[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

WO1996023507A1 - Preparation de sucralfate - Google Patents

Preparation de sucralfate Download PDF

Info

Publication number
WO1996023507A1
WO1996023507A1 PCT/JP1996/000217 JP9600217W WO9623507A1 WO 1996023507 A1 WO1996023507 A1 WO 1996023507A1 JP 9600217 W JP9600217 W JP 9600217W WO 9623507 A1 WO9623507 A1 WO 9623507A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
organic carboxylic
sucralfate
carboxylic acid
preparation
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/000217
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Koji Kashimura
Koichi Ozawa
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha filed Critical Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority to AU45483/96A priority Critical patent/AU689366B2/en
Priority to US08/875,748 priority patent/US5968906A/en
Priority to EP96901524A priority patent/EP0808629A4/en
Publication of WO1996023507A1 publication Critical patent/WO1996023507A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

Definitions

  • the present invention relates to a sucralfate-containing preparation applicable to non-acidic mucosal damage, and more particularly to an organic carboxylic acid and sucralfate having two or more carboxyl groups or one or more hydroxyl group in the molecule.
  • the present invention relates to a sucralfate formulation contained therein.
  • Sucralfate is a widely used drug listed in the Japanese Pharmacopoeia as a remedy for gastric ulcer and duodenal gallbladder.
  • the action mechanism is known to have anti-pepsin action, antacid action, etc., but the main action is to form a highly sticky gel under acidic conditions, and to coat the surface of the beach tumor and to bind to plasma protein under acidic conditions. It is believed that the mucous membrane protects the muddy surface.
  • Japanese Patent Publication No. 5-35130 discloses an example of adding a phosphate or citrate to a sucralfate suspension. This uses an organic acid salt to increase the dispersibility of the suspending agent.
  • Japanese Patent Application Publication No. 5-500502 discloses a technique for producing effervescent tablets by adding an organic acid and a carbonate to sucralfate, which is applied to the stomach as effervescent tablets. In addition, the use of carbonate does not increase the adhesion to the ulcer.
  • the present inventors have conducted intensive studies on a preparation that effectively adheres escular phate to a mucosal tumor part in a non-acidic state, and as a result, it has been determined whether the preparation has two or more carboxyl groups in the molecule.
  • the present inventors have found that a sucralfate preparation containing an organic carboxylic acid having at least one hydroxyl group and sucralfate enhances the adhesion to a non-acidic mucosa-hamaki part, thereby leading to the present invention.
  • FIG. 1 is a graph showing the BSA binding ratio and the equivalent ratio of sucralfate when various organic carboxylic acids are added.
  • the organic haponic acid used in the present invention is an organic carboxylic acid having two or more hapoxyl groups or one or more hydroxyl groups in the molecule. Further, among such organic carboxylic acids, those having a solubility in water of 5% or more, preferably 10% or more can be suitably used.
  • the organic carboxylic acid of the present invention preferably has an acid dissociation constant (p Kl) of 4 or less.
  • p Kl acid dissociation constant
  • organic carboxylic acid satisfying these conditions examples include citric acid, malic acid, maleic acid, tartaric acid, lactic acid, gluconic acid, and glucuronic acid, and preferably citric acid and malic acid can be used. More preferably, malic acid is used.
  • the composition ratio of the organic carboxylic acid to sucralfate in the sucralfate preparation of the present invention is preferably 1: 1 to 1:20, preferably 1: 3 to 1:10 by weight, and the lower limit is 1: It can be used between 1-1: 3 and as an upper limit between 1: 15: 1: 20. If the composition ratio of the organic carboxylic acid is less than the above range, sucralfura When the adhesion is not high, and when the amount is large, the organic carboxylic acid dissolves sucralfate or causes irritation due to an excessive amount of the organic carboxylic acid, which is not suitable for the actual preparation.
  • organic carboxylic acids may be in a powder state or a solution in the preparation. Sucralfate and the organic carboxylic acid may be present separately in the preparation, or may be used after being reacted in advance.
  • the sucralfate used in the present invention can be used irrespective of what is commercially available under the trade name of Alsalmine (registered trademark, manufactured by Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.) or obtained from the synthesis process.
  • Alsalmine registered trademark, manufactured by Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.
  • synthesizing sucralfate for example, Japanese Patent Publication No. 441-1716, No. 441-1650, No. 5-76927, International Publication W0992 It can be produced by the production method described in, for example, Japanese Patent Publication No.
  • undried powder obtained in each synthesis step or sclar sulfate obtained by drying the powder can also be used.
  • the sucralfate preparation of the present invention includes tablets, granules, fine granules, capsules, powders, powders, troches, suppositories, pills, tubules, solutions, emulsions, suspensions, lotions, It can be used in the form of salves, cataplasms, elixirs and the like.
  • suitable pharmaceutically acceptable liquid or solid carriers excipients, dispersants, fillers, extenders, solvents, emulsifiers, additives, lubricants, preservatives It can be carried out by adding auxiliary agents such as agents, fragrances, wetting agents, flavor correctors, dyes, and buffer substances.
  • solid preparations such as tablets, granules, fine granules, capsules, powders, powders, troches, pills, and tablets
  • sodium bicarbonate, calcium carbonate, starch, sucrose It can be carried out by a conventional method by adding a carrier such as mannitol and carboxymethylcellulose, and additives such as calcium stearate, magnesium stearate and glycerin.
  • Such preparations are preferably administered orally and can be applied to upper gastrointestinal tract ulcers, such as esophagitis and duodenum.
  • An enteric coating such as cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, polyvinyl alcohol phthalate, styrene-maleic anhydride copolymer, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer, etc.
  • 23507 Formulation can also be made as an enteric formulation that disintegrates in the intestine, colon and the like.
  • sucralfate and an organic carboxylic acid are each added with appropriate excipients and the like, granulated, etc., mixed in a powder state, and powdered or capsules or tablets Etc. to form a preparation.
  • An organic carboxylic acid can be added to sucralfate dispersed in water and allowed to react, and then dried to form a powder, which can be similarly formed into capsules, tablets, and the like to form a formulation.
  • the liquid preparation can be prepared using, for example, purified water, physiological saline, ethanol, propylene glycol ⁇ alcohols such as glycerin / polyethylene glycol, and solvents such as triacetin.
  • a liquid preparation put sucralfate and organic carboxylic acid in a suspension, solution or powder, respectively, put them in a container, add water if necessary, and mix them to prepare a liquid preparation. .
  • both components may be reacted in advance to form a liquid preparation.
  • enema container For lower gastrointestinal diseases such as proctitis and * ulcerative colitis, for example, suspensions, solutions, etc. are placed in an enema container and used as enema, or prepared as suppositories. Enteral administration is preferred. It can also be prepared as enteric granules, enteric tablets, enteric capsules and the like and orally administered. In addition, water is added to sucralfate and an organic carboxylic acid to form a gel, and if necessary, an appropriate base is added to make an external preparation for plasters and creams. It can also be applied to the oral mucosa hamster. For skin ulcers such as pressure ulcers, powders and suspensions can be prepared. For oral mucous membranes such as stomatitis, troches, suspensions, powders, granules, tablets, etc. It can be prepared and used.
  • hydrophilic polymers include, for example, alginic acid, sodium alginate, hydroxypropyl starch, propylene glycol alginate, methyl cellulose, hydroxypropyl propyl cellulose, hydroxypropyl propyl methylcellulose, carboxymethyl cellulose, carboquine Examples include sodium methylcellulose, carboxymethyl starch, and carboquin vinyl polymer.
  • starch and starch or a starch derivative When used as a suspending agent, it is preferable to use starch and starch or a starch derivative as a dispersing agent.
  • Such starch and / or starch derivatives include wheat starch, rice starch and corn starch. , Potato starch, waxy corn starch, waxy corn starch, starch starch, starch acetate, starch succinate, starch nitrate, starch phosphate ester, starch xanthate, starch aryl ether, starch methyl ether, starch ether Examples thereof include starch hydroxyl ether and starch hydroxypropyl ether (hydroquinine propyl starch), and preferably, hydroquinine propyl starch is used.
  • sucralfate preparation of the present invention can be administered orally or parenterally, for example, enterally, buccally, or topically, and its dosage depends on the dosage form, the sex, body type, constitution and age of the patient. Although it can be selected as appropriate, it is usually 1 to 4 times a day, 5 to 200 mgZkg per day, preferably 10 to: LOOmgZkg.
  • sucralfate and organic carboxylic acids are used so that sucralfate BSA is 0.05, 0.1 and 0.15.
  • sucralfate BSA is 0.05, 0.1 and 0.15.
  • maleic acid, lactic acid, dalconic acid, glucuronic acid weigh out maleic acid, lactic acid, dalconic acid, glucuronic acid).
  • Determine the binding rate by quantifying the BSA in the solution with a protein assay reagent, and determine the amount of sucralfate that results in a binding rate of 50%.
  • BSA binding ratio The ratio of this to the value of 50% sucralfate measured in a CLB buffer containing only sucralfate is taken as the BSA binding ratio. This value indicates the easiness of protein binding, and is an index of the adhesiveness to agricultural parts.
  • Figure 1 shows the BSA binding ratio of the system to which various organic carboxylic acids and control hydrochloric acid were added.
  • citric acid and malic acid showed higher values than hydrochloric acid.
  • a 0.2% 3% acetic acid solution was injected into the Japanese white heron with a 3% acetic acid solution via an anus via a catheter to create an acetic acid bract, and then a gel sample was prepared by adding citric acid and water to sucralfate. Then, sucralfate equivalent to 10 OmgZkg was administered enterally via a catheter. Three hours after the administration, the heron was exsanguinated and sacrificed, and the large intestine was excised. The punctate portion and the non-pained portion were collected with a width of 1 cm, and the attached aluminum was extracted and quantified by the atomic absorption method. Table 1 shows the results.
  • sucralfate selectively adhered to the ulcer site due to the addition of cunic acid, and showed up to 5 times the amount of sucralfate that was not added.
  • Example 2 a preparation was prepared by adding lactic acid to a 10% sucralfate suspension containing 2.5% hydroxypropyl starch glue added to the white heron, which produced colonic acetic acid pectoralis. It was prepared and administrated enterally via a catheter with 10 OmgZkg equivalent of sucralfate. Three hours after the administration, the heron was exsanguinated and sacrificed, and the large intestine was excised. The ulcer part and the anus part were collected, and the amount of adhering aluminum was determined by oil removal. Table 2 shows the results Shown in
  • sucralfate suspension which is easily dispersible in the intestine, also selectively adhered to the beach, and that the amount of malic acid increased when malic acid was added.
  • Each component was taken according to the following formulation and mixed and tableted to produce a tablet of 293 mg per tablet.
  • Each component was taken according to the following formulation and filled in a mixed capsule. This was coated with the following coating formulation at a solid content of 10% based on the capsule weight to obtain an enteric capsule.
  • hydroquinpropyl starch was gelatinized with a 10-fold amount of purified water, and then mixed to produce a suspending agent.
  • granulate 1 and granule 2 are kneaded using a 5% aqueous solution of hydroquinine propyl cellulose as a binder, extruded and granulated, and mix the two types of granules to form granules .
  • Each component was taken according to the following formulation, mixed, and tableted to produce a tablet of 200 Omg per tablet.
  • each component was taken and mixed well to produce a plaster.
  • the sucralfate preparation of the present invention can enhance the adhesion of sucralfate to non-acidic mucosal punctate, and can be used for proctitis, It can also be applied to lower gastrointestinal tract erythritis such as fulminant colitis, skin such as decubitus, etc.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

明 細 耆
スクラルファー 卜製剤
[技術分野]
本発明は非酸性状態の粘膜損傷等に適応可能なスクラルフアート含有製剤に関 し、 さらに詳しくは分子中にカルボキシル基を 2つ以上有するか又は水酸基を 1 つ以上有する有機カルボン酸及びスクラルファートを含有してなるスクラルファ 一ト製剤に関する。
[背景技術]
スクラルフアートは胃潰痛及び十二指腸濱瘍治療剤として日本薬局方に収載さ れ、 広く用いられている医薬品である。 その作用機作として抗ペプシン作用、 制 酸作用等が知られているが、 主作用としては酸性下で粘着性の高いゲル状となり 濱瘍面を被覆する作用及び酸性下で血漿タンパクと結合して濱癢面を被 Sする粘 膜保護作用が考えられている。 しかし、 粘膜濱癢部分への選択的結合のためには 胃酸酸性下でのゲルの形成が必須であり、 酸の存在しない小腸、 結腸、 皮膚等に おいては物理的な吸着を除き、 化学的な濱瘙部分への結合、 付着は起こらない。 これまで小腸、 結腸等の粘膜への付着性を高めて、 スクラルフアートを適用さ せた例はほとんど見あたらず、 わずかに特開昭 62- 190127号公報に記載 されているように、 コラーゲンを添加して傷部位への適用をした例が見られる程 度である。 また濱瘍性大腸炎への適用については、 メチルセルロースやプロピル セルロース等を增粘剤として添加し調製したスクラルフエート懸濁剤を経腸投与 する例力、'知られている （S c a n d. J. Ga s t r o e n t e r o l . , ν ο 1. 24, p p. 1014, 1989又は Ε η d ο s c ο ρ y, v o l . 18. p p. 115, 1986等参照） が、 この製剤では滑瘍部への付着は期待できな い等の問題を有していた。
—方、 スクラルフアートへ有機酸を添加する例については、 特公平 5— 351 30号公報にスクラルファート懸濁液中にリン酸塩又はクェン酸塩を添加する例 が記載されている。 これは有機酸の塩を用いて、 懸濁剤の分散性を高めているも PC
96/23507 のであるが、 濱瘙部への付着性を高めることは期待できない。 また特表平 5— 5 0 0 0 5 2号公報にはスクラルファー卜に有機酸と炭酸塩を加えて発泡錠をつく る技術が開示されているが、 これは発泡錠として胃への適用を目的としているも のであり、 また炭酸塩を使用していることから潰瘍部への付着性を高めるもので もない。
[発明の開示]
本発明者等は上述した従来の課題に鑑み、 非酸性下の粘膜 ¾瘍部分ヘスクラル フアートを有効的に付着させる製剤について、 鋭意研究を重ねた結果、 分子中に カルボキシル基を 2つ以上有するか又は水酸基を 1つ以上有する有機カルボン酸 及びスクラルファートを含有してなるスクラルファー卜製剤が非酸性下の粘膜-濱 癢部分への付着性を高めることを見出し、 本発明に至った。
[図面の簡単な説明] 図 1は、 各種有機カルボン酸を添加した場合の B S A 結合比とスクラルファー卜の当量比を示したグラフである。
本発明で使用される有機力ルポン酸は、 分子中に力ルポキシル基を 2つ以上有 するか又は水酸基を 1つ以上有する有機カルボン酸である。 またこのような有機 カルボン酸のうち、 水への溶解度が 5 %以上、 好ましくは 1 0 %以上であるもの は好適に使用することができる。
さらに本発明の有機カルボン酸の酸解離定数 （p K l ) は 4以下のものが好ま しく用いることができる。 p K lが 4以上になると、 スクラルフェートと反応し にく く、 本発明が目的とする高い付着性もあまり期待できない。
これらの条件を満たす有機カルボン酸としては、 例えばクェン酸、 リンゴ酸、 マレイン酸、 酒石酸、 乳酸、 グルコン酸、 グルクロン酸等が挙げられ、 好ましく はクェン酸、 リンゴ酸を用いることができる。 さらに好ましくはリンゴ酸が挙げ られる。
本発明のスクラルファート製剤中の有機カルボン酸とスクラルファー卜の組成 比は、 重量比で 1 ： 1〜1 ： 2 0、 好ましくは 1 ： 3〜1 ： 1 0がよく、 下限と して 1 ： 1〜1 ： 3の間、 上限としては 1 ： 1 5〜1 ： 2 0の間で用いることが できる。 有機カルボン酸の組成比が上記の範囲よりも少ないと、 スクラルファー 卜の付着性が見られず、 また多い場合は有機カルボン酸がスクラルファートを溶 解させたり、 過剰量の有機カルボン酸による刺激性を惹起し、 実際の製剤には適 さない。
これらの有機カルボン酸は製剤中で粉末状態であってもよいし、 溶液であって もよい。 またスクラルフアートと有機カルボン酸は製剤中に別々に存在してもよ いし、 あらかじめ反応させた状態で用いてもよい。
本発明で使用されるスクラルファー卜は、 アルサルミン （登録商標、 中外製薬 株式会社製） の商品名で市販されているもの、 また合成工程から得られるものに かかわらず用いることができる。 スクラルフアートを合成する場合は、 例えば特 公昭 4 4一 1 1 6 7 3号、 同 4 4一 1 6 0 3 7号、 同 5— 7 6 9 2 7号、 国際公 開 W0 9 2 0 4 0 3 0号公報等に記載された製法により製造することができる。 また、 各合成工程で得られた未乾燥粉末あるいはこれを乾燥して得られるスクラ ルファー卜も使用することができる。
本発明のスクラルフアート製剤は錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル剤、 散剤、 粉末剤、 トローチ剤、 坐剤、 丸剤、 チュヮブル剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 ローショ ン剤、 钦膏剤、 パップ剤、 エリキシル剤等の剤型で使用することができる。 これ らの剤型に製剤化するには薬学上許容しうる液体または固体状の適当な担体、 陚 形剤、 分散剤、 充填剤、 増量剤、 溶剤、 乳化剤、 添加剤、 滑沢剤、 防腐剤、 香料、 湿潤剤、 風味補正剤、 染料、 緩衝物質等の補助剤を加えて行うことができる。 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル剤、 散剤、 粉末剤、 トローチ剤、 丸剤、 チュ ヮブル剤等の固形製剤を調製するには、 例えば重炭酸ナトリウム、 炭酸カルシゥ ム、 デンプン、 ショ糖、 マンニトール、 カルボキシメチルセルロース等の担体、 ステアリ ン酸カルシウム、 ステアリ ン酸マグネシウム、 グリセリ ン等の添加剤を 加えて常法により行うことができる。 このような製剤は経口で投与するのに好ま しく、 食道炎、 十二指腸演癢等の上部消化管の演瘍に適用できる。
またセルロースアセテートフタレート、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、 ポリ ビニルアルコールフタレート、 スチレン一無水マレイン酸共重 合体、 メタクリル酸ーメタクリル酸メチル共重合体等の腸溶性被膜を施して、 小 PC
23507 腸、 結腸等で崩壊させる腸溶性製剤として製剤化することもできる。
固形製剤を調製するには、 例えばスクラルファー卜と有機カルボン酸をそれぞ れ適当な賦形剤等を加えて造粒等の加工を行い、 粉末状態で混合し、 粉末のまま あるいはカプセル、 錠剤等に成型して製剤とすることができる。 また水に分散さ せたスクラルフアートに有機カルボン酸を加えて反応させ、 これを乾燥して粉末 とした後、 同様にカプセル、 錠剤等に成型して製剤化することもできる。
また液剤を調製するには、 例えば精製水、 生理食塩水、 エタノール .プロピレ ングリコール♦ グリセリ ン · ポリェチレングリコール等のアルコール類、 トリァ セチン等の溶媒を用いて行うことができる。 液剤を調製するには、 スクラルファ —卜と有機カルボン酸をそれぞれ懸濁液、 溶液あるいは粉末の状態にして容器に いれ、 必要ならば使用時に水を加えた後、 両者を混合し液剤に調製する。 また両 成分を予め反応させて液剤としてもよい。
さらに直腸炎、 *瘍性大腸炎等の下部消化管疾患に対しては、 例えば懸濁剤、 溶液剤等を注腸容器に入れて注腸剤とするか、 坐剤に調製して、 経腸投与とする のが好ましい。 また腸溶性顆粒剤、 腸溶性錠剤、 腸溶性カプセル剤等に調製して 経口投与とすることもできる。 この他、 スクラルフアートと有機カルボン酸に水 を加えてゲル状とし、 これに必要に応じ適当な基剤を加えて钦膏、 クリームの外 用剤とし、 褥瘡等の皮膚濱疡、 口内炎等の口腔内粘膜の濱瘙に適用することもで きる。 褥瘡等の皮廣濱瘍には、 散剤、 懸濁剤等に調製することもでき、 口内炎等 の口腔内粘膜の濱瘍には、 トローチ剤、 懸濁剤、 散剤、 顆粒剤、 錠剤等に調製し て用いることもできる。
本発明のスクラルファート製剤に親水性高分子を添加することにより、 粘性を 持たせて、 滑瘍部分への滞留性及び粘膜への親和性を増大させることができる。 このような親水性高分子としては、 例えばアルギン酸、 アルギン酸ナトリウム、 ヒ ドロキシプロピルスターチ、 アルギン酸プロピレングリコールエステル、 メチ ルセルロース、 ヒ ドロキンプロピルセルロース、 ヒ ドロキンプロピルメチルセル ロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキンメチルセルロースナトリウム、 カルボキシメチルスターチ、 カルボキンビニルポリマー等が挙げられる。 „
96/23507 また、 懸濁剤として使用する場合には、 デンプン及びノ又はデンプン誘導体を 分散剤として用いることが好ましく、 このようなデンプン及び 又はデンプン誘 導体としては、 コムギデンプン、 コメデンプン、 トウモロコシデンプン、 バレイ ショデンプン、 モチトウモロコシデンプン、 モチゴメデンプン、 デンプン酢酸ェ ステル、 デンプンコハク酸エステル、 デンプン硝酸エステル、 デンプン燐酸エス テル、 デンプンキサントゲン酸エステル、 デンプンァリルエーテル、 デンプンメ チルエーテル、 デンプンカルボキンメチルエーテル、 デンプンヒ ドロキシェチル エーテル、 デンプンヒ ドロキシプロピルエーテル （ヒ ドロキンプロピルスターチ） 等が挙げられ、 好ましくはヒ ドロキンプロピルスターチが用いられる。
本発明のスクラルフアート製剤は経口的あるいは非経口的、 例えば経腸、 口腔 内、 局所的に投与することができ、 その投与量は投与剤型、 患者の性別、 体型、 体質及び年齢等により適宜選択できるが、 通常 1日 1〜4回、 1回 5〜200m gZkg、 好ましくは 10〜： LOOmgZkgである。
以下、 本発明について実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、 本発明は これらの例によって制限されるものではない。
[実施例 1 ]
0. 5%ゥシ血清アルブミン （B S A)生理食塩溶液 15ml中に、 スクラル ファート BSAが 0. 05, 0. 1及び 0. 15となるようスクラルファー卜 及び有機カルボン酸 （クェン酸、 リンゴ酸、 マレイン酸、 乳酸、 ダルコン酸、 グ ルクロン酸） を秤置する。 37°Cで 30分インキュベーションして、 100ml にメスアップした後、 0. 22//mのメンブランフィルタ一で據過して BSAと 結合したコンプレックスを除き、 試料溶液とする。 溶液中の B S Aをプロテイン アツセィ試薬で定量して結合率を求め、 結合率 50%となるスクラルファート量 を求める。 これをスクラルファートのみの C L B緩衝液中で測定した 50%スク ラルフアート量の値との比をとり、 BSA結合比とする。 この値はタンパク結合 のしやすさを表し、 '農瘙部付着性の指標となる。 各種有機カルボン酸及びコント ロールの塩酸を添加した系の B S A結合比を図 1に示す。
クェン酸、 リンゴ酸、 マレイン酸、 乳酸、 グルコン酸及びグルクロン酸につい ては、 塩酸よりも高い値を示し、 クェン酸及びリンゴ酸は特に高い値を示した。
[実施例 2]
日本白色種ゥサギに 3%酢酸溶液 0. 2m lを肛門よりカテーテルで注入して 酢酸濱瘍を作出させ、 1曰後スクラルフアートにクェン酸と水を加えてゲル状に した試料を調製し、 スクラルファート 10 OmgZk g相当をカテーテルで経腸 投与した。 投与後 3時間にゥサギを放血屠殺して大腸を摘出し、 濱瘍部及び非'漬 痛部を幅 1 cmで採取し、 付着しているアルミニウムを抽出し原子吸光法で定量 した。 結果を表 1に示す。
【表 1】
Figure imgf000008_0001
表 1に示すようにクェン酸の配合によりスクラルファートは潰瘍部に選択的に 付着し、 また添加しないスクラルファー卜よりも最大 5倍の付着量を示した。
[実施例 3]
実施例 2と同様にして、 大腸酢酸濱瘍を作出した曰本白色種ゥサギに、 2. 5 %ヒ ドロキシプロピルスターチ糊を加えた 10%スクラルファート懸濁液にリン ゴ酸を添加した製剤を調製し、 スクラルフアート 10 OmgZk g相当をカテー テルで経腸投与した。 投与後 3時間にゥサギを放血屠殺して大腸を摘出し、 潰瘍 部及び肛門部を採取し、 付着しているアルミニウムを油出定量した。 結果を表 2 に示す。
【表 2】
Figure imgf000009_0001
表 2に示すように腸内で分散しやすいスクラルファート懸濁製剤においても濱 瘳部へ選択的に付着し、 リンゴ酸の添加により付着量が増加することが認められ た。
[実施例 4 ]
以下の処方に従い各成分を取り、 混合打錠を行い、 1錠 293mgの錠剤を製 造した。
スクラルファート乾燥末 20 Omg
クェン酸 50 m g
カルボキシメチルセルロースカルシウム 12. 5mg
結晶セルロース 3 Omg
ステアリン酸マグネシゥム 0. 5 m g
[実施例 5]
以下の処方に従い各成分を取り、 混合カプセル充填した。 これに下記のコーティ ング処方液をカプセル重量に対し固形分として 10%コーティングし、 腸溶性の カプセル剤を得た。
(カプセル処方）
スクラルフアート乾燥末 80部
クェン酸 20部
マクロゴール 6000 10部
(コ一ティ ング処方） ヒ ドロキンプロピルメチルセルロースフタレー ト 10部 マクロゴール 6000 1部
ステアリン酸 2部
塩化メチレン 50部
エタノール 50部
[実施例 6]
実施例 2と同様にして、 大腸酢酸濱瘻を作出した日本白色ゥサギに、 2. 5% ヒドロキシプロピルスターチ糊を加えた 10%スクラルファート懸濁液 10ml に 19. 2%リンゴ酸 lm 1を加えた製剤 （A) 及びリンゴ酸水溶液を加えない 製剤 （B) をそれぞれ調製し、 スクラルフアート 10 OmgZk g相当量をカテ 一テルでそれぞれ経腸投与した。 投与後 1時間、 3時間、 6時間後にそれぞれゥ サギを放血屠殺して大腸を摘出し、 濱瘵部に付着しているアルミニウムを抽出定 量した。 付着量をスクラルフアート量に換算した。 結果を表 3に示す。
【表 3】
Figure imgf000010_0001
X 土 S. D. n = 6
[実施例 7]
以下の処方に従い各成分をとり、 充分混合して散剤を得た
スクラルフアート乾燥末 800mg
リンゴ酸 160 m g
マンニトール 35mg
軽質無水ゲイ酸 5mg
[実施例 8]
以下の処方に従い各成分をとり、 混合後打錠を行い 1錠 1600mgのトロ 一チ剤を製造した。 スクラルファー卜乾燥末 100 Omg
リ ンゴ酸 30 Omg
ポリエチレングリコール 6000 20 Omg
白糖 8 Omg
サッカリ ンナトリウム 1 Omg
香料 10 m g
[実施例 9]
以下の処方に従い各成分をとり、 ヒドロキンプロピルスターチを 10倍量の精 製水で糊化した後、 混合して懸濁剤を製造した。
スクラルファー ト乾燥末 100 Omg
乳酸 25 Omg
ヒ ドロキシプロピルスターチ 20 Omg
パラヒ ドロキン安息香酸メチル 3 m g
パラヒ ドロキシ安息香酸プ口ピル 2mg
香料 1 Omg
無水エタノール 50 m g
精製水を加えた全量 1 Om^
[実施例 10]
以下の処方に従い各成分をとり、 顆粒 1、 顆粒 2それぞれヒ ドロキンプロピル セルロースの 5%水溶液を結合剤として練合、 押出造粒を行い、 2種の顆粒を混 合して顆粒剤とした。
顆粒 1
スクラルファー 卜乾燥末 l OOOmg
コーンスターチ 50 m g
ヒ ドロキンプロピルセルロース 10mg
顆粒 2
酒石酸 300 m g
乳糖 50 Omg コーンスターチ 10 Omg
ヒ ドロキンプロピルセルロース lOmg
[実施例 11 ]
以下の処方に従い各成分をとり、 混合後打錠を行い、 1錠 200 Omgのチュ ヮブル錠を製造した。
スクラルファー 卜乾燥末 lOOOmg
グルクロン酸 30 Omg
ポリエチレングリコール 6000 10 Omg
白糖 59 Omg
アスパルテーム 1 Omg
[実施例 12]
以下の処方に従い各成分をとり、 基剤を溶融したのち分散、 攄拌し、 成形して 23 Omgの坐剤を製造した。
スクラルフアート乾燥末 lOOOmg
ダルコン酸 30 Omg
ボリエチレングリコール 1540 140 Omg
ポリエチレングリコール 6000 60 Omg
[実施例 13]
以下の処方に従 、各成分をとり、 よく混合し钦膏剤を製造した。
スクラルフアート乾燥末 10部
マレイン酸 4部
局方親水钦膏 86部
[産業上の利用可能性]
本発明のスクラルファート製剤は、 非酸性下の粘膜濱瘍部分へのスクラルファ 一卜の付着性を高めることができ、 食道炎、 十二指腸濱瘙等の上部消化管濱瘍以 外にも、 直腸炎、 濱瘍性大腸炎等の下部消化管濱瘍、 褥瘡等の皮 /»濱痛、 口内炎 等にも適用できる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 分子中にカルボキシル基を 2つ以上有するか又は水酸基を 1つ以上有する 有機カルボン酸及びスクラルファートを含有してなるスクラルファート製剤。
2. 分子中にカルボキシル基を 2つ以上有するか又は水酸基を 1つ以上有する 有機カルボン酸及びスクラルフアートを含有してなる、 非酸性領域の粘膜清瘙部 位へのスクラルファー 卜の付着性を高めたスクラルファート含有製剤。
3. 有機カルボン酸とスクラルフアートの組成比が 1 ： 1〜1 ： 2 0である請 求項 1または 2記載の製剤。
4. 有機カルボン酸とスクラルフアートの組成比が 1 ： 3〜1 ： 1 0である請 求項 3記載の製剤。
5. 有機カルボン酸の水への溶解度が 5 %以上である請求項 1又は 2記載の製 剤。
6. 有機力ルポン酸の酸解離定数が 4以下である請求項 1または 2記載の製剤。
7. 有機カルボン酸の水への溶解度が 5 %以上で、 かつ解離定数が 4以下であ る靖求項 1または 2記載の製剤。
8. 有機カルボン酸の水への溶解度が 1 0 %以上である請求項 5または 7記載 の製剤。
9. 有機カルボン酸がクェン酸、 リ ンゴ酸、 マレイン酸、 乳酸、 酒石酸、 グル コン酸又はグルクロン酸から選ばれる少なくとも 1種である請求項 1〜8のいず れか 1項に記載の製剤。
1 0. 有機カルボン酸がクェン酸またはリンゴ酸あるいはこれらの混合物であ る請求項 1〜 9のいずれか 1項に記載の製剤。
1 1 . 有機カルボン酸がリンゴ酸である請求項 1〜1 0のいずれか 1項に記載 の製剤。
1 2. 親水性高分子を添加した請求項 1〜1 1のいずれか 1項に記載の製剤。
1 3. 親水性高分子がアルギン酸、 アルギン酸ナトリウム、 ヒ ドロキンプロピ ルスターチ、 アルギン酸プロピレングリコールエステル、 メチルセルロース、 ヒ 6/23507 ドロキンプロピルセルロース、 ヒ ドロキンプロピルメチルセルロース、 カルボキ シメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 カルボキシメチ ルスターチ及びカルボキンビニルポリマーからなる群より選ばれた少なくとも 1 種である請求項 1 2記載の製剤。
1 4. 製剤型が懸濁剤、 散剤、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 坐剤、 钦膏剤、 チュ ヮブル剤及びトローチ剤からなる群より選ばれた剤形である請求項 1 ~ 1 3のい ずれか 1項に記載の製剤。
1 5. 請求項 1〜1 4のいずれか 1項記載の製剤からなる消化性濱瘙治療剤。
1 6. 消化性濱瘍が直腸炎である請求項 1 5記載の治療剤。
1 7. 消化性澳瘳が »瘳性大腸炎である請求項 1 5記載の治療剤。
1 8. 消化性濱瘍が食道炎である請求項 1 5記載の治療剤。
1 9. 消化性濱瘙が十二指腸濱瘍である請求項 1 5記載の治療剤。
2 0. 請求項 1〜1 4のいずれか 1項記載の製剤からなる皮膚 治療剤。
2 1. 皮膚濱痛が搏瘡である請求項 2 0記載の治療剤。
2 2. 請求項 1〜1 4のいずれか 1項記載の製剤からなる口内炎治療剤。
2 3. スクラルフアート含有製剤において、 スクラルフアートの非酸性領域に おける粘膜濱痛部位への付着性を高めるために、 該製剤に有機カルボン酸を使用 する方法。
2 4. 有機カルボン酸とスクラルフアートの組成比が 1 ： 1〜1 ： 2 0である 講求項 2 3記載の製剤。
2 5. 有機カルボン酸とスクラルファー卜の組成比が 1 ： 3〜1 ： 1 0である 請求項 2 4記載の製剤。
2 6. 有機カルボン酸の水への溶解度が 5 %以上である請求項 2 3記載の製剤。
2 7. 有機カルボン酸の酸解離定数が 4以下である請求項 2 3記載の製剤。
2 8. 有機カルボン酸の水への溶解度が 5 %以上で、 かつ解離定数が 4以下で ある請求項 2 3記載の製剤。
2 9. 有機カルボン酸の水への溶解度が 1 0 %以上である請求項 2 6または 2 8記載の製剤。
3 0. 有機カルボン酸がクェン酸、 リ ンゴ酸、 マレイン酸、 乳酸、 酒石酸、 グ ルコン酸又はグルクロン酸から選ばれる少なくとも 1種である請求項 2 3〜2 9 のいずれか 1項に記載の製剤。
3 1 . 有機カルボン酸がクェン酸またはリンゴ酸あるいはこれらの混合物であ る請求項 2 3〜 3 0のいずれか 1項に記載の製剤。
3 2. 有機カルボン酸がリンゴ酸である請求項 2 3〜3 1のいずれか 1項に記 載の製剤。
PCT/JP1996/000217 1995-02-02 1996-02-02 Preparation de sucralfate WO1996023507A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU45483/96A AU689366B2 (en) 1995-02-02 1996-02-02 Sucralfate preparation
US08/875,748 US5968906A (en) 1995-02-02 1996-02-02 Sucralfate preparations
EP96901524A EP0808629A4 (en) 1995-02-02 1996-02-02 PREPARATION OF SUCRALFATE

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7/51669 1995-02-02
JP5166995 1995-02-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996023507A1 true WO1996023507A1 (fr) 1996-08-08

Family

ID=12893296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1996/000217 WO1996023507A1 (fr) 1995-02-02 1996-02-02 Preparation de sucralfate

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5968906A (ja)
EP (1) EP0808629A4 (ja)
KR (1) KR19980701891A (ja)
CN (1) CN1172433A (ja)
AU (1) AU689366B2 (ja)
CA (1) CA2212046A1 (ja)
TR (1) TR199700741T2 (ja)
WO (1) WO1996023507A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101203248A (zh) * 2005-06-21 2008-06-18 马林克罗特公司 光学成像造影剂
CA2736884A1 (en) * 2008-09-17 2010-03-25 Patrick D. Mcgrath Antimicrobial sucralfate paste methods and compositions
US10716802B2 (en) 2013-03-15 2020-07-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds to modulate intestinal absorption of nutrients
JP6365235B2 (ja) * 2014-10-28 2018-08-01 ライオン株式会社 液状組成物
JP6627485B2 (ja) * 2015-01-28 2020-01-08 ライオン株式会社 ゲル組成物及びその製造方法
US10973846B2 (en) 2015-09-24 2021-04-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Water-activated mucoadhesive compositions to reduce intestinal absorption of nutrients
CN107041892B (zh) * 2016-07-12 2021-02-26 合肥九研医药科技开发有限公司 羟丙基甲基纤维素在上消化道黏膜损伤护理上的应用
CN107233323A (zh) * 2017-05-04 2017-10-10 广西大海阳光药业有限公司 一种治疗慢性胃炎、胃酸过多的药物及其制备方法
US11590151B2 (en) * 2019-08-30 2023-02-28 USpharma Ltd Pharmaceutical paste formulations for site specific application

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5978116A (ja) * 1982-10-27 1984-05-04 Chugai Pharmaceut Co Ltd スクラルフェ−ト製剤
JPS61503031A (ja) * 1984-08-22 1986-12-25 メルク・パテント・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング サクラルフエ−ト懸濁液
JPS63107933A (ja) * 1986-04-30 1988-05-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd シヨ糖硫酸エステルアルミニウム塩製剤の製造法
JPH04500797A (ja) * 1987-12-21 1992-02-13 ブーク　メデイテツク　エイ／エス スクラルファートの用途
JPH04234324A (ja) * 1990-07-19 1992-08-24 Merck Patent Gmbh 咀嚼可能なスクラルフェート錠剤
JPH04234315A (ja) * 1990-07-27 1992-08-24 Giuliani Spa 直腸投与用薬剤
JPH05238938A (ja) * 1992-02-28 1993-09-17 Teikoku Seiyaku Co Ltd スクラルファート懸濁液剤およびスクラルファートの投与方法
WO1993019744A1 (en) * 1992-03-28 1993-10-14 Dott Limited Company External preparation for curing damage to skin

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1218601A (en) * 1983-09-02 1987-03-03 Angel B. Casillan Sucralfate suspension
US5288497A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
FR2646604B1 (fr) * 1989-05-03 1994-02-04 Fabre Medicament Pierre Composition pour usage externe a base de sucralfate et son procede de preparation
WO1991003241A1 (de) * 1989-09-07 1991-03-21 Gerhard Gergely Magensäure bindende, pharmazeutische zubereitung
IL95642A0 (en) * 1989-09-15 1991-06-30 Pehrom Pharmaceutical Corp Topical preparations for treatment of ulcers and other lesions

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5978116A (ja) * 1982-10-27 1984-05-04 Chugai Pharmaceut Co Ltd スクラルフェ−ト製剤
JPS61503031A (ja) * 1984-08-22 1986-12-25 メルク・パテント・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング サクラルフエ−ト懸濁液
JPS63107933A (ja) * 1986-04-30 1988-05-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd シヨ糖硫酸エステルアルミニウム塩製剤の製造法
JPH04500797A (ja) * 1987-12-21 1992-02-13 ブーク　メデイテツク　エイ／エス スクラルファートの用途
JPH04234324A (ja) * 1990-07-19 1992-08-24 Merck Patent Gmbh 咀嚼可能なスクラルフェート錠剤
JPH04234315A (ja) * 1990-07-27 1992-08-24 Giuliani Spa 直腸投与用薬剤
JPH05238938A (ja) * 1992-02-28 1993-09-17 Teikoku Seiyaku Co Ltd スクラルファート懸濁液剤およびスクラルファートの投与方法
WO1993019744A1 (en) * 1992-03-28 1993-10-14 Dott Limited Company External preparation for curing damage to skin

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0808629A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1172433A (zh) 1998-02-04
TR199700741T2 (xx) 1998-07-21
EP0808629A4 (en) 1998-03-04
EP0808629A1 (en) 1997-11-26
CA2212046A1 (en) 1996-08-08
KR19980701891A (ko) 1998-06-25
AU4548396A (en) 1996-08-21
AU689366B2 (en) 1998-03-26
US5968906A (en) 1999-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2688541B2 (ja) 消化管治療のための製品及び方法
KR100210895B1 (ko) 생체부착성 약제학적 제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 제형
FI93608B (fi) Menetelmä ksantaanikumia sisältävän, kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi
KR0155563B1 (ko) 대장 붕괴성 경질 캡슐
SE453797B (sv) Terapeutisk, solid enhetsdoseringsform med forlengt utlosningsmonster vars berarmaterial innehaller hydroxypropylmetylcellulosa med hog molekyler vikt
US5468503A (en) Oral pharmaceutical preparation released at infragastrointestinal tract
JPH09503782A (ja) ピコサルフェート剤形
JP4180791B2 (ja) 炎症性腸疾患を治療するための医薬組成物
JPS63107934A (ja) スクラルフェ−ト製剤
JPH09504280A (ja) センナ剤形
JP3927253B2 (ja) スクラルファート製剤
WO1996023507A1 (fr) Preparation de sucralfate
WO1997033574A1 (fr) Comprimes a liberation prolongee a base de valproate metallique
EP1802295B1 (en) Oral pharmaceutical composition for targeted transport of a platinum complex into the colorectal region, method for producing and use as medicament thereof
CN100393302C (zh) 难溶性药物组合物渗透泵控释制剂
US6071964A (en) Diclofenac/gamma-cyclodextrin inclusion compounds
US6004546A (en) Pharmaceutical composition containing bismuth-polyacrylic acid compounds
JP3122478B2 (ja) 下部消化管放出型経口製剤
JP3282832B2 (ja) 持続性錠剤
JPH0539228A (ja) アルギン酸プロピレングリコールエステルからなる徐放性製剤
JP2005239696A (ja) 無機物質を配合した医薬硬質カプセル剤
JP3592723B2 (ja) 非崩壊・持続性カプセル製剤
JPH0334927A (ja) 潰瘍性大腸炎およびクローン病治療用経口投与組成物
Chandra et al. DESIGN, CHARACTERIZATION AND EVALUATION OF MUCOADHESIVE COLON TARGETED DRUG DELIVERY SYSTEM FOR PREDNISOLONE
JPS615027A (ja) 徐放性固形製剤

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 96191732.6

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AU AZ BB BG BR BY CA CN CZ EE FI GE HU IS KE KG KR KZ LK LR LS LT LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL RO RU SD SG SI SK TJ TM TR TT UA UG US UZ VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): KE LS MW SD SZ UG AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2212046

Country of ref document: CA

Ref document number: 2212046

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019970705288

Country of ref document: KR

Ref document number: 97/00741

Country of ref document: TR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08875748

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1996901524

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1996901524

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019970705288

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1996901524

Country of ref document: EP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1019970705288

Country of ref document: KR