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WO1995023144A1 - Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen - Google Patents

Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen Download PDF

Info

Publication number
WO1995023144A1
WO1995023144A1 PCT/ES1995/000015 ES9500015W WO9523144A1 WO 1995023144 A1 WO1995023144 A1 WO 1995023144A1 ES 9500015 W ES9500015 W ES 9500015W WO 9523144 A1 WO9523144 A1 WO 9523144A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
pyridin
pharmaceutically acceptable
methyl
Prior art date
Application number
PCT/ES1995/000015
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
José María Caldero Ges
Clotet Joan Huguet
Francisco Marquillas Olondriz
Pere Dalmases Barjoan
Anna Bosch Rovira
Joan Roca Acin
Juan Carlos Del Castillo Nieto
Original Assignee
Vita-Invest, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vita-Invest, S.A. filed Critical Vita-Invest, S.A.
Priority to US08/532,672 priority Critical patent/US5658916A/en
Priority to SI9530013T priority patent/SI0695751T1/xx
Priority to AU15381/95A priority patent/AU677146B2/en
Priority to DE69500198T priority patent/DE69500198T2/de
Priority to EP95907014A priority patent/EP0695751B1/en
Priority to RU95119815A priority patent/RU2126005C1/ru
Publication of WO1995023144A1 publication Critical patent/WO1995023144A1/es
Priority to GR970401440T priority patent/GR3023800T3/el

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Definitions

  • the invention relates to a compound, 3- ⁇ 2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-yl) -3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl] -ethyl ⁇ -2-methyl-6, 7,8, 9-tetrahydropyrid- [1,2-a] pyrimidin-4-one, of formula (I):
  • EP 0 196 132 describes 3- piperidinyl-1,2-benzoisoxazoles of formula (II) with antipsychotic properties.
  • EP 0037265 describes 3 - [(l- piperidinyl) -4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-ones of formula (III)
  • R can be H, alkyl, OH, RO or CH, OH at positions 2,3 or 4 of the piperidine ring, useful as cardiovascular agents and acting on the central nervous system.
  • the compound of formula (I), object of this invention differs from the compounds known so far by the presence of a double bond between positions 3 and 4 of the piperidine ring and by their pharmacological activity.
  • the invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable diluent.
  • the composition is preferably for human use, in the form of tablets, capsules, injectables or suspension, its use being particularly remarkable in the treatment of psychotic diseases.
  • the compound of formula (I) can be obtained by a process consisting in the reduction of the pyridinium salt of formula (IV)
  • the reduction of the pyridinium salt of formula (IV) can be conveniently carried out with a metal borohydride, such as sodium borohydride, in a suitable protic solvent, such as water, alkali or carboxylic acids.
  • a metal borohydride such as sodium borohydride
  • a suitable protic solvent such as water, alkali or carboxylic acids.
  • the intermediates and starting compounds that are used in the process of the present invention are known products or can easily be prepared from known products.
  • the intermediates of formula (IV) can be easily prepared by N-alkylation of the pyridine of formula (V) with a reagent of formula (VI), in which it represents a suitable leaving group such as, for example, a halide or a sulphonate
  • This N-alkylation reaction is carried out in a solvent inert to the reaction, such as 4- methyl-2-pentanone, acetonitrile, N-methylpyrrolidone or N, N-dimethylformamide, optionally at somewhat elevated temperature and adding iodide potassium as catalyst.
  • a solvent inert such as 4- methyl-2-pentanone, acetonitrile, N-methylpyrrolidone or N, N-dimethylformamide, optionally at somewhat elevated temperature and adding iodide potassium as catalyst.
  • the pyridine of formula (V) can be obtained by cyclization of the oxime (VII) in an inert solvent, such as tetrahydrofuran, dioxane or N, N-dimethylformamide and in the presence of an appropriate base, such as a carbonate alkali or an alkali metal hydride or alkoxide.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or N, N-dimethylformamide
  • an appropriate base such as a carbonate alkali or an alkali metal hydride or alkoxide.
  • the pyridine of formula (V) can also be obtained by delation of the acetylated derivative of formula (VIII) from the oxime of formula (IX) (L. Davis et al., Drug Design and Discovery, 8, 225-240 (1992))
  • the ketone of formula (X) precursor of (VII) can be obtained by acylation of Friedel-Crafts of 1,3-difluorobenzene with isonicotinoyl chloride (FJ, Villani et al., J. Or. Chem. H, 249 (1952) ))
  • the ketone of formula (XI) precursor to the oxime of formula (IX) can be obtained by reaction of Fries, from 3-fluorophenol and isonicotinoyl chloride.
  • Preferred pharmaceutically acceptable salts are acid addition salts.
  • the pharmaceutically acceptable addition salts of the compounds of formula (I) are those formed from acids that form non-toxic addition salts, counted With pharmaceutically acceptable anions.
  • the salts may be derived from inorganic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or nitric acids, or from organic acids, such as lactic, succinic, oxalic, maleic, etc.
  • the salts can be obtained by conventional procedures, such as mixing solutions containing equimolecular amounts of the free base and the desired acid.
  • the salt formed is separated by filtration, if it is insoluble, or by evaporation of the solvent.
  • the compound of formula (I) and its pharmaceutically acceptable salts are very active as antipsychotics.
  • H-prazosin binds with high affinity to ⁇ -1 adrenergic receptors of rat cerebral cortex.

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Abstract

El agente es el compuesto 3-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etil}-2-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]pirimidin-4-ona de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables; el procedimiento se basa en la reducción de una determinada sal de piridinio mediante un borohidruro metálico; y su aplicación preferente es como antipsicótico.

Description

AGENTE ACTIVO SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL,
PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LO CONTIENEN
D E S C R I P C I Ó N
La invención se refiere a un compuesto, la 3- {2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,6-dihidro-2H- piridin~l-il]-etil}-2-metil-6 ,7,8, 9-tetrahidropirido- [ 1 , 2-a]pirimidin-4-ona, de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
útil como agente activo sobre el sistema nervioso central y a sus sales farmacéuticamente aceptables
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
En la patente EP 0 196 132 se describen 3- piperidinil-1 , 2-benzoisoxazoles de fórmula (II) con propiedades antipsicóticas.
Figure imgf000004_0001
I I
En la patente EP 0037265 se describen 3-[(l- piperidinil )-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-onas de fórmu¬ la (III)
Figure imgf000004_0002
donde R puede ser H, alquilo, OH, RO o CH,OH en las posiciones 2,3 ó 4 del anillo de piperidina, útiles como agentes cardiovasculares y que actúan sobre el sistema nervioso central. El compuesto de fórmula (I), objeto de esta invención, difiere de los compuestos conocidos hasta el momento por la presencia de un doble enlace entre las posiciones 3 y 4 del anillo de piperidina y por su ac- tividad farmacológica.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
El compuesto 3-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxa- zol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-etil}-2-metil- 6 , 7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona de fór- uía (I), objeto de la presente invención, posee inte¬ resantes propiedades farmacológicas, especialmente en el tratamiento de los trastornos psicóticos y altera¬ ciones relacionadas con la captación y/o liberación de dopamina y/o serotonina.
La invención también proporciona una compo¬ sición farmacéutica comprendiendo el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente farmacéuticamente acep¬ table. La composición es preferentemente para uso hu- mano, en forma de comprimidos, cápsulas, inyectables o suspensión, siendo particularmente destacable su uso en el tratamiento de las enfermedades psicóticas.
El compuesto de fórmula (I) puede ser obte¬ nido por un procedimiento que consiste en la reducción de la sal de piridinio de fórmula (IV)
Figure imgf000006_0001
I V
donde representa un anión orgánico o inorgánico, tal como un haluro o un sulfonato.
La reducción de la sal de piridinio de fórmu¬ la (IV) se puede efectuar convenientemente con un boro- hidruro metálico, tal como borohidruro de sodio, en un disolvente prótico adecuado, tal como agua, alcandés o ácidos carboxílicos. (R.E. Lyle y P.S. Anderson, Adv. Heterocycl. Che . j3, 45-93 (1966)).
Los intermedios y los compuestos de partida que se utilizan en el procedimiento de la presente in¬ vención son productos conocidos o se pueden preparar fácilmente a partir de productos conocidos.
Los intermedios de fórmula (IV) se pueden preparar fácilmente por N-alquilación de la piridina de fórmula (V) con un reactivo de fórmula (VI), en el que representa un grupo saliente adecuado como, por ejem¬ plo, un haluro o un sulfonato.
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Esta reacción de N-alquilación se lleva a ca¬ bo en un disolvente inerte a la reacción, tal como 4- metil-2-pentanona, acetonitrilo, N-metilpirrolidona ó N,N-dimetilformamida, opcionalmente a temperatura algo elevada y adicionando ioduro potásico como catalizador.
La piridina de fórmula (V) se puede obtener por ciclación de la oxima (VII) en un disolvente iner¬ te, tal como tetrahidrofurano , dioxano o N,N-dimetil- formamida y en presencia de una base apropiada, tal como un carbonato alcalino o un hidruro o alcóxido alcalino .
Figure imgf000008_0001
V I
Alternativamente, la piridina de fórmula (V) , también se puede obtener por delación del derivado acetilado de fórmula (VIII) de la oxima de fórmula (IX) (L. Davis et al. , Drug Design and Discovery, 8 , 225-240 (1992))
Figure imgf000008_0002
X
La cetona de fórmula (X) precursora de (VII) se puede obtener por acilación de Friedel-Crafts de 1 ,3-difluorobenceno con cloruro de isonicotinoílo (F.J, Villani et al., J. Or . Chem. H, 249 (1952))
Figure imgf000009_0001
Asimismo, la cetona de fórmula (XI) precurso¬ ra de la oxima de fórmula (IX), se puede obtener por reacción de Fries, a partir del 3-fluorofenol y el clo¬ ruro de isonicotinoílo.
Figure imgf000009_0002
X I
Los compuestos de fórmula (VI) han sido des¬ critos (H. Fujita et al., Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 2£_, 75-98 (1977)).
Las sales farmacéuticamente aceptables pre¬ feridas son las sales de adición de ácidos. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los compues¬ tos de fórmula (I) son aquéllos formadas a partir de ácidos que forman sales de adición no tóxicas, conté- niendo aniones farmacéuticamente aceptables. Las sales pueden derivar de ácidos inorgánicos, tales como clor¬ hídrico, bromhídrico, sulfúrico o nítrico, o de ácidos orgánicos, tales como láctico, succínico, oxálico, ma- leico, etc.
Las sales pueden ser obtenidas por los proce¬ dimientos convencionales, como por ejemplo, mezclando soluciones conteniendo cantidades equimoleculares de la base libre y el ácido deseado. La sal formada es sepa- rada por filtración, si es insoluble, o por evaporación del disolvente.
El compuesto de fórmula (I) y sus sales far¬ macéuticamente aceptables son muy activas como anti- psicóticos .
RESULTADOS FARMACOLÓGICOS
Estudios de binding a receptores Ω- .
Se llevó a cabo tal como describe Leysen et al. (1978), con algunas modificaciones. Se obtiene te¬ jido estriado de cerebro de rata homogenizándose en 20 volúmenes de tampón Tris-HCl en hielo (50 mM , pH = 7,7, 4'C). El homogenado se somete a centrifugación (40.000 g, 10 min) y el pellet se suspende en 10 vol. de tampón frío y se vuelve a centrifugar. El pellet final se sus¬ pende en 10 vol. de tampón Tris-HCl 50 M, con 120 mM de NaCl y 5 mM de KCl (pH = 7,7). Los estudios de des- plazamiento se llevan a cabo con 25 μl de H-spiroperi- dol (0,2 nM, NEN), 25 μl de desplazante frío y 200 μl de tejido. La incubación (37°C, 15 min) se detiene me- diante filtrado rápido a través de filtros hatman GF/C. El producto de referencia no marcado es el halo- peridol .
Estudios de binding a receptores 5HT».
Se llevó a cabo tal como describe Leysen et al. (1978), con algunas modificaciones. Se obtiene cor- tex frontal de cerebro de rata homogenizándose en 20 volúmenes de tampón Tris-HCl en hielo (50 mM, pH = 7,4, 4'C). El homogenado se somete a centrifugación (40.000 g, 10 min) y el pellet se suspende en 10 vol. de tampón frío y se vuelve a centrifugar. El pellet final se sus¬ pende en 400 mi de tampón Tris-HCl 50 mM. Los estudios de desplazamiento se llevan a cabo con 25μl de H-Ke- tanserina (0,5 nM, NEN), 25 μl del desplazante frío y 500 μl de tejido. La incubación (37°C, 15 min) se de¬ tiene mediante filtrado rápido a través de filtros Whatman GF/C. El producto de referencia no marcado es la ciproheptadina.
Fijación a receptores adrenérgicos αl .
Se llevó a cabo tal como describe Morrow et al. (1985), con algunas modificaciones. El H-prazosín se fija con alta afinidad a receptores α-1 adrenérgicos de corteza cerebral de rata. Se obtiene tejido cortical de cerebro de rata homogenizándose en 20 volúmenes de tampón Tris-HCl en hielo (50 mM, pH = 7 , 7 , 4QC). El homogenado se somete a centrifugación (25.000 r.p.m./12 min a 4°C) y se vuelve a homogeneizar el pellet, resus- pendiéndolo finalmente en tampón Tris-HCl 50 mM, pH = 7,7 (dilución 1:200). Para el ensayo, se incuban 0,9 mi 3 del homogeneizado con 50 μl de H-prazosín (0,5 nM) y
50 μl del correspondiente desplazante frío a distintas concentraciones. La incubación (37 C, 30 min), se detiene mediante filtrado rápido a través de filtros Whatman GF/C; se lava posteriormente 2 veces con 5 mi de buffer Tris-HCl 50 mM. El producto de referencia no marcado es el prazosín.
Leysen, J.E.; Goumeren, W. and Laduron, P.M (1978). Bioche . Phar acol . , 27: 307-316.
Morrow et al. (1985). Eur. J. Pharmacol. , 109: 285-287
Desplazamiento (Ki, nM) de la fijación de H-espirope-
3 ridol a receptores D, (estriado de rata), de H-ketan-
3 serina a receptores 5-HT, y de H-prazosin a receptores α,-adrenérgicos (corteza de rata).
RECEPTORES
COMPUESTO
D2 5HT2 αl
Haloperidol 1,6 124 57,7
Ciproheptadina - 2,5 -
Prazosin - - 0,3
Ritanserina 47,7 2,6 29,6
Risperidona 8,5 2,1 7,1
Compuesto I 22,0 1,7 14,6
PARTE EXPERIMENTAL
Ejemplo 1
(2 ,4-Difluorofenil )-piridin-4-il-metanona (X)
A una disolución de 246,2 g (2.00 mol) de ácido isonicotínico en 500 mi de 1 , 2-dicloroetano , se agregan 219 mi (3.00 mol) de cloruro de tionilo y la mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas. Se evapo¬ ran el exceso de cloruro de tionilo y el disolvente a presión reducida y sobre el residuo sólido se añaden 392 mi (4.00 mol) de 1 , 3-difluorobenceno y luego, en porciones, 533 g (4.00 mol) de tricloruro de aluminio. Cuando ha cesado la reacción exotérmica, se calienta a reflujo 5 horas. Se enfría y se vierte sobre una mezcla de 3 kg de hielo y 1 kg de agua, se agita durante 0,5 horas y se separan las fases. La fase acuosa se lava con 1L de cloruro de metileno, luego se basifica con 2L de NaOH 40% y se extrae con CHΛCI, (2 x 1L). Los extrac¬ tos orgánicos combinados se secan (MgSO.) y evaporan a presión reducida dando 179,4 g (41% de rendimiento) del compuesto del título en forma de aceite ocre.
IR (Film): 1680 cm"1
^-RMNδíCDClj ) : 6,88-7,12 (m, 2H , arom. ) , 7,56-7,61
(m, 2H, pirid. ) , 7,64-7,77 (m, lH.arom. ) , 8,81-8,85 ( , 2H , pirid . ) Ej empl o 2
Oxima de la (2 ,4-difluorofenil )-piridin-4-il-metanona ( H)
A una suspensión de 179,4 g (0,818 mol) del compuesto del ejemplo 1 en 1L de etanol se añaden 62,6 g (0,900 mol) de clorhidrato de hidroxilaraina y 133,6 g (0,982 mol) de acetato sódico trihidrato y la mezcla se calienta a reflujo 1 hora. Se evapora el disolvente a presión reducida, se añade 1L de agua al residuo y se filtra. Después de secar durante 3 horas a 45°C, se obtienen (mezcla de isómeros sin- y anti-) 181 g (94% de rendimiento) del compuesto del título como sólido blanco.
pf: 155-200°C IR (KBr): 1580 cm"1
Figure imgf000015_0001
: 7,10-7,70 (m, 5H, arom. y pirid. ), 8,50-8,80 (m, 2H, pirid.), 12,40 (sa, 1H, -OH)
Ej emplo 3
6-Fluoro-3-piridin-4-il-benzoídiisoxazol (V)
19 g (0,4 mol) de una suspensión de NaH en aceite mineral al 50% se suspenden en 900 mi de tetra- hidrofurano y se le añade, en porciones, 181 g (0,773 mol ) de la mezcla de oximas del ejemplo 2 y se agita 10 horas a 25°C. Se vierte sobre 1L de agua, se separan las fases y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 0,5L). Las fases orgánicas combinadas se se- can (MgSO.) y se evaporan a presión reducida. El resi¬ duo se recristaliza de metanol dos veces, dando 53 g (32% de rendimiento) del compuesto del título como só¬ lido blanco.
pf: 138°-146*C IR(KBr): 1610, 1595 cm"1
!H-RMN δ (CDC13): 7,15-7,27 (m, 1H, arom. ),
7,35-7,45 (m, 1H, arom.), 7,80-7,95 (m, 3H, arom y pirid.) 8,80-8,88 (m, 2H, pirid.)
Ej emplo 4
Yoduro de 1- \ 2- (2-metil-4-oxo-6.7.8.9-tetrahidro-4H- piridoT1 i2-a1pirimidin-3-il )etil1-4-(6-fluoro-benzo- (d)isoxazol-3-il )piridinio (IV)
Una suspensión de 55 g (0,257 mol) del com¬ puesto del ejemplo anterior, 64 g (0,282 mol) de 3-(2- cloroetil )-2-metil-6,7,8, 9-tetrahidro-pirido[1 ,2-a]pi- rimidin-4-ona (compuesto de fórmula VI, siendo W=C1 ) y 42 g (0,282 mol) de yoduro de sodio en 1L de acetoni- trilo se calienta a reflujo durante 10 horas. Después de enfriar a 10*C se filtra obteniéndose 135 g (98% de rendimiento) del compuesto del título como sólido ama¬ rillo.
pf: 160-166°C IR(KBr) : 1630 cm"1
]H-RMN δ(DMSO): 1,65-1,90 (m,4H, H-C(7) y H-C(8)),
2,15 (S,3H,CH3) 2,70-2,85 (m, 2H, H-C(9)), 3,05-3,25 (m,2H,CH2-C(3) ) , 3,55-3,75 (m,2H,H-C(6) ) ,
4,80-5,00(m,2H,N+-CH2) , 7,56 (dt, J=2.3,9.2,lH,arom) 8,01 (dd, J=2.3, 8.5, 1H, arom) 8,41 (dd, J=5.4, 9.2, 1H, arom) 8,76 (d, J=6.9, 2H, pirid)
9,28 (d, J=6.9, 2H, pirid) Ejemplo 5
3-f2-T4-(6-fluoro-benzofdlisoxazol-3-il )-3.6-dihidro- 2H-piridin-l-in-etil}-2-metil-6.7,8,9-tetrahidropiri- dof1 ,2-alpirimidin-4-ona (X)
Se añaden 6,0 g (0,158 mol) de NaBH. en por¬ ciones sobre una suspensión de 50 g (0,094 mol) del compuesto del ejemplo anterior en metanol (0,5L), man¬ teniendo la temperatura entre 0*C y 5'C. Finalizada la adición se agita la mezcla otros 15 min., se le agregan 50 g (0.935 mol) de NH.C1 y se evapora el metanol a presión reducida. Sobre el residuo se vierte 150 mi de H«0 y 30 mi de HC1 conc. , se calienta hasta disolución, se añaden 430 mi de IPA y se agita 5 horas a 20"C. Des¬ pués de filtrar se obtienen 21 g (53% de rendimiento) del compuesto del título en forma de diclorhidrato.
pf: (base, DSC) 179*C
I IR(KBr): 1680 cm"1 l Ετ -RMNδíCDClj ): 1,80-2,10 (m, 4H, H-C(7) y H-C(8)),
2,35 (s,3H, CH3), 2,55-2,75 (m, 1H, H-C(3 )pirid. ) ,
2,75-2,95 (m, 9H, H-C(6), H-C(9) H-C(2)pirid. H-C(3)pirid. , C-H2C-CH2-N 3,35-3,50 (m, 2H, H-C(6)pirid. )
3,90-4,00 (m, 2H, N-CH_2- ) 6,65 (sa, 1H, H-C( 5 )pirid. ) 7,05-7,15 (ddd,lH,ar) 7,20-7,35 (dd, 1H, ar) 7,75-7,90 (dd, 1H, ar)

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S
1.- Compuesto 3-{2- [ 4-( 6-f luoro-benzo[d] iso- xazol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-etil}-2-metil- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropiridot 1 , 2-a]pirimidin-4-ona de fór¬ mula ( I )
Figure imgf000019_0001
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
2.- Procedimiento para la preparación del compuesto 3-{2-[4-( 6-fluoro-benzofd]isoxazol-3-il)-3,6- dihidro-2H-piridin-l-il]-etil}-2-metil-6, 7,8, 9-tetrahi- dropirido[1 , 2-a]pirimidin-4-ona de fórmula (I), carac¬ terizado por comprender la reducción parcial de una sal de piridinio de fórmula (IV):
Figure imgf000019_0002
V siendo W- un anión orgánico o inorgánico, mediante un borohidruro metálico en un disolvente prótico.
3.- Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque la reducción se lleva a cabo con un borohídruro metálico.
4.- Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque dicho borohidruro metálico es bo¬ rohidruro de sodio.
5.- Procedimiento según una de las reivin- dicaciones 2 o 3, caracterizado porque la reducción se lleva a cabo en un medio disolvente prótico.
6.- Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque dicho disolvente es agua, alcano- les o ácidos carboxílicos, preferentemente en metanol.
7.- Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (IV), 2, caracterizado porque un derivado de piridina de fórmula (V) se N-alquila con un reactivo alquilante (VI):
Figure imgf000021_0001
V V
Figure imgf000021_0002
siendo W- un anión orgánico o inorgánico, en un disol¬ vente inerte, opcionalmente a temperatura elevada.
8.- Composición farmacéutica que comprende el compuesto 3-{2-[4-( 6-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il )-3 , 6- dihidro-2H-piridin-l-il]-etil}-2-metil-6 ,7,8, 9-tetrahi- dropirido[ 1 , 2-a]pirimidin-4-ona de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable.
9.- Composición según la reivindicación 8, que es para uso humano, en forma de comprimidos, cáp¬ sulas, inyectables o suspensión.
10.- Utilización del compuesto 3-{2-[4-(6- fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-l- il]-etil}-2-metil-6,7,8, 9-tetrahidropirido[l,2-a]piri- midin-4-ona de fórmula (I), o de una sal farmacéutica¬ mente aceptable del mismo, como antipsicótico.
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