WO1996029078A1 - OVULATION-INHIBITING AGENT FOR HORMONAL CONTRACEPTION CONTAINING BETWEEN 50 AND 70 νg LEVONURGESTREL AND MORE THAN 30 TO 40 νg ETHINYLOESTRADIOL - Google Patents
OVULATION-INHIBITING AGENT FOR HORMONAL CONTRACEPTION CONTAINING BETWEEN 50 AND 70 νg LEVONURGESTREL AND MORE THAN 30 TO 40 νg ETHINYLOESTRADIOL Download PDFInfo
- Publication number
- WO1996029078A1 WO1996029078A1 PCT/EP1995/001097 EP9501097W WO9629078A1 WO 1996029078 A1 WO1996029078 A1 WO 1996029078A1 EP 9501097 W EP9501097 W EP 9501097W WO 9629078 A1 WO9629078 A1 WO 9629078A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- levonorgestrel
- ovulation
- daily
- inhibiting agent
- ethinyl estradiol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
Definitions
- the present invention relates to an ovulation-inhibiting agent for hormonal contraception, which contains levonorgestrel as a gestagen component.
- Combination preparations for oral contraception which contain a progestogen as an ovulation-inhibiting active ingredient and, as a further active component which serves to control the cycle, contain an estrogen - generally the synthetic estrogen ethinyl estradiol - have been known since the early 1960s.
- Anovlar® was one of the first oral contraceptives.
- Most known oral contraceptives consist of 21 drug-containing (estrogen / progestogen) dosage units and 7 drug-free coated tablets (blind pills; placebos) or information is provided on the package containing the drug-containing dosage units (this is generally a blister pack) to indicate that the daily administration of the 21 active ingredient-containing dosage units should be followed by 7 pill-free days.
- the daily dose to be administered per dosage unit is either the same in each case (so-called single-stage preparations) or the daily dose of the active ingredients in the individual dosage units is different in individual sections over the administration cycle (multi-stage preparations). This is intended to achieve a better adaptation to the endogenous hormone levels, which also vary during a normal cycle.
- Mcrogynon As a representative of a levonorgestrel-containing single-stage preparation, "Microgynon” may be mentioned, for example, the cycle pack of which is composed of 21 active ingredient-containing tablets, each containing 150 ⁇ g levonorgestrel and 30 g of ethinyl estradiol and 7 active ingredient-free tablets.
- a combination preparation for substitution therapy and contraception for women before menopause emerges from EP-A-0 253 607, whose daily dosage forms can contain, for example, ethinyl estradiol in an amount of 8 to 30 ⁇ g as estrogen and levonorgestrel in an amount of 25 to 100 ⁇ g as gestagen.
- Dosage forms containing the active ingredient are administered over 23 to 26 days of the 28-day cycle.
- a composition selected in this way is intended to compensate for hormonal irregularities in the transition phase of the premenopause and to help alleviate the symptoms caused by the hormonal change in the female organism in this phase. At the same time, such a composition guarantees women the necessary contraceptive protection at this age.
- Neogynon® contains 250 ⁇ g levonorgestrel and 50 ⁇ g ethinylestradiol.
- the next single-stage preparation, Microgyno ⁇ ® contains 150 ⁇ g levonorgestrel and 30 ⁇ g ethinyl estradiol.
- Preparations with 100 ⁇ g levonorgestrel or even lower levonorgestrel doses in combination with ethinyl estradiol are not known.
- the daily estrogen dose must not fall below a certain limit dose range in order to ensure satisfactory cycle control can (The Gynecologist; 34, 7: 793 (1993)). In addition, if the daily estrogen dosage was too low, further positive estrogen effects such as, for example, osteoporosis prophylaxis and the balanced interplay of estrogen / progestin were lost.
- the object of the present invention is now to provide an ovulation-inhibiting agent for hormonal contraception containing estrogen and gestagen in its daily dosage units, which has the lowest possible daily dose of gestagen ⁇ with a reduced daily total hormone load.
- This object is made up in a packaging unit by providing the ovulation-inhibiting agent according to the invention for hormonal contraception
- the daily gestagen dosage in the agent according to the invention is extremely low with a levonorgestrel amount of 50 to 70 ⁇ g.
- Commercially available single-stage combination products containing levonorgestrel contain at least a daily dose of 125 ⁇ g levonorgestrel in combination with 30 ⁇ g ethinyl estradiol.
- the daily levonorgestrel dose contained in the agent according to the invention reduces the amount of progestogen administered per cycle to approx. 50% of the lowest-dose levonorgestrel-containing single-stage combination preparation, which is achieved by only increasing the dose of ethinyl estradiol by 10-20%.
- the ethinylestradiol dose increase does not exceed the ethinylestradiol dose range of so-called micropills.
- micropills Combination preparations with an ethinyl estradiol content of less than 50 ⁇ g per daily dosage unit are called micropills.
- the total amount of estrogen and gestagen administered per cycle is lower with the agent according to the invention than with other monophasic combination preparations. This results in an overall significantly reduced hormone load on the user.
- the SHBG is a specific binding protein for levonorgestrel (Victor A., Weiner E., Johannson EDB: Sex hormone binding globulin: The carrier protein for d-norgestrel. J Clin Endocrinol Metab 1976; 43: 244-247) and leads in the course the 1st treatment cycle and all further treatment cycles to redistribute the gestagen from the tissue to the serum.
- higher and more stable drug concentrations are achieved in the target tissues (pituitary, hypothalamus, ovary, uterus) than without stimulation of SHBG synthesis, since the binding constant of the levonorgestrel to the progesterone receptor is at least one order of magnitude higher than for binding to the SHBG.
- the physiological mechanisms can drastically reduce the dose of progestogen per day and cycle without impairing the contraceptive effect.
- Levo ⁇ orgestrel is made available by the agent according to the invention more specifically and to a greater extent than for other single-stage combination preparations with levonorgestrel and ethinyl estradiol for the pharmacological effect.
- this relates to an ovulation-inhibiting agent of the type specified, comprising
- the ovulation inhibiting agent of the present invention contains 50 to 60 ⁇ g levonorgestrel and more than 30 to 35 ⁇ g ethinyl estradiol in each daily dosage unit.
- each daily dosage unit contains 55 ⁇ g levonorgestrel and 35 ⁇ g ethinyl estradiol.
- the present invention relates to the combined use of 50 to 70 ⁇ g levonorgestrel and 30 to 40 ⁇ g ethinyl estradiol for the preparation of daily dosage units, which are packaged in an ovulation-inhibiting agent for hormonal contraception in a packaging unit
- the joint formulation of ethinylestradiol and levonorgestrel for the ovulation-inhibiting agent according to the invention and for the common use for the production of daily dosage units for the ovulation-inhibiting agent is carried out in a completely analogous manner to that for conventional oral contraceptives based on the active ingredients ethinylestradiol and levonorgestrel with a dosage of 21 days ingesting active ingredient-containing dosage units Microgynon® - is known.
- a pack containing the ovulation-inhibiting agent according to the invention is also constructed analogously to packs for already known oral contraceptives on the market, with instead of the usual 21 dosage units containing the active ingredients, there are now also 22 or 23 such dosage units and 6 or 5 blind pills can or other suitable indications that 6 or 5 days have to be bridged until the dosage units containing the active substance are continued.
- the contraceptive safety of the preparation could be assessed as complete.
- the extent and frequency of the intermediate bleeding occurred was demonstrated by the very good cycle control when taking the preparation.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
The present invention concerns an ovulation-inhibiting agent for hormonal contraception prepared in a packaging unit comprising: (a) 21 to 23 daily dosage units for oral administration in a particular time-sequence, said units containing between 50 and 70 νg levonorgestrel and more than 30 to 40 νg ethinyloestradiol; and (b) between 7 and 5 dummy pills or other devices for indicating that the daily administration of the 21 to 23 dosage units should be followed by between 7 and 5 dummy pill or pill-free days. This agent is characterized in that it has an extraordinarily low daily dosage of the gestagen, levonorgestrel, whilst at the same time having a low dose of the oestrogen, ethinyloestradiol.
Description
OVULATIONSHEMMENDES MITTEL ZUR HORMONALEN KONTRAZEPTION DAS 50-70 MG LEVONORGESTREL UND MEHR ALS 30-40 MG ETHINYLESTRADIOL ENTHAELT OVULATION-RESISTANT AGENT FOR HORMONAL CONTRACTION CONTAINS 50-70 MG LEVONORGESTREL AND MORE THAN 30-40 MG ETHINYLESTRADIOL
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung betrifft ein ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption, welches als gestagene Komponente Levonorgestrel enthält.The present invention relates to an ovulation-inhibiting agent for hormonal contraception, which contains levonorgestrel as a gestagen component.
Kombinationspräparate zur oralen Kontrazeption, die als ovulationshemmenden Wirkstoff ein Gestagen und als weitere aktive Komponente, die der Zykluskoπtrolle dient, ein Estrogeπ - im allgemeinen das synthetische Estrogen Ethinylestradiol - enthalten, sind bereits seit den frühen 60er Jahren bekannt. Eines der ersten oralen Kontrazeptiva war Anovlar®. Die meisten bekannten oralen Kontrazeptiva bestehen aus 21 wirkstoffhaltigen (Estrogen/Gestagen) Dosierungseinheiten und 7 wirkstofffreien Dragees (Blindpillen; Placebos) oder es sind auf der die wirkstoffhaltigen Dosierungseiπheiten enthaltenden Packung (hierbei handelt es sich im allgemeinen um eine Blisterpackung) Angaben vorgesehen, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 wirkstoffhaltigen Dosieruπgseinheiten von 7 pillenfreieπ Tagen gefolgt sein sollen. Die täglich zu verabreichende Dosis je Dosierungseinheit ist entweder jeweils gleich hoch (sogenannte Einstufenpräparate) oder die täglich zu verabreichende Dosis der aktiven Bestandteile in den einzelnen Dosierungseinheiten ist in einzelnen Abschnitten über den Verabreichungszyklus unterschiedlich (Mehrstufenpräparate). Dadurch soll eine bessere Anpassung an die während eines Normalzyklus ebenfalls variierenden endogenen Hormonspiegel erreicht werden.Combination preparations for oral contraception, which contain a progestogen as an ovulation-inhibiting active ingredient and, as a further active component which serves to control the cycle, contain an estrogen - generally the synthetic estrogen ethinyl estradiol - have been known since the early 1960s. Anovlar® was one of the first oral contraceptives. Most known oral contraceptives consist of 21 drug-containing (estrogen / progestogen) dosage units and 7 drug-free coated tablets (blind pills; placebos) or information is provided on the package containing the drug-containing dosage units (this is generally a blister pack) to indicate that the daily administration of the 21 active ingredient-containing dosage units should be followed by 7 pill-free days. The daily dose to be administered per dosage unit is either the same in each case (so-called single-stage preparations) or the daily dose of the active ingredients in the individual dosage units is different in individual sections over the administration cycle (multi-stage preparations). This is intended to achieve a better adaptation to the endogenous hormone levels, which also vary during a normal cycle.
Als Vertreter eines Levonorgestrel -haltigen Eiπstufenpräparates sei beispielsweise "Microgynon" genannt, dessen Zykluspackung aus 21 wirkstoffhaltigen Tabletten, je enthaltend 150 μg Levonorgestrel und 30 g Ethinylestradiol sowie 7 wirkstofffreieπ Tabletten aufgebaut ist.As a representative of a levonorgestrel-containing single-stage preparation, "Microgynon" may be mentioned, for example, the cycle pack of which is composed of 21 active ingredient-containing tablets, each containing 150 μg levonorgestrel and 30 g of ethinyl estradiol and 7 active ingredient-free tablets.
Andere Präparate, die mehr als 21 , einen estrogenen und gestagenen Wirkstoff enthaltende Dosierungseinheiten aufweisen und in denen die Einnahmepause teilweise (Ijzerman, US-A 3,502,772; Pasquale, US-A 4,921 ,843) oder ganz (Kühl et al., EP-A 0 499 348) durch ausschließlich estrogenhaltige Dosierungseinheiteπ überbrückt wird, sind neuerdings vorgeschlagen worden.Other preparations which have more than 21 dosage units containing an estrogenic and gestagenic active ingredient and in which the intake break is partly (Ijzerman, US-A 3,502,772; Pasquale, US-A 4,921, 843) or entirely (Kuehl et al., EP-A 0 499 348) is bridged by only estrogen-containing dosage units have recently been proposed.
Ein Kombinationspräparat zur Substitutioπstherapie und Kontrazeption für Frauen vor der Menopause (ab etwa dem 40. Lebensjahr) geht aus der EP-A-0 253 607 hervor,
dessen tägliche Dosierungsformen als Estrogen beispielsweise Ethinylestradiol in einer Menge von 8 bis 30 μg und als Gestagen Levonorgestrel in einer Menge von 25 bis 100 μg enthalten können. Die Verabreichung wirkstoffhaltiger Dosierungsformen erfolgt über 23 bis 26 Tage des 28tägigen Zyklus.A combination preparation for substitution therapy and contraception for women before menopause (from around the age of 40) emerges from EP-A-0 253 607, whose daily dosage forms can contain, for example, ethinyl estradiol in an amount of 8 to 30 μg as estrogen and levonorgestrel in an amount of 25 to 100 μg as gestagen. Dosage forms containing the active ingredient are administered over 23 to 26 days of the 28-day cycle.
Eine so gewählte Zusammensetzung soll hormonelle Unregelmäßigkeiten in der Übergangsphase der Praemeπopause ausgleichen und die durch die hormonelle Umstellung des weiblichen Organismus in dieser Phase bedingten Beschwerden lindern helfen. Gleichzeitig gewährleistet eine derartige Zusammensetzung den Frauen den in diesem Lebensalter noch nötigen kontrazeptiven Schutz.A composition selected in this way is intended to compensate for hormonal irregularities in the transition phase of the premenopause and to help alleviate the symptoms caused by the hormonal change in the female organism in this phase. At the same time, such a composition guarantees women the necessary contraceptive protection at this age.
Die Entwicklung neuer oraler Kontrazeptiva für Frauen im fertilen Alter vor der Praemenopause war während der letzten 20 Jahre vor allem durch Bemühungen zur Reduktion der Gestagen- und insbesondere der Estrogendosierungen gekennzeichnet.The development of new oral contraceptives for women of fertile age before the premenopause has been characterized in the past 20 years primarily by efforts to reduce the progestogen and especially the estrogen doses.
Dieses sei am Beispiel der Kombination von Levonorgestrel (LN) und Ethinylestradiol (EE2) verdeutlicht. Das erste Präparat, Neogynon®, enthält 250 μg Levonorgestrel und 50 μg Ethinylestradiol. Das nächste Einstufenpräparat, Microgynoπ®, enthält 150 μg Levonorgestrel und 30 μg Ethinylestradiol. Auf dem Markt in Deutschland befindet sich ein noch geringer dosiertes Präparat mit 125 μg Levonorgestrel und 30 μg Ethinylestradiol (Minisiston®). Präparate mit 100 μg Levonorgestrel oder noch geringeren Levonorgestrel-Dosen in Kombination mit Ethinylestradiol sind nicht bekannt.This is illustrated by the example of the combination of levonorgestrel (LN) and ethinylestradiol (EE2). The first preparation, Neogynon®, contains 250 μg levonorgestrel and 50 μg ethinylestradiol. The next single-stage preparation, Microgynoπ®, contains 150 μg levonorgestrel and 30 μg ethinyl estradiol. There is an even lower dosed preparation on the market in Germany with 125 μg levonorgestrel and 30 μg ethinylestradiol (Minisiston®). Preparations with 100 μg levonorgestrel or even lower levonorgestrel doses in combination with ethinyl estradiol are not known.
Die Verringerung der täglichen Hormondosis wurde mit der Erwartung verbunden, die Häufigkeit von unerwünschten Nebenwirkungen zu minimieren. Inzwischen erhobene epidemiologische Daten bestätigen den Trend zur besseren Verträglichkeit niedriger dosierter Präparate bezogen auf kardiovaskuläre Komplikationen [ Thorogood M, Oral Contraceptives and Cardiovascular Disease: An Epidemiologie Overview; Pharmacoepidemiology and Drug Safety, Vol 2: 3-16 (1993); Gerstman B B, Piper J M, Tomita D K, Ferguson W J, Stadel B V, Lundin F E; Oral Contraceptive Estrogen Dose and the Risk of Deep Venous Thromboembolic Disease, Am J E, Vol. 133, No 1 , 32-36 (1991 ); Lidegaard O, Oral contraeeption and rist of a cerebral thromboembolic attack: results of a case-control study; BMJ Vol 306, 956-63 (1993); Vessey M, Mant D, Smith A, Yeates D., Oral contraceptives and venous thromboembolism: findings in a large prospective study; BMJ, Vol 292, (1986); Mishell D R, Oral Contraeeption: Past, Present, and Future Perspectives; Int J Fertil, 36 Suppl., 7 - 18 (1991 )].The reduction in the daily hormone dose was associated with the expectation of minimizing the frequency of undesirable side effects. In the meantime, epidemiological data have confirmed the trend towards better tolerability of low-dose preparations in relation to cardiovascular complications [Thorogood M, Oral Contraceptives and Cardiovascular Disease: An Epidemiologie Overview; Pharmacoepidemiology and Drug Safety, Vol 2: 3-16 (1993); Gerstman B B, Piper J M, Tomita D K, Ferguson W J, Stadel B V, Lundin F E; Oral Contraceptive Estrogen Dose and the Risk of Deep Venous Thromboembolic Disease, Am J E, Vol. 133, No 1, 32-36 (1991); Lidegaard O, Oral contraeeption and rist of a cerebral thromboembolic attack: results of a case-control study; BMJ Vol 306, 956-63 (1993); Vessey M, Mant D, Smith A, Yeates D., Oral contraceptives and venous thromboembolism: findings in a large prospective study; BMJ, Vol 292, (1986); Mishell D R, Oral Contraeeption: Past, Present, and Future Perspectives; Int J Fertil, 36 Suppl., 7-18 (1991)].
Die tägliche Estrogendosis darf einen gewissen Greπzdosisbereich nicht unterschreiten, damit eine zufriedenstellende Zykiuskontrolle gewährleistet werden
kann (Der Frauenarzt; 34, 7: 793 (1993)). Außerdem gingen bei einer zu geringen täglichen Estrogendosieruπg weitere positive Estrogeneffekte wie beispielsweise die Osteoporoseprophylaxe und das ausgewogene Wechselspiel von Estrogen/Gestagen verloren.The daily estrogen dose must not fall below a certain limit dose range in order to ensure satisfactory cycle control can (The Gynecologist; 34, 7: 793 (1993)). In addition, if the daily estrogen dosage was too low, further positive estrogen effects such as, for example, osteoporosis prophylaxis and the balanced interplay of estrogen / progestin were lost.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht nunmehr darin, ein in seinen täglichen Dosierungseinheiten Estrogen und Gestagen enthaltendes ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption anzugeben, welches eine möglichst geringe tägliche Gestageπdosierung bei verringerter täglicher Gesamthormonbelastuπg aufweist.The object of the present invention is now to provide an ovulation-inhibiting agent for hormonal contraception containing estrogen and gestagen in its daily dosage units, which has the lowest possible daily dose of gestagenπ with a reduced daily total hormone load.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung des erfindungsgemäßen ovulationshemmenden Mittels zur hormonalen Kontrazeption konfektioniert in einer Verpackungseinheit, umfassendThis object is made up in a packaging unit by providing the ovulation-inhibiting agent according to the invention for hormonal contraception
(a) 21 bis 23 tägliche Dosierungseinheiten zur zeitlich sequentiellen oralen Verabreichung enthaltend 50 bis 70 μg Levonorgestrel und 30 bis 40 μg Ethinylestradiol sowie(a) 21 to 23 daily dosage units for sequential oral administration containing 50 to 70 μg levonorgestrel and 30 to 40 μg ethinyl estradiol and
(b) 7 bis 5 Blindpillen oder andere Indikationen, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 bis 23 Dosieruπgseinheiten von 7 bis 5 Blindpillentagen oder pillenfreien Tagen gefolgt sein sollen, gelöst.(b) 7 to 5 blind pills or other indications to indicate that the daily administration of the 21 to 23 dosage units should be followed by 7 to 5 blind pill days or pill-free days.
Die tägliche Gestagendosierung in dem erfindungsgemäßen Mittel ist mit einer Levonorgestrelmenge von 50 bis 70 μg außerordentlich niedrig. In derzeit handelsüblichen einstufigen, Levonorgestrel-haltigen Kombinationspräparaten ist mindestens eine tägliche Dosierungsmenge von 125 μg Levonorgestrel in Kombination mit 30 μg Ethinylestradiol enthalten.The daily gestagen dosage in the agent according to the invention is extremely low with a levonorgestrel amount of 50 to 70 μg. Commercially available single-stage combination products containing levonorgestrel contain at least a daily dose of 125 μg levonorgestrel in combination with 30 μg ethinyl estradiol.
Die in dem erfindungsgemäßen Mittel enthaltene tägliche Levonorgestreldosis reduziert die pro Zyklus verabreichte Gestagenmenge auf ca. 50 % des bislang niedrigst dosierten Levonorgestrel-haltigen einstufigen Kombinationspräparates, was durch eine nur 10-20 %ige Erhöhung der Ethinylestradioldosis erreicht wird.The daily levonorgestrel dose contained in the agent according to the invention reduces the amount of progestogen administered per cycle to approx. 50% of the lowest-dose levonorgestrel-containing single-stage combination preparation, which is achieved by only increasing the dose of ethinyl estradiol by 10-20%.
Hierbei wird durch die Ethinylestradiol-Dosiserhöhung der Ethinylestradiol- Dosisbereich von sog. Mikropillen nicht überschritten.Here, the ethinylestradiol dose increase does not exceed the ethinylestradiol dose range of so-called micropills.
Als Mikropille werden Kombinationspräparate mit einem Ethinylestradiolgehalt von weniger als 50 μg je täglicher Dosierungseinheit bezeichnet.Combination preparations with an ethinyl estradiol content of less than 50 μg per daily dosage unit are called micropills.
Die pro Zyklus insgesamt verabreichte Menge an Estrogen und am Gestagen ist mit dem erfindungsgemäßen Mittel niedriger als bei anderen monophasischen Kombinationspräparaten. Damit ergibt sich eine insgesamt deutlich reduzierte Hormonbelastung der Anwenderin.
Die drastische Reduktion der Gesamthormonmeπge im ovulationshemmendeπ Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu anderen einstufigen Kombinatioπspräparaten wird durch das besondere Dosisverhältnis von Ethinylestradiol und Levonorgestrel erreicht. Dieses verursacht im Gegensatz zu anderen fixen Kombinationen von Ethinylestradiol und Levonorgestrel durch eine Stimulation der SHBG-Synthese (SHBG = Sexual Hormone Binding Globulin) eine Steigerung der SHBG-Serumspiegel um ca. 160 %. Das SHBG stellt ein spezifisches Bindungsprotein für Levonorgestrel dar (Victor A., Weiner E., Johannson E.D.B.: Sex hormone binding globulin: The carrier protein for d-norgestrel. J Clin Endocrinol Metab 1976; 43: 244-247) und führt im Verlaufe des 1. Behandlungszyklus und aller weiteren Behaπdlungszyklen zu einer Umverteilung des Gestagens aus dem Gewebe ins Serum. Hierdurch werden in den Zielgeweben (Hypophyse, Hypothalamus, Ovar, Uterus) höhere und stabilere Wirkstoffkonzeπtrationen erreicht als ohne die Stimulation der SHBG-Synthese, da die Binduπgskonstante des Levonorgestrels am Progesteronrezeptor um wenigstens eine Größenordnung höher liegt als für die Bindung an das SHBG. Durch Einhaltung eines eng begrenzten Estrogen/Gestagendosis-Verhältnisses und Auswahl des spezifischen Estrogeπs Ethinylestradiol und des spezifischen Gestagens Levonorgestrel läßt sich unter Ausnutzung physiologischer Mechanismen die Dosis des Gestagens pro Tag und Zyklus drastisch absenken, ohne die kontrazeptive Wirkung zu beeinträchtigen.The total amount of estrogen and gestagen administered per cycle is lower with the agent according to the invention than with other monophasic combination preparations. This results in an overall significantly reduced hormone load on the user. The drastic reduction in total hormone concentration in the ovulation-inhibiting agent according to the present invention in comparison with other single-stage combination preparations is achieved by the special dose ratio of ethinyl estradiol and levonorgestrel. In contrast to other fixed combinations of ethinyl estradiol and levonorgestrel, this stimulates SHBG synthesis (SHBG = Sexual Hormone Binding Globulin) to increase the SHBG serum level by approx. 160%. The SHBG is a specific binding protein for levonorgestrel (Victor A., Weiner E., Johannson EDB: Sex hormone binding globulin: The carrier protein for d-norgestrel. J Clin Endocrinol Metab 1976; 43: 244-247) and leads in the course the 1st treatment cycle and all further treatment cycles to redistribute the gestagen from the tissue to the serum. As a result, higher and more stable drug concentrations are achieved in the target tissues (pituitary, hypothalamus, ovary, uterus) than without stimulation of SHBG synthesis, since the binding constant of the levonorgestrel to the progesterone receptor is at least one order of magnitude higher than for binding to the SHBG. By maintaining a narrow estrogen / progestogen dose ratio and selecting the specific estrogen, ethinyl estradiol and the specific progestogen levonorgestrel, the physiological mechanisms can drastically reduce the dose of progestogen per day and cycle without impairing the contraceptive effect.
Die gegebene Levoπorgestreldosis wird durch das erfindungsgemäße Mittel zielgerichteter und in höherem Ausmaß als bei anderen einstufigen Kombinationspräparaten mit Levonorgestrel und Ethinylestradiol für die pharmakologische Wirkung zur Verfügung gestellt.The given dose of Levoπorgestrel is made available by the agent according to the invention more specifically and to a greater extent than for other single-stage combination preparations with levonorgestrel and ethinyl estradiol for the pharmacological effect.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft diese ein ovulationshemmendes Mittel der angegebenen Art, umfassendAccording to a preferred embodiment of the present invention, this relates to an ovulation-inhibiting agent of the type specified, comprising
(a) 21 tägliche Dosierungseinheiten sowie(a) 21 daily dosage units as well
(b) 7 Blindpillen oder andere Indikationen, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 Dosierungseinheiten von Blindpillentagen oder pillenfreien Tagen gefolgt sein sollen.(b) 7 blind pills or other indications to indicate that daily administration of the 21 unit doses should be followed by blind pill days or pill-free days.
Vorzugsweise enthält das ovulationshemmende Mittel der vorliegenden Erfindung in jeder täglichen Dosierungseinheit 50 bis 60 μg Levonorgestrel und mehr als 30 bis 35 μg Ethinylestradiol.Preferably, the ovulation inhibiting agent of the present invention contains 50 to 60 µg levonorgestrel and more than 30 to 35 µg ethinyl estradiol in each daily dosage unit.
Insbesondere sind in jeder täglichen Dosierungseinheit 55 μg Levonorgestrel und 35 μg Ethinylestradiol enthalten.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung die gemeinsame Verwendung von 50 bis 70 μg Levonorgestrel und 30 bis 40 μg Ethinylestradiol zur Herstellung von täglichen Dosierungseinheiten, die in einem ovulationshemmenden Mittel zur hormonalen Kontrazeption konfektioniert in einer Verpackungseinheit, umfassendIn particular, each daily dosage unit contains 55 μg levonorgestrel and 35 μg ethinyl estradiol. In addition, the present invention relates to the combined use of 50 to 70 μg levonorgestrel and 30 to 40 μg ethinyl estradiol for the preparation of daily dosage units, which are packaged in an ovulation-inhibiting agent for hormonal contraception in a packaging unit
(a) 21 bis 23 tägliche Dosierungseinheiten zur zeitlich sequentiellen oralen Verabreichung enthaltend 50 bis 70 μg Levonorgestrel und 30 bis 40 μg Ethinylestradiol sowie(a) 21 to 23 daily dosage units for sequential oral administration containing 50 to 70 μg levonorgestrel and 30 to 40 μg ethinyl estradiol and
(b) 7 bis 5 Blindpillen oder andere Indikation, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 bis 23 Dosierungseinheiten von 7 bis 5 Blindpillentagen oder pillenfreien Tagen gefolgt sein sollen, enthalten sind.(b) 7-5 blind pills or other indication to indicate that daily administration of the 21-23 dosage units should be followed by 7-5 blind pill days or pill-free days.
Bevorzugt ist die gemeinsame Verwendung von 55 μg Levonorgestrel und 35 μg Ethinylestradiol zur Herstellung der täglichen Dosierungseinheiten für das genannte ovulationshemmende Mittel.It is preferred to use 55 μg levonorgestrel and 35 μg ethinyl estradiol together to prepare the daily dosage units for the ovulation-inhibiting agent mentioned.
Die gemeinsame Formulierung von Ethinylestradiol und Levonorgestrel für das erfindungsgemäße ovulationshemmende Mittel und für die gemeinsame Verwendung zur Herstellung täglicher Dosierungseinheiten für das ovulationshemmende Mittel erfolgt vollkommen analog wie es bereits für herkömmliche orale Kontrazeptiva auf Basis der Wirkstoffe Ethinylestradiol und Levonorgestrel bei 21tägiger Einnahmedauer wirkstoffhaltiger Dosierungseinheiten - wie beispielsweise Microgynon® - bekannt ist.The joint formulation of ethinylestradiol and levonorgestrel for the ovulation-inhibiting agent according to the invention and for the common use for the production of daily dosage units for the ovulation-inhibiting agent is carried out in a completely analogous manner to that for conventional oral contraceptives based on the active ingredients ethinylestradiol and levonorgestrel with a dosage of 21 days ingesting active ingredient-containing dosage units Microgynon® - is known.
Eine das erfindungsgemäße ovulationshemmende Mittel enthaltende Packung ist ebenfalls analog wie Packungen für bereits bekannte, am Markt befindliche orale Kontrazeptiva aufgebaut, wobei anstelle der üblichen 21 , die aktiven Bestandteile enthaltenden, Dosierungseinheiten, nunmehr auch 22 oder 23 derartige Dosierungseinheiten und 6 oder 5 Blindpillen vorhanden sein können oder aber andere geeignete Hinweise, daß 6 oder 5 Tage bis zur Fortsetzung der Einnahme wirkstoffhaltiger Dosierungseinheiten zu überbrücken sind.A pack containing the ovulation-inhibiting agent according to the invention is also constructed analogously to packs for already known oral contraceptives on the market, with instead of the usual 21 dosage units containing the active ingredients, there are now also 22 or 23 such dosage units and 6 or 5 blind pills can or other suitable indications that 6 or 5 days have to be bridged until the dosage units containing the active substance are continued.
Im Rahmen einer klinischen Studie zur Wirksamkeit wurde einem Kollektiv von ca. 20 gesunden jungen Frauen über einen Zeitraum von 3 Behandlungszyklen mit jeweils 21 Behandlungstagen, täglich ein Kombinationspräparat enthaltend 55 μg Levonorgestrel und 35 μg Ethinylestradiol verabreicht. Zwischen zwei Behandlungszyklen lag ein einnahmefreies Intervall von 7 Tagen. Während des Behandlungszeitraums wurden wiederholt zu festgelegten Zeitpunkten Blutproben abgenommen. In den daraus gewonnenen Serumprobeπ wurden die Wirkstoffspiegel von Levonorgestrel und Ethinylestradiol sowie die endogenen Hormone Estradiol,
Progesteron, LH, FSH, Proteine und Lipide (SHBG, CBG, LDL, HDL) gemessen. Außerdem wurde die Follikelreifung durch transvaginale Ultraschallmessungen verfolgt. Anhand der Beobachtung der Follikelaktivit t (Hormone), Follikelgröße (Ultraschall) sowie der Registrierung von eventuell auftretenden Ovulationen, konnte die kontrazeptive Sicherheit des Präparates als vollständig beurteilt werden. Ausmaß und Häufigkeit der aufgetretenen Zwischenblutungen belegte die sehr gute Zykluskontrolle unter der Einnahme des Präparates.
As part of a clinical study on efficacy, a group of approx. 20 healthy young women over a period of 3 treatment cycles with 21 treatment days each was administered a combination preparation containing 55 μg levonorgestrel and 35 μg ethinyl estradiol every day. There was a 7-day interval between two treatment cycles. Blood samples were taken repeatedly at specified times during the treatment period. The active substance levels of levonorgestrel and ethinylestradiol as well as the endogenous hormones estradiol, Progesterone, LH, FSH, proteins and lipids (SHBG, CBG, LDL, HDL) measured. Follicular maturation was also monitored using transvaginal ultrasound measurements. Based on the observation of follicle activity (hormones), follicle size (ultrasound) and the registration of any ovulation that might occur, the contraceptive safety of the preparation could be assessed as complete. The extent and frequency of the intermediate bleeding occurred was demonstrated by the very good cycle control when taking the preparation.
Claims
1. Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption konfektioniert in einer Verpackungseinheit, umfassend1. Ovulation-inhibiting agent for hormonal contraception packaged in a packaging unit, comprising
(a) 21 bis 23 tägliche Dosierungseinheiten zur zeitlich sequentiellen oralen Verabreichung enthaltend 50 bis 70 μg Levonorgestrel und mehr als 30 bis 40 μg Ethinylestradiol sowie(a) 21 to 23 daily dosage units for sequential oral administration containing 50 to 70 μg levonorgestrel and more than 30 to 40 μg ethinyl estradiol as well
(b) 7 bis 5 Blindpillen oder andere Indikationen, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 bis 23 Dosierungseinheiten von 7 bis 5 Blindpillentagen oder pillenfreieπ Tagen gefolgt sein sollen.(b) 7 to 5 blank pills or other indications to indicate that daily administration of the 21 to 23 dosage units should be followed by 7 to 5 blank pill days or pill-free days.
2. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 1 , umfassend2. The ovulation-inhibiting agent according to claim 1, comprising
(a) 21 tägliche Dosierungseinheiten sowie(a) 21 daily dosage units as well
(b) 7 Blindpillen oder andere Indikationen, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 Dosieruπgseinheiten von Blindpillentagen oder pillenfreien Tagen gefolgt sein sollen.(b) 7 blind pills or other indications to indicate that the daily administration of the 21 dosage units should be followed by blind pill days or pill-free days.
3. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 1 , enthaltend in jeder täglichen Dosierungseinheit 50 bis 60 μg Levonorgestrel und mehr als 30 bis 35 μg Ethinylestradiol.3. Ovulation-inhibiting agent according to claim 1, containing 50 to 60 μg levonorgestrel and more than 30 to 35 μg ethinyl estradiol in each daily dosage unit.
Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 2, enthaltend in jeder täglichen Dosieruπgseinheit 50 bis 60 μg Levonorgestrel und mehr als 30 bis 35 μg Ethinylestradiol.An ovulation-inhibiting agent according to claim 2, containing 50 to 60 μg levonorgestrel and more than 30 to 35 μg ethinyl estradiol in each daily dosage unit.
Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 3, enthaltend in jeder täglichen Dosieruπgseinheit 55 μg Levonorgestrel und 35 μg Ethinylestradiol.An ovulation-inhibiting agent according to claim 3, containing 55 μg levonorgestrel and 35 μg ethinyl estradiol in each daily dosage unit.
6. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 4, enthaltend in jeder täglichen Dosierungseinheit 55 μg Levonorgestrel und 35 μg Ethinylestradiol. 6. Ovulation-inhibiting agent according to claim 4, containing 55 μg levonorgestrel and 35 μg ethinyl estradiol in each daily dosage unit.
7. Gemeinsame Verwendung von 50 bis 70 μg Levonorgestrel und 30 bis 40 μg Ethinylestradiol zur Herstellung von täglichen Dosierungseinheiten, die in einem ovulationshemmenden Mittel zur hormonalen Kontrazeption konfektioniert in einer Verpackungseinheit, umfassend7. Common use of 50 to 70 μg levonorgestrel and 30 to 40 μg ethinyl estradiol for the preparation of daily dosage units, which are packaged in an ovulation-inhibiting agent for hormonal contraception, comprising
(a) 21 bis 23 tägliche Dosierungseiπheiten zur zeitlich sequentiellen oralen Verabreichung enthaltend 50 bis 70 μg Levonorgestrel und 30 bis 40 μg Ethinylestradiol sowie(a) 21 to 23 daily dosing units for sequential oral administration containing 50 to 70 μg levonorgestrel and 30 to 40 μg ethinyl estradiol and
(b) 7 bis 5 Blindpillen oder andere Indikationen, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 bis 23 Dosierungseinheiten von 7 bis 5 Blindpillentagen oder pillenfreien Tagen gefolgt sein sollen, enthalten sind.(b) 7 to 5 blind pills or other indications to indicate that the daily administration of the 21 to 23 dosage units should be followed by 7 to 5 blind pill days or pill-free days.
8. Gemeinsame Verwendung von 55 μg Levonorgestrel und 35 μg Ethinylestradiol nach Anspruch 7. 8. Common use of 55 ug levonorgestrel and 35 ug ethinyl estradiol according to claim 7.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP1995/001097 WO1996029078A1 (en) | 1995-03-22 | 1995-03-22 | OVULATION-INHIBITING AGENT FOR HORMONAL CONTRACEPTION CONTAINING BETWEEN 50 AND 70 νg LEVONURGESTREL AND MORE THAN 30 TO 40 νg ETHINYLOESTRADIOL |
AU22142/95A AU2214295A (en) | 1995-03-22 | 1995-03-22 | Ovulation-inhibiting agent for hormonal contraception containing between 50 and 70 mug levonurgestrel and more than 30 to 40 mug ethinyloestradiol |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP1995/001097 WO1996029078A1 (en) | 1995-03-22 | 1995-03-22 | OVULATION-INHIBITING AGENT FOR HORMONAL CONTRACEPTION CONTAINING BETWEEN 50 AND 70 νg LEVONURGESTREL AND MORE THAN 30 TO 40 νg ETHINYLOESTRADIOL |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO1996029078A1 true WO1996029078A1 (en) | 1996-09-26 |
Family
ID=8165981
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/EP1995/001097 WO1996029078A1 (en) | 1995-03-22 | 1995-03-22 | OVULATION-INHIBITING AGENT FOR HORMONAL CONTRACEPTION CONTAINING BETWEEN 50 AND 70 νg LEVONURGESTREL AND MORE THAN 30 TO 40 νg ETHINYLOESTRADIOL |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
AU (1) | AU2214295A (en) |
WO (1) | WO1996029078A1 (en) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4313926A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-11-03 | Jenapharm Gmbh | Multiphase pharmaceutical product for hormonal contraception |
DE4406915A1 (en) * | 1994-02-28 | 1995-08-31 | Schering Ag | Contraceptive pack for ovulation inhibition |
-
1995
- 1995-03-22 WO PCT/EP1995/001097 patent/WO1996029078A1/en active Application Filing
- 1995-03-22 AU AU22142/95A patent/AU2214295A/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4313926A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-11-03 | Jenapharm Gmbh | Multiphase pharmaceutical product for hormonal contraception |
DE4406915A1 (en) * | 1994-02-28 | 1995-08-31 | Schering Ag | Contraceptive pack for ovulation inhibition |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BUNDESVERBAND DER PHARM. INDUSTRIE E.V.: "ROTE LISTE 1995", 1995, EDITIO CANTOR, AULENDORF/WÜRTT., XP002011051 * |
K. FOTHERBY ET AL.: "Interactions of contraceptive steroids with binding proteins and the clinical implications", ANN. NY ACAD. SCI., vol. 538, 1988, pages 313 - 320, XP002011048 * |
K. FOTHERBY: "Levonorgestrel. Clinical Pharmacokinetics", CLIN. PHARMACOKINET., vol. 28, no. 3, March 1995 (1995-03-01), pages 203 - 215, XP002011050 * |
W. KUHNZ ET AL.: "Pharmocokinetics of levonorgestrel and ethinylestradiol in 9 women who received a low-dose oral contraceptive over a treatment period of 3 months and, after a wash-out phase, a single oral administration of the same contraceptive formulation", CONTRACEPTION, vol. 46, no. 5, 1992, pages 455 - 69, XP002011049 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2214295A (en) | 1996-10-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0735883B1 (en) | Composition for contraception comprising an estrogen and a gestagen | |
DE69804918T2 (en) | Very low-dose oral contraceptive with less menstrual bleeding and delayed effects | |
DE68928897T2 (en) | METHOD AND SYSTEM FOR PREVENTION | |
EP0750501B1 (en) | Combined hormonal contraception pharmaceutical preparation | |
EP0835114B1 (en) | Pharmaceutical combined preparation, kit and method for hormonal contraception | |
EP0723439B1 (en) | Combination of progesterone antagonists and anti-oestrogens with partial agonistic action for use in hormone-replacement therapy for peri- and post-menopausal women | |
DE3856508T2 (en) | Contraceptive kits containing estrogen and progestin | |
US5552394A (en) | Low dose oral contraceptives with less breakthrough bleeding and sustained efficacy | |
EP0868188B1 (en) | Kit for female mammals, comprising a combination of gestagen and oestrogen | |
DE69729956T2 (en) | ORAL, ONE-STEP CONCEPT PREVENTION METHOD AND COMBINATION PRODUCT CONTAINING THE STAGE AND ESTROGEN | |
JPH09502733A (en) | Means and methods for hormonal contraception and / or acne treatment | |
WO1996019997A1 (en) | Compounds with progesterone-antagonistic and anti-oestrogen properties intended for combined use in female contraception | |
DE3022337C2 (en) | ||
EP0871453B1 (en) | Combined hormonal contraception pharmaceutical preparation | |
DE69721314T2 (en) | HORMONE COMPOSITION WHICH CONTAINS AN ESTROGEN AGENT AND A PROGESTATIVE AGENT | |
DE3787386T2 (en) | Composition to be used in the treatment of estrogen insufficiency. | |
DE69724796T2 (en) | BIPHASIC ORAL PREVENTION METHOD AND KIT CONTAINING A COMBINATION OF PROGESTINE AND AN ESTROGEN | |
DE69515666T2 (en) | USE OF GnRH ANTAGONISTS FOR PRODUCING A MEDICINAL PRODUCT FOR TREATING GONAD STEROID DEPENDENT DISEASES | |
DE4329344A1 (en) | Progesterone antagonist and anti-estrogenic compounds for the treatment of Leiomyomata uteri | |
WO1996029078A1 (en) | OVULATION-INHIBITING AGENT FOR HORMONAL CONTRACEPTION CONTAINING BETWEEN 50 AND 70 νg LEVONURGESTREL AND MORE THAN 30 TO 40 νg ETHINYLOESTRADIOL | |
DE4406915A1 (en) | Contraceptive pack for ovulation inhibition | |
WO1997033589A1 (en) | Sequential oestrogen/progesterone antagonist combination for hormone replacement therapy | |
DE2319850A1 (en) | METHOD OF FERTILITY CONTROL AND PACKAGING FOR ITS IMPLEMENTATION |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU BR CA CN CZ EE FI HU JP KR LT LV MX NO NZ PL RU SI SK UA US |
|
AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE |
|
DFPE | Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101) | ||
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
122 | Ep: pct application non-entry in european phase | ||
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: CA |