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WO1997046515A1 - Substituted benzenes having nos inhibitory effects - Google Patents

Substituted benzenes having nos inhibitory effects Download PDF

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Publication number
WO1997046515A1
WO1997046515A1 PCT/JP1997/001881 JP9701881W WO9746515A1 WO 1997046515 A1 WO1997046515 A1 WO 1997046515A1 JP 9701881 W JP9701881 W JP 9701881W WO 9746515 A1 WO9746515 A1 WO 9746515A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
substituent
lower alkyl
alkyl group
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/001881
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Takashi Emura
Nobuaki Kimura
Toshiaki Nagafuji
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha filed Critical Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority to AU29781/97A priority Critical patent/AU2978197A/en
Publication of WO1997046515A1 publication Critical patent/WO1997046515A1/en

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    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention has an inhibitory effect on substituted benzene, more specifically, nitric oxide synthase (NOS), and suppresses the production of nitric oxide (nitricoide, NO), thereby producing excess NO or NO metabolites.
  • NOS nitric oxide synthase
  • ischemic cerebrovascular disease especially ischemic cerebrovascular disease, including head trauma, spinal injury, headache and pain, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, convulsions, For morphine tolerance and dependence, septic shock, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, nephritis, nephritis, AIDS, viral or non-viral infections, organ transplant rejection, diabetes, autoimmune encephalomyelitis And useful tautomers, stereoisomers, optically active compounds and their pharmaceutically acceptable compounds represented by the general formula (1) And a prophylactic and therapeutic agent comprising these as an active ingredient.
  • stroke cerebrovascular disease
  • ischemic cerebrovascular disease including head trauma, spinal injury, headache and pain, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, convulsions, For morphine tolerance and dependence, septic shock, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, nephritis, nephritis, AIDS, viral or non-viral infections,
  • cerebral infarction In a cerebrovascular disorder (stroke), a state in which cerebral arteries or cervical arteries are occluded or perfusion pressure is reduced by some mechanism and ischemic necrosis of brain tissue is called cerebral infarction. Cerebral infarction is roughly classified into cerebral embolism and cerebral thrombosis according to the mechanism. In other words, cerebral embolism occurs when an intracardiac thrombus or, in rare cases, an arterial wall thrombus exfoliates and embolizes the cerebral artery, and an increase in blood viscosity or a decrease in perfusion pressure, mainly based on a sclerosing lesion of the cerebral artery.
  • cerebral thrombosis Tokyo Kakunabe and Teruo Omae, "Cerebrovascular disorders", Life Science Publishing, pp. 54-55, 1992.
  • cerebral tissue that has been subjected to ischemia is observed to develop edema with or in advance of the infarct lesion.
  • Vascular cerebral edema appears several hours after the onset of cerebral ischemia, and this condition continues until about one week after the onset. After that, brain edema gradually It is fixed as an infarct lesion between 1 and 3 months, depending on the extent of the infarct. Because the brain is covered by a hard skull, cerebral edema causes an increase in brain volume.
  • Excessive cerebral edema causes a rapid rise in tissue and intracranial pressure, often leading to fatal hernia, resulting in worse brain damage and determining the extent of subsequent infarct lesions ( Kenji Inamura, Akira Kuro, "Stroke Studies in the Age of CT and MR I, First Volume", Nihon Gakusha, pp. 231-239, 1993). Also, when a part of the brain becomes infarcted, the functions that the area was responsible for, such as cognition, sensation, and memory, are lost.
  • N 0 S isoforms there are at least three types of N 0 S isoforms is currently dominant from genetic analysis.
  • NNOS type 1
  • eNOS type 3
  • iNOS type 2
  • LPS cytokine ⁇ lipo- lysacchalide
  • N0S inhibitors As mentioned above, since nNOS is calcium-dependent, inhibiting abnormal activation of this type of N0S isoform exerts a protective effect on neurons by N0S inhibitors. (Daws 0 neta 1., Anals Neurol. 32.297-311, 1992).
  • iNOS is involved in the mechanism of progression of ischemic brain injury. That is, iNOS mRNA began to increase in the affected cerebral cortex 12 hours after rat regional cerebral ischemia, and peaked with iN ⁇ S activity 2 days later, and its origin was polynuclear leukocytes (I adecolaeta 1., J. Cere b. Blood Flow Metab. 15, 52-59, 1995; I adecolaeta 1., J. Cere b. Blood Flow Meta b. 15, 378 — 384, 1995).
  • am inioguanidi is considered to be a relatively specific inhibitor of iNOS
  • ne (AG) is administered 24 hours after ischemia, the volume of the infarct lesion is significantly reduced (I adec 01 aeta 1., Am. J. Physiol. R286-R292, 1995).
  • NO is considered to be involved in the regulation of vascular tension and blood flow because it is at least one body of endothelium-derived relaxin factor (EDRF) (Moncadaeta 1 , Pharmacol. Rev. 43, 109-142, 1991).
  • EDRF endothelium-derived relaxin factor
  • L-NA a known and known substance as an inhibitor of NOS
  • NOS nerve cell necrosis
  • relatively high doses of NOS inhibitors are ineffective or even exacerbate ischemic brain injury (I adeco l ae t a l., J. Cereb b. B i o
  • nNOS inhibitors include head trauma and spinal injury (Ouryetal., J. Biol. Chem. 268, 15394—15398, 1993; Mackenzieetal., Euroreport 6, 1789-1794. 1995), headache and pain (Mo oreetal., Br. J. Pharmaco 1.102, 198—202, 1991; 01 ese n., Trends Pharmacol. 15, 149—153, 1994) Parkinson's disease (Yo udimetal., Ad vaces Ne urol. 60, 25 9-266, 1993; Schul Z et al., J. Ne uroch em. 64, 936-939.
  • iNOS is induced and synthesized in immunocompetent cells such as macrophages and glial cells and other cells by certain types of cytokines and LPS, and the large amount of NO generated expands blood vessels and causes a fatal decrease in blood pressure. Therefore, iNOS inhibitors are thought to be effective in septic shock (Kilbournand G riffith, J. Natl. Cancer Inst. 84, 827-831, 1992; Cobbetal. , Crit. Care Med. 21, 1261-1263, 1993; Lorenteetal., Crit. Care Med. 21, 1287-1295, 1993).
  • iNOS inhibitors are used for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis (Farre 11 eta 1., Ann. Rh eum. Dis. 51, 1219—1222, 19992; Buyl ma nneta 1. , FEBSL et t. 352, 361-364, 1994; I slanteetal., Br. J. Pharma co 1.110, 701—706, 1993), nephritis (Catte 1 eta 1., Kidney Intl) 38, 1056—1060, 1990), Flame (Kr O nckleeta 1., Biolch em. Biophy s. Res. Commun.
  • organ transplant rejection (Lancastereta 1., J. Biol. Chem. 267 (16), 10994—10998, 1992; Langrehreta 1., Abst. Of 1st Int '1 C ongress FK506 (ed. Lawr enceeta 1) No 87, 1992; Visseretal., Clin. Chem., 37 (7), 1303. 1991), diabetes (Ko lbeta 1., Life Sci. PL 213-PL 217, 1991), autoimmune encephalomyelitis (Mac Mickingeta 1., J. Ex. Med. 176, 303- 307, 1992).
  • N c - cyclopropyl- L- arginine (L- CPA;.. (L amb erteeta 1., Eu r J. P ha rma col 216, 131 — 134, 1992), L—NA (Furfineeta 1., Bioche m. 32, 8512-8517, 1993), S-methyl-L-thiocitruine (L-MIN) (arayananand G riffith, J. Chem. 37, 885—887, 1994; Furfineeta 1., J. Biol. Chem. 37, 885-887. 1994; Furfineetal., J. Biol. Chem.
  • N G -.. Iminoethyl -Lo rnithine (LN IO) Mc C a 1 1 eta 1., B r J. P ha rma col 102, 234- 238, 1991
  • AG Griffitheta 1., Br. J. Pharma col. 110, 963-968, 1993; Hasaneta 1., Eur. J. Pharma co 1.249, 101-106, 1993; Zh angeta 1., J. Cere b. Blood Flow Me ta b. 16. 599—604, 1 996) has been reported. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to selectively inhibit calcium-dependent nNOS, which is constitutively present in the brain, particularly in nerve cells, or iNOS, which is inducible and apparently calcium-independent. Acting, cerebrovascular disorder treatment, head trauma treatment, spinal cord injury treatment, analgesic, Parkinson's disease treatment, Alzheimer's disease treatment, convulsion treatment, morphine resistance or dependence, sepsis Shock, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, nephritis, AIDS, AIDS, viral or non-viral infections, organ transplant rejection To provide novel compounds useful as therapeutic agents for diabetes and autoimmune encephalomyelitis.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 3 or R 4 ;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 2 ;
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or
  • R 2 or R 5 may together form a 3 to 8 membered ring
  • R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or And R 4 may form a 3- to 8-membered ring;
  • ⁇ . ⁇ 2 , ⁇ 3 , ⁇ 4 may be the same or different, and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, or a lower alkyl group which may have a substituent.
  • ⁇ 5 and ⁇ ⁇ may be the same or different, and each is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group, or a lower group which may have a substituent.
  • Upsilon 7 is a hydrogen atom, hydroxyl, optionally substituted lower alkyl group, optionally substituted lower alkoxy group, a ⁇ 8 ⁇ 9;
  • ⁇ 8 and ⁇ 9 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or 3 to 8 May form a ring;
  • n and m each represent an integer of 0 or 1.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 3 ;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 2 ;
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or 3 to 8 together with R 5 May form a membered ring;
  • R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or 3 to 8 together with R 4 May form a membered ring;
  • R 6 represents a tert-butyl group or a benzyl group
  • Yi, ⁇ 2, ⁇ 3, ⁇ 4 may be the same or different, are each a hydrogen atom, a halo gen atom, a halogen atom and / or lower alkyl optionally substituted Fuweniru group group, a hydroxyl group, a substituted A lower alkyl group which may have a group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, a lower alkylthio group which may have a substituent, NY 5 Y 6 , representing COY 7 ;
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may be the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group, or a lower group which may have a substituent.
  • Upsilon 7 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, wherein represents ⁇ 8 ⁇ 9, ⁇ 8, ⁇ 9 may be the same or different, are each a hydrogen atom, a substituent Represents a lower alkyl group which may have, or may form a 3- to 8-membered ring together;
  • n represents an integer of 0 or 1.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 3 ;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 2 ;
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or 3 to 8 together with R 5 May form a membered ring;
  • R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or together with R 4 And may form a 3- to 8-membered ring:
  • ⁇ , ⁇ 2 , ⁇ 3 , and ⁇ 4 may be the same or different, and each is a hydrogen group, a halogen atom, a halogen atom, and a phenyl group, a hydroxyl group,
  • a lower alkyl group which may have a group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, a lower alkylthio group which may have a substituent, NY 5 Y 6 , representing COY 7 ;
  • Upsilon 5 Upsilon beta may be the same or different, are each a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, Ashiru group, optionally low grade may have a substituent Represents an alkoxycarbonyl group, or may be joined together to form a 3- to 8-membered ring;
  • Upsilon 7 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, wherein represents ⁇ 8 ⁇ 9, ⁇ 8, ⁇ 9 may be the same or different, are each a hydrogen atom, a substituent Represents a lower alkyl group which may have, or may be taken together to form a 3- to 8-membered ring;
  • n an integer of 0 or 1;
  • n an integer of 0 or 1.
  • the substituent in the optionally substituted lower alkyl group is a halogen atom, a phenyl group, a nitro group, a cyano group, a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a halogen atom or a phenyl group.
  • optionally substituted lower alkoxy group, a halo gen atom or Fuweniru lower alkylthio group which may be substituted with a group, a lower ⁇ alkoxycarbonyl group, a NY 8 Y 9:
  • ⁇ 8 and ⁇ 9 may be the same or different and each represents a halogen atom or a lower alkyl group which may be substituted by a phenyl group, or May form a 3- to 8-membered ring;
  • R 6 represents a tert-butyl group or a benzyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 5 :
  • R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 4 )
  • 1 ⁇ represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group which may have a substituent.
  • the substituent in the optionally substituted lower alkyl group refers to a halogen atom, a phenyl group, a hydroxyl group, a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a halogen atom or a funilyl group.
  • ⁇ 8 and ⁇ 9 may be the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a funyl group, or A 3- to 8-membered ring may be formed.
  • the method for synthesizing the compound represented by the general formula (1) is a method for producing the compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active substance and a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Found to be useful.
  • the lower alkyl group means a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a branched or cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propynole group , N-butyl, n-pentyl, n-hexyl, i-propyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, i-pentyl, neopentyl, tert-pentyl And i-hexyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexinole group, cycloheptinole group, cyclooctyl group and the like.
  • the lower alkenyl group means a straight-chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms or a branched alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms, such as vinyl group, aryl group, 1-butenyl group, 1-pentenyl group, and 1-pentenyl group.
  • Examples include a 1-hexenyl group, a 2-butenyl group, a 2-pentenyl group, a 2-hexenyl group, an isopropenyl group, a 2-butenyl group, a 1-methyl-11-propenyl group, and the like.
  • the lower alkynyl group means a straight-chain alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms or a branched alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms, for example, ethynyl group, 1-propynyl group, 1-butynyl group, 1-pentynyl group.
  • 1 C lower alkoxy group means a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a branched or cyclic alkoxy group having 3 to 8 carbon atoms, such as methoxy group, ethoxy group, etc.
  • n-propoxy group n-butoxy group, n-pentoxy group, n-hexoquine group, i-ep Mouth oxy group, i-butoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, i-pentoxy group, neopentoxy group, tert-pentoxy group, i-hexoxy group, cyclopropoxy group, cyclobutoxy group, cyclopen Examples include a methoxy group, a cyclohexoxy group, a cycloheptoxy group, a cyclohexoxy group, and the like.
  • the lower alkylthio group means a straight-chain alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a branched or cyclic alkylthio group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, and an n-butylthio group.
  • n-pentylthio group n-hexylthio group, i-propylthio group, i-butylthio group, sec-butylthio group, tert-butylthio group, i-pentylthio group, neopentylthio group, tert-pentylthio group, i Examples include a heminylthio group, a cyclopropylthio group, a cyclobutylthio group, a cyclopentylthio group, a cyclohexylthio group, a cycloheptylthio group, and a cyclooctylthio group.
  • An acyl group is an alkylcarbonyl group having 1 to 8 carbon atoms in which the alkyl portion is a linear alkyl group, an alkylcarbonyl group having 4 to 8 carbon atoms in which the alkyl portion is a branched or cyclic alkyl group, or arylcarbonyl. And represents, for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, valeryl group, isobutyryl group, isovaleryl group, bivaloyl group, benzoyl group, phthaloyl group, and toluoyl group.
  • a lower alkoxy group is an alkoxycarbonyl group in which the alkyl moiety is a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxycarbonyl group in which the alkyl moiety is a branched or cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • the 3- to 6-membered saturated heterocyclic group is a monocyclic group containing at least one nitrogen atom and / or oxygen atom and / or sulfur atom. Examples thereof include an aziridine-2-yl group and an oxylane group. 2-yl, thiirane-2-yl, azetidine-12-yl, oxetane-12-yl, chetan-12-yl, azetidine-13-yl, oxetane-13 —Yl, Chetan-3-yl, pyrrolidine-12-yl, tetrahydrofuran-12-yl, tetrahydrodrochofen-12-yl, 1,3-dithiolan-1-yl Group, pyrrolidine-13-yl group, tetrahydrofuran-13-yl group, tetrahydrothiophene-13-yl group, piperidine-12-yl group, tetrahydrodropyrane-12-yl group , Thi
  • the substituent in the lower alkyl group which may have a substituent in R t includes a halogen atom, a phenyl group, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a halogen atom or a phenyl group.
  • ⁇ 8 and ⁇ 9 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group which may be substituted by a phenyl group, or It may form a to 8-membered ring.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Y i, Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Y 6 , Y 7 , Y 8 , Y 9 may have a substituent
  • the substituent in the lower alkyl group, the lower alkoxy group which may have a substituent, the lower alkylthio group which may have a substituent, and the lower alkoxycarbonyl group which may have a substituent are halogen. Atom, halogen atom or phenyl group optionally substituted with lower alkyl group, cyclic carbon And an alkyl group having a prime number of 3 to 8.
  • the lower alkyl group which may have a substituent in the above is, for example, a methyl group, a benzyl group, a nitromethyl group, a cyclopropylmethyl group, a methoxymethyl group, an ethoxyquinmethyl group, a trifluoromethoxymethyl group, a benzyloquinmethyl group, Methylthiomethyl, ethylthiomethyl, methoxycarbonylmethyl, dimethylaminomethyl, methylaminomethyl, ethylaminomethyl, ethyl,
  • Examples thereof include a 2-fluoroethyl group, a 2-methoxyethyl group, a 2-methylaminoethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, a 1-methylthiopropyl group, an n-butyl group, and an i-butyl group.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , ⁇ ,. Y 2 , ⁇ 3 , ⁇ 4 , ⁇ 5 , ⁇ 6 , ⁇ 7 , ⁇ 8 , and ⁇ ⁇ 9 may have a substituent.
  • the lower alkyl group include a methyl group, a benzyl group, a cyclopropylmethyl group, an ethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-phenylethyl group, and an ⁇ -propyl group.
  • ⁇ ,, ⁇ 2, ⁇ 3, ⁇ 4 and represents a lower alkoxy group which may have a substituent in Upsilon 7, for example, main butoxy group, Torifuruorome Bok Kin group, Benjiruokishi group, shea Kuropuropirume butoxy group, Etokin A ⁇ -propoxy group.
  • the lower alkylthio group which may have a substituent in ⁇ . ⁇ 2 , ⁇ 3 , and ⁇ 4 is, for example, a methylthio group, a benzylthio group, a cyclopropylmethylthio group, an ethylthio group, a 2-fluoroethylthio group Group, ⁇ -propylthio group and the like.
  • gamma 5 Upsilon and represents a lower alkoxycarbonyl group which may have a substituent in beta, for example, main butoxycarbonyl group, a benzyl O Kin carbonyl group, cyclopropyl main butoxycarbonyl group, ethoxy Kin carbonyl group, .eta. propoxy Carbonyl group, tert-butyne carbonyl group and the like.
  • ⁇ 5 ⁇ 6 is represented by ⁇ 5 ⁇ 6, as the ⁇ 5 ⁇ 6, for example, an amino group, Mechiruamino group, Benjiruamino group, Echiruamino group, dimethylaminopyridine cyano group, Echirumechiru Amino group, pyrrolidinyl group, piperidino group, morpholino group, acetoamide group, benzamide group, ⁇ -methylacetoamide group, benzamide group, tert-butoxycarbonylamino, N-methyl-tert-butoxycal And a bonylamino group.
  • COY 7 is represented by COY 7, as the COY 7, for example, a formyl group, a carboxyl group, Asechiru group, a propionyl group, Shikuropuchiriru group, main butoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl Group, tert-butoxycarbonyl group, carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N-ethyl-N-methylcarbamoyl group, 1-pyrrolidinecarbonyl group, 1 —Piperidinecarbonyl group, 4-morpholinecarbonyl group and the like.
  • a 3- to 8-membered ring which may be formed together with R 2 and R 3 represents a saturated ring having 3 to 8 carbon atoms, wherein any position is substituted with a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • R 2 and R 3 represents a saturated ring having 3 to 8 carbon atoms, wherein any position is substituted with a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • R 2 and R 4 , or, R 4 and R 5 may be formed together to form a 3- to 8-membered ring,
  • a ring in which Y 5 and Y 6 may together form a 3 to 8 membered ring, or a ring in which ⁇ 8 and ⁇ 9 may be joined together to form a 3 to 8 membered ring is carbon
  • an aziridine ring, an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring , A morpholine ring and a thiomorpholine ring is an aziridine ring, an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, A morpholine ring and a thiomorpholine ring.
  • An amino group optionally substituted with a lower alkyl group refers to a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an amino group optionally substituted with a branched or cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom.
  • n, Y i, Y 2 in the general formula (1) is Upsilon 3, when benzene nucleus substitution position of Upsilon 4 other substituents m- substitutions, both is preferably 0.
  • ⁇ !, ⁇ 2, ⁇ 3 , ⁇ 4 may be the same or different, are each a hydrogen atom, C androgenic atom, a nitro group, Shiano group, hydroxyl group, optionally substituted lower Al kill may have a substituent Group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower alkoxy group optionally having substituent (s), lower alkylthio group optionally having substituent (s), halogen atom and / or lower alkyl group Preferred are phenyl, methylamino, ethylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, 1-pyrrolidinyl and piperidino, and further optionally substituted with a hydrogen atom, a halogen atom or a halogen atom.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) can be synthesized, for example, as follows. 97/46515
  • the compound represented by the formula (2) is synthesized from the compound represented by the formula (2) as a starting material, via the compound represented by the formula (4), or directly by the compound represented by the formula (2). Can be synthesized by reacting the compound represented by
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 3 ;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 2 ;
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloquincarbonyl group, or 3 to 8 together with R 5 May form a membered ring;
  • R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloquincarbonyl group, or 3 to 8 together with R 4 May form a membered ring;
  • ⁇ ,. ⁇ 2 , ⁇ 3 , ⁇ 4 may be the same or different, and each may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a halogen atom and / or a lower alkyl group
  • ⁇ 5 and ⁇ 6 may be the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group, or a lower group which may have a substituent.
  • Upsilon 7 represents a hydroxyl group, an optionally substituted lower alkoxy group, wherein represents a ⁇ 8 ⁇ 9, ⁇ 8, ⁇ 9 may be the same or different, are each a hydrogen atom, a substituent Represents a lower alkyl group which may have, or may be taken together to form a 3- to 8-membered ring;
  • n an integer of 0 or 1;
  • n an integer of 0 or 1.
  • the substituent in the lower alkyl group which may have a substituent is a halogen atom, a phenyl group, a nitro group, a cyano group, a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a halogen atom or a phenyl group.
  • I may be substituted, it represents a lower alkoxy group, a halo gen atom or Fuweniru lower alkylthio group which may be substituted with a group, a lower ⁇ alkoxycarbonyl group, a NY 8 Y 9;
  • ⁇ 8 and ⁇ 9 may be the same or different and each represent a halogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a phenyl group, or together form a 3- to 8-membered ring May be formed;
  • Re represents a tert-butyl group or a benzyl group.
  • Reaction of the compound represented by the formula in the presence or absence of 4-dimethylaminopyridine Alcohols such as methanol, ethanol, i-propanol, or in chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloromethane, toluene, dimethylformamide, or without solvent
  • the reaction is carried out at a temperature from 0 ° C. to the boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature, preferably in methylene chloride or without solvent, to obtain a compound represented by the formula (4).
  • those having a primary or secondary amino group are subjected to this reaction after protecting the amino group with a commonly used protecting group. .
  • the protecting group for an amino group include a tert-butoxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group.
  • the reaction for protecting the amino group is, for example, the reaction with tert-butyl carbamate is performed in a solvent that does not affect the reaction, for example, alcohols such as methanol, ethanol, and i-propanol, or methylene chloride, dimethylformamide,
  • a solvent that does not affect the reaction for example, alcohols such as methanol, ethanol, and i-propanol, or methylene chloride, dimethylformamide
  • the reaction can be carried out by reacting di-tert-butyl dicarbonate at 0 ° C. to room temperature in the presence of an organic base such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine in 4-dioxane.
  • benzyl carbamate formation is carried out in a solvent that does not affect the reaction, for example, in methylene chloride, in the presence of an organic base such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, etc., with benzyl chloroformate at 0 ° C to room temperature. It can be carried out.
  • R, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Y, Y 2 , Y 3 , Y 4 , m and n represent the same as described above.
  • the deprotection reaction of the urethane protecting group of the amino group and the amidino group can be performed in a solvent that does not affect the reaction, for example, in methanol, ethanol, 1,4-dioxane, or Perform at 0 ° C to room temperature using a deprotecting agent such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, or methanesulfonic acid.
  • a deprotecting agent such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, or methanesulfonic acid.
  • trifluoroacetic acid is used at room temperature.
  • the protecting group is a benzyloxycarbonyl group
  • the compound is subjected to a catalytic reduction reaction to perform deprotection.
  • the catalytic reduction reaction uses palladium monocarbon, Raney nickel or platinum oxide as a catalyst in a solvent that does not affect the reaction, for example, ethanol, methanol, ethyl acetate, acetic acid, 1,4-dioxane, preferably ethanol or
  • a solvent that does not affect the reaction for example, ethanol, methanol, ethyl acetate, acetic acid, 1,4-dioxane, preferably ethanol or
  • the reaction can be carried out in methanol, under a hydrogen atmosphere, at a temperature from room temperature to the boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature.
  • R 4 may have a hydrogen atom or a substituent. Represents a lower alkyl group, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 5 ;
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 4 .
  • the compound represented by is an alkyl metal such as methyllithium, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, ethylmagnesium bromide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, Reaction of tetrahydrofuran, ethyl ether, 1,4-dioxane, dimethoxetane, etc. in the presence of a metal amide such as potassium hexamethyldisilazide, preferably in the presence of n-butyllithium or lithium diisopropylamide At a temperature from 178 ° C. to the boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature, in a solvent which does not affect the reaction, preferably in tetrahydrofuran,
  • the substituent in the lower alkyl group which may have a substituent means a halogen atom, a phenyl group, a hydroxyl group, a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a halogen atom or a phenyl group.
  • ⁇ 8 and ⁇ 9 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halo Or a force representing a lower alkyl group which may be substituted by a phenyl atom or a phenyl group, or may be taken together to form a 3- to 8-membered ring.
  • ⁇ 2 , ⁇ 3 and ⁇ 4 may be the same or different, and each may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom and / or a lower alkyl group
  • Phenyl group, lower alkyl group which may have a substituent, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower alkoxy group which may have a substituent, lower alkylthio group which may have a substituent represents ⁇ 5 ⁇ 6, wherein, Upsilon 5, Upsilon or 6, which may be the same or different, each a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, or, together It is preferable to form a three- to eight-membered ring.
  • those in which R 4 is a hydrogen atom can also be synthesized as follows. That is, among the compounds represented by the formula (2), those in which R 4 is a hydrogen atom are used as starting materials, and after the above reaction is completed, the amino group represented by NHR 5 is converted into tert-butylcarbamate to form a simple compound. After separation, the obtained tert-butyl carbamate is treated with a deprotecting agent to deprotect the compound, and among the compounds represented by the formula (1), those in which R 4 is a hydrogen atom are obtained.
  • the compound represented by the formula (2) which is a raw material for producing the compound represented by the formula (1), can be produced, for example, as follows.
  • the compound represented by the formula (2) can be synthesized using the compound represented by the formula (6) as a starting material.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 38-membered ring together with R 3 ;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 38-membered ring together with R 2 ;
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or a 38 member together with R 5 May form a ring;
  • R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or 38 members together with R 4 May form a ring;
  • Y, o> Y s ⁇ 12 ⁇ 13 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, A halogen atom, a halogen atom and a phenyl group which may be substituted with a halogen or lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, optionally substituted lower alkylthio O group, an NY 5 Y 6, COY 7;
  • ⁇ 5 and ⁇ ⁇ may be the same or different, and each is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group, or a lower group which may have a substituent.
  • Upsilon 7 is hydroxyl, optionally substituted lower alkoxy group, ⁇ 8 ⁇
  • ⁇ 8 and ⁇ 9 may be the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, or together form a 3- to 8-membered ring May be formed;
  • n an integer of 0 or 1;
  • n an integer of 0 or 1.
  • a reduction reaction is performed at room temperature at room temperature to reduce the nitro group to obtain a compound represented by the formula (2).
  • R 4 and / or R 5 , Y 5 and / or Y 6 are benzyloxycarbonyl groups, they are replaced by hydrogen atoms by this catalytic reduction reaction.
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are all hydrogen atoms, and ⁇ 2 , ⁇ 3 , and ⁇ 4 are ⁇ 14 , ⁇ 15 , ⁇ 16 , and ⁇ , respectively. 17 , a compound in which m is 1 and ⁇ is 0, that is, a compound represented by the formula (11)
  • ⁇ 14, ⁇ 15, ⁇ > ⁇ 17 may be the same or different, are each a hydrogen atom, a halogen atom, a halogen atom and / or a lower alkyl optionally off alkylsulfonyl group optionally substituted with a group, the substituent Optionally having a lower alkyl group or a substituent A lower alkoxy group which may be substituted, and a lower alkylthio group which may have a substituent. )
  • the compound represented by the formula (7) can be synthesized as follows using the compound represented by the formula (7) as a starting material.
  • Y 14 , ⁇ 15 , ⁇ 16 , and ⁇ 17 in the following formulas (7), (8), (9), and (10) represent the same as described above.
  • R 7 in the following formulas (7), (8), and (9) represents an amino group protected with a tert-butynecarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and the like
  • X in the following formula (8) represents Represents a chlorine atom or a bromine atom.
  • the compound represented by the formula (8) is obtained by substituting the primary hydroxyl group of the compound represented by the formula (7) with a chlorine atom or a bromine atom under ordinary reaction conditions.
  • the substitution reaction of a primary hydroxyl group with a chlorine atom or a bromine atom can be performed, for example, when X is a chlorine atom in a solvent that does not affect the reaction, for example, in benzene, in the presence of a suitable base group, for example, pyridine.
  • the reaction can be performed at 0 ° C. to room temperature using thionyl chloride.
  • X is a bromine atom
  • the reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature in a solvent that does not affect the reaction, for example, methylene chloride, using carbon tetrabromide and triphenylphosphine. .
  • the compound represented by the formula (8) is reacted with sodium cyanide / potassium cyanide to obtain a compound represented by the formula (9).
  • the resulting compound represented by the formula (9) is subjected to a deprotection reaction to give a compound represented by the formula (10), and then a hydride reducing agent, preferably lithium aluminum hydride is added.
  • the reaction is carried out in a solvent that does not affect the reaction of ether, tetrahydrofuran or the like in the presence of sulfuric acid, preferably in ether, at a temperature from room temperature to the boiling point of the reaction mixture, preferably under reflux with heating to reduce the cyano group.
  • a compound represented by the formula (11) is obtained.
  • the compound represented by the formula (6) which is a raw material for producing the compound represented by the formula (2), can be produced, for example, as follows.
  • a is R 2
  • R 3 are hydrogen atoms
  • ⁇ ⁇ , ⁇ , ⁇ 13 are each, ⁇ 14, ⁇ 15, ⁇ 16, in Upsilon
  • m is 0, that is, a compound represented by the formula (16)
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 5 ;
  • R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 4 ;
  • the compound represented by the formula (12) can be synthesized from the compound represented by the formula (12) as a starting material, via the compounds represented by the formulas (13) and (14).
  • the following equation (12), (13), 14 Upsilon in (14), ⁇ 15, ⁇ 16, ⁇ 17, ⁇ , and, what R 4, R 5 are the same as the in the following equation (15)
  • X in the following formula (14) represents a bromine atom or a chlorine atom.
  • the carboxyl group of the compound represented by the formula (12) is represented by the formula (13) by heating and refluxing in a solvent that does not affect the reaction, for example, tetrahydrofuran using a hydride reducing agent, preferably diborane. Obtain the compound.
  • the compound represented by the formula (14) is obtained by substituting the primary hydroxyl group of the compound represented by the formula (13) with a chlorine atom or a bromine atom.
  • the obtained compound represented by the formula (14) is combined with the amine represented by the formula (15) in a solvent that does not affect the reaction, for example, in dimethylformamide, an organic base such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction is carried out at 0 ° C. to room temperature in the presence or absence of an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, lithium carbonate or the like to obtain a compound represented by the formula (16).
  • the compound represented by the formula (17) is combined with the compound represented by the formula (18) in a solvent that does not affect the reaction, for example, in dimethylformamide, at 0 ° C. At room temperature to obtain a compound represented by the formula (19).
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent:
  • the compound represented by the formula (20) can be synthesized from the compound represented by the formula (20) as a starting material, via the compound represented by the formula (22).
  • the following equation (20), 1 Upsilon in (22) (), ⁇ , ⁇ ⁇ 12, ⁇ 13, ⁇ represents the same as above
  • a compound represented by the formula (22) is obtained by subjecting the compound represented by the formula (20) to a reductive amination reaction with an amine represented by the formula (21).
  • the reductive amination reaction can be carried out in a solvent that does not affect the reaction, for example, in ethanol or methanol, using a suitable reducing agent, for example, sodium cyanoborohydride, at 0 ° C. to room temperature.
  • a suitable reducing agent for example, sodium cyanoborohydride
  • the compound represented by the formula (23) is obtained by converting the amino group of the compound represented by the formula (22) into a tert-butyl carbamate or a benzyl carbamate.
  • R 2 Of the compounds represented by Formula (6), it is R 2, R 3, R 5 , are both hydrogen, R 4 is C_ ⁇ _OR 6, Y 8, ⁇ 9, ⁇ 10, ⁇ Chikaraku And ⁇ 18 , ⁇ ⁇ 9 , ⁇ 20 , and ⁇ 21 , respectively, and a compound wherein m is 0, (Where
  • ⁇ 18, ⁇ 19, ⁇ 2 ⁇ , ⁇ 21 which may be identical or different, are each a hydrogen atom, a lower alkyl optionally Fuweniru group optionally substituted with a group, optionally substituted lower An alkyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, a lower alkylthio group which may have a substituent, NY 5 Y 6 , COY 7 ;
  • ⁇ 5 and ⁇ ⁇ may be the same or different, and each is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group, or a lower group which may have a substituent.
  • Upsilon 7 is optionally substituted lower alkoxy group, wherein represents a ⁇ 8 ⁇ 9, ⁇ 8, ⁇ 9 may be the same or different, are each a hydrogen atom, a substituent Represents a lower alkyl group which may have, or may form a 3- to 8-membered ring together;
  • R 6 and n represent the same as described above.
  • the compound represented by the formula (26) can be obtained by subjecting the compound represented by the formula (24) to phthalimid reaction or subjecting the compound represented by the formula (25) to phthalimid potassium to affect the reaction. It can be obtained by performing the reaction in a solvent that is not present, for example, in dimethylformamide at room temperature.
  • the phthalimid protecting group of the compound represented by the formula (26) is subjected to a deprotection reaction using hydrazine, followed by tert-butyl carbamate or benzyl carbamate to form the compound represented by the formula (27).
  • the compound represented is obtained.
  • R 4 is COOR 6
  • Ri Oh R 5 is a hydrogen atom
  • ⁇ 8, ⁇ 9, ⁇ each, ⁇ ", ⁇ 15, ⁇ 1 ⁇ , at Upsilon 17 Yes, m and ⁇ are A compound which is already 0, ie, formula (29)
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 3 ;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or
  • Crutius rearrangement reaction and the addition reaction of alcohol are carried out in a solvent that does not affect the reaction, for example, in methylene chloride, in the presence of an organic base such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, or the like.
  • reagent a compound represented by, for generating an acid azide from a carboxylic acid, for example Jifue After reacting with nylphosphoryl azide at room temperature, this can be carried out by reacting with tert-butanol and benzyl alcohol while heating under reflux.
  • a reaction for generating an acid azide from a carboxylic acid for example, diphenylphosphoryl azide in tert-butanol or benzyl alcohol in the presence of an organic base such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine under heating to reflux. You can also do this.
  • those having an asymmetric carbon in the structure thereof are those pure stereoisomers and optically active isomers known in the art, for example, It can be obtained by applying a chromatographic method using an optical isomer separation column or fractional crystallization.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention represented by the general formula (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • examples thereof include hydrochloric acid, sulfuric acid, usic acid, and hydrobromic acid. , Inorganic acid salts with hydroiodic acid, etc., organic acid salts with formic acid, acetic acid, fumaric acid, tartaric acid, etc., alkali metal salts with sodium, potassium, etc., alkaline earth metal salts with calcium, magnesium, etc. Is mentioned.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be a suitable excipient, auxiliary agent, lubricant, preservative, disintegrant, buffer, binder, stabilizer, wetting agent, emulsifier, coloring agent, flavoring agent, flavoring agent, etc.
  • auxiliary agent e.g., talc, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, etc.
  • the dose of the compound of the present invention or a salt thereof can be appropriately selected depending on the patient's body type, age, physical condition, the degree of the disease, the time elapsed after the onset of the disease, and the like. Expected to be O mg / body. In general, even if the same dose is administered, the blood concentration may vary greatly from patient to patient, so it is ideal to determine the optimal dose of the drug for each patient while monitoring the blood concentration of the drug. It is.
  • lactose When formulated as an internal preparation, for example, lactose, sucrose, sorbite, mannite, potato starch, corn starch, or other starches such as lactose, starch derivatives, cellulose derivatives, or gelatin can be used as pharmaceutical carriers.
  • lubricants such as, for example, magnesium stearate, carbowax or polyethylene glycol can be added, and these mixtures can be converted into granules, tablets, capsules, etc. by conventional methods. can do.
  • an effective amount of the main component is dissolved in distilled water for injection, and an antioxidant, a stabilizer, a solubilizer, a buffer, a preservative, etc. are added as necessary. After complete dissolution, it can be filtered, filled, sealed by a conventional method, and sterilized by a high-pressure steam sterilization method, a dry heat sterilization method or the like to prepare an injection.
  • an aqueous solution in which the main component is dissolved in distilled water for injection may be freeze-dried by a conventional method, and if necessary, freeze-drying is easy.
  • the excipient can be prepared by adding a sugar such as mannitol, inositol, lactose, maltose, sucrose, or a sugar alcohol, or glycine, followed by freeze-drying in a conventional manner.
  • Tables 1 to 5 show the chemical structural formulas of the example compounds.
  • Example 112 Example 113
  • Example 114
  • Example 116 Example U7
  • Example 118 Example 118
  • Example 121 Example 122 Example 123
  • Example 125 Example 126 7
  • Example 128 The Example, c indicating a list of example compounds in Tables 6 to 14 3 ⁇ 46
  • ⁇ ⁇ Z — (03 ⁇ 4) -0 2 (0 ⁇ ) ⁇ - ⁇
  • R is benzene. I: represents;!? ⁇ ! 5.
  • Example 5a Using the compound obtained in Example 5a as a starting material, the title compound was quantitatively obtained in the same manner as in Example lb.
  • Example 5a A mixture of the compound (215.9 mg) obtained in Example 5a, 5% palladium on carbon (10 Omg) and methanol (30 ml) was stirred at room temperature for 5 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered to remove palladium-carbon, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to quantitatively obtain 163.Omg of the title compound.
  • Example 9b A mixture of the compound (5.16 g) obtained in Example 9b and trifluoroacetic acid (20 ml) was left at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, an aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to quantitatively obtain 2.09 g of the title compound.
  • Example 9c Using the compound obtained in Example 9c as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (yield: 25%).
  • Example 10a Using the compound obtained in Example 10a as a starting material, the title compound was quantitatively obtained in the same manner as in Example 6a.
  • Example 11b Using the compound obtained in Example 11b as a starting material, the title was performed in the same manner as in Example 1b. Compound 22.4 mg was obtained quantitatively.
  • Example 18a Using the compound obtained in Example 18a as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Examples 6a and 1b (96% yield).
  • Example 11a The compound obtained in Example 11a was used as a starting material, and 3- (N- (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl) -14-methoxyxylene was used as a reactant in the same manner as in Example 18. The title compound was obtained (yield 65%).
  • Example 11a Using the compound obtained in Example 11a as a starting material and di-tert-butyl N- (5-amino-12-chlorophenylphenylmethyl) iminodicarboxylate as a reactant, in the same manner as in Example 18 The title compound was obtained (yield 68%).
  • Example 11a Using the compound obtained in Example 11a as a starting material and tert-butyl N- (3-amino-2-cyclophenylphenylmethyl) carbamate as a reactant, the title compound was prepared in the same manner as in Example 18 Obtained (64% yield).
  • a crude enzyme preparation of nNOS was prepared by the following procedure.
  • An untreated male Sprague Dawley (SD) rat (body weight 300-400 g) was decapitated, the whole brain was quickly removed, and the cerebral cortex was collected on ice.
  • a 5-fold amount of a 50 mM Tris-HC1, ImM DTT (pH 7.4) solution was added, homogenized for 3 minutes, and centrifuged at 1,000 ⁇ g for 10 minutes. The obtained supernatant was centrifuged at 100,00 Oxg for 60 minutes, and the soluble cytoplasmic fraction of the finally obtained supernatant was used as a crude enzyme sample of nNOS.
  • a crude enzyme sample of eN0S was prepared by the following procedure. ⁇ Pulmonary artery endothelial cell line (CPAE) was cultured in MEM medium containing 20% FBS. A few days later, this was detached from the flask with a 0.25 trypsin, ImMEDTA solution, added with an appropriate amount of FBS, and centrifuged at 1,000 rpm for 10 minutes. An appropriate amount of calcium buffer and magnesium-free phosphate buffer solution (pH 7.4) was added to the sedimented cells, and centrifuged at 1,000 rpm for 10 minutes.
  • CPAE Pulmonary artery endothelial cell line
  • a crude enzyme preparation of iNOS was prepared by the following procedure.
  • LPS l Omg / kg
  • the rats were intraperitoneally administered to the rats, and after 6 hours, they were perfused transcardially with 1 OU / ml of heparin-containing saline, and the lungs were removed.
  • a 5-fold volume of a 50 mM Tris-HC1, 1 mM DTT (pH 7.4) solution was added, homogenized for 3 minutes, and centrifuged at 1,000 ⁇ g for 10 minutes. The obtained supernatant was centrifuged at 100,000 ⁇ g for 60 minutes, and the soluble cytoplasmic fraction of the finally obtained supernatant was used as a crude enzyme preparation of iNOS.
  • NO S activity is one of the substrate L - [3 H] arginine from a certain one of the reaction product L- [3 H] citru 1 1 to ine (Nagafujieta 1., in Brain Edema IX (I toeta 1.ed s.) 60, pp. 285-288, 1994; Nagafujieta 1., Neuroreport 6, 1541-1545, 1995).
  • the reaction solution 100 nM L- [3 H] arginine, a crude enzyme preparation (10- 30 gZm 1 protein), 1. 25mM C a C 1 2, 1 mM EDTA, 10 g / m 1 cal mo dulin, 1 It consists of mM NADPH, 100 M tetrahydrobiopterine, 10 M FAD, 10 M FMN, 5 OmM Tris-HC1 (pH 7.4), to which the compound of the present invention or a control compound was added.
  • the protein concentration in the crude enzyme preparation was determined using a BioRad microassay kit. All experiments were performed in duplicate. Table 15 shows the ratio of the IC 50 value (concentration required for 50% activity inhibition) of the test compound to each NOS isoform, and the IC 5 o value as an index indicating selectivity.
  • Table 15 shows the following four points.
  • the compounds of Examples 32 and 129 have stronger inhibitory activities than L-MIN, which showed the strongest nNOS inhibitory activity among existing NOS inhibitors.
  • the compounds of Examples 7, 8, 30, 54, 124, 125, 126, and 128 have the best nNOS selectivity among existing NOS inhibitors in selectivity with eNOS. It has nNOS selective inhibitory activity superior to L-EIN which showed inhibitory activity.
  • the compound of Example 1 has stronger inhibitory activity than L-MIN which showed the strongest iNOS inhibitory activity among existing NOS inhibitors.
  • the compound of the present invention exhibits stronger nNOS inhibitory activity or iNOS inhibitory activity than existing NOS inhibitors, or has a selective inhibitory effect on nNOS or iNOS, especially among isoforms of NOS.
  • Cerebrovascular disorders especially ischemic cerebrovascular disorders, head trauma, spinal cord injury, headache and pain, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, spasticity, morphine tolerance and dependence, septic shock, chronic joint It is useful as a treatment for rheumatism, osteoarthritis, nephritis, nephritis, AIDS, viral or non-viral infections, organ transplant rejection, diabetes, and autoimmune encephalomyelitis.

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Abstract

Compounds represented by general formula (1), possible tautomers, stereoisomers and optical isomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof which have potent inhibitory effects on nitrogen monoxide synthetases and are useful as remedies for diseases such as cerebrovascular disorders and head injury: wherein R1 represents optionally substituted lower alkyl; R2, R3, R4 and R5 represent each hydrogen or optionally substituted lower alkyl; Y1, Y2, Y3 and Y4 represent each hydrogen, halogeno or optionally substituted lower alkyl; and n and m are each an integer of 0 or 1.

Description

明 細 書  Specification
NOS阻害作用を有する置換べンゼン 技術分野 Substituted benzene with NOS inhibitor
本発明は、 置換ベンゼン、 さらに詳しくは一酸化窒素合成酵素 （n i t r i c o x i d e s y n t h a s e, NOS) 阻害作用を有し、 一酸化窒素 （n i t r i c o i d e, NO) 生成を抑制することにより、 過剰な NO或いは NO の代謝産物の関与が考えられている脳血管障害 （脳卒中） 、 特に、 虚血性脳血管 障害に於ける病態を始めとして、 頭部外傷、 脊椎損傷、 頭痛や痛み、 パーキンソ ン氏病、 アルツハイマー病、 瘦攣、 モルヒネ耐性や依存、 敗血症ショック、 慢性 関節リウマチ、 変形性関節症、 腎炎、 脖炎、 エイズ、 ウィルス性または非ウィル ス性感染症、 臓器移植に伴う拒絶反応、 糖尿病、 自己免疫脳脊髄炎に対して有用 な一般式 （1) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性体、 光 学活性体およびこれらの医薬として許容される塩とこれらを有効成分として含有 することを特徴とする予防及び治療剤に関する。 背景技術  The present invention has an inhibitory effect on substituted benzene, more specifically, nitric oxide synthase (NOS), and suppresses the production of nitric oxide (nitricoide, NO), thereby producing excess NO or NO metabolites. Involvement of cerebrovascular disease (stroke), especially ischemic cerebrovascular disease, including head trauma, spinal injury, headache and pain, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, convulsions, For morphine tolerance and dependence, septic shock, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, nephritis, nephritis, AIDS, viral or non-viral infections, organ transplant rejection, diabetes, autoimmune encephalomyelitis And useful tautomers, stereoisomers, optically active compounds and their pharmaceutically acceptable compounds represented by the general formula (1) And a prophylactic and therapeutic agent comprising these as an active ingredient. Background art
脳血管障害 （脳卒中） の中で、 何らかの機序により脳動脈や頸部動脈に閉塞ま たは灌流圧低下が生じ、 脳組織に虚血性壊死を生じた状態を脳梗塞と呼ぶ。 脳梗 塞は、 その機序により脳塞栓と脳血栓に大別される。 即ち、 心内血栓や稀に動脈 壁血栓が剥離して脳動脈に塞栓を生じたものを脳塞栓、 また主として脳動脈の硬 化性病変を基盤に、 血液粘度の上昇や灌流圧低下などが加わって動脈閉塞、 さら に脳組織の虚血性壊死となった状態を脳血栓と呼ぶ （曲直部寿夫、 尾前照雄 監 修 「脳血管障害」、 ライフサイエンス出版、 54〜55頁、 1992) 。  In a cerebrovascular disorder (stroke), a state in which cerebral arteries or cervical arteries are occluded or perfusion pressure is reduced by some mechanism and ischemic necrosis of brain tissue is called cerebral infarction. Cerebral infarction is roughly classified into cerebral embolism and cerebral thrombosis according to the mechanism. In other words, cerebral embolism occurs when an intracardiac thrombus or, in rare cases, an arterial wall thrombus exfoliates and embolizes the cerebral artery, and an increase in blood viscosity or a decrease in perfusion pressure, mainly based on a sclerosing lesion of the cerebral artery. In addition, the state of arterial occlusion and further ischemic necrosis of brain tissue is called a cerebral thrombosis (Tokyo Kakunabe and Teruo Omae, "Cerebrovascular disorders", Life Science Publishing, pp. 54-55, 1992).
原因が脳塞栓であれ脳血栓であれ、 虚血に陥った脳組織では、 梗塞巣の進展と 共に、 あるいは先行して浮腫の形成が観察される。 血管性の脳浮腫は脳虚血発症 数時間後に出現し、 発症 1週間前後までこの状態が続く。 その後、 脳浮腫は次第 に減少し、 梗塞巣の範囲にもよるが、 1力月から 3力月の間に梗塞巣病変として 固定する。 脳は固い頭蓋に被われているため、 脳浮腫は脳の容量増大を引き起こ す。 脳浮腫がある程度を超えると急激な組織圧及び頭蓋内圧の上昇を引き起こし、 しばしば致命的なヘルニアを招来し、 結果的に脳障害を增悪し、 その後の梗塞巣 病変の範囲を決定してしまう （稲村憲治、 赫彰郎 「CT, MR I時代の脳卒中学 上巻」 、 日本臨床社、 231〜239頁、 1993) 。 また、 脳の一部が梗塞 に陥ると、 その領域が担っていた機能、 例えば、 認知、 感覚、 記憶などが失われ ることになる。 Regardless of whether the cause is cerebral embolism or cerebral thrombus, cerebral tissue that has been subjected to ischemia is observed to develop edema with or in advance of the infarct lesion. Vascular cerebral edema appears several hours after the onset of cerebral ischemia, and this condition continues until about one week after the onset. After that, brain edema gradually It is fixed as an infarct lesion between 1 and 3 months, depending on the extent of the infarct. Because the brain is covered by a hard skull, cerebral edema causes an increase in brain volume. Excessive cerebral edema causes a rapid rise in tissue and intracranial pressure, often leading to fatal hernia, resulting in worse brain damage and determining the extent of subsequent infarct lesions ( Kenji Inamura, Akira Kuro, "Stroke Studies in the Age of CT and MR I, First Volume", Nihon Gakusha, pp. 231-239, 1993). Also, when a part of the brain becomes infarcted, the functions that the area was responsible for, such as cognition, sensation, and memory, are lost.
この様に、 患者の生命予後を左右する、 脳浮腫や脳梗塞の治療は、 臨床上極め て重要な課題である。 しかしながら、 現在のところ、 例えば脳浮腫に対する治療 法は、 過呼吸や脳脊髄液ドレナージと併行して高張液ゃステロイ ド剤あるいは他 の投与に頼っているが、 これらの効果はほとんどの場合一過性であり、 最終的な 治療効果にそれ程大きな期待は持てない （亀山正邦 編集、 「脳卒中治療マニュ アル」 、 医学書院、 34〜36頁、 1991) 。 従って、 虚血性脳血管障害に対 する治療法として従来の病因論とは異なる全く新しい機序の薬剤を開発すること が望まれる。  Thus, the treatment of cerebral edema and cerebral infarction, which affects the prognosis of a patient's life, is an extremely important clinical issue. However, at present, treatment for cerebral edema, for example, relies on hypertonic ゃ steroids or other administration in conjunction with hyperventilation and cerebrospinal fluid drainage, but these effects are mostly transient. And the final therapeutic effect is not so great (edited by Masakuni Kameyama, “Manual for the Treatment of Stroke”, Medical Shoin, pp. 34-36, 1991). Therefore, it is desirable to develop a drug with a completely new mechanism that is different from the conventional etiology as a treatment for ischemic cerebrovascular disease.
N 0 Sのァイソフォームは少なくとも三種類存在するという説が、 遺伝子解析 から現在のところ有力である。 即ち、 神経細胞中に構成的に存在しカルシウム依 存性である n NO S ( t y p e 1) 、 血管内皮細胞中に構成的に存在しカルシゥ ム依存性である eNOS ( t y p e 3) 、 そしてマクロファージやその他多くの 細胞でサイ 卜カインゃ生体内微量毒素 （l i popo l y s a c c ha r i d e, LPS) 刺激により誘導合成されて、 見かけ上はカルシウム非依存性である i N OS (t yp e 2) である （Na t han e t a 1. , F A S E B J. 1 6, 3051 - 3064, 1992 ; N a g a f u j i e t a 1. , Mo 1. C h e m. Ne u rop a t ho l. 26, 107 - 157， 1995) 。  The theory that there are at least three types of N 0 S isoforms is currently dominant from genetic analysis. NNOS (type 1), which is constitutively present in nerve cells and is calcium-dependent; eNOS (type 3), which is constitutively present in vascular endothelial cells and is calcium-dependent; In many other cells, it is iNOS (type 2), which is induced and synthesized by the stimulation of cytokine 微量 lipo- lysacchalide (LPS) in vivo and stimulated by calcium. Nathan eta 1., FASEB J. 16, 3051-3064, 1992; Nagafujieta 1., Mo 1. Chem. Nerop at hol. 26, 107-157, 1995).
脳虚血に伴う脳組織障害の有力な機序として、 細胞外グルタミン酸濃度の上昇、 シナプス後部に存在するグルタミン酸受容体の異常な活性化、 細胞内カルシウム 濃度の上昇、 カルシゥム依存性酵素の活性化という一連の経路が提唱されている (S i e s j O, J. C e r e b. B l o o d F l ow Me t a b . 1， 1 55 - 185, 1981 ; S i e s j O, J. Ne u r o s u r g. 60, 88 3- 908, 1984 ; C h o i , T r e n d s Ne u r o s c i . 1 1, 4 65— 469, 1988 ; S i e s j o a n d B e n g s t s s o n, J. C e r e b. B l o o d F l ow M e t a b. 9, 127— 140, 198 9) 。 前述した様に、 nNOSはカルシウム依存性であるので、 このタイプの N 0 Sアイソフォームの異常な活性化を阻害することが、 N 0 S阻害剤による神経 細胞の保護作用を発揮しているものと考えられている （D aw s 0 n e t a 1. , An n a l s Ne u r o l . 32. 297 - 311， 1992) 。 Possible mechanisms of brain tissue damage associated with cerebral ischemia include elevated extracellular glutamate levels, abnormal activation of postsynaptic glutamate receptors, elevated intracellular calcium levels, and activation of calcium-dependent enzymes. A series of routes that have been proposed (Siesj O, J. Cereb. Blood Flow Me tab. 1, 155-185, 1981; Siesj O, J. Neurosurg. 60, 883-908, 1984; Choi, 11, 465-469, 1988; Siesjoand Bengstsson, J. Cere b. Bl Flo Flo Meta b. 9, 127-140, 198 9). As mentioned above, since nNOS is calcium-dependent, inhibiting abnormal activation of this type of N0S isoform exerts a protective effect on neurons by N0S inhibitors. (Daws 0 neta 1., Anals Neurol. 32.297-311, 1992).
事実、 nNOSの mRNA量と nNOS含有神経細胞数はラッ ト局所脳虚血後 早期から増大し始め、 その経時変化は梗塞巣出現のそれと一致する （Z h a n g e t a 1. , B r a i n Re s. 654, 85— 95， 1994) 。 また、 マウス局所脳虚血モデルに於いて、 少なくとも梗塞巣縮小作用が認められる、 N OS阻害剤の一つである NG— n i t r o-L- a r g i n i n e (L-NA) の用量範囲では nNOS活性の阻害率と梗塞巣の縮小率は相関する （C a r r e a u e t a 1. ， E u r. J. Ph a rma c o l . 256, 241-24 9. 1994) 。 さらに、 nNOSノックァゥ トマウスでは、 局所脳虚血後に観 察される梗塞巣の体積が対照と比較して有意に小さいことが報告されている （H u a n g e t a 1. , S c i e n c e 265, 1883- 1885. 19 94) 。 In fact, the amount of nNOS mRNA and the number of nNOS-containing neurons began to increase early after rat regional cerebral ischemia, and their time course was consistent with that of the appearance of an infarct lesion (Zhangeta 1., Brain Res. 654, 85-95, 1994). Further, in the mouse focal cerebral ischemia model, N G is one of the least infarct reduction effect is observed, N OS inhibitor - inhibition of nNOS activity in nitr oL- dose range of arginine (L-NA) The rate and infarct size reduction rate are correlated (Carreaueta 1., Eur. J. Pharmacol. 256, 241-24 9. 1994). Furthermore, it has been reported that the volume of infarct lesions observed after focal cerebral ischemia was significantly smaller in nNOS knockout mice than in controls (Huangeta 1., Science 265, 1883-1885. 19 94).
また、 i N 0 Sが虚血性脳損傷の進展機序に関与していることを示唆する報告 がなされている。 すなわち、 ラッ ト局所脳虚血 12時間後には患側大脳皮質で i NO Sの mRNAが増大し始め、 2日後には i N〇 S活性とともに最大になり、 その由来は多核白血球であるという （ I a d e c o l a e t a 1. , J . C e r e b. B l o o d F l ow Me t a b. 15， 52 - 59, 1995 ; I a d e c o l a e t a 1. , J. C e r e b. B l o o d F l ow M e t a b. 15, 378— 384， 1995) 。 この経時変化を考慮し、 i NO Sに比較的特異的な阻害剤であると考えられている am i n i o g u a n i d i n e (AG) を虚血 24時間後に投与すると、 梗塞巣の体積は有意に縮小する ( I a d e c 0 1 a e t a 1. , Am. J. Ph y s i o l . R 286 - R292, 1995) 。 In addition, there have been reports suggesting that iNOS is involved in the mechanism of progression of ischemic brain injury. That is, iNOS mRNA began to increase in the affected cerebral cortex 12 hours after rat regional cerebral ischemia, and peaked with iN〇S activity 2 days later, and its origin was polynuclear leukocytes (I adecolaeta 1., J. Cere b. Blood Flow Metab. 15, 52-59, 1995; I adecolaeta 1., J. Cere b. Blood Flow Meta b. 15, 378 — 384, 1995). In view of this time course, am inioguanidi is considered to be a relatively specific inhibitor of iNOS When ne (AG) is administered 24 hours after ischemia, the volume of the infarct lesion is significantly reduced (I adec 01 aeta 1., Am. J. Physiol. R286-R292, 1995).
さらに、 ラッ 卜の脳虚血後にァストロサイ トや脳微小血管において、 i NOS の発現量あるいは酵素活性が増大することが報告されている （En d o h e t a 1. , Ne u r o s c i . L e t t. 154, 125— 128， 1993 ; E n d o h e t a 1. . B r a i n R e s. 651, 92— 100， 19 94 ; Na g a f u j i e t a 1. , i n B r a i n E d ema K ( I t o e t a 1. e d s. ) , 60， p p 285 - 288, 1994, S p r i n g e r-V e r 1 a g ；長藤寿昭， 松居徹， 実験医学， 13. 127— 135, 1995 ; Na g a f u j i e t a 1. , Mo 1. C h em. N e u r o p a t h o 1. 26, 107 - 157, 1995) 。  Furthermore, it has been reported that iNOS expression level or enzymatic activity increases in astrocytes and cerebral microvessels after cerebral ischemia in rats (Endoheta 1., Neurosci. Lett. 154, 125). — 128, 1993; Endoheta 1 .. Brain R e s. 651, 92—100, 1994; Na gafujieta 1., in Brain Edema K (I toeta 1. ed s.), 60, pp 285-288, 1994, Springer rVer 1 ag; Toshiaki Nagafuji, Toru Matsui, Experimental Medicine, 13. 127-135, 1995; Na gafujieta 1., Mo 1. Chem. N europatho 1. 26, 107- 157, 1995).
これらの報告は、 脳虚血による組織損傷の発生あるいは進展機序において、 n NO Sあるいは i NO Sが深く関与していることを示唆するものである。  These reports suggest that nNOS or iNOS is deeply involved in the mechanism of occurrence or progression of tissue damage due to cerebral ischemia.
—方、 NOは、 血管内皮由来弛緩因子 （e n d o t h e l i um— d e r i v e d r e l a x i n f a c t o r, E D R F ) の少なくとも一つの本体で あるため、 血管の張力と血流量の調節に関与していると考えられている （Mo n c a d a e t a 1. ， Ph a rma c o l . R e v. 43， 109— 142, 1991) 。 事実、 ラッ 卜に L— NAを高用量投与すると、 用量依存的に体血圧 の上昇とともに脳血流量の低下が観察されたという報告がある （松居徹ら， 実験 医学， 1 1， 55— 60， 1993) 。 脳には、 一定範囲の体血圧の変動にかか わらず脳血流量を一定に維持する機構 （ 「自己調節機構」 と一般に呼ばれている） が備わっている （佐野圭司 監修 「脳卒中実験ハンドブック」 アイピーシー， 2 47- 249, 1990) 。 松居らの報告は、 この 「自己調節機構」 が作動しな くなつていることを示唆するものである。 従って、 脳虚血時に、 特に eNOSを ある程度以上に阻害すると脳血流量の低下と体血圧の上昇が生じ、 微小循環動態 が悪化し、 最終的には虚血病変が拡大することが考えられる。 また、 eNOSノッ クアウトマウスでは、 局所脳虚血後に観察される梗塞巣は対照と比較して大きく、 これは、 L— N Aの投与で有意に縮小されたという （Hu a n g e t a 1. , J. C e r e b. B l o o d F l ow Me t a b. 16， 981— 987, 1996) 。 これらの報告は、 e NO S由来の NOは、 恐らくは血管拡張作用や 血小板凝集抑制作用等を介して脳組織に保護的に働くことを示している。 On the other hand, NO is considered to be involved in the regulation of vascular tension and blood flow because it is at least one body of endothelium-derived relaxin factor (EDRF) (Moncadaeta 1 , Pharmacol. Rev. 43, 109-142, 1991). In fact, it has been reported that when L-NA was administered to rats at high doses, a decrease in cerebral blood flow was observed with a rise in body blood pressure in a dose-dependent manner (Matsui et al., Experimental Medicine, 11, 55–60). , 1993). The brain has a mechanism to maintain a constant cerebral blood flow regardless of a certain range of fluctuations in body blood pressure (commonly referred to as “self-regulating mechanism”). (Handbook of stroke experiments, supervised by Keiji Sano) IPC, 247-249, 1990). Matsui et al.'S report suggests that this “self-regulatory mechanism” has ceased to operate. Therefore, during cerebral ischemia, especially if eNOS is inhibited to a certain degree or more, cerebral blood flow and body blood pressure will increase, and microcirculatory dynamics will deteriorate, eventually leading to ischemic lesions expanding. In addition, in the eNOS knockout mouse, the infarct size observed after focal cerebral ischemia was larger than that of the control, This was significantly reduced by the administration of L-NA (Hu angeta 1., J. Cereb. Blood Flow Metab. 16, 981-987, 1996). These reports indicate that NO from eNOS acts protectively on brain tissue, presumably through its vasodilatory and platelet aggregation inhibitory effects.
これまでに、 本発明者らは、 NOSの阻害剤として知られ既知物質である L一 N Aが、 実験的脳虚血後に発生する脳浮腫、 脳梗塞 （N a g a f u j i e t a 1. , N e u r o s c i . L e t t. 147, 159— 162, 1992 :特 開平 6— 192080号公報） 、 神経細胞壊死 （Na g a f u j i e t a 1. , Eu r. J . Ph a rma c o l . E n v. To x. 248, 325— 328, 1993) を改善する作用を有することを見い出した。 一方で、 比較的高用量の NOS阻害剤は、 虚血性脳損傷に対して無効、 あるいはかえって増悪させること も報告されている （I a d e c o l a e t a l . , J. C e r e b. B i o To date, the present inventors have reported that L-NA, a known and known substance as an inhibitor of NOS, has been reported to be associated with cerebral edema and cerebral infarction (Nagafujieta 1., Neurosci. t. 147, 159—162, 1992: Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 6—192080), nerve cell necrosis (Na gafujieta 1., Eur. J. Pharma col. Env. Tox. 248, 325—328) , 1993). On the other hand, it has been reported that relatively high doses of NOS inhibitors are ineffective or even exacerbate ischemic brain injury (I adeco l ae t a l., J. Cereb b. B i o
0 d F l ow Me t a b. 14， 175— 192, 1994 ；長藤寿昭， 松 居徹， 実験医学， 13， 127— 135， 1995 ; Na g a f u j i e t a 1. ， Mo 1. C h e m. Ne u r o p a t h o l . 26, 107— 157,14, 175-192, 1994; Toshiaki Nagafuji, Toru Matsui, Experimental Medicine, 13, 127-135, 1995; Na gafujieta 1., Mo 1. Chem. Neuropathol. 26, 107—157,
1995) 。 しかしながら、 永久あるいは一時的な脳虚血モデルにおいて、 脳内 や血中の NOあるいは NO関連代謝産物の変化を報告した論文の結果は、 すべて 一致して増大していることも事実である （長藤寿昭， 松居徹， 実験医学， 13, 127- 135. 1995 ; Na g a f u j i e t a 1. , Mo 1. C h e m. Ne u r o p a t h o l . 26, 107— 157, 1995) 。 1995). However, it is also true that the results of papers reporting changes in NO or NO-related metabolites in the brain and blood in the model of permanent or temporary cerebral ischemia are consistently increasing (Nagafuji Toshiaki, Matsui, Toru, Experimental Medicine, 13, 127-135. 1995; Na gafujieta 1., Mo 1. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995).
脳虚血モデルに対する NOS阻害剤の効果について、 相反する報告がなされて いる理由として、 使用した N〇S阻害剤の、 nNOSあるいは i NOSに対する 選択性の低さが考えられる。 事実、 L— NAや Nc—n i t r o-L-a r g i n i n e me t hy l e s t e r (L—NAME) を始めとする既存の NO S阻害剤の中には、 特定の NOSァイソフォームに高い選択的阻害作用を有する ものは存在しない （Na g a f u j i e t a l . , Ne u r o r e p o r tOne of the conflicting reports on the effects of NOS inhibitors on cerebral ischemia models may be due to the low selectivity of the N〇S inhibitor used for nNOS or iNOS. In fact, some of the existing NOS inhibitors, including L-NA and Nc- nitroLa rginine methy lester (L-NAME), have a high selective inhibitory effect on specific NOS isoforms. Things do not exist (Na gafujietal., Neuroreport
6, 1541-1545, 1995 ; Na g a f u j i e t a 1. , Mo 1. Ch em. Ne u r op a t h o l . 26, 107— 157, 1995) 。 従って、 虚血性脳血管障害治療剤としては、 nNOSあるいは i NOSに対して 選択的な阻害作用を有するものが望ましいと考えられる。 （Now i c k i e t a 1. , E u r. J. Ph a rma c o l . 204, 339— 340， 19 91 ； D aws o n e t a 1. , P r o c. N t l . Ac a d. S c i . USA 88, 6368— 6371， 1991 ； I a d e c o l a e t a 1. , J. C e r e b. B l o o d F l ow Me t a b. 15, 52— 59, 1 995 ; I a d e c o l a e t a l . , J. C e r e b. B l o o d F 1 ow Me t a b. 15, 378— 384, 1995 ；長藤寿昭， 松居徹， 実験 医学， 13. 127— 135， 1995 ; Na g a f u j i e t a 1. , M o 1. C h e m. Ne u r o p a t h o l . 26, 107— 157, 1995 ; I d e c o l a e t a l . , Am. J. Phy s i o l . R286-R2 92, 1995) o 6, 1541-1545, 1995; Nagafujieta 1., Mo 1. Chem. Neur op athol. 26, 107—157, 1995). Therefore, it is considered that an agent having a selective inhibitory effect on nNOS or iNOS is desirable as a therapeutic agent for ischemic cerebrovascular disease. (Now ickieta 1., Eur. J. Pharmacol. 204, 339-340, 1991; Daws oneta 1., Proc. Ntl. Acd. Sci. USA 88, 6368. — 6371, 1991; I adecolaeta 1., J. Cere b. Blood Flo ow Me ta b. 15, 52—59, 1 995; I adecolaetal., J. Cere b. Blood F 1 ow Me ta b. 15, 378—384, 1995; Toshiaki Nagafuji, Toru Matsui, Experimental Medicine, 13. 127—135, 1995; Na gafujieta 1., Mo 1.Chem. Neuropathol. 26, 107—157, 1995; I decolaetal., Am. J. Phy siol.R286-R292, 1995) o
なお、 nNOS阻害剤には、 頭部外傷や脊椎損傷 （Ou r y e t a l . , J. B i o l . C h e m. 268, 15394— 15398, 1993 ； Ma c Ke n z i e e t a l . , e u r o r e p o r t 6, 1789- 179 4, 1995) 、 頭痛や痛み （Mo o r e e t a l . ， B r. J. Ph a r ma c o 1. 102, 198— 202, 1991 ; 01 e s e n. , T r e n d s Ph a rma c o l . 15, 149— 153, 1994 ) 、 パーキンソン氏 病 （Yo u d i m e t a l . , Ad v a c e s Ne u r o l . 60, 25 9-266, 1993 ; S c h u l Z e t a l . , J. Ne u r o c h em. 64, 936- 939. 1995 ； Ha n t r a y e e t a 1. , N a t u r e me d i c i n e 2, 1017- 1021, 1996) 、 アルッハイマ 一病 (H u a n d E I— F aKa h a n y, Ne u r o r e p o r t 4, 760-762, 1993 ; Me d a e t a 1. , N a t u r e 374, 647 -650, 1995) 、 癍攣 （R i g a u d— Mo n n e t e t a 1. ， J. C e r e b. B l o o d F l ow Me t a b. 14. 581— 590 ； 1994) 、 モルヒネ耐性や依存 （Ko l e s n i k o v e t a 1. , E u r. J. Ph a rma c o l . 221, 399— 400, 1992 ; C a p p e n d i j k e t a l . , e u r o s c i L e t t. 162, 97— 1In addition, nNOS inhibitors include head trauma and spinal injury (Ouryetal., J. Biol. Chem. 268, 15394—15398, 1993; Mackenzieetal., Euroreport 6, 1789-1794. 1995), headache and pain (Mo oreetal., Br. J. Pharmaco 1.102, 198—202, 1991; 01 ese n., Trends Pharmacol. 15, 149—153, 1994) Parkinson's disease (Yo udimetal., Ad vaces Ne urol. 60, 25 9-266, 1993; Schul Z et al., J. Ne uroch em. 64, 936-939. 1995; Hantrayeeta 1., Nature) me dicine 2, 1017-1021, 1996), Alhaima's disease (H uand EI—FaKa hany, Neuroreport 4, 760-762, 1993; Me daeta 1., Nature 374, 647-650, 1995), 癍Convulsions (R igaud—Monneteta 1., J. Cereb. Bloom Flow Metab. 14. 581—590; 1994), morphine tolerance and dependence (Kolesnikoveta 1., Eur. J. Ph a rma col. 221, 399— 400, 1992; C app endijketal., eurosci L et t. 162, 97— 1
00, 1993) 、 に対する治療剤としての可能性も示唆されている。 00, 1993), and its potential as a therapeutic agent has been suggested.
一方、 ある種のサイ トカインゃ LPSにより、 マクロファージゃグリア細胞等 の免疫担当細胞やその他の細胞中に i NOSが誘導合成され、 発生する大量の N 0が血管を拡張し致命的な血圧低下を招くため、 i NO S阻害剤は敗血症ショッ クに有効ではないかと考えられている （K i l b o u r n a n d G r i f f i t h, J. Na t l . C a n c e r I n s t. 84, 827— 831， 19 92 ; C o b b e t a l . , C r i t. C a r e Me d. 21, 1261 - 1263, 1993 ; L o r e n t e e t a l . , C r i t. C a r e Me d. 21, 1287- 1295, 1993) 。  On the other hand, iNOS is induced and synthesized in immunocompetent cells such as macrophages and glial cells and other cells by certain types of cytokines and LPS, and the large amount of NO generated expands blood vessels and causes a fatal decrease in blood pressure. Therefore, iNOS inhibitors are thought to be effective in septic shock (Kilbournand G riffith, J. Natl. Cancer Inst. 84, 827-831, 1992; Cobbetal. , Crit. Care Med. 21, 1261-1263, 1993; Lorenteetal., Crit. Care Med. 21, 1287-1295, 1993).
さらに、 i NOS阻害剤は、 慢性関節リウマチや変形関節症 （F a r r e 1 1 e t a 1. ， An n. Rh e um. D i s. 51， 1219— 1222, 1 992 ； H a u s e l ma n n e t a 1. , F E B S L e t t. 352, 361-364, 1994 ; I s l a n t e e t a l . , B r. J. Ph a rma c o 1. 110, 701— 706, 1993 ) 、 腎炎 （ C a t t e 1 e t a 1. , K i d n e y I n t l . 38, 1056— 1060, 1990) 、 脖炎 (K r O n c k l e e t a 1. , B i o l c h em. B i o p h y s. Re s. C ommun. 175 (3) ， 752 - 758, 1991) 、 エイズ (P i e t r a f o r t e e t a l . ， J. L e uKOC. B i o l . 55, 175 - 182, 1994) 、 ウィルス性または非ウィルス性感染症 （Z emb v i t z n d V a n e, P r o c. Na t l . A c a d. S c i . USA In addition, iNOS inhibitors are used for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis (Farre 11 eta 1., Ann. Rh eum. Dis. 51, 1219—1222, 19992; Hausel ma nneta 1. , FEBSL et t. 352, 361-364, 1994; I slanteetal., Br. J. Pharma co 1.110, 701—706, 1993), nephritis (Catte 1 eta 1., Kidney Intl) 38, 1056—1060, 1990), Flame (Kr O nckleeta 1., Biolch em. Biophy s. Res. Commun. 175 (3), 752-758, 1991), AIDS (Pietraforteetal) , J. LeuKOC. Biol. 55, 175-182, 1994), viral or non-viral infections (Z emb vitznd Vane, Proc. Natl. Acad. Sci. USA).
89, 2051 -2055, 1992 ; Ko p r ows k i e t a 1. , P r o c. Na t l . Ac a d. S c i . USA 90， 3024-3027,89, 2051 -2055, 1992; Koprowskieta 1., Proc.Natl.Ac ad.Sci.USA 90, 3024-3027,
1993) 、 臓器移植に伴う拒絶反応 （L a n c a s t e r e t a 1. , J . B i o l . Ch em. 267 (16) , 10994— 10998， 1992 ; L a n g r e h r e t a 1. , A b s t . o f 1 s t I n t ' 1 C o n g r e s s FK506 (e d. Lawr e n c e e t a 1 ) N o 87, 1992 ; V i s s e r e t a l . , C l i n. C h em. ， 37 (7) ， 1303. 1991) 、 糖尿病 （Ko l b e t a 1. , L i f e S c i . PL 213-PL 217, 1991) 、 自己免疫脳脊髄炎 （M a c M i c k i n g e t a 1. , J. Ex . Me d. 176, 303 - 307, 1992) に対する治療剤として有用であることが示唆されている。 1993), organ transplant rejection (Lancastereta 1., J. Biol. Chem. 267 (16), 10994—10998, 1992; Langrehreta 1., Abst. Of 1st Int '1 C ongress FK506 (ed. Lawr enceeta 1) No 87, 1992; Visseretal., Clin. Chem., 37 (7), 1303. 1991), diabetes (Ko lbeta 1., Life Sci. PL 213-PL 217, 1991), autoimmune encephalomyelitis (Mac Mickingeta 1., J. Ex. Med. 176, 303- 307, 1992).
これまでに、 nNOSに対して選択性を示す NOS阻害剤として、 Nc— c y c l o p r o p y l— L- a r g i n i n e ( L— C P A; (L amb e r t e e t a 1. , Eu r. J. P h a rma c o l . 216, 131— 134, 1992) 、 L— NA (F u r f i n e e t a 1. , B i o c h e m. 32, 8512-8517, 1993) 、 S-me t hy l -L- t h i o c i t r u i n e (L -M I N) ( a r a y a n a n a n d G r i f f i t h, J. Me d. C h em. 37, 885— 887, 1994 ; F u r f i n e e t a 1. , J. B i o l . Ch em. 37, 885 -887. 1994 ; F u r f i n e e t a l . , J. B i o l . Ch em. 269, 26677-2 6683, 1994 ; W〇95Z09619号公報； Na r a y a n a n e t a l . , J. B i o l . Ch em. 270, 1 1103— 11110， 199 5 ; N a g a f u j i e t a l . , Ne u r o r e p o r t 6. 1541 — 1545, 1995) 、 S- e t hy l -L- t h i o c i t r u 1 1 i n e (L-E I N) (F u r f i n e e t a l . , J. B i o l . Ch em. 2 69， 26677-26683, 1994 ; WO 95 /09619号公報； N a r a y a n a n e t a l . , J. B i o l . C h em. 270, 11103 — 11110, 1995) が報告されている。 So far, as NOS inhibitors show selectivity for nNOS, N c - cyclopropyl- L- arginine (L- CPA;.. (L amb erteeta 1., Eu r J. P ha rma col 216, 131 — 134, 1992), L—NA (Furfineeta 1., Bioche m. 32, 8512-8517, 1993), S-methyl-L-thiocitruine (L-MIN) (arayananand G riffith, J. Chem. 37, 885—887, 1994; Furfineeta 1., J. Biol. Chem. 37, 885-887. 1994; Furfineetal., J. Biol. Chem. 269, 26677-2 6683, 1994; W〇95Z09619; Na rayananetal., J. Biol. Chem. 270, 1 1103—11110, 1995; Nagafujietal., Neuroreport 6.1541—1545, 1995), S-et hyl-L-thiocitru 11 ine (LE IN) (Furfineetal., J. Biol. Chem. 269, 26677-26683, 1994; WO 95/09619; Narayananetal., J Biol. Chem. 270, 11103 — 11110, 1995) have been reported.
また、 i NOSに対して選択性を示す阻害剤として、 NG— i m i n o e t h y l -L-o r n i t h i n e (L-N I O) (Mc C a 1 1 e t a 1. , B r. J. P h a rma c o l . 102, 234— 238, 1991) 、 AG (G r i f f i t h e t a 1. , B r. J . P h a rma c o l . 1 10， 963 - 968, 1993 ； H a s a n e t a 1. , E u r. J. Ph a r ma c o 1. 249, 101 - 106, 1993 ; Zh a n g e t a 1. , J . C e r e b. B l o o d F l ow Me t a b. 16. 599— 604, 1 9 9 6 ) が報告されている。 発明の開示 Moreover, as inhibitors demonstrate selectivity with respect to i NOS, N G -.. Iminoethyl -Lo rnithine (LN IO) (Mc C a 1 1 eta 1., B r J. P ha rma col 102, 234- 238, 1991), AG (Griffitheta 1., Br. J. Pharma col. 110, 963-968, 1993; Hasaneta 1., Eur. J. Pharma co 1.249, 101-106, 1993; Zh angeta 1., J. Cere b. Blood Flow Me ta b. 16. 599—604, 1 996) has been reported. Disclosure of the invention
本発明の目的は、 脳内の特に神経細胞中に構成的に存在しカルシウム依存性で ある n N O S、 あるいは、 誘導型で、 見かけ上カルシウム非依存性である i N O Sに対して選択的な阻害作用を有する、 脳血管障害治療剤、 頭部外傷治療剤、 脊 椎損傷治療剤、 鎮痛剤、 パーキンソン氏病治療剤、 アルツハイマー病治療剤、 痙 攣治療剤、 モルヒネ耐性や依存に対する治療剤、 敗血症ショック治療剤、 慢性関 節リウマチ治療剤、 変形性関節症治療剤、 腎炎治療剤、 脖炎治療剤、 エイズ治療 剤、 ウィルス性または非ウィルス性感染症治療剤、 臓器移植に伴う拒絶反応治療 剤、 糖尿病治療剤、 自己免疫脳脊髄炎治療剤として有用な新規化合物を提供する とにめ 。  An object of the present invention is to selectively inhibit calcium-dependent nNOS, which is constitutively present in the brain, particularly in nerve cells, or iNOS, which is inducible and apparently calcium-independent. Acting, cerebrovascular disorder treatment, head trauma treatment, spinal cord injury treatment, analgesic, Parkinson's disease treatment, Alzheimer's disease treatment, convulsion treatment, morphine resistance or dependence, sepsis Shock, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, nephritis, AIDS, AIDS, viral or non-viral infections, organ transplant rejection To provide novel compounds useful as therapeutic agents for diabetes and autoimmune encephalomyelitis.
本発明者らは、 かかる課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 一般式 （1 )  The present inventors have conducted intensive studies to solve such a problem, and as a result, the general formula (1)
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
(式中、 (Where
は、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級ァ ルキニル基、 3〜 6員環の飽和複素環基を示す；  Represents a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or a 3- to 6-membered saturated heterocyclic group;
R 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を示すか、 または、 R 3もしくは R 4と一緒になつて 3〜8員環を形成してもよい； R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 3 or R 4 ;
R 3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を示すか、 または、 R 2と一緒になって 3〜8員環を形成してもよい ； R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 2 ;
R 4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を示すか、 または、R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or
R 2もしくは R 5と一緒になって 3〜 8員環を形成してもよい； R 2 or R 5 may together form a 3 to 8 membered ring;
R 5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を示すか、 または、 R4と一緒になって 3~ 8員環を形成してもよい； R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or And R 4 may form a 3- to 8-membered ring;
Υι. Υ2、 Υ3、 Υ4は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置換基を有していてもよい低級ァ ルコキシ基、 置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基、 ハロゲン原子およ びノまたは低級アルキル基で置換されていてもよいフヱニル基、 NY5Y6、 CO Y7を示し； R Υι. Υ 2 , Υ 3 , Υ 4 may be the same or different, and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, or a lower alkyl group which may have a substituent. A lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group optionally having substituent (s), a lower alkylthio group optionally having substituent (s), a halogen atom and a substituted or unsubstituted lower alkyl group. A phenyl group, NY 5 Y 6 , CO Y 7 ,
ここで、 Υ5、 Υβは、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよい低 級アルコキシカルボ二ル基を示すか、 または、 一緒になつて 3〜8員環を形成し てもよい； Here, Υ 5 and Υ β may be the same or different, and each is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group, or a lower group which may have a substituent. Represents an alkoxycarbonyl group or may be joined together to form a 3- to 8-membered ring;
Υ7は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基 を有していてもよい低級アルコキシ基、 ΝΥ8Υ9を示し； Upsilon 7 is a hydrogen atom, hydroxyl, optionally substituted lower alkyl group, optionally substituted lower alkoxy group, a ΝΥ 8 Υ 9;
ここで、 Υ8、 Υ9は、 同一または異なっていてもよ Nく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基を示すか、 または、 一緒になって 3〜8員 環を形成してもよい； Here, Υ 8 and Υ 9 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or 3 to 8 May form a ring;
n、 mは、 各々、 0または 1の整数を示す。 ） n and m each represent an integer of 0 or 1. )
で表される置換ベンゼン化合物、 またはその可能な互変異性体、 立体異性体、 光 学活性体およびこれらの医薬として許容される塩が、 既存の NO S阻害剤に優る nNOSあるいは i NOSに対する阻害作用、 または選択性を有し、 脳血管障害 治療剤 （特に虚血性脳血管障害の治療剤） として著明な効果を示すことを見い出 し、 本発明を完成するに至った。 Or its possible tautomers, stereoisomers, optically active forms, and pharmaceutically acceptable salts thereof inhibit nNOS or iNOS better than existing NOS inhibitors It has been found that it has an action or selectivity and shows a remarkable effect as a therapeutic agent for cerebrovascular disease (particularly a therapeutic agent for ischemic cerebrovascular disease), thereby completing the present invention.
また、 一般式 （4)  The general formula (4)
Figure imgf000012_0001
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(式中、 は、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級ァ ルキニル基、 3〜6員環の飽和複素環基を表し； (Where Represents a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or a 3- to 6-membered saturated heterocyclic group;
R2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R3と一緒になって 3~8員環を形成してもよく ； R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 3 ;
R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R2と一緒になつて、 3〜8員環を形成してもよく ； R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 2 ;
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 t e r t—ブト キシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基を表すか、 または、 R5と一緒 になって 3〜8員環を形成してもよく ； R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or 3 to 8 together with R 5 May form a membered ring;
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 t e r t—ブト キシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基を表すか、 または、 R4と一緒 になって 3〜8員環を形成してもよく ； R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or 3 to 8 together with R 4 May form a membered ring;
R6は、 t e r t—ブチル基、 ベンジル基を表し ； R 6 represents a tert-butyl group or a benzyl group;
Yi、 Υ2、 Υ3、 Υ4は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 ハロゲン原子および/または低級アルキル基で置換されていてもよい フヱニル基、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニ ル基、 低級アルキニル基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基 を有していてもよい低級アルキルチオ基、 NY5Y6、 COY7を表し； Yi, Υ 2, Υ 3, Υ 4 may be the same or different, are each a hydrogen atom, a halo gen atom, a halogen atom and / or lower alkyl optionally substituted Fuweniru group group, a hydroxyl group, a substituted A lower alkyl group which may have a group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, a lower alkylthio group which may have a substituent, NY 5 Y 6 , representing COY 7 ;
ここで、 Υ5、 Υ6は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよい低 級アルコキシカルボ二ル基を表すか、 または、 一緒になつて 3〜8員環を形成し てもよく ； Here, Υ 5 and Υ 6 may be the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group, or a lower group which may have a substituent. Represents an alkoxycarbonyl group, or may be joined together to form a 3- to 8-membered ring;
Υ7は、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 ΝΥ8Υ9を表し ここで、 Υ8、 Υ9は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 一緒になって 3〜8員 環を形成してもよく ； Upsilon 7 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, wherein represents ΝΥ 8 Υ 9, Υ 8, Υ 9 may be the same or different, are each a hydrogen atom, a substituent Represents a lower alkyl group which may have, or may form a 3- to 8-membered ring together;
mは 0、 1の整数を表し； nは 0、 1の整数を表す。 ） m represents an integer of 0 or 1; n represents an integer of 0 or 1. )
で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性体、 光学活性体および これらの塩は、 一般式 （1) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立 体異性体、 光学活性体およびこれらの塩を合成する際に有用な合成中間体である ことを見出した。 And the possible tautomers, stereoisomers, optically active forms and salts thereof are represented by the general formula (1) or the possible tautomers and stereoisomers They have been found to be useful synthetic intermediates for synthesizing optically active substances and salts thereof.
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(1)  (1)
で示される製造方法、 すなわち、 The manufacturing method represented by
[1] 化学式 （2)  [1] Chemical formula (2)
(式中、  (Where
R2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R3と一緒になつて 3〜8員環を形成してもよく ； R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 3 ;
R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R2と一緒になって、 3〜8員環を形成してもよく ； R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 2 ;
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 t e r t—ブト キシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基を表すか、 または、 R5と一緒 になって 3〜8員環を形成してもよく ； R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or 3 to 8 together with R 5 May form a membered ring;
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 t e r t—ブト キシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基を表すか、 または、 R4と一緒 になって 3〜8員環を形成してもよく ： R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or together with R 4 And may form a 3- to 8-membered ring:
Υι, Υ2、 Υ3、 Υ4は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 ハロゲン原子およびノまたは低級アルキル基で置換されていてもよい フヱニル基、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニ ル基、 低級アルキニル基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基 を有していてもよい低級アルキルチオ基、 NY5Y6、 COY7を表し； Υι, Υ 2 , Υ 3 , and Υ 4 may be the same or different, and each is a hydrogen group, a halogen atom, a halogen atom, and a phenyl group, a hydroxyl group, A lower alkyl group which may have a group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, a lower alkylthio group which may have a substituent, NY 5 Y 6 , representing COY 7 ;
ここで、 Υ5、 ΥΒは、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよい低 級アルコキシカルボ二ル基を表すか、 または、 一緒になつて 3〜8員環を形成し てもよく ； Here, Upsilon 5, Upsilon beta may be the same or different, are each a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, Ashiru group, optionally low grade may have a substituent Represents an alkoxycarbonyl group, or may be joined together to form a 3- to 8-membered ring;
Υ7は、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 ΝΥ8Υ9を表し ここで、 Υ8、 Υ9は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 一緒になつて 3〜8員 環を形成してもよく ； Upsilon 7 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, wherein represents ΝΥ 8 Υ 9, Υ 8, Υ 9 may be the same or different, are each a hydrogen atom, a substituent Represents a lower alkyl group which may have, or may be taken together to form a 3- to 8-membered ring;
mは 0、 1の整数を表し； m represents an integer of 0 or 1;
nは 0、 1の整数を表す。 ） n represents an integer of 0 or 1. )
で示される置換ァニリンと化学式 （3) And the substituted aniline represented by the formula (3)
(式中、  (Where
は、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基または低 級アルキニル基、 3〜 6員環の飽和複素環基を表し；  Represents a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, a 3- to 6-membered saturated heterocyclic group;
ここで、 置換基を有していてもよい低級アルキル基における置換基とは、 ハロ ゲン原子、 フエニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 環状の炭素数 3〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子またはフヱニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ハロ ゲン原子またはフヱニル基で置換されていてもよい低級アルキルチオ基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 NY8Y9を表し： Here, the substituent in the optionally substituted lower alkyl group is a halogen atom, a phenyl group, a nitro group, a cyano group, a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a halogen atom or a phenyl group. in optionally substituted lower alkoxy group, a halo gen atom or Fuweniru lower alkylthio group which may be substituted with a group, a lower § alkoxycarbonyl group, a NY 8 Y 9:
ここで、 Υ8、 Υ9は同一または異なっていてもよく、 各々、 ハロゲン原子また はフヱニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 一緒に なって 3〜8員環を形成してもよい； Here, Υ 8 and Υ 9 may be the same or different and each represents a halogen atom or a lower alkyl group which may be substituted by a phenyl group, or May form a 3- to 8-membered ring;
R6は、 t e r t一ブチル基、 ベンジル基を示す。 ） R 6 represents a tert-butyl group or a benzyl group. )
で示される置換ィミデー卜を反応させた後、 保護基を除去して、 After reacting the substituted imide represented by, the protecting group is removed,
化学式 （ 1 ) Chemical formula (1)
(式中、 R,、 R2、 R3、 Yl Y2、 Y3、 Υ4、 m、 ηは、 前記と同一のものを 表し； (Wherein, R, R 2 , R 3 , Y 1 Y 2 , Y 3 , Υ 4 , m, and η represent the same as above;
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R5と一緒になつて 3〜8員環を形成してもよく ： R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 5 :
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R4と一緒になって 3〜8員環を形成してもよい） R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 4 )
で表される化合物を合成する方法、 A method for synthesizing a compound represented by
または、 Or
〔2] 化学式 (2)  [2] Chemical formula (2)
(式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 Y2、 Y3、 Y4、 m、 nは、 前記と同一のも のを示す。 ） (Wherein, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , m, and n are the same as described above.)
で示される置換ァニリンと化学式 （5) And the chemical formula (5)
(式中、  (Where
1^は、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基または低 級アルキニル基を表す。  1 ^ represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group which may have a substituent.
ここで、 置換基を有していてもよい低級アルキル基における置換基とは、 ハロ ゲン原子、 フヱニル基、 水酸基、 環状の炭素数 3〜 8のアルキル基、 ハロゲン原 子またはフユニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ハロゲン原子ま たはフヱニル基で置換されていてもよい低級アルキルチオ基、 ヒ ドラジノ基、 N Y8Y9を表し； Here, the substituent in the optionally substituted lower alkyl group refers to a halogen atom, a phenyl group, a hydroxyl group, a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a halogen atom or a funilyl group. Represents an optionally substituted lower alkoxy group, a lower alkylthio group optionally substituted with a halogen atom or a phenyl group, a hydrazino group, NY 8 Y 9 ;
ここで、 Υ8、 Υ9は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロゲ ン原子またはフュニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、 また は、 一緖になって 3〜8員環を形成してもよい。 ） Here, Υ 8 and Υ 9 may be the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a funyl group, or A 3- to 8-membered ring may be formed. )
で示される置換二トリルを反応させて、 化学式 （1 ) By reacting a substituted nitrile represented by Chemical formula (1)
(式中、 R !、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 Y i . Y 2、 Y 3、 Y 4、 m、 nは、 前記と同 一のものを示す。 ） (Wherein, R!, R 2, R 3, R 4, R 5, Y i. Y 2, Y 3, Y 4, m, n denotes the same as above and the same.)
で表される化合物を合成する方法が、 一般式 （1 ) で表される化合物またはその 可能な互変異性体、 立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容され る塩の製造方法として、 有用であることを見出した。 発明を実施するための最良の形態 The method for synthesizing the compound represented by the general formula (1) is a method for producing the compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active substance and a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Found to be useful. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
本発明において、 低級アルキル基とは、 直鎖の炭素数 1〜 6のアルキル基、 分 岐または環状の炭素数 3〜 8のアルキル基を表し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピノレ基、 n—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 i—プロピ ル基、 i 一ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 i 一ペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 i 一へキシル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシノレ基、 シクロへプチノレ基、 シ クロォクチル基などが挙げられる。  In the present invention, the lower alkyl group means a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a branched or cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propynole group , N-butyl, n-pentyl, n-hexyl, i-propyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, i-pentyl, neopentyl, tert-pentyl And i-hexyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexinole group, cycloheptinole group, cyclooctyl group and the like.
低級アルケニル基とは、 直鎖の炭素数 2〜 6のアルケニル基、 分岐の炭素数 3 ~ 6のアルケニル基を表し、 例えば、 ビニル基、 ァリル基、 1—ブテニル基、 1 —ペンテニル基、 1一へキセニル基、 2—ブテニル基、 2—ペンテニル基、 2— へキセニル基、 イソプロぺニル基、 2—ブテニル基、 1ーメチルー 1一プロぺニ ル基などが挙げられる。  The lower alkenyl group means a straight-chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms or a branched alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms, such as vinyl group, aryl group, 1-butenyl group, 1-pentenyl group, and 1-pentenyl group. Examples include a 1-hexenyl group, a 2-butenyl group, a 2-pentenyl group, a 2-hexenyl group, an isopropenyl group, a 2-butenyl group, a 1-methyl-11-propenyl group, and the like.
低級アルキニル基とは、 直鎖の炭素数 2〜6のアルキニル基、 分岐の炭素数 3 〜 6のアルキニル基を表し、 例えば、 ェチニル基、 1一プロピニル基、 1ーブチ ニル基、 1—ペンチニル基、 1—へキン二ル基、 2—プロピニル基、 2—ブチニ ル基、 2—ペンチニル基、 2—へキシニル基、 1—メチルー 2—プロピニル基、 3—メチルー 1一プチ二ル基、 1ーェチルー 2—プロピニル基などが挙げられる c 低級アルコキシ基とは、 直鎖の炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 分岐または環状 の炭素数 3〜8のアルコキシ基を表し、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n— プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 n—ペントキシ基、 n—へキソキン基、 iープ 口ポキシ基、 i—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキン基、 i 一ペン卜キシ基、 ネオペン卜キシ基、 t e r t—ペントキシ基、 i一へキソキン 基、 シクロプロポキシ基、 シクロブトキン基、 シクロペン卜キシ基、 シクロへキ ソキシ基、 シクロヘプトキシ基、 シクロォク トキシ基などが挙げられる。 The lower alkynyl group means a straight-chain alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms or a branched alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms, for example, ethynyl group, 1-propynyl group, 1-butynyl group, 1-pentynyl group. , 1-hexynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 2-hexynyl, 1-methyl-2-propynyl, 3-methyl-1-pentynyl, 1 C lower alkoxy group means a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a branched or cyclic alkoxy group having 3 to 8 carbon atoms, such as methoxy group, ethoxy group, etc. Group, n-propoxy group, n-butoxy group, n-pentoxy group, n-hexoquine group, i-ep Mouth oxy group, i-butoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, i-pentoxy group, neopentoxy group, tert-pentoxy group, i-hexoxy group, cyclopropoxy group, cyclobutoxy group, cyclopen Examples include a methoxy group, a cyclohexoxy group, a cycloheptoxy group, a cyclohexoxy group, and the like.
低級アルキルチオ基とは、 直鎖の炭素数 1〜6のアルキルチオ基、 分岐または 環状の炭素数 3〜8のアルキルチオ基を表し、 例えば、 メチルチオ基、 ェチルチ ォ基、 n—プロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 n—へキ シルチオ基、 i 一プロピルチオ基、 i —ブチルチオ基、 s e c—ブチルチオ基、 t e r t—ブチルチオ基、 i 一ペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 t e r t —ペンチルチオ基、 i一へキンルチオ基、 シクロプロピルチオ基、 シクロブチル チォ基、 シクロペンチルチオ基、 シクロへキシルチオ基、 シクロへプチルチオ基、 シクロォクチルチオ基などが挙げられる。  The lower alkylthio group means a straight-chain alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a branched or cyclic alkylthio group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, and an n-butylthio group. Group, n-pentylthio group, n-hexylthio group, i-propylthio group, i-butylthio group, sec-butylthio group, tert-butylthio group, i-pentylthio group, neopentylthio group, tert-pentylthio group, i Examples include a heminylthio group, a cyclopropylthio group, a cyclobutylthio group, a cyclopentylthio group, a cyclohexylthio group, a cycloheptylthio group, and a cyclooctylthio group.
ァシル基とは、 アルキル部分が直鎖のアルキル基である炭素数 1〜 8のアルキ ルカルボニル基、 アルキル部分が分岐または環状のアルキル基である炭素数 4 ~ 8のアルキルカルボニル基、 ァリールカルボ二ル基を表し、 例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 バレリル基、 イソブチリル基、 イソ バレリル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 フタロイル基、 トルオイル基などが 挙げられる。  An acyl group is an alkylcarbonyl group having 1 to 8 carbon atoms in which the alkyl portion is a linear alkyl group, an alkylcarbonyl group having 4 to 8 carbon atoms in which the alkyl portion is a branched or cyclic alkyl group, or arylcarbonyl. And represents, for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, valeryl group, isobutyryl group, isovaleryl group, bivaloyl group, benzoyl group, phthaloyl group, and toluoyl group.
低級アルコキシ力ルポニル基とは、 ァルキル部分が直鎖の炭素数 1〜 6のアル キル基であるアルコキシカルボニル基、 アルキル部分が分岐または環状の炭素数 3〜8のアルキル基であるアルコキシカルボ二ル基を表し、 例えば、 メ トキシカ ルボニル基、 エトキシカルボニル基、 n—プロボキシカルボニル基、 n—ブ卜キ シカルボニル基、 n—ペントキシカルボニル基、 η—へキソキシカルボニル基、 i—プロポキシカルボニル基、 i 一ブトキシカルボニル基、 s e c—ブトキシカ ルボニル基、 t e r t —ブトキンカルボニル基、 i 一ペントキシカルボニル基、 ネオペントキシカルボニル基、 t e r t —ペントキシカルボニル基、 i一へキソ キシカルボニル基、 シクロプロポキシカルボニル基、 シクロブ卜キンカルボニル 某、 シクロペントキシカルボニル基、 シクロへキソキンカルボニル基、 シクロへ プトキシカルボニル基、 シクロォク トキシカルボニル基などが挙げられる。 A lower alkoxy group is an alkoxycarbonyl group in which the alkyl moiety is a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxycarbonyl group in which the alkyl moiety is a branched or cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms. And represents, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl, η-hexoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl Group, i-butoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, i-pentoxycarbonyl group, neopentoxycarbonyl group, tert-pentoxycarbonyl group, i-hexoxycarbonyl group, cyclo Propoxycarbonyl group, cyclobutyne carbonyl certain cyclopentoxycarboni Group, cyclohexoquinecarbonyl group, cyclo Examples include a butoxycarbonyl group and a cyclooxycarbonyl group.
3〜6員環の飽和複素環基とは、 窒素原子および/または、 酸素原子およびノ または、 硫黄原子を 1つ以上含む単環基であり、 例えば、 アジリジン— 2—ィル 基、 ォキシラン一 2—ィル基、 チイラン一 2—ィル基、 ァゼチジン一 2—ィル基、 ォキセタン一 2—ィル基、 チェタン一 2—ィル基、 ァゼチジン一 3—ィル基、 ォ キセタン一 3—ィル基、 チェタン一 3—ィル基、 ピロリジン一 2—ィル基、 テト ラヒ ドロフラン一 2—ィル基、 テトラヒ ドロチォフェン一 2—ィル基、 1 , 3— ジチオラン一 2—ィル基、 ピロリジン一 3—ィル基、 テ卜ラヒ ドロフラン一 3— ィル基、 テトラヒドロチォフェン一 3—ィル基、 ピぺリジン一 2—ィル基、 テト ラヒ ドロピラン一 2—ィル基、 チアン一 2—ィル基、 ピぺラジン一 2—ィル基、 モルホリン一 2—ィル基、 1 , 4一ジォキサン一 2—ィル基、 1 , 3—ジチアン 一 2—ィル基、 ピペリジン一 3—ィル基、 テトラヒ ドロピラン一 3—ィル基、 チ アン一 3—ィル基、 モルホリン一 3—ィル基、 ピぺリジン一 4ーィル基、 テトラ ヒ ドロピラン一 4ーィル基、 チアン一 4ーィル基などが挙げられる。  The 3- to 6-membered saturated heterocyclic group is a monocyclic group containing at least one nitrogen atom and / or oxygen atom and / or sulfur atom. Examples thereof include an aziridine-2-yl group and an oxylane group. 2-yl, thiirane-2-yl, azetidine-12-yl, oxetane-12-yl, chetan-12-yl, azetidine-13-yl, oxetane-13 —Yl, Chetan-3-yl, pyrrolidine-12-yl, tetrahydrofuran-12-yl, tetrahydrodrochofen-12-yl, 1,3-dithiolan-1-yl Group, pyrrolidine-13-yl group, tetrahydrofuran-13-yl group, tetrahydrothiophene-13-yl group, piperidine-12-yl group, tetrahydrodropyrane-12-yl group , Thiane-2-yl group, piperazine-12-yl group, morpholine-1-2- 1,4-dioxane-12-yl group, 1,3-dithiane-12-yl group, piperidine-13-yl group, tetrahydropyran-13-yl group, thiane-3 And a morpholine-13-yl group, a piperidine-14-yl group, a tetrahydropyran-14-yl group, and a thian-4-yl group.
R tにおける置換基を有していてもよい低級アルキル基における置換基とは、 ハロゲン原子、 フニニル基、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 環状の炭素数 3〜 8 のアルキル基、 ハロゲン原子またはフヱニル基で置換されていてもよい低級アル コキシ基、 ハロゲン原子またはフヱニル基で置換されていてもよい低級アルキル チォ基、 ヒ ドラジノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 N Y 8 Y 9が挙げられる。 The substituent in the lower alkyl group which may have a substituent in R t includes a halogen atom, a phenyl group, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a halogen atom or a phenyl group. lower alkoxy groups optionally substituted with a group, a halogen atom or Fuweniru group optionally substituted lower alkyl Chiomoto, human Dorajino group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, NY 8 Y 9 and the like.
ここで、 Υ 8、 Υ 9は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロゲ ン原子またはフエニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を示すか、 また は、 一緒になつて 3〜8員環を形成してもよい。 Here, Υ 8 and Υ 9 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group which may be substituted by a phenyl group, or It may form a to 8-membered ring.
R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 Y i、 Y 2、 Y 3、 Y 4、 Y 5、 Y 6、 Y 7、 Y 8、 Y 9におい て、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよい低級 アルコキシ基、 置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基、 置換基を有して いてもよい低級アルコキシカルボニル基における置換基とは、 ハロゲン原子、 ハ ロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよいフエニル基、 環状の炭 素数 3〜 8のアルキル基が挙げられる。 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Y i, Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Y 6 , Y 7 , Y 8 , Y 9 may have a substituent The substituent in the lower alkyl group, the lower alkoxy group which may have a substituent, the lower alkylthio group which may have a substituent, and the lower alkoxycarbonyl group which may have a substituent are halogen. Atom, halogen atom or phenyl group optionally substituted with lower alkyl group, cyclic carbon And an alkyl group having a prime number of 3 to 8.
における置換基を有していてもよい低級アルキル基とは、 例えば、 メチル 基、 ベンジル基、 ニトロメチル基、 シクロプロピルメチル基、 メ 卜キシメチル基、 エトキンメチル基、 トリフルォロメ トキシメチル基、 ベンジルォキンメチル基、 メチルチオメチル基、 ェチルチオメチル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 ジメ チルァミノメチル基、 メチルァミノメチル基、 ェチルァミノメチル基、 ェチル基、 The lower alkyl group which may have a substituent in the above is, for example, a methyl group, a benzyl group, a nitromethyl group, a cyclopropylmethyl group, a methoxymethyl group, an ethoxyquinmethyl group, a trifluoromethoxymethyl group, a benzyloquinmethyl group, Methylthiomethyl, ethylthiomethyl, methoxycarbonylmethyl, dimethylaminomethyl, methylaminomethyl, ethylaminomethyl, ethyl,
2—フルォロェチル基、 2—メ トキシェチル基、 2—メチルアミノエチル基、 n 一プロピル基、 i—プロピル基、 1ーメチルチオプロピル基、 n—ブチル基、 i 一ブチル基などが挙げられる。 Examples thereof include a 2-fluoroethyl group, a 2-methoxyethyl group, a 2-methylaminoethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, a 1-methylthiopropyl group, an n-butyl group, and an i-butyl group.
R2、 R3、 R4、 R5、 Υ,. Y2、 Υ3、 Υ4、 Υ5、 Υ6、 Υ7、 Υ8、 Υ9におけ る置換基を有していてもよい低級アルキル基とは、 例えば、 メチル基、 ベンジル 基、 シクロプロピルメチル基、 ェチル基、 2—フルォロェチル基、 2—フヱニル ェチル基、 η—プロピル基などが挙げられる。 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Υ ,. Y 2 , Υ 3 , Υ 4 , Υ 5 , Υ 6 , Υ 7 , Υ 8 , and よ い9 may have a substituent. Examples of the lower alkyl group include a methyl group, a benzyl group, a cyclopropylmethyl group, an ethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-phenylethyl group, and an η-propyl group.
Υ,, Υ2、 Υ3、 Υ4、 Υ7における置換基を有していてもよい低級アルコキシ 基とは、 例えば、 メ トキシ基、 トリフルォロメ 卜キン基、 ベンジルォキシ基、 シ クロプロピルメ トキシ基、 エトキン基、 η—プロポキシ基などが挙げられる。 Υ ,, Υ 2, Υ 3, Υ 4, and represents a lower alkoxy group which may have a substituent in Upsilon 7, for example, main butoxy group, Torifuruorome Bok Kin group, Benjiruokishi group, shea Kuropuropirume butoxy group, Etokin A η-propoxy group.
Υι. Υ2、 Υ3、 Υ4における置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基と は、 例えば、 メチルチオ基、 ベンジルチオ基、 シクロプロピルメチルチオ基、 ェ チルチオ基、 2—フルォロェチルチオ基、 η—プロピルチオ基などが挙げられる。 γ5、 Υβにおける置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル基とは、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 ベンジルォキンカルボニル基、 シクロプロピル メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 η—プロポキシカルボニル基、 t e r t一ブトキンカルボニル基などが挙げられる。 The lower alkylthio group which may have a substituent in Υι. Υ 2 , Υ 3 , and は4 is, for example, a methylthio group, a benzylthio group, a cyclopropylmethylthio group, an ethylthio group, a 2-fluoroethylthio group Group, η-propylthio group and the like. gamma 5, Upsilon and represents a lower alkoxycarbonyl group which may have a substituent in beta, for example, main butoxycarbonyl group, a benzyl O Kin carbonyl group, cyclopropyl main butoxycarbonyl group, ethoxy Kin carbonyl group, .eta. propoxy Carbonyl group, tert-butyne carbonyl group and the like.
Υ,, Υ2、 Υ3、 Υ4が ΝΥ5Υ6で表されるとき、 ΝΥ5Υ6としては、 例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ベンジルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルアミ ノ基、 ェチルメチルァミノ基、 ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 モルホリノ基、 ァセトアミ ド基、 ベンズアミ ド基、 Ν—メチルァセトアミ ド基、 ベンズアミ ド基、 t e r t一ブトキシカルボニルァミノ基、 N—メチルー t e r t—ブトキシカル ボニルァミノ基などが挙げられる。 When Υ ,, Υ 2, Υ 3, Υ 4 is represented by ΝΥ 5 Υ 6, as the ΝΥ 5 Υ 6, for example, an amino group, Mechiruamino group, Benjiruamino group, Echiruamino group, dimethylaminopyridine cyano group, Echirumechiru Amino group, pyrrolidinyl group, piperidino group, morpholino group, acetoamide group, benzamide group, Ν-methylacetoamide group, benzamide group, tert-butoxycarbonylamino, N-methyl-tert-butoxycal And a bonylamino group.
Υ ι . Υ 2、 Υ 3、 Υ 4が C O Y 7で表されるときに、 C O Y 7としては、 例えば、 ホルミル基、 カルボキシル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 シクロプチリル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 t e r t一ブトキシカルボニル 基、 力ルバモイル基、 N—メチルカルバモイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N, N—ジメチルカルバモイル基、 N—ェチル—N—メチルカルバモイル基、 1 —ピロリジンカルボニル基、 1—ピぺリジンカルボニル基、 4—モルホリンカル ボニル基などが挙げられる。 When Υ ι. Υ 2, Υ 3 , Υ 4 is represented by COY 7, as the COY 7, for example, a formyl group, a carboxyl group, Asechiru group, a propionyl group, Shikuropuchiriru group, main butoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl Group, tert-butoxycarbonyl group, carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N-ethyl-N-methylcarbamoyl group, 1-pyrrolidinecarbonyl group, 1 —Piperidinecarbonyl group, 4-morpholinecarbonyl group and the like.
R 2と R 3が一緒になつて形成してもよい 3〜 8員環とは、 炭素数 3〜 8の飽和 環を表し、 任意の位置が窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子で置換されていてもよく、 例えば、 シクロプロパン環、 シクロブタン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサ ン環、 シクロヘプタン環、 シクロオクタン環、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピ ペリジン環、 ォキセタン環、 テトラヒ ドロフラン環、 テトラヒ ドロビラン環、 テ トラヒ ドロチォフェン環、 チアン環などが挙げられる。 A 3- to 8-membered ring which may be formed together with R 2 and R 3 represents a saturated ring having 3 to 8 carbon atoms, wherein any position is substituted with a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom. For example, cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclohexane ring, cycloheptane ring, cyclooctane ring, azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, oxetane ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydrobilan Ring, tetrahydrolothiophene ring, and thiane ring.
R 2と R 4、 もしくは、 R 4と R 5がー緒になって形成してもよい 3〜8員環とは、R 2 and R 4 , or, R 4 and R 5 may be formed together to form a 3- to 8-membered ring,
1個以上の窒素原子を含む飽和環を表し、 例えば、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピペリジン環などが挙げられる。 Represents a saturated ring containing one or more nitrogen atoms, and examples thereof include an azetidine ring, a pyrrolidine ring, and a piperidine ring.
Y 5と Y 6が一緒になって 3〜 8員環を形成してもよい環、 もしくは Υ 8と Υ 9が 一緒になつて 3〜 8員環を形成してもよい環とは、 炭素数 2〜 7の飽和環を表し、 任意の位置が窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子で置換されていてもよく、 例えば、 アジリジン環、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モ ルホリン環、 チオモルホリン環などが挙げられる。 A ring in which Y 5 and Y 6 may together form a 3 to 8 membered ring, or a ring in which Υ 8 and Υ 9 may be joined together to form a 3 to 8 membered ring is carbon Represents a saturated ring of Formulas 2 to 7, and may be substituted at any position with a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom. For example, an aziridine ring, an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring , A morpholine ring and a thiomorpholine ring.
低級アルキル基で置換されていてもよいァミノ基とは、 直鎖の炭素数 1〜6の アルキル基、 あるいは、 分岐または環状の炭素数 3〜8のアルキル基で置換され ていてもよいアミノ基を表し、 例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルアミ ノ基、 η—プロピルアミノ基、 η—ブチルァミノ基、 η—ペンチルァミノ基、 η 一へキシルァミノ基、 i—プロピルアミノ基、 i一プチルァミノ基、 s e c—ブ チルァミノ基、 t e r t—プチルァミノ基、 i—ペンチルァミノ基、 ネオペンチ ルァミノ基、 t e r t —ペンチルァミノ基、 i一へキンルァミノ基、 シクロプロ ピルアミノ基、 シクロブチルァミノ基、 シクロペンチルァミノ基、 シクロへキシ ルァミノ基、 シクロへプチルァミノ基、 シクロォクチルァミノ基、 ジメチルアミ ノ基、 ェチルメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 n—プロピルェチルァミノ基、 i—プロピルメチルァミノ基、 n—プチルメチルァミノ基などが挙げられる。 An amino group optionally substituted with a lower alkyl group refers to a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an amino group optionally substituted with a branched or cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms. Represents, for example, amino group, methylamino group, ethylamino group, η-propylamino group, η-butylamino group, η-pentylamino group, η-hexylamino group, i-propylamino group, i-butylamino group, sec— Butylamino, tert-butylamino, i-pentylamino, neopentyne L-amino, tert-pentylamino, i-phenylamino, cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, cycloheptylamino, cyclooctylamino, dimethylamino And methylethylamino, getylamino, n-propylethylamino, i-propylmethylamino, n-butylmethylamino and the like.
としては、 置換基を有していてもよい低級アルキル基が好ましく、 特に、 メ トキシメチル基、 メチルチオメチル基、 n —プロピル基が好ましい。  Is preferably a lower alkyl group which may have a substituent, particularly preferably a methoxymethyl group, a methylthiomethyl group and an n-propyl group.
R 2としては、 水素原子または、 低級アルキル基が好ましく、 特に、 水素原子、 メチル基が好ましい。 R 2 is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group.
R 3としては、 水素原子または、 低級アルキル基が好ましく、 特に、 水素原子、 メチル基が好ましい。 R 3 is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group.
R 4としては、 水素原子が好ましい。 R 4 is preferably a hydrogen atom.
R 5としては、 水素原子が好ましい。 R 5 is preferably a hydrogen atom.
m、 nとしては、 一般式 （1 ) における Y i、 Y 2、 Υ 3、 Υ 4以外の置換基のベ ンゼン核置換位置が m—置換のときは、 ともに 0であるのが好ましい。 m, as the n, Y i, Y 2 in the general formula (1), is Upsilon 3, when benzene nucleus substitution position of Upsilon 4 other substituents m- substitutions, both is preferably 0.
Υ !、 Υ 2、 Υ 3、 Υ 4は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハ ロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アル キル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置換基を有していてもよい低級 アルコキシ基、 置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基、 ハロゲン原子お よび/または低級アルキル基で置換されていてもよいフヱニル基、 メチルァミノ 基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基、 1—ピロリジ ニル基、 ピペリジノ基が好ましく、 さらに、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン 原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 1 一ピロリジニル基、 ピ ペリジノ基がより好ましい。 Υ!, Υ 2, Υ 3 , Υ 4 may be the same or different, are each a hydrogen atom, C androgenic atom, a nitro group, Shiano group, hydroxyl group, optionally substituted lower Al kill may have a substituent Group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower alkoxy group optionally having substituent (s), lower alkylthio group optionally having substituent (s), halogen atom and / or lower alkyl group Preferred are phenyl, methylamino, ethylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, 1-pyrrolidinyl and piperidino, and further optionally substituted with a hydrogen atom, a halogen atom or a halogen atom. Alkyl group, lower alkenyl group, lower alkoxy group which may have a substituent, lower alkylthio group which may have a substituent , Mechiruamino group, Echiruamino group, Jimechiruamino group, 1 one pyrrolidinyl, pin Perijino group is more preferable.
—般式 （1 ) で表される本発明化合物は、 例えば以下のようにして合成するこ とができる。 97/46515 —The compound of the present invention represented by the general formula (1) can be synthesized, for example, as follows. 97/46515
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
(1)  (1)
式 （2) で表される化合物を出発原料として、 式 （4) で表される化合物を経 由して合成するか、 または、 直接、 式 （2) で表される化合物と式 （5) で表さ れる化合物を反応させ、 合成することもできる。 The compound represented by the formula (2) is synthesized from the compound represented by the formula (2) as a starting material, via the compound represented by the formula (4), or directly by the compound represented by the formula (2). Can be synthesized by reacting the compound represented by
すなわち、 式 （2)  That is, equation (2)
(式中、  (Where
R2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R3と一緒になって 3〜8員環を形成してもよく ； R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 3 ;
R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R2と一緒になつて、 3〜8員環を形成してもよく ； R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 2 ;
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 t e r t—ブト キシカルボニル基、 ベンジルォキンカルボ二ル基を表すか、 または、 R5と一緒 になって 3〜8員環を形成してもよく ； R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloquincarbonyl group, or 3 to 8 together with R 5 May form a membered ring;
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 t e r t—ブト キシカルボニル基、 ベンジルォキンカルボ二ル基を表すか、 または、 R 4と一緒 になって 3〜8員環を形成してもよく ； R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloquincarbonyl group, or 3 to 8 together with R 4 May form a membered ring;
Υ,. Υ2、 Υ3、 Υ4は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 ハロゲン原子および/または低級アルキル基で置換されていてもよい フエニル基、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニ ル基、 低級アルキニル基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基 を有していてもよい低級アルキルチオ基、 NY5Y6、 C〇Y7を表し ； Υ,. Υ 2 , Υ 3 , Υ 4 may be the same or different, and each may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a halogen atom and / or a lower alkyl group Phenyl group, hydroxyl group, lower alkyl group which may have a substituent, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower alkoxy group which may have a substituent, lower group which may have a substituent Represents an alkylthio group, NY 5 Y 6 , C〇Y 7 ;
ここで、 Υ5、 Υ6は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよい低 級アルコキシカルボ二ル基を表すか、 または、 一緒になつて 3〜8員環を形成し てもよく ； Here, Υ 5 and Υ 6 may be the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group, or a lower group which may have a substituent. Represents an alkoxycarbonyl group, or may be joined together to form a 3- to 8-membered ring;
Υ7は、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 ΝΥ8Υ9を表し ここで、 γ8、 Υ9は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 一緒になつて 3~8員 環を形成してもよく ； Upsilon 7 represents a hydroxyl group, an optionally substituted lower alkoxy group, wherein represents a ΝΥ 8 Υ 9, γ 8, Υ 9 may be the same or different, are each a hydrogen atom, a substituent Represents a lower alkyl group which may have, or may be taken together to form a 3- to 8-membered ring;
mは 0、 1の整数を表し； m represents an integer of 0 or 1;
nは 0、 1の整数を表す。 ） n represents an integer of 0 or 1. )
で表される化合物と式 （3) And a compound represented by the formula (3)
(式中、  (Where
は、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基または低 級アルキニル基、 3〜 6員環の飽和複素環基を表し；  Represents a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, a 3- to 6-membered saturated heterocyclic group;
ここで、 置換基を有していてもよい低級アルキル基における置換基とはハロゲ ン原子、 フヱニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 環状の炭素数 3〜8のアルキル基、 ハロゲン原子またはフヱニル基で置換されていてもよ 、低級アルコキシ基、 ハロ ゲン原子またはフヱニル基で置換されていてもよい低級アルキルチオ基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 NY8Y9を表し； Here, the substituent in the lower alkyl group which may have a substituent is a halogen atom, a phenyl group, a nitro group, a cyano group, a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a halogen atom or a phenyl group. I may be substituted, it represents a lower alkoxy group, a halo gen atom or Fuweniru lower alkylthio group which may be substituted with a group, a lower § alkoxycarbonyl group, a NY 8 Y 9;
ここで、 Υ8、 Υ9は同一または異なっていてもよく、 各々、 ハロゲン原子また はフヱニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 一緒に なって 3〜8員環を形成してもよく ； Here, Υ 8 and Υ 9 may be the same or different and each represent a halogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a phenyl group, or together form a 3- to 8-membered ring May be formed;
Reは、 t e r t—ブチル基、 ベンジル基を表す。 ） Re represents a tert-butyl group or a benzyl group. )
で表される化合物を 4—ジメチルァミノピリジン存在下、 または非存在下、 反応 に影響を及ぼさない溶媒中、 例えばメタノール、 エタノール、 i 一プロパノール 等のアルコール類、 またはクロ口ホルム、 塩化メチレン、 1, 2—ジクロ口エタ ン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド中、 または無溶媒で、 好ましくは塩化メチ レン中、 または無溶媒で、 0°Cから反応混合物の沸点までの温度、 好ましくは室 温で反応させ、 式 （4) で表される化合物を得る。 ただし、 式 （2) および式 (3) で表される化合物において、 1級または 2級アミノ基を有するものは、 そ のアミノ基を通常使用される保護基で保護した後、 本反応に付す。 ァミノ基の保 護基としては、 t e r t一ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基 等が挙げられる。 Reaction of the compound represented by the formula in the presence or absence of 4-dimethylaminopyridine Alcohols such as methanol, ethanol, i-propanol, or in chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloromethane, toluene, dimethylformamide, or without solvent The reaction is carried out at a temperature from 0 ° C. to the boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature, preferably in methylene chloride or without solvent, to obtain a compound represented by the formula (4). However, in the compounds represented by the formulas (2) and (3), those having a primary or secondary amino group are subjected to this reaction after protecting the amino group with a commonly used protecting group. . Examples of the protecting group for an amino group include a tert-butoxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group.
了ミノ基の保護反応は、 例えば t e r tーブチルカルバメ一卜化は、 反応に影 響を及ぼさない溶媒中、 例えばメタノール、 エタノール、 i一プロパノール等の アルコール類、 または塩化メチレン、 ジメチルホルムアミ ド、 1, 4—ジォキサ ン中、 トリェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン等の有機塩基存在下、 二 炭酸ジ一 t e r t—ブチルと 0°Cから室温で反応させることにより行うことがで きる。  For example, the reaction for protecting the amino group is, for example, the reaction with tert-butyl carbamate is performed in a solvent that does not affect the reaction, for example, alcohols such as methanol, ethanol, and i-propanol, or methylene chloride, dimethylformamide, The reaction can be carried out by reacting di-tert-butyl dicarbonate at 0 ° C. to room temperature in the presence of an organic base such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine in 4-dioxane.
また、 例えばべンジルカルバメート化は、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例 えば塩化メチレン中、 トリェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン等の有機 塩基存在下、 クロロギ酸ベンジルと 0°Cから室温で行うことができる。  Also, for example, benzyl carbamate formation is carried out in a solvent that does not affect the reaction, for example, in methylene chloride, in the presence of an organic base such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, etc., with benzyl chloroformate at 0 ° C to room temperature. It can be carried out.
得られた式 （4)  Equation (4) obtained
(式中、 R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 Y,、 Y2、 Y3、 Y4、 m、 nは前記と 同一のものを表す。 ） (Wherein, R, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Y, Y 2 , Y 3 , Y 4 , m and n represent the same as described above.)
で表される化合物の NCOOR6で表されるアミジノ基のウレタン保護基、 およ び保護された 1級または 2級ァミノ基を有している場合はその保護基を、 通常の 条件で脱保護することにより、 式 （1) で表される化合物を得る。 Deprotection of the urethane protecting group of the amidino group represented by NCOOR 6 and the protected primary or secondary amino group, if any, of the compound represented by NCOOR 6 under ordinary conditions By doing so, a compound represented by the formula (1) is obtained.
ァミノ基およびァミジノ基のウレタン保護基の脱保護反応は、 例えば保護基が t e r t一ブトキシカルボニル基の場合、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例え ばメタノール、 エタノール、 1, 4一ジォキサン中または無溶媒で 0°Cから室温 でトリフルォロ酢酸、 塩酸、 硫酸、 メタンスルホン酸等の脱保護剤を用いて行う のが好ましく、 室温でトリフルォロ酢酸を用いるのが好ましい。 For example, when the protecting group is a tert-butoxycarbonyl group, the deprotection reaction of the urethane protecting group of the amino group and the amidino group can be performed in a solvent that does not affect the reaction, for example, in methanol, ethanol, 1,4-dioxane, or Perform at 0 ° C to room temperature using a deprotecting agent such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, or methanesulfonic acid. Preferably, trifluoroacetic acid is used at room temperature.
また、 例えば保護基がベンジルォキシカルボニル基の場合、 接触還元反応に付 し、 脱保護を行う。  Further, for example, when the protecting group is a benzyloxycarbonyl group, the compound is subjected to a catalytic reduction reaction to perform deprotection.
接触還元反応は、 触媒として、 パラジウム一炭素、 ラネーニッケルまたは酸化 白金を用い、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例えばエタノール、 メタノ ル、 酢酸ェチル、 酢酸、 1 , 4—ジォキサン中、 好ましくはエタノールまたはメタノ ール中、 水素雰囲気下、 室温から反応混合物の沸点までの温度、 好ましくは室温 で行うことができる。  The catalytic reduction reaction uses palladium monocarbon, Raney nickel or platinum oxide as a catalyst in a solvent that does not affect the reaction, for example, ethanol, methanol, ethyl acetate, acetic acid, 1,4-dioxane, preferably ethanol or The reaction can be carried out in methanol, under a hydrogen atmosphere, at a temperature from room temperature to the boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature.
また、 式 （2 )  Equation (2)
(式中、 R 2、 R 3、 Y l Y 2、 Υ 3、 Υ 4、 m、 ηは、 前記と同一のものを示し ； R 4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R 5と一緒になって 3〜8員環を形成してもよく ； (Wherein, R 2 , R 3 , Y 1 Y 2 , Υ 3 , Υ 4 , m, and η are the same as those described above; R 4 may have a hydrogen atom or a substituent. Represents a lower alkyl group, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 5 ;
R 5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R 4と一緒になつて 3〜8員環を形成してもよい。 ） R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 4 . )
で表される化合物をメチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 s e c—プチルリチ ゥム、 t e r t —ブチルリチウム、 臭化工チルマグネシウム等のアルキル金属ま たは、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラジド、 カリ ゥムへキサメチルジシラジド等の金属アミ ド存在下、 好ましくは n—プチルリチ ゥ厶またはリチウムジイソプロピルアミ ド存在下、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチ ルエーテル、 1 , 4—ジォキサン、 ジメ 卜キシェタン等の反応に影響を及ぼさな い溶媒中、 好ましくはテトラヒ ドロフラン中、 一 7 8 °Cから反応混合物の沸点ま での温度、 好ましくは室温で、 式 （5 ) The compound represented by is an alkyl metal such as methyllithium, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, ethylmagnesium bromide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, Reaction of tetrahydrofuran, ethyl ether, 1,4-dioxane, dimethoxetane, etc. in the presence of a metal amide such as potassium hexamethyldisilazide, preferably in the presence of n-butyllithium or lithium diisopropylamide At a temperature from 178 ° C. to the boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature, in a solvent which does not affect the reaction, preferably in tetrahydrofuran,
(式中、  (Where
は、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基または低 級アルキニル基を表し ；  Represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group which may have a substituent;
ここで、 置換基を有していてもよい低級アルキル基における置換基とは、 ハロ ゲン原子、 フヱニル基、 水酸基、 環状の炭素数 3〜8のアルキル基、 ハロゲン原 子またはフ ニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ハロゲン原子ま たはフエニル基で置換されていてもよい低級アルキルチオ基、 ヒ ドラジノ基、 N Y8Y9を表し； I ここで、 Υ8、 Υ9は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロ^ ン原子およびノまたはフ Xニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表す 力、、 または、 一緒になって 3〜8員環を形成してもよい。 ） Here, the substituent in the lower alkyl group which may have a substituent means a halogen atom, a phenyl group, a hydroxyl group, a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a halogen atom or a phenyl group. Lower alkoxy groups, halogen atoms, etc. Or a lower alkylthio group which may be substituted with a phenyl group, a hydrazino group, or NY 8 Y 9 ; wherein, Υ 8 and Υ 9 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halo Or a force representing a lower alkyl group which may be substituted by a phenyl atom or a phenyl group, or may be taken together to form a 3- to 8-membered ring. )
で表される化合物と反応させ、 式 （1) で表される化合物を得る。 ただし、 本反 応において、 Υ2、 Υ3、 Υ4は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水 素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子および または低級アルキル基で 置換されていてもよいフヱニル基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置換基を有していてもよい低級アルコキ シ基、 置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基、 ΝΥ5Υ6を表し、 ここで、 Υ5、 Υ6は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換基を有して いてもよい低級アルキル基であるか、 または、 一緒になって 3〜8員環を形成し ているものが望ましい。 To give a compound represented by the formula (1). However, in the present reaction, Υ 2 , Υ 3 and Υ 4 may be the same or different, and each may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom and / or a lower alkyl group Phenyl group, lower alkyl group which may have a substituent, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower alkoxy group which may have a substituent, lower alkylthio group which may have a substituent represents ΝΥ 5 Υ 6, wherein, Upsilon 5, Upsilon or 6, which may be the same or different, each a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, or, together It is preferable to form a three- to eight-membered ring.
式 （1) で表される化合物のうち、 R4が水素原子であるものは、 以下のよう にして合成することもできる。 すなわち、 式 （2)で表される化合物のうち、 R 4が水素原子であるものを出発原料とし、 上記反応終了後、 NHR5で表されるァ ミノ基を t e r t—プチルカルバメ一ト化して単離した後、 得られた t e r t— プチルカルバメート体を脱保護剤で処理して脱保護することにより、 式 （1) で 表される化合物のうち、 R4が水素原子であるものを得る。 Among the compounds represented by the formula (1), those in which R 4 is a hydrogen atom can also be synthesized as follows. That is, among the compounds represented by the formula (2), those in which R 4 is a hydrogen atom are used as starting materials, and after the above reaction is completed, the amino group represented by NHR 5 is converted into tert-butylcarbamate to form a simple compound. After separation, the obtained tert-butyl carbamate is treated with a deprotecting agent to deprotect the compound, and among the compounds represented by the formula (1), those in which R 4 is a hydrogen atom are obtained.
式 （1) に示した化合物の製造原料となる式 （2) で表される化合物は、 例え ば以下のようにして製造することができる。 The compound represented by the formula (2), which is a raw material for producing the compound represented by the formula (1), can be produced, for example, as follows.
97/46515 97/46515
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
(10) (11)  (10) (11)
式 （2) で表される化合物は、 式 （6) で表される化合物を出発原料として合 成することができる。 The compound represented by the formula (2) can be synthesized using the compound represented by the formula (6) as a starting material.
式 （6)  Equation (6)
(式中、  (Where
R2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R3と一緒になって 3 8員環を形成してもよく ； R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 38-membered ring together with R 3 ;
R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R2と一緒になつて、 3 8員環を形成してもよく ； R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 38-membered ring together with R 2 ;
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 t e r t—ブト キシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基を表すか、 または、 R5と一緒 になって 3 8員環を形成してもよく ； R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or a 38 member together with R 5 May form a ring;
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 t e r t—ブト キンカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基を表すか、 または、 R4と一緒 になって 3 8員環を形成してもよく ； R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or 38 members together with R 4 May form a ring;
Y,o> Y s Υ12 Υ13は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子およびノまたは低級アルキル基で置換されていても よいフ ニル基、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を 有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよい低級アルキルチ ォ基、 NY5Y6、 COY7を表し； Y, o> Y s Υ 12 Υ 13 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, A halogen atom, a halogen atom and a phenyl group which may be substituted with a halogen or lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, optionally substituted lower alkylthio O group, an NY 5 Y 6, COY 7;
ここで、 Υ5、 Υβは、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよい低 級アルコキシカルボ二ル基を表すか、 または、 一緒になって 3〜8員環を形成し てもよい； Here, Υ 5 and Υ β may be the same or different, and each is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group, or a lower group which may have a substituent. Represents an alkoxycarbonyl group or may together form a 3- to 8-membered ring;
また、 Υ7は、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 ΝΥ8ΥFurther, Upsilon 7 is hydroxyl, optionally substituted lower alkoxy group, ΝΥ 8 Υ
9を レ； 9;
ここで、 Υ8、 Υ9は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 一緒になって 3〜8員 環を形成してもよく ； Here, Υ 8 and Υ 9 may be the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, or together form a 3- to 8-membered ring May be formed;
mは 0、 1の整数を表し； m represents an integer of 0 or 1;
nは 0、 1の整数を表す。 ） n represents an integer of 0 or 1. )
で表される化合物を接触還元反応に付すか、 反応に影響をおよぼさない溶媒中、 例えばメタノール、 エタノール中、 塩化第二ニッケルおよび水素化ホウ素ナ卜リ ゥム等を用い、 0°Cから室温で還元反応を行い、 ニトロ基を還元し、 式 （2) で 表される化合物を得る。 ただし、 R4および または R5、 Y5および または Y6 がべンジルォキシカルボニル基である場合、 この接触還元反応により、 水素原子 に置換される。 Subject to the catalytic reduction reaction in a solvent that does not affect the reaction, for example, in methanol, ethanol, nickel nickel chloride, sodium borohydride, etc. A reduction reaction is performed at room temperature at room temperature to reduce the nitro group to obtain a compound represented by the formula (2). However, when R 4 and / or R 5 , Y 5 and / or Y 6 are benzyloxycarbonyl groups, they are replaced by hydrogen atoms by this catalytic reduction reaction.
式 （2) に示した化合物のうち、 R2、 R3、 R4、 R5がともに水素原子であり、 Υ2、 Υ3、 Υ4が各々、 Υ14、 Υ15、 Υ16、 Υ17であり、 mが 1、 ηが 0で ある化合物、 すなわち、 式 （11) In the compound represented by the formula (2), R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are all hydrogen atoms, and Υ 2 , Υ 3 , and Υ 4 are Υ 14 , Υ 15 , Υ 16 , and Υ, respectively. 17 , a compound in which m is 1 and η is 0, that is, a compound represented by the formula (11)
(式中、  (Where
Υ14、 Υ15、 Υιβ> Υ17は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子および/または低級アルキル基で置換されていても よいフ ニル基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有してい てもよい低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基を表 す。 ） Υ 14, Υ 15, Υιβ> Υ 17 may be the same or different, are each a hydrogen atom, a halogen atom, a halogen atom and / or a lower alkyl optionally off alkylsulfonyl group optionally substituted with a group, the substituent Optionally having a lower alkyl group or a substituent A lower alkoxy group which may be substituted, and a lower alkylthio group which may have a substituent. )
で表される化合物は、 式 （7) で表される化合物を出発原料とし、 以下のように して合成することができる。 ただし、 下記式 （7) 、 （8) 、 （9) 、 （10) における Y14、 Υ15、 Υ16、 Υ17は前記と同一のものを表す。 また、 下記式 （7) 、 （8) 、 （9) における R7は、 t e r t—ブトキンカルボニル基、 ベンジル ォキシカルボニル基等で保護されたアミノ基を表し、 下記式 （8) における Xは、 塩素原子、 臭素原子を表す。 The compound represented by the formula (7) can be synthesized as follows using the compound represented by the formula (7) as a starting material. However, Y 14 , Υ 15 , Υ 16 , and 、 17 in the following formulas (7), (8), (9), and (10) represent the same as described above. R 7 in the following formulas (7), (8), and (9) represents an amino group protected with a tert-butynecarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and the like, and X in the following formula (8) represents Represents a chlorine atom or a bromine atom.
式 （7) で表される化合物の一級水酸基を、 通常の反応条件で塩素原子または 臭素原子に置換することにより、 式 （8) で表される化合物を得る。  The compound represented by the formula (8) is obtained by substituting the primary hydroxyl group of the compound represented by the formula (7) with a chlorine atom or a bromine atom under ordinary reaction conditions.
一級水酸基の塩素原子または臭素原子への置換反応は、 例えば Xが塩素原子で あるものは、 反応に影響をおよぼさない溶媒中、 例えば、 ベンゼン中、 適当な塩 基、 例えばピリジン存在下、 塩化チォニルを用いて、 0°Cから室温で行うことが できる。 また、 例えば Xが臭素原子の場合、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例 えば塩化メチレン中、 四臭化炭素と トリフヱニルホスフィ ンを用いて、 0°Cから 室温で行うことができる。  The substitution reaction of a primary hydroxyl group with a chlorine atom or a bromine atom can be performed, for example, when X is a chlorine atom in a solvent that does not affect the reaction, for example, in benzene, in the presence of a suitable base group, for example, pyridine. The reaction can be performed at 0 ° C. to room temperature using thionyl chloride. For example, when X is a bromine atom, the reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature in a solvent that does not affect the reaction, for example, methylene chloride, using carbon tetrabromide and triphenylphosphine. .
次に、 式 （8) で表される化合物をシアン化ナト リゥムゃシアン化力リウムと 反応させて式 （9) で表される化合物を得る。 得られた式 （9) で表される化合 物のアミノ保護基を脱保護反応に付し、 式 （10) で表される化合物とした後、 水素化還元剤、 好ましくは水素化リチウムアルミニウムと、 硫酸存在下、 エーテ ル、 テトラヒ ドロフラン等の反応に影響を及ぼさない溶媒中、 好ましくはエーテ ル中、 室温から反応混合物の沸点までの温度、 好ましくは加熱還流下反応させ、 シァノ基を還元し、 式 （11) で表される化合物を得る。  Next, the compound represented by the formula (8) is reacted with sodium cyanide / potassium cyanide to obtain a compound represented by the formula (9). The resulting compound represented by the formula (9) is subjected to a deprotection reaction to give a compound represented by the formula (10), and then a hydride reducing agent, preferably lithium aluminum hydride is added. The reaction is carried out in a solvent that does not affect the reaction of ether, tetrahydrofuran or the like in the presence of sulfuric acid, preferably in ether, at a temperature from room temperature to the boiling point of the reaction mixture, preferably under reflux with heating to reduce the cyano group. A compound represented by the formula (11) is obtained.
式 （2) に示した化合物の製造原料となる式 （6) で表される化合物は、 例え ぱ以下のようにして製造することができる。
Figure imgf000031_0001
The compound represented by the formula (6), which is a raw material for producing the compound represented by the formula (2), can be produced, for example, as follows.
Figure imgf000031_0001
式 （6) に示した化合物のうち、 R2、 R3がともに水素原子であり、 Y1 ()、 Υ Η、 Υ 、 Υ13が、 各々、 Υ14、 Υ15、 Υ16、 Υ であり、 mが 0である化合物、 すなわち式 （16) Of the compounds represented by Formula (6), a is R 2, R 3 are hydrogen atoms, Y 1 (), Υ Η , Υ, Υ 13 are each, Υ 14, Υ 15, Υ 16, in Upsilon A compound in which m is 0, that is, a compound represented by the formula (16)
(式中、  (Where
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R5と一緒になって 3〜8員環を形成してもよく ； R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 5 ;
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R4と一緒になつて 3〜8員環を形成してもよく ； R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 4 ;
Yl4 Yl5> Yl6> Υ17、 ηは前記と同一のものを表す。 ） Yl4 Yl5>Yl6> Υ 17, η represents the same as above. )
で表される化合物は、 式 （12) で表される化合物を出発原料とし、 式 （13) 、 (14) で表される化合物を経由し、 合成することができる。 ただし、 下記式 (12) 、 （13) 、 （14) における Υ14、 Υ15、 Υ16、 Υ17、 η、 および、 下記式 （15) における R 4、 R 5は前記と同一のものを表し、 下記式 （14) に おける Xは臭素原子、 塩素原子を表す。 The compound represented by the formula (12) can be synthesized from the compound represented by the formula (12) as a starting material, via the compounds represented by the formulas (13) and (14). However, the following equation (12), (13), 14 Upsilon in (14), Υ 15, Υ 16, Υ 17, η, and, what R 4, R 5 are the same as the in the following equation (15) X in the following formula (14) represents a bromine atom or a chlorine atom.
式 （12) で表わされる化合物のカルボキシル基を、 水素化還元剤、 好ましく はジボランを用い、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例えばテトラヒ ドロフラン 中加熱還流することにより、 式 （13) で表わされる化合物を得る。  The carboxyl group of the compound represented by the formula (12) is represented by the formula (13) by heating and refluxing in a solvent that does not affect the reaction, for example, tetrahydrofuran using a hydride reducing agent, preferably diborane. Obtain the compound.
次に、 式 （13) で表される化合物の一級水酸基を、 塩素原子または臭素原子 に置換することにより、 式 （14) で表される化合物を得る。 得られた式 （14) で表される化合物を、 式 （15) で表されるァミンと、 反応に影響を及ぼさない 溶媒中、 例えばジメチルホルムアミ ド中、 トリェチルァミン、 4ージメチルアミ ノピリジン等の有機塩基、 または、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸力リウム等の無機 塩基存在下、 または非存在下、 0°Cから室温で反応させ、 式 （16) で表される 化合物を得る。  Next, the compound represented by the formula (14) is obtained by substituting the primary hydroxyl group of the compound represented by the formula (13) with a chlorine atom or a bromine atom. The obtained compound represented by the formula (14) is combined with the amine represented by the formula (15) in a solvent that does not affect the reaction, for example, in dimethylformamide, an organic base such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine. The reaction is carried out at 0 ° C. to room temperature in the presence or absence of an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, lithium carbonate or the like to obtain a compound represented by the formula (16).
式 （6) に示した化合物のうち、 R2、 R 3がともに水素原子であり、 R4、 5 がともに C 0〇R6であり、 mが 0である化合物、 すなわち、 式 （19) Among the compounds represented by the formula (6), a compound in which R 2 and R 3 are both hydrogen atoms, R 4 and 5 are both C 0 〇R 6 and m is 0, that is, a compound represented by the formula (19)
(式中、 Re、 Υ10 Υη、 Υ12、 Υ13、 ηは前記と同一のものを表す。 ） で表される化合物は以下のようにして合成することができる。 ただし、 下記式 (17) における Y10、 Yu、 Y12、 Y13、 ηは前記と同一のものを表し、 Xは 臭素原子、 塩素原子を表す。 また、 下記式 （18) における R6は前記と同一の ものを表す。 (Wherein, R e, Υ 10 Υη, Υ 12, Υ 13, η represents. A the same as above) The compound represented by can be synthesized as follows. However, the following equation In (17), Y 10 , Yu, Y 12 , Y 13 and η represent the same as described above, and X represents a bromine atom or a chlorine atom. R 6 in the following formula (18) represents the same as above.
式 （1 7) で表される化合物を、 式 （1 8) で表される化合物と、 反応に影響 を及ぼさない溶媒中、 例えばジメチルホルムアミ ド中、 水素化ナトリウムの存在 下、 0°Cから室温で反応させ、 式 （19) で表される化合物を得る。  The compound represented by the formula (17) is combined with the compound represented by the formula (18) in a solvent that does not affect the reaction, for example, in dimethylformamide, at 0 ° C. At room temperature to obtain a compound represented by the formula (19).
式 （6) に示した化合物のうち、 R2、 R3がともに水素原子であり、 R4が C 00R6であり、 mが 0である化合物、 すなわち式 （23) Among the compounds represented by the formula (6), a compound in which R 2 and R 3 are both hydrogen atoms, R 4 is C 00R 6 and m is 0, that is, a compound represented by the formula (23)
(式中、  (Where
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し： R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent:
Re. Yio. Yu、 Υ12、 Υ13、 ηは前記と同一のものを表す。 ） Re. Yio. Yu, Υ 12 , Υ 13, η represents the same as above. )
で表される化合物は 式 （20) で表される化合物を出発原料とし、 式 （22) で表される化合物を経由し、 合成することができる。 ただし、 下記式 （20) 、 (22) における Υ1 ()、 Υ,Ι Υ12、 Υ13、 ηは前記と同一のものを表し、 下記 式 （2 1) 、 (22) における R5は前記と同一のものを表す。 また、 式 （20) において Υ1()、 Υη、 Υ12、 Υ13が 1級または 2級ァミノ基である場合は、 通常 使用される保護基で保護した後、 本反応に付す。 The compound represented by the formula (20) can be synthesized from the compound represented by the formula (20) as a starting material, via the compound represented by the formula (22). However, the following equation (20), 1 Upsilon in (22) (), Υ, Ι Υ 12, Υ 13, η represents the same as above, the following equation (2 1), the R 5 in (22) Represents the same as above. Further, Equation 1 Upsilon in (20) (), Υη, if Upsilon 12, Upsilon 13 is a primary or secondary Amino groups, after protecting with a protecting group commonly used and subjected to the reaction.
式 （20) で表される化合物を、 式 （2 1 ) で表されるアミンとの、 還元的ァ ミノ化反応に付すことにより、 式 （22) で表される化合物を得る。  A compound represented by the formula (22) is obtained by subjecting the compound represented by the formula (20) to a reductive amination reaction with an amine represented by the formula (21).
還元的ァミノ化反応は、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例えばエタノールや メタノール中、 適当な還元剤、 例えばシァノ水素化ほう素ナトリウムを用いて、 0°Cから室温で行うことができる。  The reductive amination reaction can be carried out in a solvent that does not affect the reaction, for example, in ethanol or methanol, using a suitable reducing agent, for example, sodium cyanoborohydride, at 0 ° C. to room temperature.
次に、 式 （22) で表される化合物のァミノ基を、 t e r t—プチルカルバメ ート化またはべンジルカルバメート化することにより式 （23) で表される化合 物を得る。  Next, the compound represented by the formula (23) is obtained by converting the amino group of the compound represented by the formula (22) into a tert-butyl carbamate or a benzyl carbamate.
式 （6) に示した化合物のうち、 R2、 R3、 R5が、 いずれも水素原子であり、 R4が C〇OR6であり、 Y8、 Υ9、 Υ10、 ΥΗ力く、 各々、 Υ18、 ΥΙ 9、 Υ20、 Υ 21であり、 mが 0である化合物、 すなわち式 （27) (式中、 Of the compounds represented by Formula (6), it is R 2, R 3, R 5 , are both hydrogen, R 4 is C_〇_OR 6, Y 8, Υ 9, Υ 10, ΥΗ Chikaraku And Υ 18 , Υ Ι 9 , Υ 20 , and Υ 21 , respectively, and a compound wherein m is 0, (Where
Υ18、 Υ19、 Υ2ο、 Υ21は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 低級アルキル基で置換されていてもよいフヱニル基、 置換基を有していてもよい 低級アルキル基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有して いてもよい低級アルキルチオ基、 NY5Y6、 COY7を表し； Υ 18, Υ 19, Υ 2 ο, Υ 21 , which may be identical or different, are each a hydrogen atom, a lower alkyl optionally Fuweniru group optionally substituted with a group, optionally substituted lower An alkyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, a lower alkylthio group which may have a substituent, NY 5 Y 6 , COY 7 ;
ここで、 Υ5、 Υβは、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよい低 級アルコキシカルボ二ル基を表すか、 または、 一緒になつて 3〜8員環を形成し てもよい； Here, Υ 5 and Υ β may be the same or different, and each is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group, or a lower group which may have a substituent. Represents an alkoxycarbonyl group or may be joined together to form a 3- to 8-membered ring;
また、 Υ7は、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 ΝΥ8Υ9を表し ここで、 Υ8、 Υ9は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 一緒になって 3〜8員 環を形成してもよく ； Further, Upsilon 7 is optionally substituted lower alkoxy group, wherein represents a ΝΥ 8 Υ 9, Υ 8, Υ 9 may be the same or different, are each a hydrogen atom, a substituent Represents a lower alkyl group which may have, or may form a 3- to 8-membered ring together;
R6、 nは前記と同一のものを表す。 ） R 6 and n represent the same as described above. )
で表される化合物は、 式 （24) 、 (25) で表される化合物を出発原料とし、 式 （26) で表される化合物を経由し、 合成することができる。 ただし、 下記式 (24) 、 (25) 、 (26) における Y18、 Υι9、 Υ20、 Υ21、 ηは前記と同 一のものを表し、 下記式 （25) における Xは臭素原子、 塩素原子を表す。 Can be synthesized from the compounds represented by the formulas (24) and (25) as starting materials and via the compound represented by the formula (26). However, in the following formulas (24), (25), and (26), Y 18 , Υι9 , Υ 20 , Υ 21 , and η represent the same as described above, and X in the following formula (25) represents a bromine atom, Represents a chlorine atom.
式 （26) で表される化合物は、 式 （24) で表わされる化合物とフタルイ ミ ドを光延反応に付すか、 あるいは式 （25) で表わされる化合物とフタルイミ ド カリウムを、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例えばジメチルホルムアミ ド中、 室温下反応を行うことにより得られる。  The compound represented by the formula (26) can be obtained by subjecting the compound represented by the formula (24) to phthalimid reaction or subjecting the compound represented by the formula (25) to phthalimid potassium to affect the reaction. It can be obtained by performing the reaction in a solvent that is not present, for example, in dimethylformamide at room temperature.
次に、 式 （26) で表される化合物のフタルイミ ド保護基をヒ ドラジンを用い る脱保護反応に付した後、 t e r t一プチルカルバメート化または、 ベンジルカ ルバメー卜化することによって式 （27) で表される化合物を得る。  Next, the phthalimid protecting group of the compound represented by the formula (26) is subjected to a deprotection reaction using hydrazine, followed by tert-butyl carbamate or benzyl carbamate to form the compound represented by the formula (27). The compound represented is obtained.
式 （6) に示した化合物のうち、 R4が COOR6であり、 R5が水素原子であ り、 Υ8、 Υ9、 Υιο が各々、 Υ"、 Υ15、 Υ1β、 Υ17であり、 m、 ηがと もに 0である化合物、 すなわち式 （29) Of the compounds represented by Formula (6), R 4 is COOR 6, Ri Oh R 5 is a hydrogen atom, Υ 8, Υ 9, Υιο each, Υ ", Υ 15, Υ 1β, at Upsilon 17 Yes, m and η are A compound which is already 0, ie, formula (29)
(式中、  (Where
R2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R3と一緒になつて 3〜8員環を形成してもよく ； R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 3 ;
R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or
R2と一緒になって、 3〜8員環を形成してもよく ： Together with R 2 it may form a 3- to 8-membered ring:
R6、 Υ14、 Υ15、 Υ16、 Υ17は前記と同一のものを表す。 ） R 6 , Υ 14 , Υ 15 , Υ 16 , and Υ 17 represent the same as described above. )
で表される化合物は、 式 （28) The compound represented by the formula (28)
(式中、 R2、 R3、 Υ14、 Υ15、 Υ16、 Υ17は前記と同一のものを表す。 ） で表される化合物を Cu r t i u s転位反応を行った後、 ベンジルアルコールま たは t e r t—ブタノールとの付加反応に付すことにより得られる。 (Wherein, R 2, R 3, Υ 14, Υ 15, Υ 16, Υ 17 represents. Those same above) after the compound represented by was Cu Rtius rearrangement reaction was benzyl alcohol or Is obtained by subjecting it to an addition reaction with tert-butanol.
C u r t i u s転位反応およびアルコールの付加反応は、 反応に影響を及ぼさ ない溶媒中、 例えば塩化メチレン中、 トリェチルァミン、 4ージメチルアミノビ リジン等の有機塩基存在下、 式 （28)  The Crutius rearrangement reaction and the addition reaction of alcohol are carried out in a solvent that does not affect the reaction, for example, in methylene chloride, in the presence of an organic base such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, or the like.
(式中、 R2、 R3、 Υ14、 Υ15、 Υ16、 Υ17は前記と同一のものを表す。 ) で表される化合物を、 カルボン酸から酸アジドを生成させる試薬、 例えばジフエ ニルホスホリルアジドと室温で反応させた後、 これを t e r t—ブタノール、 ベ ンジルアルコールと加熱還流下反応させることにより行うことができる。 また、 t e r t—ブタノール、 ベンジルアルコール中、 卜リエチルァミン、 4—ジメチ ルァミノピリジン等の有機塩基存在下、 カルボン酸から酸アジドを生成させる試 薬、 例えばジフヱニルホスホリルァジドと加熱還流下反応させることによつても 行うことができる。 (Wherein, R 2, R 3, Υ 14, Υ 15, Υ 16, Υ 17 represents. Those same above) reagent a compound represented by, for generating an acid azide from a carboxylic acid, for example Jifue After reacting with nylphosphoryl azide at room temperature, this can be carried out by reacting with tert-butanol and benzyl alcohol while heating under reflux. In addition, a reaction for generating an acid azide from a carboxylic acid, for example, diphenylphosphoryl azide in tert-butanol or benzyl alcohol in the presence of an organic base such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine under heating to reflux. You can also do this.
—般式 （1) で表される本発明化合物中、 その構造中に不斉炭素を有している ものは、 それらの純粋な立体異性体および光学活性体は当該分野において公知の 方法、 例えば、 光学異性体分離カラムによるクロマトグラフ法や分別結晶を適用 して得ることができる。  Among the compounds of the present invention represented by the general formula (1), those having an asymmetric carbon in the structure thereof are those pure stereoisomers and optically active isomers known in the art, for example, It can be obtained by applying a chromatographic method using an optical isomer separation column or fractional crystallization.
一般式 （1) で表される本発明化合物の医薬として許容される塩は、 医薬上許 容し得る塩であれば特に制限は無いが、 例えば、 塩酸、 硫酸、 碓酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸等との無機酸塩、 蟻酸、 酢酸、 フマル酸、 酒石酸等との有機酸塩、 ナトリウム、 カリウム等とのアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグネシウム等との アル力リ土類金属塩等が挙げられる。 The pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention represented by the general formula (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Examples thereof include hydrochloric acid, sulfuric acid, usic acid, and hydrobromic acid. , Inorganic acid salts with hydroiodic acid, etc., organic acid salts with formic acid, acetic acid, fumaric acid, tartaric acid, etc., alkali metal salts with sodium, potassium, etc., alkaline earth metal salts with calcium, magnesium, etc. Is mentioned.
本発明化合物またはその塩は、 適当な賦形剤、 補助剤、 滑沢剤、 防腐剤、 崩壊 剤、 緩衝剤、 結合剤、 安定剤、 湿潤剤、 乳化剤、 着色剤、 風味剤または芳香剤等 を加えて、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 エリキシル 剤、 懸濁剤 ·乳剤、 注射剤等の形態にして、 経口または非経口的に投与すること ができる。 脳血管障害の超急性期 （発作直後） 、 急性期 （発作〜 2、 3曰まで） 、 亜急性期 （発作後 2、 3曰〜 2週間後） では、 主として筋肉注射もしくは静脈注 射で投与することが予想される。 さらに、 慢性期 （発作後第 3週以降） において 経口摂取可能であれば、 経口投与も考えられる。  The compound of the present invention or a salt thereof may be a suitable excipient, auxiliary agent, lubricant, preservative, disintegrant, buffer, binder, stabilizer, wetting agent, emulsifier, coloring agent, flavoring agent, flavoring agent, etc. To give tablets, granules, fine granules, powders, capsules, syrups, elixirs, suspensions / emulsions, injections, etc., and can be administered orally or parenterally. Administered mainly by intramuscular injection or intravenous injection in the hyperacute phase (immediately after a seizure), acute phase (seizures up to 2 or 3), and subacute phase (2 to 3 weeks after seizures) It is expected to be. Oral administration is also conceivable if it can be taken orally during the chronic phase (after the third week after the attack).
本発明化合物またはその塩の投与量は、 患者の体型、 年齢、 体調、 疾患の度合 い、 発症後の絰過時間等により、 適宜選択することができるが、 1曰当たり 0. 1 - 1 0 O m g / b o d yと予想される。 なお、 一般的に同用量を投与しても患 者により血中濃度が大きく異なることがあるため、 薬剤の血中濃度をモニターし ながら患者毎に薬剤の至適用量を決定することが理想的である。  The dose of the compound of the present invention or a salt thereof can be appropriately selected depending on the patient's body type, age, physical condition, the degree of the disease, the time elapsed after the onset of the disease, and the like. Expected to be O mg / body. In general, even if the same dose is administered, the blood concentration may vary greatly from patient to patient, so it is ideal to determine the optimal dose of the drug for each patient while monitoring the blood concentration of the drug. It is.
内服剤として製剤化する場合は、 例えば製剤用担体としては、 乳糖、 ショ糖、 ソルビッ ト、 マンニッ ト、 ジャガイモデンプンまたはトウモロコシデンプン等の デンプンまたはデンプン誘導体、 セルロース誘導体もしくはゼラチンの様な通常 使用し得る助剤が適当であり、 同時に例えばステアリン酸マグネシウム、 カルボ ワックスまたはポリエチレングリコールの様な滑沢剤を添加することができ、 こ れらの混合物を常法により、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤等にすることができる。 水性製剤として製剤化する場合は、 例えば注射用蒸留水に有効量の主成分を溶 解し、 必要に応じて、 抗酸化剤、 安定剤、 溶解補助剤、 緩衝剤、 保存剤等を加え、 完全に溶解した後、 常法によりろ過、 充填、 密封し、 高圧蒸気滅菌法、 乾熱滅菌 法等により滅菌して注射剤を調製することができる。  When formulated as an internal preparation, for example, lactose, sucrose, sorbite, mannite, potato starch, corn starch, or other starches such as lactose, starch derivatives, cellulose derivatives, or gelatin can be used as pharmaceutical carriers. Auxiliaries are suitable and, at the same time, lubricants such as, for example, magnesium stearate, carbowax or polyethylene glycol can be added, and these mixtures can be converted into granules, tablets, capsules, etc. by conventional methods. can do. When formulating as an aqueous preparation, for example, an effective amount of the main component is dissolved in distilled water for injection, and an antioxidant, a stabilizer, a solubilizer, a buffer, a preservative, etc. are added as necessary. After complete dissolution, it can be filtered, filled, sealed by a conventional method, and sterilized by a high-pressure steam sterilization method, a dry heat sterilization method or the like to prepare an injection.
凍結乾燥剤として製剤化する場合は、 注射用蒸留水に主成分を溶解した水溶液 を常法により凍結乾燥してもよく、 また必要に応じて、 凍結乾燥の行いやすい陚 形剤として、 マンニトール、 イノシ トール、 ラク 卜ース、 マルトース、 スクロー ス等の糖または糖アルコール類あるいはグリ シン等を添加して常法通り凍結乾燥 を行い、 調製することができる。 When formulated as a freeze-dried agent, an aqueous solution in which the main component is dissolved in distilled water for injection may be freeze-dried by a conventional method, and if necessary, freeze-drying is easy. The excipient can be prepared by adding a sugar such as mannitol, inositol, lactose, maltose, sucrose, or a sugar alcohol, or glycine, followed by freeze-drying in a conventional manner.
以下に本発明の化合物の製造について実施例に基づき、 さらに詳細に説明する が、 本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。  Hereinafter, the production of the compound of the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited by these Examples.
また、 本発明の有用性を示すために、 一般式 （1 ) で示される化合物の各種 N O Sに対する阻害作用に関する試験結果を試験例に示す。 実施例  Further, in order to show the usefulness of the present invention, test results on the inhibitory effects of the compound represented by the general formula (1) on various NOS are shown in Test Examples. Example
表 1〜表 5に実施例化合物の化学構造式を示す。 Tables 1 to 5 show the chemical structural formulas of the example compounds.
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Figure imgf000038_0001
実施例 1 実施例 2 実施例 3  Example 1 Example 2 Example 3
実施例' 実施例 8 Example 'Example 8
実施例 13 実施例 14 Example 13 Example 14
実施例 15
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Example 15
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実施例 17  Example 17
実施例 16 実施例 ! 8
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Example 16 Example! 8
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実施例 19 実施例 20 実施例 21 Example 19 Example 20 Example 21
H,NH, N
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Figure imgf000038_0004
実施例 22 実施例 23 実施例 24
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LZ Example 22 Example 23 Example 24
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LZ
«購 «Purchase
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8f W¾¾  8f W¾¾
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6i 8£購 ¾  6i 8 £ purchase ¾
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86
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86
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96 \ £6隱 P6  96 \ £ 6 Oki P6
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ΙΟΗ2· HN 5
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ΙΟΗ2HN Five
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実施例 112 実施例 113 実施例 114  Example 112 Example 113 Example 114
実施例 116 実施例 U7 実施例 118 Example 116 Example U7 Example 118
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実施例 121 実施例 122 実施例 123
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Example 121 Example 122 Example 123
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英施例 4 実施例 125 実施例 126
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実施例に 7 実施例 128 また、 実施例化合物の一覧表を表 6〜表 14に示す c ¾6 English Example 4 Example 125 Example 126
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7 Example 128 The Example, c indicating a list of example compounds in Tables 6 to 14 ¾6
ヾ ヾ
z z
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卡 Z1r卡 Z1r
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73 '70  73 '70
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ム華Muhua
T88l0/L6df/X3d
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T88l0 / L6df / X3d
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★ · Z=— (0¾)-02(0^)^-^ ★ · Z = — (0¾) -0 2 (0 ^) ^-^
R3 Rs R 3 Rs
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R2 aR 2 a
CH, " CH, "
o o
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*  *
★ ★
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4
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Four
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* ： R はベンゼン . I：の;!?换 !5を表す。  *: R is benzene. I: represents;!? 换! 5.
R2 尸， R 2 Society,
F>3 Η= F> 3 Η =
4 Four
(CH2)n (CH 2 ) n
R
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塩 R
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salt
寞 JfiCT*号 Y * Y 1；♦ V 1，♦ Y z*の位 (?_ R , m R R c ¾ 1 ΓΙΠΝΪΓΡτ 2-H 4.}{ 6-H 3 o 'Bu "Bu o H 3HCILone JfiCT * No. Y * Y 1 ; ♦ V 1 , ♦ Y z * (? _R, m RR c ¾ 1 ΓΙΠΝΪΓΡτ 2-H 4.} {6-H 3 o 'Bu "Bu o H 3HCI
92 CH2NirBu 2-H 4-H 5-11 6-M 3 o H 0 'Pr H 3HC192 CH2NirBu 2-H 4-H 5-11 6-M 3 o H 0 'Pr H 3HC1
93 CH2NMeE† 2-H 4-H 5-M 6 H 3 0 H H 0 "Bu H 3HC193 CH2NMeE † 2-H 4-H 5-M 6 H 3 0 H H 0 "Bu H 3HC1
94 CH2CII2NHMC 2-H 4-II 5-H 6-H 3 0 11 \\ 0 •Pr El 3HC194 CH2CII2NHMC 2-H 4-II 5-H 6-H 3 0 11 \\ 0Pr El 3HC1
95 (CH2)3NHEl 2 H 4-1 Ϊ 5-H 6-H 3 0 H H 0 ,Pr 'Pr 3HC195 (CH2) 3NHEl 2 H 4-1 Ϊ 5-H 6-H 3 0 H H 0, Pr 'Pr 3HC1
96 CH(NIfPr)Mc 2-H 4-H 5-H 6-H 3 0 H U 0 "Bu "Bu - 3HCI96 CH (NIfPr) Mc 2-H 4-H 5-H 6-H 3 0 H U 0 "Bu" Bu-3HCI
97 CH(NH"Bu)Et 2-ΙΪ 4-H 5-H 6-1! 3 0 H "Pr 0 H ;Pr 3HC197 CH (NH "Bu) Et 2-ΙΪ 4-H 5-H 6-1! 3 0 H" Pr 0 H ; Pr 3HC1
98 CM(Mc)CH2NMeEl 2-H 4-H 5-M 6-H 3 0 H 'Bu 0 'Bu "Bu 3HC198 CM (Mc) CH2NMeEl 2-H 4-H 5-M 6-H 3 0 H 'Bu 0' Bu "Bu 3HC1
99 CH2CM2NHMc 2-M 3-H 5-H 6-H 4 1 H H 0 H U 3HCI99 CH2CM2NHMc 2-M 3-H 5-H 6-H 4 1 H H 0 H U 3HCI
1 00 c c!i肩 Et 3-H 4-H 5-H 6 H 2 1 H H 0 H n 3HC! 実施例番号 R , Y ,* γ,* Y，+ Y * の位匱 n R 3 R4 m R 3 R 5 塩1 00 cc! I Shoulder Et 3-H 4-H 5-H 6 H 2 1 HH 0 H n 3HC! Example No. R, Y, * γ, * Y, + Y * Position n R 3 R 4 m R 3 R 5 salt
101 CM2SMc 2-H 4-H 5-11 6-H 3 0 (CH2)3- 0 H H 2HCI101 CM2SMc 2-H 4-H 5-11 6-H 3 0 (CH2) 3-0 H H 2HCI
102 CH20Mc 2-H 4-M 5-11 6-M 3 0 -(CH2)4- 0 H H 2HCI102 CH20Mc 2-H 4-M 5-11 6-M 3 0-(CH2) 4- 0 H H 2HCI
103 CH2CII20Mc 2-H 3-M 5-M 6-H 4 0 -(CH2)3- 1 K H 2HCI103 CH2CII20Mc 2-H 3-M 5-M 6-H 40-(CH2) 3-1 KH 2HCI
* ： ¾字はベンゼン 5R上の^換位置を表す。 *: ¾ indicates the ^ exchange position on benzene 5R.
R2 R 2
"5 "Five
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
R  R
ス 上/ (CH2) (CH2)n Scan on / (CH2) (CH 2) n
R5 R 5
Η Υ4 2 Υ3 塩 Η Υ 4 2 Υ3 Salt
実施 w番号 Y ,* Y，* Z*の位置 n R 2 R 3 m ≥ Implementation w Number Y, * Y, * Z * Position n R 2 R 3 m ≥
Ϊ (Μ "Bu 2 H 4-H 5- 6-M 3 0 H H 0 H H 2HCI Ϊ (Μ "Bu 2 H 4-H 5- 6-M 3 0 H H 0 H H 2HCI
Ϊ05 'Βυ 2 H 4-H 5-H 6-H 3 0 H 'Pr 0 M H 2HCIΪ05 'Βυ 2 H 4-H 5-H 6-H 3 0 H' Pr 0 M H 2HCI
106 CM2CH2CH(CH3)CM3 2-H 4-H 5-H 6-H J 0 H "Bu 0 11 H 2HCI106 CM2CH2CH (CH3) CM3 2-H 4-H 5-H 6-H J 0 H "Bu 0 11 H 2HCI
107 cyclobutyi 2-H 4-H 5-H 6-H 3 0 H H 0 Bn H 2HCI107 cyclobutyi 2-H 4-H 5-H 6-H 3 0 H H 0 Bn H 2HCI
！ 08 cyclopcnlyl 2-H 4-H 5-H 6-H 3 0 "Pr •Pr 0 H H 2HCI! 08 cyclopcnlyl 2-H 4-H 5-H 6-H 30 "PrPr 0 H H 2HCI
109 cyclohcxyl 2-H 4-H 5 H 6 H 3 0 "Bu ,Bu 0 H H 2HCI109 cyclohcxyl 2-H 4-H 5 H 6 H 30 "Bu, Bu 0 H H 2HCI
1 10 Et 2-H 4-H 5 !1 6-H 3 0 H H 0 H 2HCI1 10 Et 2-H 4-H 5! 1 6-H 3 0 H H 0 H 2HCI
00 00
1 1 1 "Pr 2-H 4 H 5-H 6-H 3 0 H M 0 » 2HC1 1 1 1 "Pr 2-H 4 H 5-H 6-H 3 0 H M 0» 2HC1
1 12 "Bu 2 M 4 H 5-11 6·1【 3 0 M H 0 'Pr E( 2HCI1 12 "Bu 2 M 4 H 5-11 6 1 [30 M H 0 'Pr E (2HCI
1 13 !Bu 2 M 4-H 5-H 6-H 3 0 H H 0 "Pr "Pr 2HCI1 13 ! Bu 2 M 4-H 5-H 6-H 3 0 HH 0 "Pr" Pr 2HCI
1 14 CM2CH2CH(CH3)CH3 2-H 4-H 5 H 6 H 3 0 H H 0 •Bo 'Bu 2HC11 14 CM2CH2CH (CH3) CH3 2-H 4-H5H6H3 0HH0Bo 'Bu 2HC1
1 15 cyclohulyl 2-Me A-M 5 H 6-H 3 0 II M 0 H H 2HCI1 15 cyclohulyl 2-Me A-M 5 H 6-H 3 0 II M 0 H H 2HCI
I 16 cyclohcxyl 2 H 4-OMc 5 H 6-M 3 0 H H 0 H H 2HC1I 16 cyclohcxyl 2 H 4-OMc 5 H 6-M 3 0 H H 0 H H 2HC1
1 17 tcirahydrofuran -2-yl 2-H 4-M 5-ΪΙ 6 H 3 0 II H 0 H H 2HC11 17 tcirahydrofuran -2-yl 2-H 4-M 5-ΪΙ 6 H 3 0 II H 0 H H 2HC1
1 18 lclrahydroihiophcn-3 yl 2-M 4-H 5 H 6-H 3 0 H H 0 11 H 2HC1 β字はベンゼン! ajtの； giftteaを表す,1 18 lclrahydroihiophcn-3 yl 2-M 4-H 5 H 6-H 3 0 H H 0 11 H 2HC1 β is benzene! Ajt; represents gifttea,
2  Two
★ ★
6 6
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17» l88I0/ 6Jf/XDd 5159^6 OAV 実施例 1 17 »l88I0 / 6Jf / XDd 5159 ^ 6 OAV Example 1
N— (3—アミノメチルフエニル） メチルチオァセトアミ ジン .ニ塩 塩の合成 [実施例 1 a]  Synthesis of N- (3-aminomethylphenyl) methylthioacetamidine.disalt [Example 1a]
N— (3 - (N— ( t e r t—ブトキシカルボニル) アミノメチル） フエニノ ） メチルチ ァセトアミジンの合成  Synthesis of N— (3- (N— (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl) phenino) methylthiacetamidine
3—アミノベンジルァミ ン （244. 3mg) とテトラヒ ドロフラン （20m 1 ) の混合物に 0°Cにて、 窒素雰囲気下、 n—ブチルリチウムの η—へキサン溶 液 （1. 68Μ, 1. 30m 1 ) を加えた。 反応混合物を、 0°Cにて 5分間攪拌 し、 ついでメチルチオァセトニトリル （0. 2 18m l ) を加えた。 反応混合物 を室温にて 4時間攪拌後、 水を加え、 有機溶媒を減圧下留去した。 得られた残留 物に、 クロ口ホルム （2 Om 1 ) 、 トリエチルアミン （0. 42m 1 ) 、 二炭酸 ジ— t e r t—プチル （443mg) を加えた。 反応混合物を終夜攪拌した後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し て精製し、 標記化合物 145. 9m gを得た （収率 24%) 。  A mixture of 3-aminobenzylamine (244.3 mg) and tetrahydrofuran (20 ml) was added at 0 ° C under a nitrogen atmosphere to a solution of n-butyllithium in η-hexane (1.68Μ, 1. 30m1) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 5 minutes, and then methylthioacetonitrile (0.218 ml) was added. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, water was added, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue were added chloroform (2 Om 1), triethylamine (0.42 m 1) and di-tert-butyl dicarbonate (443 mg). After stirring the reaction mixture overnight, it was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 145.9 mg of the title compound (yield: 24%).
^- MR (CDC 13) ^ - MR (CDC 1 3)
δ ： 7. 27 (1 H, d d, J =8. 1， 7. OH z) , 6. 96 (1 H, d, J =8. 1 H z) , 6. 87 - 6. 77 (2H, m) , 5. 14— 4. 53 (3 H, m) , 4. 28 (2 H, d, J = 5. 9 H z) , 3. 35 (2 H, s) , 2. 18 (3H, s) , 1. 46 (9H, s) δ: 7.27 (1H, dd, J = 8.1, 7.OHz), 6.96 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.87-6.77 (2H , m), 5.14—4.53 (3 H, m), 4.28 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 3.35 (2 H, s), 2.18 ( 3H, s), 1.46 (9H, s)
[実施例 l b]  [Example l b]
N— （3—ァミノメチルフエニル） メチルチオァセトアミジン '二塩酸塩の合成 実施例 1 aで得られた化合物 （69. 7 mg) およびトリフルォロ酢酸 （3m 1 ) の混合物を、 室温下 30分間放置した後、 減圧下澳縮した。 残留物に 2規定 塩酸 （5m l ) を加え、 減圧下濃縮し、 標記化合物 64. 9mgを定量的に得た c JH-NMR (DMS 0- de) Synthesis of N- (3-aminomethylphenyl) methylthioacetamidine 'dihydrochloride A mixture of the compound (69.7 mg) obtained in Example 1a and trifluoroacetic acid (3 ml) was added at room temperature for 30 minutes. After leaving it for a minute, it was reduced under reduced pressure. The residue 2 N hydrochloric acid (5 m l) was added to the concentrated under reduced pressure, the title compound 64. 9 mg was obtained quantitatively c J H-NMR (DMS 0- d e)
δ 12. 03 (1 Η, s) , 9. 93 (1 H, s) , 9. 08 (1 H, s) ， 8. 80 -8. 50 (3H, m) ， 7. 68 - 7. 49 (3H， m) , 7. 30 (1H, d, J = 7. 3H z) , 4. 07 (2 H, q, J =5. 6H z) , 3. 70 (2H, s) , 2. 30 (3H, s) δ 12.03 (1Η, s), 9.93 (1 H, s), 9.08 (1 H, s), 8.80 -8.50 (3H, m), 7.68-7. 49 (3H, m), 7.30 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.07 (2H, q, J = 5.6Hz), 3. 70 (2H, s), 2.30 (3H, s)
実施例 2 Example 2
N- (3 -アミノメチルフヱニル） メ トキシァセトァミジン♦二塩酸塩の合成 3—ァミノべンジルアミンを出発原料とし、 反応剤としてメ トキシァセトニト リルを用い、 実施例 1と同様にして、 標記化合物を得た （収率 15%) 。  Synthesis of N- (3-aminomethylphenyl) methoxyacetamidine dihydrochloride Starting from 3-aminobenzylamine and using methoxyacetonitrile as the reactant, the title was obtained in the same manner as in Example 1. The compound was obtained (yield 15%).
'H-NMR (DMSO-de) 'H-NMR (DMSO-de)
(5 : 11. 45 (1 H, s) ， 9. 69 (1H, s) , 9. 10 (1 H, s) ， 8. 59 -8. 36 (3H, m) , 7. 64— 7. 47 (3H. m) , 7. 32 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 4. 46 (2H, s) , 4. 06 (2H, q, J =5. 8Hz) ， 3. 45 (3H, s)  (5: 11.45 (1 H, s), 9.69 (1 H, s), 9.10 (1 H, s), 8.59 -8.36 (3H, m), 7.64-7 47 (3H.m), 7.32 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.46 (2H, s), 4.06 (2H, q, J = 5.8Hz), 3.45 (3H, s)
実施例 3 Example 3
N- (3—ァミノメチルフエニル） ジメチルァミ ノア^卜アミ ジン .三塩酸塩の 合成  Synthesis of N- (3-aminomethylphenyl) dimethylaminoamidine.trihydrochloride
3—アミノベンジルァミンを出発原料とし、 反応剤としてジメチルァミノアセ トニトリルを用い、 実施例 1と同様にして、 標記化合物を得た （収率 23%)。 Ή-NMR (DMSO-de)  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 3-aminobenzylamine as a starting material and dimethylaminoacetonitrile as a reactant (yield 23%). Ή-NMR (DMSO-de)
<5 ： 12. 75 (1H, b r s) , 10. 50 (1 H, s) , 9. 70 (1H, s) . 8. 95-8. 50 (4H, m) , 7. 75— 7. 30 (4 H， m) , 4. 43 (2H, s) ， 4. 04 (2H, q, J = 5. 6Hz) , 2. 94 (6H, s )  <5: 12.75 (1H, brs), 10.50 (1H, s), 9.70 (1H, s). 8.95-8.50 (4H, m), 7.75-7. 30 (4 H, m), 4.43 (2H, s), 4.04 (2H, q, J = 5.6 Hz), 2.94 (6H, s)
実施例 4 Example 4
N— (3—アミノメチルフヱニル） ェチルチオァセ ミジン ·一二塩酸塩の合成 3—ァミノベンジルァミンを出発原料とし、 反応剤としてェチルチオァセトニ トリルを用い、 実施例 1と同様にして、 標記化合物を得た （収率 16%) 。  Synthesis of N- (3-aminomethylphenyl) ethylthioacemidine monohydrochloride In the same manner as in Example 1 except that 3-aminobenzylbenzylamine was used as a starting material and ethylthioacetonitrile was used as a reactant. Thus, the title compound was obtained (yield 16%).
!H-NMR (DMS 0- d6) ! H-NMR (DMS 0- d 6 )
(5 : 12. 14 (1 H, s) , 9. 96 (1 H, s) , 9. 10 (1H, s) ， 8. 85- 8. 26 (3 H, m) , 7. 66- 7. 45 (3H， m) , 7. 36 一 7. 26 (1H, m) ， 4. 06 (2H, q, J = 5. 6Hz) , 3. 76 (2H, s) , 2. 78 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 1. 26 (3H, t, J =7. 3H z) (5: 12.14 (1 H, s), 9.96 (1 H, s), 9.10 (1H, s), 8.85- 8.26 (3 H, m), 7.66- 7.45 (3H, m), 7.36-7.26 (1H, m), 4.06 (2H, q, J = 5.6Hz), 3.76 (2H, s), 2.78 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz)
実施例 5 Example 5
N- (3—アミノメチルフヱニル） ベンジルォキシァセトアミ ジン♦二塩酸塩の ^  N- (3-aminomethylphenyl) benzyloxyacetamidine ♦ dihydrochloride ^
[実施例 5 a ]  [Example 5a]
N- (3— (N- (t e r t—ブトキシカルボニル) アミノメチル） フエニル） ベンジルォキシァセトアミジンの合成  Synthesis of N- (3- (N- (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl) phenyl) benzyloxyacetamidine
3—アミノベンジルアミンを出発原料とし、 反応剤としてべンジルォキシァセ トニトリルを用い、 実施例 1 aと同様にして、 標記化合物を得た （収率 44%) !H-NMR (CDC 13) 3-amino-benzylamine was used as a starting material, and using a base Njiruokishiase Tonitoriru as a reactant, in the same manner as in Example 1 a, to give the title compound (44% yield)! H-NMR (CDC 1 3)
δ ： 7. 48— 7. 30 (5Η, m) , 7. 25 (1Η, dd, J = 8. 3, 7. 8Hz) , 6. 93 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 6. 88— 6. 75 (2H, m) , 5. 25-4. 67 (3H, m) , 4. 60 (2H, s) , 4. 26 (2 H， d, J = 6. 9H z) , 4. 21 (2H, s) , 1. 45 (9H, s) δ: 7.48-7.30 (5Η, m), 7.25 (1Η, dd, J = 8.3, 7.8Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.8Hz), 6 88—6.75 (2H, m), 5.25-4.67 (3H, m), 4.60 (2H, s), 4.26 (2H, d, J = 6.9Hz) , 4.21 (2H, s), 1.45 (9H, s)
[実施例 5 b]  [Example 5b]
N— （3—アミノメチルフヱニル） ベンジルォキシァセトアミ ジン .二塩酸塩の 合成  Synthesis of N- (3-aminomethylphenyl) benzyloxyacetamidine.dihydrochloride
実施例 5 aで得られた化合物を出発原料とし、 実施例 l bと同様にして、 標記 化合物を定量的に得た。  Using the compound obtained in Example 5a as a starting material, the title compound was quantitatively obtained in the same manner as in Example lb.
Ή-NMR (DMS 0- d6) Ή-NMR (DMS 0- d 6 )
5 : 11. 67 (1H, s) , 9. 76 ( 1 H, s) , 9. 21 (1Η, s) , 8. 85 - 8. 50 (3H, m) , 7. 65 - 7. 25 (9H， m) , 4. 70 (2H， s) , 4. 56 (2H, s) , 4. 05 (2H, q, J = 5. 6Hz) 実施例 6  5: 11.67 (1H, s), 9.76 (1H, s), 9.21 (1Η, s), 8.85-8.50 (3H, m), 7.65-7.25 (9H, m), 4.70 (2H, s), 4.56 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 5.6Hz)
N— (3—アミノメチルフヱニル） ヒ ドロキシァセトアミジン ·二塩酸塩の合成 [実施例 6 a ]  Synthesis of N- (3-aminomethylphenyl) hydroxyacetamidine dihydrochloride [Example 6a]
N- (3— (N— (t e r t一ブトキシカルボニル） アミノメチル） フヱニル）― ヒ ドロキンァセトアミ ジンの合成 N- (3- (N- (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl) phenyl)- Synthesis of hydrokinacetamidine
実施例 5 aで得られた化合物 （215. 9mg) 、 5%パラジウム一炭素 （1 0 Omg) およびメタノール （30ml) の混合物を水素雰囲気下、 室温にて 5 時間攪拌した。 反応混合物を濾過することによりパラジウム一炭素を除去し、 得 られたろ液を減圧下濃縮し、 標記化合物 163. Omgを定量的に得た。  A mixture of the compound (215.9 mg) obtained in Example 5a, 5% palladium on carbon (10 Omg) and methanol (30 ml) was stirred at room temperature for 5 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered to remove palladium-carbon, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to quantitatively obtain 163.Omg of the title compound.
Ή-NMR (CDC 13) Ή-NMR (CDC 1 3)
δ ： 7. 30 (1 Η, dd, J = 7. 8, 7. 8Hz) ， 7. 07 (1H, d, J = 7. 8H z) , 7. 05 - 6. 87 (2H, m) , 5. 43- 5. 27 (1 H， m) ， 5. 21-4. 50 (3H, m) , 4. 36 (2H, s) , 4. 24δ: 7.30 (1Η, dd, J = 7.8, 7.8Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.05-6.87 (2H, m) , 5.43-5.27 (1 H, m), 5.21-4.50 (3H, m), 4.36 (2H, s), 4.24
(2H, d， J = 4. 9Hz) , 1. 42 (9H. s) (2H, d, J = 4.9Hz), 1.42 (9H.s)
[実施例 6 b ]  [Example 6b]
N— (3-7ミノメチルフェニル) ヒ ド_ロキシァセ卜 _ァミ ジン '二塩酸塩の合成 実施例 6 aで得られた化合物を出発原料とし、 実施例 lbと同様にして、 標記 化合物を定量的に得た。  Synthesis of N— (3-7 minomethylphenyl) hydroxy-oxyacetate-amidine ′ dihydrochloride Using the compound obtained in Example 6a as a starting material, the title compound was prepared in the same manner as in Example lb. Obtained quantitatively.
!H— NMR (DMS 0- d6) ! H—NMR (DMS 0- d 6 )
5 : 11. 44 (1 H, s) , 9. 52 (1H, s) , 9. 07 ( 1 H, s) , 8. 80-8. 25 (3H, m) , 7. 63— 7. 38 (3H, m) . 7. 38 -7. 21 (2H， m) , 4. 48 (2H， s) , 4. 05 (2H, q, J =5. 6H z)  5: 11.44 (1 H, s), 9.52 (1H, s), 9.07 (1 H, s), 8.80-8.25 (3H, m), 7.63-7. 38 (3H, m). 7. 38 -7. 21 (2H, m), 4.48 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 5.6 Hz)
実施例 7 Example 7
N- (3-7ミノメチル一 4—メ トキシフヱニル) メチルチオァセ 卜アミ ジン · 二塩酸塩の合成  Synthesis of N- (3-7 minomethyl-14-methoxyphenyl) methylthioacetamidine dihydrochloride
3—アミノメチル一 4ーメ 卜キシァニリンを出発原料とし、 実施例 1と同様に して、 標記化合物を得た （収率 17%) 。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 3-aminomethyl-14-methoxyaniline as a starting material (yield 17%).
JH -画 R (DMS 0- d6) JH - field R (DMS 0- d 6)
(5 : 11. 65 (1H, s) , 9. 72 (1H, s) , 8. 81 (1 H, s) , 8. 58 -8. 23 (3H, m) , 7. 45 (1H， d, J = 2. 3Hz) , 7. 31 (1 H, d d, J = 8. 9, 2. 3Hz) , 7. 21 (1 H, d, J = 8. 9 H z) , 4. 06 (2 H, q, J = 5. 6 H z) ， 3. 8 8 (3 H, s ) , 3. 6 3 (2 H, s ) , 2. 2 9 (3 H, s ) (5: 11.65 (1H, s), 9.72 (1H, s), 8.81 (1 H, s), 8.58 -8.23 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.31 (1 H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 8. 9 Hz), 4.06 (2 H, q, J = 5.6 Hz), 3.88 (3 H, s), 3.63 (2 H, s), 2.29 ( 3 H, s)
実施例 8 Example 8
N- (3— ( 1—アミ ノー 1ーメチルェチル） フヱニル) メチルチオァセトアミ ジン ·二塩酸塩の合成  Synthesis of N- (3- (1-amino 1-methylethyl) phenyl) methylthioacetamidine / dihydrochloride
3— (1—アミノー 1—メチルェチル） ァニリンを出発原料とし、 実施例 1と 同様にして、 標記化合物を得た （収率 4. 8%) 。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 3- (1-amino-1-methylethyl) aniline as a starting material (yield: 4.8%).
!H— NMR (DMS 0-d6) ! H— NMR (DMS 0-d 6 )
(5 : 1 1. 68 (1 H, s) , 9. 7 9 ( 1 H, s ) , 8. 96 ( 1 H, s) ， 8. 92 - 8. 66 (3H, m) , 7. 7 5— 7. 58 (2 H, m) , 7. 50 (1 H, s ) , 7. 32 (1 H. d, J = 4. OH z) , 3. 64 (2 H, s ) , 2. 30 (3H, s) ， 1. 6 6 (6 H, s )  (5: 1 1.68 (1 H, s), 9.79 (1 H, s), 8.96 (1 H, s), 8.92-8.66 (3H, m), 7. 7 5— 7.58 (2 H, m), 7.50 (1 H, s), 7.32 (1 H. d, J = 4.OH z), 3.64 (2 H, s), 2.30 (3H, s), 1.66 (6H, s)
実施例 9 Example 9
N- (3—アミノメチルー 2—メチルフエニル） メチルチオァセトァミ ジン .二 塩酸塩の合成  Synthesis of N- (3-aminomethyl-2-methylphenyl) methylthioacetamidine.dihydrochloride
[実施例 9 a ]  [Example 9a]
N_- (2—メチル一 3—二トロフエニルメチル） ィ ミノジカルボン酸ジ一 t e r t一ブチルの合成  Synthesis of di-tert-butyl N _- (2-methyl-3-nitrophenylmethyl) minodicarboxylate
塩化 2—メチル一 3—ニトロべンジル （39. 6 g) のジメチルホルムアミ ド (300m l ) 溶液を、 ィミノジカルボン酸ジー t e r t—プチル （4 7 g) 、 水素化ナ卜リゥム （含量 60%、 8. 6 2 g) およびジメチルホルムァミ ド （3 00m l ) の混合物に、 0°Cにて滴下した。 反応混合物を、 室温下、 25時間撹 拌した後、 減圧下濃縮した。 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リウムで乾燥した後、 減圧 下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開液； n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) に付して精製し、 標記化合物 83. 7 gを 定量的に得た。  A solution of 2-methyl-13-nitrobenzyl chloride (39.6 g) in dimethylformamide (300 ml) was added to di-tert-butyl iminodicarboxylate (47 g), sodium hydrogen hydride (content 60 %, 8.62 g) and dimethylformamide (300 ml) were added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 25 hours, and then concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solution; n-hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give 83.7 g of the title compound quantitatively.
Ή-NMR (CDC 1 3) (5 : 7. 64 (1 H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 35-7. 30 (2 H, m) , 4. 85 (2H, s) , 2. 41 (3H， s) ， 1. 46 (18H, s) Ή-NMR (CDC 1 3) (5: 7.64 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.35-7.30 (2 H, m), 4.85 (2H, s), 2.41 (3H, s) , 1.46 (18H, s)
[実施例 9 b]  [Example 9b]
N- (3—アミ ノー 2—メチルフヱニルメチル) ィ ミ ノジカルボン酸ジ一 t e r t一ブチル 成  N- (3-amino-2-methylphenylmethyl) iminodicarboxylic acid di-tert-butyl
実施例 9 aで得られた化合物 （83. 7 g) 、 塩化第二ニッケル ·六水和物 (0. 52 g) およびメタノール （1. 51) の混合物に、 氷冷下、 水素化ホウ 素ナトリウム （25 g) を加えた。 反応混合物を氷冷下 30分間撹拌した後、 3 規定塩酸を加え、 さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 減圧下濃縮した 得られた残留物に酢酸ェチルと水を加えた。 有機層を飽和塩化ナ卜リウム水溶液 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （展開液 ； n—へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1) に付して精製し、 標記化合物 69. 8 gを得た （収率 94%) 。  A mixture of the compound obtained in Example 9a (83.7 g), nickel (II) chloride hexahydrate (0.52 g) and methanol (1.51) was added to a mixture of borohydride under ice cooling. Sodium (25 g) was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling, 3N hydrochloric acid was added, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was further added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and water were added to the obtained residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solution; n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 69.8 g of the title compound (yield 94%). .
Ή-NMR (CDC 13) Ή-NMR (CDC 1 3)
δ： 6. 96 (1 Η, t, J = 7. 6Hz) , 6. 58 (2 H, d, J = 7. 6 Hz) , 4. 78 (2H, s) , 3. 58 (2H, b r s) , 2. 06 (3H, s) , 1. 43 (18H, s) δ: 6.96 (1Η, t, J = 7.6 Hz), 6.58 (2 H, d, J = 7.6 Hz), 4.78 (2H, s), 3.58 (2H, brs), 2.06 (3H, s), 1.43 (18H, s)
[実施例 9 c ]  [Example 9c]
3—アミノメチル一 2—メチルァニリ ンの合成  Synthesis of 3-aminomethyl-1-methylaniline
実施例 9 bで得られた化合物 （5. 16 g) と トリフルォロ酢酸 （20m 1 ) の混合物を室温下、 1時間放置した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣に水酸化 ナトリウム水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ 卜リウ ムで乾燥した後、 減圧下濃縮し、 標記化合物 2. 09 gを定量的に得た。  A mixture of the compound (5.16 g) obtained in Example 9b and trifluoroacetic acid (20 ml) was left at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, an aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to quantitatively obtain 2.09 g of the title compound.
-画 R (CDC 13) - field R (CDC 1 3)
δ： 7. 02 (1H, dd， J = 8. 0, 7. 1Hz) , 6. 74 (1H， d, J = 7. 1Hz) , 6. 63 (1 H. d, J = 8. OH z) , 3. 83 (2H, s) , 3. 64 (2H, b r s) , 2. 14 (3 H, s) , 1. 40 (2 H, b r s ) [実施例 9 d] δ: 7.02 (1H, dd, J = 8.0, 7.1 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.63 (1 H. d, J = 8.OH z), 3.83 (2H, s), 3.64 (2H, brs), 2.14 (3 H, s), 1.40 (2 H, brs) [Example 9d]
N- (3—アミノメチル一 2—メチルフエニル) メチルチオァセ トアミ ジン♦ 塩酸塩の合成  N- (3-Aminomethyl-1-2-methylphenyl) methylthioacetamidine ♦ Synthesis of hydrochloride
実施例 9 cで得られた化合物を出発原料とし、 実施例 1と同様にして、 標記化 合物を得た （収率 25%) 。  Using the compound obtained in Example 9c as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (yield: 25%).
■H-NMR (DMS 0- de) ■ H-NMR (DMS 0- d e)
(5 : 11. 86 (1 H, s) , 9. 74 (1 H, s) , 8. 83— 8. 52 (3 H, m) , 8. 47 (1 Η, s) , 7. 53 (1 Η, d, J = 7. OHz) , 7. 40 (1H, d d, J = 7. 0, 6. 6H z) , 7. 23 (1 H， d, J = 6. 6Hz) , 4. 08 (2H, q, J =6. 1H z) , 3. 73 (2H, s) ， 2. 32 (3H, s) , 2. 26 (3H, s)  (5: 11.86 (1 H, s), 9.74 (1 H, s), 8.83-8.52 (3 H, m), 8.47 (1 Η, s), 7.53 (1Η, d, J = 7.OHz), 7.40 (1H, dd, J = 7.0, 6.6Hz), 7.23 (1H, d, J = 6.6Hz), 4 .08 (2H, q, J = 6.1Hz), 3.73 (2H, s), 2.32 (3H, s), 2.26 (3H, s)
実施例 10 Example 10
N- (3—アミノメチルー 2—メチルフエニル) ァセトアミ ジン ·二塩酸塩の合 座  N- (3-aminomethyl-2-methylphenyl) acetamidine dihydrochloride
[実施例 10 a]  [Example 10a]
N— (3 - (N, N—ジ— ( t e r t—ブトキシカルボニル) アミノメチル） 二 2—メチルフヱニル） 一N' —べンジルォキシカルボニルァセ トアミ ジンの合成 ェチル ァセトイ ミデー ト ，塩酸塩 （189. 8mg) と塩化メチレン （10 m l ) の混合物に、 4—ジメチルァミ ノ ピリ ジン （344mg) およびクロロギ 酸べンジル （0. 20 lm 1 ) を加えた。 反応混合物を、 室温下 30分攪拌した 後、 さらに実施例 9 bで得られた化合物 （427. 5mg) を加えた。 反応混合 物を三日間加熱還流し、 10% クェン酸水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後. 減圧下濃縮した。 得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付して精製し、 標記化合物 378. 4 m gを得た （収率 58%) 。  Synthesis of N- (3- (N, N-di- (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl) 2-2-methylphenyl) 1N'-benzyloxycarbonylacetamidine Ethyl acetate, hydrochloride (189 8 mg) and methylene chloride (10 ml) were added 4-dimethylaminopyridine (344 mg) and benzyl chloroformate (0.20 lm 1). After the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, the compound (427.5 mg) obtained in Example 9b was further added. The reaction mixture was heated under reflux for 3 days, a 10% aqueous solution of citric acid was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 378.4 mg of the title compound (yield: 58%).
'H-NMR (CD C 13) 'H-NMR (CD C 1 3)
(5 : 12. 30 - 10. 50 (1H, m) , 7. 50— 6. 55 (8H, m) , 5. 17 (2Η, s) , 4. 79 (2 Η， s) , 2. 12 (3Η, s) ， 2. 0 1 (3H, s) , 1. 44 (18H, s) (5: 12.30-10.50 (1H, m), 7.50-6.55 (8H, m), 5.17 (2Η, s), 4.79 (2Η, s), 2. 12 (3Η, s), 2.0 1 (3H, s), 1.44 (18H, s)
[実施例 10 b]  [Example 10b]
N- (3 - (N, N—ジ- ( t e r t—ブトキシカ少ボニル） アミノメチル） 一 2—メチルフエニル） ァセトアミジン 成  N- (3-(N, N-di- (tert-butoxyca-sulfonyl) aminomethyl) -1-methylphenyl) acetamidine
実施例 10 aで得られた化合物を出発原料とし、 実施例 6 aと同様にして、 標 記化合物を定量的に得た。  Using the compound obtained in Example 10a as a starting material, the title compound was quantitatively obtained in the same manner as in Example 6a.
'H-NMR (CDC 13) 'H-NMR (CDC 1 3 )
δ ： 7. 16 (1H, d d, J = 7. 8, 7. 2Hz) , 6. 96 (1 H, d, J = 7. 2Hz) , 6. 84 (1 H, d, J = 7. 8H z) , 5. 70 (2H( b r s) , 4. 78 (2H, s) ， 2. 17 (3H, s) , 2. 14 (3H, s) , 1. 44 (18H. s) δ: 7.16 (1H, dd, J = 7.8, 7.2 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 6.84 (1 H, d, J = 7. 8H z), 5.70 (2H ( brs), 4.78 (2H, s), 2.17 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.44 (18H.s)
[実施例 10 c]  [Example 10c]
N- (3—アミノメチル一 2—メチルフヱニル) ァセ卜アミジン '二塩酸塩の合 実施例 10 bで得られた化合物を出発原料とし、 実施例 l bと同様にして、 標 記化合物を定量的に得た。  N- (3-Aminomethyl-12-methylphenyl) acetamidine 'Dihydrochloride Compound The title compound was quantitatively analyzed in the same manner as in Example lb, using the compound obtained in Example 10b as a starting material. I got it.
'H-NMR (DMSO-de) 'H-NMR (DMSO-de)
(5 : 11. 58 (1H, s) , 9. 55 (1H. s) ， 8. 85— 8. 30 (3 H， m) , 8. 17 (1H， s) , 7. 51 (1 H, d， J = 7. 8Hz) , 7. 38 (1H, d d, J = 7. 8, 7. 8H z) , 7. 23 (1H, d， J = 7. 8Hz) , 4. 06 (2H, q, J = 5. 6H z) , 2. 40 (3H, s) , 2. 23 (3H， s)  (5: 11.58 (1H, s), 9.55 (1H.s), 8.85-8.30 (3H, m), 8.17 (1H, s), 7.51 (1H , d, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.06 (2H , q, J = 5.6H z), 2.40 (3H, s), 2.23 (3H, s)
実施例 11 Example 11
N— （3—アミノメチルフヱニル） プチルァミジン ·二塩酸塩の合成  Synthesis of N- (3-aminomethylphenyl) butylamidine dihydrochloride
[実施例 11 a]  [Example 11a]
ェチル N—べンジルォキシカルボ二ルブチルイミデ一卜の合成 Of ethyl N-benzyloxycarbonylbutyrimide
ェチル ブチルイミデート '塩酸塩 （ 1. 037 g) と塩化メチレン 30m 1 の混合物に 4ージメチルァミノピリジン （2. 17 ff) およびクロロギ酸べンジ ル （1. 27ml) を加えた。 反応混合物を室温下、 30分攪拌し、 水を加え塩 化メチレンで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下濃縮 した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付して精製し、 標記化合物 829 mgを得た （収率 49%) 。 To a mixture of ethyl butylimidate 'hydrochloride (1.037 g) and methylene chloride (30 ml) was added 4-dimethylaminopyridine (2.17 ff) and benzyl chloroformate. (1.27 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, added with water and extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (829 mg, yield 49%).
Ή-NMR (CDC 13) Ή-NMR (CDC 1 3)
δ 7. 47- 7. 30 (5Η, m) , 5. 19 (2 H, s) , 4. 15 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 2. 30 (2H, t， J = 7. 3Hz) , 1. 69— 1. 49 (2H, m) , 1. 28 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 0. 86 (3 H, t, J = 7. 3 H z) δ 7.47- 7.30 (5Η, m), 5.19 (2 H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.30 (2H, t, J = 7 3 Hz), 1.69-- 1.49 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.86 (3 H, t, J = 7.3 Hz)
[実施例 11 b]  [Example 11b]
N- (3一 (N— ( t e r t一ブトキシカルボニル) アミ ノメチル） フエニル） プチルァミ ジンの合成  Synthesis of N- (3- (N- (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl) phenyl) butylamidine
実施例 11 aで得られた化合物 （67. 2mg) および 3— (N— (t e r t 一ブトキシカルボニル） アミノメチル） ァニリン （54. 2mg) の混合物を、 室温にて 6日間攪拌した。 反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に 付して精製し、 N— (3 - (N- (t e r t—ブトキシカルボニル） アミ ノメチ ル） フヱニル） 一 N' —べンジルォキシカルボニルブチルアミ ジン 85. 5mg を得た （収率 82%)。 得られた化合物 （6 Omg) を実施例 6 aと同様にして 標記化合物 24. 7mgを得た （収率 60%) 。 A mixture of the compound (67.2 mg) obtained in Example 11a and 3- (N- (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl) aniline (54.2 mg) was stirred at room temperature for 6 days. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography, and 85.5 mg of N- (3- (N- (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl) phenyl) -N'-benzyloxycarbonylbutylamidine was added. Obtained (yield 82%). The obtained compound (6 Omg) was treated in the same manner as in Example 6a to obtain 24.7 mg of the title compound (yield: 60%).
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
δ ： 7. 25 (1Η, d d, J = 8. 1, 7. 6H z) , 6. 92 (1 H, d, J = 8. 1Hz) , 6. 83— 6. 73 (2H， m) ， 4. 97 - 4. 75 (1 H, m) , 4. 42 (2 H, b r s) , 4. 27 (2 H, d, J = 5. 9 H z) , 2. 28 (2H, t， J = 7. 5Hz) , 1. 83— 1. 64 (2H, m) . 1. 46 (9H. s) ， 1. 03 (3H, t, J = 7. 3Hz)  δ: 7.25 (1Η, dd, J = 8.1, 7.6 Hz), 6.92 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.83—6.73 (2H, m) , 4.97-4.75 (1 H, m), 4.42 (2 H, brs), 4.27 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 2.28 (2H, t , J = 7.5Hz), 1.83-1.64 (2H, m). 1.46 (9H.s), 1.03 (3H, t, J = 7.3Hz)
[実施例 11 c]  [Example 11c]
N- (3—アミノメチルフヱニル） ブチルァミ ジン ·二塩酸塩の合成  Synthesis of N- (3-aminomethylphenyl) butylamidine dihydrochloride
実施例 11 bで得られた化合物を出発原料とし、 実施例 1 bと同様にして標記 化合物 22. 4mgを定量的に得た。 Using the compound obtained in Example 11b as a starting material, the title was performed in the same manner as in Example 1b. Compound 22.4 mg was obtained quantitatively.
!H-NMR (DMSO— d6) ! H-NMR (DMSO— d 6 )
5 : 11. 90 (1H, s) , 9. 79 (1H, s) , 8. 88 (1 H, s) , 8. 84- 8. 55 (3H, m) ， 7. 63 - 7. 43 (3H, m) , 7. 29 (1H, d, J = 6. 4Hz) , 4. 05 (2H, q, J = 5. 6Hz) , 2. 63 (2H, t， J = 7. 7Hz) , 1. 92— 1. 70 (2 H, m) , 0. 9 9 (3H, t, J = 7. 3Hz)  5: 11.90 (1H, s), 9.79 (1H, s), 8.88 (1 H, s), 8.84-8.55 (3H, m), 7.63-7.43 (3H, m), 7.29 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 5.6 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.7 Hz) , 1.92—1.70 (2 H, m), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz)
実施例 12 Example 12
N- (3—アミノメチルフヱニル） 一2—メチルチオブチルアミジン '二塩酸塩 の合成  Synthesis of N- (3-aminomethylphenyl) -1-methylthiobutylamidine 'dihydrochloride
3—ァミノベンジルァミンを出発原料とし、 反応剤として 2—メチルチオプチ ロニトリルを用い、 実施例 1と同様にして標記化合物を得た （収率 35%) 。 'H-NMR (DMSO-de)  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 3-aminobenzylamine as a starting material and 2-methylthiobutyronitrile as a reactant (yield 35%). 'H-NMR (DMSO-de)
5 : 12. 02 (1H, s) , 9. 79 (1H, s) ， 9. 06 (1H, s) , 8. 86 - 8. 50 (3H, m) , 7. 69— 7. 51 (3H, m) , 7. 31 (1H, d, J = 6. 4H z) , 4. 18— 3. 98 (2H, m) , 3. 65— 3. 40 (1H, m) ， 2. 27 (3H, s) , 2. 18— 1. 70 (2H, m) , 1. 03 (3H, t, J = 7. 3H z)  5: 12.02 (1H, s), 9.79 (1H, s), 9.06 (1H, s), 8.86-8.50 (3H, m), 7.69—7.51 ( 3H, m), 7.31 (1H, d, J = 6.4Hz), 4.18—3.98 (2H, m), 3.65—3.40 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.18-1.70 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 7.3Hz)
実施例 13 Example 13
N— （3—アミノメチルフヱニル） メチルアミノアセトアミジン '三塩酸塩の合 座  N- (3-aminomethylphenyl) methylaminoacetamidine 'trihydrochloride
[実施例 13 a]  [Example 13a]
N—シァノメチルー 5—メチルァミノー 10， ] 1—ジヒ ドロー 5 H—ジべンゾ [a, d] シクロヘプテンの合成  Synthesis of N-cyanomethyl-5-methylamino-10,] 1-dihydro 5 H-dibenzo [a, d] cycloheptene
メチルァミノァセ卜ニトリルを出発原料とし、 反応剤として 5—クロロー 10， 11ージヒ ドロー 5H—ジベンゾ [a, d] シクロヘプテンを用い、 実施例 11 aと同様にして標記化合物を得た （収率 95%) 。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 11a, using methylaminoacetonitrile as a starting material and 5-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene as a reactant (yield 95%). .
'H-NMR (CDC 13) δ ： 2. 24 (3 H, s) ， 2. 71-2. 94 (2H, m) ， 3. 40 (2H, s) , 3. 73 - 3. 97 (2H, m) , 4. 28 (1 H, s) , 7. 06-7. 38 (8H, m) 'H-NMR (CDC 1 3 ) δ: 2.24 (3 H, s), 2.71-2.94 (2H, m), 3.40 (2H, s), 3.73-3.97 (2H, m), 4.28 (1 H, s), 7.06-7.38 (8H, m)
[実施例 13 b]  [Example 13b]
N- (3—ァミノメチルフエニル） メチルアミノアセトアミ ジン '三塩酸塩の合 N- (3-aminomethylphenyl) methylaminoacetamidine
3—アミノベンジルァミンを出発原料とし、 反応剤として 13 aで得られた化 合物を用い、 実施例 1と同様にして標記化合物を得た （収率 24%)。 Using 3-aminobenzylamine as a starting material and the compound obtained in 13a as a reactant, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (yield: 24%).
!H-NMR (DMS 0- d6) ! H-NMR (DMS 0- d 6 )
(5 : 2. 72 (3H, s) , 4. 00— 4. 19 (2Η, m) ， 4. 27 (2Η, s) , 7. 31-7. 43 (1H， m) ， 7. 48— 7. 71 (3H, m) , 8. 32 - 8. 67 (3H, m) , 9. 00 - 11. 00 (5 H， m) (5: 2.72 (3H, s), 4.00—4.19 (2Η, m), 4.27 (2Η, s), 7.31-7.43 (1H, m), 7.48 — 7.71 (3H, m), 8.32-8.67 (3H, m), 9.00-11.00 (5 H, m)
実施例 16 Example 16
N- (3—アミノメチルフエニル） 一2—メチルー 2 -メチルチオプロピオンァ ミ ジン · 二塩酸塩の合成  Synthesis of N- (3-aminomethylphenyl) 1-2-methyl-2-methylthiopropionamidine dihydrochloride
3—アミノベンジルァミンを出発原料とし、 反応剤として 2—メチルー 2—メ チルチオプロピオ二トリルを用い、 実施例 1と同様にして標記化合物を得た （収 率 15%) 。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 3-aminobenzylamine as a starting material and 2-methyl-2-methylthiopropionitrile as a reactant (yield: 15%).
•H-NMR (DMS 0- d6) • H-NMR (DMS 0- d 6 )
(5 : 1. 73 (6 H, s) , 2. 20 (3 H, s) ， 4. 07 (2H, q, J = 6. 0Hz) , 7. 27 - 7. 42 (1 H( m) , 7. 53— 7. 69 (3H. m) , 8. 52- 8. 78 (3H, m) , 8. 88 (1H, s) , 9. 23 (1 H, s) ， 10. 80 (1H, s) (5: 1.73 (6 H, s), 2.20 (3 H, s), 4.07 (2H, q, J = 6.0 Hz), 7.27-7.42 (1 H ( m ), 7.53— 7.69 (3H.m), 8.52-8.78 (3H, m), 8.88 (1H, s), 9.23 (1H, s), 10.80 (1H, s)
実施例 18 Example 18
N— (3—アミノメチルフエニル） プロ^:。オンアミジン ' 塩酸塩の合成 N— (3-Aminomethylphenyl) pro ^ :. Onamidine '' Synthesis of hydrochloride
[実施例 18 a]  [Example 18a]
N—ベンジルォキシカルボニル一 N' ― (3— (N- (t e r t—ブトキシカル ボニル） アミノメチル） フヱニル） プロピオンァミジンの合成 実施例 11 aと同様の方法で得られたェチル N—べンジルォキシカルボニル プロピルイミデートおよび 3 _ (N— ( t e r t一ブトキシカルボニル） ァミノ メチル） ァニリンの混合物を、 室温にて 6日間攪拌した後、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付して精製し標記化合物を得た （収率 91%) 。 Synthesis of N-benzyloxycarbonyl-1-N '-(3- (N- (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl) phenyl) propionamidine A mixture of ethyl N-benzyloxycarbonylpropylimidate and 3_ (N- (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl) aniline obtained in the same manner as in Example 11a was stirred at room temperature for 6 days. Thereafter, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (yield: 91%).
!H-NMR (CDC I 3) ! H-NMR (CDC I 3 )
δ ： 1. 14 (2. IH, t, J = 7. 6Hz) , 1. 26 (0. 9H, t, J =7. 6Hz) , 1. 46 (9 H, s) ， 2. 30— 2. 59 (1. 4H， m) , 2. 94 (0. 6H, q, J = 7. 6H z) . 4. 20— 4. 39 (2H, m) , 5. 07 (0. 6H, s) . 5. 19 (1. 4H, s) , 6. 62-7. 50 (9H, m) ， 10. 00 - 13. 00 (1 H, m) δ: 1.14 (2. IH, t, J = 7.6 Hz), 1.26 (0.9 H, t, J = 7.6 Hz), 1.46 (9 H, s), 2.30— 2.59 (1.4H, m), 2.94 (0.6H, q, J = 7.6Hz). 4.20—4.39 (2H, m), 5.07 (0.6H, s). 5.19 (1.4 H, s), 6.62-7.50 (9 H, m), 10.00-13.00 (1 H, m)
[実施例 18 b]  [Example 18b]
N— (3—アミノメチルフエニル） プロピオンアミジン '二塩酸塩の合成  Synthesis of N- (3-aminomethylphenyl) propionamidine 'dihydrochloride
実施例 18 aで得られた化合物を出発原料とし、 実施例 6 a、 1 bと同様にし て標記化合物を得た （収率 96%) 。  Using the compound obtained in Example 18a as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Examples 6a and 1b (96% yield).
Ή-NMR (DMSO-de) Ή-NMR (DMSO-de)
5 : 1. 31 (3H, t, J = 7. 6H z) , 2. 64 (2H, q, J = 7. 6 5: 1.31 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.64 (2H, q, J = 7.6
Hz) , 4. 06 (2H, q, J =5. 6Hz) , 7. 30 (1 H, d, J =7.Hz), 4.06 (2H, q, J = 5.6 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 7.
5H z) , 7. 47 - 7. 60 (2H, m) , 7. 57 (1H, d, J = 7. 95H z), 7.47-7.60 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.9
Hz) , 8. 45-8. 70 (3H, m) , 8. 82 (1H, s) , 9. 70 (1H， s) ， 11. 63 (1H, s) Hz), 8.45-8. 70 (3H, m), 8.82 (1H, s), 9.70 (1H, s), 11.63 (1H, s)
実施例 21 Example 21
N- (3-7ミノメチルフヱニル） 一3—メ 卜キシプロピオンアミジン ·二塩酸 塩の合成  Synthesis of N- (3-7 minomethylphenyl) 13-methoxypropionamidine dihydrochloride
実施例 11 aと同様の方法で得られたェチル N—べンジルォキシカルボニル 一 3—メ トキシプロピルィミデ一卜を出発原料とし、 反応剤として 3— (N- ( t e r t一ブトキシカルボニル） アミノメチル） ァニリンを用い、 実施例 18 と同様にして標記化合物を得た （収率 90%) 。  Starting from ethyl N-benzyloxycarbonyl-13-methoxypropylimide obtained in the same manner as in Example 11a, 3- (N- (tert-butoxycarbonyl) The title compound was obtained in the same manner as in Example 18 using (aminomethyl) aniline (yield 90%).
'H-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 91 (2 H, t, J = 6. 4H z) , 3. 32 (3H, s) , 3. 77 (2 H, t , J = 6. 4Hz) , 4. 06 (2H, q, J = 5. 8Hz) , 7. 22- 7. 68 (4 H， m) , 8. 45— 8. 85 (3H, m) ， 8. 95 (1 H, s) , 9. 80 (1H. s) , 11. 87 (1 H, s) 'H-NMR (DMSO-de) δ: 2.91 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.32 (3H, s), 3.77 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.06 (2H, q, J = 5.8 Hz), 7.22-7.68 (4 H, m), 8.45—8.85 (3H, m), 8.95 (1 H, s), 9.80 ( 1H.s), 11.87 (1 H, s)
実施例 30 Example 30
N- (3—アミ ノメチル一 4—ェチルフエニル） メチルチオァセトアミ ジン ·二 塩酸塩の合成  Synthesis of N- (3-aminomethyl-1-ethylphenyl) methylthioacetamidine ・ dihydrochloride
3—アミノメチルー 4一ェチルァニリンを出発原料とし、 実施例 1と同様にし て、 標記化合物を得た （収率 12%)。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 3-aminomethyl-4-ethylaniline as a starting material (yield: 12%).
'H-NMR (DMS 0-d6) 'H-NMR (DMS 0-d 6 )
(5 : 11. 71 (1H, s) ， 9. 84 (1H, s) , 8. 99 (1 H, s) ， 8. 70- 8. 40 (3H, m) ， 7. 49 (1H, s) ， 7. 42 (1H, d, J = 7. 9Hz) , 7. 24 (1 H, d, J = 7. 9H z) , 4. 20-4. 0 0 (2H, m) , 3. 64 (2 H. s) . 2. 72 (2H, q, J = 7. 6Hz) , 2. 29 (3H, s) , 1. 18 (3 H, t, J = 7. 6H z)  (5: 11.71 (1H, s), 9.84 (1H, s), 8.99 (1H, s), 8.70-8.40 (3H, m), 7.49 (1H, s) s), 7.42 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.9Hz), 4.20-4.0.0 (2H, m), 3 . 64 (2 H. s) .2.72 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.29 (3H, s), 1.18 (3 H, t, J = 7.6 Hz)
実施例 32 Example 32
N- (3—アミノメチル一 4一クロ口フエニル） メチルチオァセ トアミ ジン ·二 塩酸塩の合成  Synthesis of N- (3-Aminomethyl-1-phenylphenyl) methylthioacetamidine dihydrochloride
3—アミノメチルー 4 _クロロアニリンを出発原料とし、 実施例 1と同様にし て、 標記化合物を得た （収率 3%) 。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 3-aminomethyl-4-chloroaniline as a starting material (yield: 3%).
!H-NMR (DMSO-de)  ! H-NMR (DMSO-de)
δ ： 9. 94 (1 H, s) ， 9. 12 (1 H, s) . 8. 70 - 8. 50 (3 H, m) , 7. 75 - 7. 65 (2H， m) ， 7. 35 (1 H, dd, J = 8. 6, 2. 3Hz) , 4. 25-4. 10 (2H, m) , 3. 65 (2H, s) ， 2. 29 (3H, s )  δ: 9.94 (1 H, s), 9.12 (1 H, s). 8.70-8.50 (3 H, m), 7.75-7.65 (2H, m), 7 35 (1 H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 4.25-4.10 (2H, m), 3.65 (2H, s), 2.29 (3H, s)
MS (m/ z) 243 (M+) MS (m / z) 243 (M + )
実施例 50  Example 50
N— (3—アミノメチル一 2—メチルフヱニル） メ トキシァセ トアミ ジン '二塩 酸塩の合成 N- (3-aminomethyl-1-methylphenyl) methoxyacetamidine 'disalt Synthesis of acid salt
3—アミノー 2_メチルベンジルアミ ンを出発原料とし、 実施例 2と同様にし て標記化合物を得た （収率 28%) 。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using 3-amino-2_methylbenzylamine as a starting material (yield: 28%).
Ή-NMR (DMS 0- d6) Ή-NMR (DMS 0- d 6 )
δ ： 2. 22 (3Η, s) , 3. 45 (3 Η, s) , 4. 07 (2 H, q, J = 5. 4Hz) , 4. 53 (2H, s) , 7. 25 (1 H, d, J = 7. 8 H z) , 7. 39 (1 H, dd， J = 7. 8, 7. 6Hz) , 7. 52 (1 H, d, J =δ: 2.22 (3Η, s), 3.45 (3Η, s), 4.07 (2 H, q, J = 5.4 Hz), 4.53 (2H, s), 7.25 ( 1 H, d, J = 7.8 Hz, 7.39 (1 H, dd, J = 7.8, 7.6 Hz), 7.52 (1 H, d, J =
7. 6H z) , 8. 60 (1H. s) , 8. 50 - 8. 82 (3H, m) ， 9. 55 (1H, s) , 11. 50 (1H， s) 7.6Hz), 8.60 (1H.s), 8.50-8.82 (3H, m), 9.55 (1H, s), 11.50 (1H, s)
実施例 54 Example 54
N- (3—アミノメチルー 4—ェチルフエニル） メ トキシァセ トアミ ジン '二塩 酸塩の合成  Synthesis of N- (3-aminomethyl-4-ethylphenyl) methoxyacetamidine dihydrochloride
3—アミノメチルー 4一ェチルァニリンを出発原料とし、 実施例 2と同様にし て、 標記化合物を得た （収率 32%) 。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using 3-aminomethyl-41-ethylaniline as a starting material (yield: 32%).
lH-NMR (DMS 0- d6) lH-NMR (DMS 0- d 6 )
5 : 11. 47 (1H, s) , 9. 71 (1H, s) , 9. 10 (1 H， s) , 5: 11.47 (1H, s), 9.71 (1H, s), 9.10 (1H, s),
8. 75— 8. 40 (3H, m) ， 7. 50 (1H, b r) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 25 (1H, d d, J = 8. 3, 2. OH z) , 4. 46 (2H, s) ， 4. 20- 3. 95 (2H, m) ， 3. 44 (3H， s) ， 2. 73 (2 H, q, J = 7. 6Hz) , 1. 18 (3 H, t, J = 7. 6Hz) 実施例 56 8.75-8.40 (3H, m), 7.50 (1H, br), 7.41 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.3 , 2. OH z), 4.46 (2H, s), 4.20-3.95 (2H, m), 3.44 (3H, s), 2.73 (2 H, q, J = 7 6Hz), 1.18 (3 H, t, J = 7.6Hz) Example 56
N— （3—アミノメチル一 4一クロ口フエニル） メ トキシァセ トアミ ジン '二塩 酸塩の合成  Synthesis of N- (3-aminomethyl-1-phenyl) methoxyacetamidine 'dihydrochloride
3—アミノメチルー 4一クロロアニリンを出発原料とし、 実施例 2と同様にし て、 標記化合物を得た （収率 11%)。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using 3-aminomethyl-4-chloroaniline as a starting material (yield: 11%).
一 NMR (DMSO-de)  I NMR (DMSO-de)
(5 : 11. 60 (1 H, s) ， 9. 80 (1 H， s) . 9. 22 (1 H, s) , 8. 95 -8. 55 (3H, m) , 7. 70 ( 1 H, s) ， 7. 69 (1H, d, J = 8. 3H s) ， 7. 36 (1H, d， J = 8. 3H z) , 4. 47 (2H, s) ， 4. 30 - 4. 05 (2 H, m) (5: 11.60 (1 H, s), 9.80 (1 H, s) .9.22 (1 H, s), 8.95 -8.55 (3H, m), 7.70 ( 1 H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.3Hs), 7.36 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.47 (2H, s), 4.30-4.05 (2H, m)
実施例 62 Example 62
N— (3—アミ ノメチル一 4—メ トキシフェニル） メ トキシァセ トアミ ジン '二 塩酸塩の合成  Synthesis of N- (3-aminomethyl-14-methoxyphenyl) methoxyacetamidine 'dihydrochloride
3—アミノー 4ーメ 卜キンベンジルァミンを出発原料とし、 実施例 2と同様に して標記化合物を得た （収率 18%) 。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using 3-amino-4-methoxyquinbenzylamine as a starting material (18% yield).
Ή-NMR (DMSO-d6) Ή-NMR (DMSO-d 6 )
δ ： 0. 99 (3 Η, t, J = 7. 3H z) , 1. 72— 1. 90 (2H, m) , 2. 58 (2H, t , J =7. 3H z) , 3. 87 (3H, s) , 3. 99 (2δ: 0.99 (3 Η, t, J = 7.3 Hz), 1.72-1.90 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3. 87 (3H, s), 3.99 (2
H, q, J = 5. 0H z) , 7. 19 (1 H, d. J = 8. 6H z) , 7. 29 (1 H, d d, J = 8. 6. 2. 0H z) , 7. 44 (1 H, d， 1 = 2. OH z) , 8. 40 - 8. 63 (3H， m) , 8. 63 (1H, s) , 9. 61 (1H, q, J = 5.0 Hz, 7.19 (1 H, d.J = 8.6 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 8. 6.2.0 Hz), 7.44 (1 H, d, 1 = 2.OH z), 8.40-8.63 (3H, m), 8.63 (1H, s), 9.61 (1
H, s) ， 1 1. 55 (1 H, s) H, s), 1 1.55 (1 H, s)
実施例 72 Example 72
N - (2- (2 -7ミノエチル） フエニル） メチルチオァセ卜アミ ジン '二塩酸 塩の合成  N- (2- (2-7minoethyl) phenyl) methylthioacetamidine 'synthesis of dihydrochloride
2—ァミノフエネチルァミンを出発原料とし、 実施例 1と同様にして標記化合 物を得た （収率 5%) 。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 2-aminophenethylamine as a starting material (yield: 5%).
Ή-NMR (DMS 0- de) Ή-NMR (DMS 0- d e )
δ ： 2. 32 (3Η, s) ， 2. 73— 3. 20 (4 H, m) , 3. 75 (2Η, s) ， 7. 23 - 7. 38 (1 Η, m) , 7. 38- 7. 60 (3 H, m) , 7. δ: 2.32 (3Η, s), 2.73—3.20 (4 H, m), 3.75 (2Η, s), 7.23-7.38 (1Η, m), 7. 38- 7.60 (3 H, m), 7.
96 - 8. 90 (3 H， m) , 8. 57 (1 H, s) , 9. 62 (1 H, s) ,96-8.90 (3 H, m), 8.57 (1 H, s), 9.62 (1 H, s),
1 1. 62 (1 H, s) 1 1.62 (1 H, s)
実施例 73 Example 73
N - （ 4一丄2 -ァミノェチル） フエニル） メ トキシァセトアミ ジン '二塩酸塩 の合成  Synthesis of N- (410-aminoethyl) phenyl) methoxyacetamidine Dihydrochloride
4—アミノフヱネチルァミ ンを出発原料とし、 実施例 2と同様にして、 標記化 合物を得た （収率 9%) 。 Using 4-aminophenethylamine as a starting material, the title compound was produced in the same manner as in Example 2. The compound was obtained (yield 9%).
^-NMR (DMS 0- d6) ^ -NMR (DMS 0- d 6 )
5 : 11. 40 (1H, s) , 9. 37 (1 H, s) , 8. 84 (1 H, s) , 8. 33 - 7. 90 (3H, m) ， 7. 42 (2H, d, J = 7. 8H z) . 7. 28 (2 H. d, J = 7. 8H z) , 4. 45 (2H, s) ， 3. 45 (3 H, s) , 3. 20- 2. 80 (4H, m)  5: 11.40 (1H, s), 9.37 (1 H, s), 8.84 (1 H, s), 8.33-7.90 (3H, m), 7.42 (2H, 7.28 (2 H. d, J = 7.8 Hz), 4.45 (2H, s), 3.45 (3 H, s), 3.20- 2.80 (4H, m)
実施例 Ί 4 Example Ί 4
N- (2 - (2—アミノエチル) フ ニル） メ トキシァセトアミジン ·二塩酸塩 の合成  Synthesis of N- (2- (2-aminoethyl) phenyl) methoxyacetamidine dihydrochloride
2—アミノフエネチルアミンを出発原料とし、 実施例 2と同様にして標記化合 物を得た （収率 23%) 。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using 2-aminophenethylamine as a starting material (yield: 23%).
Ή-NMR (DMS 0- d6) Ή-NMR (DMS 0- d 6 )
δ ： 2. 80-3. 15 (4Η, m) . 3. 47 (3H, s) , 4. 64 (2H, s) ， 7. 25 - 7. 58 (4H, m) , 8. 15-8. 54 (3H, m) ， 8. 69 (1 H, s) ， 9. 47 (1H, s) ， 11. 40 (1 H, s) δ: 2.80-3.15 (4Η, m). 3.47 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.25-7.58 (4H, m), 8.15- 8.54 (3H, m), 8.69 (1 H, s), 9.47 (1H, s), 11.40 (1 H, s)
実施例 104 Example 104
N— (3—アミノメチルフ ニル） ペンタンアミジン '二塩酸塩の合成  Synthesis of N- (3-aminomethylphenyl) pentanamidine 'dihydrochloride
実施例 11 aと同様の方法で得られたェチル N—ベンジルォキンカルボニル ペンタンィミデートを出発原料とし、 反応剤として 3— (N- ( t e r t _ブト キシカルボニル） アミノメチル） ァニリンを用い、 実施例 18と同様にして標記 化合物を得た （収率 50%) 。  Using, as a starting material, ethyl N-benzyloquincarbonyl pentanimidate obtained in the same manner as in Example 11a, and 3- (N- (tert_butoxycarbonyl) aminomethyl) aniline as a reactant, The title compound was obtained in the same manner as in Example 18 (yield 50%).
— NMR (DMSO-de)  — NMR (DMSO-de)
δ 0. 94 (3Η, t , J = 7. 7Ηζ) ， 1. 29— 1. 51 (2 Η, m) ， 1. 65 - 1. 74 (2Η, m) , 2. 64 (2Η, t, J =6. 8H z) , 4. 05 (2H, q, J =5. 4Hz) , 7. 25 - 7. 38 (1 H, m) , 7. 4 1— 7. 62 (3H, m) , 8. 50- 8. 70 (3H, m) , 8. 85 (1H, s) . 9. 77 (1H, s) , 11. 81 (1H, s) δ 0.94 (3Η, t, J = 7.7Ηζ), 1.29—1.51 (2Η, m), 1.65-1.74 (2Η, m), 2.64 (2Η, t) , J = 6.8 Hz), 4.05 (2H, q, J = 5.4 Hz), 7.25-7.38 (1 H, m), 7.41-7.62 (3H, m ), 8.50- 8.70 (3H, m), 8.85 (1H, s) .9.77 (1H, s), 11.81 (1H, s)
実施例 117 N— （3—アミ ノメチルフエニル） テ トラヒ ド口フラン一 2—カルボアミ ジン . 二塩酸塩の合成 Example 117 N- (3-Aminomethylphenyl) tetrahydrofuran-1-furanamide. Synthesis of dihydrochloride
3—アミノベンジルァミンを出発原料とし、 反応剤としてテトラヒ ドロフラン —2—カルボ二トリルを用い、 実施例 1と同様にして標記化合物を得た （収率 6 3%)。  Using 3-aminobenzylamine as a starting material and tetrahydrofuran-2-carbonitrile as a reactant, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (63% yield).
'H-NMR (DMS 0- d6) 'H-NMR (DMS 0- d 6 )
5 : 1. 87-2. 19 (4H, m) , 3. 80— 4. 20 (4 H, m) ， 4. 89 (1H, d d, 5 = 7. 8， 5. 4H z) , 7. 25— 7. 40 (1 H， m) , 7. 42- 7. 67 (3H, s) ， 8, 55— 8. 90 (3 H, m) , 9. 1 1 (1H, s) ， 9. 57 (1H， s) , 11. 48 (1H, s)  5: 1.87-2.19 (4H, m), 3.80—4.20 (4H, m), 4.89 (1H, dd, 5 = 7.8, 5.4Hz), 7 25—7.40 (1 H, m), 7.42– 7.67 (3H, s), 8, 55—8.90 (3 H, m), 9.11 (1H, s), 9.57 (1H, s), 11.48 (1H, s)
実施例 122 Example 122
N— (3—アミノメチル一 4ーェチルフェニル） テ トラヒ ドロフラン一 2—カル ボアミジン ·二塩酸塩の合成  Synthesis of N- (3-aminomethyl-1-ethylphenyl) tetrahydrofuran-1 2-carbamidine dihydrochloride
3—アミノー 4一ェチルベンジルアミ ンを出発原料とし、 実施例 117と同様 にして標記化合物を得た （収率 31%) 。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 117 using 3-amino-4-ethylbenzylamine as a starting material (yield 31%).
'H-NMR (DMS 0- de) 'H-NMR (DMS 0- d e)
δ： 1. 18 (3 Η, t, J = 7. 1 H z) , 1. 87-2. 12 (2H, m) , 2. 36 - 2. 66 (2H, m) , 2. 73 (2 H, q， J = 7. 1Hz) , 3. 82 - 4. 23 (4H, m) , 4. 77 - 4. 93 (1 H, m) , 7. 26 (1 H, dd, J =8. 6, 1. 7Hz) , 7. 40 ( 1 H, d, J =8. 6 H z) , 7. 51 (1H, d, J = 1. 7H z) , 8. 40 - 8. 73 (3H, m) , 9. 03 (1 H, s) , 9. 52 (1 H， s) , 11. 26 (1H, s)  δ: 1.18 (3 Η, t, J = 7.1 Hz), 1.87-2.12 (2H, m), 2.36-2.66 (2H, m), 2.73 ( 2 H, q, J = 7.1 Hz), 3.82-4.23 (4H, m), 4.77-4.93 (1 H, m), 7.26 (1 H, dd, J = 8. 6, 1.7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.7Hz), 8.40-8.73 (3H, m), 9.03 (1 H, s), 9.52 (1 H, s), 11.26 (1H, s)
実施例 123 Example 123
N- (3—アミノメチルフエニル） テ トラヒ ドロチォフェン一 2—カルボアミ ジ ン ·二塩酸塩の合成  Synthesis of N- (3-aminomethylphenyl) tetrahi-drothiophene-2-carbamidin dihydrochloride
3—アミノベンジルァミンを出発原料とし、 反応剤としてテトラヒ ドロチォフエ ン— 2—カルボ二トリルを用い、 実施例 1と同様にして標記化合物を得た （収率 45%) 。 !H-NMR (DMS 0- d6) Using 3-aminobenzylamine as a starting material and tetrahydrothiophene-2-carbonitrile as a reactant, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (yield: 45%). ! H-NMR (DMS 0- d 6 )
δ 1. 82 - 2. 60 (4 H, m) ， 2. 92— 3. 08 (1 H, m) , 3. 12-3. 30 (1 H, m) ， 3. 97— 4. 16 (2H, m) , 4. 59 (1 H, t， J = 7. 3H z) , 7. 25 - 7. 39 (1 H, m) ， 7. 45— 7. 63 (3H, m) . 8. 55— 8. 86 (3 H, m) , 9. 07 (1H， s) , 9. 62 (1 H, s) ， 11. 80 (1 H, s) δ 1.82-2.60 (4 H, m), 2.92—3.08 (1 H, m), 3.12-3.30 (1 H, m), 3.97—4.16 (2H, m), 4.59 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.25-7.39 (1H, m), 7.45—7.63 (3H, m). 8.55—8.86 (3 H, m), 9.07 (1H, s), 9.62 (1 H, s), 11.80 (1 H, s)
実施例 124 Example 124
N- (3—アミノメチル一 4ーメ トキシフヱニル） ブチルァミ ジン '二塩酸塩の 合成  Synthesis of N- (3-aminomethyl-14-methoxyphenyl) butylamidine 'dihydrochloride
実施例 11 aで得られた化合物を出発原料とし、 反応剤として 3— (N— (t e r t—ブトキシカルボニル） アミノメチル） 一 4ーメ 卜キシァ二リ ンを用い、 実施例 18と同様にして標記化合物を得た （収率 65%) 。  The compound obtained in Example 11a was used as a starting material, and 3- (N- (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl) -14-methoxyxylene was used as a reactant in the same manner as in Example 18. The title compound was obtained (yield 65%).
Ή-NMR (DMSO— d6) Ή-NMR (DMSO— d 6 )
<5 : 0. 99 (3 H, t, J =1. 3H z) , 1. 73— 1. 92 (2 H, m) , 2. 58 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 3. 87 (3H, s) ， 3. 99 (2 H, q, J =5. 0Hz) , 7. 19 (1 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 29 (1H, d d， J = 8. 6. 2. OH z) , 7. 44 (1H, d, J = 2. OH z) , 8. 40 - 8. 62 (3H, m) , 8. 63 (1H, s) , 9. 61 (1 H， s) , 11. 55 (1H, s)  <5: 0.99 (3H, t, J = 1.3Hz), 1.73-1.92 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.3Hz), 3 87 (3H, s), 3.99 (2 H, q, J = 5.0 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8. 6. 2. OH z), 7.44 (1H, d, J = 2. OH z), 8.40-8.62 (3H, m), 8.63 (1H, s), 9.61 (1H, s), 11.55 (1H, s)
実施例 125 Example 125
N- (2- (2—アミ ノエチル） フヱニル） ブチルアミ ジン ·二塩酸塩の合成 実施例 11 aで得られた化合物を出発原料とし、 反応剤として 2— (2- (N 一 ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミ ノ） ェチル） ァニリ ンを用い、 実施例 18と同様にして標記化合物を得た （収率 64%) 。  Synthesis of N- (2- (2-aminoethyl) phenyl) butylamidine dihydrochloride Starting from the compound obtained in Example 11a, 2- (2- (N- (tert-butoxy) The title compound was obtained in the same manner as in Example 18 using carbonyl) amino / ethyl) aniline (yield: 64%).
Ή-NMR (DMS 0- d6) Ή-NMR (DMS 0- d 6 )
<5 ： 1. 02 (3 H, t， J = 7. 3H z) , 1. 72- 1. 97 (2H, m) , 2. 65 (2H， t. J = 7. 6Hz) , 2. 82-3. 18 (4H. m) , 7. 23 - 7. 36 (1 H, m) , 7. 41 -7. 65 (3H, m) , 8. 00-8. 27 (3H, m) . 8. 28 (1H, s) , 9. 41 (1 H, s) , 11. 36 (1H， s) <5: 1.02 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.72-1.97 (2H, m), 2.65 (2H, t. J = 7.6Hz), 2. 82-3. 18 (4H.m), 7.23-7.36 (1H, m), 7.41 -7.65 (3H, m), 8.00-8. 27 (3H, m). 8.28 (1H, s), 9.41 (1 H, s), 11.36 (1H, s)
実施例 126 Example 126
N— （3—アミノメチル一 4一クロロフヱニル) プチルァミ ジン .二塩酸塩の合 座  N- (3-aminomethyl-141-chlorophenyl) butylamidine. Dihydrochloride conjugation
実施例 11 aで得られた化合物を出発原料とし、 反応剤として N— （5—アミ ノ一2—クロ口フエニルメチル） ィ ミノ ジカルボン酸ジー t e r t—ブチルを用 い、 実施例 18と同様にして、 標記化合物を得た （収率 68%)。  Using the compound obtained in Example 11a as a starting material and di-tert-butyl N- (5-amino-12-chlorophenylphenylmethyl) iminodicarboxylate as a reactant, in the same manner as in Example 18 The title compound was obtained (yield 68%).
'H-NMR (DMS 0- d6) 'H-NMR (DMS 0- d 6 )
(5 : 11. 72 (1H, s) , 9. 81 (1H. s) ， 8. 93 (1 H. s) , 8. 80 - 8. 50 (3H, m) , 7. 70— 7. 68 (2 H. m) , 7. 35 (1H, d d, J = 8. 6, 2. 3Hz) , 4. 20 -4. 05 (2 H, m) , 2. 60 (2H, t, J = 7. 3H z) , 1. 78 (2H, t q, J = 7. 3. 7. 3H z) , 1. 00 (3 H, t , J = 7. 3 H z ) (5: 11.72 (1H, s), 9.81 (1H.s), 8.93 (1 H.s), 8.80-8.50 (3H, m), 7.70-7. 68 (2 H.m), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 4.20 -4.05 (2 H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.3Hz), 1.78 (2H, tq, J = 7.3.7.3Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3Hz)
実施例 127 Example 127
N- (4 - (2 -ァミ ノェチル） フエニル） ブチルアミ ジン ·二塩酸塩の合成 実施例 11 aで得られた化合物を出発原料とし、 反応剤として N— （2— (4 一アミ ノフヱニル） ェチル） 力ルバミ ン酸 t e r t—プチルを用い、 実施例 18 と同様にして、 標記化合物を得た （収率 64%) 。  Synthesis of N- (4- (2-aminoethyl) phenyl) butylamidine dihydrochloride The compound obtained in Example 11a was used as a starting material, and N- (2- (4-aminoaminophenyl) was used as a reactant. The title compound was obtained in the same manner as in Example 18 using tert-butyl ethylbamate (yield 64%).
lH— NMR (DMSO-de) lH—NMR (DMSO-de)
5 : 11. 49 (1H, s) , 9. 48 (1H, s) , 8. 50 (1H, s) , 8. 12-8. 02 (3H, m) , 7. 42 (2H, d， J = 8. 3Hz) , 7. 26 (2 H, d, J = 8. 3Hz) , 3. 15-2. 85 (4H, m) , 2. 5 7 (2H， t， J = 7. 6H z) , 1. 77 (2H, t q, J = 7. 6， 7. 6 Hz) , 0. 99 (3H, t, J = 7. 6H z)  5: 11.49 (1H, s), 9.48 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.12-8.02 (3H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.3Hz), 3.15-2.85 (4H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6H z), 1.77 (2H, tq, J = 7.6, 7.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.6Hz)
実施例 128 Example 128
N- (3—アミ ノメチルー 2—メチルフヱニル） ブチルアミ ジン '二塩酸塩の合 実施例 11 aで得られた化合物を出発原料とし、 反応剤として 3— （N—ジー ( t e r t—ブ卜キシカルボニル） アミノメチル） 一 2—メチルァニリンを用い、 実施例 18と同様にして標記化合物を得た （収率 14%) 。 N- (3-Aminomethyl-2-methylphenyl) butylamidine Using the compound obtained in Example 11a as a starting material and 3- (N-di (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl) -12-methylaniline as a reactant, the title compound was prepared in the same manner as in Example 18. Was obtained (yield 14%).
Ή-NMR (DMS 0- d6) Ή-NMR (DMS 0- d 6 )
(5 : 1. 01 (3H, t, J = 7. 7H z) , 1. 72— 1. 95 (2H, m) , 2. 22 (3H, s) , 2. 62 (2 H, t, J = 7. 5Hz) , 4. 10 (2 H， s) , 7. 22— 7. 29 (1 H, m) , 7. 35— 7. 47 (1 H, m) , 7. 48 - 7. 55 (1 H, m) , 8. 22 (1H， s) , 8. 32— 8. 88 (3H, m) , 9. 48 (1 H, s) ， 11. 37 (1 H, b r s) (5: 1.01 (3H, t, J = 7.7Hz), 1.72-1.95 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.10 (2H, s), 7.22—7.29 (1H, m), 7.35—7.47 (1H, m), 7.48-7 55 (1 H, m), 8.22 (1H, s), 8.32—8.88 (3H, m), 9.48 (1 H, s), 11.37 (1 H, brs)
実施例 129 Example 129
N- (3—アミノメチルー 2—クロ口フエニル) プチルァミジン ·二塩酸塩の合 座  N- (3-aminomethyl-2-chlorophenyl) butylamidine dihydrochloride
実施例 11 aで得られた化合物を出発原料とし、 反応剤として N— (3—ァミノ —2—クロ口フエニルメチル） カルバミン酸 t e r t—プチルを用い、 実施例 1 8と同様にして、 標記化合物を得た （収率 64%) 。 Using the compound obtained in Example 11a as a starting material and tert-butyl N- (3-amino-2-cyclophenylphenylmethyl) carbamate as a reactant, the title compound was prepared in the same manner as in Example 18 Obtained (64% yield).
!H-NMR (DMS 0- d6) ! H-NMR (DMS 0- d 6 )
(5 : 11. 65 (1 H, b r) , 9. 67 (1 H, s) , 9. 00-8. 22 (4H, m) , 7. 64- 7. 40 (3 H， m) ， 7. 29 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 4. 15-3. 99 (2 H, m) , 2. 61 (2H, t, J = 7. 6 Hz) , 1. 95- 1. 65 (2H, m) , 1. 00 (3 H， t, J = 7. 6H z) 試験例  (5: 11.65 (1 H, br), 9.67 (1 H, s), 9.00-8.22 (4H, m), 7.64-7.40 (3 H, m), 7.29 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.15-3.99 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.6Hz), 1.95-1 . 65 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.6Hz) Test example
試験例 1 Test example 1
現在までに知られている 3種類の NO Sアイソフォームに対する本発明化合物 の阻害作用を、 既存の NO S阻害剤と比較検討した。  The inhibitory effect of the compound of the present invention on three types of NOS isoforms known to date was compared with existing NOS inhibitors.
対照化合物として、  As a reference compound,
L-NA, L - C P A, L-NA, L-CPA,
L-M I N, L-M I N,
L-E I N, L-E I N,
L -NAME, L -NAME,
NG— a m i n o - L - a r g i n i n e (L— A A) , NG — amino-L-arginine (L— AA),
L-N I 0, L-N I 0,
NG— monome t hy l -L-a r g i n i ne ( L - NMMA) N G — monome t hy l -La rgini ne (L-NMMA)
を使用した。 It was used.
以下の手順で各粗酵素標品を調製した （Naga f u j i e t a 1. , N e u r o r e po r t 6, 1541-1545, 1995) o  Each crude enzyme preparation was prepared according to the following procedure (Nagafujieta1., Neuroreport 6, 1541-1545, 1995) o
n NO Sの粗酵素標品は以下の手順で調製した。 無処置の雄性 S p r a g u e Dawl e y (SD) 系ラッ 卜 （体重 300— 400 g) を断頭し、 素早く全 脳を取り出し、 氷上で大脳皮質を分取した。 次いで、 5倍量の 50 mM Tr i s— HC 1, ImM DTT (pH7. 4 ) 溶液を加え、 3分間ホモゲナイズし、 これを 1, 000 X gで 10分間遠心した。 得られた上清を、 100, 00 Ox gで 60分間遠心し、 最終的に得られた上清の可溶性細胞質画分を n N 0 Sの粗 酵素標品とした。  A crude enzyme preparation of nNOS was prepared by the following procedure. An untreated male Sprague Dawley (SD) rat (body weight 300-400 g) was decapitated, the whole brain was quickly removed, and the cerebral cortex was collected on ice. Next, a 5-fold amount of a 50 mM Tris-HC1, ImM DTT (pH 7.4) solution was added, homogenized for 3 minutes, and centrifuged at 1,000 × g for 10 minutes. The obtained supernatant was centrifuged at 100,00 Oxg for 60 minutes, and the soluble cytoplasmic fraction of the finally obtained supernatant was used as a crude enzyme sample of nNOS.
e N 0 Sの粗酵素標品は以下の手順で調製した。 ゥシ肺動脈血管内皮細胞株 (CPAE) を 20%F B S含有の MEM培地中で培養した。 数日後、 これを 0. 25¾t ryp s i n, ImM E D T A溶液でフラスコから剥離し、 F B Sを 適量添加した後、 1, 000 r pmで 10分間遠心した。 沈査の細胞にカルシゥ ムとマグネシウムを含まないリン酸緩衝溶液 （pH7. 4) を適量加え、 1, 0 00 r pmで 10分間遠心した。 同一操作を繰り返して細胞を洗浄した後、 1% T r i t 0 n X— 100と 1 mM DTTを含む 50mM T r i s— HC 1 (pH7. 4) を加え、 1時間氷中放置した。 続いて、 3分間ホモゲナイズした 後、 撹拌を繰り返しながら 30分間氷中放置した。 最終的に 100， 000 X g で 60分間遠心して得られた上清を e N 0 Sの粗酵素標品とした。  A crude enzyme sample of eN0S was prepared by the following procedure.ゥ Pulmonary artery endothelial cell line (CPAE) was cultured in MEM medium containing 20% FBS. A few days later, this was detached from the flask with a 0.25 trypsin, ImMEDTA solution, added with an appropriate amount of FBS, and centrifuged at 1,000 rpm for 10 minutes. An appropriate amount of calcium buffer and magnesium-free phosphate buffer solution (pH 7.4) was added to the sedimented cells, and centrifuged at 1,000 rpm for 10 minutes. After repeating the same operation to wash the cells, 50 mM Tris-HC1 (pH 7.4) containing 1% Trit0nX-100 and 1 mM DTT was added, and the mixture was left on ice for 1 hour. Subsequently, after homogenizing for 3 minutes, the mixture was left on ice for 30 minutes while repeating stirring. Finally, the supernatant obtained by centrifugation at 100,000 × g for 60 minutes was used as a crude enzyme sample of eNOS.
i NO Sの粗酵素標品は以下の手順で調製した。 LPS (l Omg/kg) を ラッ 卜に腹腔内投与し、 6時間後に経心的に 1 OU/m 1のへパリン含有の生理 食塩水で灌流した後、 肺を摘出した。 次いで、 5倍容量の 50 mM T r i s— HC 1， 1 mM DTT (pH7. 4) 溶液を加え、 3分間ホモゲナイズし、 こ れを 1, 000 X gで 10分間遠心した。 得られた上清を今度は 100, 000 X gで 60分間遠心し、 最終的に得られた上清の可溶性細胞質画分を i NOSの 粗酵素標品とした。 A crude enzyme preparation of iNOS was prepared by the following procedure. LPS (l Omg / kg) The rats were intraperitoneally administered to the rats, and after 6 hours, they were perfused transcardially with 1 OU / ml of heparin-containing saline, and the lungs were removed. Next, a 5-fold volume of a 50 mM Tris-HC1, 1 mM DTT (pH 7.4) solution was added, homogenized for 3 minutes, and centrifuged at 1,000 × g for 10 minutes. The obtained supernatant was centrifuged at 100,000 × g for 60 minutes, and the soluble cytoplasmic fraction of the finally obtained supernatant was used as a crude enzyme preparation of iNOS.
NO S活性は、 基本的に本発明者らが報告した方法に従い、 基質の一つである L - [3H] a r g i n i n eから反応産物の一つである L— [3H] c i t r u 1 1 i n eへの変換量を定量することによって測定した （N a g a f u j i e t a 1. , i n B r a i n E d ema I X ( I t o e t a 1. e d s. ) 60, p p. 285-288, 1994 ; N a g a f u j i e t a 1. , Ne u r o r e p o r t 6, 1541 - 1545， 1995) 。 NO S activity, according to methods essentially present inventors have reported, is one of the substrate L - [3 H] arginine from a certain one of the reaction product L- [3 H] citru 1 1 to ine (Nagafujieta 1., in Brain Edema IX (I toeta 1.ed s.) 60, pp. 285-288, 1994; Nagafujieta 1., Neuroreport 6, 1541-1545, 1995).
反応液は、 100 nM L— [3H] a r g i n i n e, 粗酵素標品 （10— 30 gZm 1蛋白） ， 1. 25mM C a C 12， 1 mM EDTA, 10 g/m 1 c a l mo d u l i n, 1 mM NADPH, 100 M t e t r a hy d r o b i o p t e r i n e, 10 M FAD, 10〃M FMN, 5 OmM T r i s -HC 1 (pH7. 4 ) から構成され、 これに、 本発明の化合 物、 あるいは対照化合物を加えた。 The reaction solution, 100 nM L- [3 H] arginine, a crude enzyme preparation (10- 30 gZm 1 protein), 1. 25mM C a C 1 2, 1 mM EDTA, 10 g / m 1 cal mo dulin, 1 It consists of mM NADPH, 100 M tetrahydrobiopterine, 10 M FAD, 10 M FMN, 5 OmM Tris-HC1 (pH 7.4), to which the compound of the present invention or a control compound was added.
L- [3H] A r g i n i n eを加えて反応を開始し、 37°Cで 10分間ィン キュベーシヨンした後、 50 mM T r i s— HC 1 (p H 5. 5) , 1 mM EDTAを 2m l加え、 氷中に置いて反応を停止させた。 反応溶液を陽イオン交 換樹脂カラム （Dowe x AG50WX— 8, N a + f o r m, 3. 2m l ) に通して、 未反応で残存する基質 L一 [3H] a r g i n i n eと反応産物であ る L一 [3H] c i t r u 1 1 i n eを分離した。 この溶出液と、 さらに一定量 の蒸留水をカラムに通して得た溶出液をミニバイアルに入れ、 L— [3H] c i t r u 1 1 i n eを回収した。 その後、 シンチレ一夕一を加え、 放射能を液体シ ンチレーションカウンターで計測し、 L— [3H] c i t r u 1 1 i n eを定量 した。 nNOSと e NO Sの活性は、 C a C l 2と c a l mo d u l i nの存在下で 検出される活性から C a C l 2と c a l mo d u l i nの非存在下で検出される 活性を差し引いて求めた。 i NO Sの活性は、 C a C l 2と c a l mo d u l i nの非存在下で検出した。 粗酵素標品中の蛋白濃度は、 バイオラッ ド社のマイク ロアッセィキッ トを用いて決定した。 実験は、 すべてデュプリケートで行った。 表 15に、 試験化合物の各 NOSァイソフォームに対する I C50値 （50%活 性阻害に必要な濃度） と、 選択性を示す指標として各 I C5o値の比を表示した。 L- [3 H] added to start the reaction A rginine, after fin Kyubeshiyon 10 minutes at 37 ° C, 50 mM T ris- HC 1 (p H 5. 5), a 1 mM EDTA 2m l added The reaction was stopped by placing it on ice. The reaction solution cation exchange resin column (Dowe x AG50WX- 8, N a + form, 3. 2m l) through, Ru reaction product der with the substrate L one [3 H] arginine remaining unreacted L One [ 3 H] citru 11 ine was isolated. And this eluate, further a certain amount of distilled water and the eluate obtained through the column put in a mini-vial, was recovered L- [3 H] citru 1 1 ine. Then, scintillation Isseki one was added, the radioactivity was measured by liquid scintillation counter to quantify L- [3 H] citru 1 1 ine. activity of nNOS and e NO S was determined by subtracting the C a C l 2 and cal mo C a from activity detected in the presence of Dulin C l 2 and cal mo activity detected in the absence of Dulin . activity i NO S was detected in the absence of C a C l 2 and cal mo Dulin. The protein concentration in the crude enzyme preparation was determined using a BioRad microassay kit. All experiments were performed in duplicate. Table 15 shows the ratio of the IC 50 value (concentration required for 50% activity inhibition) of the test compound to each NOS isoform, and the IC 5 o value as an index indicating selectivity.
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表 15より、 以下の 4点が明らかである。 Table 15 shows the following four points.
1. 実施例 32、 129の化合物は、 既存の NOS阻害剤の中では最強の nNO S阻害活性を示した L一 M I Nより強い阻害活性を有する。  1. The compounds of Examples 32 and 129 have stronger inhibitory activities than L-MIN, which showed the strongest nNOS inhibitory activity among existing NOS inhibitors.
2. 実施例 7、 8、 30、 54、 124、 125、 126、 128の化合物は、 e NO Sとの選択性に於いて、 既存の NO S阻害剤の中では最も優れた nNO S 選択的阻害活性を示した L一 E I Nに優る nNO S選択的阻害活性を有する。 2. The compounds of Examples 7, 8, 30, 54, 124, 125, 126, and 128 have the best nNOS selectivity among existing NOS inhibitors in selectivity with eNOS. It has nNOS selective inhibitory activity superior to L-EIN which showed inhibitory activity.
3. 実施例 1の化合物は、 既存の NO S阻害剤の中では最強の i NO S阻害活性 を示した L— M I Nより強い阻害活性を有する。 3. The compound of Example 1 has stronger inhibitory activity than L-MIN which showed the strongest iNOS inhibitory activity among existing NOS inhibitors.
4. 実施例 1、 8の化合物は、 e NO Sとの選択性に於いて、 既存の NOS阻害 剤の中では最も優れた i NO S選択的阻害活性を示した L_N I〇に優る i NO S選択的阻害活性を有する。 産業上の利用の可能性  4. The compounds of Examples 1 and 8 showed iNOS superior to L_NI〇 which showed the best iNOS selective inhibitory activity among existing NOS inhibitors in terms of selectivity with eNOS. Has S-selective inhibitory activity. Industrial applicability
本発明化合物は、 既存の NO S阻害剤よりも強い nNO S阻害活性または i N OS阻害活性を示し、 あるいは、 NOSのァイソフォームの中でも特に nNOS または i NOSに選択的な阻害作用を有し、 脳血管障害、 特に虚血性脳血管障害 における病態を始めとして、 頭部外傷、 脊椎損傷、 頭痛や痛み、 パーキンソン氏 病、 アルツハイマー病、 痙挚、 モルヒネ耐性や依存、 敗血症ショ ック、 慢性関節 リウマチ、 変形性関節症、 腎炎、 脬炎、 エイズ、 ウィルス性または非ウィルス性 感染症、 臓器移植に伴う拒絶反応、 糖尿病、 自己免疫脳脊髄炎に対する治療剤と して有用である。  The compound of the present invention exhibits stronger nNOS inhibitory activity or iNOS inhibitory activity than existing NOS inhibitors, or has a selective inhibitory effect on nNOS or iNOS, especially among isoforms of NOS. , Cerebrovascular disorders, especially ischemic cerebrovascular disorders, head trauma, spinal cord injury, headache and pain, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, spasticity, morphine tolerance and dependence, septic shock, chronic joint It is useful as a treatment for rheumatism, osteoarthritis, nephritis, nephritis, AIDS, viral or non-viral infections, organ transplant rejection, diabetes, and autoimmune encephalomyelitis.

Claims

97/46515 請 求 の 範 囲 97/46515 Scope of Claim
1. —般式 （ 1 ) 1. —General formula (1)
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(式中、 (Where
は、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級ァ ルキニル基、 3〜6員環の飽和複素環基を示す；  Represents a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or a 3- to 6-membered saturated heterocyclic group;
R2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を示すか、 または、 R3もしくは R4と一緒になつて 3〜8員環を形成してもよい； R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 3 or R 4 ;
R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を示すか、 または、 R2と一緒になって 3〜 8員環を形成してもよい； R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 2 ;
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を示すか、 または、 R2もしくは R5と一緒になって 3〜8員環を形成してもよい； R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 2 or R 5 ;
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を示すか、 または、 R 4と一緒になって 3〜8員環を形成してもよい； R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 4 ;
Υι. Υ2、 Υ3、 Υ4は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置換基を有していてもよい低級ァ ルコキシ基 、 置換基を有していてもよい低級アルキルチオ基 、 ハロゲン原子お よびノまたは低級アルキルで置換されていてもよいフヱニル基、 NY5Ye、 CO Y7を示し； Υι. Υ 2 , Υ 3 , Υ 4 may be the same or different, and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, or a lower alkyl group which may have a substituent. A lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group optionally having a substituent, a lower alkylthio group optionally having a substituent, a halogen atom, and a group substituted with a halogen atom or a lower alkyl group. Shows good phenyl groups, NY 5 Y e , CO Y 7 ;
ここで、 γ5、 γβは、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよい低 級アルコキシカルボ二ル基を示すか、 または、 一緒になつて 3〜8員環を形成し てもよい； Here, γ 5 and γ β may be the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group, and a lower group which may have a substituent. Represents an alkoxycarbonyl group, or together forms a 3- to 8-membered ring May be;
また、 Y7は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 ΝΥ8Υ9を示し； Y 7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally having substituent (s), a lower alkoxy group optionally having substituent (s), ΝΥ < 8 >< 9 >;
ここで、 Υ8、 Υ9は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基を示すか、 または、 一緒になつて 3〜8員 環を形成してもよい； Here, Υ 8 and Υ 9 may be the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or a 3- to 8-membered ring together May be formed;
n、 mは、 各々、 0または 1の整数を示す。 ） n and m each represent an integer of 0 or 1. )
で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性体、 光学活性体および これらの医薬として許容される塩。 Or a possible tautomer, stereoisomer, optically active form, and pharmaceutically acceptable salt thereof.
2. —般式 （1) において、  2. —In the general formula (1),
が、 置換基を有していてもよい低級アルキル基であり ；  Is a lower alkyl group which may have a substituent;
R2、 R3が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換基を有して いてもよい低級アルキル基であり ； R 2 and R 3 may be the same or different and are each a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent;
R4、 R5が、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 置換基を有していても よい低級アルキル基であり ； R 4 and R 5 may be the same or different, and are a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent;
Υι, Υ2、 Υ3、 Υ4が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有して いてもよい低級アルコキシ基 、 ΝΥ5Υ6であり ； Υι, Υ 2 , Υ 3 , and Υ 4 may be the same or different and each have a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, and a substituent. A lower alkoxy group which may be ΝΥ 5 Υ 6 ;
ここで、 Υ5、 Υ6は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基であるか、 または、 一緒になって 3〜8員 環を形成し； Here, Υ 5 and Υ 6 may be the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or a 3- to 8-membered ring together Form;
n、 mが、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な互変異性体、 立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩 2. The compound according to claim 1, wherein n and m are each an integer of 0 or 1, or a possible tautomer, stereoisomer, optically active form, and pharmaceutically acceptable salt thereof.
3. 一般式 （1) において、 3. In general formula (1),
が、 置換基を有していてもよい低級アルキル基であり ；  Is a lower alkyl group which may have a substituent;
R2、 R3、 R4、 R5が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 また は低級アルキル基であり ； R 2 , R 3 , R 4 and R 5 may be the same or different and are each a hydrogen atom or a lower alkyl group;
Υι, Υ2、 Υ3、 Υ4力、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基 、 NY5Y6であり ； ここで、 Υ5、 Υ6は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 また は低級アルキル基であるか、 または、 一緒になって 3〜8員環を形成し； n、 m力、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な互変異性体、 立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。 Υι, Υ 2 , Υ 3 , Υ 4 force, may be the same or different, each is a hydrogen atom, a halo Gen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a NY 5 Y 6; where, Upsilon 5, Upsilon 6, which may be the same or different, are each a hydrogen atom, or is a lower alkyl group Or a compound of claim 1 or a possible tautomer, stereoisomer, or n-, m-force, each of which is an integer of 0 or 1; Optically active substances and pharmaceutically acceptable salts thereof.
4. 一般式 （1) において、  4. In general formula (1),
R,が、 低級アルキルチオ基で置換された低級アルキル基、 または、 低級アルコ キシ基で置換された低級アルキル基、 または、 低級アルキル基で置換されていて もよぃァミノ基で置換された低級アルキル基であり ；  R is a lower alkyl group substituted with a lower alkylthio group, or a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, or a lower alkyl group substituted with a lower amino group even though it is substituted with a lower alkyl group. A group;
R2、 R3、 R4、 R5が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 また は低級アルキル基であり ； R 2 , R 3 , R 4 and R 5 may be the same or different and are each a hydrogen atom or a lower alkyl group;
Υ,. Υ2、 Υ3、 Υ4が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基 、 ΝΥ5Υ6であり ； Υ ,. Υ 2 , Υ 3 , Υ 4 may be the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, ΝΥ 5 Υ 6 ;
ここで、 Υ5、 Υ6は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 また は低級アルキル基であるか、 または、 一緒になって 3〜8員環を形成し； n、 mが、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な互変異性体、 立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩Wherein Υ 5 and Υ 6 may be the same or different and are each a hydrogen atom or a lower alkyl group, or together form a 3- to 8-membered ring; n, m Are each an integer of 0 or 1, or a possible tautomer, stereoisomer, optically active isomer and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
5. 一般式 （1) において、 5. In general formula (1),
が、 低級アルキルチオ基で置換された低級アルキル基であり ；  Is a lower alkyl group substituted with a lower alkylthio group;
R2、 R3、 R4、 R5が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 低級 アルキル基であり ： R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 may be the same or different and are each a hydrogen atom or a lower alkyl group:
Υ2、 Υ3、 Υ4力、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり ； Υ 2 , Υ 3 , Υ 4 , may be the same or different, and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group;
η、 が、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な互変異性体、 立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩 c 2. The compound according to claim 1, wherein η and are each an integer of 0 or 1, or a possible tautomer, stereoisomer, optically active form, and pharmaceutically acceptable salt c thereof.
6. 一般式 （1) において、 6. In general formula (1),
が、 低級アルキル基、 または、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル 基、 または、 低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級 アルキル基であり ； Is a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, or a lower alkyl group optionally substituted with a lower alkyl group An alkyl group;
R2、 R3、 R4、 R5が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 また は低級アルキル基であり ： R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 may be the same or different and are each a hydrogen atom or a lower alkyl group:
Υι. Υ2、 Υ3、 Υ4が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基 、 ΝΥ5Υ6であり ； Υι. Υ 2 , Υ 3 , Υ 4 may be the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, ΝΥ 5 Υ 6 ;
ここで、 Υ5、 Υβは、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 また は低級アルキル基であるか、 または、 一緒になって 3〜8員環を形成し； η、 が、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な互変異性体、 立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。 Here, Υ 5 and Υ β may be the same or different and are each a hydrogen atom or a lower alkyl group, or together form a 3- to 8-membered ring; 2. The compound according to claim 1, which is an integer of 0 or 1, respectively, or a possible tautomer, stereoisomer, optically active form, and pharmaceutically acceptable salt thereof.
7. —般式 （1) において、  7. —In general formula (1),
が、 低級アルキル基であり ；  Is a lower alkyl group;
R2、 R3、 R4、 R5が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 低級 アルキル基であり ； R 2 , R 3 , R 4 and R 5 may be the same or different and are each a hydrogen atom or a lower alkyl group;
Yh Υ2、 Υ3、 Υ4が、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり ； Yh Υ 2 , Υ 3 , Υ 4 may be the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group;
η、 が、 各々、 0または 1の整数である請求項 1記載の化合物またはその可能 な互変異性体、 立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。 2. The compound according to claim 1, wherein η and are each an integer of 0 or 1, or a possible tautomer, stereoisomer, optically active form, and pharmaceutically acceptable salt thereof.
8. 一般式 （1) において、  8. In the general formula (1),
Υ,、 Υ2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり、 n、 mが、 ともに 0である請求項 1記載の化合物またはその可能な互変異性体、 立体 異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。 The compound according to claim 1 or a possible tautomer thereof, wherein the benzene nucleus substitution position of a substituent other than Υ, Υ 2 , Υ 3 , Υ 4 is m-substitution, and n and m are both 0. Isomers, stereoisomers, optically active isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof.
9. —般式 （1) において、  9. — In general formula (1),
Yi. Y2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり、 n、 mが、 ともに 0である請求項 2記載の化合物またはその可能な互変異性体、 立体 異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。 Yi. The compound according to claim 2 or a possible tautomer thereof, wherein the benzene nucleus substitution position of a substituent other than Y 2 , Υ 3 , Υ 4 is m-substitution, and n and m are both 0. , Stereoisomers, optically active isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof.
10. —般式 （1) において、  10. —In general formula (1),
Y Y2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり、 π、 mが、 ともに 0である請求項 3記載の化合物またはその可能な互変異性体、 立体 異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。 4. The compound according to claim 3, wherein the benzene nucleus substitution position of a substituent other than YY 2 , Υ 3 , Υ 4 is m-substitution, and π and m are both 0, or a possible tautomer or stereo thereof. Isomers, optically active isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof.
11. —般式 （1) において、  11. —In general formula (1),
Υ,, Υ2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり、 n、 mが、 ともに 0である請求項 4記載の化合物またはその可能な互変異性体、 立体 異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。 5. The compound according to claim 4, wherein the benzene nucleus substitution position of a substituent other than Υ ,, Υ 2 , Υ 3 , Υ 4 is m-substitution, and n and m are both 0 or a possible tautomerism thereof. Isomers, stereoisomers, optically active isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof.
12. —般式 （1) において、  12. —In the general formula (1),
Y!、 Υ2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり、 n、 mが、 ともに 0である請求項 5記載の化合物またはその可能な互変異性体、 立体 異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。 Y !, Υ 2, Υ 3, Υ benzene nucleus substitution position of 4 other substituents are m- substituted, n, m is a compound or a possible tautomeric according to claim 5, wherein both 0 Isomers, stereoisomers, optically active isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof.
13. 一般式 （1) において、  13. In general formula (1),
Y2、 Υ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり、 n、 mが、 ともに 0である請求項 6記載の化合物またはその可能な互変異性体、 立体 異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。 7. The compound according to claim 6, wherein the benzene nucleus substitution position of a substituent other than Y 2 , Υ 3 , Υ 4 is m-substitution, and n and m are both 0, or a possible tautomer or stereo thereof. Isomers, optically active isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof.
14. 一般式 （ 1 ) において、  14. In the general formula (1),
Yl γ2、 γ3、 Υ4以外の置換基のベンゼン核置換位置が、 m—置換であり、 n、 が、 ともに 0である請求項 7記載の化合物またはその可能な互変異性体、 立体 異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。 The compound according to claim 7, or a possible tautomer thereof, wherein the benzene nucleus substitution position of a substituent other than Y l γ 2 , γ 3 , Υ 4 is m-substitution, and Stereoisomers, optically active forms, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
15. —般式 （1) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性 体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す ることを特徴とする脳血管障害 （脳卒中） 治療剤。  15. —Contains a compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active substance and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. A therapeutic agent for cerebrovascular disorder (stroke).
16. 脳血管障害の病型が脳出血であることを特徴とする請求項 15記載の治 療剤。  16. The therapeutic agent according to claim 15, wherein the type of cerebrovascular disorder is cerebral hemorrhage.
17. 脳血管障害の病型がくも膜下出血であることを特徴とする請求項 15記 載の治療剤。  17. The therapeutic agent according to claim 15, wherein the type of cerebrovascular disorder is subarachnoid hemorrhage.
18. 脳血管障害の病型が脳梗塞であることを特徴とする請求項 15記載の治 療剤。  18. The therapeutic agent according to claim 15, wherein the type of cerebrovascular disorder is cerebral infarction.
19. 脳梗塞の亜病型がァテローム血栓性梗塞であることを特徴とする請求項 18記載の治療剤。 19. The therapeutic agent according to claim 18, wherein the subtype of cerebral infarction is atherothrombotic infarction.
2 0. 脳梗塞の亜病型がラクナ梗塞であることを特徴とする請求項 1 8記載の 治療剤。 20. The therapeutic agent according to claim 18, wherein the subtype of cerebral infarction is lacunar infarction.
2 1 . 脳梗塞の亜病型が心原性塞栓症であることを特徴とする請求項 1 8記載 の治療剤。  21. The therapeutic agent according to claim 18, wherein the subtype of cerebral infarction is cardiogenic embolism.
2 2 . 脳血管障害の病型が一過性脳虚血発作 （T I A) であることを特徴とす る請求項 1 5記載の治療剤。  22. The therapeutic agent according to claim 15, wherein the type of cerebrovascular disorder is transient ischemic attack (TIA).
2 3 . 脳血管障害の病型が脳浮腫であることを特徴とする請求項 1 5記載の治 療剤。  23. The therapeutic agent according to claim 15, wherein the type of cerebrovascular disorder is cerebral edema.
2 4 . —般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性 体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す ることを特徴とする頭部外傷治療剤。  24. — characterized by containing, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active substance and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Head injury treatment.
2 5 . 一般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性 体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す ることを特徴とする脊椎損傷治療剤。  25. A compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active form, and pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Spinal cord injury treatment.
2 6. 一般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性 体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す ることを特徴とする鎮痛剤。  2 6. A compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active isomer and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Painkillers.
2 7 . 痛みの病型が頭痛であることを特徴とする請求項 2 6記載の鎮痛剤。 27. The analgesic according to claim 26, wherein the type of pain is headache.
2 8. 頭痛の亜病型が片頭痛であることを特徴とする請求項 2 7記載の鎮痛剤。 28. The analgesic according to claim 27, wherein the subtype of headache is migraine.
2 9. 頭痛の亜病型が緊張型頭痛であることを特徴とする請求項 2 7記載の鎮 痛剤。 29. The analgesic according to claim 27, wherein the subtype of headache is tension-type headache.
3 0. 頭痛の亜病型が群発頭痛及び慢性発作性頭痛であることを特徴とする請 求項 2 7記載の鎮痛剤。  30. The analgesic according to claim 27, wherein the subtypes of headache are cluster headache and chronic paroxysmal headache.
3 1 . —般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性 体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す ることを特徴とするパーキンソン氏病治療剤。  31. — characterized by containing, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof. To treat Parkinson's disease.
3 2. —般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性 体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す ることを特徴とするアルツハイマー病治療剤。 3 2. Contains as an active ingredient a compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An agent for treating Alzheimer's disease.
3 3. 一般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性 体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す ることを特徴とする抗痙牮剤。  3 3. It contains a compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active substance and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Anticonvulsants.
3 4. —般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性 体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す ることを特徴とするモルヒネ耐性や依存に対する治療剤。  3 4. — characterized by containing, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof. For morphine tolerance and dependence.
3 5. —般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性 体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す ることを特徴とする敗血症ショック治療剤。  3 5. — characterized by containing, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof. To treat septic shock.
3 6. 一般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性 体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す ることを特徴とする慢性関節リゥマチ治療剤。  3 6. It contains a compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active form and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. An agent for treating rheumatoid arthritis.
3 7. —般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性 体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す ることを特徴とする変形性関節症治療剤。  3 7. The compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. For treating osteoarthritis.
3 8. —般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性 体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す ることを特徴とする腎炎治療剤。  3 8. — characterized by containing, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof. To treat nephritis.
3 9. —般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性 体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す ることを特徴とする脖炎治療剤。  3 9. — characterized by containing, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active isomer and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Suru 脖 remedies.
4 0. 一般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性 体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す ることを特徴とするエイズ治療剤  40. It is characterized by containing as an active ingredient a compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active isomer and a pharmaceutically acceptable salt thereof. AIDS treatment
4 1. 一般式 （1 ) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性 体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す ることを特徴とするウィルス性または非ウィルス性感染症治療剤。 4 1. It contains a compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active form and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. A therapeutic agent for viral or non-viral infection.
42. —般式 （1) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性 体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す ることを特徴とする臓器移植に伴う拒絶反応治療剤。 42. — characterized by containing, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A therapeutic agent for rejection associated with organ transplantation.
43. —般式 （1) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性 体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す ることを特徴とする糖尿病治療剤。  43. — characterized by containing, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active isomer and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Diabetes treatment.
44. 一般式 （1) で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性 体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有す ることを特徴とする自己免疫脳脊髄炎治療剤。  44. A compound characterized by containing a compound represented by the general formula (1) or a possible tautomer, stereoisomer, optically active substance and pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. A therapeutic agent for immune encephalomyelitis.
45.  45.
N— 3—アミノメチルフヱニル） メチルチオァセ 卜アミ ジン、  N-3-aminomethylphenyl) methylthioacetamide,
N- 3—アミノメチルフエニル） メ トキシァセトアミ ジン、  N-3-aminomethylphenyl) methoxyacetamidine,
N- 3—アミノメチルフエニル） ェチルチオァセトアミ ジン、  N-3-aminomethylphenyl) ethylthioacetamidine,
N- 3—アミノメチルー 4ーメ 卜キシフヱニル） メチルチオァセ 卜アミ ジン、 N-3-aminomethyl-4-methoxyphenyl) methylthioacetamide,
N- 3— ( 1—ァミ ノ一 1ーメチルェチル） フエニル） メチルチオァセトァ ジン、 N-3- (1-amino-1-methylethyl) phenyl) methylthioacetazine,
N- 3—アミノメチル一 2—メチルフエニル） メチルチオァセトアミ ジン、 N-3-aminomethyl-1-methylphenyl) methylthioacetamidine,
N— 3—アミノメチルフエニル） プロピオンアミ ジン、 N-3-aminomethylphenyl) propionamidine,
N- 3—アミ ノメチルフエニル） ブチルアミ ジン、  N-3-aminomethylphenyl) butylamidine,
N- 3—アミ ノメチルフエニル） ペンチルァミ ジン、  N-3-aminoaminophenyl) pentylamidine,
N- 3—アミ ノメチルフエニル） メチルアミ ノアセトアミ ジン、  N-3-aminomethylphenyl) methylaminoacetamidine,
N- 3—アミノメチルフエニル） 一 3—メ トキシプロピオンァミ ジン、 N-3-aminomethylphenyl) 1-3-methoxypropionamidine,
N- 3 - (1—アミノエチル） フエニル） メチルチオァセ 卜アミ ジン、N-3- (1-aminoethyl) phenyl) methylthioacetamide,
N— 3— (1—ァミノプロピル） フエニル） メチルチオァセ 卜アミ ジン、N—3— (1-aminopropyl) phenyl) methylthioacetamide,
N— 3—メチルァミノメチルフヱニル） メチルチオァセトアミ ジン、 N-3-methylaminomethylphenyl) methylthioacetamidine,
N- 3— （1一メチルアミ ノエチル） フエニル） メチルチオァセ トアミ ジン- N-3-((1-methylaminoethyl) phenyl) methylthioacetamidine-
N— 3—アミ ノメチルー 2—クロ口フエニル） メチルチオァセ トアミ ジン、N—3-aminomethyl-2-chlorophenyl) methylthioacetamidine,
N- 3—アミ ノメチルー 2—メ トキシフヱニル） メチルチオァセ トアミ ジン. N— (3—アミ ノメチルー 4一メチルフエニル） メチルチオァセトアミ ジン、 N- (3—アミ ノメチル一 4一ェチルフエニル） メチルチオァセトアミ ジン、 N— （3—アミノメチルー 4—フルオロフェニル） メチルチオァセ 卜アミ ジン、 N— (3—アミ ノメチル一 4一クロ口フエニル） メチルチオァセトアミ ジン、 N— （3—アミノメチルー 4ーメチルァミ ノフエニル） メチルチオァセ トアミ ジ ン、 N-3—Aminomethyl-2-methoxyphenyl) methylthioacetamidine. N- (3-Aminomethyl-4-methylphenyl) methylthioacetamidine, N- (3-Aminomethyl-4-ethylphenyl) methylthioacetamidine, N- (3-Aminomethyl-4-fluorophenyl) methylthioacetamidine , N— (3-aminomethyl 4-methylphenyl) methylthioacetamidine, N— (3-aminomethyl-4-methylaminophenyl) methylthioacetamidine,
N- (3—アミ ノメチルー 4—ェチルァミ ノフエニル） メチルチオァセ トアミ ジ ン、  N- (3-aminomethyl-4-ethylaminophenyl) methylthioacetamide,
N— （3—アミ ノメチルー 4—ジメチルァミノフエニル） メチルチオァセトアミ ジン、  N— (3-aminomethyl-4-dimethylaminophenyl) methylthioacetamidine,
N— (3—アミノメチルー 4— (ピロリジン一 1—ィル） フエニル） メチルチオ ァセ トアミ ジン、  N— (3-aminomethyl-4- (pyrrolidine-1-yl) phenyl) methylthioacetamidine,
N- (3—アミノメチル一 4—ピペリジノフエニル） メチルチオァセ トアミ ジン、 N- (3—アミノメチル一 4—エトキシフヱニル） メチルチオァセ トアミ ジン、 N- (3—アミノメチル一 4一 （3—フエニルプロボキシ） フエニル） メチルチ オアセトアミ ジン、  N- (3-Aminomethyl-14-piperidinophenyl) methylthioacetamidine, N- (3-Aminomethyl-14-ethoxyphenyl) methylthioacetamidine, N- (3-Aminomethyl-14- (3-phenyl) Propoxy) phenyl) methylthioacetamidine,
N- (3—アミノメチルー 2, 4—ジメ トキシフヱニル） メチルチオァセトアミ ジン、  N- (3-aminomethyl-2,4-dimethoxyphenyl) methylthioacetamidine,
N— （3— (1—アミノエチル） 一 2—メチルフヱニル） メチルチオァセトアミ ジン  N— (3- (1-aminoethyl) -1-2-methylphenyl) methylthioacetamidine
N— （3— （1—アミ ノエチル） 一 4—メ トキシフヱニル） メチルチオァセ トァ ミ ジン、  N— (3- (1-aminoethyl) -14-methoxyphenyl) methylthioacetamide,
N— (3—メチルアミノメチルー 2 _メチルフエニル） メチルチオァセ トアミ ジ ン、  N— (3-methylaminomethyl-2-methylphenyl) methylthioacetamide,
N— (3—メチルアミ ノメチル一 4ーメ トキシフエ二ル） メチルチオァセトアミ ジン、 N— (3-methylaminomethyl-1-methoxyphenyl) methylthioacetamidine,
N- (3— (1—アミノエチル） フエニル） メ トキシァセトアミ ジン、  N- (3- (1-aminoethyl) phenyl) methoxyacetamidine,
N- (3— (1—アミノプロピル） フエニル） メ トキシァセ 卜アミ ジン、 N- (3—メチルァミ ノメチルフェニル） メ トキシァセ 卜アミ ジン、 N- (3- (1-aminopropyl) phenyl) methoxyacetamine, N- (3-methylaminomethylphenyl) methoxyamidine,
N- (3— （ 1—メチルァミノェチル） フエニル） メ トキシァセ トアミ ジン、 N— （3—アミ ノメチルー 2—メチルフエニル） メ トキシァセ トアミ ジン、 N— (3—アミ ノメチルー 2—クロ口フエニル） メ トキシァセ トアミ ジン、 N- (3—アミノメチル一 2—メ トキシフエ二ル） メ トキシァセ 卜アミ ジン、 N- (3—アミ ノメチル一 4—メチルフエニル） メ トキシァセ トアミ ジン、 N- (3—アミ ノメチル一 4一ェチルフエニル） メ トキシァセ 卜アミ ジン、 N- (3—アミ ノメチル一 4一フルオロフェニル） メ トキシァセ 卜アミ ジン、 N- (3—アミノメチル一 4一クロ口フエニル） メ トキシァセ 卜アミ ジン、 N- (3—アミノメチル一 4—メチルァミ ノフエニル） メ 卜キシァセトアミ ジン、 N— （3—アミノメチル一 4一ェチルアミノフエ二ル） メ トキシァセトアミ ジン、 N- (3—アミノメチル一 4 -ジメチルァミ ノフエニル） メ トキシァセトアミ ジ ン、 N- (3- (1-methylaminoethyl) phenyl) methoxyacetamidine, N- (3-aminomethyl-2-methylphenyl) methoxyacetamidine, N— (3-aminomethyl-2-cyclophenyl) Methoxyacetamidine, N- (3-Aminomethyl-12-methoxyphenyl) Methoxyacetamine, N- (3-Aminomethyl-14-methylphenyl) Methoxyacetamidine, N- (3-Aminomethyl 14-Ethylphenyl) methoxyacetamine, N- (3-aminomethyl-14-fluorophenyl) methoxyacetamine, N- (3-aminomethyl-14-chlorophenyl) methoxyacetamine, N- (3-aminomethyl-1-methylaminophenyl) methoxyacetamidine, N- (3-aminomethyl-4-ethylaminophenyl) methyl Kishiasetoami Jin, N-(3- aminomethyl one 4 - Jimechiruami Nofueniru) method Tokishiasetoami di emissions,
N— (3—アミノメチル一 4一 （ピロリ ジン一 1—ィル） フエニル） メ 卜キシァ セ トアミ ジン、  N- (3-aminomethyl-1- (pyrrolidin-1-yl) phenyl) methoxyacetamide,
N- (3—アミノメチル一 4 -ピペリジノフヱニル） メ トキシァセ 卜アミ ジン、 N- (3—アミノメチル一 4—メ 卜キシフエニル） メ トキシァセトアミ ジン、 N- (3—アミノメチル _ 4—エトキシフエニル） メ 卜キシァセ トアミ ジン、 N- (3—アミノメチルー 4一 （3—フヱニルプロボキシ） フヱニル） メ トキシ ァセ トアミ ジン、  N- (3-aminomethyl-14-piperidinophenyl) methoxyacetamide, N- (3-aminomethyl-14-methoxyphenyl) methoxyacetamidine, N- (3-aminomethyl_4-) Ethoxyphenyl) methoxyacetamide, N- (3-aminomethyl-41- (3-phenylpropoxy) phenyl) methoxyacetamine,
N- (3—アミノメチル一 2， 4—ジメ トキシフヱニル） メ トキシァセ 卜アミ ジ ン、  N- (3-aminomethyl-1,4, -dimethoxyphenyl) methoxyacetamide,
N— (3 - (1—アミ ノエチル） 一 2—メチルフエニル） メ トキシァセ 卜アミ ジ ン、 N— (3- (1-aminoethyl) 1-2-methylphenyl) methoxyacetamide,
- (3— （1一アミ ノエチル） ー4ーメ 卜キシフエニル） メ トキシァセトアミ ジン、 -(3- (1-aminoethyl) -4-methoxyphenyl) methoxyacetamidine,
- (3—メチルァミ ノメチル一 2—メチルフェニル） メ トキシァセトアミジン- N- (3—メチルァミノメチル _4ーメ トキシフヱニル） メ トキシァセ トアミ ジ ン、 -(3-Methylaminomethyl-2-methylphenyl) methoxyacetamidine- N- (3-Methylaminomethyl_4-methoxyphenyl) methoxyacetamide ,
N- (3—アミノメチルフヱニル） エトキシァセトアミジン、  N- (3-aminomethylphenyl) ethoxyacetamidine,
N— （4— (2—アミノエチル） フエニル） メチルチオァセトアミジン、 N- (2 - (2—アミノエチル） フエニル） メチルチオァセトアミジン、 N- (4一 （2—アミノエチル） フエニル） メ 卜キシァセトアミジン、 N- (4- (2-aminoethyl) phenyl) methylthioacetamidine, N- (2- (2-aminoethyl) phenyl) methylthioacetamidine, N- (4- (2-aminoethyl) phenyl) Toloxyacetamidine,
N— (2 - (2—アミノエチル） フエニル） メ トキシァセトアミジン、 N— (2- (2-aminoethyl) phenyl) methoxyacetamidine,
N- (3—アミノメチルー 4ーメ トキシフエ二ル） プチルァミジン、 N- (3-aminomethyl-4-methoxyphenyl) butylamidine,
N- (2- (2—アミノエチル） フヱニル） ブチルアミジン、 N- (2- (2-aminoethyl) phenyl) butylamidine,
N- (3—アミノメチルー 4—クロロフヱニル） ブチルアミジン、 N- (3-aminomethyl-4-chlorophenyl) butylamidine,
N— (4— （2—アミノエチル） フエニル） ブチルアミジン、 N— (4- (2-aminoethyl) phenyl) butylamidine,
N- (3—アミノメチルー 2—メチルフエニル） ブチルアミジン、 N- (3-aminomethyl-2-methylphenyl) butylamidine,
N- (3—アミノメチル一 2—クロロフヱニル） ブチルアミジン、 N- (3-aminomethyl-1-chlorophenyl) butylamidine,
からなる化合物群から選択される請求項 1記載の化合物またはその可能な互変異 性体、 立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。 2. The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of: or a possible tautomer, stereoisomer, optically active form, and pharmaceutically acceptable salt thereof.
46. 一般式 （4)  46. General formula (4)
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
(式中、 (Where
R!は、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級ァ ルキニル基、 3〜6員環の飽和複素環基を表し；  R! Represents a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a 3- to 6-membered saturated heterocyclic group;
R2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R3と一緖になって 3〜8員環を形成してもよく ； R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may combine with R 3 to form a 3- to 8-membered ring;
R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R2と一緒になつて、 3〜8員環を形成してもよく ； R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 2 ;
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 t e r t—ブト キンカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基を表すか、 または、 R5と一緒 になって 3〜8員環を形成してもよく ： R 4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, Represents a quincarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 5 :
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 t e r t—ブト キシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基を表すか、 または、 R4と一緒 になって 3〜 8員環を形成してもよく ； R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or 3 to 8 together with R 4 May form a membered ring;
R6は、 t e r t—ブチル基、 ベンジル基を表し； R 6 represents a tert-butyl group or a benzyl group;
Υ 、 Υ2、 Υ3、 Υ4は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 ハロゲン原子および または低級アルキル基で置換されていてもよい フエニル基、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニ ル基、 低級アルキニル基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基 を有していてもよい低級アルキルチオ基、 NY5Y6、 C〇Y7を表し； Υ, Υ 2, Υ 3, Υ 4 may be the same or different, are each a hydrogen atom, a halo gen atom, a phenyl group which may be substituted with a halogen atom and or a lower alkyl group, a hydroxyl group, a substituted group A lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group optionally having a substituent, a lower alkylthio group optionally having a substituent, NY 5 Y 6 , C〇Y 7 ;
ここで、 Υ5、 Υβは、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよい低 級アルコキシカルボ二ル基を表すか、 または、 一緒になつて 3~8員環を形成し てもよく ； Here, Υ 5 and Υ β may be the same or different, and each is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group, or a lower group which may have a substituent. Represents an alkoxycarbonyl group or may be joined together to form a 3- to 8-membered ring;
Υ7は、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 ΝΥ8Υ9を表し ここで、 Υ8、 Υ9は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 一緒になって 3〜8員 環を形成してもよく ； Upsilon 7 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, wherein represents ΝΥ 8 Υ 9, Υ 8, Υ 9 may be the same or different, are each a hydrogen atom, a substituent Represents a lower alkyl group which may have, or may form a 3- to 8-membered ring together;
mは◦、 1の整数を表し； m represents ◦, an integer of 1;
nは 0、 1の整数を表す。 ）  n represents an integer of 0 or 1. )
で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性体、 光学活性体および これらの塩。 Or a possible tautomer, stereoisomer, optically active form, and salt thereof.
47. 反応経路 （A)
Figure imgf000089_0001
47. Reaction pathway (A)
Figure imgf000089_0001
(1)  (1)
において、 At
[1] 化学式 (2)  [1] chemical formula (2)
(式中、  (Where
R2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R3と一緒になつて 3〜8員環を形成してもよく ； R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 3 ;
R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R2と一緒になつて、 3~8員環を形成してもよく ； R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 2 ;
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 t e r t—ブト キシカルボニル基、 ベンジルォキンカルボ二ル基を表すか、 または、 R5と一緒 になって 3〜8員環を形成してもよく ： R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloquincarbonyl group, or 3 to 8 together with R 5 May form a membered ring:
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 t e r t—ブト キシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基を表すか、 または、 R4と一緒 になって 3〜8員環を形成してもよく ； R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or 3 to 8 together with R 4 May form a membered ring;
Υ,. Υ2、 Υ3、 Υ4は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 ハロゲン原子および/または低級アルキル基で置換されていてもよい フエニル基、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニ ル基、 低級アルキニル基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基 を有していてもよい低級アルキルチオ基、 NY5Ye、 C0Y7を表し； ここで、 Y5、 Υβは、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよい低 級アルコキシカルボ二ル基を表すか、 または、 一緒になつて 3〜8員環を形成し てもよく ； Υ,. Υ 2 , Υ 3 , Υ 4 may be the same or different, and each is a phenyl group, a hydroxyl group, which may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a halogen atom and / or a lower alkyl group, A lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, a lower alkylthio group which may have a substituent, NY 5 Represents Y e , C0Y 7 ; Here, Y 5, Upsilon beta may be the same or different, are each a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, Ashiru group, optionally low grade may have a substituent Represents an alkoxycarbonyl group, or may be joined together to form a 3- to 8-membered ring;
Υ7は、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 ΝΥ8Υ9を表し ここで、 Υ8、 Υ9は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 一緒になつて 3〜8員 環を形成してもよく ； Upsilon 7 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, wherein represents ΝΥ 8 Υ 9, Υ 8, Υ 9 may be the same or different, are each a hydrogen atom, a substituent Represents a lower alkyl group which may have, or may be taken together to form a 3- to 8-membered ring;
mは 0、 1の整数を表し； m represents an integer of 0 or 1;
nは 0、 1の整数を表す。 ） n represents an integer of 0 or 1. )
で示される置換ァニリンと化学式 （3) And the substituted aniline represented by the formula (3)
(式中、  (Where
は、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基または低 級アルキニル基、 3〜6員環の飽和複素環基を表し；  Represents a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, a 3- to 6-membered saturated heterocyclic group;
ここで、 置換基を有していてもよい低級アルキル基における置換基とは、 ハロ ゲン原子、 フヱニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 環状の炭素数 3〜8のアルキル基、 ハロゲン原子またはフヱニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ハロ ゲン原子またはフヱニル基で置換されていてもよい低級アルキルチオ基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 NY8Y9を表し； Here, the substituent in the lower alkyl group which may have a substituent is a halogen atom, a phenyl group, a nitro group, a cyano group, a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a halogen atom or a phenyl group. in optionally substituted lower alkoxy group, a halo gen atom or Fuweniru lower alkylthio group which may be substituted with a group, a lower § alkoxycarbonyl group, a NY 8 Y 9;
ここで、 Υ8、 Υ9は同一または異なっていてもよく、 各々、 ハロゲン原子または フエニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 一緒になつ て 3〜8員環を形成してもよい； Here, Υ 8 and Υ 9 may be the same or different and each represent a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a phenyl group, or together form a 3- to 8-membered ring May be formed;
R6は、 t e r t—ブチル基、 ベンジル基を示す。 ） R 6 represents a tert-butyl group or a benzyl group. )
で示される置換ィミデートを反応させて、 Reacting the substituted imidate represented by
化学式 （4) Chemical formula (4)
(式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 Re、 Y!、 Y2、 Y3、 Y4、 m、 nは、 前記 と同一のものを示す。 ） で示される置換アミジンを合成した後、 保護基を除去して、 (In the formula, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R e , Y !, Y 2 , Y 3 , Y 4 , m, and n are the same as described above.) After synthesizing the substituted amidine represented by, the protecting group is removed,
化学式 （ 1 ) Chemical formula (1)
(式中、 R,、 R2、 R3、 Yi, Y2、 Y3、 Υ4、 m、 ηは、 前記と同一のものを 示し： (Wherein, R, R 2 , R 3 , Yi, Y 2 , Y 3 , Υ 4 , m and η are the same as those described above:
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R5と一緒になって 3〜8員環を形成してもよく ； R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 5 ;
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R4と一緒になつて 3〜8員環を形成してもよい。 ) R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 4 . )
で表される化合物を合成することを特徴とする、 Characterized by synthesizing a compound represented by
または、 Or
[2] 化学式 (2)  [2] chemical formula (2)
(式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 Yi、 Y2、 Y3、 Y4、 m、 nは、 前記と同一のも のを示す。 ） (Wherein, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Yi, Y 2 , Y 3 , Y 4 , m, and n are the same as described above.)
で示される置換ァニリンと化学式 （5) And the chemical formula (5)
(式中、  (Where
R>は、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基または低 級アルキニル基を表す。  R> represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group which may have a substituent.
ここで、 置換基を有していてもよい低級アルキル基における置換基とは、 ハロ ゲン原子、 フユニル基、 水酸基、 環状の炭素数 3~8のアルキル基、 ハロゲン原 子またはフヱニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ハロゲン原子ま たはフヱニル基で置換されていてもよい低級アルキルチオ基、 ヒ ドラジノ基、 N Y8Y9を表し； Here, the substituent in the optionally substituted lower alkyl group means a halogen atom, a fuunyl group, a hydroxyl group, a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a halogen atom or a phenyl group. Represents an optionally substituted lower alkoxy group, a lower alkylthio group optionally substituted with a halogen atom or a phenyl group, a hydrazino group, NY 8 Y 9 ;
ここで、 Υ8、 Υ9は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロゲ ン原子またはフユニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、 また は、 一緒になって 3〜8員環を形成してもよい。 ） Here, Υ 8 and Υ 9 may be the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a fuunyl group, or It may form a to 8-membered ring. )
で示される置換二トリルを反応させて、 By reacting a substituted nitrile represented by
化学式 （1) Chemical formula (1)
(式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 Y,、 Y2、 Y3、 Y4、 m、 nは、 前記と同 一のものを示す。 ） (Wherein, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Y, Y 2 , Y 3 , Y 4 , m and n are as defined above. Show one thing. )
で表される化合物を合成することを特徴とする、 Characterized by synthesizing a compound represented by
一般式 （1) General formula (1)
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0001
(式中、 は、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 3〜 6員環の飽和複素環基を表し； (In the formula, represents a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a 3- to 6-membered saturated heterocyclic group;
R2、 R3、 R4、 R5、 Yi. Y2、 Y3、 Y4、 m、 nは、 前記と同一のものを示す c R 2, R 3, R 4 , R 5, Yi. Y 2, Y 3, Y 4, m, n are, c indicating the same as those
) )
で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性体、 光学活性体および これらの医薬として許容される塩の製造方法。 Or a possible tautomer, stereoisomer, optically active isomer and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
48. 反応経路 （A)  48. Reaction path (A)
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000092_0002
(1) において、  In (1),
化学式 (2)  Chemical formula (2)
(式中、 R2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R3と一緒になって 3〜8員環を形成してもよく ； (Where R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 3 ;
R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R2と一緒になって、 3〜8員環を形成してもよく ； R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 2 ;
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 t e r t—ブト キシカルボニル基、 ベンジルォキンカルボ二ル基を表すか、 または、 R5と一緒 になって 3〜8員環を形成してもよく ； R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloquincarbonyl group, or 3 to 8 together with R 5 May form a membered ring;
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 t e r t—ブト キンカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基を表すか、 または、 R4と一緒 になって 3〜8員環を形成してもよく ； R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or 3 to 8 together with R 4 May form a membered ring;
Υ!、 Υ2、 Υ3、 Υ4は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 ハロゲン原子およびノまたは低級アルキル基で置換されていてもよい フエニル基、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニ ル基、 低級アルキニル基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基 を有していてもよい低級アルキルチオ基、 NY5Y6、 COY7を表し； Υ !, Υ 2, Υ 3, Υ 4 may be the same or different, are each a hydrogen atom, a halo gen atom, a halogen atom and Roh or a lower alkyl a phenyl group which may be substituted by a group, a hydroxyl group, A lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, a lower alkylthio group which may have a substituent, NY 5 Represents Y 6 , COY 7 ;
ここで、 Υ5、 Υβは、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよい低 級アルコキシカルボ二ル基を表すか、 または、 一緒になって 3〜8員環を形成し てもよく ； Here, Υ 5 and Υ β may be the same or different, and each is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group, or a lower group which may have a substituent. Represents an alkoxycarbonyl group or may together form a 3- to 8-membered ring;
Υ7は、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 ΝΥ8Υ9を表し ここで、 Υ8、 Υ9は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 一緒になって 3〜8員 環を形成してもよく ； Upsilon 7 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, wherein represents ΝΥ 8 Υ 9, Υ 8, Υ 9 may be the same or different, are each a hydrogen atom, a substituent Represents a lower alkyl group which may have, or may form a 3- to 8-membered ring together;
mは 0、 1の整数を表し； m represents an integer of 0 or 1;
nは 0、 1の整数を表す。 ） n represents an integer of 0 or 1. )
で示される置換ァニリンと化学式 （3) And the substituted aniline represented by the formula (3)
- (式中、 Riは、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基または低 級アルキニル基、 3〜 6員環の飽和複素環基を表し； -(Where Ri represents a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, a 3- to 6-membered saturated heterocyclic group;
ここで、 置換基を有していてもよい低級アルキル基における置換基とは、 ハロ ゲン原子、 フヱニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 環状の炭素数 3〜8のアルキル基、 ハロゲン原子またはフヱニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ハロ ゲン原子またはフヱニル基で置換されていてもよい低級アルキルチオ基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 NY8Y9を表し； Here, the substituent in the lower alkyl group which may have a substituent is a halogen atom, a phenyl group, a nitro group, a cyano group, a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a halogen atom or a phenyl group. in optionally substituted lower alkoxy group, a halo gen atom or Fuweniru lower alkylthio group which may be substituted with a group, a lower § alkoxycarbonyl group, a NY 8 Y 9;
ここで、 Υ8、 Υ9は同一または異なっていてもよく、 各々、 ハロゲン原子また はフヱニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 一緒に なって 3〜8員環を形成してもよい； Here, Υ 8 and Υ 9 may be the same or different and each represent a halogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a phenyl group, or together form a 3- to 8-membered ring May be formed;
R6は、 t e r t—プチル基、 ベンジル基を示す。 ） R 6 represents a tert-butyl group or a benzyl group. )
で示される置換ィミデ一トを反応させて、 Reacting the substituted imidite represented by
化学式 （4) Chemical formula (4)
(式中、 R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 Y" Y2、 Y3、 Y4、 m、 nは、 前記 と同一のものを示す。 ） (In the formula, R, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Y ″ Y 2 , Y 3 , Y 4 , m, and n are the same as those described above.)
で示される置換アミ ジンを合成した後、 保護基を除去して、 After synthesizing the substituted amidine represented by, the protecting group is removed,
化学式 （ 1 ) Chemical formula (1)
(式中、 R2、 R3、 Υ,. Υ2、 Υ3、 Υ4、 m、 ηは、 前記と同一のものを 表し； (Wherein, R 2 , R 3 , Υ,. Υ 2 , Υ 3 , Υ 4 , m, and η represent the same as above;
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R5と一緒になつて 3〜8員環を形成してもよく ； R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 5 ;
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R4と一緒になつて 3〜8員環を形成してもよい。 ） R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 4 . )
で表される化合物を合成することを特徴とする、  Characterized by synthesizing a compound represented by
一般式 （1)
Figure imgf000095_0001
General formula (1)
Figure imgf000095_0001
(式中、 Rh R2、 R3、 R5、 Yi Y2、 Y3、 Y4、 m、 nは、 前記と同 —のものを示す。 ） (In the formula, Rh R 2 , R 3 , R 5 , Yi Y 2 , Y 3 , Y 4 , m, and n are the same as those described above.)
で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性体、 光学活性体および これらの医薬として許容される塩の製造方法。 Or a possible tautomer, stereoisomer, optically active isomer and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
49. 反応経路 （A)  49. Reaction pathway (A)
Figure imgf000095_0002
Figure imgf000095_0002
(1) において、  In (1),
化学式 （2)  Chemical formula (2)
(式中、  (Where
R2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R3と一緒になって 3〜8員環を形成してもよく ； R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 3 ;
R3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R2と一緒になって、 3~8員環を形成してもよく ； R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 2 ;
R4は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または, R5と一緒になって 3〜8員環を形成してもよく ； R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or R 5 may form a 3- to 8-membered ring together with R 5 ;
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 R4と一緒になつて 3〜8員環を形成してもよく ； R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or may form a 3- to 8-membered ring together with R 4 ;
Ύ Y2、 Υ3、 Υ4は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 ハロゲン原子および Ζまたは低級アルキル基で置換されていてもよい フエニル基、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニ ル基、 低級アルキニル基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基 を有していてもよい低級アルキルチオ基、 NY5Y6、 COY7を表し； Ύ Y 2 , Υ 3 , Υ 4 may be the same or different, and each is a phenyl group, a hydroxyl group, a substituent which may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a halogen atom and Ζ or a lower alkyl group. A lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group optionally having a substituent, a lower alkylthio group optionally having a substituent, NY 5 Y 6 , Representing COY 7 ;
ここで、 Υ5、 Υβは、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基、 ァシル基、 置換基を有していてもよい低 級アルコキシカルボ二ル基を表すか、 または、 一緒になつて 3〜8員環を形成し てもよく ： Here, Υ 5 and Υ β may be the same or different, and each is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group, or a lower group which may have a substituent. Represents an alkoxycarbonyl group or may be joined together to form a 3- to 8-membered ring:
Υ7は、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 ΝΥ8Υ9を表し ここで、 Υ8、 Υ9は、 同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 置換 基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 または、 一緒になつて 3〜8員 環を形成してもよく ； Upsilon 7 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, wherein represents ΝΥ 8 Υ 9, Υ 8, Υ 9 may be the same or different, are each a hydrogen atom, a substituent Represents a lower alkyl group which may have, or may be taken together to form a 3- to 8-membered ring;
mは 0、 1の整数を表し； m represents an integer of 0 or 1;
nは 0、 1の整数を表す。 ）  n represents an integer of 0 or 1. )
で示される置換ァニリンと化学式 （5) And the chemical formula (5)
(式中、  (Where
Riは、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基または低 級アルキニル基を表す。  Ri represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group which may have a substituent.
ここで、 置換基を有していてもよい低級アルキル基における置換基とは、 ハロ ゲン原子、 フヱニル基、 水酸基、 環状の炭素数 3〜 8のアルキル基、 ハロゲン原 子またはフヱニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ハロゲン原子ま たはフヱニル基で置換されていてもよい低級アルキルチオ基、 ヒ ドラジノ基、 N Y8Y9を表し： ここで、 Y8、 Υ9は同一または異なっていてもよく、 各々、 水素原子、 ハロゲ ン原子またはフヱニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、 また は、 一緒になって 3〜8員環を形成してもよい。 ） Here, the substituent in the lower alkyl group which may have a substituent means a halogen atom, a phenyl group, a hydroxyl group, a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a halogen atom or a phenyl group. it may be a lower alkoxy group, optionally substituted lower alkylthio group optionally was or halogen atom substituted with Fuweniru group, arsenate Dorajino group, the NY 8 Y 9 represents: Here, Y 8, Upsilon 9 may be the same or different, are each a hydrogen atom, or represents a halogen atom or Fuweniru lower alkyl group optionally substituted with a group, or, together 3 It may form a to 8-membered ring. )
で示される置換二卜リルを反応させて、 By reacting the substituted ditrilyl represented by
化学式 （ 1 ) Chemical formula (1)
(式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 Y2、 Y3、 Y4、 m、 nは、 前記と同 —のものを示す。 ） (Wherein, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , m, and n are as defined above.)
で表される化合物を合成する NHことを特徴とする、 Synthesizing a compound represented by NH,
Y  Y
一般式 （1) General formula (1)
Y2 へ /Υ, To Y 2 / Υ ,
NH 4  NH 4
L 冬 (CH2)「C— ,— N L Winter (CH 2 ) “C—, — N
R3 R, R 3 R,
Y4 Y 4
(1) (式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 YlN Y2、 Y3、 Y4、 m、 nは、 前記と同 —のものを示す。 ） (1) (wherein, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , YINY 2 , Y 3 , Y 4 , m, and n are the same as those described above.)
で表される化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性体、 光学活性体および これらの医薬として許容される塩の製造方法。 Or a possible tautomer, stereoisomer, optically active isomer and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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