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WO1997003047A1 - Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

Info

Publication number
WO1997003047A1
WO1997003047A1 PCT/FR1996/001071 FR9601071W WO9703047A1 WO 1997003047 A1 WO1997003047 A1 WO 1997003047A1 FR 9601071 W FR9601071 W FR 9601071W WO 9703047 A1 WO9703047 A1 WO 9703047A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
radical
carbon atoms
hydrogen atom
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
PCT/FR1996/001071
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Baudoin
Christopher Burns
Alain Commerçon
Alain Lebrun
Original Assignee
Rhône-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhône-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhône-Poulenc Rorer S.A.
Priority to EP96924961A priority Critical patent/EP0842150A1/fr
Priority to JP9505563A priority patent/JPH11508911A/ja
Priority to AU65233/96A priority patent/AU6523396A/en
Publication of WO1997003047A1 publication Critical patent/WO1997003047A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to new famesyl transferase inhibitors of general formula:
  • the inhibition of farnesyl transferase and, therefore, of the mesylation of the Ras protein blocks the ability of the mutated Ras protein to transform normal cells into cancer cells.
  • the C-terminal sequence of the Ras gene contains the motif "CAAX" or "Cys-
  • Aaa ⁇ -Aaa2-Xaa "in which Aaa represents an aliphatic amino acid and Xaa represents any amino acid. It is known that tetrapeptides with a CAAX sequence can inhibit the f mesylation of the Ras protein. For example, in PCT application WO 91 / 16340 and in application EP 0 461 869 have been described peptides inhibitors of the famesyl transferase Cys-Aaai -Aaa2-Xaa which are particularly represented by the peptides
  • Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ue-Met and Cys-Val-Val-Met which show their inhibitory activity at concentrations close to 10 ⁇ 6 or 10 "'M.
  • Ri represents a radical of general formula YS-Ai - in which Y represents a hydrogen atom, or an amino acid residue or a fatty acid residue or a radical alkyl or alkoxycarbonyl or a radical R4-S- in which R4 represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a phenyl radical or a radical of general formula:
  • Aj represents a straight or branched alkylene radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted at ⁇ of group> C (Xj) (Y ⁇ ) with an amino radical, alkylamino containing 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, dialkylamino in which each alkyl part contains 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, alkanoylamino containing 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain or alkoxycarbonylamino the alkyl part of which contains 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain,
  • X represents an oxygen or sulfur atom
  • R2 represents an alkyl, alkenyl or straight or branched alkynyl radical containing 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by a hydroxy radical, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, mercapto, alkylthio containing 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfinyl containing 1 to 4 carbon atoms or alkylsulfonyl containing 1 to 4 carbon atoms, it being understood that, when R2 represents an alkyl radical substituted by a hydroxy radical, R2 can form with the carboxy radical to a lactone, R'2 represents a hydrogen or a straight or branched alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms, and R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms, alkylthio containing 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfinyl containing 1 to 4
  • Ri represents a radical of formula YS-Aj- in which Y represents a hydrogen atom or a lysine residue or a fatty acid residue containing up to 20 carbon atoms and Ai represents an ethylene or propylene radical optionally substituted by a amino radical,
  • X represents an oxygen atom
  • R2 represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a hydroxy, methoxy, mercapto, methylthio, methylsulfinyl or methylsulfonyl radical
  • R'2 represents a hydrogen atom or a methyl radical
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by an alkoxy radical, or a phenyl radical. More particularly still, 97/03047 PC17FR96 / 01071
  • Rj represents a radical of formula Y-S-Ai - in which Y represents a hydrogen atom and A ⁇ represents an ethylene or propylene radical optionally substituted by an amino radical,
  • R'i represents a hydrogen atom
  • X represents an oxygen atom
  • R2 represents a methyl, ethyl, propyl or butyl radical optionally substituted by a hydroxy, methoxy, mercapto or methylthio radical
  • R * 2 represents a hydrogen atom
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 C (X 1 ) (Y 1 ) (NR ' 1 ) and R'2CH (NR' 2 ) CO-OH preferably have the configuration of natural amino acids.
  • the present invention also relates to the mineral or organic salts of the products of general formula (I).
  • the new products according to the invention can be prepared by applying known methods derived from the methods used more particularly in peptide chemistry for the assembly of chains.
  • X represents an oxygen atom are obtained from 3- or 4-nitro- acid naphthalene-1-carboxylic on which an amino acid of general formula is condensed:
  • R2 and R'2 are defined as above and R 'represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by a phenyl radical, preferably a tert-butyl radical, operating in the presence of an agent condensation, such as hydroxybenzotriazole and dicyclohexylcarbodiimide, and of a base, such as triethylamine, in an organic solvent, such as dimethylformamide, to give a product of general formula:
  • a reducing agent such as sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride or hydrogen in presence of a catalyst.
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as an alcohol such as methanol optionally in combination with another organic solvent such as an ether such as tetrahydrofuran. It is particularly advantageous to operate in an anhydrous medium.
  • the protective groups are replaced by hydrogen atoms by application of the usual techniques.
  • the Boc or trityl or tert-butyl protecting groups can be replaced by hydrogen atoms by means of trifluoroacetic acid in the presence of ethanedithiol or triethylsilane.
  • the products of general formula (I) in which X represents a sulfur atom can be obtained from a product of general formula (IV) in which X represents an oxygen atom by thionation, generally with the reagent of Lawesson, then by performing the reduction, condensation or reductive amination steps as appropriate and deprotection described above for the preparation of a product of general formula (I) in which X represents an oxygen atom.
  • the 3-nitro-naphthalene-1-carboxylic acid can be prepared according to the method described by T. NAKAYAMA et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 3968 (1984).
  • the 4-nitro-naphthalene-1-carboxylic acid can be prepared according to the method described by GJ. LEUCK and R.P. PERKINS, J. Amer. Chem. Soc., 5J, 1831 (1929).
  • the products of general formula (I) can be purified according to the usual methods such as chromatography.
  • 4-Nitro-naphthalene-1-carboxylic acid is prepared according to the method of GJ. LEUCK and R.P. PERKINS, J. Amer. Chem. Soc, 51, 1831 (1929).
  • the organic solution is washed twice with 200 cm3 of an aqueous solution of sodium bicarbonate at 10% (w / v) then with an aqueous solution of citric acid at 10% (w / v), with water then distilled with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. 24.5 g of an oil are obtained which is purified by chromatography on silica eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (1-1 by volume). 19 g of the methyl ester of N - [(4-nitro-naphthyl) -l-carbonyl] -L-methionine are thus obtained in the form of an orange oil.
  • EXAMPLE 3 The methyl ester of N - [(4-nitro-naphthyl) -l-thiocarbonyl] -L- methionine is prepared, with a yield of 35%, using LAWESSON reagent, according to the OCAIN method and RICH., J. Med. Chem., 1988, 31 (11), 2195 (1988), starting from the methyl ester of N - [(4-nitro-naphthyl) -l-carbonyl] -L-methionine.
  • ditrifluoroacetate of the methyl diester of di- ⁇ N- [4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -naphthyl-1-thiocarbonyl] -L-methionine ⁇ in the form of a powder.
  • the ditrifluoroacetate of the methyl diester of di- ⁇ N- [4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -naphthyl- 1 -thiocarbonyl] -L-methionine ⁇ has the following characteristics:
  • 6-nitro-naphthalene-1-carboxylic acid and 3-nitro-naphthalene-1-carboxylic acid are prepared in a ratio of 80/20 according to the method of T. NAKAYAMA and. coll., Chem. Pharm. Bull., 32, 3968 (1984).
  • the organic solution is washed twice with 200 cm3 of an aqueous solution of sodium bicarbonate at 10% (w / v) then with an aqueous solution of citric acid at 10% (w / v), with water then distilled with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. 13.3 g of an oil are obtained which is purified by chromatography on silica eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (1-1 by volume).
  • the reaction mixture is poured onto ice and then brought to a pH close to 7-8 by addition of an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate at 5% (w / v).
  • the mixture obtained is filtered on sintered glass garnished with celite.
  • the organic phase is separated by decantation and the aqueous phase is extracted 3 times with 400 cm3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. 3 g of an oil are thus obtained which is purified by chromatography on silica eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (1-1 by volume).
  • reaction mixture is stirred for 48 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then filtered through sintered glass lined with celite. The sintered glass is washed with acetonitrile. The filtrate is concentrated under reduced pressure. An orange oil is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (7-3 by volume). 1.67 g of a mixture of methyl esters of N- [6- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -naphthyl-1-carbonyl] -L-methionine and N- are obtained.
  • the reaction mixture is stirred for 2 hours at a temperature in the region of 20 ° C., then concentrated under reduced pressure.
  • the residue is triturated 3 times with 15 cm 3 of ethyl ether and then dried under reduced pressure.
  • the residue is purified by high performance liquid chromatography (phase Cl 8), eluting with xin acetonitrile-water mixture containing 0.1% trifluoroacetic acid.
  • the methyl esters of N - [(6-nitro-naphthyl) -l- thiocarbonyl] -L-methionine and N - [(3-nitro-naphthyl) -l-thiocarbonyl] -L-methionine are prepared. in a ratio 70-30, with a yield of 50%, by the LAWESSON reagent, according to the method of OCAIN and RICH., J. Med.
  • the reaction mixture is poured onto ice and then brought to a pH close to 7-8 by addition of an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate at 5% (w / v).
  • the mixture obtained is filtered through a sintered glass lined with celite.
  • the organic phase is separated by decantation and the aqueous phase is successively extracted 3 times with 150 cm3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are rexinized, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then filtered through sintered glass lined with celite. The sintered glass is washed with acetonitrile. The filtrate is concentrated under reduced pressure. A meringue is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with a dichloromethane-ethyl acetate mixture (95-5 by volume). 1.2 g of a mixture of the methyl esters of N- [6- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -naphthyl-1-thiocarbonyl] -L-methionine are obtained.
  • the reaction mixture is stirred for 1 hour at a temperature in the region of 20 ° C., then concentrated under reduced pressure.
  • the residue is successively triturated with 3 times 5 cm 3 of hexane, 3 times 5 cm 3 of pentane, 3 times 5 cm 3 of ethyl ether and then dried under reduced pressure.
  • the compounds are purified and separated by high performance liquid chromatography (phase C18), eluting with an acetonitrile-water mixture containing 0.1% trifluoroacetic acid.
  • the famesyltransferase activity is determined by the amount of (- ⁇ H) famesyl transferred from ( ⁇ H) famesylpyrophosphate [( ⁇ H) FPP) to the p21 H-Ras protein.
  • the standard reaction mixture is composed, for a final volume of 60 ⁇ l, of Tris-HCl 50 mM, MgCl2 5 mM, dithiotreitol 5 mM, octyl- ⁇ -D-glucopyranoside 0.2%, ⁇ 21 H-ras 200 picomoles, ( 3 H ) FPP (at 61,000 dpm / picomole) 4.5 picomoles.
  • the reaction is initiated by the addition of approximately 5 ng of human famesyltransferase purified from cultures of THP1 cells. After incubation for 20 minutes at 37 ° C. in a microtiter plate containing 96 holes of 1 cm 3 per plate (Titer Plate®, Beckman), the reaction is stopped by adding 0.4 cm 3 of 0.1% SDS in methanol. at 0 ° C. 0.4 cm 3 of trichloroacetic acid (TCA) 30% in methanol is then added to the mixture. The plates are left for 1 hour in ice.
  • TCA trichloroacetic acid
  • the precipitated content is then retained on a fiberglass membrane Filtermat®, Pharmacia) with the filtration unit (Combi Cell Harvester®, Skatron) and rinsed with 6% trichloroacetic acid in distilled water.
  • the membranes are dried in the microwave oven then impregnated with scintillant by melting under hot air with Meltilex® (Pharmacia) and finally counted in cpm in a ⁇ -Plate® counter (LKB). Each test is repeated 3 times.
  • the activity unit is defined by 1 picomole of ( 3 H) FPP transferred to p21 H-Ras in 20 minutes.
  • the inhibition percentages are obtained by comparison of the tests with and without inhibitor after deduction of the blanks, the IC50 being measured from the inhibitions obtained with 9 different concentrations using the Enzfitter® or Graf it® software.
  • the activity on cells can be determined as follows:
  • the cell line is the THAC line (CCL 39 cells transfected with activated Ha-Ras) according to K. Seuwen et al., EMBO J., 7 (1) 161-168 (1988).
  • the cells are seeded in 6 cm diameter petri dishes containing DMEM medium, 5% fetal calf serum, 1% G418.
  • the culture medium is changed (with or without serum) and the product to be studied is added in solution in dimethylformamide (DMF), in the presence or in the absence of DTT (final concentrations of 0.5% in DMF and 0.1mM in DTT).
  • DMF dimethylformamide
  • the lysates are clarified by centrifugation at 4,000 rpm for 10 minutes.
  • the Ras protein is revealed by the Western blot technique: the membrane is incubated with a specific anti-Ras monoclonal antibody (pan-Ras Ab3, Oncogene Science) then with protein A labeled with 125 ⁇ l. After autoradiography, the bands are identified, cut and counted in a ⁇ counter. The radioactivity of the bands corresponding to famesylated Ras and to non-famesylated Ras makes it possible to determine the percentage inhibition of famesylation of the Ras protein. The results obtained are collated in Table I.
  • the new products of general formula (I) can be in the form of non-toxic and pharmaceutically acceptable salts.
  • These non-toxic salts include the salts with mineral acids (hydrochloric, sulfuric, hydrobromic, phosphoric, nitric) or with organic acids (acetic, propionic, succinic, maleic, hydroxymaleic, benzoic, fumaric, methane sulfonic, trifluoroacetic or oxalic ) or with mineral (soda, potash, lithine, lime) or organic (tertiary amines such as triethylamine, piperidine, benzylamine) bases depending on the nature of the Rjet R symbols of the product of general formula (I).
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one product of general formula (I) in combination with one or more diluents or pharmaceutically acceptable adjuvants whether inert or physiologically active.
  • compositions can be administered orally, parenterally or rectally.
  • compositions for oral administration include tablets, pills, powders or granules.
  • the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch.
  • these compositions can include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
  • liquid compositions for oral administration can be used pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil.
  • These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • compositions according to the invention for parenteral administration can be sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil or injectable organic esters, for example ethyl oleate.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers and dispersants. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, incorporating sterilizing agents into the composition or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter.
  • excipients such as cocoa butter.
  • the compositions according to the invention are particularly useful in human therapeutics in the treatment of cancers of various origins.
  • the doses depend on the desired effect, the duration of the treatment and the factors specific to the subject to be treated.
  • the doses are, in humans, between 0.1 and 20 mg / kg per day intraperitoneally.
  • Example 2 200 mg of the product obtained in Example 1 are dissolved in 100 cm 3 of physiological saline. The solution obtained is aseptically distributed in 10 cm 3 ampoules. The ampoules are administered as a single injection or as an infusion.

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Abstract

Nouveaux inhibiteurs de farnésyl transférase de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formue générale (I), R1 représente Y-S-A1-(Y = atome d'hydrogène, reste d'aminoacide, reste d'acide gras, radical alkyle ou alkoxycarbonyle ou un radical R4-S- dand lequel R4 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou un radical de formule générale (II) dans laquelle A1,X,X1,Y1,R'1, R2, R'2 et R sont définis comme ci-après, et A1 = radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en α du groupement >C(X1)(Y1) par un radical amino ou alkylamino, dialkylamino, alcanoylamino ou alkoxycarbonylamino), X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, étant entendu que, lorsque R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R2 peut former avec le radical carboxy en α une lactone, R'2 représente hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué ou un radical phényle éventuellement substitué, étant entendu que le radical (a) est en position -3 ou -4 du noyau naphtyle. Ces nouveaux produits présentent des propriétés anticancéreuses.

Description

NOUVEAUX INHIBITEURS DE FARNESYL TRANSFERASE. LEUR
PREPARAΗON ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux inhibiteurs de famésyl transferase de formule générale :
Figure imgf000003_0001
éventuellement leurs sels, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
L'inhibition de la farnesyl transferase et, par conséquent, de la f amésylation de la protéine Ras, bloque la capacité de la protéine Ras mutée à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses.
La séquence C-terminale du gène Ras contient le motif "CAAX" ou "Cys-
Aaaι -Aaa2-Xaa" dans lequel Aaa représente un aminoacide aliphatique et Xaa représente un aminoacide quelconque. II est connu que des tétrapeptides avec une séquence CAAX peuvent inhiber la f amésylation de la protéine Ras. Par exemple, dans la demande PCT WO 91/16340 et dans la demande EP 0 461 869 ont été décrits des peptides inhibiteurs de la famésyl transferase Cys-Aaai -Aaa2-Xaa qui sont particulièrement représentés par les peptides
Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ue-Met et Cys-Val-Val-Met qui manifestent leur activité inhibitrice à des concentrations voisines de 10~6 ou de 10"'M.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les peptides de formule générale (I) manifestent leur activité inhibitrice (IC50) à des concentrations de l'ordre de 10"° ou de 10"^M. Dans la formule générale (I), Ri représente un radical de formule générale Y-S-Ai - dans lequel Y représente un atome d'hydrogène, ou un reste d'aminoacide ou un reste d'acide gras ou un radical alkyle ou alkoxycarbonyle ou un radical R4-S- dans lequel R4 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou un radical de formule générale :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle Ai , X, X\, Y1 , R'j, R2, R'2 et R sont définis comme ci-après, et Aj représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en α du groupement >C(Xj)(Yι) par un radical amino, alkylamino contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, dialkylamino dont chaque partie alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcanoylamino contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou alkoxycarbonylamino dont la partie alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée,
Xi et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'i représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R2 peut former avec le radical carboxy en a une lactone, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyl, phénylsulfonyl, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoyloxy, alcoylthio ou alcanoyle, étant entendu que le radical
Figure imgf000005_0001
est en position -3 ou -4 du noyau naphtyle. Plus particulièrement,
Ri représente un radical de formule Y-S-Aj- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou un reste lysine ou un reste d'acide gras contenant jusqu'à 20 atomes de carbone et Ai représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino,
Xi et Yj représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'j représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
X représente un atome d'oxygène,
R2 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical alcoxy, ou un radical phényle. Plus particulièrement encore, 97/03047 PC17FR96/01071
Rj représente un radical de formule Y-S-Ai - dans lequel Y représente un atome d'hydrogène et A^ représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino,
X\ et Yi représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O,
R'i représente un atome d'hydrogène,
X représente un atome d'oxygène,
R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto ou méthylthio, R*2 représente un atome d'hydrogène, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Tout particulièrement intéressants sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Ri représente un radical mercapto-2 éthyle ou amino-1 mercapto-2 éthyle, X\ et Y\ représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'j représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène, R2 représente un radical n.butyle ou méthylthio-2 éthyle et R'2 représente un atome d'hydrogène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. La présente invention concerne également les formes stéréoisomères des produits de formule générale (I). Les restes des aminoacides représentés par
R1C(X1)(Y1)(NR'1) et R'2CH(NR'2)CO-OH ont de préférence la configuration des aminoacides naturels.
La présente invention concerne également les sels minéraux ou organiques des produits de formule générale (I).
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être préparés par application des méthodes connues dérivées des méthodes utilisées plus particulièrement en chimie peptidique pour l'assemblage de chaînes.
Généralement, les produits de formule générale (I), dans laquelle X\ et Y1 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O et
X représente un atome d'oxygène sont obtenus à partir de l'acide 3- ou 4-nitro- naphtalène- 1 -carboxylique sur lequel est condensé un aminoacide de formule générale :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R2 et R'2 sont définis comme précédemment et R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle, de préférence un radical tert-butyle, en opérant en présence d'un agent de condensation, tel que rhydroxybenzotriazole et le dicyclohexylcarbodiimide, et d'une base, telle que la triéthylamine, dans un solvant organique, tel que le diméthyl¬ formamide, pour donner un produit de formule générale :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle X représente un atome d'oxygène, R2, R'2 et R' sont définis comme précédemment qui est réduit, de préférence au moyen de chlorure stanneux, en produit de formule générale :
Figure imgf000007_0003
dans laquelle X représente un atome d'oxygène, R2, R'2 et R' sont définis comme précédemment, sur lequel est condensé un produit de formule générale :
(VI)
Figure imgf000007_0004
dans laquelle Rj est défini comme précédemment et Xi et Yj forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, étant entendu que les fonctions amino et mercapto portées par Rj sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs appropriés tel qu'un radical trityle pour la fonction mercapto ou un radical tert-butoxycarbonyle pour la fonction amino, en opérant de préférence en présence d'un halogénoformiate d'alcoyle (chloroformiate d'isobutyle) et d'une base organique (N-méthylmorpholine) dans un solvant organique inerte (tetrahydrofuranne) pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle les symboles X, Xi , Y\, Rj, R'i , R2. R'2 et R' sont définis comme précédemment dont les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène, au moyen d'acide trifluoroacétique en présence d'éthaneditiol, lorsque les groupements protecteurs représentent des radicaux trityle, tert-butoxycarbonyle ou tert-butyle, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle X\ et Y\ forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O. Généralement les produits de formule générale (I) dans laquelle les symboles X\ et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un aldéhyde de formule générale :
Ri -CHO (VIII) dans laquelle Rj est défini comme précédemment, étant entendu que les fonctions amino et mercapto portées par Rj sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs appropriés tel qu'un radical trityle pour la fonction mercapto ou un radical tert-butoxycarbonyle pour la fonction amino, sur un produit de formule générale (VI) en présence d'un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium, le borohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol éventuellement en association avec un autre solvant organique tel qu'un éther comme le tetrahydrofuranne. Il est particulière¬ ment avantageux d'opérer en milieu anhydre. La condensation de l'aldéhyde avec l'aminé étant réalisée, les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène par application des techniques habituelles. Ainsi, les groupements protecteurs Boc ou trityle ou tert-butyle peuvent être remplacés par des atomes d'hydrogène au moyen d'acide trifluoroacétique en présence d'éthanedithiol ou de triéthylsilane. Généralement, les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de soufre peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale (IV) dans laquelle X représente un atome d'oxygène par thionation, généralement avec le réactif de Lawesson, puis en effectuant les étapes de réduction, de condensation ou d'amination réductrice selon le cas et de déprotection décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène.
Lorsque dans la formule générale (I) le symbole R2 forme avec la fonction carboxy en α une lactone, le traitement en milieu basique du produit correspondant conduit au produit de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy. Généralement, l'ouverture de la lactone s'effectue dès que le pH devient supérieur à 7. Il est particulièrement avantageux d'opérer en présence d'une base minérale (soude, potasse) en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange eau-méthanol.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle éventuellement substitué ou un radical phényle éventuellement substitué comme indiqué précédemment peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène dans les conditions habituelles d'esterification qui ne touchent pas au reste de la molécule.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent aussi être obtenus par saponification d'un produit de formule générale (VI) suivi du remplacement des groupements protecteurs portés par Rj dans les conditions décrites précédemment.
L'acide 3-nitro-naphtalène-l -carboxylique peut être préparé selon la méthode décrite par T. NAKAYAMA et Coll., Chem. Pharm. Bull., 32, 3968 (1984). L'acide 4-nitro-naphtalène-l -carboxylique peut être préparé selon le procédé décrit par GJ. LEUCK et R.P. PERKINS, J. Amer. Chem. Soc., 5J, 1831 (1929).
Les produits de formule générale (I) peuvent être purifiés selon les méthodes habituelles telles que la chromatographie.
Les exemples suivants illustrent la préparation des produits selon l'invention.
EXEMPLE 1
On prépare l'acide 4-nitro-naphtalène-l -carboxylique selon la méthode de GJ. LEUCK et R.P. PERKINS, J. Amer. Chem. Soc, 51, 1831 (1929).
A une solution de 14,5 g d'acide 4-nitro-naphtalène-l -carboxylique dans 290 cm3 de chloroforme et de 87 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 14,67 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-méthionine, 9,93 g de 1-hydroxy- benzotriazole, 7,5 cm3 de triéthylamine et 15,16 g de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange reactionnel est agité pendant 3 jours à une température voisine de 20°C puis filtré sur verre fritte, lavé par 200 cm3 de dichlorométhane. La solution organique est lavée 2 fois par 200 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % (p/v) puis par une solution aqueuse d'acide citrique à 10 % (p/v), par de l'eau distillée puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 24,5 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1 en volumes). On obtient ainsi 19 g de l'ester méthylique de la N-[(4-nitro-naphtyl)-l-carbonyl]-L-méthionine sous forme d'une huile orange.
A une solution de 9,5 g de l'ester méthylique de la N-[(4-nitro-naphtyl)-l- carbonyl] -L-méthionine dans 140 cm3 d'éthanol, on ajoute 29,5 g de dihydrate de chlorure d'étain (II). Le mélange reactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de 70°C, puis refroidi à une température voisine de 20°C. Le mélange reactionnel est versé sur de la glace puis amené à pH voisin de 7-8 par addition d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % (p/v). Le mélange obtenu est filtré sur verre fritte garni de célite. On ajoute 1000 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée par décantation et lavée par 800 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. L'huile orange obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1- 1 en volumes). On obtient ainsi 3,6 g d'ester méthylique de la N-[(4-amino-naphtyl)-l- carbonyl] -L-méthionine sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse (IE) : M/Z = 332 (M+)
A une solution de 3,6 g d'ester méthylique de la N-[(4-amino-naphtyl)-l- carbonyl]-L-méthionine dans 240 cm3 d'acétonitrile on ajoute 9,71 g de S-triphénylméthyl-N-tert-butoxycarbonyl-cystéinal préparé selon le procédé décrit dans le brevet EP-0 618 221, 0,62 cm3 d'acide acétique, du tamis moléculaires (3À) puis 2,04 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange reactionnel est agité pendant 3 jours à une température voisine de 20°C puis filtré sur verre fritte garni de célite. Le verre fritte est lavé par de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient une meringue qui est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3 en volumes). On obtient 1,3 g de l'ester méthylique de la N-[4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-naρhtyl-l -carbonyl] -L-méthionine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse (LSIMS) : M/Z = 764 (MH+) A une solution de 0,63 g d'ester méthylique de la N-[4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino) -naphtyl- 1 -carbonyl] -L- méthionine dans 3,3 cm3 d'eau distillée et 13 cm3 de tetrahydrofuranne, on ajoute 0,071 g de lithine hydratée. La solution est agitée pendant 20 heures à une température voisine de 20°C, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'eau distillé puis amené à pH = 2 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique N. La phase aqueuse est extraite 3 fois par 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 0,6 g de N-[4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-naphtyl-l-carbonyl]-L-méthionine sous forme d'une meringue.
A un mélange de 0,6 g de N-[4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl- méthylthio-propylamino)-naphtyl-l -carbonyl] -L-méthionine dans 3,8 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 0,15 cm3 de triéthylsilane et 0,61 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange reactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré 3 fois par 15 cm3 d'éther ethylique puis séché sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performances (phase Cl 8) en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique. On obtient 0,13 g de trifluoroacétate de la N-[4-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-naphtyl-l -carbonyl] -L-méthionine sous forme d'une poudre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; (CD3)2SO d6 ; δ en ppm) : 2,05 (mt, 2H : CH2) ; 2,08 (s, 3H : SCH3) ; 2,60 (mt, 2H : SCH2) ; 2,86 (mt, 2H : CH2S) ; de 3,40 à 3,70 (mt , 3H : NCH2CHN) ; 4,55 (mt, IH : CHCOO) ; 6,65 (d, J = 8 Hz, IH : H en 3) ; 6,69 (mt, IH : ArNH) ; de 7,40 à 7,60 (mt, 2H : H en 6 et H en 7) ; 7,60 (d, J = 8 Hz, IH: H en 2) ; 8,10 (mf, 3H : NH3+CF3COO-) ; 8,20 et 8,42 (2 d, J = 8 Hz, IH chacun : H en 5 et H en 8) ; 8,48 (d, J = 7.5 Hz, IH : ArCONH) ; 12,65 (mf, IH : COOH). - analyse élémentaire : C19H25N3O3S2, 1,2 CF3CO2H :
Calculé (%) : C = 47,2 ; H = 4,85 ; N = 7,7 ; S = 11,78 Trouvé (%) : C = 46,6 ; H = 4,6 ; N = 7,5 ; S = 11,4. EXEMPLE 2
En opérant comme dans l'exemple 1, pour la préparation du trifluoroacétate de la N- [4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propy lamino) -naphty 1- 1 -carbonyl] -L-méthionine, mais à partir de 0,65 g d'ester méthylique de la N-[4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino- 3-triphénylmémylthio-propylamino)-naphtyl-l-carbonyl]-L-méthionine, on obtient 0,07 g de trifluoroacétate de l'ester méthylique de la N-[4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-naphtyl-l-carbonyl]-L-méthionine dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; (CD3)2SO d6 ; δ en ppm) : 2,07 (mt, 2H : CH2) ; 2,09 (s, 3H : SCH3) ; 2,63 (mt, 2H : SCH2) ; 2,90
(mt, 2H : CH2S) ; de 3,40 à 3,70 (mt , 3H : NCH2CHN) ; 3,70 (s, 3H : COOCH3) ; 4,62 (mt, IH : CHCOO) ; 6,65 (d, J = 8 Hz, IH : H en 3) ; 6,73 (mt, IH : ArNH) ; de 7,40 à 7,60 (mt, 2H : H en 6 et H en 7) ; 7,63 (d, J = 8 Hz, IH: H en 2) ; 8,13 (mf, 3H : NH3+CF3COO-) ; 8,22 et 8,37 (2 d, J = 8 Hz, IH chacun : H en 5 et H en 8) ; 8,64 (d, J = 7.5 Hz, IH : ArCONH).
- analyse élémentaire : C20H27N3O3S2, 1,2 CF3CO2H
Calculé (%) : C = 48,19 ; H = 5,09 ; N = 7,52 ; S = 11,48 Trouvé (%) : C = 48,6 ; H = 5,0 ; N = 7,6 ; S = 11,5.
EXEMPLE 3 On prépare l'ester méthylique de la N-[(4-nitro-naphtyl)-l-thiocarbonyl]-L- méthionine, avec un rendement de 35 %, par le réactif de LAWESSON, selon la méthode d'OCAIN et RICH., J. Med. Chem., 1988, 31 (11), 2195 (1988), à partir de l'ester méthylique de la N-[(4-nitro-naphtyl)-l-carbonyl]-L-méthionine.
A une solution de 1,1 g d'ester méthylique de la N-[(4-nitro-naphtyl)-l- thiocarbonyl]-L-méthionine dans 5,8 cm3 d'éthanol et 23 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 3,28 g de dihydrate de chlorure d'étain (II). Le mélange reactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 70°C, puis refroidi à une température voisine de 20°C. Le mélange reactionnel est versé sur de la glace puis amené à pH voisin de 7-8 par addition d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % (p/v). Le mélange obtenu est filtré sur verre fritte garni de célite. La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite successivement par 2 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,74 g d'ester méthylique de la N-[(4-amino-naphtyl)-l-thiocarbonyl]-L- métWonine sous forme d'une poudre jaune.
A une solution de 0,74 g d'ester méthylique de la N-[(4-amino-naphtyl)-l- thiocarbonyl] -L-méthionine dans 48 cm3 d'acétonitrile on ajoute 1,9 g de S-triphénylméthyl-N-tert-butoxycarbonyl-cystéinal préparé selon le procédé décrit dans le brevet EP-0 618 221, 0,12 cm3 d'acide acétique concentré, du tamis moléculaires (3À) puis 0,4 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange reactionnel est agité pendant 48 heures à une température voisine de 20°C puis filtré sur verre fritte garni de célite. Le verre fritte est lavé par de l'acétonitrile. Le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient une huile orange qui est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (6- 4 en volumes). On obtient 0,66 g d'ester méthylique de la N-[4-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-naphtyl-l-thiocarbonyl]- L-méthionine sous forme d'une huile jaune. - spectre de masse (LSIMS) : M/Z = 780 (MH+); M/Z = 243 (CPh3)
A 0,61 g d'ester méthylique de la N-[4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino) -naphtyl- 1-thiocarbonyl] -L-méthionine dans
3,85 cm3 de dichlorométhane et 0,15 cm3 de triéthylsilane, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 0,61 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange reactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré successivement par 3 fois 5 cm3 d'éther ethylique puis séché sous pression réduite. Les composés sont purifiés et séparés par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique. On obtient
0,013 g de ditrifluoroacétate du diester méthylique de la di-{N-[4-(2(R)-amino-3- mercapto-propylamino) -naphtyl- 1-thiocarbonyl] -L-méthionine} sous forme d'une poudre. Le ditrifluoroacétate du diester méthylique de la di-{N-[4-(2(R)-amino-3- mercapto-propylamino) -naphtyl- 1 -thiocarbonyl] -L-méthionine } présente les caractéristiques suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,12 (s. 3H : SCH3) ; 2,20 (mt. 2H : CH2) ; 2.63 (mt. 2H : SCH2) ; 3,10 et 3.22 (2 mts, IH chacun : CH2S) ; de 3,50 à 3,90 (mt, 3H : NCH2CHN) ; 3,78 (s, 3H : COOCH3) ; 5,28 (mt, IH : CHCOO) ; 6,65 (d, J = 8 Hz, IH : H 3) ; 6,69 (t, J = 6 Hz, IH : ArNH) ; 7,38 (d, J = 8 Hz, IH : H 2) ; de 7,40 à 7,65 (mt, 2H : H 6 et H 7) ; de 8,10 à 8,35 (mt, 5H : NH3+CF3COO- - H 5 et H 8) ; 10,62 (d, J = 7.5 Hz, IH : ArCSNH).
EXEMPLE 4
On prépare l'acide 6-nitro-naphtalène-l -carboxylique et l'acide 3-nitro- naphtalène-1 -carboxylique dans un ratio de 80/20 selon la méthode de T.NAKAYAMA et. coll., Chem. Pharm. Bull., 32, 3968 (1984). A une solution d'un mélange de 9,84 g d'acide 6-nitro-naphtalène-l- carboxylique et d'acide 3-nitro-naphtalène-l -carboxylique dans 200 cm3 de chloroforme et de 60 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 9,9 g de chlorohydrate de l'ester méthylique de la (L) -méthionine, 6,8 g de 1-hydroxy-benzotriazole, 5 cm3 de triéthylamine et 10,3 g de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange reactionnel est agité pendant 2 jours à une température voisine de 20°C puis filtré sur verre fritte, lavé par 50 cm3 de chloroforme. La solution organique est lavée 2 fois par 200 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % (p/v) puis par une solution aqueuse d'acide citrique à 10 % (p/v), par de l'eau distillée puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 13,3 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1 en volumes). On obtient ainsi 0,64 g de l'ester méthylique de la N-[(6-nitro-naphtyl)-l-carbonyl]-L-méthionine sous forme d'un solide ainsi que 3,7 g d'un mélange de l'ester méthylique de la N-[(6-nitro-naphtyl)-l- carbonyl] -L-méthionine et de l'ester méthylique de la N-[(3-nitro-naphtyl)-l-carbonyl]- L-méthionine dans un rapport 70-30.
A une solution de 3 g de mélange des esters méthyliques de la N-[(6-nitro- naphtyl)-l -carbonyl] -L-méthionine et de la N-[(3-nitro-naphtyl)-l-carbonyl]-L- méthionine dans 140 cm3 d'éthanol, on ajoute 9,35 g de dihydrate de chlorure d'étain (II). Le mélange reactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 70°C, puis refroidi à une température voisine de 20°C. On ajoute 140 cm3 d'acétate d'éthyle. Le mélange reactionnel est versé sur de la glace puis amené à pH voisin de 7- 8 par addition d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % (p/v). Le mélange obtenu est filtré sur verre fritte garni de célite. La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite 3 fois par 400 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 3 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1 en volumes). On obtient ainsi 1,82 g de mélange des esters méthyliques de la N- [(6-amino-naphtyl)-l -carbonyl] -L-méthionine et de la N-[(3-amino-naphtyl)-l- carbonyl]-L-méthionine dans un rapport 70-30, sous forme d'une huile. - spectre de masse (DIC; NH3) : M/Z = 333 (MH+)
A une solution de 1 g de mélange des esters méthyliques de la N-[(6-amino- naphtyl) -1 -carbonyl] -L-méthionine et de la N-[ (3- amino-naphtyl)-l -carbonyl] -L- méthionine dans 65 cm3 de méthanol on ajoute 4,16 g de S-triphénylméthyl-N-tert- butoxycarbonyl-cystéinal, préparé selon le procédé décrit dans le brevet EP-0 618 221, 0,56 cm3 d'acide acétique concentré, du tamis moléculaire (3Â) puis 0,58 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange reactionnel est agité pendant 48 heures à une température voisine de 20°C puis filtré sur verre fritte garni de célite. Le verre fritte est lavé par de l'acétonitrile. Le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient une huile orange qui est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3 en volumes). On obtient 1,67 g de mélange des esters méthyliques de la N-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-naphtyl-l-carbonyl]-L-méthionine et de la N-[3- (2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-naphtyl-l- carbonyO-L-métiiionine dans un rapport 70-30, sous forme d'une huile jaune.
A une solution de 0,45 g de mélange des esters méthyliques de la N-[6-(2(R)- tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-naphtyl-l-carbonyl]- L-méthionine et de la N-[3-(2(R)-tert-butoxycarbonylammo-3-triphénylméthylthio- propylammo)-naphtyl-l-carbonyl]-L-méthionine dans 2 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de tetrahydrofuranne, on ajoute 0,06 g de Uthine hydratée. La solution est agitée pendant 20 heures à une température voisine de 20°C, puis concentrée sous pression réduite. On obtient 0,4 g de mélange de la N-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino) -naphtyl- 1 -carbonyl] -L-méthionine et de la N-[3- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino- 3-triphénylméthylthio-propylamino) -naphtyl- 1 - carbonyl]-L-méthionine, dans un rapport 70-30, sous forme d'une meringue.
A un mélange de 0,4 g de la N-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-naphtyl-l-carbonyl]-L-méthionine et de la N-[3- (2 (R) -tert-butoxycarbony lamino- 3-triphénylméthylthio-propylamino) -naphtyl- 1 - carbonyl] -L-méthionine dans 2,2 cm3 d'eau distillée, on ajoute, à une température voisine de 0°C, 2,25 cm3 d'éthanedithiol, puis 22,5 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange reactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré 3 fois par 15 cm3 d'éther ethylique puis séché sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performances (phase Cl 8) en éluant avec xin mélange acétonitrile-eau contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique. On obtient 0,04 g de trifluoroacétate de la N- [3- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -naphtyl- 1 -carbonyl] -L-méthionine sous forme d'une poudre dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,07 (mt, 2H : CH2) ; 2,10 (s, 3H : SCH3) ; 2,60 (mt, 2H : SCH2) ; 2,90 (AB limite, 2H : CH2S) ; de 3,35 à 3,60 (mt, 3H : NCH2CHN) ; 4,60 (mt, IH : CHCOO) ; 6,32 (mf, IH : ArNH) ; 6,95 (d, J = 2 Hz, IH : H 4) ; 7,10 (d, J = 2 Hz, IH : H 2) ; 7,22 (t large, J = 8 Hz, IH : H 7) ; 7,40 (t large, J = 8 Hz, IH : H 6) ; 7,66 (d large, J = 8 Hz, IH : H 5) ; 7,97 (d large, J = 8 Hz, IH : H 8) ; 8,10 (mf, 3H : NH3+CF3COO-) ; 8,80 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH) ; 12,70 (mf étalé, IH : COOH).
- analyse élémentaire : C19H25N3O3S2, 1,25 CF3CO2H :
Calculé (%) : C = 46,9 ; H = 4,82 ; N = 7,6 ; S = 11,6 Trouvé (%) : C = 46,8 ; H = 4,8 ; N = 7,7 ; S = 11,9.
EXEMPLE 5
En opérant comme dans l'exemple 4 pour la préparation du trifluoroacétate de la N- [3- (2(R) -amino-3-mercapto-propylamino) -naphtyl- 1 -carbonyl] -L-méthionine, mais à partir de 0,6 g de mélange des esters méthyliques de la N- [6- (2(R) -tert¬ butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino) -naphtyl- 1 -carbonyl] -L- méthionine et de la N-[3-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio- propylamino) -naphtyl- 1 -carbonyl] -L-méthionine, on obtient 0,05 g de trifluoroacétate de l'ester méthylique de la N-[3-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-naphtyl-l- carbonyl] -L-méthionine dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CT^^SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : 2,07 (s, 3H : SCH3) ; 2,07 (mt, 2H : CH2) ; 2,60 (mt, 2H : SCH2) ; 2,82 et 2,90 (2 dd, J = 15 et 6 Hz, IH chacun : CH2S) ; de 3,35 à 3,55 (mt, 3H : NCH2CHN) ; 3,72 (s, 3H : COOCH3) ; 4,68 (dd, J = 10 et 4,5 Hz, IH : CHCOO) ; 6,95 (d, J = 2 Hz, IH : H 4) ; 7,10 (d, J = 2 Hz, IH : H 2) ; 7,20 (t, J = 8 Hz, IH : H 7) ; 7,38 (t, J = 8 Hz, IH : H 6) ; 7,60 (d, J = 8 Hz, IH : H 5) ; 7,95 (d, J = 8 Hz, IH : H 8).
- analyse élémentaire : C20H27N3O3S2, 1,25 CF3CO2H :
Calculé (%) : C = 47,9 ; H = 5,05 ; N = 7,4 ; S = 11,4 Trouvé (%) : C = 47,9 ; H = 5,3 ; N = 7,6 ; S = 11,4.
EXEMPLE 6
On prépare le mélange des esters méthylique de la N-[(6-nitro-naphtyl)-l- thiocarbonyl] -L-méthionine et de la N-[(3-nitro-naphtyl)-l-thiocarbonyl] -L-méthionine dans un rapport 70-30, avec un rendement de 50%, par le réactif de LAWESSON, selon la méthode d'OCAIN et RICH., J. Med. Chem, 31 (11), 2195 (1988), à partir d'un mélange de l'ester méthylique de la N-[(6-nitro-naphtyl)-l-carbonyl]-L- métWonine et de l'ester méthylique de la N-[(3-nitro-naphtyl)-l-carbonyl]-L- méthionine dans un rapport 70-30. - spectre de masse (DIC ; NH3) : M/Z = 379 (MH+) A une solution de 2 g du mélange des esters méthylique de la N-[(6-nitro- naphtyl)-l-thiocarbonyl]-L-méthionine et de la N-[(3-nitro-naphtyl)-l-thiocarbonyl]- L-méthionine dans 10 cm3 d'éthanol, on ajoute 5,87 g de dihydrate de chlorure d'étain (II). Le mélange reactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de 70°C, puis refroidi à une température voisine de 20°C. On ajoute 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Le mélange reactionnel est versé sur de la glace puis amené à pH voisin de 7- 8 par addition d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % (p/v). Le mélange obtenu est filtré sur verre fritte garni de célite. La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite successivement 3 fois par 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réxinies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 1,8 g du mélange des esters méthylique de la N-[(6-amino-naphtyl)-l-thiocarbonyl]-L- méthionine et de la N-[(3-amino-naphtyl)-l-thiocarbonyl]-L-méthionine dans un rapport 70-30, sous forme d'une huile.
A une solution de 1,8 g du mélange des esters méthylique de la N-[(6-amino- naphtyl) -1-thiocarbonyl] -L-méthionine et de la N-[(3-amino-naphtyl)-l-thiocarbonyl]- L-méthionine dans 70 cm3 d' acétonitrile on ajoute 6,9 g de S-triphénylméthyl-N-tert- butoxycarbonyl-cystéinal préparé selon le procédé décrit dans le brevet EP-0 618 221, 0,91 cm3 d'acide acétique concentré, du tamis moléculaires (3Â) puis 0,97 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange reactionnel est agité pendant 24 heures à une température voisine de 20°C puis filtré sur verre fritte garni de célite. Le verre fritte est lavé par de l'acétonitrile. Le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient une meringue qui est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes). On obtient 1,2 g de mélange des esters méthylique de la N-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-naphtyl-l-thiocarbonyl]-L-méthionine et de la N- [3 - (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphény lméthylthio-propylamino) -naphtyl- 1 - thiocarbonyl] -L-méthionine dans un rapport 70-30, sous forme d'un solide jaune.
A une solution de 0,9 g de mélange des esters méthylique de la N-[6-(2(R)- tert-butoxycarbonylamino- 3-triphénylméthylthio-propylamino) -naphtyl- 1 - thiocarbonyl] -L-méthionine et de la N-[3-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylfhio-propylamino) -naphtyl- 1 -thiocarbonyl] -L-méthionine dans
2,25 cm3 d'eau distillée et 22,5 cm3 de tetrahydrofuranne, on ajoute 0,17 g de lithine hydratée. La solution est agitée pendant 20 heures à une température voisine de 20°C, puis concentrée sous pression réduite. On obtient 0,88 g de mélange de la N-[6-(2(R)- tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino) -naphtyl- 1 -thiocar¬ bonyl] -L-méthionine et de la N-[3-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl- méthylthio-propylamino) -naphtyl- 1 -thiocarbonyl] -L-méthionine sous forme d'une meringue.
A 0,4 g de mélange de la N-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino) -naphtyl- 1 -thiocarbonyl] -L-méthionine et de la N- [3-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-naphιyl-l- thiocarbonyl]] -L-méthionine dans 2,5 cm3 de dichlorométhane et 0,1 cm3 de triéthylsilane, on ajoute, à xine température voisine de 20°C, 2,5 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange reactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré successivement par 3 fois 5 cm3 d'hexane, 3 fois 5 cm3 de pentane, 3 fois 5 cm3 d'éther ethylique puis séché sous pression réduite. Les composés sont purifiés et séparés par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique. On obtient 0,028 g de trifluoroacétate de la N-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- naphtyl-1 -thiocarbonyl] -L-méthionine et 0,012 g de trifluoroacétate de la N-[3-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-naphtyl-l-thiocarbonyl]-L-méthionine sous forme de poudres.
Le trifluoroacétate de la N-[3-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- naphtyl- 1 -thiocarbonyl] -L-méthionine présente les caractéristiques suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CT^^SO d6, à une température de 333 K, δ en ppm) : 2,15 (s, 3H : SCH3) ; 2,20 (mt, 2H : CH2) ; 2,65 (AB limite, 2H : SCH2) ; 2.90 (AB limite, 2H : CH2S) ; de 3,30 à 3,60 (mt, 3H : NCH2CHN) ; 5,30 (mt, IH : CHCOO) ; 6,15 (mf étalé, IH : ArNH) ; 6,95 (d, J = 2 Hz, lH : H 4) ; 7,10 (d, J = 2 Hz, lH : H 2) ; 7,22 (t large, J = 8 Hz, IH : H 7) ; 7,40 (t large, J = 8 Hz, IH : H 6) ; 7,66 (d large, J = 8 Hz, IH : H 5) ; 7,96 (d large, J = 8 Hz, IH : H 8) ; 8,00 (mf, 3H : NH2) ; 10,62 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCSNH).
- analyse élémentaire : Ci 9H25N3O2S3, 1,33 CF3CO2H
Calculé (%) : C = 45,2 ; H = 4,6 ; N = 7,3 ; S = 16,7 Trouvé (%) : C = 45,2; H = 4,4 ; N = 7,7 ; S = 16,2.
L'activité inhibitrice de la famésyltransférase et de la farnésylation de la protéine Ras peut être mise en évidence dans le test suivant :
L'activité famésyltransférase est déterminée par la quantité de (-^H) famésyl transférée à partir du (^H) famésylpyrophosphate [(^H) FPP) sur la protéine p21 H-Ras. Le mélange reactionnel standard est composé, pour un volume final de 60 μl, de Tris-HCl 50mM, MgCl2 5mM, dithiotréitol 5 mM, octyl-β-D-glucopyranoside 0,2 %, ρ21 H-ras 200 picomoles, (3H) FPP (à 61000 dpm/picomole) 4,5 picomoles.
La réaction est initiée par addition d'environ 5 ng de famésyltransférase humaine purifiée à partir de cultures de cellules THP1. Après incubation pendant 20 minutes à 37°C en plaque de microtitration contenant 96 trous de 1 cm3 par plaque (Titer Plate®, Beckman), la réaction est stoppée par addition de 0,4 cm3 de SDS à 0,1 % dans le méthanol à 0°C. Le mélange est ensuite additionné de 0,4 cm3 d'acide trichloroacétique (TCA) à 30 % dans le méthanol. Les plaques sont laissées pendant 1 heure dans la glace. Le contenu précipité est alors retenu sur membrane en fibre de verre Filtermat®, Pharmacia) avec l'unité de filtration (Combi Cell Harvester®, Skatron) et rincé avec de l'acide trichloroacétique à 6 % dans l'eau distillée. Les membranes sont séchées au four à micro-ondes puis imprégnées de scintillant par fusion sous air chaud de Meltilex® (Pharmacia) et enfin comptées en cpm dans un compteur β-Plate® (LKB). Chaque essai est répété 3 fois. L'unité d'activité est définie par 1 picomole de (3H) FPP transférée sur p21 H-Ras en 20 minutes.
Les pourcentages d'inhibition sont obtenus par comparaison des essais avec et sans inhibiteur après déduction des blancs, les IC50 étant mesurées à partir des inhibitions obtenues avec 9 concentrations différentes en utilisant les logiciels Enzfitter® ou Graf it®.
L'activité sur cellules peut être déterminée de la manière suivante : La lignée cellulaire est la lignée THAC (cellules CCL 39 transfectées par Ha-Ras activé) selon K. Seuwen et coll., EMBO J., 7(1) 161-168 (1988). Les cellules sont ensemencées dans des boîtes de Pétri de 6 cm de diamètre contenant un milieu DMEM, sérum de veau foetal 5 %, G418 1 %.
Après 24 heures de culture, le milieu de culture est changé (avec ou sans sérum) et le produit à étudier est ajouté en solution dans le diméthylformamide (DMF), en présence ou en absence de DTT (concentrations finales de 0,5 % en DMF et 0,lmM en DTT). Après 24 heures de culture à 37°C, les cellules sont lysées dans 1 cm3 de tampon de lyse (Tris, HCl 20mM, Triton XI 14 1 %, MgCl2 5 mM, DTT 7 mM, NaCl 150 mM, pH = 7,4). Les lysats sont clarifiés par centrifugation à 4.000 tours/minute pendant 10 minutes. L'extraction par le Triton XI 14 permet de séparer la protéine Ras famésylée de la protéine Ras non famésylée [C. BORDIER, J. Biol. Chem., 25_£ (4), 1604-1607 (1981)]. La protéine Ras famésylée qui est plus hydro¬ phobe se trouve dans la phase détergente tandis que la protéine Ras non famésylée est dans la phase aqueuse. Les échantillons sont dénaturés par chauffage à 95°C dans du tampon de dénaturation pour électrophorèse et déposées sur un gel de polyacrylamide à 14 %. Lorsque le colorant atteint le bas du gel, les protéines du gel sont transférées sxir une membrane PVDF. La protéine Ras est révélée par la technique de Western blot : la membrane est incubée avec un anticorps monoclonal spécifique anti-Ras (pan-Ras Ab3, Oncogène Science) puis avec de la protéine A marquée à 125ι. Après autoradiographie, les bandes sont identifiées, découpées et comptées dans un compteur γ. La radioactivité des bandes correspondant à Ras famésylée et à Ras non famésylée permet de déterminer le pourcentage d'inhibition de la famésylation de la protéine Ras. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I.
TABLEAU I
Figure imgf000023_0001
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Ces sels non toxiques comprennent les sels avec les acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, phosphorique, nitrique) ou avec les acides organiques (acides acétique, propionique, succinique, maléique, hydroxymaléique, benzoïque, fumarique, méthanesulf onique, trifluoroacétique ou oxalique) ou avec les bases minérales (soude, potasse, lithine, chaux) ou organiques (aminés tertiaires comme la triéthylamine, la pipéridine, la benzylamine) selon la nature des symboles Rjet R du produit de formule générale (I).
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs.
Ces compositions peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale.
Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propyleneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeu¬ tique humaine dans le traitement de cancers d'origines diverses.
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et des facteurs propres au sujet à traiter.
Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et 20 mg/kg par jour par voie intra-péritonéale.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. EXEMPLE
On dissout 200 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 100 cm3 de sérum physiologique. La solution obtenue est répartie aseptiquement en ampoules de 10 cm3. Les ampoules sont administrées en injection unique ou en perfusion.

Claims

97/03047 PC17FR96/01071
24
REVENDICATIONS
1 - Nouveaux produits de formule générale :
Figure imgf000026_0001
dans laquelle :
Rj représente un radical de formule générale Y-S-Aj- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène, ou un reste d'aminoacide ou un reste d'acide gras ou un radical alkyle ou alkoxycarbonyle ou un radical R4-S- dans lequel R4 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou un radical de formule générale :
Figure imgf000026_0002
dans laquelle A\, X, X\, Y]_, R'i, R2, R'2 et R sont définis comme ci-après, et Aj représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en α du groupement >C(Xι)(Yι ) par un radical amino, alkylamino contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, dialkylamino dont chaque partie alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcanoylamino contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou alkoxycarbonylamino dont la partie alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, Xi et Y} représentent chacun xm atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O,
R'i représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R2 peut former avec le radical carboxy en α une lactone,
R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyl, phénylsulfonyl, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoyloxy, alcoylthio ou alcanoyle, étant entendu que le radical
R'XNX x. γ. ' est en position -3 ou -4 du noyau naphtyle.
2 - Nouveaux produits selon la revendication 1 pour lesquels Ri représente un radical de formule Y-S-Aj- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou un reste lysine ou xm reste d'acide gras contenant jusqu'à 20 atomes de carbone et Aj représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, Xi et Y^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'i représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
X représente un atome d'oxygène,
R2 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle,
R'2 représente xm atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical alcoxy, ou un radical phényle.
3 - Nouveaux produits selon la revendication 1 poxir lesquels :
Rj représente xm radical de formule Y-S-Aj- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène et Ai représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino,
XI et Yj représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O,
R'i représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène,
R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto ou méthylthio, R'2 représente un atome d'hydrogène, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
4 - Nouveaux produits selon la revendication 1 pour lesquels Rj représente un radical mercapto-2 éthyle ou amino- 1 mercapto-2 éthyle, X\ et Yj représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'i représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène, R2 représente xm radical n.butyle ou méthylthio-2 éthyle et R'2 représente un atome d'hydrogène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
5 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'un produit selon l'une des revendications 1 à 4 en association avec un ou plusiexirs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou physiologiquement actifs.
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