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WO1995013266A1 - Acylpyrrole-alkanoic acids and indole-2-alkanoic acids plus their derivatives for use as inhibitors of phospholipase a¿2? - Google Patents

Acylpyrrole-alkanoic acids and indole-2-alkanoic acids plus their derivatives for use as inhibitors of phospholipase a¿2? Download PDF

Info

Publication number
WO1995013266A1
WO1995013266A1 PCT/DE1994/001121 DE9401121W WO9513266A1 WO 1995013266 A1 WO1995013266 A1 WO 1995013266A1 DE 9401121 W DE9401121 W DE 9401121W WO 9513266 A1 WO9513266 A1 WO 9513266A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
pyr
alkyl
aryl
optionally
Prior art date
Application number
PCT/DE1994/001121
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Matthias Lehr
Original Assignee
Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik filed Critical Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik
Priority to AU76907/94A priority Critical patent/AU7690794A/en
Publication of WO1995013266A1 publication Critical patent/WO1995013266A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment

Definitions

  • the present invention relates to novel acylpyrrolalkanoic acids and indole-2-alkanoic acids and their derivatives which inhibit the enzyme phospholipase A 2 .
  • These compounds are suitable as medicaments for the prevention and for the treatment of diseases which are caused or also caused by an increased activity of this enzyme, such as, for example, inflammation, pain, fever, allergies, asthma, psoriasis and endotoxin shock.
  • the invention further relates to methods for the synthesis of these compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds.
  • the phospholipase A 2 hydrolytically cleaves the ester bond in the 2-position of membrane phospholipids, free fatty acids, mainly arachidonic acid, and lysophospholipids being formed.
  • the released arachidonic acid is metabolized to the prostaglandins and thromboxanes via the cyclooxygenase route and to the leukotrienes and other hydroxylated fatty acids via the lipoxygenase routes.
  • the prostaglandins are involved in the development of pain and fever as well as in inflammatory reactions.
  • Leukotrienes are important mediators in inflammatory processes and in anaphylactic and allergic processes (Forth et al., General and Special Pharmacology and Toxicology BI GmbH, Vienna, Zurich, 1987).
  • the lysophospholipids formed by the phospholipase A 2 have cell-damaging properties. Lysophosphatidylserine leads to the release of the histamine involved in allergic processes (Moreno et al., Agents Actions 1992, 36, 258). Lysophosphatidylcholine is also metabolized to the platelet activating factor (PAF), which is also an important mediator, for example in inflammation.
  • PAF platelet activating factor
  • phospholipase A 2 is the key enzyme for the formation of the pathophysiologically important mediators mentioned, these mediator effects can be eliminated by inhibiting the enzyme.
  • German OS 2,302,669 discloses 1-methyl-5- (3-phenylacryloyl) pyrrol-2-yl-formic acid as a compound with an analgesic effect in mice.
  • WO 88-06,885 discloses aminoalkylamides and EP-A-377 539 discloses 4-aryloyl-pyrrol-2-yl-formic acids with phospholipase A 2 inhibiting activity.
  • Indole-2-alkanoic acids as analgesics with prostaglandin and thromboxane inhibitory activity are disclosed in U.S. Patent No. 5,081,145.
  • U.S. Patent No. 5,132,319 describes 1- (hydroxylaminoalkyl) indole derivatives that inhibit leukotriene biosynthesis. As a result, these compounds have an analgesic and anti-inflammatory effect.
  • the (azaarylmethoxy) indoles disclosed in EP-A-535 923 also inhibit leukotriene biosynthesis.
  • the object of the present invention to provide anti-inflammatory drugs and analgesics with a novel quality of action. While the anti-inflammatory and analgesic effects of the currently therapeutically available non-steroidal anti-inflammatory drugs are based on the inhibition of prostaglandin formation due to an inhibition of the enzyme cyclooxygenase, the claimed substances are said to inhibit the enzyme phospholipase A 2 . This not only prevents the biosynthesis of the prostaglandins involved in inflammatory processes and pain, but also the formation of leukotrienes, the platelet activating factor and the lysophospholipids.
  • cytoplasmic phospholipases c-PLA 2 .
  • the compounds according to the invention particularly inhibit c-PLA 2 .
  • the present invention thus relates to pyrrole compounds of the general formula I:
  • R 1 represents a carboxylic acid, carboxamide, carboximide, carboxysulfonimide group
  • the hydrocarbon radical which may be present may contain a hetero atom or a carbonyl group, or a tetrazole, phosphine or sulfonamide group which is optionally bonded via a hydrocarbon radical, the hydrocarbon radical which may be present is a hetero atom or can contain a carbonyl group.
  • R 2 stands for (a) a saturated or unsaturated (C 5-19 alkyl) carbonyl group which may contain one or more heteroatoms and which may be substituted by an optionally substituted aryl group with which Provided that R 2 is not a 3-phenylacryloyl group or a phenylacetyl group; (b) for an optionally substituted arylcarbonyl group, with the proviso that if the pyrrole nitrogen atom bears a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl, benzyl or 2-chlorophenyl group, the aryl group has at least one optionally substituted aryl, arylalkyl , Arylalkoxy-, C 7-20 alkyl or C 7-20 alkoxy group is substituted, wherein the alkyl or alkoxy groups can be saturated or unsaturated and optionally interrupted by one or more heteroatoms; or (c) for a saturated or unsaturated alkyl group which may optionally contain one or more heteroatoms
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a CF 3 group, a saturated or unsaturated optionally substituted alkyl group, which may optionally contain a hetero atom, or an optionally substituted aryl group.
  • n stands for 3, with the meaning that the pyrrole ring 3 carries identical or different substituents R 3 .
  • Two adjacent radicals R 1-3 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached, can form a 5- to 8-membered ring which can optionally be substituted by 1 to 2 C 1-4 alkyl groups.
  • the Ring closure takes place formally by the substitution of one hydrogen atom in one of the selected radicals by a bond, this bond being able to be inserted both at the end of the radical and at any point before the end of the radical.
  • the present invention further comprises substituted indole compounds of the general formula II:
  • R 4 represents -X, -X-aryl, -CO-R 9 or -CHR 9 -NH-COR 10 , where X is a C 8-20 -alkyl or C 2-20 _ alkenyl or -alkynyl group, which may optionally be interrupted by one or more oxygen atoms, and aryl is an aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group R 11 , R 12 and R 13 ; R 9 and R 10 independently of one another represent -W, -aryl or -W-aryl, where W is a C 1-19 -alkyl or C 2-19 -alkenyl or -alkynyl group, which may be substituted by one or more oxygen atoms may be interrupted, and aryl is an aryl group optionally selected from 1 to 3 substituents from the group R 11 , R 12 and R 13 ;
  • R 6 represents a hydrogen atom, a group -Z, -aryl, -Z-aryl or -ZQ, where Z is a C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl or alkynyl group, which may be replaced by a Oxygen atom may be interrupted, aryl is an aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group R 14 , R 15 and R 16 , and Q is selected from:
  • R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are independently selected from:
  • R 17 each independently of one another denotes hydrogen, C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl or alkynyl group, which can optionally be interrupted by an oxygen atom, or - (CH 2 ) t R 20 ;
  • R 18 each independently represents R 17 , -CF 3 , - (CH 2 ) u COOH or - (CH 2 ) u COOR 21 ;
  • R 19 each independently represents R 17 or -CF 3 ;
  • R 20 each independently represents aryl substituted with one or two R 22 groups
  • R 21 are each independently of the other C 1-6 alkyl, benzyl or
  • R 22 each independently of one another hydrogen, halogen,
  • R 23 each independently represents hydrogen or -COR 21 ;
  • r 1 to 20;
  • s and t are each independently 0 to 12; and u is 0 to 4.
  • the present invention further includes pharmaceutically acceptable salts and esters of the compounds described above.
  • the pharmaceutically acceptable salts can be base addition salts. These include salts of the compounds with inorganic bases such as alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides or with organic bases such as mono-, di- or triethanolamine.
  • esters of the compounds include, in particular, physiologically readily hydrolyzable esters, for example alkyl, pivaoxyloxymethyl, Acetoxymethyl, phthalidyl, indanyl and methoxy methylene esters.
  • alkyl used here includes straight-chain, branched or cyclic alkyl groups, such as methyl, ethyl, n- and isopropyl, n-, iso- or t-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-undecyl, n- Dodecyl-, n-pentadecyl, n-hexadecyl, n-heptadecyl, n-octadecyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclododecyl etc.
  • alkenyl encompasses straight-chain, branched or cyclic alkenyl groups, such as ethenyl, propenyl, butenyl, decenyl, heptadecenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl etc.
  • alkynyl encompasses straight-chain or branched alkynyl groups such as ethynyl, propynyl, butynyl, decynyl, heptadecynyl, etc.
  • aryl encompasses aromatic hydrocarbons having 5 to 14 carbon atoms, which may contain a heteroatom such as oxygen, sulfur or nitrogen.
  • phenyl, naphthyl and pyridyl groups are preferred.
  • halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, with fluorine or chlorine atom being particularly preferred.
  • the pyrrole compounds of the general formula I according to the invention preferably contain the radical R 1 -COOR 29 -Y'-COOR 29 , -Tz, -Y'-Tz, -CONHS (O) 2 -R 31 , -Y'-CONHS (O) 2 ⁇ R 31 -NHS (O) 2 -R 31 , -Y'-NHS (O) 2 -R 31 , -S (O) 2 NH-CO-R 31 -Y'-S (O) 2 NH- CO-R 31 , -S (O) 2 -NH-R 29 , -Y'-S (O) 2 -NH-R 29 -CONR 29 R 29 , -Y'-CONR 29 R 29 , -CONHCO-R 29 , -Y'-CONHCO-R 29 -PR 31 R 31 or -Y'-PR 31 R 31 , wherein Y 1 is a C 1-6 alkyl or C 2-8 alken
  • Suitable radicals R 1 for the present invention are, in particular, formic acid, acetic acid, 3-propionic acid, 4-butyric acid, 3- ⁇ -methylpropionic acid, 3-acrylic acid and 5-oxovaleric acid.
  • Formic acid, acetic acid, 3-propionic acid, 3- ⁇ -methylpropionic acid and 4-butyric acid are preferred.
  • R 2 are the groups -CO-R 24 and -CHR 24 -NH-COR 25 , where R 24 and R 25 independently of one another represent -D, -aryl or -D-aryl, where D is a C 5-1 g-alkyl, alkenyl or alkynyl group, which can optionally be interrupted by one or more oxygen atoms and aryl is an aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group R 26 , R 27 and R 28 .
  • R 26 , R 27 and R 28 are independently selected from:
  • R 29 in each case independently of one another denotes hydrogen, C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl or alkynyl group, which can optionally be interrupted by an oxygen atom, or - (CH 2 ) C R 32 .
  • R 30 each independently means R 29 , -CF 3 , - (CH 2 ) d COOH or - (CH-) d COOR 33 .
  • R 31 each independently means R 29 or -CF3.
  • R 32 each independently represents aryl, substituted with one or two R 34 groups.
  • R 33 each independently denotes C 1-6 alkyl, benzyl or phenyl.
  • R 34 each independently represents hydrogen, halogen, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxy, C 1-12 alkylthio, C 1-12 alkylsulfonyl, C 1-12 alkylcarbonyl, -CF 3 . -CN or -NO 2 .
  • R 35 each independently represents hydrogen or -COR 33 .
  • a is 1 to 20
  • b and c are each independently 0 to 12 and d is 0 to 4.
  • saturated or unsaturated alkylcarbonyl groups represented by R 2 in general formula I (C 5-19 alkyl, alkenyl or alkynyl) carbonyl groups are particularly suitable, which can optionally be interrupted by a hetero atom, in particular an oxygen atom.
  • R 2 can be substituted with an aryl group.
  • This aryl group can optionally contain one or more, in particular one or two, substituents.
  • suitable substituents are radicals from the group consisting of halogen atoms, nitro, trifluoromethyl, C 4-12 alkyl, C 1-12 alkoxy and hydroxyl groups.
  • (C 7-17 alkyl) carbonyl and aryl (C 7-17 alkyl) carbonyl groups are particularly preferred.
  • the radical R 2 in the general formula I is not bound to the pyrrole nitrogen atom.
  • Preferred compounds are those in which R 2 is in the ⁇ position to the radical R 1 .
  • the groups hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, dodecanoyl, hexadecanoyl and octadecanoyl may be mentioned in particular.
  • R 3 preferably represents a hydrogen atom, a halogen atom or a group -E, -aryl, -E-aryl or -E-Q ', where E is a C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl or Alkynyl group, which can optionally be interrupted by an oxygen atom, aryl is an aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group R 36 , R 37 and R 38 , Q 'is selected from one of the groups (5) to ( 24) as defined above for R 26 -R 28 and R 36 , R 37 and R 38 are defined as the groups R 26 -R 28 defined above.
  • Suitable radicals R 3 are in particular a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl or alkynyl group, which may be represented by an oxygen atom can be interrupted, or an optionally substituted aryl group.
  • the alkyl, alkenyl or alkynyl group can be selected with a substituent from carboxy, cyano, amide, N, N-di-C 1-4 -alkylamide, in particular N, N-dimethylamide, hydroxy and aryl group be substituted.
  • Both the aryl group representing R 3 and the aryl group which can be a substituent of the alkyl, alkenyl or alkynyl group, can be substituted.
  • 1 or 2 substituents are preferably selected from C 1-4 alkyl, in particular methyl, C 1-4 alkoxy, in particular methoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, N, N-di-C 1 -4- alkylamino-, especially N, N-dimethylamino-, amino-C 1-4 -alkyl-, especially aminomethyl-, cyano-, amide-, N, N-Di-C 1-4 -alkylamide-, especially N , N-dimethylamide, carboxy, C 1-4 alkylsulfonyl, especially methylsulfonyl and halogen atom.
  • the radicals R 3 are in particular hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, dodecyl, pentadecyl, octadecyl, 3-phenylpropyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4 -Fluorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-aminomethylbenzyl, 4-cyanobenzyl, 4- (N, N-dimethylcarbamoyl) -benzyl, 4-carboxybenzyl, 6-carboxypentyl, 5-cyanopentyl, 5- (N, N-dimethylcarbamoyl) pentyl
  • R 3 each independently represents a hydrogen atom, a C 1-5 alkyl, in particular neopentyl, benzyl or phenyl group. According to the invention, preference is given to those groups for the radicals R 1 , R 2 and R 3 which, if present, contain saturated alkyl groups without heteroatoms.
  • the invention particularly includes compounds of the general formula I ':
  • A represents a C 7-17 alkyl or aryl (C 7-17 alkyl) group with an optionally substituted aryl radical
  • R 3 is in each case selected independently of one another from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl, phenyl and benzyl group
  • m is an integer from 0 to 3.
  • R 2 a (C 7 -7 alkyl) carbonyl or aryl (C 7-17 alkyl) carbonyl group and for R 3 each independently contain a hydrogen atom or a methyl or benzyl group.
  • R 1 3-propionic acid and contain for R 2 is a (C 7-17 -alkyl) carbonyl for R 3 is a methyl group.
  • R 1 acetic acid or 3-propionic acid R 2 is a Octadecanoyl distr and R 3 is a hydrogen atom or a methyl or benzyl group.
  • 3- (3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid which, as the third substituent R 3 on the pyrrole nitrogen atom, has an nC 1-5 alkyl, neopentyl, phenyl or benzyl group. If the compounds also contain amino or dialkylamino groups, the present invention also includes their salts, in particular their hydrochlorides.
  • the substituted indole compounds of the general formula II preferably contain as substituents R 4 , which stands for -X, -X-aryl, -CO-R 9 or -CHR 9 -NH-COR 10 , where X is a C 8-20 -alkyl- or is C 2-20 alkenyl group and aryl is as defined above; and R 9 and R 10 , which independently of one another represent -W, -aryl or -W-aryl, where W is a C 1-19 alkyl or C 2-19 alkenyl group and aryl is as defined above.
  • R 5 preferably represents -COOH, -Y-COOH, -Tz or -Y-Tz, where Y is a C 1-8 alkyl or C 2-8 alkenyl group and is preferably not interrupted by an oxygen atom.
  • Z in R 6 is preferably a C 1-20 alkyl or c 2-20 alkenyl group and the radicals R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are preferably independent selected from each other:
  • radicals R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 and R 23 as well as r, s, t and u are as defined above and R 17 each independently represents hydrogen, C 1-20 -alkyl - or C 2-20 alkenyl group or - (CH 2 ) t R 20 .
  • the compound of the general formula II has the radicals R 4 , R 9 and R 10 as defined above as preferred and R 5 as -COOH or -Y-COOH, where Y is a C 1-8 alkyl group is.
  • R 6 preferably represents a hydrogen atom, a group -Z, -aryl, -Z-aryl or -Z-OR 17 , where Z represents a C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl group.
  • R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 13 , R! 4 , R 15 and R 16 are independently selected from:
  • R 4 preference is given to those compounds in which R 4 is -CO-R 9 or -CHR 9 -NH-COR 10 .
  • R 4 is a C 8-18 alkanoyl group or an optionally C 6-12 alkoxy-substituted benzoyl, phenylethanoyl or phenylpropanoyl group or in which R 4 is -CHR 9 -NH-COR 10 and R 9 is heptadecyl and R 10 is heptadecyl, 3-phenylpropyl or methyl.
  • R 4 octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, tetradecanoyl, octadecanoyl, undec-10-enoyl, 4-hexylbenzoyl, 2-dodecyloxybenzoyl, 3-dodecyloxybenzoyl, 4-dodecyloxybenzoyloyloxybenzoyloyloyloxybenzoyl , 2-decyloxybenzoyl, 10-phenyldecanoyl, 2-decyloxyphenylethanoyl, 4-decyloxyphenylethanoyl, 3- (2-decyloxyphenyl) propanoyl, 3- (3-decyloxyphenyl) propanoyl and 3- (4-decyloxyphenyl) propanoyl.
  • Octadecanoyl is particularly suitable as radical R 4 .
  • Preferred radicals R 5 are formic acid, acetic acid or 3-propionic acid, formic acid being particularly preferred.
  • a hydrogen atom, a methyl, hexyl, dodecyl, octadecyl, optionally substituted propyl or hexyl or optionally substituted benzyl group or a 3-pyridylmethyl group is preferred as the R 6 radical.
  • Halogen preferably chlorine, methyl, carbamoyl, methoxy, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, t-butyl, carboxy and their amide and N, N-dimethylamide are particularly suitable as substituents of the benzyl group.
  • Hydroxy, mercapto, amino, carboxy, carbamoyl and phenyl are particularly suitable as substituents of the alkyl groups.
  • R 6 hydrogen, methyl, hexyl, dodecyl, octadecyl, 3-phenylpropyl, benzyl, 4-chlorobenzyl, 4-methylbenzyl, 4-carbamoylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 3-pyridylmethyl, 4-cyanobenzyl , 4-hydroxybenzyl, 3-hydroxypropyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, 4-t-butylbenzyl, 4-carboxybenzyl and their amide and N, N-dimethylamide, 6-hydroxyhexyl, 6-mercaptohexyl, 6-aminohexyl, 5-carboxypentyl and 5-carbamoylpentyl.
  • a hydrogen atom is preferred as the substituent R 7 and a hydrogen atom, a halogen, in particular 4- or 5-chlorine, or an alkoxy, in particular 5-methoxy group, is preferred as the substituent R 8 .
  • R 7 and R 8 represent a hydrogen atom.
  • the compounds according to the invention have proven to be potent phospholipase A 2 inhibitors.
  • the compounds are therefore useful as pharmaceuticals for the prevention and / or treatment of diseases caused by products or By-products of this enzyme are caused or co-caused, such as for the treatment of the rheumatic type and for the prevention and treatment of allergy-induced diseases.
  • the compounds according to the invention thus represent, inter alia, effective analgesics, anti-inflammatory drugs, antipyretics, antiallergics and broncholytics and are useful for thrombosis prophylaxis and for the prophylaxis of anaphylactic shock and for the treatment of dermatological diseases such as psoriasis, urticaria, acute and chronic rashes of allergic and non-allergic genes .
  • the compounds according to the invention can be administered either as individual therapeutic active substances or as mixtures with other therapeutic active substances. They can be administered alone, but in general they are administered in the form of pharmaceutical agents, i.e. as mixtures of the active ingredients with suitable pharmaceutical carriers or diluents.
  • the compounds or agents can be administered orally, parenterally, by inhalation or topically (including dermal, transdermal, buccal and sublingual).
  • Oral agents can, for example, be in the form of tablets or capsules, also in retarded form, and can contain conventional excipients such as binders (e.g. acacia syrup, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone), fillers (e.g. lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or Glycine), lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silicon dioxide), disintegrating agents (e.g. starch) or wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate).
  • binders e.g. acacia syrup, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone
  • fillers e.g. lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or Glycine
  • lubricants e.g. magnesium stearate
  • Oral liquid preparations can be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs or sprays, etc. and may be dry powder for reconstitution with water or other suitable vehicle.
  • Such liquid preparations can contain customary additives, for example suspending agents, flavoring agents, diluents or emulsifiers.
  • Solutions or suspensions with conventional pharmaceutical carriers can be used for parenteral administration.
  • the compounds can be in aqueous or partially aqueous solution which can be used in the form of an aerosol.
  • Agents for topical use can be present, for example, as pharmaceutically acceptable powders, lotions, ointments, creams, gels or as therapeutic systems which contain therapeutically effective amounts of the compounds according to the invention.
  • the dose required depends on the form of the pharmaceutical agent used, the type of application, the severity of the symptoms and the specific subject (human or animal) being treated. Treatment is usually started at a dose below the optimal dose. The dose is then increased until the optimal effect is achieved for the given conditions.
  • the compounds of the invention are best administered in concentrations at which effective effects can be achieved without causing harmful or disadvantageous effects. They can be administered in a single dose or in multiple doses.
  • the effectiveness of the compounds according to the invention can be determined from the inhibition of phospholipase A 2 .
  • the phospholipase A 2 is stimulated with calcium ionophore A23187 in intact cattle thrombocytes, thereby triggering the release of arachidonic acid from the membrane phospholipids.
  • the dual cyclooxygenase / 12-lipoxygenase inhibitor 5, 8, 11, 14-eicotatetraic acid is added. After purification by means of solid phase extraction, the arachidonic acid released is determined by reversed phase HPLC with UV detection.
  • the inhibition of the enzyme by a test substance results from the ratio of the amounts of arachidonic acid formed in the presence or absence of the test substance. Further information on the test system is given in Examples 68 and 107.
  • the present invention further comprises processes for the preparation of the substituted pyrrole compounds according to claim 1 and the substituted indole compounds according to claim 19.
  • the 3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid can be obtained, for example, by saponification of the 3,5-dimethyl4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid ester.
  • the corresponding nitrogen-methylated compound can be obtained from the ester in an analogous manner after prior N-alkylation with methyl p-toluenesulfonate (Scheme 1).
  • the homologous N-methylated acetic acid derivative is e.g. from the 3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl formic acid as shown in Scheme 2.
  • Dimethylacylpyrroles with a propionic acid or ⁇ -methyl-propionic acid side chain in position 2 of the pyrrole nucleus can be prepared from the corresponding pyrrole unsubstituted in position 2 by Friedel-Crafts alkylation with acrylic acid or ⁇ -methylacrylic acid.
  • the N-methylated acylpyrrole propionic acid can be obtained, for example, from dimethylacylpyrrole by Friedel-Crafts alkylation with methyl acrylate, N-methylation with methyl p-toluenesulfonate and subsequent saponification (Scheme 3).
  • reaction sequence given in Scheme 4 is suitable for the synthesis of analogous compounds with an acrylic acid side chain in position 2 of the pyrrole.
  • 3- (1,3,5-Trimethyl-4-acylpyrrol-2-yl) propionic acids can also be prepared starting from 1,2,4-trimethylpyrrole as an alternative to the method given above (Scheme 3). This is first implemented by Friedel-Crafts alkylation with methyl acrylate to give methyl 3- (1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionate, from which the corresponding 4-acyl derivatives are then converted by Friedel-Crafts acylation with carboxylic acid chlorides can be synthesized. Saponification of these compounds gives the desired carboxylic acids (Scheme 7).
  • Acylpyrrole formic acids according to the invention in which positions 3 and 4 are each occupied by a hydrogen atom, can be prepared, for example, from 1-methylpyrrol-2-yl formic acid methyl ester by Friedel-Crafts acylation, for example with octadecanoic acid chloride and subsequent saponification of the acylpyrrole ester obtained (Scheme 8).
  • 1-methylpyrrol-2-ylacetic acid ethyl ester is first acylated using Vilsmeier synthesis.
  • the 1-methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-ylacetic acid ethyl ester is also formed.
  • the saponification of the esters therefore also provides a compound according to the invention in which R 1 and R 2 are in the ⁇ position to the pyrrole nitrogen atom.
  • the reaction sequence also given in Scheme 8 is suitable for the synthesis of the homologous propionic acids.
  • Octadecanoic acid chloride AlCl 3 , CH 2 Cl 2 ;
  • Octadecanoic acid dimethylainide, P ⁇ Cl 3 , benzene; (e) 10% aqueous KOH, ethanol; (f) CH 2 CHCOOCH 3 , BF 3 , CH 2 Cl 2 .
  • pyrrole compounds according to the invention with different substituents in the 1-position, one can start from an N-unsubstituted acylpyrrole, such as, for example, 2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole (Scheme 16).
  • the first step is to alkylate the pyrrole nitrogen atom. This reaction takes place under, for example Use of the corresponding alkyl halides in the presence of a base, for example alkali metal alcoholate, such as potassium t-butoxide, in an inert solvent, such as DMSO or the like, as usual.
  • a base for example alkali metal alcoholate, such as potassium t-butoxide
  • an inert solvent such as DMSO or the like
  • the alkylation can also be carried out heterogeneously with the corresponding alkyl halides using phase transfer catalysts in the customary manner (see, for example, Wang et al. Can. J. Chem. 1977, 55, 4112-4116).
  • the acid side chain can then be introduced as described in the examples above.
  • Analogous compounds substituted on the phenyl group can be synthesized in a corresponding manner.
  • the starting compounds necessary for this can be obtained like the 2, 2-dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine by reaction of 2,4,4-trimethyl-D1-pyrroline with phenyl-substituted ⁇ -bromoacetophenones.
  • acyl radical is first introduced in position 2 of the pyrroles by Vilsmeier synthesis or Friedel-Crafts acylation. By reaction with ethyl diazoacetate and subsequent saponification, if necessary after prior N-alkylation, such acetic acid derivatives can be prepared (Scheme 18).
  • the first step in the preparation of these compounds according to the invention consists in the introduction of the acyl group in position 3 of the pyrroles.
  • the acid side chain on the pyrrole nitrogen is then reacted with bromocarboxylic acid esters, e.g. Benzyl bromoacetate, in the presence of a base, e.g. Potassium t-butoxide, in an inert solvent such as e.g. DMSO, introduced.
  • a base e.g. Potassium t-butoxide
  • an inert solvent such as e.g. DMSO
  • R 1 is in the 2-position and R 2 in the 3-position on the pyrrole ring can be prepared, for example, from ethyl 4,5-dimethylpyrrole-2-carboxylate.
  • this is first converted into the 3-acyl derivatives, for example by Friedel-Crafts acylation with acid chlorides. Saponification of the compounds obtained, if appropriate after prior N-alkylation, gives the desired carboxylic acids (Scheme 21).
  • reaction sequence given in Scheme 22 is suitable for the synthesis of analogous compounds with a propionic acid side chain in position 2 of pyrrole.
  • indole compounds according to the invention can be prepared according to the following methods.
  • Indole-2-carboxylic acid esters 1 can be reacted with carboxylic acids in the presence of trifluoroacetic anhydride and polyphosphoric acid, optionally in a suitable solvent such as CH 2 Cl 2 or nitrobenzene, or with carboxylic acid chlorides according to Friedel-Crafts to give 3-acylindole-2-carboxylic acid esters 2 (see Murakami et al. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 4707-4716; Murakami et al. Heterocycles 1980, 14, 1939; Murakami et al. Heterocycles 1984, 22, 241-244; Murakami et al. Chem Pharm. Bull.
  • esters can be alkylated to the compounds 4 on the indole nitrogen.
  • the N-alkylation is carried out, for example, as usual using the corresponding alkyl halides in the presence of a base, for example alkali metal alcoholate, such as potassium t-butoxide, in an inert solvent, such as DMSO or the like.
  • the N-alkylation can also be carried out heterogeneously with toluenesulfonic acid alkyl esters or alkyl halides using phase transfer catalysts in an organic solvent, such as ether, with the addition of powdered alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide.
  • the carboxylic acids 3 or 5 according to the invention are obtained from ester 2 or 4 by ester cleavage.
  • the ester cleavage can be carried out hydrolytically, for example with alcoholic potassium hydroxide solution, or in the case of the benzyl esters also hydrogenolytically, for example in THF with hydrogen in the presence of Pd / C. The latter method is particularly indicated if, in addition to this ester group, further hydrolysis-sensitive functions are contained in the compounds.
  • compounds of formula 5 can also be prepared by method 2.
  • the reactions correspond to the reactions of method 1.
  • the indole-2-carboxylic acid esters 1 are first N-alkylated and only then acylated in position 3 of the indole.
  • alkanoic acids 9 or 11 homologous to 3-acylindole-2-carboxylic acids
  • the esters 8 obtained can be alkylated on the indole nitrogen to give the compounds 10.
  • the N-alkylation can be carried out as described in Method 1.
  • the carboxylic acids 9 and 11 according to the invention are obtained from 8 or 10 by ester cleavage.
  • the ester cleavage can be carried out hydrolytically, for example with alcoholic potassium hydroxide solution, or in the case of the benzyl esters also hydrogenolytically, for example in THF with hydrogen in the presence of Pd / C.
  • the latter method is particularly indicated if, besides this ester group, further hydrolysis-sensitive functions are contained in the compounds.
  • 3- (1-Acylaminoalkyl) indole-2-alkanoic acids 15 and 1/7 can be prepared using the reaction sequence shown in Method 5.
  • the starting compounds are the 3-acylindole-2-carboxylic acid esters 2 (see Method 1). These are first reductively aminated at the * keto group; the amination is carried out, for example, by reaction with hydroxylamine hydrochloride, for example in ethanol / pyridine or with Ethanol / BaCO 3 , to the oximes 13 and subsequent reduction of the oximes with zinc in sodium acetate / glacial acetic acid.
  • R 4 is -X or -X- aryl
  • R 4 is -X or -X- aryl
  • the desired indole derivatives 18 are obtained by reducing the keto group, for example with NaBH 4 / BF 3 -ethyl ether complex in a suitable solvent or solvent mixture, such as THF / methyl acetate, and subsequent ester cleavage.
  • a suitable solvent or solvent mixture such as THF / methyl acetate
  • R 5 is -Tz or -Y-Tz
  • R 5 is -COOH or -Y-COOH
  • Tables 1 through 4 show representative compounds of the invention.
  • Toluene is a solution of 137 mg (1.2 mmol) ethyl diazoacetate in 1.5 ml absolute at a bath temperature of 115-120 ° C. Toluene was added in portions of a few drops each with stirring over 30 minutes. A spatula tip of copper powder is added after each addition of ethyl diazoacetate. Then heated for a further 15 min.
  • the product is isolated from the residue by SC (silica gel, 1st petroleum ether / ethyl acetate 8.5 + 1.5, 2nd petroleum ether / ethyl acetate 8 + 2).
  • SC sica gel, 1st petroleum ether / ethyl acetate 8.5 + 1.5, 2nd petroleum ether / ethyl acetate 8 + 2).
  • the oil remaining after concentration of the product fractions crystallizes after a short time.
  • CH 2 Cl 2 is the mixture of 750 mg (5 mmol) succinic acid methyl ester chloride, 693 mg (5.2 mmol) AICI3 and 5 ml absolute at -20 ° C. CH 2 Cl 2 added. The mixture is stirred at -20 ° C. for 1 h and then at room temperature for 1 h. Then water is added and the mixture is extracted twice with CH 2 Cl 2 . The extracts are washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated.
  • the main product is isolated from the residue by SC (silica gel, petroleum ether / CH 2 Cl 2 / ethyl acetate 50 + 90 + 10).
  • SC sica gel, petroleum ether / CH 2 Cl 2 / ethyl acetate 50 + 90 + 10.
  • the product fractions are concentrated to a few ml. After adding petroleum ether, the mixture is concentrated again, the product precipitating.
  • CH 2 Cl 2 is the solution of 300 mg (0.83 mmol) of 2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole (see Example 3 A) in 6 ml of absolute at 0 ° C. CH 2 Cl 2 added.
  • the mixture is stirred at room temperature for 24 h. Then water is added and the mixture is extracted twice with ether / CHCl 3 (3 + 1).
  • Petroleum ether / ethyl acetate 1. 9 + 1, 2. 7 + 3) as an oil.
  • Example 14 A 293 mg (1.5 mmol) of methyl 3- (1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionate (see Example 14 A) are reacted with 372 mg (1.7 mmol) of dodecanoic acid chloride according to Example 14 B.
  • the product is purified by means of SC (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 1.9 + 1, 2.8 + 2) and recrystallized from ethanol / water.
  • Example 20 100 mg (0.23 mmol) of 1-methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-ethyl acetate (see Example 20) are saponified in accordance with Example 14 C. However, the product is precipitated from petroleum ether.
  • Example 22 B 270 mg (0.60 mmol) of ethyl 3- (1-methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionate (see Example 22 B) are saponified in accordance with Example 14 C. Deviating from this, the carboxylic acid is extracted with ether / CH 2 Cl 2 (3 + 1). The product is precipitated from petroleum ether.
  • the mixture is then filtered off with suction and the filter residue is washed with CH 2 Cl 2 .
  • the filtrates are dried over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off and the resulting 1-methyl-3,5-diethylpyrrole-2,4-dicarboxylic acid dimethyl ester is precipitated from methanol / water and suction filtered.
  • the solid is then portioned to a mixture of 10 ml of water and 29 ml of conc. H 2 SO 4 added.
  • the mixture is heated on the boiling water bath for 1 h, diluted with water after cooling, alkalized with ice-cooling with 50% NaOH solution and extracted twice with ether. After drying over Na 2 SO 4 , the mixture is concentrated and the product is isolated from the residue by distillation (boiling point 87 ° C. at 20 mm Hg).
  • Example 14 C saponified. The product is precipitated from methanol. Yield: 57 mg (68%)

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Abstract

The invention concerns novel acylpyrrole-alkanoic acid derivatives and indole-2-alkanoic acid derivatives of general formula (I), plus their salts and esters, and the pharmaceutical use of such compounds. The compounds described are potent inhibitors of phospholipase A2 and thus usable in the prevention and/or treatment of ailments caused or aggravated by increased activity of phospholipase A2, such as inflammation, pain, fever, allergies, asthma, psoriasis and endotoxin shock.

Description

Acylpyrrolalkansäuren und Indol-2-alkansäuren sowie ihre Derivate als Hemmstoffe der  Acylpyrrolalkanoic acids and indole-2-alkanoic acids and their derivatives as inhibitors of
Phospholipase A2 Phospholipase A 2
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Acylpyrrolalkansäuren und Indol-2-alkansäuren sowie deren Derivate, welche das Enzym Phospholipase A2 hemmen. Diese Verbindungen sind geeignet als Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität dieses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie z.B. Entzündungen, Schmerz, Fieber, Allergien, Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock. Die Erfindung betrifft ferner Methoden zur Synthese dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten. The present invention relates to novel acylpyrrolalkanoic acids and indole-2-alkanoic acids and their derivatives which inhibit the enzyme phospholipase A 2 . These compounds are suitable as medicaments for the prevention and for the treatment of diseases which are caused or also caused by an increased activity of this enzyme, such as, for example, inflammation, pain, fever, allergies, asthma, psoriasis and endotoxin shock. The invention further relates to methods for the synthesis of these compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds.
Es ist bekannt, daß die Phospholipase A2 hydrolytisch die Esterbindung in 2-Position von Membranphospholipiden spaltet, wobei freie Fettsäuren, hauptsächlich Arachidonsäure, und lyso-Phospholipide entstehen. Die freigesetzte Arachidonsäure wird über den Cyclooxygenase-Weg zu den Prostaglandinen und Thromboxanen sowie über die Lipoxygenase-Wege zu den Leukotrienen und anderen hydroxylierten Fettsäuren metabolisiert. Die Prostaglandine sind an der Enstehung des Schmerzes und des Fiebers sowie an entzündlichen Reaktionen wesentlich beteiligt. Leukotriene sind wichtige Mediatoren bei Entzündungsprozessen und bei anaphylaktischen und allergischen Vorgängen (Forth et al., Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie BI Wissenschaftsverlag Mannheim, Wien, Zürich, 1987). It is known that the phospholipase A 2 hydrolytically cleaves the ester bond in the 2-position of membrane phospholipids, free fatty acids, mainly arachidonic acid, and lysophospholipids being formed. The released arachidonic acid is metabolized to the prostaglandins and thromboxanes via the cyclooxygenase route and to the leukotrienes and other hydroxylated fatty acids via the lipoxygenase routes. The prostaglandins are involved in the development of pain and fever as well as in inflammatory reactions. Leukotrienes are important mediators in inflammatory processes and in anaphylactic and allergic processes (Forth et al., General and Special Pharmacology and Toxicology BI Wissenschaftsverlag Mannheim, Vienna, Zurich, 1987).
Die durch die Phospholipase A2 gebildeten lyso-Phospholipide besitzen zeilschädigende Eigenschaften. Lyso-Phosphatidylserin führt zur Freisetzung des an allergischen Prozessen beteiligten Histamins (Moreno et al., Agents Actions 1992, 36, 258). Lyso-Phosphatidylcholin wird darüber hinaus zum plättchenaktivierenden Faktor (PAF) metabolisiert, der ebenfalls ein wichtiger Mediator z.B. bei Entzündungen ist. The lysophospholipids formed by the phospholipase A 2 have cell-damaging properties. Lysophosphatidylserine leads to the release of the histamine involved in allergic processes (Moreno et al., Agents Actions 1992, 36, 258). Lysophosphatidylcholine is also metabolized to the platelet activating factor (PAF), which is also an important mediator, for example in inflammation.
Da die Phospholipase A2 das Schlüsselenzym für die Bildung der genannten pathophysiologisch bedeutsamen Mediatoren darstellt, lassen sich durch eine Hemmung des Enzyms diese Mediatorwirkungen ausschalten. Since phospholipase A 2 is the key enzyme for the formation of the pathophysiologically important mediators mentioned, these mediator effects can be eliminated by inhibiting the enzyme.
Es sind bereits einige Pyrrolderivate als Antiphlogistika und Analgetika bekannt. Die Wirkung des bereits als Arzneimittel zugelassenen Stoffes Tolmetin (5-(4-Methylbenzoyl)-pyrrol-2-ylessigsäure) (U. Ficke et al. Neue Arzeimittel 1993, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1994, S. 20 ff) und der in der deutschen Offenlegungsschrift 3,415,321 offenbarten Benzoylpyrrolalkansäuren beruht auf einer Cyclooxygenase-Hemmung. Eine Hemmung der Cyclooxygenase hat zur Folge, daß dem Lipoxygenasestoffwechsel vermehrt Arachidonsäure zur Verfügung steht, die in einem vorgelagerten Schritt in einer Phospholipase A2 katalysierten Reaktion synthetisiert wird. Dadurch werden bestimmte Symptome der Entzündung, die durch Lipoxygenase-abhängige Arachidonsäurederivate hervorgerufen werden, noch verstärkt. Die deutsche OS 2,302,669 offenbart 1-Methyl-5-(3-phenylacryloyl)-pyrrol-2-yl-ameisensäure als eine Verbindung mit analgetischer Wirkung bei Mäusen. Some pyrrole derivatives are already known as anti-inflammatory drugs and analgesics. The effect of tolmetin (5- (4-methylbenzoyl) -pyrrol-2-ylacetic acid), which has already been approved as a medicinal product (U. Ficke et al. Neue Arzeimittel 1993, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1994, p. 20 ff) and that in the German Offenlegungsschrift 3,415,321 disclosed benzoylpyrrolalkanoic acids is based on a cyclooxygenase inhibition. An inhibition of cyclooxygenase has the consequence that arachidonic acid is increasingly available for lipoxygenase metabolism stands, which is synthesized in a preceding step in a phospholipase A 2 catalyzed reaction. This exacerbates certain symptoms of inflammation caused by lipoxygenase-dependent arachidonic acid derivatives. German OS 2,302,669 discloses 1-methyl-5- (3-phenylacryloyl) pyrrol-2-yl-formic acid as a compound with an analgesic effect in mice.
Weiterhin sind einige Verbindungen als Phospholipase A2-Inhibitoren bekannt. WO 88-06,885 offenbart Aminoalkylamide und EP-A-377 539 offenbart 4-Aryloyl-pyrrol-2-yl-ameisensäuren mit Phospholipase A2-hemmender Wirkung. Furthermore, some compounds are known as phospholipase A 2 inhibitors. WO 88-06,885 discloses aminoalkylamides and EP-A-377 539 discloses 4-aryloyl-pyrrol-2-yl-formic acids with phospholipase A 2 inhibiting activity.
Indol-2-alkansäuren als Analgetika mit Prostaglandin- und Thromboxan-hemmender Wirkung werden in dem US-Patent Nr. 5,081,145 offenbart. US-Patent Nr. 5,132,319 beschreibt 1-(Hydroxylaminoalkyl)indolderivate, die die Leukotrien-Biosynthese inhibieren. Hierdurch besitzen diese Verbindungen eine schmerz- und entzündungshemmende Wirkung. Die in der EP-A-535 923 offenbarten (Azaarylmethoxy) indole inhibieren ebenfalls die Leukotrien-Biosynthese. Indole-2-alkanoic acids as analgesics with prostaglandin and thromboxane inhibitory activity are disclosed in U.S. Patent No. 5,081,145. U.S. Patent No. 5,132,319 describes 1- (hydroxylaminoalkyl) indole derivatives that inhibit leukotriene biosynthesis. As a result, these compounds have an analgesic and anti-inflammatory effect. The (azaarylmethoxy) indoles disclosed in EP-A-535 923 also inhibit leukotriene biosynthesis.
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Antiphlogistika und Analgetika mit neuartiger Wirkungsqualität zur Verfügung zu stellen. Während die antiphlogistischen und analgetischen Wirkungen der derzeit therapeutisch verfügbaren nichtsteroidalen Antiphlogistika auf der Hemmung der Prostaglandinbildung infolge einer Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase beruhen, sollen die beanspruchten Substanzen das Enzym Phospholipase A2 inhibieren. Dadurch wird nicht nur die Biosynthese der an entzündlichen Prozessen und am Schmerzgeschehen beteiligten Prostaglandine, sondern auch die Bildung der Leukotriene, des plättchenaktivierenden Faktors und der lyso-Phospholipide unterbunden. Es wurde nun unerwartet gefunden, daß bestimmte Pyrrol- carbonsäurederivate und bestimmte Indolcarbonsäurederivate potente Phospholipase A2-Inhibitoren sind und daher zur Prävention und/oder zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität dieses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie z.B. Entzündungen, Allergien, Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock, brauchbar sind. It is therefore the object of the present invention to provide anti-inflammatory drugs and analgesics with a novel quality of action. While the anti-inflammatory and analgesic effects of the currently therapeutically available non-steroidal anti-inflammatory drugs are based on the inhibition of prostaglandin formation due to an inhibition of the enzyme cyclooxygenase, the claimed substances are said to inhibit the enzyme phospholipase A 2 . This not only prevents the biosynthesis of the prostaglandins involved in inflammatory processes and pain, but also the formation of leukotrienes, the platelet activating factor and the lysophospholipids. It has now been unexpectedly found that certain pyrrole carboxylic acid derivatives and certain indolecarboxylic acid derivatives are potent phospholipase A 2 inhibitors and therefore for the prevention and / or treatment of diseases which are caused or also caused by an increased activity of this enzyme, such as, for example, inflammation, Allergies, asthma, psoriasis and endotoxin shock, are useful.
Es ist bekannt, daß es mehrere verschiedene Phospholipasen gibt. Einige Phosholipasen werden aus den Zellen sezerniert und andere verbleiben in der Zelle; die letztgenannten werden cytoplasmatische Phospholipasen genannt (c-PLA2). Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen insbesondere die c-PLA2. It is known that there are several different phospholipases. Some phosholipases are secreted from the cells and others remain in the cell; the latter are called cytoplasmic phospholipases (c-PLA 2 ). The compounds according to the invention particularly inhibit c-PLA 2 .
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Pyrrolverbindungen der allgemeinen Formel I: The present invention thus relates to pyrrole compounds of the general formula I:
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worin R1 für eine Carbonsäure-, Carbonsäureamid-, Carbonsäureimid-, Carbonsäuresulfonimidgruppe, deren gegebenenfalls vorhandener Kohlenwasserstoffrest ein Heteroatom oder eine Carbonylgruppe enthalten kann, oder eine gegebenenfalls über einen Kohlenwasserstoffrest gebundene Tetrazol-, Phosphin- oder Sulfonamidgruppe steht, deren gegebenenfalls vorhandener Kohlenwasserstoffrest ein Heteroatom oder eine Carbonylgruppe enthalten kann. wherein R 1 represents a carboxylic acid, carboxamide, carboximide, carboxysulfonimide group, the hydrocarbon radical which may be present may contain a hetero atom or a carbonyl group, or a tetrazole, phosphine or sulfonamide group which is optionally bonded via a hydrocarbon radical, the hydrocarbon radical which may be present is a hetero atom or can contain a carbonyl group.
R2 steht (a) für eine gesättigte oder ungesättigte (C5-19-Alkyl)carbonylgruppe, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten sowie mit einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß R2 nicht eine 3-Phenylacryloylgruppe oder eine Phenylacetylgruppe ist; (b) für eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, mit der Maßgabe, daß, sofern das Pyrrolstickstoffatom ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, Benzyl- oder 2-Chlorphenylgruppe trägt, die Arylgruppe mindestens mit einer gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Arylalkoxy-, C7-20-Alkyloder C7-20-Alkoxygruppe substituiert ist, wobei die Alkyloder Alkoxygruppen gesättigt oder ungesättigt sowie gegebenenfalls mit einem oder mehreren Heteroatomen unterbrochen sein können; oder (c) für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten sowie mit einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe substituiert sein kann und die in 1-Position eine Gruppe der Formel -NH-CO-Alkyl trägt, wobei Alkyl für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten sowie mit einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe substituiert sein kann. R2 kann dabei nicht am Pyrrolstickstoffatom gebunden sein. R 2 stands for (a) a saturated or unsaturated (C 5-19 alkyl) carbonyl group which may contain one or more heteroatoms and which may be substituted by an optionally substituted aryl group with which Provided that R 2 is not a 3-phenylacryloyl group or a phenylacetyl group; (b) for an optionally substituted arylcarbonyl group, with the proviso that if the pyrrole nitrogen atom bears a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl, benzyl or 2-chlorophenyl group, the aryl group has at least one optionally substituted aryl, arylalkyl , Arylalkoxy-, C 7-20 alkyl or C 7-20 alkoxy group is substituted, wherein the alkyl or alkoxy groups can be saturated or unsaturated and optionally interrupted by one or more heteroatoms; or (c) for a saturated or unsaturated alkyl group which may optionally contain one or more heteroatoms and may be substituted by an optionally substituted aryl group and which bears in the 1-position a group of the formula -NH-CO-alkyl, where alkyl is a saturated or unsaturated alkyl group, which may contain one or more heteroatoms and may be substituted by an optionally substituted aryl group. R 2 cannot be bound to the pyrrole nitrogen atom.
Die nicht mit R1 oder R2 substituierten Atome des Pyrrolringes sind jeweils mit R3 substituiert. R3 steht dabei für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine CF3-Gruppe, eine gesättigte oder ungesättigte gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthalten kann, oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe. n steht für 3, mit der Bedeutung, daß der Pyrrolring 3 gleiche oder verschiedene Substituenten R3 trägt. The atoms of the pyrrole ring which are not substituted by R 1 or R 2 are each substituted by R 3 . R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a CF 3 group, a saturated or unsaturated optionally substituted alkyl group, which may optionally contain a hetero atom, or an optionally substituted aryl group. n stands for 3, with the meaning that the pyrrole ring 3 carries identical or different substituents R 3 .
Zwei benachbarte Reste R1-3 können dabei zusammen mit dem Kohlenstoff- bzw. Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1 bis 2 C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann. Der Ringschluß erfolgt dabei formal durch die Substitution jeweils eines Wasserstoffatoms in einem der gewählten Reste durch eine Bindung, wobei diese Bindung sowohl am Ende des Restes als auch an beliebiger Stelle vor dem Ende des Restes eingefügt werden kann. Two adjacent radicals R 1-3 , together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached, can form a 5- to 8-membered ring which can optionally be substituted by 1 to 2 C 1-4 alkyl groups. The Ring closure takes place formally by the substitution of one hydrogen atom in one of the selected radicals by a bond, this bond being able to be inserted both at the end of the radical and at any point before the end of the radical.
Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin substituierte Indolverbindungen der allgemeinen Formel II: The present invention further comprises substituted indole compounds of the general formula II:
worin wherein
R4 für -X, -X-Aryl, -CO-R9 oder -CHR9-NH-COR10 steht, wobei X eine C8-20-Alkyl- oder C2-20 _Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, und Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R11, R12 und R13 substituierte Arylgruppe ist; R9 und R10 unabhängig voneinander für -W, -Aryl oder -W-Aryl stehen, wobei W eine C1-19-Alkyl- oder C2-19-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, und Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt 8us der Gruppe R11, R12 und R13 substituierte Arylgruppe ist; R 4 represents -X, -X-aryl, -CO-R 9 or -CHR 9 -NH-COR 10 , where X is a C 8-20 -alkyl or C 2-20 _ alkenyl or -alkynyl group, which may optionally be interrupted by one or more oxygen atoms, and aryl is an aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group R 11 , R 12 and R 13 ; R 9 and R 10 independently of one another represent -W, -aryl or -W-aryl, where W is a C 1-19 -alkyl or C 2-19 -alkenyl or -alkynyl group, which may be substituted by one or more oxygen atoms may be interrupted, and aryl is an aryl group optionally selected from 1 to 3 substituents from the group R 11 , R 12 and R 13 ;
R5 für -COOR17, -Y-COOR17, -Tz, -Y-Tz, -CONHS(O)2-R19, -Y-CONHS(O)2-R19, -NHS(O)2-R19, -Y-NHS(O)2-R19, -S(O)2NH-CO-R19, -Y-S(O)2NH-CO-R19, -S(O) 2-NH-R17 , -Y-S(O)2-NH-R17, -CONR17R17, -Y-CONR17R17 , -CONHCO-R17, -Y-CONHCO-R17, -PR19R19 oder -Y-PR19R19 steht, wobei Y eine C1-g-Alkyl- oder C2-8-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, und Tz 1H- oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet; R 5 for -COOR 17 , -Y-COOR 17 , -Tz, -Y-Tz, -CONHS (O) 2 -R 19 , -Y-CONHS (O) 2 -R 19 , -NHS (O) 2 - R 19 , -Y-NHS (O) 2 -R 19 , -S (O) 2 NH-CO-R 19 , -YS (O) 2 NH-CO-R 19 , -S (O) 2 -NH- R 17 , -YS (O) 2 -NH-R 17 , -CONR 17 R 17 , -Y-CONR 17 R 17 , -CONHCO-R 17 , -Y-CONHCO-R 17 , -PR 19 R 19 or - Y-PR 19 R 19 , where Y is a C 1 -g alkyl or C 2-8 alkenyl or alkynyl group, optionally through an oxygen atom may be interrupted, and Tz denotes 1H- or 2H-tetrazol-5-yl;
R6 für ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -Z, -Aryl, -Z-Aryl oder -Z-Q steht, wobei Z eine C1-20-Alkyl- oder C2-20- Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R14, R15 und R16 substituierte Arylgruppe ist, und Q ausgewählt ist aus: R 6 represents a hydrogen atom, a group -Z, -aryl, -Z-aryl or -ZQ, where Z is a C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl or alkynyl group, which may be replaced by a Oxygen atom may be interrupted, aryl is an aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group R 14 , R 15 and R 16 , and Q is selected from:
(I) Halogen, (2) -CF3, (I) halogen, (2) -CF 3 ,
(3) -CN, (4) -NO2, (3) -CN, (4) -NO 2 ,
(5) -OR17, (6) -SR17, (5) -OR 17 , (6) -SR 17 ,
(7) -COOR17, (8) -C0R18, (7) -COOR 17 , (8) -C0R 18 ,
(9) -COCH2OH, (10) -NHCOR17, (9) -COCH 2 OH, (10) -NHCOR 17 ,
(11) -NR17R17, (12) -NHS(O)2R19, (11) -NR 17 R 17 , (12) -NHS (O) 2 R 19 ,
(13) -SOR17, (14) -S(O)2R17, (13) -SOR 17 , (14) -S (O) 2 R 17 ,
(15) -CONR17R17, (16) -S(O)2NR17R17, (15) -CONR 17 R 17 , (16) -S (O) 2 NR 17 R 17 ,
(17) -OOCR18, (18) -OOCNR17R17, (17) -OOCR 18 , (18) -OOCNR 17 R 17 ,
(19) -OOCOR17, und (20) Perhalo-C1-6-Alkyl; R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (19) -OOCOR 17 , and (20) perhaloC 1-6 alkyl; R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are independently selected from:
(a) Wasserstoff,  (a) hydrogen,
(b) C1-2o_Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, (b) C 1-2 o _ alkyl group which can optionally be interrupted by an oxygen atom,
(c) C2-20-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, (c) C 2-2 0-alkenyl group which can optionally be interrupted by an oxygen atom,
(d) C2-20-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, (d) C 2-20 alkynyl group which can optionally be interrupted by an oxygen atom,
(e) eine der Gruppen (1) bis (20) wie oben für Q  (e) one of groups (1) to (20) as above for Q
definiert,  Are defined,
(f) -(CH2)rOR23, (f) - (CH 2 ) r OR 23 ,
(g) -(CH2)rSR23, (g) - (CH 2 ) r SR 23 ,
(h) -(CH2)rNHR23, und (h) - (CH 2 ) r NHR 23 , and
(i) -(CH2)sR20; mit der Maßgabe, daß R7 und R8 keine N-heterocyclische aromatische Gruppe enthalten; (i) - (CH 2 ) s R 20 ; with the proviso that R 7 and R 8 contain no N-heterocyclic aromatic group;
R17 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-20- Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder -(CH2)tR20 bedeutet; R 17 each independently of one another denotes hydrogen, C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl or alkynyl group, which can optionally be interrupted by an oxygen atom, or - (CH 2 ) t R 20 ;
R18 jeweils unabhängig voneinander R17, -CF3, -(CH2)uCOOH oder -(CH2)uCOOR21 bedeutet; R 18 each independently represents R 17 , -CF 3 , - (CH 2 ) u COOH or - (CH 2 ) u COOR 21 ;
R19 jeweils unabhängig voneinander R17 oder -CF3 bedeutet;R 19 each independently represents R 17 or -CF 3 ;
R20 jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R22-Gruppen bedeutet; R 20 each independently represents aryl substituted with one or two R 22 groups;
R21 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, Benzyl oderR 21 are each independently of the other C 1-6 alkyl, benzyl or
Phenyl bedeutet; Phenyl;
R22 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen,R 22 each independently of one another hydrogen, halogen,
C1-12-Alkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylthio, C1-12- Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylcarbonyl, -CF3, -CN oder -N02 bedeutet; C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxy, C 1-12 alkylthio, C 1-12 alkylsulfonyl, C 1-12 alkylcarbonyl, -CF 3 , -CN or -N0 2 ;
R23 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR21 bedeutet; R 23 each independently represents hydrogen or -COR 21 ;
r 1 bis 20 ist; r is 1 to 20;
s und t jeweils unabhängig voneinander 0 bis 12 sind; und u 0 bis 4 ist. s and t are each independently 0 to 12; and u is 0 to 4.
Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester der oben beschriebenen Verbindungen. The present invention further includes pharmaceutically acceptable salts and esters of the compounds described above.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze können Basenadditionssalze sein. Dazu zählen Salze der Verbindungen mit anorganischen Basen wie Alkalihydroxiden, Erdalkalihydroxiden oder mit organischen Basen, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin . The pharmaceutically acceptable salts can be base addition salts. These include salts of the compounds with inorganic bases such as alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides or with organic bases such as mono-, di- or triethanolamine.
Zu den pharmazeutisch verträglichen Estern der Verbindungen zählen insbesondere physiologisch leicht hydrolisierbare Ester, beispielsweise Alkyl-, Piva oyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl- und Methoxy- methylenester. The pharmaceutically acceptable esters of the compounds include, in particular, physiologically readily hydrolyzable esters, for example alkyl, pivaoxyloxymethyl, Acetoxymethyl, phthalidyl, indanyl and methoxy methylene esters.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfaßt geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n- und iso-Propyl, n-, iso- oder t-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Undecyl-, n-Dodecyl-, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo- dodecyl etc. The term "alkyl" used here includes straight-chain, branched or cyclic alkyl groups, such as methyl, ethyl, n- and isopropyl, n-, iso- or t-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-undecyl, n- Dodecyl-, n-pentadecyl, n-hexadecyl, n-heptadecyl, n-octadecyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclododecyl etc.
Der Ausdruck "Alkenyl" umfaßt geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkenylgruppen, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Decenyl, Heptadecenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl etc. The term "alkenyl" encompasses straight-chain, branched or cyclic alkenyl groups, such as ethenyl, propenyl, butenyl, decenyl, heptadecenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl etc.
Der Ausdruck "Alkinyl" umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen, wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Decinyl, Heptadecinyl etc. The term "alkynyl" encompasses straight-chain or branched alkynyl groups such as ethynyl, propynyl, butynyl, decynyl, heptadecynyl, etc.
Der Ausdruck "Aryl" umfaßt aromatische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen, die ein Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten können. Insbesondere werden Phenyl-, Naphtyl- und Pyridylgruppen bevorzugt. The term "aryl" encompasses aromatic hydrocarbons having 5 to 14 carbon atoms, which may contain a heteroatom such as oxygen, sulfur or nitrogen. In particular, phenyl, naphthyl and pyridyl groups are preferred.
Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom, wobei insbesondere Fluor- oder Chloratom bevorzugt ist. The term "halogen atom" includes fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, with fluorine or chlorine atom being particularly preferred.
Die erfindungsgemäßen Pyrrolverbindungen der allgemeinen Formel I enthalten bevorzugt als Rest R1 -COOR29 -Y'-COOR29, -Tz, -Y'-Tz, -CONHS(O)2-R31, -Y'-CONHS(O)2~R31 -NHS(O)2-R31, -Y'-NHS(O)2-R31, -S(O)2NH-CO-R31 -Y'-S(O)2NH-CO-R31, -S(O)2-NH-R29, -Y'-S(O)2-NH-R29 -CONR29R29, -Y'-CONR29R29, -CONHCO-R29, -Y'-CONHCO-R29 -PR31R31 oder -Y'-PR31R31, wobei Y1 eine C-^g-Alkyl- oder C2-8-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom und/oder eine Carbonylgruppe unterbrochen sein kann, und Tz 1H- oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet. R29, R31, R32 und R34 sind wie folgend für die Substituenten der Gruppe R2 definiert. The pyrrole compounds of the general formula I according to the invention preferably contain the radical R 1 -COOR 29 -Y'-COOR 29 , -Tz, -Y'-Tz, -CONHS (O) 2 -R 31 , -Y'-CONHS (O) 2 ~ R 31 -NHS (O) 2 -R 31 , -Y'-NHS (O) 2 -R 31 , -S (O) 2 NH-CO-R 31 -Y'-S (O) 2 NH- CO-R 31 , -S (O) 2 -NH-R 29 , -Y'-S (O) 2 -NH-R 29 -CONR 29 R 29 , -Y'-CONR 29 R 29 , -CONHCO-R 29 , -Y'-CONHCO-R 29 -PR 31 R 31 or -Y'-PR 31 R 31 , wherein Y 1 is a C 1-6 alkyl or C 2-8 alkenyl or alkynyl group which possibly can be interrupted by an oxygen atom and / or a carbonyl group, and Tz means 1H- or 2H-tetrazol-5-yl. R 29 , R 31 , R 32 and R 34 are defined as follows for the substituents of the group R 2 .
Als Rest R1 eignet sich für die vorliegende Erfindung insbesondere Ameisensäure, Essigsäure, 3-Propionsäure, 4-Buttersäure, 3-α-Methylpropionsäure, 3-Acrylsäure und 5-Oxovaleriansäure. Bevorzugt werden Ameisensäure, Essigsäure, 3-Propionsäure, 3-α-Methylpropionsäure und 4-Buttersäure. Suitable radicals R 1 for the present invention are, in particular, formic acid, acetic acid, 3-propionic acid, 4-butyric acid, 3-α-methylpropionic acid, 3-acrylic acid and 5-oxovaleric acid. Formic acid, acetic acid, 3-propionic acid, 3-α-methylpropionic acid and 4-butyric acid are preferred.
Als Reste R2 eignen sich erfindungsgemäß besonders die Gruppen -CO-R24 und -CHR24-NH-COR25, wobei R24 und R25 unabhängig voneinander für -D, -Aryl oder -D-Aryl stehen, wobei D eine C5-1g-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R26, R27 und R28 substituierte Arylgruppe ist. Particularly suitable radicals R 2 according to the invention are the groups -CO-R 24 and -CHR 24 -NH-COR 25 , where R 24 and R 25 independently of one another represent -D, -aryl or -D-aryl, where D is a C 5-1 g-alkyl, alkenyl or alkynyl group, which can optionally be interrupted by one or more oxygen atoms and aryl is an aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group R 26 , R 27 and R 28 .
R26, R27 und R28 sind unabhängig voneinander ausgewählt aus: R 26 , R 27 and R 28 are independently selected from:
(1) Wasserstoff,  (1) hydrogen,
(2) C1-20-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,(2) C 1-20 alkyl group which can optionally be interrupted by an oxygen atom,
(3) C2-20-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,(3) C 2-20 alkenyl group which can optionally be interrupted by an oxygen atom,
(4) C2-20-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffstom unterbrochen sein kann,(4) C 2-20 alkynyl group, which can optionally be interrupted by an oxygen atom,
(5) Halogen, (5) halogen,
(6) -CF3, (6) -CF 3 ,
(7) -CN,  (7) -CN,
(8) -NO2, (8) -NO 2 ,
(9) -OR29, (9) -OR 29 ,
(10) -SR29, (11) -COOR29, (10) -SR 29 , (11) -COOR 29 ,
(12) -COR30, (12) -COR 30 ,
(13) -COCH2OH, (13) -COCH 2 OH,
(14) -NHCOR29, (14) -NHCOR 29 ,
(15) -NR29R29, (15) -NR 29 R 29 ,
(16) -NHS(O)2R31, (16) -NHS (O) 2 R 31 ,
(17) -SOR29, (17) -SOR 29 ,
(18) -S(O)2R29, (18) -S (O) 2 R 29 ,
(19) -CONR29R29, (19) -CONR 29 R 29 ,
(20] -S(O)2NR29R29, (20] -S (O) 2 NR 29 R 29 ,
(21) -OOCR30, (21) -OOCR 30 ,
(22) -OOCNR29R29, (22) -OOCNR 29 R 29 ,
(23) -OOCOR29, (23) -OOCOR 29 ,
(24) Perhalo-C1-6-Alkyl; (24) perhaloC 1-6 alkyl;
(25) -(CH2)aOR35, (25) - (CH 2 ) a OR 35 ,
(26) -(CH2)aSR35, (26) - (CH 2 ) a SR 35 ,
(27) -(CH2)aNHR35, und (27) - (CH 2 ) a NHR 35 , and
(28) -(CH2)bR32. (28) - (CH 2 ) b R 32 .
R29 bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder -(CH2)CR32. R30 bedeutet jeweils unabhängig voneinander R29, -CF3, -(CH2)dCOOH oder -(CH-)dCOOR33. R31 bedeutet jeweils unabhängig voneinander R29 oder -CF3. R32 bedeutet jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R34-Gruppen. R33 bedeutet jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, Benzyl oder Phenyl. R34 bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylthio, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylcarbonyl, -CF3. -CN oder -NO2.R 29 in each case independently of one another denotes hydrogen, C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl or alkynyl group, which can optionally be interrupted by an oxygen atom, or - (CH 2 ) C R 32 . R 30 each independently means R 29 , -CF 3 , - (CH 2 ) d COOH or - (CH-) d COOR 33 . R 31 each independently means R 29 or -CF3. R 32 each independently represents aryl, substituted with one or two R 34 groups. R 33 each independently denotes C 1-6 alkyl, benzyl or phenyl. R 34 each independently represents hydrogen, halogen, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxy, C 1-12 alkylthio, C 1-12 alkylsulfonyl, C 1-12 alkylcarbonyl, -CF 3 . -CN or -NO 2 .
R35 bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR33. a ist 1 bis 20, b und c sind jeweils unabhängig voneinander 0 bis 12 und d ist 0 bis 4. R 35 each independently represents hydrogen or -COR 33 . a is 1 to 20, b and c are each independently 0 to 12 and d is 0 to 4.
Als gesättigte oder ungesättigte Alkylcarbonylgruppen, die in der allgemeinen Formel I durch R2 dargestellt sind, eignen sich insbesondere (C5-19-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl)carbonylgruppen, die gegebenenfalls durch ein Heteroatom, insbesondere ein Sauerstoffatom, unterbrochen sein können. Weiterhin kann R2 mit einer Arylgruppe substituiert sein. Diese Arylgruppe kann gegebenenfalls einen oder mehrere, insbesondere einen oder zwei Substituenten enthalten. Erfindungsgemäß eignen sich als Substituenten Reste aus der Gruppe Halogenatom, Nitro-, Trifluormethyl-, C4-12-Alkyl-, C1-12-Alkoxy- und Hydroxy- gruppe. Besonders bevorzugt werden (C7-17-Alkyl)carbonyl- und Aryl (C7-17-alkyl)carbonylgruppen. As saturated or unsaturated alkylcarbonyl groups represented by R 2 in general formula I, (C 5-19 alkyl, alkenyl or alkynyl) carbonyl groups are particularly suitable, which can optionally be interrupted by a hetero atom, in particular an oxygen atom. Furthermore, R 2 can be substituted with an aryl group. This aryl group can optionally contain one or more, in particular one or two, substituents. According to the invention, suitable substituents are radicals from the group consisting of halogen atoms, nitro, trifluoromethyl, C 4-12 alkyl, C 1-12 alkoxy and hydroxyl groups. (C 7-17 alkyl) carbonyl and aryl (C 7-17 alkyl) carbonyl groups are particularly preferred.
Der Rest R2 ist in der allgemeinen Formel I nicht an das Pyrrolstickstoffatom gebunden. Bevorzugt werden solche Verbindungen, worin R2 in ß-Position zu dem Rest R1 steht. The radical R 2 in the general formula I is not bound to the pyrrole nitrogen atom. Preferred compounds are those in which R 2 is in the β position to the radical R 1 .
Für den Substituenten R2 seien insbesondere die Gruppen Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Dodecanoyl, Hexadecanoyl und Octadecanoyl erwähnt. For the substituent R 2 , the groups hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, dodecanoyl, hexadecanoyl and octadecanoyl may be mentioned in particular.
Die verbliebenen drei Positionen am Pyrrolring sind erfindungsgemäß unabhängig voneinander mit einem Rest R3 besetzt. R3 steht dabei bevorzugt für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Gruppe -E, -Aryl, -E-Aryl oder -E-Q', wobei E eine C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder - Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R36, R37 und R38 substituierte Arylgruppe ist, Q' ausgewählt ist aus einer der Gruppen (5) bis (24) wie oben für R26-R28 definiert und R36, R37 und R38 wie die oben definierten Gruppen R26-R28 definiert sind. According to the invention, the remaining three positions on the pyrrole ring are independently occupied by a radical R 3 . R 3 preferably represents a hydrogen atom, a halogen atom or a group -E, -aryl, -E-aryl or -E-Q ', where E is a C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl or Alkynyl group, which can optionally be interrupted by an oxygen atom, aryl is an aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group R 36 , R 37 and R 38 , Q 'is selected from one of the groups (5) to ( 24) as defined above for R 26 -R 28 and R 36 , R 37 and R 38 are defined as the groups R 26 -R 28 defined above.
Als Reste R3 eignen sich dabei insbesondere ein Wasserstoffatom, eine C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe. Die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe kann dabei mit einem Substituenten ausgewählt aus Carboxy-, Cyano-, Amid-, N,N-Di-C1-4-alkylamid-, insbesondere N,N-Dimethylamid-, Hydroxy- und Arylgruppe substituiert sein. Suitable radicals R 3 are in particular a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl or alkynyl group, which may be represented by an oxygen atom can be interrupted, or an optionally substituted aryl group. The alkyl, alkenyl or alkynyl group can be selected with a substituent from carboxy, cyano, amide, N, N-di-C 1-4 -alkylamide, in particular N, N-dimethylamide, hydroxy and aryl group be substituted.
Sowohl die für R3 stehende Arylgruppe als auch die Arylgruppe, die ein Substituent der Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe sein kann, kann substituiert sein. Bevorzugt sind dabei 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus C1-4- Alkyl-, insbesondere Methyl-, C1-4-Alkoxy-, insbesondere Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, N,N-Di-C1-4-alkylamino-, insbesondere N,N-Dimethylamino-, Amino-C1-4- alkyl-, insbesondere Aminomethyl-, Cyano-, Amid-, N,N-Di-C1-4-alkylamid-, insbesondere N,N-Dimethylamid-, Carboxy-, C1-4-Alkylsulfonyl-, insbesondere Methylsulfonylgruppe und Halogenatom. Both the aryl group representing R 3 and the aryl group, which can be a substituent of the alkyl, alkenyl or alkynyl group, can be substituted. 1 or 2 substituents are preferably selected from C 1-4 alkyl, in particular methyl, C 1-4 alkoxy, in particular methoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, N, N-di-C 1 -4- alkylamino-, especially N, N-dimethylamino-, amino-C 1-4 -alkyl-, especially aminomethyl-, cyano-, amide-, N, N-Di-C 1-4 -alkylamide-, especially N , N-dimethylamide, carboxy, C 1-4 alkylsulfonyl, especially methylsulfonyl and halogen atom.
Für die Reste R3 seien insbesondere Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Dodecyl, Pentadecyl, Octadecyl, 3-Phenylpro- pyl, 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 3-Chlorbenzyl, 2-Chlorbenzyl, 3,4-Dichlorben- zyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Aminome- thylbenzyl, 4-Cyanobenzyl, 4-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-benzyl, 4-Carboxybenzyl, 6-Carboxypentyl, 5-Cyanopentyl, 5-(N,N-Dimethylcarbamoyl)pentyl, 6-Hydroxyhexyl und 4-Methylsulfonylbenzyl erwähnt. The radicals R 3 are in particular hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, dodecyl, pentadecyl, octadecyl, 3-phenylpropyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4 -Fluorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-aminomethylbenzyl, 4-cyanobenzyl, 4- (N, N-dimethylcarbamoyl) -benzyl, 4-carboxybenzyl, 6-carboxypentyl, 5-cyanopentyl, 5- (N, N-dimethylcarbamoyl) pentyl, 6-hydroxyhexyl and 4-methylsulfonylbenzyl mentioned.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, insbesondere Neopentyl, Benzyl- oder Phenylgruppe steht. Erfindungsgemäß werden für die Reste R1, R2 und R3 solche Gruppen bevorzugt, die, wenn vorhanden, gesättigte Alkylgruppen ohne Heteroatome enthalten. Particularly preferred are those compounds in which R 3 each independently represents a hydrogen atom, a C 1-5 alkyl, in particular neopentyl, benzyl or phenyl group. According to the invention, preference is given to those groups for the radicals R 1 , R 2 and R 3 which, if present, contain saturated alkyl groups without heteroatoms.
Die Erfindung umfaßt insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I': The invention particularly includes compounds of the general formula I ':
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worin A für eine C7-17-Alkyl- oder Aryl(C7-17-alkyl)gruppe mit gegebenenfalls sustituiertem Arylrest steht; R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer Methyl-, Phenyl- und Benzylgruppe; und m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist. wherein A represents a C 7-17 alkyl or aryl (C 7-17 alkyl) group with an optionally substituted aryl radical; R 3 is in each case selected independently of one another from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl, phenyl and benzyl group; and m is an integer from 0 to 3.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die für R! Essigsäure oder 3-Propionsäure, für R2 eine (C7-ι7-Alkyl)carbonyl- oder Aryl(C7-17-alkyl)carbonylgruppe und für R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Benzylgruppe enthalten. Dabei sind insbesondere solche Verbindungen bevorzugt, die für R1 3-Propionsäure, für R2 eine (C7-17-Alkyl)carbonyl- und für R3 jeweils eine Methylgruppe enthalten. Compounds which are particularly preferred for R! Acetic acid or 3-propionic acid, for R 2 a (C 7 -7 alkyl) carbonyl or aryl (C 7-17 alkyl) carbonyl group and for R 3 each independently contain a hydrogen atom or a methyl or benzyl group. In particular such compounds are preferred for R 1 3-propionic acid, and contain for R 2 is a (C 7-17 -alkyl) carbonyl for R 3 is a methyl group.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, die für R1 Essigsäure oder 3-Propionsäure, für R2 eine Octadecanoylgruppe und für R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Benzylgruppe enthalten. Further preferred are compounds which each independently comprise for R 1 acetic acid or 3-propionic acid, R 2 is a Octadecanoylgruppe and R 3 is a hydrogen atom or a methyl or benzyl group.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure, die als dritten Substituenten R3 am Pyrrolstickstoffatom eine n-C1-5-Alkyl-, Neopentyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe trägt. Beinhalten die Verbindungen auch Amino- oder Dialkylamino- gruppen, so umfaßt die vorliegende Erfindung auch deren Salze, insbesondere deren Hydrochloride. According to the invention, preference is given to 3- (3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid which, as the third substituent R 3 on the pyrrole nitrogen atom, has an nC 1-5 alkyl, neopentyl, phenyl or benzyl group. If the compounds also contain amino or dialkylamino groups, the present invention also includes their salts, in particular their hydrochlorides.
Die substituierten Indolverbindungen der allgemeinen Formel II enthalten bevorzugt als Substituenten R4, der für -X, -X-Aryl, -CO-R9 oder -CHR9-NH-COR10 steht, wobei X eine C8-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenylgruppe ist und Aryl wie oben definiert ist; sowie R9 und R10, die unabhängig voneinander für -W, -Aryl oder -W-Aryl stehen, wobei W eine C1-19-Alkyl- oder C2-19-Alkenylgruppe ist und Aryl wie oben definiert ist. The substituted indole compounds of the general formula II preferably contain as substituents R 4 , which stands for -X, -X-aryl, -CO-R 9 or -CHR 9 -NH-COR 10 , where X is a C 8-20 -alkyl- or is C 2-20 alkenyl group and aryl is as defined above; and R 9 and R 10 , which independently of one another represent -W, -aryl or -W-aryl, where W is a C 1-19 alkyl or C 2-19 alkenyl group and aryl is as defined above.
R5 steht bevorzugt für -COOH, -Y-COOH, -Tz oder -Y-Tz, wobei Y eine C1-8-Alkyl- oder C2-8-Alkenylgruppe ist und bevorzugt nicht durch ein Sauerstoffatom unterbrochen wird. Z in R6 ist bevorzugt eine C1-20-Alkyl- oder c2-20- Alkenylgruppe und die Reste R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 werden bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt aus: R 5 preferably represents -COOH, -Y-COOH, -Tz or -Y-Tz, where Y is a C 1-8 alkyl or C 2-8 alkenyl group and is preferably not interrupted by an oxygen atom. Z in R 6 is preferably a C 1-20 alkyl or c 2-20 alkenyl group and the radicals R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are preferably independent selected from each other:
(a) Wasserstoff,  (a) hydrogen,
(b) C1-20-Alkylgruppe, (b) C 1-20 alkyl group,
(c) C2-20-Alkenylgruppe, (c) C 2-20 alkenyl group,
(d) C2-20-Alkinylgruppe, (d) C 2-20 alkynyl group,
(e) eine der Gruppen (1) bis (20) wie oben definiert, (e) one of groups (1) to (20) as defined above,
(f) -(CH2)rOR23, (f) - (CH 2 ) r OR 23 ,
(g) -(CH2)rSR23, (g) - (CH 2 ) r SR 23 ,
(h) -(CH2)rNHR23, und (h) - (CH 2 ) r NHR 23 , and
(i) -(CH2)sR20. (i) - (CH 2 ) s R 20 .
In dieser bevorzugten Form sind die Reste R18, R19, R20, R21, R22 und R23 sowie r, s, t und u wie oben definiert und R17 bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenylgruppe oder -(CH2)tR20. In einer weiteren bevorzugten Form dieser Erfindung besitzt die Verbindung der allgemeinen Formel II die Reste R4, R9 und R10 wie oben als bevorzugt definiert und R5 als -COOH oder -Y-COOH, wobei Y eine C1-8-Alkylgruppe ist. R6 steht dabei bevorzugt für ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -Z, -Aryl, -Z-Aryl oder -Z-OR17, wobei Z eine C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenylgruppe bedeutet. R7, R8, R11, R12, R13, R!4, R15 und R16 sind dabei unabhängig voneinander ausgewählt aus: In this preferred form the radicals R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 and R 23 as well as r, s, t and u are as defined above and R 17 each independently represents hydrogen, C 1-20 -alkyl - or C 2-20 alkenyl group or - (CH 2 ) t R 20 . In a further preferred form of this invention, the compound of the general formula II has the radicals R 4 , R 9 and R 10 as defined above as preferred and R 5 as -COOH or -Y-COOH, where Y is a C 1-8 alkyl group is. R 6 preferably represents a hydrogen atom, a group -Z, -aryl, -Z-aryl or -Z-OR 17 , where Z represents a C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl group. R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 13 , R! 4 , R 15 and R 16 are independently selected from:
(a) Wasserstoff,  (a) hydrogen,
(b) C1-20-Alkylgruppe, (b) C 1-20 alkyl group,
(c) C2-20-Alkenylgruppe , und (c) C 2-2 0-alkenyl group, and
(d) eine der Gruppen (1) bis (19) wie oben definiert. Die Reste R17 bis R23 sowie r, s, t und u sind dabei wie oben definiert. (d) one of groups (1) to (19) as defined above. The radicals R 17 to R 23 and r, s, t and u are defined as above.
Erfindungsgemäß werden solche Verbindungen bevorzugt, worin R4 für -CO-R9 oder -CHR9-NH-COR10 steht. Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, worin R4 eine C8-18-Alkanoylgruppe oder eine gegebenenfalls C6-12-Alkoxy- substituierte Benzoyl-, Phenylethanoyl- oder Phenyl- propanoylgruppe ist oder worin R4 für -CHR9-NH-COR10 steht und R9 Heptadecyl und R10 Heptadecyl, 3-Phenylpropyl oder Methyl ist. According to the invention, preference is given to those compounds in which R 4 is -CO-R 9 or -CHR 9 -NH-COR 10 . Particular preference is given to compounds in which R 4 is a C 8-18 alkanoyl group or an optionally C 6-12 alkoxy-substituted benzoyl, phenylethanoyl or phenylpropanoyl group or in which R 4 is -CHR 9 -NH-COR 10 and R 9 is heptadecyl and R 10 is heptadecyl, 3-phenylpropyl or methyl.
Als bevorzugte Reste R4 seien die folgenden Gruppen genannt: Octanoyl, Decanoyl, Dodecanoyl, Tetradecanoyl, Octadecanoyl, Undec-10-enoyl, 4-Hexylbenzoyl, 2-Dodecyloxybenzoyl, 3-Dodecyloxybenzoyl, 4-Dodecyloxybenzoyl, 2-Hexyloxybenzoyl, 2-0ctyloxybenzoyl, 2-Decyloxybenzoyl, 10- Phenyldecanoyl, 2-Decyloxyphenylethanoyl, 4-Decyloxyphenylethanoyl, 3-(2-Decyloxyphenyl)propanoyl, 3-(3-Decyloxyphenyl)propanoyl und 3-(4-Decyloxyphenyl)propanoyl. The following groups may be mentioned as preferred radicals R 4 : octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, tetradecanoyl, octadecanoyl, undec-10-enoyl, 4-hexylbenzoyl, 2-dodecyloxybenzoyl, 3-dodecyloxybenzoyl, 4-dodecyloxybenzoyloyloxybenzoyloyloyloxybenzoyl , 2-decyloxybenzoyl, 10-phenyldecanoyl, 2-decyloxyphenylethanoyl, 4-decyloxyphenylethanoyl, 3- (2-decyloxyphenyl) propanoyl, 3- (3-decyloxyphenyl) propanoyl and 3- (4-decyloxyphenyl) propanoyl.
Insbesondere eignet sich Octadecanoyl als Rest R4. Als Reste R5 sind Ameisensäure, Essigsäure oder 3-Propion- säure bevorzugt, wobei Ameisensäure besonders bevorzugt wird. Octadecanoyl is particularly suitable as radical R 4 . Preferred radicals R 5 are formic acid, acetic acid or 3-propionic acid, formic acid being particularly preferred.
Als Rest R6 wird ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hexyl-, Dodecyl-, Octadecyl-, gegebenenfalls substituierte Propyl- oder Hexyl- oder gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe oder eine 3-Pyridylmethylgruppe bevorzugt. Als Substituenten der Benzylgruppe eignen sich insbesondere Halogen, bevorzugt Chlor, Methyl, Carbamoyl, Methoxy, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, t-Butyl, Carboxy sowie deren Amid und N,N-Dimethylamid. Als Substituenten der Alkylgruppen eignen sich insbesondere Hydroxy, Mercapto, Amino, Carboxy, Carbamoyl sowie Phenyl. A hydrogen atom, a methyl, hexyl, dodecyl, octadecyl, optionally substituted propyl or hexyl or optionally substituted benzyl group or a 3-pyridylmethyl group is preferred as the R 6 radical. Halogen, preferably chlorine, methyl, carbamoyl, methoxy, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, t-butyl, carboxy and their amide and N, N-dimethylamide are particularly suitable as substituents of the benzyl group. Hydroxy, mercapto, amino, carboxy, carbamoyl and phenyl are particularly suitable as substituents of the alkyl groups.
Als bevorzugter Substituent R6 seien die folgenden Gruppen genannt: Wasserstoff, Methyl, Hexyl, Dodecyl, Octadecyl, 3-Phenylpropyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Carbamoylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Cyanobenzyl, 4-Hydroxybenzyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 4-t-Butylbenzyl, 4-Carboxybenzyl sowie deren Amid und N,N-Dimethylamid, 6-Hydroxyhexyl, 6-Mercaptohexyl, 6-Aminohexyl, 5-Carboxypentyl und 5-Carbamoylpentyl. The following groups may be mentioned as preferred substituents R 6 : hydrogen, methyl, hexyl, dodecyl, octadecyl, 3-phenylpropyl, benzyl, 4-chlorobenzyl, 4-methylbenzyl, 4-carbamoylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 3-pyridylmethyl, 4-cyanobenzyl , 4-hydroxybenzyl, 3-hydroxypropyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, 4-t-butylbenzyl, 4-carboxybenzyl and their amide and N, N-dimethylamide, 6-hydroxyhexyl, 6-mercaptohexyl, 6-aminohexyl, 5-carboxypentyl and 5-carbamoylpentyl.
Als Substituent R7 wird ein Wasserstoffatom und als Substituent R8 wird ein Wasserstoffatom, ein Halogen, insbesondere 4- oder 5-Chlor, oder eine Alkoxy-, insbesondere 5-Methoxygruppe bevorzugt. Insbesondere sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R7 und R8 für ein Wasserstoffatom stehen. A hydrogen atom is preferred as the substituent R 7 and a hydrogen atom, a halogen, in particular 4- or 5-chlorine, or an alkoxy, in particular 5-methoxy group, is preferred as the substituent R 8 . In particular, those compounds are preferred in which R 7 and R 8 represent a hydrogen atom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als potente Phospholipase A2-Hemmer erwiesen. Die Verbindungen sind daher brauchbar als Arzneimittel zur Prävention und/oder zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Produkte bzw. Folgeprodukte dieses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie z.B. zur Behandlung des rheumatischen Formenkreises und zur Prävention und Behandlung von allergisch induzierten Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit u.a. wirksame Analgetika, Antiphlogistika, Antipyretika, Antiallergika und Broncholytika dar und sind zur Thromboseprophylaxe und zur Prophylaxe des anaphylaktisehen Schocks sowie zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen, wie Psoriasis, Urtikaria, akute und chronische Exantheme allergischer und nicht-allergischer Genese, brauchbar. The compounds according to the invention have proven to be potent phospholipase A 2 inhibitors. The compounds are therefore useful as pharmaceuticals for the prevention and / or treatment of diseases caused by products or By-products of this enzyme are caused or co-caused, such as for the treatment of the rheumatic type and for the prevention and treatment of allergy-induced diseases. The compounds according to the invention thus represent, inter alia, effective analgesics, anti-inflammatory drugs, antipyretics, antiallergics and broncholytics and are useful for thrombosis prophylaxis and for the prophylaxis of anaphylactic shock and for the treatment of dermatological diseases such as psoriasis, urticaria, acute and chronic rashes of allergic and non-allergic genes .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Sie können alleine verabreicht werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht, d.h. als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Die Verbindungen oder Mittel können oral, parenteral, durch Inhalation oder topisch (einschließlich dermal, transdermal, bukal und sublingual) verabreicht werden. The compounds according to the invention can be administered either as individual therapeutic active substances or as mixtures with other therapeutic active substances. They can be administered alone, but in general they are administered in the form of pharmaceutical agents, i.e. as mixtures of the active ingredients with suitable pharmaceutical carriers or diluents. The compounds or agents can be administered orally, parenterally, by inhalation or topically (including dermal, transdermal, buccal and sublingual).
Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers bzw. Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale Mittel können beispielsweise als Tabletten oder Kapseln, auch in retardierter Form, vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten, wie Bindemittel (z.B. Sirup Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid), desintegrierende Mittel (z.B. Stärke) oder Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat). Orale flüssige Präparate können in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays usw. vorliegen und können als Trockenpulver zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vorliegen. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen. Für die Verabreichung durch Inhalation können die Verbindungen in wäßriger oder teilweise wäßriger Lösung vorliegen, die in Form eines Aerosols angewendet werden kann. Mittel für die topische Anwendung können z.B. als pharmazeutisch verträgliche Puder, Lotionen, Salben, Cremes, Gele oder als therapeutische Systeme vorliegen, die therapeutisch wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. The type of pharmaceutical agent and the pharmaceutical carrier or diluent depends on the desired mode of administration. Oral agents can, for example, be in the form of tablets or capsules, also in retarded form, and can contain conventional excipients such as binders (e.g. acacia syrup, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone), fillers (e.g. lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or Glycine), lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silicon dioxide), disintegrating agents (e.g. starch) or wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate). Oral liquid preparations can be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs or sprays, etc. and may be dry powder for reconstitution with water or other suitable vehicle. Such liquid preparations can contain customary additives, for example suspending agents, flavoring agents, diluents or emulsifiers. Solutions or suspensions with conventional pharmaceutical carriers can be used for parenteral administration. For inhalation administration, the compounds can be in aqueous or partially aqueous solution which can be used in the form of an aerosol. Agents for topical use can be present, for example, as pharmaceutically acceptable powders, lotions, ointments, creams, gels or as therapeutic systems which contain therapeutically effective amounts of the compounds according to the invention.
Die erforderliche Dosis ist abhängig von der Form des angewendeten pharmazeutischen Mittels, von der Art der Anwendung, der Schwere der Symptome und dem speziellen Subjekt (Mensch oder Tier), das behandelt wird. Die Behandlung wird üblicherweise mit einer Dosis begonnen, die unterhalb der optimalen Dosis liegt. Danach wird die Dosis erhöht, bis der für die gegebenen Bedingungen optimale Effekt erzielt wird. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am besten in Konzentrationen verabreicht, mit welchen sich effektive Wirkungen erzielen lassen, ohne daß schädliche oder nachteilige Wirkungen auftreten. Sie können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen verabreicht werden. The dose required depends on the form of the pharmaceutical agent used, the type of application, the severity of the symptoms and the specific subject (human or animal) being treated. Treatment is usually started at a dose below the optimal dose. The dose is then increased until the optimal effect is achieved for the given conditions. In general, the compounds of the invention are best administered in concentrations at which effective effects can be achieved without causing harmful or disadvantageous effects. They can be administered in a single dose or in multiple doses.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich anhand der Hemmung der Phospholipase A2 bestimmen. Dazu wird in intakten Rinderthrombocyten die Phospholipase A2 mit Calcium Ionophor A23187 stimuliert und dadurch die Freisetzung von Arachidonsäure aus den Membranphospho- lipiden ausgelöst. Um die Metabolisierung des Enzym- Produktes Arachidonsäure über den Cyclooxygenase-Weg und den 12-Lipoxygenase-Weg zu verhindern, wird dabei der duale Cyclooxygenase/12-Lipoxygenase-Inhibitor 5,8,11, 14-Eikosa- tetrainsäure zugesetzt. Nach Reinigung mittels Festphasen-extraktion wird die freigesetzte Arachidonsäure durch reversed phase-HPLC mit UV-Detektion bestimmt. Die Hemmung des Enzyms durch eine Testsubstanz ergibt sich aus dem Verhältnis von der in Anwesenheit bzw. in Abwesenheit der Testsubstanz gebildeten Arachidonsäuremengen. Nähere Angaben zum Testsystem erfolgen in den Beispielen 68 und 107. The effectiveness of the compounds according to the invention can be determined from the inhibition of phospholipase A 2 . For this purpose, the phospholipase A 2 is stimulated with calcium ionophore A23187 in intact cattle thrombocytes, thereby triggering the release of arachidonic acid from the membrane phospholipids. To metabolize the enzyme To prevent product arachidonic acid via the cyclooxygenase route and the 12-lipoxygenase route, the dual cyclooxygenase / 12-lipoxygenase inhibitor 5, 8, 11, 14-eicotatetraic acid is added. After purification by means of solid phase extraction, the arachidonic acid released is determined by reversed phase HPLC with UV detection. The inhibition of the enzyme by a test substance results from the ratio of the amounts of arachidonic acid formed in the presence or absence of the test substance. Further information on the test system is given in Examples 68 and 107.
Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin Verfahren zur Herstellung der substituierten Pyrrolverbindungen gemäß Anspruch 1 und der substituierten Indolverbindungen gemäß Anspruch 19. The present invention further comprises processes for the preparation of the substituted pyrrole compounds according to claim 1 and the substituted indole compounds according to claim 19.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann, wie in den folgenden Reaktionsschemata am Beispiel einzelner spezieller Verbindungen angegeben, erfolgen. The synthesis of the compounds according to the invention can be carried out as indicated in the following reaction schemes using the example of individual special compounds.
A) Verbindungen in denen sich R1 in 2-Position und R2 in 4- Position am Pyrrolring befinden: A) Compounds in which R 1 is in the 2-position and R 2 in the 4-position on the pyrrole ring:
Die 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure läßt sich beispielsweise durch Verseif ung des 3,5-Dimethyl4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäuree thylesters gewinnen. Die entsprechende am Stickstoff methylierte Verbindung kann aus dem Ester in analoger Weise nach vorheriger N- Alkylierung mit p-Toluolsulfonsäuremethylester erhalten werden (Schema 1). The 3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid can be obtained, for example, by saponification of the 3,5-dimethyl4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid ester. The corresponding nitrogen-methylated compound can be obtained from the ester in an analogous manner after prior N-alkylation with methyl p-toluenesulfonate (Scheme 1).
Das homologe N-methylierte Essigsäurederivat ist z.B. aus der 3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-ylameisensäure wie in Schema 2 angegeben darstellbar.  The homologous N-methylated acetic acid derivative is e.g. from the 3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl formic acid as shown in Scheme 2.
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(a) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (b) p-Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, CH2CI2.
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(a) 10% aqueous KOH, ethanol; (b) Methyl p-toluenesulfonic acid, (C 4 H 9 ) 4 NBr, NaOH powder, ether, CH 2 CI 2 .
Figure imgf000024_0001
(a) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (b) 160-170°C; (c) p- Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, CH2Cl2; (d) N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol. (a) 10% aqueous KOH, ethanol; (b) 160-170 ° C; (c) methyl p-toluenesulfonate, (C 4 H 9 ) 4 NBr, NaOH powder, ether, CH 2 Cl 2 ; (d) N 2 CHCOOC 2 H 5 , Cu °, toluene.
Dimethylacylpyrrole mit einer Propionsäure bzw. α-Methyl- propionsäureseitenkette in Position 2 des Pyrrolkerns lassen sich aus dem entsprechenden in Position 2 unsubstituierten Pyrrol durch Friedel-Crafts-Alkylierung mit Acrylsäure bzw. α-Methylacrylsäure darstellen. Die N-methylierte Acylpyrrolpropionsaure kann man z.B. aus dem Dimethylacylpyrrol durch Friedel-Crafts-Alkylierung mit Acrylsäuremethylester, N-Methylierung mit p-Toluolsulfonsäuremethylester und nachfolgender Verseifung gewinnen (Schema 3).
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Dimethylacylpyrroles with a propionic acid or α-methyl-propionic acid side chain in position 2 of the pyrrole nucleus can be prepared from the corresponding pyrrole unsubstituted in position 2 by Friedel-Crafts alkylation with acrylic acid or α-methylacrylic acid. The N-methylated acylpyrrole propionic acid can be obtained, for example, from dimethylacylpyrrole by Friedel-Crafts alkylation with methyl acrylate, N-methylation with methyl p-toluenesulfonate and subsequent saponification (Scheme 3).
Figure imgf000025_0002
(a) CH2=CHCOOH, BF3, Dichlorethan; (b) CH2=C(CH3)COOH, BF3, (a) CH 2 = CHCOOH, BF 3 , dichloroethane; (b) CH 2 = C (CH 3 ) COOH, BF 3 ,
Dichlorethan; (c) CH2=CHCOOCH3, BF3, Nitrobenzol; (d) p- Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether; (e) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol. Dichloroethane; (c) CH 2 = CHCOOCH 3 , BF 3 , nitrobenzene; (d) methyl p-toluenesulfonate, (C 4 H 9 ) 4 NBr, NaOH powder, ether; (e) 10% aqueous KOH, ethanol.
Zur Synthese analoger Verbindungen mit Acrylsäureseitenkette in Position 2 des Pyrrols eignet sich die in Schema 4 angegeben Reaktionssequenz. The reaction sequence given in Scheme 4 is suitable for the synthesis of analogous compounds with an acrylic acid side chain in position 2 of the pyrrole.
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(a) DMF, POCl3, Benzol; (b) Ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphoniumbromid, Natriumethanolat, Ethanol, CH2Cl2; (c) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol. Die Herstellung, der entsprechenden Buttersäure-Derivate erfolgt gemäß Reaktionsschema 5. Dabei wird zunächst aus 2,4-Dimethylpyrrol durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Bernsteinsäuremethylesterchlorid der 4-0xobuttersäuremethylester dargestellt, der dann mit Natriumborhydrid/ Bortrifluorid reduziert wird. Die Acylseitenkette wird anschließend durch Vilsmeier-Synthese eingeführt. Durch Verseifung, ggf. nach vorheriger N-Methylierung, erhält man die gewünschten Produkte. (a) DMF, POCl 3 , benzene; (b) ethoxycarbonylmethyl triphenylphosphonium bromide, sodium ethanolate, ethanol, CH 2 Cl 2 ; (c) 10% aqueous KOH, ethanol. The corresponding butyric acid derivatives are prepared in accordance with reaction scheme 5. First of all, the 4-0xobutyric acid methyl ester is prepared from 2,4-dimethylpyrrole by Friedel-Crafts acylation with succinic acid methyl ester chloride, which is then reduced with sodium borohydride / boron trifluoride. The acyl side chain is then introduced by Vilsmeier synthesis. The desired products are obtained by saponification, if necessary after prior N-methylation.
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(a) Bernsteinsäuremethylesterchlorid, AlCl3, CH2Cl2; (b) NaBH4, BF3, THF, Methylacetat, CH2Cl2; (c) Octadecansäuredimethylamid, POCl3, Benzol; (d) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (e) p- Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, CH2Cl2. (a) methyl succinate chloride, AlCl 3 , CH 2 Cl 2 ; (b) NaBH 4 , BF 3 , THF, methyl acetate, CH 2 Cl 2 ; (c) octadecanoic acid dimethylamide, POCl 3 , benzene; (d) 10% aqueous KOH, ethanol; (e) methyl p-toluenesulfonic acid, (C 4 H 9 ) 4NBr, NaOH pulv., ether, CH 2 Cl 2 .
4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuren und 5-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5- oxovaleriansäuren sowie analoge N-methylierte Derivate lassen sich aus den entsprechenden Dimethyl- bzw. Trimethylacylpyrrolen durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Bernsteinsäuremethylesterchlorid bzw. Glutarsäuremethyl- esterchlorid und anschließender Verseifung der erhaltenen Ester gewinnen (Schema 6). Leave 4- (3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -4-oxobutyric acids and 5- (3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -5-oxovaleric acids and analogous N-methylated derivatives from the corresponding dimethyl or trimethylacyl pyrroles by Friedel-Crafts acylation with succinic acid methyl ester chloride or glutaric acid methyl Win the ester chloride and subsequent saponification of the esters obtained (Scheme 6).
Figure imgf000027_0001
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(a) Bernsteinsäuremethylesterchlorid, AlCl3, CH2Cl2; (b) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (c) Glutars äuremethylesterchlorid, AICI3, CH2Cl2. (a) methyl succinate chloride, AlCl 3 , CH 2 Cl 2 ; (b) 10% aqueous KOH, ethanol; (c) Glutaric acid methyl ester chloride, AICI 3 , CH 2 Cl 2 .
3-(1,3,5-Trimethyl-4-acylpyrrol-2-yl)-propionsäuren kann man alternativ zur oben angegeben Methode (Schema 3) auch ausgehend von 1,2,4-Trimethylpyrrol darstellen. Dieses wird dabei zunächst durch Friedel-Crafts-Alkylierung mit Acrylsäuremethylester zum 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester umgesetzt, aus welchem dann durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Carbonsäurechloriden die entsprechenden 4-Acyl-Derivate synthetisiert werden können. Durch Verseifung dieser Verbindungen erhält man die gewünschte Carbonsäuren (Schema 7).
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3- (1,3,5-Trimethyl-4-acylpyrrol-2-yl) propionic acids can also be prepared starting from 1,2,4-trimethylpyrrole as an alternative to the method given above (Scheme 3). This is first implemented by Friedel-Crafts alkylation with methyl acrylate to give methyl 3- (1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionate, from which the corresponding 4-acyl derivatives are then converted by Friedel-Crafts acylation with carboxylic acid chlorides can be synthesized. Saponification of these compounds gives the desired carboxylic acids (Scheme 7).
Figure imgf000028_0001
(a) CH2=CHCOOCH3, BF3, CH2Cl2; (b) Carbonsäurechlorid, AlCl3, CH2Cl2; (c) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol. (a) CH 2 = CHCOOCH 3 , BF 3 , CH 2 C 12 ; (b) carboxylic acid chloride, AlCl 3 , CH 2 Cl 2 ; (c) 10% aqueous KOH, ethanol.
Erfindungsgemäße Acylpyrrolameisensäuren, bei denen die Positionen 3 und 4 jeweils mit einem Wasserstoffatom besetzt sind, können z.B. aus 1-Methylpyrrol-2-ylameisensäuremethylester durch Friedel-Crafts-Acylierung z.B. mit Octadecansäurechlorid und anschließender Verseifung des erhaltenen Acylpyrrolesters hergestellt werden (Schema 8). Zur Synthese der homologen Essigsäuren wird 1-Methylpyrrol-2-ylessigsäureethylester zunächst mittels Vilsmeier-Synthese acyliert. Dabei entsteht neben dem 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-ylessigsäureethylester auch der 1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-ylessigsäureethylester. Die Verseifung der Ester liefert deshalb auch eine erfin- dungsgemäße Verbindung in denen R1 und R2 in α-Position zum Pyrrolstickstoffatom stehen. Zur Synthese der homologen Propionsäuren eignet sich die ebenfalls in Schema 8 angegebene Reaktionssequenz.
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Acylpyrrole formic acids according to the invention, in which positions 3 and 4 are each occupied by a hydrogen atom, can be prepared, for example, from 1-methylpyrrol-2-yl formic acid methyl ester by Friedel-Crafts acylation, for example with octadecanoic acid chloride and subsequent saponification of the acylpyrrole ester obtained (Scheme 8). To synthesize the homologous acetic acids, 1-methylpyrrol-2-ylacetic acid ethyl ester is first acylated using Vilsmeier synthesis. In addition to the 1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-ylacetic acid ethyl ester, the 1-methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-ylacetic acid ethyl ester is also formed. The saponification of the esters therefore also provides a compound according to the invention in which R 1 and R 2 are in the α position to the pyrrole nitrogen atom. The reaction sequence also given in Scheme 8 is suitable for the synthesis of the homologous propionic acids.
Figure imgf000029_0001
(a) Octadecansäurechlorid, AlCl3, Dichlorethan; (a) octadecanoic acid chloride, AlCl 3 , dichloroethane;
(b) 20%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (c) Octadecansäuredimethylamid, POCI3, Benzol; (d) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (e) Ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphoniumbromid, Natriumethanolat, Ethanol; (f) H2, Pd/C, THF, Ethanol. (b) 20% aqueous KOH, ethanol; (c) octadecanoic acid dimethylamide, POCI 3 , benzene; (d) 10% aqueous KOH, ethanol; (e) ethoxycarbonylmethyl triphenylphosphonium bromide, sodium ethanolate, ethanol; (f) H 2 , Pd / C, THF, ethanol.
Ausgangsprodukt für die Synthese von Verbindungen, in denen die 3-Position mit einem Wasserstoffatom und die 5-Position mit einer Methylgruppe belegt ist, ist 1,2-Dimethylpyrrol. Die Umsetzungen können dem Reaktionsschema 9 entnommen werden. The starting product for the synthesis of compounds in which the 3-position is occupied by a hydrogen atom and the 5-position is occupied by a methyl group is 1,2-dimethylpyrrole. The reactions can be found in reaction scheme 9.
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
(a) Chlorameisensäurephenylester, AlCl3, CH2Cl2; (a) phenyl chloroformate, Al C l 3, CH 2 Cl 2;
(b) Kaliumethanolat, Ethanol, CH2Cl2; (c) Octadecansäurechlorid, AlCl3, Dichlorethan; (d) 20%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (b) potassium ethanolate, ethanol, CH 2 Cl 2 ; (c) octadecanoic acid chloride, AlCl 3 , dichloroethane; (d) 20% aqueous KOH, ethanol;
(e) N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol; (e) N 2 CHCOOC 2 H 5 , Cu °, toluene;
(f) Octadecansäuredimethylamid, POCI3, Benzol; (f) octadecanoic acid dimethylamide, POCI 3 , benzene;
(g) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (h) CH2=CHCOOCH3 , BF3, CH2Cl2; (i) Octadecansäurechlorid, AlCl3, CH2Cl2. (g) 10% aqueous KOH, ethanol; (h) CH 2 = CHCOOCH 3 , BF 3 , CH 2 Cl 2 ; (i) Octadecanoic acid chloride, AlCl 3 , CH 2 Cl 2 .
Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen die 3- und/oder 4- Position z.B. mit einem Ethyl-, Phenyl-, Benzyl- oder auch einen längerkettigen Alkylrest, wie z.B. Dodecyl, belegt ist, lassen sich analog zu den bisher beschriebenen Beispielen aus den entsprechenden alkyl-, aryl- oder alkylarylsubstituierten Pyrrolen darstellen (Schemata 10- 15).
Figure imgf000031_0001
Compounds according to the invention in which the 3- and / or 4-position is occupied, for example, with an ethyl, phenyl, benzyl or also a longer-chain alkyl radical, such as, for example, dodecyl, can be analogously to the examples described hitherto from the corresponding alkyl - Aryl- or alkylaryl-substituted pyrroles (Schemes 10-15).
Figure imgf000031_0001
(a) p-Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, CH2Cl2; (b) H2SO4; (c) N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol; (d) (a) methyl p-toluenesulfonic acid, (C 4 H 9 ) 4NBr, powdered NaOH, ether, CH 2 Cl 2 ; (b) H 2 SO 4 ; (c) N 2 CHCOOC 2 H 5 , Cu °, toluene; (d)
Octadecansäurechlorid, AlCl3, CH2Cl2; Octadecanoic acid chloride, AlCl 3 , CH 2 Cl 2 ;
(e) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (f) CH2=CHCOOCH3, BF3, CH2Cl2. (e) 10% aqueous KOH, ethanol; (f) CH 2 = CHCOOCH 3 , BF 3 , CH 2 Cl 2 .
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
(a) p-Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, CH2Cl2; (b) H2SO4; (c) N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol; (d) (a) methyl p-toluenesulfonic acid, (C 4 H 9 ) 4 NBr, NaOH powder, ether, CH 2 Cl 2 ; (b) H 2 SO 4 ; (c) N 2 CHCOOC 2 H 5 , Cu °, toluene; (d)
Octadecansäuredimethylainid, PθCl3, Benzol; (e) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (f) CH2=CHCOOCH3, BF3, CH2Cl2. Octadecanoic acid dimethylainide, PθCl 3 , benzene; (e) 10% aqueous KOH, ethanol; (f) CH 2 = CHCOOCH 3 , BF 3 , CH 2 Cl 2 .
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
(a) Hydrazin-Hydrat, KOH, Triethylenglykol;  (a) hydrazine hydrate, KOH, triethylene glycol;
(b) N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol; (c) Octadecansäuredimethylainid, POCl3, Benzol; (d) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (e) (b) N 2 CHCOOC 2 H 5 , Cu °, toluene; (c) octadecanoic acid dimethylainide, POCl 3 , benzene; (d) 10% aqueous KOH, ethanol; (e)
CH2=CHCOOOH3, BF3, CH2Cl2. CH 2 = CHCOOOH 3 , BF 3 , CH 2 Cl 2 .
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0002
(a) p-Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, Wasser; (b) CH2=CHCOOCH3, BF3, Nitromethan; (c) (a) methyl p-toluenesulfonate, (C 4 H 9 ) 4 NBr, powdered NaOH, ether, water; (b) CH 2 = CHCOOCH 3 , BF 3 , nitromethane; (c)
Octadecansäuredimethylamid, POCI3, Benzol; Octadecanoic acid dimethylamide, POCI 3 , benzene;
(d) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol.
Figure imgf000034_0001
(d) 10% aqueous KOH, ethanol.
Figure imgf000034_0001
(a) Dichlormethoxymethan, AlCl3, CH2Cl2; (b) Hydrazin-Hydrat, KOH, Triethylenglykol; (c) N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol; (d) (a) dichloromethoxymethane, AlCl 3 , CH 2 Cl 2 ; (b) hydrazine hydrate, KOH, triethylene glycol; (c) N 2 CHCOOC 2 H 5 , Cu °, toluene; (d)
Octadecansäuredimethylamid, PθCl3, Benzol; Octadecanoic acid dimethylamide, PθCl 3 , benzene;
(e) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (f) CH2=CHCOOCH3, BF3, CH2Cl2. (e) 10% aqueous KOH, ethanol; (f) CH 2 = CHCOOCH 3 , BF 3 , CH 2 Cl 2 .
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0002
(a) Dodecansäuredimethylamid, PθCl3, Benzol; (a) Dodecanoic acid dimethylamide, PθCl 3 , benzene;
(b) Dichlormethoxymethan, AlCl3, CH2Cl2; (c) Hydrazin-Hydrat, KOH, Triethylenglykol; (d) N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol; (d) (b) dichloromethoxymethane, AlCl 3 , CH 2 Cl 2 ; (c) hydrazine hydrate, KOH, triethylene glycol; (d) N 2 CHCOOC 2 H 5 , Cu °, toluene; (d)
Octadecansäuredimethylamid, POCI3, Benzol; (e) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol. Octadecanoic acid dimethylamide, POCI 3 , benzene; (e) 10% aqueous KOH, ethanol.
Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Pyrrolverbindungen mit unterschiedlichen Substituenten in 1-Position kann man von einem N-unsubstituierten Acylpyrrol, wie z.B. 2,4- Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol, ausgehen (Schema 16). Der erste Schritt besteht in einer Alkylierung des Pyrrolstickstoffatoms. Diese Reaktion erfolgt z.B. unter Verwendung der entsprechenden Alkylhalogenide in Gegenwart einer Base, z.B. Alkalimetallalkoholat, wie Kalium-t-butylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie DMSO oder dergleichen, wie üblich. Die Alkylierung läßt sich auch heterogen mit den entsprechenden Alkylhalogeniden unter Verwendung von Phasentranspherkatalysatoren in üblicher Weise durchführen (s. z.B. Wang et al. Can . J. Chem. 1977, 55, 4112-4116). Die Einführung der Säureseitenkette kann dann wie bei den obigen Beispielen beschrieben erfolgen. To produce pyrrole compounds according to the invention with different substituents in the 1-position, one can start from an N-unsubstituted acylpyrrole, such as, for example, 2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole (Scheme 16). The first step is to alkylate the pyrrole nitrogen atom. This reaction takes place under, for example Use of the corresponding alkyl halides in the presence of a base, for example alkali metal alcoholate, such as potassium t-butoxide, in an inert solvent, such as DMSO or the like, as usual. The alkylation can also be carried out heterogeneously with the corresponding alkyl halides using phase transfer catalysts in the customary manner (see, for example, Wang et al. Can. J. Chem. 1977, 55, 4112-4116). The acid side chain can then be introduced as described in the examples above.
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Figure imgf000035_0001
(a) Alkylbromid, (C4H9)4NBr, 50%-ige wäßrige NaOH, Ether, (CH2Cl2) oder Alkylbromid, Kalium-t-butylat, DMSO; (a) alkyl bromide, (C 4 H 9 ) 4 NBr, 50% aqueous NaOH, ether, (CH 2 Cl 2 ) or alkyl bromide, potassium t-butoxide, DMSO;
(b) N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol; (c) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol;(b) N 2 CHCOOC 2 H 5 , Cu °, toluene; (c) 10% aqueous KOH, ethanol;
(d) CH2=CHCOOCH3, BF3, Nitrobenzol. Pyrrolverbindungen, in denen zwei Reste R3 zusammen mit zwei Atomen des Pyrrolringes z.B. einen 5-gliedrigen Ring bilden, lassen sich beispielsweise ausgehend vom 2,2- Dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin darstellen. Dabei wird zunächst in Position 5 des Pyrrolizins z.B. mit Diazoessigsäureethylester eine Essigsäureethylesterseitenkette und danach in Position 7 durch Vilsmeier- Reaktion z.B. eine Octadecanoylgruppe eingeführt. Verseifung des Esters liefert dann die gewünschte Carbonsäure (Schema 17). Analoge an der Phenylgruppe substituierte Verbindungen lassen sich in entsprechender Weise synthetisieren. Die dafür notwendigen Ausgangsverbindungen können wie das 2, 2-Dimethyl-6-phenyl- 2,3-dihydro-1H-pyrrolizin durch Reaktion von 2,4,4- Trimethyl-D1-pyrrolin mit phenylsubstituierten α-Bromacetophenonen gewonnen werden. (d) CH 2 = CHCOOCH 3 , BF 3 , nitrobenzene. Pyrrole compounds in which two radicals R 3 together with two atoms of the pyrrole ring form a 5-membered ring, for example, can be prepared starting from 2,2-dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine. In this case, an ethyl acetate side chain is first introduced in position 5 of the pyrrolizine, for example with ethyl diazoacetate, and then, for example, an octadecanoyl group is introduced in position 7 by the Vilsmeier reaction. Saponification of the ester then gives the desired carboxylic acid (Scheme 17). Analogous compounds substituted on the phenyl group can be synthesized in a corresponding manner. The starting compounds necessary for this can be obtained like the 2, 2-dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine by reaction of 2,4,4-trimethyl-D1-pyrroline with phenyl-substituted α-bromoacetophenones.
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Figure imgf000036_0001
(a) N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol; (b) Octadecansäuredimethylamid,(a) N 2 CHCOOC 2 H 5 , Cu °, toluene; (b) octadecanoic acid dimethylamide,
POCI3, Benzol; (c) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (d) Ethanol, wäßrige NaHCO3. B) Verbindungen in denen sich R1 in 4-Position und R2 in 2- Position am Pyrrolring befinden: POCI 3 , benzene; (c) 10% aqueous KOH, ethanol; (d) ethanol, aqueous NaHCO 3 . B) Compounds in which R 1 is in the 4-position and R 2 in the 2-position on the pyrrole ring:
Ausgangssubstanzen zur Herstellung dieser erfindungsgemäßen Verbindungen sind z.B. 1,2,4-Trimethyl- oder 2,4- Dimethylpyrrol. Dabei wird zunächst in Position 2 der Pyrrole durch Vilsmeier-Synthese bzw. Friedel-Crafts- Acylierung der Acylrest eingeführt. Durch Umsetzung mit Diazoessigsäureethylester und nachfolgender Verseifung, ggf. nach vorheriger N-Alkylierung, lassen sich beispielsweise derartige Essigsäure-Derivate herstellen (Schema 18). Starting substances for the preparation of these compounds according to the invention are e.g. 1,2,4-trimethyl or 2,4-dimethylpyrrole. The acyl radical is first introduced in position 2 of the pyrroles by Vilsmeier synthesis or Friedel-Crafts acylation. By reaction with ethyl diazoacetate and subsequent saponification, if necessary after prior N-alkylation, such acetic acid derivatives can be prepared (Scheme 18).
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Figure imgf000037_0001
( a ) Octadecansäurechlorid, AlCl3 , CH2Cl2 ; (a) octadecanoic acid chloride, AlCl 3 , CH 2 Cl 2 ;
(b ) N2CHCOOC2H5 , Cu°, Toluol ; ( c ) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol ; ( d) Octadecansäuredimethylamid, POCl3 , Benzol ; ( e ) 1-Bromhexan, Kalium-t-butylat, DMSO . (b) N 2 CHCOOC 2 H 5 , Cu °, toluene; (c) 10% aqueous KOH, ethanol; (d) octadecanoic acid dimethylamide, POCl 3 , benzene; (e) 1-bromohexane, potassium t-butoxide, DMSO.
C) Verbindungen in denen sich R1 in 2-Position und R2 in 5-Position am Pyrrolring befinden: C) Compounds in which R 1 is in the 2-position and R 2 in the 5-position on the pyrrole ring:
Diese erfindungsgemäßen Verbindungen werden z.B. ausgehend von 3,4-Dimethylpyrrol dargestellt. Die Einführung der Säure- und Acylseitenketten erfolgt dabei analog den oben beschriebenen Synthesen (Schema 19). Weitere Beispiele für diese Verbindungen sind oben in Schema 8 angegeben. These compounds according to the invention are prepared, for example, starting from 3,4-dimethylpyrrole. The introduction of the acid and acyl side chains is carried out analogously to the above described syntheses (Scheme 19). Further examples of these compounds are given in Scheme 8 above.
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Figure imgf000038_0001
(a) p-Toluolsulfonsäuremethylester, (C4Hg)4NBr, NaOH pulv., Ether, Wasser; (b) Octadecansäuredimethylamid, POCl3, Benzol; (c) (a) methyl p-toluenesulfonate, (C 4 Hg) 4NBr, powdered NaOH, ether, water; (b) octadecanoic acid dimethylamide, POCl 3 , benzene; (c)
N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol; N 2 CHCOOC 2 H 5 , Cu °, toluene;
(d) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol.  (d) 10% aqueous KOH, ethanol.
D) Verbindungen in denen sich R1 in 1-Position und R2 in 3- Position am Pyrrolring befinden: D) Compounds in which R 1 is in the 1 position and R 2 in the 3 position on the pyrrole ring:
Der erste Schritt bei der Darstellung dieser erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Einführung der Acylgruppe in Position 3 der Pyrrols. Anschließend wird die Säureseitenkette am Pyrrolstickstof f durch Umsetzung mit Bromcarbonsäureestern, wie z.B. Bromessigsäurebenzylester, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kalium-t- butylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. DMSO, eingeführt. Verseif ung bzw. Hydrogenolyse des Esters führt zur gewünschten Carbonsäure (Schema 20). The first step in the preparation of these compounds according to the invention consists in the introduction of the acyl group in position 3 of the pyrroles. The acid side chain on the pyrrole nitrogen is then reacted with bromocarboxylic acid esters, e.g. Benzyl bromoacetate, in the presence of a base, e.g. Potassium t-butoxide, in an inert solvent such as e.g. DMSO, introduced. Saponification or hydrogenolysis of the ester leads to the desired carboxylic acid (Scheme 20).
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Figure imgf000038_0002
(a) Octadecansäuredimethylamid, P0Cl3, Benzol; (b) (a) octadecanoic acid dimethylamide, P0Cl 3 , benzene; (b)
Bromessigsäurebenzylester, Kalium-t-butylat, DMSO; (c) H2, Pd/C, THF, Ethanol. E) Verbindungen in denen sich R1 und R2 am Pyrrolring in vicinaler Stellung zueinander befinden: Benzyl bromoacetate, potassium t-butoxide, DMSO; (c) H 2 , Pd / C, THF, ethanol. E) Compounds in which R 1 and R 2 are in the vicinal position on the pyrrole ring:
Erfindungsgemäße Verbindungen in denen sich R1 in 2- Position und R2 in 3-Position am Pyrrolring befinden lassen sich z.B. ausgehend von 4,5-Dimethylpyrrol-2-carbonsäure- ethylester herstellen. Zur Darstellung entsprechender Ameisensäurederivate wird dieser zunächst z.B. durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Säurechloriden in die 3- Acylderivate überführt. Durch Verseif ung der erhaltenen Verbindungen ggf. nach vorheriger N-Alkylierung erhält man die gewünschten Carbonsäuren (Schema 21). Compounds according to the invention in which R 1 is in the 2-position and R 2 in the 3-position on the pyrrole ring can be prepared, for example, from ethyl 4,5-dimethylpyrrole-2-carboxylate. To prepare corresponding formic acid derivatives, this is first converted into the 3-acyl derivatives, for example by Friedel-Crafts acylation with acid chlorides. Saponification of the compounds obtained, if appropriate after prior N-alkylation, gives the desired carboxylic acids (Scheme 21).
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
(a) Octadecansäurechlorid, AlCl3, Nitrobenzol; (b) 10%-ige wäßrige(a) octadecanoic acid chloride, AlCl 3 , nitrobenzene; (b) 10% aqueous
KOH, Ethanol; (c) p-Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, CH2Cl2; KOH, ethanol; (c) methyl p-toluenesulfonic acid, (C 4 H 9 ) 4 NBr, NaOH powder, ether, CH 2 Cl 2 ;
Zur Synthese analoger Verbindungen mit Propionsäure- seitenkette in Position 2 des Pyrrols eignet sich die in Schema 22 angegebene Reaktionssequenz.
Figure imgf000040_0001
The reaction sequence given in Scheme 22 is suitable for the synthesis of analogous compounds with a propionic acid side chain in position 2 of pyrrole.
Figure imgf000040_0001
(a) 20%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (b) Ethanolamin, 170 °C;  (a) 20% aqueous KOH, ethanol; (b) ethanolamine, 170 ° C;
(c) DMF, POCl3, Benzol; (d) Triphenylphosphoranylidenessigsäure- benzylester, Benzol; (e) H2, Pd/C, Ethylacetat; (c) DMF, POCl 3 , benzene; (d) benzyl triphenylphosphoranylidene acetate, benzene; (e) H 2 , Pd / C, ethyl acetate;
Die Herstellung von Verbindungen in denen sich R1 in 3- Position und R2 in 4-Position am Pyrrolring befinden kann z.B. ausgehend von 2, 5-Dimethylpyrrol-3-carbaldehyd in der in Schema 23 aufgezeigten Weise erfolgen. Compounds in which R 1 is in the 3-position and R 2 in the 4-position on the pyrrole ring can be prepared, for example, starting from 2,5-dimethylpyrrole-3-carbaldehyde in the manner shown in Scheme 23.
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0002
( a) Ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphoniumbromid, Natriumethanolat, Ethanol; (b) H2, Pd/C, Ethylacetat; (c) Octadecansäuredimethylamid, POCI3, Benzol; (d) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; Die erfindungsgemäßen Indolverbindungen lassen sich gemäß den folgenden Methoden darstellen. (a) ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphonium bromide, sodium ethanolate, ethanol; (b) H 2 , Pd / C, ethyl acetate; (c) octadecanoic acid dimethylamide, POCI 3 , benzene; (d) 10% aqueous KOH, ethanol; The indole compounds according to the invention can be prepared according to the following methods.
Methode 1 Method 1
Indol-2-carbonsäureester 1 können mit Carbonsäuren in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid und Polyphosphorsäure, ggf. in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. CH2Cl2 oder Nitrobenzol, oder mit Carbonsäurechloriden nach Friedel-Crafts zu 3-Acylindol-2-carbonsäureestern 2 umgesetzt werden (vgl. Murakami et al. Chem. Pharm. Bull . 1985, 33, 4707-4716; Murakami et al. Heterocycles 1980, 14, 1939; Murakami et al. Heterocycles 1984, 22, 241-244; Murakami et al. Chem. Pharm. Bull . 1988, 36, 2023-2035; Tani et al. Chem. Pharm. Bull . 1990, 38, 3261-3267). Diese Ester lassen sich am Indolstickstoff zu den Verbindungen 4 alkylieren. Die N-Alkylierung erfolgt beispielsweise wie üblich unter Verwendung der entsprechenden Alkylhalogenide in Gegenwart einer Base, z.B. Alkalimetallalkoholat, wie Kalium-t-butylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie DMSO oder dergleichen. Die N-Alkylierung läßt sich auch heterogen mit Toluolsulfonsäurealkylestern oder Alkylhalogeniden unter Verwendung von Phasentransferkatalysatoren in einem organischen Lösungsmittel, wie Ether, unter Zusatz von gepulvertem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, durchführen. Aus 2 bzw. 4 erhält man durch Esterspaltung die erfindungsgemäßen Carbonsäuren 3 bzw. 5. Die Esterspaltung kann hydrolytisch, z.B. mit alkoholischer Kalilauge, oder im Falle der Benzylester auch hydrogenolytisch, z.B. in THF mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C, erfolgen. Letztere Methode ist vor allem dann angezeigt, wenn neben dieser Estergruppe weitere hydrolyseempfindliche Funktionen in den Verbindungen enthalten sind.
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Indole-2-carboxylic acid esters 1 can be reacted with carboxylic acids in the presence of trifluoroacetic anhydride and polyphosphoric acid, optionally in a suitable solvent such as CH 2 Cl 2 or nitrobenzene, or with carboxylic acid chlorides according to Friedel-Crafts to give 3-acylindole-2-carboxylic acid esters 2 (see Murakami et al. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 4707-4716; Murakami et al. Heterocycles 1980, 14, 1939; Murakami et al. Heterocycles 1984, 22, 241-244; Murakami et al. Chem Pharm. Bull. 1988, 36, 2023-2035; Tani et al. Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 3261-3267). These esters can be alkylated to the compounds 4 on the indole nitrogen. The N-alkylation is carried out, for example, as usual using the corresponding alkyl halides in the presence of a base, for example alkali metal alcoholate, such as potassium t-butoxide, in an inert solvent, such as DMSO or the like. The N-alkylation can also be carried out heterogeneously with toluenesulfonic acid alkyl esters or alkyl halides using phase transfer catalysts in an organic solvent, such as ether, with the addition of powdered alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide. The carboxylic acids 3 or 5 according to the invention are obtained from ester 2 or 4 by ester cleavage. The ester cleavage can be carried out hydrolytically, for example with alcoholic potassium hydroxide solution, or in the case of the benzyl esters also hydrogenolytically, for example in THF with hydrogen in the presence of Pd / C. The latter method is particularly indicated if, in addition to this ester group, further hydrolysis-sensitive functions are contained in the compounds.
Figure imgf000042_0001
(a) Carbonsäure, Trifluoressigsäureanhydrid, Polyphosphorsäure, CH2Cl2;(a) carboxylic acid, trifluoroacetic anhydride, polyphosphoric acid, CH 2 Cl 2 ;
(b) ethanolische Kalilauge oder H2, Pd/C, THF, wenn R21 = Benzyl;(b) ethanolic potassium hydroxide or H 2 , Pd / C, THF when R 21 = benzyl;
(c) p-Toluolsulfon-säureester bzw. Alkylhalogenid, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether bzw. Ether/CH2Cl2 oder Alkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO. (c) p-Toluenesulfonic acid ester or alkyl halide, (C 4 H 9 ) 4 NBr, NaOH pulv., ether or ether / CH 2 Cl 2 or alkyl halide, potassium t-butoxide, DMSO.
Methode 2 Method 2
Verbindungen der Formel 5 lassen sich alternativ auch nach Methode 2 darstellen. Die Reaktionen entsprechen im Prinzip den Reaktionen der Methode 1. Die Indol-2-carbonsäureester 1 werden hierbei jedoch zunächst N-alkyliert und dann erst in Position 3 des Indols acyliert.
Figure imgf000043_0001
Alternatively, compounds of formula 5 can also be prepared by method 2. In principle, the reactions correspond to the reactions of method 1. However, the indole-2-carboxylic acid esters 1 are first N-alkylated and only then acylated in position 3 of the indole.
Figure imgf000043_0001
(a) p-Toluolsulfonsäureester bzw. Alkylhalogenid, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether bzw. Ether/CH2Cl2 oder Alkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO; (b) Carbonsäure, Trifluoressigsäureanhydrid, Polyphosphorsäure, CH2Cl2 ; (c) ethanolische Kalilauge oder H2, Pd/C, THF, wenn R21 = Benzyl. (a) p-toluenesulfonic acid ester or alkyl halide, (C 4 H 9 ) 4 NBr, NaOH pulv., ether or ether / CH 2 Cl 2 or alkyl halide, potassium t-butoxide, DMSO; (b) carboxylic acid, trifluoroacetic anhydride, polyphosphoric acid, CH 2 Cl 2 ; (c) ethanolic potassium hydroxide solution or H 2 , Pd / C, THF if R 21 = benzyl.
Methode 3 Method 3
Zur Darstellung von zu 3-Acylindol-2-carbonsäuren homologen Alkansäuren 9 bzw. 11 kann man z.B. von den Indol-2-alkansäureestern 7 ausgehen. Diese werden zunächst in Position 3 des Indols mittels Vilsmeier- oder Friedel- Crafts-Synthese acyliert. Die erhaltenen Ester 8 lassen sich am Indolstickstoff zu den Verbindungen 10 alkylieren. Die N-Alkylierung kann wie bei Methode 1 beschrieben durchgeführt werden. Aus 8 bzw. 10 erhält man durch Esterspaltung die erfindungsgemäßen Carbonsäuren 9 bzw. 11. Die Esterspaltung kann hydrolytisch, z.B. mit alkoholischer Kalilauge, oder im Falle der Benzylester auch hydrogenolytisch, z.B. in THF mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C, erfolgen. Letztere Methode ist vor allem dann angezeigt, wenn neben dieser Estergruppe weitere hydrolyseempfindliche Funktionen in den Verbindungen enthalten sind. For the preparation of alkanoic acids 9 or 11 homologous to 3-acylindole-2-carboxylic acids, one can start from the indole-2-alkanoic acid esters 7, for example. These are first acylated in position 3 of the indole using Vilsmeier or Friedel-Crafts synthesis. The esters 8 obtained can be alkylated on the indole nitrogen to give the compounds 10. The N-alkylation can be carried out as described in Method 1. The carboxylic acids 9 and 11 according to the invention are obtained from 8 or 10 by ester cleavage. The ester cleavage can be carried out hydrolytically, for example with alcoholic potassium hydroxide solution, or in the case of the benzyl esters also hydrogenolytically, for example in THF with hydrogen in the presence of Pd / C. The latter method is particularly indicated if, besides this ester group, further hydrolysis-sensitive functions are contained in the compounds.
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Figure imgf000044_0001
(a) Carbonsäuredimethylamid, POCl3, Benzol; (a) carboxylic acid dimethylamide, POCl 3 , benzene;
(b) ethanolische Kalilauge oder H2, Pd/C, THF, wenn R19 = Benzyl; (b) ethanolic potassium hydroxide or H 2 , Pd / C, THF when R 19 = benzyl;
(c) p-Toluolsulfonsäureester bzw. Alkyl-halogenid, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether bzw. Ether/CH2Cl2 oder Alkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO. (c) p-toluenesulfonic acid ester or alkyl halide, (C 4 H 9 ) 4 NBr, NaOH pulv., ether or ether / CH 2 Cl 2 or alkyl halide, potassium t-butoxide, DMSO.
Methode 4 Method 4
Verbindungen der Formel 11 lassen sich alternativ auch nachMethode 4 darstellen. Die Reaktionen entsprechen im Prinzip den Reaktionen der Methode 3. Die Indol-2-carbonsäureester 7 werden hierbei jedoch zunächst N-alkyliert und dann erst in Position 3 des Indols acyliert werden. Compounds of formula 11 can alternatively be prepared using method 4. The reactions correspond in principle to the reactions of method 3. The indole-2-carboxylic acid esters 7, however, are first N-alkylated and only then acylated in position 3 of the indole.
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0001
(a) p-Toluolsulfonsäureester bzw. Alkylhalogenid, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether bzw. Ether/CH2Cl2 oder Alkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO; (b) Carbonsäuredimethylamid, POCl3, Benzol; (a) p-toluenesulfonic acid ester or alkyl halide, (C 4 H 9 ) 4 NBr, NaOH pulv., ether or ether / CH 2 Cl 2 or alkyl halide, potassium t-butoxide, DMSO; (b) carboxylic acid dimethylamide, POCl 3 , benzene;
(c) ethanolische Kalilauge oder H2, Pd/C, THF, wenn R21 = Benzyl. (c) ethanolic potassium hydroxide solution or H 2 , Pd / C, THF if R 21 = benzyl.
Methode 5 Method 5
3-(1-Acylaminoalkyl)indol-2-alkansäuren 15 bzw. 1/7 können mit der in Methode 5 aufgezeigten Reaktionssequenz dargestellt werden. Ausgangsverbindungen sind dabei die 3-Acylindol-2-carbonsäureester 2 (s. Methode 1). Diese werden zunächst an der* Ketogruppe reduktiv aminiert; die Aminierung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit Hydroxylamin-Hydrochlorid, z.B. in Ethanol/Pyridin oder mit Ethanol/BaCO3, zu den Oximen 13 und anschließender Reduktion der Oxime mit Zink in Natriumacetat/Eisessig. Acylierung der erhaltenen Aminfunktion, z.B. mit Carbonsäurechloriden in Gegenwart von Dimethylaminopyridin in Triethylamin/Chloroform, führt zu den Verbindungen 14. Diese lassen sich am Indolstickstoff zu den Verbindungen 16 alkylieren. Die N-Alkylierung kann wie bei Methode 1 beschrieben durchgeführt werden. Aus 14 bzw. 16 erhält man durch Esterspaltung die erfindungsgemäßen Carbonsäuren 15 bzw. 17. Die Esterspaltung kann hydrolytisch, z.B. mit alkoholischer Kalilauge, oder im Falle der Benzylester auch hydrogenolytisch, z.B. in THF mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C, erfolgen. Letztere Methode ist vor allem dann angezeigt, wenn neben dieser Estergruppe weitere hydrolyseempfindliche Funktionen in den Verbindungen enthalten sind. 3- (1-Acylaminoalkyl) indole-2-alkanoic acids 15 and 1/7 can be prepared using the reaction sequence shown in Method 5. The starting compounds are the 3-acylindole-2-carboxylic acid esters 2 (see Method 1). These are first reductively aminated at the * keto group; the amination is carried out, for example, by reaction with hydroxylamine hydrochloride, for example in ethanol / pyridine or with Ethanol / BaCO 3 , to the oximes 13 and subsequent reduction of the oximes with zinc in sodium acetate / glacial acetic acid. Acylation of the amine function obtained, for example with carboxylic acid chlorides in the presence of dimethylaminopyridine in triethylamine / chloroform, leads to the compounds 14. These can be alkylated to the compounds 16 on the indole nitrogen. The N-alkylation can be carried out as described in Method 1. The carboxylic acids 15 and 17 according to the invention are obtained from 14 or 16 by ester cleavage. The ester cleavage can be carried out hydrolytically, for example with alcoholic potassium hydroxide solution, or in the case of the benzyl esters also hydrogenolytically, for example in THF with hydrogen in the presence of Pd / C. The latter method is particularly indicated if, in addition to this ester group, further hydrolysis-sensitive functions are contained in the compounds.
Figure imgf000047_0001
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(a) Hydroxylamin-Hydrochlorid, Ethanol, Pyridin; (a) hydroxylamine hydrochloride, ethanol, pyridine;
(b) Zink, Natriumacetat, Eisessig; (c) Acylchlorid,  (b) zinc, sodium acetate, glacial acetic acid; (c) acyl chloride,
4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, CHCl3; 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, CHCl 3 ;
(d) ethanolische Kalilauge oder H2, Pd/C, THF, wenn R21 = Benzyl; (d) ethanolic potassium hydroxide or H 2 , Pd / C, THF when R 21 = benzyl;
(e) p-Toluolsulfonsäureester bzw. Alkylhalogenid, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether bzw. Ether/CH2Cl2 oder Alkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO. (e) p-toluenesulfonic acid ester or alkyl halide, (C 4 H 9 ) 4 NBr, NaOH pulv., ether or ether / CH 2 Cl 2 or alkyl halide, potassium t-butoxide, DMSO.
Methode 6 Method 6
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R4 für -X oder -X- Aryl steht, lassen sich beispielsweise aus den 3-Acylindol- Derivaten 4 bzw. 10 darstellen. Durch Reduktion der Ketogruppe z.B. mit NaBH4/BF3-Ethylether-Komplex in einem geeigneten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch, wie THF/Methylacetat, und anschließender Esterspaltung erhält man die gewünschten Indolderivate 18. Die Darstellung dieser Verbindungen aus 4 bzw. 10 ist alternativ z.B. auch durch Wolff-Kishner-Reduktion möglich. Compounds according to the invention in which R 4 is -X or -X- aryl can be obtained, for example, from the 3-acylindole Represent derivatives 4 and 10 respectively. The desired indole derivatives 18 are obtained by reducing the keto group, for example with NaBH 4 / BF 3 -ethyl ether complex in a suitable solvent or solvent mixture, such as THF / methyl acetate, and subsequent ester cleavage. The preparation of these compounds from 4 or 10 is alternatively, for example also possible through Wolff-Kishner reduction.
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(a) NaBH4, BF3-Ethylester-Komplex, THF, Methylacetat; (a) NaBH 4 , BF 3 -ethyl ester complex, THF, methyl acetate;
(b) ethanolische Kalilauge oder H2, Pd/C, THF, wenn R21 = Benzyl. (b) ethanolic potassium hydroxide solution or H 2 , Pd / C, THF if R 21 = benzyl.
Methode 7 Method 7
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R5 für -Tz, oder -Y-Tz steht, lassen sich z.B. aus analogen Verbindungen, bei denen R5 für -COOH oder -Y-COOH steht, wie bekannt darstellen. Compounds according to the invention in which R 5 is -Tz or -Y-Tz can be prepared, for example, from analogous compounds in which R 5 is -COOH or -Y-COOH, as is known.
Repräsentative Verbindungen Representative connections
Die Tabellen 1 bis 4 zeigen repräsentative Verbindungen der Erfindung. Tables 1 through 4 show representative compounds of the invention.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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The following examples illustrate the invention.
Die Ansätze wurden unter Ausschluß von Luftsauerstoff durchgeführt. Zur Säulenchromatographie (SC) wurde Kieselgel 60 (70-230 mesh ASTM) der Fa. Merck, Darmstadt, verwendet; die Substanzen wurden zum Auftragen auf die Säulen in Lösungsmitteln gelöst, deren Elutionsstärke geringer war als die Elutionsstärke des jeweils angegebenen Elutionsmittels (üblicherweise Toluol, CHCl3 oder CH2Cl2 bzw. Mischungen dieser Lösungsmittel mit Petrolether). Alle Temperaturangaben sind unkorrigiert. Die Massenspektren wurden mit einer Anregungsenergie von 70 eV vermessen (in den Beispielen 65-103 wurde chemisch mit CH4-Gas bzw. CH5 +- Ionen ionisiert). Die NMR-Spektren sind 400 MHz-Spektren, die, sofern nicht anders vermerkt, in CDCI3 mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard aufgenommen wurden. The batches were carried out in the absence of atmospheric oxygen. Silica gel 60 (70-230 mesh ASTM) from Merck, Darmstadt, was used for column chromatography (SC); for application to the columns, the substances were dissolved in solvents whose elution strength was less than the elution strength of the elution agent indicated in each case (usually toluene, CHCl 3 or CH 2 Cl 2 or mixtures of these solvents with petroleum ether). All temperature information is uncorrected. The mass spectra were measured with an excitation energy of 70 eV (in Examples 65-103, chemically ionized with CH 4 gas or CH 5 + ions). The NMR spectra are 400 MHz spectra, which, unless otherwise noted, were recorded in CDCI 3 with tetramethylsilane (TMS) as the internal standard.
Beispiel 1 example 1
3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure 3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid
Die Mischung aus 152 mg (0.35 mmol) 3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester (Mironov et al. Khim. Geterotsikl . Soedin . 1973, 27-30), 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CHCI3. Die Extrakte werden über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in wenig CH2CI2 unter Erwärmen gelöst. Nach Zusatz von Petrolether wird eingeengt, wobei das Produkt ausfällt. The mixture of 152 mg (0.35 mmol) 3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid ethyl ester (Mironov et al. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1973, 27-30), 15 ml ethanol and 5 ml 10% aqueous KOH solution is heated to boiling for two hours. Then it is mixed with water, acidified with 10% hydrochloric acid and extracted twice with CHCI 3 . The extracts are dried over Na 2 S0 4 and the solvent is distilled off. The residue is dissolved in a little CH 2 CI 2 with heating. After adding petroleum ether, the mixture is concentrated, the product precipitating.
Ausbeute: 100 mg (70 %) Yield: 100 mg (70%)
Schmp. : 139-141 °C Mp: 139-141 ° C
C25H43NO3 (405.6) Ber. C 74.03 H 10.69 N 3.45 C 25 H 43 NO 3 (405.6) calc. C 74.03 H 10.69 N 3.45
Gef. C 73.85 H 10.68 N 3.68 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.44 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.53 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.62 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.73 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 8.97 (s, 1H, -NH) Found C 73.85 H 10.68 N 3.68 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.12-1.44 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.53 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.62 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.73 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 8.97 (s, 1H, -NH)
Beispiel 2 Example 2
1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure 1,3,5-trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid
A. 1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester A. 1,3,5-trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid ethyl ester
Die Mischung aus 217 mg (0.50 mmol) 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester (s. Beispiel 1), 102 mg (0.55 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 16 mg (0.05 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether, 2 ml CH2Cl2 und 80 mg (2 mmol) pulverisiertem NaOH wird 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. The mixture of 217 mg (0.50 mmol) of 3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ethyl formate (see Example 1), 102 mg (0.55 mmol) of methyl p-toluenesulfonate, 16 mg (0.05 mmol) of tetrabutylammonium bromide, 10 ml of ether, 2 ml of CH 2 Cl 2 and 80 mg (2 mmol) of powdered NaOH are stirred at room temperature for 8 h. Then water is added and the mixture is extracted twice with ether. The extracts are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is recrystallized from methanol.
Ausbeute: 0.18 g (80 %)  Yield: 0.18 g (80%)
Schmp.: 64-65 °C Mp: 64-65 ° C
C28H49NO3 (447.7) Ber. C 75.12 H 11.03 N 3.13 C 28 H 49 NO 3 (447.7) calc. C 75.12 H 11.03 N 3.13
Gef. C 74.93 H 11.27 N 3.21 MS: m/z (rel.lnt.) = 447 (5 %), 223 (72 %), 208 (100 %), 180 (25 %)  Found C 74.93 H 11.27 N 3.21 MS: m / z (rel. Lnt.) = 447 (5%), 223 (72%), 208 (100%), 180 (25%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.38 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J - 7 Hz), 2.43 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.77 (s, 3H, >N-CH3), 4.32 (q, 2H, -O-CH2-, J = 7 Hz) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.38 (t, 3H, - CH 3 , J = 7 Hz), 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J - 7 Hz), 2.43 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.72 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.77 (s, 3H,> N-CH 3 ), 4.32 (q, 2H, -O-CH 2 -, J = 7 Hz )
B . 1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure B. 1, 3, 5-trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid
157 mg (0.35 mmol) 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester werden gemäß Beispiel 1 verseift. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt. 157 mg (0.35 mmol) of 1,3,5-trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid ethyl ester are saponified in accordance with Example 1. The product is precipitated from methanol.
Ausbeute: 116 mg (79 %) Schmp.: 100-102 °C Yield: 116 mg (79%) Mp: 100-102 ° C
C26H45NO3 (419.7) Ber. C 74.42 H 10.81 N 3.34 C 26 H 45 NO 3 (419.7) calc. C 74.42 H 10.81 N 3.34
Gef. C 74.19 H 10.85 N 3.47 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.45 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.57 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.81 (s, 3H, >N-CH3) Found C 74.19 H 10.85 N 3.47 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.40 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.45 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.57 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.74 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.81 (s, 3H,> N-CH 3 )
Beispiel 3 Example 3
1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure 1,3,5-trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
A . 2, 4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol A. 2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole
Die Mischung aus 7.4 g (17 mmol) 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester (s. Beispiel 1), 80 ml Ethanol und 30 ml 20%-iger wäßriger KOH-Lösung wird zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CHCI3. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand 20 min im Ölbad bei 160-170 °C erhitzt. Das Produkt wird durch SC (Kieselgel, CH2Cl2) isoliert und aus Methanol ausgefällt. The mixture of 7.4 g (17 mmol) of 3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid ethyl ester (see Example 1), 80 ml of ethanol and 30 ml of 20% aqueous KOH solution is boiled for two hours heated. Then it is mixed with water, acidified with 10% hydrochloric acid and extracted twice with CHCI 3 . The solvent is distilled off and the residue is heated in an oil bath at 160-170 ° C. for 20 minutes. The product is isolated by SC (silica gel, CH 2 Cl 2 ) and precipitated from methanol.
Ausbeute: 3.3 g (54 %) Yield: 3.3 g (54%)
Schmp. : 70-72 °C Mp: 70-72 ° C
C24H43NO (361.6) Ber. C 79.72 H 11.99 N 3.87 C 24 H 43 NO (361.6) calc. C 79.72 H 11.99 N 3.87
Gef. C 79.63 H 11.92 N 4.01 MS: m/z (rel.lnt.) = 361 (8 %), 122 (1OO %)  Found C 79.63 H 11.92 N 4.01 MS: m / z (rel. Lnt.) = 361 (8%), 122 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 6.36 (s, 1H, Pyr-H), 7.92 (s, 1H, >N-H) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.70 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 6.36 (s, 1H, Pyr-H), 7.92 (s, 1H,> NH)
B. 1, 2, 4-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol B. 1, 2, 4-trimethyl-3-octadecanoylpyrrole
Die Mischung aus 0.98 g (2.7 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol, 0.56 g (3 mmol) p- Toluolsulfonsäuremethylester, 0.17 g (0.54 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 15 ml Ether und 5 ml 50%-iger wäßriger NaOH-Lösung wird unter kräftigem Rühren 4 h zum schwachen Sieden erhitzt. Anschließend wird die Etherphase abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bis auf wenige ml abdestilliert. Nach Zusatz von Methanol wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt. The mixture of 0.98 g (2.7 mmol) 2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole, 0.56 g (3 mmol) p- Toluene sulfonic acid methyl ester, 0.17 g (0.54 mmol) tetrabutylammonium bromide, 15 ml ether and 5 ml 50% aqueous NaOH solution is heated to a gentle boil with vigorous stirring for 4 h. The ether phase is then separated off and the aqueous phase is extracted twice with ether. The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off to a few ml. After adding methanol, the mixture is concentrated again, the product precipitating.
Ausbeute: 0.87 g (86 %) Yield: 0.87 g (86%)
Schmp. : 56-58 °C Mp: 56-58 ° C
C25H45NO (375.6) Ber. C 79.94 H 12.08 N 3.73 C 25 H 45 NO (375.6) calc. C 79.94 H 12.08 N 3.73
Gef. C 79.71 H 12.33 N 3.79 MS: m/z (rel.Int.) = 375 (7 %), 151 (64 %), 136 (100 %) 1H-NMR: δ (ppm) - 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.46 (s, 3H, >N-CH3), 6.26 (s, 1H, Pyr-H) Found C 79.71 H 12.33 N 3.79 MS: m / z (rel.Int.) = 375 (7%), 151 (64%), 136 (100%) 1 H-NMR: δ (ppm) - 0.88 (t , 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.12-1.41 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.25 (s , 3H, Pyr-CH 3 ), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.69 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.46 (s, 3H,> N- CH 3 ), 6.26 (s, 1H, Pyr-H)
C. 1 , 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester C. 1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ethyl acetate
Zu einer Lösung von 3OO mg (0.8 mmol) 1,2,4-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol in 3 ml absol. Toluol wird bei 115-120 °C Badtemperatur eine Lösung von 137 mg (1.2 mmol) Diazoessigsäureethylester in 1.5 ml absol. Toluol in Anteilen von jeweils einigen Tropfen unter Rühren während 30 min zugesetzt. Dabei wird nach jedem Diazoessigsäureethylester-Zusatz eine Spatelspitze Kupferpulver zugegeben. Anschließend erhitzt man weitere 15 min. Nach dem Erkalten wird der gesamte Ansatz auf eine Kieselgel-Säule gegeben; die Elution erfolgt zunächst mit Petrolether/Ethylacetat 9+1, dann mit Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Methanol wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt. To a solution of 3OO mg (0.8 mmol) 1,2,4-trimethyl-3-octadecanoylpyrrole in 3 ml absolute. Toluene is a solution of 137 mg (1.2 mmol) ethyl diazoacetate in 1.5 ml absolute at a bath temperature of 115-120 ° C. Toluene was added in portions of a few drops each with stirring over 30 minutes. A spatula tip of copper powder is added after each addition of ethyl diazoacetate. Then heated for a further 15 min. After cooling, the entire batch is placed on a silica gel column; elution is carried out first with petroleum ether / ethyl acetate 9 + 1, then with petroleum ether / ethyl acetate 8.5 + 1.5. The product fractions are concentrated to a few ml. After adding methanol, the mixture is concentrated again, the product precipitating.
Ausbeute: 130 mg (35 %) Schmp. : 66-67 °C Yield: 130 mg (35%) Mp: 66-67 ° C
C29H51NO3 (461.7) Ber. C 75.44 H 11.13 N 3.03 C 29 H 51 NO 3 (461.7) calc. C 75.44 H 11.13 N 3.03
Gef. C 75.31 H 11.10 N 3.06 MS: m/z (rel.Int.) = 461 (21 %), 388 (36 %), 222 (100 %), 164 (41 %), 122 (33 %)  Found C 75.31 H 11.10 N 3.06 MS: m / z (rel.Int.) = 461 (21%), 388 (36%), 222 (100%), 164 (41%), 122 (33%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.12-1.41 (m, 31H, -(CH2)14- und -CH3), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.45 (s, 3H, >N-CH3), 3.58 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 4.15 (q, 2H, -0-CH2-, J = 7 Hz) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.12-1.41 (m, 31H, - (CH 2 ) 14 - and -CH 3 ), 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.70 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr , J = 7 Hz), 3.45 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.58 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 4.15 (q, 2H, -0-CH 2 -, J = 7 Hz)
D . 1 , 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsaure D. 1, 3, 5-trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
Die Mischung aus 46 mg (0.1 mmol) 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 15 min zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert mit Ether. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bis auf wenige ml abdestilliert. Nach Zusatz von Petrolether wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt. The mixture of 46 mg (0.1 mmol) 1,3,5-trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ethyl acetate, 15 ml ethanol and 5 ml 10% aqueous KOH solution is heated to boiling for 15 minutes. Then it is mixed with water, acidified with 10% hydrochloric acid and extracted with ether. The extracts are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off to a few ml. After adding petroleum ether, the mixture is concentrated again, the product precipitating.
Ausbeute: 29 mg (66 %)  Yield: 29 mg (66%)
Schmp.: 98-99 °C Mp: 98-99 ° C
C27H47NO3 (433.7) Ber . C 74. 78 H 10 . 92 N 3 .23 C 27 H 47 NO 3 (433.7) calc. C 74.78 H 10. 92 N 3.22
Gef . C 74 .82 H 10 .87 N 3 . 22 1H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.86 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.34 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.47-1.58 (m, 2H, -CH2-), 2.10 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.62 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.38 (s, 3H, >N-CH3), 3.56 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 12.38 (breit, 1H, -COOH) Gef. C 74.82 H 10.87 N 3. 22 1 H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.86 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.12-1.34 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.47-1.58 (m, 2H, -CH 2 -), 2.10 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.62 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.38 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.56 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 12.38 (broad, 1H, -COOH)
Beispiel 4 Example 4
3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
Die Lösung von 0.5 g (1.4 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A) und 0.5 ml Acrylsäure in 10 ml absol. Dichlorethan wird mit 0.2 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt. Man rührt 5 h bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von gesättigter NaCl-Lösung und Ansäuern mit verd. H3PO4 wird mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wird nach dem Trocknen über Na2SO4 abdestilliert und der verbleibende Rückstand mittels SC (Kieselgel, CH2Cl2/Methanol/Eisessig 9+0.8+0.1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt und der Rückstand in wenig CH2Cl2 gelöst. Nach Zusatz von Petrolether wird bis auf wenige ml eingeengt, wobei das Produkt ausfällt. The solution of 0.5 g (1.4 mmol) of 2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole (see Example 3 A) and 0.5 ml of acrylic acid in 10 ml absolute. Dichloroethane is mixed with 0.2 ml of BF 3 ethyl ether complex. The mixture is stirred for 5 hours at room temperature. After adding saturated NaCl solution and acidifying with dil. H 3 PO 4 , the mixture is extracted with ether. After drying, the solvent is distilled off over Na 2 SO 4 and the remaining residue is purified by means of SC (silica gel, CH 2 Cl 2 / methanol / glacial acetic acid 9 + 0.8 + 0.1). The product fractions are concentrated and the residue is dissolved in a little CH 2 Cl 2 . After adding petroleum ether, the mixture is concentrated to a few ml, the product precipitating.
Ausbeute: 400 mg (66 %) Yield: 400 mg (66%)
Schmp. : 108-109 °C Mp: 108-109 ° C
C27H47NO3 (433.7) Ber. C 74.78 H 10.92 N 3.23 C 27 H 47 NO 3 (433.7) calc. C 74.78 H 10.92 N 3.23
Gef. C 74.53 H 11.04 N 3.32 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.44 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.45 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.62 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.80 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 8.40 (s, 1H, >NH) Found C 74.53 H 11.04 N 3.32 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.14-1.44 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.45 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.62 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.68 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.80 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 8.40 (s, 1H,> NH)
Beispiel 5 Example 5
2-Methyl-3-(3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure 2-methyl-3- (3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
Die Lösung von 120 mg (0.33 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A) und 0.12 ml Methacryl- säure in 5 ml absol. Dichlorethan wird mit 0.05 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt und 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zusatz von Wasser und Ansäuern mit verd. Salzsäure wird mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wird nach dem Trocknen über Na2SO4 abdestilliert und der verbleibende Rückstand mittels SC (Kieselgel, 1. Petrolether/Ethylacetat 7+3, 2. Ether/Eisessig 10+0.1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt und das Produkt durch Zusatz von Methanol ausgefällt. The solution of 120 mg (0.33 mmol) of 2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole (see Example 3 A) and 0.12 ml of methacrylic acid in 5 ml of absolute. Dichloroethane is mixed with 0.05 ml of BF 3 ethyl ether complex and left to stand for 5 days at room temperature. After adding water and acidifying with dil. Hydrochloric acid, the mixture is extracted with ether. After drying, the solvent is distilled off over Na 2 SO 4 and the remaining residue is purified by means of SC (silica gel, 1st petroleum ether / ethyl acetate 7 + 3, 2nd ether / glacial acetic acid 10 + 0.1). The product fractions are concentrated and the product is precipitated by adding methanol.
Ausbeute: 63 mg (43 %) Schmp.: 110-111 °C Yield: 63 mg (43%) Mp: 110-111 ° C
C28H49NO3 (447.7) Ber. C 75.12 H 11.03 N 3.13 C 28 H 49 NO 3 (447.7) calc. C 75.12 H 11.03 N 3.13
Gef. C 74.99 H 11.28 N 3.14 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.10-1.46 (m, 31H, -(CH2)14- und >CH-CH3), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.18 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.45 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.63-2.74 (m, 4H, Pyr-CH2- und -CH2-CO-Pyr), 2.75-2.85 (m, 1H, >CH-), 8.24 (s, 1H, >NH) Found C 74.99 H 11.28 N 3.14 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.10-1.46 (m, 31H, - (CH 2 ) 14 - and > CH-CH 3 ), 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.18 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.45 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.63- 2.74 (m, 4H, Pyr-CH 2 - and -CH 2 -CO-Pyr), 2.75-2.85 (m, 1H,> CH-), 8.24 (s, 1H,> NH)
Beispiel 6 Example 6
3-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (1,3,5-trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
A . 3- (3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl ) -propionsäuremethylester A. 3- (3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid methyl ester
Die Lösung von 1.0 g (2.8 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A) und 1.0 ml Acrylsäuremethylester in 10 ml absol. Nitrobenzol wird mit 0.4 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt. Man rührt 36 h bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von gesättigter NaCl-Lösung wird mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wird nach dem Trocknen über Na2SO4 abdestilliert und der verbleibende Rückstand mittels SC (Kieselgel, 1. Petrolether/Ethylacetat 9+1, 2. Petrolether/Ethylacetat 7+3) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt; das zurückbleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit. The solution of 1.0 g (2.8 mmol) of 2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole (see Example 3 A) and 1.0 ml of methyl acrylate in 10 ml of absolute. 0.4 ml of BF 3 ethyl ether complex is added to nitrobenzene. The mixture is stirred at room temperature for 36 h. After adding saturated NaCl solution, the mixture is extracted with ether. After drying, the solvent is distilled off over Na 2 SO 4 and the remaining residue is purified by means of SC (silica gel, 1st petroleum ether / ethyl acetate 9 + 1, 2nd petroleum ether / ethyl acetate 7 + 3). The product fractions are concentrated; the remaining oil crystallizes after some time.
Ausbeute: 0.90 g (72 %) Yield: 0.90 g (72%)
Schmp.: 82-83 °C Mp: 82-83 ° C
C28H49NO3 (447.7) Ber. C 75.12 H 11.03 N 3.13 C 28 H 49 NO 3 (447.7) calc. C 75.12 H 11.03 N 3.13
Gef. C 75.16 H 11.37 N 3.28 MS: m/z (rel.lnt.) = 447 (21 %), 208 (1OO %), 176 (54 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.44 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.18 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.56 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.79 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 3.70 (s, 3H, -O-CH3), 8.51 (s, 1H, >NH) B. 3-(1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester Found C 75.16 H 11.37 N 3.28 MS: m / z (rel. Lnt.) = 447 (21%), 208 (100%), 176 (54%) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t , 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.14-1.44 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.18 (s , 3H, Pyr-CH 3 ), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.56 (t, 2H, -CH 2 -, J = 6 Hz), 2.68 (t, 2H, -CH 2 -CO- Pyr, J = 7 Hz), 2.79 (t, 2H, -CH 2 -, J = 6 Hz), 3.70 (s, 3H, -O-CH 3 ), 8.51 (s, 1H,> NH) B. 3- (1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid methyl ester
Die Mischung aus 170 mg (0.38 mmol) 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester, 78 mg (0.42 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 12 mg (0.038 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 5 ml Ether und 60 mg (1.5 mmol) pulverisiertem NaOH wird 32 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch SC (Kieselgel, 1. Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5, 2. Petrolether/Ethylacetat 8+2) isoliert. Das nach Einengen der Produktfraktionen zurückbleibende Öl kristallisiert nach kurzer Zeit. The mixture of 170 mg (0.38 mmol) of 3- (3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid methyl ester, 78 mg (0.42 mmol) of methyl p-toluenesulfonate, 12 mg (0.038 mmol) of tetrabutylammonium bromide, 5 ml of ether and 60 mg (1.5 mmol) of powdered NaOH is stirred for 32 h at room temperature. Then water is added and the mixture is extracted with ether. The extracts are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The product is isolated from the residue by SC (silica gel, 1st petroleum ether / ethyl acetate 8.5 + 1.5, 2nd petroleum ether / ethyl acetate 8 + 2). The oil remaining after concentration of the product fractions crystallizes after a short time.
Ausbeute: 160 mg (91 %) Yield: 160 mg (91%)
Schmp. : 54-55 °C Mp: 54-55 ° C
C29H51NO3 (461.7) Ber. C 75.44 H 11.13 N 3.03 C 29 H 51 NO 3 (461.7) calc. C 75.44 H 11.13 N 3.03
Gef. C 74.57 H 11.20 N 3.OO MS: m/z (rel.Int.) = 461 (19 %), 388 (28 %), 222 (100 %), 184 (34 %)  Found C 74.57 H 11.20 N 3.OO MS: m / z (rel.Int.) = 461 (19%), 388 (28%), 222 (100%), 184 (34%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.11-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, >N-CH3), 3.69 (s, 3H, -O-CH3) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.11-1.41 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.66 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.44 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.69 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.69 (s, 3H, -O-CH 3)
C. 3-(1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)- propionsäure C. 3- (1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
92 mg (0.2 mmol) 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 3 D verseift. Abweichend davon wird das Produkt aus Methanol ausgefällt. 92 mg (0.2 mmol) of methyl 3- (1,3,5-trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionate are saponified in accordance with Example 3D. In deviation from this, the product is precipitated from methanol.
Ausbeute: 65 mg (73 %)  Yield: 65 mg (73%)
Schmp.: 104-105 °C C28H49NO3 (447.7) Ber. C 75.12 H 11.03 N 3.13 Mp: 104-105 ° C C 28 H 49 NO 3 (447.7) calc. C 75.12 H 11.03 N 3.13
Gef. C 74.95 H 11.03 N 3.12 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.38 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.92 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H, >N-CH3) Found C 74.95 H 11.03 N 3.12 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.12-1.38 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.66 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.50 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.92 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H ,> N-CH 3 )
Beispiel 7 Example 7
3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-y1)-acrylsäure 3- (3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-y1) acrylic acid
A . 3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-carbaldehyd A. 3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrole-2-carbaldehyde
0.55 g (7.5 mmol) absol. DMF werden unter Eiskühlung mit 0.38 g (2.5 mmol) POCl3 versetzt. Die Mischung wird 30 min bei 0 °C gerührt. Dann tropft man die Lösung von 0.90 g (2.5 mmol) 2 , 4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A) in 10 ml absol. Benzol zu und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Nach Zusatz der Lösung von 1 g Natrium-acetat in 4 ml Wasser wird 15 min unter kräftigem Rühren zum Sieden erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether/CH2C12 (3+1) extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phasen über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abdestilliert und aus dem Rückstand das Produkt durch SC (Kieselgel, CH2Cl2/ Ethylacetat 9+1) isoliert. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether und erneutem Einengen fällt das Produkt aus. 0.55 g (7.5 mmol) absolute. DMF are mixed with 0.38 g (2.5 mmol) of POCl 3 while cooling with ice. The mixture is stirred at 0 ° C for 30 min. Then the solution of 0.90 g (2.5 mmol) of 2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole (see Example 3A) in 10 ml of absolute is added dropwise. Benzene and stir for 2 h at room temperature. After adding the solution of 1 g of sodium acetate in 4 ml of water, the mixture is heated to boiling for 15 minutes with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with ether / CH 2 C1 2 (3 + 1). After drying the organic phases over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off and the product is isolated from the residue by SC (silica gel, CH 2 Cl 2 / ethyl acetate 9 + 1). The product fractions are concentrated to a few ml. After adding petroleum ether and concentrating again, the product precipitates.
Ausbeute: 0.60 g (62 %) Yield: 0.60 g (62%)
Schmp.: 96-97 °C Mp: 96-97 ° C
C25H43NO2 (389.6) Ber. C 77.07 H 11.12 N 3.60 C 25 H 43 NO 2 (389.6) calc. C 77.07 H 11.12 N 3.60
Gef. C 76.84 H 11.31 N 3.73 MS: m/z (rel.Int.) = 389 (3 %), 150 (100 %)  Found C 76.84 H 11.31 N 3.73 MS: m / z (rel.Int.) = 389 (3%), 150 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.62 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.57 (s, 6H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 9.65 (s, 1H, -CHO) B. 3-(3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -acrylsäureethylester 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.12-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.62 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.57 (s, 6H, Pyr-CH 3 ), 2.72 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 9.65 (s, 1H, -CHO) B. 3- (3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) acrylic acid ethyl ester
Zu einer aus 3 mmol (69 mg) Natrium und 2 ml absol. Ethanol bereiteten Lösung von Natriumethanolat gibt man die Lösung von 1 mmol (430 mg) Ethoxycarbonylmethyl- triphenylphosphoniumbromid in 2 ml absol. Ethanol. Nach Zusatz von 1 mmol (390 mg) 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-carbaldehyd, gelöst in 6 ml absol. CH2Cl2, läßt man 7 Tage bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit CHCI3 extrahiert, wobei zur besseren Phasentrennung NaCl zugegeben wird. Nach dem Trocknen der organischen Phasen über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abdestilliert und aus dem Rückstand das Produkt durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5) isoliert. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether und erneutem Einengen fällt das Produkt aus. To one of 3 mmol (69 mg) sodium and 2 ml absolute. Ethanol prepared solution of sodium ethanolate is given the solution of 1 mmol (430 mg) ethoxycarbonylmethyl triphenylphosphonium bromide in 2 ml absolute. Ethanol. After adding 1 mmol (390 mg) of 3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrole-2-carbaldehyde, dissolved in 6 ml of absolute. CH 2 Cl 2 , allowed to stand at room temperature for 7 days. Then water is added and the mixture is extracted twice with CHCI 3 , NaCl being added for better phase separation. After the organic phases have been dried over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off and the product is isolated from the residue by SC (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 8.5 + 1.5). The product fractions are concentrated to a few ml. After adding petroleum ether and concentrating again, the product precipitates.
Ausbeute: 110 mg (24 %)  Yield: 110 mg (24%)
Schmp.: 97-100 °C Mp: 97-100 ° C
C29H49NO3 (459.7) Ber . C 75 . 77 H 10 . 74 N 3 . 05 C 29 H 49 NO 3 (459.7) calc. C 75. 77 H 10. 74 N 3. 05
Gef . C 75 .85 H 10 . 51 N 3 . 12 Gef. C 75.85 H 10. 51 N 3. 12
MS: m/z (rel.Int.) = 459 (17 %), 235 (91 %), 159 (100 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.32 (t, 3H, -0-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.37 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.55 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-C0-Pyr, J = 7 Hz), 4.25 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 5.88 (d, 1H, =CH-CO-, J= 15 Hz), 7.61 (d, 1H, Pyr-CH=, J = 15 Hz), 8.52 (s, 1H, >NH) MS: m / z (rel.Int.) = 459 (17%), 235 (91%), 159 (100%) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.12-1.40 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.32 (t, 3H, -0-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.68 (quint, 2H, - CH 2 -, J = 7 Hz), 2.37 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.55 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.71 (t, 2H, -CH 2 -C0-Pyr, J = 7 Hz), 4.25 (q, 2H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 5.88 (d, 1H, = CH-CO-, J = 15 Hz), 7.61 (d, 1H, Pyr -CH =, J = 15 Hz), 8.52 (s, 1H,> NH)
C. 3-(3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-acrylsäure C. 3- (3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) acrylic acid
Die Mischung aus 92 mg (0.2 mmol) 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-acrylsäureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 1 h zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CHCI3. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt aus Diisopropylether ausgefällt. The mixture of 92 mg (0.2 mmol) of 3- (3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) acrylic acid ethyl ester, 15 ml of ethanol and 5 ml of 10% aqueous KOH solution becomes 1 h Boiling heated. Then it is mixed with water, acidified with 10% hydrochloric acid and extracted twice with CHCI 3 . The extracts are dried over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off and the product is precipitated from diisopropyl ether.
Ausbeute: 37 mg (43 %) Yield: 37 mg (43%)
Schmp. : 145-146 °C Mp: 145-146 ° C
C27H45NO3 (431.7) Ber. C 75.13 H 10.51 N 3.24 C 27 H 45 NO 3 (431.7) calc. C 75.13 H 10.51 N 3.24
Gef. C 74.83 H 10.55 N 3.41 1H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.85 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.35 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.49-1.60 (m, 2H, -CH2-), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.45 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.66 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 6.12 (d, 1H, =CH-CO-, J= 15 Hz), 7.40 (d, 1H, Pyr-CH=, J = 15 Hz), 11.52 (s, 1H), 11.99 (s, 1H) Found C 74.83 H 10.55 N 3.41 1H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.85 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.35 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.49-1.60 (m, 2H, -CH 2 -), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.45 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.66 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 6.12 (d, 1H, = CH-CO-, J = 15 Hz), 7.40 (d, 1H, Pyr-CH =, J = 15 Hz), 11.52 (s, 1H), 11.99 (s, 1H)
Beispiel 8 Example 8
4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäure 4- (3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) butyric acid
A . 4-(3, 5-Dimethylpyrrol-2-yl ) -4-oxobuttersäuremethylester A. 4- (3, 5-Dimethylpyrrol-2-yl) -4-oxobutyric acid methyl ester
Zur Lösung von 5OO mg (5.3 mmol) 2,4-Dimethylpyrrol (Fischer et al. Justus Liebigs Ann. Chem. 1926, 447, 38-48) in 3 ml absol. CH2Cl2 wird bei -20 °C die Mischung aus 750 mg (5 mmol) Bernsteinsäuremethylesterchlorid, 693 mg (5.2 mmol) AICI3 und 5 ml absol. CH2Cl2 zugesetzt. Man rührt 1 h bei -20 °C und dann 1 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand wird das Hauptprodukt durch SC (Kieselgel, Petrolether/CH2Cl2/Ethylacetat 50+90+10) isoliert. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt. For the solution of 5OO mg (5.3 mmol) 2,4-dimethylpyrrole (Fischer et al. Justus Liebigs Ann. Chem. 1926, 447, 38-48) in 3 ml absolute. CH 2 Cl 2 is the mixture of 750 mg (5 mmol) succinic acid methyl ester chloride, 693 mg (5.2 mmol) AICI3 and 5 ml absolute at -20 ° C. CH 2 Cl 2 added. The mixture is stirred at -20 ° C. for 1 h and then at room temperature for 1 h. Then water is added and the mixture is extracted twice with CH 2 Cl 2 . The extracts are washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The main product is isolated from the residue by SC (silica gel, petroleum ether / CH 2 Cl 2 / ethyl acetate 50 + 90 + 10). The product fractions are concentrated to a few ml. After adding petroleum ether, the mixture is concentrated again, the product precipitating.
Ausbeute: 260 mg (23 %) Schmp. : 158-159 °C Yield: 260 mg (23%) Mp: 158-159 ° C
C11H15NO3 (209.2) C 11 H 15 NO 3 (209.2)
MS: m/z (rel.Int.) = 209 (32 %), 178 (16 %), 150 (14 %), MS: m / z (rel.Int.) = 209 (32%), 178 (16%), 150 (14%),
122 (100 %), 94 (22 %) 122 (100%), 94 (22%)
1H-NMR: δ (ppm) = 2.24 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.36 (s, 3H, Pyr- CH3), 2.73 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.03 (t, 2H, -CH2-, J1H-NMR: δ (ppm) = 2.24 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.36 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.73 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 3.03 (t, 2H, -CH 2 -, J
= 7 Hz), 3.70 (s, 3H, -O-CH3), 5.82 (s, 1H, Pyr-H), 9.02= 7 Hz), 3.70 (s, 3H, -O-CH 3 ), 5.82 (s, 1H, Pyr-H), 9.02
(s, 1H, >NH) (s, 1H,> NH)
B. 4- (3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl ) -buttersäuremethylester B. 4- (3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -butyric acid methyl ester
Die Mischung aus 250 mg (1.2 mmol) 4-(3,5-Dimethylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuremethylester, 3.5 ml absol. THF, 5 ml absol. Methylacetat, 5 ml absol. CH2Cl2, 140 mg NaBH4 und 0.75 ml BF3-Ethylether-Komplex wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 5 ml Methanol wird 5 min zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die Etherphasen werden mit gesättigter wäßriger NaHC03-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 5 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 0.69 g (2.2 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 230 mg (1.5 mmol) POCI3 in 10 ml absol. Benzol zugetropft. Man hält den Ansatz 4 h am Sieden, gibt dann vorsichtig die Lösung von 2 g Natriumacetat in 8 ml Wasser zu und kocht weitere 15 min unter Rückfluß. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die Extrakte werden mit gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 8.5+ 1.5) isoliert. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Methanol wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt. The mixture of 250 mg (1.2 mmol) of 4- (3,5-dimethylpyrrol-2-yl) -4-oxobutyric acid methyl ester, 3.5 ml of absolute. THF, 5 ml absolute. Methyl acetate, 5 ml absolute. CH 2 Cl 2 , 140 mg NaBH 4 and 0.75 ml BF 3 ethyl ether complex is stirred for 1 h at room temperature. After adding 5 ml of methanol, the mixture is heated to boiling for 5 minutes. Then water is added and the mixture is extracted twice with ether. The ether phases are washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution, dried and the solvent is distilled off. The residue is absolute in 5 ml. Dissolved benzene and boiling solution of 0.69 g (2.2 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 230 mg (1.5 mmol) POCI3 in 10 ml absolute. Dropped benzene. The batch is kept boiling for 4 h, then the solution of 2 g of sodium acetate in 8 ml of water is carefully added and the mixture is refluxed for a further 15 min. Then water is added and the mixture is extracted with ether. The extracts are washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The product is isolated from the residue by SC (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 8.5+ 1.5). The product fractions are concentrated to a few ml. After adding methanol, the mixture is concentrated again, the product precipitating.
Ausbeute: 120 mg (22 %) Yield: 120 mg (22%)
Schmp. : 73-74 °C Mp: 73-74 ° C
C2gH51NO3 (461.7) Ber . C 75 . 44 H 11 .13 N 3 . 03 C 2g H 51 NO 3 (461.7) calc. C 75. 44 H 11.13 N 3. 03
Gef . C 75 .26 H 11 . 02 N 2 . 95 MS: m/z (rel.lnt.) = 461 (9 %), 429 (14 %), 374 (5 %), 237 (24 %), 190 (100 %) Gef. C 75.26 H 11. 02 N 2. 95 MS: m / z (rel. Lnt.) = 461 (9%), 429 (14%), 374 (5%), 237 (24%), 190 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16 - 1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.61 - 1.74 (m, 2H, -CH2-), 1.84 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16 - 1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.61 - 1.74 (m, 2H, -CH 2 -), 1.84
(quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.17 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.32 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.54 (t, 2H, ~CH2-, J = 7 HZ), 2.68 (t, 2H, ~CH2-, J = 7 Hz), 3.68 (s, 3H, -O-CH3), 8.08 (s, 1H, >NH) (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.17 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.32 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.47 (s, 3H , Pyr-CH 3 ), 2.54 (t, 2H, ~ CH 2 -, J = 7 HZ), 2.68 (t, 2H, ~ CH 2 -, J = 7 Hz), 3.68 (s, 3H, -O- CH3), 8.08 (s, 1H,> NH)
C. 4- (3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl ) -buttersäure C. 4- (3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) butyric acid
Die Mischung aus 60 mg (0.13 mmol) 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäuremethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 30 min zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit Ether. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bis auf wenige ml abdestilliert. Nach Zusatz von Methanol wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt. The mixture of 60 mg (0.13 mmol) of 4- (3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) butyric acid methyl ester, 15 ml of ethanol and 5 ml of 10% aqueous KOH solution is heated to boiling for 30 minutes. Then water is added, the mixture is acidified with 10% hydrochloric acid and extracted twice with ether. The extracts are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off to a few ml. After adding methanol, the mixture is concentrated again, the product precipitating.
Ausbeute: 40 mg (69 %)  Yield: 40 mg (69%)
Schmp.: 118 -120 °C Mp: 118-120 ° C
C28H49NO3 (447.7) Ber. C 75.12 H 11.03 N 3.13 C 28 H 49 NO 3 (447.7) calc. C 75.12 H 11.03 N 3.13
Gef. C 74.89 H 11.22 N 3.18 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14 - 1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.87 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.35 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.59 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 8.20 (s, 1H, >NH) Found C 74.89 H 11.22 N 3.18 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.14 - 1.40 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.87 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.35 (t , 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.59 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.69 (t, 2H, - CH 2 -, J = 7 Hz), 8.20 (s, 1H,> NH)
Beispiel 9 Example 9
4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäure 4- (1,3,5-trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) butyric acid
A . 4- (1 , 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -buttersäuremethylester Die Mischung aus 46 mg (0.1 mmol) 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-y1)-buttersäuremethylester (s. Beispiel 8 B), 28 mg (0.15 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 3.2 mg (0.01 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 3 ml absol. Ether, 1 ml absol. CH2Cl2 und 50 mg (1.25 mmol) pulverisiertem NaOH wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die Extrakte werden mit gesättigter wäßriger NaHC03-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und bis aus wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Methanol und erneutem Einengen fällt das Produkt aus. A. 4- (1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -butyric acid methyl ester The mixture of 46 mg (0.1 mmol) of 4- (3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-y1) -butyric acid methyl ester (see Example 8 B), 28 mg (0.15 mmol) of p-toluenesulfonic acid methyl ester, 3.2 mg (0.01 mmol) tetrabutylammonium bromide, 3 ml absolute. Ether, 1 ml absolute. CH 2 Cl 2 and 50 mg (1.25 mmol) powdered NaOH is stirred for 15 h at room temperature. Then water is added and the mixture is extracted twice with ether. The extracts are washed with saturated aqueous NaHC03 solution, dried over Na 2 S0 4 and concentrated to a few ml. After adding methanol and concentrating again, the product precipitates.
Ausbeute: 32 mg (67 %)  Yield: 32 mg (67%)
Schmp. : 51-52 °C Mp: 51-52 ° C
C30H53NO3 (475.8) C 30 H 53 NO 3 (475.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 475 (43 %), 388 (45 %), 236 (100 %), 164 (26 %), 122 (18 %)  MS: m / z (relative int.) = 475 (43%), 388 (45%), 236 (100%), 164 (26%), 122 (18%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16 - 1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.77 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.18 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.35 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.59 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.42 (s, 3H, >N-CH3), 3.66 (s, 3H, -O-CH3 ) B. 4-(1 , 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) - buttersäure 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16 - 1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.77 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.18 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.35 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.59 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz) , 3.42 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.66 (s, 3H, -O-CH3) B. 4- (1, 3, 5-trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) - butyric acid
23 mg (0.05 mmol) 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäuremethylester werden gemäß Beispiel 8 C verseift. Das Produkt wird aus Methanol/Wasser ausgefällt. Ausbeute: 11 mg (48 %) 23 mg (0.05 mmol) of 4- (1,3,5-trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -butyric acid methyl ester are saponified in accordance with Example 8C. The product is precipitated from methanol / water. Yield: 11 mg (48%)
Schmp. : 72-73 °C Mp: 72-73 ° C
C29H51NO3 (461.7) Ber. C 75.44 H 11.13 N 3.03 C 29 H 51 NO 3 (461.7) calc. C 75.44 H 11.13 N 3.03
Gef. C 76.33 H 11.37 N 2.96 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16 - 1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.79 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.61 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.42 (s, 3H, >N-CH3) Found C 76.33 H 11.37 N 2.96 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16 - 1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.79 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.39 (t , 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.61 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 3.42 (s, 3H,> N-CH 3 )
Beispiel 10 Example 10
4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäure 4- (3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -4-oxobutyric acid
A . 4-(3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -4-oxo- buttersäuremethylester A. Methyl 4- (3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -4-oxobutyrate
Zur Mischung aus 136 mg (0.9 mmol) Bernsteinsäuremethylesterchlorid, 246 mg (1.85 mmol) AlCl3 und 3 ml absol. CH2Cl2 wird bei 0 °C die Lösung von 300 mg (0.83 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A) in 6 ml absol. CH2Cl2 zugesetzt. Man rührt 24 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether/CHCl3 (3+1) extrahiert. Nach dem Trocknen der Extrakte über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das Produkt wird aus dem Rückstand durch SC (Kieselgel, 1. Petrolether/ Ethylacetat 9+1, 2. Petrolether/Ethylacetat 7+3) isoliert und mit Petrolether ausgefällt. For a mixture of 136 mg (0.9 mmol) succinic acid methyl ester chloride, 246 mg (1.85 mmol) AlCl 3 and 3 ml absolute. CH 2 Cl 2 is the solution of 300 mg (0.83 mmol) of 2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole (see Example 3 A) in 6 ml of absolute at 0 ° C. CH 2 Cl 2 added. The mixture is stirred at room temperature for 24 h. Then water is added and the mixture is extracted twice with ether / CHCl 3 (3 + 1). After drying the extracts over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off. The product is isolated from the residue by SC (silica gel, 1st petroleum ether / ethyl acetate 9 + 1, 2nd petroleum ether / ethyl acetate 7 + 3) and precipitated with petroleum ether.
Ausbeute: 180 mg (46 %)  Yield: 180 mg (46%)
Schmp. : 102-103 °C Mp: 102-103 ° C
C29H49NO4 (475.7) C 29 H 49 NO 4 (475.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 475 (5 %), 443 (10 %), 251 (41 %), 204 (100 %), 176 (28 %)  MS: m / z (rel.Int.) = 475 (5%), 443 (10%), 251 (41%), 204 (100%), 176 (28%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.17 - 1.46 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.61 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.75 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.10 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.71 (s, 3H, -O-CH3), 9.18 (s, 1,, >NH) B. 4-(3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -4-oxobuttersäure 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.17 - 1.46 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.61 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.71 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.75 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 3.10 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 3.71 (s, 3H, -O-CH 3 ), 9.18 (s , 1 ,,> NH) B. 4- (3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -4-oxobutyric acid
Die Mischung aus 81 mg (0.17 mmol) 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuremethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 15 min zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3+1). Die Extrakte werden über Na2S04 getrocknet und nach Erwärmen filtriert. Das Produkt fällt beim Abdestillieren des Lösungsmittels aus. The mixture of 81 mg (0.17 mmol) of 4- (3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -4-oxobutyric acid methyl ester, 15 ml of ethanol and 5 ml of 10% aqueous KOH solution is boiled for 15 minutes heated. Then it is mixed with water, acidified with 10% hydrochloric acid and extracted twice with ether / CH 2 Cl 2 (3 + 1). The extracts are dried over Na 2 S0 4 and filtered after heating. The product precipitates when the solvent is distilled off.
Ausbeute: 55 mg (70 %) Yield: 55 mg (70%)
Schmp. : 146-147 °C Mp: 146-147 ° C
C28H47NO4 (461.7) Ber. C 72.84 H 10.26 N 3.03 C 28 H 47 NO 4 (461.7) calc. C 72.84 H 10.26 N 3.03
Gef. C 72.46 H 10.47 N 3.03 1H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.85 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.17-1.33 (m, 28H, -(CH2)14-). 1.50-1.60 (m, 2H, -CH2-), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.53 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.68 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.98 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 11.75 (s, 1H) , 12.09 (s, 1H) Found C 72.46 H 10.47 N 3.03 1 H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.85 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.17-1.33 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -). 1.50-1.60 (m, 2H, -CH 2 -), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.53 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.68 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.98 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 11.75 (s, 1H), 12.09 (s, 1H)
Beispiel 11 Example 11
4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäure 4- (1,3,5-trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -4-oxobutyric acid
A. 4-(1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuremethylester A. 4- (1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -4-oxobutyric acid methyl ester
Zur Mischung aus 90 mg (0.6 mmol) Bernsteinsäuremethylesterchlorid, 167 mg (1.25 mmol) AlCl3 und 3 ml absol. CH2Cl2 wird bei 0 °C die Lösung von 207 mg (0.55 mmol) 1,2,4-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 B) in 6 ml absol. CH2Cl2 zugesetzt. Man rührt 5 Tage bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether/ CHCl3 (3+1) extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand durch SC (Kieselgel, 1. Petrolether/Ethylacetat 9+1, 2. Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5) isoliert und aus Methanol ausgefällt. For a mixture of 90 mg (0.6 mmol) succinic acid methyl ester chloride, 167 mg (1.25 mmol) AlCl 3 and 3 ml absolute. CH 2 Cl 2 is the solution of 207 mg (0.55 mmol) of 1,2,4-trimethyl-3-octadecanoylpyrrole (see Example 3 B) in 6 ml of absolute at 0 ° C. CH 2 Cl 2 added. The mixture is stirred for 5 days at room temperature. Then water is added and the mixture is extracted twice with ether / CHCl 3 (3 + 1). The extracts are washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The The product is isolated from the residue by SC (silica gel, 1st petroleum ether / ethyl acetate 9 + 1, 2nd petroleum ether / ethyl acetate 8.5 + 1.5) and precipitated from methanol.
Ausbeute: 110 mg (41 %) Yield: 110 mg (41%)
Schmp.: 79-80 °C  Mp: 79-80 ° C
C30H51NO4 (489.7) C 30 H 51 NO 4 (489.7)
MS: m/z (rel.lnt.) = 489 (9 %), 374 (4 %), 250 (100 %), 190 MS: m / z (rel. Lnt.) = 489 (9%), 374 (4%), 250 (100%), 190
(18 %), 164 (13 %) (18%), 164 (13%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16 - 1.381H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16 - 1.38
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),(m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz),
2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.51 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H,2.39 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.51 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.71 (t, 2H,
-CH2-, J = 7 Hz), 2.74 (t, 2H, ~CH2-, J = 7 Hz), 3.08 (t,-CH 2 -, J = 7 Hz), 2.74 (t, 2H, ~ CH 2 -, J = 7 Hz), 3.08 (t,
2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.70 (s, 3H, -CH3 ) , 3.72 (s, 3H, -2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 3.70 (s, 3H, -CH 3 ), 3.72 (s, 3H, -
CH3) CH 3 )
B. 4-(1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -4-oxobuttersäure B. 4- (1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -4-oxobutyric acid
49 mg (0.1 mmol) 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuremethylester werden gemäß Beispiel 3 D verseift. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt. 49 mg (0.1 mmol) of 4- (1,3,5-trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -4-oxobutyric acid methyl ester are saponified according to Example 3D. The product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 25 mg (53 %) Yield: 25 mg (53%)
Schmp. : 93-94 °C Mp: 93-94 ° C
C29H49NO4 (475.7) Ber. C 73.22 H 10.38 N 2.94 C 29 H 49 NO 4 (475.7) calc. C 73.22 H 10.38 N 2.94
Gef. C 73.20 H 10.25 N 3.04 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16 - 1.36 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.51 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.78 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 3.09 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 3.73 (s, 3H, >N-CH3) Found C 73.20 H 10.25 N 3.04 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16 - 1.36 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.51 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.71 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.78 (t, 2H, -CH 2 -, J = 6 Hz), 3.09 (t, 2H, -CH 2 -, J = 6 Hz), 3.73 (s, 3H,> N-CH 3 )
Beispiel 12 Example 12
5-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäure 5- (3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -5-oxovaleric acid
A . 5-(3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäuremethylester Zur Mischung aus 148 mg (0.9 mmol) Glutarsäuremethylesterchlorid, 247 mg (1.85 mmol) AlCl3 und 3 ml absol. CH2Cl2 wird bei 0 °C die Lösung von 300 mg (0.83 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A) in 6 ml absol. CH2Cl2 zugesetzt. Man rührt 24 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether/CHCl3 (3+1) extrahiert. Nach dem Trocknen der Extrakte über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das Produkt wird aus dem Rückstand durch SC (Kieselgel, 1. Petrolether/ Ethylacetat 9+1, 2. CH2Cl2/ Ethylacetat 7+3) isoliert und mit Methanol ausgefällt. A. 5- (3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -5-oxovaleric acid methyl ester For a mixture of 148 mg (0.9 mmol) methyl glutarate chloride, 247 mg (1.85 mmol) AlCl 3 and 3 ml absolute. CH 2 Cl 2 is the solution of 300 mg (0.83 mmol) of 2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole (see Example 3 A) in 6 ml of absolute at 0 ° C. CH 2 Cl 2 added. The mixture is stirred at room temperature for 24 h. Then water is added and the mixture is extracted twice with ether / CHCl 3 (3 + 1). After drying the extracts over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off. The product is isolated from the residue by SC (silica gel, 1st petroleum ether / ethyl acetate 9 + 1, 2nd CH 2 Cl 2 / ethyl acetate 7 + 3) and precipitated with methanol.
Ausbeute: 230 mg (57 %) Yield: 230 mg (57%)
Schmp. : 109-110 °C Mp: 109-110 ° C
C30H51NO4 (489.7) C 30 H 51 NO 4 (489.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 489 (9 %), 335 (12 %), 285 (13 %), 265 (100 %), 218 (41 %)  MS: m / z (rel.Int.) = 489 (9%), 335 (12%), 285 (13%), 265 (100%), 218 (41%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14 - 1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.04 (quint, 2H, -CO-CH2-CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.46 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.52 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.59 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.81 (t, 2H, 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.14 - 1.39 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.04 (quint, 2H, -CO-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 2.46 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.52 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.59 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.71 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.81 (t, 2H,
-CH2-, J = 7 Hz), 3.70 (s, 3H, -O-CH3), 9.52 (s, 1H, >NH) -CH 2 -, J = 7 Hz), 3.70 (s, 3H, -O-CH 3 ), 9.52 (s, 1H,> NH)
B . 5-(3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -5-oxova1eriansäure B. 5- (3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -5-oxovaeric acid
98 mg (0.2 mmol) 5- (3 , 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2- yl)-5-oxovaleriansäuremethylester werden gemäß Beispiel 3 D verseift. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt. 98 mg (0.2 mmol) of 5- (3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -5-oxovaleric acid methyl ester are saponified in accordance with Example 3D. The product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 70 mg (74 %) Yield: 70 mg (74%)
Schmp.: 119-120 °C Mp: 119-120 ° C
C2gH49NO4 (475.7) Ber. C 73.22 H 10.38 N 2.94 C 2g H 49 NO 4 (475.7) calc. C 73.22 H 10.38 N 2.94
Gef. C 73.15 H 10.48 N 3.04 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14 - 1 . 39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.08 (quint, 2H, -CO-CH2-CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.59 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.86 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 9.54 (s, 1H, >NH) Found C 73.15 H 10.48 N 3.04 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.14 - 1. 39 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.08 (quint, 2H, -CO-CH 2 -CH 2 -CH 2 - CO-, J = 7 Hz), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.50 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.59 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.70 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.86 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 9.54 (s, 1H,> NH)
Beispiel 13 Example 13
5-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5- oxovaleriansäure 5- (1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -5-oxovaleric acid
A . 5-(1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -5-oxovaleriansäuremethylester A. 5- (1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -5-oxovaleric acid methyl ester
Darstellung gemäß Beispiel 11 A unter Verwendung von 98 mg (0.6 mmol) Glutarsäuremethylesterchlorid anstelle von Bernsteinsäuremethylesterchlorid. Representation according to Example 11 A using 98 mg (0.6 mmol) of methyl glutarate chloride instead of methyl succinate chloride.
Ausbeute: 90 mg (32 %) Yield: 90 mg (32%)
Schmp. : 50-51 °C Mp: 50-51 ° C
C31H53NO4 (503.8) C 31 H 53 NO 4 (503.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 503 (11 %), 264 (100 %), 151 (24 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14 - 1.38 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.05 (quint, 2H, -C0-CH2-CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.42 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.82 (t, 2H, MS: m / z (rel.Int.) = 503 (11%), 264 (100%), 151 (24%) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.14 - 1.38 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.05 (quint, 2H, -C0-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.42 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.47 (s, 3H , Pyr-CH 3 ), 2.70 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.82 (t, 2H,
-CH2-, J = 7 Hz), 3.68 (s, 3H, -CH3), 3.72 (s, 3H, -CH3) -CH 2 -, J = 7 Hz), 3.68 (s, 3H, -CH 3 ), 3.72 (s, 3H, -CH 3 )
B. 5-(1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxov aleriansäure B. 5- (1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -5-oxov aleric acid
60 mg (0.12 mmol) 5-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäuremethylester werden gemäß Beispiel 3 D verseift. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt. Ausbeute: 45 mg (77 %) 60 mg (0.12 mmol) of 5- (1,3,5-trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -5-oxovaleric acid methyl ester are saponified according to Example 3D. The product is precipitated from petroleum ether. Yield: 45 mg (77%)
Schmp.: 83-84 °C Mp: 83-84 ° C
C30H51NO4 (489.7) Ber. C 73.58 H 10.50 N 2.86 C 30 H 51 NO 4 (489.7) calc. C 73.58 H 10.50 N 2.86
Gef. C 72.59 H 10.42 N 2.97 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14 - 1.38 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.06 (quint, 2H, -CO-CH2-CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.48 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.71 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.85 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.73 (s, 3H, >N-CH3) Found C 72.59 H 10.42 N 2.97 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.14 - 1.38 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.06 (quint, 2H, -CO-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH 3 ) , 2.48 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.71 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.85 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz ), 3.73 (s, 3H,> N-CH 3 )
Beispiel 14 Example 14
3-(4-Butanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (4-butanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionic acid
A. 3-(1 , 3, 5-Trimethylpyrrol-2-yl) -propionsäuremethylester A. 3- (1, 3, 5-Trimethylpyrrol-2-yl) propionic acid methyl ester
Die Lösung von 3.1 g (28 mmol) 1,2,4-Trimethylpyrrol (Treibs et al. Justus Liebigs Ann . Chem. 1958, 619, 80-95) und 2.5 ml Acrylsäuremethylester in 40 ml absol. CH2Cl2 wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 1.7 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt. Anschließend rührt man noch 15 min, versetzt dann mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden nach dem Trocknen über Na2SO4 eingeengt und das verbleibende Produkt mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 9+1) isoliert (Öl). The solution of 3.1 g (28 mmol) 1,2,4-trimethylpyrrole (Treibs et al. Justus Liebigs Ann. Chem. 1958, 619, 80-95) and 2.5 ml methyl acrylate in 40 ml absolute. CH 2 Cl 2 is added dropwise with ice cooling with 1.7 ml of BF 3 ethyl ether complex. The mixture is then stirred for a further 15 min, then water is added and the mixture is extracted twice with ether. After drying over Na 2 SO 4, the organic phases are concentrated and the remaining product is isolated by means of SC (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 9 + 1) (oil).
Ausbeute: 3.2 g (59 %) Yield: 3.2 g (59%)
C7H11N (109.2) C 7 H 11 N (109.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 2.00 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.17 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44-2.48 (m, 2H, -CH2-), 2.86-2.90 (m, 2H, -CH2-), 3.39 (s, 3H, >N-CH3), 3.69 (s, 3H, -O-CH3), 5.67 (s, 1H, Pyr-H) 1H-NMR: δ (ppm) = 2.00 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.17 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.44-2.48 (m, 2H, -CH 2 -), 2.86-2.90 (m, 2H, -CH 2 -), 3.39 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.69 (s, 3H, -O-CH 3 ), 5.67 (s, 1H, Pyr-H)
B. 3-(4-Butanoyl-1, 3, 5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester B. 3- (4-Butanoyl-1, 3, 5-trimethylpyrrol-2-yl) propionic acid methyl ester
Die Lösung von 293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester und 181 mg (1.7 mmol) Buttersäurechlorid in 10 ml absol. CH2Cl2 wird unter Eiskühlung portionsweise mit 253 mg (1.9 mmol) AlCl3 versetzt und anschließend noch 30 min gerührt. Nach Zusatz von Wasser und NaCl wird mit Ether/CH2C12 (3+1) extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt fällt nach Reinigung mittels SC (Kieselgel,The solution of 293 mg (1.5 mmol) of 3- (1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionic acid methyl ester and 181 mg (1.7 mmol) of butyric acid chloride in 10 ml of absolute. 253 mg (1.9 mmol) of AlCl 3 are added in portions to CH 2 Cl 2 while cooling with ice and then stirred for a further 30 min. After adding water and NaCl, the mixture is extracted with ether / CH 2 C1 2 (3 + 1). The organic phase is washed with saturated NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The Product falls after cleaning with SC (silica gel,
Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 7+3) als Öl an. Petroleum ether / ethyl acetate 1. 9 + 1, 2. 7 + 3) as an oil.
Ausbeute: 92 mg (23 %)  Yield: 92 mg (23%)
C15H23NO3 (265.3) C 15 H 23 NO 3 (265.3)
IR (Film): vmax = 1730 (C=O), 1640 (C=O) cm-1 IR (film): v max = 1730 (C = O), 1640 (C = O) cm -1
1H-NMR: δ (ppm) = 0.97 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.70 (sext,1H-NMR: δ (ppm) = 0.97 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.70 (sext,
2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (t, 2H,2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.44 (t, 2H,
-CH2-, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2~-CH 2 -, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.68 (t, 2H, -CH 2 ~
CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s,CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.43 (s,
3H, >N-CH3), 3.69 (s, 3H, -O-CH3) 3H,> N-CH 3 ), 3.69 (s, 3H, -O-CH 3 )
C. 3-(4-Butanoyl-1, 3, 5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure C. 3- (4-Butanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionic acid
Die Mischung aus 80 mg (0.3 mmol) 3-(4-Butanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 15 min unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert mit Ether. Die Etherphase wird mit verd. Salzsäure gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. The mixture of 80 mg (0.3 mmol) of 3- (4-butanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionic acid methyl ester, 15 ml of ethanol and 5 ml of 10% aqueous KOH solution is refluxed for 15 minutes heated to boiling. Then it is mixed with water, acidified with 10% hydrochloric acid and extracted with ether. The ether phase is washed with dil. Hydrochloric acid, dried over Na 2 S0 4 and concentrated. The product is recrystallized from methanol.
Ausbeute: 18 mg (24 %) Yield: 18 mg (24%)
Schmp. : 164-166 °C Mp: 164-166 ° C
C14H21NO3 (251.3) Ber. C 66.91 H 8.42 N 5.57 C 14 H 21 NO 3 (251.3) calc. C 66.91 H 8.42 N 5.57
Gef. C 66.85 H 8.50 N 5.57 1H-NMR: δ (ppm) = 0.97 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.71 (sext, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H, >N-CH3) Found C 66.85 H 8.50 N 5.57 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.97 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.71 (sext, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz) , 2.21 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.50 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H,> N-CH 3 )
Beispiel 15 Example 15
3-(1,3,5-Trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (1,3,5-trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
A. 3-(1 , 3, 5-Trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl)-propion- säuremethylester 293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester (s. Beispiel 14 A) werden mit 277 mg (1.7 mmol) Octansäurechlorid gemäß Beispiel 14 B umgesetzt. Das Produkt fällt nach Reinigung mittels SCA. 3- (1,3,5-trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl) propionic acid methyl ester 293 mg (1.5 mmol) of methyl 3- (1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionate (see Example 14 A) are reacted with 277 mg (1.7 mmol) of octanoic acid chloride according to Example 14 B. The product falls after cleaning with SC
(Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2) als Öl an. (Silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 1. 9 + 1, 2. 8 + 2) as an oil.
Ausbeute: 91 mg (19 %)  Yield: 91 mg (19%)
C19H31NO3 (321.5) C 19 H 31 NO 3 (321.5)
IR (Film): vmax = 1745 (C=0), 1640 (C=0) cm-1 IR (film): v max = 1745 (C = 0), 1640 (C = 0) cm -1
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.17-1.401H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.17-1.40
(m, 8H -(CH2)4-), 1.64 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.20(m, 8H - (CH 2 ) 4 -), 1.64 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.20
(s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.46 (s,(s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.44 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.46 (s,
3H, Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t,3H, Pyr-CH 3 ), 2.69 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t,
2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, >N-CH3), 3.69 (s, 3H,2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.69 (s, 3H,
-O-CH3) -O-CH 3 )
B. 3- (1 , 3, 5-Trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl) -propionsäure B. 3- (1, 3, 5-Trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
80 mg (0.25 mmol) 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Abweichend davon wird der Etherextrakt vor dem Trocknen mit Na2SO4 zur Entfernung von Verunreinigungen mit etwas Kieselgel und 10 Tropfen Eisessig versetzt. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt. 80 mg (0.25 mmol) of 3- (1,3,5-trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl) propionic acid methyl ester are saponified in accordance with Example 14 C. Deviating from this, a little silica gel and 10 drops of glacial acetic acid are added to the ether extract before drying with Na 2 SO 4 to remove impurities. The product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 22 mg (29 %) Yield: 22 mg (29%)
Schmp. : 111-112 °C Mp: 111-112 ° C
C18H29NO3 (307.4) Ber. C 70.32 H 9.51 N 4.56 C 18 H 29 NO 3 (307.4) calc. C 70.32 H 9.51 N 4.56
Gef. C 70.15 H 9.71 N 4.62 1H-NMR: δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.20-1.40 (m, 8H -(CH2)4-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, Found C 70.15 H 9.71 N 4.62 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.20-1.40 (m, 8H - (CH 2 ) 4 -), 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.50 (t, 2H,
-CH2-, J = 8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H, >N-CH3) -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.44 ( s, 3H,> N-CH 3 )
Beispiel 16 Example 16
3-(4-Dodecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure A . 3-(4-Dodecanoyl-1 , 3, 5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester 3- (4-dodecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionic acid A. Methyl 3- (4-dodecanoyl-1, 3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionate
293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester (s. Beispiel 14 A) werden mit 372 mg (1.7 mmol) Dodecansäurechlorid gemäß Beispiel 14 B umgesetzt. Das Produkt wird mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2) gereinigt und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. 293 mg (1.5 mmol) of methyl 3- (1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionate (see Example 14 A) are reacted with 372 mg (1.7 mmol) of dodecanoic acid chloride according to Example 14 B. The product is purified by means of SC (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 1.9 + 1, 2.8 + 2) and recrystallized from ethanol / water.
Ausbeute: 117 mg (21 %) Yield: 117 mg (21%)
Schmp.: 47-48 °C Mp: 47-48 ° C
C23H39NO3 (377.6) C 23 H 39 NO 3 (377.6)
IR (KBr): vmax = 1740 (C=O), 1635 (C=O) cm-1 IR (KBr): v max = 1740 (C = O), 1635 (C = O) cm -1
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.14-1.40 (m, 16H -(CH2)8-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, >N-CH3), 3.69 (s, 3H, -0-CH3 ) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.14-1.40 (m, 16H - (CH 2 ) 8 -), 1.66 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.44 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.69 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.69 (s, 3H, -0-CH 3 )
B. 3-(4-Dodecanoyl-1 , 3, 5-trimethylpyrrol-2-yl)- propionsäure B. 3- (4-Dodecanoyl-1, 3, 5-trimethylpyrrol-2-yl) propionic acid
94 mg (0.25 mmol) 3-(4-Dodecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt. 94 mg (0.25 mmol) of methyl 3- (4-dodecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionate are saponified in accordance with Example 14 C. However, the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 66 mg (73 %)  Yield: 66 mg (73%)
Schmp.: 104-105 °C  Mp: 104-105 ° C
C22H37NO3 (363.5) Ber. C 72.69 H 10.26 N 3.85 C 22 H 37 NO 3 (363.5) calc. C 72.69 H 10.26 N 3.85
Gef. C 72.64 H 10.24 N 3.97 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.40 (m, 16H -(CH2)8-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, Found C 72.64 H 10.24 N 3.97 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.15-1.40 (m, 16H - (CH 2 ) 8 -), 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.50 (t, 2H,
-CH2-, J = 8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-C0-Pyr, J = 7 Hz), 2.92 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H, >N-CH3) Beispiel 17 -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH 2 -C0-Pyr, J = 7 Hz), 2.92 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.44 ( s, 3H,> N-CH 3 ) Example 17
3-(4-Hexadecanoy1-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (4-Hexadecanoy1-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionic acid
A . 3-(4-Hexadecanoyl-1 , 3, 5-trimethylpyrrol-2-yl ) -propionsäuremethylester A. 3- (4-Hexadecanoyl-1, 3, 5-trimethylpyrrol-2-yl) propionic acid methyl ester
293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester (s. Beispiel 14 A) werden mit293 mg (1.5 mmol) of methyl 3- (1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionate (see Example 14 A) are mixed with
467.3 mg (1.7 mmol) Hexadecansäurechlorid gemäß Beispiel 14467.3 mg (1.7 mmol) hexadecanoic acid chloride according to Example 14
B umgesetzt. Das Produkt wird mittels SC (Kieselgel,B implemented. The product is made using SC (silica gel,
Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2) gereinigt und ausPetroleum ether / ethyl acetate 1. 9 + 1, 2. 8 + 2) cleaned and out
Methanol ausgefällt. Methanol precipitated.
Ausbeute: 105 mg (16 %)  Yield: 105 mg (16%)
Schmp. : 50-52 °C  Mp: 50-52 ° C
C27H47NO3 (433.7) C 27 H 47 NO 3 (433.7)
IR (KBr): vmaχ = 1740 (C=O), 1640 (C=O) cm-1 IR (KBr): v maχ = 1740 (C = O), 1640 (C = O) cm -1
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.401H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.15-1.40
(m, 24H -(CH2)12-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.20(m, 24H - (CH 2 ) 12 -), 1.66 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.20
(s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.46 (s,(s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.44 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.46 (s,
3H, Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t,3H, Pyr-CH 3 ), 2.69 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t,
2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, >N-CH3), 3.69 (s, 3H,2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.69 (s, 3H,
-O-CH3) -O-CH3)
B. 3- (4-Hexadecanoyl-1 , 3, 5-trimethylpyrrol-2-yl) - propionsäure B. 3- (4-Hexadecanoyl-1, 3, 5-trimethylpyrrol-2-yl) propionic acid
87 mg (0.20 mmol) 3-(4-Hexadecanoy1-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt. 87 mg (0.20 mmol) of methyl 3- (4-hexadecanoy1-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionate are saponified in accordance with Example 14 C. However, the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 61 mg (73 %)  Yield: 61 mg (73%)
Schmp.: 104-105 °C Mp: 104-105 ° C
C26H45NO3 (419.6) Ber. C 74.42 H 10.81 N 3.34 C 26 H 45 NO 3 (419.6) calc. C 74.42 H 10.81 N 3.34
Gef. C 74.38 H 11.09 N 3.38 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.40 (m, 24H -(CH2)12-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.92 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, >N-CH3 ) Found C 74.38 H 11.09 N 3.38 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.15-1.40 (m, 24H - (CH 2 ) 12 -), 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.50 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.92 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.43 ( s, 3H,> N-CH 3 )
Beispiel 18 Example 18
3-(1,3,5-Trimethyl-4-(3-phenylpropionyl)-pyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (1,3,5-Trimethyl-4- (3-phenylpropionyl) pyrrol-2-yl) propionic acid
A . 3-(1 , 3, 5-Trimethyl-4-(3-phenylpropionyl ) -pyrrol-2-yl) - propionsäuremethylester A. 3- (1,3,5-Trimethyl-4- (3-phenylpropionyl) pyrrol-2-yl) propionic acid methyl ester
293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester (s. Beispiel 14 A) werden mit 287 mg (1.7 mmol) 3-Phenypropionsäurechlorid gemäß Beispiel 14293 mg (1.5 mmol) of methyl 3- (1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionate (see Example 14 A) are mixed with 287 mg (1.7 mmol) of 3-phenypropionic acid chloride according to Example 14
B umgesetzt. Das Produkt fällt nach Reinigung mittels SCB implemented. The product falls after cleaning with SC
(Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 8+2, 2. 7+3) als Öl an. (Silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 1. 8 + 2, 2. 7 + 3) as an oil.
Ausbeute: 136 mg (28 %)  Yield: 136 mg (28%)
C20H25NO3 (327.4) C 20 H 25 NO 3 (327.4)
IR (Film): vmax = 1740 (C=O), 1640 (C=O) cm-1 IR (film): v max = 1740 (C = O), 1640 (C = O) cm -1
1H-NMR: δ (ppm) = 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (t, 2H,1H-NMR: δ (ppm) = 2.19 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.44 (t, 2H,
-CH2-, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.89 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.89 (t, 2H,
-CH2-, J = 8 Hz), 3.02 (s, 4H, Phenyl-CH2-CH2-CO-Pyr), 3.43-CH 2 -, J = 8 Hz), 3.02 (s, 4H, phenyl-CH 2 -CH 2 -CO-pyr), 3.43
(s, 3H, >N-CH3), 3.68 (s, 3H, -O-CH3), 7.07-7.28 (m, 5H,(s, 3H,> N-CH 3 ), 3.68 (s, 3H, -O-CH 3 ), 7.07-7.28 (m, 5H,
Arom.) Aroma.)
B . 3-(1 , 3, 5-Trimethy1-4-(3-phenylpropionyl )-pyrrol-2-yl) - propionsäure B. 3- (1, 3, 5-Trimethy1-4- (3-phenylpropionyl) pyrrol-2-yl) propionic acid
131 mg (0.40 mmol) 3-(1,3,5-Trimethyl-4-(3-phenylpropionyl)-pyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. 131 mg (0.40 mmol) of methyl 3- (1,3,5-trimethyl-4- (3-phenylpropionyl) pyrrol-2-yl) propionate are saponified in accordance with Example 14 C. However, the product is recrystallized from ethanol / water.
Ausbeute: 63 mg (29 %) Yield: 63 mg (29%)
Schmp. : 144-145 °C Mp: 144-145 ° C
C19H23NO3 (313.4) Ber. C 72.82 H 7.40 N 4.47 C 19 H 23 NO 3 (313.4) calc. C 72.82 H 7.40 N 4.47
Gef. C 72.77 H 7.46 N 4.46 1H-NMR: δ (ppm) = 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr- CH3), 2.49 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.03 (s, 4H, Phenyl-CH2-CH2-CO-Pyr), 3.43 (s, 3H, >N-CH3), 7.09-7.29 (m, 5H, Arom.) Found C 72.77 H 7.46 N 4.46 1 H-NMR: δ (ppm) = 2.20 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.49 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz) , 2.91 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.03 (s, 4H, phenyl-CH 2 -CH 2 -CO-pyr), 3.43 (s, 3H,> N-CH 3 ), 7.09-7.29 (m, 5H, aroma.)
Beispiel 19 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure Example 19 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid
A . 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure- methylester A. 1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid methyl ester
Zur Lösung von 0.97 g (7 mmol) 1-Methylpyrrol-2-yl-ameisensäuremethylester und 2.54 g (8.4 mmol) Octadecansäurechlorid in 20 ml absol. Dichlorethan werden bei Raumtemperatur 1.03 g (7.7 mmol) A1C13 unter Rühren zugesetzt. Nach 6 h wird der Ansatz in gesättigte NaCl- Lösung gegossen und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird bis auf wenige ml abdestilliert und das Produkt durch Zusatz von Isopropanol ausgefällt. For the solution of 0.97 g (7 mmol) 1-methylpyrrol-2-yl-methyl formate and 2.54 g (8.4 mmol) octadecanoic acid chloride in 20 ml absolute. Dichloroethane 1.03 g (7.7 mmol) of A1C1 3 are added with stirring. After 6 h, the mixture is poured into saturated NaCl solution and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are washed twice with saturated NaHCO 3 solution and dried over Na 2 SO 4 . The solvent is distilled off to a few ml and the product is precipitated by adding isopropanol.
Ausbeute: 1.9 g (67 %) Yield: 1.9 g (67%)
Schmp. : 84-86 °C Mp: 84-86 ° C
C25H43NO3 (405.6) C 25 H 43 NO 3 (405.6)
MS: m/z (rel.Int.) = 405 (3 %), 194 (8 %), 181 (1OO %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.40 (m, 28H -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.84 (s, 3H, -CH3), 3.95 (s, 3H, -CH3), 7.32 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 7.37 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz) MS: m / z (rel.Int.) = 405 (3%), 194 (8%), 181 (100%) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.15-1.40 (m, 28H - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.71 (t, 2H, -CH 2 -CO- Pyr, J = 7 Hz), 3.84 (s, 3H, -CH 3 ), 3.95 (s, 3H, -CH 3 ), 7.32 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 7.37 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz)
B. 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure B. 1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid
Die Mischung aus 1.62 g (4 mmol) 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäuremethylester, 20 ml Ethanol und 7.5 ml 20%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CH2Cl2. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bis auf wenige ml abdestilliert. Nach Zusatz von Ethanol und erneutem Einengen kristallisiert das Produkt aus. Zur weiteren Reinigung wird dieses in wenig CH2Cl2 gelöst und durch Zusatz von Petrolether erneut ausgefällt. The mixture of 1.62 g (4 mmol) of 1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-methyl formate, 20 ml of ethanol and 7.5 ml of 20% aqueous KOH solution is heated under reflux for 1 h. Then you add Water, acidify with 10% hydrochloric acid and extract twice with CH 2 Cl 2 . The extracts are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off to a few ml. After adding ethanol and concentrating again, the product crystallizes out. For further purification, this is dissolved in a little CH 2 Cl 2 and precipitated again by adding petroleum ether.
Ausbeute: 1.0 g (64 %) Yield: 1.0 g (64%)
Schmp. : 116-118 °C  Mp: 116-118 ° C
C24H41NO3 (391.6) Ber. C 73.61 H 10.55 N 3.58 C 24 H 41 NO 3 (391.6) calc. C 73.61 H 10.55 N 3.58
Gef. C 73.36 H 10.64 N 3.84 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH2-C0-Pyr, J = 7 Hz), 3.97 (s, 3H, >N-CH3), 7.43 (s, 1H, Pyr-H), 7.46 (s, 1H, Pyr-H) Found C 73.36 H 10.64 N 3.84 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.69 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH 2 -C0-Pyr, J = 7 Hz), 3.97 (s, 3H,> N-CH 3 ), 7.43 (s, 1H, Pyr-H), 7.46 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 20 Example 20
1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure 1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl acetic acid
Zur siedenden Lösung von 374 mg (1.2 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 153 mg (1 mmol) POCl3 in 5 ml absol. Benzol setzt man 167 mg (1 mmol) 1-Methylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester (Nenitzescu et al. Ber. Dtsch . Chem. Ges . 1931, 64, 1924-1931), gelöst in 3 ml absol. Benzol, zu und kocht 2 h unter Rückfluß. Nach Zusatz der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 chromatographiert. Dabei wird zunächst 1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester (100 mg = 23 % Ausbeute) und danach 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester (79 mg = 18 % Ausbeute) eluiert. Letzteres wird gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt. To the boiling solution of 374 mg (1.2 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 153 mg (1 mmol) POCl 3 in 5 ml absolute. Benzene is added to 167 mg (1 mmol) of 1-methylpyrrol-2-yl-ethyl acetate (Nenitzescu et al. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1931, 64, 1924-1931), dissolved in 3 ml of absolute. Benzene, and boil under reflux for 2 h. After adding the solution of 1 g of sodium acetate in 4 ml of water, the mixture is refluxed for a further 15 minutes with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 9 + 1. First, 1-methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-ethyl acetate (100 mg = 23% yield) and then 1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid ethyl ester (79 mg = 18% yield) is eluted. The latter is saponified according to Example 14 C. However, the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 21 mg (29 %) Yield: 21 mg (29%)
Schmp. : 91-93 °C Mp: 91-93 ° C
C25H43NO3 (405.6) Ber. C 74.03 H 10.69 N 3.45 C 25 H 43 NO 3 (405.6) calc. C 74.03 H 10.69 N 3.45
Gef. C 73.61 H 10.91 N 3.77 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.67 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.62 (s, 3H, >N-CH3), 3.66 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 6.52 (s, 1H, Pyr-H), 7.24 (s, 1H, Pyr-H) Found C 73.61 H 10.91 N 3.77 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.67 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.62 (s, 3H,> N-CH 3 ) , 3.66 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 6.52 (s, 1H, Pyr-H), 7.24 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 21 Example 21
1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essiqsäure 1-methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
100 mg (0.23 mmol) 1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester (s. Beispiel 20) werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt. 100 mg (0.23 mmol) of 1-methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-ethyl acetate (see Example 20) are saponified in accordance with Example 14 C. However, the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 61 mg (65 %)  Yield: 61 mg (65%)
Schmp.: 103-104 °C Mp: 103-104 ° C
C25H43NO3 (405.6) Ber. C 74.03 H 10.69 N 3.45 C 25 H 43 NO 3 (405.6) calc. C 74.03 H 10.69 N 3.45
Gef. C 73.94 H 10.73 N 3.63 1H-NMR: δ (ppm) - 0.88 (t, 3H, -CH3 , 3 = 1 Hz), 1.15-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.74 (t, 2H, -CH2-C0-Pyr, J = 7 Hz), 3.71 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.89 (s, 3H, >N-CH3), 6.11 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz), 6.94 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz) Found C 73.94 H 10.73 N 3.63 1 H-NMR: δ (ppm) - 0.88 (t, 3H, -CH 3 , 3 = 1 Hz), 1.15-1.40 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.74 (t, 2H, -CH 2 -C0-Pyr, J = 7 Hz), 3.71 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO -), 3.89 (s, 3H,> N-CH 3 ), 6.11 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz), 6.94 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz)
Beispiel 22 Example 22
3-(1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
A . 3- (1 -Methylpyrrol-2-yl ) -acrylsäureethylester A. 3- (1-Methylpyrrol-2-yl) acrylic acid ethyl ester
Die Lösung von 3.34 g (20 mmol) Bromessigsäureethylester und 5.2 g (20 mmol) Triphenylphosphin in 15 ml absol. Benzol wird 30 min unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Suspension zu einer aus 1.35 g Natrium und 30 ml absol. Ethanol bereiteten Lösung von Natriumethanolat gegeben. Die Mischung wird dann mit 1.09 g (10 mmol) 1-Methylpyrrol-2-carbaldehyd (Silverstein et al. J. Org. Chem. 1955, 20, 668-672) versetzt und 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch SC (Kieselgel, Petroether/Ethylacetat 9+1) isoliert (vgl. Sinisterra et al. Synthesis 1985, 1097- 1100). The solution of 3.34 g (20 mmol) ethyl bromoacetate and 5.2 g (20 mmol) triphenylphosphine in 15 ml absolute. Benzene is refluxed for 30 minutes. After cooling, the suspension obtained becomes absolute from 1.35 g of sodium and 30 ml. Given ethanol prepared solution of sodium ethanolate. The mixture is then mixed with 1.09 g (10 mmol) of 1-methylpyrrole-2-carbaldehyde (Silverstein et al. J. Org. Chem. 1955, 20, 668-672) and left to stand for 4 days at room temperature. The mixture is then diluted with water and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are washed with water, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The product is isolated from the residue by SC (silica gel, petroether / ethyl acetate 9 + 1) (cf. Sinisterra et al. Synthesis 1985, 1097-1100).
Ausbeute: 0.9 g (50 %)  Yield: 0.9 g (50%)
C10H13NO2 (179.2) C 10 H 13 NO 2 (179.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 1.32 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 3.72 (s, 3H, >N-CH3), 4.24 (q, 2H, -O-CH2-, J = 7 Hz), 6.12-6.18 (m, 2H, Pyr-H und =CH-CO-), 6.66 (t, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 6.74 (d, 1H, Pyr-H, 3 = 2 Hz), 7.59 (d, 1H, Pyr-CH=, J = 15 Hz) 1H-NMR: δ (ppm) = 1.32 (t, 3H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 3.72 (s, 3H,> N-CH 3 ), 4.24 (q, 2H, - O-CH 2 -, J = 7 Hz), 6.12-6.18 (m, 2H, Pyr-H and = CH-CO-), 6.66 (t, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 6.74 (i.e. , 1H, Pyr-H, 3 = 2 Hz), 7.59 (d, 1H, Pyr-CH =, J = 15 Hz)
B. 3-(1 -Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl ) -propionsäure B. 3- (1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
448 mg (2.5 mmol) 3-(1-Methylpyrrol-2-yl)-acrylsäureethylester werden in 10 ml THF/Ethanol (1+1) gelöst und nach Zusatz einer Spatelspitze Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren 1 h hydriert. Nach Zusatz von Kieselgur wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 6 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 779 mg (2.5 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 368 mg (2.4 mmol) POCl3 in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach zweistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 2 g Natriumacetat in 8 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 chroma- tographiert. Dabei wird zunächst 3-(1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäureethylester (530 mg = 47 % Ausbeute) und danach 3-(1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäureethylester (370 mg = 33 % Ausbeute) eluiert. 270 mg (0.60 mmol) der letzteren Verbindung werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt. 448 mg (2.5 mmol) of 3- (1-methylpyrrol-2-yl) -acrylic acid ethyl ester are dissolved in 10 ml of THF / ethanol (1 + 1) and after adding a spatula tip Pd / C at room temperature and normal pressure under a hydrogen atmosphere with vigorous stirring 1 h hydrogenated. After adding diatomaceous earth, the mixture is filtered and the solvent is distilled off. The residue is absolute in 6 ml. Dissolved benzene and to the boiling solution of 779 mg (2.5 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 368 mg (2.4 mmol) POCl 3 in 10 ml absolute. Benzene added. After refluxing for two hours, the solution of 2 g of sodium acetate in 8 ml of water is added and the mixture is boiled for a further 15 minutes with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 9 + 1. First, ethyl 3- (1-methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionate (530 mg = 47% yield) and then ethyl 3- (1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionate (370 mg = 33% yield) eluted. 270 mg (0.60 mmol) of the latter compound are saponified in accordance with Example 14 C. However, the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 60 mg (24 %)  Yield: 60 mg (24%)
Schmp.: 101-102 °C  Mp: 101-102 ° C
C26H45NO3 (419.6) Ber. C 74.42 H 10.81 N 3.34 C 26 H 45 NO 3 (419.6) calc. C 74.42 H 10.81 N 3.34
Gef. C 73.98 H 11.23 N 3.35 Found C 73.98 H 11.23 N 3.35
1H-NMR : δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 1 H NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.15-1.41
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.66 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.74 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.86 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.59 (s, 3H, >N-CH3), 6.35 (s, 1H, Pyr-H), 7.20 (s, 1H, Pyr-H) (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.66 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.74 ( t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.86 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 3.59 (s, 3H,> N-CH 3 ), 6.35 (s, 1H , Pyr-H), 7.20 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 23 Example 23
3-(1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (1-methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
270 mg (0.60 mmol) 3-(1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäureethylester (s. Beispiel 22 B) werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Abweichend davon erfolgt die Extraktion der Carbonsäure mit Ether/CH2Cl2 (3+1). Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt. 270 mg (0.60 mmol) of ethyl 3- (1-methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionate (see Example 22 B) are saponified in accordance with Example 14 C. Deviating from this, the carboxylic acid is extracted with ether / CH 2 Cl 2 (3 + 1). The product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 190 mg (75 %) Yield: 190 mg (75%)
Schmp. : 108-110 °C Mp: 108-110 ° C
C26H45NO3 (419.6) Ber. C 74.42 H 10.81 N 3.34 C 26 H 45 NO 3 (419.6) calc. C 74.42 H 10.81 N 3.34
Gef. C 74.02 H 11.28 N 3.32 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14~), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.70-2.76 (m, 4H, -CH2- und -CH2-), 2.92 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.89 (s, 3H, >N-CH3), 5.96 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz), 6.92 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz) Beispiel 24 Found C 74.02 H 11.28 N 3.32 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 ~) , 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.70-2.76 (m, 4H, -CH 2 - and -CH 2 -), 2.92 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.89 (s, 3H,> N-CH 3 ), 5.96 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz), 6.92 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz) Example 24
1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure 1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid
A. 1, 5-Dimethylpyrrol-2-yl-ameisensäurephenylester A. 1,5-Dimethylpyrrol-2-yl-formic acid phenyl ester
Zur Lösung von 2.38 g (25 mmol) 1,2-Dimethylpyrrol (Doyle et al. J. Org. Chem. 1958, 23, 4458-4466) und 4.30 g (27.5 mmol) Chlorameisensäurephenylester in 30 ml absol. CH2Cl2 werden unter Kühlung portionsweise 4.00 g (3 0 mmol) AlCl3 zugesetzt, wobei die Innentemperatur unterhalb 5 °C gehalten wird. Anschließend rührt man noch 15 min unter Eiskühlung, gießt den Ansatz in Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 19+1) isoliert. Beim Einengen der Eluate fällt das Produkt aus. To dissolve 2.38 g (25 mmol) of 1,2-dimethylpyrrole (Doyle et al. J. Org. Chem. 1958, 23, 4458-4466) and 4.30 g (27.5 mmol) of phenyl chloroformate in 30 ml of absolute. CH 2 Cl 2 , 4.00 g (30 mmol) of AlCl 3 are added in portions with cooling, the internal temperature being kept below 5 ° C. The mixture is then stirred for a further 15 minutes while cooling with ice, poured into water and extracted twice with ether. The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The product is isolated from the residue by SC (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1). The product fails when the eluate is concentrated.
Ausbeute: 1.46 g (27 %) Yield: 1.46 g (27%)
Schmp. : 97-99 °C Mp: 97-99 ° C
C13H13NO2 (215.3) C 13 H 13 NO 2 (215.3)
MS: m/z (rel.Int.) = 215 (7 %), 122 (100 %), 94 (6 %), 53 (23 %)  MS: m / z (rel.Int.) = 215 (7%), 122 (100%), 94 (6%), 53 (23%)
1H-NMR: δ (ppm) = 2.29 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.86 (s, 3H, 1H-NMR: δ (ppm) = 2.29 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 3.86 (s, 3H,
>N-CH3), 6.00 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz), 7.13-7.18 (m, 3H, Pyr-H und Arom.), 7.23 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.40 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz) > N-CH 3 ), 6.00 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz), 7.13-7.18 (m, 3H, Pyr-H and aroma), 7.23 (t, 1H, aroma, J = 7 Hz), 7.40 (t, 2H, aroma, J = 7 Hz)
B. 1, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester B. 1, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid ethyl ester
1.29 g (6 mmol) 1,5-Dimethylpyrrol-2-yl-ameisensäurephenylester, gelöst in 10 ml absol. CH2C12, werden zu 40 ml 0.1 M ethanolischer Kaliumethanolat-Lösung (117 mg Kalium/40 ml absol. Ethanol) gegeben. Nach 24 h wird mit 5%-iger Na2CO3-Lösung versetzt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 30 ml 0.1 M ethanolischer Kaliumethanolat-Lösung gelöst. Man läßt 3 Tage stehen und arbeitet dann erneut wie oben beschrieben auf. Der erhaltene Rückstand wird in 20 ml absol. Dichlorethan gelöst und mit 2.18 g (7.2 mmol) Octadecansäurechlorid und 0.88 g (6.6 mmol) AlCl3 versetzt. Nach 20 h wird der Ansatz in Wasser gegossen und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert. 1.29 g (6 mmol) phenyl 1,5-dimethylpyrrol-2-yl-formate, dissolved in 10 ml absolute. CH 2 C1 2 are added to 40 ml of 0.1 M ethanolic potassium ethanolate solution (117 mg of potassium / 40 ml of absolute ethanol). After 24 h, 5% Na 2 CO 3 solution is added and the mixture is extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The backlog becomes 30 ml of 0.1 M ethanolic potassium ethanolate solution. Allow to stand for 3 days and then work up again as described above. The residue obtained is absolute in 20 ml. Dissolved dichloroethane and mixed with 2.18 g (7.2 mmol) octadecanoic acid chloride and 0.88 g (6.6 mmol) AlCl 3 . After 20 h, the mixture is poured into water and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are washed with saturated NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The product is recrystallized from isopropanol.
Ausbeute: 1.40 g (54 %) Yield: 1.40 g (54%)
Schmp. : 69-71 °C Mp: 69-71 ° C
C27H47NO3 (433.7) C 27 H 47 NO 3 (433.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 433 (4 %), 360 (3 %), 267 (6 %), 209 (100 %), 194 (82 %)  MS: m / z (rel.Int.) = 433 (4%), 360 (3%), 267 (6%), 209 (100%), 194 (82%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.37 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.59 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.85 (s, 3H, >N-CH3), 4.30 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 7.31 (s, 1H, Pyr-H) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.37 (t, 3H, -O -CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.59 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.74 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.85 (s, 3H,> N-CH 3 ), 4.30 (q, 2H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 7.31 (s, 1H, Pyr-H)
C. 1 , 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure C. 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid
Die Mischung aus 1.08 g (2.5 mmol) 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester, 20 ml Ethanol und 7.5 ml 20%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CHCl3. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bis auf wenige ml abdestilliert. Nach Zusatz von Ethanol und erneutem Einengen fällt das Produkt aus. The mixture of 1.08 g (2.5 mmol) of 1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid ethyl ester, 20 ml of ethanol and 7.5 ml of 20% aqueous KOH solution is heated under reflux for 1 h. Then water is added, the mixture is acidified with 10% hydrochloric acid and extracted twice with CHCl 3 . The extracts are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off to a few ml. After adding ethanol and concentrating again, the product precipitates.
Ausbeute: 0.66 g (65 %)  Yield: 0.66 g (65%)
Schmp.: 130-131 °C  Mp: 130-131 ° C
C25H43NO3 (405.6) Ber. C 74.03 H 10.69 N 3.45 C 25 H 43 NO 3 (405.6) calc. C 74.03 H 10.69 N 3.45
Gef. C 73.70 H 10.73 N 3.75 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.61 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.75 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.86 (s, 3H, >N-CH3), 7.45 (s, 1H, Pyr-H) Found C 73.70 H 10.73 N 3.75 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.61 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.75 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.86 (s, 3H,> N-CH 3 ), 7.45 (s, 1H , Pyr-H)
Beispiel 25 Example 25
1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essiqsäure 1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
A . 1 , 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester A. 1, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ethyl acetate
0.48 g (5 mmol) 1,2-Dimethylpyrrol, (s. Beispiel 24 A) gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 0.68 g (6 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 1, 5-Dimethylpyrrol-2- yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 95+5 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (0.2 g) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 405 mg (1.3 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 169 mg (1.1 mmol) P0C13 in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach zweistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 95+5, 2. 9+1 chromatographiert. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt. 0.48 g (5 mmol) 1,2-dimethylpyrrole (see Example 24 A) dissolved in 5 ml absolute. Toluene, with 0.68 g (6 mmol) ethyl diazoacetate, dissolved in 3 ml absolute. Toluene and a spatula tip of copper powder heated in an oil bath at 115-120 ° C until the end of nitrogen evolution (duration approx. 15 min). After cooling, the mixture is poured onto a silica gel column and the resulting 1,5-dimethylpyrrol-2-yl-ethyl acetate is eluted with petroleum ether / ethyl acetate 95 + 5. The residue (0.2 g) remaining after concentration of the eluates is absolute in 3 ml. Dissolved benzene and the boiling solution of 405 mg (1.3 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 169 mg (1.1 mmol) P0C1 3 in 10 ml absolute. Benzene added. After refluxing for two hours, the solution of 1 g of sodium acetate in 4 ml of water is added and the mixture is boiled for a further 15 minutes with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 1. 95 + 5, 2. 9 + 1. The product is precipitated from methanol.
Ausbeute: 115 mg (5 %)  Yield: 115 mg (5%)
Schmp. : 69-71 °C Mp: 69-71 ° C
C28H49NO3 (447.7) C 28 H 49 NO 3 (447.7)
MS: m/z (rel.lnt.) = 447 (8 %), 374 (10 %), 223 (100 %), 150 (49 %), 108 (17 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 31H, -(CH2)14- und -O-CH2-CH3), 1.65 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.55 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.43 (s, 3H, >N-CH3), 3.60 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 4.18 (q, 2H, -0-CH2-CH3, J = 7 Hz), 6.38 (s, 1H, Pyr-H) 1H-NMR-NOE-Differenzspektrum: Einstrahlung bei 6.38 ppm (s), positiver NOE-Effekt bei 2.68 ppm (t) und 3.60 ppm (s) MS: m / z (rel. Lnt.) = 447 (8%), 374 (10%), 223 (100%), 150 (49%), 108 (17%) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 31H, - (CH 2 ) 14 - and -O-CH 2 -CH 3 ), 1.65 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.55 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.68 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz) , 3.43 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.60 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 4.18 (q, 2H, -0-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 6.38 (s, 1H, Pyr-H) 1 H NMR NOE difference spectrum: irradiation at 6.38 ppm (s), positive NOE effect at 2.68 ppm (t) and 3.60 ppm (s)
B. 1, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsaure B. 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
67 mg (0.15 mmol) 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt. 67 mg (0.15 mmol) of 1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ethyl acetate are saponified in accordance with Example 14 C. However, the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 48 mg (76 %) Yield: 48 mg (76%)
Schmp.: 114-116 °C Mp: 114-116 ° C
C26H45NO3 (419.6) Ber. C 74.42 H 10.81 N 3.34 C 26 H 45 NO 3 (419.6) calc. C 74.42 H 10.81 N 3.34
Gef. C 74.12 H 11.00 N 3.39 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.37 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.55 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.44 (s, 3H, >N-CH3), 3.67 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 6.42 (s, 1H, Pyr-H) Found C 74.12 H 11.00 N 3.39 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.37 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.66 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.55 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.68 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.44 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.67 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 6.42 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 26 Example 26
3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
A. 3-(1, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester A. 3- (1, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid methyl ester
Die Lösung von 0.38 g (4 mmol) 1,2-Dimethylpyrrol (s. Beispiel 24 A) und 0.36 ml Acrylsäuremethylester in 10 ml absol. CH2Cl2 wird mit 0.24 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml absol. CH2Cl2 gelöst und unter Eiskühlung mit 1.33 g (4.4 mmol) Octadecansäurechlorid und 0.64 g (4.8 mmol) AlCl3 versetzt. Der Ansatz wird 15 min gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene Hauptprodukt wird durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2) isoliert und aus Methanol ausgefällt. The solution of 0.38 g (4 mmol) 1,2-dimethylpyrrole (see example 24 A) and 0.36 ml methyl acrylate in 10 ml absolute. CH 2 Cl 2 is mixed with 0.24 ml BF 3 ethyl ether complex and stirred for 15 min at room temperature. Then diluted with water and extracted twice with ether. The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is absolute in 10 ml. CH 2 Cl 2 dissolved and under 1.33 g (4.4 mmol) of octadecanoic acid chloride and 0.64 g (4.8 mmol) of AlCl 3 were added to the ice cooling. The mixture is stirred for 15 min, diluted with water and extracted with ether. The organic phase is washed with saturated NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The main product formed is isolated by SC (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 1. 9 + 1, 2. 8 + 2) and precipitated from methanol.
Ausbeute: 250 mg (14 %) Yield: 250 mg (14%)
Schmp. : 68-69 °C Mp: 68-69 ° C
C28H49NO3 (447.7) C 28 H 49 NO 3 (447.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 447 (10 %), 374 (4 %), 223 (100 %), MS: m / z (rel.Int.) = 447 (10%), 374 (4%), 223 (100%),
208 (95 %), 150 (34 %) 208 (95%), 150 (34%)
-"-H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.40- "- H NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.40
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, ~CH2-, J = 7 Hz),(m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.66 (quint, 2H, ~ CH 2 -, J = 7 Hz),
2.54 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.67 (t, 4H, -CH2~CO-Pyr und -CH2-),2.54 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.67 (t, 4H, -CH 2 ~ CO-Pyr and -CH 2 -),
2.87 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.42 (s, 3H, >N-CH3), 3.712.87 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.42 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.71
(s, 3H, -O-CH3), 6.20 (s, 1H, Pyr-H) (s, 3H, -O-CH 3 ), 6.20 (s, 1H, Pyr-H)
1H-NMR-NOE-Differenzspektrum: Einstrahlung bei 6.20 ppm1H-NMR-NOE difference spectrum: irradiation at 6.20 ppm
(s), positiver NOE-Effekt bei 2.67 ppm (t) (s), positive NOE effect at 2.67 ppm (t)
B. 3-(1 , 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)- propionsäure B. 3- (1, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
112 mg (0.25 mmol) 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Abweichend davon erfolgt die Extraktion der Carbonsäure mit Ether/CH2Cl2 (3+1). Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt. 112 mg (0.25 mmol) of methyl 3- (1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionate are saponified in accordance with Example 14 C. Deviating from this, the carboxylic acid is extracted with ether / CH 2 Cl 2 (3 + 1). The product is precipitated from methanol.
Ausbeute: 65 mg (60 %) Yield: 65 mg (60%)
Schmp.: 125-127 °C Mp: 125-127 ° C
C27H47NO3 (433.7) Ber. C 74.78 H 10.92 N 3.23 C 27 H 47 NO 3 (433.7) calc. C 74.78 H 10.92 N 3.23
Gef. C 74.56 H 11.05 N 3.31 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.54 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.88 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, >N-CH3), 6.22 (s, 1H, Pyr-H) Beispiel 27 Found C 74.56 H 11.05 N 3.31 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.66 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.54 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.68 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.88 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H,> N-CH 3 ), 6.22 (s , 1H, Pyr-H) Example 27
3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essiqsäure 3,5-diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
A . 2, 4-Diethyl-1-methylpyrrol A. 2,4-diethyl-1-methylpyrrole
Die Mischung aus 9.6 g (40 mmol) 3,5-Diethylpyrrol-2,4-dicarbonsäuredimethylester (Darstellung analog 3,5-Diethylpyrrol-2,4-dicarbonsäurediethylester: Fischer et al. Justus Liebigs Ann . Chem. 1927, 459, 53-98), 8.2 g (44 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 1.3 g (4 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 50 ml Ether, 75 ml CH2Cl2 und 5 g gepulvertem NaOH wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz abgenutscht und der Filterrückstand mit CH2Cl2 gewaschen. Die Filtrate werden über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der entstandene 1-Methyl-3,5-diethylpyrrol-2,4-dicarbonsäure-dimethylester aus Methanol/Wasser ausgefällt und abgesaugt. Der Feststoff wird dann portionsweise zu einer Mischung aus 10 ml Wasser und 29 ml konz . H2SO4 zugesetzt. Der Ansatz wird 1 h auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt, unter Eiskühlung mit 50%-iger NaOH-Lösung alkalisiert und zweimal mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird eingeengt und aus dem Rückstand das Produkt durch Destillation isoliert (Siedepunkt 87 °C bei 20 mm Hg). The mixture of 9.6 g (40 mmol) of 3,5-diethylpyrrole-2,4-dicarboxylic acid dimethyl ester (preparation analogous to 3,5-diethylpyrrole-2,4-dicarboxylic acid diethyl ester: Fischer et al. Justus Liebigs Ann. Chem. 1927, 459, 53 -98), 8.2 g (44 mmol) of methyl p-toluenesulfonate, 1.3 g (4 mmol) of tetrabutylammonium bromide, 50 ml of ether, 75 ml of CH 2 Cl 2 and 5 g of powdered NaOH are stirred at room temperature for 12 h. The mixture is then filtered off with suction and the filter residue is washed with CH 2 Cl 2 . The filtrates are dried over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off and the resulting 1-methyl-3,5-diethylpyrrole-2,4-dicarboxylic acid dimethyl ester is precipitated from methanol / water and suction filtered. The solid is then portioned to a mixture of 10 ml of water and 29 ml of conc. H 2 SO 4 added. The mixture is heated on the boiling water bath for 1 h, diluted with water after cooling, alkalized with ice-cooling with 50% NaOH solution and extracted twice with ether. After drying over Na 2 SO 4 , the mixture is concentrated and the product is isolated from the residue by distillation (boiling point 87 ° C. at 20 mm Hg).
Ausbeute: 3.3 g (60 %) Yield: 3.3 g (60%)
C9H15N (137.2) C 9 H 15 N (137.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 1.19 (t, 3H, Pyr-CH2-CH3, J = 8 Hz), 1.25 (t, 3H, Pyr-CH2-CH3, J = 8 Hz), 2.47 (q, 2H, Pyr-CH2-CH3, J = 8 Hz), 2.53 (q, 2H, Pyr-CH2-CH3, J = 8 Hz), 3.47 (s, 3H, >N-CH3), 5.78 (s, 1H, Pyr-H), 6.34 (s, 1H, Pyr-H) B. 3, 5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsäureethylester 1H-NMR: δ (ppm) = 1.19 (t, 3H, Pyr-CH 2 -CH 3 , J = 8 Hz), 1.25 (t, 3H, Pyr-CH 2 -CH 3 , J = 8 Hz), 2.47 (q, 2H, Pyr-CH 2 -CH 3 , J = 8 Hz), 2.53 (q, 2H, Pyr-CH 2 -CH 3 , J = 8 Hz), 3.47 (s, 3H,> N-CH 3 ), 5.78 (s, 1H, Pyr-H), 6.34 (s, 1H, Pyr-H) B. 3, 5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ethyl acetate
0.41 g (3 mmol) 2,4-Diethyl-1-methylpyrrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 0.51 g (4.5 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 3,5-Diethyl-1-methylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 95+5 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (0.30 g) wird in 10 ml absol. CH2Cl2 gelöst und unter Eiskühlung mit 0.45 g (1.5 mmol) Octadecansäurechlorid und 0.21 g (1.6 mmol) AlCl3 versetzt. Der Ansatz wird 15 min gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene Hauptprodukt wird durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 9+1) isoliert und aus Methanol ausgefällt. 0.41 g (3 mmol) 2,4-diethyl-1-methylpyrrole, dissolved in 5 ml absolute. Toluene, with 0.51 g (4.5 mmol) of ethyl diazoacetate, dissolved in 3 ml of absolute. Toluene and a spatula tip of copper powder heated in an oil bath at 115-120 ° C until the end of nitrogen evolution (duration approx. 15 min). After cooling, the mixture is poured onto a silica gel column and the 3,5-diethyl-1-methylpyrrol-2-yl-ethyl acetate formed is eluted with petroleum ether / ethyl acetate 95 + 5. The residue remaining after concentration of the eluates (0.30 g) is absolute in 10 ml. CH 2 Cl 2 dissolved and 0.45 g (1.5 mmol) of octadecanoic acid chloride and 0.21 g (1.6 mmol) of AlCl 3 were added while cooling with ice. The mixture is stirred for 15 min, diluted with water and extracted with ether. The organic phase is washed with saturated NaHCO3 solution, dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The main product formed is isolated by SC (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 1.9 + 1, 2.9 + 1) and precipitated from methanol.
Ausbeute: 116 mg (8 %) Yield: 116 mg (8%)
Schmp.: 55-57 °C Mp: 55-57 ° C
C31H55NO3 (489.8) C 31 H 55 NO 3 (489.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 489 (18 %), 460 (11 %), 416 (25 %), 250 (100 %), 150 (23 %)  MS: m / z (rel.Int.) = 489 (18%), 460 (11%), 416 (25%), 250 (100%), 150 (23%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.11 (t, 3H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.18 (t, 3H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 31H, -(CH2)14- und -O-CH2-CH3), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.65 (q, 2H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.87 (q, 2H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 3.48 (s, 3H, >N-CH3), 3.57 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 4.15 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz) C. 3, 5-Diethyl-1 -methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsäure 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.11 (t, 3H, Pyr-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.18 (t, 3H , Pyr-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 31H, - (CH 2 ) 14 - and -O-CH 2 -CH 3 ), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.65 (q, 2H, Pyr-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.87 ( q, 2H, Pyr-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 3.48 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.57 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 4.15 (q, 2H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz) C. 3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
49 mg (0.10 mmol) 3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-esigsäureethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt. 49 mg (0.10 mmol) of 3,5-diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid ethyl ester are saponified in accordance with Example 14 C. However, the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 22 mg (48 %) Yield: 22 mg (48%)
Schmp. : 71-73 °C Mp: 71-73 ° C
C29H51NO3 (461.7) Ber. C 75.44 H 11.13 N 3.03 C 29 H 51 NO 3 (461.7) calc. C 75.44 H 11.13 N 3.03
Gef. C 75.48 H 11.41 N 2.89 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12 (t, 3H, Pyr-CH2-CH3. J = 7 Hz), 1.18 (t, 3H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.66 (q, 2H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.87 (q, 2H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 3.47 (s, 3H, >N-CH3), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-) Found C 75.48 H 2.89 N 11:41 1 H-NMR. Δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12 (t, 3H, Pyr-CH 2 -CH 3, J = 7 Hz), 1.18 (t, 3H, Pyr-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.14-1.40 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.66 (q, 2H, Pyr-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.87 ( q, 2H, Pyr-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 3.47 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-)
Beispiel 28 Example 28
3-(3,5-Diethyl-l-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (3,5-diethyl-l-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
A. 3- (3, 5-Diethyl-l-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) - propionsäuremethylester A. 3- (3, 5-Diethyl-l-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) - methyl propionate
Die Lösung von 0.41 g (3 mmol) 2,4-Diethyl-1-methylpyrrol (s. Beispiel 27 A) und 0.27 ml Acrylsäuremethylester in 7 ml absol. CH2Cl2 wird mit 0.18 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen, werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml absol. CH2Cl2 gelöst und unter Eiskühlung mit 1.0 g (3.3 mmol) Octadecansäurechlorid und 0.48 g (3.6 mmol) AlCl3 versetzt. Der Ansatz wird 15 min gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung ge waschen, über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene Hauptprodukt wird durch SCThe solution of 0.41 g (3 mmol) 2,4-diethyl-1-methylpyrrole (see Example 27 A) and 0.27 ml methyl acrylate in 7 ml absolute. CH 2 Cl 2 is mixed with 0.18 ml BF 3 ethyl ether complex and stirred for 15 min at room temperature. Then diluted with water and extracted twice with ether. The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is absolute in 10 ml. CH 2 Cl 2 dissolved and 1.0 g (3.3 mmol) of octadecanoic acid chloride and 0.48 g (3.6 mmol) of AlCl 3 added while cooling with ice. The mixture is stirred for 15 min, diluted with water and extracted with ether. The organic phase is ge with saturated NaHCO 3 solution wash, dried over Na 2 S0 4 and the solvent is distilled off. The main product is SC
(Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 9+1) isoliert und aus(Silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 9 + 1) isolated and from
Methanol ausgefällt. Methanol precipitated.
Ausbeute: 80 mg (5 %)  Yield: 80 mg (5%)
Schmp. : 61-62 °C  Mp: 61-62 ° C
C31H55NO3 (489.8) C 31 H 55 NO 3 (489.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 489 (16 %), 416 (16 %), 250 (100 %), MS: m / z (rel.Int.) = 489 (16%), 416 (16%), 250 (100%),
209 (57 %), 149 (60 %) 209 (57%), 149 (60%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.11 (t,1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.11 (t,
3H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.17 (t, 3H, Pyr-CH2-CH3, J = 73H, Pyr-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.17 (t, 3H, Pyr-CH 2 -CH 3 , J = 7
Hz), 1.14-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-,Hz), 1.14-1.40 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -,
J = 7 Hz), 2.46 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.62 (q, 2H, Pyr- CH2-CH3, J = 7 Hz), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz),J = 7 Hz), 2.46 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.62 (q, 2H, Pyr- CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 2.72 (t, 2H, - CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz),
2.85 (q, 2H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 2.88 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.45 (s, 3H, >N-CH3), 3.70 (s, 3H, -O-CH3) 2.85 (q, 2H, Pyr-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 2.88 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.45 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.70 (s, 3H, -O-CH 3)
B. 3- (3, 5-Diethyl-1 -methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) - propionsäure B. 3- (3, 5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
49 mg (0.10 mmol) 3-(3,5-Diethyl-l-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Methanol/Wasser ausgefällt. 49 mg (0.10 mmol) of methyl 3- (3,5-diethyl-l-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionate are saponified according to Example 14 C. However, the product is precipitated from methanol / water.
Ausbeute: 28 mg (59 %)  Yield: 28 mg (59%)
Schmp. : 75-76 °C Mp: 75-76 ° C
C30H53NO3 (475.8) Ber. C 75.74 H 11.23 N 2.94 C 30 H 53 NO 3 (475.8) calc. C 75.74 H 11.23 N 2.94
Gef. C 75.61 H 11.31 N 2.91 1H-NMR: 6 (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12 (t, 3H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.18 (t, 3H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.52 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.63 (q, 2H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz),Found C 75.61 H 11.31 N 2.91 1 H-NMR: 6 (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.12 (t, 3H, Pyr-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.18 (t, 3H, Pyr-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.14-1.40 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.52 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.63 (q, 2H, Pyr-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H , -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz),
2.86 (q, 2H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.46 (s, 3H, >N-CH3) Beispiel 29 2.86 (q, 2H, Pyr-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.46 (s, 3H,> N-CH 3 ) Example 29
1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essiqsäure 1,5-dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-acetic acid
A . 1 , 2-Dimethyl-4-phenylpyrrol A. 1, 2-dimethyl-4-phenylpyrrole
Die Mischung aus 12.1 g (40 mmol) 5-Methyl-3-phenylpyrrol-2,4-dicarbonsäureethylester (Chu et al. J. Org. Chem. 1954, 19, 266-269), 8.2 g (44 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 1.3 g (4 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 50 ml Ether, 75 ml CH2C12 und 5 g gepulvertem NaOH wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz abgenutscht und der Filterrückstand mit CH2Cl2 gewaschen. Die Filtrate werden über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das entstandene 1,5-Dimethyl-3-phenylpyrrol-2,4-dicarbonsäureethylester aus Methanol/Wasser ausgefällt und abgesaugt. Der Feststoff wird dann portionsweise zu einer Mischung aus 10 ml Wasser und 29 ml konz. H2SO4 zugesetzt. Der Ansatz wird 1 h auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt, unter Eiskühlung mit 50%-iger NaOH alkalisiert und zweimal mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Petrolether suspendiert, auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 eluiert. Das Produkt wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert. The mixture of 12.1 g (40 mmol) of 5-methyl-3-phenylpyrrole-2,4-dicarboxylic acid ethyl ester (Chu et al. J. Org. Chem. 1954, 19, 266-269), 8.2 g (44 mmol) of p- Methyl toluenesulfonate, 1.3 g (4 mmol) of tetrabutylammonium bromide, 50 ml of ether, 75 ml of CH 2 C1 2 and 5 g of powdered NaOH are stirred at room temperature for 12 h. The mixture is then filtered off with suction and the filter residue is washed with CH 2 Cl 2 . The filtrates are dried over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off and the resulting 1,5-dimethyl-3-phenylpyrrole-2,4-dicarboxylic acid ethyl ester is precipitated from methanol / water and suction filtered. The solid is then portioned to a mixture of 10 ml of water and 29 ml of conc. H 2 SO 4 added. The mixture is heated for 1 h on the boiling water bath, diluted with water after cooling, alkalized with ice-cooling with 50% NaOH and extracted twice with ether. After drying over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off. The residue is suspended in petroleum ether, placed on a silica gel column and eluted with petroleum ether / ethyl acetate 9 + 1. The product is recrystallized from methanol / water.
Ausbeute: 3.7 g (54 %)  Yield: 3.7 g (54%)
Schmp. : 49-51 °C Mp: 49-51 ° C
C12H13N (171.2) C 12 H 13 N (171.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.55 (s, 3H, >N-CH3), 6.29 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 6.85 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 7.13 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.30 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.46 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz) 1H-NMR: δ (ppm) = 2.25 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 3.55 (s, 3H,> N-CH 3 ), 6.29 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 6.85 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 7.13 (t, 1H, aroma, J = 7 Hz), 7.30 (t, 2H, aroma, J = 7 Hz), 7.46 (d, 2H, aroma, J = 7 Hz)
B. 1, 5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl- essigsäureetyylester 0.86 g (5 mmol) 1,2-Dimethyl-4-phenylprrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 0.68 g (6 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115- 120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 1,5-Dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (0.12 g) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 218 mg (0.7 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 84 mg (0.55 mmol) P0C13 in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach siebenstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2 chromatographiert. Nach Einengen der Eluate bleibt das Produkt als Öl zurück. B. 1, 5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-ethyl acetate 0.86 g (5 mmol) 1,2-dimethyl-4-phenylprrol, dissolved in 5 ml absolute. Toluene, with 0.68 g (6 mmol) ethyl diazoacetate, dissolved in 3 ml absolute. Toluene and a spatula tip of copper powder heated in an oil bath at 115-120 ° C until the end of nitrogen evolution (duration approx. 15 min). After cooling, the mixture is poured onto a silica gel column and the resulting 1,5-dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl-ethyl acetate is eluted with petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1. The residue remaining after concentration of the eluates (0.12 g) is absolute in 3 ml. Dissolved benzene and to the boiling solution of 218 mg (0.7 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 84 mg (0.55 mmol) P0C1 3 in 10 ml absolute. Benzene added. After boiling under reflux for seven hours, the solution of 1 g of sodium acetate in 4 ml of water is added and the mixture is boiled for a further 15 minutes with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 1.9 + 1, 2.8 + 2. After concentrating the eluate, the product remains as an oil.
Ausbeute: 102 mg (4 %) Yield: 102 mg (4%)
C34H53NO3 (523.8) C 34 H 53 NO 3 (523.8)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.95 (m, 2H, -CH2-), 1.03 (m, 2H, -CH2~), 1.05-1.33 (m, 27H, - (CH2)12- und -O-CH2-CH3), 1.38 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.07 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.51 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.43 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.49 (s, 3H, >N-CH3), 4.15 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 7.23-7.37 (m, 5H, Arom.) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 0.95 (m, 2H, -CH 2 -), 1.03 (m, 2H, -CH 2 ~), 1.05-1.33 (m, 27H, - (CH 2 ) 12 - and -O-CH 2 -CH 3 ), 1.38 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.07 (t, 2H, - CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.51 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 3.43 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 3.49 (s, 3H,> N-CH 3 ), 4.15 (q, 2H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 7.23-7.37 (m, 5H, aroma)
C. 1 , 5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl- essigsäure C. 1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl acetic acid
89 mg (0.17 mmol) 1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester werden gemäß 89 mg (0.17 mmol) of 1,5-dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-ethyl acetate are prepared in accordance with
Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt. Ausbeute: 57 mg (68 %) Example 14 C saponified. The product is precipitated from methanol. Yield: 57 mg (68%)
Schmp. : 62-64 °C Mp: 62-64 ° C
C32H49NO3 (495.7) Ber. C 77.53 H 9.96 N 2.83 C 32 H 49 NO 3 (495.7) calc. C 77.53 H 9.96 N 2.83
Gef. C 77.11 H 10.21 N 2.93 -"-H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 0.95 (m, 2H, -CH2-), 1.03 (m, 2H, -CH2-) , 1.05-1.33 (m, 24H, - (CH2)12-), 1.38 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.07 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.51 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.49 Found C 77.11 H 10.21 N 2.93 - "- H NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 0.95 (m, 2H, -CH 2 -), 1.03 ( m, 2H, -CH 2 -), 1.05-1.33 (m, 24H, - (CH 2 ) 12 -), 1.38 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.07 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.51 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 3.49
(s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.50 (s, 3H, >N-CH3), 7.23-7.39 (m, 5H, Arom.) (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 3.50 (s, 3H,> N-CH 3 ), 7.23-7.39 (m, 5H, aroma)
Beispiel 30 Example 30
3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl) propionic acid
A . 3-(1 , 5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl) - propionsäuremethylester A. 3- (1, 5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl) methyl propionate
Die Lösung von 1.37 g (8 mmol) 1,2-Dimethyl-4-phenylpyrrol (s. Beispiel 29 A) und 0.72 ml Acrylsäuremethylester in 20 ml absol. CH2Cl2 wird mit 0.48 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt. Man läßt drei Tage reagieren, verdünnt dann mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der entstandene 3-(1,5-Dimethyl-4-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester durch SC (Kieselgel, Petrolether/ Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2) isoliert (Ausbeute: 0.6 g) . 0.33 g (1.3 mmol) dieser Verbindung werden in 5 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 592 mg (1.9 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 230 mg (1.5 mmol) POCl3 in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach siebenstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 2 g Natriumacetat in 8 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2 chromatographiert. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt. The solution of 1.37 g (8 mmol) of 1,2-dimethyl-4-phenylpyrrole (see Example 29A) and 0.72 ml of methyl acrylate in 20 ml of absolute. CH 2 Cl 2 is mixed with 0.48 ml BF 3 ethyl ether complex. The mixture is left to react for three days, then diluted with water and extracted with ether. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off and the resulting 3- (1,5-dimethyl-4-phenylpyrrol-2-yl) propionate by SC (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 1. 9 + 1, 2. 8 + 2) isolated (yield: 0.6 g). 0.33 g (1.3 mmol) of this compound are absolute in 5 ml. Dissolved benzene and the boiling solution of 592 mg (1.9 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 230 mg (1.5 mmol) POCl 3 in 10 ml absolute. Benzene added. After boiling under reflux for seven hours, the solution of 2 g of sodium acetate in 8 ml of water is added and the mixture is boiled for a further 15 minutes with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent distilled off. The residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 1.9 + 1, 2.8 + 2. The product is precipitated from methanol.
Ausbeute: 266 mg (12 %) Yield: 266 mg (12%)
Schmp.: 54-56 °C  Mp: 54-56 ° C
C24H53NO3 (523.8) C 24 H 53 NO 3 (523.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 523 (42 %), 450 (18 %), 284 (1OO %), 210 (50 %), 184 (41 %)  MS: m / z (relative int.) = 523 (42%), 450 (18%), 284 (100%), 210 (50%), 184 (41%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.94 (m, 2H, -CH2-), 1.03 (m, 2H, -CH2-), 1.05-1.32 (m, 24H, - (CH2)12-), 1.36 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.02 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.35 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.79 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.50 (s, 3H, >N-CH3), 3.61 (s, 3H, -O-CH3), 7.23-7.39 (m, 5H, Arom.) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 0.94 (m, 2H, -CH 2 -), 1.03 (m, 2H, -CH 2 -), 1.05 -1.32 (m, 24H, - (CH 2 ) 12 -), 1.36 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.02 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.35 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.79 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.50 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.61 (s, 3H, -O-CH 3 ), 7.23-7.39 (m, 5H, aroma)
B . 3- (1 , 5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl) - propionsäure B. 3- (1, 5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl) propionic acid
89 mg (0.17 mmol) 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt. 89 mg (0.17 mmol) of methyl 3- (1,5-dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl) propionate are saponified according to Example 14 C. However, the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 55 mg (63 %) Yield: 55 mg (63%)
Schmp.: 125-126 °C Mp: 125-126 ° C
C33H51NO3 (509.8) Ber. C 77.75 H 10.08 N 2.75 C 33 H 51 NO 3 (509.8) calc. C 77.75 H 10.08 N 2.75
Gef. C 77.63 H 10.28 N 2.80 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.94 (m, 2H, -CH2-), 1.03 (m, 2H, -CH2~), 1.05-1.32 (m, 24H, - (CH2)12-), 1.36 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.03 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.38 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.79 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.50 (s, 3H, >N-CH3), 7.20-7.38 (m, 5H, Arom.) Found C 77.63 H 10.28 N 2.80 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 0.94 (m, 2H, -CH 2 -), 1.03 (m, 2H, -CH 2 ~), 1.05-1.32 (m, 24H, - (CH 2 ) 12 -), 1.36 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.03 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.38 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.79 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.50 (s, 3H,> N-CH 3 ), 7.20-7.38 (m, 5H, aroma)
Beispiel 31 Example 31
3-Benzyl-1,5-dime,hyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A . 4-Benzyl-1 , 2-dimethylpyrrol 3-benzyl-1,5-dime, hyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid A. 4-benzyl-1, 2-dimethylpyrrole
Die Mischung aus 4.26 g (20 mmol) 4-Benzoyl-1-methylpyrrol-2-carbaldehyd (Massa et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 2845-2849), 35 ml Triethylenglykol und 7 ml Hydrazin-Hydrat (80%) wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Man läßt den Ansatz abkühlen, gibt 8.5 g KOH zu, ersetzt den Rückflußkühler durch eine Destillationsbrücke und erhitzt im Ölbad bei 210-220 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung (ca. 45 min). Nach dem Abkühlen werden Ansatz und Destillat vereinigt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird mit verd. Salzsäure gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt bleibt dabei als Öl zurück. The mixture of 4.26 g (20 mmol) of 4-benzoyl-1-methylpyrrole-2-carbaldehyde (Massa et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 2845-2849), 35 ml of triethylene glycol and 7 ml of hydrazine hydrate ( 80%) is heated under reflux for 1 h. The batch is allowed to cool, 8.5 g of KOH are added, the reflux condenser is replaced by a distillation bridge and the mixture is heated in an oil bath at 210-220 ° C. until the evolution of nitrogen has ended (approx. 45 min). After cooling, the batch and distillate are combined, diluted with water and extracted with ether. The ether phase is washed with dil. Hydrochloric acid, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The product remains as an oil.
Ausbeute: 3 g (81 %) Yield: 3 g (81%)
C13H15N (185.3) C 13 H 15 N (185.3)
1H-NMR: δ (ppm) = 2.16 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.44 (s, 3H, >N-CH3), 3.76 (s, 2H, Pyr-CH2-), 5.72 (s, 1H, Pyr-H), 6.26 (s, 1H, Pyr-H), 7.15-7.29 (m, 5H, Arom.) 1H-NMR: δ (ppm) = 2.16 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 3.44 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.76 (s, 2H, Pyr-CH 2 -), 5.72 (s , 1H, Pyr-H), 6.26 (s, 1H, Pyr-H), 7.15-7.29 (m, 5H, aroma.)
B. 3-Benzyl-1 , 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsäureethy lester B. 3-Benzyl-1, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ethyl acetate
0.93 g (5 mmol) 4-Benzyl-l, 2-dimethylpyrrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 0.86 g (7.5 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 3-Benzyl-1,5-dimethylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (0.40 g) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 592 mg (1.9 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 245 mg (1.6 mmol) POCl3 in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach eineinhalbstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5 chromatographiert. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt. 0.93 g (5 mmol) 4-benzyl-l, 2-dimethylpyrrole, dissolved in 5 ml absolute. Toluene, with 0.86 g (7.5 mmol) of ethyl diazoacetate, dissolved in 3 ml of absolute. Toluene and a spatula tip of copper powder heated in an oil bath at 115-120 ° C until the end of nitrogen evolution (duration approx. 15 min). After cooling, the mixture is poured onto a silica gel column and the resulting 3-benzyl-1,5-dimethylpyrrol-2-yl-acetic acid ethyl ester is eluted with petroleum ether / ethyl acetate 9 + 1. The residue remaining after concentration of the eluates (0.40 g) is absolute in 3 ml. Dissolved benzene and to the boiling solution of 592 mg (1.9 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 245 mg (1.6 mmol) POCl 3 in 10 ml absolute. Benzene added. After refluxing for one and a half hours, the solution of 1 g of sodium acetate in 4 ml of water is added and the mixture is stirred for a further 15 min kept boiling with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 8.5 + 1.5. The product is precipitated from methanol.
Ausbeute: 90 mg (3 %)  Yield: 90 mg (3%)
Schmp. : 54-56 °C Mp: 54-56 ° C
C35H55NO3 (537.8) C 35 H 55 NO 3 (537.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 537 (35 %), 464 (27 %), 298 (100 %), MS: m / z (rel.Int.) = 537 (35%), 464 (27%), 298 (100%),
270 (32 %), 211 (30 %) 270 (32%), 211 (30%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , 3 = 1 Hz), 1.17 (t,1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , 3 = 1 Hz), 1.17 (t,
3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, -(CH2)14-),3H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -),
1.50 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH3),1.50 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH 3 ),
2.53 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.49 (s, 3H, >N-CH3),2.53 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.49 (s, 3H,> N-CH 3 ),
3.55 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 4.05 (q, 2H, -Q-CH2-CH3, J = 73.55 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 4.05 (q, 2H, -Q-CH 2 -CH 3 , J = 7
Hz), 4.08 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 7.08 (d, 2H, Arom., J =Hz), 4.08 (s, 2H, pyr-CH 2 -phenyl), 7.08 (d, 2H, aroma, J =
7 Hz), 7.10 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.20 (t, 2H, Arom., J7 Hz), 7.10 (t, 1H, aroma, J = 7 Hz), 7.20 (t, 2H, aroma, J
= 7 Hz) = 7 Hz)
C. 3-Benzyl-1 , 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsaure C. 3-Benzyl-1, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl acetic acid
54 mg (0.10 mmol) 3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt. 54 mg (0.10 mmol) of 3-benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ethyl acetate are saponified in accordance with Example 14 C. However, the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 33 mg (65 %)  Yield: 33 mg (65%)
Schmp. : 90-92 °C Mp: 90-92 ° C
C33H51NO3 (509.8) Ber. C 77.75 H 10.08 N 2.75 C 33 H 51 NO 3 (509.8) calc. C 77.75 H 10.08 N 2.75
Gef. C 77.74 H 10.44 N 2.89 1H-NMR: d (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.50 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.54 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 3H, >N-CH3), 3.61 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 4.09 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 7.09 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.11 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.21 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz ) Beispiel 32 Found C 77.74 H 10.44 N 2.89 1 H-NMR: d (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.50 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.54 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.61 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 4.09 (s, 2H, Pyr-CH 2 -phenyl), 7.09 (d, 2H, aroma. , J = 7 Hz), 7.11 (t, 1H, aroma, J = 7 Hz), 7.21 (t, 2H, aroma, J = 7 Hz) Example 32
3-(3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (3-benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
A . 3- (3-Benzyl-1 , 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) - propionsäuremethylester A. 3- (3-Benzyl-1, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) methyl propionate
Die Lösung von 0.74 g (4 mmol) 4-Benzyl-l, 2-dimethylpyrrol (s. Beispiel 31 A) und 0.36 ml Acrylsäuremethylester in 10 ml absol. CH2Cl2 wird mit 0.24 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3+1). Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 1.56 g (5 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 0.74 g (4.8 mmol) POCl3 in 20 ml absol. Benzol zugegeben. Nach eineinhalbstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 4 g Natriumacetat in 16 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5 chromatographiert. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt. The solution of 0.74 g (4 mmol) of 4-benzyl-1, 2-dimethylpyrrole (see Example 31A) and 0.36 ml of methyl acrylate in 10 ml of absolute. CH 2 Cl 2 is mixed with 0.24 ml BF 3 ethyl ether complex and stirred for 30 min at room temperature. The mixture is then diluted with water and extracted twice with ether / CH 2 Cl 2 (3 + 1). The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is absolute in 10 ml. Dissolve benzene and give a boiling solution of 1.56 g (5 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 0.74 g (4.8 mmol) POCl 3 in 20 ml absolute. Benzene added. After refluxing for one and a half hours, the solution of 4 g of sodium acetate in 16 ml of water is added and the mixture is boiled for a further 15 minutes with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 8.5 + 1.5. The product is precipitated from methanol.
Ausbeute: 360 mg (17 %) Yield: 360 mg (17%)
Schmp. : 56-58 °C Mp: 56-58 ° C
C35H55NO3 (537.8) C 35 H 55 NO 3 (537.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 537 (41 %), 464 (20 %), 298 (100 %), 270 (32 %), 211 (28 %)  MS: m / z (rel.Int.) = 537 (41%), 464 (20%), 298 (100%), 270 (32%), 211 (28%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, -(CH2)14~), 1.50 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),2.34 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.52 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.89 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.47 (s, 3H, >N-CH3), 3.63 (s, 3H, -0-CH3), 4.07 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 7.07 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.12 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.21 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 ~), 1.50 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.34 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.52 (t, 2H, -CH 2 -CO- Pyr, J = 7 Hz), 2.89 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.47 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.63 (s, 3H, -0-CH 3 ) , 4.07 (s, 2H, Pyr-CH 2 -phenyl), 7.07 (d, 2H, aroma, J = 7 Hz), 7.12 (t, 1H, aroma, J = 7 Hz), 7.21 (t, 2H, aroma, J = 7 Hz)
B. 3-(3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)- propionsäure B. 3- (3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
108 mg (0.20 mmol) 3-( 3-Benzyl-l, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt. 108 mg (0.20 mmol) of methyl 3- (3-benzyl-l, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionate are saponified according to Example 14 C. However, the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 72 mg (69 %)  Yield: 72 mg (69%)
Schmp. : 122-124 °C  Mp: 122-124 ° C
C34H53NO3 (523.8) Ber. C 77.96 H 10.20 N 2.67 C 34 H 53 NO 3 (523.8) calc. C 77.96 H 10.20 N 2.67
Gef. C 77.83 H 10.35 N 2.83 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.50 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.37 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.53 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.89 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.47 (s, 3H, >N-CH3), 4.08 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 7.08 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.12 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.21 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz) Found C 77.83 H 10.35 N 2.83 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.50 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.37 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.53 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.89 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.47 (s, 3H,> N-CH 3 ), 4.08 (s, 2H, Pyr-CH 2 -phenyl), 7.08 (d, 2H, aroma, J = 7 Hz), 7.12 (t, 1H, aroma, J = 7 Hz), 7.21 (t, 2H, aroma, J = 7 Hz)
Beispiel 33 Example 33
3-(1,3-Dimethyl-4-octadecanoyl-5-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (1,3-Dimethyl-4-octadecanoyl-5-phenylpyrrol-2-yl) propionic acid
A . 1,4-Dimethyl-2-phenylpyrrol A. 1,4-dimethyl-2-phenylpyrrole
Die Mischung aus 0.94 g (6 mmol) 2-Phenyl-4-methylpyrrol (Engel et al. Angew.Chem. 1978, 90, 719-720), 1.23 g (6.6 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 0.19 g (0.6 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 30 ml Ether, 1 g gepulvertem NaOH und 6 Tropfen Wasser wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz filtriert und der Filterrückstand mit CH2Cl2 gewaschen. Die Filtrate werden über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das entstandene l,4-Dimethyl-2-phenylpyrrol mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 19+1) gereinigt. DasThe mixture of 0.94 g (6 mmol) of 2-phenyl-4-methylpyrrole (Engel et al. Angew. Chem. 1978, 90, 719-720), 1.23 g (6.6 mmol) of methyl p-toluenesulfonate, 0.19 g (0.6 mmol) Tetrabutylammonium bromide, 30 ml ether, 1 g powdered NaOH and 6 drops of water are stirred for 2 hours at room temperature. The mixture is then filtered and the filter residue is washed with CH 2 Cl 2 . The filtrates are dried over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off and the 1,4-dimethyl-2-phenylpyrrole formed by means of SC (Silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1). The
Produkt bleibt nach Einengen der Eluate als Öl zurück. After the eluate is concentrated, the product remains as an oil.
Ausbeute: 0.97 g (94 %)  Yield: 0.97 g (94%)
C12H13N (171.2) C 12 H 13 N (171.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 2.13 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.61 (s, 3H,1H-NMR: δ (ppm) = 2.13 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 3.61 (s, 3H,
>N-CH3), 6.07 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 6.50 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 7.26-7.44 (m, 5H, Arom.) > N-CH 3 ), 6.07 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 6.50 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 7.26-7.44 (m, 5H, aroma)
B . 3-(1 , 3-Dimethyl-4-octadecanoyl-5-phenylpyrrol-2-yl) - propionsäure B. 3- (1, 3-Dimethyl-4-octadecanoyl-5-phenylpyrrol-2-yl) propionic acid
Die Lösung von 0.34 g (2 mmol) 1,4-Dimethyl-2-phenylpyrrol und 0.18 ml Acrylsäuremethylester in 5 ml absol. Nitromethan wird mit 0.12 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt und 30 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der entstandene 3-(1,3-Dimethyl-5-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1, 2. 9+1) isoliert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (70 mg) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 125 mg (0.4 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 49 mg (0.32 mmol) POCl3 in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach siebenstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1.5, 2. 9+1 chromatographiert und der erhaltene 3-(1,3-Dimethyl-4-octadecanoyl-5-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. The solution of 0.34 g (2 mmol) of 1,4-dimethyl-2-phenylpyrrole and 0.18 ml of methyl acrylate in 5 ml of absolute. Nitromethane is mixed with 0.12 ml of BF 3 ethyl ether complex and stirred for 30 h at room temperature. Then diluted with water and extracted with ether. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off and the resulting 3- (1,3-dimethyl-5-phenylpyrrol-2-yl) -propionic acid methyl ester by SC (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 1.19 + 1, 2. 9 + 1) isolated. The residue remaining after concentration of the eluates (70 mg) is absolute in 3 ml. Dissolved benzene and the boiling solution of 125 mg (0.4 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 49 mg (0.32 mmol) POCl 3 in 5 ml absolute. Benzene added. After boiling under reflux for seven hours, the solution of 1 g of sodium acetate in 4 ml of water is added and the mixture is boiled for a further 15 minutes with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel using petroleum ether / ethyl acetate 1. 19 + 1.5, 2. 9 + 1 and the methyl 3- (1,3-dimethyl-4-octadecanoyl-5-phenylpyrrol-2-yl) propionate obtained according to Example 14 C saponified. However, the product is recrystallized from ethanol / water.
Ausbeute: 10 mg (1 %) Yield: 10 mg (1%)
Schmp.: 54-56 °C C33H51NO3 (509.8) Ber. C 77.75 H 10.08 N 2.75 Mp: 54-56 ° C C 33 H 51 NO 3 (509.8) calc. C 77.75 H 10.08 N 2.75
Gef. C 77.82 H 10.00 N 2.73 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.95 (m, 2H, -CH2-), 1.04 (m, 2H, -CH2-), 1.05-1.32 (m, 24H, Found C 77.82 H 10.00 N 2.73 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 0.95 (m, 2H, -CH 2 -), 1.04 (m, 2H , -CH 2 -), 1.05-1.32 (m, 24H,
-(CH2)12-), 1.39 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.03 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.58 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.97 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.28 (s, 3H, >N-CH3), 7.26-7.46 (m, 5H, Arom.) - (CH 2 ) 12 -), 1.39 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.03 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.58 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.97 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.28 (s, 3H,> N -CH 3 ), 7.26-7.46 (m, 5H, aroma.)
Beispiel 34 Example 34
5-Benzyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essiqsäure 5-benzyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
A . 5-Benzoyl-1 -methylpyrrol-3-carbaldehyd A. 5-benzoyl-1-methylpyrrole-3-carbaldehyde
Zur Mischung aus 2.04 g (11 mmol) 2-Benzoyl-1-methylpyrrol (Hess et al. Ber. Dtsch . Chem. Ges . 1914, 47, 1416-1428), 4.40 g (33 mmol) AlCl3 und 20 ml absol. CH2Cl2 werden unter Eiskühlung und Rühren 1.49 g (13 mmol) Dichlormethoxymethan so schnell es die exotherme Reaktion zuläßt zugesetzt. Anschließend rührt man noch 15 min, versetzt mit Eiswasser und extrahiert zweimal mit CH2Cl2. Die organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 8+2, 2. 7+3 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt. For a mixture of 2.04 g (11 mmol) 2-benzoyl-1-methylpyrrole (Hess et al. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1914, 47, 1416-1428), 4.40 g (33 mmol) AlCl 3 and 20 ml absolute . CH 2 Cl 2 1.49 g (13 mmol) dichloromethoxymethane are added with ice cooling and stirring as fast as the exothermic reaction allows. The mixture is then stirred for a further 15 min, mixed with ice water and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are washed with saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel using petroleum ether / ethyl acetate 1.8 + 2, 2.7 + 3 and the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 0.61 g (26 %)  Yield: 0.61 g (26%)
Schmp.: 110-112 °C Mp: 110-112 ° C
C13H11NO2 (213.2) C 13 H 11 NO 2 (213.2)
MS: m/z (rel.Int.) = 213 (88 %), 212 (100 %), 184 15 %), MS: m / z (rel.Int.) = 213 (88%), 212 (100%), 184 15%),
136 (43 %), 105 (31 %), 77 (57 %) 136 (43%), 105 (31%), 77 (57%)
1H-NMR: δ (ppm) = 4.09 (s, 3H, >N-CH3), 7.17 (d, 1H, Pyr-H,1H-NMR: δ (ppm) = 4.09 (s, 3H,> N-CH 3 ), 7.17 (d, 1H, Pyr-H,
J = 1.5 Hz), 7.49 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.52 (d, 1H,J = 1.5 Hz), 7.49 (t, 2H, aroma, J = 7 Hz), 7.52 (d, 1H,
Pyr-H, J = 1.5 Hz), 7.59 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.82 (d,Pyr-H, J = 1.5 Hz), 7.59 (t, 1H, aroma, J = 7 Hz), 7.82 (d,
2H, Arom., J = 7 Hz), 9.79 (s, 1H, -CHO) B . 2-Benzyl-1, 4-dimethylpyrrol 2H, aroma, J = 7 Hz), 9.79 (s, 1H, -CHO) B. 2-benzyl-1,4-dimethylpyrrole
Die Mischung aus 0.60 g (2.8 mmol) 5-Benzoyl-1-methylpyrrol-3-carbaldehyd, 10 ml Triethylenglykol und 3 ml Hydrazin-Hydrat (80%) wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Man läßt den Ansatz abkühlen, gibt 3 g KOH zu, ersetzt den Rückflußkühler durch eine Destillationsbrücke und erhitzt im Ölbad bei 210-220 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung (ca. 45 min). Nach dem Abkühlen werden Ansatz und Destillat vereinigt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherphasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt bleibt dabei als Öl zurück. The mixture of 0.60 g (2.8 mmol) of 5-benzoyl-1-methylpyrrole-3-carbaldehyde, 10 ml of triethylene glycol and 3 ml of hydrazine hydrate (80%) is heated under reflux for 1 h. The mixture is allowed to cool, 3 g of KOH are added, the reflux condenser is replaced by a distillation bridge and the mixture is heated in an oil bath at 210-220 ° C. until the evolution of nitrogen has ended (approx. 45 min). After cooling, the batch and distillate are combined, diluted with water and extracted twice with ether. The ether phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The product remains as an oil.
Ausbeute: 0.48 g (93 %)  Yield: 0.48 g (93%)
C13H15N (185.3) C 13 H 15 N (185.3)
1H-NMR: δ (ppm) = 2.06 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.37 (s, 3H, >N-CH3), 3.89 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 5.71 (s, 1H, Pyr-H), 6.34 (s, 1H, Pyr-H), 7.16 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.20 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.29 (t, 2H, Arom, J = 7 Hz) 1H-NMR: δ (ppm) = 2.06 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 3.37 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.89 (s, 2H, Pyr-CH 2 -phenyl), 5.71 ( s, 1H, Pyr-H), 6.34 (s, 1H, Pyr-H), 7.16 (d, 2H, aroma, J = 7 Hz), 7.20 (t, 1H, aroma, J = 7 Hz), 7.29 (t, 2H, aroma, J = 7 Hz)
C. 5-Benzyl-1 , 3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsäure C. 5-Benzyl-1, 3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
278 mg (1.5 mmol) 2-Benzyl-1,4-dimethylpyrrol, gelöst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 228 mg (2 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 5-Benzyl-1,3-dimethylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester mit Petrorether/ Ethylacetat 19+1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (176 mg) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 312 mg (1 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 123 mg (0.8 mmol) POCl3 in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach dreistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1, 2. 9+1 chromatographiert und der erhaltene 3-(5-Benzyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-essigsäureethylester (144 mg) gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt. 278 mg (1.5 mmol) 2-benzyl-1,4-dimethylpyrrole, dissolved in 4 ml absolute. Toluene, with 228 mg (2 mmol) ethyl diazoacetate, dissolved in 2 ml of absolute. Toluene and a spatula tip of copper powder heated in an oil bath at 115-120 ° C until the end of nitrogen evolution (duration approx. 15 min). After cooling, the mixture is poured onto a silica gel column and the resulting 5-benzyl-1,3-dimethylpyrrol-2-yl-acetic acid ethyl ester is eluted with petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1. The residue remaining after concentration of the eluates (176 mg) is absolute in 3 ml. Dissolved benzene and to the boiling solution of 312 mg (1 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 123 mg (0.8 mmol) POCl 3 in 5 ml absolute. Benzene added. After refluxing for three hours, the solution of 1 g of sodium acetate in 4 ml of water is added and the mixture is stirred for a further 15 minutes with vigorous stirring kept boiling. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 1. 19 + 1, 2. 9 + 1 and the ethyl 3- (5-benzyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) acetic acid (144 mg ) saponified according to Example 14 C. However, the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 74 mg (10 %) Yield: 74 mg (10%)
Schmp.: 93-95 °C  Mp: 93-95 ° C
C33H51NO3 (509.8) Ber. C 77.75 H 10.08 N 2.75 C 33 H 51 NO 3 (509.8) calc. C 77.75 H 10.08 N 2.75
Gef. C 77.69 H 10.31 N 2.90 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.34 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.64 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.33 (s, 3H, >N-CH3), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 4.37 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 7.07 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.16 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.24 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz) Found C 77.69 H 10.31 N 2.90 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.13-1.34 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.64 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.71 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.33 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 4.37 (s, 2H, Pyr-CH 2 -phenyl), 7.07 (d, 2H, aroma, J = 7 Hz), 7.16 (t, 1H, aroma, J = 7 Hz), 7.24 (t, 2H, aroma, J = 7 Hz)
Beispiel 35 Example 35
3-(5-Benzyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (5-benzyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
Die Lösung von 0.19 g (1 mmol) 2-Benzyl-l ,4-dimethylpyrrol (s. Beispiel 34 B) und 0.18 ml Acrylsäuremethylester in 5 ml absol. CH2Cl2 wird mit 0.12 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3+1). Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der entstandene 3-(5-Benzyl-1,3-dimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1, 2. 9+1) isoliert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (70 mg) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 125 mg (0.4 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 49 mg (0.32 mmol) POCl3 in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach dreistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1.5, 2. 9+1 chromatographiert und der erhaltene 3-(5-Benzyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt. The solution of 0.19 g (1 mmol) of 2-benzyl-l, 4-dimethylpyrrole (see Example 34 B) and 0.18 ml of methyl acrylate in 5 ml of absolute. CH 2 Cl 2 is mixed with 0.12 ml BF 3 ethyl ether complex and stirred for 30 min at room temperature. The mixture is then diluted with water and extracted twice with ether / CH 2 Cl 2 (3 + 1). The organic phases are dried over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off and the methyl 3- (5-benzyl-1,3-dimethylpyrrol-2-yl) -propionate formed by SC (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 1.19 + 1, 2. 9 + 1) isolated. The residue remaining after concentration of the eluates (70 mg) is absolute in 3 ml. Dissolved benzene and to the boiling solution of 125 mg (0.4 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 49 mg (0.32 mmol) POCl 3 in 5 ml absolute. Benzene added. After refluxing for three hours, the solution of 1 g of sodium acetate in 4 ml of water is added and the mixture is boiled for a further 15 minutes with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel using petroleum ether / ethyl acetate 1. 19 + 1.5, 2. 9 + 1 and the methyl 3- (5-benzyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionate obtained according to Example 14 C saponified. However, the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 31 mg (6 %) Yield: 31 mg (6%)
Schmp. : 70-72 °C Mp: 70-72 ° C
C34H53NO3 (523.8) Ber. C 77.96 H 10.20 N 2.67 C 34 H 53 NO 3 (523.8) calc. C 77.96 H 10.20 N 2.67
Gef. C 77.81 H 10.18 N 2.90 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.64 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.49 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.31 (s, 3H, >N-CH3), 4.35 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 7.06 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.16 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.24 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz) Found C 77.81 H 10.18 N 2.90 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.64 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.49 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.71 (t , 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.31 (s, 3H,> N-CH 3 ), 4.35 (s , 2H, Pyr-CH 2 -phenyl), 7.06 (d, 2H, aroma, J = 7 Hz), 7.16 (t, 1H, aroma, J = 7 Hz), 7.24 (t, 2H, aroma., J = 7 Hz)
Beispiel 36 Example 36
5-Dodecyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure 5-dodecyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
A . 2-Dodecanoyl-1 -methylpyrrol A. 2-dodecanoyl-1-methylpyrrole
Zur siedenden Lösung von 6.82 g (30 mmol) Dodecansäuredimethylamid und 4.29 g (28 mmol) POCl3 in 30 ml absol. Benzol werden 2.43 g (30 mmol) 1-Methylpyrrol, gelöst in 10 ml absol. Benzol, zugegeben. Nach zweistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 11 g Natriumacetat in 44 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden überFor the boiling solution of 6.82 g (30 mmol) dodecanoic acid dimethylamide and 4.29 g (28 mmol) POCl 3 in 30 ml absolute. 2.43 g (30 mmol) of 1-methylpyrrole, dissolved in 10 ml of absolute, are benzene. Benzene added. After refluxing for two hours, the solution of 11 g of sodium acetate in 44 ml of water is added and the mixture is boiled for a further 15 minutes with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and twice with CH 2 Cl 2 extracted. The organic phases are over
Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. DerNa 2 SO 4 dried and the solvent distilled off. The
Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1.The residue is on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 1.
9+1, 2. 6+4 chromatographiert. Dabei wird zunächst 2-Dodecanoyl-1-methylpyrrol (Öl) und danach 3-Dodecanoyl-1- methylpyrrol (3.0 g) erhalten. 9 + 1, 2. 6 + 4 chromatographed. This gives 2-dodecanoyl-1-methylpyrrole (oil) and then 3-dodecanoyl-1-methylpyrrole (3.0 g).
Ausbeute: 3.6 g (46 %)  Yield: 3.6 g (46%)
C17H29NO (263.4) C 17 H 29 NO (263.4)
MS: m/z (rel.Int.) = 263 (12 %), 136 (13 %), 123 (1OO %), MS: m / z (rel.Int.) = 263 (12%), 136 (13%), 123 (100%),
108 (93 %), 81 (26 %) 108 (93%), 81 (26%)
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.86 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz),1H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.86 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz),
1.10-1.35 (s, 16H, -(CH2)g-), 1.56 (quint, 2H, -CH2-, 3 = 11.10-1.35 (s, 16H, - (CH 2 ) g-), 1.56 (quint, 2H, -CH 2 -, 3 = 1
Hz), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.84 (s, 3H,Hz), 2.71 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.84 (s, 3H,
>N-CH3), 6.08 (t, 1H, Pyr-H, 3 = 4 Hz), 7.03 (d, 1H, Pyr-H,> N-CH 3 ), 6.08 (t, 1H, Pyr-H, 3 = 4 Hz), 7.03 (d, 1H, Pyr-H,
J = 4 Hz), 7.08 (1H, Pyr-H) J = 4 Hz), 7.08 (1H, Pyr-H)
B. 5 -Dodecanoyl-1-methylpyrrol-3-carbaldehyd B. 5 -dodecanoyl-1-methylpyrrole-3-carbaldehyde
Zur Mischung aus 2.11 g (8 mmol) 2-Dodecanoyl-l- methylpyrrol, 2.40 g (18 mmol) AlCl3 und 20 ml absol. CH2Cl2 werden 1.15 g (10 mmol) Dichlormethoxymethan, gelöst in 10 ml absol. CH2Cl2, so schnell es die exotherme Reaktion zuläßt zugesetzt. Anschließend rührt man noch 15 min, versetzt mit Eiswasser und extrahiert zweimal mit CH2Cl2. Die organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1.9+1, 2. 8+2 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt. Mix 2.11 g (8 mmol) 2-dodecanoyl-1-methylpyrrole, 2.40 g (18 mmol) AlCl 3 and 20 ml absolute. CH 2 Cl 2 becomes 1.15 g (10 mmol) dichloromethoxymethane, dissolved in 10 ml absolute. CH 2 Cl 2 added as quickly as the exothermic reaction allows. The mixture is then stirred for a further 15 min, mixed with ice water and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are washed with saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 1.9 + 1, 2.8 + 2 and the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 0.74 g (32 %) Yield: 0.74 g (32%)
Schmp.: 53-54 °C Mp: 53-54 ° C
C18H29NO2 (291.4) C 18 H 29 NO 2 (291.4)
MS: m/z (rel.Int.) = 291 (13 %), 262 (5 %), 151 (100 %), 136 (82 %), 108 (11 %)  MS: m / z (relative int.) = 291 (13%), 262 (5%), 151 (100%), 136 (82%), 108 (11%)
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.85 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.36 (m, 16H, -(CH2)8-), 1.57 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.81 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.90 (s, 3H, >N- CH3 ) , 7 . 50 ( s , 1H , Pyr-H ) , 7 . 90 ( s , 1H , Pyr-H ) , 9 . 72 ( s , 1H , -CHO ) 1H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.85 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.14-1.36 (m, 16H, - (CH 2 ) 8 -), 1.57 (quint, 2H , -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.81 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.90 (s, 3H,> N- CH 3 ), 7. 50 (s, 1H, Pyr-H), 7. 90 (s, 1H, Pyr-H), 9. 72 (s, 1H, -CHO)
C . 2 -Dodecyl-1 , 4-dimethylpyrrol C. 2 -dodecyl-1,4-dimethylpyrrole
Die Mischung aus 0.58 g (2 mmol) 5-Dodecanoyl-1-methylpyrrol-3-carbaldehyd, 15 ml Triethylenglykol und 3 ml Hydrazin-Hydrat (80%) wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Man läßt den Ansatz abkühlen, gibt 4 g KOH zu, ersetzt den Rückflußkühler durch eine Destillationsbrücke und erhitzt im Ölbad bei 210-220 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung (ca. 90 min) . Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit gesättigter NaCl-Lösung verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherphasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt bleibt dabei als Öl zurück. The mixture of 0.58 g (2 mmol) of 5-dodecanoyl-1-methylpyrrole-3-carbaldehyde, 15 ml of triethylene glycol and 3 ml of hydrazine hydrate (80%) is heated under reflux for 1 h. The mixture is allowed to cool, 4 g of KOH are added, the reflux condenser is replaced by a distillation bridge and the mixture is heated in an oil bath at 210-220 ° C. until the evolution of nitrogen has ended (approx. 90 min). After cooling, the mixture is diluted with saturated NaCl solution and extracted twice with ether. The ether phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The product remains as an oil.
Ausbeute: 0.48 g (91 %) Yield: 0.48 g (91%)
C18H33N (263.5) C 18 H 33 N (263.5)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.18-1.45 (m, 18H, -(CH2)9-), 1.59 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.06 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (t, 2H, -CH2-CH2-Pyr, J = 8 Hz), 3.61 (s, 3H, >N-CH3), 5.71 (s, 1H, Pyr-H), 6.29 (s, 1H, Pyr-H) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.18-1.45 (m, 18H, - (CH 2 ) 9 -), 1.59 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.06 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.46 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -Pyr, J = 8 Hz), 3.61 (s, 3H,> N -CH 3 ), 5.71 (s, 1H, Pyr-H), 6.29 (s, 1H, Pyr-H)
D. 5-Dodecyl-1 , 3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsaure D. 5-Dodecyl-1, 3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl acetic acid
448 mg (1.7 mmol) 2-Dodecyl-1,4-dimethylpyrrol, gelöst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 240 mg (2.1 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 5-Dodecyl-1,3-dimethylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/ Ethylacetat 19+1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (210 mg) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 327 mg (1.05 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 126 mg (0.82 mmol) POCl3 in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach sechsstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2C12 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert und der erhaltene 5-Dodecyl-l, 3-dimethyl- 4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester (128 mg) gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt. 448 mg (1.7 mmol) 2-dodecyl-1,4-dimethylpyrrole, dissolved in 4 ml absolute. Toluene, with 240 mg (2.1 mmol) ethyl diazoacetate, dissolved in 2 ml of absolute. Toluene and a spatula tip of copper powder heated in an oil bath at 115-120 ° C until the end of nitrogen evolution (duration approx. 15 min). After cooling, the mixture is added to a silica gel column and the resulting 5-dodecyl-1,3-dimethylpyrrol-2-yl-acetic acid ethyl ester is eluted with petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1. The residue (210 mg) remaining after concentration of the eluates is absolute in 3 ml. Dissolved benzene and to the boiling solution of 327 mg (1.05 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 126 mg (0.82 mmol) POCl 3 in 5 ml absolute. Benzene added. After refluxing for six hours, the solution of 1 g of sodium acetate in 4 ml of water is added and the mixture is boiled for a further 15 minutes with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with CH 2 C1 2 . The organic phases are dried over Na 2 S0 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1 and the 5-dodecyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ethyl acetate (128 mg) obtained is saponified in accordance with Example 14C. The product is precipitated from methanol.
Ausbeute: 54 mg (5 %)  Yield: 54 mg (5%)
Schmp. : 95-97 °C Mp: 95-97 ° C
C38H69NO3 (588.0) Ber. C 77.63 H 11.83 N 2.38 C 38 H 69 NO 3 (588.0) calc. C 77.63 H 11.83 N 2.38
Gef. C 77.67 H 12.34 N 2.37 -"-H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.43 (m, 46H, -(CH2)14- und -(CH2)g-), 1.51 (m, 2H, -CH2-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.85 (t, 2H, Found C 77.67 H 12.34 N 2.37 "H NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH 3 and -CH 3 , J = 7 Hz), 1.13-1.43 (m, 46H, - ( CH 2 ) 14 - and - (CH 2 ) g-), 1.51 (m, 2H, -CH 2 -), 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.70 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.85 (t, 2H,
-CH2-, J = 8 Hz), 3.46 (s, 3H, >N-CH3), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-) -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.46 (s, 3H,> N-CH 3 ), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-)
Beispiel 37 Example 37
1-Ethyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essiqsäure 1-ethyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
A . 1 -Ethyl-2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol A. 1-ethyl-2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole
Die Mischung aus 723 mg (2 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A), 240 mg (2.2 mmol) Bromethan, 322 mg (1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 30 ml Ether und 15 ml 50%-iger wäßriger NaOH-Lösung wird 7 h unter kräftigem Rühren zum schwachen Sieden erhitzt. Anschließend wird die Etherphase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand mittels SC (Kieselgel, Pe- trolether/Ethylacetat 14+1) isoliert und aus Methanol ausgefällt. The mixture of 723 mg (2 mmol) 2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole (see Example 3 A), 240 mg (2.2 mmol) bromoethane, 322 mg (1 mmol) tetrabutylammonium bromide, 30 ml ether and 15 ml 50% -aqueous NaOH solution is heated to low boiling for 7 h with vigorous stirring. The ether phase is then separated off and the aqueous phase is extracted with ether. The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The product is extracted from the residue using SC (silica gel, pe- trolether / ethyl acetate 14 + 1) isolated and precipitated from methanol.
Ausbeute: 260 mg (33 %)  Yield: 260 mg (33%)
Schmp.: 49-50 °C  Mp: 49-50 ° C
C26H47NO (389.7) C 26 H 47 NO (389.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 389 (9 %), 150 (1OO %), 122 (8 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.13-1.42MS: m / z (rel.Int.) = 389 (9%), 150 (100%), 122 (8%) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.13-1.42
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.32 (t, 3H, >N-CH2-CH3, J = 7 Hz),(m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.32 (t, 3H,> N-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz),
1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3),1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH 3 ),
2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2~CO-Pyr, J = 7 Hz),2.47 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.70 (t, 2H, -CH 2 ~ CO-Pyr, J = 7 Hz),
3.80 (q, 2H, >N-CH2-, J = 7 Hz), 6.31 (s, 1H, Pyr-H) 3.80 (q, 2H,> N-CH 2 -, J = 7 Hz), 6.31 (s, 1H, Pyr-H)
B. 1 -Ethyl-3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsäure B. 1-Ethyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
195 mg (0.5 mmol) 1-Ethyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 86 mg (0.75 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene Pyrrolylessigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1, 2. 9+1 eluiert. Die Eluate werden eingeengt und der Rückstand gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt. 195 mg (0.5 mmol) of 1-ethyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole, dissolved in 5 ml of absolute. Toluene, with 86 mg (0.75 mmol) ethyl diazoacetate, dissolved in 3 ml of absolute. Toluene and a spatula tip of copper powder heated in an oil bath at 115-120 ° C until the end of nitrogen evolution (duration approx. 15 min). After cooling, the mixture is poured onto a silica gel column and the resulting pyrrolylacetic acid ethyl ester is eluted with petroleum ether / ethyl acetate 1. 19 + 1, 2. 9 + 1. The eluates are concentrated and the residue is saponified according to Example 14 C. However, the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 64 mg (29 %) Yield: 64 mg (29%)
Schmp.: 79-81 °C Mp: 79-81 ° C
C28H49NO3 (447.7) Ber. C 75.12 H 11.03 N 3.13 C 28 H 49 NO 3 (447.7) calc. C 75.12 H 11.03 N 3.13
Gef. C 74.91 H 11.15 N 3.16 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 31H, -(CH2)14- und >N-CH2-CH3), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.89 (q, 2H, >N-CH2-, J = 7 Hz) Found C 74.91 H 11.15 N 3.16 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 31H, - (CH 2 ) 14 - and > N-CH 2 -CH 3 ), 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH 3 ) , 2.70 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 3.89 (q, 2H,> N-CH 2 -, J = 7 Hz)
Beispiel 38 3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-propylpyrrol-2-yl-essiqsäure Example 38 3,5-dimethyl-4-octadecanoyl-1-propylpyrrol-2-yl-acetic acid
A . 2, 4-Dimethyl-3-octadecanoyl-1-propylpyrrol A. 2, 4-dimethyl-3-octadecanoyl-1-propylpyrrole
Darstellung gemäß Beispiel 37 A mit 1-Brompropan anstelle von Bromethan. Representation according to Example 37 A with 1-bromopropane instead of bromoethane.
Ausbeute: 240 mg (30 %)  Yield: 240 mg (30%)
Schmp.: 54-55 °C  Mp: 54-55 ° C
C27H49NO (403.7) C 27 H 49 NO (403.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 403 (9 %), 192 (8 %), 164 (100 %), MS: m / z (rel.Int.) = 403 (9%), 192 (8%), 164 (100%),
122 (20 %) 122 (20%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.92 (t,1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 0.92 (t,
3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.62- 1.76 (m, 4H, -CH2- und -CH2-), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.463H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.62- 1.76 (m, 4H, -CH 2 - and -CH 2 -), 2.25 ( s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.46
(s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr-, J = 7 Hz),(s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.70 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr-, J = 7 Hz),
3.70 (t, 2H, >N-CH2-, J = 7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H) 3.70 (t, 2H,> N-CH 2 -, J = 7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H)
B. 3, 5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-propylpyrrol-2-yl- essigsäure B. 3, 5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-propylpyrrol-2-yl-acetic acid
Darstellung gemäß Beispiel 37 B. Representation according to example 37 B.
Ausbeute: 50 mg (22 %) Yield: 50 mg (22%)
Schmp.: 95-97 °C Mp: 95-97 ° C
C29H51NO3 (461.7) Ber. C 75.44 H 11.13 N 3.03 C 29 H 51 NO 3 (461.7) calc. C 75.44 H 11.13 N 3.03
Gef. C 75.23 H 11.14 N 3.16 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.94 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.57- 1.71 (m, 4H, -CH2- und -CH2-), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.62 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.77 (t, 2H, >N-CH2-, J = 7 Hz) Found C 75.23 H 11.14 N 3.16 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 0.94 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.57- 1.71 (m, 4H, -CH 2 - and -CH 2 -), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.47 ( s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.70 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.62 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 3.77 (t, 2H ,> N-CH 2 -, J = 7 Hz)
Beispiel 39 Example 39
1-Hexyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A . 1-Hexyl-2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol 1-hexyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid A. 1-hexyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole
Darstellung gemäß Beispiel 37 A mit 1-Bromhexan anstelle von Bromethan. Representation according to Example 37 A with 1-bromohexane instead of bromoethane.
Ausbeute: 270 mg (30 %)  Yield: 270 mg (30%)
Schmp. : 40-42 °C  Mp: 40-42 ° C
C30H55NO (445.8) C 30 H 55 NO (445.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 445 (12 %), 234 (9 %), 206 (100 %), MS: m / z (rel.Int.) = 445 (12%), 234 (9%), 206 (100%),
151 (9 %), 122 (20 %) 151 (9%), 122 (20%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.86-0.90 (m, 6H, -CH3 und -CH3), 1.16- 1.39 (m, 34 H, -(CH2)14- und -(CH2)3-), 1.59-1.72 (m, 4H, -1H-NMR: δ (ppm) = 0.86-0.90 (m, 6H, -CH 3 and -CH 3 ), 1.16- 1.39 (m, 34 H, - (CH 2 ) 14 - and - (CH 2 ) 3 - ), 1.59-1.72 (m, 4H, -
CH2- und -CH2-), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr- CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.72 (t, 2H,CH 2 - and -CH 2 -), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.69 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.72 (t, 2H,
>N-CH2-, J = 7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H) > N-CH 2 -, J = 7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H)
B. 1-Hexyl-3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsäure B. 1-Hexyl-3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
Darstellung gemäß Beispiel 37 B. Abweichend davon beträgt die Verseifungsdauer 30 min. Die Extraktion der Carbonsäure erfolgt mit Ether/CH2Cl2 (3+1). Das Produkt wird zunächst aus Methanol und danach aus Petrolether ausgefällt. Representation according to Example 37 B. Deviating from this, the saponification time is 30 min. The carboxylic acid is extracted with ether / CH 2 Cl 2 (3 + 1). The product is first precipitated from methanol and then from petroleum ether.
Ausbeute: 41 mg (22 %) Yield: 41 mg (22%)
Schmp. : 83-84 °C Mp: 83-84 ° C
C32H57NO3 (503.8) Ber. C 76.29 H 11.40 N 2.78 C 32 H 57 NO 3 (503.8) calc. C 76.29 H 11.40 N 2.78
Gef. C 75.87 H 11.68 N 2.98 1H-NMR: 6 (ppm) = 0.86-0.90 (m, 6H, -CH3 und -CH3), 1.16-1.39 (m, 34 H, -(CH2)14- und -(CH2)3-), 1.56-1.69 (m, 4H, -CH2- und -CH2-), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.62 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.77 (t, 2H, >N-CH2-, J = 7 Hz) Found C 75.87 H 11.68 N 2.98 1 H NMR: 6 (ppm) = 0.86-0.90 (m, 6H, -CH 3 and -CH 3 ), 1.16-1.39 (m, 34 H, - (CH 2 ) 14 - and - (CH 2 ) 3 -), 1.56-1.69 (m, 4H, -CH 2 - and -CH 2 -), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.47 (s, 3H, Pyr- CH 3 ), 2.70 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.62 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 3.77 (t, 2H,> N-CH 2 -, J = 7 Hz)
Beispiel 40 Example 40
1-Dodecyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A . 1 -Dodecyl-2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol 1-dodecyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid A. 1 -dodecyl-2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole
Darstellung gemäß Beispiel 37 A mit 1-Bromdodecan anstelle von Bromethan. Representation according to Example 37 A with 1-bromododecane instead of bromoethane.
Ausbeute: 650 mg (61 %)  Yield: 650 mg (61%)
Schmp. : 45-46 °C  Mp: 45-46 ° C
C36H67NO (529.9) C 36 H 67 NO (529.9)
MS: m/z (rel.Int.) = 530 (8 %), 305 (48 %), 290 (1OO %), MS: m / z (rel.Int.) = 530 (8%), 305 (48%), 290 (100%),
151 (6 %), 122 (12 %) 151 (6%), 122 (12%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz),1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH 3 and -CH 3 , J = 7 Hz),
1.18-1.42 (m, 46H, -(CH2)14- und -(CH2)9-), 1.63-1.71 (m,1.18-1.42 (m, 46H, - (CH 2 ) 14 - and - (CH 2 ) 9 -), 1.63-1.71 (m,
4H, -CH2- und -CH2~), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H,4H, -CH 2 - and -CH 2 ~), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.46 (s, 3H,
Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.72 (t, 2H,Pyr-CH 3 ), 2.69 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.72 (t, 2H,
>N-CH2-, J = 7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H) > N-CH 2 -, J = 7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H)
B . 1-Dodecyl-3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsaure B. 1-dodecyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
Darstellung gemäß Beispiel 37 B. Abweichend davon wird bei der SC mit Petrolether/ Ethylacetat 17+1 eluiert. Representation according to Example 37 B. Deviating from this, the SC is eluted with petroleum ether / ethyl acetate 17 + 1.
Ausbeute: 72 mg (24 %) Yield: 72 mg (24%)
Schmp.: 65-67 °C Mp: 65-67 ° C
C38H69NO3 (588.0) Ber. C 77.63 H 11.83 N 2.38 C 38 H 69 NO 3 (588.0) calc. C 77.63 H 11.83 N 2.38
Gef. C 77.56 H 12.27 N 2.41 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.18-1.42 (m, 46H, -(CH2)14- und -(CH2)9-), 1.52-1.63 (m, 2H, -CH2-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.22 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.7 (t, 2H, -CH2-CO- Pyr, J = 7 Hz), 3.61 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.79 (t, 2H, >N-CH2-, J = 8 Hz) Found C 77.56 H 12.27 N 2.41 1 H NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH 3 and -CH 3 , J = 7 Hz), 1.18-1.42 (m, 46H, - (CH 2 ) 14 - and - (CH 2 ) 9 -), 1.52-1.63 (m, 2H, -CH 2 -), 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.22 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.7 (t, 2H, -CH 2 -CO- Pyr, J = 7 Hz), 3.61 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO -), 3.79 (t, 2H,> N-CH 2 -, J = 8 Hz)
Beispiel 41 Example 41
3,5-Dimethyl-l-neopentyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A . 2, 4-Dimethyl-1-neopentyl-3-octadecanoylpyrrol 3,5-dimethyl-l-neopentyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid A. 2,4-dimethyl-1-neopentyl-3-octadecanoylpyrrole
Die Mischung aus 542 mg (1.5 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A) , 224 mg (2 mmol) Kalium-t-butylat, 340 mg (2.25 mmol) Neopentylbromid und 7 ml absol. DMSO wird 1 h unter Rühren im Ölbad bei 140 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 14+1) isoliert und aus Methanol ausgefällt. The mixture of 542 mg (1.5 mmol) 2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole (see Example 3 A), 224 mg (2 mmol) potassium t-butoxide, 340 mg (2.25 mmol) neopentyl bromide and 7 ml absolute. DMSO is heated with stirring in an oil bath at 140 ° C for 1 h. After cooling, water is added and the mixture is extracted twice with ether. The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The product is isolated from the residue by means of SC (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 14 + 1) and precipitated from methanol.
Ausbeute: 280 mg (43 %)  Yield: 280 mg (43%)
Schmp. : 47-49 °C Mp: 47-49 ° C
C29H53NO (431.7) C 29 H 53 NO (431.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 431 (6 %), 192 (100 %), 122 (24 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.95 (s, 9H, -C(CH3)3), 1.17-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.56 (s, 2H, >N-CH2-), 6.28 (s, 1H, Pyr-H) MS: m / z (rel.Int.) = 431 (6%), 192 (100%), 122 (24%) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 0.95 (s, 9H, -C (CH 3 ) 3 ), 1.17-1.41 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.44 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.70 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.56 ( s, 2H,> N-CH 2 -), 6.28 (s, 1H, Pyr-H)
B. 3, 5-Dimethyl-1 -neopentyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsäure B. 3, 5-Dimethyl-1-neopentyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
Darstellung gemäß Beispiel 37 B. Abweichend davon wird bei der SC mit Petrolether/ Ethylacetat 15+1 eluiert. Das zunächst als Öl anfallende Produkt verfestigt sich sehr langsam. Representation according to Example 37 B. Deviating from this, the SC is eluted with petroleum ether / ethyl acetate 15 + 1. The product initially obtained as an oil solidifies very slowly.
Ausbeute: 70 mg (29 %)  Yield: 70 mg (29%)
Schmp.: 53-56 °C Mp: 53-56 ° C
C31H55NO3 (489.8) Ber. C 76.02 H 11.32 N 2.86 C 31 H 55 NO 3 (489.8) calc. C 76.02 H 11.32 N 2.86
Gef. C 75.83 H 11.69 N 2.67 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.95 (s, 9H, -C(CH3)3), 1.17-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.70 (s, 2H, -CH2-), 3.70-3.75 (m, 2H, -CH2-) Beispiel 42 Found C 75.83 H 11.69 N 2.67 1 H NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 0.95 (s, 9H, -C (CH 3 ) 3 ), 1.17 -1.39 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.46 (s, 3H , Pyr-CH 3 ), 2.71 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.70 (s, 2H, -CH 2 -), 3.70-3.75 (m, 2H, -CH 2 -) Example 42
1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure 1-benzyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
A . 1-Benzyl-2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol A. 1-benzyl-2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole
Die Mischung aus 362 mg (1 mmol) 2,4-Dimethyl-3- octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A), 188 mg (1.1 mmol) Benzylbromid, 161 mg (0.5 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether, 5 ml CH2Cl2 und 5 ml 50%-iger wäßriger NaOH- Lösung wird 1.5 h unter kräftigem Rühren zum schwachen Sieden erhitzt. Anschließend wird die Etherphase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether/CH2Cl2 (3+1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 14+1) isoliert und aus Methanol ausgefällt. The mixture of 362 mg (1 mmol) 2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole (see Example 3A), 188 mg (1.1 mmol) benzyl bromide, 161 mg (0.5 mmol) tetrabutylammonium bromide, 10 ml ether, 5 ml CH 2 Cl 2 and 5 ml of 50% aqueous NaOH solution are heated to weak boiling for 1.5 h with vigorous stirring. The ether phase is then separated off and the aqueous phase is extracted with ether / CH 2 Cl 2 (3 + 1). The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The product is isolated from the residue by means of SC (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 14 + 1) and precipitated from methanol.
Ausbeute: 245 mg (54 %) Yield: 245 mg (54%)
Schmp.: 61-63 °C Mp: 61-63 ° C
C31H49NO (451.7) C 31 H 49 NO (451.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 451 (13 %), 436 (3 %), 212 (100 %), 186 (9 %), 91 (90 %)  MS: m / z (rel.Int.) = 451 (13%), 436 (3%), 212 (100%), 186 (9%), 91 (90%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.41 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-C0-Pyr, J = 7 Hz), 4.98 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 6.34 (s, 1H, Pyr-H), 7.01 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.26-7.34 (m, 3H, Arom.) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.39 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.69 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.41 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.72 (t, 2H, -CH 2 -C0-Pyr, J = 7 Hz), 4.98 (s, 2H, Pyr-CH 2 -phenyl), 6.34 (s, 1H, Pyr-H), 7.01 (d, 2H, aroma, J = 7 Hz), 7.26-7.34 (m, 3H , Aroma.)
B. 1-Benzyl-3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsäure B. 1-benzyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
Darstellung gemäß Beispiel 37 B. Representation according to example 37 B.
Ausbeute: 43 mg (17 %) Yield: 43 mg (17%)
Schmp. : 115-117 °C Mp: 115-117 ° C
C33H51NO3 (509.8) Ber. C 77.75 H 10.08 N 2.75 C 33 H 51 NO 3 (509.8) calc. C 77.75 H 10.08 N 2.75
Gef. C 77.64 H 9.87 N 3.06 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.42 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 5.13 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 6.86 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.19-7.31 (m, 3H, Arom.) Found C 77.64 H 9.87 N 3.06 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.40 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.69 (quint, 2H, - CH 2 -, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.42 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.74 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 5.13 (s, 2H, Pyr-CH 2 -phenyl), 6.86 (d, 2H, aroma, J = 7 Hz), 7.19- 7.31 (m, 3H, aroma)
Beispiel 43 Example 43
1-(4-Methylbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure 1- (4-methylbenzyl) -3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
A. 1-(4-Methylbenzyl)-2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol A. 1- (4-Methylbenzyl) -2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 4-Methylbenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Representation according to Example 42 A with 4-methylbenzyl chloride instead of benzyl bromide.
Ausbeute: 180 mg (39 %)  Yield: 180 mg (39%)
Schmp.: 50-51 °C  Mp: 50-51 ° C
C32H51NO (465.8) C 32 H 51 NO (465.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 465 (10 %), 450 (2 %), 241 (65 %), MS: m / z (rel.Int.) = 465 (10%), 450 (2%), 241 (65%),
226 (80 %), 105 (100 %) 226 (80%), 105 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.421H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),(m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz),
2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.32 (s, 3H, Phenyl-CH3), 2.41 (s,2.26 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.32 (s, 3H, phenyl-CH 3 ), 2.41 (s,
3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.93 (s,3H, Pyr-CH 3 ), 2.71 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.93 (s,
2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.32 (s, 1H, Pyr-H), 6.91 (d, 2H, Arom.,2H, Pyr-CH 2 -aryl), 6.32 (s, 1H, Pyr-H), 6.91 (d, 2H, aroma,
J = 7 Hz), 7.12 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz) J = 7 Hz), 7.12 (d, 2H, aroma, J = 7 Hz)
B. 1-(4-Methylbenzyl) -3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol- 2-yl-essigsaure B. 1- (4-Methylbenzyl) -3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
163 mg (0.35 mmol) 1-(4-Methylbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol, gelöst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 60 mg (0.53 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene Pyrrolylessigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 1. 14+1, 2. 9+1 eluiert. Die Eluate werden eingeengt und der Rückstand gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt. 163 mg (0.35 mmol) 1- (4-methylbenzyl) -2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole, dissolved in 4 ml absolute. Toluene, with 60 mg (0.53 mmol) ethyl diazoacetate, dissolved in 2 ml of absolute. Toluene and a spatula tip of copper powder heated in an oil bath at 115-120 ° C until the end of nitrogen evolution (duration approx. 15 min). After cooling, the batch is placed on a silica gel column and the resulting one Pyrrolylacetic acid ethyl ester with petroleum ether / ethyl acetate 1. 14 + 1, 2. 9 + 1 eluted. The eluates are concentrated and the residue is saponified according to Example 14 C. However, the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 51 mg (28 %) Yield: 51 mg (28%)
Schmp.: 90-91 °C Mp: 90-91 ° C
C34H53NO3 (523.8) Ber. C 77.96 H 10 . 20 N 2 . 67 C 34 H 53 NO 3 (523.8) calc. C 77.96 H 10. 20 N 2. 67
Gef. C 77.82 H 10 . 02 N 2 .90 1H-NMR: 6 (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, ~CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.30 (s, 3H, Phenyl-CH3), 2.42 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 5.08 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.75 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.09 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz) Found C 77.82 H 10. 02 N 2 .90 1 H-NMR: 6 (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.69 ( quint, 2H, ~ CH 2 -, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.30 (s, 3H, phenyl-CH 3 ), 2.42 (s, 3H, Pyr-CH 3 ) , 2.74 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 5.08 (s, 2H, Pyr-CH 2 -aryl), 6.75 (d, 2H, aroma, J = 7 Hz), 7.09 (d, 2H, aroma, J = 7 Hz)
Beispiel 44 Example 44
1-(4-Methoxybenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essiqsäure 1- (4-methoxybenzyl) -3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
A . 1 - (4-Methoxybenzyl ) -2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol A. 1 - (4-methoxybenzyl) -2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 4-Methoxybenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert. Representation according to Example 42 A with 4-methoxybenzyl chloride instead of benzyl bromide. The SC is eluted with petroleum ether / ethyl acetate 12 + 1.
Ausbeute: 200 mg (42 %) Yield: 200 mg (42%)
Schmp. : 66-67 °C Mp: 66-67 ° C
C32H51NO2 (481.8) C 32 H 51 NO 2 (481.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 481 (3 %), 257 (12 %), 121 (100 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.43 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.79 (s, 3H, -O-CH3), 4.90 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.31 (s, 1H, Pyr-H), 6.85 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 6.96 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz) B. 1 -(4-Methoxybenzyl ) -3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol- 2-yl-essigsaure MS: m / z (rel.Int.) = 481 (3%), 257 (12%), 121 (100%) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH 3 ) , 2.43 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.71 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.79 (s, 3H, -O-CH 3 ), 4.90 (s, 2H, Pyr-CH 2 -aryl), 6.31 (s, 1H, Pyr-H), 6.85 (d, 2H, aroma, J = 9 Hz), 6.96 (d, 2H, aroma, J = 9 Hz) B. 1 - (4-Methoxybenzyl) -3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
Darstellung aus 1-(4-Methoxybenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12+1, 2. 9+1 eluiert. Preparation from 1- (4-methoxybenzyl) -2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole according to Example 43 B. In the SC, however, elution is carried out with petroleum ether / ethyl acetate 1. 12 + 1, 2. 9 + 1.
Ausbeute: 57 mg (30 %) Yield: 57 mg (30%)
Schmp.: 96-98 °C Mp: 96-98 ° C
C34H53NO4 (539.8) Ber. C 75.65 H 9.90 N 2.59 C 34 H 53 NO 4 (539.8) calc. C 75.65 H 9.90 N 2.59
Gef. C 75.40 H 9.94 N 2.49 1H-NMR: 6 (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.50 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.77 (s, 3H, -O-CH3), 5.06 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.79 (d, 2H, Found C 75.40 H 9.94 N 2.49 1 H-NMR: 6 (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.69 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.44 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.74 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.50 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 3.77 (s, 3H, -O-CH 3 ), 5.06 (s, 2H, Pyr-CH 2 -Aryl), 6.79 (d, 2H,
Arom., J = 9 Hz), 6.83 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz) Aroma, J = 9 Hz), 6.83 (d, 2H, aroma, J = 9 Hz)
Beispiel 45 Example 45
1-(4-Fluorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure 1- (4-fluorobenzyl) -3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
A . 1-(4-Fluorbenzyl) -2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol A. 1- (4-fluorobenzyl) -2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 4-Fluorbenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert. Representation according to Example 42 A with 4-fluorobenzyl chloride instead of benzyl bromide. The SC is eluted with petroleum ether / ethyl acetate 12 + 1.
Ausbeute: 256 mg (55 %) Yield: 256 mg (55%)
Schmp.: 63-64 °C  Mp: 63-64 ° C
C31H48FNO (469.7) C 31 H 48 FNO (469.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 469 (8 %), 454 (2 %), 245 (72 %), 230 MS: m / z (rel. Int.) = 469 (8%), 454 (2%), 245 (72%), 230
(89 %), 109 (100 %) (89%), 109 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.421H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42
(m, 28H; -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),(m, 28H; - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz),
2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H,2.26 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.71 (t, 2H,
-CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.94 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.33-CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.94 (s, 2H, Pyr-CH 2 -aryl), 6.33
(s, 1H, Pyr-H), 6.95-7.03 (m, 4H, Arom.) B. 1 -(4-Fluorbenzyl) -3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol- 2-yl-essigsäure (s, 1H, Pyr-H), 6.95-7.03 (m, 4H, aroma) B. 1 - (4-fluorobenzyl) -3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
Darstellung aus l-(4-Fluorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12+1, 2. 9+1 eluiert. Preparation from l- (4-fluorobenzyl) -2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole according to Example 43 B. In the SC, however, elution is carried out with petroleum ether / ethyl acetate 1. 12 + 1, 2. 9 + 1.
Ausbeute: 54 mg (29 %) Yield: 54 mg (29%)
Schmp.: 80-82 °C Mp: 80-82 ° C
C33H50FNO3 (527.8) Ber. C 75.10 H 9.55 N 2.65 C 33 H 50 FNO 3 (527.8) calc. C 75.10 H 9.55 N 2.65
Gef. C 74.84 H 9.85 N 2.76 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.42 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 5.09 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.81-7.00 (m, 4H, Arom.) Found C 74.84 H 9.85 N 2.76 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.69 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.42 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.74 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 5.09 (s, 2H, Pyr-CH 2 -aryl), 6.81-7.00 (m, 4H, aroma .)
Beispiel 46 Example 46
1-(4-Chlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure 1- (4-chlorobenzyl) -3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
A . 1 - (4-Chlorbenzyl ) -2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol A. 1 - (4-chlorobenzyl) -2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 4-Fluorbenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mitRepresentation according to Example 42 A with 4-fluorobenzyl chloride instead of benzyl bromide. At the SC with
Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert. Petroleum ether / ethyl acetate 12 + 1 eluted.
Ausbeute: 295 mg (61 %)  Yield: 295 mg (61%)
Schmp.: 62-63 °C  Mp: 62-63 ° C
C31H48ClNO (486.2) C 31 H 48 ClNO (486.2)
MS: m/z (rel.Int.) = 485 (7 %), 274 (10 %), 246 (100 %), MS: m / z (rel.Int.) = 485 (7%), 274 (10%), 246 (100%),
125 (93 %) 125 (93%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.421H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),(m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz),
2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H,2.26 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.71 (t, 2H,
-CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.94 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.32-CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.94 (s, 2H, Pyr-CH 2 -aryl), 6.32
(s, 1H, Pyr-H), 6.93 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.29 (d, 2H,(s, 1H, Pyr-H), 6.93 (d, 2H, aroma, J = 7 Hz), 7.29 (d, 2H,
Arom., J = 7 Hz) B. 1 - (4-Chlorbenzyl ) -3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol- 2-yl-essigsaure Aroma, J = 7 Hz) B. 1 - (4-Chlorobenzyl) -3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
Darstellung aus 1-(4-Chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12+1, 2. 9+1 eluiert. Preparation from 1- (4-chlorobenzyl) -2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole according to Example 43 B. In the SC, however, elution is carried out with petroleum ether / ethyl acetate 1. 12 + 1, 2. 9 + 1.
Ausbeute: 48 mg (25 %) Yield: 48 mg (25%)
Schmp.: 104-106 °C Mp: 104-106 ° C
C33H50ClNO3 (544.2) Ber. C 72.83 H 9.26 N 2.57 C 33 H 50 ClNO 3 (544.2) calc. C 72.83 H 9.26 N 2.57
Gef. C 72.95 H 9.09 N 2.76 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.41 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 5.09 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.79 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.26 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz) Found C 72.95 H 9.09 N 2.76 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.69 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.41 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.74 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 5.09 (s, 2H, Pyr-CH 2 -aryl), 6.79 (d, 2H, aroma., J = 8 Hz), 7.26 (d, 2H, aroma, J = 8 Hz)
Beispiel 47 Example 47
1-(3-Chlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure 1- (3-chlorobenzyl) -3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
A . 1 -(3-Chlorbenzyl) -2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol A. 1 - (3-chlorobenzyl) -2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 3-Chlorbenzylbromid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mitRepresentation according to Example 42 A with 3-chlorobenzyl bromide instead of benzyl bromide. At the SC with
Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert. Petroleum ether / ethyl acetate 12 + 1 eluted.
Ausbeute: 260 mg (53 %)  Yield: 260 mg (53%)
Schmp.: 69-70 °C  Mp: 69-70 ° C
C31H48ClNO (486.2) C 31 H 48 ClNO (486.2)
MS: m/z (rel.Int.) = 485 (6 %), 274 (8 %), 246 (100 %), MS: m / z (rel.Int.) = 485 (6%), 274 (8%), 246 (100%),
125 (59 %) 125 (59%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.421H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),(m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.69 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz),
2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H,2.28 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.72 (t, 2H,
-CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.95 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.33 ( s , 1H , Pyr-H) , 6 .85-6 .88 (m, 1H , Arom. ) , 7 . 01 ( s , 1H, Arom . ) , 7 . 24-7 . 27 (m, 2H , Arom . ) -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.95 (s, 2H, Pyr-CH 2 -aryl), 6.33 (s, 1H, Pyr-H), 6 .85-6 .88 (m, 1H, aroma), 7. 01 (s, 1H, aroma), 7. 24-7. 27 (m, 2H, aroma)
B. 1-(3-Chlorbenzyl)-3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol- 2-yl-essigsaure B. 1- (3-chlorobenzyl) -3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
Darstellung aus 1-(3-Chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12+1, 2. 9+1 eluiert. Preparation from 1- (3-chlorobenzyl) -2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole according to example 43 B. In the SC, however, elution is carried out with petroleum ether / ethyl acetate 1. 12 + 1, 2. 9 + 1.
Ausbeute: 45 mg (24 %) Yield: 45 mg (24%)
Schmp.: 83-85 °C  Mp: 83-85 ° C
C33H50ClNO3 (544.2) Ber. C 72.83 H 9.26 N 2.57 C 33 H 50 ClNO 3 (544.2) calc. C 72.83 H 9.26 N 2.57
Gef. C 72.77 H 9.29 N 2.61 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.41 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.75 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 5.11 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.71-6.73 (m, 1H, Arom.), 6.88 (s, 1H, Arom.), 7.20-7.24 (m, 2H, Arom.) Found C 72.77 H 9.29 N 2.61 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.69 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.41 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.75 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 5.11 (s, 2H, Pyr-CH 2 -aryl), 6.71-6.73 (m, 1H, aroma. ), 6.88 (s, 1H, aroma), 7.20-7.24 (m, 2H, aroma)
Beispiel 48 Example 48
1-(2-Chlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essiqsäure 1- (2-chlorobenzyl) -3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
A. 1-(2-Chlorbenzyl)-2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol A. 1- (2-chlorobenzyl) -2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 2-Chlorbenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mitRepresentation according to Example 42 A with 2-chlorobenzyl chloride instead of benzyl bromide. At the SC with
Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert. Petroleum ether / ethyl acetate 12 + 1 eluted.
Ausbeute: 331 mg (68 %)  Yield: 331 mg (68%)
Schmp. : 66-68 °C  Mp: 66-68 ° C
C31H48ClNO (486.2) C 31 H 48 ClNO (486.2)
MS: m/z (rel.Int.) = 485 (7 %), 246 (100 %), 226 (25 %), MS: m / z (rel.Int.) = 485 (7%), 246 (100%), 226 (25%),
184 (18 %), 125 (62 %) 184 (18%), 125 (62%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.20-1.401H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.20-1.40
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.70 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),(m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.70 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz),
2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 5.05 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.33 (s, 1H, Pyr-H), 6.52 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.17 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.23 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz) 2.28 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.74 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 5.05 (s, 2H, Pyr-CH 2 -aryl), 6.33 (s, 1H, Pyr-H), 6.52 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.17 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.23 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz)
B. 1-(2-Chlorbenzyl) -3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol- 2-yl-essigsaure B. 1- (2-chlorobenzyl) -3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
Darstellung aus 1-(2-Chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 15+1 eluiert. Preparation from 1- (2-chlorobenzyl) -2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole according to Example 43 B. However, in the case of SC, elution is carried out with petroleum ether / ethyl acetate 15 + 1.
Ausbeute: 39 mg (20 %) Yield: 39 mg (20%)
Schmp.: 90-92 °C Mp: 90-92 ° C
C33H50ClNO3 (544.2) Ber. C 72.83 H 9.26 N 2.57 C 33 H 50 ClNO 3 (544.2) calc. C 72.83 H 9.26 N 2.57
Gef. C 72.62 H 9.51 N 2.53 -"-H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.18-1.45 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.70 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.38 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.75 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.46 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 5.16 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.25 (d, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.12 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.20 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 7 Hz) Found C 72.62 H 9.51 N 2.53 - "- H NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.18-1.45 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.70 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.38 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.75 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.46 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 5.16 (s, 2H, Pyr-CH 2 -aryl), 6.25 (d, 1H, aroma ., J = 7 Hz), 7.12 (t, 1H, aroma., J = 7 Hz), 7.20 (t, 1H, aroma., J = 7 Hz), 7.39 (d, 1H, aroma., J = 7 Hz)
Beispiel 49 Example 49
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure 1- (3,4-dichlorobenzyl) -3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
A . 1 -(3, 4-Dichlorbenzyl ) -2, 4-dimethyl-3-octadecanoyl- pyrrol A. 1 - (3, 4-dichlorobenzyl) -2, 4-dimethyl-3-octadecanoyl-pyrrole
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 3,4-Dichlorbenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert. Representation according to Example 42 A with 3,4-dichlorobenzyl chloride instead of benzyl bromide. The SC is eluted with petroleum ether / ethyl acetate 12 + 1.
Ausbeute: 357 mg (69 %) Yield: 357 mg (69%)
Schmp. : 68-69 °C Mp: 68-69 ° C
C31H47Cl2NO (520.6) MS: m/z (rel.Int.) = 519 (6 %), 295 (82 %), 280 (100 %), 159 (69 %) C 31 H 47 Cl 2 NO (520.6) MS: m / z (rel.Int.) = 519 (6%), 295 (82%), 280 (100%), 159 (69%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.93 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.32 (s, 1H, Pyr-H), 6.81 (dd, 1H, Arom., J = 2 Hz und 8 Hz), 7.10 (d, 1H, Arom., 3 = 2 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.72 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.93 (s, 2H, Pyr-CH 2 -aryl), 6.32 (s, 1H, Pyr-H), 6.81 (dd, 1H, aroma., J = 2 Hz and 8 Hz), 7.10 (d, 1H, aroma, 3 = 2 Hz), 7.39 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz)
B. 1 -(3, 4-Dichlorbenzyl ) -3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsaure B. 1 - (3, 4-dichlorobenzyl) -3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
Darstellung aus 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12+1, 2. 9+1 eluiert. Preparation from 1- (3,4-dichlorobenzyl) -2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole according to Example 43 B. However, in the case of SC, elution is carried out with petroleum ether / ethyl acetate 1. 12 + 1, 2. 9 + 1.
Ausbeute: 43 mg (21 %) Yield: 43 mg (21%)
Schmp. : 75-77 °C Mp: 75-77 ° C
C33H49Cl2NO3 (578.7) Ber. C 68.50 H 8.54 N 2.42 C 33 H 49 Cl 2 NO 3 (578.7) calc. C 68.50 H 8.54 N 2.42
Gef. C 68.44 H 8.41 N 2.58 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH2~CO-), 5.08 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.68 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 6.98 (s, 1H, Arom.), 7.36 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz) Found C 68.44 H 8.41 N 2.58 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.69 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.74 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH 2 ~ CO-), 5.08 (s, 2H, Pyr-CH 2 -aryl), 6.68 (d, 1H, aroma., J = 8 Hz), 6.98 (s, 1H, aroma), 7.36 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz)
Beispiel 50 Example 50
3 ,5-Dimethy1-4-octadecanoy1-1-(4-trifluormethylbenzyl)-pyrrol-2-yl-essigsäure 3, 5-Dimethy1-4-octadecanoy1-1- (4-trifluoromethylbenzyl) pyrrol-2-yl acetic acid
A . 2, 4-Dimethyl-3-octadecanoy1-1-(4-trifluormethylbenzyl ) -pyrrol A. 2, 4-Dimethyl-3-octadecanoy1-1- (4-trifluoromethylbenzyl) pyrrole
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 4-Trifluormethylbenzylbromid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert. Ausbeute: 324 mg (62 %) Representation according to Example 42 A with 4-trifluoromethylbenzyl bromide instead of benzyl bromide. The SC is eluted with petroleum ether / ethyl acetate 12 + 1. Yield: 324 mg (62%)
Schmp. : 61-63 °C Mp: 61-63 ° C
C32H48F3NO (519.7) C 32 H 48 F 3 NO (519.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 519 (5 %), 295 (78 %), 280 (100 %), MS: m / z (rel.Int.) = 519 (5%), 295 (78%), 280 (100%),
159 (39 %) 159 (39%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.421H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),(m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.69 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz),
2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H,2.28 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.72 (t, 2H,
-CH2-CO-Pyr, j = 7 Hz), 5.04 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.35-CH 2 -CO-Pyr, j = 7 Hz), 5.04 (s, 2H, Pyr-CH 2 -aryl), 6.35
(s, 1H, Pyr-H), 7.10 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.58 (d, 2H,(s, 1H, Pyr-H), 7.10 (d, 2H, aroma, J = 8 Hz), 7.58 (d, 2H,
Arom., J = 8 Hz) Aroma, J = 8 Hz)
B. 3, 5-Dimethy1-4-octadecanoy1-1-(4-trifluormethylbenzyl) -pyrrol-2-yl-essigsaure B. 3, 5-Dimethy1-4-octadecanoy1-1- (4-trifluoromethylbenzyl) pyrrol-2-yl acetic acid
Darstellung aus 2,4-Dimethyl-3-octadecanoyl-1-(trifluor-methylbenzyl)-pyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12+1, 2. 9+1 eluiert. Ausbeute: 60 mg (30 %) Preparation from 2,4-dimethyl-3-octadecanoyl-1- (trifluoromethylbenzyl) pyrrole according to Example 43 B. However, in the case of SC, elution is carried out with petroleum ether / ethyl acetate 1. 12 + 1, 2. 9 + 1. Yield: 60 mg (30%)
Schmp.: 106-108 °C Mp: 106-108 ° C
C34H50F3NO3 (577.8) Ber. C 70.68 H 8.72 N 2.42 C 34 H 50 F 3 NO 3 (577.8) calc. C 70.68 H 8.72 N 2.42
Gef. C 70.53 H 8.91 N 2.37 1H-NMR: δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (S, 3H, Pyr-CH3), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.46 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 5.17 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.97 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.55 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz) Found C 70.53 H 8.91 N 2.37 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.69 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.26 (S, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.74 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.46 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 5.17 (s, 2H, Pyr-CH 2 -aryl), 6.97 (d, 2H, aroma., J = 8 Hz), 7.55 (d, 2H, aroma, J = 8 Hz)
Beispiel 51 Example 51
1-(4-Hydroxybenzy1)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure 1- (4-Hydroxybenzy1) -3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
Die Lösung von 27 mg (0.05 mmol) 1-(4-Methoxybenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure (s. Beispiel 44 B) in 3 ml absol. CH2C12 wird bei -20 °C mit der Lösung von 0.025 ml BBr3 in 1 ml absol. CH2Cl2 versetzt. Man läßt den Ansatz während ca. 2 h auf Raumtemperatur erwärmen, schüttet ihn dann in verd. Salzsäure und extrahiert zweimal mit Ether. Die Etherphasen werden über Na2S04 getrocknet und bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether und erneutem Einengen fällt das Produkt aus. Ausbeute: 21 mg (80 %) The solution of 27 mg (0.05 mmol) of 1- (4-methoxybenzyl) -3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid (see Example 44 B) in 3 ml of absolute. CH 2 C1 2 is absolute at -20 ° C with the solution of 0.025 ml BBr 3 in 1 ml. CH 2 Cl 2 added. You leave warm the batch to room temperature for about 2 h, then pour it into dilute hydrochloric acid and extract twice with ether. The ether phases are dried over Na 2 S0 4 and concentrated to a few ml. After adding petroleum ether and concentrating again, the product precipitates. Yield: 21 mg (80%)
Schmp.: 94-97 °C  Mp: 94-97 ° C
C33H51NO4 (525.8) Ber. C 75.39 H 9.78 N 2.66 C 33 H 51 NO 4 (525.8) calc. C 75.39 H 9.78 N 2.66
Gef. C 75.01 H 10.01 N 2.85 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.73 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.50 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 5.04 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl ) , 6. 64-6. 76 (m, 4H, Arom . ) Found C 75.01 H 10.01 N 2.85 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.69 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.73 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.50 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 5.04 (s, 2H, Pyr-CH 2 -aryl), 6. 64-6. 76 (m, 4H, aroma.)
Beispiel 52 Example 52
3-(1-Ethyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (1-ethyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
Die Lösung von 97 mg (0.25 mmol) 1-Ethyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 37 A), 0.12 ml Acrylsäuremethylester und 0.05 ml BF3-Ethylether-Komplex in 3 ml absol. Nitrobenzol wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird der Ansatz mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1, 2. 8+2 chromatographiert und der erhaltene Pyrrolylpropion- säuremethylester gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt. The solution of 97 mg (0.25 mmol) of 1-ethyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole (see Example 37 A), 0.12 ml of methyl acrylate and 0.05 ml of BF 3 -ethyl ether complex in 3 ml of absolute. Nitrobenzene is left at room temperature for 3 days. The mixture is then mixed with water and extracted twice with ether. The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel using petroleum ether / ethyl acetate 1.19 + 1.8.8 + 2 and the methyl pyrrolylpropionate obtained is saponified according to Example 14C. However, the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 38 mg (33 %) Yield: 38 mg (33%)
Schmp.: 96-97 °C Mp: 96-97 ° C
C29H51NO3 (461.7) Ber. C 75.44 H 11.13 N 3.03 C 29 H 51 NO 3 (461.7) calc. C 75.44 H 11.13 N 3.03
Gef. C 75.25 H 11.15 N 3.03 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 31H, -(CH2)14- und >N-CH2-CH3), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.51 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.86 (q, 2H, Found C 75.25 H 11.15 N 3.03 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 31H, - (CH 2 ) 14 - and > N-CH 2 -CH 3 ), 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH 3 ) , 2.51 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.86 (q, 2H,
>N-CH2-CH3, J = 7 Hz) > N-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz)
Beispiel 53 Example 53
3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-propylpyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-propylpyrrol-2-yl) propionic acid
Darstellung aus 2,4-Dimethyl-3-octadecanoyl-1-propylpyrrol (s. Beispiel 38 A) gemäß Beispiel 52. Preparation from 2,4-dimethyl-3-octadecanoyl-1-propylpyrrole (see Example 38 A) according to Example 52.
Ausbeute: 45 mg (38 %) Yield: 45 mg (38%)
Schmp. : 69-70 °C Mp: 69-70 ° C
C30H53NO3 (475.8) Ber. C 75.74 H 11.23 N 2.94 C 30 H 53 NO 3 (475.8) calc. C 75.74 H 11.23 N 2.94
Gef. C 75.72 H 11.47 N 3.13 1H-NMR: 6 (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 0.95 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.56-1.69 (m, 4H, -CH2- und -CH2~), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.89 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.73 (t, 2H, >N-CH2-, J = 7 Hz ) Found C 75.72 H 11.47 N 3.13 1 H-NMR: 6 (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 0.95 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.56-1.69 (m, 4H, -CH 2 - and -CH 2 ~), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.46 ( s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.50 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.89 (t , 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.73 (t, 2H,> N-CH 2 -, J = 7 Hz)
Beispiel 54 Example 54
3-(1-Hexyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (1-Hexyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
Darstellung aus 1-Hexyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 39 A) gemäß Beispiel 52. Das Produkt wird jedoch nicht aus Petrolether, sondern aus Aceton/Wasser ausgefällt. Preparation from 1-hexyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole (see Example 39 A) according to Example 52. However, the product is not precipitated from petroleum ether, but from acetone / water.
Ausbeute: 35 mg (27 %)  Yield: 35 mg (27%)
Schmp. : 59-61 °C Mp: 59-61 ° C
C33H59NO3 (517.8) Ber. C 76.54 H 11.48 N 2.70 C 33 H 59 NO 3 (517.8) calc. C 76.54 H 11.48 N 2.70
Gef. C 76.54 H 11.83 N 2.80 1H-NMR: δ (ppm) = 0.86-0.91 (m, 6H, -CH3 und -CH3), 1.16-1.42 (m, 34H, -(CH2)14- und -(CH2)3-), 1.55-1.63 (m, 2H, -CH2-), 1.63-1.70 (m, 2H, -CH2-), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.75 (t, 2H, >N-CH2-, J = 8 Hz) Found C 76.54 H 11.83 N 2.80 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.86-0.91 (m, 6H, -CH 3 and -CH 3 ), 1.16-1.42 (m, 34H, - (CH 2 ) 14 - and - (CH 2 ) 3 -), 1.55-1.63 (m, 2H, -CH 2 -), 1.63-1.70 (m, 2H, -CH 2 -), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.50 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.75 ( t, 2H,> N-CH 2 -, J = 8 Hz)
Beispiel 55 Example 55
3-(1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (1-benzyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
Darstellung aus 1-Benzyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 42 A) gemäß Beispiel 52. Preparation from 1-benzyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole (see Example 42 A) according to Example 52.
Ausbeute: 36 mg (27 %) Yield: 36 mg (27%)
Schmp. : 97-99 °C Mp: 97-99 ° C
C34H53NO3 (523.8) Ber. C 77.96 H 10.20 N 2.67 C 34 H 53 NO 3 (523.8) calc. C 77.96 H 10.20 N 2.67
Gef. C 77.81 H 10.06 N 3.03 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.24 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.31 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.73 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.82 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 5.08 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 6.86 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.22-7.32 (m, 3H, Arom.) Found C 77.81 H 10.06 N 3.03 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.69 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.24 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.31 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.39 (s , 3H, Pyr-CH 3 ), 2.73 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.82 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz), 5.08 (s, 2H, Pyr-CH 2 -phenyl), 6.86 (d, 2H, aroma, J = 7 Hz), 7.22-7.32 (m, 3H, aroma)
Beispiel 56 Example 56
3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-(3-phenylpropyl)-pyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1- (3-phenylpropyl) pyrrol-2-yl) propionic acid
A . 2, 4-Dimethyl-3-octadecanoyl-1-(3-phenylpropyl)-pyrrol A. 2,4-dimethyl-3-octadecanoyl-1- (3-phenylpropyl) pyrrole
Die Mischung aus 181 mg (0.5 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A), 110 mg (0.55 mmol) 1-Brom-3-phenylpropan, 81 mg (0.25 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether und 5 ml 50%-iger wäßriger NaOH-Lösung wird 8 h unter kräftigem Rühren zum schwachen Sieden erhitzt. Anschließend wird der Ansatz mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (Aktivität I) mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 chromatographiert. Das beim Einengen der Produktfraktionen zurückbleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit. The mixture of 181 mg (0.5 mmol) 2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole (see Example 3 A), 110 mg (0.55 mmol) 1-bromo-3-phenylpropane, 81 mg (0.25 mmol) tetrabutylammonium bromide, 10 ml Ether and 5 ml of 50% aqueous NaOH solution are heated to low boiling for 8 hours with vigorous stirring. The mixture is then diluted with water and extracted twice with ether. The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue is chromatographed on aluminum oxide (activity I) with petroleum ether / ethyl acetate 9 + 1. The oil remaining when the product fractions are concentrated crystallizes after some time.
Ausbeute: 170 mg (71 %) Yield: 170 mg (71%)
Schmp. : 45-47 °C Mp: 45-47 ° C
C33H53NO (479.8) C 33 H 53 NO (479.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 479 (14 %), 240 (1OO %), 151 (58 %), 91 (34 %)  MS: m / z (rel.Int.) = 479 (14%), 240 (100%), 151 (58%), 91 (34%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.02 (quint, 2H, >N-CH2-CH2-, J = 7 Hz), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.42 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.63 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.76 (t, 2H, >N-CH2-, J = 7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H), 7.16 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.21 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.30 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.02 (quint, 2H,> N-CH 2 -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.42 (s, 3H, Pyr -CH 3 ), 2.63 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 3.76 (t, 2H,> N-CH 2 -, J = 7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H), 7.16 (d, 2H, aroma, J = 7 Hz), 7.21 (t, 1H, aroma, J = 7 Hz), 7.30 (t, 2H, aroma, J = 7 Hz)
B. 3-(3, 5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1- (3-phenylpropyl ) - pyrrol-2-yl ) -propionsäure B. 3- (3, 5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1- (3-phenylpropyl) pyrrol-2-yl) propionic acid
Die Lösung von 144 mg (0.3 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoyll-(3-phenylpropyl)-pyrrol und 0.15 ml Acrylsäure in 4 ml absol. Dichlorethan wird mit 0.05 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt. Man rührt 8 h bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von Wasser wird mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wird nach dem Trocknen über Na2SO4 abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel (1. Petrolether/Ethylacetat 8+2 und 2. Ether) chromatographiert. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt. The solution of 144 mg (0.3 mmol) 2,4-dimethyl-3-octadecanoyll- (3-phenylpropyl) pyrrole and 0.15 ml acrylic acid in 4 ml absolute. Dichloroethane is mixed with 0.05 ml of BF 3 ethyl ether complex. The mixture is stirred at room temperature for 8 h. After adding water, the mixture is extracted with ether. After drying, the solvent is distilled off over Na 2 SO 4 and the residue is chromatographed on silica gel (1st petroleum ether / ethyl acetate 8 + 2 and 2nd ether). The product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 77 mg (47 %) Yield: 77 mg (47%)
Schmp.: 81-82 °C Mp: 81-82 ° C
C36H57NO3 (551.9) Ber. C 78.35 H 10.41 N 2.54 C 36 H 57 NO 3 (551.9) calc. C 78.35 H 10.41 N 2.54
Gef. C 78.34 H 10.72 N 2.64 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.93 (quint, 2H, >N-CH2-CH2-, J = 8 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr- CH3), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.42 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz),Found C 78.34 H 10.72 N 2.64 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.66 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.93 (quint, 2H,> N-CH 2 -CH 2 -, J = 8 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr- CH 3 ), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.42 (t, 2H, -CH 2 -, J = 8 Hz),
2.66-2.70 (m, 4H, -CH2- und -CH2-CO-Pyr), 2..81 (t, 2H,2.66-2.70 (m, 4H, -CH 2 - and -CH 2 -CO-Pyr), 2..81 (t, 2H,
-CH2-, J = 8 Hz), 3.77 (t, 2H, >N-CH2-, J = 8 Hz), 7.17- 7.23 (m, 3H, Arom.), 7.30 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz) -CH 2 -, J = 8 Hz), 3.77 (t, 2H,> N-CH 2 -, J = 8 Hz), 7.17- 7.23 (m, 3H, aroma), 7.30 (t, 2H, aroma. , J = 7 Hz)
Beispiel 57 Example 57
2,2-Dimethyl-7-octadecanoyl-6-phenyl-2,3-dihydro-lH- pyrrolizin-5-yl-essigsäure 2,2-dimethyl-7-octadecanoyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-acetic acid
317 mg (1.5 mmol) 2,2-Dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H- pyrrolizin (Dannhardt et al. Arch . Pharm. 1979, 312, 896- 907) gelöst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 205 mg (1.8 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 2,2-Dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (75 mg) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 90 mg (0.29 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 37 mg (0.24 mmol) POCl3 in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach vierstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3+1) extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1, 2. 9+1 chromatographiert und der erhaltene 2,2-Dimethyl-7-octadecanoyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäureethylester (28 mg) gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt. 317 mg (1.5 mmol) of 2,2-dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine (Dannhardt et al. Arch. Pharm. 1979, 312, 896-907) dissolved in 4 ml of absolute. Toluene, with 205 mg (1.8 mmol) ethyl diazoacetate, dissolved in 2 ml of absolute. Toluene and a spatula tip of copper powder heated in an oil bath at 115-120 ° C until the end of nitrogen evolution (duration approx. 15 min). After cooling, the mixture is poured onto a silica gel column and the resulting 2,2-dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-ethyl acetate is eluted with petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1. The residue remaining after concentration of the eluates (75 mg) is absolute in 3 ml. Dissolved benzene and the boiling solution of 90 mg (0.29 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 37 mg (0.24 mmol) POCl 3 in 5 ml absolute. Benzene added. After refluxing for four hours, the solution of 1 g of sodium acetate in 4 ml of water is added and the mixture is boiled for a further 15 minutes with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with ether / CH 2 Cl 2 (3 + 1). The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel using petroleum ether / ethyl acetate 1. 19 + 1, 2. 9 + 1 and the 2,2-dimethyl-7-octadecanoyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5- obtained yl-acetic acid ethyl ester (28 mg) according to Example 14 C saponified. However, the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 14 mg (2 %) Yield: 14 mg (2%)
Schmp.: 128-130 °C C35H53NO3 (535.8) Ber. C 78.46 H 9.97 N 2.61 Mp: 128-130 ° C C 35 H 53 NO 3 (535.8) calc. C 78.46 H 9.97 N 2.61
Gef. C 78.43 H 9.95 N 2.67 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.37 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.31 (m, 6H, >C(CH3)2), 1.47 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.00 (s, 2H, -CH2-), 3.44 (s, 2H, -CH2~), 3.71 (s, 2H, -CH2-), 7.26-7.42 (m, 5H, Arom.) Found C 78.43 H 9.95 N 2.67 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.05-1.37 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.31 (m, 6H,> C (CH 3 ) 2 ), 1.47 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.26 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.00 (s, 2H, -CH 2 -), 3.44 (s, 2H, -CH 2 ~), 3.71 (s, 2H, -CH 2 -), 7.26-7.42 (m, 5H, aroma)
Beispiel 58 Example 58
6-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-7-octadecanoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure A . 6-(4-Methoxyphenyl) -2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-1H- pyrrolizin 6- (4-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-7-octadecanoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-acetic acid A. 6- (4-methoxyphenyl) -2, 2-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine
Die Mischung aus 1.11 g (10 mmol) 2,4,4-Trimethyl-D1-pyrrolin (Agolini et al. Can . J. Chem. 1962, 40, 181-183), 2.29 g (10 mmol) α-Brom-4-methoxyacetophenon und 30 ml Ethanol wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 15 min setzt man die heiße Lösung von 1.5 g NaHC03 in 10 ml Wasser zu und kocht weitere 2 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3+1) extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 15+1 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt. The mixture of 1.11 g (10 mmol) 2,4,4-trimethyl-D1-pyrroline (Agolini et al. Can. J. Chem. 1962, 40, 181-183), 2.29 g (10 mmol) α-bromo 4-methoxyacetophenone and 30 ml of ethanol is heated to reflux. After 15 minutes, the hot solution of 1.5 g of NaHCO 3 in 10 ml of water is added and the mixture is refluxed for a further 2 hours. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with ether / CH 2 Cl 2 (3 + 1). The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel using petroleum ether / ethyl acetate 15 + 1 and the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 0.43 g (18 %)  Yield: 0.43 g (18%)
Schmp. : 116-118 °C Mp: 116-118 ° C
C16H19NO (241.3) C 16 H 19 NO (241.3)
1H-NMR: δ (ppm) = 1.26 (m, 6H, >C(CH3)2), 2.66 (s, 2H, Pyr-CH2-), 3.68 (s, 2H, >N-CH2-), 3.81 (s, 3H, -O-CH3), 6.04 (s, 1H, Pyr-H), 6.84 (s, 1H, Pyr-H), 6.86 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.40 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz) B . 6-(4-Methoxyphenyl)-2, 2-dimethyl-7-octadecanoyl-2, 3- dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsaure 1H-NMR: δ (ppm) = 1.26 (m, 6H,> C (CH 3 ) 2 ), 2.66 (s, 2H, Pyr-CH 2 -), 3.68 (s, 2H,> N-CH 2 -) , 3.81 (s, 3H, -O-CH 3 ), 6.04 (s, 1H, Pyr-H), 6.84 (s, 1H, Pyr-H), 6.86 (d, 2H, aroma, J = 9 Hz) , 7.40 (d, 2H, aroma, J = 9 Hz) B. 6- (4-methoxyphenyl) -2, 2-dimethyl-7-octadecanoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-acetic acid
362 mg (1.5 mmol) 6-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin, gelöst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 205 mg (1.8 mmol) Diazoessigsaureethylester, gelöst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene Pyrrolizin-5-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/ Ethylacetat 15+1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (170 mg) wird in 4 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 193 mg (0.62 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 80 mg (0.52 mmol) POCl3 in 8 ml absol. Benzol zugegeben. Nach vierstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3+1) extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 15+1, 2. 10+1 chromatographiert und der erhaltene 7-Octadecanoylpyrrolizin-5-yl-essigsäureethylester (100 mg) gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt. 362 mg (1.5 mmol) 6- (4-methoxyphenyl) -2,2-dimethy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine, dissolved in 4 ml absolute. Toluene, with 205 mg (1.8 mmol) ethyl diazoacetate, dissolved in 2 ml of absolute. Toluene and a spatula tip of copper powder heated in an oil bath at 115-120 ° C until the end of nitrogen evolution (duration approx. 15 min). After cooling, the mixture is poured onto a silica gel column and the resulting pyrrolizin-5-yl-acetic acid ethyl ester is eluted with petroleum ether / ethyl acetate 15 + 1. The residue (170 mg) remaining after concentration of the eluates is absolute in 4 ml. Dissolved benzene and the boiling solution of 193 mg (0.62 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 80 mg (0.52 mmol) POCl 3 in 8 ml absolute. Benzene added. After refluxing for four hours, the solution of 1 g of sodium acetate in 4 ml of water is added and the mixture is boiled for a further 15 minutes with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with ether / CH 2 Cl 2 (3 + 1). The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel using petroleum ether / ethyl acetate 1.15 + 1, 2. 10 + 1 and the 7-octadecanoylpyrrolizin-5-yl-ethyl acetate (100 mg) obtained is saponified in accordance with Example 14C. However, the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 40 mg (5 %) Yield: 40 mg (5%)
Schmp. : 78-80 °C Mp: 78-80 ° C
C36H55NO4 (565.8) Ber. C 76.42 H 9.80 N 2.48 C 36 H 55 NO 4 (565.8) calc. C 76.42 H 9.80 N 2.48
Gef. C 76.43 H 9.82 N 2.45 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.03-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.31 (m, 6H, >C(CH3)2), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.29 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 8 Hz), 3.00 (s, 2H, -CH2-), 3.43 (s, 2H, -CH2-), 3.70 (s, 2H, -CH2-), 3.83 (s, 3H, -O-CH3), 6.91 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.19 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz) Beispiel 59 Found C 76.43 H 9.82 N 2.45 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.03-1.39 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.31 (m, 6H,> C (CH 3 ) 2 ), 1.48 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.29 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 8 Hz), 3.00 (s, 2H, -CH 2 -), 3.43 (s, 2H, -CH 2 -), 3.70 (s, 2H, -CH 2 -), 3.83 (s, 3H, -O-CH 3 ), 6.91 (d, 2H, aroma, J = 8 Hz), 7.19 (d, 2H, aroma, J = 8 Hz) Example 59
6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethy1-7-octadecanoyl-2,3-dihydro- 1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure 6- (4-chlorophenyl) -2,2-dimethy1-7-octadecanoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-acetic acid
A . 6- (4-Chlorphenyl) -2, 2-dimethy1-2, 3-dihydro-1H- pyrrolizin A. 6- (4-chlorophenyl) -2, 2-dimethyl 1-2, 3-dihydro-1H-pyrrolizine
Darstellung gemäß Beispiel 58 A unter Verwendung von α-Brom-4-chloracetophenon anstelle von α-Brom-4-methoxyacetophenon. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 17+1 chromatographiert; das Produkt wird aus Methanol ausgefällt. Representation according to Example 58 A using α-bromo-4-chloroacetophenone instead of α-bromo-4-methoxyacetophenone. The SC is chromatographed with petroleum ether / ethyl acetate 17 + 1; the product is precipitated from methanol.
Ausbeute: 0.65 g (26 %) Yield: 0.65 g (26%)
Schmp. : 116-118 °C Mp: 116-118 ° C
C15H16ClN (245.7) C 15 H 16 ClN (245.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 245 (97 %), 189 (100 %), 154 (19 %), 127 (29 %)  MS: m / z (rel.Int.) = 245 (97%), 189 (100%), 154 (19%), 127 (29%)
1H-NMR: δ (ppm) = 1.26 (m, 6H, >C(CH3)2), 2.66 (s, 2H, Pyr-CH2-), 3.69 (s, 2H, >N-CH2-), 6.07 (s, 1H, Pyr-H), 6.84 (s, 1H, Pyr-H), 7.25 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.39 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz ) 1H-NMR: δ (ppm) = 1.26 (m, 6H,> C (CH 3 ) 2 ), 2.66 (s, 2H, Pyr-CH 2 -), 3.69 (s, 2H,> N-CH 2 -) , 6.07 (s, 1H, Pyr-H), 6.84 (s, 1H, Pyr-H), 7.25 (d, 2H, aroma, J = 9 Hz), 7.39 (d, 2H, aroma, J = 9 Hz)
B. 6-(4-Chlorphenyl) -2, 2-dimethyl-7-octadecanoyl-2, 3- dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure B. 6- (4-Chlorophenyl) -2, 2-dimethyl-7-octadecanoyl-2, 3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-acetic acid
Darstellung gemäß Beispiel 58 B unter Verwendung von 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin Preparation according to Example 58 B using 6- (4-chlorophenyl) -2,2-dimethy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine
anstelle von 6-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-2,3-dihydro- 1H-pyrrolizin. instead of 6- (4-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine.
Ausbeute: 55 mg (6 %) Yield: 55 mg (6%)
Schmp.: 121-123 °C Mp: 121-123 ° C
C35H52ClNO3 (570.3) Ber. C 73.72 H 9.19 N 2.46 C 35 H 52 ClNO 3 (570.3) calc. C 73.72 H 9.19 N 2.46
Gef. C 73.88 H 9.64 N 2.45 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.37 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.32 (m, 6H, >C(CH3)2), 1.51 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.35 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.99 (s, 2H, -CH2-), 3.42 (s, 2H, -CH2-), 3.71 (s, 2H -CH2-), 7.20 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.33 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz) Found C 73.88 H 9.64 N 2.45 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.05-1.37 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.32 (m, 6H,> C (CH 3 ) 2 ), 1.51 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.35 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.99 (s, 2H, -CH 2 -), 3.42 (s, 2H, -CH 2 -), 3.71 (s, 2H -CH 2 -), 7.20 (d, 2H, aroma, J = 8 Hz), 7.33 (d, 2H, aroma, J = 8 Hz)
Beispiel 60 Example 60
1,2,4-Trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3-yl-essigsäure 1,2,4-trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3-yl-acetic acid
A . 1 , 3, 5-Trimethyl-2-octadecanoylpyrrol A. 1, 3, 5-trimethyl-2-octadecanoylpyrrole
Die Lösung von 328 mg (3 mmol) 1,2,4-Trimethylpyrrol (s. Beispiel 14 A) und 1.0 g (3.3 mmol) Octadecansäurechlorid in 20 ml absol. CH2Cl2 wird unter Eiskühlung portionsweise mit 480 mg (3.6 mmol) AlCl3 versetzt und anschließend 15 min gerührt. Nach Zusatz von Wasser wird mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert und das Produkt aus Methanol ausgefällt. The solution of 328 mg (3 mmol) 1,2,4-trimethylpyrrole (see Example 14 A) and 1.0 g (3.3 mmol) octadecanoic acid chloride in 20 ml absolute. CH 2 Cl 2 is added in portions with ice cooling with 480 mg (3.6 mmol) AlCl 3 and then stirred for 15 min. After adding water, the mixture is extracted with ether. The organic phase is washed with saturated NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1 and the product is precipitated from methanol.
Ausbeute: 261 mg (23 %)  Yield: 261 mg (23%)
Schmp.: 52-54 °C Mp: 52-54 ° C
C25H45NO (375.6) C 25 H 45 NO (375.6)
MS: m/z (rel.Int.) = 375 (13 %), 151 (100 %), 136 (70 %), 109 (66 %)  MS: m / z (rel.Int.) = 375 (13%), 151 (100%), 136 (70%), 109 (66%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.35 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.77 (s, 3H, >N-CH3), 5.77 (s, 1H, Pyr-H) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.35 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.68 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.77 (s, 3H,> N-CH 3 ), 5.77 (s, 1H, Pyr-H)
B. 1, 2, 4-Trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3-yl-essigsäure B. 1, 2, 4-trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3-yl-acetic acid
Darstellung aus 1, 3, 5-Trimethyl-2-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 37 B. Die Verseifungsdauer beträgt jedoch davon abweichend 2 h. Die Extraktion der Carbonsäure erfolgt mit Ether/CH2Cl2 (3+1). Representation from 1, 3, 5-trimethyl-2-octadecanoylpyrrole according to Example 37 B. However, the saponification time is 2 hours different. The carboxylic acid is extracted with ether / CH 2 Cl 2 (3 + 1).
Ausbeute: 26 mg (12 %) Yield: 26 mg (12%)
Schmp.: 108-110 °C C27H47NO3 (433.7) Ber. C 74.78 H 10.92 N 3.23 Mp: 108-110 ° C C 27 H 47 NO 3 (433.7) calc. C 74.78 H 10.92 N 3.23
Gef. C 74.75 H 11..00 N 3.19 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.30 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.46 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.77 (s, 3H, >N-CH3) Found C 74.75 H 11..00 N 3.19 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.30 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.71 (t, 2H , -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.46 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 3.77 (s, 3H,> N-CH 3 )
Beispiel 61 Example 61
1-Hexyl-2,4-dimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3-yl-essigsäure 1-hexyl-2,4-dimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3-yl-acetic acid
A . 3, 5-Dimethyl-2-octadecanoylpyrrol A. 3, 5-Dimethyl-2-octadecanoylpyrrole
Zur siedenden Lösung von 3.43 g (11 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 1.53 g (10 mmol) POCl3 in 20 ml absol. Benzol setzt man 0.95 g (10 mmol) 2,4-Dimethylpyrrol (s. Beispiel 8 A) , gelöst in 5 ml absol. Benzol, zu und kocht 2 h unter Rückfluß. Nach Zusatz der Lösung von 5 g Natriumacetat in 20 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 8+2 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt. For the boiling solution of 3.43 g (11 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 1.53 g (10 mmol) POCl 3 in 20 ml absolute. Benzene is set with 0.95 g (10 mmol) of 2,4-dimethylpyrrole (see Example 8 A), dissolved in 5 ml of absolute. Benzene, and boil under reflux for 2 h. After adding the solution of 5 g of sodium acetate in 20 ml of water, the mixture is refluxed for a further 15 minutes with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 8 + 2 and the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 1.45 g (40 %) Yield: 1.45 g (40%)
Schmp.: 91-92 °C Mp: 91-92 ° C
C24H43NO (361.6) C 24 H 43 NO (361.6)
MS: m/z (rel.Int.) = 361 (7 %), 150 (13 %), 137 (1OO %), 95 (10 %)  MS: m / z (rel.Int.) = 361 (7%), 150 (13%), 137 (100%), 95 (10%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.24 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.34 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 5.80 (s, 1H, Pyr-H), 8.96 (s, 1H, -NH) B. 1 -Hexyl-3, 5-dimethyl-2-octadecanoylpyrrol 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.69 (quint, 2H, - CH 2 -, J = 7 Hz), 2.24 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.34 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.68 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 5.80 (s, 1H, Pyr-H), 8.96 (s, 1H, -NH) B. 1-Hexyl-3, 5-dimethyl-2-octadecanoylpyrrole
Die Mischung aus 362 mg (1 mmol) 3,5-Dimethyl-2-octadecanoylpyrrol, 123 mg (1.1 mmol) Kalium-t-butylat, 182 mg (1.1 mmol) 1-Bromhexan und 8 ml absol. DMSO wird 30 min unter Rühren im Ölbad bei 110 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert. Das beim Einengen der Produktfraktionen zurückbleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit. The mixture of 362 mg (1 mmol) 3,5-dimethyl-2-octadecanoylpyrrole, 123 mg (1.1 mmol) potassium t-butoxide, 182 mg (1.1 mmol) 1-bromohexane and 8 ml absolute. DMSO is heated with stirring in an oil bath at 110 ° C for 30 min. After cooling, water is added and the mixture is extracted twice with ether. The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1. The oil remaining when the product fractions are concentrated crystallizes after some time.
Ausbeute: 161 mg (36 %) Yield: 161 mg (36%)
Schmp. : 39-41 °C Mp: 39-41 ° C
C30H55NO (445.8) C 30 H 55 NO (445.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 445 (19 %), 206 (100 %), 178 (97 %), 108 (32 %)  MS: m / z (rel.Int.) = 445 (19%), 206 (100%), 178 (97%), 108 (32%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 34H, -(CH2)14- und -(CH2)3-), 1.55-1.64 (m, 2H, -CH2-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.35 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.67 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.19 (t, 2H, >N-CH2-, J = 8 Hz), 5.75 (s, 1H, Pyr-H) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH 3 and -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 34H, - (CH 2 ) 14 - and - (CH 2 ) 3 -), 1.55-1.64 (m, 2H, -CH 2 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.35 (s , 3H, Pyr-CH 3 ), 2.67 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.19 (t, 2H,> N-CH 2 -, J = 8 Hz), 5.75 ( s, 1H, Pyr-H)
C. 1-Hexyl-2, 4-dimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3- yl-essigsaure C. 1-Hexyl-2, 4-dimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3-yl-acetic acid
Darstellung aus 1-Hexyl-3,5-dimethyl-2-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Davon abweichend wird bei der SC des Esters mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert; die Verseifungsdauer beträgt 2 h; das Produkt wird aus Methanol ausgefällt. Preparation from 1-hexyl-3,5-dimethyl-2-octadecanoylpyrrole according to Example 43 B. Deviating from this, elution is carried out in the SC of the ester with petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1; the duration of saponification is 2 h; the product is precipitated from methanol.
Ausbeute: 22 mg (12 %)  Yield: 22 mg (12%)
Schmp.: 76-78 °C Mp: 76-78 ° C
C32H57NO3 (503.8) Ber. C 76.29 H 11.40 N 2.78 C 32 H 57 NO 3 (503.8) calc. C 76.29 H 11.40 N 2.78
Gef. C 75.84 H 11.89 N 2.73 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.41 (m, 34H, -(CH2)14- und -(CH2)3-), 1.57-1.72 (m, 4H, -CH2- und -CH2-), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.30 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.45 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 4.19 (t, 2H, >N-CH2-) Found C 75.84 H 11.89 N 2.73 1 H NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH 3 and -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.41 (m, 34H, - (CH 2 ) 14 - and - (CH 2 ) 3 -), 1.57-1.72 (m, 4H, -CH 2 - and -CH 2 -), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.30 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.70 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr , J = 7 Hz), 3.45 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 4.19 (t, 2H,> N-CH 2 -)
Beispiel 62 Example 62
1,3,4-Trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essiqsäure 1,3,4-trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
A . 1 , 3, 4-Trimethyl-2-octadecanoylpyrrol A. 1, 3, 4-trimethyl-2-octadecanoylpyrrole
Eine Mischung aus 0.34 g (3.6 mmol) 3, 4-Dimethylpyrrol (Baldwin et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun . 1982, 624-625), 0.80 g (4.3 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 116 g (0.36 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 20 ml Ether, 600 mg gepulvertem NaOH und 4 Tropfen Wasser wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz filtriert und der Filterrückstand mit CH2Cl2 gewaschen. Die Filtrate werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene 1,3,4-Trimethylpyrrol wird in 5 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 1.31 g (4.2 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 0.55 g (3.6 mmol) POCl3 in 25 ml absol. Benzol zugegeben. Nach eineinhalbstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 4 g Natriumacetat in 16 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert und das Produkt aus Methanol ausgefällt. A mixture of 0.34 g (3.6 mmol) 3, 4-dimethylpyrrole (Baldwin et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1982, 624-625), 0.80 g (4.3 mmol) methyl p-toluenesulfonic acid, 116 g (0.36 mmol) of tetrabutylammonium bromide, 20 ml of ether, 600 mg of powdered NaOH and 4 drops of water is stirred at room temperature for 4 h. The mixture is then filtered and the filter residue is washed with CH 2 Cl 2 . The filtrates are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The resulting 1,3,4-trimethylpyrrole is absolute in 5 ml. Dissolved benzene and the boiling solution of 1.31 g (4.2 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 0.55 g (3.6 mmol) POCl 3 in 25 ml absolute. Benzene added. After refluxing for one and a half hours, the solution of 4 g of sodium acetate in 16 ml of water is added and the mixture is boiled for a further 15 minutes with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with ether. The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1 and the product is precipitated from methanol.
Ausbeute: 0.50 g (37 %) Yield: 0.50 g (37%)
Schmp. : 63-64 °C Mp: 63-64 ° C
C25H45NO (375.6) C 25 H 45 NO (375.6)
MS: m/z (rel.Int.) =-375 (6 %), 360 (3 %), 151 (100 %), 136 (61 %)  MS: m / z (rel.Int.) = -375 (6%), 360 (3%), 151 (100%), 136 (61%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-). -1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.99 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 8 Hz), 3.81 (s, 3H, >N-CH3 ), 6.53 (s, IH, Pyr-H) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) . -1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.99 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.72 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 8 Hz), 3.81 (s, 3H, > N-CH 3 ), 6.53 (s, IH, Pyr-H)
B. 1,3,4-Trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure B. 1,3,4-Trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid
263 mg (0.7 mmol) 1,3,4-Trimethyl-2-octadecanoylpyrrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 120 mg (1.05 mmol) Diazoessigsaureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 1,3,4-Trimethyl- 5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1, 2. 19+1.5 eluiert. Die Eluate werden eingeengt und der Rückstand gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt. 263 mg (0.7 mmol) 1,3,4-trimethyl-2-octadecanoylpyrrole, dissolved in 5 ml absolute. Toluene, with 120 mg (1.05 mmol) of ethyl diazoacetate, dissolved in 3 ml of absolute. Toluene and a spatula tip of copper powder heated in an oil bath at 115-120 ° C until the end of nitrogen evolution (duration approx. 15 min). After cooling, the mixture is poured onto a silica gel column and the resulting 1,3,4-trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid ethyl ester is eluted with petroleum ether / ethyl acetate 1. 19 + 1, 2. 19 + 1.5. The eluates are concentrated and the residue is saponified according to Example 14 C. However, the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 20 mg (7 %)  Yield: 20 mg (7%)
Schmp.: 96-98 °C Mp: 96-98 ° C
C27H47NO3 (433.7) Ber. C 74.78 H 10.92 N 3.23 C 27 H 47 NO 3 (433.7) calc. C 74.78 H 10.92 N 3.23
Gef. C 74.52 H 11.19 N 3.20 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.98 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.66 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.79 (s, 3H, >N-CH3) Found C 74.52 H 11.19 N 3.20 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.98 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.72 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.66 (s, 2H, Pyr-CH 2 -CO-), 3.79 (s, 3H,> N-CH 3 )
Beispiel 63 Example 63
2,4,5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1-yl-essiqsäure 2,4,5-trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1-yl-acetic acid
A. 2,4,5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1-yl-essigsäurebenzylester A. 2,4,5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1-yl-acetic acid benzyl ester
Zur siedenden Lösung von 1.71 g (5.5 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 0.77 g (5 mmol) POCl3 in 10 ml absol. Benzol setzt man 0.55 g (5 mmol) 2,3,5- Trimethylpyrrol (Hess et al. Ber. Dtsch . Chem. Ges. 1915, 48, 1865-1884), gelöst in 5 ml absol. Benzol, zu und kocht 1 h unter Rückfluß. Nach Zusatz der Lösung von 5 g Natriumacetat in 20 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit CH2Cl2 chromatographiert und das 2,4,5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol aus Methanol ausgefällt (Ausbeute: 1.0 g). Das Zwischenprodukt wird dann mit 335 mg (3 mmol) Kalium-t-butylat, 618 mg (2.7 mmol) Bromessigsäurebenzylester und 10 ml absol. DMSO versetzt und 15 min unter Rühren im Ölbad bei 120 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 12+1 chromatographiert und das Produkt aus Methanol ausgefällt. Ausbeute: 219 mg (8 %) To the boiling solution of 1.71 g (5.5 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 0.77 g (5 mmol) POCl 3 in 10 ml absolute. 0.55 g (5 mmol) of 2,3,5- Trimethylpyrrole (Hess et al. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1915, 48, 1865-1884), dissolved in 5 ml of absolute. Benzene, and boil under reflux for 1 h. After adding the solution of 5 g of sodium acetate in 20 ml of water, the mixture is kept boiling for a further 15 min with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with CH 2 Cl 2 and the 2,4,5-trimethyl-3-octadecanoylpyrrole is precipitated from methanol (yield: 1.0 g). The intermediate is then with 335 mg (3 mmol) of potassium t-butoxide, 618 mg (2.7 mmol) of benzyl bromoacetate and 10 ml of absolute. DMSO were added and the mixture was heated at 120 ° C. in an oil bath for 15 min. After cooling, it is diluted with water and extracted three times with CH 2 Cl 2 . The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel using petroleum ether / ethyl acetate 12 + 1 and the product is precipitated from methanol. Yield: 219 mg (8%)
Schmp. : 61-63 °C Mp: 61-63 ° C
C34H53NO3 (523.8) C 34 H 53 NO 3 (523.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 523 (14 %), 299 (37 %), 284 (79 %), 91 (100 %)  MS: m / z (rel.Int.) = 523 (14%), 299 (37%), 284 (79%), 91 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.05 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.56 (s, 2H, >N-CH2-CO-), 5.20 (s, 2H, -COO-CH2-), 7.28-7.40 (m, 5H, Arom.) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.67 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.05 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.71 (t, 2H , -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.56 (s, 2H,> N-CH 2 -CO-), 5.20 (s, 2H, -COO-CH 2 -), 7.28-7.40 (m , 5H, aroma.)
B. 2, 4, 5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1 -yl-essigsäure B. 2, 4, 5-trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1-ylacetic acid
79 mg (0.15 mmol) 2,4,5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1-yl-essigsäurebenzylester werden in 20 ml THF/Ethanol (1+1) gelöst und nach Zusatz einer Spatelspitze Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoffatmosphäre und unter kräftigem Rühren 1 h hydriert. Nach Zusatz von etwas Kieselgur wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt. Ausbeute: 30 mg (46 %) 79 mg (0.15 mmol) 2,4,5-trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1-yl-acetic acid benzyl ester are dissolved in 20 ml THF / ethanol (1 + 1) and after adding a spatula tip Pd / C at room temperature and normal pressure under a hydrogen atmosphere and hydrogenated with vigorous stirring for 1 h. After adding some kieselguhr is filtered, the solvent is distilled off and the product is precipitated from petroleum ether. Yield: 30 mg (46%)
Schmp.: 82-85 °C Mp: 82-85 ° C
C27H47NO3 (433.7) Ber. C 74.78 H 10.92 N 3.23 C 27 H 47 NO 3 (433.7) calc. C 74.78 H 10.92 N 3.23
Gef. C 74.30 H 11.43 N 3.19 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.10 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.43 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.57 (s, 2H, >N-CH2-CO-) Found C 74.30 H 11.43 N 3.19 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -) , 1.66 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.10 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.43 (s, 3H, Pyr- CH 3 ), 2.71 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.57 (s, 2H,> N-CH 2 -CO-)
Beispiel 64 Example 64
4,5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure 4,5-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid
A . 4, 5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester A. 4,5-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid ethyl ester
Die Lösung von 6.7 g (40 mmol) 4,5-Dimethylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester (Falk et al. Monatshefte für Chemie 1973, 925-932) und 23.0 g (80 mmol) Octadecansäurechlorid in 50 ml absol. Nitrobenzol wird mit 10.6 g (80 mmol) A1C13 versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zusatz von Wasser wird zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden mit ges. NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand mittels SC (Kieselgel, 1. CH2Cl2/Petrolether 3+1, 2. Petrolether/Ethylacetat 8+2) isoliert und aus Petrolether ausgefällt. The solution of 6.7 g (40 mmol) of 4,5-dimethylpyrrol-2-yl-formic acid ethyl ester (Falk et al. Monthly Bulletin for Chemistry 1973, 925-932) and 23.0 g (80 mmol) of octadecanoic acid chloride in 50 ml of absolute. 10.6 g (80 mmol) of A1C1 3 are added to nitrobenzene and the mixture is left to stand at room temperature for 2 days. After adding water, the mixture is extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are saturated. Washed NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The product is isolated from the residue by means of SC (silica gel, 1st CH 2 Cl 2 / petroleum ether 3 + 1, 2nd petroleum ether / ethyl acetate 8 + 2) and precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 3.95 g (23 %) Yield: 3.95 g (23%)
Schmp.: 95-97 °C Mp: 95-97 ° C
C27H47NO3 (433.7) C 27 H 47 NO 3 (433.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.38 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.32 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.64 (quint, 2H, -CH2-, 3 = 1 Hz), 1.96 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.86 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.30 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 8.76 (s, 1H, >NH) B. 4, 5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.15-1.38 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.32 (t, 3H, -O -CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.64 (quint, 2H, -CH 2 -, 3 = 1 Hz), 1.96 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.20 (s, 3H, Pyr- CH 3 ), 2.86 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.30 (q, 2H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 8.76 (s, 1H ,> NH) B. 4,5-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid
108 mg (0.25 mmol) 4, 5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester werden gemäß Beispiel 1 verseift.108 mg (0.25 mmol) of 4,5-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid ethyl ester are saponified in accordance with Example 1.
Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt. The product is precipitated from methanol.
Ausbeute: 50 mg  Yield: 50 mg
Schmp.: 138-140 °C  Mp: 138-140 ° C
C25H43NO3 (405.6) C 25 H 43 NO 3 (405.6)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.21-1.431H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.21-1.43
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.74 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),(m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.74 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz),
2.27 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.29 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.92 (t, 2H,2.27 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.29 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.92 (t, 2H,
-CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 9.86 (s, 1H, >NH), 15.56 (s, 1H,-CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 9.86 (s, 1H,> NH), 15.56 (s, 1H,
-COOH) -COOH)
Beispiel 65 Example 65
1,4,5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure 1,4,5-trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid
A. 1, 4, 5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl- ameisensäureethylester A. 1, 4, 5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid ethyl ester
Die Mischung aus 217 mg (0.50 mmol) 4, 5-Dimethyl-3- octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester (s. Beispiel 64 A), 102 mg (0.55 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 16 mg (0.05 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether, 6 ml CH2Cl2 und 80 mg (2 mmol) pulverisiertem NaOH wird 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. The mixture of 217 mg (0.50 mmol) 4, 5-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid ethyl ester (see Example 64 A), 102 mg (0.55 mmol) methyl p-toluenesulfonate, 16 mg (0.05 mmol) tetrabutylammonium bromide, 10 ml ether, 6 ml CH 2 Cl 2 and 80 mg (2 mmol) powdered NaOH is stirred for 8 h at room temperature. Then water is added and the mixture is extracted twice with ether. The extracts are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is recrystallized from methanol.
Ausbeute: 162 mg (72 %) Yield: 162 mg (72%)
Schmp.: 55-57 °C Mp: 55-57 ° C
C28H49NO3 (447.7) C 28 H 49 NO 3 (447.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.38 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.29 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.63 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.93 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.14 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.78 (s, 3H, >N-CH3), 4.24 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.14-1.38 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.29 (t, 3H, -O -CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.63 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.93 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.14 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.69 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.78 (s, 3H,> N-CH 3 ), 4.24 (q, 2H , -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz)
B . 1,4,5-Trimethy1-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure B. 1,4,5-Trimethy1-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid
112 mg (0.25 mmol) 1,2,4-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2- yl-ameisensäureethylester werden gemäß Beispiel 1 verseift.112 mg (0.25 mmol) of 1,2,4-trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid ethyl ester are saponified in accordance with Example 1.
Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt. The product is precipitated from methanol.
Ausbeute: 75 mg (71 %)  Yield: 75 mg (71%)
Schmp. : 92-94 °C  Mp: 92-94 ° C
C26H45NO3 (419.7) C 26 H 45 NO 3 (419.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.411H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.12-1.41
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.72 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),(m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.72 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz),
2.24 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.29 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.91 (t, 2H,2.24 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.29 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.91 (t, 2H,
-CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H, >N-CH3), 15.32 (s, 1H,-CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H,> N-CH 3 ), 15.32 (s, 1H,
-COOH) -COOH)
Beispiel 66 Example 66
3-(4,5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure 3- (4,5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
A . 2,3-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol A. 2,3-dimethyl-4-octadecanoyl pyrrole
Die Mischung aus 3.0 g (7 mmol) 4,5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester (s. Beispiel 64 A), 40 ml Ethanol und 15 ml 20%-iger wäßriger KOH-Lösung wird zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CH2Cl2. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit 5 ml Ethanolamin versetzt. Man erhitzt 1.5 h unter Rückfluß und gießt dann die noch heiße Lösung in Wasser. Das ausfallende Produkt wird abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. The mixture of 3.0 g (7 mmol) of 4,5-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid ethyl ester (see Example 64A), 40 ml of ethanol and 15 ml of 20% aqueous KOH solution becomes two hours Boiling heated. Then water is added, the mixture is acidified with 10% hydrochloric acid and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The solvent is distilled off and 5 ml of ethanolamine are added to the residue. The mixture is heated under reflux for 1.5 h and then the still hot solution is poured into water. The product which precipitates is filtered off with suction and recrystallized from ethanol.
Ausbeute: 1.4 g (55 %) Yield: 1.4 g (55%)
Schmp.: 118-120 °C Mp: 118-120 ° C
C24H43NO (361.6) C 24 H 43 NO (361.6)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.17 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.24 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 3 Hz, Pyr-H), 8.06 (s, 1H, >NH) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.13-1.42 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.17 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.24 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.68 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 3 Hz, Pyr-H), 8.06 (s, 1H,> NH)
B. 4,5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-carbaldehyd B. 4,5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrole-2-carbaldehyde
0.55 g (7.5 mmol) absol. DMF werden unter Eiskühlung mit 0.38 g (2.5 mmol) POCl3 versetzt. Die Mischung wird 30 min bei 0 °C gerührt. Dann tropft man die Suspension von 0.90 g (2.5 mmol) 2,3-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol in 25 ml absol. Benzol zu und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Anschließend versetzt man mit 5 ml Wasser und alkalisiert die Wasserphase unter kräftigem Rühren mit 10%-iger NaOH. Der Ansatz wird zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3+1) extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phasen über Na2S04 wird das Lösungsmittel abdestilliert und aus dem Rückstand das Produkt durch SC (Kieselgel, Petrolether/ Ethylacetat 1+1) isoliert. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether und erneutem Einengen fällt das Produkt aus. 0.55 g (7.5 mmol) absolute. DMF are mixed with 0.38 g (2.5 mmol) of POCl 3 while cooling with ice. The mixture is stirred at 0 ° C for 30 min. The suspension of 0.90 g (2.5 mmol) of 2,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrole in 25 ml of absolute is then added dropwise. Benzene and stir for 1 h at room temperature. Then 5 ml of water are added and the water phase is alkalized with vigorous stirring with 10% NaOH. The mixture is extracted twice with ether / CH 2 Cl 2 (3 + 1). After drying the organic phases over Na 2 S0 4 , the solvent is distilled off and the product is isolated from the residue by SC (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 1 + 1). The product fractions are concentrated to a few ml. After adding petroleum ether and concentrating again, the product precipitates.
Ausbeute: 0.52 g (53 %) Yield: 0.52 g (53%)
C25H43NO2 (389.6) C 25 H 43 NO 2 (389.6)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, 3 = 1 Hz), 1.15-1.421H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , 3 = 1 Hz), 1.15-1.42
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.71 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),(m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.71 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz),
2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.83 (t, 2H,2.20 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.83 (t, 2H,
-CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 9.55 (s, 1H, >NH), 9.87 (s, 1H,-CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 9.55 (s, 1H,> NH), 9.87 (s, 1H,
-CHO) -CHO)
C. 3-(4,5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl)- acrylsäurebenzylester C. 3- (4,5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl) benzyl acrylate
Die Lösung von 0.79 g (3 mmol) Triphenylphosphin und 0.69 g (3 mmol) Bromessigsäurebenzylester in 5 ml absol. Benzol wird 10 min bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann 30 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von 5 ml Wasser, 5 ml Toluol, 10 ml CH2Cl2 und 2 Tropfen Phenolphthalein-Lösung wird mit 2 N NaOH alkalisiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit der Lösung von 0.49 g (1.25 mmol) 4, 5-Dimethyl-3- octadecanoylpyrrol-2-carbaldehyd in 20 ml absol. Benzol versetzt. Man rührt 24 h bei Raumtemperatur und extrahiert dann nach Zusatz von Wasser zweimal mit CH2C12. Die organischen Phasen werden über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5) isoliert und aus Petrolether ausgefällt. The solution of 0.79 g (3 mmol) triphenylphosphine and 0.69 g (3 mmol) benzyl bromoacetate in 5 ml absolute. Benzene is left to stand at room temperature for 10 minutes and then refluxed for 30 minutes. After adding 5 ml of water, 5 ml of toluene, 10 ml of CH 2 Cl 2 and 2 drops of phenolphthalein solution, the mixture is made alkaline with 2 N NaOH. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and that Distilled off solvent. The residue is treated with the solution of 0.49 g (1.25 mmol) of 4,5-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole-2-carbaldehyde in 20 ml of absolute. Benzene added. The mixture is stirred for 24 h at room temperature and then extracted twice with CH 2 C1 2 after the addition of water. The organic phases are dried over Na 2 S0 4 and concentrated. The product is isolated from the residue by means of SC (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 8.5 + 1.5) and precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 248 mg (38 %) Yield: 248 mg (38%)
Schmp. : 89-90 °C Mp: 89-90 ° C
C34H51NO3 (521.8) C 34 H 51 NO 3 (521.8)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.16 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.76 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 5.24 (s, 2H, -0-CH2-Phenyl) , 6.04 (d, 1H, =CH-, 3= 16 Hz), 7.29-7.41 (m, 5H, Arom), 8.06 (d, 1H, =CH-, J = 16 Hz), 8.47 (s, 1H, >NH) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.40 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.16 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.76 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 5.24 (s, 2H, -0-CH 2 -phenyl), 6.04 (d, 1H, = CH-, 3 = 16 Hz), 7.29-7.41 (m, 5H, aroma), 8.06 (d, 1H , = CH-, J = 16 Hz), 8.47 (s, 1H,> NH)
D. 3-(4, 5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl) - propionsäure D. 3- (4, 5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid
52 mg (0.1 mmol) 3-(4,5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl)-acrylsäurebenzylester werden in 15 ml Ethylacetat gelöst und nach Zusatz einer Spatelspitze Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren 2 h hydriert. Nach Zusatz von etwas Kieselgur wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt. 52 mg (0.1 mmol) of benzyl 3- (4,5-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl) -acrylic acid are dissolved in 15 ml of ethyl acetate and, after adding a spatula tip Pd / C at room temperature and normal pressure under a hydrogen atmosphere with vigorous stirring, for 2 h hydrated. After adding a little kieselguhr, the mixture is filtered, the solvent is distilled off and the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 23 mg (53 %) Yield: 23 mg (53%)
Schmp. : 111-113 °C Mp: 111-113 ° C
C27H47NO3 (433.7)C 27 H 47 NO 3 (433.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.12 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.17 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.77 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 3.10 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 8.37 (s, 1H, >NH) Beispiel 67 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.12-1.39 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.66 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.12 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.17 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.71 (t, 2H, -CH 2 -CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.77 (t, 2H, -CH 2 -, J = 6 Hz), 3.10 (t, 2H, -CH 2 -, J = 6 Hz), 8.37 (s, 1H,> NH) Example 67
3-(2,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-3-yl)-propionsäure 3- (2,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-3-yl) propionic acid
A . 3-(2, 5-Dimethylpyrrol-3-yl)-acrylsäure A. 3- (2, 5-Dimethylpyrrol-3-yl) acrylic acid
Zu einer aus 0.48 g (21 mmol) Natrium und 7 ml absol. Ethanol bereiteten Lösung von Natriumethanolat gibt man die Lösung von 3.0 g (7 mmol) Ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphoniumbromid in 11 ml absol. Ethanol. Nach Zusatz von 0.86 g (7 mmol) 2,5-Dimethylpyrrol-3-carbaldehyd (Gardner et al. J. Org. Chem. 1958, 23, 823), gelöst in 5 ml absol. Ethanol, läßt man 20 Tage bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phasen über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abdestilliert und aus dem Rückstand das Produkt durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 7+3) isoliert. To one of 0.48 g (21 mmol) sodium and 7 ml absolute. Ethanol prepared solution of sodium ethanolate is given the solution of 3.0 g (7 mmol) of ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphonium bromide in 11 ml of absolute. Ethanol. After adding 0.86 g (7 mmol) of 2,5-dimethylpyrrole-3-carbaldehyde (Gardner et al. J. Org. Chem. 1958, 23, 823), dissolved in 5 ml of absolute. Ethanol, allowed to stand at room temperature for 20 days. Then water is added and the mixture is extracted twice with CH 2 Cl 2 . After the organic phases have been dried over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off and the product is isolated from the residue by SC (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 7 + 3).
Ausbeute: 300 mg (22 %) Yield: 300 mg (22%)
C11H15NO2 (193.2) C 11 H 15 NO 2 (193.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 1.31 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.31 (s, 3H, Pyr-CH3), 4.22 (q, 2H, -O- CH2-CH3, J = 7 Hz), 5.96 (d, 1H, =CH-, J= 16 Hz), 6.02 (d, 1H, Pyr-H, J = 1.5 Hz), 7.63 (d, 1H, =CH-, J = 16 Hz), 8.47 (s, 1H, >NH) 1H-NMR: δ (ppm) = 1.31 (t, 3H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.31 (s, 3H, Pyr- CH 3 ), 4.22 (q, 2H, -O- CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 5.96 (d, 1H, = CH-, J = 16 Hz), 6.02 (d, 1H, Pyr-H , J = 1.5 Hz), 7.63 (d, 1H, = CH-, J = 16 Hz), 8.47 (s, 1H,> NH)
B . 3-(2, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-3-yl)- propionsäureethylester B. 3- (2, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-3-yl) propionic acid ethyl ester
97 mg (0.5 mmol) 3-(2,5-Dimethylpyrrol-3-yl)acrylsäureethylester werden in 5 ml Ethylacetat gelöst und nach Zusatz einer Spatelspitze Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren 12 h hydriert. Nach Zusatz von etwas Kieselgur wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 311 mg (1 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 115 mg (0.75 mmol) POCl3 in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach zweistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 5 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 8+2 chromatographiert. 97 mg (0.5 mmol) of 3- (2,5-dimethylpyrrol-3-yl) acrylic acid ethyl ester are dissolved in 5 ml of ethyl acetate and, after adding a spatula tip Pd / C, hydrogenated at room temperature and normal pressure under a hydrogen atmosphere with vigorous stirring for 12 h. After adding a little kieselguhr, the mixture is filtered and the solvent is distilled off. The residue is absolute in 3 ml. Dissolved benzene and to the boiling solution of 311 mg (1 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 115 mg (0.75 mmol) POCl 3 in 5 ml absolute. Benzene added. After refluxing for two hours, the solution of 1 g of sodium acetate in 5 ml of water is added and the mixture is boiled for a further 15 minutes with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted with ether. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 8 + 2.
Ausbeute: 125 mg (54 %) Yield: 125 mg (54%)
Schmp.: 70-73 °C Mp: 70-73 ° C
C29H51NO3 (461.7) C 29 H 51 NO 3 (461.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.23 (t, 3H, -0-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, 3 = 1 Hz), 2.14 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.53 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.66 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.92 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 4.09 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 7.71 (s, 1H, >NH) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.12-1.41 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.23 (t, 3H, -0 -CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, 3 = 1 Hz), 2.14 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.47 (s, 3H, Pyr- CH 3 ), 2.53 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.66 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.92 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 4.09 (q, 2H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 7.71 (s, 1H,> NH)
C. 3- (2, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-3-yl) - propionsäure C. 3- (2, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-3-yl) propionic acid
69 mg (0.15 mmol) 3-(2,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-3-yl)propionsäureethylester werden analog Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt. 69 mg (0.15 mmol) of ethyl 3- (2,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-3-yl) propionate are saponified analogously to Example 14 C. However, the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 47 mg (72 %)  Yield: 47 mg (72%)
Schmp.: 159-161 °C  Mp: 159-161 ° C
C27H47NO3 (433.7) C 27 H 47 NO 3 (433.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.18-1.42 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.18-1.42
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, 3 = 1 Hz),(m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.68 (quint, 2H, -CH 2 -, 3 = 1 Hz),
2.14 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH3 ), 2.60 (t, 2H,2.14 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH 3 ), 2.60 (t, 2H,
-CH2-, J = 7 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH2-, 3 = 1 Hz), 2.93 (t,-CH 2 -, J = 7 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH 2 -, 3 = 1 Hz), 2.93 (t,
2H, -CH2-, J = 7 Hz), 7.76 (s, 1H, >NH) Beispiel 68 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 7.76 (s, 1H,> NH) Example 68
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich anhand der Hemmung der Phospholipase A2 bestimmen. Die verwendete Testmethode wurde bereits beschrieben (s. Lehr Matthias: Invitro assay for the evaluation of phospholipase A2 inhibitors using bovine platelets and HPLC with UV-detection. Pharm. Pharmacol . Lett . 1992, 2, 176-179). The effectiveness of the compounds according to the invention can be determined from the inhibition of phospholipase A 2 . The test method used has already been described (see Lehr Matthias: Invitro assay for the evaluation of phospholipase A 2 inhibitors using bovine platelets and HPLC with UV-detection. Pharm. Pharmacol. Lett. 1992, 2, 176-179).
Die Testsubstanzen wurden üblicherweise in DMSO, ggf. unter Erwärmen, gelöst. Bei Substanzen, die sich in diesem Lösungsmittel nicht lösten, wurde als Lösungsmittel die Mischung aus DMSO/0.05M ethanolischer NaOH (1+1) verwendet. Im letzteren Fall wurde abweichend von oben zitierter Vorschrift nicht die Thrombozytensuspension zur Testsubstanzlösung sondern umgekehrt die Testsubstanzlösung zur Thrombozytensuspension zupipettiert. The test substances were usually dissolved in DMSO, if necessary with heating. For substances that did not dissolve in this solvent, the mixture of DMSO / 0.05M ethanolic NaOH (1 + 1) was used as the solvent. In the latter case, notwithstanding the rule cited above, the platelet suspension was not pipetted into the test substance solution but, conversely, the test substance solution was pipetted into the platelet suspension.
Die bei der Testung erfindungsgemäßer Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen 5 und 6 aufgeführt. Für die bereits bekannten PLA2-Inhibitoren N-(S)-Hexadecyl-2-pyrrolidincarboxamidThe results obtained when testing compounds according to the invention are shown in Tables 5 and 6 below. For the already known PLA 2 inhibitors N- (S) -hexadecyl-2-pyrrolidine carboxamide
(McGregor et al. US Patent 4792555) und 1-Methyl-4-(2-naphthoyl)-pyrrol-2-yl-ameisensäure (Bessin Eur. Pat . Appl . EP 377539) wurden mit dem verwendeten Testsystem die in Tabelle 7 angegebenen Ergebnisse erhalten. (McGregor et al. US Patent 4792555) and 1-methyl-4- (2-naphthoyl) -pyrrol-2-yl-formic acid (Bessin Eur. Pat. Appl. EP 377539) with the test system used were those given in Table 7 Get results.
Tabelle 5 : Table 5:
Verbindung von % Hemmung bei der Konzentration Beispiel Nr. 10 μM 33 μM 100 μM Connection of% inhibition at concentration Example No. 10 μM 33 μM 100 μM
1 621 62
2 552 55
3 39 90 973 39 90 97
4 62 914 62 91
6 34 86 966 34 86 96
9 22 33 889 22 33 88
15 18 15 18
16 36 95  16 36 95
17 37 89  17 37 89
20 47  20 47
22 37  22 37
29 46  29 46
30 34  30 34
31 42  31 42
32 33  32 33
33 19  33 19
34 35  34 35
35 16  35 16
42 54 96  42 54 96
52 45  52 45
53 45  53 45
60 94 60 94
63 9363 93
65 8365 83
66 65 88 66 65 88
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Beispiel 69 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäure
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Example 69 3-Octadecanoylindole-2-carboxylic acid
A . 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester A. 3-Octadecanoylindole-2-carboxylic acid ethyl ester
Die Mischung aus 2.27 g (12 mmol) Indol-2- carbonsäureethylester, 5.12 g (18 mmol) Octadecansäure, 550 mg Polyphosphorsäure, 40 ml absol. CH2Cl2 und 2.6 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl-haltiger 1 M NaOH gewaschen und nach Zusatz von Kieselgur zur Entfernung des ausgefallenen Octadecanoats abgesaugt. Die Etherphase wird über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel zunächst mit CH2Cl2/ Petrolether 3+1 und dann mit CH2Cl2 chromatographiert. Nach Einengen der Eluate bleibt das Produkt als Feststoff zurück. The mixture of 2.27 g (12 mmol) indole-2-carboxylic acid ethyl ester, 5.12 g (18 mmol) octadecanoic acid, 550 mg polyphosphoric acid, 40 ml absolute. CH 2 Cl 2 and 2.6 ml of trifluoroacetic anhydride are stirred at room temperature for 5 h. Saturated NaCl solution is then added and the mixture is extracted with ether. The organic phase is washed with NaCl-containing 1 M NaOH and, after adding kieselguhr, suction filtered to remove the octadecanoate which has precipitated. The ether phase is dried over Na 2 S0 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel first with CH 2 Cl 2 / petroleum ether 3 + 1 and then with CH 2 Cl 2 . After concentrating the eluates, the product remains as a solid.
Ausbeute: 2.28 g (42 %) Yield: 2.28 g (42%)
Schmp. : 65-68 °C Mp: 65-68 ° C
C29H45NO3 (455.7) C 29 H 45 NO 3 (455.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 456 (71 %), 428 (100 %)  MS: m / z (rel.Int.) = 456 (71%), 428 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.43 (t, 3H, -0-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.74 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.07 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.45 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 7.24 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.37 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.42 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.91 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 9.05 (s, 1H, >NH) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.13-1.41 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.43 (t, 3H, -0 -CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.74 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.07 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 4.45 (q, 2H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 7.24 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.37 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.42 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.91 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 9.05 (s, 1H,> NH)
B. 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäure B. 3-Octadecanoylindole-2-carboxylic acid
Die Mischung aus 456 mg (1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 1 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CH2Cl2. Die organischen Phasen werden mit verd. Salzsäure gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt. The mixture of 456 mg (1 mmol) of 3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid ethyl ester, 15 ml of ethanol and 5 ml of 10% aqueous KOH solution is heated to boiling under reflux for 1 h. Then water is added, the mixture is acidified with 10% hydrochloric acid and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic phases are washed with dil. Hydrochloric acid, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The product is precipitated from methanol.
Ausbeute: 200 mg (47 %) Yield: 200 mg (47%)
Schmp. : 148-150 °C Mp: 148-150 ° C
C27H41NO3 (427.6) C 27 H 41 NO 3 (427.6)
-LH-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.12-1.48 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.88 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 7.42-7.52 (m, 2H, Arom.), 7.62 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.00 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 10.25 (s, 1H, >NH), 17.93 (s, 1H, -COOH) -LH-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.12-1.48 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.88 (quint, 2H, - CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 7.42-7.52 (m, 2H, aroma), 7.62 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 8.00 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 10.25 (s, 1H,> NH), 17.93 (s, 1H, -COOH)
Beispiel 70 Example 70
1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure 1-methyl-3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid
A . 1 -Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester A. 1-Methyl-3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid ethyl ester
Die Mischung aus 456 mg (1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 65 A) , 205 mg (1.1 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 32 mg (0.1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether und 48 mg (1.2 mmol) pulverisiertem NaOH wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether, wobei zur besseren Phasentrennung NaCl zugegeben wird. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 chromatographiert. Nach Einengen der Eluate bleibt das Produkt als Feststoff zurück. The mixture of 456 mg (1 mmol) of 3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid ethyl ester (see example 65 A), 205 mg (1.1 mmol) of p-toluenesulfonic acid methyl ester, 32 mg (0.1 mmol) of tetrabutylammonium bromide, 10 ml of ether and 48 mg (1.2 mmol) of powdered NaOH is stirred at room temperature for 6 h. Then water is added and the mixture is extracted twice with ether, NaCl being added for better phase separation. The extracts are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 9 + 1. After concentrating the eluates, the product remains as a solid.
Ausbeute: 350 mg (75 %) Yield: 350 mg (75%)
Schmp.: 45-48 °C Mp: 45-48 ° C
C30H47NO3 (469.7) C 30 H 47 NO 3 (469.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 470 (61 %), 442 (100 %)  MS: m / z (rel.Int.) = 470 (61%), 442 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.07-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.42 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.75 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.90 (s, 3H, >N-CH3), 4.47 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 7.26-7.30 (m, 1H, Arom.), 7.35-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.94 (d, IH, Arom., J = 8 Hz) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.07-1.39 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.42 (t, 3H, -O -CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.75 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.90 (s, 3H,> N-CH 3 ), 4.47 (q, 2H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 7.26-7.30 (m, 1H, aroma), 7.35-7.40 (m, 2H, aroma), 7.94 (d, IH, aroma, J = 8 Hz)
B. 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure B. 1-methyl-3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid
164 mg (0.35 mmol) 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester werden gemäß Beispiel 65 B verseift. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt. 164 mg (0.35 mmol) of 1-methyl-3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid ethyl ester are saponified in accordance with Example 65B. The product is precipitated from methanol.
Ausbeute: 123 mg (80 %) Yield: 123 mg (80%)
Schmp. : 108-111 °C  Mp: 108-111 ° C
C28H43NO3 (441.7) C 28 H 43 NO 3 (441.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.43 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, >N-CH3), 7.45 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.51 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.02 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.70 (s, 1H, -COOH) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.14-1.43 (m, 26H, - (CH 2 ) 13 -), 1.48 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H,> N-CH 3 ), 7.45 (t, 1H, aroma., J = 8 Hz), 7.51 (t, 1H, aroma., J = 8 Hz), 7.61 (d, 1H, aroma ., J = 8 Hz), 8.02 (d, 1H, aroma., J = 8 Hz), 16.70 (s, 1H, -COOH)
Beispiel 71 Example 71
1-Methyl-3-octanoylindol-2-carbonsäure 1-methyl-3-octanoylindole-2-carboxylic acid
A. 1-Methylindol-2-carbonsäureethylester A. 1-Methylindole-2-carboxylic acid ethyl ester
Die Mischung aus 1.89 g (10 mmol) Indol-2-carbonsäureethylester, 2.05 g (11 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 0.32 g (1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 100 ml Ether und 0.48 g (12 mmol) pulverisiertem NaOH wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz abgesaugt und der Filterkuchen zweimal mit Ether nachgewaschen. Die vereinigten Etherphasen werden eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert. Das nach Einengen der Eluate verbleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit (vgl. Johnson et al. J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 428) The mixture of 1.89 g (10 mmol) of indole-2-carboxylic acid ethyl ester, 2.05 g (11 mmol) of p-toluenesulfonic acid methyl ester, 0.32 g (1 mmol) of tetrabutylammonium bromide, 100 ml of ether and 0.48 g (12 mmol) of powdered NaOH is at room temperature for 12 h touched. The mixture is then suctioned off and the filter cake is washed twice with ether. The combined ether phases are concentrated and the residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1. The oil remaining after concentration of the eluates crystallizes after some time (see Johnson et al. J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 428)
Ausbeute: 1.54 g (76 %) Yield: 1.54 g (76%)
Schmp.: 63-64 °C C12H13NO2 (203.2) Mp: 63-64 ° C C 12 H 13 NO 2 (203.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 1.41 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 4.09 (s, 3H, >N-CH3), 4.38 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 7.15 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.31 (s, 1H, Arom.), 7.33-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.68 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz) 1H-NMR: δ (ppm) = 1.41 (t, 3H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 4.09 (s, 3H,> N-CH 3 ), 4.38 (q, 2H, - O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 7.15 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.31 (s, 1H, aroma), 7.33-7.40 (m, 2H, aroma) , 7.68 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz)
B . 1-Methyl-3-octanoylindol-2-carbonsäure B. 1-methyl-3-octanoylindole-2-carboxylic acid
Die Mischung aus 122 mg (0.6 mmol) l-Methylindol-2- carbonsäureethylester, 130 mg (0.9 mmol) Octansäure, 27 mg Polyphosphorsäure, 3 ml absol. CH2Cl2 und 0.13 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl-haltiger 1 M NaOH gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 chromatographiert und der erhaltenen l-Methyl-3-octanoyl- indol-2-carbonsäureethylester gemäß Beispiel 65 B verseift, wobei zur Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH2Cl2 verwendet wird. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt. The mixture of 122 mg (0.6 mmol) l-methylindole-2-carboxylic acid ethyl ester, 130 mg (0.9 mmol) octanoic acid, 27 mg polyphosphoric acid, 3 ml absolute. CH 2 Cl 2 and 0.13 ml trifluoroacetic anhydride is stirred for 4 h at room temperature. Saturated NaCl solution is then added and the mixture is extracted with ether. The organic phase is washed with NaCl-containing 1 M NaOH and dried over Na 2 SO 4 . The solvent is distilled off, the residue is chromatographed on silica gel using petroleum ether / ethyl acetate 9 + 1 and the ethyl 1-methyl-3-octanoyl-indole-2-carboxylic acid obtained is saponified according to Example 65 B, using ether instead of CH 2 Cl to extract the carboxylic acid formed 2 is used. The product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 71 mg (38 %) Yield: 71 mg (38%)
Schmp.: 113-114 °C Mp: 113-114 ° C
C18H23NO3 (311.5) C 18 H 23 NO 3 (311.5)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.90 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.23-1.52 (m, 6H, -(CH2)3-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, >N-CH3), 7.43-7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.73 (s, 1H, -COOH) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.90 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.23-1.52 (m, 6H, - (CH 2 ) 3 -), 1.48 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H,> N-CH 3 ), 7.43-7.53 (m, 2H, aroma), 7.61 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 16.73 (s, 1H, -COOH)
Beispiel 72 Example 72
3-Decanoyl-1-methylindol-2-carbonsäure 3-decanoyl-1-methylindole-2-carboxylic acid
Darstellung gemäß Beispiel 67 B mit 155 mg (0.9 mmol) Decansäure anstelle von Octansäure. Ausbeute: 46 mg (23 %) Representation according to Example 67 B with 155 mg (0.9 mmol) decanoic acid instead of octanoic acid. Yield: 46 mg (23%)
Schmp.: 114-116 °C  Mp: 114-116 ° C
C20H27NO3 (329.4) C 20 H 27 NO 3 (329.4)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.23-1.41 (m, 10H, -(CH2)5-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, >N-CH3), 7.43-7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 8.02 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.71 (s, 1H, -COOH) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.23-1.41 (m, 10H, - (CH 2 ) 5 -), 1.48 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H,> N-CH 3 ), 7.43-7.53 (m, 2H, aroma), 7.61 (d, 1H, aroma, J = 9 Hz), 8.02 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 16.71 (s, 1H, -COOH)
Beispiel 73 Example 73
3-Dodecanoyl-1-methylindol-2-carbonsäure 3-dodecanoyl-1-methylindole-2-carboxylic acid
Darstellung gemäß Beispiel 67 B mit 182 mg (0.9 mmol) Dodecansäure anstelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert. Representation according to Example 67 B with 182 mg (0.9 mmol) of dodecanoic acid instead of octanoic acid. Deviating from this, column chromatography elutes with petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1.
Ausbeute: 49 mg (23 %) Yield: 49 mg (23%)
Schmp. : 116-117 °C Mp: 116-117 ° C
C22H31NO3 (357.5) C 22 H 31 NO 3 (357.5)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 14H, -(CH2)7-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, >N-CH3), 7.43-7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.02 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 16.72 (s, 1H, -COOH) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 14H, - (CH 2 ) 7 -), 1.48 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H,> N-CH 3 ), 7.43-7.53 (m, 2H, aroma), 7.61 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 8.02 (d, 1H, aroma, J = 9 Hz), 16.72 (s, 1H, -COOH)
Beispiel 74 Example 74
1-Methyl-3-tetradecanoylindol-2-carbonsäure 1-methyl-3-tetradecanoylindole-2-carboxylic acid
Darstellung gemäß Beispiel 67 B mit 206 mg (0.9 mmol) Tetradecansäure anstelle von Octansäure. Abweichend davon erfolgt die Isolierung des 1-Methyl-3-tetradecanoylindol-2-carbonsäureethylesters gemäß Beispiel 65 B; bei der Säulenchromatographie wird mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert. Ausbeute: 33 mg (14 %) Preparation according to Example 67 B with 206 mg (0.9 mmol) tetradecanoic acid instead of octanoic acid. Deviating from this, the 1-methyl-3-tetradecanoylindole-2-carboxylic acid ethyl ester is isolated according to Example 65 B; column chromatography elutes with petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1. Yield: 33 mg (14%)
Schmp.: 118-119 °C Mp: 118-119 ° C
C24H35NO3 (385.5) C 24 H 35 NO 3 (385.5)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 18H, -(CH2)9-), 1.47 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, >N-CH3), 7.43-7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.02 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 16.72 (s, 1H, -COOH) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 18H, - (CH 2 ) 9 -), 1.47 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H,> N-CH 3 ), 7.43-7.53 (m, 2H, aroma), 7.61 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 8.02 (d, 1H, aroma, J = 9 Hz), 16.72 (s, 1H, -COOH)
Beispiel 75 Example 75
1-Methyl-3-(10-undecenoyl)indol-2-carbonsäure 1-methyl-3- (10-undecenoyl) indole-2-carboxylic acid
Darstellung gemäß Beispiel 67 B mit 166 mg (0.9 mmol) 10-Undecensäure anstelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert. Preparation according to Example 67 B with 166 mg (0.9 mmol) 10-undecenoic acid instead of octanoic acid. Deviating from this, column chromatography elutes with petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1.
Ausbeute: 54 mg (26 %) Yield: 54 mg (26%)
Schmp.: 93-95 °C Mp: 93-95 ° C
C21H27NO3 (341.5)C 21 H 27 NO 3 (341.5)
1H-NMR: δ (ppm) = 1.23-1.43 (m, 8H, -(CH2)4-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.05 (q, 2H, -CH2-CH=CH2, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, >N-CH3), 4.92-5.02 (m, 2H, -CH=CH2), 5.76-5.86 (m, 1H, -CH=CH2), 7.43-7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 16.72 (s, 1H, -COOH) 1H-NMR: δ (ppm) = 1.23-1.43 (m, 8H, - (CH 2 ) 4 -), 1.48 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, - CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 2.05 (q, 2H, -CH 2 -CH = CH 2 , J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H,> N-CH 3 ), 4.92-5.02 (m, 2H, -CH = CH 2 ), 5.76-5.86 (m, 1H, -CH = CH 2 ), 7.43- 7.53 (m, 2H, aroma), 7.61 (d, 1H, aroma, J = 9 Hz), 8.01 (d, 1H, aroma, J = 9 Hz), 16.72 (s, 1H, -COOH)
Beispiel 76 Example 76
3-(4-Hexylbenzoyl)-l-methylindol-2-carbonsäure 3- (4-Hexylbenzoyl) -l-methylindole-2-carboxylic acid
Darstellung gemäß Beispiel 67 B mit 206 mg (0.9 mmol) 4-Hexylbenzoesäure anstelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert; das Endprodukt wird aus Ethanol/Wasser ausgefällt. Ausbeute: 32 mg (15 %) Preparation according to Example 67 B with 206 mg (0.9 mmol) of 4-hexylbenzoic acid instead of octanoic acid. In column chromatography, eluting with petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1; the end product is precipitated from ethanol / water. Yield: 32 mg (15%)
Schmp.: 114-116 °C  Mp: 114-116 ° C
C23H25NO3 (363.5) C 23 H 25 NO 3 (363.5)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.90 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.24-1.46 (m, 6H, -(CH2)3-), 1.46-1.66 (m, 2H, -CH2-), 1.68 (quint, 2H, Phenyl-CH2-CH2-, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, Phenyl-CH2-, J = 7 Hz), 4.26 (s, 3H, >N-CH3 ) , 6.98 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.11 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.31 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7,41 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.54 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.73 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 14.58 (breit, 1H, -COOH) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.90 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.24-1.46 (m, 6H, - (CH 2 ) 3 -), 1.46-1.66 (m, 2H, -CH 2 -), 1.68 (quint, 2H, phenyl-CH 2 -CH 2 -, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, phenyl-CH 2 -, J = 7 Hz), 4.26 (s, 3H ,> N-CH 3 ), 6.98 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.11 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.31 (d, 2H, aroma, J = 8 Hz) Hz), 7.41 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.54 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.73 (d, 2H, aroma, J = 8 Hz), 14.58 (broad, 1H, -COOH)
Beispiel 77 Example 77
3-(2-Dodecyloxybenzoyl)-l-methylindol-2-carbonsäure 3- (2-dodecyloxybenzoyl) -l-methylindole-2-carboxylic acid
Darstellung gemäß Beispiel 67 B mit 276 mg (0.9 mmol) 2-Dodecyloxybenzoesäure anstelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert. Preparation according to Example 67 B with 276 mg (0.9 mmol) of 2-dodecyloxybenzoic acid instead of octanoic acid. Deviating from this, column chromatography elutes with petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1.
Ausbeute: 79 mg (28 %) Yield: 79 mg (28%)
Schmp. : 63-65 °C Mp: 63-65 ° C
C29H37NO4 (463.6) C 29 H 37 NO 4 (463.6)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.72 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.92-1.04 (m, 4H, -CH2- und 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.72 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 0.92-1.04 (m, 4H , -CH 2 - and
-CH2-), 1.04-1.15 (m, 2H, -CH2-), 1.15-1.32 (m, 12H, -CH 2 -), 1.04-1.15 (m, 2H, -CH 2 -), 1.15-1.32 (m, 12H,
-(CH2)6-), 3.75 (t, 2H, -O-CH2-, J = 6 Hz), 4.28 (s, 3H, >N-CH3), 6.65 (d, 1H, Arom., J = 7 Hz), 6.98 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.05 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.12 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.36 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.47 (d, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.50 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.57 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.06 (s, 1H, -COOH) - (CH 2 ) 6 -), 3.75 (t, 2H, -O-CH 2 -, J = 6 Hz), 4.28 (s, 3H,> N-CH 3 ), 6.65 (d, 1H, aroma., J = 7 Hz), 6.98 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.05 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.12 (t, 1H, aroma, J = 7 Hz) , 7.36 (t, 1H, aroma, J = 7 Hz), 7.47 (d, 1H, aroma, J = 7 Hz), 7.50 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.57 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 16.06 (s, 1H, -COOH)
Beispiel 78 Example 78
3-(3-Dodecyloxybenzoyl)-l-methylindol-2-carbonsäure Darstellung gemäß Beispiel 67 B mit 276 mg (0.9 mmol) 3- Dodecyloxybenzoesäure anstelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert. 3- (3-dodecyloxybenzoyl) -l-methylindole-2-carboxylic acid Preparation according to Example 67 B with 276 mg (0.9 mmol) 3-dodecyloxybenzoic acid instead of octanoic acid. Deviating from this, column chromatography elutes with petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1.
Ausbeute: 18 mg (6 %) Yield: 18 mg (6%)
Schmp.: 118-120 °C Mp: 118-120 ° C
C29H37NO4 (463.6) C 29 H 37 NO 4 (463.6)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.18-1.37 (m, 16H, -(CH2)8-), 1.43 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.77 (quint, 2H, -O-CH2-CH2-, J = 7 Hz), 3.97 (t, 2H, -O-CH2-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, >N-CH3), 6.96 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.11 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.19-7.22 (m, 1H, 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.18-1.37 (m, 16H, - (CH 2 ) 8 -), 1.43 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.77 (quint, 2H, -O-CH 2 -CH 2 -, J = 7 Hz), 3.97 (t, 2H, -O-CH 2 -, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H,> N-CH 3 ), 6.96 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.11 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.19-7.22 (m, 1H ,
Arom.), 7.30-7.32 (m, 2H, Arom.), 7.37-7.42 (m, 2H, Arom.), 7.54 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 14.92 (breit, 1H, -COOH) Aroma), 7.30-7.32 (m, 2H, aroma), 7.37-7.42 (m, 2H, aroma), 7.54 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 14.92 (broad, 1H, - COOH)
Beispiel 79 Example 79
3-(4-Dodecyloxybenzoyl)-1-methylindol-2-carbonsäure 3- (4-dodecyloxybenzoyl) -1-methylindole-2-carboxylic acid
Darstellung gemäß Beispiel 67 B mit 276 mg (0.9 mmol) 4-Dodecyloxybenzoesäure anstelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert. Preparation according to Example 67 B with 276 mg (0.9 mmol) of 4-dodecyloxybenzoic acid instead of octanoic acid. Deviating from this, column chromatography elutes with petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1.
Ausbeute: 95 mg (34 %) Yield: 95 mg (34%)
Schmp. : 90-92 °C Mp: 90-92 ° C
C29H37NO4 (463.6) C 29 H 37 NO 4 (463.6)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.18-1.41 (m, 16H, -(CH2)8-), 1.49 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.84 (quint, 2H, -O-CH2-CH2-, J = 7 Hz), 4.07 (t, 2H, -0-CH2-, J = 7 Hz), 4.25 (s, 3H, >N-CH3), 6.96 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.11-7.15 (m, 2H, Arom.), 7.39-7.43 (m, 1H , Arom. ) , 7 . 53 (d, 1H , Arom . , J = 9 Hz ) , 7 .82 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 14.75 (breit, 1H, -COOH) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.18-1.41 (m, 16H, - (CH 2 ) 8 -), 1.49 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.84 (quint, 2H, -O-CH 2 -CH 2 -, J = 7 Hz), 4.07 (t, 2H, -0-CH 2 -, J = 7 Hz), 4.25 (s, 3H,> N-CH 3 ), 6.96 (d, 2H, aroma, J = 9 Hz), 7.11-7.15 (m, 2H, aroma), 7.39-7.43 (m, 1H, aroma. ), 7. 53 (d, 1H, aroma, J = 9 Hz), 7.82 (d, 2H, aroma, J = 9 Hz), 14.75 (broad, 1H, -COOH)
Beispiel 80 l-Hexyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure Die Mischung aus 189 mg (1 mmol) Indol-2-carbonsäureethylester, 135 mg (1.2 mmol) Kalium-t-butylat und 4 ml absol. DMSO wird 15 min im Ölbad bei 110 °C gerührt. Anschließend gibt man 198 mg (1.2 mmol) 1-Bromhexan zu und erhitzt den Ansatz weitere 15 min. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand werden 427 mg (1.5 mmol) Octadecansäure, 67 mg Polyphosphorsäure, 6 ml absol. CH2Cl2 und 0.33 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Man rührt die Mischung 4 h bei Raumtemperatur, versetzt anschließend mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl- haltiger 1 M NaOH gewaschen und nach Zusatz von Kieselgur zur Entfernung des ausgefallenen Octadecanoats abgesaugt. Die Etherphase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 29+1 chromatographiert und der erhaltene 1-Alkyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester gemäß Beispiel 65 B verseift, wobei zur Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH2Cl2 verwendet wird. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt. Example 80 l-Hexyl-3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid The mixture of 189 mg (1 mmol) of indole-2-carboxylic acid ethyl ester, 135 mg (1.2 mmol) of potassium t-butoxide and 4 ml of absolute. DMSO is stirred in an oil bath at 110 ° C for 15 min. Then 198 mg (1.2 mmol) of 1-bromohexane are added and the batch is heated for a further 15 min. After cooling, water is added and the mixture is extracted with ether. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. 427 mg (1.5 mmol) octadecanoic acid, 67 mg polyphosphoric acid, 6 ml absolute are added to the residue. CH 2 Cl 2 and 0.33 ml of trifluoroacetic anhydride. The mixture is stirred for 4 h at room temperature, then saturated NaCl solution is added and the mixture is extracted with ether. The organic phase is washed with NaCl-containing 1 M NaOH and, after adding kieselguhr, suction filtered to remove the precipitated octadecanoate. The ether phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel using petroleum ether / ethyl acetate 29 + 1 and the ethyl 1-alkyl-3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid obtained is saponified according to Example 65 B, using ether instead of CH 2 Cl 2 for the extraction of the carboxylic acid formed. The product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 66 mg (13 %)  Yield: 66 mg (13%)
Schmp.: 75-77 °C Mp: 75-77 ° C
C33H53NO3 (511-8) C 33 H 53 NO 3 (511-8)
IH-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.89 (t,IH-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 0.89 (t,
3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.55 (m, 34H, -(CH2)3- und 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.55 (m, 34H, - (CH 2 ) 3 - and
-(CH2)14-), 1.86 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO- und -CH2-CH2-N<,- (CH 2 ) 14 -), 1.86 (quint, 4H, -CH 2 -CH 2 -CO- and -CH 2 -CH 2 -N <,
J = 7 Hz), 3.27 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.79 (t, 2H,J = 7 Hz), 3.27 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 4.79 (t, 2H,
-CH2-N<, J = 7 Hz), 7.44 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.49 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.59 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01-CH 2 -N <, J = 7 Hz), 7.44 (t, 1H, aroma., J = 8 Hz), 7.49 (t, 1H, aroma., J = 8 Hz), 7.59 (d, 1H, aroma ., J = 8 Hz), 8.01
(d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.67 (breit, 1H, -COOH) (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 16.67 (broad, 1H, -COOH)
Beispiel 81 Example 81
1-Dodecyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure Darstellung gemäß Beispiel 76 mit 299 mg (1.2 mmol) 1-Bromdodecan anstelle von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 200+3 eluiert. 1-dodecyl-3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid Preparation according to Example 76 with 299 mg (1.2 mmol) of 1-bromododecane instead of 1-bromohexane. Deviating from this, column chromatography elutes with petroleum ether / ethyl acetate 200 + 3.
Ausbeute: 135 mg (23 %) Yield: 135 mg (23%)
Schmp. : 74-76 °C Mp: 74-76 ° C
C39H65NO3 (596.0) C 39 H 65 NO 3 (596.0)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.11-1.52 (m, 46H, -(CH2)9- und -(CH2)14-), 1.86 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO- und -CH2-CH2-N< , J = 7 Hz), 3.27 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 HZ), 4.79 (t, 2H, -CH2-N<, J = 7 Hz), 7.44 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.49 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.59 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.73 (breit, 1H, -COOH) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH 3 and -CH 3 , J = 7 Hz), 1.11-1.52 (m, 46H, - (CH 2 ) 9 - and - (CH 2 ) 14 -), 1.86 (quint, 4H, -CH 2 -CH 2 -CO- and -CH 2 -CH 2 -N <, J = 7 Hz), 3.27 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 HZ), 4.79 (t, 2H, -CH 2 -N <, J = 7 Hz), 7.44 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.49 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.59 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 16.73 (broad, 1H, -COOH)
Beispiel 82 Example 82
1-Octadecyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure 1-octadecyl-3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid
Darstellung gemäß Beispiel 76 mit 398 mg (1.2 mmol) 1-Bromoctadecan anstelle von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/ Ethylacetat 200+3 eluiert. Preparation according to Example 76 with 398 mg (1.2 mmol) of 1-bromooctadecane instead of 1-bromohexane. Deviating from this, column chromatography elutes with petroleum ether / ethyl acetate 200 + 3.
Ausbeute: 174 mg (26 %) Yield: 174 mg (26%)
Schmp. : 83-84 °C Mp: 83-84 ° C
C45H77NO3 (680.1) C 45 H 77 NO 3 (680.1)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.52 (m, 58H, -(CH2)15- und -(CH2)14-), 1.86 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO- und -CH2-CH2-N<, J = 7 Hz), 3.27 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.79 (t, 2H, -CH2-N< , J = 7 Hz), 7.44 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.49 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.59 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.71 (breit, 1H, -COOH) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH 3 and -CH 3 , J = 7 Hz), 1.14-1.52 (m, 58H, - (CH 2 ) 15 - and - (CH 2 ) 14 -), 1.86 (quint, 4H, -CH 2 -CH 2 -CO- and -CH 2 -CH 2 -N <, J = 7 Hz), 3.27 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 4.79 (t, 2H, -CH 2 -N <, J = 7 Hz), 7.44 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.49 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.59 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 16.71 (broad, 1H, -COOH)
Beispiel 83 Example 83
3-Octadecanoyl-l-( 3-phenylpropyl) indol-2-carbonsäure Darstellung gemäß Beispiel 76 mit 239 mg (1.2 mmol) 1-Brom- 3-phenylpropan anstelle von 1-Bromhexan. 3-octadecanoyl-l- (3-phenylpropyl) indole-2-carboxylic acid Preparation according to Example 76 with 239 mg (1.2 mmol) of 1-bromo-3-phenylpropane instead of 1-bromohexane.
Ausbeute: 156 mg (29 %)  Yield: 156 mg (29%)
Schmp. : 73-74 °C  Mp: 73-74 ° C
C36H51NO3 (545.8) C 36 H 51 NO 3 (545.8)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.41 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.47 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.85 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.22 (quint, 2H, -CH2-CH2-N<, J = 7 Hz), 2.79 (t, 2H, Phenyl-CH2-, J = 7 Hz), 3.26 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.81 (t, 2H, 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.14-1.41 (m, 26H, - (CH 2 ) 13 -), 1.47 (quint, 2H, - CH 2 -, J = 7 Hz), 1.85 (quint, 4H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 2.22 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -N <, J = 7 Hz), 2.79 (t, 2H, phenyl-CH 2 -, J = 7 Hz), 3.26 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 4.81 (t, 2H,
-CH2-N<, J = 7 Hz), 7.20-7.43 (m, 8H, Arom.), 7.98-8.00 (m, 1H, Arom.), 16.72 (breit, 1H, -COOH) -CH 2 -N <, J = 7 Hz), 7.20-7.43 (m, 8H, aroma), 7.98-8.00 (m, 1H, aroma), 16.72 (broad, 1H, -COOH)
Beispiel 84 Example 84
1-Benzyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure 1-benzyl-3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid
Darstellung gemäß Beispiel 76 mit 205 mg (1.2 mmol) Benzylbromid anstelle von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert. Preparation according to Example 76 with 205 mg (1.2 mmol) benzyl bromide instead of 1-bromohexane. Column chromatography deviates from this using petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1.
Ausbeute: 50 mg (10 %) Yield: 50 mg (10%)
Schmp.: ab 87 °C Mp: from 87 ° C
C34H47NO3 (517.8) C 34 H 47 NO 3 (517.8)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.49 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.31 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 6.13 (s, 2H, -CH2-N<), 7.09 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.21-7.30 (m, 3H, Arom.), 7.42-7.46 (m, 2H, Arom.), 7.52-7.57 (m, 1H, Arom.), 8.03-8.06 (m, 1H, Arom.), 16.57 (breit, 1H, -COOH) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, - (CH 2 ) 13 -), 1.49 (quint, 2H, - CH 2 -, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.31 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz) , 6.13 (s, 2H, -CH 2 -N <), 7.09 (d, 2H, aroma, J = 7 Hz), 7.21-7.30 (m, 3H, aroma), 7.42-7.46 (m, 2H, Aroma), 7.52-7.57 (m, 1H, aroma), 8.03-8.06 (m, 1H, aroma), 16.57 (broad, 1H, -COOH)
Beispiel 85 Example 85
1-(4-Chlorbenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure 1- (4-chlorobenzyl) -3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid
Darstellung gemäß Beispiel 76 mit 193 mg (1.2 mmol) 4-Chlorbenzylchlorid anstelle von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert. Preparation according to Example 76 with 193 mg (1.2 mmol) of 4-chlorobenzyl chloride instead of 1-bromohexane. In the In contrast, column chromatography is eluted with petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1.
Ausbeute: 18 mg (3 %) Yield: 18 mg (3%)
Schmp.: 101-102 °C Mp: 101-102 ° C
C34H46ClNO3 (552.2) C 34 H 46 ClNO 3 (552.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.21-1.44 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.31 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 6.07 (s, 2H, -CH2-N<), 7.04 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.24 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.43-7.48 (m, 2H, Arom.), 7.50-7.53 (m, 1H, Arom.), 8.04-8.06 (m, 1H, Arom.) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.21-1.44 (m, 26H, - (CH 2 ) 13 -), 1.48 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.31 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 6.07 (s, 2H, -CH 2 -N <), 7.04 (d, 2H, aroma, J = 9 Hz), 7.24 (d, 2H, aroma, J = 9 Hz), 7.43-7.48 (m, 2H, aroma), 7.50-7.53 (m, 1H, aroma), 8.04-8.06 (m, 1H, aroma)
Beispiel 86 Example 86
1-(4-Methylbenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure 1- (4-methylbenzyl) -3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid
Darstellung gemäß Beispiel 76 mit 169 mg (1.2 mmol) 4- Methylbenzylchlorid anstelle von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert. Preparation according to Example 76 with 169 mg (1.2 mmol) 4-methylbenzyl chloride instead of 1-bromohexane. Deviating from this, column chromatography elutes with petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1.
Ausbeute: 109 mg (20 %) Yield: 109 mg (20%)
Schmp. : 102-103 °C Mp: 102-103 ° C
C35H49NO3 (531.8) C 35 H 49 NO 3 (531.8)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH2-CH2-C0-, J = 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Phenyl-CH3), 3.30 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 6.09 (s, 2H, -CH2-N<), 7.00 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.06 (d, 2H, 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, - (CH 2 ) 13 -), 1.48 (quint, 2H, - CH 2 -, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH 2 -CH 2 -C0-, J = 7 Hz), 2.28 (s, 3H, phenyl-CH 3 ), 3.30 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 6.09 (s, 2H, -CH 2 -N <), 7.00 (d, 2H, aroma, J = 8 Hz), 7.06 (d, 2H,
Arom., J = 8 Hz), 7.41-7.45 (m, 2H, Arom.), 7.55-7.60 (m, 1H, Arom.), 8.01-8.05 (m, 1H, Arom.), 16.54 (breit, 1H, -COOH) Aroma, J = 8 Hz), 7.41-7.45 (m, 2H, aroma), 7.55-7.60 (m, 1H, aroma), 8.01-8.05 (m, 1H, aroma), 16.54 (broad, 1H , -COOH)
Beispiel 87 Example 87
1-(4(Carbamoylbenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure Darstellung gemäß Beispiel 76 mit 169 mg (1.2 mmol) 4- Cyanobenzylbromid anstelle von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 eluiert. Nach der Verseifung wird ferner nicht mit Ether, sondern mit Ether/CH2Cl2 3+1 extrahiert; das Produkt wird aus Ether ausgefällt. 1- (4 (Carbamoylbenzyl) -3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid Preparation according to Example 76 with 169 mg (1.2 mmol) of 4-cyanobenzyl bromide instead of 1-bromohexane. Deviating from this, column chromatography elutes with petroleum ether / ethyl acetate 9 + 1. After the hydrolysis, extraction is also carried out not with ether but with ether / CH 2 Cl 2 3 + 1; the product is precipitated from ether.
Ausbeute: 39 mg (7 %) Yield: 39 mg (7%)
Schmp.: 158-160 °C  Mp: 158-160 ° C
C35H48N2O4 (560.8) Ber. C 74.96 H 8.63 N 5.00 C 35 H 48 N 2 O 4 (560.8) calc. C 74.96 H 8.63 N 5.00
Gef. C 74.91 H 8.34 N 5.29 IR (KBr): vnmax = 3400 (N-H), 1690 (C=O), 1630 (C=O) cm-1 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.45 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.49 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.89 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.33 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 5.56 (breit, 1H, >NH), 5.98 (breit, 1H, >NH), 6.15 (s, 2H, -CH2-N<), 7.15 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.43-7.52 (m, 3H, Arom.), 7.71 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 8.05-8.08 (m, 1H, Arom.), 16.56 (breit, 1H, -COOH) Found C 74.91 H 8.34 N 5.29 IR (KBr): vn max = 3400 (NH), 1690 (C = O), 1630 (C = O) cm -1 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t , 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.14-1.45 (m, 26H, - (CH 2 ) 13 -), 1.49 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.89 (quint , 4H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.33 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 5.56 (broad, 1H,> NH), 5.98 ( broad, 1H,> NH), 6.15 (s, 2H, -CH 2 -N <), 7.15 (d, 2H, aroma, J = 8 Hz), 7.43-7.52 (m, 3H, aroma), 7.71 (d, 2H, aroma, J = 8 Hz), 8.05-8.08 (m, 1H, aroma), 16.56 (broad, 1H, -COOH)
Beispiel 88 Example 88
1-(4-Methoxybenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure 1- (4-methoxybenzyl) -3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid
Die Mischung aus 182 mg (0.4 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 65 A) , 49 mg (0.44 mmol) Kalium-t-butylat, 3 ml absol. DMSO und 69 mg (0.44 mmol) 4-Methoxybenzylchlorid wird 15 min im Ölbad bei 110 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert und der erhaltene 1-(4-Methoxybenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester gemäß Beispiel 65 B verseift, wobei zur Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH2Cl2 verwendet wird. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt. The mixture of 182 mg (0.4 mmol) of 3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid ethyl ester (see Example 65 A), 49 mg (0.44 mmol) of potassium t-butoxide, 3 ml of absolute. DMSO and 69 mg (0.44 mmol) 4-methoxybenzyl chloride are heated in an oil bath at 110 ° C for 15 min. After cooling, water is added and the mixture is extracted with ether. The organic phase is dried over Na 2 S0 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel using petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1 and the ethyl 1- (4-methoxybenzyl) -3-octadecanoylindole-2-carboxylate obtained according to Example 65B is saponified, using ether instead of CH 2 Cl 2 for the extraction of the carboxylic acid formed becomes. The product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 57 mg (10 %) Yield: 57 mg (10%)
Schmp.: 110-113 °C C35H49NO4 (547.8) Mp: 110-113 ° C C 35 H 49 NO 4 (547.8)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.16-1.431H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.43
(m, 26H, -(CH2)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),(m, 26H, - (CH 2 ) 13 -), 1.48 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz),
1.87 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.30 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 HZ), 3.75 (s, 3H, -O-CH3), 6.06 (s, 2H, -CH2-N<), 6.79 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.08 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.41-7.46 (m, 2H, Arom.), 7.59-7.62 (m, 1H, Arom.), 8.01-8.04 (m, 1H, Arom.), 16.59 (breit, 1H, -COOH) 1.87 (quint, 4H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.30 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 HZ), 3.75 (s, 3H, -O- CH 3 ), 6.06 (s, 2H, -CH 2 -N <), 6.79 (d, 2H, aroma, J = 9 Hz), 7.08 (d, 2H, aroma, J = 9 Hz), 7.41- 7.46 (m, 2H, aroma), 7.59-7.62 (m, 1H, aroma), 8.01-8.04 (m, 1H, aroma), 16.59 (broad, 1H, -COOH)
Beispiel 89 Example 89
1-(3-Pyridylmethyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure 1- (3-pyridylmethyl) -3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid
Die Mischung aus 182 mg (0.4 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 65 A), 99 mg (0.88 mmol) Kalium-t-butylat, 3 ml absol. DMSO und 69 mg (0.44 mmol) 3-Picolylchlorid-Hydrochlorid wird 15 min im Ölbad bei 110 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit gesättigter NaCl-Lösung versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 7+3 und 2. 1+1 chromatographiert. Der erhaltene 1-(3-PyridyImethyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester wird mit 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung 1 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Phosphatpuffer pH 4 und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden mit Phosphatpuffer pH 4 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Ethylacetat ausgefällt. The mixture of 182 mg (0.4 mmol) of 3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid ethyl ester (see Example 65 A), 99 mg (0.88 mmol) of potassium t-butoxide, 3 ml of absolute. DMSO and 69 mg (0.44 mmol) of 3-picolyl chloride hydrochloride are heated in an oil bath at 110 ° C. for 15 min. After cooling, saturated NaCl solution is added and the mixture is extracted with ether. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 1.7 + 3 and 2.1 + 1. The 1- (3-pyridyimethyl) -3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid ethyl ester obtained is refluxed with 15 ml of ethanol and 5 ml of 10% strength aqueous KOH solution for 1 h. After cooling, the mixture is diluted with pH 4 phosphate buffer and extracted twice with ether. The organic phases are washed with phosphate buffer pH 4, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The product is precipitated from ethyl acetate.
Ausbeute: 22 mg (4 %) Yield: 22 mg (4%)
Schmp. : 132-133 °C Mp: 132-133 ° C
C33H46N2O3 (518.7) C 33 H 46 N 2 O 3 (518.7)
IH-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.20-1.43IH-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.20-1.43
(m, 26H, -(CH2)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),(m, 26H, - (CH 2 ) 13 -), 1.48 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz),
1.88 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.31 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 6.12 (s, 2H, -CH2-N<), 7.18-7.22 (m, 1H, Arom.), 7.43-7.49 (m, 3H, Arom.), 7.52-7.59 (m, 1H, Arom.), 8.05-8.07 (m, IH, Arom.), 8.48-8.51 (m, 2H, Arom.) 1.88 (quint, 4H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.31 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 6.12 (s, 2H, -CH 2 -N <), 7.18-7.22 (m, 1H, aroma), 7.43-7.49 (m, 3H, aroma) , 7.52-7.59 (m, 1H, aroma), 8.05-8.07 (m, IH, aroma), 8.48-8.51 (m, 2H, aroma)
Beispiel 90 1-(4-Cyanobenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure Example 90 1- (4-Cyanobenzyl) -3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid
A. 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäurebenzylester A. Benzyl 3-octadecanoylindole-2-carboxylate
Die Mischung aus 302 mg (1.2 mmol) Indol-2-carbonsäurebenzylester, 512 mg (1.8 mmol) Octadecansäure, 55 mg Polyphosphorsäure, 8 ml absol. CH2Cl2 und 0.26 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl-haltiger 1 M NaOH gewaschen und nach Zusatz von Kieselgur zur Entfernung des ausgefallenen Octadecanoats abgesaugt. Die Etherphase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1 und 2. 9+1 chromatographiert. Nach Einengen der Eluate bleibt das Produkt als Feststoff zurück. The mixture of 302 mg (1.2 mmol) benzene indole-2-carboxylate, 512 mg (1.8 mmol) octadecanoic acid, 55 mg polyphosphoric acid, 8 ml absolute. CH 2 Cl 2 and 0.26 ml trifluoroacetic anhydride is stirred for 10 h at room temperature. Saturated NaCl solution is then added and the mixture is extracted with ether. The organic phase is washed with NaCl-containing 1 M NaOH and, after adding kieselguhr, suction filtered to remove the octadecanoate which has precipitated. The ether phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel using petroleum ether / ethyl acetate 1. 19 + 1 and 2. 9 + 1. After concentrating the eluates, the product remains as a solid.
Ausbeute: 218 mg (35 %) Yield: 218 mg (35%)
Schmp.: 82-85 °C Mp: 82-85 ° C
C34H47NO3 (517.8) C 34 H 47 NO 3 (517.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 518 (37 %), 490 (62 %), 234 (35 %), 91 (1OO %)  MS: m / z (rel.Int.) = 518 (37%), 490 (62%), 234 (35%), 91 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.37 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.64 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.99 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 5.40 (s, 2H, 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.13-1.37 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.64 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 2.99 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 5.40 (s, 2H,
-COO-CH2-), 7.22-7.25 (m, 1H, Arom.), 7.34-7.48 (m, 7H, Arom.), 7.90 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 9.02 (s, 1H, >NH) -COO-CH 2 -), 7.22-7.25 (m, 1H, aroma), 7.34-7.48 (m, 7H, aroma), 7.90 (d, 1H, aroma, J = 9 Hz), 9.02 (s , 1H,> NH)
B . 1-(4-Cyanobenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure B. 1- (4-cyanobenzyl) -3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid
Die Mischung aus 52 mg (0.1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäurebenzylester, 22 mg (0.11 mmol) 4-Cyanobenzyl- bromid, 32 mg (0.1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether und 40 mg (1 mmol) pulverisiertem NaOH wird 1 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der Ansatz abgesaugt und der Filterkuchen zweimal mit Ether/CH2Cl2 1+ 1 nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1 und 2. 17+3 chromatographiert. Der erhaltene 1-(4-Cyanobenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäurebenzylester wird in 5 ml THF gelöst und nach Zusatz einer Spatelspitze Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoffatmosphäre und unter kräftigem Rühren 1.5 h hydriert. Nach Zugabe von etwas Kieselgur wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt. The mixture of 52 mg (0.1 mmol) 3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid benzyl ester, 22 mg (0.11 mmol) 4-cyanobenzyl bromide, 32 mg (0.1 mmol) tetrabutylammonium bromide, 10 ml ether and 40 mg (1 mmol) powdered NaOH is heated to reflux with stirring for 1 h. The mixture is then suctioned off and the filter cake is washed twice with ether / CH 2 Cl 2 1+ 1. The filtrate is concentrated and the residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 1.9, 1 and 2.17 + 3. The 1- (4-cyanobenzyl) -3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid benzyl ester obtained is dissolved in 5 ml of THF and, after adding a spatula tip Pd / C, hydrogenated for 1.5 h at room temperature and normal pressure under a hydrogen atmosphere and with vigorous stirring. After adding a little kieselguhr, the mixture is filtered, the solvent is distilled off and the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 15 mg (28 %)  Yield: 15 mg (28%)
Schmp.: 122-124 °C Mp: 122-124 ° C
C35H46N2O3 (542.8) C 35 H 46 N 2 O 3 (542.8)
IR (KBr): vmaχ = 2240 (CN), 1705 (C=0) cm-1 IR (KBr): v maχ = 2240 (CN), 1705 (C = 0) cm -1
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.611H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.05-1.61
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.89 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, 3 = 1(m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.89 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-, 3 = 1
Hz), 3.33 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 6.16 (s, 2H, Hz), 3.33 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 6.16 (s, 2H,
-CH2-N<), 7.16 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.46-7.49 (m, 3H,-CH 2 -N <), 7.16 (d, 2H, aroma, J = 8 Hz), 7.46-7.49 (m, 3H,
Arom.), 7.57 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 8.07-8.09 (m, 1H,Arom.), 7.57 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 8.07-8.09 (m, 1H,
Arom.), 16.58 (breit, 1H, -COOH) Aroma), 16.58 (broad, 1H, -COOH)
Beispiel 91 Example 91
1-(4-Hydroxybenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure 1- (4-hydroxybenzyl) -3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid
Die Lösung von 27 mg (0.05 mmol) 1-(4-Methoxybenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure (s. Beispiel 84) in 5 ml absol. CH2Cl2 wird bei -20 °C mit der Lösung von 0.025 ml BBr3 in 1 ml absol. CH2Cl2 versetzt. Man rührt den Ansatz 1 h bei -20 °C und läßt ihn dann während 1 h auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Zusatz von verd. Salzsäure wird zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherphasen werden über Na2SO4 getrocknet und bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether und erneutem Einengen fällt dasThe solution of 27 mg (0.05 mmol) 1- (4-methoxybenzyl) -3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid (see Example 84) in 5 ml absolute. CH 2 Cl 2 is absolute at -20 ° C with the solution of 0.025 ml BBr 3 in 1 ml. CH 2 Cl 2 added. The mixture is stirred at -20 ° C. for 1 h and then allowed to warm to room temperature for 1 h. After adding dilute hydrochloric acid, the mixture is extracted twice with ether. The ether phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated to a few ml. To Add petroleum ether and concentrate again
Produkt aus. Product out.
Ausbeute: 25 mg (94 %)  Yield: 25 mg (94%)
Schmp.: 119-122 °C  Mp: 119-122 ° C
C34H47NO4 (533.8) C 34 H 47 NO 4 (533.8)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.17-1.43 1 H NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.17-1.43
(m, 26H, -(CH2)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH2~, J = 7 Hz),(m, 26H, - (CH 2 ) 13 -), 1.48 (quint, 2H, -CH 2 ~, J = 7 Hz),
1.87 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.30 (t, 2H,1.87 (quint, 4H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.30 (t, 2H,
-CH2-CO-, J = 7 Hz), 6.03 (s, 2H, -CH2-N<), 6.70 (d, 2H,-CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 6.03 (s, 2H, -CH 2 -N <), 6.70 (d, 2H,
Arom., J = 9 Hz), 7.01 (d, 2H, Arom., 3 = 9 Hz), 7.42-7.48Arom., J = 9 Hz), 7.01 (d, 2H, Arom., 3 = 9 Hz), 7.42-7.48
(m, 2H, Arom.), 7.60-7.62 (m, 1H, Arom.), 8.02-8.04 (m, 1H,(m, 2H, aroma), 7.60-7.62 (m, 1H, aroma), 8.02-8.04 (m, 1H,
Arom.), 16.70 (breit, 1H, -COOH) Arom.), 16.70 (broad, 1H, -COOH)
Beispiel 92 Example 92
1-(3-Hydroxypropyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure 1- (3-hydroxypropyl) -3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid
A . 1 - (3-Acetoxypropyl ) -3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester A. 1 - (3-Acetoxypropyl) -3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid ethyl ester
Die Mischung aus 114 mg (0.6 mmol) Indol-2-carbonsäureethylester, 67 mg (0.6 mmol) Kalium-t-butylat und 3 ml absol. DMSO wird 15 min im Ölbad bei 110 °C gerührt. Anschließend gibt man die Lösung von 109 mg (0.6 mmol) Essigsäure- (3-brompropyl) ester zu und erhitzt den Ansatz weitere 15 min. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand werden 228 mg (0.8 mmol) Octadecansäure, 35 mg Polyphosphorsäure, 3 ml absol. CH2Cl2 und 0.17 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Man rührt die Mischung 4 h bei Raumtemperatur, versetzt anschließend mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl-haltiger 1 M NaOH gewaschen und nach Zusatz von Kieselgur zur Entfernung des ausgefallenen Octadecanoats abgesaugt. Die Etherphase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 chromatographiert. Das Produkt bleibt nach Entfernung des Elutionsmittels als wachsartige Substanz zurück. The mixture of 114 mg (0.6 mmol) of indole-2-carboxylic acid ethyl ester, 67 mg (0.6 mmol) of potassium t-butoxide and 3 ml of absolute. DMSO is stirred in an oil bath at 110 ° C for 15 min. Then the solution of 109 mg (0.6 mmol) of acetic acid (3-bromopropyl) ester is added and the mixture is heated for a further 15 min. After cooling, water is added and the mixture is extracted with ether. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. 228 mg (0.8 mmol) octadecanoic acid, 35 mg polyphosphoric acid, 3 ml absolute are added to the residue. CH 2 Cl 2 and 0.17 ml of trifluoroacetic anhydride. The mixture is stirred for 4 h at room temperature, then saturated NaCl solution is added and the mixture is extracted with ether. The organic phase is washed with NaCl-containing 1 M NaOH and, after adding kieselguhr, suction filtered to remove the octadecanoate which has precipitated. The ether phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The residue is on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 9 + 1 chromatographed. After removal of the eluent, the product remains as a waxy substance.
Ausbeute: 97 mg (3 %) Yield: 97 mg (3%)
C34H53NO5 (555.8) C 34 H 53 NO 5 (555.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 556 (56 %), 528 (100 %), 331 (40 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.17-1.43 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.41 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.75 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.05 (s, 3H, -CO-CH3), 2.17 (quint, 2H, -CH2-CH2-N<, J = 6.4 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 HZ), 4.09 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 4.45 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 4.45 (t, 2H, -CH2-, J =MS: m / z (rel.Int.) = 556 (56%), 528 (100%), 331 (40%) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.17-1.43 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.41 (t, 3H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.75 (quint, 2H, - CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 2.05 (s, 3H, -CO-CH 3 ), 2.17 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -N <, J = 6.4 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 4.09 (t, 2H, -CH 2 -, J = 6 Hz), 4.45 (q, 2H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 4.45 (t, 2H, -CH 2 -, J =
7 Hz), 7.27-7.30 (m, 1H, Arom.), 7.35-7.41 (m, 2H, Arom.), 7.90 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz) 7 Hz), 7.27-7.30 (m, 1H, aroma), 7.35-7.41 (m, 2H, aroma), 7.90 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz)
B. 1 - (3-Hydroxypropyl) -3-octadecanoylindol-2-carbonsäure B. 1 - (3-Hydroxypropyl) -3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid
Die Mischung aus 83 mg (0.15 mmol) 1-(3-Acetoxypropyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 1.5 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit der Lösung von 4.1 g Na2HPO4·H2O in 80 ml Wasser und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt. The mixture of 83 mg (0.15 mmol) of 1- (3-acetoxypropyl) -3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid ethyl ester, 15 ml of ethanol and 5 ml of 10% aqueous KOH solution is heated to boiling under reflux for 1.5 h. Then the solution of 4.1 g of Na 2 HPO 4 .H 2 O in 80 ml of water is added and the mixture is extracted with ether. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 36 mg (49 %) Yield: 36 mg (49%)
Schmp. : 77-80 °C Mp: 77-80 ° C
C30H47NO4 (485.7) C 30 H 4 7NO 4 (485.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.47 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.15 (quint, 2H, -CH2-CH2-N<, J = 6 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.66 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 4.90-5.00 (m, 2H, -CH2-), 7.45 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.50 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.69 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J =1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 26H, - (CH 2 ) 13 -), 1.47 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 2.15 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -N <, J = 6 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.66 (t, 2H, -CH 2 -, J = 6 Hz), 4.90-5.00 (m, 2H, -CH 2 -), 7.45 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.50 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.69 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 8.01 ( d, 1H, aroma, J =
8 Hz) Beispiel 93 8 Hz) Example 93
4-Chlor-1-methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure 4-chloro-1-methyl-3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid
Die Mischung aus 224 mg (1 mmol) 4-Chlorindol-2- carbonsäureethylester, 205 mg (1.1 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 32 mg (0.1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether und 48 mg (1.2 mmol) pulverisiertem NaOH wird 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz abgesaugt, der Filterkuchen mit Ether/CH2Cl2 1+1 nachgewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand werden 427 mg (1.5 mmol) Octadecansäure, 67 mg Polyphosphorsäure, 6 ml absol. CH2Cl2 und 0.33 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Man rührt die Mischung 4 h bei Raumtemperatur, versetzt anschließend mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl-haltiger 1 M NaOH gewaschen und nach Zusatz von Kieselgur zur Entfernung des ausgefallenen Octadecanoats abgesaugt. Die Etherphase wird über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert und der erhaltene 3-Acylindol-2-carbonsäureester gemäß Beispiel 65 B verseift, wobei zur Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH2Cl2 verwendet wird. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt. The mixture of 224 mg (1 mmol) of 4-chloroindole-2-carboxylic acid ethyl ester, 205 mg (1.1 mmol) of p-toluenesulfonic acid methyl ester, 32 mg (0.1 mmol) of tetrabutylammonium bromide, 10 ml of ether and 48 mg (1.2 mmol) of powdered NaOH is stirred for 8 h stirred at room temperature. The mixture is then suction filtered, the filter cake is washed with ether / CH 2 Cl 2 1 + 1 and the solvent is distilled off. 427 mg (1.5 mmol) octadecanoic acid, 67 mg polyphosphoric acid, 6 ml absolute are added to the residue. CH 2 Cl 2 and 0.33 ml of trifluoroacetic anhydride. The mixture is stirred for 4 h at room temperature, then saturated NaCl solution is added and the mixture is extracted with ether. The organic phase is washed with NaCl-containing 1 M NaOH and, after adding kieselguhr, suction filtered to remove the octadecanoate which has precipitated. The ether phase is dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel using petroleum ether / ethyl acetate 19 + 1 and the 3-acylindol-2-carboxylic acid ester obtained is saponified in accordance with Example 65 B, ether being used instead of CH 2 Cl 2 to extract the carboxylic acid formed. The product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 130 mg (27 %) Yield: 130 mg (27%)
Schmp. : 130-132 °C Mp: 130-132 ° C
C28H42ClNO3 (476.1) C 28 H 42 ClNO 3 (476.1)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.45 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.80 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.02 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.08 (s, 3H, 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.13-1.45 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.80 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.02 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 4.08 (s, 3H,
>N-CH3), 7.18-7.34 (m, 3H, Arom.) > N-CH 3 ), 7.18-7.34 (m, 3H, aroma.)
Beispiel 94 Example 94
5-Chlor-1-methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure Darstellung gemäß Beispiel 89 mit 5-Chlorindol-2-carbon- säureethylester anstelle von 4-Chlorindol-2-carbonsäure- ethylester. 5-chloro-1-methyl-3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid Representation according to Example 89 with 5-chloroindole-2-carboxylic acid ethyl ester instead of 4-chloroindole-2-carboxylic acid ethyl ester.
Ausbeute: 112 mg (24 %)  Yield: 112 mg (24%)
Schmp.: 97-99 °C  Mp: 97-99 ° C
C28H42ClNO3 (476.1) C 28 H 42 ClNO 3 (476.1)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.421H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42
(m, 26H, -(CH2)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),(m, 26H, - (CH 2 ) 13 -), 1.48 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz),
1.86 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.22 (t, 2H,1.86 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.22 (t, 2H,
-CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.25 (s, 3H, >N-CH3), 7.47 (dd, 1H,-CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 4.25 (s, 3H,> N-CH 3 ), 7.47 (dd, 1H,
Arom., J = 2 Hz und 9 Hz), 7.54 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz),Aroma, J = 2 Hz and 9 Hz), 7.54 (d, 1H, aroma, J = 9 Hz),
7.98 (d, 1H, Arom., J = 2 Hz) 7.98 (d, 1H, aroma, J = 2 Hz)
Beispiel 95 Example 95
5-Methoxy-1-methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure 5-methoxy-1-methyl-3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid
Darstellung gemäß Beispiel 89 mit 219 mg (1 mmol) 5-Methoxyindol-2-carbonsäureethylester anstelle von 4-Chlorindol-2-carbonsäureethylester. Die Reaktionszeit bei der N-Methylierung beträgt jedoch 15 h. Das Endprodukt wird aus Petrolether und danach zur weiteren Reinigung aus Methanol ausgefällt. Preparation according to Example 89 with 219 mg (1 mmol) of 5-methoxyindole-2-carboxylic acid ethyl ester instead of 4-chloroindole-2-carboxylic acid ethyl ester. However, the reaction time for N-methylation is 15 hours. The end product is precipitated from petroleum ether and then from methanol for further purification.
Ausbeute: 42 mg ( %)  Yield: 42 mg (%)
Schmp.: 97-99 °C Mp: 97-99 ° C
C29H45NO4 (471.7) C 29 H 45 NO 4 (471.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.18-1.69 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.86 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.21 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.93 (s, 3H, -CH3), 4.25 (s, 3H, -CH3), 7.16 (dd, 1H, Arom., J = 2 Hz und 9 Hz), 7.35 (s, 1H, Arom.), 7.51 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.18-1.69 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.86 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.21 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.93 (s, 3H, -CH 3 ), 4.25 (s, 3H, -CH 3 ), 7.16 (dd, 1H, aroma, J = 2 Hz and 9 Hz), 7.35 (s, 1H, aroma), 7.51 (d, 1H, aroma, J = 9 Hz)
Beispiel 96 Example 96
3-Qctadecanoylindol-2-yl-essigsäure 3-Qctadecanoylindol-2-yl acetic acid
A. 3-Octadecanoylindol-2-yl-essigsäureethylester Zur siedenden Lösung von 374 mg (1.2 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 153 mg (1 mmol) POCl3 in 10 ml absol. Benzol setzt man 203 mg (0.4 mmol) Indol-2-yl- essigsäureethylester (Capuano et al. Chem. Ber. 1986, 119, 2069-2074), gelöst in 3 ml absol. Benzol, zu und kocht 3 h unter Rückfluß. Nach Zugabe der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1 und 2. 8+2 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt. A. 3-Octadecanoylindol-2-yl ethyl acetate To the boiling solution of 374 mg (1.2 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 153 mg (1 mmol) POCl 3 in 10 ml absolute. 203 mg (0.4 mmol) of indol-2-yl-ethyl acetate (Capuano et al. Chem. Ber. 1986, 119, 2069-2074), dissolved in 3 ml of absolute, are added to benzene. Benzene, and boil under reflux for 3 h. After adding the solution of 1 g of sodium acetate in 4 ml of water, the mixture is heated under reflux for a further 15 min with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with ether. The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 1.9 + 1 and 2.8 + 2 and the product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 222 mg (47 %) Yield: 222 mg (47%)
Schmp. : 86-97 °C  Mp: 86-97 ° C
C30H47NO3 (469.7) C 30 H 47 NO 3 (469.7)
MS: m/z (rel. Int) = 470 (100 %), 468 (16 %), 424 (8 %), 245 (9 %)  MS: m / z (rel.int) = 470 (100%), 468 (16%), 424 (8%), 245 (9%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.32 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.44 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.78 (quint, 2H, 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, - (CH 2 ) 13 -), 1.32 (t, 3H, - O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.44 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.78 (quint, 2H,
-CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.03 (t, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.26 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 4.40 (s, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.03 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 4.26 (q, 2H, -O-CH 2 - CH 3 , J = 7 Hz), 4.40 (s, 2H,
-CH2-COO-), 7.23-7.29 (m, 2H, Arom.), 7.42-7.44 (m, 1H, Arom.), 7.88-7.90 (m, 1H, Arom.), 10.09 (s, 1H, >NH) -CH 2 -COO-), 7.23-7.29 (m, 2H, aroma), 7.42-7.44 (m, 1H, aroma), 7.88-7.90 (m, 1H, aroma), 10.09 (s, 1H, > NH)
B . 3-Octadecanoylindol-2-yl-essigsaure B. 3-octadecanoylindol-2-yl acetic acid
80 mg (0.17 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-yl-essigsäureethylester werden gemäß Beispiel 65 B verseift. Die Reaktionszeit beträgt jedoch nur 15 min; außerdem wird zur Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH2Cl2 verwendet und das Produkt aus Petrolether anstatt aus Methanol ausgefällt. 80 mg (0.17 mmol) of 3-octadecanoylindol-2-yl-ethyl acetate are saponified in accordance with Example 65B. However, the reaction time is only 15 minutes; in addition, ether is used instead of CH 2 Cl 2 to extract the carboxylic acid formed and the product is precipitated from petroleum ether instead of methanol.
Ausbeute: 59 mg (79 %) Yield: 59 mg (79%)
Schmp. : 134-136 °C Mp: 134-136 ° C
C28H43NO3 (441.7) 1H-NMR: 6 (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.16-1.41 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.45 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.83 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.15 (t, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.12 (s, 2H, -CH2-COO-), 7.28-7.35 (m, 2H, Arom.), 7.45-7.47 (m, 1H, Arom.), 7.81-7.83 (m, 1H, Arom.), 10.17 (s, 1H, >NH) C 28 H 43 NO 3 (441.7) 1 H-NMR: 6 (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.41 (m, 26H, - (CH 2 ) 13 -), 1.45 (quint, 2H, - CH 2 -, J = 7 Hz), 1.83 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.15 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 4.12 (s, 2H, -CH 2 -COO-), 7.28-7.35 (m, 2H, aroma), 7.45-7.47 (m, 1H, aroma), 7.81-7.83 (m, 1H, Aroma), 10.17 (s, 1H,> NH)
Beispiel 97 Example 97
1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-yl-essiqsäure 1-methyl-3-octadecanoylindol-2-yl-acetic acid
Die Mischung aus 80 mg (0.1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-yl-essigsäureethylester (s. Beispiel 92 A), 32 mg (0.19 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 22 mg (0.07 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether, 5 ml CH2Cl2 und 105 mg (2.6 mmol) pulverisiertem NaOH wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz abgesaugt und der Filterkuchen zweimal mit Ether/CH2Cl2 1+ 1 nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 17+3 chromatographiert. Der erhaltene l-Methyl-3-octadecanoylindol-2-ylessigsäureethylester wird dann gemäß Beispiel 92 B verseift. The mixture of 80 mg (0.1 mmol) 3-octadecanoylindol-2-yl-ethyl acetate (see Example 92 A), 32 mg (0.19 mmol) methyl p-toluenesulfonate, 22 mg (0.07 mmol) tetrabutylammonium bromide, 10 ml ether, 5 ml CH 2 Cl 2 and 105 mg (2.6 mmol) powdered NaOH are stirred for 20 h at room temperature. The mixture is then suctioned off and the filter cake is washed twice with ether / CH 2 Cl 2 1+ 1. The filtrate is concentrated and the residue is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 17 + 3. The ethyl l-methyl-3-octadecanoylindol-2-ylacetic acid obtained is then saponified in accordance with Example 92 B.
Ausbeute: 22 mg (28 %) Yield: 22 mg (28%)
Schmp. : 119-121 °C Mp: 119-121 ° C
C29H45NO3 (455.7) C 29 H 45 NO 3 (455.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.09-1.39 (m, 26H, -(CH2)13-). 1.45 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.83 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.15 (t, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.91 (s, 3H, >N-CH3), 4.09 (s, 2H, -CH2-COO-), 7.33-7.44 (m, 3H, Arom.), 7.82-7.85 (m, 1H, Arom.), 13.05 (s, 1H, -COOH) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.09-1.39 (m, 26H, - (CH 2 ) 13 -). 1.45 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.83 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.15 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.91 (s, 3H,> N-CH 3 ), 4.09 (s, 2H, -CH 2 -COO-), 7.33-7.44 (m, 3H, aroma), 7.82-7.85 (m, 1H, aroma), 13.05 (s, 1H, -COOH)
Beispiel 98 Example 98
3-Octadecanoylindol-2-yl-propionsäure 3-octadecanoylindol-2-yl propionic acid
A. 3 -Octadecanoylindol-2-yl-propionsäuremethylester Zur siedenden Lösung von 137 mg (0.44 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 61 mg (0.4 mmol) POCl3 in 8 ml absol. Benzol setzt man 81 mg (0.4 mmol) Indol-2-yl-propionsäuremethylester (Capuano et al. Chem. Ber. 1986, 119, 2069-2074), gelöst in 2 ml absol. Benzol, zu und kocht 3 h unter Rückfluß. Nach Zugabe der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt. A. 3 -Octadecanoylindol-2-yl-propionic acid methyl ester To the boiling solution of 137 mg (0.44 mmol) octadecanoic acid dimethylamide and 61 mg (0.4 mmol) POCl 3 in 8 ml absolute. Benzene is added to 81 mg (0.4 mmol) of methyl indol-2-yl-propionate (Capuano et al. Chem. Ber. 1986, 119, 2069-2074), dissolved in 2 ml of absolute. Benzene, and boil under reflux for 3 h. After adding the solution of 1 g of sodium acetate in 4 ml of water, the mixture is heated under reflux for a further 15 min with vigorous stirring. After cooling, the mixture is diluted with water and extracted twice with ether. The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The product is precipitated from petroleum ether.
Ausbeute: 126 mg (67 %)  Yield: 126 mg (67%)
Schmp. : 91-93 °C Mp: 91-93 ° C
C30H47NO3 (469.7) C 30 H 47 NO 3 (469.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 470 (80 %), 438 (1OO %)  MS: m / z (rel.Int.) = 470 (80%), 438 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.37 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.43 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.78 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-Aryl, J = 7 Hz), 2.83 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 3.02 (t, 2H, -CH2-C0-, J = 7 Hz), 3.46 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 3.67 (s, 3H, -0-CH3), 7.21-7.25 (m, 2H, Arom.), 7.37-7.40 (m, 1H, Arom.), 7.86-7.88 (m, 1H, Arom.), 9.22 (s, 1H, >NH) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.16-1.37 (m, 26H, - (CH 2 ) 13 -), 1.43 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 1.78 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-aryl, J = 7 Hz), 2.83 (t, 2H, -CH 2 -, J = 6 Hz), 3.02 (t, 2H, -CH 2 -C0-, J = 7 Hz), 3.46 (t, 2H, -CH 2 -, J = 6 Hz), 3.67 (s, 3H, -0-CH 3 ), 7.21- 7.25 (m, 2H, aroma), 7.37-7.40 (m, 1H, aroma), 7.86-7.88 (m, 1H, aroma), 9.22 (s, 1H,> NH)
B . 3-Octadecanoylindol-2-yl-propionsäure B. 3-octadecanoylindol-2-yl propionic acid
70 mg (0.15 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-yl-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 92 B verseift. 70 mg (0.15 mmol) of methyl 3-octadecanoylindol-2-yl-propionate are saponified in accordance with Example 92 B.
Ausbeute: 42 mg (61 %) Yield: 42 mg (61%)
Schmp.: 134-136 °C Mp: 134-136 ° C
C29H45NO3 (455.7) C 29 H 45 NO 3 (455.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.21-1.37 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.44 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.78 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-Aryl, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 3.03 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.44 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 7.21-7.28 (m, 2H, Arom.), 7.37- 7.39 (m, 1H, Arom.), 7.86-7.88 (m, 1H, Arom.) Beispiel 99 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.21-1.37 (m, 26H, - (CH 2 ) 13 -), 1.44 (quint, 2H, - CH 2 -, J = 7 Hz), 1.78 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-aryl, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH 2 -, J = 6 Hz), 3.03 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.44 (t, 2H, -CH 2 -, J = 6 Hz), 7.21-7.28 (m, 2H, aroma), 7.37- 7.39 (m, 1H, aroma), 7.86-7.88 (m, 1H, aroma) Example 99
1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-yl-propionsäure 1-methyl-3-octadecanoylindol-2-yl-propionic acid
Die Mischung aus 46 mg (0.1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-yl-propionsäuremethylester (s. Beispiel 94 A), 20 mg (0.11 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 13 mg (0.04 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 5 ml Ether, 2 ml CH2Cl2 und 60 mg (1.5 mmol) pulverisiertem NaOH wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz abgesaugt und- der Filterkuchen zweimal mit Ether/CH2Cl2 (1+1) nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der entstandene 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-ylpropionsäuremethylester aus Methanol ausgefällt. Dieser wird dann gemäß Beispiel 92 B verseift. Ausbeute: 22 mg (47 %) The mixture of 46 mg (0.1 mmol) methyl 3-octadecanoylindol-2-yl-propionate (see example 94 A), 20 mg (0.11 mmol) methyl p-toluenesulfonate, 13 mg (0.04 mmol) tetrabutylammonium bromide, 5 ml ether, 2 ml CH 2 Cl 2 and 60 mg (1.5 mmol) powdered NaOH is stirred for 5 h at room temperature. The mixture is then suctioned off and the filter cake is washed twice with ether / CH 2 Cl 2 (1 + 1). The filtrate is concentrated and the resulting 1-methyl-3-octadecanoylindol-2-ylpropionic acid methyl ester is precipitated from methanol. This is then saponified according to Example 92 B. Yield: 22 mg (47%)
Schmp. : 106-108 °C Mp: 106-108 ° C
C230H47NO3 (469.7) C 230 H 47 NO 3 (469.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.17-1.38 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.43 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.79 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-Aryl, J = 7 Hz), 2.83 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.05 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.47 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.80 (s, 3H, >N-CH3), 7.28-7.32 (m, 2H, Arom.), 7.36-7.40 (m, 1H, Arom.), 7.86-7.91 (m, 1H, Arom.) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.17-1.38 (m, 26H, - (CH 2 ) 13 -), 1.43 (quint, 2H, - CH 2 -, J = 7 Hz), 1.79 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-aryl, J = 7 Hz), 2.83 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 3.05 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 7 Hz), 3.47 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 3.80 (s, 3H,> N-CH 3 ), 7.28 -7.32 (m, 2H, aroma), 7.36-7.40 (m, 1H, aroma), 7.86-7.91 (m, 1H, aroma)
Beispiel 100 Example 100
3-(1-Octadecanoylaminooctadecy1)indol-2-carbonsäure 3- (1-octadecanoylaminooctadecy1) indole-2-carboxylic acid
A . 3- (1-Hydroxyiminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester A. 3- (1-Hydroxyiminooctadecyl) indole-2-carboxylic acid ethyl ester
Die Mischung aus 2.28 g (5 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 65 A), 850 mg Hydroxylamin-Hydrochlorid, 40 ml absol. Ethanol und 13 ml absol. Pyridin wird 2 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, mit verd. H3PO4 angesäuert und zweimal mit Ether/CH2Cl2 3+1 extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether versetzt und kurze Zeit stehen gelassen. Die dabei ausfallende Substanz wird abgesaugt; aus dem Filtrat wird das Produkt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1 und 2. 7+3 rasch eluieren) isoliert. Nach Einengen der Produktfraktionen bleibt ein Öl zurück, das nach einiger Zeit kristallisiert. Ausbeute: 0.78 g (33 %) The mixture of 2.28 g (5 mmol) of 3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid ethyl ester (see Example 65 A), 850 mg of hydroxylamine hydrochloride, 40 ml of absolute. Ethanol and 13 ml absolute Pyridine is heated to boiling under reflux for 2 h. After cooling, the mixture is diluted with water, acidified with dilute H 3 PO 4 and extracted twice with ether / CH 2 Cl 2 3 + 1. The organic phases are washed with water, dried over Na 2 S0 4 and concentrated. The residue is mixed with petroleum ether and left to stand for a short time. The substance that precipitates is suctioned off; the product is isolated from the filtrate by column chromatography (silica gel, eluting rapidly with petroleum ether / ethyl acetate 1. 9 + 1 and 2. 7 + 3). After concentration of the product fractions, an oil remains, which crystallizes after some time. Yield: 0.78 g (33%)
Schmp.: 71-74 °C Mp: 71-74 ° C
C29H46N2O3 (470.7) C 29 H 46 N 2 O 3 (470.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 471 (45 %), 427 (100 %), 215 (62 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.08-1.35 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.39 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J =7 Hz), 1.44 (quint, 2H, -CH2-CH2-CNOH-, J = 8 Hz), 2.87 (t, 2H, -CH2-CNOH-, J = 8 Hz), 4.40 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J =7 Hz), 7.14-7.18 (m, 1H, Arom.), 7.28-7.33 (m, 2H, Arom.), 7.68 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 9.16 (s, 1H, >CNOH) MS: m / z (rel.Int.) = 471 (45%), 427 (100%), 215 (62%) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.08-1.35 (m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.39 (t, 3H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.44 (quint, 2H, - CH 2 -CH 2 -CNOH-, J = 8 Hz), 2.87 (t, 2H, -CH 2 -CNOH-, J = 8 Hz), 4.40 (q, 2H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 7.14-7.18 (m, 1H, aroma), 7.28-7.33 (m, 2H, aroma), 7.68 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 9.16 (s, 1H, > CNOH)
B. 3- (1-Octadecanoylaminooctadecyl )indol-2-carbonsäureethylester B. 3- (1-Octadecanoylaminooctadecyl) indole-2-carboxylic acid ethyl ester
235 mg (0.5 mmol) 3-(1-Hydroxyiminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester und 1.7 g Natriumacetat werden in 30 ml Eisessig gelöst. Nach Zusatz von 1 g Zinkstaub wird 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird in 350 ml eisgekühlte 2 M NaOH gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit der Lösung von 86 mg (0.7 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 1 ml absol. Triethylamin in 5 ml CHCl3 und unmittelbar danach mit der Lösung von 182 mg (0.6 mmol) Octadecansäurechlorid in 5 ml CHCl3 versetzt. Man rührt 15 min, gibt dann verd. Salzsäure zu und extrahiert zweimal mit Ether. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat .1. 8.5+1.5 und 2. 8+2 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether umkristallisiert. 235 mg (0.5 mmol) of 3- (1-hydroxyiminooctadecyl) indole-2-carboxylic acid ethyl ester and 1.7 g of sodium acetate are dissolved in 30 ml of glacial acetic acid. After adding 1 g of zinc dust, the mixture is stirred at room temperature for 45 min. The mixture is poured into 350 ml of ice-cooled 2 M NaOH and extracted with ether. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue is treated with a solution of 86 mg (0.7 mmol) of 4-dimethylaminopyridine and 1 ml of absolute. Triethylamine in 5 ml CHCl 3 and immediately afterwards with the solution of 182 mg (0.6 mmol) octadecanoic acid chloride in 5 ml CHCl 3 . The mixture is stirred for 15 min, then dilute hydrochloric acid is added and the mixture is extracted twice with ether. The organic phase is washed with saturated NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue is on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate .1. 8.5 + 1.5 and 2. 8 + 2 chromatographed and the product recrystallized from petroleum ether.
Ausbeute: 203 g (56 %) Yield: 203 g (56%)
Schmp. : 84-86 °C Mp: 84-86 ° C
C47H82N2O3 (723.2) C 47 H 82 N 2 O 3 (723.2)
MS: m/z (rel.Int.) = 724 (10 %), 695 (20 %), 483 (9 %), 412 (38 %), 391 (90 %), 284 (79 %), 149 (100 %), 113 (41 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.08-1.39 (m, 58H, "(CH2)14- und -(CH2)15-), 1.46 (t, 3H, -0-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.57-1.65 (m, 2H, -CH2-CH2-CO-), 1.76-1.94 (m, 2H, -CH2-CH<), 2.17 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 8 Hz), 4.46 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 5.73-5.79 (m, 1H, -CH2-CH<), 7.15-7.19 (m, 1H, Arom.), 7.32-7.37 (m, 2H, Arom.), 7.65 (d, 1H, >CH-NH-CO-, J = 9 Hz), 7.84 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.74 (s, 1H, >NH) MS: m / z (rel.Int.) = 724 (10%), 695 (20%), 483 (9%), 412 (38%), 391 (90%), 284 (79%), 149 ( 100%), 113 (41%) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH 3 and -CH 3 , J = 7 Hz), 1.08-1.39 (m, 58H, "(CH 2 ) 14 - and - (CH 2 ) 15 -), 1.46 (t, 3H, -0-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.57-1.65 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 - CO-), 1.76-1.94 (m, 2H, -CH 2 -CH <), 2.17 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 8 Hz), 4.46 (q, 2H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 5.73-5.79 (m, 1H, -CH 2 -CH <), 7.15-7.19 (m, 1H, aroma), 7.32-7.37 (m, 2H, aroma), 7.65 (d, 1H,> CH-NH-CO-, J = 9 Hz), 7.84 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 8.74 (s, 1H,> NH)
C. 3- (1 -Octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäure C. 3- (1-Octadecanoylaminooctadecyl) indole-2-carboxylic acid
Die Mischung aus 72 mg (0.1 mmol) 3-(1-Octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 30 min unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit verd. Salzsäure gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt. The mixture of 72 mg (0.1 mmol) of 3- (1-octadecanoylaminooctadecyl) indole-2-carboxylic acid ethyl ester, 15 ml of ethanol and 5 ml of 10% aqueous KOH solution is heated to boiling under reflux for 30 minutes. Then it is mixed with water, acidified with 10% hydrochloric acid and extracted with ether. The organic phase is washed with dil. Hydrochloric acid, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The product is precipitated from methanol.
Ausbeute: 33 mg (47 %) Yield: 33 mg (47%)
Schmp. : 56-58 °C Mp: 56-58 ° C
C45H78N2O3 (695.1) C 45 H 78 N 2 O 3 (695.1)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3 , J = 7 Hz), 1.03-1.38 (m, 58H, -(CH2)14- und -(CH2)15-), 1.52-1.64 (m, 2H, -CH2-CH2-CO-), 1.97-2.07 (m, 2H, -CH2-CH<), 2.20 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 8 Hz), 5.47-5.53 (m, 1H, -CH2-CH<), 6.96 (breit, 1H, >CH-NH-CO-), 7.15 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.33 (t,. 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.76 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.92 (s, 1H, >NH) Beispiel 101 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH 3 and -CH 3 , J = 7 Hz), 1.03-1.38 (m, 58H, - (CH 2 ) 14 - and - (CH 2 ) 15 -), 1.52-1.64 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-), 1.97-2.07 (m, 2H, -CH 2 -CH <), 2.20 (t, 2H, -CH 2 - CO-, J = 8 Hz), 5.47-5.53 (m, 1H, -CH 2 -CH <), 6.96 (broad, 1H,> CH-NH-CO-), 7.15 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.33 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.76 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz) , 8.92 (s, 1H,> NH) Example 101
3-[1-(3-Phenylpropionylamino)octadecyl]indol-2-carbonsäure 3- [1- (3-phenylpropionylamino) octadecyl] indole-2-carboxylic acid
A . 3-[1-(3-Phenylpropionylamino)octadecyl]indol-2- carbonsäureethylester A. 3- [1- (3-Phenylpropionylamino) octadecyl] indole-2-carboxylic acid ethyl ester
Darstellung gemäß Beispiel 96 B mit 101 mg (0.6 mmol) 3- Phenylpropionsäurechlorid anstelle von Octadecansäurechlorid. Bei der Säulenchromatographie wird mit Petrolether/Ethylacetat 1. 7.5+2.5 und 2. 7+3 eluiert. Das Produkt bleibt nach Entfernung der Elutionsmittels als wachsartige Substanz zurück. Preparation according to Example 96 B with 101 mg (0.6 mmol) 3-phenylpropionic acid chloride instead of octadecanoic acid chloride. In column chromatography, 1. 7.5 + 2.5 and 2. 7 + 3 are eluted with petroleum ether / ethyl acetate. After removal of the eluent, the product remains as a waxy substance.
Ausbeute: 153 mg (52 %) Yield: 153 mg (52%)
C38H56N2O3 (588.9) C 38 H 56 N 2 O 3 (588.9)
MS: m/z (rel.Int.) = 589 (66 %), 561 (1OO %), 412 (99 %), 349 (53 %), 150 (65 %)  MS: m / z (rel.Int.) = 589 (66%), 561 (100%), 412 (99%), 349 (53%), 150 (65%)
IH-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3. J = 7 Hz), 1.00-1.37 (m, 30H, -(CH2)15-), 1.44 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.70-1.87 (m, 2H, -CH2-CH<), 2.40-2.55 (m, 2H, -CH2-), 2.88-3.01 (m, 2H, -CH2-), 4.41 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 5.70-5.76 (m, 1H, -CH2-CH<), 7.11-7.22 (m, 6H, Arom.), 7.33-7.39 (m, 2H, Arom.), 7.62 (d, 1H, >CH-NH-CO-, J = 9 Hz), 7.82 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.75 (s, 1H, >NH) IH-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3rd J = 7 Hz), 1.00-1.37 (m, 30H, - (CH 2 ) 15 -), 1.44 (t, 3H, -O -CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.70-1.87 (m, 2H, -CH 2 -CH <), 2.40-2.55 (m, 2H, -CH 2 -), 2.88-3.01 (m, 2H , -CH 2 -), 4.41 (q, 2H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 5.70-5.76 (m, 1H, -CH 2 -CH <), 7.11-7.22 (m, 6H, aroma), 7.33-7.39 (m, 2H, aroma), 7.62 (d, 1H,> CH-NH-CO-, J = 9 Hz), 7.82 (d, 1H, aroma., J = 8 Hz), 8.75 (s, 1H,> NH)
B. 3-[1-(3-Phenylpropionylamino)octadecyl]indol-2- carbonsäure B. 3- [1- (3-Phenylpropionylamino) octadecyl] indole-2-carboxylic acid
Darstellung aus 3-[1-(3-Phenylpropionylamino)octadecyl]-indol-2-carbonsäureethylester gemäß Beispiel 96 C. Das Produkt bleibt nach Entfernung der Lösungsmittels als wachsartige Substanz zurück. Preparation from ethyl 3- [1- (3-phenylpropionylamino) octadecyl] indole-2-carboxylate according to Example 96 C. The product remains as a waxy substance after removal of the solvent.
Ausbeute: 41 mg (73 %) Yield: 41 mg (73%)
C36H52N2O3 (560.8) C 36 H 52 N 2 O 3 (560.8)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.00-1.37 (m, 30H, -(CH2)15-), 1.87-2.OO (m, 2H, -CH2-CH<), 2.44-2.57 (m, 2H, -CH2-), 2.87-2.98 (m, 2H, -CH2-), 5.45-5.51 (m, 1H, -CH2-CH<), 6.84 (m, 1H, >CH-NH-CO-), 7.08-7.15 (m, 6H, Arom. ) , 7 . 34 ( t , 1H, Arom . , J = 8 Hz ) , 7 .40 ( d, 1H, Arom. , J = 8 Hz ) , 7 . 67 ( d, 1H, Arom . , J = 8 Hz ) , 8.89 ( s , 1H, >NH) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.00-1.37 (m, 30H, - (CH 2 ) 15 -), 1.87-2.OO (m , 2H, -CH 2 -CH <), 2.44-2.57 (m, 2H, -CH 2 -), 2.87-2.98 (m, 2H, -CH 2 -), 5.45-5.51 (m, 1H, -CH 2 -CH <), 6.84 (m, 1H,> CH-NH-CO-), 7.08-7.15 (m, 6H, Aroma. ), 7. 34 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.40 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7. 67 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 8.89 (s, 1H,> NH)
Beispiel 102 Example 102
3-(1-Acetylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäure 3- (1-acetylaminooctadecyl) indole-2-carboxylic acid
A . 3-(1-Acetylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester A. 3- (1-Acetylaminooctadecyl) indole-2-carboxylic acid ethyl ester
Darstellung gemäß Beispiel 96 B mit 47 mg (0.6 mmol) Acetylchlorid anstelle von Octadecansäurechlorid. Bei der Säulenchromatographie wird mit Petrolether/Ethylacetat 1. 7+3 und 2. 1+1 eluiert. Das nach Einengen der Produktfraktionen zurückbleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit. Preparation according to Example 96 B with 47 mg (0.6 mmol) acetyl chloride instead of octadecanoic acid chloride. Column chromatography elutes with petroleum ether / ethyl acetate 1.7 + 3 and 2.1 + 1. The oil remaining after concentration of the product fractions crystallizes after some time.
Ausbeute: 95 mg (38 %) Yield: 95 mg (38%)
Schmp. : 98-101 °C Mp: 98-101 ° C
C31H50N2O3 (498.9) C 31 H 50 N 2 O 3 (498.9)
MS: m/z (rel.Int.) = 499 (76 %), 471 (90 %), 440 (73 %), MS: m / z (rel.Int.) = 499 (76%), 471 (90%), 440 (73%),
412 (93 %), 259 (1OO %) 412 (93%), 259 (1OO%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.09-1.411H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.09-1.41
(m, 30H, -(CH2)15-), 1.47 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz),(m, 30H, - (CH 2 ) 15 -), 1.47 (t, 3H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz),
1.75-1.94 (m, 2H, -CH2~CH< ) , 1.97 (s, 3H, -CO-CH3), 4.461.75-1.94 (m, 2H, -CH 2 ~ CH <), 1.97 (s, 3H, -CO-CH 3 ), 4.46
(q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 5.71-5.77 (m, 1H, -CH2-CH<),(q, 2H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 5.71-5.77 (m, 1H, -CH 2 -CH <),
7.16-7.20 (m, 1H, Arom.), 7.33-7.38 (m, 2H, Arom.), 7.707.16-7.20 (m, 1H, aroma), 7.33-7.38 (m, 2H, aroma), 7.70
(d, 1H, >CH-NH-CO-, J = 9 Hz), 7.85 (d, 1H, Arom., J = 9(d, 1H,> CH-NH-CO-, J = 9 Hz), 7.85 (d, 1H, aroma, J = 9
Hz), 8.76 (s, 1H, >NH) Hz), 8.76 (s, 1H,> NH)
B. 3-(1-Acetylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäure B. 3- (1-Acetylaminooctadecyl) indole-2-carboxylic acid
Die Mischung aus 50 mg (.0.1 mmol) 3-(1-Acetylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 30 min unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit 2.5%-iger Na2CO3-Lösung und wäscht mit Ether. Die wäßrige Phase wird vorsichtig mit verd. Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das Produkt bleibt als Öl zurück. The mixture of 50 mg (.0.1 mmol) of 3- (1-acetylaminooctadecyl) indole-2-carboxylic acid ethyl ester, 15 ml of ethanol and 5 ml of 10% aqueous KOH solution is heated to boiling under reflux for 30 minutes. Then it is mixed with 2.5% Na 2 CO 3 solution and washed with ether. The aqueous phase is carefully acidified with dil. Hydrochloric acid and extracted with ether. The organic phase is dried over Na 2 S0 4 and concentrated. The product remains as an oil.
Ausbeute: 22 mg (73 %) Yield: 22 mg (73%)
Schmp. : ab 65 °C Mp: from 65 ° C
C29H46N2O3 (470.7) C 29 H 46 N 2 O 3 (470.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.08-1.38 (m, 30H, -(CH2)15-), 1.93-2.05 (m, 2H, -CH2-CH<), 2.02 (s, 3H, -C0-CH3), 5.54-5.60 (m, 1H, -CH2-CH<), 7.15 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.33 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.40 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.78 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.96 (s, 1H, >NH) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.08-1.38 (m, 30H, - (CH 2 ) 15 -), 1.93-2.05 (m, 2H , -CH 2 -CH <), 2.02 (s, 3H, -C0-CH 3 ), 5.54-5.60 (m, 1H, -CH 2 -CH <), 7.15 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.33 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.40 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.78 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 8.96 ( s, 1H,> NH)
Beispiel 103 Example 103
1-Methyl-3-(1-octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäure 1-methyl-3- (1-octadecanoylaminooctadecyl) indole-2-carboxylic acid
A . 1-Methyl-3- (1 -octadecanoylaminooctadecyl)indol-2- carbonsäureethylester A. 1-Methyl-3- (1-octadecanoylaminooctadecyl) indole-2-carboxylic acid ethyl ester
Die Mischung aus 108 mg (0.15 mmol) 3-(1-Octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 96 B), 32 mg (0.17 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 13 mg (0.04 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 5 ml Ether, 5 ml CH2C12 und 16 mg (0.4 mmol) pulverisiertem NaOH wird 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die Etherphase wird zweimal mit verd. Na2CO3-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt. The mixture of 108 mg (0.15 mmol) of 3- (1-octadecanoylaminooctadecyl) indole-2-carboxylic acid ethyl ester (see Example 96 B), 32 mg (0.17 mmol) of methyl p-toluenesulfonate, 13 mg (0.04 mmol) of tetrabutylammonium bromide, 5 ml of ether , 5 ml CH 2 C1 2 and 16 mg (0.4 mmol) powdered NaOH is stirred for 7 h at room temperature. Then water is added and the mixture is extracted with ether. The ether phase is washed twice with dil. Na 2 CO 3 solution, dried over Na 2 S0 4 and concentrated. The product is precipitated from methanol.
Ausbeute: 82 mg (74 %) Yield: 82 mg (74%)
Schmp. : 78-80 °C Mp: 78-80 ° C
C48H84N2O3 (737.2) C 48 H 84 N 2 O 3 (737.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.04-1.41 (m, 58H, -(CH2)14- und -(CH2)15-), 1.49 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.53-1.67 (m, 2H, -CH2-CH2-CO-), 1.75-1.97 (m, 2H, -CH2-CH<), 2.14 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 8 Hz), 3.97 (s, 3H, >N-CH3), 4.48 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J= 7 Hz), 5.77-5.83 (m, 1H, -CH2-CH<), 7.15-7.19. (m, 2H, 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH 3 and -CH 3 , J = 7 Hz), 1.04-1.41 (m, 58H, - (CH 2 ) 14 - and - (CH 2 ) 15 -), 1.49 (t, 3H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.53-1.67 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-), 1.75-1.97 (m , 2H, -CH 2 -CH <), 2.14 (t, 2H, -CH 2 -CO-, J = 8 Hz), 3.97 (s, 3H,> N-CH 3 ), 4.48 (q, 2H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 5.77-5.83 (m, 1H, -CH 2 -CH <), 7.15-7.19. (m, 2H,
>CH-NH-CO- und Arom.), 7.33-7.39 (m, 2H, Arom.), 7.85 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz) > CH-NH-CO- and Arom.), 7.33-7.39 (m, 2H, Arom.), 7.85 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
B . 1-Methyl-3-(1-octadecanoylaminooctadecyl)indol-2- carbonsäure B. 1-methyl-3- (1-octadecanoylaminooctadecyl) indole-2-carboxylic acid
Darstellung aus 1-Methyl-3-(l-octadecanoylaminooctadecyl)-indol-2-carbonsäureethylester gemäß Beispiel 96 C. DasPreparation from 1-methyl-3- (l-octadecanoylaminooctadecyl) indole-2-carboxylic acid ethyl ester according to Example 96 C.
Produkt bleibt nach Einengen der Etherphase als Feststoff zurück. After concentration of the ether phase, the product remains as a solid.
Ausbeute: 32 mg (45 %)  Yield: 32 mg (45%)
Schmp.: 110-113 °C  Mp: 110-113 ° C
C32H52N2O3 (709.2) C 32 H 52 N 2 O 3 (709.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.07-1.34 (m, 58H, -(CH2)14- und -(CH2)15~), 1.46-1.66 (m, 2H, -CH2-CH2-CO-), 2.07-2.23 (m, 4H, -CH2-CH< und 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH 3 and -CH 3 , J = 7 Hz), 1.07-1.34 (m, 58H, - (CH 2 ) 14 - and - (CH 2 ) 15 ~), 1.46-1.66 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -CO-), 2.07-2.23 (m, 4H, -CH 2 -CH <and
-CH2-C0-), 3.92 (s, 3H, >N-CH3 ) , 5.08-5.14 (m, 1H, -CH 2 -C0-), 3.92 (s, 3H,> N-CH 3 ), 5.08-5.14 (m, 1H,
-CH2-CH< ) , 6.33 (d, 1H, >CH-NH-CO- , J = 6 Hz ) , 7. 13 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.33 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.66 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz) -CH 2 -CH <), 6.33 (d, 1H,> CH-NH-CO-, J = 6 Hz), 7. 13 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.33 (t, 1H , Aroma, J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.66 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz)
Beispiel 104 Example 104
1-Methyl-3-[1-(3-phenylpropionylamino)octadecyl]indol-2-carbonsäure 1-methyl-3- [1- (3-phenylpropionylamino) octadecyl] indole-2-carboxylic acid
A . 1-Methyl-3-[1-(3-phenylpropionylamino)octadecyl]indol- 2-carbonsäureethylester A. 1-Methyl-3- [1- (3-phenylpropionylamino) octadecyl] indole-2-carboxylic acid ethyl ester
Darstellung aus 3-[1-(3-Phenylpropionylamino)octadecyl]-indol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 97 A) gemäß Beispiel 99 A. Das Produkt wird jedoch durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1 und 2. 8+2) gereinigt. Nach Entfernung des Elutionsmittels bleibt das Produkt als wachsartige Substanz zurück. Preparation from ethyl 3- [1- (3-phenylpropionylamino) octadecyl] indole-2-carboxylate (see Example 97 A) according to Example 99 A. However, the product is purified by column chromatography (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 1. 9 + 1 and 2. 8 + 2) cleaned. After removal of the eluent, the product remains as a waxy substance.
Ausbeute: 71 mg (79 %) C39H58N2O3 (602.9) Yield: 71 mg (79%) C 39 H 58 N 2 O 3 (602.9)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.37 (m, 30H, -(CH2)15-), 1.46 (t, 3H, -0-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.69-1.89 (m, 2H, -CH2-CH<), 2.38-2.50 (m, 2H, -CH2-), 2.86-3.00 (m, 2H, -CH2-), 3.97 (s, 3H, -CO-CH3), 4.43 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 5.75-5.81 (m, 1H, -CH2-CH<), 7.08 (d, 1H, >CH-NH-CO-, J = 9.5 Hz), 7.10-7.18 (m, 6H, Arom.), 7.29-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.79 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.05-1.37 (m, 30H, - (CH 2 ) 15 -), 1.46 (t, 3H, -0 -CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.69-1.89 (m, 2H, -CH 2 -CH <), 2.38-2.50 (m, 2H, -CH 2 -), 2.86-3.00 (m, 2H , -CH 2 -), 3.97 (s, 3H, -CO-CH 3 ), 4.43 (q, 2H, -O-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 5.75-5.81 (m, 1H, - CH 2 -CH <), 7.08 (d, 1H,> CH-NH-CO-, J = 9.5 Hz), 7.10-7.18 (m, 6H, aroma), 7.29-7.40 (m, 2H, aroma) , 7.79 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz)
B . 1-Methyl-3-[1-(3-phenylpropionylamino)octadecyl]- indol-2-carbonsäure B. 1-methyl-3- [1- (3-phenylpropionylamino) octadecyl] indole-2-carboxylic acid
Darstellung gemäß Beispiel 96 C. Das Produkt bleibt nach Einengen der Etherphase als wachsartige Substanz zurück. Ausbeute: 42 mg (73 %) Representation according to Example 96 C. The product remains as a waxy substance after concentration of the ether phase. Yield: 42 mg (73%)
C37H54N2O3 (574.8) C 37 H 54 N 2 O 3 (574.8)
IH-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.03-1.37 (m, 30H, -(CH2)15-), 1.89-2.08 (m, 2H, -CH2-CH<), 2.43-2.55 (m, 2H, -CH2-), 2.88 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.92 (s, 3H, -CO-CH3), 5.04-5.10 (m, 1H, -CH2-CH<), 6.26 (d, 1H, >CH-NH- CO-, 3 = 6 Hz), 7.04-7.14 (m, 6H, Arom.), 7.34 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.51 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz) IH-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.03-1.37 (m, 30H, - (CH 2 ) 15 -), 1.89-2.08 (m, 2H, -CH 2 -CH <), 2.43-2.55 (m, 2H, -CH 2 -), 2.88 (t, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz), 3.92 (s, 3H, -CO-CH 3 ), 5.04-5.10 (m, 1H, -CH 2 -CH <), 6.26 (d, 1H,> CH-NH-CO-, 3 = 6 Hz), 7.04-7.14 (m, 6H, aroma), 7.34 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.51 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz)
Beispiel 105 Example 105
1-Methyl-3-(1-acetylaminooctadecy1)indol-2-carbonsäure 1 -Methyl-3-(1-acetylaminooctadecyl)indol-2- carbonsäureethylester 1-Methyl-3- (1-acetylaminooctadecy1) indole-2-carboxylic acid 1-methyl-3- (1-acetylaminooctadecyl) indole-2-carboxylic acid ethyl ester
Darstellung aus 3-(1-Acetylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 98 A) gemäß Beispiel 99 A. Das Produkt wird jedoch durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 8+2 und 2. 9+1) gereinigt. Nach Entfernung des Elutionsmittels bleibt das Produkt als wachsartige Substanz zurück. Ausbeute: 70 mg (91 %) Preparation from 3- (1-acetylaminooctadecyl) indole-2-carboxylic acid ethyl ester (see Example 98 A) according to Example 99 A. However, the product is obtained by column chromatography (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 1. 8 + 2 and 2. 9 + 1) cleaned. After removal of the eluent, the product remains as a waxy substance. Yield: 70 mg (91%)
C32H52N2O3 (512.8) C 32 H 52 N 2 O 3 (512.8)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.03-1.42 (m, 30H, -(CH2)15-). 1-49 (t, 3H, -0-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.74-1.97 (m, 2H, -CH2-CH< ), 1.95 (s, 3H, -CO-CH3), 3.97 (s, 3H, >N-CH3), 4.49 (q, 2H, -0-CH2-CH3, J = 7 Hz), 5.76-5.82 (m, 1H, -CH2-CH<), 7.15-7.20 (m, 2H, >CH-NH-CO- und Arom.), 7.33-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.85 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.03-1.42 (m, 30H, - (CH 2 ) 15 -) . 1-49 (t, 3H, -0-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 1.74-1.97 (m, 2H, -CH 2 -CH <), 1.95 (s, 3H, -CO-CH 3 ), 3.97 (s, 3H,> N-CH 3 ), 4.49 (q, 2H, -0-CH 2 -CH 3 , J = 7 Hz), 5.76-5.82 (m, 1H, -CH 2 -CH < ), 7.15-7.20 (m, 2H,> CH-NH-CO- and aroma), 7.33-7.40 (m, 2H, aroma), 7.85 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz)
B. 1-Methyl-3-(1-acetylaminooctadecyl)indo1-2-carbonsäure B. 1-Methyl-3- (1-acetylaminooctadecyl) indo1-2-carboxylic acid
Darstellung gemäß Beispiel 96 C. Das Produkt bleibt nach Einengen der Etherphase als Feststoff zurück. Representation according to Example 96 C. The product remains as a solid after concentration of the ether phase.
Ausbeute: 33 mg (68 %) Yield: 33 mg (68%)
Schmp. : 134-137 °C Mp: 134-137 ° C
C30H48N2O3 (484.7) C 30 H 48 N 2 O 3 (484.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.36 (m, 30H, -(CH2)15-), 1.99 (s, 3H, -CO-CH3), 2.04-2.19 (m, 2H, -CH2-CH<), 3.92 (s, 3H, >N-CH3), 5.10-5.16 (m, 1H, -CH2-CH<), 6.41 (d, 1H, >CH-NH-CO-, J = 6 Hz), 7.14 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.35 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.40 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.68 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz) 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.05-1.36 (m, 30H, - (CH 2 ) 15 -), 1.99 (s, 3H, - CO-CH 3 ), 2.04-2.19 (m, 2H, -CH 2 -CH <), 3.92 (s, 3H,> N-CH 3 ), 5.10-5.16 (m, 1H, -CH 2 -CH <) , 6.41 (d, 1H,> CH-NH-CO-, J = 6 Hz), 7.14 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.35 (t, 1H, aroma, J = 8 Hz) , 7.40 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz), 7.68 (d, 1H, aroma, J = 8 Hz)
Beispiel 106 Example 106
1-Methyl-3-octadecylindol-2-carbonsäure 1-methyl-3-octadecylindole-2-carboxylic acid
Die Mischung aus 94 mg (0.2 mmol) 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 66 A), 2 ml absol. THF, 3 ml absol. Methylacetat, 40 mg NaBH4 und 0.2 ml BF3-Ethylether-Komplex wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 2 ml Methanol (50 %) rührt man weitere 15 min, verdünnt dann mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden eingeengt und der erhaltene l-Methyl-3-octadecylindol-2-carbonsäureethylester gemäß Beispiel 65 B verseift, wobei zur Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH2Cl2 verwendet wird. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt. The mixture of 94 mg (0.2 mmol) of 1-methyl-3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid ethyl ester (see Example 66 A), 2 ml of absolute. THF, 3 ml absolute. Methyl acetate, 40 mg NaBH 4 and 0.2 ml BF 3 ethyl ether complex is stirred for 1 h at room temperature. After adding 2 ml of methanol (50%), the mixture is stirred for a further 15 min, then diluted with water and extracted twice with ether. The organic phases are concentrated and the l-methyl-3-octadecylindol-2-carboxylic acid ethyl ester obtained is saponified in accordance with Example 65B, using ether instead of extracting the carboxylic acid formed CH 2 Cl 2 is used. The product is precipitated from methanol.
Ausbeute: 24 mg (26 %)  Yield: 24 mg (26%)
Schmp. : 87-90 °C  Mp: 87-90 ° C
C30H49NO2 (455.7) C 30 H 49 NO 2 (455.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.11-1.39 1 H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH 3 , J = 7 Hz), 1.11-1.39
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.41 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),(m, 28H, - (CH 2 ) 14 -), 1.41 (quint, 2H, -CH 2 -, J = 7 Hz),
1.68 (quint, 2H, -CH2-CH2-Indolyl, J = 7 Hz), 3.15 (t, 2H,1.68 (quint, 2H, -CH 2 -CH 2 -indolyl, J = 7 Hz), 3.15 (t, 2H,
-CH2-CO-Indolyl, J = 7 Hz), 4.05 (s, 3H, >N-CH3), 7.13-7.17-CH 2 -CO-indolyl, J = 7 Hz), 4.05 (s, 3H,> N-CH 3 ), 7.13-7.17
(m, 1H, Arom.), 7.36-7.41 (m, 2H, Arom.), 7.70 (d, 1H, (m, 1H, aroma), 7.36-7.41 (m, 2H, aroma), 7.70 (d, 1H,
Arom., J = 8 Hz)  Aroma, J = 8 Hz)
Beispiel 107 Example 107
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich anhand der Hemmung der Phospholipase A2 bestimmen. Die verwendete Testmethode wurde bereits beschrieben (s. Lehr Matthias: In-vitro assay for the evaluation of phospholipase A2 inhibitors using bovine platelets and HPLC with UV-detection. Pharm. Pharmacol . Lett . 1992, 2, 176-179). Die Testsubstanzen wurden üblicherweise in DMSO, ggf. unter Erwärmen, gelöst. Bei Substanzen, die sich in diesem Lösungsmittel nicht lösten, wurde als Lösungsmittel die Mischung aus DMSO/0.05M ethanolischer NaOH (1+1) verwendet. Im letzteren Fall wurde abweichend von oben zitierter Vorschrift nicht die Thrombozytensuspension zur Testsubstanzlösung sondern umgekehrt die Testsubstanzlösung zur Thrombozytensuspension zupipettiert. The effectiveness of the compounds according to the invention can be determined on the basis of the inhibition of phospholipase A 2 . The test method used has already been described (see Lehr Matthias: In-vitro assay for the evaluation of phospholipase A 2 inhibitors using bovine platelets and HPLC with UV-detection. Pharm. Pharmacol. Lett. 1992, 2, 176-179). The test substances were usually dissolved in DMSO, if necessary with heating. For substances that did not dissolve in this solvent, the mixture of DMSO / 0.05M ethanolic NaOH (1 + 1) was used as the solvent. In the latter case, notwithstanding the rule cited above, the platelet suspension was not pipetted into the test substance solution but, conversely, the test substance solution was pipetted into the platelet suspension.
Die bei der Testung erfindungsgemäßer Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 8 aufgeführt. Für den bereits bekannten PLA2-Inhibitor N-(S)-Hexadecyl-2-pyrrolidincarboxamid (McGregor et al. US Patent 4792555) wurde mit dem verwendeten Testsystem der in Tabelle 7 angegebene Hemmwert erhalten. Tabelle 8 : The results obtained when testing compounds according to the invention are shown in Table 8 below. For the already known PLA 2 inhibitor N- (S) -hexadecyl-2-pyrrolidinecarboxamide (McGregor et al. US Patent 4792555), the inhibition value given in Table 7 was obtained with the test system used. Table 8:
Verbindung von % Hemmung der PLA2 Beispiel Nr. bei 10 μM Connection of% inhibition of PLA 2 Example No. at 10 μM
70 61 73 62 74 63 77 82 78 79 79 76 80 75 70 61 73 62 74 63 77 82 78 79 79 76 80 75

Claims

Patentansprüche Substituierte Pyrrolverbindungen der allgemeinen FormelI: worin R1 für eine Carbonsäure-, Carbonsäureamid-, Carbonsäureimid-, Carbonsäuresulfonimidgruppe, deren gegebenenfalls vorhandener Kohlenwasserstoffrest ein Heteroatom oder eine Carbonylgruppe enthalten kann, oder eine gegebenenfalls über einen Kohlenwasserstoffrest gebundene Tetrazol-, Phosphin- oder Sulfonamidgruppe steht, deren gegebenenfalls vorhandener Kohlenwasserstoffrest ein Heteroatom oder eine Carbonylgruppe enthalten kann; R2 (a) für eine gesättigte oder ungesättigte ( C5-19-Alkyl) carbonylgruppe steht, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten sowie mit einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß R2 nicht eine 3-Phenylacryloylgruppe oder eine Phenylacetylgruppe ist; (b) für eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe steht, mit der Maßgabe, daß, sofern das Pyrrolstickstoffatom ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, Benzyl- oder 2-Chlorphenylgruppe trägt, die Arylgruppe mindestens mit einer gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Arylalkoxy-, C7-20-Alkyl- oder C7-20-Alkoxygruppe substituiert ist, wobei die Alkyl- oder Alkoxygruppen gesättigt oder ungesättigt sowie gegebenenfalls mit einem oder mehreren Heteroatomen unterbrochen sein können; oder (c) für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten sowie mit einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe substituiert sein kann und die in 1-Position eine Gruppe der Formel -NH-CO-Alkyl trägt, wobei Alkyl für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten sowie mit einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe substituiert sein kann; mit der Maßgabe, daß R2 nicht am Pyrrolstickstoffatom gebunden ist; und die nicht mit R1 oder R2 substituierten Atome des Pyrrolringes jeweils mit R3 substituiert sind, wobei jeder Rest R3 eine Bedeutung haben kann, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer CF3-Gruppe, einer gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthalten kann, und einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe; und n für 3 steht, mit der Bedeutung, daß der Pyrrolring 3 gleiche oder verschiedene Substituenten R3 trägt; wobei zwei benachbarte Reste R1-3 zusammen mit dem Kohlenstoff- bzw. Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mit 1 bis 2 C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann; sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 -COOR29, -Y'-COOR29, -Tz, -Y'-Tz, -CONHS(O)2-R31, -Y'-CONHS(O)2-R31, -NHS(O)2-R31, -Y'-NHS(O)2-R31, -S(O)2NH-CO-R31, -Y'-S(O)2NH-CO-R3l, -S(O)2-NH-R29, -Y'-S(O)2-NH-R29, -CONR29R29, -Y'-CONR29R29, -CONHCO-R29, -Y'-CONHCO-R29, -PR31R31 oder -Y'-PR31R31 bedeutet, wobei Y' eine C1-8-Alkyl- oder C2-8-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom und/oder eine Carbonylgruppe unterbrochen sein kann, und Tz 1H- oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet; R29 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder -(CH2)CR32 bedeutet; R31 jeweils unabhängig voneinander R29 oder -CF3 bedeutet; R32 jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R34-Gruppen bedeutet; R34 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylthio, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylcarbonyl, -CF3, -CN oder -NO2 bedeutet; und c 0 bis 12 ist. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 für -CO-R24 oder -CHR24-NH-COR25 steht, wobei R24 und R25 unabhängig voneinander für -D, -Aryl oder -D-Aryl stehen, wobei D eine C5-19-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R26, R27 und R28 substituierte Arylgruppe ist; und R26, R27 und R28 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (1) Wasserstoff, (2) C1-20-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,(3) C2-20-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,(4) C2-20-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffstom unterbrochen sein kann,(5) Halogen, (6) -CF3, (7) -CN, (8) -NO2, (9) -OR29, (10) -SR29, (11) -COOR29, (12) -COR30, (13) -COCH2OH, (14) -NHCOR29, (15) -NR29R29, (16) -NHS(O)2R31, (17) -SOR29, (18) -S(O)2R29, (19) -CONR29R29, (20) -S(O)2NR29R29, (21) -OOCR30, (22) -OOCNR29R29, (23) -OOCOR29, (24) Perhalo-C1-6-Alkyl; (25) -(CH2)aOR35, (26) -(CH2)aSR35, (27) -(CH2)aNHR35, und (28) -(CH2)bR32; R30 jeweils unabhängig voneinander R29, ~CF3, -(CH2)dCOOH oder -(CH2)dCOOR33 bedeutet; R33 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet; R35 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR33 bedeutet; R29, R31, R32, R34 und c wie ins Anspruch 2 definiert sind; a 1 bis 20 ist; b 0 bis 12 ist; und d 0 bis 4 ist. Verbindung nach Anspruch 3, worin R2 für eine (C5-19-Alkyl, -Alkenyl- oder -Alkinyl) carbonylgruppe steht, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen und/oder mit einer Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogenatom, Nitro-, Trifluormethyl-, C4-12-Alkyl-, C1-12-Alkoxy- und Hydroxygruppe, substituiert sein kann. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Gruppe -E, -Aryl, -E-Aryl oder -E-Q' steht, wobei E eine C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R36, R37 und R38 substituierte Arylgruppe ist, Q1 ausgewählt ist aus einer der Gruppen (5) bis (24) wie in Anspruch 3 definiert und R36, R37 und R38 wie die Gruppen R26-R28 in Anspruch 3 definiert sind. 6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R3 jeweils unabhängig voneinander für (a) ein Wasserstoffatom, (b) eine C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann und die gegebenenfalls mit einem Substituenten ausgewählt aus Carboxy-, Cyano-, Amid-, N,N-Di-C1-4-alkylamid-, Hydroxy- und Arylgruppe substituiert sein kann, wobei die Arylgruppe mit gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus C1-4- Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, N,N-Di-Cι-4-alkylamino-, Amino-C1-4-alkyl-, Cyano-, Amid-, N,N-Di-C1-4-alkylamid-, Carboxy-, C1-4- Alkylsulfonylgruppe und Halogenatom substituiert sein kann, (c) eine Arylgruppe, die gegebenenfalls die unter (b) beschrieben Substituenten aufweisen kann oder (d) ein Halogenatom steht. 7. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 - 6, worin R1 für eine Carboxy(C0-8-alkyl)gruppe steht, die gegebenenfalls durch eine Carbonylgruppe unterbrochen sein kann, R2 für eine gegebenenfalls substituierte (C5-19- Alkyl)carbonylgruppe steht und R3 für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C1-20-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe steht. 8. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R2 in ß-Position zu R1 steht. 9. Verbindung nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel I': worin A für eine C7-17-Alkyl- oder Aryl(C7-17- alkyl)gruppe mit gegebenenfalls sustituiertem Arylrest steht; R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer Methyl-, Neopentyl-, Phenyl- und Benzylgruppe; und m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist. 10. Verbindung nach Anspruch 7, worin R1 Ameisensäure, Essigsäure, 3-Propionsäure, 3-α-Methylpropionsäure oder 4-Buttersäure ist. 11. Verbindung nach Anspruch 7, worin R2 für eine (C7-17- Alkyl)carbonyl- oder (Aryl-C7-17-alkyl)carbonylgruppe steht. 12. Verbindung nach Anspruch 7, worin R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Benzyl-, oder Phenylgruppe steht. 13. Verbindung nach Anspruch 7, worin R! Essigsäure oder 3- Propionsäure, R2 eine (C7-17-Alkyl)carbonyl- oder (Aryl-C7-17-alkyl)carbonylgruppe und R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Benzylgruppe ist. 14. Verbindung nach Anspruch 13, worin R1 3-Propionsäure, R2 eine (C7-17-Alkyl) carbonylgruppe und R3 jeweils eine Methylgruppe ist. 15. Verbindung nach Anspruch 13, worin R1 Essigsäure oder 3-Propionsäure, R2 eine Octadecanoylgruppe und R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Benzylgruppe ist. 16. N-substituierte 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2- yl)-propionsäure nach Anspruch 8, worin der N- Substituent R3 eine C1-5-Alkyl-, Neopentyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe ist. 17. Verbindung nach Anspruch 8, ausgewählt aus der Gruppe: 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure, 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure, 3-(4-Dodecanoy1-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure, 3-(4-Hexadecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure, 1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essigsäure, 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl)- propionsäure, 1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure, 1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-dodecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure, 3-(3,5-Dimethyl-4-ocadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure, und 4-(4-Octadecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-buttersäure. 18. Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrrolverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) in eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der die Position des Restes R1 und/oder R2 durch ein Wasserstoffatom belegt ist, in einer gegebenenfalls mehrstufigen Reaktion, insbesondere einer Friedel-Crafts-Alkylierung mit nachfolgender Esterspaltung oder einer Friedel-Crafts-Acylierung mit gegebenenfalls nachfolgender Reduktion und/oder Esterspaltung, den Rest R1 einführt und/oder in einer gegebenenfalls mehrstufigen Reaktion, insbesondere einer Vilsmeier-Synthese oder Friedel-Crafts- Acylierung, den Rest R2 einführt, b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der der Rest R3, der sich nicht am Pyrrol-Stickstoffatom befindet, ein Wasserstoffatom ist, in einer gegebenenfalls mehrstufigen Reaktion, insbesondere einer Friedel-Crafts-Alkylierung oder -Acylierung mit gegebenenfalls anschließender Reduktion oder Hydrierung, an dieser Stelle einen anderen wie in Anspruch 1 definierten Rest R3 einführt und gegebenenfalls eine Esterspaltung einschließt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der der Pyrrolstickstoff ein Wasserstoffatom trägt, alkyliert und gegebenenfalls eine Esterspaltung anschließt und dadurch einen wie in Anspruch 1 definierten Rest R1 oder R3 einführt. 19. Substituierte Indolverbindungen der allgemeinen Formel II: worin R4 für -X, -X-Aryl, -CO-R9 oder -CHR9-NH-COR10 steht, wobei X eine C8-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, und Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R11, R12 und Ri3 substituierte Arylgruppe ist; wobei R9 und R!° unabhängig voneinander für -W, -Aryl oder -W-Aryl stehen, wobei W eine C1-19-Alkyl- oder C2-19-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, und Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R11, R12 und R13 substituierte Arylgruppe ist; R5 für -COOR17, -Y-COOR17, -TZ, -Y-TZ, -CONHS(O)2-R19,-Y-CONHS(O)2-R19, -NHS(O)2-R19, -Y-NHS(O)2-R19, -S(O)2NH-CO-R!9, -Y-S(O)2NH-CO-R!9, -S(O)2-NH-R17, -Y-S(O)2-NH-R17, -CONR17R17, -Y-CONR17R17, -CONHCO-R17, -Y-CONHCO-R17, -PR19Rl9 oder -Y-PR19Ri9 steht, wobei Y eine C1-8-Alkyl- oder C2-8-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, und Tz 1H- oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet; R6 für ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -Z, -Aryl, -Z- Aryl oder -Z-Q steht, wobei Z eine C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R14, R15 und R16 substituierte Arylgruppe ist, und Q ausgewählt ist aus: Substituted pyrrole compounds of the general formula I: in which R1 represents a carboxylic acid, carboxamide, carboximide, carboxysulfonimide group, the hydrocarbon radical which may be present may contain a hetero atom or a carbonyl group, or a tetrazole, phosphine or sulfonamide group which is optionally bonded via a hydrocarbon radical, the hydrocarbon radical which may be present may contain a hetero atom or a carbonyl group; R2 (a) represents a saturated or unsaturated (C5-19-alkyl) carbonyl group which may optionally contain one or more heteroatoms and may be substituted by an optionally substituted aryl group, with the proviso that R2 is not a 3-phenylacryloyl group or a phenylacetyl group is; (b) represents an optionally substituted arylcarbonyl group, with the proviso that, provided that the pyrrole nitrogen atom carries a hydrogen atom, a C1-6-alkyl, benzyl or 2-chlorophenyl group, the aryl group has at least one optionally substituted aryl, arylalkyl- , Arylalkoxy-, C7-20-alkyl or C7-20-alkoxy group is substituted, whereby the alkyl or alkoxy groups can be saturated or unsaturated and optionally interrupted by one or more heteroatoms; or (c) represents a saturated or unsaturated alkyl group which may optionally contain one or more heteroatoms and may be substituted by an optionally substituted aryl group and which bears in the 1-position a group of the formula -NH-CO-alkyl, alkyl being a is saturated or unsaturated alkyl group which may contain one or more heteroatoms and may be substituted by an optionally substituted aryl group; with the proviso that R2 is not bound to the pyrrole nitrogen atom; and the atoms of the pyrrole ring which are not substituted with R1 or R2 are each substituted with R3, where each radical R3 can have a meaning which can in each case be selected independently of one another from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a CF3 group, one saturated or unsaturated, optionally substituted alkyl group, which may optionally contain a hetero atom, and an optionally substituted aryl group; and n represents 3, with the meaning that the pyrrole ring 3 carries identical or different substituents R3; where two adjacent radicals R1-3 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached can form a 5- to 8-membered ring which can optionally be substituted by 1 to 2 C1-4 alkyl groups; and their pharmaceutically acceptable salts and esters. A compound according to claim 1, wherein R1 is -COOR29, -Y'-COOR29, -Tz, -Y'-Tz, -CONHS (O) 2-R31, -Y'-CONHS (O) 2-R31, -NHS (O ) 2-R31, -Y'-NHS (O) 2-R31, -S (O) 2NH-CO-R31, -Y'-S (O) 2NH-CO-R3l, -S (O) 2-NH -R29, -Y'-S (O) 2-NH-R29, -CONR29R29, -Y'-CONR29R29, -CONHCO-R29, -Y'-CONHCO-R29, -PR31R31 or -Y'-PR31R31, where Y 'is a C1-8 alkyl or C2-8 alkenyl or alkynyl group which may optionally be interrupted by an oxygen atom and / or a carbonyl group and Tz denotes 1H- or 2H-tetrazol-5-yl; R29 each independently of one another denotes hydrogen, C1-20-alkyl or C2-20-alkenyl or -alkynyl group, which can optionally be interrupted by an oxygen atom, or - (CH2) CR32; R31 each independently represents R29 or -CF3; R32 each independently represents aryl substituted with one or two R34 groups; R34 each independently represents hydrogen, halogen, C1-12-alkyl, C1-12-alkoxy, C1-12-alkylthio, C1-12-alkylsulfonyl, C1-12-alkylcarbonyl, -CF3, -CN or -NO2; and c is 0 to 12. A compound according to claim 1, wherein R2 is -CO-R24 or -CHR24-NH-COR25, where R24 and R25 independently of one another are -D, -aryl or -D-aryl, where D is a C5-19-alkyl-, -Alkenyl or -alkynyl group, which can optionally be interrupted by one or more oxygen atoms and aryl is an aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group R26, R27 and R28; and R26, R27 and R28 are independently selected from: (1) hydrogen, (2) C1-20 alkyl group which may optionally be interrupted by an oxygen atom, (3) C2-20 alkenyl group which may optionally be interrupted by an oxygen atom (4) C2-20 alkynyl group, which can optionally be interrupted by an oxygen atom, (5) halogen, (6) -CF3, (7) -CN, (8) -NO2, (9) -OR29, (10) -SR29, (11) -COOR29, (12) -COR30, (13) -COCH2OH, (14) -NHCOR29, (15) -NR29R29, (16) -NHS (O) 2R31, (17) - SOR29, (18) -S (O) 2R29, (19) -CONR29R29, (20) -S (O) 2NR29R29, (21) -OOCR30, (22) -OOCNR29R29, (23) -OOCOR29, (24) Perhalo -C1-6 alkyl; (25) - (CH2) aOR35, (26) - (CH2) aSR35, (27) - (CH2) aNHR35, and (28) - (CH2) bR32; R30 each independently represents R29, CFCF3, - (CH2) dCOOH or - (CH2) dCOOR33; R33 is independently C1-6 alkyl, benzyl or phenyl; R35 each independently represents hydrogen or -COR33; R29, R31, R32, R34 and c are as defined in claim 2; a is 1 to 20; b is 0 to 12; and d is 0 to 4. A compound according to claim 3, wherein R2 represents a (C5-19 alkyl, alkenyl or alkynyl) carbonyl group which is optionally interrupted by an oxygen atom and / or is selected independently of one another with an aryl group which may have 1 or 2 substituents from halogen atom, nitro, trifluoromethyl, C4-12-alkyl, C1-12-alkoxy and hydroxy group. A compound according to claim 1, wherein R3 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a group -E, -aryl, -E-aryl or -EQ ', where E is a C1-20-alkyl or C2-20-alkenyl or - Alkynyl group which may optionally be interrupted by an oxygen atom, aryl is an aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group R36, R37 and R38, Q1 is selected from one of groups (5) to (24) as claimed 3 defined and R36, R37 and R38 as the groups R26-R28 are defined in claim 3. 6. A compound according to claim 5, wherein R3 each independently for (a) a hydrogen atom, (b) a C1-20 alkyl or C2-20 alkenyl or alkynyl group, which can optionally be interrupted by an oxygen atom and the optionally substituted with a substituent selected from carboxy, cyano, amide, N, N-di-C1-4-alkylamide, hydroxy and aryl group, the aryl group optionally having 1 or 2 substituents selected from C1-4 - Alkyl-, C1-4-alkoxy-, trifluoromethyl-, hydroxy-, amino-, N, N-di-Cι-4-alkylamino-, amino-C1-4-alkyl-, cyano-, amide-, N, N-Di-C1-4-alkylamide, carboxy, C1-4-alkylsulfonyl group and halogen atom may be substituted, (c) an aryl group which may optionally have the substituents described under (b) or (d) a halogen atom. 7. A compound according to any one of claims 2-6, wherein R1 represents a carboxy (C0-8-alkyl) group, which may optionally be interrupted by a carbonyl group, R2 represents an optionally substituted (C5-19-alkyl) carbonyl group and R3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C1-20 alkyl group or an optionally substituted aryl group. 8. A compound according to any one of the preceding claims, wherein R2 is in the β position to R1. 9. A compound according to claim 8 of the general formula I ': in which A represents a C7-17-alkyl or aryl (C7-17-alkyl) group with an optionally substituted aryl radical; R3 is in each case selected independently of one another from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl, neopentyl, phenyl and benzyl group; and m is an integer from 0 to 3. 10. A compound according to claim 7, wherein R1 is formic acid, acetic acid, 3-propionic acid, 3-α-methyl propionic acid or 4-butyric acid. 11. A compound according to claim 7, wherein R2 is a (C7-17-alkyl) carbonyl or (aryl-C7-17-alkyl) carbonyl group. 12. A compound according to claim 7, wherein R3 each independently represents a hydrogen atom, a C1-5 alkyl, benzyl or phenyl group. 13. A compound according to claim 7, wherein R! Acetic acid or 3-propionic acid, R2 is a (C7-17-alkyl) carbonyl or (aryl-C7-17-alkyl) carbonyl group and R3 is each independently a hydrogen atom or a methyl or benzyl group. 14. A compound according to claim 13, wherein R1 is 3-propionic acid, R2 is a (C7-17-alkyl) carbonyl group and R3 is in each case a methyl group. 15. A compound according to claim 13, wherein R1 is acetic acid or 3-propionic acid, R2 is an octadecanoyl group and R3 is each independently a hydrogen atom or a methyl or benzyl group. 16. N-substituted 3- (3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid according to claim 8, wherein the N-substituent R3 is a C1-5 alkyl, neopentyl, phenyl or benzyl group . 17. A compound according to claim 8, selected from the group: 1,3,5-trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid, 3- (1,3,5-trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) - propionic acid, 3- (4-dodecanoy1-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionic acid, 3- (4-hexadecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionic acid, 1,5- Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-acetic acid, 3- (1,5-dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl) propionic acid, 1-benzyl-3,5-dimethyl 4-octadecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid, 1-benzyl-3,5-dimethyl-4-dodecanoylpyrrol-2-yl-acetic acid, 3- (3,5-dimethyl-4-ocadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid, and 4- (4-octadecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) butyric acid. 18. A process for the preparation of substituted pyrrole compounds according to claim 1, characterized in that a) in a compound of the general formula I according to claim 1, in which the position of the radical R1 and / or R2 is occupied by a hydrogen atom, in an optionally multistage Reaction, in particular a Friedel-Crafts alkylation with subsequent ester cleavage or a Friedel-Crafts acylation with optionally subsequent reduction and / or ester cleavage, introduces the radical R1 and / or in an optionally multistage reaction, in particular a Vilsmeier synthesis or Friedel-Crafts Acylation, the radical R2 introduces b) into a compound of the general formula I according to claim 1, in which the radical R3, which is not on the pyrrole nitrogen atom, is a hydrogen atom, in an optionally multistage reaction, in particular a Friedel Crafts alkylation or acylation with subsequent reduction or hydrogenation, if necessary he introduces another R3 radical as defined in claim 1 and optionally includes an ester cleavage, or c) alkylates a compound of the general formula I according to claim 1, in which the pyrrole nitrogen carries a hydrogen atom, and optionally connects an ester cleavage and thereby one as in Claim 1 introduces defined R1 or R3. 19. Substituted indole compounds of the general formula II: in which R4 is -X, -X-aryl, -CO-R9 or -CHR9-NH-COR10, where X is a C8-20-alkyl or C2-20-alkenyl or Alkynyl group, which can optionally be interrupted by one or more oxygen atoms, and aryl is an aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group R11, R12 and Ri3; where R9 and R! ° independently of one another represent -W, -aryl or -W-aryl, where W is a C1-19-alkyl or C2-19-alkenyl or -alkynyl group which is optionally interrupted by one or more oxygen atoms and aryl is an aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group R11, R12 and R13; R5 for -COOR17, -Y-COOR17, -TZ, -Y-TZ, -CONHS (O) 2-R19, -Y-CONHS (O) 2-R19, -NHS (O) 2-R19, -Y- NHS (O) 2-R19, -S (O) 2NH-CO-R! 9, -YS (O) 2NH-CO-R! 9, -S (O) 2-NH-R17, -YS (O) 2-NH-R17, -CONR17R17, -Y-CONR17R17, -CONHCO-R17, -Y-CONHCO-R17, -PR19Rl9 or -Y-PR19Ri9, where Y is a C1-8 alkyl or C2-8 alkenyl - or -alkynyl group, which can optionally be interrupted by an oxygen atom, and Tz denotes 1H- or 2H-tetrazol-5-yl; R6 represents a hydrogen atom, a group -Z, -aryl, -Z-aryl or -ZQ, where Z is a C1-20-alkyl or C2-20-alkenyl or -alkynyl group which may be interrupted by an oxygen atom aryl is an aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group R14, R15 and R16, and Q is selected from:
(1) Halogen,  (1) halogen,
(2) -CF3, (2) -CF 3 ,
(3) -CN,  (3) -CN,
(4) -NO2, (4) -NO 2 ,
(5) -OR17,  (5) -OR17,
(6) -SR17, (6) -SR 17 ,
(7) -COOR17, (7) -COOR 17 ,
(8) -COR18, (8) -COR 18 ,
(9) -COCH2OH, (9) -COCH 2 OH,
(10) -NHCOR17, (10) -NHCOR 17 ,
(11) -NR17R17, (11) -NR 17 R 17 ,
(12) -NHS(O)2R19, (12) -NHS (O) 2 R 19 ,
(13) -SOR17, (13) -SOR 17 ,
(14) -S(O)2R17, (14) -S (O) 2 R 17 ,
(15) -CONR17R17, (15) -CONR 17 R 17 ,
(16) -S(O)2NR17R17. (16) -S (O) 2 NR 17 R 17 .
(17) -OOCR18, (17) -OOCR 18 ,
(18] -OOCNR17R17, (18] -OOCNR 17 R 17 ,
(19) -OOCOR17, und (19) -OOCOR 17 , and
(20) Perhalo-C1-6-Alky1; (20) perhalo-C 1-6 alkyl1;
R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are independently selected from:
(a) Wasserstoff,  (a) hydrogen,
(b) C1-20 _Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,(b) C 1-20 _ alkyl group which can optionally be interrupted by an oxygen atom,
(c) C2-20-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,(c) C 2-20 alkenyl group which can optionally be interrupted by an oxygen atom,
(d) C2-20-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffstom unterbrochen sein kann,(d) C 2-20 alkynyl group, which can optionally be interrupted by an oxygen atom,
(e) eine der Gruppen (1) bis (20) wie oben für Q definiert, (e) one of groups (1) to (20) as defined above for Q,
(f) -(CH2)rOR23, (f) - (CH 2 ) r OR 23 ,
(g) -(CH2)rSR23, ( h ) - ( CH2 ) rNHR23 , und (g) - (CH 2 ) r SR 23 , (h) - (CH 2 ) r NHR 23 , and
( i ) - ( CH2 ) sR20 ; mit der Maßgabe, daß R7 und R8 keine N-heterocyclische aromatische Gruppe enthalten; (i) - (CH 2 ) s R 20 ; with the proviso that R 7 and R 8 contain no N-heterocyclic aromatic group;
R17 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder -(CH2)tR20 bedeutet; R 17 each independently of one another is hydrogen, C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl or alkynyl group, which can optionally be interrupted by an oxygen atom, or - (CH 2 ) t R 20 ;
R18 jeweils unabhängig voneinander R17, -CF3, -(CH2)uCOOH oder -(CH2)uCOOR21 bedeutet; R 18 each independently represents R 17 , -CF 3 , - (CH 2 ) u COOH or - (CH 2 ) u COOR 21 ;
R19 jeweils unabhängig voneinander R17 oder -CF3 bedeutet; R 19 each independently represents R 17 or -CF 3 ;
R20 jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R22-Gruppen bedeutet; R 20 each independently represents aryl substituted with one or two R 22 groups;
R21 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet; R 21 each independently represents C 1-6 alkyl, benzyl or phenyl;
R22 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylthio, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylcarbonyl, -CF3, -CN oder -NO2 bedeutet; R 22 each independently of one another hydrogen, halogen, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxy, C 1-12 alkylthio, C 1-12 alkylsulfonyl, C 1-12 alkylcarbonyl, -CF 3 , -CN or -NO 2 ;
R23 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR21 bedeutet; r 1 bis 20 ist; s und t jeweils unabhängig voneinander 0 bis 12 sind; und u 0 bis 4 ist; sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester. R 23 each independently represents hydrogen or -COR 21 ; r is 1 to 20; s and t are each independently 0 to 12; and u is 0 to 4; and their pharmaceutically acceptable salts and esters.
20. Verbindung nach Anspruch 19, worin 20. The compound of claim 19, wherein
R4 für -X, -X-Aryl, -CO-R9 oder -CHR9-NH-COR10 steht, wobei X eine C8-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenylgruppe ist und Aryl wie in Anspruch 19 definiert ist; R 4 represents -X, -X-aryl, -CO-R 9 or -CHR 9 -NH-COR 10 , where X is a C 8-20 alkyl or C 2-20 alkenyl group and aryl as claimed 19 is defined;
R9 und R10 unabhängig voneinander für -W, -Aryl oder -W-Aryl stehen, wobei W eine C1- 19-Alkyl- oder C2-19- Alkenylgruppe ist und Aryl wie in Anspruch 19 definiert ist; R 9 and R 10 are independently -W-aryl or -W-aryl, wherein W is a C 1- 19 alkyl or C 2-19 - alkenyl group, and aryl is as defined in claim 19;
R5 für -COOH, -Y-COOH, -Tz oder -Y-Tz steht, wobei Y eine C1-8-Alkyl- oder C2-8-Alkenylgruppe ist und Tz 1H- oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet; R 5 represents -COOH, -Y-COOH, -Tz or -Y-Tz, where Y is a C 1-8 alkyl or C 2-8 alkenyl group and Tz 1H- or 2H-tetrazol-5-yl means;
R6 für ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -Z, -Aryl, -Z- Aryl oder -Z-Q steht, wobei Z eine C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenylgruppe ist und Aryl und Q wie in Anspruch 19 definiert sind; R 6 represents a hydrogen atom, a group -Z, -aryl, -Z-aryl or -ZQ, where Z is a C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl group and aryl and Q as defined in claim 19 are;
R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are independently selected from:
(a) Wasserstoff, (a) hydrogen,
(b) C1-20-Alkylgruppe, (b) C 1-20 alkyl group,
(c) C2-20-Alkenylgruppe, (c) C 2-20 alkenyl group,
(d) C2-20-Alkinylgruppe, (d) C 2-20 alkynyl group,
(e) einer der Gruppen (1) bis (20) wie in Anspruch 19 für Q definiert,  (e) one of the groups (1) to (20) as defined for Q in claim 19,
(f) -(CH2)rOR23, (g) -(CH2)rSR23, (f) - (CH 2 ) r OR 23 , (g) - (CH 2 ) r SR 23 ,
(h) -(CH2)rNHR23, und (h) - (CH 2 ) r NHR 23 , and
(i) -(CH2)SR20; (i) - (CH 2 ) S R 20 ;
R18, R19, R20, R21, R22 und R23 wie in Anspruch 19 definiert sind; R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 and R 23 are as defined in claim 19;
R17 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-20- Alkyl- oder C2-20-Alkenylgruppe oder -(CH2)tR20 bedeutet; und r, s, t und u wie in Anspruch 19 definiert sind; sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester. R 17 each independently represents hydrogen, C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl group or - (CH 2 ) t R 20 ; and r, s, t and u are as defined in claim 19; and their pharmaceutically acceptable salts and esters.
21. Verbindung nach Anspruch 19, worin 21. The compound of claim 19, wherein
R4, R9 und R10 wie in Anspruch 20 definiert sind; R 4 , R 9 and R 10 are as defined in claim 20;
R5 für -COOH oder -Y-COOH steht, wobei Y eine C1-8- Alkylgruppe ist; R 5 represents -COOH or -Y-COOH, where Y is a C 1-8 alkyl group;
R6 für ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -Z, -Aryl, -Z- Aryl oder -Z-ORi7 steht, wobei Z eine C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenylgruppe bedeutet; R 6 represents a hydrogen atom, a group -Z, -aryl, -Z-aryl or -Z-OR i7 , where Z represents a C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl group;
R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are independently selected from:
(a) Wasserstoff, (a) hydrogen,
(b) C1-20-Alkylgruppe, (b) C 1-20 alkyl group,
(c) C2-20-Alkenylgruppe, und (c) C 2-20 alkenyl group, and
(d) eine der Gruppen (1) bis (19)  (d) one of groups (1) to (19)
wie in Anspruch 19 für Q definiert; R17 bis R23 wie in Anspruch 20 definiert sind; und r, s, t und u wie in Anspruch 20 definiert sind, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester. as defined in claim 19 for Q; R 17 to R 23 are as defined in claim 20; and r, s, t and u are as defined in claim 20, and their pharmaceutically acceptable salts and esters.
22. Verbindung nach Anspruch 21, worin R4 für -CO-R9 oder -CHR9-NH-COR10 steht; und R9 und R10 wie in Anspruch 20 definiert sind. 22. A compound according to claim 21, wherein R 4 is -CO-R 9 or -CHR 9 -NH-COR 10 ; and R 9 and R 10 are as defined in claim 20.
23. Verbindung nach Anspruch 22, worin R4 eine C8-18- Alkanoylgruppe oder eine gegebenenfalls C5-12-Alkoxy- substituierte Benzoyl-, Phenylethanoyl- oder Phenyl- propanoylgruppe ist. 23. A compound according to claim 22, wherein R 4 is a C 8-18 - alkanoyl or optionally substituted benzoyl C5 -12 -alkoxy, or phenyl is Phenylethanoyl- propanoyl.
24. Verbindung nach Anspruch 22, worin R4 für Octadecanoyl steht. 24. A compound according to claim 22, wherein R 4 is octadecanoyl.
25. Verbindung nach Anspruch 22, worin R4 für -CHR9-NH- COR10 steht, R9 Heptadecyl und R10 Heptadecyl, 3- Phenylpropyl oder Methyl ist. 25. A compound according to claim 22, wherein R 4 is -CHR 9 -NH- COR 10 , R 9 is heptadecyl and R 10 is heptadecyl, 3-phenylpropyl or methyl.
26. Verbindung nach Anspruch 21, worin R5 für Ameisensäure, Essigsäure oder 3-Propionsäure steht. 26. A compound according to claim 21, wherein R 5 is formic acid, acetic acid or 3-propionic acid.
27. Verbindung nach Anspruch 21, worin R5 für Ameisensäure steht. 27. A compound according to claim 21, wherein R 5 is formic acid.
28. Verbindung nach Anspruch 21, worin R6 für ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hexyl-, Dodecyl-, Octadecyl-, gegebenenfalls substituierte Propyl- oder Hexyl- oder gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe oder 3-PyridyImethyl ssteht. 28. A compound according to claim 21, wherein R 6 represents a hydrogen atom, a methyl, hexyl, dodecyl, octadecyl, optionally substituted propyl or hexyl or optionally substituted benzyl group or 3-pyridylimethyl.
29. Verbindung nach Anspruch 21, worin R7 ein Wasserstoffatom ist und R8 für ein Wasserstoffatom, 4-Chlor, 5- Chlor oder 5-Methoxy steht. 29. A compound according to claim 21, wherein R 7 is a hydrogen atom and R 8 is a hydrogen atom, 4-chloro, 5-chloro or 5-methoxy.
30. Verbindung nach Anspruch 19, ausgewählt aus. der Gruppe: 30. The compound of claim 19 selected from. the group:
1-Methyl-3-octanoylindol-2-carbonsäure, 1-methyl-3-octanoylindole-2-carboxylic acid,
1-Methyl-3-decanoylindol-2-carbonsäure,  1-methyl-3-decanoylindole-2-carboxylic acid,
1-Methyl-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure,  1-methyl-3-dodecanoylindole-2-carboxylic acid,
1-Methyl-3-tetradecanoylindol-2-carbonsäure,  1-methyl-3-tetradecanoylindole-2-carboxylic acid,
1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure,  1-methyl-3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid,
3-(2-Dodecyloxybenzoy1)-l-methylindol-2-carbonsäure, 3- (2-dodecyloxybenzoy1) -l-methylindole-2-carboxylic acid,
3-(3-Dodecyloxybenzoyl)-1-methylindol-2-carbonsäure,3- (3-dodecyloxybenzoyl) -1-methylindole-2-carboxylic acid,
3-(4-Dodecyloxybenzoy1)-1-methylindol-2-carbonsäure, und 3- (4-dodecyloxybenzoy1) -1-methylindole-2-carboxylic acid, and
1-Hexyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure.  1-hexyl-3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid.
31. Verfahren zur Herstellung substituierter Indolverbindungen gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man a) in eine Verbindung der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 19, in der R6 für ein Wasserstoffatom steht und in der R4, R5, R7 und R8 den in Anspruch 19 angegebenen Bedeutungen entsprechen, in einer gegebenenfalls mehrstufigen Reaktion, insbesondere einer N- Alkylierung, einen anderen Rest R6 einführt, der der in Anspruch 19 für R6 angegebenen Bedeutungen entspricht, und gegebenenfalls dieser Reaktion eine Esterspaltung anschließt; b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 19, in der die Position des Substituenten R4 mit einem Wasserstoffatom belegt ist und in der R5, R6, R7 und R8 den in Anspruch 19 angegebenen Bedeutungen entsprechen, in einer gegebenenfalls mehrstufigen Reaktion, insbesondere einer Vilsmeier- oder Friedel- Crafts-Synthese und gegebenenfalls nachfolgender Reduktion oder reduktiver Aminierung mit anschließender Acylierung, einen Rest R4 einführt, der der in Anspruch 19 für R4 angegebenen Bedeutungen entspricht, und gegebenenfalls dieser Reaktion eine Esterspaltung anschließt. 31. A process for the preparation of substituted indole compounds according to claim 19, characterized in that a) in a compound of the general formula II according to claim 19, in which R 6 represents a hydrogen atom and in which R 4 , R 5 , R 7 and R 8 correspond to the meanings given in claim 19, in an optionally multistage reaction, in particular N-alkylation, introduces another R 6 radical which corresponds to the meanings given for R 6 in claim 19, and optionally this reaction is followed by ester cleavage; b) in a compound of general formula II according to claim 19, in which the position of the substituent R 4 is occupied by a hydrogen atom and in which R 5 , R 6 , R 7 and R 8 correspond to the meanings given in claim 19, in one if necessary, multi-stage Reaction, in particular a Vilsmeier or Friedel-Crafts synthesis and optionally subsequent reduction or reductive amination with subsequent acylation, introduces a radical R 4 which corresponds to the meanings given for R 4 in claim 19, and optionally this reaction is followed by an ester cleavage.
32. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder 19 bis 30, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und/oder Zusatzstoffen. 32. Pharmaceutical composition containing at least one compound according to one of claims 1 to 17 or 19 to 30, optionally together with customary pharmaceutically acceptable auxiliaries and / or additives.
33. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 32 zur Verwendung als Hemmstoff der Phospholipase A2. 33. Pharmaceutical composition according to claim 32 for use as an inhibitor of phospholipase A 2 .
34. Verwendung von wenigstens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 oder 19 bis 30 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Prävention und/oder zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität der Phospholipase A2 verursacht bzw. mitverursacht werden, wobei es sich bei den Erkrankungen insbesondere um Entzündungen, Schmerz, Fieber, Allergien, Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock handelt. 34. Use of at least one compound according to any one of claims 1 to 17 or 19 to 30 for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of diseases which are caused or co-caused by an increased activity of phospholipase A 2 , wherein it the diseases are in particular inflammation, pain, fever, allergies, asthma, psoriasis and endotoxin shock.
35. Verfahren zur Herstellung des pharmazeutischen Mittels nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß man wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder 19 bis 30 in einer zur Verabreichung geeigneten Form bereitstellt, gegebenenfalls unter Verwendung üblicher pharmazeutischer Träger und/oder Zusatzstoffe. 35. A process for the preparation of the pharmaceutical composition according to claim 34, characterized in that at least one compound according to one of claims 1 to 17 or 19 to 30 is provided in a form suitable for administration, optionally using conventional pharmaceutical carriers and / or additives.
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