルシリルジァゾメタンであり得、 更に好適には C i - C 4 ジァゾアルカン又はトリメチルシリルジァゾメタンで あり、 特に好適にはジァゾメタンである。
ジァゾ C i - C 6 アルカンを用いた反応に於て使用される溶媒は、 反応を阻 害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類； ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベン ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテ ル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコ —ルジメチルェ一テルのようなエーテル類；酢酸メチル又は酢酸ェチルのような エステル類；又は上記溶媒の混合溶媒であり得、 好適にはハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 エステル類又は上記溶媒の混合溶媒であり、 更に好適にはエーテル 類 （特にジェチルエーテル） 、 エステル類 （特に酢酸ェチル） 又は上記溶媒の混 合溶媒である。
トリメチルシリルジァゾメタンを用いた反応に於て使用される溶媒は、 反応を 阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノール、 イソ ブタノール、 tーブタノ一ル、 ペンタノ一ル又はへキサノールのようなアルコ一 ル類；或は、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族 炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類； メチ レンク口リ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又 はジクロ口ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソ プロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジ エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；及び酢酸メチル又は 酢酸ェチルのようなエステル類からなる群より選択される溶媒と前記アルコール 類との混合溶媒であり得、 好適にはアルコール類 （特にメタノール） 又は芳香族 炭化水素類 （特にベンゼン） 及びアルコール類 （特にメタノール） との混合溶媒
^あ
反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常— 1 0 乃至 1 0 0でであり、 好適には 1 O t乃至 5 O :である。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 1 0分乃至 1 0時間であり、 好適には 1 5分乃至 2時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得ら れる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフ ィ一等によって更に精製できる。 反応 （ f 2 ) に於て使用される活性エステル化剤は、 一般に有機合成化学の技 術に於て通常用いられるものであれば特に限定はない力 ?、 例えば、 クロ口ギ酸ェ チル、 N—ヒ ドロキシサクシンイ ミ ド、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル又は N—ヒ ドロキシ一 5—ノルボルネン一 2 , 3—ジカルボキシイミ ドのような N— ヒ ドロキシ化合物或はジピリジルジスルフィ ドのようなジスルフィ ド化合物であ り得、 活性エステル化反応は、 ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド、 カルボニルジ ィミダゾ一ル又はトリフエニルホスフィンのような縮合剤の存在下に好適に行わ れる。
両反応に於て使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解す るものであれば特に限定はないが、 例えば、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハ ロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ド 口フラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ —テルのようなエーテル類；ホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァ セトアミ ド又はへキサメチルリン酸トリアミ ドのようなアミ ド類；或はァセトニ トリルのような二トリル類であり得、 好適にはエーテル類 （特にテトラヒドロフ ラン） 又はアミ ド類 （特にジメチルホルムアミ ド） である。
反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常、 活性エステル化 反応では、 —7 0 乃至 1 5 0 （好適には一 1 0 乃至 1 0 0で） であり、 活 性エステル化合物とアルコール類との反応では、 一 2 0 乃至 1 0 0 （好適に は 0 乃至 5 C ) である。
反応に要する時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 両反応 ともに、 通常、 3 0分乃至 8 0時間 （好適には 1時間乃至 4 8時間） である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 鲊酸ェチル等） を加えて目的 化合物を抽出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要 ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精 製できる。 反応 （ f 3 ) に於て使用されるハロゲン化剤は、 一般に有機合成化学の技術に 於て通常用いられるものであれば特に限定はないが、 例えば、 ォキザリルクロリ ド、 チォユルクロリ ド、 ォキシ塩化リン又は五塩化リンであり得、 好適にはチォ ニルク口リ ドである。
両反応に於て使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解す るものであれば特に限定はないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン又はキシレンの ような芳香族炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジク ロロエタン、 クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素 類；或はジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジ ォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう なエーテル類であり得、 好適にはエーテル類 （特にテトラヒドロフラン） である。 反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常、 酸ハライ ド化反 応では、 一 7 0 乃至 1 5 0 （好適には一 1 O t乃至 1 0 0で） であり、 酸ハ ライ ドとアルコールとの反応では _ 2 0 乃至 1 0 0 " (好適には 0 *C乃至 5 o ) である。
反応に要する時間は原科化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 両反応 ともに、 通常、 3 0分乃至 8 0時間 （好適には 1時間乃至 4 8時間） である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的 化合物を抽出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要 ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精 製できる。 応 ( g ) ：
反応 （g ) に於けるアルコキシカルボ二ル基を力ルバモイル基に変換する反応 は、 有機合成化学で周知の方法により行われる。 例えば、 不活性溶媒中、 アンモ ニァガス又は漉アンモニア水を反応させることにより行われる。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン又は石油ェ一テ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族 炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類 ； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； メ タノ一ル、 エタノール、 プロノ、'ノール、 イソプロハ 'ノール、 ブタノ一ル又はイソ ブタノールのようなアルコール類； N， N , Ν ' ， Ν' —テトラメチルエチレン ジァミ ンのようなジァミ ン類；ホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ 、 ジメチル ァセトアミ ド、 へキサメチルリン酸トリァミ ド又はへキサメチル亜りん酸トリァ ミ ドのようなアミ ド類；或はジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスル ホキシド類であり得、 好適には、 エーテル類又はアルコール類であり、 更に好適 にはエーテル類 （特にテトラヒ ドロフラン） である。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化する力 通常一 1 0で乃至 1 0 0でであり、 好適には 0で乃至 5 0でである。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 1 0分乃至 1 0時間であり、 好適には 3 0分乃至 3時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残浚に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的 化合物を抽出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要 ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精 製できる。 反応 （h ) ：
反応 （h ) に於けるカルボキシ基を力ルバモイル基に変換する反応は、 有機合 成化学で周知の方法により行われる。 例えば、 ペプチド合成法における常法、 例 えばアジド法、 活性エステル法、 混合酸無水物法又は縮合法 （好適には混合酸無 水物法） に従い、 不活性溶媒中、 アンモニアと縮合させることにより行われる。 上記方法において、 アジド法は、 不活性溶媒中 （例えばホルムアミ ド、 ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルリ ン酸トリアミ ドのよ うなアミ ド類であり、 好適にはジメチルホルムアミ ド） 、 ヒ ドラジンと、 一1 o t:乃至 1 0 o : (好適には o :乃至 5 o r) で反応させることによって得られ るアミノ酸ヒドラジドを亜硝酸化合物と反応させアジド化合物に変換した後、 ァ ンモニァと処理することにより行われる。
使用される亜硝酸化合物は、 例えば亜硝酸ナトリウムのようなアルカリ金属亜 硝酸塩又は亜硝酸ィソァミルのような亜硝酸アルキルである。
反応は、 好適には不活性溶媒中で行われ、 使用される溶媒は、 例えばホルムァ ミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルリ ン酸ト リアミ ドのようなアミ ド類； ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスル ホキシド類；或は N—メチルピロリ ドンのようなピロリ ドン類であり得、 好適に はアミ ド類 （特にジメチルホルムアミ ド） である。
又、 本反応の 2つの工程 （アジド化及びアンモニアとの反応） は、 通常 1つの 反応液中で行われる。
反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常、 アジド化の工程 は一 7 0で乃至 5 0で （好適には一 5 0 乃至 0で） であり、 アンモニアとの反 応はー7 0で乃至 5 0で （好適には— 1 0で乃至 1 0で） である。
反応に要する時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常、 アジド化の工程は 5分乃至 3時間 （好適には 1 0分乃至 1時間） であり、 アンモ ニァとの反応は 5時間乃至 7日間 （好適には 1 0時間乃至 5日間） である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的 化合物を抽出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要 ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精 製できる。
活性エステル法は、 不活性溶媒中、 活性エステル化剤と反応させ、 活性エステ ルを製造した後、 不活性溶媒中、 アンモニアと反応させることによって行われる。 両反応に於て使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解す るものであれば特に限定はないが、 例えば、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハ ロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ 一テルのようなエーテル類；ホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァ セトアミ ド又はへキサメチルリン酸トリアミ ドのようなアミ ド類；或はァセトニ トリルのような二トリル類であり得、 好適にはエーテル類 （特にテトラヒドロフ ラン） 又はアミ ド類 （特にジメチルホルムアミ ド〉 である。
使用される活性エステル化剤は、 例えば、 N—ヒドロキシサクシンイミ ド、 1 ーヒドロキシベンゾトリァゾ一ル又は N—ヒドロキシー 5—ノルボルネンー 2 , 3—ジカルボキシイミ ドのような N—ヒドロキシ化合物或はジピリジルジスルフ ィ ドのようなジスルフィ ド化合物であり得、 活性エステル化反応は、 ジシクロへ キシルカルボジィミ ド、 カルボ二ルジィミダゾ一ル又はトリフエニルホスフィン のような縮合剤の存在下に好適に行われる。
反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって変化する力、'、 通常、 活性エステル化 反応では、 一 7 0で乃¾ 1 5 o (好適には一 1 0で乃至 1 0 0で） であり、 活 性エステル化合物とアンモニアとの反応では一 2 0 乃至 1 0 0で （好適には o :乃至 5 o r) である。
反応に要する時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 両反応 ともに、 通常、 3 0分乃至 8 0時間 （好適には 1時間乃至 4 8時間） である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残浚に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的 化合物を抽出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要 ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精 製できる。
混合酸無水物法は、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 混合酸無水物化剤を反応させ、 混合酸無水物を製造した後、 不活性溶媒中、 混合酸無水物とアンモニアを反応さ せることにより行われる。
混合酸無水物を製造する反応に於て使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出癸 物質をある程度溶解する物であれば特に限定はないが、 例えば、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロ ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ 一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレング リコールジメチルエーテルのようなエーテル類；或はホルムアミ ド、 ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルリン酸トリアミ ドのような アミ ド類であり得、 好適にはエーテル類 （特にテトラヒドロフラン） である。 混合酸無水物化剤は、 例えば、 クロロギ酸ェチル又はクロロギ酸イソブチルの ようなハロゲノギ酸 C i -C 4 アルキル、 ピバロイルクロリ ドのような C 1 - C 5 アルカノィルハライ ド或はジェチルシアノリン酸又はジフエ二ルシアノリ ン 酸のような C i -C 4 アルキル若しくはジ C 6— C 1 4ァリールシアノリン酸 であり得、 好適には、 ハロゲノギ酸 C i -C 4 アルキル （特にクロロギ酸イソ プチル） である。
使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウム のようなアルカリ金属炭酸塩類；或はトリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジ イソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4— (N, N- ジメチルァミノ） ピリジン、 N, N—ジメチルァニリ ン、 N, N—ジェチルァニ リン、 1， 5 -ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナー 5—ェン、 1， 4一ジァザ ビシクロ [2. 2. 2] オクタン （DAB CO) 又は 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) のような有機アミン類であり得、 好適には有機アミン類 （特にトリェチルァミン） である。
混合酸無水物を製造する反応に於ける反応温度は、 原料化合物、 試薬等によつ て変化する力 通常— 50で乃至 100で （好適には一 1 ot乃至 5 or) であ る。
混合酸無水物を製造する反応に於ける反応時間は、 原科化合物、 試薬、 反応温 度によって変化するが、 通常 5分乃至 2 0時間 （好適には 1 0分乃至 1 0時間） である。
混合酸無水物とアンモニアの反応に於て使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ジェチル エーテル、 ジイソプロピルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類或は ホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチル リン酸トリアミ ドのようなアミ ド類であり得、 好適にはエーテル類 （特にテトラ ヒドロフラン） である。
混合酸無水物とアンモニアの反応に於ける反応温度は、 原料化合物、 試薬等に よって変化する力、 通常一 3 0で乃至 1 0 0 （好適には 0で乃至 8 o ) であ る
混合酸無水物とアンモニアの反応に於ける反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反 応温度によって変化するが、 通常 5分乃至 2 4時間 （好適には 1 0分乃至 5時 間） である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的 化合物を抽出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要 ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精 製できる。
縮合法は、 不活性溶媒中、 縮合剤存在下、 アンモニアと直接反応させることに よって行われる。
使用される縮合剤は、 例えば、 ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 カルボニル ジィミダゾ一ル又は 1ーメチルー 2—クロローピリジニゥムョ一ジドートリェチ ルァミ ンであり得、 好適にはジシクロへキシルカルボジイミ ドである。 本反応は、 前記の活性エステルを製造する反応と同様の条件下で行うことがで きる。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 ェ一テル、 酢酸ェチル等〉 を加えて目的 化合物を抽出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要 ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精 製できる。
Rfc ( 1 ：
反応 ( i ) に於ける力ルバモイル基をシァノ基に変換する反応は、 有機合成化 学で周知の方法により行われる。 例えば、 不活性溶媒中、 脱水化剤と反応させる ことにより行われる。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えばへキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテル のような脂肪族炭化水素類； ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族炭 化水素類；メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 ク ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチルェ —テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類 ；酢酸 メチル又は酢酸ェチルのようなエステル類； アセトンのようなケトン類； ホルム アミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルリン酸ト リアミ ド又はへキサメチル亜リン酸トリアミ ドのようなアミ ド類；或はジメチル スルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、 好適には、 エー テル類、 アミ ド類又はスルホキシド類であり、 更に好適にはアミ ド類 （特にジメ チルホルムアミ ド） である。
使用される脱水化剤は、 例えば、 ォキシ塩化燐、 無水トリフルォロ酢酸、 塩化 メタンスルホニル、 塩化パラトルエンスルホニル又は 5酸化リンであり得、 好適 にはォキシ塩化燐である。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常一 3 0 乃至 1 0 0 であり、 好適には 0で乃至 5 0 である。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 5分乃至 1 0時間であり、 好適には 1 0分乃至 3時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 溶媒を留去し、 反応液に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばべンゼ ン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加え抽出し、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネ シゥム等で乾燥後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られ る目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィ 一等によって更に精製できる。
反応 （ j ) ：
反応 ( j ) に於ける芳香環上のアルコキシ基を水酸基に変換する反応は、 有機 合成化学で周知の方法により行われる。 例えば、 不活性溶媒中、 塩化アルミニゥ ムと反応させてることにより行われる。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油ェ一テ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族 炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；或 は酢酸メチル又は酢酸ェチルのようなエステル類であり得、 好適にはハロゲン化 炭化水素類 （特にメチレンクロリ ド） である。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常一 1 0 乃至 1 0
0 であり、 好適には 1 0で乃至 5 0でである。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度等によって変化するが、 通常 1時間乃 至 7 2時間であり、 好適には 2時間乃至 3 0時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採取される。 例えば、 溶媒を留去し、 反応液に水を注ぎ、 所望により中和した後、 水と混和し ない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加え抽出し、 有機層を 水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶媒を留去することによって目的化 合物が得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈 澱又はクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。 反応 ( k ) ：
反応 （k ) に於ける水酸基又はアミノ基をァシル化する反応は、 有機合成化学 で周知の方法により行われる。 例えば、 不活性溶媒中、 塩基存在下又は非存在下 (好適には存在下） 、 ァシル化剤 （好適には、 アルカノィルハライ ド、 ギ酸と酢 酸の混合酸無水物、 アルカンカルボン酸無水物、 ァリールカルボニルハライ ド又 はァリ一ルカルボン酸無水物） と反応させることにより行われる。
使用されるアルカノィルハライ ドは、 例えば、 ァセチルクロライ ド、 プロピオ ニルクロライ ド、 ブチリルクロライ ド、 ブチリルブロマイ ド、 イソブチリルクロ ライ ド、 ノ レリルクロライ ド、 ピバロイルク口ライ ド又はへキサノイルク口ライ ドのような炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アル力ノィルハラィ ドであり得、 好適には C 2 - C 4 アルカノイク口ライ ドであり、 更に好適にはァセチルクロ ライ ドである。
使用されるアルカンカルボン酸無水物は、 例えば、 無水酢酸、 無水プロピオン 酸、 無水ブタン酸、 無水吉草酸、 無水ピバル酸、 無水ペンタン酸又は無水へキサ ン酸のような炭素数 4乃至 1 2個の直鎖又は分枝鎖アルカンカルボン酸無水物で あり得、 好適には C 4 - C 8 アルカンカルボン酸無水物であり、 更に好適には 無水酢酸である。
使用されるァリールカルボニルハライ ドは、 例えば、 ベンゾイルク口ライ ド、 ベンゾィルブロマイ ド、 フルォロベンゾイルク口ライ ド、 クロ口べンゾイルク口 ライ ド、 ジクロロベンゾィルクロライ ド、 トルオイルクロライ ド、 ァニソイルク 口ライ ド、 ィンデノイルク口ライ ド、 ィンデノィルブ口マイ ド、 ナフ トイルク口 ライ ド、 ナフ トイルブロマイ ド、 フエナンスレノイルク口ライ ド又はアントラセ ノイルク口ライ ドのような C 6 - C 1 0ァリ—ルカルボン酸ハライ ドであり得、 好適にはべンゾイルク口ライ ドである。
使用されるァリ一ルカルボン酸無水物は、 例えば、 無水安息香酸、 無水フルォ 口安息香酸、 無水クロ口安息香酸、 無水メチル安息香酸、 無水メ トキシ安息香酸、 無水インデニルカルボン酸又は無水ナフチルカルボン酸のような C 6 一 C i 0ァ リールカルボン酸無水物であり得、 好適には無水安息香酸である。
使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウム のようなアルカリ金属炭酸塩類；或はトリェチルァミ ン、 トリプチルァミ ン、 ジ イソプロピルェチルァミ ン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4— (N, N— ジメチルァミノ） ピリジン、 N, N—ジメチルァニリ ン、 N, N—ジェチルァニ リン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン、 1 , 4一ジァザ ビシクロ [2. 2. 2] オクタン （DAB CO) 又は 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) のような有機アミン類であり得、 好適には有機アミ ン類 （特にトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン又は 4一 (Ν, Ν—ジメチルァミノ） ピリジン） である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族 炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； ァ セトン、 メチルェチルケ トンのようなケトン類；或はホルムアミ ド、 ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルリン酸トリアミ ドのような アミ ド類であり得、 好適にはエーテル類 （特にテトラヒドロフラン） である。 反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって変化する力、'、 通常一 50で乃至 1 0 O : (好適には 0 乃至 50 ） である。
反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 5分乃至 20時間 （好適には 1 0分乃至 1 0時間） である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的 化合物を抽出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要 ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精 製できる。 反応 （ 1 ) ：
反応 （ 1 ) に於ける水酸基又はアミノ基をァラルキル化する反応は、 有機合成 化学で周知の方法により行われる。 例えば、 不活性溶媒中、 塩基存在下又は非存 在下 （好適には存在下） 、 ァラルキルハライ ドと反応させることにより行われる。 使用される C 6 —C 4 8ァラルキルハライ ドは、 例えば、 ベンジルクロライ ド、 ベンジルブロマイ ド、 4一クロ口べンジルクロライ ド、 4一クロ口ベンジルブ口 マイ ド、 4一ブロモベンジルクロライ ド、 4一ブロモベンジルブロマイ ド、 2 , 4ージフルォロベンジルクロライ ド、 2 , 4—ジクロ口べンジルクロライド、 2， 4ージクロ口べンジルブロマイ ド、 4ーメ トキシベンジルクロライ ド、 4—メ ト キシベンジルブロマイ ド、 トリチルクロライ ド、 トリチルブロマイ ド、 ジメ トキ シトリチルクロライ ド又は α—ナフチルジフエニルメチルクロライ ドのような、 ハロゲン、 C i 一 C 6 アルキル及び C 1 - C 6 アルコキシからなる群より同 —又は異なって選択される置換基を 1乃至 3個有してもよい C 6 — C 4 8ァラル キルハライ ドであり得、 好適にはハロゲン、 （： 丄 一 C 4 アルキル及び C 1 一 C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される置換基を 1乃至 3個有 してもよい、 ベンジルクロライ ド又はべンジルブロマイ ドであり、 更に好適には ベンジルクロライ ド又はベンジルブ口マイ ドである。
使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウム のようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム又は炭 酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、 水素化ナ トリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類； トリ ェチルァミン、 トリブチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 N—メチルモ ルホリ ン、 ピリジン、 4一 （N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 N, N—ジメ チルァ二リン、 N, N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナー 5—ェン （DBN) 、 1， 4ージァザビシクロ [2. 2. 2] ォクタ ン （DAB CO) 又は 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェ ン （DBU) のような有機アミン類 ； メチルリチウム、 ェチルリチウム又はブチ ルリチウムのようなアルキルリチウム類；或は、 リチウムジイソプロピルアミ ド 又はリチウムジシクロへキシルアミ ドのようなリチウムアルキルアミ ド類であり 得、 好適には、 アルカリ金属炭酸塩類、 アルカリ金属水素化物類又は有機アミン 類であり、 更に好適には、 アルカリ金属炭酸塩類 （特に炭酸ナトリウム又は炭酸 カリウム） 又はアルカリ金属水素化物類 （特に水素化ナトリウム） である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族 炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類 ； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； ァ セトン、 メチルェチルケ トンのようなケトン類；或はホルムアミ ド、 ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルリン酸トリアミ ドのような アミ ド類であり得、 好適にはアミ ド類 （特にジメチルホルムアミ ド） である。 反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常— 50で乃至 1 0 0V (好適には 0"C乃至 5 0 ） である。
反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 5分乃至 24時間 （好適には 1 0分乃至 5時間） である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、 所望により中和した後、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸 ェチル等） を加えて目的化合物を抽出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マ グネシゥム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得 られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラ フィ一等によって更に精製できる。 反応 \ m ) ：
反応 ( m ) に於けるニトロ基をァミノ基に変換する反応は、 有機合成化学で周 知の方法により行われる。 例えば、 不活性溶媒中、 酢酸存在下、 亜鉛と反応させ ることによ り行われる。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族 炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； メ タノ一ル、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノール又はイソ ブタノ一ルのようなアルコール類； N， N， N， ， Ν ' —テ トラメチルエチレン ジァミ ンのようなジァミン類；ホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル ァセトアミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド又はへキサメチル亜りん酸トリァ ミ ドのようなアミ ド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキ シド類；或は水又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、 好適には、 水である。 反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常一 1 0 乃至 1 0 0でであり、 好適には 0で乃至 5 0 である。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 1 0分乃至 1 0時間であり、 好適には 3 0分乃至 3時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、 中和した後、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出し、 抽出した有機屠を水洗後、 無水硫酸マグネシウム 等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られる目的 化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等に よって更に精製できる。 応 k n ) ：
反応 （n) に於ける R 3 a等に含まれるァミノ基の保護基を除去する反応は、 前記第 A 3工程と同様の条件下に行われる。
尚、 本発明の出発原料化合物である一般式 （I I) を有する化合物は、 公知の 化合物であるか、 又は公知の方法に準拠して製造することができる [例えば、 ケ ミカル ' アブス トラク ト， 第 74卷， 第 1 2 552 1頁 （1970年）
「Chem.Abstr..74.125521(1970).l 、 三共研究所年報， 第 22卷， 第 2 1 5頁 （1 9 70年） 、 ァグリカルチャル · アンド ·バイオロジカル ' ケミス トリー， 第 50 卷， 第 1 83 1頁 （1 986年） rA?ric.Biol.Chem..EN.50.183iri986 l 、 カナデ イアン ' ジャーナル ' ォブ ' ケミス トリー， 第 48卷， 第 1 37 1頁 （1 970 年） l"Can.J.Chem..48.1371fl970Vl 、 特開昭 59— 2 1 688 1号公報、 特公昭 4 3 - 14704号公報等] 。
又、 一股式 （I V) 若しくは一般式 （I V a) を有する化合物は、 公知の化合 物であるか、 又は公知の方法に準拠して製造することができる。 [例えば、 シン セシス， 第 366頁 （ 1 990年） [Synite,366(1990).]、 ジャーナル ' ォブ ' メ ディシナル 'ケミストリー， 第 34卷， 第 1 258頁 （1 991年）
f J.Med.Chem..34.1258(199 .l^l 。
又、 本発明の出発原料化合物である化合物 （I I) は、 公知の化合物であるか 又は公知の方法に準拠して製造することができる、 一般式 （V I) 、 (X) 又は (X I I I) を有する化合物を、 以下に記載の方法に従い反応させることにより、 別途に製造することもできる。 [D法]
R2 R2
第 D 1工程
、COOH 、C〇OR4
R4— OH
(VI) (VII)
(VIII)
第 D 2工程
Figure imgf000137_0001
(ID (IX)
[E法]
Figure imgf000137_0002
第 E 2工程
Figure imgf000137_0003
(ID [F法]
Ri
Figure imgf000138_0001
R2a-Z
はェェ1) (XIV) (Xlle 上記式中、 R 1 、 R 2 及び Zは、 前述したものと同意義を示し、 R 2 Aは、 R 2 に於ける特定の置換基群 （該置換基群はハロゲン原子、 — C 6 アルキ ル基、 ハロゲン若しくは C -C 6 アルコキシで置換された C i -C 6 アル キル基、 C2 —C6 アルケニル基、 C2 一 C6 アルキニル基、 C3 -C i o シクロアルキル基、 C Q 一 C 1 0シクロアルケニル基、 C 2 -C 6 アルカノィ ル基及び C 1 -C 6 アルコキシカルボニル基からなる。 ） を示し、 R4 は、 C 1 -C 6 アルキル基を示す。
R 4 に於けるアルキル基は、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基、 ペンチル 基、 イソペンチル基、 2—メチルブチル基、 ネオペンチル基、 1—ェチルプロピ ル基、 へキシル基、 4—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 2—メチル ペンチル基、 1ーメチルペンチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 2, 2—ジメ チルブチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 1, 3 —ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基又は 2—ェチルブチル基のよう な炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり得、 好適には -C 4 アルキル基であり、 更に好適にはメチル基又はェチル基である。
D法は、 A法又は B法に於ける出癸原料化合物である化合物 （I I) を、 製造 する方法である。 第 D 1工程は、 一般式 （V I) を有する化合物を、 (a) 不活性溶媒中、 活性エステル化剤と反応させ、 活性エステルを製造し た後、 不活性溶媒中、 ー敉式 （V I I) を有する化合物と反応させるか、
(b) 不活性溶媒中、 ハロゲン化剤と反応させた後、 化合物 （V I I) と反 応させるか、 又は、
(c) 不活性溶媒中、 酸存在下、 化合物 （VI I) と反応させることにより、 —般式 （VI I I) を有する化合物を製造する工程である。 第 Dl (a) 工程及び第 Dl (b) 工程は、 それぞれ第 C 1工程に於ける反応 (f 2) 及び反応 (f 3) と同様の条件下で行われる。 第 Dl (c) 工程に於て使用される酸は、 一般に有機合成化学の技術に於て通 常用いられるものであれば特に限定はないが、 弗化水素酸、 塩酸、 臭化水素酸、 沃化水素酸、 硝酸、 過塩素酸、 硫酸又は燐酸等の鉱酸； メタンスルホン酸、 トリ フルォロメタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸又は p— ト ルエンスルホン酸のようなスルホン酸；或は、 フマール酸、 コハク酸、 クェン酸、 酒石酸、 蓚酸又はマレイン酸のようなカルボン酸であり得、 好適には鉱酸 （特に 硫酸） である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族 炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類 ； ァ セトン、 メチルェチルケ トンのようなケトン類； メタノール、 エタノール、 プロ パノール、 イソプロパノール、 ブタノール又はイソブタノールのようなアルコー ル類或はホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド又はへキ サメチルリン酸トリアミ ドのようなアミ ド類であり得、 好適にはアルコール類 (特にメタノール又はエタノール） である。 反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常一 5 0 乃至 1 5 0 V (好適には 2 0で乃至 1 0 0 ） である。
反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 5分乃至 2 4時間 （好適には 1 0分乃至 5時間） である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 齚酸ェチル等） を加えて目的 化合物を抽出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要 ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精 製できる。 第 D 2工程は、 不活性溶媒中、 化合物 （V I I I ) にハロゲン分子を反応させ て、 一般式 （I X ) を有する化合物を製造する工程である。
使用されるハロゲン分子は、 例えば、 塩素分子又は臭素分子であり得、 好適に は臭素分子である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油ェ一テ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族 炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲンィ匕炭ィ匕水素類； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； ァ セトン、 メチルェチルケ トンのようなケトン類； メタノール、 エタノール、 プロ パノール、 イソプロパノール、 ブタノール又はイソブタノールのようなアルコー ル類或はホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド又はへキ サメチルリン酸トリアミ ドのようなアミ ド類であり得、 好適にはハロゲン化炭化 水素類 （特にクロ口ホルム又は四塩化炭素） である。
反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常一 5 0で乃至 1 0 0で （好適には 0 1C乃至 5 0で） である。
反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 5分乃至 1 2時間 （好適には 1 0分乃至 5時間） である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的 化合物を抽出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要 ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精 製できる。 第 D 3工程は、 不活性溶媒中、 塩基存在下又は不存在下 （好適には塩基存在 下） 、 化合物 （I X) にヒドロキシルァミ ン又はヒドロキシルァミンの鉱酸塩 (好適にはヒドロキシルァミ ンの鉱酸塩） を反応させて、 化合物 （I I ) を製造 する工程である。
使用されるヒドロキシルアミンの鉱酸塩は、 例えば、 弗化水素酸ヒドロキシル アミン、 塩酸ヒ ドロキシルアミン、 臭化水素酸ヒ ドロキシルアミ ン、 沃化水素酸 ヒ ドロキシルァミ ン、 硝酸ヒ ドロキシルァミン、 過塩素酸ヒ ドロキシルァミン、 硫酸ヒドロキシルァミン又は燐酸ヒドロキシルァミ ンであり得、 好適には、 塩酸 ヒ ドロキシルァミンである。
E法は、 A法又は B法に於ける出発原料ィヒ合物である化合物 （I I ) を、 別途 に製造する方法である。 第 E 1工程は、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 化合物 （X ) を一般式 （X I ) を 有する化合物と反応させることにより、 一般式 （X I I ) を有する化合物を製造 する工程である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン又は石油ェ一テ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族 炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシエタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；或 はジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、 好適 には、 芳香族炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、 更に好 適には、 芳香族炭化水素類 （特にベンゼン） 又はエーテル類 （特にテトラヒ ドロ フラン又はジォキサン） である。
使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウム のようなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム又は炭 酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、 水素化ナト リウム又は水素化力リウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 又は水酸化リチウムのようなアル力リ金属水酸化物類；ナトリ ゥムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t —ブトキシド又はリチウム メ トキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類 ； メチルメルカブタンナトリウ ム又はェチルメルカブタンナトリゥムのようなメルカプタンァルカリ金属類； ト リエチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチル モルホリン、 ピリジン、 4一 （N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 N， N—ジ メチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナー 5—ェン、 1， 4ージァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （DAB CO) 又は、 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DB U) のような有機アミ ン類； メチルリチウム、 ェチルリチウム又はプチルリチウ ムのようなアルキルリチウム類； リチウムジィソプロピルァミ ド又はリチウムジ シクロへキシルアミ ドのようなリチウムアルキルアミ ド類であり得、 好適には、 リチウムアルキルアミ ド類 （特にリチウムジイソプロピルアミ ド） 又は有機アミ ン類 （特に 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DB U) ) である。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常一 100で乃至 1 0 0 であり、 好適には一 70で乃至 50でである。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 5分乃至 4 8時間であり、 好適には 10分乃至 24時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 溶媒を留去し、 反応液に水を注ぎ、 反応液を弱酸性とした後、 水と混和 しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加え抽出し、 有機層 を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶媒を留去することによって目的 化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再 沈澱又はクロマトグラフィー等によつて更に精製できる。 第 E 2工程は、 不活性溶媒中、 塩基存在下又は不存在下 （好適には塩基存在 下） 、 化合物 （XI I) にヒドロキシルァミン又はヒドロキシルァミンの鉱酸塩
(好適にはヒドロキシァミンの鉱酸塩） を反応させて、 化合物 （I I) を製造す る工程であり、 第 D 3工程と同様の条件下で行われる。
F法は、 E法の中間体 （XI I) に於いて、 R2 力?、 ハロゲン原子、 C l 一 C 6 アルキル基、 ハロゲン若しくは C -C 6 アルコキシで置換された C -C 6 アルキル基、 C2 一 C6 アルケニル基、 C2 — C s アルキニル基、 C 3 一 C 10シクロアルキル基、 C3 —C 10シクロアルケニル基、 C2 — C 6 アルカノィル基又は -C 6 アルコキシカルボニル基である化合物 （X I I a) を別途に製造する方法である。 第 F 1工程は、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 一般式 （XI I I) を有する化合 物を、 一般式 （XIV) を有する化合物と反応させることにより、 化合物 （XI l a) を製造する工程であり、 第 E 1工程と同様の条件下で行われる。 本発明のイソキサゾ一ル誘導体 （I) は、 優れた A型モノアミンォキシダ一ゼ 阻害作用を有し、 且つ、 毒性も弱いので、 うつ病、 パーキンソン病、 ァルツハイ マー型痴呆 （アルツハイマー病に基づく認知障害等） 又は脳血管性痴呆 （脳血管 性痴呆に基づく認知障害等） 等の神経疾患 （特にうつ病） に対する治療薬又は予 防薬 （特に治療薬） として有用である。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に実施例、 参考例、 試験例及び製剤例を示し本発明を更に詳細に説明する が、 本発明の範囲は、 これらに限定されるものではない。 実施例 1
3 - (2—アミノエトキシ） 一 5—フヱニルイソキサゾール 塩酸塩
(例示化合物番号： 1 )
(a) 3— (2 - (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5—フエ二ルイ キサゾール
トリフエニルホスフィン （0. 8 7 g) をテトラヒドロフラン （1 0m l ) に 溶解させ、 氷冷撹拌下ァゾジカルボン酸ジェチル （0. 5 7 g) を滴下し、 同温 度で 1 0分間撹拌した。 3—ヒドロキシー 5—フエ二ルイソキサゾール （0. 4 8 g) 及び 2— （N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エタノール （0. 48 g) を加え、 氷冷下で 1 0分間搅拌した後、 室温で 2 4時間撹拌した。 減圧 下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒： シクロへキサン/酢酸ェチル =4ノ1) を用いて精製し、 イソプロピルエー テルより結晶化することにより目的化合物 （0. 63 g, 6 9%) を無色の結晶 として得た。
融点 ： 125-126 ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm'1： 3322, 1721, 1710， 1619；
NMRスぺク トル (CDC13)S ppm: 1.46(9H,s), 3.56(2H,q,J=5.1Hz),
4.35(2H,t,J=5.1Hz), 4.94(lH,brs), 6.14(lH，s)， 7.43-7.51(3H,m), 7.71-7.74(2H,m).
(b) 3— （2—アミノエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾール 塩酸塩 3— （2— （N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一5— フエ二ルイソキサゾール （0. 5 0 g) に 4規定塩酸ノ1 , 4一ジォキサン溶液 (4. 0m l ) を加えて、 室温で 1 5分間撹拌した。 析出した結晶を爐取した後、 酢酸ェチルで洗浄し、 目的化合物 （0. 3 9 g, 99%) を無色の結晶として得 た。
融点 ： 215-218 （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr)リ max cm"1： 3132， 2963, 2810, 2756, 1620, 1597, 1579； NMRスぺク トル (DMSO-d6 )S ppm: 3.26(2H,t,J=5.1Hz), 4.45(2H,t,J=5.1Hz), 6.85(lH，s)， 7.51-7.57(3H,m), 7.84-7.87(2H,m), 8.25(3H,brs). 実施例 2
3— ( 2—アミノェ上キシ） 一 一クロロー 5—フエ二ルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番号： 5 )
(a) 3— （2— (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ v) 二 4一 _クロ — 5_—フエ二ルイソキサゾール
4—クロロー 3—ヒ ドロキシー 5—フエ二ルイソキサゾール （0. 5 8 g) と 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エタノール （0. 48 g) を、 実施例 1 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 73 g, 72%) を無色の結晶として得た。
融点 ：115-116で ；
I Rスぺク トル (KBr) υ max cnr1： 3346, 1720, 1709, 1616；
NMRスぺク トル (CDCI3 ) $ ppm： 1.46(9H,s), 3.61(2H,q,J=5.1Hz),
4.42(2H,t,J=5.1Hz), 4.97( lH.brs), 7.46-7.53(3H,m), 7.94-8.00(2H,m).
(b) 3— （2—アミノエトキシ） 一 4一クロロー 5—フエニルイソキサゾ —ル 塩酸塩
3— （2— （N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4一 クロロー 5—フエ二ルイソキサゾ一ル （0. 54 g) を実施例 1 (b ) と同様に 反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 4 1 g， 9 3%) を無色の αョ日とし
融点 ：204-207 （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 2971, 2905, 2848, 2775, 1606, 1575， 1534； NMRスぺク トル (DMSO-d6 ) δ ppm： 3.31(2H,t,J=5.1Hz), 4.56(2H,t,J=5.1Hz), 7.59- 7.67(3H，m)， 7.92-7.97(2H,m), 8.27(3H,brs). 実施例 3
3— （2—アミノエトキシ） 一 5— （4一クロ口フエニル) イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 43)
(a) 3 - (2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 5— （4一クロ口フエニル) イソキサゾ一ル
5— （4—クロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシァミノイソキサゾ一ル （0. 5 8 g) と 2— (N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ） エタノール （0. 48 g) を、 実施例 1 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化 合物 （0. 69 g, 6 8%) を無色の結晶として得た。
融点 ： 128- 129 "C ；
I Rスぺク トル (KBr)レ max cm"1： 3378, 1683， 1622；
NM Rスぺク トル (CDC13 ) 5 ppm： 1.46(9H,s), 3.56(2H，q，J=5.1Hz)，
4.35(2H,t,J=5.1Hz), 4.93(lH,brs), 6.14(lH,s)， 7.43(2H,d,J=8.7Hz), 7.66(2H,d,J=8.7Hz).
(b) 3— （2—アミノエトキシ） 一5— （4一クロ口フエニル） イソキサ ゾ―ル 塩酸塩
3— （2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— (4一クロ口フエニル） イソキサゾ一ル （0. 54 g) を実施例 1 (b) と同様 に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 43 g， 98%) を無色 の結晶として得た。
融点 ：218-223 （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr)リ max cm"1： 3135,2998, 2809, 1618, 1603, 1594, 1575, 1567； NMRスぺク トル (DMSO-d6 ) ppm： 3.26(2H, =5.1Hz), 4.45(2H,t,J=5.1Hz), 6.91(lH,s), 7.63(2H,d,J=8.7Hz), 7.89(2H,d,J=8.7Hz), 8.25(3,brs). 実施例 4
_3 - (—2—アミ ノエト ;シ） 一 4一ィソプロピル一 5—フエ二ルイソキサゾ一 ル 塩酸塩 （例示化合物番号： 9 ) 9 ·ο) 呦寻：^ ¾目 τ二 s¾¾、 鞲 fei? ） i mrn
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(B)
C8S00/i6Jf/XDd 906I£/i6 ΟΛ\ 3 g, 82%) を無色の結晶として得た。
融点 ： 129-BOt (分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm'1： 3323, 1708, 1694, 1618；
NMRスぺク トル (CDCl3)<5 ppm： 1.46(9H,s), 3.56(2H,q,J=5.1Hz),
4.34(2H,t,J=5.1Hz), 4.93(lH,brs), 6.05(lH，s), 7.11(1 H,dd, J=5.1 Hz, J=3.7Hz), 7.43- 7.48(2H,m).
(b) 3— （2—アミ ノエトキシ） 一 5— (2—チェニル） イソキサゾ一ル
3 - (2 - (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— (2—チェニル） イソキサゾール （0. 0 5 g) を実施例 1 (b) と同様に反応 させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 3 7 g, 9 5%) を無色の結晶 として得た。
融点 ：278-283で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cnr1： 3108， 3086, 2993， 2978， 2913, 1613, 1596； NMRスぺク トル (DMSO-d6 )S ppm： 3.25(2H,t,J=5.1Hz), 4.44(2H,t,J=5.1Hz), 6.69(lH,s), 7.25(lH,dd,J=5.5Hz,J=3.7Hz), 7.71(lH,d,J=3.7Hz), 7.84(lH，d，J=5.5Hz)， 8.25(3H,brs). 実施例 6
3— （2—アミノエトキシ） 一 4一クロロー 5— （2—チェニル） イソキサゾ —ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 53 9 )
(a) 3 - (2 - (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ v) - 5 - (2—チェニル） イソキサゾール
4一クロロー 3—ヒ ドロキシー 5— （2—チェニル） イソキサゾール （0. 5 0 g) と 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エタノール （0.
4 0 g) を、 実施例 1 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化 合物 （0. 5 7 g, 6 6%〉 を無色の結晶として得た。
融点 ： 94-95 X： ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm'1： 3342, 1718, 1708, 1622； NMRスぺク トル (CDCI3 )δ ppm： 1.46(9H,s), 3.60(2H,q,J=5.1Hz), .40(2h,t,J=5.1Hz), 4.96(1 H,brs), 7.19(lH,dd,J=5.2Hz,J=3.6Hz), 7.56(lH,d,J=5.2Hz), .74(lH,d,3.6Hz).
(b ) 3— （2—アミノエトキシ） 一4 -クロロー 5— （2—チェニル） ィ ソキサゾ―ル 塩酸塩
3— （2— （N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4一 クロロー 5— (2—チェニル） イソキサゾ一ル （0. 4 0 g) を実施例 1 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 3 1 g, 9 5 %) を無色の結晶として得た。
融点 ：278-283で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3109, 2960, 2897, 1626, 1596, 1579；
NMRスぺク トル (DMSO=d6 ) δ ppm： 3.30(2H,t,J=5.1Hz), 4.54(2H,t,J=5.1Hz), .34( 1 H,dd, J=5.1 Hz, J=3.6Hz), 7.83(lH,d,J=3.6Hz), 8.01(lH,d,J=5.1Hz), 8.26(3H,brs). 実施例 7
3— (2—アミノエトキシ） 一 5— （3—ピリジル） イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 0 5 6 )
(a) 3 - (2 - (N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 5— （ 3—ピリジル） ィソキサゾ―クヒ
3—ヒドロキシー 5— （3—ピリジル） イソキサゾール （0. 4 1 g) と 2— (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エタノール （0. 4 0 g) を、 実施例 1 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 5 0 g， 6 5%) を無色の結晶として得た。
融点 ： 97-98 X： ；
I Rスぺクトル (KBr)リ max cm-1： 3249, 3145, 1712, 1626；
N M Rスぺク トル (CDC13 ) S ppm： 146(9H,s), 3.57(2H,q,J=5.1Hz),
4.37(2H，t，J=5.1Hz), 4.94(lH,brs), 6.25(lH,s), 7.42(1 H,dd,J=8.0Hz,J=4.9Hz)，
8.04(lH,d,J=8.0Hz), 8.64(1 H,d,J=4.9Hz), 8.97(lH,s).
(b) 3— 【2—アミノエトキシ j - 5 - し 3—ピリジル） イソキサゾール
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3— （2— (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミ ノ） エトキシ） 一 5— (3—ピリジル） イソキサゾ一ル （0. 4 8 g) を実施例 1 (b) と同様に反応 させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 4 1 g, 9 2%) を無色の結晶 として得た。
融点 ：222-227 ；
I Rスぺク トル (ΚΒΓ) υ max cm"1： 3096, 3068, 3043, 2967， 2886, 2813, 1641, 1597, 1539；
NM Rスぺク トル (DMSO-d6 ) S ppm： 3.26(2H,q，J=5.1Hz), 4.48(2H,t,J=5.1Hz), 7.1 l(lH，s)， 7.77(lH,dd,J=8.0Hz,J=5.1Hz), 8.38(3H,brs), 8.46(lH,d，J=8.0Hz)，
8.79(lH，d，J=5.1Hz), 9.21(lH,s). 実施例 8
3— (2—アミノエトキシ） 一 4一クロ口一 5— （3—ピリジル） イソキサゾ ール 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 06 1)
(a) 3— （2— （N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） - 5 - 1?一^リジル） イソキサゾ一ル
4—クロロー 3—ヒ ドロキシー 5— （3—ピリジル） イソキサゾ一ル （0. 4 9 g) と 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミ ノ） エタノール （0. 4 0 g) を、 実施例 1 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化 合物 （0. 54 g， 63%) を無色の結晶として得た。
融点 ：76-77 ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3353, 3248, 1754， 1721， 1709, 1616；
N M Rスぺク トル (CDC13 ) δ ppm： 1.47(9H,s), 3.62(2H,q,J=5.1Hz),
4.43(2H,t,J=5.1Hz), 4.97(lH,brs), 7.45(lH,dd,J=8.0Hz,J=5.1Hz),
8.24(lH,ddd,J=8.0Hz,J=2.0Hz,J=1.5Hz), 8.72( 1 H,dd, J=5.1 Hz, J= 1.5Hz),
9.24(lH,d,J=2.0Hz).
(b) 3— （2—アミノエトキシ） 一 4—クロロー 5— （3—ピリジル） ィ ソキサゾ一ル 2塩酸塩 - i U I =Γ'ΖΗ8 · Z.=f 'PP'H I ) 16'£ 4(zH£l=f'ZH8 .=f'ZH87.=i'PPP'Hi)if£
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3— （2— (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミ ノ） エトキシ） 一 5— (2—メ トキシフエ二ル） イソキサゾ一ル （0. 3 1 g) を 4規定の塩酸 /1， 4一ジォキサン溶液 （2. 3m l ) に溶解させ、 室温で 3 0分間撹拌した。 減圧 下溶媒を留去し、 得られた残渣をエタノール及びイソプロパノールの混合溶媒を 用いて再結晶化させることにより、 目的化合物 （0. 2 1 g, 84%) を無色の 糸 as曰とし ½た
融点 ： 160-162で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cnr 1： 3000, 2959, 2837, 1621， 1614；
NM Rスぺク トル (DMSO-d6 ) δ ppm: 3.25(2H,t,J=5.1Hz), 3.94(3H,s),
4.45(2H,t,J=5.1Hz), 6.56(lH,s), 7.11(lH,t,J=7.8Hz), 7.23(lH,d,J=7.8Hz),
7.52(lH,dddJ=7.8Hz,J=7.8HzTJ=1.7Hz),7.81(lH,dd,J=7.8Hz,J=1.7Hz), 8.25(3H,brs). 実施例 1 0
3— （2—アミ ノエトキシ） 一 5— (3—メ トキシフエ二ル） イソキサゾ一ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 3 63 )
(a) 3— （2— （N—タ一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 5— （3—メ トキシフエ二ル） イソキサゾール
3—ヒ ドロキシー 5— （3—メ トキシフエ二ル） イソキサゾ一ル （0. 22 g) と 2— （N—夕ーシャリーブトキシカルボニルァミノ） エタノール （0. 2 0 g) を、 実施例 9 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合 物 （0. 3 1 g， 82%) を無色の粉末として得た。
融点 ：89-90 ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3312, 1710；
N M Rスぺク トル (CDC13 ) δ ppm： 1.46(9H,s), 3.56(2H，q，J=5.2Hz)， 3.86(3H,s), 4.35(2H,t,J=5.2Hz), 4.93(lH,brs), 6.13(lH，s)， 6.96-7.00(1 H,m), 7.26-7.42(3H，m).
(b) 3— （2—アミノエトキシ） 一 5— （3—メ トキシフエニル） イソキ サゾ—ル —塩酸塩 ： m-^) ae6i-06i： '賴
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実施例 1 3
3一 （2—アミノエトキシ） 一 5— (3—クロ口フエニル） イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 2 5)
(a) 3 - (2— (N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 5— (3—クロ口フエニル） イソキサゾール
5 - (3—クロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシーイソキサゾール （0. 2 3 g) と 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エタノール （0. 2 0 g) を実施例 9 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 (0. 34 g, 8 5%) を無色の粉末として得た。
融点 ： 117-1191： ；
I Rスぺク トル ( Br) u max cm-1： 3385, 1685；
NMRスぺク トル (CDCl3)i ppm： 1.46(9H,s), 3.57(2H,q,J=5.2Hz),
4.36(2H,t,J=5.2Hz), 4.93(lH,brs), 6.16(lH，s), 7.36-7.44(2H,m), 7.57-7.67(lH,m),
7.70(lH,s).
(b) 3— （2—アミノエトキシ） 一5— (3—クロ口フエニル） イソキサ ゾ―ル 塩酸塩
3 - (2 - (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— (3—クロ口フエニル） イソキサゾ一ル （0. 33 g) を実施例 9 (b) と同様 に反応させた後、 エタノール及びイソプロパノールの混合溶媒を用いて再結晶化 させることにより、 目的化合物 （0. 2 1 g， 78%) を無色の結晶として得た c 融点 ：204-208 （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm-1： 2996, 2980, 2920， 1619；
N M Rスぺク トル (DMSO-d6 ) δ PPm： 3.26(2H,t,J=5.1Hz), 4.45(2H,t,J=5.1Hz), 6.98(lH,s), 7.56-7.63(2H,m), 7.80-7.84(lH，m)， 7.96(1 H,s), 8.22(3H,brs). 実施例 1 4
3 - (2—アミノエトキシ） 一 4ーメチルー 5—フエ二ルイソキサゾ一ル 塩酸塩 （例示化合物番号： 6 ) ( a ) 3— (2 - (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 4ーメチルー 5—フエ二ルイソキサゾ一ル
3— （2— (N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミ ノ） エトキシ） 一5— フエ二ルイソキサゾ一ル （0. 30 g) をテ トラヒドロフラン （1 Om I ) に溶 解させ、 窒素雰囲気下、 一 70 にて n—ブチルリチウム Zn—へキサン溶液 (1. 56M, 1. 4m l ) を滴下し 1 0分間攪袢した。 次いでヨウ化メチル (0. 09m l ) を滴下し 1 0分間攬袢した後、 0 まで昇温後、 反応液を氷水 中に注ぎ、 リン酸一カリウム水溶液を用いて溶液の p Hを 6に調整した後、 酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを 用いて乾燥させた。 濾過した後、 溶剤を減圧下留去し、 得られた残査をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 4Z 1〉 を用 いて精製することにより、 目的化合物 （0. 29 g, 94%) を無色の粉末とし て得た。
融点 ： 118- 120で ；
I Rスぺク トル (KBr) V 應 cm-1： 3334, 2974, 1719， 1708；
NMRスぺク トル (CDCI3 ) δ ppm： 1.46(9H,s), 2.12(3H，s), 3.59(2H,q,J=5.1Hz), 4.38(2H,t,J=5.1Hz), 4.94(lH,brs)， 7.40-7.53(3H,m), 7.69(2H,d,J=7.9Hz).
(b) 3— （2—アミノエトキシ） 一 4ーメチルー 5—フエニルイソキサゾ —ル 塩酸塩
3 - ( 2 - (N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4一 メチル一 5—フエ二ルイソキサゾール （0. 2 9 g) を実施例 9 (b) と同様に 反応させた後、 メタノール及びエタノールの混合溶媒を用いて再結晶化させるこ とにより、 目的化合物 （0. 1 8 g， 78%) を無色の結晶として得た。
融点 ：245-250で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) y max cm'1： 3003, 2892, 1516；
NMRスぺク トル (DMSO-d6)5 ppm： 2.13(3H,s), 3.28(2H,t,J=5.1Hz),
4.46(2H,t,J=5.1Hz), 7.50-7.59(3H,m), 7.73(2H,d,J=7.2Hz), 8.21(3H,brs). 実施例 1 5
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o
フエ二ルイソキサゾ一ル （0. 3 g) とヨウ化プロピル （0. 29m l ) を実施 例 1 4 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 22 g， 65%) を無色の油状物質として得た。
I Rスぺク トル (CHC13 ) V max cm"1： 3460, 2966, 1713；
N M Rスぺク トル (CDCI3 ) δ ppm： 0.97(3H,t,J=7.4Hz), 1.46(9H,s)， 1.56- 1.69(2H,m), 2.51(2H,t,J=7.6Hz), 3.58(2H,q,J=5.2Hz), 4.37(2H,t,J=5.2Hz), 4.90(lH,brs), 7.43- 7.53(3H,m), 7.65-7.68(2H,m).
(b) 3— （2—アミノエトキシ） 一 5—フエ二ルー 4一プロピルイソキサ ゾール 塩酸塩
3 - (2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— フエニル一 4一プロピルイソキサゾール （0. 1 8 g) を実施例 9 (b) と同様 に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 1 0 g, 71 %) を無色 の結晶として得た。
融点 ： 119-121で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 2960, 2933, 2872， 1518；
N M Rスぺク トル (DMSO-d6 ) δ ppm： 0.91(3H,t,J=7.3Hz), 1.51-1.61(2H,m), 2.54(2H,t,J=7.7Hz), 3.28(2H, =5.1Hz), 4.45(2H,t,J=5.1Hz), 7.50-7.59(3H,m), 7.68- 7.70(2H,m), 8.20(3H,brs). 実施例 17
3— （2—アミノエトキシ） 一 4ーブチルー 5—フエ二ルイソキサゾ一ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 10)
(a) 3 - (2 - (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 4ーブチルー 5—フエ二ルイソキサゾール
3— （2— （N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— フエ二ルイソキサゾール （0. 3 g) とヨウ化ブチル （0. 1 7m l ) を実施例 14 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 23 g, 66%) を無色の油状物質として得た。
I Rスぺク トル (CHCh ) V max cm"1： 3460, 2962, 1713； 腹 Rスぺク トル (CDCI3 ppm： 0.93(3H,t,J=7.3Hz), 1.31-1.63(4H,m), 1.46(9H,s), .53(2H,t,J=7.6Hz), 3.58(2H,q,J=5.3Hz), 4.38(2H,t,J=5.3Hz), 4.90(1 H,brs), 7.42- .51(3H,m), 7.65-7.68(2H,m).
(b) 3 - (2—アミノエトキシ） 一 4—プチルー 5—フエニルイソキサゾ 一ル 塩酸塩
3— (2— (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4— ブチル一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル （0. 20 g) を実施例 9 (b) と同様に 反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 12 g, 75%) を無色の 結晶として得た。
融点 ： 104- 106で ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm_l： 3006， 2963, 2951, 2931, 2869, 1516；
NMRスぺク トル (DMSO-d6 ) δ ppm： 0.87(3H, =7.3Hz), 1.27-1.37(2H,m), 1.47- 1.55(2H,m), 2.57(2H,t,J=7.7Hz), 3.28(2H,t,J=5.1Hz), 4.46(2H, =5.1Hz), 7.51-7.59(3H,m), 7.68-7.70(2H,m), 8.23(3H,brs). 実施例 1 8
3— （2—アミノエトキシ） 一 4-へキシルー 5—フェ ルィソキサゾ一ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 1388)
(a) 3— (2— （N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミ ノ） ェトキ シ) 一 4一へキシルー 5—フエニルイソキサゾール
3— （2— （N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一5— フエ二ルイソキサゾール （0. 4 g) とヨウ化へキシル （0. 23m l ) を実施 例 14 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 3 1 g, 6 196) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm-1： 3387， 2936, 1715；
NMRスぺク トル (CDCI3 ) ppm： 0.88(3H,t,J=6.6Hz), 1.23-1.42(6H,m), 1.46(9H,s), 1.53-1.70(2H,m), 2.52(2H,t,J=7.7Hz), 3.58(2H,q,J=5.1Hz), 4.37(2H, =5.1Hz),
4.90(1 H,brs), 7.40-7.5 l(3H,m), 7.65-7.68(2H,m).
(b) 3—丄 2—アミノエトキシ) _一 4一へキシルー 5—フエ二ルイソキサ ゾール 塩酸塩
3— （2— (N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4— へキシルー 5—フヱニルイソキサゾ一ル （0. 2 g) を実施例 9 (b) と同様に 反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 1 3 g, 8 1 %) を無色の 結晶として得た。
融点 ： 99-101 " ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 2954, 2930, 1515；
NMRスぺク トル (DMSO-d6 ) ppm： 0.83(3H,t,J=6.9Hz), 1.18-1.32(6H,ra), 1.48- 1.55(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.7Hz), 3.28(2H,t,J=5.1Hz), 4.45(2H，tJ=5.1Hz), 7.50-7.59(3H,m), 7.67-7.69(2H,m), 8.16(3H,brs). 実施例 1 9
3— （2—アミ ノエトキシ） 一 4一 _カル キシ一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 408)
(a) 3— (2 - (N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ v) 一 一カルボキシ一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル
3— （2— （N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— フエ二ルイソキサゾ一ル （2. 00 g) をテトラヒ ドロフラン （20m l ) に溶 解させ、 窒素雰囲気下、 一 70でにてブチルリチウム （1. 56Mへキサン溶液， 9. 3 m l ) を滴下し 1 0分間撹拌した。 次いで炭酸ガスを 1 0分間バブルさせ た後、 0でまで昇温させた。 反応液を氷水中に注ぎ、 リン酸一カリウム水溶液を 用いて溶液の p Hを 6に調整した後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水 にて洗诤した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 濾過した後、 溶剤 を減圧下留去し、 得られた残渣をェ一テルで洗净することにより、 目的化合物 (2. 1 8 g, 9 5%) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm'1： 2982, 1706；
N M Rスぺク トル (DMSO-d6 )S ppm： 1.38(9H,s), 3.38(2H,q,J=5.7Hz),
4.29(2H,t,J=5.7Hz), 7.01(lH,brs), 7.51-7.62(3H,m), 7.84-7.91(2H,m).
(b) 3— ！ _2一アミノエトキシ )_ 4—力ルボキシー _5—フエ二ルイソキ サゾ一ル 塩酸塩
3— (2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4一 カルボキシ一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル （0. 1 2 g) を実施例 9 (b) と同 様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 06 g， 6 0%) を無 色の結晶として得た。
融点 ： 180-183で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3149, 2873, 2820, 1755， 1709；
NMRスぺク トル (DMSO-d6 )S ppm： 3.30(2H, =5.3Hz), 4.54(2H,t,J=5.3Hz), 7.54- 7.65(3H,m), 7.85-7.87(2H,m), 8.22(3H,brs). 実施例 20
3 - (2—アミノエトキシ) 一 4—力ルバモイル一 5—フエ二ルイソキサゾ一 ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 4 1 4)
(a) 3 - (2 - (N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 4—カルノ、* ル τ 5—フェ_二ルィ_ソ サゾール
3— (2 - (Ν—夕ーシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4一 カルボキシ一 5—フエ二ルイソキサゾール （0. 6 g) をテトラヒ ドロフラン (6m l ) に溶解させ、 氷冷攪拌下、 カルボニルジイミダゾ一ル （0. 3 1 g) を加えた後、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応溶液にアンモニア水 （ 1 m l ) を滴 下し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を氷水中に注ぎ齚酸ェチルで抽出し、 有機 層を飽和食塩水にて洗净した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 濾 過した後、 溶剤を減圧下留去し、 目的化合物 （0. 60 g、 定量的） を無色の粉 末として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V 匪 cm-1： 3439， 3371, 3149, 1694， 1680；
NM Rスぺク トル (DMSO-d6 )S ppm: 1.39(9H,s), 3.39(2H,q,J=5.0Hz),
4.30(2H,t,J=5.0Hz), 7.38(lH,brs), 7.51-7.57(3H,m), 7.71(lH，brs)， 7.91-7.94(2H,m).
( b ) 3 - (2—アミノエトキシ） 一 4一力ルバモイル一 5—フェニルイソ キサゾ一ル 塩酸塩
3— (2— (N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4一 力ルバモイルー 5—フエ二ルイソキサゾール （0. 2 2 g) を実施例 9 (b) と 同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物 （0. 1 3 g, 7 2 %) を 無色の結晶として得た。
融点 ：225-230で （分解〉 ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cnr1： 3407， 3213, 2963, 2878, 1662；
NM Rスぺク トル (DMSO-d6 ) S ppm： 3.32(2H,t,J=4.9Hz), 4.54(2H,t,J=4.9Hz), 7.52- 7.60(4H,m), 7.77(lH,brs), 7.92-7.94(2H,m), 8.29(3H,brs). 実施例 2 1
3— （2—アミノエトキシ） 一 4ーシァノー 5—フエ二ルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 4 0 6)
( a ) 3 - (2 - (N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 4ーシァノー 5一フエ _ニルイソキサゾール
3— （2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） ー 4一 力ルバモイルー 5—フエ二ルイソキサゾール （0. 3 8 g) をジメチルホルムァ ミ ド （4m l ) に溶解させ、 窒素雰囲気下、 5 にてォキシ塩化リン （0. 1 1 m l ) を滴下した後、 室温にて 3 0分間攪拌した。 反応液を氷水中に注ぎ酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用 いて乾燥させた。 濾過した後、 溶剤を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 3/1 ) を用い て精製することにより、 目的化合物 （0. 2 8 g, 7 8 %) を無色の固体として 得た。
I Rスぺク トル (KBr) v max cm"1： 3384, 2237, 1690, 1680；
NM Rスぺク トル (CDC13 )δ ppm: 1.47(9H,s), 3.61(2H,q,J=5.2Hz),
4.43(2H,t,J=5.2Hz), 4.97(1 H,brs), 7.52-7.64(3H,m), 8.01-8.05(2H,m).
(b) 3— (2—アミノエトキシ） 一 4ーシァノー 5—フエニルイソキサゾ 一ル 塩酸塩
3 - (2 - (N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4一 シァノー 5—フエ二ルイソキサゾール （0. 2 5 g) を実施例 9 (b) と同様に 反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 1 3 g， 6 596) を無色の 結晶として得た。
融点 ：200-205 （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr)!/ max cur 1： 2967, 2236, 1611；
NM Rスぺク トル (DMSO-d6 ) δ ppm： 3.32(2H,t,J=5.1Hz), 4.60(2H,t,J=5.1Hz), 7.68- 7.76(3H,m), 7.98-8.01(2H,m), 8.29(3H,brs). 実施例 2 2
3 - (2—アミノエトキシ） 一 4ーメ トキシカルボ二ルー 5—フエ二ルイソキ サゾール 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 4 1 2)
(a) 3— （2— (N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 4ーメ トキシカルボ二ルー 5—フエ二ルイソキサゾール
3— （2— （N—タ一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4— カルボキシー 5—フエ二ルイソキサゾール （0. 2 g) をメタノール及びべンゼ ンの混合溶液 （1 : 5， 1 0m l ) に溶解させ、 氷冷下、 トリメチルシリルジァ ゾメタン （0. 6m l， 2. 0Mへキサン溶液） を滴下した後、 室温で 30分間 攪拌した。 反応液を氷水中に注いだ後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 濾過した後、 溶剤 を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：へキサン 酢酸ェチル =3 1) を用いて精製することにより、 目的化合物 (0. 1 7 g， 8 1 %) を無色の固体として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cur1： 3355， 1725, 1691；
NM Rスぺク トル (CDC13 ) 8 ppm： 1.46(9H,s), 3.62(2H,q,J=5.1Hz), 3.85(3H,s), 4.43(3H,t,J=5.1Hz), 5.03(lH,brs), 7.46-7.54(3H,m), 7.87-7.9 l(2H,m).
(b ) 3— （2—アミノエトキシ） 一 4—メ トキシカルボ二ルー 5—フエ二 ルイソキサゾール 塩酸塩
3— （2— （N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミ ノ） エトキシ） 一4一 メ トキシカルボニル一 5—フエ二ルイソキサゾール （0. 1 6 g) を実施例 9 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 08 g， 6 /6fcGJz.v. O. _
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3— (2—アミ ノエトキシ） 一5— （4一クロ口フエニル） 一4—メチルイソ キサゾ—ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 48)
(a) 3— （2— （N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 5— （4一クロ口フエニル） 一 4—メチルイソキサゾ一ル
3— （2— （N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— (4—クロ口フエニル） イソキサゾール （0. 2 5 g) とヨウ化メチル （0. 0 6m l ) を実施例 1 4 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化 合物 （0. 2 3 g, 8 9%) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3344, 2980, 1682；
NMRスぺク トル (CDCI3 ) S ppm： 1.46(9H,s), 2.10(3H,s)， 3.58(2H,q,J=5.2Hz), 4.37(2H,tJ=5.2Hz), 4.90(lH,brs), 7.45(2H,d,J=8.6Hz), 7.63(2H,d,J=8.6Hz).
(b ) 3 - (2—アミノエトキシ） 一 5— （4一クロ口フエニル） 一 4ーメ チルイソキサゾール 塩酸塩
3— (2 - (N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一5— (4ークロロフヱニル） 一 4ーメチルイソキサゾール （0. 22 g) を実施例 9 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 09 g, 5 0%) を無色の結晶として得た。
融点 ：248-253で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr)リ max cm"1： 3020, 2991, 2884, 1513；
NM Rスぺク トル (DMSO-d6 )3 ppm： 2.12(3H,s), 3.27(2H,t,J=5.1Hz),
4.45(2H,t,J=5.1Hz), 7.63(2H,d,J=8.6Hz), 7.75(2H,d,J=8.6Hz), 8.23(3H,brs). 実施例 2 5
3— （2—アミノエトキシ） 一 5— （4一クロ口フエニル) —4一ェチルイソ キサゾ—ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 49)
( a ) 3— （2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ v) - 5 - (4一クロ口フエニル) _ 一 4ーェチルイソキサゾール
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)趣 ¾ ^§^¾. . I Rスぺク トル (KBr) V max cnr1： 2993， 2965, 2914, 1608；
NM Rスぺク トル (DMSO-d6 ) δ ppm： 3.27(2H,t,J=5.1Hz), 4.47(2H,t,J=5.1Hz), 7.07(lH，s), 7.93(2H,d,J=8.3Hz), 8.09(2H,d,J=8.3Hz), 8.26(3H,brs). 実施例 29
3一 (2—アミノエトキシ） 一 5— (4—フルオロフェニル） イソキサゾ一ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 66)
(a) 3— （2— （N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 5— （4一フルオロフェニル j イソキサゾール
5 - (4—フルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシイソキサゾール （0. 06 g) と 2— （N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ） エタノール （0. 0 6 g) を実施例 9 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 (0. 08 g, 74%) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3375, 1682；
NMRスぺク トル (CDC13 ) <J ppm： 1.46(9H,s), 3.56(2H，q,J=5.1Hz)，
4.35(2H,t,J=5.1Hz), 4.93(lH,bre)， 6.09(lH,s), 7.15(2H,t,J=8.6Hz),
7.71(2H,dd,J=8.6Hz,J=5.3Hz).
(b) 3 - (2—アミノエトキシ） 一 5— (4—フルオロフェニル） イソキ サゾール 塩酸塩
3— ( 2 - (N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミ ノ） エトキシ） 一 5— (4一フルオロフェニル） イソキサゾ一ル （0. 05 g) を実施例 9 (b) と同 様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 02 g， 56%) を無 色の結晶として得た。
融点 ：232-238 （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 2993, 2978, 2911, 1621；
NMRスぺク トル (DMSO-d6 )δ ppm: 3.26(2H,t,J=5.0Hz), 4.44(2H,t,J=5.0Hz), 6.84(1 H,s), 7.40(2H,t,J=8.8Hz), 7.93(2H,dd,J=8.8Hz,J=5.3Hz), 8.25(3H,brs). 実施例 3 0
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一 （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エタノール （ 0 · 1 5 g ) を 実施例 9 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 2 6 g, 8 1 %) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3352, 2976, 1719, 1709；
NMRスぺク トル (CDC13 ppm： 1.47(9H,s), 3.61(2H,q,J=5.1Hz),
4.41(2H,t,J=5.1Hz), 4.97(lH,brs), 7.47-7.55(3H,m), 7.98-8.04(2H,m).
(b) 3— （2—アミノエトキシ） 一 4ーブロモー 5—フエニルイソキサゾ —ル 塩酸塩
4一ブロモ一3— (2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エト キシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル （0. 24 g) を実施例 9 (b) と同様に 反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 1 3 g, 6 5%) を無色の 結晶として得た。
融点 ： 192-198 （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr)リ max cm'1： 2991, 2921, 2894, 1614, 1594, 1574；
NMRスぺク トル (DMSO-d^ ) 8 ppm： 3.32(2H,t,J=5.1Hz), 4.54(2H,t,J=5.1Hz), 7.60- 7.66(3H,m), 7.95-7.98(2H,m), 8.19(3H,brs). 実施例 32
3— （2—アミノエトキシ） 一 4—ョードー 5—フエ二ルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 3 59)
(a) 3— （2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 4ーョードー 5_=フエ ル _ィソキサゾール
3—ヒ ドロキシー 4ーョードー 5—フエ二ルイソキサゾ一ル （0. 2 g) と 2 一 （N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エタノール （0. 1 2 g) を 実施例 9 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 2 2 g, 73%) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm-1： 3328, 2977, 1696；
N M Rスぺク トル (CDC13 ) 8 ppm： 1.47(9H,s), 3.61(2H，q，J=5.2Hz)，
4.41(2H,t,J=5.2Hz), 4.97(lH,brs), 7.47-7.55(3H,m), 7.99-8.06(2H,m). ( b ) 3 - (2—アミ ノエトキシ） 一 4—ョードー 5—フエ二ルイソキサゾ ―ル 塩酸塩
3 - (2 - (N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4一 ョ一ド一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル （0. 20 g) を実施例 9 (b) と同様に 反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 1 2 g, 7 1%) を無色の n <-し 得た。
融点 ：201-206で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) y maxcm-1 :2961,2912, 1591；
N M Rスぺク トル (DMSO-d6 ) δ ppm： 3.30(2H,t,J=5.3Hz), 4.51(2H,t,J=5.3Hz), 7.58- 7.64(3H,m), 7.96-8.01(2H,m), 8.22(3H,brs). 実施例 33
3 - (2—アミノエトキシ） 一 5— (4—イソプロピルフエニル） イソキサゾ —ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 6 1 8)
(a) 3 - (2 - (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 5— (4—イソプロピルフエニル） イソキサゾール
3—ヒ ドロキシー 5— （4一イソプロピルフエニル） イソキサゾ一ル （0. 2 g) と 2— (N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ） エタノール （0. 1 7 g) を実施例 9 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 ( 0. 26 g, 77%) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm'l： 3326, 2973, 1713， 1697, 1623；
N M Rスぺク トル (CDC13 ) δ ppm： 1.27(6H,d,J=6.9Hz), 1.46(9H，s)，
2.95(lH,qq,J=6.9Hz,J=6.9Hz), 3.56(2H,q,J=5.1Hz), 4.35(2H，t,J=5.1Hz)， 4.94(lH,brs), 6.09(lH,s), 7.31(2H,d,J=8.3Hz), 7.65(2H,d,J=8.3Hz).
( b) 3— （2—アミノエトキシ） 一 5— (4—イソプロピルフエニル） ィ ソキサゾ一ル 塩酸塩
3— （2— （N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— (4一イソプロピルフエニル） イソキサゾール （0. 25 g) を実施例 9 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. l l g, 55%) 8i :s. i/odfd一 OAV ^ Ίレ
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3— (2—アミノエトキシ） 一 5— (4—フエニルフエニル) イソキサゾ一ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 3 68)
(a) 3— （2— （N—夕ーシャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 5—丄 4—フエニルフエニル） ィ、丄キサゾ一ル
3—ヒ ドロキシー 5— （4一フエ二ルフヱニル） イソキサゾール （0. 2 g) と 2— (N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルアミノ） エタノール （0. 1 5 g) を実施例 9 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 (0. 2 2 g, 6 9%) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm'1： 3345, 1694；
NMRスぺク トル (CDCI3 ) S ppm： 1.46(9H,s), 3.58(2H,q,J=5.1Hz),
4.37(2H,t,J=5.1Hz), 4.95(lH,brs), 6.18(lH,s), 7.37-7.5 l(3Hrm), 7.61-7.70(4H,m), 7.79- 7.82(2H,m).
(b) 3— （2—アミノエトキシ） 一 5— （4一フエニルフエニル） イソキ サゾール 塩酸塩
3— (2 - (N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— (4ーフヱニルフエニル） イソキサゾ一ル （0. 2 g) を実施例 9 (b) と同様 に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. l g， 63%) を無色の 結晶として得た。
融点 ： 212-218 （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 2996, 2966, 2909, 1619, 1602；
N M Rスぺク トル (DMSO-d6 )S ppm: 3.27(2H,t,J=5.1Hz), 4.46(2H, =5.1Hz), 6.90(lH,s), 7.41-7.55(3H,m), 7.74-7.76(2H,m), 7.84-7.87(2H,m), 7.94-7.96(2H,m), 8.18(3H,brs). 実施例 3 6
3 - (2 -7ミ ノエトキシ） 一5— (4—フエノキシフエニル） イソキサゾ一 ル 塩酸塩 （例示化合物番号： 1 63 2 ) r £80/ 6dS0 d
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e8S00/.6«If/13d 90 1 ZIL6 O/W (b) 3 - (2—アミ ノエトキシ） 一5— （4—ヒ ドロキシフエニル） イソ キサゾール 塩酸塩
3— (2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミ ノ） エトキシ） 一 5— (4ーヒドロキシフヱニル） イソキサゾール （0. 1 2 g) を実施例 9 (b) と 同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 0 5 g, 5696) を 無色の結晶として得た。
融点 ：240-245 （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr)レ max cm"1 ： 3145, 3056, 1620；
NMRスぺク トル (DMSO-d6 ) δ ppm： 3.24(2H,t,J=5.1Hz), 4.41(2H,t,J=5.1Hz), 6.58(lH，s)， 6.90(2H,d,J=8.7Hz), 7.67(2H，d，J=8.7Hz)， 8.13(3H,brs). 実施例 39
3— （2—アミノエトキシ） 一 5— （2, 4—ジクロ口フエニル） イソキサゾ ール 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 70)
(a) 3— （2— （N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 5— （2, 4—ジクロ口フエニル） ィソキサゾ一ル.
5— （2, 4—ジクロロフエニル） 一 3—ヒ ドロキシイソキサゾ一ル （0. 2 g) と 2— （N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ） エタノール （0. 1 7 g) を実施例 9 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 ( 0. 2 6 g, 8 1 %) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr)レ max cnr 1 :3386， 1681, 1606;
NM Rスぺク トル (CDC13 )δ ppm: 1.46(9H,s), 3.57(2H,q,J=5.2Hz),
4.37(2H,t,J=5.2Hz), 4.94(lH,brs), 6.58(lH,s), 7.38(lH,ddJ=8.5Hz,J=2.1Hz),
7.53(lH,d,J=2.1Hz),7.85(lH,d,J=8.5Hz).
( b) 3— （2—アミ ノエトキシ） 一5— （2， 4ージクロ口フエニル) ィ ソキサゾ―ル 塩酸塩
3— （2— (N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— (2 , 4ージクロ口フエニル） イソキサゾ一ル （0. 24 g) を実施例 9 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 1 2 g， 60%) を無色の結晶として得た。
融点 ： 192-195で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm'1： 3069, 3005， 2967, 1611；
NMRスぺク トル (DMSO-d6 ) S ppm： 3.27(2H,t,J=5.1Hz), 4.47(2H,t,J=5.1Hz), 6.84(lH,s), 7.64(1 H,dd，J=8.7Hz，J=2.1Hz)， 7.89(lH,d,J=2.1Hz), 7.90(lH，d，J=8.7Hz), 8.20(3H,brs). 実施例 40
3— （2—アミ ノエトキシ） 一 5— （3, 4—ジクロ口フエニル） イソキサゾ ール 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 604)
(a) 3— （2— （N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 5— （3， 4ージクロ口フエニル） イソキサゾール
5— （3, 4—ジクロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシイソキサゾ一ル （0. 3 g) と 2— （N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ） エタノール （0. 2 3 g) を実施例 9 ( a ) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 (0. 1 g, 8 5%) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr)リ max cm_l： 3369, 1687；
N M Rスぺク トル (CDCI3 ) S ppm： 1.46(9H,s), 3.56(2H,q,J=5.1Hz),
4.35(2H,t,J=5.1Hz), 4.91(lH,brs), 6.16(lH,s), 7.54(2H，s)， 7.80(lH，s).
(b) 3 - (2—アミノエトキシ） 一 5— （3, 4—ジクロ口フエニル） ィ ソキサゾ一ル 塩酸塩
3— （2— （N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— (3, 4—ジクロ口フエニル） イソキサゾール （0. 4 g) を実施例 9 (b) と 同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 2 2 g， 6 7%) を 無色の結晶として得た。
融点 ：202-210で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max era"1： 2993, 2977, 2915, 1617；
N M Rスぺク トル (DMSO-d^ ) S ppm： 3.26(2H,t,J=5.1Hz), 4.45(2H,t,J=5.1Hz), 7.02(lH，s), 7.84(lH,d,J=8.9Hz), 7.85(lH,d,J=8.9Hz), 8.17(4H,brs). 実施例 4 1
3一 (2—アミノエトキシ） 一 5— (2 , 3—ジクロ口フエニル） イソキサゾ ール 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 526)
(a) 3 - (_2 - (N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 5— （2, 3—ジクロ口フエニル） イソキサゾール
5— (2 , 3—ジクロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシイソキサゾール （0. 3 g) と 2— (N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エタノール （0. 2 3 g) を実施例 9 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 (0. 3 7 g, 77%) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr) max cm-1： 3381, 1688, 1607；
N M Rスぺク トル (CDCI3 ) δ ppm： 1.46(9H，s)， 3.58(2H,q,J=5.1Hz),
4.37(2H,t,J=5.1Hz), 4.95(lH,brs), 6.60(1 H,s), 7.34(lH,t,J=7.9Hz),
7.58(lH,dd,J=7.9Hz,J=l .4Hz), 7.81(lH,dd,J=7.9Hz,J=1.4Hz).
(b) 3— （2—アミ ノエトキシ） 一 5— (2 , 3—ジクロロフエニル） ィ ソキサゾ一ル 塩酸塩
3 - (2 - (N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミ ノ） エトキシ） 一 5— (2, 3—ジクロロフエニル） イソキサゾール （0. 36 g) を実施例 9 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 2 0 g, 6 7%) を無色の結晶として得た。
融点 ： 183-186 （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) max cm'1： 3010, 2979, 2908, 1604；
NM Rスぺク トル (DMSO-d6 ) δ ppm： 3.27(2H,t,J=5.1Hz), 4.48(2H,t,J=5.1Hz), 6.87(lH,s), 7.57(lH,t,J=7.8Hz), 7.82-7.87(2H,m), 8.19(3H,brs). 実施例 42
3— （2—アミノエトキシ） 一 5— （2, 6—ジクロ口フエニル) イソキサゾ ール 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 88)
(a) 3 -_( 2 - (N—ターシャリ一プトキシカルボニルァミノ）—エトキ シ） 一 5— (2, 6—ジクロ口フエニル） イソキサゾール
5 - (2, 6—ジクロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシイソキサゾール （0. 3 g) と 2— （N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エタノール （0. 2 3 g) を実施例 9 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 (0. 3 1 g, 6 5%) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm'1： 3358, 1703, 1626；
N M Rスぺク トル (CDC13 ) S ppm： 1.46(9H,s), 3.58(2H,q,J=5.1Hz),
.39(2H,t,J=5.1Hz), 4.96(lH,brs), 6.11(lH，s), 7.32-7.44(3H,m).
(b) 3— （2—アミノエトキシ） 一 5— （2, 6—ジクロ口フエニル） ィ ソキサゾ一ル 塩酸塩
3 - (2 - (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） ー 5— (2， 6—ジクロ口フエニル） イソキサゾール （0. 16 g) を実施例 9 (b) と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物 （0. 07 g, 54%) を無色の結晶として得た。
融点 ：148-151 （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) max cm'1： 3005, 2966, 2935, 1631；
N M Rスぺク トル (DMSO-d6 ) 5 ppm： 3.27(2H,t,J=5.0Hz), 4.47(2H,t,J=5.0Hz), 6.69(lH，s)， 7.61-7.71(3H,m), 8.15(3H,brs). 実施例 43
3— （2—アミノエトキシ） 一 5— (2, 4ージフルオロフェニル） イソキサ ゾール 塩酸塩 (例示化合物番号： 93)
(a) 3 - ( 2 - (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 5— ( 2. 4ージフルォ πフエ二ル） イソキサゾール
5— （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシイソキサゾ一ル （0. 3 g) と 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エタノール （0. 27 g) を実施例 9 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合 物 （0. 44 g， 85%) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr) u max cm'1： 3382, 1694； NM Rスぺク トル (CDC13 ) § ppm： 1.46(9H,s), 3.57(2H,q,J=5.1Hz), .36(2H,t,J=5.1Hz), 4.93(1 H,brs), 6.30(1 H,s), 6.90-7.05(2H,m), 7.85-7.94(lH,m).
(b) 3— （2—アミノエトキシ） 一5— (2 , 4—ジフルオロフェニル） イソキサゾール 塩酸塩
3— (2 - (N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— (2， 4 -ジフルオロフェニル） イソキサゾール （0. 4 2 g) を実施例 9 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 3 2 g， 9 4 %) を無色の結晶として得た。
融点 ： 226-232で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 2997, 2980, 2922, 1626；
NM Rスぺク トル (DMSO-d6 ) S ppm： 3.26(2H,t,J=5.1Hz), 4.47(2H,t,J=5.1Hz), 6.63(lH,s), 7.29-7.34(lH,m), 7.53-7.59(lH,m), 7.94-8.00(lH,m), 8.21(3H,brs). 実施例 44
3— （2—アミノエトキシ） 一 4一 （1一クロロェチル） 一5—フエニルイソ キサゾ一ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 3 90)
( ) 3 - (2 - (N—ターシャリーブトキシカルボニルアミノ丄ェ_トき シ） 一4— (1ーヒ ドロキシェチル) ー_5—フエ二ルイソキサゾール
3 - (2 - (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミ ノ） エトキシ） 一5— フエ二ルイソキサゾール （0. 8 g) をテトラヒ ドロフラン （ 1 6 m 1 ) に溶解 させ、 窒素雰囲気下、 一 70でにてブチルリチウム （1. 6Mへキサン溶液， 3. 7m l ) を滴下し、 1 0分間攪拌した。 ァセトアルデヒ ド （0. 2 2m l ) を滴 下した後、 1 0分間撹拌し、 0でまで昇温させた後、 反応液を氷水中に注ぎ、 リ ン酸一力リゥム水溶液を用いて溶液の p Hを 6に調整した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗诤した後、 溶剤を減圧下留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 2 Z 1 ) を用いて精製することにより、 目的化合物 （0. 9 0 g、 9 8%) を無色の油状 物質として得た。
I Rスぺク トル (CHCI3 ) v max cm'1： 3602, 3459, 2982, 2936, 1712； NM Rスぺク トル (CDC13 ) 6 ppm： 1.45(9H,s), 1.60(3H,d,J=6.7Hz), 2.64(lH,brs), 3.58(2H,q,J=5.0Hz), 4.39(2H,t,J=5.0Hz), 4.90-5.10(2H,m), 7.45-7.50(3H,m), 7.64- 7.69(2H,m).
(b) 3 - (2—アミ ノエトキシ） 一4一 （ 1—クロロェチル） 一 5—フエ 二ルイソキサゾ一ル 塩酸塩
3— （2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4一 (1ーヒ ドロキシェチル） 一 5—フエ二ルイソキサゾール （0. 2 g) を実施例 1 (b) と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物 （0. 1 3 g, 7 5%) を無色の結晶として得た。
融点 ：200-204で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 2975, 1640；
N M Rスぺク トル (DMSO-d6 ) 5 ppm： 1.86(3H,d,J=7.0Hz), 3.27(2H,t,J=5.2Hz), 4.52(2H,t,J=5.2Hz), 5.46(lH,q,J=7.0Hz), 7.60-7.68(3H,m), 7.71-7.77(2H,ra), 8.20(3H,brs). 実施例 4 5
4—ァセチル一 3— （2—アミノエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 4 1 0)
( a ) 4 -7セチル - 3 - (2— （N—夕一シャリーブトキシカルボニルァ ミノ） エトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾール
3— （2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4— (1ーヒ ドロキシェチル） 一 5—フエ二ルイソキサゾール （0. 3 g) を塩化メ チレン （3m l ) に溶解させ、 室温にて重クロム酸ピリジゥム （0. 49 g) を 加え、 同温度にて 24時間攪拌した。 反応終了後、 不溶物を濾去し、 溶剤を減圧 下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へ キサン/酢酸ェチル = 2/1) を用いて精製することにより、 目的化合物 （0. 2 6 g, 87%) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3359, 1685；
NM Rスぺク トル (CDC13 ) 8 ppm： 1.47(9H,s), 2.51(3H,s), 3.65(2H,q,J=5.2Hz), 4.48(2H,t,J=5.2Hz), 4.87(lH,brs), 7.40-7.63(3H,m), 7.93-7.96(2H,m). (b) 4ーァセチル一 3— （2—アミ ノエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサ ゾール 塩酸塩
4—ァセチル一 3— (2 - (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） ェ トキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾール （0. 2 g) を実施例 9 (b) と同様に 反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 1 2 g, 7 5%) を無色の '口日日とレてィ辱, 0
融点 150-152で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm'1： 3006， 2909, 1682；
NM Rスぺク トル (DMSO-d6 ) 5 ppm： 2.52(3H,s), 3.35(2H,t,J=5.0Hz),
4.59(2H,t,J=5.0Hz), 7.54-7.64(3H,m), 7.85-7.88(2H,m), 8.30(3H,brs). 実施例 46
3 - (2—アミノエトキシ） 一 4一イソプロぺニルー 5—フエ二ルイソキサゾ —ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 394 )
(a) 3— （2— （N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ —4— ( 1ーヒ ドロキシイソプロピル） 一 5—フエ二ルイソキサ、 一ル
3— （2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— フエ二ルイソキサゾール （0. 8 g) をテトラヒ ドロフラン （1 6 m I ) に溶解 させ、 窒素雰囲気下、 一 70でにてブチルリチウム （1. 6Mへキサン溶液， 3. 7 m l ) を滴下した後、 1 0分間同温で攙拌した。 次いでアセトン （0. 3m 1) を滴下し、 1 0分間攪拌した後、 ox:まで昇温させた。 反応液を氷水中に注 ぎ、 リン酸一カリウム水溶液を用いて溶液の pHを 6に調整した後、 齚酸ェチル で抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗诤した後、 溶剤を減圧下留去し、 得られた 残浚をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：へキサン κ酢酸ェチル = 3 1) を用いて精製することにより、 目的化合物 （0. 42 g, 44%) を 無色の油状物質として得た。
I Rスぺク トル (CHCI3 )リ max cn l： 3460, 2982, 2936, 1713；
NMRスぺク トル (CD。3 )5 ppm: 1.46(9H,s), 1.50(6H，s)， 2.52(lH,brs),
3.60(2H,q,J=5.3Hz), 4.41(2H, =5.3Hz), 4.87(1 H.brs), 7.41-7.49(3H,m), 7.52-7.56(2H,m). (b) 3 - (2—アミ ノエトキシ） 一 4一イソプロぺニルー 5—フエ二ル， ソキサゾール 塩酸塩
3 - (2 - (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシー 4— ( 1ーヒ ドロキシイソプロピル） 一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル （0. 1 3 g) を 4規定塩酸 Z l， 4—ジォキサン溶液 （ 1 O m 1 ) に溶解させ、 1 0 0 にて 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を放冷させた後、 溶剤を減圧下留去し、 得 られた残澄を酢酸ェチルで洗诤することにより、 目的化合物 （0. 1 0 g， 8 3 %) を無色の結晶として得た。
融点 ： 130-133 （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm-1： 2974, 1591, 1572；
N M Rスぺク トル (DMSO-d6 ) S ppm： 1.95(3H，s)， 3.28(2H,t,J=5.2Hz),
4.48(2H,t,J=5.2Hz), 5.23(lH,s), 5.33(lH,s), 7.53-7.58(3H,m), 7.62-7.7 l(2H，m),
8.20(3H,brs). 実施例 4 7
3— （2—アミノエトキシ） 一 5— （4—ニトロフエニル） イソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 6 6 0)
(a) 3 - (2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ 一 5— _ ( 4_—二ヒロフ_ェ二ル） ィソキサゾール
3—ヒドロキシ一 5— （4一二トロフエニル） イソキサゾール （0. 6 4 g) と 2— （N—タ一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ） エタノール （0. 5 5 g) を実施例 9 ( a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 (0. 8 6 g, 8 0 %) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cnr1： 3385, 1681；
NMRスぺク トル (CDCI3 )8 ppm： 1.46(9H,s), 3.57(2H,q,J=5.2Hz),
4.38(2H,t,J=5.2Hz), 4.90(lH,brs), 6.33(lH,s), 7.90(2H,d,J=8.6Hz), 8.33(2H,d,J=8.6Hz).
(b) 3 - (2—アミノエトキシ） 一 5— （4一二トロフエニル） イソキサ ゾール 塩酸塩
3— （2— （N—夕一シャリ—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシー 5— (4—ニトロフヱニル） イソキサゾ一ル （0. 2 8 g) を実施例 9 (b) と同様 に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 1 2 g, 5 2%) を無色 の結晶として得た。
融点 ：216-220 （分解） ；
I Rスぺク トル ( Br) V max cm-1： 2994, 2977, 2913, 1620, 1608；
NM Rスぺク トル (DMSO-d6 ) δ ppm： 3.28(2H,t,J=5.1Hz), 4.47(2H,t,J=5.1Hz), 7.16(lH，s), 8.15(2H,d,J=8.9Hz), 8.22(3H,brs), 8.39(2H,d,J=8.9Hz). 実施例 48
3— （2—アミ ノエトキシ） 一 5— （4ーァミノフエニル） イソキサゾ一ル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 702)
( a ) 5— （4一アミ ノフヱニル） 一 3— (2 - (N—ターシャリーブトキ シカルボニルァミノ） エトキシ） イソキサゾール
3— （2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— (4一二トロフエニル） イソキサゾ—ル （0. 5 5 g) を酢酸及び水の混合溶媒 (9 ： 1 , 5. 5m l ) に溶解させ、 室温にて亜鉛末 （0. 5 5 g) を加えた後、 同温度で 2時間攪拌した。 反応終了後、 亜鉛末を濾去し、 濾液を酢酸ェチルで抽 出した後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥 させた。 濾過した後、 溶剤を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 2Z1) を用いて精製す ることにより、 目的化合物 （0. 45 g, 90%) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr)リ max cm-1 :3391， 3378, 3300， 1712， 1615;
NM Rスぺク トル (CDC13 ) δ ppm： 1.46(9H,s), 3.55(2H,q,J=5.1Hz), 4.00(2H,brs), 4.33(2H,t,J=5.1Hz), 4.96(lH,brs), 5.94(lH,s), 6.70(2H,d,J=8.7Hz), 7.52(2H,d,J=8.7Hz).
(b) 3— （2—アミノエトキシ） 一 5— （4ーァミノフエニル） イソキサ ゾール 2塩酸塩
5— （4—ァミノフエ二ル） 一 3— (2 - (N—ターシャリーブトキシカルボ ニルァミノ） エトキシ） ィソキサゾール （0. 2 5 g) を実施例 9 (b) と同様 に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 1 5 g， 6 5%) を無色 の結晶として得た。
融点 ：242-248 （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm'1： 3039， 2939, 2584, 1625, 1597；
NM Rスぺク トル (DMSO-d6 ) 5 PPm： 3.25(2H,t,J=5.0Hz), 4.21(2H,brs),
4.42(2H,t,J=5.0Hz), 6.56(lH,s)， 6.94(2H,d,J=8.3Hz), 7.65(2H,d,J=8.3Hz), 8.25(3H,brs). 実施例 49
3— （2—アミノエトキシ） 一 5— (4—べンゾィルァミノフエニル） イソキ サゾール 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 71 6)
(a) 5 - (4一べンゾィルァミノフエニル） 一 3— (2 - (N—タ一シャ リーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） イソキサゾ一ル
5 - (4—ァミノフエ二ル） 一 3— （2— （N—ターシャリーブトキシカルボ ニルァミノ） エトキシ） ィソキサゾ一ル （0. 1 g) をテトラヒ ドロフラン （1 m 1 ) に溶解させ、 窒素雰囲気下、 5でにてトリエチルアミン （0. 05m 1 ) 、 次いでべンゾイルク口ライ ド （0. 04m l ) を滴下し、 室温にて 30分間攪拌 した。 反応液を氷水中に注いだ後、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水 にて洗诤した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 濾過した後、 溶剤 を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：へキサン Z酢酸ェチル =3/1) を用いて精製することにより、 目的化合物 ( 0. 08 , 62%) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3375， 1712；
NMRスぺク トル (CDC13)S ppm： 1.46(9H,s), 3.57(2H,q,J=5.1Hz),
4.35(2H,t,J=5.1Hz), 4.96(lH,brs), 6.12(lH,s)， 7.52-7.6 l(3H,m), 7.72-7.80(4H,m), 7.87- 7.95(3H,m).
(b ) 3— （2—アミノエトキシ） 一 5— （4一べンゾィルァミノフエ二 ル） ィソキサゾ一ル 塩酸塩
5 - (4一べンゾィルァミノフエニル） 一 3— (2 - (N—タ一シャリ一ブト キシカルボニルァミノ） エトキシ） イソキサゾール （0. 07 g) を実施例 9 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 04 g, 6 8 % ) を無色の結晶として得た。
融点 ：242-248 （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3322, 2959, 2910, 1645, 1621；
NMRスぺク トル (DMSO-d6)S ppm： 3.26(2H,t,J=5.1Hz), 4.44(2H,t,J=5.1Hz), 6.75(lH，s)， 7.53-7.65(3H,m), 7.83-8.00(6H,m), 8.20(3H,brs), 10.55(lH,s). 実施例 50
3— （2—アミ ノエトキシ） 一 5— （2， 4ージクロ口一 3—メチルフエ二 ル） イソキサゾ一ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 5 76 )
(a) 3— (2— （N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 5— (2 , 4ージク no- 3 _メチルフエニル） イソキサゾール
3 - (2 - (N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— (2, 4ージクロ口フエニル） イソキサゾ一ル （0. 3 g) とヨウ化メチル （0. 08m l ) を実施例 1 4 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的 化合物 （0. 1 4 g， 45%) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr)レ max cm'1： 3342, 1710；
NM Rスぺク トル (CDC13 )δ ppm: 1.46(9H,s), 2.56(3H，s)， 3.58(2H,q,J=5.1Hz), 4.38(2H,tTJ=5.1Hz), 4.95(1 H,brs), 6.54(1 H,s), 7.39(lH,d,J=8.5Hz), 7.76(iH,d,J=8.5Hz).
(b) 3— （2—アミノエトキシ） 一 5— (2 , 4—ジクロロー 3—メチル フエニル） イソキサゾ一ル 塩酸塩
3— （2— （N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— (2, 4ージクロロー 3—メチルフエニル） イソキサゾール （0. 1 3 g) を実 施例 9 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 06 g, 5 5%) を無色の結晶として得た。
融点 ： 197-200で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) max cm"1： 3130, 2969, 2897, 1607；
NM Rスぺク トル (DMSO-d6 ) ά ppm : 2.52(3H,s), 3.27(2H,t,J=5.1Hz),
4.47(2H,t,J=5.1Hz), 6.82(lH,s), 7.65(lH,d,J=8.5Hz), 7.71(lH,d,J=8.5Hz), 8.17(3H,brs). 実施例 5 1
3 - (2—アミノエトキシ） 一 5— (2 , 4—ジクロ口一 3—ェチルフエ二 ル） ィソキサゾ一ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 5 9 0)
( a) 3 - (2— (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 5— (2 , 4ージクロロー 3—ェチルフエニル） イソキサゾ一ル
3 - (2 - (N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— (2， 4ージクロロフヱニル） イソキサゾール （0. 3 g) とヨウ化工チル （0. l m l ) を実施例 1 4 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化 合物 （0. 2 5 g, 7 8 %) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3342, 1702；
N M Rスぺク トル (CDCI3 ) δ ppm： 1.21(3H,t,J=7.5Hz), 1.46(9H,s),
3.05(2H,q,J=7.5Hz), 3.57(2H,q,J=5.1Hz), 4.36(2H,t,J=5.1Hz), 4.94(lH,brs), 6.54(lH,s),
7.40(lH,d,J=8.5Hz), 7.65(lH,d,J=8.5Hz).
(b) 3 - (2—アミノエトキシ） 一 5— ( 2 , 4ージクロ口一 3—ェチル フエニル） イソキサゾール 塩酸塩
3— （2— (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— (2 , 4—ジクロロー 3—ェチルフエニル） イソキサゾール （0. 2 3 g) を実 施例 9 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 1 4 g， 7 4 %) を無色の結晶として得た。
融点 ： 173-176 （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm'1： 2970, 2935, 2876， 1608；
NM Rスぺク トル (DMSO-d6 )8 ppm： 1.16(3H,t,J=7.4Hz), 3.00(2H,q,J=7.4Hz),
3.27(2H,t,J=5.1Hz), 4.47(2H,t,J=5.1Hz), 6.82(lH,s), 7.65(lH，d，J=8.4Hz)，
7.70(lH,d,J=8.4Hz), 8.21(3H,brs). 実施例 5 2
5— （4ーァセトキシフエニル） ー 3— （2—アミ ノエトキシ） イソキサゾ一 ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 6 8 8)
( a) 5— _( 4一ァセ トキシフエ二ル） —一 3— ( 2 - (N—ターシャリーブ Λ(- ^^^ V (く、 (, - ー
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I Rスぺク トル (KBr) U max cm"1： 3338, 1698；
N M Rスぺク トル (CDCI3 ) S ppm： 1.46(9H,s), 3.56(2H,q,J=5.0Hz),
4.34(2H,t,J=5.0Hz), 4.94(1 H.brs), 5.12(2H,s), 6.02(lH,s), 7.04(2H,d,J=8.7Hz), 7.28- 7.47(5H,ra), 7.66(2H,d,J=8.7Hz).
(b ) 3 - (2—アミノエトキシ） 一 5— (4—ベンジルォキシフエニル） イソキサゾール 塩酸塩
5 - (4一べンジルォキシフエニル） 一 3— (2 - (N—ターシャリーブトキ シカルボニルァミノ） エトキシ） イソキサゾール （0. 1 3 g) を実施例 9 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 07 g, 6 4 %) を無色の結晶として得た。
融点 ：205-210 （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm_l： 2997, 2966, 2912, 1621， 1604；
NMRスぺク トル (DMSO-d6)S ppm： 3.25(2H,t,J=5.1Hz), 4.43(2H,t,J=5.1Hz), 5.19(2H,s), 6.69(lH，s)， 7.17(2H,d,J=9.0Hz), 7.33-7.48(5H,m), 7.79(2H,d,J=9.0Hz), 8.21(3H,brs). 実施例 54
3— （2—アミノエトキシ） 一 5— （2—フリル） 一 4一イソプロピルイソキ サゾ—ル 塩酸塩 （例示化合物番号： 5 1 0) (a) 3— (2— (N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 5— (2—フリル） 一 4一イソプロピルイソキサゾ一ル
5 - (2—フリル） 一 3—ヒドロキシー 4一イソプロピルイソキサゾール （0. 2 g) と 2— （N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エタノール （0. 1 8 g) を実施例 9 (a) と同様に反 i させ、 後処理することにより、 目的化合 物 （0. 29 g， 83%) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル ( Br) υ max cm'1： 3317, 2985, 1690；
N M Rスぺク トル (CDC13 )δ ppm： 1.28(6H,d,J=7.2Hz), 1.46(9H,s),
3.33(1 H,qq, J=7.2Hz, J=7.2Hz), 3.58(2H,q,J=5.1Hz), 4.35(2H,t,J=5.1Hz), 4.84(lH，brs)， 6.52(lH,dd,J=3.4Hz,J=l .8Hz), 6.80(lH,d,J=3.4Hz), 7.55(lH,d,J=1.8Hz).
(b) 3— （2—アミノエトキシ） 一 5— （2—フリル） 一 4一イソプロピ ルイソキサゾ一ル 塩酸塩
3— (2— （N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— (2—フリル） 一 4一イソプロピルイソキサゾール （0. 27 g) を実施例 1 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 1 7 g， 7 7%) を無色の結晶として得た。
融点 ： 137-139で ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm-1： 2972, 2898, 1560， 1513；
NMRスぺク トル (DMSO-d6) ppm: 1.26(6H,d,J=7.0Hz),
3.24(lH,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz), 3.28(2H,t,J=5.2Hz), 4.44(2H,t,J=5.2Hz),
6.73(lH,dd,J=3.4Hz,J=l .8Hz), 7.01(lH,d,J=3.4Hz), 7.97(lH,d,J=1.8Hz), 8.21(3H,brs). 実施例 55
3— （2—アミノエトキシ） 一 4一 （ターシャリーブチル） 一 5—フエ二ルイ ソキサゾ一ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 3)
(a) 3 - (2 - (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 4一 （ターシャリーブチル） 一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル
4一 （ターシャリーブチル） 一 3—ヒドロキシー 5—フエ二ルイソキサゾール (0. 1 5 g) と 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルアミノ） ェタノ一 ル （0. 1 2 g) を実施例 9 (a) と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物 （0. 1 6 g， 64%) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3374, 2974, 1683；
NMRスぺク トル (CDC13 ) S ppm： l.l8(9H,s), 1.46(9H,s), 3.60(2H,qJ=5.2Hz), 4.38(2H,t,J=5.2Hz), 4.85(lH,brs), 7.36-7.55(5H,m).
(b) 3— （2—アミ ノエトキシ） ー4一 （夕一シャリーブチル） 一 5—フ ェニルイソキサゾール 塩酸塩
3 - (2 - (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4— (ターシャリーブチル） 一 5—フエ二ルイソキサゾール （0. 1 4 g) を実施例 1 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 0 9 g， 82%) を無色の結晶として得た。
融点 ：230-234で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 2961, 2910， 2890, 1516；
N M Rスぺク トル (DMSO-d6 ) ppm： 1.16(9H,s), 3.30(2H,t,J=5.3Hz),
4.46(2H,t,J=5.3Hz), 7.44-7.57(5H,m), 8.20(3H,brs). 実施例 56
3— （2—アミノエトキシ —シ _口プロピル一 5—フエ二ルイソキサゾ ール 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 4 00)
(a) 3 - (2— （N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ ) 一 ーシクロプロピル一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル
4ーシクロプロピル一 3—ヒ ドロキシ一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル （0. 2 g) と 2— (N—タ一シャリ一ブトキシカルボニルァミ ノ） エタノール （0. 1 8 g) を実施例 9 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 ( 0. 2 5 g, 74%) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cnr1： 3369, 1692, 1536, 1520；
NM Rスぺク トル (CDC13 )S ppm: 0.66-0.75(2H,m), 0.88-0.95(2H,m), 1.46(9H,s), 1.67-1.73(lH,m), 3.58(2H,q,J=5.1Hz), 4.35(2H,t,J=5.1Hz), 4.90(1 H,brs), 7.40-7.51(3H,m), 7.84-7.87(2H,m). L 0 ' 0 ) ( - -^^ ^ y ( 7 nj y - ^ - ,αα ^ ^- 1 Z)
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( a) 3 - ( 2— _N一ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 5—フエ二ルー 4一プロパルギルィソキサゾール
3—ヒ ドロキシー 5—フエ二ルー 4—プロパルギルイソキサゾ一ル （ 1. 0 0 g) と 2— （N—タ一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ） エタノール （0. 9 6 g) を実施例 1 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 ( 1. 4 4 g, 8 4 %) を無色の油状物質として得た。
I Rスぺク トル (KBr)リ max cnr1： 3352, 3302, 1711, 1643, 1600, 1577, 1520, 1499； NMRスぺク トル (CDCI3 )S ppm: 1.46(9H,s)， 2.09(1 H,t,J=2.8Hz),
3.43(2H,d,J=2.8Hz), 3.60(2H,q,J=5.1Hz), 4.41(2H,t,J=5.1Hz), 5.02(lH,brs), 7.45- 7.55(3H,m), 7.74-7.76(2H,m).
( b ) 3一 ( 2_-アミノエトキシ） 一 5—フエ二」レ一 ープロハ'ルギルィソ キサゾール 塩酸塩
3— (2 - (N—夕ーシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— フエ二ルー 4一プロパルギルイソキサゾ一ル （2 0 0mg) を実施例 1 (b) と 同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （1 5 2 mg, 9 4%) を 無色の結晶として得た。
融点 ：210-212で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3258, 2959, 2899, 2830, 1632, 1601， 1577, 1523； NMRスぺク トル (DMSO-d6)S ppm： 2.97(1 H,t,J=2.8Hz), 3.30(lH,t,J=5.1Hz),
3.59(2H,d,J=2.8Hz), 4.47(2H,U=5.1Hz), 7.56-7.62(3H,m), 7.79-7.82(2H,m), 8.13(3H,brs). 実施例 6 2
3— （2—アミ ノエトキシ） 一 4一イソブチルー 5—フエ二ルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 1 )
(a) 3— (2 - (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 4—イソブチルー 5—フエ二ルイソキサゾール
3—ヒ ドロキシー 4ーィソブチルー 5—フエ二ルイソキサゾール （2 1 7 m g) と 2— （N—タ一シャリーブトキシカルボニルアミノ） エタノール （ 1 9 3 ·ξ\ς\ 'mi '£Wl 'S£9l Ί691 'ΙβΖί - ^ Λ (^) ( ^ ^Η I
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I Rスぺク トル (KBr) V max cm-1： 3028, 2961, 2934, 2916, 2855, 1641, 1601, 1577, 1570, 1515, 1494；
NM Rスぺク トル (DMSO-d6 ) S ppm： 1.60-1.70(3H,m), 3.26-3.28(2H,m),
3.33(2H,t,J=5.1Hz), 4.45(2H,t,J=5.1Hz), 5.43-5.59(2H,m), 7.50-7.58(3H,m), 7.65- 7.70(2H,m), 8.10(3H,brs). 実施例 67
3— （2—アミノエトキシ） 一 4一イソプロピル一 5— (2—チェニル） イソ キサゾ—ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 543 )
(a) 3— （2— (N—夕ーシャリーブトキシカルボニルァミ ノ） ェトキ シ） —4—イソプロピル一 5— （2—チェニル） イソキサゾール
3—ヒ ドロキシ一 4一イソプロピル一 5— （2—チェニル） イソキサゾ一ル (209 m g) と 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） ェタノ一 ル （1 93mg) を実施例 1 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （301 mg, 86%) を無色の結晶として得た。
融点 ：94-95 ；
I Rスぺク トル (KBr) V cm-1； 3325, 1711, 1693, 1635, 1542, 1528, 1508； NMRスぺク トル (CDCI3) ppm: 1.29(6HdJ=7.1Hz 1.46(9Hs 3.19(lHm), 3.58(2H,q,J=5.1Hz), 4.36(2H,t,J=5.1Hz), 4.83(lH,brs), 7.14(lH,dd,J=5.3Hz,J=3.7Hz), 7.42(1 H,dd,J=3.4Hz,J= 1.4Hz 7.46( 1 H,d,J=5.3Hz).
(b) 3— （2—アミノエトキシ） 一 4一イソプロピル一 5— （2—チェ二 ル） ィソキサゾール 塩酸塩
3— （2— （N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミ ノ） エトキシ） 一 4一 イソプロピル一 5— （2—チェニル） イソキサゾール （200mg) を実施例 1 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （1 50mg 9 3%) を無色の結晶として得た。
融点 ： 192-194で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3105, 3087, 2973 1644, 1579, 1527, 1498； NMRスぺク トル (DMSO-d6 ) (51 ppm： 1.27(6H,d,J=7.2Hz), 3.16(lH,m),
3.28(2H,t,J=5.1Hz), 4.44(2H,t,J=5.1Hz), 7.26(lH,dd,J=5.2Hz,J=1.4Hz),
7.54(lH,dd,J=4.7Hz,J=l .0Hz), 7.87(lH,d，J=5.2Hz)， 8.13(3H,brs). 実施例 68
3— （ 2—アミノエトキシ） 一 4一フルオロー 5—フエ二ルイソキサゾ一ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 4 )
( a ) 3—メ トキシメ トキシー 5—フエ二ルイソキサ」ノ"一
3—ヒ ドロキシー 5—フエ二ルイソキサゾ一ル （8. 05 g) をジメチルホル ムアミ ド （80m l ) に溶解させ、 ナトリゥムメ トキシド （28%メタノ一ル溶 液， 3. 24 g) を加えた後、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 5 に冷却下、 クロロメチルメチルエーテル （4. 83 g) を滴下し、 同温度で 1時間撹拌した。 反応液を氷水 （ 200m l ) にあけ、 エーテル抽出 （200m I x 2) を行い、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 濾過した後、 溶剤を減圧下 留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキ サン Z酢酸ェチル =4 1) を用いて精製することにより、 目的化合物 （6. 3 0 g, 6 1 %) を無色の油状物質として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm—1： 1621， 1596， 1577, 1512；
NM Rスぺク トル (CDC13 ) S ppm： 3.58(3H,s), 5.37(2H,s), 7.40-7.48(3H,m), 7.71- 7.95(2H,m).
(b) 4一フルオロー 3—メ トキシメ トキシー 5—フヱニルイソキサゾール 3—メ トキシメ トキシ一 5—フエ二ルイソキサゾール （2. 05 g) を無水テ トラヒ ドラフラン （30m l ) に溶解させ、 一 78 に冷却した後、 プチルリチ ゥム （1. 68Mへキサン溶液， 7. 1 m l ) を滴下し、 同温度で 1 5分間撹拌 した。 次いで N—フルォロジベンゼンスルホンイミ ド （3. 1 5 g) を加え同温 度で 1 5分間扰拌した後、 冷却浴をはずし、 室温まで昇温させた。 反応液を氷水 (200 m l ) に加えた後、 エーテル抽出 （20 Om 1 X 2) を行い、 有機層を 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 濾過した後、 溶剤を減圧下留去し、 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢 酸ェチル = 4Z1 ) を用いて精製することにより、 目的化合物 （ 1. 7 8 g, 8 0%) を無色の油状物質として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm-1： 1672， 1545；
N M Rスぺク トル (CDCI3 ) S ppm： 3.62(3H,s), 5.45(2H,s), 7.43-7.52(3H,m), 7.70- 7.80(2H,m).
( c ) 4一フルオロー 3—ヒ ドロキシ一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル
4一フルオロー 3—メ トキシメ トキシー 5—フエ二ルイソキサゾ一ル （0. 4 4 g) を 4規定塩酸ノジォキサン溶液 （5. 0m l ) に溶解させ、 室温で 1時間 撹拌した。 反応終了後、 溶剤を減圧下留去し、 得られた結晶をジクロロメタン (1 0m 1 ) で洗诤することにより、 目的化合物 （0. 3 0 g， 8 3 %) を無色 の結晶として得た。
I Rスぺク トル (KBr) max cm.1： 3059, 3014, 2995, 2919, 2851, 2822, 2747, 2645, 2565， 1674, 1582, 1527；
NMRスぺク トル (DMSO-dg) ppm： 7.51-7.61(3H,m), 7.73-7.74(2H,m),
12.6(lH,brs).
(d) 3— （2— （N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ） ェトキ シ） 一 4一フルオロー 5—フエ二ルイソキサゾ―ル
4—フルオロー 3—ヒ ドロキシ一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル （1 00 m g) と 2— （N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エタノール （1 0 8m g) を実施例 1 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 (1 3 2mg, 73 %) を無色の結晶として得た。
融点 ： 1 03— 1 04で ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3325, 1718, 1667， 1549, 1532；
N M Rスぺク トル (CDCI3 ) 5 ppm： 1.46(9H,s), 3.60(2H,q,J=5.1Hz),
4.41(2H,t,J=5.1Hz), 4.97(lH,brs), 7.41-7.52(3H,m), 7.76-7.79(2H,m).
( e) 3_T (2—アミノエトキシ） 一 4一フルオロー 5—フエ二ルイソキサ ゾール 塩酸塩
3— （2— （N—タ一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4— フルオロー 5—フエ二ルイソキサゾール （1 1 Omg) を実施例 1 (b) と同様 に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （82mg, 93 %) を無色の >口 B曰とし
融点 ：207-211で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V cm'1： 2999 2965 2909, 2845 1665, 1602, 1581, 1555, 1532；
NMRスぺク トル (DMSO-d6) ppm： 3.32(2H,t,J=5.1Hz), 4.55(2H,t,J=5.1Hz), 7.55- 7.64(3H,m), 7.75-7.78(2H,m), 8.17(3H,brs). 実施例 69
3— （2—ジメチルアミノエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 2 7)
(a) 3— （2—ブロモエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾール
トリフエニルフォスフィン （15. 7 g) をトルエン （ 200 m l ) に溶解さ せ、 5 に冷却した後、 ジェチルァゾジカルボキシレート （10. 4 g) を加え、 同温度で 1 0分間撹拌した。 次いで 3—ヒドロキシ一 5—フエ二ルイソキサゾ一 ル （8. 0 g) 及び 2—ブロモエタノール （7. 5 g) を順に加えた後、 同温で 1 0分間、 更に室温で 2時間撹拌した。 不溶物を濾去した後、 溶剤を減圧下留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル =4Z1) で精製することにより、 目的化合物 （1 2. l g, 9 0 %) を無色の結晶として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cnr1 :3148 1623, 1597 1576, 1510;
NM Rスぺク トル (CDC13 ) 8 ppm： 3.71(2HtJ=5.9Hz)， 4.62(2H,t,J=5.9Hz),
6.19(lH,s), 7.42-7.49(3H,m), 7.70-7.77(2H,m).
( b) 3— （2—ジメチルアミノエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル ジメチルアミン塩酸塩 （8 1 5mg) をメタノール （50m l ) に溶解させた 後、 3— （2—ブロモエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル （ 268 mg) 及びトリェチルァミ ン （2. 8m l) を加え、 8時間加熱還流した。 反応終了後、 溶剤を減圧下留去し、 得られた残渣をエーテル （20m l ) に溶解させ、 希食塩 水 （20m l ) で洗诤した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ た。 濾過した後、 溶剤を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶出溶媒：酢酸ェチル） を用いて精製することにより、 目的化合 物 （1 46mg, 63%) を無色の結晶として得た。
融点 ：28-29" ；
I Rスぺク トル (KBr) max cm-1 2980, 2951, 1625, 1597, 1577, 1514；
NM Rスぺク トル (CDC13 ) S ppm 2.34(6H,s), 2.75(2H,t,J=5.4Hz),
4.40(2H,t,J=5.4Hz), 6.18(lH,s), 7.40-7.48(3H,m), 7.69-7.73(2H,m).
( c 3— 2—ジメチルアミ ノエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾール 3— 2—ジメチルアミノエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾール （1 30 mg) をジォキサン （1. 0m l ) に溶解させ、 4規定塩酸/ジォキサン溶液 (0. 2m l ) を加えた後、 室温で 1 5分間放置した。 溶剤を減圧下留去し、 得 られた結晶を酢酸ェチル （5m U で洗净することにより、 目的化合物 （148 mg, 98%) を無色の結晶として得た。
融点 ： 163-164 （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) max cm'1 3133, 1624， 1597， 1577， 1513
N M Rスぺク トル (DMSO-d6 ) δ ppm 2.84(6H,s), 3.55(2H,t,J=5.0Hz),
4.61(2H,t,J=5.0Hz), 7.50-7.58(3H,m), 7.81-7.87(2H,m), 10.31(lH,brs). 実施例 70
5—フエ二ルー 3— 2— (1ーピペリジル） エトキシ） イソキサゾ一ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 28)
(a) 5—フエ二ルー 3— 2— 1ーピペリジル） エトキシ） イソキサゾ —ル
3— 2—ブロモェトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル （268 m g) を メタノール （1. 0m l ) に溶解させ、 ピぺリジン （426 mg) を加えた後、 3時間加熱還流させた。 反応液を氷水 （20m l ) に加えた後、 エーテル抽出 (20m 1 X 2) を行い、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 濾過した後、 溶剤を減圧下留去し、 得られた残^をシリカゲルカラムクロマトグ K
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ϋレり 融点 ：61-62で ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 1623, 1596, 1575， 1509；
NMRスぺク トル (CDC13 ) δ ppm： 1.77-1.87(4H,m), 2.57-2.65(4H,m),
2.92(2H,t,J=5.5Hz), 4.43(2H,t,J=5.5Hz), 6.18(lH，s)， 7.40-7.48(3H，m), 7.69-7.75(2H,m).
(b) 5—フエ二ルー 3— （2— ( 1—ピロリジニル） エトキシ） イソキサ ゾ―ル 塩酸塩
5—フエニル一 3— (2 - (1一ピロリジニル） エトキシ） イソキサゾ一ル (2 0 Omg) を実施例 1 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目 的化合物 （2 1 1 mg， 93%) を無色の結晶として得た。
融点 ： 182-184で （分解〉 ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm'1： 2982, 2950， 2884, 2848, 2671, 2653, 2607， 2560, 2480, 1619, 1595, 1576, 1511；
NMRスぺク トル (DMS0-d6 ) 5 ppm： 1.83-2.08(4H,m), 3.01-3.21(2H,m), 3.50- 3.68(4H,m), 4.60(2H,t,J=5.1Hz), 6.87(1 H,s), 7.50-7.58(3H,m), 7.81-7.87(2H,m),
10.63(lH,brs). 実施例 72
3 - ( 2一 (4一モルホリニル） エトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番号： 2 9)
(a) 3 - (2— (4—モルホリニル） エトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサ ゾール
3— （2—ブロモエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾール （ 2 6 8 mg) に モルホリン （8 7 1 mg) を加え、 1 00でで 1時間撹拌した。 反応液に氷水 (2 0m l ) を加えた後、 エーテル抽出 （2 Om 1 X 2) を行い、 有機層を無水 硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 濾過した後、 溶剤を減圧下留去し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル） を用 いて精製することにより、 目的化合物 （2 5 Omg， 9 1 %) を無色の結晶とし て得た。
融点 ：66-67で ； I Rスぺク トル (KBr) v max cm'1： 3152, 1623, 1596, 1575, 1512； N M Rスぺク トル (CDCI3 ) δ ppm： 2.57(2H,t,J=5.4Hz), 2.82(2H,t,J=5.4Hz),
3.75(2H,t，J=5.5Hz)， 4.44(2H,t,J=5.5Hz), 6.17(lH,s), 7.41-7.50(3H,m), 7.69-7.76(2H,m).
(b) 3— （2— (4—モルホリニル） エトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサ ゾール 塩酸塩
3— （2— （4一モルホリニル） エトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾール (2 0 Omg) を実施例 1 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目 的化合物 （202 mg, 8 9%) を無色の結晶として得た。
融点 ： 180-182 （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1 :2981, 2925, 2897, 2878, 2683, 2646， 2584, 2512, 2469, 2429， 1620, 1595， 1576, 1512；
NMRスぺク トル (DMSO-d6 ) <ί ppm： 3.10-3.25(2H,m), 3.40-3.55(2H,m), 3.55- 3.65(2H,m), 3.70-3.85(2H,m), 3.90-4.05(2H,m), 4.67(2H,brs), 6.86(lH,s), 7.50-7.58(3H,m), 7.81-7.87(2H,m), 10.96(lH,brs). 実施例 73
5—フエ二ルー 3— (2 - (1ーピペラジニル） エトキシ） イソキサゾール 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 3 5 1)
(a) 3— (2 - (4— N—夕一シャリ一ブトキシカルボ二ルー 1ーピペラ ジニル） エトキシ） 一 5—フエ二ルイソキ 一ル
3— （2—ブロモエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル （268 mg) を メタノール （1. Om l ) に溶解させ、 ピぺラジン （86 1 mg) を加えた後、 3時間加熱還流した。 反応液を希食塩水中 （40m l ) に加え、 ジクロロメタン 抽出 （40m l X 2) を行った後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥 させた。 逋過した後、 溶剤を減圧下留去し、 得られた残渣をジクロロメタン （5 m l ) に溶解させ、 ジタ一シャリーブチルジカーボネート （ 1. 09 g) 加え室 温で 3 0分間撹拌した。 反応終了後、 溶剤を減圧下留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： へキサン 酢酸ェチル = 2/ 1 ) を用いて精製することにより、 目的化合物 （3 1 Omg， 8 3%) を無色の結晶 として得た。
融点 ： 110-111で ；
I Rスぺク トル (KBr)リ max cnr1 :3146， 1696, 1626， 1598, 1577, 1514;
NMRスぺク トル (CDC13)5 ppm： 1.46(9H,s), 2.51(2H,t,J=5.0Hz),
2.83(2H,t,J=5.5Hz), 3.47(2H,t,J=5.0Hz), 4.43(2H,t,J=5.5Hz), 6.16(lH，s), 7.41-7.49(3H,ra), 7.69-7.75(2H,m).
(b) 5—フエ二ルー 3— (2— （1ーピペラジニル） エトキシ） イソキサ ゾール 2塩酸塩
3 - (2 - (4一夕一シャリーブトキシカルボ二ルー 1ーピペラジニル） エト キシ） 一 5—フヱニルイソキサゾ一ル （250 mg) を実施例 1 (b) と同様に 反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （222 mg, 95%) を無色の ネロ曰曰とし 1守た o
融点 ：216-222で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) t max cm'1： 3443, 3189, 3123, 3001, 2972, 2950, 2915, 2771, 2715， 2623, 2527, 2422, 1704, 1648, 1621, 1596, 1578, 1565， 1514；
NMRスぺク トル (DMSO-d6 ) δ ppm： 3.00-3.85(1 OH.brs), 4.64(2H,brs)， 6.86(lH,s), 7.50-7.57(3H,m), 7.82-7.85(2H,m), 9.10-9.80(lH,brs). 実施例 74
3— （2— N—メチルアミノエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル 塩酸塩 (例示化合物番号： 25)
(a) 3 - (2— （N—タ一シャリ—ブトキシカルボ二ルー N—メチルアミ ノ） エトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル
3— （2— (N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5— フエ二ルイソキサゾール （304 mg) をジメチルホルムアミ ド （3m l ) に溶 解させ、 水素化ナトリウム [>55% (油性） ， 52mg] を加え、 室温で 1時 間撹拌した。 反応液を 5でに冷却した後、 ヨウ化メチル （ 220 mg) 加え、 同 温度で 1 5分間、 更に室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を氷水中 （2 Om l ) に加え、 エーテル抽出 （2 Om 1 X 2) を行った後、 有機層を無水硫酸 マグネシウムを用いて乾燥させた。 濾過した後、 溶剤を減圧下留去し、 得られた 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒： へキサン 酢酸ェチル
= 4/1 ) で精製することにより、 目的化合物 （ 296 mg, 93%) を無色の ロ曰曰とし ィ
融点 ：72-73で ；
I Rスぺク トル (KBr)リ max cm- 1 :3125， 1680， 1626, 1596, 1578, 1514；
NM Rスぺク トル (CDCI3 ) δ ppm： 1.49(9H,s), 2.97(3H，s)， 3.64(2H,brs), 4.41(2H,brs), 6.14(lH，s), 7.41-7.52(3H,m), 7.69-7.75(2H,m).
(b) 3— （2—メチルアミノエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾ―ル 塩酸塩
3— （2— （N—ターシャリーブトキシカルボニル一 N—メチルァミノ） エト キシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾール （ 2 50 mg) を実施例 1 (b) と同様に 反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （197mg， 99%) を無色の 糸口 B曰 しし た
融点 ：219-221で （分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3134, 3022, 2981, 2954, 2883, 2869, 2843, 2803, 2785, 2734, 1621， 1597， 1578, 1516；
N M Rスぺク トル (DMSO-d6 ) S ppm： 2.62(3H,s), 3.37(2H,t,J=5.lHz),
4.50(1 H，U=5.1Hz)， 6.85(lH,s), 7.50-7.58(3H,m), 7.82-7.88(2H,m), 8.79(2H,brs). 実施例 75
3— （2—ァセチルアミノエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル
(例示化合物番号： 1347)
3 - (2—アミノエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル 塩酸塩 （240 m g) を無水テトラヒドロフラン （5m l ) に懸濁させ、 5でに冷却した後、 塩 化ァセチル （94mg) 及びトリェチルアミン （243 mg) を加え、 同温度で 30分間撹拌した。 反応終了後、 反応液を氷水中 （40m l ) に加え、 酢酸ェチ ル抽出 （40m l X 2) を行った後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾 燥させた。 濾過した後、 溶剤を減圧下留去し、 得られた結晶を酢酸ェチルを用い て再結晶化させることにより、 目的化合物 （ 2 2 5 mg, 9 1 %) を無色の結晶 として得た。
融点 ； 144- 145 X： ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm ： 3316, 1641， 1624, 1597, 1578, 1547， 1509； N M Rスぺク トル (CDC13 ) S ppm： 2.03(3H,s), 3.70(2H,q,J=5.1Hz),
4.39(2H,q,J=5.1Hz), 6.16(lH,brs), 6.26(lH,s), 7.41-7.49(3H,m), 7.70-7.75(2H,m). 実施例 76
3— （ 2—ベンゾィルアミノエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾール (例示化合物番号： 1 34 9)
3— （2—アミ ノエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾール 塩酸塩 （240 mg) を無水テトラヒ ドロフラン （5m l ) に懸濁させ、 5でに冷却した後、 塩 化ベンゾィル （1 68mg) 及びトリェチルアミ ン （24 3 mg) を加え、 同温 度で 3 0分間撹拌した。 反応終了後、 反応液を氷水中 （4 0m l ) に加え、 酢酸 ェチル抽出 （4 0m 1 x 2) を行った後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用い て乾燥させた。 濾過した後、 溶剤を減圧下留去し、 得られた結晶を酢酸ェチルを 用いて再結晶化させることにより、 目的化合物 （2 76 mg， 90%) を無色の 結晶として得た。
融点 ： 129-130" ；
I Rスぺク トル (KBr)リ max cm'1： 3359, 1641， 1626, 1597, 1578, 1534， 1518； NMRスぺク トル (CDC13)S ppm： 3.92(2H,q,J=5.1Hz), 4.52(2H,q,J=5.1Hz), 6.17(lH，s)， 6.74(lH,brs), 7.42-7.53(6H,m), 7.71-7.74(2H,m), 7.79-7.88(2H,m). 実施例 7 7
3— （2—メ トキシカルボニルアミノエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾー (例示化合物番号： 1 348)
3 - (2—アミノエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル 塩酸塩 （240 mg) を無水テ トラヒ ドロフラン （5m l ) に懸濁させ、 5でに冷却した後、 ク ロロ蛾酸メチル （1 1 3mg) 及びトリエチルァミ ン （243 mg) を加え、 同 温度で 30分間撹拌した。 反応終了後、 反応液を氷水中 （40m l ) に加え、 酢 酸ェチル抽出 （40m 1 x 2) を行った後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用 いて乾燥させた。 濾過した後、 溶剤を減圧下留去し、 得られた結晶を酢酸ェチル 及びエーテルの混合溶媒を用いて再結晶化させることにより、 目的化合物 （23
3 mg, 89%) を無色の結晶として得た。
融点 ：95-96 ；
1 Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3293, 1729, 1624, 1596, 1577， 1552, 1516； NM Rスぺク トル (CDC13 )δ ppm: 3.63(2H,q,J=5.1Hz), 3.70(3H,s)，
4.37(2H,q,J=5.1Hz), 5.11(lH，brs)， 6.14(lH，s)， 7.40-7.49(3H,m), 7.69-7.75(2H,m). 実施例 78
3 - (2—アミノエチルチオ） 一 5—フエ二ルイソキサゾール 塩酸塩
(例示化合物番号： 1 5)
(a) 3— （2— （N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ） ェチルチ ォ） 一 5—フエ二ルイソキサゾール
2— （N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミ ノ） エタンチオール （300 mg) をジメチルホルムアミ ド （3. 0m l ) に溶解させ、 5でに冷却した後、 水素下ナトリウム [>55% (油性） ， 73mg] を加え、 同温度で 30分間撹 拌撹拌した。 次いで 3-クロロー 5—フエ二ルイソキサゾ一ル （300 mg) を 加え、 同温度で 30分間、 更に室温で 3日間撹拌した。 反応終了後、 反応液を氷 水中 （40m l ) に加え、 酢酸ェチル抽出 （40m 1 X 2) を行った後、 有機層 を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 濾過した後、 溶剤を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢 酸ェチル =4Z1) を用いて精製することにより、 目的化合物 （1 3 Omg, 2 4%) を無色の結晶として得た。
融点 ： 87-88X: ；
I Rスぺク トル (KBr) max cm ： 3376, 1682, 1613, 1572, 1521， 1494；
N M Rスぺク トル (CDC13 )$ ppm: 1.44(9H,s), 3.27(2H,t,J=6.3Hz),
3.53(2H,q,J=6.3Hz), 5.01(lH，brs)， 6.44(1 H,s), 7.42-7.50f3H,m), 7.71-7.76(2H,m). (b) 3 - (2—アミノエチルチオ） 一 5—フエ二ルイソキサゾール
3 - (2 - (N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ） ェチルチオ） 一 5 一フエ二ルイソキサゾール （64mg) を実施例 1 (b) と同様に反応させ、 後 処理することにより、 目的化合物 （40mg， 78%) を無色の結晶として得た。 融点 ： 196-1981G (分解） ；
I Rスぺク トル (KBr)リ max cm ： 3141, 2988, 2951, 2923, 1609, 1590, 1569, 1492； NM Rスぺク トル (DMSO-d6 )S ppm： 3.18(2H, =7.2Hz), 3,36(2H,t，J=7.2Hz)， 7.23(lH,s), 7.53-7.59(3H,m), 7.83-7.97(2H,m), 7.97(3H,brs). 実施例 79
3— （2—アミノエトキシ） 一 4一イソブロピル一 5— （3—ピリジル） イソ キサゾール 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 06 5)
(a) 3 - (2 - (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキ シ） 一 4一イソプロピル一 5— （ 3—ピリジル） ィソキサゾ一ル
3—ヒドロキシー 4一イソプロピル一 5— （3—ピリジル） イソキサゾール (0. 1 2 g) と 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルアミノ） エタノー ル （0. 09 g) を実施例 9 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 1 4 g, 74%) を無色の粉末として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm-1： 3323, 3247, 2979, 1753， 1690；
NMRスぺク トル (CDC13)5 ppm: 1.31(6H,d,J=6.8Hz), 1.46(9H,s),
3.06(lH,qq,J=6.8Hz,J=6.8Hz), 3.60(2H,q,J=5.2Hz), 4.39(2H,t,J=5.2Hz), 4.84(lH,brs), 7.43(lH,dd,J=8.0Hz,J=4.7Hz),7.90(lH,ddd,J=8.0Hz,J=2.0H2,J=1.4Hz),
8.69(1 H,dd,J=4.7Hz,J= 1.4Hz), 8.83(1 H,d,J=2.0Hz) .
(b) 3— （2—アミノエトキシ） 一 4一イソプロピル一 5— （3—ピリジ ル） イソキサゾ一ル 2塩酸塩
3— （2— (N—夕ーシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4一 イソプロピル一 5— （3—ピリジル） イソキサゾ一ル （0. 1 3 g) を実施例 9 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 07 g, 6 4 %) を無色の結晶として得た。
融点 ： 193-1971C (分解） ；
I Rスぺク トル (KBr) V max cm'1： 3049， 2963, 2874， 1549；
N M Rスぺク トル (DMSO-d6 ) ppm： 1.27(6H,d,J=7.0Hz),
3.03( 1 H,qq, J=7.OHz, J=7.0Hz), 3.29(2H, =5.4Hz), 4.48(2H,t,J=5.4Hz),
7.68(lH,dd,J=8.0Hz,J=5.0Hz), 8.12(lH,ddd,J=8.0Hz,J=2.0Hz,J=1.4Hz), 8.28(3H,brs), 8.78(1 H,dd, J=5.OHz, J= 1.4Hz), 8.85(lH,d,J=2.0Hz). 実施例 80
3— （2—アミ ノエトキシ) -_4 - (1一クロ口プロピル） 一 5—フエ二ルイ- ソキサゾール 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 802 )
(a) 3— （2— （N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミ ノ） ェトキ シ） 一 4一 （ 1—ヒ ドロキシプロピル) 一 5—フエ二ルイソキサソニル
3— （2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 5_ フエ二ルイソキサゾール （0. 2 g) 、 ブチルリチウム （1. 6 Mへキサン溶液, 0. 9m l ) 及びプロピオンアルデヒ ド （0. 06m l ) を実施例 44 (a) と 同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 14 g, 58%) を 無色の油状物質として得た。
I Rスぺク トル (CHC13 ) V max cm-1： 3602, 3459, 2980, 2937, 1712；
NMRスぺク トル (CDCI3 ppm： 0.95(3H,t,J=7.4Hz), 1.45(9H，s)， 1.83-2.08(2H,m), 2.51(lH,brs), 3.57(2H,q,J=5.2Hz), 4.39(2H,t,J=5.2Hz), 4.68(1 H,t,J=7.2Hz), 4.94(lH,brs), 7.43-7.52(3H,m), 7.64-7.75(2H,m).
(b) 3— （2—アミノエトキシ） 一 4_ (1一クロ口プロピル) — 5—フ ェニルイソキサゾール 塩酸塩
3— （2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4一 (1—ヒ ドロキシプロピル） 一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル （0. 1 3 g) を実 施例 1 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 1 0 g， 9 196) を無色の結晶として得た。
融点 ： 122-1241C ；
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I Rスぺク トル (KBr) V max cm—1： 3383, 2965, 1686；
NMRスぺク トル (CDCI3 ) 3 ppm： 1.28(6H,d,J=7.0Hz), 1.46(9H,s), 2.41(3H,s), 3.06( 1 H,qq, J=7.OHz, J=7.0Hz) , 3.59(2H,q,J=5.2Hz), 4.37(2H,t,J=5.2Hz), 4.84(lH,brs), .27(2H,d,J=8.1Hz), 7.46(2H,d,J=8.1Hz).
(b) 3— （2—アミノエトキシ） 一4—イソプロピル一 5— (4—メチル フエニル〉 イソキサゾール 塩酸塩
3 - (2— （N—夕ーシャリーブトキシカルボニルァミ ノ） エトキシ） 一 4一 イソプロピル一 5— (4—メチルフエニル） イソキサゾール （0. 2 5 g) を実 施例 1 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （0. 1 3 g, 6 5%) を無色の結晶として得た。
融点 ：208-210で ；
I Rスぺク トル (KBr)レ max cm"1： 2971, 2877, 1641, 1522；
N M Rスぺク トル (DMSO-d6 )<5 ppm： 1.25(6H,d,J=7.0Hz), 2.38(3H,s),
3.02(1 H,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz), 3.28(2H,t,J=5.2Hz), 4.44(2H,t,J=5.2Hz),
7.37(2H,d，J=8.1Hz)， 7.47(2H,d,J=8.1Hz), 8.20(3H,brs). 参考例 1
4—クロロー 5— (4—クロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシイソキサゾ一ル (a) 4—クロ口桂皮酸 ェチルエステル
4一クロ口桂皮酸 （3 00 g) をベンゼン （ 1 2 00 m l ) に懸濁させ、 エタ ノール （34 0 g) 及び濃硫酸 （1 4m 1 ) を加えた後、 1 5時間加熱還流させ た。 反応液を希食塩水 （500m l ) 、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （5 00 m l ) , 希食塩水 （ 5 00 m l ) の順に洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムを用いて乾燥させた。 濾過した後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を減 圧下で蒸留することにより、 目的化合物 （334 g, 9 7%) を無色の液体とし て得た。
沸点 ： -WS^WmmHg)；
NM Rスぺク トル (CDC13 ) S ppm： 1.33(3H,t,J=7.0Hz), 4.30(2H,q,J=7.0Hz),
6.47(lH,d,J=16.0Hz), 7.63(lH,d,J=16.0Hz), 7.63(4H,ca.s).
(b) a , ； g—ジブ口モー 4一クロ口桂皮酸 ェチルエステル
4一クロ口桂皮酸 ェチルエステル （330 g) を四塩化炭素 （ 1 200 m 1 ) に溶解させ、 室温拢拌下で臭素 （25 1 g) を滴下した。 室温で 4時間拢拌 した後、 一夜放置した。 減圧下溶媒を留去することにより、 目的化合物 （572 g， 99%) を無色の結晶として得た。
融点 ：67-68で ；
NM Rスぺク トル (CDC13 ) δ ppm： 1.34(3H,t,J=7.0Hz), 4.37(2H,q,J=7.0Hz),
4.80(lH,d,J=12.0Hz), 5.32(lH,d,J=12.0Hz), 7.37(4H,ca.s).
( c ) 5— （4一クロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシイソキサゾール
水酸化ナトリウム （1 51 g) をメタノール （600 m 1 ) に溶解させ、 0で で撹拌下、 塩酸ヒ ドロキシルアミン （45 g) の水溶液 （50m l ) を滴下し、 次いで α， ージブ口モー 4—クロ口桂皮酸 ェチルエステル （200 g) のジ ォキサン （200m l ) 溶液を滴下した。 室温で 4時間撹拌し、 更に 5時間加熱 還流させた後、 5でに冷却し、 漉塩酸を用いて溶液の pHを 2に調整した後、 水 (5 L) 中に加えた。 析出した結晶を通取した後、 水洗 （2 L) し、 次いでエタ ノール洗浄 （1 L) することにより、 目的化合物 90 g (85%) を淡黄色の粉 末として得た。
融点 ：215-220で （分解） ；
NMRスぺク トル (DMF-d7) ppm： 6.66(1 H,s), 7.52-8.20(4H,m), 11.5-12.0(lH,brs). (d) 4一クロロー 5— (4—クロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシイソキサ ゾール
5 - (4一クロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシイソキサゾール （50. 0 g) を乾燥テトラヒドロフラン （300 m l ) に溶解させ、 5でで撹拌下、 塩化スル フリル （34. 5 g) を乾燥ベンゼン （50m l) に溶解させたものを滴下した c 同温で 30分間撹拌した後、 室温で 1時間攬拌し、 更に 3時間加熱還流させた後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた固形物をエタノールから再結晶させることによ り、 目的化合物 （44. 2 g， 76. 8%) を無色針状晶として得た。
融点 ：235-238で （分解） ；
NMRスぺク トル (DMF-d7 )δ ppm: 7.60-8.20(4H,m), 12.6-13.6(lH,brs). 参考例 2
3—ヒ ドロキシー 5— (2—チェニル） イソキサゾ一ル
2—チォフェンアクリル酸を参考例 1 (a) 、 参考例 1 (b) 次いで参考例 1 (c) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を得た。
融点 ： 163-165 ；
N M Rスぺク トル (DMSO-d6 ) δ ppm： 6.38(lH,s), 7.20-7.25(lH,m), 7.60-7.80(2H,m), 11.2-11.6(lH,brs). 参考例 3
4一クロロー 3—ヒ ドロキシー 5— （2—チェニル） イソキサゾ一ル
3—ヒ ドロキシー 5— （2—チェニル） イソキサゾ一ルを、 参考例 1 (d) と 同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を得た。
融点 ： 191-194で ；
NMRスぺク トル (DMF-d7 )$ ppm： 7.21-7.45(lH,m), 7.70-8.20(2H,m), 10.0- 13.0(lH,brs). 参考例 4
3—ヒ ドロキシー 5— (3一ピリジル） イ キサゾ一ル
3—ピリジンアクリル酸を参考例 1 (a) 、 参考例 1 (b) 次いで参考例 1 (c ) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を得た。
融点 ：212-214 （分解） ；
NMRスぺク トル (DMF-d7 )δ ppm: 6.76(lH,s), 7.40-7.80(lH,m), 8.10-8.50(lH,m), 8.66-9.00(lH,m), 9.05-9.33(lH,m). 参考例 5
4 -クロ口一 3ーヒ ドロキシ一 5— （ 2—ピリジル） イソキサゾ一ル
3—ヒ ドロキシー 5— (2—ピリジル） イソキサゾールを参考例 1 (d) と同 様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を得る。 参考例 6
3—ヒ ドロキシー 4 -{ソプロピル一 5—フエ二ルイソキサゾール
ベンゾィル酢酸ェチルをァグリカルチャル ' アンド 'バイオロジカル . ケミス トリ—， 第 50卷、 1 83 1頁 （1 986年）
『Agric.Biol.Chem..E 50.1831 986V]に記載の方法と同檨に反)^させ、 後処理する ことにより、 目的化合物を得た。
融点 ：203-205" ；
NMRスぺク トル (DMSO-d6) ppm： 1.24(6H,d,J=7.1Hz), 3.01(lH,q,J=7.1Hz), 7.47-7.61 (5H,m) , 11.2-11.6(1 H,brs) . 参考例 7
2 - (N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ） エタノール
2—アミノエ夕ノール （6. 1 g) をテトラヒ ドロフラン及び水の混液 （ 1 ：
1 , 1 00m l ) に溶解させ、 氷冷撹拌下、 ジターシャリーブチルジカーボネ一 ト （2 1. 8 g) を滴下し、 同温度で 1時間、 更に室温で 5時間撹拌した。 反応 液に酢酸ェチル （2 00m l ) を加え、 水洗した後、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムを用いて乾燥させ、 逋過した後、 減圧下溶媒を留去することにより、 目的化 合物 （ 1 5. 3 g， 9 5%) を無色の油状物質として得た。
R f 値 ： 0.35 (展開溶媒： シクロへキサン/酢酸ェチル = 1ノ 1 ) ；
NMRスぺク トル (CDCI3 )8 ppm: 1.45(9H，s)， 2.35-2.50(1 H，brs)，
3.29(2H,q,J=5.3Hz), 3.71(2H,q,J=5.3Hz), 4.85-5.05(lH,brs). 参考例 8
4 - (ターシャリーブチル) _ 一 3—ヒ ドロキシ一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル (a) 2—べンゾィルー 3， 3—ジメチル酪酸 ェチルエステル
ジイソプロピルアミ ン （5. 6m l ) をテ トラヒ ドロフラン （56m l ) に溶 解させ、 窒素雰囲気下、 5でで撹拌下、 ブチルリチウム （1. 6 Mへキサン溶液， 2 5m l) を滴下し、 1 5分間撹拌した。 反応液を一 70でに冷却した後、 3, 3—ジメチル酪酸 ェチルエステル （6. 7m l ) を滴下し、 1 0分間撹拌した 後、 塩化ベンゾィル （2. 3m l ) を滴下し、 同温で 1 0分間撹拌した。 反応終 了後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗诤した後、 無水硫酸マグネシゥムを用いて乾燥させた。 濾過した後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 20ノ 1) を用いて精製すること により、 目的化合物 （4. 5 g, 91 %) を無色の油状物質として得た。
(b ) 4一 （タ一シャリーブチル） 一 3—ヒ ドロキシー 5—フエ二ルイソキ サゾール
2—べンゾィルー 3， 3—ジメチル酪酸 ェチルエステル （2. 0 g) をメタ ノール （2 Om 1 ) に溶解させ、 窒素雰囲気下、 5X:にて、 ナトリウムメ トキシ ド （28%メタノール溶液， 1. 6m l ) を滴下した後、 1 0分間撹拌した。 反 応液を一 30でに冷却した後、 塩酸ヒドロキシルァミン （1. 1 g) 及びナトリ ゥムメ トキシド （ 28 %メタノール溶液， 6. 2m l ) のメタノール懸濁液 （1 Om l ) を滴下し、 同温で 30分間攪拌した後、 6規定塩酸 （14m l ) を加え、 80 にて 1時間攬拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を 氷水中に注いだ後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗诤した後、 無 水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 濾過した後、 減圧下溶媒を留去し、 得 られた残渣をイソプロピルエーテルを用いて結晶化させることにより、 目的化合 物 （0. 35 g， 20%) を無色の結晶として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm—I： 3027, 2993, 2960, 2936, 2869, 2790, 2697, 2623, 2574, 1644, 1600；
腹 Rスぺク トル (CDC13 ppm： 1.22(9H,s), 7.39-7.50(5H,m). 参考例 9 5 - (4一クロ口フエ二ル） 一 3—ヒ ドロキシ一 4—イソプロピルイソキサゾ ——ル
(a) 2— （4一クロ口べンゾィル） イソ吉草酸 チルエステル
4—クロ口塩化ベンゾィル （2. 5m l ) とイソ吉草酸 ェチルエステル （1. 5m l ) を参考例 8 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合 物 （2. 2 g, 8 2%) を無色の油状物質として得た。
(b) 5— （4—クロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシ一 4—イソプロピルィ ソキサゾ一ル
2 - (4一クロ口べンゾィル） イソ吉草酸 ェチルエステル （2. 1 g) 、 塩 酸ヒ ドロキシルァミ ン （ 1. 1 g ) 及びナ トリウムメ トキシド （ 2 8 %メタノー ル溶液， 7. 5m l ) を参考例 8 (b) と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物 （1. 3 g， 7 1 %) を無色の結晶として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm'1： 3065, 3018, 2970, 2935, 2875, 2820, 2768, 2695, 2609, 1646；
NMRスぺク トル (CDCI3 ) S ppm： 1.35(6H,d,J=7.0Hz),
3.06(lH,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz),7.46(2H,d,J=8.6Hz),7.54(2H,d,J=8.6Hz). 参考例 1 0
5— (2 , 4一ジフルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシイソキサゾ一ル
(a) 2 , 4ージフルォロ桂皮酸 ェチルエステル
2， 4ージフルォロ桂皮酸 （1 0. 1 g) をエタノール （ 1 00 m 1 ) に溶解 させ、 澳硫酸 （1 m l ) を加え、 3時間加熱還流させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を氷水中に注いだ後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を 5%炭酸水素 ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗诤した後、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムを用いて乾燥させた。 濾過した後、 減圧下溶媒を留去することにより、 目的 化合物 （1 1. 2 g, 9 7%) を無色の油状物質として得た。
(b) a , —ジブ口モー 2， 4ージフルォロ桂皮酸 ェチルエステル
2, 4—ジフルォロ桂皮酸 ェチルエステル （1 1. 2 g) を四塩化炭素 （1 1 0m l ) に溶解させ、 室温撹拌下、 臭素 （2. 7m l ) を滴下した後、 室温で 3時間撹拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去することにより、 目的化合物
(19. 6 g, 定量的） を無色の粉末として得た。
( c ) 5 - (2. 4—ジフルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシイソキサゾ一 ル
水酸化ナトリウム （1 0. 9 g) をメタノール （1 1 0m l ) に溶解させ、 5でで撹拌下、 塩酸ヒドロキシルァミン （4. 2 g) の水 （1 0m l ) 溶液を滴 下した後、 α， /9一ジブ口モー 2, 4—ジフルォロ桂皮酸 ェチルエステル （1 9. 6 g) のテトラヒドロフラン （20m l ) 溶液を滴下し、 室温で 2時間搜拌 した後、 5時間加熱還流させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を氷水中に 注ぎ、 濃塩酸を用いて溶液の p Hを 2に調整した後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出 液を飽和食塩水で洗诤した後、 有機層を無水硫酸マグネシゥムを用いて乾燥させ た。 濾過した後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒： シクロへキサン Z酢酸ェチル = 1 1 ) を用いて精製 することにより、 目的化合物 （8. 2 g, 79%) を無色の結晶として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm'1： 3170, 3090, 3028, 2848, 2806， 2689, 2655, 2603, 1630;
N M Rスぺク トル (DMSO-d6 ) δ ppm： 6.38(lH,s)， 7.25-7.32(lH,m), 7.47-7.56(lH,m), 7.89-7.99(lH,m), 11.62(lH,brs). 参考例 1 1
3—ヒ ドロキシー 5— （2—トリフルォロメチル ェニル イソキサゾ一ル
(a) 2— トリフルォロメチル桂皮酸 ェチルエステル
2—トリフルォロメチル桂皮酸 （1 0. 1 g) 、 濃硫酸 （1 m l ) 及びエタノ ール （1 00m l ) を参考例 10 (a) と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物 （1 0. 8 g， 95%) を無色の油状物質として得た。
(b) a , ージブ口モー 2—トリフルォロメチル桂皮酸 子チルエステル 2—トリフルォロメチル桂皮酸 ェチルエステル （1 0. 8 g) と臭素 （2.
3m l ) を参考例 1 0 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化 合物 （1 7. 9 g, 定量的） を無色の粉末として得た。 (c ) 3—ヒ ドロキシー 5— （2—トリフルォロメチルフエニル） イソキサ ゾ一ル
a , /?一ジブロモ— 2—トリフルォロメチル桂皮酸 ェチルエステル （1 7. 9 g) 、 塩酸ヒドロキシルァミ ン （3. 8 g) 及び水酸化ナトリウム （9. 1 g) を参考例 1 0 (c) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 (7. 6 g, 76 %) を無色の結晶として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3176, 3096, 3022, 2950, 2836, 2796, 2669, 1620, 1600；
NMRスぺク トル (DMSO-d6 ) $ PPm： 6.34(lH,s), 7.73-7.87(3H,m), 7.92-7.95(lH,m), 11.58(lH,brs). 参考例 1 2
3—ヒ ドロキシ一 5— (4— トリフルォロメチルフエニル) イソキサゾール
(a) 4一トリフルォロメチル桂皮酸 ェチルエステル
4—トリフルォロメチル桂皮酸 （1 0. 2 g) 、 澳硫酸 （1 m l ) 及びエタノ —ル （1 00m l ) を参考例 1 0 (a) と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物 （1 0. 9 g， 95%) を無色の油状物質として得た。
(b) α , ?一ジブロモ一 4一トリフルォロメチル桂皮酸 ェチルエステル 4—トリフルォロメチル桂皮酸 ェチルエステル （10. 8 g) と臭素 （2. 4 m l ) を参考例 1 0 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化 合物 （1 7. 9 g, 定量的） を無色の粉末として得た。
( c ) 3—ヒ ドロキシ一 5— （4一トリフルォロメチルフエニル） イソキサ ゾール
a , ージブロモ一 4一トリフルォロメチル桂皮酸 ェチルエステル （1 7. 9 g) 、 塩酸ヒドロキシルァミ ン （3. 8 g) 及び水酸化ナトリウム （9. 1 g) を参考例 1 0 (c) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 (8. 3 g, 83 %) を無色の結晶として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm_l： 3154, 3018, 2987, 2838, 2788, 2673, 2637, 2607, 2547, 1631, 1614； 匪 Rスぺク トル (DMSO-d6) ppm： 6.77(lH,s), 7.88(2H,d,J=8.4Hz),
8.03(2H,d,J=8.4Hz), 11.60(1 H.brs). 参考例 1 3
3—ヒ ドロキシ一 5— (4一イソプロピルフエニル） イソキサゾ一ル
(a) 4一イソプロピル桂皮酸 ェチルエステル
4 _イソプロピル桂皮酸 （5. O g) 、 濃硫酸 （0. 5m l ) 及びエタノール (50m l ) を参考例 1 0 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目 的化合物 （5. 5 g, 97%) を無色の油状物質として得た。
( b ) a , 3—ジブ口モー 4—イソプロピル桂皮酸 ェチルエステル
4一イソプロピル桂皮酸 ェチルエステル （5. 5 g) と臭素 （1. 3m l ) を参考例 1 0 (b) と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物 （9. 5 g, 定量的） を無色の粉末として得た。
(c ) 3—ヒ ドロキシー 5— （4—イソプロピルフエニル） イソキサゾ一ル a , /?一ジブ口モー 4一イソプロピル桂皮酸 ェチルエステル （9. 5 g) 、 塩酸ヒドロキシルァミ ン （2. 2 g) 及び水酸化ナトリウム （5. 2 g) を参考 例 1 0 (c) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （3. 6 g , 71 %) を無色の結晶として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm ： 3013, 2964, 2934, 2893, 2872, 2793, 2665， 2631, 2542, 1624；
N M Rスぺク トル (DMSO-d6 ) S ppm： 1.22(6H,d,J=6.9Hz),
2.94(lH,qq,J=6.9Hz,J=6.9Hz), 6.48(lH,s), 7.39(2H,d,J=8.3Hz), 7.72(2H,d,J=8.3Hz). 参考例 14
3—ヒ ドロキシー 5— （4一フエノキシフエニル) イソキサゾール
(a) 4一フエノキシ桂皮酸
4一フエノキシベンズアルデヒド （ 1 0. 0 g) 及ひ 酸カリウム （ 9. 8 g) を無水醉酸 （9. 5m l ) に懸濁させ、 1 80でで 5時間加熱還流させた。 反応終了後、 塩酸を用いて溶液の p Hを 2に調整した後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗净した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥 させた。 濾過した後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル =2ノ 1) を用いて精製す ることにより、 目的化合物 （6. 5 g, 54%) を無色の結晶として得た。
(b) 4一フエノキシ桂皮酸 ェチルエステル
4ーフヱノキシ桂皮酸 （4. 0 g) 、 澳硫酸 （0. 4 m I ) 及びエタノール (40m l ) を参考例 1 0 (a) と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目 的化合物 （4. 4 g, 98%) を無色の油状物質として得た。
(c) α , ージブ口モー 4一フエノキシ桂皮酸 ェチルエステル
4一フエノキシ桂皮酸 ェチルエステル （4. 4 g) と臭素 （0. 84m l ) を参考例 1 0 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （7. 0 g, 定量的） を無色の粉末として得た。
(d) 3—ヒ ドロキシー 5— （4—フエノキシフエニル） イソキサゾール a , /?一ジブロモ一 4一フエノキシ桂皮酸 ェチルエステル （7. 0 g) 、 塩 酸ヒドロキシルァミン （1. 4 g) 及び水酸化ナトリウム （3. 3 g) を参考例 1 0 (c) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （3. 4 g, 83%) を無色の結晶として得た。
I Rスぺク トル (KBr) y max cm'1： 3147, 3013, 2951, 2852, 2785, 2614, 2557, 1627； NMRスぺク トル (DMSO-d6 )S ppm： 6.47(lH,s), 7.07-7.25(5H,m), 7.42-7.48(2H,m), 7.79-7.83(2H,m), 11.36(lH,brs). 参考例 1 5
3—ヒドロキシー 5— （1一ナフチル） イソキサゾール
(a) 1—ナフチルァクリル酸
1一ナフ トアルデヒ ド （30. 5 g) 、 酢酸力リウム （38. 3 g) 及び無水 酢酸 （36. 9m l ) を参考例 1 4 (a) と同様に反応させ、 後処理することに より、 目的化合物 （22. 4 g， 58%) を無色の粉末として得た。
(b ) 1一ナフチルアクリル酸 ェチルエステル
1一ナフチルアクリル酸 （9. 5 g) 、 濃硫酸 （1 m l ) 及びエタノール （1 00m l ) を参考例 1 0 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的 化合物 （1 0. 2 g, 94%) を無色の油状物質として得た。
( c ) . ージブロモ一 1一ナフチルアクリル酸 ェチルエステル
1一ナフチルアクリル酸 ェチルエステル （1 0. l g) と臭素 （2. 5 m 1 ) を参考例 1 0 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 (1 7. 2 g, 定量的） を無色の粉末として得た。
(d) 3—ヒ ドロキシ一 5— （1一ナフチル） イソキサゾール
ひ， ージブ口モー 1一ナフチルアクリル酸 ェチルエステル （6. 0 g) 、 塩酸ヒドロキシルァミ ン （1. 3 g) 及び水酸化ナトリウム （7. 2 g) を参考 例 1 0 ( c ) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （2. 6 g, 78 %) を無色の結晶として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3136, 3045, 3017, 2790, 2710, 2640, 2569, 1628； N M Rスぺク トル (DMSO-d6 ) 5 ppm： 6.53(lH,s), 7.61-7.70(3H,m), 7.84-7.87(lH,m), 8.03-8.13(2H,m), 8.22-8.28(lH,m). 参考例 1 6
3—ヒ ドロキシー 5— (4—ヒ ドロキシフエニル） イソキサゾ一ル
3—ヒ ドロキシ一 5— （4ーメ トキシフエ二ル） イソキサゾール （ 5. 0 g) をジクロロメタン （50m 1 ) に懸濁させ、 塩化アルミ （7. O g) を加え、 6 6時間加熱還流させた。 反応終了後、 反応液を氷水中に注ぎ、 6規定塩酸を加え た後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫 酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 據過した後、 減圧下溶媒を留去し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒： シクロへキサン Z酢 酸ェチル =2Z1) を用いて精製することにより、 目的化合物 （3. 8 g, 8 3 %) を無色の結晶として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3140, 3074， 1624, 1588；
NMRスぺク トル (DMSO-d6 ) ppm： 6.24(lH,s), 6.86(2H,d,J=8.2Hz),
7.62(2H,d,J=8.2Hz), 10.03(lH，s), 11.24(lH,brs). 参考例 1 7
5 - ( 2 , 4ージフルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシー 4一イソプロピル_ィ ソキサゾール
(a) 2 - ( 2 , 4—ジフルォ口べンゾィル） イソ吉草酸 ェチルエステル 2, 4—ジフルォロ塩化ベンゾィル （4. 9m l ) とイソ吉草酸 ェチルエス テル （3. Om l ) を参考例 8 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物 （3. 65 g, 68%) を無色の液体として得た。
(b) 5— （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシー 4—イソプ ロピルイソキサゾ、一ル
2— (2, 4—ジフルォ口べンゾィル） イソ吉草酸 ェチルエステル （1. 7 g) 、 塩酸ヒ ドロキシルァミ ン （0. 9 g) 及びナ トリウムメ トキシド （28% メタノール溶液， 7. 5m l ) を参考例 8 (b) と同様に反応させ、 後処理する ことにより、 目的化合物 （0. 59 g, 39%) を無色の結晶として得た。
I Rスぺク トル (KBr) V max cm-1： 3082, 3033, 2980, 2968, 2935, 2913, 2877， 2836, 2795, 2699, 2636, 2604， 1660, 1610；
NM Rスぺク トル (DMSO-d6 ) ^ ppm： 1.28(6H,d,J=7.0Hz),
2.81(lH,qq,J=7.0Hz,J=7.0Hz), 6.91-7.05(2H,m), 7.43-7.52(lH,m). 参考例 1 8
4ーシクロプロピル一 3—ヒ ドロキシー 5—フエ ルィ_ ^キサゾ一ル
( a ) 2—べンゾィルー 2ーシクロプロピル酢酸 メチルエステル
塩化ベンゾィル （1. 0m l ) と 2—シクロプロピル酢酸 メチルエステル (2. 0 g) を参考例 8 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的 化合物 （1. 05 g, 28%) を無色の液体として得た。
(b ) 4ーシクロプロピル一 3—ヒ ドロキシー 5—フエ二ルイソキサゾ一ル 2—ベンゾィル一 2—シクロプロピル酢酸 メチルエステル （0. 9 g) 、 塩 酸ヒ ドロキシルァミ ン （0. 6 g) 及びナトリウムメ トキシド （28 %メタノー ル溶液， 4. 0m l ) を参考例 8 (b) と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物 （0. 32 g, 39%) を無色の結晶として得た。 I Rスぺク トル (KBr) V max cm"1： 3085, 3066, 3012, 2972, 2909, 2851, 2778, 2716， 2652, 2601, 1646；
NMRスぺク トル (CDC13)S ppm： 0.79-0.85(2H,m), 0.91-0.98(2H,m), 1.67- 1.77(lH,m), 7.43-7.53(3H,m), 7.86-7.90(2H,m). 参考例 1 9
3—ヒ ドロキシ一 4—イソプロピル一 5— (3—ピリジル ) ィソキサゾ一ル
(a) 2—ニコチノィルイソ吉草酸 ェチルエステル
ニコチン酸クロリ ド 塩酸塩 （0. 9 g) とイソ吉草酸 ェチルエステル （2. 3m l ) 、 ジイソプロピルアミン （2. 1 m l ) 及びブチルリチウム （1. 6M へキサン溶液， 9. 4m l ) を参考例 8 (a) と同様に反応させ、 後処理するこ とにより、 目的化合物 （0. 78 g， 44%) を無色の液体として得た。
(b) 3—ヒ ドロキシ一 4一イソプロピル一 5— （3—ピリジル） イソキサ ゾール
2—ニコチノィルイソ吉草酸 ェチルエステル （0. 76 g) 、 塩酸ヒドロキ シルァミ ン （ 0. 46 g ) 及びナトリウムメ トキシド （ 28 %メタノ一ル溶液， 3. l m l ) を参考例 8 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的 化合物 （0. 1 5 g, 23%) を無色の結晶として得た。
I Rスぺク トル (KBr) max cm"1： 3069, 3035, 2970, 2934, 2876, 2809， 2770, 2709, 2665, 2605， 2576, 2519, 1511；
腿 Rスぺク トル (CDC13 )δ ppm: 1.38(6H,d,J=7.0Hz),
3.10(lH，qq， J=7.0Hz,J=7.0Hz), 7.45(1 H,dd,J=7.9Hz,J=4.4Hz), 7.94( 1 H，d， J=7.9Hz), 8.72(lH,d,J=4.4Hz), 8.88(lH,s). 参考例 20
4一クロロー 3ーヒ ドロキシー 5一 （3—ピリジル） イソキサゾ一ル
3—ヒドロキシ一 5— （3—ピリジル） イソキサゾ一ルを参考例 1 〈d) と同 様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物を得た。
融点 ：220-224で （分解） ； N M Rスぺク トル (DMF-d7 )S ppm: 7.60-8.20(4H,m), 12.6-13.6(lH,brs). 試験例 1
A型モノアミンォキシダ一ゼ阻害活性
バイオケミカル ' ファーマコロジ一， 第 1 2卷， 1 4 3 9頁 （1 963年） rBiochem.Pharmacol..l 2.1439C 1963).1及びジャーナル · ォブ 'ニューロケミス トリ一, 第 3 5巻， 1 0 9頁 （1 980年） iJ.Neurochem..35.109(198Q.l に記載の方法に 基づいて測定した。 マウス脳粗ミ トコンドリァ標品 （3 0 g protein) 3 0 1 に リン酸緩衝液 （p H 7. 4) 2 1 O 1 と被検ィ匕合物 （1 0%DMSO—水に溶 解させたもの） 3 O 1 を加え、 3 8 )で 2 0分間プレインキュベーションした。 その後、 1 4 C一 5—ヒドロキシトリプタミン （5— HT、 最終濃度： 1 00〃 M) を加え、 3 8 "Cで 2 0分間反応させた。 2規定の塩酸 （2 00 / 1 ) を加え て反応を停止させた後、 1 4 cでラベルされた酵素反応による代謝物を溶媒 （酢 酸ェチル： トルエン = 1 ： 1) で抽出し、 その 1 4 c放射活性を液体シンチレ一 シヨンカウンタ一で測定し、 コントロールの 1 4 c放射活性を 509低下させる 化合物の濃度 （I C 5 o) を求めた。
本試験を用いた結果、 例えば、 実施例 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 54 、 5 7、 5 8、 59、 6 0、 62及び 6 7の化合物は、 1 (： 50が2 8111^以下 の特に優れた作用を示した。 製剤例 1
ハ—ドカプセル剤
5 0 mgの粉末状の実施例 4の化合物、 1 2 8. 7 mgのラク トース、 70 mg のセルロース及び 1. 3 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、 60メッシ ュのふるいを通した後、 この粉末を 2 50 mgの 3号ゼラチンカプセルに入れ、 カプセル剤とする。 製剤例 2
錠剤 5 0 mgの粉末状の実施例 4の化合物、 1 2 4 mgのラク トース、 2 5 mgのセ ルロース及び 1 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、 打錠機により打錠し て、 1錠 2 0 0 mgの錠剤とする。 この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことがで きる。
[産業上の利用可能性]
本発明のイソキサゾ一ル誘導体 （I ) は、 優れた A型モノアミ ンォキシダーゼ 阻害作用を有し、 且つ、 毒性も弱いので、 うつ病、 パーキンソン病、 ァルツハイ マー型痴呆 （アルツハイマー病に基づく認知障害等） 又は脳血管性痴呆 （脳血管 性痴呆に基づく認知障害等） 等の神経疾患 （特にうつ病） に対する治療薬或は予 防薬 （特に治療薬） として有用である。 本発明の化合物 （1〉 又はその薬理上許容される塩類を上記神経疾患の治療薬 または予防薬等として使用する場合には、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許 容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しく はシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与す ることができる。
これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マンニッ ト、 ソル ビッ トのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 《—デンプ ン、 デキストリン、 カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セ ルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチル セルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシ ゥム、 内部架楝カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導 体； アラビアゴム ； デキストラン ； ブルラン ；轻質無水珪酸、 合成珪酸アルミ二 ゥム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体； リン酸カルシゥ ムのようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシ ゥムのような硫酸塩誘導体等） 、 結合剤 （例えば、 前記の賦形剤；ゼラチン ； ポ リビニルピロリ ドン ；マグロゴール等） 、 崩壊剤 （例えば、 前記の賦形剤； クロ スカルメロ一スナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 架撟ポリ ビ ニルピロリ ドンのような化学修飾された、 デンプン、 セルロース誘導体等） 、 滑 沢剤 （例えば、 タルク ；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、 ステアリ ン酸 マグネシウムのようなステアリン酸金属塩； コロイ ドシリカ ； ビ一ガム、 ゲイ口 ゥのようなラックス類；硼酸； グリコール； フマル酸、 ァジピン酸のようなカル ボン酸類；安息香酸ナ トリゥムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウ ムのような硫酸類塩； ロイシン ； ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネ シゥムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；前記の 賦形剤におけるデンプン誘導体等） 、 安定剤 （例えば、 メチルパラベン、 プロピ ルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類 ； クロロブタノ一ル、 ベンジ ルアルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化べンザル コニゥム ； フエノール、 クレゾールのようなフエノール類；チメロサール；無水 酢酸； ソルビン酸等） 、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等） 、 希釈剤、 注射剤用溶剤 （例えば、 水、 エタノール、 グリセリ ン等） 等 の添加剤を用いて周知の方法で製造される。 その使用量は症状、 年齢等により異 なるが、 経口投与の場合には、 1回当り 1日下限 l mg (好適には、 1 0mg) 、 上限 2000 mg (好適には、 400 mg) を、 静脈内投与の場合には、 1回当 り 1日下限 0. 1 mg (好適には、 l mg) 、 上限 500m g (好適には、 3 0 Omg) を成人に対して、 1日当り 1乃至 6回症状に応じて投与することが望 ましい。

Claims

請求の範囲
1. 一般式
Figure imgf000235_0001
(ェ）
{式中、 R l は、 同一又は異なって下記置換基群より選択される 1乃至 3個の置 換基を有してもよい C 6 -C 1 4ァリール基或は 1乃至 3個の該置換基を有して もよい、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる群より同一又は異なって選択 される 1乃至 2個のへテロ原子を有する 5員乃至 6員の芳香族複素環基を示し
[当該置換基の群は、 ハロゲン ； C丄 -C 6 アルキル；ハロゲン若しくは C 1 -C 6 アルコキシで置換された C 1 -C 6 アルキル； C i -C 6 アルコキ シ；同一若しくは異なって次の群から選択される 1乃至 3個の置換基を有しても よい、 C 6 一 C 1 4ァリール、 c 7 —C i 8ァラルキル、 〇 6 — C 1 4ァリ— ルォキシ又は C 7 — 8ァラルキルォキシ （当該置換基の群は、 ハロゲン、 C 1 -C 6 アルキル又は C i -C 6 アルコキシである。 ） ； シァノ ；ニトロ ； 水酸基； C 1 -C 7 アルカノィル； C i -C 7 アルカノィルォキシ ； C 2 一 C 7 アルコキシカルボニル； ァミノ ； 力ルバモイル；モノ （C 1 - C 6 アルキ ル） 力ルバモイル；ジ （C i -C 6 アルキル） 力ルバモイル及び同一又は異な つて次の群から選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよいモノ C 7 -C 1 5 ァリールカルボニルァミノ （当該置換基の群は、 ハロゲン、 -C 6 アルキ ル又は C i -C 6 アルコキシである。 ） である。 ] 、
R 2 は、 水素原子；ハロゲン原子； C 1 -C 6 アルキル基；ハロゲン若しく は C -C 6 アルコキシで置換された C 1 -C 6 アルキル基； C 2 -C 6 アルケニル基； 〇 2 -C 6 アルキニル基； C 3 — C丄 0シクロアルキル基； C 3 — C 1 0シクロアルケニル基； C 1 - C 6 アルコキシ基； シァノ基；カルボ キシ基； C -C 7 アルカノィル基； C 2 -C 7 アルコキシカルボニル基； 力ルバモイル基； モノ （C 1 - C 6 アルキル） 力ルバモイル基又はジ （C 丄 一 C 6 アルキル） 力ルバモイル基を示し、
R 3 は、 アミ ノ基、 モノ C i - C 6 アルキルアミノ基、 ジ （(： ェ - C 6 ァ ルキル） アミノ基、 モノ - C 7 アルカノィルァミノ基、 モノ C 2 - C 7 アルコキシカルボニルァミノ基、 同一若しくは異なって次の群から選択される 1 乃至 3個の置換基を有してもよいモノ C 7 — C 1 5ァリ一ルカルボニルァミノ基
(当該置換基の群は、 ハロゲン、 一 C 6 アルキル若しくは — C 6 ァ ルコキシである。 ） 或は 1個の窒素原子を含み、 更に 1個の窒素原子又は酸素原 子を含んでもよい 5員乃至 6員の飽和複素環基 （但し、 該基は窒素原子上で結合 する。 ) を示し、
Xは、 酸素原子又は硫黄原子を示し、
nは、 2乃至 6の整数を示す。 1 を有するイソキサゾール誘導体又はその薬理 上許容される塩。
2 . 請求の範囲第 1項に於いて、 R l if 同一又は異なって下記置換基群よ り選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 6 — (：丄 4ァリール基或は 1 乃至 3個の該置換基を有してもよい、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる 群より同一又は異なって選択される 1乃至 2個のへテロ原子を有する 5員乃至 6 員の芳香族複素環基であるイソキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩 [当該置換基の群は、 ハロゲン ； C 1 - C 6 アルキル；ハロゲン若しくは Cェ - C 6 アルコキシで置換された C 1 - C 6 アルキル ； C 1 - C 6 アルコキ シ；同一又は異なって次の群から選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 6 一 4ァリール （当該置換基の群は、 ハロゲン、 C i - C 6 アルキル及 び C 1 - C 6 アルコキシである。 ） ； ベンジル、 フルォロベンジル、 クロ口べ ンジル、 ジフルォロベンジル、 ジクロロベンジル、 メチルベンジル、 ジメチルべ ンジル、 メ トキシベンジル ； フエノキシ、 4一フルオロフエノキシ、 4一クロ口 フエノキシ、 2 , 4—ジクロロフエノキシ、 4ーメチルフエノキシ、 4ーメ トキ シフエノキシ ；ベンジルォキシ、 4—フルォロベンジルォキシ、 4一クロ口ベン ジルォキシ、 2 , 4—ジフルォロベンジル才キシ、 2， 4—ジクロロベンジルォ キシ、 4一メチルベンジルォキシ、 2， 4ージメチルベンジルォキシ、 4ーメ ト キシベンジルォキシ ； シァノ ；ニトロ ；水酸基； ァセトキシ ； C 2 - C 7 アル コキシカルボニル ； ァミノ ； 力ルバモイル ； モノ （C 1 - C 6 アルキル） カル バモイル ； ジ （C 1 - C 6 アルキル） 力ルバモイル ； ベンゾィルァミノ、 4一 フルォロベンゾィルァミノ、 4一クロ口べンゾィルァミ ノ、 2, 4—ジクロ口べ ンゾィルァミノ、 4— トルオイルァミノ及び 4一ァニソィルァミノである。 ] 。
3. 請求の範囲第 1項に於いて、 R 1 if 同一又は異なって下記置換基群よ り選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 6 一 C 14ァリール基或は 1 乃至 3個の該置換基を有してもよい、 窒素原子、 酸素原子及ひ 黄原子からなる 群より同一又は異なって選択される 1乃至 2個のへテロ原子を有する 5員乃至 6 員の芳香族複素環基であるイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩 [当該置換基の群は、 ハロゲン ； C丄 -C 6 アルキル ；ハロゲン若しくは C -C 6 アルコキシで置換された C 1 -C 6 アルキル ； C i -C 6 アルコキ シ ； 同一又は異なって次の群から選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 6 — < 1 4ァリール （当該置換基の群は、 ハロゲン、 C i 一 C 6 アルキル若 しくは C i - C 6 アルコキシである。 ） ； シァノ ； C 2 -C 7 アルコキシ力 ルボニル ； 力ルバモイル ； モノ （c i - C 6 アルキル） 力ルバモイル ；及びジ (C 1 -C 6 アルキル） 力ルバモイルである。 ] 。
4. 請求の範囲第 1項に於いて、 R l 力 ?、 同一又は異なって下記置換基群よ り選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 6 -C 14ァリール基或は 1 乃至 2個の該置換基を有してもよい、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる 群より同一又は異なって選択される 1乃至 2個のへテロ原子を有する 5員乃至 6 員の芳香族複素環基であるイソキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩
[当該置換基の群は、 ハロゲン、 一 C 4 アルキル、 フルォロメチル、 ジフ ルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2, 2， 2—トリフ ルォロェチル、 メ トキシメチル、 メ トキシェチル、 C i - C 4 アルコキシ、 フ ェニル、 4一フルオロフェニル、 4—クロ口フエニル、 2， 4—ジクロロフエ二 ル、 4—メチルフエニル、 4ーメ トキシフエ二ル、 シァノ、 メ トキシカルボニル、 エトキシカル'ボニル、 カルハ'モイル、 メチルカルノ モイル、 ェチルカルノ モイル、 N， N—ジメチルカルバモイル及び N, N—ジェチルカルバモイルである。 ] 。
5 . 請求の範囲第 1項に於いて、 R l 力 同一又は異なって下記置換基群よ り選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよいフユニル基或は 1乃至 2個の該 置換基を有してもよい、 フリル基、 チェニル基又はピリジル基であるイソキサゾ ール誘導体又はその薬理上許容される塩 [当該置換基の群は、 ハロゲン、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチル、 メ トキシ、 フエニル、 シァノ、 メ トキシカルボ二 ル、 力ルバモイル、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル及び N, N—ジメ チルカルバモイルである。 ] 。
6 . 請求の範囲第 1項に於いて、 R 1 が、 同一又は異なって下記置換基群よ り選択される置換基を 1乃至 2個有してもよいフエニル基或は該置換基を 1個有 してもよい、 フリル基、 チェニル基又はピリジル基であるイソキサゾール誘導体 又はその薬理上許容される塩 [当該置換基の群は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチル及びメ トキシである。 ] 。
7 . 請求の範囲第 1項に於いて、 R 1 が、 フヱニル基、 フルオロフヱニル基、 クロ口フエ二ル基、 ジフルオロフェニル基、 ジクロロフェニル基、 メチルフエ二 ル基、 2—フリル基、 3—フリル基、 2—チェニル基又は 3—チェニル基である ィソキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩。
8 . 請求の範囲第 1項に於いて、 R 1 が、 フエニル基、 2—クロ口フエニル 基、 4一クロ口フエ二ル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 2 , 4 -ジクロロ フエニル基、 2—フリル基又は 2—チェニル基であるイソキサゾ一ル誘導体又は その薬理上許容される塩。
9 . 請求の範囲第 1項に於いて、 R 2 が、 水素原子、 ハロゲン原子、 （：ェ - C 6 アルキル基、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチ ル基、 2—フルォロェチル基、 1一クロ口ェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル基、 メ トキシメチル基、 メ トキシェチル基、 C 2 — C 6 アルケニル基、 C 2 一〇 6 アルキニル基、 シクロプロピル基、 シクロペン チル基、 シクロへキシル基、 2—シクロペンテニル基、 3—シクロペンテニル基、 2—シクロへキセニル基、 3—シクロへキセニル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 シァノ基、 カルボキシ基、 ホルミル基、 ァセチル基、 メ トキシカルボニル基、 ェ トキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモ ィル基又は N, N—ジメチルカルバモイル基であるィソキサゾ一ル誘導体又はそ の薬理上許容される塩。
10. 請求の範囲第 1項に於いて、 R2 、 水素原子、 ハロゲン原子、 （：ェ -C 6 アルキル基、 C2 一 C6 アルケニル基又は C 2 -C 6 アルキニル基で あるイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
1 1. 請求の範囲第 1項に於いて、 R 2 が、 水素原子、 ハロゲン原子、 C i -C 4 アルキル基、 ァリル基、 イソプロぺニル基、 2—ブテニル基又はプロパル ギル基であるイソキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩。
12. 請求の範囲第 1項に於いて、 R2 が、 水素原子、 塩素原子、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 イソブチル基又は ：一ブチル基であるイソキサゾ 一ル誘導体又はその薬理上許容される塩。
13. 請求の範囲第 1項に於いて、 R2 力 水素原子又はイソプロピル基で あるイソキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩。
14. 請求の範囲第 1項に於いて、 R3 力 ?、 アミノ基、 モノ C i -C 6 ァ ルキルアミノ基、 ジ （C i -C 6 アルキル） アミノ基或は 1個の窒素原子を含 み、 更に 1個の窒素原子又は酸素原子を含んでもよい 5員乃至 6員の飽和複素環 基 （但し、 該基は窒素原子上で結合する。 ） であるイソキサゾ一ル誘導体又はそ の薬理上許容される塩。
15. 請求の範囲第 1項に於いて、 R3 が、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェ チルァミノ基、 N, N—ジメチルァミノ基、 ピペリジル基又はモルホリニル基で あるイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
16. 請求の範囲第 1項に於いて、 R3 が、 アミノ基であるイソキサゾール 誘導体又はその薬理上許容される塩。
17. 請求の範囲第 1項に於いて、 Xが酸素原子であるイソキサゾール誘導 体又はその薬理上許容される塩。
18. 請求の範囲第 1項に於いて、 nが 2であるイソキサゾ一ル誘導体又は その薬理上許容される塩。
19. 請求の範囲第 1項に於いて、 R l が、 同一又は異なって下記置換基群 より選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 6 一 C 14ァリール基或は 1乃至 3個の該置換基を有してもよい、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からな る群より同一又は異なって選択される 1乃至 2個のへテロ原子を有する 5員乃至 6員の芳香族複素環基であり [当該置換基の群は、 ハロゲン ； （ 丄 -C 6 アル キル ；ハロゲン若しくは C 1 -C 6 アルコキシで置換された C 1 -C 6 アル キル； C i — C 6 アルコキシ；同一又は異なって次の群から選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 6 一 C 14ァリール （当該置換基の群は、 ハロゲ ン、 -C 6 アルキル若しくは C i -C 6 アルコキシである。 ） ； シァ ノ ； C 2 -C 7 アルコキシカルボニル ； 力ルバモイル ； モノ （C 1 -C 6 ァ ルキル） 力ルバモイル ；及びジ （C 1 -C 6 アルキル） 力ルバモイルであ る。 ] 、
R 2 が、 水素原子、 ハロゲン原子、 -C 6 アルキル基、 C 2 -C 6 ァ ルケニル基又は C 2 -C 6 アルキニル基であり、
R 3 が、 アミノ基、 モノ（：丄 -C 6 アルキルアミノ基、 ジ （C -C 6 ァ ルキル） アミノ基或は 1個の窒素原子を含み、 更に 1個の窒素原子又は酸素原子 を含んでもよい 5員乃至 6員の飽和複素環基 （但し、 該基は窒素原子上で結合す る。 ） であるイソキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩。
20. 請求の範囲第 1項に於いて、 R l が、 同一又は異なって下記置換基群 より選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 6 — C 4ァリール基或は 1乃至 3個の該置換基を有してもよい、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からな る群より同一又は異なって選択される 1乃至 2個のへテロ原子を有する 5員乃至 6員の芳香族複素環基であり [当該置換基の群は、 ハロゲン ； C i -C 6 アル キル；ハロゲン若しくは C -C 6 アルコキシで置換された C 1 -C 6 アル キル； （：丄 -C 6 アルコキシ ；同一又は異なって次の群から選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 6 — C i 4ァリール （当該置換基の群は、 ハロゲ ン、 C i 一 C 6 アルキル若しくは C i -C 6 アルコキシである。 ） ； シァ ノ ； C 2 -C 7 アルコキシカルボニル ； 力ルバモイル ； モノ （C 1 - C 6 ァ ルキル） 力ルバモイル ；及びジ （C 1 -C 6 アルキル） 力ルバモイルであ る。 ] 、
R 2 が、 水素原子、 ハロゲン原子、 —C 6 アルキル基、 C 2 -C 6 Ύ ルケニル基又は C 2 - C 6 アルキニル基であり、
R 3 が、 ァミノ基であり、
Xが酸素原子であり、
nが 2であるイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
2 1 . 請求の範囲第 1項に於いて、 R l 力、 同一又は異なって下記置換基群 より選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよい C 6 — C i 4ァリール基或は 1乃至 2個の該置換基を有してもよい、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からな る群より同一又は異なって選択される 1乃至 2個のへテロ原子を有する 5員乃至 6員の芳香族複素環基であり [当該置換基の群は、 ハロゲン、 - C 4 アル キル、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2—フルォロ ェチル、 2， 2， 2— トリフルォロェチル、 メ トキシメチル、 メ トキシェチル、 C 1 - C 4 アルコキシ、 フエニル、 4一フルオロフェニル、 4一クロ口フエ二 ル、 2 , 4—ジクロ口フエニル、 4一メチルフエニル、 4ーメ トキシフエ二ル、 シァノ、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 カルノ モイル、 メチルカル バモイル、 ェチルカルバモイル、 N, N—ジメチルカルバモイル及び N， N—ジ ェチルカルバモイルである。 ] 、
R 2 が、 水素原子、 ハロゲン原子、 C i - C 4 アルキル基、 ァリル基、 イソ プロぺニル基、 2—ブテニル基又はプロパルギル基であり、
R 力、 アミノ基である化合物、
Xが酸素原子であり、
nが 2であるイソキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩。
2 2 . 請求の範囲第 1項に於いて、 R l が、 同一又は異なって下記置換基群 より選択される 1乃至 3個の置換基を有してもよいフエニル基或は 1乃至 2個の 該置換基を有してもよレ、、 フリル基、 チェニル基又はピリジル基であり [当該置 換基の群は、 ハロゲン、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチル、 メ トキシ、 フエ ニル、 シァノ、 メ トキシカルボニル、 力ルバモイル、 メチルカルバモイル、 ェチ ルカルバモイル及び N， N—ジメチルカルバモイルである。 ] 、
R 2 が、 水素原子、 ハロゲン原子、 一 C 4 アルキル基、 ァリル基、 イソ プロぺニル基、 2—ブテニル基又はプロパルギル基であり、 R 3 が、 ァミノ基であり、
Xが酸素原子であり、
nが 2であるイソキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩。
2 3 . 請求の範囲第 1項に於いて、 R l 力 s、 同一又は異なって下記置換基群 より選択される置換基を 1乃至 2個有してもよいフエニル基或は該置換基を 1個 有してもよい、 フリル基、 チェニル基又はピリジル基であり [当該置換基の群は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチル及びメ トキシである。 ] 、
R 2 が、 水素原子、 塩素原子、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 イソ ブチル基又は t一ブチル基であり、
R 3 カ^ アミノ基であり、
Xが酸素原子であり、
nが 2であるイソキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩。
2 4 . 請求の範囲第 1項に於いて、 R 1 力 ?、 フルオロフェニル基、 クロロフ ェニル基、 ジフルオロフェニル基、 ジクロロフェニル基、 メチルフエニル基、 2 一フリル基、 3—フリル基、 2—チェニル基又は 3—チェニル基であり、
R 2 が、 水素原子、 塩素原子、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 イソ ブチル基又は t一ブチル基であり、
R 力、'、 アミノ基であり、
Xが酸素原子であり、
nが 2であるイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。
2 5 . 請求の範囲第 1項に於いて、 R 1 が、 フヱニル基、 2—クロ口フエ二 ル基、 4—クロ口フエ二ル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 2 , 4—ジクロ 口フェニル基、 2—フリル基又は 2—チェニル基であり、
R 2 が、 水素原子又はィソプロピル基であり、
R が、 アミノ基であり、
Xが酸素原子であり、
nが 2であるイソキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩。
2 6 . 請求の範囲第 1項に於いて、
3— （2—アミノエトキシ） 一 5—フエニルイソキサゾール、 3 - ( 2—アミノエトキシ） 一 4—クロロー 5—フエ二ルイソキサゾ—ル、 3— （2—アミ ノエトキシ） 一 4ーェチルー 5—フエ二ルイソキサゾ—ル、 3— （2—アミ ノエトキシ） 一 5—フエニル一 4—プロピルイソキサゾ一ル、 3— ( 2—アミノエトキシ） 一 4—イソプロピル一 5—フエニルイソキサゾール、 3— （2—アミノエトキシ） 一 4一イソブチルー 5—フエ二ルイソキサゾ—ル、 3— （2—アミノエトキシ） 一 5— （2—クロ口フエニル） 一 4一イソプロピル ィソキサゾール、
3— （2—アミ ノエトキシ） 一 5— （4—クロ口フエニル） イソキサゾール、 3— （2—アミノエトキシ） 一 5— （4一クロ口フエニル） 一 4—イソプロピル イソキサゾール、
3— （2—アミノエトキシ） 一 5— ( 2， 4ージクロ口フエニル） 一 4一イソプ ロピルイソキサゾール、
3— （2—アミノエトキシ） 一 5— （2—フリル） 一 4一イソプロピルイソキサ ゾール、
3— （2—アミ ノエトキシ） 一 5— （2—チェニル） イソキサゾ一ル、
3 - ( 2—アミ ノエトキシ） 一 4一クロロー 5— （2—チェニル） イソキサゾ一 ル、
3— （2—アミノエトキシ） 一 4一イソプロピル一 5— （2—チェニル） イソキ サゾ一ル又は
4ーァリル一 3— ( 2—アミノエトキシ） 一 5—フエ二ルイソキサゾ一ル或いは それらの薬理上許容される塩。
2 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 6項に記載のイソキサゾール誘導体又はそ の薬理上許容される塩を有効成分とする、 神経疾患の治療又は予防のための組成 物。
2 8 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 6項に記載のイソキサゾール誘導体又はそ の薬理上許容される塩を有効成分とする、 うつ病の治療又は予防のための組成物 c 2 9 . 神経疾患の治療又は予防のための医薬を製造するための請求の範囲第 1項乃至第 2 6項に記載のィソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩の 使用。
3 0 . うつ病の治療又は予防のための医薬を製造するための請求の範囲第 1 項乃至第 2 6項に記載のィソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩の使 用
3 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 6項に記載のイソキサゾ一ル誘導体又はそ の薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、 神経疾患の治療 方法又は予防方法。
3 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 6項に記載のィソキサゾール誘導体又はそ の薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、 うつ病の治療方 法又は予防方法。
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