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WO1994004510A1 - Pyridazine derivative - Google Patents

Pyridazine derivative Download PDF

Info

Publication number
WO1994004510A1
WO1994004510A1 PCT/JP1993/000730 JP9300730W WO9404510A1 WO 1994004510 A1 WO1994004510 A1 WO 1994004510A1 JP 9300730 W JP9300730 W JP 9300730W WO 9404510 A1 WO9404510 A1 WO 9404510A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
halogen atom
optionally substituted
alkyl
branched
Prior art date
Application number
PCT/JP1993/000730
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Kiyotomo Seto
Hiroo Matsumoto
Yoshimasa Kamikawaji
Kazuhiko Ohrai
Keisuke Ohdoi
Tsutomu Higashiyama
Yukinori Masuda
Original Assignee
Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP22400392A external-priority patent/JPH05201994A/en
Application filed by Nissan Chemical Industries, Ltd. filed Critical Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority to AU40907/93A priority Critical patent/AU4090793A/en
Publication of WO1994004510A1 publication Critical patent/WO1994004510A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
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    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel substituted pyridazine compounds useful as angiotensin II antagonists in the treatment of hypertension, congestive heart failure and chronic kidney disease.
  • the renin-angiotensin system plays a central role in normal blood pressure regulation and plays a major role in the development of hypertension and congestive heart failure.
  • Angiotensin II is an octapeptide hormone, and is mainly produced in blood by cleaving angiotensin I, which is a depeptide, by an angiotensin converting enzyme (ACE).
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • This ACE is located on the vascular endothelium of the lung, kidney and many other organs.
  • a powerful arterial contractile, the end product of the renin-angiotensin system acts on specific receptors on the cell membrane surface.
  • One way to control the renin-angiotensin system is to antagonize the angiotensin II receptor.
  • the compound of the present invention is represented by the following general formula.
  • the present inventors surprisingly found that the pyridazine compound of the present invention, which is different from any of the compounds disclosed in the above documents, and derivatives thereof are useful as an angiotensin II antagonist.
  • they have found that they are more excellent compounds as antihypertensive agents, and can be active ingredients for the prevention or treatment of the above-mentioned depressive heart failure, chronic kidney disease and the like, and completed the present invention.
  • I 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group of Ci to C 6 (the alkyl group is a halogen atom or a halogen atom) , a nitro group, a carboxyl group, an alkyl group of - also is properly.
  • Fuweniru group may also be optionally substituted with ⁇ ⁇ of ⁇ alkoxy group I Fuweniru group may be substituted.
  • C 2 -C 6 straight or branched alkenyl group (the alkenyl group may be optionally substituted with halogen atom.)
  • an alkynyl group (the alkynyl group linear is also rather was branched C 2 -C 6 may be optionally substituted with halogen atom.)
  • a cycloalkyl group said cycloalkyl group C 3 -C may be optionally substituted with a halogen atom or Fuweniru group.
  • Fuweniru group (The phenyl group is a halogen atom , Nitro group, carboxyl group, Ci -.
  • ⁇ C ⁇ alkoxy group of the alkyl group or to c 4 may be substituted at any)
  • the Is (CH 2) m X (wherein, m represents 0, 1 or 2, X is a halogen atom, Shiano group, nitro group, CH (CN) 2, CH (C0 2 Me) 2, CH (C0 2 Et) 2, ⁇ ⁇ linear Ashiru group properly is that branched, Ci ⁇ Ri by the alkyl group of C 4 esterified which may be force carboxyl group, a sulfonic acid group, or - YR 6 [Y Is 0, S (0) n (n represents 0, 1 or 2) or NR (R represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group of), and R 6 is A hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having a halogen atom, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a C i -C 4 alkyl group or
  • C (0) a (a is a hydrogen atom, and linear-Ji 6 properly is branched alkyl group (the alkyl group, halogen atom optionally or halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, an alkyl group or an optionally substituted which may be phenyl group by an alkoxy group Ci ⁇ C 4 of Ci ⁇ C 4, Even if A C 2 -C 6 straight-chain or branched alkenyl group (the alkenyl group may be optionally substituted with a halogen atom), a C 2 -C 6 straight-chain or alkynyl group branched (the alkynyl group may be optionally substituted with halogen atom.), a cycloalkyl group ( ⁇ Shi click port alkyl C 3 -C 6 are optionally a halogen atom or Fuweniru group May be substituted.
  • a phenyl group (the phenyl group may be arbitrarily substituted with a halogen atom, a nitro group, a carboxy group, a C ⁇ alkyl group or a ⁇ 4 alkoxy group), or NR 7 R 8 (R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group of (the alkyl group is a halogen atom, Or a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, may be substituted in arbitrary with C 1 -C 4 alkyl group properly is or Cj C optionally substituted which may be phenyl group by an alkoxy group.
  • Arukeniru group (said Arukeniru groups linear or branched C 2 -C 6 may be optionally substituted with halogen atom.), A straight-chain or branched alkynyl group of C 2 -C 6 (The alkynyl group may be optionally substituted with a halogen atom.), A C 3 -C 6 cycloalkyl group (the cycloalkyl group is optionally substituted with a halogen atom or a phenyl group.
  • a phenyl group (the phenyl group may be optionally substituted with a halogen atom, a nitro group, a carboxy group, a C alkyl group or a ⁇ alkoxy group). ) Means ). ].
  • R 5 is a carboxyl group (the carboxyl group may be esterified by an alkyl group of ⁇ to ⁇ ⁇ ), a sulfonic acid group (the sulfonic acid group is esterified by an alkyl group of ⁇ C, may also be), sulfonic acid amino de group, it may be esterified with an alkyl group of P0 2 H (Cj ⁇ C 4) , P0 3 H 2 ( Ji! ⁇ in. of ⁇ alkyl group optionally esterified Or a tetrazolyl group (the tetrazolyl group may be arbitrarily substituted with a benzyl group, a methoxymethyl group, or a triphenylmethyl group).
  • the present invention relates to a body and salts and a pharmaceutical composition containing these as an active ingredient.
  • I 1 , R 2 , R 3 and R 5 in the compound of the present invention represented by the above general formula [I] will be described.
  • RR 2 and R 3 include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a sec-butyl group, and a t-group.
  • Xylthio group amino group, methylamino group, ethylamino group, n-propylamino group, i-propylamino group, n-butylamino group, i-butylamino group, sec-butylamino group, t-butylamino group Group, benzylamino group, 3-ethoxy-4-methoxybenzylamino group, 2-pyridylmethylamino group,
  • R 5 include a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, n -propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, SO, Me, SO ⁇ Et ⁇ SO n Pr, and SO 3 n Bu, S0 3 H, SO NH 2 , P0 2 Me 2 , P0 2 Et 2 , P0 2 n Pr 2 , P0 2 n Bu 2 , P0 2 H 2 , P0 3 Me 2 , P0 3 Et 2 , P0 3 n Pr 2, PO two n Bu 2, P0 3 H 2 , 1- trimethyl-5-te Torazori group, 2-preparative Rimechiru 5 Te preparative Razori group, 1-main Tokishime chill 5- Te Torazoriru Group, 2-methoxymethyl-5-tetrazolyl group, 1-benzyl-5-tetrazolyl group, 2-benzyl-5-tetrazolyl group, 5-tetrazolyl group, etc
  • Examples of the compound of the present invention include the compounds described in Table 1 and pharmacologically acceptable salts thereof in addition to the compounds described in the examples relating to the production method described later.
  • n normal, i is iso, c is cyclo, Me is methyl, Et is ethyl, Pr is propyl, Bu is butyl, Pent is pentyl, and Hex is hexyl.
  • the group Hep represents a heptyl group.
  • Q1 to Q6 are as follows. Means a substitution group
  • O n Pr is ⁇ 1 in 1 ⁇ vi
  • the pyridazine compound of the general formula [I] of the present invention and, if possible, a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by the following method.
  • V represents a halogen such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom
  • reaction formula (1) a compound represented by the general formula (II) in which the 1-position of pyridazine is a hydrogen atom is reacted with a compound represented by the general formula (Ib), and represented by the general formula (I)
  • This is a method for producing the compound of the present invention.
  • deprotection reaction is performed if necessary.
  • This reaction can be carried out usually in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, and lithium hydroxide.
  • metal hydrides such as sodium hydride and n-butyllithium can also be used.
  • ketone-based solvents acetone, methylethylketone, getylketone, etc.
  • amide-based solvents formamide
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.), alcoholic solvents (methanol, ethanol, etc.), water, etc., and mixed solvents thereof are preferred.
  • ether solvents are usually preferred.
  • the reaction temperature can be usually from 0 to the boiling point of the solvent when using an inorganic base, and usually from -78: to 60 when using a metal hydride. Ranges can be employed.
  • the molar ratio of the raw materials can be set arbitrarily, it is sufficient to use the compound represented by the general formula [Ib] in a molar amount of 1 to 5 times the compound of the general formula [II].
  • Deprotection can be performed by a known method. For example, methyl ester and ethyl ester can be eliminated by reacting with sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like in a water-alcohol solvent under ice cooling to room temperature.
  • the triphenylmethyl group can be eliminated under aqueous acetic acid, ethanol-hydrochloride-ethanol or ethanol reflux conditions.
  • the benzyl group can be eliminated by hydrogenolysis with hydrogen gas using a Pd-carbon catalyst, and methoxymethyl ether can be eliminated with hydrochloric acid-ethanol.
  • M is an alkali metal such as lithium, sodium, and potassium, MgCl, MgBr, ZnCl, ZnBr, Znl, and the like. Means alkaline earth metal etc.
  • Scheme (2) is reacted with the general formula [II Ia] in represented Ru compounds general formula H- R 2 or M- R 2 in the compound represented with 4-position into a leaving group pyridazine, necessary Then, it is a method for producing the compound of the present invention by performing deprotection.
  • HR 2 is used in this reaction, the addition of a hydrogen halide removing agent generally improves the yield.
  • Preferred hydrogen halide removers do not participate in the reaction and may be any that can trap hydrogen halide, such as carbon dioxide lime, sodium carbonate, hydrogen carbonate lime, and hydrogen carbonate.
  • Examples thereof include inorganic bases such as sodium, and organic bases such as N, N-dimethylylamine, N, N-ethylylaniline, trimethylamine, triethylamine, and pyridine.
  • the reaction solvent include ether solvents such as benzene, toluene, hexane, tetrahydrofuran, getyl ether, 1,4-dioxane, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N -Amide solvents such as dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; alcohol solvents such as acetonitril, dimethylsulfoxide, methanol, ethanol and propanol; pyridine and triethylamine
  • organic amine solvents, halogen solvents such as chloroform, methylene chloride, and ethylene dichloride, water, and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature can range from -78 to the boiling point of the solvent used
  • Preferred HR 2 include mercaptanic acid, alcohols, and amines
  • preferred MR 2 include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium amide, a Grignard reagent, and a metal salt of an active methylene compound. Is mentioned. Generally 1 to 10 mol per mol of pyridazine compounds molar ratio can be arbitrarily set force general formula HR 2 or the general formula represented by reduction compounds with MR 2 of the raw material [IIIa], rather preferably is 1.2-5 It is sufficient to use twice the molar amount.
  • M is an alkali metal such as lithium, sodium, and calcium, MgCl, MgBr, ZnCl, ZnB Means alkaline earth metals such as r and Znl.
  • Reaction formula (3) is to react a compound represented by the general formula [IIIb] having a leaving group at the 5-position of pyridazine with a compound represented by a single-arm HR 3 or M-R 3 if necessary. This is a method for producing the compound of the present invention by performing protection.
  • a hydrogen halide removing agent When HR 3 is used in this reaction, the addition of a hydrogen halide removing agent generally improves the yield.
  • a hydrogen halide removing agent any agent which does not participate in the reaction and can trap hydrogen halide may be used.
  • carbon dioxide lime, sodium carbonate, hydrogen carbonate lime, hydrogen carbonate examples thereof include inorganic bases such as stream, and organic bases such as N, N-dimethylylaniline, N, N-getylaniline, trimethylamine, triethylamine, and pyridine.
  • reaction solvent examples include benzene, toluene, hexane, tetrahydrofuran, dimethyl ether, ether solvents such as 1,4-dioxane, formamide, N, N-dimethylformamide, N, Amide solvents such as N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; alcohol solvents such as acetonitril, dimethylsulfoxide, methanol, ethanol and propanol; pyridine and triethylamine And organic solvents such as organic solvents, halogen solvents such as chloroform, methylene chloride and ethylene dichloride, water and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature can range from -78: to the boiling point of the solvent used in the reaction.
  • Preferred HR 3 include mercaptanic acid, alcohols, and amines
  • preferred MR 3 include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium amide, a Grignard reagent, and a metal salt of an active methylene compound.
  • the molar ratio of the raw material can be arbitrarily set, but usually 1 to 10 mols per mol of the pyridazine compounds of the general formula HR 2 or represented by reduction compounds with MR 2 Formula [IIIb], rather preferably is 1.2 It is enough to use 5 times mol.
  • the solvents preferably used for efficiently producing [IVa] include ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane) and amide solvents (formamid). , N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc.), acetonitrile, dimethylsulfoxide, alcoholic solvents (methanol, ethanol, propanol, etc.), organic amine solvents (pyridine , Triethylamine, N, N-dimethylaminoethanol, triethanolamine, etc.), water and the like, or a mixed solvent thereof.
  • Solvents that are preferably used to efficiently produce [IVb] include benzene solvents (benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, and dichloromethane), and saturated hydrocarbon solvents (pentane, hexane, and hexane). Heptane) or a mixed solvent thereof.
  • any agent that does not participate in the reaction and can trap hydrogen hydride is used.
  • carbon dioxide lime, sodium carbonate, hydrogen carbonate lime, and carbonate examples thereof include inorganic bases such as hydrogen sodium, and organic bases such as N, N-dimethylylaniline, ⁇ , ⁇ -ethylylaniline, trimethylamine, triethylamine, and pyridine.
  • Reaction solvents include ether solvents such as benzene, toluene, hexane, tetrahydrofuran, getyl ether, 1,4-dioxane, formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ - Amide solvents such as dimethyl acetate and ⁇ -methylpyrrolidone, alcohol solvents such as acetonitril, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol and propanol, pyridine and triethylamine Examples thereof include organic amine solvents, halogen solvents such as chloroform, methylene chloride, and ethylene dichloride, water, and the like, or a mixed solvent thereof. As the reaction temperature, a range from ⁇ 78 C to the boiling point of the solvent used in the reaction can be adopted.
  • Preferred HR 13 include mercapbutanoic acid, alcohols, and amines
  • preferred MR 13 include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium amide, and Grignard reagent. Metal salts of active methylene compounds, etc.
  • the molar ratio of the raw material can be arbitrarily set, but in general formula H- generally 1 to 10 moles of the compound represented by R 13 or M- R 13 relative to pyridazine compounds of the general formula [IV], is favored properly 1.2 It is enough to use up to 5 times mol.
  • the reaction formula (5) converts the compound represented by the general formula (VI) in which the 6-position of the pyridazine is a hydrogen atom into nitrogen, converts it into the compound represented by the general formula (VIa), - represented by R 1 or M- R 1 is reacted with a compound, a process for producing by Ri invention compound and this performing deprotection if necessary.
  • Nitrogenation can be carried out by the methods described in Japanese Patent Publication No. 42-1299, Japanese Patent Publication No. 44-20096, and US Pat. No. 3,661,904.
  • a hydrogen halide removing agent generally improves the yield.
  • any agent which does not participate in the reaction and can trap hydrogen halide may be used.
  • carbon dioxide lime, sodium carbonate, hydrogen carbonate lime, sodium hydrogen carbonate And inorganic bases such as N, N-dimethylaniline, N, N-ethylylaniline, trimethylamine, triethylamine, pyridine and the like.
  • reaction solvent examples include benzene, toluene, hexane, tetrahydrofuran, ether solvents such as dimethyl ether, 1,4-dioxane, formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide.
  • Solvents such as amide, ⁇ -methylpyrrolidone, etc., alcohol solvents such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, propanol, etc., organic amine solvents such as pyridine, triethylamine, etc.
  • halogen-based solvents such as formaldehyde, methylene chloride and ethylene dichloride, water and the like, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature may range from -78 to the boiling point of the solvent used in the reaction.
  • Preferred HR 1 include mercaptanic acid, alcohols, and amines.
  • Preferred MR 1 is sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium amide, a Grignard reagent, a metal of an active methylene compound. And the like.
  • the molar ratio of the raw material can be arbitrarily set, but usually 1 to 10 mols per mol of the pyridazine compounds of the general formula HR 1 or represented by reduction compounds with MR 1 Formula [VIa], the rather to preferred 1.2 to It is enough to use 5 times mol.
  • Pyridazine serving as the core is described in Dot Patent Publication No. 1670169, Japanese Patent Publication Nos. 58-183675, 63-301870, U.S. Pat.No. 4978665, European Patent Publication 275997, etc.
  • the pyridazine compound represented by the general formula [I] of the present invention and, if possible, a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered by injection.
  • Parenteral administration tablette, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal injection), ointment, suppository, aerosol, etc.
  • Oral administration can be mentioned, for example, as a pessel, granule, pill, syrup, solution, emulsion, suspension or the like.
  • the above pharmaceutical composition containing the compound of the present invention contains about 0.1 to 99.5%, preferably about 0.5 to 95%, of the compound of the present invention based on the weight of the whole composition.
  • compositions may contain more than one of the compounds of the present invention.
  • the clinical dose of the compound of the present invention varies depending on the age, body weight, patient sensitivity, degree of symptoms, etc., but the effective dose is usually 0.003 to 1.5 g per day for an adult. It is about 0.01-0.6g. However, amounts outside the above range can be used if necessary.
  • the compounds of the present invention are formulated for administration by conventional pharmaceutical means.
  • Tablets, capsules, granules and pills for oral administration are excipients such as sucrose, lactose, glucose, starch, mannite; binders such as syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragan , Methylcellulose, polyvinylpyrrolidone; disintegrants, such as starch, carboxymethylcellulose or its calcium salts, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol; lubricants, such as talc, magnesium or calcium stearate, silica; lubrication It is prepared using an agent such as sodium laurate, glycerol and the like.
  • excipients such as sucrose, lactose, glucose, starch, mannite
  • binders such as syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragan , Methylcellulose, polyvinylpyrrolidone
  • disintegrants such as starch, carboxymethylcellulose or its calcium salts, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol
  • Injectables, solutions, emulsions, suspensions, syrups and aerosols are active ingredient solvents such as water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol; Activators, such as sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene ether of hydrogenated castor oil, lecithin; suspending agents, such as carboxymethyl cellulose It is prepared by using sodium salts, cellulose derivatives such as methylcellulose, natural rubbers such as tragacanth and arabia gum; preservatives, for example, esters of paraoxybenzoic acid, benzalkonium chloride, sorbate and the like. Suppositories are examples For example, it is prepared using polyethylene glycol, lanolin, coconut oil and the like. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • Synthesis Example 84
  • the heron was exsanguinated and killed under pentobarbital anesthesia, and the thoracic aorta was immediately removed.
  • the aorta was a helix strip, kept at 37, suspended in a nutrient solution (Krebs-Henseleit solution) aerated with 95% oxygen, 5% carbon dioxide gas, and its isometric contraction was measured. After the sample while exchanging the nutrient solution was 1 hour stability every 20 minutes, Angi O tensin I (AngI:.
  • the heron was exsanguinated and killed under pentobarbital anesthesia, and the thoracic aorta was immediately removed.
  • the aorta was a helix strip, kept at 37, suspended in a nutrient solution (Krebs-Henseleit solution) aerated with a mixture of 95% oxygen and 5% carbon dioxide, and its isometric contraction was measured. After the sample while exchanging the nutrient solution was 1 hour stability every 20 minutes, Angi O tensin II: elicited contraction by (AngII 10- 8 M).
  • the evaluation of the compound of the present invention was carried out by pre-treating the compound of the present invention (10 6 ⁇ or 10 7 ⁇ ) 20 minutes before the fourth administration of Angll, and calculating the inhibition rate with the third Angll contraction as 100%.
  • the compound of the present invention was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO), and corrected by a control (DMSO).
  • the above ingredients are mixed in a conventional manner and then filled into gelatin capsules to produce 10,000 capsules containing 1 mg of active ingredient per capsule.
  • the above ingredients are melt-mixed in a conventional manner, poured into a suppository container, and cooled and solidified to produce 1,000 lg suppositories containing 1 mg of the active ingredient.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A compound represented by general formula [I], which is useful as a remedy for hypertension, congestive failure and chronic renal diseases, wherein R?1, R2 and R3¿ represent each independently hydrogen, C¿1?-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, phenyl, C1-C7 alkoxy, C3-C6 cycloalkoxy, amino, C1-C6 alkylureido, pyridylmethylamino, benzoylamino, halogen, cyano, nitro, C2-C7 alkoxycarbonyl, carboxyl, etc., and R?5¿ represents 5-tetrazolyl, carboxyl, etc.

Description

明 細 書  Specification
ピ リ ダ ジ ン 誘導体 技術分野 Pyridazine derivatives Technical field
本発明は、 高血圧、 うつ血性心不全及び慢性腎疾患の治療においてアンジ ォテンシン IIの拮抗薬として有用な新規置換ピリダジン化合物に関する。 技術背景  The present invention relates to novel substituted pyridazine compounds useful as angiotensin II antagonists in the treatment of hypertension, congestive heart failure and chronic kidney disease. Technology background
レニン-ァンジォテンシン系は通常の血圧調節において中心的な役割を果 たしてお り、 高血圧及びうつ血性心不全の発症に大き く関与している。 アン ジォテ ンシン IIはォク タペプチ ドホルモンであ り 、 アンジォテンシ ン変換酵 素（ACE)によ りデカぺプチドであるアンジォテンシン Iを切断するこ とによ り 主として血液中に生成する。 この ACEは肺、 腎その他多くの器官の血管内皮 に局在している。 レニン-ァンジォテンシン系の最終産物である強力な動脈収 縮剤は、 細胞膜表面の特異的レセブターに作用する。 レニン-アンジォテンシ ン系を制御する方法の一つは、 ァンジォテンシン IIレセブターの拮抗である。 いくつかのァンジォテンシン IIのべプチドアナ口グが、 拮抗的にレセプタ一 をブロッ クすることによ りこのホルモンの作用を阻害することが知られてい るが、 これらべプチ ドアナログが部分的ァゴニス ト活性を示すことや経口吸 収性に乏しいことから実験的、 臨床的に適用することは制限されていた [Μ. Antonaccio, Clin. Exp. Hypertens., A4， 27-46 (1982)]0 The renin-angiotensin system plays a central role in normal blood pressure regulation and plays a major role in the development of hypertension and congestive heart failure. Angiotensin II is an octapeptide hormone, and is mainly produced in blood by cleaving angiotensin I, which is a depeptide, by an angiotensin converting enzyme (ACE). This ACE is located on the vascular endothelium of the lung, kidney and many other organs. A powerful arterial contractile, the end product of the renin-angiotensin system, acts on specific receptors on the cell membrane surface. One way to control the renin-angiotensin system is to antagonize the angiotensin II receptor. It is known that some angiotensin II peptide antagonists block the action of this hormone by antagonistically blocking the receptor, but these peptide analogs are partially agonistic. experimental since poor that or oral intake Osamusei showing activity, clinically apply it [Μ. Antonaccio, Clin. Exp . Hypertens., A4, 27-46 (1982)] has been limited 0
最近、 非ぺプチ ド性化合物のいくつかがァンジォテンシン II拮抗剤として 報告されている [米国特許公報 4,207,324号、 4,340,598号、 4,576,958号、 4,582, 847号及び 4,880,804号、 欧州特許出願 028， 834号、 245, 637号、 253,310号及び 291,969号等。 A. T. Chiu等， Eur. J. Pharm. Exp. Therap., 157, 13-21 (1988)及び P. C. Wong等， J. Pharm. Exp. Therap., 247, -7 (1988)等]。  Recently, some non-peptidic compounds have been reported as angiotensin II antagonists [U.S. Pat. Nos. 245, 637, 253,310 and 291,969. A. T. Chiu et al., Eur. J. Pharm. Exp. Therap., 157, 13-21 (1988) and PC Wong et al., J. Pharm. Exp. Therap., 247, -7 (1988)].
しかし、 すべての米国特許明細書、 欧州特許出願明細書及びすベての論文 のいずれにも本発明のピリダジン化合物は開示されていない。 発明 の 開示 However, all U.S. patents, European patent applications and all articles Does not disclose the pyridazine compound of the present invention. Disclosure of invention
本発明化合物を下記一般式で示した。  The compound of the present invention is represented by the following general formula.
本発明者は鋭意検討を行つた結果、 意外にも上記文献に開示されている何 れの化合物とも異なる本発明のピリ ダジン化合物ならびにその誘導体が、 ァ ンジォテンシン II拮抗薬として有用であることを見い出し、 抗高血圧剤とし て、 さらに優れた化合物であり、 上述のうつ血性心不全、 慢性腎疾患等の予 防又は治療薬の活性成分になり得ることを見い出し、 本発明を完成した。  As a result of intensive studies, the present inventors surprisingly found that the pyridazine compound of the present invention, which is different from any of the compounds disclosed in the above documents, and derivatives thereof are useful as an angiotensin II antagonist. However, they have found that they are more excellent compounds as antihypertensive agents, and can be active ingredients for the prevention or treatment of the above-mentioned depressive heart failure, chronic kidney disease and the like, and completed the present invention.
即ち、 本発明は一般式 〔I〕  That is, the present invention relates to the general formula (I)
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〔式中、 I 1、 R2及び R3はそれぞれ独立して、 水素原子、 Ci〜C6の直鎖も し くは分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原 子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 〜 のアルキル基も しく は。 〜^のァ ルコキシ基で任意に置換されていてもよぃフヱニル基で任意に置換されてい てもよい。 ） 、 C2〜C6の直鎖もしくは分枝したアルケニル基 （該アルケニル 基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜C6の直鎖も し くは分枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換 されていてもよい。 ） 、 C3〜C のシクロアルキル基 （該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子又はフヱニル基で任意に置換されていてもよい。 ） 、 フヱニル 基 （該フエニル基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 Ci -^ C^の アルキル基又は 〜c4のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。 ） 又 は（CH2) mX (式中、 mは 0、 1又は 2を示し、 Xはハロゲン原子、 シァノ基、 二 トロ基、 CH(CN)2、 CH(C02Me)2、 CH(C02Et)2、 〜^の直鎖も しくは分 枝したァシル基、 Ci ~C4のアルキル基によ りエステル化されていてもよい力 ルボキシル基、 スルホン酸基、 又は- Y-R6[Yは 0、 S(0) n (nは 0、 1又は 2を示 す。 ） 又は NR (Rは水素原子又は 〜 の直鎖又は分枝したアルキル基を 示す。 ） であり、 R6は、 水素原子、 〜 の直鎖もしくは分枝したアルキ ル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子、 ニ トロ基、 カル ボキシル基、 C i〜C4のアルキル基もしく は Ci〜C4のアルコキシ基で任意に 置換されていてもよいフヱニル基で任意に置換されていてもよい。 ） 、 Cク〜 C6の直鎖もしく は分枝したアルケニル基 （該ァルケニル基は、 ハロゲン原子 で任意に置換されていても よい。 ） 、 C2〜C6の直鎖も しくは分枝したアルキ ニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、 C,〜C のシクロアルキル基 （該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子又はフエ ニル基で任意に置換されていてもよい。 ） 、 フヱニル基 （該フヱニル基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 Ci のアルキル基又は C !〜 C のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C(0)A (Aは、 水素 原子、 〜じ6の直鎖もしく は分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲ ン原子、 又はハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 Ci〜C4のアルキル 基もしくは Ci〜C4のアルコキシ基で任意に置換されていてもよいフエニル基 で任意に置換されていても よい。 ） 、 C2〜C6の直鎖も しくは分枝したァルケ ニル基 （該ァルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、 C2〜C6の直鎖もしくは分枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン 原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C3〜C6のシクロアルキル基 （該シ ク口アルキル基は、 ハロゲン原子又はフヱニル基で任意に置換されていても よい。 ） 、 フエニル基 （該フエニル基は、 ハロゲン原子、 二 ト 口基、 カルボ キシル基、 c^のァルキル基又は 〜 4のァルコキシ基で任意に置換さ れていてもよい。 ） 、 又は NR7R8 (R7及び R8は、 それぞれ独立して水素原子、 〜 の直鎖もしくは分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 C1〜C4のアルキル基もしく は又は Cj C のアルコキシ基で任意に置換されていてもよいフエニル基で任 意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜C6の直鎖もしくは分枝したァルケニル 基 （該ァルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜C6の直鎖もしくは分枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン 原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C3〜C6のシクロアルキル基 （該シ ク口アルキル基は、 ハロゲン原子又はフヱニル基で任意に置換されていても よい。 ） 、 フエニル基 （該フヱニル基は、 ハロゲン原子、 ニト ロ基、 カルボ キシル基、 C のァルキル基又は 〜^のァルコキシ基で任意に置換さ れていてもよい。 ） を意味する。 ） を意味する。）を意味する。]を意味する。 } であり、 [In the formula, I 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group of Ci to C 6 (the alkyl group is a halogen atom or a halogen atom) , a nitro group, a carboxyl group, an alkyl group of - also is properly. optionally in it may also be optionally substituted with ~ ^ of § alkoxy group I Fuweniru group may be substituted.), C 2 -C 6 straight or branched alkenyl group (the alkenyl group may be optionally substituted with halogen atom.), an alkynyl group (the alkynyl group linear is also rather was branched C 2 -C 6 may be optionally substituted with halogen atom.), a cycloalkyl group (said cycloalkyl group C 3 -C may be optionally substituted with a halogen atom or Fuweniru group.), Fuweniru group (The phenyl group is a halogen atom , Nitro group, carboxyl group, Ci -. ^ C ^ alkoxy group of the alkyl group or to c 4 may be substituted at any) The Is (CH 2) m X (wherein, m represents 0, 1 or 2, X is a halogen atom, Shiano group, nitro group, CH (CN) 2, CH (C0 2 Me) 2, CH (C0 2 Et) 2, ~ ^ linear Ashiru group properly is that branched, Ci ~ Ri by the alkyl group of C 4 esterified which may be force carboxyl group, a sulfonic acid group, or - YR 6 [Y Is 0, S (0) n (n represents 0, 1 or 2) or NR (R represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group of), and R 6 is A hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having a halogen atom, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a C i -C 4 alkyl group or a Ci -C 4 of may optionally be substituted with an optionally substituted which may be Fuweniru group with an alkoxy group.), an alkenyl group (said Arukeniru chain linearity also properly is that branched C click ~ C 6 is May be optionally substituted with halogen atoms.), Alkynyl group (the alkynyl group linear be properly is that branched C 2 -C 6 may be optionally substituted with halogen atoms.) , C, -C 4 cycloalkyl groups (the cycloalkyl group may be optionally substituted with a halogen atom or a phenyl group), a phenyl group (the phenyl group is a halogen atom, a nitro group, group may optionally be substituted with an alkyl group or a C! ~ C alkoxy group Ci.), C (0) a (a is a hydrogen atom, and linear-Ji 6 properly is branched alkyl group (the alkyl group, halogen atom optionally or halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, an alkyl group or an optionally substituted which may be phenyl group by an alkoxy group Ci～C 4 of Ci～C 4, Even if A C 2 -C 6 straight-chain or branched alkenyl group (the alkenyl group may be optionally substituted with a halogen atom), a C 2 -C 6 straight-chain or alkynyl group branched (the alkynyl group may be optionally substituted with halogen atom.), a cycloalkyl group (該Shi click port alkyl C 3 -C 6 are optionally a halogen atom or Fuweniru group May be substituted. ), A phenyl group (the phenyl group may be arbitrarily substituted with a halogen atom, a nitro group, a carboxy group, a C ^ alkyl group or a ~ 4 alkoxy group), or NR 7 R 8 (R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group of (the alkyl group is a halogen atom, Or a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, may be substituted in arbitrary with C 1 -C 4 alkyl group properly is or Cj C optionally substituted which may be phenyl group by an alkoxy group. ), Arukeniru group (said Arukeniru groups linear or branched C 2 -C 6 may be optionally substituted with halogen atom.), A straight-chain or branched alkynyl group of C 2 -C 6 (The alkynyl group may be optionally substituted with a halogen atom.), A C 3 -C 6 cycloalkyl group (the cycloalkyl group is optionally substituted with a halogen atom or a phenyl group. A phenyl group (the phenyl group may be optionally substituted with a halogen atom, a nitro group, a carboxy group, a C alkyl group or a ^ alkoxy group). ) Means ). ]. },
R5は、 カルボキシル基 （該カルボキシル基は ^〜α<のアルキル基でエス テル化されていてもよい） 、 スルホン酸基 （該スルホン酸基は ^ C のアル キル基でエステル化されていてもよい） 、 スルホン酸アミ ド基、 P02H (Cj 〜C4のアルキル基でエステル化されていてもよい） 、 P03H2 (じ！〜。 のァ ルキル基でエステル化されていても よい） 、 又はテトラゾリル基 （該テ トラ ゾリル基はベンジル基、 メ トキシメチル基、 トリ フエ二ルメチル基で任意に 置換されていてもよい。 ） を示す〕 で表される化合物、 その互変異性体及び 塩並びにこれらを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。 以下、 上記一般式 〔I〕 の本発明化合物における I 1、 R2、 R3及び R5につい て説明する。 R 5 is a carboxyl group (the carboxyl group may be esterified by an alkyl group of ^ to α <), a sulfonic acid group (the sulfonic acid group is esterified by an alkyl group of ^ C, may also be), sulfonic acid amino de group, it may be esterified with an alkyl group of P0 2 H (Cj ~C 4) , P0 3 H 2 ( Ji! ~ in. of § alkyl group optionally esterified Or a tetrazolyl group (the tetrazolyl group may be arbitrarily substituted with a benzyl group, a methoxymethyl group, or a triphenylmethyl group). The present invention relates to a body and salts and a pharmaceutical composition containing these as an active ingredient. Hereinafter, I 1 , R 2 , R 3 and R 5 in the compound of the present invention represented by the above general formula [I] will be described.
R R2及び R3の具体例と しては、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n-プ 口ピル基、 i-プロピル基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基、 t-ブチル 基、 ペンチル基、 へキシル基、 エチレン基、 1 -プロピレン基、 2-プロピレン 基、 1 -ブチ レン基、 2-ブチ レン基、 3-ブチ レン基、 1 -ペンチレン基、 2-ペン チレン基、 3-ペンチレン基、 4-ペンチレン基、 1 -へキシレン基、 2-へキシレ ン基、 3-へキシレン基、 4-へキシレン基、 5-へキシレン基、 C-プロピル基、 c-ブチル基、 c-ペンチル基、 C-へキシル基、 フエニル基、 ベンジル基、 2-フ ェニルェチル基、 ヒ ドロキシ基、 メ トキシ基、 ェ ト キシ基、 n-プロポキシ基、Specific examples of RR 2 and R 3 include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a sec-butyl group, and a t-group. -Butyl, pentyl, hexyl, ethylene, 1-propylene, 2-propylene, 1-butylene, 2-butylene, 3-butylene, 1-pentylene, 2-pentyl Tylene, 3-pentylene, 4-pentylene, 1-hexylene, 2-hexylene, 3-hexylene, 4-hexylene, 5-hexylene, C-propyl, c -Butyl, c-pentyl, C-hexyl, phenyl, benzyl, 2-phenyl Enylethyl group, hydroxy group, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group,
1-プロポキシ基、 n-ブトキシ基、 i-ブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 t-ブトキシ 基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 1-プロピ レンォキシ基、 2-プロ ピレンォキシ基、 1-ブチレンォキシ基、 2-ブチレンォキシ基、 3-ブチレンォ キシ基、 3-ブチレンォキシ基、 1-ペンチ レンォキシ基、 2-ペンチレンォキシ 基、 3-ぺンチ レンォキシ基、 4-ペンチレンォキシ基、 1-へキシ レンォキシ基、1-propoxy group, n -butoxy group, i-butoxy group, sec-butoxy group, t-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, 1-propylenoxy group, 2-propylenoxy group, 1-butyleneoxy group, 2 -Butyleneoxy group, 3-butyleneoxy group, 3-butyleneoxy group, 1-pentyleneoxy group, 2-pentyleneoxy group, 3-pentyleneoxy group, 4-pentyleneoxy group, 1-hexyleneoxy group,
2-へキシレンォキシ基、 3-へキシレンォキシ基、 4-へキシレンォキシ基、 5- へキシレンォキシ基、 c-プロ ピルォキシ基、 c-ブト キシ基、 c-ペンチルォキ シ基、 c-へキシルォキシ基、 フエニルォキシ基、 ベンジルォキシ基、 2-フエ ニルエ トキシ基、 チオール基、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n-プロピルチ ォ基、 i-プロピルチオ基、 n-プチルチオ基、 sec-プチルチオ基、 t-プチルチオ 基、 ペンチルチオ基、 へキシルチオ基、 アミ ノ基、 メチルァミ ノ基、 ェチル アミ ノ基、 n-プロピルアミ ノ基、 i-プロピルアミ ノ基、 n-ブチルァミ ノ基、 i- ブチルアミ ノ基、 sec-ブチルァミ ノ基、 t-ブチルァミ ノ基、 ベンジルァミ ノ 基、 3-ェトキシ -4-メ トキシベンジルァミ ノ基、 2-ピリジルメチルァミ ノ基、2-hexyleneoxy group, 3-hexyleneoxy group, 4-hexyleneoxy group, 5-hexyleneoxy group, c-propyloxy group, c-butoxy group, c-pentyloxy group, c-hexyloxy group, phenyloxy group , Benzyloxy, 2-phenylethoxy, thiol, methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, sec-butylthio, t-butylthio, pentylthio, etc. Xylthio group, amino group, methylamino group, ethylamino group, n-propylamino group, i-propylamino group, n-butylamino group, i-butylamino group, sec-butylamino group, t-butylamino group Group, benzylamino group, 3-ethoxy-4-methoxybenzylamino group, 2-pyridylmethylamino group,
3-ピリジルメチルァ ミ ノ基、 4-ピリジルメチルァ ミ ノ基、 フッ素原子、 塩素 原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子、 シァノ基、 ニ ト ロ基、 メ ト キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 ェ トキシカルボ二ルメチル基、 ヒ ドロキシカ ルボ二ルメ チル基、 2-メ トキシカ ルボニルメチル基、 2-ェ トキシカルボニルメチル基、 ヒ ドロキシカルポニル ェチル基、 CH(CN)2、 CH(CO。Me)2、 CH(C02Et)2、 メ チルカルボニル基、 ェチルカルボニル基、 i-プロ ピルカルボ二ル基、 n-プロ ピル力ルボ二ル基、 n-ブチルカルボニル基、 ブチルカルボニル基、 sec-ブチルカルボニル基、 t- ブチルカルボニル基、 n-ペンチルカルボニル基、 c-ペンチルカルボニル基、 n—へキ シルカルボニ ル基、 c-へキ シルカルボニ ル基、 NHC(0)NH2、 NHC(0)NHMe、 NHC(0)NHEt、 NHC(0)NHnPr、 NHC(0)NHiPrN NHC(0)NHnBu、 NHC(0)NHiBu^ NHC(0)NH secB u、 NHC(0)NHlBu NHC(0)NHnPent NHC(0)NHnHex、 NHC(0)NHcPent、 NHC(0)NHcHex、 NHC(0)NMe2、 NHC(0)N(Eり 2、 NHC(0)NHPh、NHC(0)NHCH2Ph、 NHC(0)Ph、 NHC(0)Ph-2-CU NHC(0)Ph-2-N02、 NHC(0)Ph-2-C02H等が 挙げられ、 好ましくは、 水素原子、 ェチル基、 n-プロ ピル基、 i-プロピル基、 n-ブチル基、 ヒ ドロキシ基、 エ トキシ基、 n-プロポキシ基、 i-プロポキシ基、 n-ブトキシ基、 ァミノ基、 n-プロピルァミ ノ基、 n-プチルァミノ基、 3-ェト キシ _4-メ トキシぺンジルァミノ基、 2-ピリジルメチルァミノ基、 3-ピリジル メチルァミノ基、 4-ピリジルメチルァミノ基、 シァノ基、 ニト ロ基、 塩素原 子、 臭素原子、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 カルボキシ ル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 ヒ ドロ キシカルボニルメチル基、 CH(CN)2、 CH(C02Me)2、 CH(CO2E02、 メチル カルボニ ル基、 ェチルカルボニ ル基、 c -へキ シルカルボニ ル基、3-pyridylmethylamino group, 4-pyridylmethylamino group, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, cyano group, nitro group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, Carboxyl group, methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, hydroxycarbonylmethyl group, 2-methoxycarbonylmethyl group, 2-ethoxycarbonylmethyl group, hydroxycarbonylmethyl group, CH (CN) 2, CH (CO.Me) 2, CH (C0 2 Et) 2, methylation carbonyl group, E chill carbonyl group, i- pro Pirukarubo sulfonyl group, n- propyl force Rubo sulfonyl group, n- butylcarbonyl group, butyl group, sec- butyl group, t- butyl group, n- pentyl group, c- pentyl group, n - the key Shirukaruboni group, the c- Shirukaruboni Le group, NHC (0) NH 2, NHC (0) NHMe, NHC (0) NHEt, NHC (0) NH n Pr, NHC (0) NH i Pr N NHC (0) NH n Bu, NHC (0 ) NH i Bu ^ NHC (0) NH sec Bu, NHC (0) NH l Bu NHC (0) NH n Pent NHC (0) NH n Hex, NHC (0) NH c Pent, NHC (0) NH c Hex, NHC (0) NMe 2, NHC (0) N (E Ri 2, NHC (0) NHPh, NHC (0) NHCH 2 Ph, NHC (0) Ph, NHC (0) Ph-2-CU NHC (0) Ph-2-N0 2, NHC (0) Ph-2-C0 2 H and the like, preferably a hydrogen atom, Echiru group, n- propyl group, i- propyl, n- butyl group, human Dorokishi Group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, amino group, n-propylamino group, n-butylamino group, 3-ethoxy_4-methoxydienylamino group, 2- Pyridylmethylamino group, 3-pyridylmethylamino group, 4-pyridylmethylamino group, cyano group, nitro group, chlorine atom, bromine atom, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl methyl group, ethoxycarbonylmethyl group, hydroxycarboxylic carbonyl methyl group, CH (CN) 2, CH (C0 2 Me) 2, CH (CO 2 E0 2, methyl carbonyl Le , Echirukaruboni group, c - the key Shirukaruboni group,
NHC(0)NHMe、 NHC(0)NHEt、 ΝΗ0(Ο)ΝΗ»ΡΓ, NHC(0)N HcHex、 NHC(0)Ph-2-CK NHC(0)Ph-2-NO、 NHC(0)Ph-2-C02H等を挙げることが できる。 NHC (0) NHMe, NHC (0) NHEt, ΝΗ0 (Ο) ΝΗ »ΡΓ, NHC (0) NH c Hex, NHC (0) Ph-2-CK NHC (0) Ph-2-NO, NHC (0 ) Ph-2-C0 2 H, and the like.
R5の具体例としては、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシ 力ルボ二ル基、 n-プロポキシカルボニル、 n-ブトキシカルボ二ル、 SO， Me、 SO^Etゝ SOつ nPr、 S03 nBu、 S03H、 SO NH2、 P02Me2、 P02Et2、 P02 nPr2、 P02 nBu2、 P02H2、 P03Me2、 P03Et2、 P03 nPr2、 POつ nBu2、 P03H2、 1-トリ メチル -5-テ トラゾリ ル基、 2-ト リメチル -5-テ ト ラゾリ ル基、 1-メ トキシメ チル -5-テ トラゾリル基、 2-メ トキシメチル -5-テ トラゾリル基、 1-ベンジル - 5-テ トラゾリ ル基、 2-ベンジル -5-テ トラゾリル基、 5-テ トラゾリル基等が挙 げられ、 好ましく は 5-テトラゾリル基、 カルボキシル基等を挙げることがで きる。 Specific examples of R 5 include a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, n -propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, SO, Me, SO ^ Et ゝ SO n Pr, and SO 3 n Bu, S0 3 H, SO NH 2 , P0 2 Me 2 , P0 2 Et 2 , P0 2 n Pr 2 , P0 2 n Bu 2 , P0 2 H 2 , P0 3 Me 2 , P0 3 Et 2 , P0 3 n Pr 2, PO two n Bu 2, P0 3 H 2 , 1- trimethyl-5-te Torazori group, 2-preparative Rimechiru 5 Te preparative Razori group, 1-main Tokishime chill 5- Te Torazoriru Group, 2-methoxymethyl-5-tetrazolyl group, 1-benzyl-5-tetrazolyl group, 2-benzyl-5-tetrazolyl group, 5-tetrazolyl group, etc., and preferably 5-tetrazolyl group. And carboxyl groups.
本発明化合物と して、 後記する製法に関わる実施例に述べた化合物に加え て第 1表に記載した化合物及びその薬理学的に許容しう る塩を例示すること ができる。 なお、 本明細書中、 nはノルマル、 iはイ ソ、 cはシクロ、 Meはメ チル基、 Etはェチル基、 Prはプロピル基、 Buはブチル基、 Pentはペンチル基- Hexはへキシル基、 Hepはへプチル基を示す。 また、 表中 Q1〜Q6は以下の置 換基を意味する Examples of the compound of the present invention include the compounds described in Table 1 and pharmacologically acceptable salts thereof in addition to the compounds described in the examples relating to the production method described later. In this specification, n is normal, i is iso, c is cyclo, Me is methyl, Et is ethyl, Pr is propyl, Bu is butyl, Pent is pentyl, and Hex is hexyl. The group Hep represents a heptyl group. In the table, Q1 to Q6 are as follows. Means a substitution group
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H H H Ql H H H Ql
H CI Cl QlH CI Cl Ql
H Cl QlH Cl Ql
H CI QlH CI Ql
H NHCH9-Q2 Cl QlH NHCH 9 -Q2 Cl Ql
H CI NHCH2-Q2 QlH CI NHCH 2 -Q2 Ql
H NHCH2-Q3 Cl QlH NHCH 2 -Q3 Cl Ql
H CI NHCH2-Q3 QlH CI NHCH 2 -Q3 Ql
H OH Cl QlH OH Cl Ql
H CI OH Ql rl し W (しリ2 2 し 1 H CI OH Ql rl then W (2 2 1
H Cl CH(C02Et)2 QlH Cl CH (C0 2 Et) 2 Ql
H CH2C02H Cl QlH CH 2 C0 2 H Cl Ql
H Cl CH2C02H QlH Cl CH 2 C0 2 H Ql
H Br Br QlH Br Br Ql
H NH2 Br QlH NH 2 Br Ql
H Br NH2 QlH Br NH 2 Ql
H NHCH2-Q2 Br QlH NHCH 2 -Q2 Br Ql
H Br NHCH2-Q2 QlH Br NHCH 2 -Q2 Ql
H NHCH2-Q3 Br QlH NHCH 2 -Q3 Br Ql
H Br NHCH2-Q3 QlH Br NHCH 2 -Q3 Ql
H OH Br QlH OH Br Ql
H Br OH QlH Br OH Ql
H CH(C02Et)2 Br QlH CH (C0 2 Et) 2 Br Ql
H Br CH(C02Et)2 QlH Br CH (C0 2 Et) 2 Ql
H CH2C02H Br QlH CH 2 C0 2 H Br Ql
H Br CH2C02H QlH Br CH 2 C0 2 H Ql
Me H H Ql
Figure imgf000011_0001
Me HH Ql
Figure imgf000011_0001
Me CI CI Qi Me CI CI Qi
Me NH2 CI QiMe NH 2 CI Qi
Me CI NH2 QiMe CI NH 2 Qi
Me H H2-Q2 し 1 QiMe H H2-Q2 then 1 Qi
Me し 1 IN rlL-xi2" Me then 1 IN rlL-xi2 "
Me NHCHつ- Q3 CI Qi Me NHCH-Q3 CI Qi
Me CI NHCH2-Q3 QiMe CI NHCH 2 -Q3 Qi
Me OH CI QiMe OH CI Qi
Me CI OH 八Me CI OH eight
Me CH(C02Et)2 CI QiMe CH (C0 2 Et) 2 CI Qi
Me CI CH(C09Et)2 QiMe CI CH (C0 9 Et) 2 Qi
Me CH2C02H CI QiMe CH 2 C0 2 H CI Qi
Me CI CH2C02H QiMe CI CH 2 C0 2 H Qi
Me Br Br QiMe Br Br Qi
Me NH2 Br QiMe NH 2 Br Qi
Me Br NH2 QiMe Br NH 2 Qi
Me NHCH -Q2 Br Qi
Figure imgf000011_0002
Me NHCH -Q2 Br Qi
Figure imgf000011_0002
Me NHCH2-Q3 Br QlMe NHCH 2 -Q3 Br Ql
Me Br NHCH2-Q3 QiMe Br NHCH 2 -Q3 Qi
Me OH Br QiMe OH Br Qi
Me Br OH QiMe Br OH Qi
Me CH(C02Et)2 Br QiMe CH (C0 2 Et) 2 Br Qi
Me Br CH(C02Et)2 QiMe Br CH (C0 2 Et) 2 Qi
Me CH2C02H Br QiMe CH 2 C0 2 H Br Qi
Me Br CH2C02H QlMe Br CH 2 C0 2 H Ql
OEt H H QiOEt H H Qi
OEt CI CI QiOEt CI CI Qi
OEt NH2 CI QiOEt NH 2 CI Qi
OEt CI NH2 QiOEt CI NH 2 Qi
OEt NHCH2-Q2 I QlOEt NHCH2-Q2 I Ql
OEt CI し Hゥ-リ 2 QlOEt CI shi H ゥ -ri 2 Ql
OEt NHCH2-Q3 CI QiOEt NHCH 2 -Q3 CI Qi
OLt CI N l し Hゥ-リ ;5 OLt CI N l then H ゥ -ri; 5
OEt OH CI Ql OEt OH CI Ql
OEt CI OH QiOEt CI OH Qi
OEt CH(C02Et)2 CI QiOEt CH (C0 2 Et) 2 CI Qi
OEt CI CH(C02Et)2 QiOEt CI CH (C0 2 Et) 2 Qi
OEt CH2C02H CI QiOEt CH 2 C0 2 H CI Qi
OEt CI " CH CO H Qi R1 R2 R3 R5 OEt CI "CH CO H Qi R 1 R 2 R 3 R 5
OEt Br Br Ql OEt Br Br Ql
Ol Ol
0101
OEt NHCH 02 Br 01OEt NHCH 02 Br 01
OEt Br NHCH2-Q2 QlOEt Br NHCH 2 -Q2 Ql
OFt Li. Br OlOFt Li. Br Ol
HCPtl ij i
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Ol HI ΠΤ- > IHCPtl ij i
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Ol HI ΠΤ-> I
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し n、しリ 2 丄 Then n, then 2
D し r 、しりつ ϋり 2 V1 fXCf し丄 し D, r 2 V 1 fXCf
T¾ r T¾ r
15Γ  15Γ
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r»i  r »i
リ r r し レ Ω1丄 J 3rT し 丄 JrT し 丄 Re r r レ Ω1 丄 J 3rT 丄 JrT 丄
IN 1し _tl - し丄 丄 し n ^- Ol IN 1 _tl-n n 丄 n ^-Ol
L ΓτΓ ISrtし -リ J し L ΓτΓ ISrt and-J
し IN XIし Π1  Then IN XI then Π1
V1 rV pしi V 1 rV p then i
丄 丄
OnPr pi OH OlO n Pr pi OH Ol
OnPr 01O n Pr 01
OnPr 01O n Pr 01
OnPr ci 01O n Pr ci 01
OnPr l J- 01O n Pr l J-01
OnPr Ol ί Γ T¾r 01 O n Pr Ol ί Γ T¾r 01
1 n2 1 n 2
Ol Ol
OnPr NHCH -02 Br 01O n Pr NHCH -02 Br 01
OnPr Br NHCH2-Q2 01O n Pr Br NHCH 2 -Q2 01
OnPr つ \_ J Rr O VlO n Pr T \ _ J Rr O Vl
OnPr Br NHCH2-Q3 QlO n Pr Br NHCH 2 -Q3 Ql
OnPr OH Br QlO n Pr OH Br Ql
OnPr Br OH QlO n Pr Br OH Ql
OnPr CH(C0つ Et)つ Br QlO n Pr CH (C0 single Et) one Br Ql
OnPr Br CH(C02Et)2 QlO n Pr Br CH (C0 2 Et) 2 Ql
OnPr CH9C02H Br Ql O n Pr CH 9 C0 2 H Br Ql
OnPr Br CH2C02H Ql
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 O n Pr Br CH 2 C0 2 H Ql
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OnPr H x± NHrCOiNHcHe Ol
Figure imgf000013_0002
 O n Pr H x ± NHrCOiNH c He Ol
Figure imgf000013_0002
OnPr H NHCfO¾05 O VlO n Pr H NHCfO¾05 O Vl
OnPr OlO n Pr Ol
OnPr H CHoNOoつ 01O n Pr H CHoNOo one 01
OnPr H CH(CN) 01
Figure imgf000013_0003
O n Pr H CH (CN) 01
Figure imgf000013_0003
OnPr H CrO"icHex Ol
Figure imgf000013_0004
 O n Pr H CrO "i c Hex Ol
Figure imgf000013_0004
i  i
V^J Π1 pi ιην»* >^\^ϋ V ^ J Π1 pi ιην »*> ^ \ ^ ϋ
i  i
nn rPrr ΓΊ ^2 n n rPrr ΓΊ ^ 2
OnPr i ノ O n Pr i no
ゾ  Ezo
OnPr is ±1 in 1± vi O n Pr is ± 1 in 1 ± vi
OnPr Br NHCiO'iNH'Pr OlO n Pr Br NHCiO'iNH'Pr Ol
OnPr Br NHCiO")NHcHex OlO n Pr Br NHCiO ") NH c Hex Ol
OnPr Rr " OlO n Pr Rr "Ol
OnPr NH^C0^05 OlO n Pr NH ^ C0 ^ 05 Ol
OnPr OlO n Pr Ol
OnPr O vlO n Pr O vl
OnPr Br CHCCN^ O vlO n Pr Br CHCCN ^ O vl
OnPr 3 OlO n Pr 3 Ol
OnPr Rr -* Λ Ol
Figure imgf000013_0005
O n Pr Rr - * Λ Ol
Figure imgf000013_0005
OnPr NHCCO,lNHcHex H Ol
Figure imgf000013_0006
IS し リ リ4 n O n Pr NHCCO, lNH c Hex H Ol
Figure imgf000013_0006
IS shi lili 4 n
OnPr NHC(0)Q5 H Qi O n Pr NHC (0) Q5 H Qi
OnPr NHC(0)Q6 H Qi O n Pr NHC (0) Q6 H Qi
OnPr CH2N02 H QiO n Pr CH 2 N0 2 H Qi
OnPr CH(CN)2 H Qi O n Pr CH (CN) 2 H Qi
OnPr C(0)CH3 H Qi O n Pr C (0) CH 3 H Qi
OnPr C(0)cHex H Qi
Figure imgf000014_0001
 O n Pr C (0) c Hex H Qi
Figure imgf000014_0001
OnPr NHC(0)NHMe CI Ql O n Pr NHC (0) NHMe CI Ql
OnPr NHC(0)NHiPr CI Ql O n Pr NHC (0) NHiPr CI Ql
OnPr NHC(0)NHcHex CI Ql O n Pr NHC (0) NH c Hex CI Ql
OnPr NHC(0)Q4 CI Ql O n Pr NHC (0) Q4 CI Ql
OnPr NHC O)05 CI QlO n Pr NHC O) 05 CI Ql
OnPr NHC(0)06 CI Ql O n Pr NHC (0) 06 CI Ql
OnPr CH NOo CI QlO n Pr CH NOo CI Ql
OnPr CH(CN) CI Ql O n Pr CH (CN) CI Ql
OnPr C(0)CK CI Ql O n Pr C (0) CK CI Ql
OnPr C(0)cHex CI Ql O n Pr C (0) c Hex CI Ql
OnPr NHCfO")NHMe Br QlO n Pr NHCfO ") NHMe Br Ql
OnPr NHC(0)NHipr Br Ql O n Pr NHC (0) NHipr Br Ql
OnPr NHC(0)NHcHex Br Ql O n Pr NHC (0) NH c Hex Br Ql
OnPr NHCiO)04 Br OlO n Pr NHCiO) 04 Br Ol
OnPr ) Br 01O n Pr) Br 01
OnPr NHC O)06 Br QlO n Pr NHC O) 06 Br Ql
OnPr CH2N02 Br Ql O n Pr CH 2 N0 2 Br Ql
OnPr CH(CN)2 Br Ql O n Pr CH (CN) 2 Br Ql
OnPr C(0)CH3 Br Ql O n Pr C (0) CH 3 Br Ql
OnPr C(0)cHex Br Ql O n Pr C (0) c Hex Br Ql
O'Pr H H QlO'Pr H H Ql
O'Pr CI CI Ql O'Pr CI CI Ql
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0002
〇ipr CI OH Ol  〇ipr CI OH Ol
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Figure imgf000014_0003
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\J X DT \ J X DT
iPr  iPr
xi ノ 2  xi pounded 2
W i Γ n ノ 2 01 Γ n 2n W i Γ n no 2 01 Γ n 2 n
TJ H 01 u 01 i 1 TJ H 01 u 01 i 1
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OnRii Ol
Figure imgf000015_0002
O n Rii Ol
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r  r
U Oil Urijl し I 1 U Oil Urijl then I 1
OPT Ol OPT Ol
OnRii ノ 2 ci 01
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On n Rii no 2 ci 01
Figure imgf000015_0003
OnRn CH^CO^H ci 01
Figure imgf000015_0004
 O n Rn CH ^ CO ^ H ci 01
Figure imgf000015_0004
OnBu Br 01 O n Bu Br 01
Br Ol
Figure imgf000015_0005
Br Ol
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x u i n n^-u i y  x u i n n ^ -u i y
U Oil Π -U Oil Π-
■D ■ D
r U ri n 2  r U ri n 2
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OnPent H H QiO n Pent HH Qi
OnPent CI CI QiO n Pent CI CI Qi
OnPent NH2 CI QiOn n Pent NH 2 CI Qi
OnPent CI NH2 QiO n Pent CI NH 2 Qi
OnPent NHCH2-Q2 CI QiO n Pent NHCH 2 -Q2 CI Qi
OnPent CI NHCH2-Q2 Q】 Rl R2 R3 R5
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U ent し 1 Url QiU ent and 1 Url Qi
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u \r ent し 1 し JM_2し Uつ h u \ r ent then 1 then JM_2 then u h
u r'ent Γ Qiu r'ent Γ Qi
L; r'ent DT L; r'ent DT
NH2 Qi r'ent ΰΓ NH2 NH 2 Qi r'ent ΰΓ NH 2
j r^cn t I T¾  j r ^ cn t I T¾
11し ίΐ2_  11 ίΐ2_
ί en i Ι3Γ IN し JT 2_ Π1 ί en i Ι3Γ IN then JT 2_ Π1
O Pent
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Br QiO Pent
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u riex し 1 Url Qi u t ex し H (しリ2ヒり2 Qi u riex し 1 し Jl (しリ2 り u riex then 1 Url Qi u t ex then H (Shi 2 ri 2 Qi u riex 1
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OnHex C1 CH2C02H Qi O n Hex C1 CH 2 C0 2 H Qi
OnHex Br Br QiO n Hex Br Br Qi
OnHex NH Br QlO n Hex NH Br Ql
OnHex Br NH2 QlO n Hex Br NH 2 Ql
OnHex NHCH.-Q2 Br QlO n Hex NHCH.-Q2 Br Ql
OnHex Br NHCH2-Q2 Qi
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O n Hex Br NHCH 2 -Q2 Qi
Figure imgf000017_0001
OnHex NHCH2-Q3 Br QiO n Hex NHCH 2 -Q3 Br Qi
OnHex Br NHCH2-Q3 Qi r 1 O n Hex Br NHCH 2 -Q3 Qi r 1
0"Hex OH Br Qi0 "Hex OH Br Qi
U"riex Br Url U "riex Br Url
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Ο Hex Br し (しり 2 ぃゥ AΟ Hex Br
U"rlex し i"lゥし DT リ丄U "rlex and i" l and DT
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Ο Hep NH2 し 1 Ο Hep NH 2 shi 1
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0"Hep CI NH2 Qi0 "Hep CI NH 2 Qi
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OnHep CI NHCH2-Q3 QiO n Hep CI NHCH 2 -Q3 Qi
OnHep OH CI QiO n Hep OH CI Qi
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xi ep し 1 し n .し -^ϋり 2 w丄 j riep pi  xi ep shi 1 shi n. shi-^ puri 2 w 丄 j riep pi
し しリ 2 し 1 丄 j riep pレi丄 oi 2 3 1 1 j j riep p pi 丄 oi
■D Γ ∑J L 01 xiep 1 Π11 リ ncp J 1 i>iX12 oi u riep IN rlUri2" -^ Di 01丄■ D Γ ∑JL 01 xiep 1 Π1 1 l ncp J 1 i> iX1 2 oi u riep IN rlUri2 "-^ Di 01 丄
U Hep Γ Γ IN し V1
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OnHep OH Br QiO n Hep OH Br Qi
OnHep Br OH QiO n Hep Br OH Qi
OnHep CH(C02Et)2 Br Qi O n Hep CH (C0 2 Et ) 2 Br Qi
OnHep Br CH(C02Et)2 Qi O n Hep Br CH (C0 2 Et) 2 Qi
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OnHep Br CH2C02H Qi O n Hep Br CH 2 C0 2 H Qi
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OcHex NH2 CI QiO c Hex NH 2 CI Qi
OcHex CI NH2 QiO c Hex CI NH 2 Qi
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OcPent H Η 01O c Pent H Η 01
OcPent C lI C1 Ol O c Pent C lI C1 Ol
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O c Pent NHCH 2 -Q2 Br Ql
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OcPent Br NHCH2-Q2 QiO c Pent Br NHCH 2 -Q2 Qi
OcPent NHCH2-Q3 Br QiO c Pent NHCH 2 -Q3 Br Qi
OcPent Br NHCH2-Q3 QiO c Pent Br NHCH 2 -Q3 Qi
OcPent OH Br QiO c Pent OH Br Qi
OcPent Br OH QiO c Pent Br OH Qi
OcPent CH(C02Et)2 Br QiO c Pent CH (C0 2 Et) 2 Br Qi
OcPent Br CH(C02Et)2 QiO c Pent Br CH (C0 2 Et) 2 Qi
OcPent CH2C02H Br QiO c Pent CH 2 C0 2 H Br Qi
OcPent Br CH2C02H Qi O c Pent Br CH 2 C0 2 H Qi
以下、 本発明化合物の製造法について説明する。 Hereinafter, the method for producing the compound of the present invention will be described.
本発明の一般式 〔I〕 のピリ ダジン化合物及び可能な場合は薬学的に許容 し得るその塩は、 以下の方法によって製造することができる。  The pyridazine compound of the general formula [I] of the present invention and, if possible, a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by the following method.
<反応式（1 )> <Reaction formula (1)>
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
(式中、 R1 R2、 R3及び R5は前記に同じ。 Vは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子などのハロゲンを示し、 (Wherein, R 1 R 2 , R 3 and R 5 are the same as above. V represents a halogen such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom,
反応式 (1 )は、 ピリダジンの 1位が水素原子である一般式 〔II〕 で表される 化合物と一般式 〔Ib〕 で表される化合物を反応させ、 一般式 〔I〕 で表される 本発明化合物を製造する方法である。 又、 必要に応じ脱保護反応を行う。 本反応は、 通常炭酸カリ ウ ム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸リチウム、 炭酸水素 カリウム、 炭酸水素ナ トリウム、 水酸化リチゥム等の無機塩基の存在下行な う こ とができる。  In the reaction formula (1), a compound represented by the general formula (II) in which the 1-position of pyridazine is a hydrogen atom is reacted with a compound represented by the general formula (Ib), and represented by the general formula (I) This is a method for producing the compound of the present invention. In addition, deprotection reaction is performed if necessary. This reaction can be carried out usually in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, and lithium hydroxide.
また、 上記無機塩基の他水素化ナ ト リ ウム、 n-ブチルリ チウム等の金属水 素化物を用いることもできる。  In addition to the above inorganic bases, metal hydrides such as sodium hydride and n-butyllithium can also be used.
反応溶媒としては、 無機塩基を用いる場合にはケ ト ン系溶媒（ァセ トン、 メ チルェチルケ ト ン、 ジェチルケ ト ン等）、 アミ ド系溶媒（ホルムア ミ ド、 When an inorganic base is used, ketone-based solvents (acetone, methylethylketone, getylketone, etc.) and amide-based solvents (formamide,
N，N-ジメチルホルムア ミ ド、 N，N-ジメチルァセ トアミ ド等）、 アルコ一ル系 溶媒（メ タノ ール、 エタノール等）、 水等及びこれらの混合溶媒が好ま し く、 金属水素化物を用いる場合には通常エーテル系溶媒が好ましい。 反応温度と しては、 無機塩基を用いる場合には、 通常 0でから溶媒の沸点 までを採用することができ、 金属水素化物を用いるばあいには通常- 7 8 :か ら 60でまでの範囲を採用するこ とができる。 N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.), alcoholic solvents (methanol, ethanol, etc.), water, etc., and mixed solvents thereof are preferred. When used, ether solvents are usually preferred. The reaction temperature can be usually from 0 to the boiling point of the solvent when using an inorganic base, and usually from -78: to 60 when using a metal hydride. Ranges can be employed.
原料のモル比は任意に設定できるが、 一般式 〔Ib〕 で表される化合物を一 般式 〔II〕 の化合物に対して 1〜5倍モル使用すれば十分である。  Although the molar ratio of the raw materials can be set arbitrarily, it is sufficient to use the compound represented by the general formula [Ib] in a molar amount of 1 to 5 times the compound of the general formula [II].
脱保護は公知の方法によ り行なうこ とができる。 例えば、 メチルエステル、 ェチルエステルは水-アルコール溶媒中、 水酸化ナトリ ウム、 水酸化カリウム などを用い、 氷冷〜室温下、 反応させることによ り、 脱離することができる。  Deprotection can be performed by a known method. For example, methyl ester and ethyl ester can be eliminated by reacting with sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like in a water-alcohol solvent under ice cooling to room temperature.
トリ フエニルメチル基は水性酢酸か塩酸-エタ ノ一ルか又はエタノ一ル還 流条件で、 脱離するこ とができる。  The triphenylmethyl group can be eliminated under aqueous acetic acid, ethanol-hydrochloride-ethanol or ethanol reflux conditions.
ベンジル基は、 Pd-炭素触媒を用いた水素ガス による加水素分解によ り脱 離するこ とができ、 メ トキシメチルエーテルは、 塩酸-エタノールにより脱離 するこ とができる。  The benzyl group can be eliminated by hydrogenolysis with hydrogen gas using a Pd-carbon catalyst, and methoxymethyl ether can be eliminated with hydrochloric acid-ethanol.
<反応式 (2)> <Reaction formula (2)>
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
(式中、 I 1、 R2、 R3、 R5及び Vは前記に同じ。 Mはリチウム、 ナト リウム、 カ リ ウムなどのアルカリ金属や MgCl、 MgB r、 ZnC l、 ZnB r、 Znlなどのアル カリ土類金属などを意味する。 ） (Wherein, I 1 , R 2 , R 3 , R 5 and V are the same as above. M is an alkali metal such as lithium, sodium, and potassium, MgCl, MgBr, ZnCl, ZnBr, Znl, and the like. Means alkaline earth metal etc.)
反応式 (2)は、 ピリダジンの 4位に脱離基を有する一般式 〔II Ia〕 で表され る化合物を一般式 H- R2又は M- R2で表される化合物と反応させ、 必要ならば 脱保護を行なうこ とによ り、 本発明化合物を製造する方法である。 本反応で H-R2を用いる場合は、 ハロゲン化水素除去剤を添加すると一般に 収率が向上する。 好ま しいハロゲン化水素除去剤としては反応に関与せず、 ハロゲン化水素を トラ ップしうるも のであれば何でも良く、 例えば炭酸力リ ゥム、 炭酸ナト リ ウム、 炭酸水素力 リゥム、 炭酸水素ナトリゥム等の無機塩 基、 N，N-ジメ チルァ二 リ ン、 N，N-ジェチルァニ リ ン、 ト リメ チルァミ ン、 トリェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基を挙げることができる。 反応溶媒 と してはベンゼン、 ト ルエン、 へキサン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジェチルェ —テル、 1 ,4-ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ホルム アミ ド、 N，N-ジメチル ホルムアミ ド、 N, N-ジメ チルァセ トア ミ ド、 N-メチルピロ リ ドン等のアミ ド系溶媒、 ァセ トニ ト リル、 ジメチルスルホキシ ド、 メ タノール、 エタノー ル、 プロパノール等のアルコール系溶媒、 ピリジン、 ト リェチルァミ ン等の 有機ァミ ン系溶媒、 ク ロ口ホルム、 メチレンクロ リ ド、 エチレンジクロリ ド 等のハロゲン系溶媒、 水等、 或いはこれらの混合溶媒を挙げるこ とができる。 反応温度と しては- 78で〜反応に使用する溶媒の沸点までの範囲を採用す るこ とができる。 Scheme (2) is reacted with the general formula [II Ia] in represented Ru compounds general formula H- R 2 or M- R 2 in the compound represented with 4-position into a leaving group pyridazine, necessary Then, it is a method for producing the compound of the present invention by performing deprotection. When HR 2 is used in this reaction, the addition of a hydrogen halide removing agent generally improves the yield. Preferred hydrogen halide removers do not participate in the reaction and may be any that can trap hydrogen halide, such as carbon dioxide lime, sodium carbonate, hydrogen carbonate lime, and hydrogen carbonate. Examples thereof include inorganic bases such as sodium, and organic bases such as N, N-dimethylylamine, N, N-ethylylaniline, trimethylamine, triethylamine, and pyridine. Examples of the reaction solvent include ether solvents such as benzene, toluene, hexane, tetrahydrofuran, getyl ether, 1,4-dioxane, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N -Amide solvents such as dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; alcohol solvents such as acetonitril, dimethylsulfoxide, methanol, ethanol and propanol; pyridine and triethylamine Examples thereof include organic amine solvents, halogen solvents such as chloroform, methylene chloride, and ethylene dichloride, water, and the like, or a mixed solvent thereof. The reaction temperature can range from -78 to the boiling point of the solvent used in the reaction.
好ましい H-R2としては、 メルカブタン酸、 アルコール類、 ァミ ン類が挙げ られ、 好ましい M-R2としては、 水酸化ナ トリウム、 水酸化力リウム、 ナトリ ゥムアミ ド、 グリニア試薬、 活性メチレン化合物の金属塩などが挙げられる。 原料のモル比は任意に設定できる力 一般式 H-R2又は M-R 2で表される化 合物を一般式 〔IIIa〕 のピリダジン化合物に対して通常 1〜10倍モル、 好まし くは 1.2〜5倍モル使用すれば十分である。 Preferred HR 2 include mercaptanic acid, alcohols, and amines, and preferred MR 2 include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium amide, a Grignard reagent, and a metal salt of an active methylene compound. Is mentioned. Generally 1 to 10 mol per mol of pyridazine compounds molar ratio can be arbitrarily set force general formula HR 2 or the general formula represented by reduction compounds with MR 2 of the raw material [IIIa], rather preferably is 1.2-5 It is sufficient to use twice the molar amount.
脱保護の条件は前述と同様である。  The conditions for deprotection are the same as described above.
<反応式 (3)>
Figure imgf000023_0001
<Reaction formula (3)>
Figure imgf000023_0001
(式中、 R!、 R2、 R3、 R5及び Vは前記に同じ。 Mはリ チウム、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウムなどのアルカリ金属や MgC l、 MgB r、 ZnC l、 ZnB r、 Znlなどのアル カリ土類金属などを意味する。 ） (In the formula, R !, R 2 , R 3 , R 5 and V are the same as described above. M is an alkali metal such as lithium, sodium, and calcium, MgCl, MgBr, ZnCl, ZnB Means alkaline earth metals such as r and Znl.)
反応式 (3 )は、 ピリダジンの 5位に脱離基を有する一般式 〔IIIb〕 で表され る化合物を一股式 H-R3又は M- R3で表される化合物と反応させ必要ならば脱 保護を行なうことによ り、 本発明化合物を製造する方法である。 Reaction formula (3) is to react a compound represented by the general formula [IIIb] having a leaving group at the 5-position of pyridazine with a compound represented by a single-arm HR 3 or M-R 3 if necessary. This is a method for producing the compound of the present invention by performing protection.
本反応で H-R3を用いる場合は、 ハロゲン化水素除去剤を添加すると一般に 収率が向上する。 好ま しいハロゲン化水素除丟剤としては反応に関与せず、 ハロゲン化水素を トラ ップしうるものであれば何でも良く、 例えば炭酸力リ ゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素力 リゥム、 炭酸水素ナ ト リゥム等の無機塩 基、 N， N-ジメ チルァニ リ ン、 N, N-ジェチルァニ リ ン、 ト リメ チルァ ミ ン、 トリェチルァミ ン、 ピリジン等の有機塩基を挙げることができる。 反応溶媒 と してはベンゼン、 ト ルエン、 へキサン、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジェチルェ —テル、 1，4-ジ才キサン等のエーテル系溶媒、 ホルムアミ ド、 N，N-ジメチル ホルムア ミ ド、 N , N-ジメ チルァセ トア ミ ド、 N-メチルピロ リ ドン等のアミ ド系溶媒、 ァセ トニ ト リ ル、 ジメチルスルホキシ ド、 メ タノール、 エタノー ル、 プロパノール等のアルコール系溶媒、 ピリジン、 ト リェチルァミ ン等の 有機ァミ ン系溶媒、 ク ロ口ホルム、 メチレンク ロ リ ド、 エチレンジクロリ ド 等のハロゲン系溶媒、 水等、 或いはこれらの混合溶媒を挙げるこ とができる。 反応温度と しては -78 ：〜反応に使用する溶媒の沸点までの範囲を採用す るこ とができる。 好ましい H-R3としては、 メルカブタン酸、 アルコール類、 ァミ ン類が挙げ られ、 好ましい M-R3としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 ナトリ ゥムアミ ド、 グリニア試薬、 活性メチレン化合物の金属塩などが挙げられる。 原料のモル比は任意に設定できるが、 一般式 H-R2又は M-R2で表される化 合物を一般式 〔IIIb〕 のピリダジン化合物に対して通常 1〜10倍モル、 好まし くは 1.2〜5倍モル使用すれば十分である。 When HR 3 is used in this reaction, the addition of a hydrogen halide removing agent generally improves the yield. As a preferred hydrogen halide removing agent, any agent which does not participate in the reaction and can trap hydrogen halide may be used. For example, carbon dioxide lime, sodium carbonate, hydrogen carbonate lime, hydrogen carbonate Examples thereof include inorganic bases such as stream, and organic bases such as N, N-dimethylylaniline, N, N-getylaniline, trimethylamine, triethylamine, and pyridine. Examples of the reaction solvent include benzene, toluene, hexane, tetrahydrofuran, dimethyl ether, ether solvents such as 1,4-dioxane, formamide, N, N-dimethylformamide, N, Amide solvents such as N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; alcohol solvents such as acetonitril, dimethylsulfoxide, methanol, ethanol and propanol; pyridine and triethylamine And organic solvents such as organic solvents, halogen solvents such as chloroform, methylene chloride and ethylene dichloride, water and the like, or a mixed solvent thereof. The reaction temperature can range from -78: to the boiling point of the solvent used in the reaction. Preferred HR 3 include mercaptanic acid, alcohols, and amines, and preferred MR 3 include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium amide, a Grignard reagent, and a metal salt of an active methylene compound. No. The molar ratio of the raw material can be arbitrarily set, but usually 1 to 10 mols per mol of the pyridazine compounds of the general formula HR 2 or represented by reduction compounds with MR 2 Formula [IIIb], rather preferably is 1.2 It is enough to use 5 times mol.
脱保護の条件は前述と同様である。  The conditions for deprotection are the same as described above.
<反応式 (4)> <Reaction formula (4)>
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
(式中、 R R2、 R3、 R5、 V及び Mは前記に同じ。 R13は R2、 R3と同意であ る。 ） (Wherein, RR 2 , R 3 , R 5 , V and M are the same as described above. R 13 is the same as R 2 and R 3. )
反応式 (4 )は、 ピリダジンの 4位と 5位に脱離基を有する一般式 〔IV〕 で表 される化合物を一般式 H- R13又は M- R 1 3で表される化合物と反応させ、 必要 ならば脱保護を行なう こ とによ り、 本発明化合物を製造する方法である。 生成する化合物 〔IVa〕 と 〔IVb〕 の割合は主として使用する溶媒の極性の 影響を受ける。 即ち、 極性の高い溶媒を使用すると本発明の 〔IVa〕 の化合 物の生成割合が多く なり、 逆に極性の低い溶媒を使用すると一般式 〔IVb〕 の化合物の生成割合が増加する傾向にある。 Scheme (4), the reaction between 4-position and 5-position in general formula [IV] General Table is a compound of formula having a leaving group H- R 13 or M- R 1 3 in the compound represented by the pyridazine And, if necessary, deprotecting the compound to produce the compound of the present invention. The ratio of the resulting compounds (IVa) and (IVb) depends mainly on the polarity of the solvent used. to be influenced. That is, when a highly polar solvent is used, the production ratio of the compound (IVa) of the present invention tends to increase, and when a low polarity solvent is used, the production ratio of the compound of the general formula (IVb) tends to increase. .
したがって、 〔IVa〕 を効率よ く製造するために好適に用いられる溶媒と しては、 エーテル系溶媒（テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 1, 4-ジ才キサン）、 ァ ミ ド系 溶媒（ホルムァミ ド、 N，N-ジメチルァセ トア ミ ド、 N-メチルピロリ ドン等）、 ァセ トニ ト リル、 ジメチルスルホキシ ド、 アルコール系溶媒（メ タノール、 ェ タノール、 プロパノール等）、 有機アミ ン系溶媒（ピリジン、 ト リ ェチルア ミ ン、 N，N-ジメ チルアミ ノエタノ ール、 ト リエタ ノールァ ミ ン等）、 水等、 或 いはこれらの混合溶媒を挙げることができる。  Therefore, the solvents preferably used for efficiently producing [IVa] include ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane) and amide solvents (formamid). , N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc.), acetonitrile, dimethylsulfoxide, alcoholic solvents (methanol, ethanol, propanol, etc.), organic amine solvents (pyridine , Triethylamine, N, N-dimethylaminoethanol, triethanolamine, etc.), water and the like, or a mixed solvent thereof.
〔IVb〕 を効率よ く製造するために好適に用いられる溶媒としては、 ベン ゼン系溶媒（ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロルベンゼン、 ジク ロルベン ゼン）、 飽和炭化水素系溶媒（ペンタ ン、 へキサン、 ヘプタ ン）、 或いはこれら の混合溶媒をあげることができる。  Solvents that are preferably used to efficiently produce [IVb] include benzene solvents (benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, and dichloromethane), and saturated hydrocarbon solvents (pentane, hexane, and hexane). Heptane) or a mixed solvent thereof.
ClVa) と 〔IVb〕 を分離精製する方法としては、 分別再結晶又はシ リ カゲ ルを用いた各種のク口マ トグラフィ 一等の有機合成上公知の手法を採用する こ とができる。  As a method of separating and purifying [ClVa) and [IVb], it is possible to employ a method known in organic synthesis such as fractional recrystallization or various types of mouth chromatography using silica gel.
本反応で H-R13を用いる場合は、 ハロゲン化水素除去剤を添加すると一般 に収率が向上する。 好ましいハロゲン化水素除去剤としては反応に関与せず、 ハ口ゲン化水素を トラ ップしうるものであれば何でも良く、 例えば炭酸力リ ゥム、 炭酸ナト リ ウム、 炭酸水素力 リゥム、 炭酸水素ナ トリゥム等の無機塩 基、 N，N-ジメ チルァニ リ ン、 Ν, Ν-ジェチルァニ リ ン、 ト リメ チルァミ ン、 トリェチルァミ ン、 ピリジン等の有機塩基を挙げるこ とができ る。 反応溶媒 と してはベンゼン、 ト ルエン、 へキサン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジェチルェ —テル、 1，4-ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ホルムアミ ド、 Ν，Ν-ジメチル ホルムアミ ド、 Ν， Ν-ジメ チルァセ トア ミ ド、 Ν-メチルピロ リ ドン等のアミ ド系溶媒、 ァセ トニ ト リル、 ジメチルスルホキシ ド、 メ タノール、 エタノー ル、 プロパノール等のアルコール系溶媒、 ピリジン、 ト リェチルァ ミ ン等の 有機ァミ ン系溶媒、 ク ロ口ホルム、 メチレンクロ リ ド、 エチレンジクロリ ド 等のハロゲン系溶媒、 水等、 或いはこれらの混合溶媒を挙げるこ とができる。 反応温度と しては- 78 C〜反応に使用する溶媒の沸点までの範囲を採用す ることができる。 When using the HR 13 in the present reaction is generally yield improved when the addition of a hydrogen halide removing agent. As a preferable hydrogen halide removing agent, any agent that does not participate in the reaction and can trap hydrogen hydride is used. For example, carbon dioxide lime, sodium carbonate, hydrogen carbonate lime, and carbonate Examples thereof include inorganic bases such as hydrogen sodium, and organic bases such as N, N-dimethylylaniline, Ν, Ν-ethylylaniline, trimethylamine, triethylamine, and pyridine. Reaction solvents include ether solvents such as benzene, toluene, hexane, tetrahydrofuran, getyl ether, 1,4-dioxane, formamide, Ν ,、-dimethylformamide, Ν, Ν- Amide solvents such as dimethyl acetate and Ν-methylpyrrolidone, alcohol solvents such as acetonitril, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol and propanol, pyridine and triethylamine Examples thereof include organic amine solvents, halogen solvents such as chloroform, methylene chloride, and ethylene dichloride, water, and the like, or a mixed solvent thereof. As the reaction temperature, a range from −78 C to the boiling point of the solvent used in the reaction can be adopted.
好ま しい H-R13と しては、 メルカブタン酸、 アルコール類、 ァ ミ ン類が挙 げられ、 好ましい M-R 13としては、 水酸化ナト リ ウ ム、 水酸化力リウム、 ナ ト リ ウムアミ ド、 グリニァ試薬、 活性メチレン化合物の金属塩等が挙げられPreferred HR 13 include mercapbutanoic acid, alcohols, and amines, and preferred MR 13 include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium amide, and Grignard reagent. Metal salts of active methylene compounds, etc.
Ό o Ό o
原料のモル比は任意に設定できるが、 一般式 H- R13又は M- R13で表される 化合物を一般式 〔IV〕 のピリダジン化合物に対して通常 1〜10倍モル、 好ま しくは 1.2〜5倍モル使用すれば十分である。 The molar ratio of the raw material can be arbitrarily set, but in general formula H- generally 1 to 10 moles of the compound represented by R 13 or M- R 13 relative to pyridazine compounds of the general formula [IV], is favored properly 1.2 It is enough to use up to 5 times mol.
脱保護の条件は前述と同様である。  The conditions for deprotection are the same as described above.
<反応式 (5)> <Reaction formula (5)>
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
[VI] [Via] [I]  [VI] [Via] [I]
(式中、 、 R2、 R3、 R5及び Mは前記に同じ。 ) (Wherein, R 2 , R 3 , R 5 and M are the same as described above.)
反応式 (5)はピリダジン 6位が水素原子である一般式 〔VI〕 で表される化合 物をニ トロ化し、 一般式 〔VI a〕 で表される化合物へ変換し、 これを一般式 H- R1又は M- R1で表される化合物と反応させ、 必要ならば脱保護を行なうこ とによ り本発明化合物を製造する方法である。 The reaction formula (5) converts the compound represented by the general formula (VI) in which the 6-position of the pyridazine is a hydrogen atom into nitrogen, converts it into the compound represented by the general formula (VIa), - represented by R 1 or M- R 1 is reacted with a compound, a process for producing by Ri invention compound and this performing deprotection if necessary.
ニ トロ化は、 日本公告特許公報特公昭 42- 1299号公報、 特公昭 44- 20096号 公報、 米国特許 3661904号公報記載の方法によ り製造するこ とができる。 本反応で H-R1を用いる場合は、 ハロゲン化水素除去剤を添加すると一般に 収率が向上する。 好ま しいハロゲン化水素除去剤としては反応に関与せず、 ハロゲン化水素を トラ ップしうるものであれば何でも良く、 例えば炭酸力リ ゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素力 リゥム、 炭酸水素ナ トリゥム等の無機塩 基、 N， N-ジメチルァニリン、 N， N-ジェチルァニリン、 トリメチルァミ ン、 トリエチルァミ ン、 ピリジン等の有機塩基を挙げることができる。 反応溶媒 としてはベンゼン、 トルエン、 へキサン、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジェチルェ 一テル、 1 ,4-ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ホルムアミ ド、 Ν,Ν-ジメチル ホルムアミ ド、 Ν， Ν-ジメチルァセトアミ ド、 Ν-メチルピロ リ ドン等のアミ ド系溶媒、 ァセトニ ト リル、 ジメチルスルホキシ ド、 メタノール、 ェタノ一 ル、 プロパノール等のアルコール系溶媒、 ピリジン、 トリェチルァミ ン等の 有機ァミ ン系溶媒、 ク ロ口ホルム、 メチレンクロリ ド、 エチレンジクロリ ド 等のハロゲン系溶媒、 水等、 或いはこれらの混合溶媒を挙げることができる。 Nitrogenation can be carried out by the methods described in Japanese Patent Publication No. 42-1299, Japanese Patent Publication No. 44-20096, and US Pat. No. 3,661,904. When HR 1 is used in this reaction, the addition of a hydrogen halide removing agent generally improves the yield. As a preferred hydrogen halide removing agent, any agent which does not participate in the reaction and can trap hydrogen halide may be used. For example, carbon dioxide lime, sodium carbonate, hydrogen carbonate lime, sodium hydrogen carbonate And inorganic bases such as N, N-dimethylaniline, N, N-ethylylaniline, trimethylamine, triethylamine, pyridine and the like. Examples of the reaction solvent include benzene, toluene, hexane, tetrahydrofuran, ether solvents such as dimethyl ether, 1,4-dioxane, formamide, Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide. Solvents such as amide, ド -methylpyrrolidone, etc., alcohol solvents such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, propanol, etc., organic amine solvents such as pyridine, triethylamine, etc. Examples thereof include halogen-based solvents such as formaldehyde, methylene chloride and ethylene dichloride, water and the like, and a mixed solvent thereof.
反応温度と しては- 78で〜反応に使用する溶媒の沸点までの範囲を採用す ることができる。  The reaction temperature may range from -78 to the boiling point of the solvent used in the reaction.
好ましい H-R1としては、 メルカブタン酸、 アルコール類、 ァミ ン類が挙げ られ、 好ま しい M-R1としては、 水酸化ナ トリ ウム、 水酸化力リウム、 ナトリ ゥムアミ ド、 グリニア試薬、 活性メチレン化合物の金属塩等が挙げられる。 原料のモル比は任意に設定できるが、 一般式 H-R 1又は M-R 1で表される化 合物を一般式 〔VIa〕 のピリダジン化合物に対して通常 1〜10倍モル、 好ま し くは 1.2~5倍モル使用すれば十分である。 Preferred HR 1 include mercaptanic acid, alcohols, and amines. Preferred MR 1 is sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium amide, a Grignard reagent, a metal of an active methylene compound. And the like. The molar ratio of the raw material can be arbitrarily set, but usually 1 to 10 mols per mol of the pyridazine compounds of the general formula HR 1 or represented by reduction compounds with MR 1 Formula [VIa], the rather to preferred 1.2 to It is enough to use 5 times mol.
脱保護の条件は前述と同様である。  The conditions for deprotection are the same as described above.
母核となるピリダジンはドィッ特許公開公報 1670169号公報、 日本公開特 許公報特開昭 58- 183675号、 特開昭 63-301870号、 米国特許公報 4978665号、 欧州特許公開公報 275997号等に記載された方法によ り合成することができる c 本発明の一般式 〔I〕 で表されるピリダジン化合物及び可能な場合には薬 学的に許容し得るその塩の投与形態と しては、 注射剤 (皮下、 静脈内、 筋肉内. 腹腔内注射)、 軟膏剤、 坐剤、 エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、 力 プセル剤、 顆粒剤、 丸剤、 シロップ剤、 液剤、 乳剤、 懸濁液剤等による経口 投与を挙げることができる。 Pyridazine serving as the core is described in Dot Patent Publication No. 1670169, Japanese Patent Publication Nos. 58-183675, 63-301870, U.S. Pat.No. 4978665, European Patent Publication 275997, etc. C The pyridazine compound represented by the general formula [I] of the present invention and, if possible, a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered by injection. Parenteral administration (tablet, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal injection), ointment, suppository, aerosol, etc. Oral administration can be mentioned, for example, as a pessel, granule, pill, syrup, solution, emulsion, suspension or the like.
本発明化合物を含有する上記の薬学的組成物は、 全組成物の重量に対して、 本発明化合物を約 0. 1 ~99.5%、 好ましくは約 0.5〜95%を含有する。  The above pharmaceutical composition containing the compound of the present invention contains about 0.1 to 99.5%, preferably about 0.5 to 95%, of the compound of the present invention based on the weight of the whole composition.
本発明化合物又は本発明化合物を含有する組成物に加えて、 他の薬学的に 活性な化合物を含ませるこ とができ る。 又は、 これらの組成物は本発明化合 物の複数を含ませることができる。  In addition to the compound of the present invention or a composition containing the compound of the present invention, other pharmaceutically active compounds can be contained. Alternatively, these compositions may contain more than one of the compounds of the present invention.
本発明化合物の臨床的投与量は、 年令、 体重、 患者の感受性、 症状の程度 等によ り異なるが、 通常効果的な投与量は、 成人一日 0. 003 ~ 1. 5g好ま しく は 0.01 ~0.6g程度である。 しかし、 必要によ り上記の範囲外の量を用いるこ ともできる。  The clinical dose of the compound of the present invention varies depending on the age, body weight, patient sensitivity, degree of symptoms, etc., but the effective dose is usually 0.003 to 1.5 g per day for an adult. It is about 0.01-0.6g. However, amounts outside the above range can be used if necessary.
本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。  The compounds of the present invention are formulated for administration by conventional pharmaceutical means.
即ち、 経口投与用の錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 丸剤は賦形剤、 例えば白 糖、 乳糖、 ブドウ糖、 澱粉、 マンニッ ト;結合剤、 例えばシロップ、 アラビア ゴム、 ゼラチン、 ソルビッ ト、 トラ ガン ト、 メチルセルロース、 ポリ ビニル ピロリ ドン；崩壊剤、 例えば澱粉、 カルボキシメチルセルロース又はそのカル シゥム塩、 微結晶セルロース、 ポリエチレングリ コール;滑沢剤、 例えばタル ク、 ステアリ ン酸マグネシウム又はカルシウム、 シリ カ；潤滑剤、 例えばラウ リル酸ナ ト リ ウム、 グリセロール等を使用して調製される。  Tablets, capsules, granules and pills for oral administration are excipients such as sucrose, lactose, glucose, starch, mannite; binders such as syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragan , Methylcellulose, polyvinylpyrrolidone; disintegrants, such as starch, carboxymethylcellulose or its calcium salts, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol; lubricants, such as talc, magnesium or calcium stearate, silica; lubrication It is prepared using an agent such as sodium laurate, glycerol and the like.
注射剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 シロップ剤及びエアゾール剤は、 活性成分 の溶剤、 例えば水、 エチルアルコール、 イ ソプロ ピルアルコール、 プロピレ ングリ コール、 1 , 3-ブチレングリ コール、 ポリエチレングリ コール;界面活性 剤、 例えばソルビタ ン脂肪酸ェステル、 ポリ オキシエチレンソルビタ ン脂肪 酸エステル、 ポリ オキシエチレン脂肪酸エステル、 水素添加ヒマシ油のポリ ォキシエチレンエーテル、 レシチン;懸濁剤、 例えばカルボキシメチルセル口 ースナ ト リ ウム塩、 メ チルセルロース等のセルロース誘導体、 トラガン ト、 ァラビアゴム等の天然ゴム類;保存剤、 例えばパラォキシ安息香酸のエステル、 塩化ベンザルコニゥム、 ソルビン酸塩等を使用して調製される。 坐剤は、 例 えばポリエチレングリ コール、 ラノ リン、 ココナッ ト油等を使用して調製さ れる。 発明 を 実施す る た め の 最良 の形態 Injectables, solutions, emulsions, suspensions, syrups and aerosols are active ingredient solvents such as water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol; Activators, such as sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene ether of hydrogenated castor oil, lecithin; suspending agents, such as carboxymethyl cellulose It is prepared by using sodium salts, cellulose derivatives such as methylcellulose, natural rubbers such as tragacanth and arabia gum; preservatives, for example, esters of paraoxybenzoic acid, benzalkonium chloride, sorbate and the like. Suppositories are examples For example, it is prepared using polyethylene glycol, lanolin, coconut oil and the like. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下、 本発明について、 実施例 (合成例、 試験例）を挙げて詳述するが、 本 発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples (synthesis examples and test examples), but the present invention is not limited to these examples.
合成例 1 Synthesis example 1
4，5-ジク口 口- 1,6-ジヒ ド口- 1- 〔（2' -(N-ト リ フエ二ルメチル -(1H-テ トラ ゾール -5-ィル））ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  4,5-Dic mouth Mouth-1,6-Dihide mouth-1-([2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-y Le) methyl] -6-oxopyridazine
4，5-ジク口口- 2,3-ジヒ ドロ- 2H-3-ォキソピリ ダジン 153mg、 4-ブロモメチ ル -2' -(N-ト リ フエニルメチル -(1H-テ トラゾール -5-ィル））ビフェニル 591mg を 2-ブタ ノ ン 10mlに懸濁し、 炭酸カ リ ウム 382mgを加えた。 反応混合物を 1 時間半還流した後、 これに水 20mlを加え、 ジクロロメ タ ン 100mlで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ル薄層ク口マ トグラフ ィ一（n-へキサン：酢酸ェチル =5:l，Rf=0.3)に付し、 表 題化合物 316mgを得、 これをジェチルェ一テル- n-へキサンから再結晶し、 無 色結晶（mp 170〜172t:)245mgを得た。  4,5-dic-mouth-2,3-dihydro-2H-3-oxopyridazine 153mg, 4-bromomethyl-2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) 591 mg of biphenyl was suspended in 10 ml of 2-butanone, and 382 mg of potassium carbonate was added. After the reaction mixture was refluxed for one and a half hours, 20 ml of water was added thereto, and the mixture was extracted with 100 ml of dichloromethane. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel thin layer chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 5: l, Rf = 0.3) to obtain 316 mg of the title compound, which was purified by methyl ethyl n-hexane. To give 245 mg of colorless crystals (mp 170-172t :).
合成例 2 Synthesis example 2
4，5-ジク ロロ- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル）ビフエ二 ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  4,5-Dichloro-1,6-dihydro-1-([2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 1で得られた 4，5-ジクロ ロ- 1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(N-ト リ フ エニル メチル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピ リ ダジン 211mgをメ タノール 3mlとジク ロロメ タ ン 2mlに溶解し、 35%塩酸 5 滴を加え、 室温で 2時間半反応させた。 反応混合物に飽和食塩水 20mlを加え、 酢酸ェチル 100mlで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下、 溶 媒を留ました。 残渣をシリ カゲルカラ ムク ロマ トグラ フィ ー（ク ロ 口ホルム： メ タノール =20:1)に付し、 表題化合物 48mgを得、 これをジェチルエーテルか ら再結晶し、 無色結晶（mp 105〜109°C)38mgを得た。 合成例 3 4,5-Dichloro-1,6-dihydro-1-(2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) obtained in Synthesis Example 1 (Biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine 211 mg was dissolved in methanol 3 ml and dichloromethane 2 ml, 5 drops of 35% hydrochloric acid was added, and the mixture was reacted at room temperature for 2.5 hours. 20 ml of saturated saline was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with 100 ml of ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to give 48 mg of the title compound, which was recrystallized from getyl ether to give colorless crystals (mp 105-109). (° C) 38 mg was obtained. Synthesis example 3
3-n-プロポキシ -4，5-ジク 口口- 1，6-ジヒ ドロ- 1- [(2' -(N-ト リ フエニルメ チル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-n-Propoxy-4,5-dic Mouth mouth-1,6-dihydroxy-1-[(2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) bif Enyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 1と同様な方法で、 4，5-ジクロロ- 6-n-プロポキシ -2, 3-ジヒ ドロ- 2H- 3-ォキソピリダジン 224mgから表題化合物 490mgを無色結晶（mp 150〜152で） として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 1, 490 mg of the title compound was obtained as colorless crystals (mp 150-152) from 224 mg of 4,5-dichloro-6-n-propoxy-2,3-dihydro-2H-3-oxopyridazine. Was.
合成例 4 Synthesis example 4
3-n-プロポキシ -4，5-ジクロロ- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(1H-テ トラゾール -5- ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-才キソピリ ダジン  3-n-propoxy-4,5-dichloro-1,6-dihydro-1-([2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6 -Talented Kissopiri Dazine
合成例 2と同様な方法で、 合成例 3で得られた 3-n-プロポキシ -4,5-ジク口口 -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(N-ト リフエニルメチル -(1H-テ トラゾール -5-ィル）） ビフエニル -4-ィ ル）メ チル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 439mgから、 表題化合物 89mgを無色粉末 (mp 154〜： 157*C)として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 2, the 3-n-propoxy-4,5-dihydroxy-1,6-dihydroxy-1-[(2 '-(N-triphenyl) obtained in Synthesis Example 3 was obtained. From 439 mg of methyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine, 89 mg of the title compound was obtained as a colorless powder (mp 154 to: 157 * C). Was.
合成例 5 Synthesis example 5
3-n-プロポキシ -4,5-ジクロロ- 1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(1H-テ トラゾール -5- ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン カ リ ウム塩  3-n-propoxy-4,5-dichloro-1,6-dihydro-1-([2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6 -Oxopyridine dazine potassium salt
合成例 4で得られた 3-n-プロポキシ -4,5-ジク ロロ- 1,6-ジヒ ドロ- 1-〔（2' - (1H-テ トラゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 42mgをメ タノ ール lmlに溶解し、 0.1Nメ タ ノ一ル性水酸化カ リ ウム溶液 0.9mlを加え、 室温で 7時間撹拌した。 反応混合物から減圧下、 溶媒を留去し、 残渣にジェチルエーテルを加え、 結晶を析出させ、 表題化合物 44mgを無色粉 末（mp >300 ）として得た。  3-n-propoxy-4,5-dichloro-1,6-dihydroxy-1-[(2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-y obtained in Synthesis Example 4 L) Methyl] -6-oxopyridazine (42 mg) was dissolved in methanol (1 ml), 0.1N methanolic potassium hydroxide solution (0.9 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, and getyl ether was added to the residue to precipitate crystals. Thus, 44 mg of the title compound was obtained as a colorless powder (mp> 300).
合成例 6 Synthesis Example 6
3-n-ブト キシ -4，5-ジク 口口- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(N-ト リ フエ二ルメチ ル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダ ジン 合成例 1と同様な方法で、 4，5-ジクロロ- 6-n-ブトキシ -2，3-ジヒ ドロ- 2H- 3-ォキソピリダジン 240mgから表題化合物 472mgを無色結晶（mp 133〜135°C) として得た。 3-n-butoxy-4,5-dic Mouth mouth-1,6-dihydro-1-[(2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl )) Biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine In the same manner as in Synthesis Example 1, 4,5-dichloro-6-n-butoxy-2,3-dihydro-2H-3- Colorless crystals of 472 mg of the title compound from 240 mg of oxopyridazine (mp 133-135 ° C) As obtained.
合成例 7 Synthesis Example 7
3-n-ブトキシ -4,5-ジク ロロ- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(1H-テ ト ラゾール -5-ィ ル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-n-butoxy-4,5-dichloro-1,6-dihydro-1-([2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6 -Oxopyri dazine
合成例 2と同様な方法で、合成例 6で得られた 3-n-ブトキシ -4,5-ジク ロロ- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(N-ト リ フエニルメチル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル）） ビフエニル -4-ィ ル）メ チル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 434mgから、 表題化合物 121mgを無色粉末 (mp 162〜165t )として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 2, 3-n-butoxy-4,5-dichloro-1,6-dihydroxy-1-[(2 '-(N-triphenylmethyl- From (434 mg of (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine, 121 mg of the title compound was obtained as a colorless powder (mp 162 to 165 t).
合成例 8 Synthesis Example 8
3-n-ブトキシ -4，5-ジクロロ- 1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(1H-テ トラゾール -5-ィ ル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン カリ ウム塩  3-n-butoxy-4,5-dichloro-1,6-dihydroxy-1-[(2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6 -Oxopyri dazine potassium salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 7で得られた、 3-n-ブトキシ -4，5-ジクロロ -1,6-ジヒ ドロ- 1-〔(2' -(1H-テ トラゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリダジン 68mgから、 表題化合物 68mgを無色結晶（mp >300で） と して得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-n-butoxy-4,5-dichloro-1,6-dihydro-1-[(2 ′-(1H-tetrazol-5 -Yl) biphenyl-4-yl) methyl] -68-oxopyridazine 68 mg of the title compound was obtained as colorless crystals (mp> 300).
合成例 9 Synthesis Example 9
3-n-プロポキシ -4，5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(N-ト リ フエニルメ チル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-n-propoxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-([2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl- 4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 1と同様な方法で、 4,5-ジブロモ -6-n-プロポキシ -2，3-ジヒ ドロ- 2H- 3-ォキソピリダジン 327mgから表題化合物 617mgを無色結晶（mp 154〜157で） として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 1, 617 mg of the title compound was obtained as colorless crystals (mp 154 to 157) from 327 mg of 4,5-dibromo-6-n-propoxy-2,3-dihydro-2H-3-oxopyridazine. Was.
合成例 10 Synthesis Example 10
3-n-プロポキシ -4,5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -1H-テ トラゾール -5- ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-n-propoxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-([(2'-1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6- Oksopiri Dazin
合成例 9で得られた 3-n-プロポキシ -4,5-ジブロモ -1，6-ジヒ ドロ- 1-〔（2' - (N-ト リ フ エ二ルメ チル -(1H-テ トラ ゾール -5-ィル））ビフエニル -4-ィル）メチ ル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 557mgをエタ ノ ール 10mlに懸濁し、 3時間還流した 後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一（ク ロロホルム：メ タ ノール =20:1→ 10:1—5:1)に付し、 表題化合物 278mgを得、 これをジェチルエーテルから再結晶し、 無色結晶 （mp 128〜170で） 213mgを 得た。 3-n-propoxy-4,5-dibromo-1,6-dihydroxy-1-[((2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetratolazole) obtained in Synthesis Example 9 -5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine 557 mg was suspended in 10 ml of ethanol and refluxed for 3 hours. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to gel chromatography on silica gel (chloroform: methanol = 20: 1 → 10: 1—5: 1) to give 278 mg of the title compound, which was recrystallized from getyl ether to give a colorless product 213 mg of crystals (mp 128-170) were obtained.
合成例 11 Synthesis Example 11
3-n-プロポキシ -4，5-ジブロモ -1，6-ジヒ ドロ- 1- ((2' -1H-テ トラゾール -5- ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン カリ ウム塩  3-n-propoxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-((2'-1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine Potassium salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 10で得られた 3-n-プロポキシ -4，5-ジブ口 モ -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -1H-テ トラゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチ ル〕 -6-ォキソピリ ダジン 169mgから、 表題化合物 163mgを微黄色結晶（mp >300で）として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-n-propoxy-4,5-dibutene-1, -1,6-dihydro-1-[(2′-1H-tetrazol-5) obtained in Synthesis Example 10 From 169 mg of -yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine, 163 mg of the title compound were obtained as slightly yellow crystals (mp> 300).
合成例 12 Synthesis Example 12
3-n-ブト キシ -4，5-ジブロモ -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(N-ト リ フエ二ルメチ ル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダ ジン  3-n-butoxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-([2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) Biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 1と同様な方法で、 4，5-ジブロモ -6-n-ブトキシ -2,3-ジヒ ドロ- 2H-3- ォキソピリダジン 327mgから、表題化合物 597mgを無色結晶 （mp 126〜129で） として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 1, 597 mg of the title compound was obtained as colorless crystals (mp 126 to 129) from 327 mg of 4,5-dibromo-6-n-butoxy-2,3-dihydro-2H-3-oxopyridazine. Obtained.
合成例 13 Synthesis Example 13
3-n-ブトキシ -4， 5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(( 1H-テ トラ ゾール -5- ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-n-butoxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-([2 '-((1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-Oxopyridazine
合成例 2と同様な方法で、 合成例 12で得られた 3-n-ブトキシ -4,5-ジブ口モ- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(N-ト リ フエニルメチル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル）） ビフエニル -4-ィ ル）メ チル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 531mgから、 表題化合物 225mgを無色結晶（mp 178〜180で）と して得た。  In the same manner as in Synthesis Example 2, the 3-n-butoxy-4,5-dibutene-1,6-dihydroxy-1-[(2 ′-(N-triphenylmethyl -(1H-Tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl]-6-oxopyridazine 531 mg to give 225 mg of the title compound as colorless crystals (mp 178-180). Was.
合成例 14 Synthesis Example 14
3-n-ブトキシ -4， 5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- [(2' -((1H-テ ト ラ ゾール -5- ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン カ リ ウム塩 合成例 5と同様な方法で、 合成例 13で得られた 3-n-ブトキシ -4,5-ジブ口モ- 1,6-ジヒ ドロ- 1-〔(2' -((1H-テ トラゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリダジン 168mgから、 表題化合物 173mgを無色粉末 （mp >300"C) として得た。 3-n-butoxy-4, 5-dibromo-1,6-dihydro-1-[(2 '-((1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl]- 6-oxopyridine dazine potassium salt In the same manner as in Synthesis Example 5, the 3-n-butoxy-4,5-dibumo-1,6-dihydroxy-1-[(2 '-((1H-tetrazol -5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -173 mg of the title compound was obtained as a colorless powder (mp> 300 "C) from 168 mg of -6-oxopyridazine.
合成例 15 Synthesis Example 15
3-n-ブロポキシ -4-ァミ ノ -5-ク口口- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(N-ト リ フエ二 ルメ チル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン  3-n-Bropoxy-4-amino-5-coguchi-1,6-dihydro-1-([(2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5 -Yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 1と同様な方法で、 4-クロロ- 5-ァミノ -6-n-プロポキシ -2,3-ジヒ ドロ -2H-3-ォキソピリダジン 410mgから、 表題化合物 977mgを無色結晶（dec.>188 で）として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 1, 977 mg of the title compound was obtained from 410 mg of 4-chloro-5-amino-6-n-propoxy-2,3-dihydro-2H-3-oxopyridazine as colorless crystals (dec.> 188). ).
合成例 16 Synthesis Example 16
3-n-プロポキシ -4-ァミ ノ -5-ク 口口- 1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -1H-テ トラゾー ル _5-ィル）ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-n-propoxy-4-amino-5-c lip mouth-1,6-dihydro-1-([(2'-1H-tetrazol_5-yl) biphenyl-4-yl) methyl -6-oxopyridazine
合成例 10と同様な方法で、 合成例 15で得られた 3-n-プロポキシ -4-ァミノ - 5-クロロ- 1，6-ジヒ ドロ- 1- [(2' -(N-ト リ フエニルメ チル -(1H-テ トラゾール- 5-ィル））ビフ エ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 961mgから、 表題 ィ匕合物 545mgを無色結晶（dec.257〜263°C)と して得た。  In the same manner as in Synthesis Example 10, the 3-n-propoxy-4-amino-5-chloro-1,6-dihydro-1-[(2 '-(N-triphenylmethyl Tyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6 mg of -6-oxopyridazine, 545 mg of the title compound was converted to colorless crystals (dec. 257-263 °). C).
合成例 17 Synthesis Example 17
3-n-プロポキシ -4-ァミ ノ -5-ク ロロ- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -1H-テ トラゾー ル _5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン カリ ウム塩 合成例 5と同様な方法で、 合成例 16で得られた 3-n-プロポキシ -4-ァミノ -5- クロ口- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -1H-テ トラゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル） メチル〕 -6-ォキソピリダジン 352mgから、 表題化合物 256mgを潮解性のある 無色粉末として得た。  3-n-propoxy-4-amino-5-chloro-1,6-dihydro-1-([(2'-1H-tetrazol_5-yl) biphenyl-4-yl) Methyl] -6-oxopyridazine potassium salt 3-n-propoxy-4-amino-5-chloro-1,6-dihydroxy-1- obtained in Synthesis Example 16 in the same manner as in Synthesis Example 5. [(2′-1H-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] 256 mg of the title compound was obtained as a deliquescent colorless powder from 352 mg of 6-oxopyridazine.
合成例 18 Synthesis Example 18
3-ェ ト キシ -4,5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1-〔（2' -(N-ト リ フエニルメ チル (1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 合成例 1と同様な方法で、 4，5-ジブロモ -6-ェトキシ -2,3-ジヒ ドロ- 2H-3-ォ キソピリダジン 2.56gから、 表題化合物 5.59gを無色結晶 （mp 152〜155 ）と して得た。 3-ethoxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-[(2 '-(N-triphenylmethyl (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4- Yl) methyl] -6-oxopyridazine In the same manner as in Synthesis Example 1, from 2.56 g of 4,5-dibromo-6-ethoxy-2,3-dihydro-2H-3-oxopyridazine, 5.59 g of the title compound was obtained as colorless crystals (mp 152 to 155). I got it.
合成例 19 Synthesis Example 19
3-エト キシ -4，5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- ((2' -(1H-テ ト ラゾール -5-ィ ル）ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-ethoxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-((2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyri Dazin
合成例 10と同様な方法で合成例 18で得られた 3-ェ トキシ -4， 5-ジブ口モ- 1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(N-ト リ フエニルメ チル（1H-テ トラゾール -5-ィル））ビ フエニル _4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 507mgから表題化合物 306mg を無色結晶（dec.232〜236 C)として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 10, 3-ethoxy-4,5-dibuta-1, -1,6-dihydroxy-1-[(2 '-(N-triphenylmethyl) obtained in Synthesis Example 18 was obtained. From 507 mg of 1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl_4-yl) methyl] -6-oxopyridazine, 306 mg of the title compound were obtained as colorless crystals (dec. 232 to 236 C).
合成例 20 Synthesis Example 20
3-ェ ト キシ -4，5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(1H-テ ト ラゾ一ル -5-ィ ル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 力リ ウム塩  3-ethoxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-([2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl]- 6-oxopyridine dazine potassium salt
合成例 5と同様な方法で合成例 19で得られた 3-ェトキシ -4,5-ジブロモ -1，6- ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(1H-テ トラゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6- ォキソピリダジン 144mgから表題化合物 148mgを無色粉末 （mp >300 ） とし て得た。  3-ethoxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-([2 ′-(1H-tetrazol-5-yl)) obtained in Synthesis Example 19 in the same manner as in Synthesis Example 5. Biphenyl-2-yl) methyl] -6-oxopyridazine was obtained as a colorless powder (mp> 300) as a colorless powder (mp> 300) from 144 mg.
合成例 21 Synthesis Example 21
プロボキシ -4，5-ジク口 口- 1,6-ジヒ ド口- 1- 〔（2' -(N-ト リ フ エ二ルメチ ル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダ ジン  Proboxy-4,5-dicopen mouth-1,6-dihydroxyopen-1-([2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) bif Enyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 1と同様な方法で、 4, 5-ジク口口- 6-i-プロボキシ -2, 3-ジヒ ドロ- 2H- 3-ォキソピリダジン 227 mgから、 表題化合物 650mgを無色無定形固形物とし て得た。  In the same manner as in Synthesis Example 1, 650 mg of the title compound was obtained as a colorless amorphous solid from 227 mg of 4,5-dic-mouth-6-i-propoxy-2,3-dihydro-2H-3-oxopyridazine. Obtained.
合成例 22 Synthesis Example 22
3-i-プロボキシ -4，5-ジク口 口- 1,6-ジヒ ド口- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラ ゾ一ル -5- ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-i-Propoxy -4,5-dichloro mouth mouth-1,6-dihydro mouth-1--1-[(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-y Le) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 10と同様な方法で、 合成例 21で得られた 3-i-プロポキシ -4,5-ジク口 口- 1,6-ジヒ ドロ- 1- C(2'-(N-ト リフェニルメチル -(1H-テ トラゾール -5-ィル）） ビフヱニル -4-ィ ル）メ チル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 512mgから、 表題化合物 307mgを無色結晶（dec. >192で）として得た。 In the same manner as in Synthesis Example 10, the 3-i-propoxy-4,5-dicone obtained in Synthesis Example 21 was prepared. Mouth-1,6-dihydro-1-C (2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxo From 512 mg of pyridazine, 307 mg of the title compound were obtained as colorless crystals (with dec.> 192).
合成例 23 Synthesis Example 23
3-i-プロポキシ -4，5-ジク口 口- 1,6-ジヒ ド口- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラ ゾール -5- ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン カリ ウム塩  3-i-propoxy-4,5-dicopen mouth-1,6-dihydroxyopen-1-([2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridine dazine potassium salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 22で得られた プロボキシ -4, 5-ジク 口 口- 1， 6-ジヒ ド口- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラ ゾ一ル -5-ィル）ビフェニル -4-ィル）メチ ル〕 -6-ォキソピリダジン 127mgから、 表題化合物 131mgを無色針状結晶（dec. >150で）として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, the propoxy-4,5-dioctanol-1,6-dihydrol- 1-[(2 '-(1Η-tetratolazole- From 127 mg of 5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine, 131 mg of the title compound was obtained as colorless needle crystals (dec.> 150).
合成例 24 Synthesis Example 24
3-シク口ペンチルォキシ -4, 5-ジブロモ -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フエ ニルメチル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキ ソピリダジン  3-cyclopentyloxy-4,5-dibromo-1,6-dihydroxy-1-[((2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl) 4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 1と同様な方法で、 4,5-ジブロモ -6-シク口ペンチルォキシ -2，3-ジヒ ド口- 2H-3-ォキソピリダジン 346mgカゝら、 表題化合物 673mgを無色粉末 (mp.l23〜126t:)として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 1, 346 mg of 4,5-dibromo-6-cyclopentyloxy-2,3-dihydroxy-2H-3-oxopyridazine, and 673 mg of the title compound were obtained as a colorless powder (mp. 126t :).
合成例 25 Synthesis Example 25
3-シク ロペンチルォキシ -4, 5-ジブロモ -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラ ゾール -5-ィル）ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-cyclopentyloxy-4,5-dibromo-1,6-dihydroxy-1-[(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6- Oksopiri Dazin
合成例 10と同様な方法で、合成例 24で得られた 3-シク 口ペンチルォキシ- 4,5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フェニルメチル -(1H-テ トラゾ一 ル -5-ィル））ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 596mgから、 表 題化合物 261mgを無色結晶（dec. >217°C)として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 10, the 3-cyclopentyloxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-[(2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-Tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine from 596 mg, 261 mg of the title compound were obtained as colorless crystals (dec.> 217 ° C). Was.
合成例 26 Synthesis Example 26
3-シク 口ペンチルォキシ -4,5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラ ゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン カ リ ウム 合成例 5と同様な方法で、 合成例 25で得られた 3-シクロペンチルォキシ- 4,5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラゾール -5-ィル）ビフエニル -4- ィル）メチル〕 -6-ォキソピリダジン 117mgから、 表題化合物 114mgを微黄色 粉末 (mp. >300 :)として得た。 3-cyclopentyloxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-([(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-Oxo pyridazine calcium In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-cyclopentyloxy-4,5-dibromo-1,6-dihydroxy-1-[(2 ′-(1Η-tetrazol-5 -Yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine (117 mg) to give 114 mg of the title compound as a slightly yellow powder (mp.> 300 :).
合成例 27 Synthesis Example 27
3-n-ヘプチルォキシ -4，5-ジク口口- 1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フエニル メチル -(1H-テ ト ラゾ一ル -5-ィル））ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピ リ ダジン  3-n-heptyloxy-4,5-dic-mouth-1,6-dihydroxy-1-[(2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl) ) Biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 1と同様な方法で、 4，5-ジクロロ- 6-n-ヘプチルォキシ -2,3-ジヒ ドロ- 2H-3-ォキソピリ ダジン 284mgから、 表題化合物 745mgを無色無定形固形物 として得た。  In a similar manner to Synthesis Example 1, 745 mg of the title compound was obtained as a colorless amorphous solid from 284 mg of 4,5-dichloro-6-n-heptyloxy-2,3-dihydro-2H-3-oxopyridazine.
合成例 28 Synthesis Example 28
3-n-へプチルォキシ -4，5-ジク 口口- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラゾー ル _5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-n-heptyloxy-4,5-dic-mouth- 1,6-dihydro-1-[(2 '-(1Η-tetrazol_5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-Oxopyridazine
合成例 10と同様な方法で、 合成例 27で得られた 3-n-ヘプチルォキシ -4,5-ジ ク口口- 1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フエニルメ チル -(1H-テ ト ラゾール -5- ィル））ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 665mgから、 表題化 合物 283mgを無色無定形固形物として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 10, the 3-n-heptyloxy-4,5-dichloro-1,6-dihydroxy-1-[(2 '-(N-tri From 665 mg of phenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine, 283 mg of the title compound was obtained as a colorless amorphous solid. .
合成例 29 Synthesis Example 29
3-n-へプチルォキシ -4,5-ジク ロロ- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラゾー ル _5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン カ リ ウム塩 合成例 5と同様な方法で合成例 28で得られた 3-n -ヘプチルォキシ -4， 5 -ジク ロロ- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(1H-テ トラ ゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メ チル〕 -6-ォキソピ リ ダジン 142mgから、 表題化合物 147mgを無色粉末 (mp. >300で）として得た。  3-n-heptyloxy-4,5-dichloro-1,6-dihydro-1-([(2 '-(1Η-tetrazol_5-yl) biphenyl-4-yl) methyl ] -6-oxopyridazine zinc salt The 3-n-heptyloxy-4,5-dichloro-1,6-dihydro-1-[-(2 147 mg of the title compound was obtained as a colorless powder (mp.> 300) from 142 mg of '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine.
合成例 30 Synthesis Example 30
3-ェ トキシ -4-ブロモ -5-ビス（ェ トキシカルボニル）メチル -1,6-ジヒ ドロ -1- 〔(2'-(N-ト リ フエニルメチル -(1H-テ トラゾ一ル -5-ィル））ビフェニル -4-ィル） メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 3-ethoxy-4-bromo-5-bis (ethoxycarbonyl) methyl-1,6-dihydro-1-[((2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5- Yl)) biphenyl-4-yl) Methyl] -6-oxopyridazine
無水 THF15mlにナ ト リ ウ ムェチラ一 ト 228mg、 マロン酸ジェチル 747mgを 加え 15分還流後、 合成例 18で得られた 3-エトキシ -4,5-ジブロモ -1,6-ジヒ ド 口- 1- C(2'-(N-ト リ フエニルメチル（1H-テ トラゾ一ル -5-ィル））ビフエニル -4- ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 1.44gを加え 14時間還流した。 反応混合物 を水 50mlに注ぎ、 ジクロロメ タン 200mlで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ — (n-へキサン:酢酸ェチル =5:1—3:1)に付し、 表題化合物 876mgを無色無定形 固形物として得た。  To 15 ml of anhydrous THF, 228 mg of sodium methethylate and 747 mg of getyl malonate were added, and the mixture was refluxed for 15 minutes. 1.44 g of C (2 '-(N-triphenylmethyl (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine was added and refluxed for 14 hours. The reaction mixture was poured into 50 ml of water, extracted with 200 ml of dichloromethane, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silylation gel column chromatography- (n-hexane: ethyl acetate = 5: 1-3: 1) to give 876 mg of the title compound as a colorless amorphous solid.
合成例 31 Synthesis Example 31
3-ェ トキシ -4-ブロモ -5-ビス（エ トキシカルボニル）メチル -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラゾ一ル -5-ィル）ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-ethoxy-4-bromo-5-bis (ethoxycarbonyl) methyl-1,6-dihydro-1-([(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl- 4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 10と同様な方法で、 合成例 30で得られた 3-エトキシ -4-ブロモ -5-ビ ス（エト キシカルボニル）メチル -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フエ二ルメチ ル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダ ジン 859mgから、 表題化合物 590mgを無色無定形固形物として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 10, the 3-ethoxy-4-bromo-5-bis (ethoxycarbonyl) methyl-1,6-dihydroxy-1-[(2 '-( From 859 mg of N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine, 590 mg of the title compound as a colorless amorphous solid Obtained.
合成例 32 Synthesis Example 32
3-ェ トキシ -4-ブロモ -5-ビス（ェ トキシカルボニル）メチル -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラゾール -5-ィル）ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン カ リ ウム塩  3-ethoxy-4-bromo-5-bis (ethoxycarbonyl) methyl-1,6-dihydro-1-([(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4- Yl) methyl] -6-oxopyridazine zinc salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 31で得られた 3-ェトキシ -4-ブロモ -5-ビス (ェトキシカルボニル）メチル -1，6-ジヒ ドロ- 1-〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル） ビフエニル -4-ィ ル）メ チル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 69mgから、 表題化合物 57mgを潮解性のある淡黄色粉末として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-ethoxy-4-bromo-5-bis (ethoxycarbonyl) methyl-1,6-dihydro-1-[(2 ′-(1Η -Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine from 69 mg to obtain 57 mg of the title compound as a deliquescent pale yellow powder.
合成例 33 Synthesis Example 33
3-n-ペンチルォキシ -4,5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フエニル メチル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピ リダジン 3-n-pentyloxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-([2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl- 4-yl) methyl] -6-oxopi Redazin
合成例 1と同様な方法で、 4,5-ジブロモ -6-n-ペンチルォキシ -2,3-ジヒ ドロ- 2H-3-ォキソピリ ダジン 342mgから、 表題化合物 708mgを無色無定形固形物 として得た。  By a method similar to that in Synthesis Example 1, 708 mg of the title compound was obtained as a colorless amorphous solid from 342 mg of 4,5-dibromo-6-n-pentyloxy-2,3-dihydro-2H-3-oxopyridazine.
合成例 34 Synthesis Example 34
3-n-ペンチルォキシ -4,5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(1 H-テト ラゾー ル -5-ィル）ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリダジン  3-n-pentyloxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-([2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6 -Oxopyridazine
合成例 10と同様な方法で、 合成例 33で得られた 3-n-ぺンチルォキシ -4， 5-ジ ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-トリ フエニルメチル -(1H-テ ト ラゾール -5- ィル））ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリダジン 694mgから、 表題化 合物 278mgを無色結晶（mp.141〜 145°C)として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 10, the 3-n-pentyloxy-4,5-dibromo-1,6-dihydroxy-1-[(2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine from 694 mg as 278 mg of the title compound as colorless crystals (mp. 141-145 ° C). Obtained.
合成例 35 Synthesis Example 35
3-n-ペンチルォキシ -4, 5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テト ラゾー ル _5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリダジン カリウム塩 合成例 5と同様な方法で、 合成例 34で得られた 3-n-ペンチルォキシ -4，5-ジ ブロモ -1，6-ジヒ ド口- 1- 〔（2'-(1Η-テトラゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル） メチル〕 -6-ォキソピリダジン 103mgから、 表題化合物 108mgを無色結晶（mp. >300で）として得た。  3-n-pentyloxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-([2 '-(1Η-tetrazol_5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine Potassium salt In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-n-pentyloxy-4,5-dibromo-1,6-dihydrogen-1--1-[(2 '-(1Η-tetrazole) obtained in Synthesis Example 34 -5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -103 mg of -6-oxopyridazine gave 108 mg of the title compound as colorless crystals (mp.> 300).
合成例 36 Synthesis Example 36
3-n-へキシルォキシ -4,5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-トリフエニル メチル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピ リダジン  3-n-hexyloxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-([2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4- Yl) methyl] -6-oxopiridazine
合成例 1と同様な方法で、 4, 5-ジブロモ -6-n-へキシルォキシ -2，3-ジヒ ドロ- 2H-3-ォキソピリ ダジン 377mgから、 表題化合物 878mgを無色無定形固形物 として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 1, 878 mg of the title compound was obtained as a colorless amorphous solid from 377 mg of 4,5-dibromo-6-n-hexyloxy-2,3-dihydro-2H-3-oxopyridazine. .
合成例 37 Synthesis Example 37
3-n-へキシルォキシ -4,5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(1H-テ ト ラゾー ル -5-ィル）ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリダジン 合成例 10と同様な方法で、 合成例 36で得られた 3-n-へキシルォキシ -4,5-ジ ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フェニルメチル -(1H-テ ト ラゾール -5- ィル））ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 878mgから、 表題化 合物 320mgを無色無定形固形物と して得た。 3-n-hexyloxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-([(2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl]- 6-oxopyridazine In the same manner as in Synthesis Example 10, the 3-n-hexyloxy-4,5-dibromo-1,6-dihydroxy-1-[(2 '-(N-triphenyl) obtained in Synthesis Example 36 was obtained. Methyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine from 878 mg gave 320 mg of the title compound as a colorless amorphous solid. Was.
合成例 38 Synthesis Example 38
3-n-へキシルォキシ -4,5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(1 H-テ ト ラゾー ル _5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン カリ ウム塩 合成例 5と同様な方法で、 合成例 37で得られた 3-n -へキシルォキシ -4， 5-ジ ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾ一ル -5-ィル）ビフエニル -4-ィル） メチル〕 -6-ォキソピリダジン 105mgから、 表題化合物 108mgを無色結晶（mp. >300で）として得た。  3-n-hexyloxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-([2 '-(1H-tetrazol_5-yl) biphenyl-4-yl) methyl ] -6-oxopyridazine potassium salt In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-n-hexyloxy-4,5-dibromo-1,6-dihydroxy-1-[( From 105 mg of 2 '-(1 105-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine, 108 mg of the title compound was obtained as colorless crystals (mp.> 300).
合成例 39 Synthesis Example 39
3-シク口へキシルォキシ -4,5-ジブロモ-1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フエ ニルメチル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフ エ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキ ソピリ ダジン  3-cyclohexyloxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-([(2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl))) biphenyl Nil-4-yl) methyl] -6-oxo-pyridazine
合成例 1と同様な方法で、 4，5-ジブロモ -6-シク ロへキシル -2，3-ジヒ ドロ- 2H-3-才キソピリ ダジン 125mg力ゝら、 表題化合物 197mgを無色無定形固形物 として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 1, 4,5-dibromo-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-2H-3-year-old oxopyridazine 125 mg, and 197 mg of the title compound were obtained as a colorless amorphous solid As obtained.
合成例 40 Synthesis Example 40
3-シク ロへキシルォキシ -4，5-ジブロモ -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラ ゾール -5-ィル））ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-cyclohexyloxy-4,5-dibromo-1,6-dihydroxy-1-[((2 '-(1Η-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-Oxopyridazine
合成例 10と同様な方法で、合成例 39で得られた 3-シク 口へキシルォキシ- 4,5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ-レ 〔（2'-(N-ト リ フエニルメチル -(1H-テ トラゾ一 ル _5-ィル））ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 195mgから、 表 題化合物 89mgを微黄色粉末 (rnp.ll7〜123t:)として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 10, the 3-cyclohexyloxy-4,5-dibromo-1,6-dihydroxy-relate obtained in Synthesis Example 39 [(2 '-(N-triphenylmethyl- ( 89 mg of the title compound was obtained as a slightly yellow powder (rnp.ll7 to 123t :) from 195 mg of 1H-tetrazol_5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine.
合成例 41 Synthesis Example 41
3-シク ロへキシルォキシ -4, 5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラ ゾール -5-ィル））ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン カ リ ウム 合成例 5と同様な方法で、 合成例 40で得られた 3-シク口へキシルォキシ- 4，5-ジブ口モ -1,6-ジヒ ド口- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラ ゾール -5-ィル））ビフエ二ル- 4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリダジン 58mgから、 表題化合物 52mgを微黄色粉 末 (mp. >300で）として得た。 3-cyclohexyloxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-([2 '-(1Η-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) Methyl] -6-oxopyridazine In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-cyclohexyloxy-4,5-dibutene-1,6-dihydrogen-1--1-[(2 '-(1Η-te From 58 mg of trazole-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine, 52 mg of the title compound were obtained as a slightly yellow powder (mp.> 300).
合成例 42 Synthesis Example 42
3-二 ト 口- 4-(3,4-ジメ トキシべンジルァ ミ ノ）-5-ク口 口- 1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔(2'-(N-ト リ フエニルメチル -(1H-テ トラゾール -5-ィル））ビフェニル -4-ィル） メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-Nito-mouth 4- (3,4-Dimethoxybenzilamino) -5-hokuto-1,6-dihydro-1-[(2 '-(N-triphenylmethyl- (1H -Tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 1と同様な方法で、 4-クロ口- 5-(3,4-ジメ ト キシベンジルァミノ） -6- ニ トロ- 2， 3-ジヒ ドロ- 2H-3-ォキソピリダジン 2.04gから、 表題化合物 3.68gを 淡黄色無定形固形物として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 1, 4-chloro-5- (3,4-dimethoxybenzylamino) -6-nitro-2,3-dihydroxy-2H-3-oxopyridazine was prepared from 2.04 g of 3.68 g of the title compound were obtained as a pale yellow amorphous solid.
合成例 43 Synthesis Example 43
3-二 ト 口- 4-(3，4-ジメ トキシべンジルァ ミ ノ） -5-ク口 口- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラゾール -5-ィル）ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-Nito-mouth 4- (3,4-Dimethoxybenzilamino) -5-mouth mouth-1,6-Dihydro-1--1-[(2 '-(1Η-tetrazol-5- Yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 10と同様な方法で、 合成例 42で得られた 3-ニ トロ- 4-(3，4-ジメ トキ シベンジルァミ ノ） -5-ク ロ 口- 1,6-ジヒ ドロ- 1-〔（2'-(Ν-ト リ フエ二ルメチル- (1H-テ トラゾール -5-ィル））ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 223mgから、 表題化合物 148mgを無色無定形固形物として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 10, 3-nitro-4- (3,4-dimethoxybenzylamino) -5-cyclomouth-1,6-dihydro-1- [obtained in Synthesis Example 42 (2 '-(Ν-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine from 223 mg, 148 mg of the title compound as a colorless amorphous solid Obtained as a product.
合成例 44 Synthesis Example 44
3-ニ ト 口- 4-(3,4-ジメ トキシベンジルァ ミ ノ） -5-ク ロ 口- 1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラゾ一ル -5-ィ ル）ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン カ リ ウム塩  3-nitole- 4- (3,4-dimethoxybenzylamino) -5-chloro- 1,6-dihydro-1--1-[(2 '-(1Η-tetrazolol- 5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine zinc salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 43で得られた 3-ニ ト ロ- 4-(3，4-ジメ トキシ ベンジルァミ ノ） -5-ク ロロ- 1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラ ゾール -5-ィル） ビフヱニル -4-ィ ル）メ チル〕 -6-ォキソ ピ リ ダジン 76mgから、 表題化合物 80mgを無色粉末 (dec. >175。C)として得た。 合成例 45 In the same manner as in Synthesis Example 5, the 3-nitro-4- (3,4-dimethoxybenzylamino) -5-chloro-1,6-dihydroxy-1- [obtained in Synthesis Example 43 was obtained. (2 '-(1Η-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] From 76 mg of -6-oxopyridazine, 80 mg of the title compound as a colorless powder (dec.> 175.C) As obtained. Synthesis Example 45
3-ェ ト キシ -4-(3-ピリ ジルメチルァミ ノ） -5-ク 口 口- 1,6-ジヒ ドロ- 1-〔（2'- (N-ト リ フ エ二ルメチル -(1H-テ トラ ゾ一ル -5-ィル））ビフエニル -4-ィル）メチ ル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-ethoxy-4- (3-pyridylmethylamino) -5-mouth mouth- 1,6-dihydroxy-1-[((2 '-(N-triphenylmethyl- (1H- Torazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
4-クロ 口- 5-(3-ピリ ジルメチルアミ ノ） -6-ェ ト キシ -2,3-ジヒ ドロ- 2H-3-ォ キソピリダジン 230mgを無水 THFlOmlに溶かし、水素化ナトリ ゥム（60%油性） を加え 20分還流後、 4-ブロモメチル -2'-(N-トリフェニルメ チル -(1H-テ トラ ゾ一ル _5-ィル））ビフヱニル 493mgを加え 6時間還流した。 反応混合物を水 50mlに注ぎ、 ジクロロメ タ ン 200mlで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー（ク 口口ホルム：酢酸ェチル =5:1— 3:1— 1:1)に付し、 表題化合物 233mgを淡黄色無 定形固形物として得た。  Dissolve 230 mg of 4-chloro-5- (3-pyridylmethylamino) -6-ethoxy-2,3-dihydro-2H-3-oxopyridazine in anhydrous THFlOml and add sodium hydride (60% The mixture was refluxed for 20 minutes, and 493 mg of 4-bromomethyl-2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl was added, followed by refluxing for 6 hours. The reaction mixture was poured into 50 ml of water, extracted with 200 ml of dichloromethane, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (mouth opening form: ethyl acetate = 5: 1—3: 1—1: 1) to obtain 233 mg of the title compound as a pale yellow amorphous solid.
合成例 46 Synthesis Example 46
3-ェ ト キシ -4-(3-ピリ ジルメチルァミ ノ）-5-ク 口 口- 1,6-ジヒ ドロ- 1-〔（2'- (1H-テ トラゾール -5-ィル）ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 合成例 10と同様な方法で、 合成例 45で得られた 3-ェトキシ -4- (3-ピリジル メチルァ ミ ノ） -5-ク口口- 1,6-ジヒ ド口- 1- C(2'-(N-ト リ フエ二ルメチル -(1H- テ ト ラゾール -5-ィ ル））ビフ エ二ル -4-ィ ル）メ チル〕 -6-ォキソピリ ダジン 309mgから、 表題化合物 178mgを微褐色粉末 (de >192°C)として得た。 3-ethoxy-4- (3-pyridylmethylamino) -5-cook mouth-1,6-dihydro-1-[[(2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4 -Yl) methyl] -6-oxopyridazine In the same manner as in Synthesis Example 10, the 3-ethoxy-4- (3-pyridylmethylamino) -5-octoxy-1,1 obtained in Synthesis Example 45 was obtained. 6-diethyl mouth- 1-C (2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6 From 309 mg of -oxopyridazine, 178 mg of the title compound was obtained as a slightly brown powder (de> 192 ° C).
合成例 47 Synthesis Example 47
3-ェ ト キシ -4-(3-ピリ ジルメチルァミ ノ） -5-ク 口 口- 1，6-ジヒ ドロ-レ〔（2'- (1H-テ ト ラ ゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン カリ ウム塩  3-Ethoxy-4- (3-pyridylmethylamino) -5-mouth Mouth-1, 6-dihydro-rele [(2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl Le-4-yl) methyl] -6-oxo pyridazine potassium salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 46で得られた 3-ェトキシ -4-0-ピリジルメ チルァ ミ ノ） -5-ク ロ口- 1,6-ジヒ ドロ- 1- [(2' -(1H-テ トラ ゾール -5-ィル）ビフ ェニル _4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 129mgから、 表題化合物 128mg を微黄色粉末 (dec. >254°C)と して得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-ethoxy-4-0-pyridylmethylamino) -5-chloro-1,6-dihydro-1-[(2'- (1H-Tetrazol-5-yl) biphenyl_4-yl) methyl] -129 mg of 6-oxopyridazine was obtained as a pale yellow powder (dec.> 254 ° C), 128 mg of the title compound .
合成例 48 4_ァミ ノ - 5-ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フエニルメ チル -(1H-テ トラゾール -5-ィル））ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン Synthesis Example 48 4_Amino-5-bromo-1,6-dihydro-1-([(2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl))) biphenyl-4-yl ) Methyl] -6-oxopyridazine
合成例 1と同様な方法で、 4-ブロモ -5-ァミノ -2,3-ジヒ ドロ- 2H-3-ォキソピ リダジン 199mgから、 表題化合物 255mgを無色無定形固形物として得た。  In a similar manner to Synthesis Example 1, 255 mg of the title compound was obtained as a colorless amorphous solid from 199 mg of 4-bromo-5-amino-2,3-dihydro-2H-3-oxopyridazine.
合成例 49 Synthesis Example 49
4-ァミ ノ -5-ブロモ -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル）ビフェ ニル _4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  4-amino-5-bromo-1,6-dihydro-1-[(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl_4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 10と同様な方法で、 合成例 48で得られた 4-アミノ -5-ブロモ -1,6-ジ ヒ ドロ- 1- C(2'-(N-ト リ フエニルメチル -(1H-テ トラゾール -5-ィル））ビフエ二 ル _4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 248mgから、 表題化合物 136mgを微 黄色粉末 (dec. >136で）として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 10, the 4-amino-5-bromo-1,6-dihydro-1-C (2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-te From 248 mg of tolazole-5-yl)) biphenyl_4-yl) methyl] -6-oxopyridazine, 136 mg of the title compound were obtained as a pale yellow powder (dec.> 136).
合成例 50 Synthesis Example 50
4-ァミ ノ -5-ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル）ビフエ ニル _4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン力リ ゥム塩  4-amino-5-bromo-1,6-dihydro-1-([(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl_4-yl) methyl] -6-oxopyridazine Rum salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 49で得られた 4-アミノ -5-ブロモ -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(1H-テ トラゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキ ソピリダジン lOOmgから、 表題化合物 102mgを微黄色粉末 （mp. >300で）とし て得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, the 4-amino-5-bromo-1,6-dihydro-1-[((2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl) obtained in Synthesis Example 49 was obtained. 4--4-yl) methyl] -6-oxopyridazine From lOOmg, 102 mg of the title compound was obtained as a slightly yellow powder (mp.> 300).
合成例 51 Synthesis Example 51
4-メ トキシ -5-ブロモ -1,6-ジヒ ド口- 1- [(2' -(N- ト リ フ ェニルメ チル -(1H- テ トラゾ一ル -5-ィル））ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 合成例 1と同様な方法で、 4-ブロモ -5-メ トキシ -2，3-ジヒ ドロ- 2H-3-ォキソ ピリ ダジン 214mgから、 表題化合物 576mgを無色結晶（mp.204〜206t:)とし て得た。  4-Methoxy-5-bromo-1,6-dihydrogen- 1-[(2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4 -Yl) methyl] -6-oxopyridazine In the same manner as in Synthesis Example 1, 576 mg of the title compound was obtained from 214 mg of 4-bromo-5-methoxy-2,3-dihydro-2H-3-oxopyridazine. Obtained as colorless crystals (mp. 204-206t :).
合成例 52 Synthesis Example 52
4-メ トキシ -5-ブロモ -1，6-ジヒ ドロ-レ 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル）ビフ ェニル _4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  4-methoxy-5-bromo-1,6-dihydro-[[(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl_4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 10と同様な方法で、 合成例 51で得られた 4-メ トキシ -5-ブロモ -1,6- ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フエニルメチル -(1H-テ トラゾール -5-ィル））ビフエ ニル _4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 498 mgから、 表題化合物 184mgを 無色粉末 (mp.l38〜142t:)と して得た。 In the same manner as in Synthesis Example 10, 4-methoxy-5-bromo-1,6- obtained in Synthesis Example 51 Dihydro-1-[(2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl_4-yl) methyl] -6-oxopyridazine From 498 mg, the title compound 184 mg were obtained as a colorless powder (mp. L38-142t :).
合成例 53 Synthesis Example 53
4-メ トキシ -5-ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル）ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン カ リ ウム塩  4-Methoxy-5-bromo-1,6-dihydro-1-[(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine Lithium salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 52で得られた 4-メ トキシ -5-ブロモ -1，6-ジ ヒ ドロ- 1- 〔（2' -(1H-テ トラ ゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォ キソピリ ダジン lOOmgから、 表題化合物 lOlmgを無色粉末 (dec.>19lt:)と し て得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, the 4-methoxy-5-bromo-1,6-dihydro-1-[(2 '-(1H-tetrazol-5-yl) obtained in Synthesis Example 52 was obtained. L) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine from lOOmg to give the title compound lOlmg as a colorless powder (dec.> 19lt :).
合成例 54 Synthesis Example 54
4-(N-メチル -(3-ェ トキシ -4-メ トキシ-ベンジル）ァミ ノ） -5-ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- C(2'-(N-ト リ フエニルメチル -(1H-テ トラゾール -5-ィル））ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  4- (N-methyl- (3-ethoxy-4-methoxy-benzyl) amino) -5-bromo-1,6-dihydro-1-C (2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-Tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 1と同様な方法で、 4-ブロモ -5-(N-メチル -(3-エトキシ -4-メ トキシべ ンジル）ァミ ノ）-2， 3-ジヒ ドロ- 2H-3-ォキソピ リ ダジン 222mgから、 表題化合 物 430mgを無色無定形固形物として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 1, 4-bromo-5- (N-methyl- (3-ethoxy-4-methoxybenzyl) amino) -2,3-dihydro-2H-3-oxopyridine From 222 mg of dazine, 430 mg of the title compound was obtained as a colorless amorphous solid.
合成例 55 Synthesis Example 55
4-(N-メチル -(3-ェ トキシ -4-メ トキシベンジル）ァミ ノ）-5-ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(1H-テ トラ ゾ一ル -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキ ソピリ ダジン  4- (N-methyl- (3-ethoxy-4-methoxybenzyl) amino) -5-bromo-1,6-dihydro-1-([(2 '-(1H-tetrazoloxyl) -5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 10と同様な方法で、 合成例 54で得られた 4-(N-メチル -(3-ェトキシ- 4-メ トキシベンジル）ァ ミ ノ） -5-ブロモ -1,6-ジヒ ド口- 1- 〔（2'-(N-ト リ フ エ二 ルメ チル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリダジン 418mgから、 表題化合物 290mgを無色無定形固形物として得た。 合成例 56  In the same manner as in Synthesis Example 10, the 4- (N-methyl- (3-ethoxy-4-methoxybenzyl) amino) -5-bromo-1,6-dialdehyde obtained in Synthesis Example 54 was obtained. -1-[(2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine From 418 mg, 290 mg of the compound were obtained as a colorless amorphous solid. Synthesis Example 56
4-(N-メチル -(3-ェ トキシ -4-メ トキシベンジル）ァミ ノ）-5-ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(1H-テ トラ ゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキ ソピリ ダジン カリ ウム塩 4- (N-methyl- (3-ethoxy-4-methoxybenzyl) amino) -5-bromo-1,6-dihydro-1-([(2 '-(1H-tetrazol-5 -Yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxo Sopiri dazine potassium salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 55で得られた 4-(N-メチル -(3-ェトキシ -4- メ トキシベンジル）ァミ ノ） -5-ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラゾ一ル -5-ィル）ビフ エ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 241mgから、 表題 化合物 213mgを微黄色粉末 (dec.>154lC)として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, 4- (N-methyl- (3-ethoxy-4-methoxybenzyl) amino) -5-bromo-1,6-dihydro- obtained in Synthesis Example 55 From 241 mg of 1-[(2 '-(1'-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine, 213 mg of the title compound was obtained as a pale yellow powder (dec .> 154 lc).
合成例 57 Synthesis Example 57
3-n-プロポキシ -4-(3-ェ トキシ -4-メ トキシベンジルァ ミ ノ） -5-ク口口- 1，6- ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フエニルメチル -(1H-テ トラゾ一ル -5-ィル））ビフエ ニル _4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-n-propoxy-4- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -5-c-mouth-1,6-dihydro-1-[(2 '-(N-triphenylmethyl -(1H-Tetrazol-5-yl)) biphenyl_4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 1と同様な方法で、 4-ク口 口- 5-(3-ェ ト キシ -4-メ ト キシベンジルァ ミ ノ） -6-n-プロポキシ -2， 3-ジヒ ド口- 2H-3-ォキソ ピリ ダジン 385mgから、 表 題化合物 754mgを無色無定形固形物として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 1, 4-kuguchi-5- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -6-n-propoxy-2,3-dihydrogen-2H-3 From 385 mg of -oxo pyridazine, 754 mg of the title compound was obtained as a colorless amorphous solid.
合成例 58 Synthesis Example 58
3-n-プロボキシ -4- (3-ェ トキシ -4-メ トキシベンジルァミ ノ） -5-クロ口- 1，6- ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラ ゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6- ォキソピリ ダジン  3-n-propoxy-4- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -5-chloro-1,6-dihydro-1--1-[(2 '-(1Η-tetrazol- 5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 10と同様な方法で、 合成例 57で得られた 3-n-プロポキシ -4-(3-ェト キシ -4-メ トキシベンジルァミ ノ） -5-クロロ- 1， 6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フ ェニルメチル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォ キソピリダジン 622mgから、 表題化合物 425mgを無色無定形固形物として得 た。  In the same manner as in Synthesis Example 10, 3-n-propoxy-4- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -5-chloro-1,6-dihydroxy obtained in Synthesis Example 57 Dro-1-[((2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine From 622 mg. 425 mg of the compound were obtained as a colorless amorphous solid.
合成例 59 Synthesis Example 59
3-n-プロポキシ -4-(3-ェ トキシ -4-メ トキシベンジルァ ミ ノ） -5-ク口口- 1，6- ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラ ゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6- ォキソピリ ダジン カ リ ウム塩  3-n-propoxy-4- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -5-coguchi-1,6-dihydro-1--1-[(2 '-(1Η-tetra Sol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine zinc salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 58で得られた 3-n-プロポキシ -4-(3-ェトキ シ _4-メ トキシベンジルァミ ノ）-5-ク 口口- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾ ール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 85mgから、 表 -43- 題化合物 66mgを潮解性のある微黄色粉末として得た。 In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-n-propoxy-4- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -5-k obtained in Synthesis Example 58 Dro-1-[(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine -43- The title compound (66 mg) was obtained as a deliquescent slightly yellow powder.
合成例 60 Synthesis Example 60
3-ェ トキシ -4-(3-ェ トキシ -4-メ トキシベンジルァ ミ ノ） -5-ブロモ -1，6-ジヒ ドロ- 〔（2'-(1Η-テ トラ ゾ一ル -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキ ソピリ ダジン  3-ethoxy-4- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -5-bromo-1,6-dihydro-[(2 '-(1Η-tetrazolol-5- Yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 18で得られた 3-ェ トキシ -4，5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フエニルメ チル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 - 6-ォキソピリ ダジン 1.04gをジォキサン 6ml水 4mlに懸濁し、 3-ェ トキシ -4-メ トキシベンジルァミ ン 0.97gを加えた。 反応混合物を 19時間還流した後、 こ れに水 30mlを加え酢酸ェチル 100mlで抽出し、 1N-塩酸 30mlで洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一（ベンゼン：酢酸ェチル =10:1→5:1→3:1)に付 し、 高極性化合物（分析用 TLC (ベンゼン：酢酸ェチル -3: l)，Rf=0.16)である表 題化合物 0.52gを微黄色結晶（mp.ll5〜120t:，ジェチルエーテル- n.へキサン 再結晶）として得た。  The 3-ethoxy-4,5-dibromo-1,6-dihydroxy-1-([2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl) L)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine 1.04 g was suspended in 6 ml of dioxane and 4 ml of water, and 0.97 g of 3-ethoxy-4-methoxybenzylamine was added. After the reaction mixture was refluxed for 19 hours, 30 ml of water was added thereto, extracted with 100 ml of ethyl acetate, and washed with 30 ml of 1N hydrochloric acid. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel gel chromatography (benzene: ethyl acetate = 10: 1 → 5: 1 → 3: 1) to obtain a highly polar compound (TLC for analysis (benzene: ethyl acetate -3: l), Rf 0.52 g of the title compound (= 0.16) was obtained as pale yellow crystals (mp.ll5 to 120t: recrystallized from getyl ether-n.hexane).
合成例 61 Synthesis Example 61
3-ェ トキシ -4-ブロモ -5-(3-ェ トキシ -4-メ トキシベンジルァ ミ ノ） -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(1H-テ トラ ゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキ ソピリ ダジン  3-ethoxy-4-bromo-5- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -1,6-dihydroxy-1-[((2 '-(1H-tetrazol-5- Yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 60の操作で、 低極性化合物（分析用 TLC (ベン ゼン：酢酸ェチル =3:1)^ =0.36)でぁる表題化合物0.272を微黄色無定形固形物として得た。 合成例 62 In operation of Synthesis Example 60, a low polar compound (analytical TLC (benzene: acetic acid Echiru = 3: 1) ^ = 0.36) to Dearu title compound 0.27 2 was obtained as a pale yellow amorphous solid. Synthesis Example 62
3-ェ トキシ -4-(3-ェ トキシ -4-メ トキシベンジルァ ミ ノ） -5-ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル）ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキ ソピリ ダジン カ リ ウム塩  3-ethoxy-4- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -5-bromo-1,6-dihydro-1-([(2 '-(1Η-tetrazol-5- Ru) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine zinc salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 60で得られた 3-ェトキシ -4-(3-ェトキシ- 4-メ トキシベンジルァ ミ ノ） -5-ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラゾー ル _5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 91mgから、 表題 化合物 82mgを無色粉末 (dec.>146t:)として得た。 In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-ethoxy-4- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -5-bromo-1,6-dihydro-1- obtained in Synthesis Example 60. [(2 '-(1Η-tetrazol_5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine From 91 mg, 82 mg of the compound was obtained as a colorless powder (dec.> 146t :).
合成例 63 Synthesis Example 63
3-ェ トキシ -4-ブロモ -5-(3-ェ トキシ -4-メ トキシベンジルァ ミ ノ） -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾ一ル -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキ ソピリ ダジン カリ ウム塩  3-ethoxy-4-bromo-5- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -1,6-dihydroxy-1-[(2 '-(1Η-tetrazol-5 -Yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine potassium salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 61で得られた 3-ェトキシ -4-ブロモ -5-(3- ェ トキシ -4-メ トキシベンジルァミ ノ）-1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾー ル _5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 94mgから、 表題 化合物 71mgを無色粉末 (dec.>207 :)として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-ethoxy-4-bromo-5- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -1,6-dihydro-1 obtained in Synthesis Example 61 -[(2 '-(1Η-Tetrazol_5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -94 mg of 6-oxopyridazine gave 71 mg of the title compound as a colorless powder (dec.> 207 :). .
合成例 64 Synthesis Example 64
3-ェ トキシ -4-ブロモ -5-ァミ ノ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾ一ル -5- ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-ethoxy-4-bromo-5-amino-1,6-dihydro-1-([(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) ) Methyl] -6-oxopyridazine
合成例 61で得られた 3-ェトキシ -4-プロモ -5-(3-ェトキシ -4-メ トキシベンジ ルァミ ノ） -1，6-ジヒ ド口- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾ一ル -5-ィル）ビフエニル -4-ィ ル）メチル〕 -6-ォキソピリダジン 132mgをメ タノール 3mlに溶解し、 35%塩酸 0.15gを加え 2時間還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマ ト グラフィ一（クロ口ホルム：メ タノ一ル =20:1→10:1→5:1)に付し、 表 題化合物 48mgを得、 これをジェチルエーテル- n-へキサンから再結晶し、 微 黄色粉末（mp.170〜： I74 :)38mgを得た。  3-ethoxy-4-promo-5- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -1,6-dihydroxyl- 1-[(2 '-(1Η-tetrazo) obtained in Synthesis Example 61 132 mg of [l-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine was dissolved in 3 ml of methanol, 0.15 g of 35% hydrochloric acid was added, and the mixture was refluxed for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1 → 10: 1 → 5: 1) to obtain 48 mg of the title compound. Was recrystallized from getyl ether-n-hexane to obtain 38 mg of a slightly yellow powder (mp. 170-: I74 :).
合成例 65 Synthesis Example 65
3-ェ トキシ -4-ァミ ノ -5-ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾ一ル -5- ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-ethoxy-4-amino--5-bromo-1,6-dihydro-1-([(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) ) Methyl] -6-oxopyridazine
合成例 64と同様な方法で、 合成例 60で得られた 3-ェトキシ -4-(3-ェトキシ- 4-メ トキシベンジルァミ ノ） -5-ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾ一 ル -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 387mgから、 表 題化合物 104mgを微褐色粉末 (dec.230〜236t )として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 64, 3-ethoxy-4- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -5-bromo-1,6-dihydro-1- obtained in Synthesis Example 60 [(2 ′-(1Η-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -687-oxopyridazine from 387 mg, 104 mg of the title compound was added to a slightly brown powder (dec. 236t).
合成例 66 Synthesis Example 66
3-ェ トキシ -4-ァミ ノ -5-ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5- ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン カリ ウム塩 3-ethoxy-4-amino-5-bromo-1,6-dihydro-1-([2 '-(1Η-tetrazol-5- Yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine potassium salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 65で得られた 3-ェトキシ -4-アミノ -5-プロ モ -1，6-ジヒ ド口- 1- 〔（2' -(1H-テ トラ ゾール -5-ィル）ビフェニル -4-ィル）メチ ル〕 -6-ォキソピリ ダジン 50mgから、 表題化合物 18mgを潮解性のある淡褐色 粉末として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, the 3-ethoxy-4-amino-5-promo-1,6-dihydroxyl-1-([2 '-(1H-tetrazolazole) obtained in Synthesis Example 65 was obtained. -5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine from 50 mg, 18 mg of the title compound was obtained as a deliquescent light brown powder.
合成例 67 Synthesis Example 67
3-ェ トキシ -4-ブロモ -5-カルボキシメチル -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-ethoxy-4-bromo-5-carboxymethyl-1,6-dihydro-1-([2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl -6-oxopyridazine
合成例 31で得られた 3-ェ ト キシ -4-プロモ -5-ビス（ェ ト キシカルポ二ル）メ チル -1,6-ジヒ ド口- 1- 〔（2' -(1H-テ トラ ゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メ チル〕 -6-ォキソピリ ダジン 450mgに 10%水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 754mgと水 1.30gを加え、 80でで 7時間かく はんした。 反応混合物を 1N-塩酸 10mlに注ぎ、 析出した沈澱物を濾取、 乾燥した後、 シリカゲルカラムクロマ ト グラフィ ー (ベンゼン：酢酸ェチル:酢酸 =3:2:0.04— 1:4:0.08)に付し、 表題化合物 244mgを 微褐色無定形固形物として得た。  3-ethoxy-4-promo-5-bis (ethoxycarponyl) methyl-1,6-dihydroxyl-l-[(2 '-(1H-tetra) obtained in Synthesis Example 31 Sol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine 450 mg of 10% sodium hydroxide aqueous solution and 1.30 g of water are added, and stirred at 80 for 7 hours. did. The reaction mixture was poured into 1N-hydrochloric acid (10 ml), and the deposited precipitate was collected by filtration, dried, and subjected to silica gel column chromatography (benzene: ethyl acetate: acetic acid = 3: 2: 0.04—1: 4: 0.08). This gave 244 mg of the title compound as a slightly brown amorphous solid.
合成例 68 Synthesis Example 68
3-ェトキシ -4-ブロモ -5-力ルポキシメチル -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 2力 リ ウ ム m.  3-ethoxy-4-bromo-5-potoxymethyl-1,6-dihydro-1-([2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine 2 liters m.
合成例 5と同様な方法で、 合成例 67で得られた 3-ェトキシ -4-ブロモ -5-カル ボキシメチル -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル）ビフェニル -4- ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 184mgから、 表題化合物 185mgを潮解性 のある微褐色粉末として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-ethoxy-4-bromo-5-carboxymethyl-1,6-dihydroxy-1-[(2 ′-(1Η-tetrazol-5) obtained in Synthesis Example 67 was used. 185 mg of the title compound was obtained as a deliquescent fine brown powder from 184 mg of -yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine.
合成例 69 Synthesis Example 69
3-n-プロポキシ -4-ブロモ -5-ビス（ェ ト キシカルボニル）メチル -1,6-ジヒ ド 口- 1- 〔（2'-(N-ト リ フエ二ルメチル -(1H-テ トラゾール -5-ィル））ビフエ二ル -4- ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-n-propoxy-4-bromo-5-bis (ethoxycarbonyl) methyl-1,6-dihydrogen mouth-1-([(2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol -5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 30と同様な方法で、 合成例 9で得られた 3-n -プロポキシ -4, 5-ジブ口 モ -1，6-ジヒ ドロ- 1- C(2*-(N-ト リ フエニルメチル -(1H-テ トラゾ一ル -5-ィル）） ビフエニル -4-ィル）メチル〕-6-ォキソピリダジン 2.03gから、低極性化合物（分 析用 TL n-へキサン:酢酸ェチル =3:l)，Rf=0.40)である表題化合物 0.97gを無 色無定形固形物として得た。 In the same manner as in Synthesis Example 30, the 3-n-propoxy-4,5-dibutene obtained in Synthesis Example 9 was prepared. M-1,6-Dihydro-1-C (2 *-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine From 2.03 g, 0.97 g of the title compound as a low-polarity compound (TL n-hexane for analysis: ethyl acetate = 3: l, Rf = 0.40) was obtained as a colorless amorphous solid.
合成例 70 Synthesis Example 70
3-n-プロポキシ -4-ビス（ェ ト キシカルボニル）メチル -5-ブロモ -1,6-ジヒ ド 口- 1- 〔（2'-(N-ト リ フェニルメチル -(1H-テ トラゾール -5-ィル））ビフエニル -4- ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-n-propoxy-4-bis (ethoxycarbonyl) methyl-5-bromo-1,6-dihydric mouth-1-([(2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol- 5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 69の操作で、 高極性化合物（分析用 TLC(n-へキサン：酢酸ェチル =3:l),Rf=0.34)である表題化合物 0.23gを無色無定形固形物として得た。  By the operation of Synthesis Example 69, 0.23 g of the title compound as a highly polar compound (analytical TLC (n-hexane: ethyl acetate = 3: l), Rf = 0.34) was obtained as a colorless amorphous solid.
合成例 71 Synthesis Example 71
3-n-プロポキシ -4-ブロモ -5-ビス（ェ ト キシカルボニル）メチル -1,6-ジヒ ド 口- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン  3-n-propoxy-4-bromo-5-bis (ethoxycarbonyl) methyl-1,6-dihydric mouth-1-([(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl -4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 10と同様な方法で、 合成例 69で得られた 3-n -プロボキシ -4-プロモ- 5-ビス（ェト キシカルボニル）メチル -1，6-ジヒ ドロ- 1- C(2'-(N-ト リ フエニル メチル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピ リダジン 0.95gから、 表題化合物 0.65gを微黄色無定形固形物と して得た。 合成例 72  In the same manner as in Synthesis Example 10, 3-n-propoxy-4-bromo-5-bis (ethoxycarbonyl) methyl-1,6-dihydro-1-C (2 ′ -(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine from 0.95 g to 0.65 g of the title compound as a slightly yellow amorphous Obtained as a solid. Synthesis Example 72
3-n-プロポキシ -4-ブロモ -5-ビス（ェ ト キシカルボニル）メチル -1,6-ジヒ ド 口-レ 〔（2'-(1Η-テ トラゾ一ル -5-ィル））ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン カ リ ウム塩  3-n-Propoxy-4-bromo-5-bis (ethoxycarbonyl) methyl-1,6-dihydroxyl-([2 '-(1Η-tetrazol-5-yl)) biphenyl -4-yl) methyl] -6-oxopyridazine potassium salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 71で得られた 3-n-プロポキシ -4-ブロモ -5- ビス（ェ トキシカルボニル）メチル -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5- ィル））ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 95mgから、 表題化合 物 53mgを潮解性のある淡黄色粉末として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-n-propoxy-4-bromo-5-bis (ethoxycarbonyl) methyl-1,6-dihydro-1-[(2′- From (1Η-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine, 53 mg of the title compound was obtained as a deliquescent pale yellow powder.
合成例 73 Synthesis Example 73
3-n-プロポキシ -4-ブロモ -5-カルボキシメチル -1,6-ジヒ ドロ- 1- C(2'-(1H- テ トラゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 合成例 67と同様な方法で、 合成例 71で得られた 3-n-プロポキシ -4-プロモ- 5-ビス（ェ トキシカルボニル）メチル -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール- 5-ィル）ビフエエル- 4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 669mgから、 高極性 化合物 (分析用 TLC (酢酸ェチル:酢酸 =50:l)，Rf=0.46)である表題化合物 243mg を微黄色無定形固形物として得た。 3-n-propoxy-4-bromo-5-carboxymethyl-1,6-dihydro-1-C (2 '-(1H- Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine In the same manner as in Synthesis example 67, the 3-n-propoxy-4-promo- obtained in Synthesis example 71 was obtained. 5-bis (ethoxycarbonyl) methyl-1,6-dihydro-1-([2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine 669 mg From the above, 243 mg of the title compound as a highly polar compound (analytical TLC (ethyl acetate: acetic acid = 50: 1), Rf = 0.46) was obtained as a slightly yellow amorphous solid.
合成例 74 Synthesis Example 74
3-n-プロポキシ -4-ブロモ -5-メチル -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾー ル _5-ィル）ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-n-propoxy-4-bromo-5-methyl-1,6-dihydro-1-[(2 '-(1Η-tetrazol_5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6 -Oxopyri dazine
合成例 73の操作で、 低極性化合物（分析用 TLひクロロホルム：メ タ ノール =5:l)，Rf=0.52)である表題化合物 222mgを無色結晶（πιρ.232~234 [:)として 得た。  By the procedure of Synthesis Example 73, 222 mg of the title compound as a low-polar compound (TL-chloroform for analysis: methanol = 5: l), Rf = 0.52) was obtained as colorless crystals (πιρ.232 to 234 [:)). .
合成例 75 Synthesis Example 75
3-n-プロポキシ -4-ブロモ -5-カルボキシメチル -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η- テ トラゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 2力 リ ウム塩  3-n-propoxy-4-bromo-5-carboxymethyl-1,6-dihydro-1-([(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl]- 6-oxopyridazine 2 power lithium salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 73で得られた 3-n-プロポキシ -4-ブロモ -5 - 力ルボキシメチル -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル））ビフエ二 ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 83mgから、 表題化合物 75mgを潮解 性のある微黄色粉末として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, the 3-n-propoxy-4-bromo-5-butoxymethyl-1,6-dihydro-1-([2 '-(1Η-tetrazol) obtained in Synthesis Example 73 -5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -83 mg of -6-oxopyridazine gave 75 mg of the title compound as a deliquescent slightly yellow powder.
合成例 76 Synthesis Example 76
3-ェ トキシ -4-ブロモ -5-(3-ェ トキシ -4-メ トキシベンジルァ ミ ノ） -1，6-ジヒ ドロ- 1- C(2'-(N-ト リ フエニルメチル -(1H-テ トラゾール -5-ィル））ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-ethoxy-4-bromo-5- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -1,6-dihydro-1-C (2 '-(N-triphenylmethyl- (1H -Tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 18で得られた 3-エ トキシ -4,5-ジブロモ -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フエ二ルメチル（1H-テ トラゾール -5-ィル））ビフエ二ル -4-ィ ル）メチル〕 -6- ォキソピ リ ダジン 1.02gを トルェン 35mlに溶解し、 3-エ トキシ -4-メ トキシべ ンジルァ ミノ 0.76gを加え 8時間還流した。 反応混合物に 0.01N-塩酸 100mlを 加え、 ジクロ ロメ タン 100mlで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィー (n-へキサン：酢酸ェチル =5:1—5:2—2:1)に付し、 低極性化合物 (分析用 TLC(n- へキサン:酢酸ェチル =3:l),Rf=0.39)である表題化合物 0.44gを微黄色無定形 固形物として得た。 The 3-ethoxy-4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-([2 '-(N-triphenylmethyl (1H-tetrazol-5-yl) obtained in Synthesis Example 18 )) Biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine (1.02 g) was dissolved in toluene (35 ml), and 3-ethoxy-4-methoxybenzylamine (0.76 g) was added. The mixture was refluxed for 8 hours. Add 100 ml of 0.01N hydrochloric acid to the reaction mixture In addition, the mixture was extracted with 100 ml of dichloromethane, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 5: 1—5: 2—2: 1) to obtain a low-polarity compound (analytical TLC (n-hexane: ethyl acetate = 3: l), 0.44 g of the title compound having Rf = 0.39) was obtained as a pale yellow amorphous solid.
合成例 77 Synthesis Example 77
3-ェ トキシ _4-(3-ェ トキシ -4-メ トキシベンジルァ ミ ノ） -5-ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- C(2'-(N-ト リ フエニルメチル -(1H-テ トラゾール -5-ィル））ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-ethoxy_4- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -5-bromo-1,6-dihydro- 1-C (2 '-(N-triphenylmethyl- (1H- Tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 76の操作で、 高極性化合物（分析用 TLC(n-へキサン：酢酸ェチル =3:l)，Rf=0.21)である表題化合物 0.21gを微黄色無定形固形物として得た。 合成例 78  By the operation of Synthesis Example 76, 0.21 g of the title compound as a highly polar compound (analytical TLC (n-hexane: ethyl acetate = 3: 1), Rf = 0.21) was obtained as a slightly yellow amorphous solid. Synthesis Example 78
3-n-プロポキシ -4-ビス（ェ ト キシカルボニル）メチル -5-ブロモ -1，6-ジヒ ド 口- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン  3-n-propoxy-4-bis (ethoxycarbonyl) methyl-5-bromo-1,6-dihydroxy mouth-1-[[(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4 -Yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 10と同様な方法で、 合成例 70で得られた 3-n-プロボキシ -4-ビス（ェ トキシカルボニル）メチル -5-ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(N -ト リ フエニル メチル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピ リダジン 219mgから、 表題化合物 155mgを無色無定形固形物として得た。 合成例 79  In the same manner as in Synthesis Example 10, the 3-n-propoxy-4-bis (ethoxycarbonyl) methyl-5-bromo-1,6-dihydro-1-([2′- From 219 mg of (N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine, 155 mg of the title compound was obtained as a colorless amorphous solid. Was. Synthesis Example 79
3-n-プロポキシ -4-カルボキシメチル -5-ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η- テ トラゾール -5-ィル）ビフェ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 合成例 67と同様な方法で、 合成例 78で得られた 3-n-プロポキシ -4-ビス（ェ トキシカルボニル）メチル -5-ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール- 5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 141mgから、 髙極性 化合物（分析用 TLC (ク 口口ホルム：メ タノール：酢酸 =50:10:l)，Rf=0.63)である 表題化合物 82mgを無色無定形固形物として得た。  3-n-propoxy-4-carboxymethyl-5-bromo-1,6-dihydro-1-([2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) bifenyl-4-yl) methyl ] -6-oxopyridazine In the same manner as in Synthesis Example 67, 3-n-propoxy-4-bis (ethoxycarbonyl) methyl-5-bromo-1,6-dihydro-1 obtained in Synthesis Example 78. -[(2 '-(1Η-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine from 141 mg of a 髙 polar compound (analytical TLC (oral form: methanol: methanol: Acetic acid = 50: 10: l), Rf = 0.63) 82 mg of the title compound were obtained as a colorless amorphous solid.
合成例 80 3-n-プロポキシ -4-メチル -5-ブロモ -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラゾ一 ル _5-ィル））ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン Synthesis Example 80 3-n-propoxy-4-methyl-5-bromo-1,6-dihydro-1-([(2 '-(1Η-tetrazol_5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl -6-oxopyridazine
合成例 79の操作で、 低極性化合物（分析用 TLC (ク ロロホルム：メ タ ノール =5:1)，1^=0.53)でぁる表題化合物31 £を無色結晶（0^.241〜244で）として得 た。  By the procedure of Synthesis Example 79, the title compound 31 £ obtained by a low-polarity compound (analytical TLC (chloroform: methanol = 5: 1), 1 ^ = 0.53) was converted into colorless crystals (0 ^ .241 to 244). ).
合成例 81 Synthesis Example 81
3-n-ブロポキシ -4-カルボキシメチル -5-ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η- テ トラゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 2力 リ ウム塩  3-n-Bropoxy-4-carboxymethyl-5-bromo-1,6-dihydro-1-([(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl -6-oxopyridazine
合成例 5と同様な方法で、 合成例 79で得られた 3 -n -プロポキシ -4-カルボキ シメチル -5-ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル）ビフエ二 ル _4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 69mgから、 表題化合物 59mgを無色 粉末 (dec.>161t:)として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-n-propoxy-4-carboxymethyl-5-bromo-1,6-dihydro-1-([2 '-(1Η-tetrazol) obtained in Synthesis Example 79 -5-yl) biphenyl_4-yl) methyl] -59-mg of the title compound was obtained as a colorless powder (dec.> 161t :) from 69 mg of 6-oxopyridazine.
合成例 82 Synthesis Example 82
3-n-プロポキシ -4-ブロモ -5-(3-ェ トキシ -4-メ トキシベンジルアミ ノ） -1,6- ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラ ゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6- ォキソピリ ダジン  3-n-propoxy-4-bromo-5- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -1,6-dihydro-1-([(2 '-(1Η-tetrazol-5- Yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 60と同様な方法で、 合成例 9で得られた 3-n -プロポキシ -4， 5-ジブ口 モ -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フエニルメチル -(1H-テ トラゾ一ル -5-ィル）） ビフヱ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 1.05 gから、低極性化合物（分 析用 TL べンゼン：酢酸ェチル = l:5)，Rf=0.17)である表題化合物 0.26gを微黄 色無定形固形物として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 60, 3-n-propoxy-4,5-dibutene-1, -1,6-dihydroxy-1-[(2 '-(N-triphenylmethyl -(1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine from 1.05 g of a low-polar compound (TL benzene for analysis: ethyl acetate = l) : 5), Rf = 0.17), giving 0.26 g of the title compound as a slightly yellow amorphous solid.
合成例 83 Synthesis Example 83
3-n-プロポキシ -4-(3-ェ トキシ -4-メ トキシベンジルァ ミ ノ） -5-ブロモ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラ ゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6- ォキソピリ ダジン  3-n-propoxy-4- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -5-bromo-1,6-dihydro-1-([(2 '-(1Η-tetrazol- 5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 82の操作で、 高極性化合物（分析用 TLC (ベンゼン：酢酸ェチル =1:5)，1^=0.05)でぁる表題化合物0.57§を微黄色無定形固形物として得た。 合成例 84 By the operation of Synthesis Example 82, 0.57 § of the title compound obtained as a highly polar compound (analytical TLC (benzene: ethyl acetate = 1: 5), 1 ^ = 0.05) was obtained as a slightly yellow amorphous solid. Synthesis Example 84
3-n-プロポキシ -4-ブロモ -5-(3-ェトキシ -4-メ トキシベンジルァミ ノ） -1,6- ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラ ゾール -5-ィル）ビフエエル- 4-ィル）メチル〕 -6- ォキソピリ ダジン カ リ ウム塩  3-n-propoxy-4-bromo-5- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -1,6-dihydro-1-([(2 '-(1Η-tetrazol-5 -Yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine zinc salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 82で得られた 3-n-プロポキシ -4-プロモ -5- (3-ェ トキシ -4-メ トキシベンジルァミ ノ） -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾ 一ル -5-ィル）ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 104mg力 ら、 表題化合物 87mgを無色粉末 (dec.>184 :)として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-n-propoxy-4-promo-5- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -1,6-dihydroxy obtained in Synthesis Example 82 -1-[(2 '-(1Η-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine 104 mg, 87 mg of the title compound was converted to a colorless powder (dec.> 184 :).
合成例 85 Synthesis Example 85
3-n-プロポキシ -4-(3-ェ トキシ -4-メ トキシベンジルァミ ノ） -5-ブロモ -1,6- ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラ ゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6- ォキソピリ ダジン カ リ ウム塩  3-n-propoxy-4- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -5-bromo-1,6-dihydro-1-([(2 '-(1Η-tetrazol-5 -Yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine zinc salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 83で得られた 3-n-プロポキシ -4-(3-ェトキ シ -4-メ トキシベンジルァミ ノ） -5-ブロモ -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾ 一ル -5-ィル）ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 104mg力 ら、 表題化合物 92mgを微黄色無定形固形物と して得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-n-propoxy-4- (3-ethoxy-4-methoxybenzylamino) -5-bromo-1,6-dihydroxy obtained in Synthesis Example 83 -1-[(2 '-(1Η-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine 104 mg, and 92 mg of the title compound were converted into a slightly yellow amorphous solid. I got it.
合成例 86 Synthesis Example 86
3-n-プロポキシ -4-ブロモ -5-メチル -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラゾー ル— 5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン カ リ ウム塩 合成例 5と同様な方法で、 合成例 74で得られた 3-n-プロポキシ -4-ブロモ -5- メチル -1,6-ジヒ ド口- 1- 〔（2' -(1H-テ トラ ゾール -5-ィル）ビフェニル -4-ィル） メ チル〕 -6-ォキソ ピリ ダジ ン 54mgから、 表題化合物 51mgを無色粉末 (dec>257t )として得た。  3-n-propoxy-4-bromo-5-methyl-1,6-dihydro-1-([2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine metal salt In the same manner as in Synthesis Example 5, the 3-n-propoxy-4-bromo-5-methyl-1,6-dihydrido-1--1- [ (2 '-(1H-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] From 54 mg of -6-oxopyridazine, 51 mg of the title compound was obtained as a colorless powder (dec> 257t). Was.
合成例 87 Synthesis Example 87
3-n-プロポキシ -4-メチル -5-ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラゾ一 ル—5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン カ リ ウム塩 合成例 5と同様な方法で、 合成例 80で得られた 3-n-プロポキシ -4-メチル -5- ブロモ -1,6-ジヒ ド口-レ 〔（2' -(1H-テ トラ ゾ一ル -5-ィル）ビフェ二ル -4-ィ ル、 メ チル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 20m g力 ら、 表題化合物 19m gを無色粉末 (mp.228〜232 :)として得た。 3-n-propoxy-4-methyl-5-bromo-1,6-dihydro-1-([(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl -6-oxopyridazine potassium salt In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-n-propoxy-4-methyl-5-bromo-1,6-dihydric acid obtained in Synthesis Example 80 [ (2 '-(1H-tetrasol-5-yl) bifenyl-4-yl, [Methyl] -6-oxopyridazine 20 mg, to give 19 mg of the title compound as a colorless powder (mp. 228 to 232 :).
合成例 88 Synthesis Example 88
3-メ トキシメ チルォキシ -4，5-ジク口口- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フエ ニルメチル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキ ソピリ ダジン  3-Methoxymetyloxy-4,5-dic-mouth- 1,6-dihydro-1-([2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphe Nil-4-yl) methyl] -6-oxo-pyridazine
合成例 1と同様な方法で、 4,5-ジクロロ- 6-メ トキシメチルォキシ -2,3-ジヒ ドロ- 2H-3-ォキソピリダジン 1.2gから表題化合物 3.7gを無色油状物質として 得た。 By a method similar to that of Synthesis Example 1, 3.7 g of the title compound was obtained as a colorless oil from 1.2 g of 4,5-dichloro-6-methoxymethyloxy-2,3-dihydro-2H-3-oxopyridazine.
合成例 89 Synthesis Example 89
3-メ トキシメチルォキシ -4,5-ジクロロ- 1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ベンジル - (1H-テ トラゾール -5-ィル））ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 3-Methoxymethyloxy-4,5-dichloro-1,6-dihydro-1-([2 '-(N-benzyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-y Le) methyl] -6-oxopyridazine
4， 5-ジク 口口- 6-メ ト キシメチルォキシ -2，3-ジヒ ドロ- 2H-3-ォキソピリ ダ ジン 9.0g，4-プロモメチル -2'-(N-ベンジル -(1H-テ トラゾール -5-ィル））ビフエ ニル 16.2gを 2-ブタノ ン 200mlに懸濁し、 炭酸カ リウム 30gを加えた。 反応混 合物を 1時間還流した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に水 200mlを加え酢酸 ェチル 200mlで抽出した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去 した。 残渣をシリ 力ゲル力 ラムクロマ ト グラフィ 一（n-へキサン：酢酸ェチル = l:2,Rf=0.5)に付し、 表題化合物 11.0gを淡黄色油状物質として得た。 4,5-Dic Mouth-6-Methoxymethyloxy-2,3-dihydro-2H-3-oxopyridazine 9.0 g, 4-Promomethyl-2 '-(N-benzyl- (1H-tetrazol- 5-yl)) 16.2 g of biphenyl was suspended in 200 ml of 2-butanone, and 30 g of potassium carbonate was added. After refluxing the reaction mixture for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure. 200 ml of water was added to the residue, and extracted with 200 ml of ethyl acetate. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 2, Rf = 0.5) to give the title compound (11.0 g) as a pale-yellow oil.
合成例 90 Synthesis Example 90
3-ヒ ドロキシ -4，5-ジク ロロ- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ベンジル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-Hydroxy-4,5-dichloro-1,6-dihydroxy-1-[(2 '-(N-benzyl- (1H-tetrazol-5-yl))-biphenyl-4- Yl) methyl] -6-oxopyridazine
3-メ トキシメチルォキシ -4,5-ジクロロ- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ベンジル - (1H-テ トラゾ一ル -5-ィ ル））ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 10.5gを 19.7%HC1.エタノール溶液 50mlに溶解し、 室温で 1時間攪拌した。 析出した結晶をろ取し、 エタ ノール 30mlで洗浄後乾燥し、 表題化合物 7.8g(mp.245.0〜250.0°C)を無色結晶として得た。  3-Methoxymethyloxy-4,5-dichloro-1,6-dihydro-1-([2 '-(N-benzyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4 -(Yl) methyl] -6-oxopyridazine (10.5 g) was dissolved in 50 ml of a 19.7% HC1 ethanol solution and stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethanol (30 ml), and dried to give the title compound (7.8 g, mp. 245.0 to 250.0 ° C) as colorless crystals.
合成例 91 3-n-プロピル- 4，5-ジクロロ- 1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2' -(N-ベンジル -(1H-テ トラ ゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン Synthesis Example 91 3-n-propyl-4,5-dichloro-1,6-dihydro-1-([2 '-(N-benzyl- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) Methyl] -6-oxopyridazine
3-ヒ ドロキシ -4，5-ジク ロロ- 1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ベンジル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 1.01g、 ピリジン 320mg、 ジク ロロメ タン 40mlよ りなる溶液に無水ト リ フルォロメ タ ンスルホン酸 740mg、 ジクロロメ タン 10mlよ りなる溶液を室温下で滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水 40mlを加え、 クロ口ホルム 40mlで抽出した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。 残渣 に無水テ トラ ヒ ドロフラン 40mlを加え、 氷冷し、 n-プロピルマグネシウムク 口ライ ド（2mole ジェチルエーテル溶液） 1.3mlを滴下し、 室温に戻し 1時間攪 拌した。 減圧下溶媒を留まし、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 40mlを加え、 100mlのク ロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 減圧下溶 媒を留去した。 残渣をシリ 力ゲル力ラムク ロマ ト グラフィ 一（n-へキサン：酢 酸ェチル =1:1 Rf=0.5)に付し、 表題化合物 600mgを黄色油状物質として得た。 合成例 92  3-hydroxy-4,5-dichloro-1,6-dihydroxy-1-[(2 '-(N-benzyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl ) Methyl] -6-oxopyridazine 1.01 g, pyridine 320 mg, dichloromethane 40 ml, and a solution of trifluoromethanesulfonic anhydride 740 mg and dichloromethane 10 ml were added dropwise at room temperature. Stirred for hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, 40 ml of water was added, and the mixture was extracted with 40 ml of chloroform. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. To the residue was added anhydrous tetrahydrofuran (40 ml), the mixture was cooled on ice, 1.3 ml of n-propylmagnesium mouthride (2 mole getyl ether solution) was added dropwise, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, 40 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with 100 ml of clog mouth form. It was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 Rf = 0.5) to give the title compound (600 mg) as a yellow oily substance. Synthesis Example 92
3- C(2*-(N-ト リ フエニルメチル -(1H-テ トラゾール -5-ィル））ビフエニル -4- ィル）メチルォキシ〕 -4，5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フエニルメ チル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-C (2 *-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyloxy] -4,5-dibromo-1,6-dihydro-1 -[(2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
4，5-ジブロモ -2,3-ジヒ ドロ - 2H-3-ォキソピリ ダジンナ ト リ ゥム塩 5.03g，4- ブロモメチル -2'-(N-ト リ フ ェニルメチル -(1H-テ トラ ゾール -5-ィル））ビフエ ニル 11.57gをジメチルホルムアミ ド 120mlに懸濁し、 110でで 7時間反応させ た。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣にジク ロロメ タ ン 300mlを加え水 200mlで 洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力ラ ムク ロマ トグラフィ一（ク口口ホルム：酢酸ェチル =5:1 —3:1—2:1)に付し、 低極性化合物（分析用 TL ク ロ ロホルム：酢酸ェチル =2:1), Rf=0.92)である表題化合物 5.25gを微黄色無定形固形物と して得た。 合成例 93 3-ヒ ドロキシ -4，5-ジブロモ -1，6-ジヒ ドロ- 1- C(2'-(N-ト リ フエニルメチル- (1H-テ ト ラゾ一ル -5-ィル））ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 合成例 92の操作で、 高極性化合物（分析用 TLC (ク口口ホルム：酢酸ェチル =2:l)，Rf=0.29)である表題化合物 1.57gを微黄色無定形固形物として得た。 合成例 94 4,5-dibromo-2,3-dihydro-2H-3-oxopyridazidine sodium salt 5.03 g, 4-bromomethyl-2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5 -Yl)) 11.57 g of biphenyl was suspended in 120 ml of dimethylformamide, and reacted at 110 for 7 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, 300 ml of dichloromethane was added to the residue, and the residue was washed with 200 ml of water. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Kuroguchi form: ethyl acetate = 5: 1—3: 1—2: 1) to obtain a low-polar compound (TL chromaform for analysis: ethyl acetate = 2: 5.25 g of the title compound (1), Rf = 0.92) was obtained as a pale yellow amorphous solid. Synthesis Example 93 3-hydroxy-4,5-dibromo-1,6-dihydroxy-1-C (2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4 -Yl) methyl] -6-oxopyridazine Synthetic Example 92 was repeated to prepare 1.57 g of the title compound, which was a highly polar compound (analytical TLC (form: TLC: ethyl acetate = 2: l), Rf = 0.29). Obtained as a slightly yellow amorphous solid. Synthesis Example 94
3- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチルォキシ〕 -4，5- ジブロモ -1，6-ジヒ ドロ- 1-〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル）ビフェニル -4-ィル） メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-[(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyloxy] -4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-[(2'- (1Η-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 10と同様な方法で、 合成例 92で得られた 3- 〔（2'-(N-トリフエニルメ チル -(1H-テ ト ラゾ一ル -5-ィル））ビフ ェニル -4-ィル）メチルォキシ〕 -4，5-ジ ブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フエニルメチル -(1H-テ ト ラゾール -5- ィル））ビフエエル- 4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン l.Olgから、 表題化合 物 0.10gを微黄色無定形固形物として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 10, 3-[(2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-y) obtained in Synthesis Example 92 was used. Le) methyloxy] -4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-([2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4- 0.11 g of the title compound was obtained as a slightly yellow amorphous solid from l-methyl) -6-oxopyridazine l.Olg.
合成例 95 Synthesis Example 95
3- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチルォキシ〕 -4,5- ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1-〔（2'-(1Η-テ トラゾ一ル -5-ィル）ビフエニル -4-ィル） メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 2カリ ウム塩  3-[(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyloxy] -4,5-dibromo-1,6-dihydro-1-[((2'- (1Η-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine 2 potassium salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 94で得られた 3- 〔（2'-(1Η-テトラゾール- 5-ィ ル））ビフェニル -4-ィ ル）メ チルォキシ〕 -4,5-ジブ口モ -1,6-ジヒ ド口- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラゾール -5-ィル）ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 86mgから、 表題化合物 78mgを微黄色粉末 (dec.>14lt:)として得た。 合成例 96  In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-[(2 '-(1'-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyloxy] -4,5-dib obtained in Synthesis Example 94 Mouth -1,6-dihydroxy mouth-1-[(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine From 86 mg, the title compound 78 mg was obtained as a pale yellow powder (dec.> 14lt :). Synthesis Example 96
3-ヒ ドロキシ -4，5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィ ル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-hydroxy-4,5-dibromo-1,6-dihydroxy-1-[((2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6- Oksopiri Dazin
合成例 93で得られた 3-ヒ ドロキシ -4, 5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N- ト リ フエニルメチル -(1H-テ トラゾール -5-ィル））ビフェニル -4-ィ ル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 1.56gをェタノ一ル 100mlに溶解し、 35%塩酸 10滴を加 え、 3時間半還流した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシ リ カゲルカラ ムクロ マ トグラ フィ ー（クロ口ホルム：メ タノール =20: 1—10:1—5:1)に付し、 表題化 合物 0.71gを得、 これをク ロ 口ホルム-メ タ ノールから再結晶し、微黄色粉末 (dec.>188* )0.18gを得た。 3-hydroxy-4,5-dibromo-1,6-dihydroxy-1-([2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) obtained in Synthesis Example 93 ) Biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine 1.56 g was dissolved in ethanol 100 ml, 10 drops of 35% hydrochloric acid was added, and the mixture was refluxed for 3.5 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is silica gel The mixture was subjected to chromatography (form-form: methanol = 20: 1-10: 1-5: 1) to give 0.71 g of the title compound, which was recrystallized from form-form methanol. Thus, 0.18 g of a slightly yellow powder (dec.> 188 *) was obtained.
合成例 97 Synthesis Example 97
3-ヒ ドロキシ -4，5-ジブロモ -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィ ル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン カリ ウム塩  3-hydroxy-4,5-dibromo-1,6-dihydroxy-1-[((2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6- Oxopyri dazine potassium salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 96で得られた 3-ヒ ドロキシ -4,5-ジブ口モ- 1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル）ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリダジン llOmgから、 表題化合物 109mgを微褐色粉末（mp.>300 で）として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, the 3-hydroxy-4,5-dibumo-1,6-dihydroxy-1-[(2 '-(1Η-tetrazol-5 -Yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine IIOmg afforded 109 mg of the title compound as a slightly brown powder (mp.> 300).
合成例 98 Synthesis Example 98
3-ヒ ドロキシ -4,5-ジク ロロ- 1,6-ジヒ ドロ-レ 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィ ル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-Hydroxy-4,5-dichloro-1,6-dihydroxy-[(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 10と同様な方法で、合成例 88で得られた 3-メ トキシメチルォキシ- In the same manner as in Synthesis Example 10, the 3-methoxymethyloxy-
4.5-ジクロロ- 1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フエニルメチル -(1H-テ トラゾー ル _5-ィル））ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 510mgから、 髙 極性化合物（分析用 TLC (ク ロロホルム：メ タノ ール =5:l)，Rf=0.20)である表題 化合物 225mgを無色粉末 (dec.>188で）として得た。 4.5-Dichloro-1,6-dihydro-1-[(2 '-(N-triphenylmethyl- (1H-tetrazol_5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyri From 510 mg of dazine, 225 mg of the title compound as a 極性 polar compound (analytical TLC (chloroform: methanol = 5: l), Rf = 0.20) was obtained as a colorless powder (dec.> 188).
合成例 99 Synthesis Example 99
3-メ ト キシメチルォキシ -4，5-ジク ロロ- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラ ゾール -5-ィル）ビフェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-methoxymethyloxy-4,5-dichloro-1,6-dihydro-1-([2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl]- 6-oxopyridine dazine
合成例 98の操作で、 低極性化合物（分析用 TLC (クロロホルム：メ タ ノール =5:l),Rf=0.53)である表題化合物 44mgを無色無定形固形物と して得た。  By the operation of Synthesis Example 98, 44 mg of the title compound as a low-polarity compound (analytical TLC (chloroform: methanol = 5: l), Rf = 0.53) was obtained as a colorless amorphous solid.
合成例 100 Synthesis example 100
3-ヒ ドロキシ -4,5-ジク ロロ- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィ ル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン カ リ ウム塩  3-hydroxy-4,5-dichloro-1,6-dihydroxy-1-[(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6 -Oxopyridine dazine potassium salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 98で得られた 3-ヒ ドロキシ -4，5-ジクロロ- In the same manner as in Synthesis Example 5, the 3-hydroxy-4,5-dichloro-
1.6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾ一ル -5-ィル）ビフェニル -4-ィ ル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 189mgから、 表題化合物 174mgを無色粉末 (mp.>300t ) として得た。 1.6-dihydro-1-[(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] From 189 mg of -6-oxo pyridazine, 174 mg of the title compound was obtained as a colorless powder (mp.> 300 t).
合成例 101 Synthesis Example 101
3-n-プロポキシ -4-ク 口口- 5-ビス（ェ ト キシカルボニル）メチル -1,6-ジヒ ド 口- 1- C(2'-(N-ト リ フエニルメチル（1H-テ トラゾール -5-ィル））ビフエニル -4- ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-n-propoxy-4-c mouth mouth 5-bis (ethoxycarbonyl) methyl-1,6-dihydro mouth-1-C (2 '-(N-triphenylmethyl (1H-tetrazol- 5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 30と同様な方法で、 合成例 3で得られた 3-n-プロポキシ -4,5-ジク口 口- 1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N-ト リ フエニルメチル -(1H-テ トラゾール -5-ィル）） ビフエニル _4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリダジン 2.98gから、低極性化合物 (分 析用 TLC(n-へキサン：酢酸ェチル =3:l)，Rf=0.28)である表題化合物 0.98gを無 色無定形固形物として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 30, the 3-n-propoxy-4,5-dicopen-1,6-dihydroxy-1-[(2 '-(N-triphenylmethyl -(1H-Tetrazol-5-yl)) biphenyl_4-yl) methyl] -6-oxopyridazine from 2.98 g of low-polarity compound (TLC for analysis (n-hexane: ethyl acetate = 3: l) , Rf = 0.28) to give 0.98 g of the title compound as a colorless amorphous solid.
合成例 102 Synthesis Example 102
3-n-プロポキシ -4-ビス（ェ ト キシカルボニル）メチル -5-ク口 口- 1，6-ジヒ ド 口- 1- 〔（2'-(N-ト リ フエニルメチル（1H-テ トラゾール -5-ィル））ビフェニル -4- ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-n-propoxy-4-bis (ethoxycarbonyl) methyl -5-mouth mouth-1,6-dihydroxy mouth-1-[[(2 '-(N-triphenylmethyl (1H-tetrazol 5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 101の操作で、 高極性化合物（分析用 TLC(n-へキサン：酢酸ェチル =3:l)，Rf=0.23)である表題化合物 0.93gを無色無定形固形物として得た。  By the operation of Synthesis Example 101, 0.93 g of the title compound as a highly polar compound (analytical TLC (n-hexane: ethyl acetate = 3: 1), Rf = 0.23) was obtained as a colorless amorphous solid.
合成例 103 Synthesis Example 103
3-n-プロポキシ -4-ク 口 口- 5-ビス（ェ ト キシカルボニル）メチル -1,6-ジヒ ド 口- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラ ゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ . ピリ ダジン  3-n-propoxy-4-c mouth mouth-5-bis (ethoxycarbonyl) methyl-1,6-dihide mouth-1-([(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) Biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxo .pyridazine
合成例 10と同様な方法で、 合成例 101で得られた 3-n-プロポキシ -4-クロロ- 5-ビス（ェ ト キシカルボニル）メチル -1,6-ジヒ ドロ- 1 - 〔（2' -(N -ト リ フエニル メチル -(1H-テ ト ラゾ一ル -5-ィル））ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピ リダジン 980mgから、 表題化合物 637mgを無色無定形固形物として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 10, 3-n-propoxy-4-chloro-5-bis (ethoxycarbonyl) methyl-1,6-dihydro-1-([2 ′ -(N-Triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine From 980 mg, 637 mg of the title compound was converted to a colorless amorphous solid. Obtained as a product.
合成例 104 Synthesis Example 104
3-n-プロポキシ -4-ビス（ェ ト キシカルボニル）メチル -5-ク 口 口- 1,6-ジヒ ド 口-レ 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル））ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリダジン 3-n-Propoxy-4-bis (ethoxycarbonyl) methyl-5-octole-1,6-dihydrate mouth-([(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl)) biphe 2--4-yl) methyl] -6-oxo Pyridazine
合成例 10と同様な方法で、 合成例 102で得られた 3-n-プロポキシ -4-ビス（ェ トキシカルボニル）メチル -5-クロ ロ- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(N -ト リ フエニル メチル -(1H-テ ト ラゾール -5-ィル））ビフ ェニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピ リダジン 930mgから、 表題化合物 456mgを無色無定形固形物として得た。 合成例 105  In the same manner as in Synthesis Example 10, the 3-n-propoxy-4-bis (ethoxycarbonyl) methyl-5-chloro-1,6-dihydro-1-([2 ′ -(N-Triphenylmethyl- (1H-tetrazol-5-yl)) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopiridazine from 930 mg, 456 mg of the title compound as a colorless amorphous solid Obtained. Synthesis Example 105
3-n-プロポキシ -4-ク 口 口- 5-ビス（ェ ト キシカルボニル）メチル -1,6-ジヒ ド 口- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラ ゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン カ リ ウム塩  3-n-propoxy-4-c mouth mouth-5-bis (ethoxycarbonyl) methyl-1,6-dihydro mouth-1-([(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) Biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine potassium salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 103で得られた 3-n -プロポキシ -4-クロ口- 5-ビス（ェ トキシカルボニル）メチル -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール- 5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリダジン 31mgから、 表題化 合物 30mgを潮解性のある微黄色粉末として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-n-propoxy-4-chloro-5-bis (ethoxycarbonyl) methyl-1,6-dihydro-1-[(2 ′ -(1Η-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -30 mg of the title compound was obtained as a deliquescent light yellow powder from 31 mg of 6-oxopyridazine.
合成例 106 Synthesis Example 106
3-n-プロポキシ -4-ビス（ェ ト キシカルポニル）メチル -5-ク口 口- 1,6-ジヒ ド 口- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラ ゾ一ル -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン カリ ウム塩  3-n-propoxy-4-bis (ethoxycarponyl) methyl-5-octopen-1,6-dihydropen-1--1-[(2 '-(1Η-tetrazol-5-y Ru) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine potassium salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 104で得られた 3-n-プロポキシ -4-ビス（ェ トキシカルボニル）メチル -5-ク 口口- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾ一ル- 5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 31mgから、 表題化 合物 29mgを潮解性のある微黄色粉末として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, the 3-n-propoxy-4-bis (ethoxycarbonyl) methyl-5-cyclohexa-1,6-dihydroxy-1-[(2 From 31 mg of '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine, 29 mg of the title compound was obtained as a deliquescent slightly yellow powder.
合成例 107 Synthesis Example 107
3-メ ト キシメチルォキシ -4, 5-ジク 口口- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラ ゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン カ リ ウム 合成例 5と同様な方法で、 合成例 99で得られた 3-メ トキシメ チルォキシ- 4,5-ジクロロ- 1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル）ビフエ二ル -4- ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 33πιεから、 表題化合物 33mgを無色粉末 (dec.>195*C)として得た。 3-methoxymethyloxy-4,5-dic-mouth- 1,6-dihydro-1-((2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) Methyl] -6-oxopyridazine calcium In the same manner as in Synthesis Example 5, the 3-methoxymethyloxy-4,5-dichloro-1,6-dihydroxy-1-[( 2 '-(1Η-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine 33πιε to give 33 mg of the title compound as a colorless powder (dec.> 195 * C).
合成例 108 Synthesis Example 108
3-n-プロポキシ -4-ク口口- 5-メチル -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラゾ一 ル -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-n-propoxy-4-c-mouth-5-methyl-1,6-dihydro-1-([(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) ) Methyl] -6-oxopyridazine
合成例 67と同様な方法で、 合成例 103で得られた 3-n-プロポキシ -4-ク口口- 5-ビス（ェ トキシカルボニル）メチル -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール- 5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 694mgから、 低極性 化合物（分析用 TLC (ク ロロホルム：メ タノ —ル =5:l)，Rf=0.47)である表題化合 物 52mgを無色結晶（dec. >209 °C )として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 67, the 3-n-propoxy-4-octopen-5-bis (ethoxycarbonyl) methyl-1,6-dihydro-1-[(2 '-(1Η-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine from 694 mg of a low-polarity compound (analytical TLC (chloroform: methanol = 5: l), 52 mg of the title compound having Rf = 0.47) were obtained as colorless crystals (dec.> 209 ° C).
合成例 109 Synthesis Example 109
3-n-プロポキシ -4-ク口口- 5-カルボキシメチル -1,6-ジヒ ドロ- 1- [(2'-(1Η- テ トラゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン  3-n-propoxy-4-c-mouth-5-carboxymethyl-1,6-dihydro-1-[(2 '-(1Η-tetorazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl -6-oxopyridazine
合成例 108の操作で、 高極性化合物 (分析用 TLC (クロロホルム：メ タノール： 酢酸 =50:10:l)，Rf=0.59)である表題化合物 440mgを無色粉末 (dec.>194 )と して得た。  According to the procedure of Synthesis Example 108, 440 mg of the title compound which is a highly polar compound (analytical TLC (chloroform: methanol: acetic acid = 50: 10: l), Rf = 0.59) was converted into a colorless powder (dec. Obtained.
合成例 110 Synthesis Example 110
3-n-プロポキシ -4-ク口口- 5-カルボキシメチル -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η- テ トラゾール -5-ィル）ビフエエル- 4-ィル）メチル〕 -6-才キソピリ ダジン 2力 リ ウム塩  3-n-propoxy-4-c-mouth-5-carboxymethyl-1,6-dihydro-1-[(2 '-(1Η-tetorazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl -6-year-old xopyridazine 2 power lithium salt
合成例 5と同様な方法で、 合成例 109で得られた 3-n-プロポキシ -4-クロロ- 5-カルボキシメチル -1，6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル）ビフエ ニル _4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 343mgから、 表題化合物 383 mgを 無色粉末 (dec.>22l"C)として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-n-propoxy-4-chloro-5-carboxymethyl-1,6-dihydro-1-[(2 ′-(1Η-tetrazol) obtained in Synthesis Example 109 was obtained. -5-yl) biphenyl_4-yl) methyl] -343 mg of the title compound was obtained as a colorless powder (dec.> 22l "C) from 343 mg of 6-oxopyridazine.
合成例 111 Synthesis Example 111
3-π-プロポキシ -4-ク口口- 5-メチル -1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ ト ラゾ一 ル _5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン カ リ ウム塩 合成例 5と同様な方法で、 合成例 108で得られた 3-n-プロボキシ -4-ク口口 - 5-メチル -1，6-ジヒ ドロ- 1-〔（2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル）ビフェニル -4-ィル） メ チル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 37mgから、 表題化合物 30m gを無色粉末 (dec.>257t:)として得た。 3-π-propoxy-4-c-mouth-5-methyl-1,6-dihydro-1-[(2 '-(1Η-tetrazol_5-yl) biphenyl-4-y L) Methyl] -6-oxopyridazine potassium salt In the same manner as in Synthesis Example 5, the 3-n-propoxy-4-kuguchi-5-methyl-1,6-dihydroxy compound obtained in Synthesis Example 108 was obtained. Dro-1-[(2 '-(1Η-tetorazol-5-yl) biphenyl-4-yl) [Methyl] -6-oxopyridazine 37 mg to give 30 mg of the title compound as a colorless powder (dec.> 257t :).
合成例 112 Synthesis Example 112
3-n-プロポキシ -4-メチル -5-ク口口- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾ一 ル -5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン  3-n-Propoxy-4-methyl-5-cyclohexa-1,6-dihydro-1-([(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-y Le) methyl] -6-oxopyridazine
合成例 67と同様な方法で、 合成例 104で得られた 3-n-プロポキシ -4-ビス（ェ トキシカルボニル）メチル -5-ク 口口- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾール- 5-ィル）ビフエ二ル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリ ダジン 0.45gから、 低極性 化合物（分析用 TLC (クロロホルム：メ タノ ール =5:l),Rf=0.29)である表題化合 物 0.15gを無色粉末 (mp.240〜243 ）として得た。  In the same manner as in Synthesis Example 67, the 3-n-propoxy-4-bis (ethoxycarbonyl) methyl-5-cyclohexa-1,6-dihydroxy-1-[(2 '-(1Η-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -6-oxopyridazine from 0.45 g of a low-polarity compound (analytical TLC (chloroform: methanol = 5 : l), Rf = 0.29) to give 0.15 g of the title compound as a colorless powder (mp. 240-243).
合成例 113 Synthesis Example 113
3-n-プロボキシ -4-力ルボキシメチル -5-ク ロロ- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η- テ トラゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 合成例 112の操作で、 高極性化合物（分析用 TLC (クロロホルム：メ タノール： 酢酸 =50:10:l)，Rf=0.56)である表題化合物 0.18gを無色無定形固形物として得 た。  3-n-Propoxy-4-carboxoxymethyl-5-chloro-1,6-dihydro-1-[(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -Oxopyridazine Synthesis Example 112 was performed to obtain 0.18 g of the title compound, a highly polar compound (TLC for analysis (chloroform: methanol: acetic acid = 50:10: l), Rf = 0.56), as a colorless amorphous solid Was obtained.
合成例 114 Synthesis Example 114
3-n-プロポキシ -4-メチル -5-ク 口口- 1,6-ジヒ ドロ- 1- 〔（2'-(1Η-テ トラゾ一 ル _5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン カ リ ウム塩 合成例 5と同様な方法で、 合成例 112で得られた 3-n -プロポキシ -4-メチル- 5-ク口口- 1，6-ジヒ ドロ- 1-〔(2'-(1Η-テ トラゾール -5-ィル）ビフェニル -4-ィル） メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 32mgから、 表題化合物 23mgを潮解性のある無 色粉末として得た。  3-n-propoxy-4-methyl-5-c-mouth- 1,6-dihydro-1-[(2 '-(1Η-tetrazol_5-yl) biphenyl-4-yl) methyl ] -6-oxopyridazine potassium salt In the same manner as in Synthesis Example 5, the 3-n-propoxy-4-methyl-5-cyclopenta-1,6-dihydro-1 obtained in Synthesis Example 112 is obtained. -[(2 '-(1'-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -23 mg of the title compound was obtained as a deliquescent colorless powder from 32 mg of 6-oxopyridazine.
合成例 115 Synthesis Example 115
3-n-プロポキシ -4-カルボキシメチル -5-ク 口口- 1,6-ジヒ ドロ- 1- ((2'-(1Η- テ トラゾール -5-ィル）ビフエニル -4-ィル）メチル〕 -6-ォキソピリ ダジン 2力 リ ウム塩  3-n-propoxy-4-carboxymethyl-5-cook mouth-1,6-dihydro-1-((2 '-(1Η-tetorazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl -6-oxopyridazine
合成例 5と同様な方法で、 合成例 113で得られた 3-n-プロポキシ -4-カルボキ シメチル -5-ク 口口- 1，6-ジヒ ドロ- 1 - 〔（2' -( 1Η-テ トラゾール -5-ィル）ビフエ二 ル _4-ィル）メチル〕 -6-ォキソ ピリダジン 32mgから、 表題化合物 28m gを潮解 性のある無色粉末として得た。 In the same manner as in Synthesis Example 5, 3-n-propoxy-4-carboxy obtained in Synthesis Example 113 Cimethyl-5-ku Mouth-1,6-dihydro-1-[(2 '-(1Η-tetrazol-5-yl) biphenyl_4-yl) methyl] -6-oxopyridazine From 32 mg Thus, 28 mg of the title compound was obtained as a deliquescent colorless powder.
試験例 1 Test example 1
アンジォテンシン拮抗作用試験  Angiotensin antagonism test
ゥサギをペン トバルビタール麻酔下において放血致死させ、 直ちに胸部大 動脈を摘出した。 大動脈はラセン条片とし、 37でに保ち、 95 %酸素、 5%二酸 化炭素混合ガスを通気した栄養液 (Krebs-Henseleit溶液）に懸垂し、 その等尺 性収縮を測定した。 20分毎に栄養液を交換しながら標本を 1時間安定させた 後、 アンジォテンシン I(AngI: l(T7M)による収縮を惹起した。 本発明化合物の 評価は 4回目の Angl投与 20分前に本発明化合物（10·6Μ)を前処置し、 3回目の An glの収縮を 100%として抑制率を算出した。 なお、 本発明化合物はジメチ ルスルホキシド（DMSO)に溶解し、 対照 (DMSO)による補正を加えた。 本発明化合物合成例 抑制率 (％) (5) The heron was exsanguinated and killed under pentobarbital anesthesia, and the thoracic aorta was immediately removed. The aorta was a helix strip, kept at 37, suspended in a nutrient solution (Krebs-Henseleit solution) aerated with 95% oxygen, 5% carbon dioxide gas, and its isometric contraction was measured. After the sample while exchanging the nutrient solution was 1 hour stability every 20 minutes, Angi O tensin I (AngI:. L (T 7 M) according elicited contractions evaluation of the present invention compounds fourth Angl administration 20 One minute before, the compound of the present invention (10 6 Μ) was pretreated, and the inhibition rate was calculated assuming that the third contraction of Angl was 100% The compound of the present invention was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO), Correction by control (DMSO) was added Example of synthesis of compound of the present invention Inhibition rate (%)
1 1 70  1 1 70
16 66  16 66
17 75  17 75
19 25  19 25
20 48  20 48
試験例 2 Test example 2
ァンジォテンシン II結合試験  Angiotensin II binding test
7ンジォテンシン II(Angll)のゥシ副腎レセプターに対する結合性に及ぼす 化合物の阻害作用を J. P. Bennett, Jr. らの方法 [J. Biol. Chem. , 251 , 7423- 7430，（1976)]に準じて試験した。  7 The inhibitory effect of compounds on the binding of angiotensin II (Angll) to the adrenal gland receptor was determined according to the method of JP Bennett, Jr. et al. [J. Biol. Chem., 251, 7423-7430, (1976)]. Tested.
一定量のゥシ副腎の膜標本と O. l nM 125I-Ang IIを含む溶液中に本発明化 合物 10-5 M を加え、 37 °C、 30分ィンキュペー ト し、 ガラスファイバ一フィ ルターを通して反応を中止した。 このフィ ルターに結合した放射能を y -力ゥ ンターによ り測定した, 本発明化合物合成例 抑制率 (％) Add 10-5 M of the compound of the present invention to a solution containing a fixed amount of the membrane sample of adrenal gland and O.InM 125 I-Ang II, incubate at 37 ° C for 30 minutes, and remove the glass fiber The reaction was stopped through Luther. The radioactivity bound to this filter is calculated as y-force ゥ Inhibition rate (%)
8 13.6  8 13.6
1 1 31.5 14 29.8 17 66.4 試験例 3  1 1 31.5 14 29.8 17 66.4 Test example 3
アンジォテンシン拮抗作用試験  Angiotensin antagonism test
ゥサギをペントバルビタール麻酔下において放血致死させ、 直ちに胸部大 動脈を摘出した。 大動脈はラセン条片とし、 37でに保ち、 95%酸素、 5%二酸 化炭素混合ガスを通気した栄養液 (Krebs-Henseleit溶液）に懸垂し、 その等尺 性収縮を測定した。 20分毎に栄養液を交換しながら標本を 1時間安定させた 後、 アンジォテンシン II(AngII: 10-8M)による収縮を惹起した。 本発明化合物 の評価は 4回目の Angll投与 20分前に本発明化合物（10·6Μ又は 10·7Μ)を前処置 し、 3回目の Angllの収縮を 100%として抑制率を算出した。 なお、 本発明化 合物はジメチルスルホキシド (DMSO)に溶解し、 対照（DMSO)による補正を加 んた。 (4) The heron was exsanguinated and killed under pentobarbital anesthesia, and the thoracic aorta was immediately removed. The aorta was a helix strip, kept at 37, suspended in a nutrient solution (Krebs-Henseleit solution) aerated with a mixture of 95% oxygen and 5% carbon dioxide, and its isometric contraction was measured. After the sample while exchanging the nutrient solution was 1 hour stability every 20 minutes, Angi O tensin II: elicited contraction by (AngII 10- 8 M). The evaluation of the compound of the present invention was carried out by pre-treating the compound of the present invention (10 6前 or 10 7 Μ) 20 minutes before the fourth administration of Angll, and calculating the inhibition rate with the third Angll contraction as 100%. In addition, the compound of the present invention was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO), and corrected by a control (DMSO).
抑制率（％) Suppression rate (%)
本発明化合物合成例  Synthesis example of the compound of the present invention
1 X 10"6M 1 X 10·7Μ 1 X 10 "6 M 1 X 10 · 7 Μ
26 32  26 32
66 41  66 41
67 88  67 88
68 98 28 73 100 43 74 96  68 98 28 73 100 43 74 96
75 47 81 81  75 47 81 81
84 39  84 39
86 80  86 80
103 35  103 35
105 40  105 40
107 22  107 22
109 33  109 33
110 69  110 69
111 23  111 23
112 21  112 21
113 71  113 71
114 35  114 35
115 56 試験例 4  115 56 Test example 4
アンジォテンシン Π結合試験  Angiotensin Π binding test
アンジォテンシン Π (Angll) のゥシ副腎レセプターに対する結合性に及ぼ す化合物の阻害作用を J. P. Bennett, Jr. らの方法 [J. Biol. Chem., 251, 7423-7430, (1976)]に準じて試験した。 一定量のゥシ副腎の膜標本と 0. InM 125I-AngIIを含む溶液中に本発明化合物 10·6Μ を加え、 37°C：、 30分イ ンキュ ペー ト し、 ガラスフ ァイバーフィ ルターを通して反応を中止した。 このフィ ルターに結合した放射能をァ-カウンタ一によ り測定した。 本発明化合物合成例 抑制率（％) The inhibitory effect of a compound on the binding of angiotensin II (Angll) to the adrenal gland receptor was described by the method of JP Bennett, Jr. et al. [J. Biol. Chem., 251, 7423-7430, (1976)]. Tested according to A certain amount of © shea solutions Present compound 10 · 6 Micromax added while containing membrane preparations and 0. InM 125 I-AngII adrenal, and 37 ° C :, 30 minutes Lee Nkyu adipate, reaction through Garasufu Aibafi Luther Ceased. The radioactivity bound to this filter was measured by an counter. Synthesis example of the compound of the present invention Suppression rate (%)
26 97.2 38 88.6 63 99.7 66 89.5 68 80.9 72 91.9 75 96.8 81 91.1 84 96.5 85 88.0 86 90.0 製剤例 1  26 97.2 38 88.6 63 99.7 66 89.5 68 80.9 72 91.9 75 96.8 81 91.1 84 96.5 85 88.0 86 90.0 Formulation example 1
錠剤 本発明化合物 10g Tablet Compound of the present invention 10g
乳糖 260g Lactose 260g
微結晶セルロース 600g 600g microcrystalline cellulose
コーンスターチ 350g  350g corn starch
ヒ ドロキシプロピルセルロース 100g  Hydroxypropyl cellulose 100g
CMC-Ca 150g CMC-Ca 150g
ステアリン酸マグネシウム 30g  Magnesium stearate 30g
l,500g 上記成分を常法によ り混合したのち 1錠中に lmgの活性成分を含有する糖 衣錠 10,000錠を製造する。  l, 500g The above ingredients are mixed in a conventional manner, and then 10,000 sugar-coated tablets containing 1mg of the active ingredient in one tablet are produced.
製剤例 2 Formulation Example 2
カブセル剤 本発明化合物 10g Cabsell agent 10 g of the present compound
乳糖 440g Lactose 440g
微結晶セルロース l,000g L, 000g microcrystalline cellulose
ステアリン酸マグネシウム 50g Magnesium stearate 50g
l,500g  l, 500g
上記成分を常法によ り混合したのちゼラチンカプセルに充填し、 1カプセル 中に lmgの活性成分を含有する力プセル剤 10,000力プセルを製造する。  The above ingredients are mixed in a conventional manner and then filled into gelatin capsules to produce 10,000 capsules containing 1 mg of active ingredient per capsule.
製剤例 3 Formulation Example 3
軟カプセル剤 本発明化合物 10g Soft capsule 10g of the compound of the present invention
PEG400 479g PEG400 479g
飽和脂肪酸トリグリセライ ド l,500g Saturated fatty acid triglyceride l, 500g
ノヽッ力油 lg  Nozzle power lg
Polvsorbate 80 10g  Polvsorbate 80 10g
2,000g 上記成分を混合したのち常法によ り 3号軟ゼラチン力プセルに充填し、 1力 プセル中に lmgの活性成分を含有する軟カプセル剤 10, 000力プセルを製造す る。  2,000 g After mixing the above ingredients, fill into No. 3 soft gelatin capsules by the usual method to produce 10,000 capsules of soft capsules containing 1 mg of active ingredient in 1 capsule.
製剤例 4 Formulation Example 4
本発明化合物 l.Og Compound of the invention l.Og
流動パラフィ ン 10.0g  Liquid paraffin 10.0g
セタノール 20.0g  Cetanol 20.0g
白色ワセリン 68.4g  68.4 g of white petrolatum
ェチルパラベン O.lg  Ethilparaben O.lg
レメントール 0.5g  0.5 g of rementhol
100.0g 上記成分を常法によ り混合し、 1%軟膏とする。  100.0g The above ingredients are mixed in a conventional manner to make 1% ointment.
製剤例 5  Formulation Example 5
坐剤 本発明化合物 1 g Suppository 1 g of the compound of the present invention
Witepsol H15* 478g  Witepsol H15 * 478g
Witepsol W35* 520g  Witepsol W35 * 520g
Polysorbate 80 1 g Polysorbate 80 1 g
l,000g  l, 000g
* トリグリセライ ド系化合物の商標名  * Trade name of triglyceride compound
上記成分を常法によ り溶融混合し、坐剤コンテナーに注ぎ冷却固化して lmgの活性成分を含有する lg坐剤 1,000個を製造する。  The above ingredients are melt-mixed in a conventional manner, poured into a suppository container, and cooled and solidified to produce 1,000 lg suppositories containing 1 mg of the active ingredient.

Claims

請求 の範 囲 The scope of the claims
1. 式 〔I〕 1. Formula [I]
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0001
〔式中、 R 1 R2及び R3はそれぞれ独立して、 水素原子、 Cj Ceの直鎖も し くは分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原 子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 〜 のアルキル基もしく は C i C のァ ルコキシ基で任意に置換されていてもよいフヱニル基で任意に置換されてい てもよい。 ） 、 C2〜C6の直鎖もしくは分枝したアルケニル基 （該アルケニル 基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜C6の直鎖もし くは分枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換 されていてもよい。 ） 、 C3〜C6のシクロアルキル基 （該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子又はフエニル基で任意に置換されていてもよい。 ） 、 フエニル 基 （該フエニル基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 Ci〜C4の アルキル基又は
Figure imgf000067_0002
アルコキシ基で任意に置換されていてもよい。 ） 又 は（CH2) mX {式中、 mは 0、 1又は 2を示し、 Xはハロゲン原子、 シァノ基、 二 トロ基、 CH( CN)2、 CH( CO Me)2、 CH( C02Et)フ、 C i Cgの直鎖も しくは分 枝したァシル基、 Cj〜C4のアルキル基によ りエステル化されていてもよい力 ルポキシル基、 スルホン酸基、 又は- Y-R6[Yは 0、 S(0) n (nは 0、 1又は 2を示 す。 ） 又は NR (Rは水素原子又は C }〜C4の直鎖又は分枝したアルキル基を 示す。 ） であり、 R6は、 水素原子、 〜じ7の直鎖も し く は分枝したアルキ ル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子、 ニ トロ基、 カル ボキシル基、 のアルキル基もしく は 〜匚 のアルコキシ基で任意に 置換されていてもよいフエニル基で任意に置換されていてもよい。 ） 、 c2〜 c6の直鎖もし く は分枝したアルケニル基 （該ァルケニル基は、 ハロゲン原子 で任意に置換されていても よい。 ） 、 c2〜c6の直鎖も しくは分枝したアルキ ニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよレ、。；)、[Wherein, R 1 R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a Cj Ce linear or branched alkyl group (the alkyl group is a halogen atom or a halogen atom, a nitro group) , A carboxyl group, an alkyl group of or a phenyl group which may be optionally substituted with a C i alkoxy group.), A C 2 -C 6 linear or A branched alkenyl group (the alkenyl group may be optionally substituted with a halogen atom), a C 2 -C 6 linear or branched alkynyl group (the alkynyl group is a halogen atom optionally may be substituted.), a cycloalkyl group (said cycloalkyl group C 3 -C 6 may be optionally substituted with halogen atom or a phenyl group.), phenyl group (said phenyl group Is a halogen atom, d Toromoto, carboxyl group, an alkyl group of Ci～C 4 or
Figure imgf000067_0002
It may be optionally substituted with an alkoxy group. Or (CH 2 ) m X {wherein m represents 0, 1 or 2, and X represents a halogen atom, a cyano group, a nitro group, CH (CN) 2 , CH (COMe) 2 , CH ( C0 2 Et) off, C i Cg linear be properly is Ashiru groups branched by Ri esterified which may be force Rupokishiru group to an alkyl group Cj～C 4, sulfonic acid groups, or - YR 6 in [Y 0, S (0) n (n is 0, 1 or 2 shown to.) (represented by R is a straight-chain or branched alkyl group having a hydrogen atom or a C} -C 4.) or NR R 6 is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group of up to 7 (the alkyl group is a halogen atom or a halogen atom, a nitrogen atom, a It may be arbitrarily substituted with a phenyl group which may be optionally substituted with a boxyl group, an alkyl group or a alkoxy group. ), A linear or branched alkenyl group of c 2 to c 6 (the alkenyl group may be optionally substituted with a halogen atom), or a linear or branched alkenyl group of c 2 to c 6 . A branched alkynyl group (the alkynyl group may be optionally substituted with a halogen atom;);
C3〜C6のシクロアルキル基 （該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子又はフエ ニル基で任意に置換されていてもよい。 ） 、 フヱニル基 （該フヱニル基は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 Ci〜C4のアルキル基又は C i〜 C4のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C(0)A (Aは、 水素 原子、 Cfiの直鎖もしくは分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲ ン原子、 又はハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 Cj C のアルキル 基もしくは Ci〜C4のアルコキシ基で任意に置換されていてもよいフエニル基 で任意に置換されていても よい。 ） 、 C2〜C6の直鎖もしくは分枝したァルケ ニル基 （該ァルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、 c2〜c6の直鎖もしくは分枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン 原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C 〜C6のシクロアルキル基 （該シ ク口アルキル基は、 ハロゲン原子又はフヱニル基で任意に置換されていても よい。 ） 、 フエニル基 （該フヱニル基は、 ハロゲン原子、 ニト ロ基、 カルボ キシル基、 Caのァルキル基又は 〜^のアルコキシ基で任意に置換さ れていてもよい。 ） 、 又は NR7R8 (R7及び R8は、 それぞれ独立して水素原子、 Cj〜C6の直鎖も しくは分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 〜 のアルキル基もしく は又は C，〜^のアルコキシ基で任意に置換されていてもよいフヱニル基で任 意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜C6の直鎖も しく は分枝したアルケニル 基 （該ァルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜C6の直鎖もしくは分枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン 原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C,〜C6のシクロアルキル基 （該シ ク口アルキル基は、 ハロゲン原子又はフヱニル基で任意に置換されていても よい。 ） 、 フエニル基 （該フエニル基は、 ハロゲン原子、 ニト ロ基、 カルボ キシル基、 〜c4のアルキル基又は 〜c4のアルコキシ基で任意に置換さ れていてもよい。 ） を意味する。 ） を意味する。）を意味する。]を意味する。） であり、 Cycloalkyl group C 3 -C 6 (the cycloalkyl group may be optionally substituted with a halogen atom or Hue group.), Fuweniru group (said Fuweniru group, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group may be optionally substituted with alkyl or alkoxy group of C i to C 4 of Ci~C 4.), C (0 ) a (a is a hydrogen atom, alkyl straight-chain or branched Cfi group (the alkyl group, halogen atom, or a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted which may be phenyl group by an alkoxy group Ci～C 4 of Cj C A straight-chain or branched alkenyl group of C 2 to C 6 (the alkenyl group may be optionally substituted with a halogen atom), and a straight-chain of c 2 to c 6 . Chain or branched alkynyl A group (the alkynyl group may be optionally substituted with a halogen atom); a C 6 -C 6 cycloalkyl group (the cycloalkyl group is optionally substituted with a halogen atom or a phenyl group. ) Or a phenyl group (the phenyl group may be optionally substituted with a halogen atom, a nitro group, a carboxy group, a alkenyl group of Ca or an alkoxy group of), or NR 7 R 8 (R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a Cj-C 6 linear or branched alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, or a halogen atom, a nitro group, And optionally substituted with a phenyl group which may be optionally substituted with an alkyl group or a or an alkoxy group with C or ^.), And a C 2 to C 6 linear group. Or a branched alkenyl group ( Arukeniru group may be optionally substituted with halogen atom.), A straight-chain or branched alkynyl group (the alkynyl group of C 2 -C 6 may be optionally substituted with halogen atoms. ), A C, -C 6 cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be arbitrarily substituted with a halogen atom or a phenyl group) Good. ), Phenyl group (said phenyl group means a halogen atom, nitro group, carboxyl group, may be optionally substituted with alkoxy on the alkyl group or to c 4 of to c 4.). ) Means ). ]. )
R5は、 カルボキシル基 （該カルボキシル基は 〜じ4のアルキル基でエス テル化されていてもよい） 、 スルホン酸基 （該スルホン酸基は 〜 のアル キル基でエステル化されていてもよレ 、 スルホン酸アミ ド基、 Ρ02Η2 ( 0 { R 5 represents a carboxyl group (the carboxyl group may be esterified with an alkyl group of up to 4 ), a sulfonic acid group (the sulfonic acid group may be esterified with an alkyl group of , Sulfonic acid amide group, Ρ0 2 Η 2 (0 {
~ C4のアルキル基でエステル化されていてもょレ 、 P03H 2 ( 〜^のァ ルキル基でエステル化されていても よい） 、 又はテ トラゾリル基 （該テ トラ ゾリル基はべンジル基、 メ トキシメチル基、 ト リ フエ二ルメチル基で任意に 置換されていてもよい。 ） を示す〕 で表される化合物、 その互変異性体及び ~ C 4 alkyl group esterified even if Yo Le, P0 3 H 2 (may be esterified with ~ ^ of § alkyl group), or Te Torazoriru group (該Te tiger Zoriru group base Njiru Or a methoxymethyl group or a trimethyl group.)), A tautomer and a tautomer thereof.
2. R1が水素原子、 エトキシ基、 n-プロボキシ基、 i-プロポキシ基、 n-ブトキ シ基、 n-ペンチルォキシ基、 n-へキシルォキシ基、 n-へブチルォキシ基、 シ クロへキシルォキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 ニトロ基、 メチル基であ る請求項 1記載の化合物。 2. R 1 is a hydrogen atom, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, an n-butoxy group, an n-pentyloxy group, an n-hexyloxy group, an n-hexyloxy group, a cyclohexyloxy group, 2. The compound according to claim 1, which is a cyclopentyloxy group, a nitro group, or a methyl group.
3. R2が水素原子、 ハロゲン原子、 C}〜C4のアルキル基、 〜 のアルコキ シ基、 アミ ノ基 （該ァミノ基は C，〜Otのアルキル基、 3-ェトキシ -4 -メ トキ シベンジル、 3-ピリジルメチル、 2-クロ口べンゾィル、 2-ニ トロべンゾィル、 2-カルボキシベンゾィル又は C(0)NR9R1 0 (R9及び R 10はそれぞれ独立して水 素原子、 〜 6の直鎖もしく は分枝したアルキル基、 C3〜C6のシクロアル キル基、 フヱニル基又はベンジル基を意味する。 ） によ り任意に置換されて いてもよい。 ） 、 C J C のアルキル基でエステルイ匕されていてもよいカルボ キシメチル基、 C j C のアルキル基でエステル化されていてもよいカルボキ シル基、 〜〇8の直鎖又は分枝したァシル基、 CH (CN )2、 CH (C02 Me )2、 CH (C02Et)2、 CH 2N02である請求項 2記載の化合物。 3. R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group of C } to C 4 , an alkoxy group of, an amino group (wherein the amino group is an alkyl group of C, to Ot, 3-ethoxy-4-methoxy) Shibenjiru, 3-pyridylmethyl, 2-black port base Nzoiru, 2 two Torobe Nzoiru, 2-carboxybenzoyl I le or C (0) NR 9 R 1 0 (R 9 and R 10 are each independently hydrogen atoms, straight-chain is an alkyl radical properly is that branched ~ 6, C a cycloalkyl group having 3 -C 6, means Fuweniru group or a benzyl group.) optionally may be substituted Ri by the.), alkyl group Esuterui spoon is optionally carbonitrile Kishimechiru group CJC, C j C alkyl group esterified with optionally also be carboxyl groups, linear or branched Ashiru group ～〇 8, CH (CN ) 2, CH (C0 2 Me ) 2, CH (C0 2 Et) 2, CH 2 N0 2 a is 3. the compound of claim 2, wherein.
4. R3が、 水素原子、 ハロゲン原子、 ^〜。4のアルキル基、 C CAのアルコ キシ基、 ア ミノ基 （該ァミ ノ基は C j〜C のアルキル基、 3-エト キシ -4 -メ ト キシベンジル、 3-ピリジルメチル、 2-クロ口べンゾィル、 2-ニトロべンゾィ ル、 2-カルボキシベンゾィル又は C(0)NRuR12 (R1 1及び R12はそれぞれ独立 して水素原子、 Ci Ceの直鎖も しく は分枝したアルキル基、 C3〜C6のシク 口アルキル基、 フヱニル基又はベンジル基を意味する。 ） によ り任意に置換 されていてもよい。 ） 、 ^〜^のアルキル基でエステル化されていてもよい 力ルボキシメチル基、 Ci C のアルキル基でエステル化されていてもよい力 ルポキシル基、 C i〜 C 8の直鎖又は分枝したァ シル基、 C H ( C N ) 2、 CH(CO,Me)2、 CH(C02Et)2、 CH2N02である請求項 2記載の化合物。 4. R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, ^ ~. 4 alkyl group, CCA alkoxy group, amino group (the amino group is a Cj-C alkyl group, 3-ethoxy-4-methy Xybenzyl, 3-pyridylmethyl, 2-chlorobenzoyl, 2-nitrobenzoyl, 2-carboxybenzoyl or C (0) NR u R 12 (R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom Or a linear or branched alkyl group of Ci Ce, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a phenyl group or a benzyl group.). ), ^ ~ ^ Alkyl esterified which may be force Rubokishimechiru group, Ci C alkyl group esterified which may be force Rupokishiru group, § was straight or branched C i to C 8 sill group, CH (CN) 2, CH (CO, Me) 2, CH (C0 2 Et) 2, CH 2 N0 2 a is 3. the compound of claim 2, wherein.
5. R5が式 〔Ia〕
Figure imgf000070_0001
5. R 5 is the formula [Ia]
Figure imgf000070_0001
(式中、 Wは水素原子、 リチウム、 カルシウム、 ナトリウム又はカリ ウムを示 す。 ）で表される請求項 3及び 4記載の化合物。 5. The compound according to claim 3, wherein W represents a hydrogen atom, lithium, calcium, sodium or potassium.
6.—般式 〔II〕 6.—General formula (II)
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0002
〔式中、 R 1 R2及び R3はそれぞれ独立して、 水素原子、 ^〜 6の直鎖もし くは分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原 子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 〜 のアルキル基もしく は C CAのァ ルコキシ基で任意に置換されていてもよいフヱニル基で任意に置換されてい てもよい。 ） 、 C2〜C6の直鎖も しくは分枝したアルケニル基 （該アルケニル 基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 Cつ〜 C6の直鎖もし くは分枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換 されていてもよい。 ） 、 C3〜C6のシクロアルキル基 （該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子又はフヱニル基で任意に置換されていてもよい。 ） 、 フエニル 基 （該フエニル基は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 C C の アルキル基又は c^のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。 ） 又 は（CH。）mX {式中、 mは 0、 1又は 2を示し、 Xはハロゲン原子、 シァノ基、 二 トロ基、 CH( CN)2、 CH( CO Me)2、 CH( C02Et)2、 Cj〜C8の直鎖も しくは分 枝したァシル基、 ！〜じ のアルキル基によ りエステル化されていてもよい力 ルポキシル基、 スルホン酸基、 又は- Y-R6[Yは 0、 S(0) n (nは 0、 1又は 2を示 す。 ） 又は NR (Rは水素原子又は 〜 4の直鎖又は分枝したアルキル基を 示す。 ） であり、 R6は、 水素原子、 〜 の直鎖もし くは分枝したアルキ ル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子、 ニ トロ基、 カル ボキシル基、 〜じ のアルキル基もしく は Ci Caのアルコキシ基で任意に 置換されていてもよいフエニル基で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜 C6の直鎖もしくは分枝したアルケニル基 （該ァルケニル基は、 ハロゲン原子 で任意に置換されていても よい。 ） 、 C2~ C6の直鎖もしくは分枝したアルキ ニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていても よい。）、 C3〜C6のシクロアルキル基 （該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子又はフエ ニル基で任意に置換されていてもよい。 ） 、 フヱニル基 （該フヱニル基は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 C i C のアルキル基又は C !〜 C^のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C(0)A (Aは、 水素 原子、 〜じ6の直鎖も しく は分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲ ン原子、 又はハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 C i〜C4のアルキル 基も しくは 〜^のアルコキシ基で任意に置換されていてもよいフヱニル基 で任意に置換されていても よい。 ） 、 C2〜C6の直鎖も しくは分枝したァルケ ニル基 （該ァルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、 C 〜 C6の直鎖も しくは分枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン 原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C3〜C6のシクロアルキル基 （該シ ク口アルキル基は、 ノヽロゲン原子又はフェニル基で任意に置換されていても よい。 ） 、 フエニル基 （該フエニル基は、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 カルボ キシル基、 Ci〜C4のアルキル基又は 〜 のアルコキシ基で任意に置換さ れていてもよい。 ） 、 又は NR7R8 (R7及び R8は、 それぞれ独立して水素原子- 〜 6の直鎖もしくは分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 〜じ のアルキル基もしく は又は Ci〜C4のアルコキシ基で任意に置換されていてもよいフエニル基で任 意に置換されていてもよい。 ） 、 C2~ C6の直鎖もしくは分枝したアルケニル 基 （該ァルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜C6の直鎖もしくは分枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン 原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C3〜C6のシクロアルキル基 （該シ ク口アルキル基は、 ハロゲン原子又はフヱニル基で任意に置換されていても よい。 ） 、 フエニル基 （該フエニル基は、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 カルボ キシル基、 〜 のアルキル基又は 〜^のアルコキシ基で任意に置換さ れていてもよい。 ） を意味する。 ） を意味する。）を意味する。]を意味する。） を意味する。 〕 [Wherein, R 1 R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group of ^ to 6 (the alkyl group is a halogen atom or a halogen atom, a nitro group) , A carboxyl group, an alkyl group of or a phenyl group which may be optionally substituted with an alkoxy group of CCA.) Or a C 2 to C 6 linear group. alkenyl groups branched (the alkenyl group may be optionally substituted with halogen atom.), a straight-chain if Ku alkynyl group (the alkynyl groups branched C one ~ C 6 represents a halogen atom optionally may be substituted in.), a cycloalkyl group (said cycloalkyl group C 3 -C 6 are It may be optionally substituted with a halogen atom or a phenyl group. ), A phenyl group (the phenyl group may be optionally substituted with a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, an alkyl group of CC or an alkoxy group of c ^) or (CH.) M X {formula in, m represents 0, 1 or 2, X is a halogen atom, Shiano group, nitro group, CH (CN) 2, CH (CO Me) 2, CH (C0 2 Et) 2, the Cj～C 8 Linear or branched acyl groups,! The force which may be esterified by the following alkyl group: a ropoxyl group, a sulfonic acid group, or -YR 6 [Y is 0, S (0) n (n represents 0, 1 or 2)] Or NR (R represents a hydrogen atom or a straight-chain or branched alkyl group of 、 4 ), and R 6 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group of （(the alkyl group) Is optionally substituted with a halogen atom, or a phenyl group which may be optionally substituted with a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, an alkyl group of the formula (1) or an alkoxy group of CiCa. .), straight-chain or alkenyl group (said Arukeniru groups branched C 2 ~ C 6 may be optionally substituted with halogen atoms.), and linear or branched C 2 ~ C 6 alkyl Nil group (the alkynyl group may be optionally substituted with a halogen atom There.), A cycloalkyl group (said cycloalkyl group C 3 -C 6 may be optionally substituted with a halogen atom or Hue group.), Fuweniru group (said Fuweniru group, a halogen atom, a nitro A carboxyl group, a C i C alkyl group or a C! To C ^ alkoxy group.), C (0) A (A is a hydrogen atom, a straight chain of 6 to 6 ) Or a branched alkyl group (the alkyl group is optionally substituted with a halogen atom, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a C i -C 4 alkyl group or a ~ ^ alkoxy group) May be optionally substituted with a phenyl group which may be optionally substituted), a C 2 -C 6 linear or branched alkenyl group (the alkenyl group may be optionally substituted with a halogen atom, may be.), straight-chain branch is also properly minute of C ~ C 6 Alkynyl group (the alkynyl group may be optionally substituted with halogen atom.), A cycloalkyl group (該Shi click port alkyl C 3 -C 6 are optionally in Nono androgenic atom or a phenyl group May be substituted), a phenyl group (the phenyl group may be a halogen atom, a nitro group, It may be arbitrarily substituted with a xyl group, a Ci to C 4 alkyl group or an alkoxy group. Or NR 7 R 8 (R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a straight-chain or branched alkyl group of 6 to 6 (the alkyl group is a halogen atom, or a halogen atom, a nitrogen atom, carboxyl group, ~ Ji alkyl group which may be substituted with arbitrary properly is or optionally optionally substituted phenyl group by an alkoxy group Ci~C 4.), straight of C 2 - C 6 chain or branched alkenyl group (said Arukeniru group may be optionally substituted with halogen atom.), a straight-chain or branched alkynyl group (the alkynyl group of C 2 -C 6 is a halogen atom A C 3 -C 6 cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be optionally substituted with a halogen atom or a phenyl group); a phenyl group (the The phenyl group is halogen Atom, a nitro group, a carboxyl group, an alkyl group of 又 は or an alkoxy group of ^ may be arbitrarily substituted. ). ]. ) Means ]
で表される化合物と一般式 〔Ib〕 And a compound represented by the general formula (Ib)
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0001
〔式中、 R5は、 カルボキシル基 （該カルボキシル基は C C Aのアルキル基 でエステル化されていても よい） 、 スルホン酸基 （該スルホン酸基は C J C のアルキル基でエステル化されていても よい） 、 スルホン酸アミ ド基、 P02H2 ( C】〜C4のアルキル基でエステル化されていても よい） 、 Ρ Ο,Η ηWherein R 5 is a carboxyl group (the carboxyl group may be esterified with a CCA alkyl group), a sulfonic acid group (the sulfonic acid group may be esterified with a CJC alkyl group, ), Sulfonic acid amide group, P0 2 H 2 (may be esterified with an alkyl group of C to C 4 ), Ρ Ο, Η η
(C! ^ C のアルキル基でエステル化されていてもよい） 、 又はテ トラゾリル 基 （該テ トラゾリル基はベンジル基、 メ トキシメチル基、 ト リ フエ二ルメチ ル基で任意に置換されていてもよい。 ） を表す。 Vはノ、ロゲン原子を表す。〕 で表される化合物を反応させて本発明化合物 〔I〕 を得る製造法。 (May be esterified with an alkyl group of C! ^ C) or a tetrazolyl group (the tetrazolyl group may be optionally substituted with a benzyl group, a methoxymethyl group, or a triphenylmethyl group. Good). V represents a rho or logen atom. ] The compound of the present invention is reacted to obtain the compound [I] of the present invention.
7. 一般式 〔IIIa〕
Figure imgf000073_0001
7. General formula [IIIa]
Figure imgf000073_0001
〔式中、 R1及び R3はそれぞれ独立して、 水素原子、 Ceの直鎖も しく は 分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子、 二ト 口基、 力ルボキシル基、 C Oiのァルキル基もしく は 〜じ のァルコ キシ基で任意に置換されていてもよぃフヱニル基で任意に置換されていても よい。 ） 、 c2〜c6の直鎖も しくは分枝したアルケニル基 （該ァルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C2~C6の直鎖も しくは分 枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されて いてもよい。 ） 、 c3〜c6のシクロアルキル基 （該シクロアルキル基は、 ノヽロ ゲン原子又はフエニル基で任意に置換されていてもよい。 ） 、フエニル基（該 フエニル基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 Cj C のアルキ ル基又は Ci〜C4のァルコキシ基で任意に置換されていても よい。 ） 又は (CH2)mX{式中、 mは 0、 1又は 2を示し、 Xはハロゲン原子、 シァノ基、 ニ ト 口基、 CH(CN)2、 CH(C02Me)2、 CH(COつ Eり 2、 〜C8の直鎖もしくは分枝 したァシル基、 C C のアルキル基によ りエステル化されていてもよいカル ボキシル基、 スルホン酸基、 又は- Y-R6[Yは 0、 S(0)n(nは 0、1又は 2を示す。） 又は NR (Rは水素原子又は C Otの直鎖又は分枝したアルキル基を示す。 ） であ り、 R6は、 水素原子、 Ci C?の直鎖も し く は分枝したアルキル基 （該 アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル 基、 CJ CAのアルキル基もしく は C! CAのァルコキシ基で任意に置換され ていてもよいフヱニル基で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜C6の直鎖 も しくは分枝したアルケニル基 （該ァルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に 置換されていてもよい。 ） 、C2〜C6の直鎖もしくは分枝したアルキニル基（該 アルキニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C 〜C6 のシクロアルキル基 （該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子又はフエニル基 で任意に置換されていてもよい。 ） 、 フヱニル基 （該フエニル基は、 ハロゲ ン原子、 ニト ロ基、 カルボキシル基、 Ci ^ C のアルキル基又はじ！〜じ のァ ルコキシ基で任意に置換されていても よい。 ） 、 θ)Α ( Αは、 水素原子、 〜 6の直鎖もしくは分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 Ci〜C4のアルキル基も しく は Ci〜C4のアルコキシ基で任意に置換されていてもよいフエニル基で任意に 置換されていてもよい。 ） 、C2〜C6の直鎖もしくは分枝したアルケニル基（該 アルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜C6 の直鎖も しくは分枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン原子で 任意に置換されていてもよい。 ） 、 c3〜c6のシク口アルキル基 （該シクロア ルキル基は、 ハロゲン原子又はフエニル基で任意に置換されていてもよい。）、 フエニル基 （該フエニル基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 〜 のアルキル基又は 〜^のァルコキシ基で任意に置換されていても よい。 ） 、 又は NR 7R8 (R7及び R8は、 それぞれ独立して水素原子、 〜じ6 の直鎖も しくは分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子又は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 C1〜C4のアルキル基も しくは又 は Cj〜C4のアルコキシ基で任意に置換されていてもよいフエニル基で任意に 置換されていてもよい。 ） 、C2〜C6の直鎖もしくは分枝したアルケニル基（該 アルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜C6 の直鎖も しくは分枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン原子で 任意に置換されていてもよい。 ） 、 C 〜C6のシク口アルキル基 （該シクロア ルキル基は、 ハロゲン原子又はフエニル基で任意に置換されていてもよい。）、 フエニル基 （該フエニル基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 〜 のァルキル基又はじ 〜じ のァルコキシ基で任意に置換されていても よい。 ） を意味する。 ） を意味する。 ） を意味する。 ]を意味する。 }を意味 する。 [Wherein, R 1 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group of Ce (the alkyl group is a halogen atom or a halogen atom, a nitro group, a carbonyl group) May be optionally substituted with an alkyl group of C Oi or an alkoxy group of the formula (1) or a phenyl group.) Or a linear chain of c 2 to c 6 . Is a branched alkenyl group (the alkenyl group may be optionally substituted with a halogen atom), a C 2 -C 6 linear or branched alkynyl group (the alkynyl group is a halogen atom And a cycloalkyl group of c 3 to c 6 (the cycloalkyl group may be optionally substituted with a nitrogen atom or a phenyl group.), A phenyl group ( The phenyl group is a halogen atom, a nitrite Or a carboxy group, an alkyl group of Cj C or an alkoxy group of Ci to C 4 ) or (CH 2 ) m X {wherein m is 0, 1 or 2. X is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, CH (CN) 2 , CH (CO 2 Me) 2 , CH (CO 2 , a straight chain or branched acyl group of ~ C 8 , A carboxyl group, a sulfonic acid group, or —YR 6 [Y represents 0, S (0) n (n represents 0, 1, or 2), which may be esterified by an alkyl group of CC, or NR; (R represents a hydrogen atom or a C Ot linear or branched alkyl group.), And R 6 represents a hydrogen atom, a Ci C? Linear or branched alkyl group (the alkyl The group is a halogen atom or a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a phenyl group which may be optionally substituted by an alkyl group of CJCA or an alkoxy group of C! CA. A C 2 -C 6 linear or branched alkenyl group (the alkenyl group may be optionally substituted with a halogen atom). It may be substituted. ), Straight-chain or branched alkynyl group (the alkynyl group of C 2 -C 6 may be optionally substituted with halogen atom.), A cycloalkyl group (said cycloalkyl group C -C 6 is , A halogen atom or a phenyl group.), A phenyl group (the phenyl group may be a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, an alkyl group of Ci ^ C, or a phenyl group). ), Θ) Α (Α is a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group of up to 6 (the alkyl group is a halogen atom, or a halogen atom, a nitro group) , carboxyl group, may be an alkyl group Ci～C 4 properly is optionally substituted with optionally optionally substituted phenyl group by an alkoxy group Ci~C 4.), the C 2 -C 6 Straight or branched Alkenyl group (said alkenyl group may be optionally substituted with halogen atom.), An alkynyl group (the alkynyl group linear be properly is that branched C 2 -C 6 is optionally substituted with a halogen atom A cycloalkyl group of c 3 to c 6 (the cycloalkyl group may be optionally substituted with a halogen atom or a phenyl group), a phenyl group (the phenyl group is Optionally substituted with a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, an alkyl group of or an alkoxy group of), or NR 7 R 8 (R 7 and R 8 are each independently hydrogen. atom, an alkyl group (the alkyl chain linearity is also properly is that branched-Ji 6, halogen atom or a halogen atom, a nitro group, and also is properly alkyl group of a carboxyl group, C 1 ~C 4 Cj~ C 4 alkoxy Optionally may be substituted by optionally substituted which may be phenyl group group.), A straight-chain or branched alkenyl group (said alkenyl group C 2 -C 6 is optionally substituted with a halogen atom ), A C 2 to C 6 linear or branched alkynyl group (the alkynyl group may be optionally substituted with a halogen atom), and a C 6 to C 6 cycle. Alkyl group (The cycloalkyl group may be optionally substituted with a halogen atom or a phenyl group. ), A phenyl group (the phenyl group may be arbitrarily substituted with a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, an alkenyl group or an alkoxy group). ) Means ) Means ]. }Means I do.
R5は、 カルボキシル基 （該カルボキシル基は Ci 04のアルキル基でエス テル化されていてもよい） 、 スルホン酸基 （該スルホン酸基は 〜 のアル キル基でエステル化されていてもよい） 、 スルホン酸アミ ド基、 PO H2 (Cj 〜C4のアルキル基でエステル化されていてもょレ 、 P03H2 (C，〜C4のァ ルキル基でエステル化されていても よい） 、 又はテトラゾリル基 （該テ トラ ゾリル基はべンジル基、 メ トキシメチル基、 トリ フエニルメチル基で任意に 置換されていてもよい。 ） を表す。 Vは、 ハロゲン原子を表す。 〕 で表され る化合物と一般式 R2 - H又は R2-M 〔式中、 R2は、 R1と同じ意味を表す。 Mは、 アルカリ金属又はアルカリ土類金属を表す。 〕 で表される化合物を反応させ て本発明化合物 〔I〕 を得る製造法。 R 5 is a carboxyl group (the carboxyl group may be esterified with an alkyl group of Ci 04), a sulfonic acid group (the sulfonic acid group may be esterified with an alkyl group of). , A sulfonic acid amide group, PO H 2 (esterified with an alkyl group of Cj to C 4 , PO 3 H 2 (esterified with an alkyl group of C, to C 4 ) Or a tetrazolyl group (the tetrazolyl group may be optionally substituted with a benzyl group, a methoxymethyl group or a triphenylmethyl group), and V represents a halogen atom. Reacting the compound represented by the general formula R 2 -H or R 2 -M, wherein R 2 has the same meaning as R 1, and M represents an alkali metal or an alkaline earth metal. To obtain the compound [I] of the present invention.
8. 一般式 〔IIIb〕 8. General formula [IIIb]
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Figure imgf000075_0001
〔式中、 R1及び R2はそれぞれ独立して、 水素原子、 〜じ6の直鎖も しく は 分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子、 二ト 口基、 力ルボキシル基、 C i〜C4のァルキル基もしく は Ci C のァルコ キシ基で任意に置換されていてもよぃフヱニル基で任意に置換されていても よい。 ） 、 C2〜C の直鎖も しくは分枝したアルケニル基 （該ァルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ) 、 C2〜C6の直鎖も しくは分 枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されて いてもよい。 ） 、 C3〜C6のシクロアルキル基 （該シクロアルキル基は、 ノヽロ ゲン原子又はフエニル基で任意に置換されていてもよい。 ） 、フエニル基（該 フエニル基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 Ci C のアルキ ル基又は C i C のアルコキシ基で任意に置換されていても よい。 ） 又は (CH2)m X {式中、 mは 0、 1又は 2を示し、 Xはハロゲン原子、 シァノ基、 ニト 口基、 CH( CN)つ、 CH( CO。Me)2、 CH(C02Et)2、 Cj Cgの直鎖もしく は分枝 したァシル基、 Cj〜C4のアルキル基によりエステル化されていてもよいカル ボキシル基、 スルホン酸基、 又は- Y-R6[Yは 0、 S(0)n (nは 0、1又は 2を示す。） 又は NR (Rは水素原子又は C i〜C4の直鎖又は分枝したアルキル基を示す。 ） であ り、 R6は、 水素原子、
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の直鎖もし くは分枝したアルキル基 （該 アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル 基、 〜じ4のアルキル基もしく は C i C のアルコキシ基で任意に置換され ていてもよいフエニル基で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C 〜 C6の直鎖 もしくは分枝したアルケニル基 （該ァルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に 置換されていてもよい。 ） 、C2〜C6の直鎖もしくは分枝したアルキニル基（該 アルキニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C3〜C6 のシクロアルキル基 （該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子又はフエニル基 で任意に置換されていてもよい。 ） 、 フヱニル基 （該フヱニル基は、 ハロゲ ン原子、 ニト ロ基、 カルボキシル基、 〜〇4のアルキル基又は C !〜C4のァ ルコキシ基で任意に置換されていても よい。 ） 、 C(0)A ( Aは、 水素原子、 〜c6の直鎖もしくは分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 C J CAのアルキル基もしく は C のアルコキシ基で任意に置換されていてもよいフエニル基で任意に 置換されていてもよい。 ） 、C2〜C6の直鎖も しくは分枝したアルケニル基（該 アルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜C6 の直鎖も しくは分枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン原子で 任意に置換されていてもよい。 ） 、 C3〜C6のシク口アルキル基 （該シクロア ルキル基は、 ハロゲン原子又はフヱニル基で任意に置換されていてもよい。）、 フエニル基 （該フエニル基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル基、Wherein, R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group (the alkyl chain linearity is also properly is that branched-Ji 6, halogen atom, or a halogen atom, two preparative port group, And may be optionally substituted with an alkyl group of C i -C 4 or an alkoxy group of Ci C or a phenyl group.), And C 2 -C 4 linear be alkenyl groups properly is that branched (the Arukeniru group may be optionally substituted with halogen atom.), an alkynyl group (the alkynyl group linear be properly is that branched C 2 -C 6 may be optionally substituted with halogen atom.), a cycloalkyl group (said cycloalkyl group C 3 -C 6 may be optionally substituted with Nono b Gen atom or a phenyl group.) A phenyl group (the The phenyl group may be optionally substituted with a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, an CiC alkyl group or a CiC alkoxy group. Or (CH 2 ) m X {where, m represents 0, 1 or 2, X represents a halogen atom, a cyano group, a nitro group, CH (CN), CH (CO.Me) 2 , CH ( C0 2 Et) 2, Ashiru group linear Cj Cg properly is that branched, alkyl group by esterification which may be local Bokishiru group Cj～C 4, sulfonic acid groups, or - YR 6 [Y is 0, S (0) n (n represents 0, 1 or 2) or NR (R represents a hydrogen atom or a C i -C 4 linear or branched alkyl group), and R 6 is a hydrogen atom,
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Straight-chain or branched alkyl group (the alkyl group is optionally substituted with a halogen atom, or a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, an alkyl group having 4 to 4 carbon atoms or a C i C alkoxy group) which may be optionally substituted with a which may phenyl group optionally.), straight-chain or alkenyl group (said Arukeniru groups branched C ~ C 6 may be optionally substituted with halogen atoms. ), straight-chain or branched alkynyl group (the alkynyl group of C 2 -C 6 may be optionally substituted with halogen atom.), a cycloalkyl group (said cycloalkyl group C 3 -C 6 May be arbitrarily substituted with a halogen atom or a phenyl group.), A phenyl group (the phenyl group may be a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, an alkyl group of 1 to 4 or a C! To C 4 ), C (0) A (A is a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group of ~ c 6 , wherein the alkyl group is a halogen atom, or It may be optionally substituted with a halogen atom, a nitrogen atom, a carboxyl group, a phenyl group which may be optionally substituted with an alkyl group of CJCA or an alkoxy group of C.), C 2 -C 6 linear be alkenyl groups properly is that branched (the alkenyl group may be optionally substituted with halogen atom.), a straight-chain is also properly alkynyl group (the alkynyl which is branched C 2 -C 6 group may be optionally substituted with halogen atoms.), consequent opening alkyl group (said Shikuroa alkyl group of C 3 -C 6 may be optionally substituted with a halogen atom or Fuweniru group.) A phenyl group (the phenyl group is Androgenic atom, a nitro group, a carboxyl group,
Cj〜C のァルキル基又は のァルコキシ基で任意に置換されていても よい。 ） 、 又は NR7R8 (R7及び R8は、 それぞれ独立して水素原子、 〜^ の直鎖も しくは分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子又は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 Ci ^C のアルキル基も しくは又 は Ci〜C4のアルコキシ基で任意に置換されていてもよいフエニル基で任意に 置換されていてもよい。 ） 、C2~ C6の直鎖もしくは分枝したアルケニル基（該 アルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜C6 の直鎖も しくは分枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン原子で 任意に置換されていてもよい。 ） 、 C3〜C6のシク口アルキル基 （該シクロア ルキル基は、 ハロゲン原子又はフエニル基で任意に置換されていてもよい。）、 フエニル基 （該フエニル基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 Ci〜C4のアルキル基又は c ! のアルコキシ基で任意に置換されていても よい。 ） を意味する。 ） を意味する。 ） を意味する。 ]を意味する。 }を意味 する。 Optionally substituted with an alkyl group of Cj to C or an alkoxy group of Good. ) Or NR 7 R 8 (R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group of ~ ^ (the alkyl group is a halogen atom or a halogen atom, a nitro group , carboxyl group, Ci ^ C alkyl group may properly is or may be optionally substituted with optionally optionally substituted phenyl group by an alkoxy group Ci~C 4.), C 2 ~ C 6 A straight-chain or branched alkenyl group (the alkenyl group may be optionally substituted with a halogen atom); a C 2 -C 6 straight-chain or branched alkynyl group (the alkynyl group is A C 3 -C 6 alkyl group (the cycloalkyl group may be optionally substituted with a halogen atom or a phenyl group), phenyl. Group (the phenyl group is a halogen Child, a nitro group, a carboxyl group, may be optionally substituted with alkyl or c! Alkoxy group of Ci～C 4.) Means.) Means. ) Means ]. }.
R5は、 カルボキシル基 （該カルボキシル基は Ci C のアルキル基でエス テル化されていてもよい） 、 スルホン酸基 （該スルホン酸基は 〜 のアル キル基でエステル化されていてもよい） 、 スルホン酸アミ ド基、 P02H2 〜C4のアルキル基でエステル化されていてもょレ 、 P03H2 (Ci Caのァ ルキル基でエステル化されていても よい） 、 又はテ トラゾリル基 （該テ トラ ゾリル基はべンジル基、 メ トキシメチル基、 トリ フエニルメチル基で任意に 置換されていてもよい。 ） を表す。 Vは、 ハロゲン原子を表す。 〕 で表され る化合物と一般式 R3 - H又は R3 - M 〔式中、 R3は、 R1と同じ意味を表す。 Mは、 アルカリ金属又はアルカリ土類金属を表す。 〕 で表される化合物を反応させ て本発明化合物 〔I〕 を得る製造法。 R 5 is a carboxyl group (the carboxyl group may be esterified with an alkyl group of Ci C), a sulfonic acid group (the sulfonic acid group may be esterified with an alkyl group of). , sulfonic acid amino de group, P0 2 H 2 ~C 4 alkyl group esterified even if Yo Le, (which may be esterified with a Ci Ca § alkyl group) P0 3 H 2, or Te Represents a trazolyl group (the tetrazolyl group may be optionally substituted with a benzyl group, a methoxymethyl group, or a triphenylmethyl group). V represents a halogen atom. And a general formula R 3 -H or R 3 -M wherein R 3 has the same meaning as R 1 . M represents an alkali metal or an alkaline earth metal. ] The compound of the present invention is reacted to obtain a compound [I] of the present invention.
9. 一般式 〔IV〕 9. General formula [IV]
9.一股式 〔IV〕 9.Single type [IV]
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〔式中、 R1は、 水素原子、 〜 の直鎖もしくは分枝したアルキル基 （該 アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル 基、 〜じ4のアルキル基もしく は 〜じ のアルコキシ基で任意に置換され ていてもよいフヱニル基で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜C6の直鎖 もしくは分枝したアルケニル基 （該ァルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に 置換されていてもよい。 ） 、C。~ C6の直鎖もしくは分枝したアルキニル基（該 アルキニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C3〜C6 のシクロアルキル基 （該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子又はフエニル基 で任意に置換されていてもよい。 ） 、 フヱニル基 （該フヱニル基は、 ハロゲ ン原子、 ニト ロ基、 カルボキシル基、 〜じ のアルキル基又は ！〜じ のァ ルコキシ基で任意に置換されていても よい。 ） 又は（CH2)mX {式中、 mは 0、 1又は 2を示し、 Xはハロゲン原子、 シァノ基、 ニ ト ロ基、 CH (CN )2、 CH(C02Me)2、 CH(C02Et)2、 〜C8の直鎖もしくは分枝したァシル基、 〜C4のアルキル基によ りエステル化されていてもよいカルボキシル基、 スル ホン酸基、 又は- Y-R6[Yは 0、 S(0)n (nは 0、 1又は 2を示す。 ） 又は NR は 水素原子又は 〜〇4の直鎖又は分枝したアルキル基を示す。 ） であ り、 R6 は、 水素原子、 〜じ7の直鎖も しくは分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 Ci C のァ ルキル基も しくは 〜 のアルコキシ基で任意に置換されていてもよいフエ ニル基で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜C6の直鎖も しくは分枝した アルケニル基 （該ァルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていても よい。 ） 、 C2〜C6の直鎖も しくは分枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C3〜C6のシクロアルキル 基 （該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子又はフヱニル基で任意に置換され ていても よい。 ） 、 フエニル基 （該フエニル基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 力ルボキシル基、 Cj ^ C のアルキル基又は Ci C のアルコキシ基で任意に 置換されていても よい。 ） 、 C(0)A (Aは、 水素原子、 Ci〜C6の直鎖もしく は分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 カルボキシル基、 C i〜C のアルキル基もしく は Ci C のァルコ キシ基で任意に置換されていてもよぃフヱニル基で任意に置換されていても よい。 ） 、 C2〜C6の直鎖も しくは分枝したアルケニル基 （該ァルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜C6の直鎖も しくは分 枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されて いてもよい。 ） 、 C3〜C6のシクロアルキル基 （該シクロアルキル基は、 ノヽロ ゲン原子又はフエニル基で任意に置換されていてもよい。 ） 、フヱニル基（該 フエニル基は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 C J C のアルキ ル基又は C j C のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。 ） 、 又は NR7R 8 (R7及び R8は、 それぞれ独立して水素原子、 C i Cgの直鎖も しく は 分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子又は、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 カルボキシル基、 C j C^のァルキル基もしく は又は 〜 のァ ルコキシ基で任意に置換されていてもよいフヱニル基で任意に置換されてい てもよい。 ） 、 C2〜C6の直鎖も しくは分枝したアルケニル基 （該アルケニル 基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜C6の直鎖もし くは分枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換 されていてもよい。 ） 、 Cつ〜 C6のシクロアルキル基 （該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子又はフエニル基で任意に置換されていてもよい。 ） 、 フヱニル 基 （該フエニル基は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 〜じ の アルキル基又は 〜 のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい。 ） を 意味する。 ） を意味する。 ） を意味する。 ]を意味する。 ）を意味する。 R5は、 カルボキシル基 （該カルボキシル基は Ci〜C4のアルキル基でエス テル化されていてもよい） 、 スルホン酸基 （該スルホン酸基は ^〜 4のアル キル基でエステル化されていてもよい） 、 スルホン酸アミ ド基、 P02H2 (Cl 〜C4のアルキル基でエステル化されていてもよい） 、 P03H2 (C !〜C4のァ ルキル基でエステル化されていても よい） 、 又はテ トラゾリル基 （該テトラ ゾリル基はべンジル基、 メ トキシメチル基、 トリ フエニルメチル基で任意に 置換されていてもよい。 ） を表す。 Vは、 ハロゲン原子を表す。 〕 で表され る化合物と一般式 R 1 3 - H又は R 1 3-M 〔式中、 R 13は、 R 1と同じ意味を表す。 [In the formula, R 1 is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group of the following (the alkyl group is a halogen atom, or a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, an alkyl group of 4 to Flip of may be optionally substituted with optionally substituted which may be Fuweniru group with an alkoxy group.), a linear or alkenyl group (said Arukeniru groups branched C 2 -C 6 is a halogen atom Optionally substituted.), C. A C 6 straight-chain or branched alkynyl group (the alkynyl group may be optionally substituted with a halogen atom); a C 3 -C 6 cycloalkyl group (the cycloalkyl group is a halogen atom Or a phenyl group.), A phenyl group (the phenyl group may be a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, an alkyl group or an alkoxy group). Or (CH 2 ) m X (where m represents 0, 1 or 2; X represents a halogen atom, a cyano group, a nitro group, CH (CN) 2 , CH ( C0 2 Me) 2 , CH (C 2 Et) 2 , a straight-chain or branched acyl group of ~ C 8, a carboxyl group which may be esterified with an alkyl group of ~ C 4 , a sulfonate group , Or -YR 6 [Y is 0, S (0) n (n represents 0, 1 or 2) or NR is a hydrogen atom or It is a straight-chain or branched alkyl group having ～〇 4. ) Der Ri, R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group (the alkyl chain linearity is also properly is that branched-Ji 7 is a halogen atom, or a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a Ci C § alkyl Or a phenyl group which may be optionally substituted with an alkoxy group of 〜), a C 2 -C 6 linear or branched alkenyl group. The alkenyl group may be optionally substituted with a halogen atom. Good. ), An alkynyl group (the alkynyl group linear be properly is that branched C 2 -C 6 may be optionally substituted with halogen atom.), A cycloalkyl group (said cycloalkyl of C 3 -C 6 The alkyl group may be optionally substituted with a halogen atom or a phenyl group.), A phenyl group (the phenyl group may be a halogen atom, a nitro group, a carbonyl group, a Cj ^ C alkyl group or a CiC may be optionally substituted with an alkoxy group.), C (0) a (a is a hydrogen atom, an alkyl group (the alkyl chain linearity is also properly is that branched Ci～C 6 is a halogen atom, Alternatively, it may be arbitrarily substituted with a halogen atom, a nitrogen group, a carboxyl group, a C i -C alkyl group or a Ci C alkoxy group or a phenyl group. ), C 2 -C 6 linear or branched An alkenyl group (the alkenyl group may be optionally substituted with a halogen atom), a C 2 -C 6 linear or branched alkynyl group (the alkynyl group is optionally substituted with a halogen atom) may be.), a cycloalkyl group (said cycloalkyl group C 3 -C 6 can Nono b may be optionally substituted with Gen atom or a phenyl group.), Fuweniru group (said phenyl group is , A halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a CJC alkyl group or a CjC alkoxy group.) Or NR 7 R 8 (R 7 and R 8 are each independently A hydrogen atom, a C i Cg linear or branched alkyl group (the alkyl group is a halogen atom or a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a C j C ^ alkyl group or a Alcohol of Optionally may be substituted by optionally substituted which may be Fuweniru group group.), An alkenyl group (the alkenyl group linear be properly is that branched C 2 -C 6 may optionally halogen atom may be substituted in.), a straight-chain if Ku alkynyl group (the alkynyl groups branched C 2 -C 6 may be optionally substituted with halogen atoms.), C single ~ C 6 cycloalkyl group (The cycloalkyl group may be optionally substituted with a halogen atom or a phenyl group. ), A phenyl group (the phenyl group may be optionally substituted with a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, an alkyl group or an alkoxy group). ) Means ) Means ]. ). R 5 is a carboxyl group (said carboxyl group may be S. etherified with an alkyl group having Ci～C 4), a sulfonic acid group (the sulfonic acid group is esterified with Al kill group ^ 1-4 may be), a sulfonic acid amine de group, P0 2 H 2 (or may be esterified with an alkyl group of C l -C 4) esters P0 3 H 2 (C! ~C 4 of § alkyl group Or a tetrazolyl group (the tetrazolyl group may be optionally substituted with a benzyl group, a methoxymethyl group, or a triphenylmethyl group). V represents a halogen atom. The compound that you express by the general formula R 1 3 - H or R 1 3 -M wherein, R 13 represents the same meaning as R 1.
Mは、 アルカリ金属又はアルカリ土類金属を表す。 〕 で表される化合物を反 応させて本発明化合物 〔I〕 を得る製造法。 M represents an alkali metal or an alkaline earth metal. ] The compound of the present invention is reacted to obtain the compound [I] of the present invention.
10. 一般式 〔VI〕 10. General formula [VI]
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〔式中、 R2及び R3はそれぞれ独立して、 水素原子、 〜^の直鎖も しく は 分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子、 二ト 口基、 力ルボキシル基、 C i C のァルキル基も しく は ！〜じ のァルコ キシ基で任意に置換されていてもよぃフヱニル基で任意に置換されていても よい。 ） 、 C2〜C6の直鎖も しくは分枝したアルケニル基 （該ァルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜C6の直鎖も しくは分 枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されて いてもよい。 ） 、 C3〜C6のシクロアルキル基 （該シクロアルキル基は、 ハロ ゲン原子又はフエニル基で任意に置換されていてもよい。 ） 、フエニル基（該 フエニル基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 。！〜じ のアルキ ル基又は C 〜C4のアルコキシ基で任意に置換されていても よい。 ） 又は (CH2)mX {式中、 mは 0、 1又は 2を示し、 Xはハロゲン原子、 シァノ基、 ニト 口基、 CH(CN)2、 CH(C02Me)2、 CH(C02Et)2、 C Cgの直鎖もしくは分枝 したァシル基、 〜 のアルキル基によ りエステル化されていてもよいカル ボキシル基、 スルホン酸基、 又は- Y-R6[Yは 0、 S(0)n (nは 0、1又は 2を示す。） 又は NR (Rは水素原子又は 〜 の直鎖又は分枝したアルキル基を示す。 ） であ り、 R6は、 水素原子、 〜 の直鎖もしくは分枝したアルキル基 （該 アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル 基、 Ci〜C4のアルキル基もしく は C j C のアルコキシ基で任意に置換され ていてもよいフエニル基で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜C6の直鎖 も しくは分枝したアルケニル基 （該ァルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に 置換されていてもよい。 ） 、C2〜C6の直鎖も しくは分枝したアルキニル基（該 アルキニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C 〜C6 のシクロアルキル基 （該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子又はフエニル基 で任意に置換されていてもよい。 ） 、 フエニル基 （該フエニル基は、 ハロゲ ン原子、 ニト ロ基、 カルボキシル基、 Ci〜C4のアルキル基又は C i C^のァ ルコキシ基で任意に置換されていても よい。 ） 、 C(0)A ( Aは、 水素原子、 〜 6の直鎖もしくは分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 C^のアルキル基もしく は Ci〜C4のアルコキシ基で任意に置換されていてもよいフエニル基で任意に 置換されていてもよい。 ） 、C2〜C6の直鎖もしくは分枝したアルケニル基（該 アルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 C2〜C6 の直鎖も しくは分枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン原子で 任意に置換されていてもよい。 ） 、 C3〜C6のシク口アルキル基 （該シクロア ルキル基は、 ハロゲン原子又はフエニル基で任意に置換されていてもよい。）、 フエニル基 （該フエニル基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 〜 のァルキル基又は 〜じ4のァルコキシ基で任意に置換されていても よい。 ） 、 又は NR7R8 (R7及び R8は、 それぞれ独立して水素原子、 Ci〜C6 の直鎖も しくは分枝したアルキル基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子又はハ ロゲン原子、 ニトロ基、 カルボキシル基、 〜 のアルキル基もしくは又は Ci〜C4のアルコキシ基で任意に置換されていてもよいフエニル基で任意に置 換されていてもよい。 ） 、 c2〜c6の直鎖も しくは分枝したアルケニル基 （該 アルケニル基は、 ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。 ） 、 c2〜c の直鎖も しくは分枝したアルキニル基 （該アルキニル基は、 ハロゲン原子で 任意に置換されていてもよい。 ） 、 C 〜 C6のシクロアルキル基 （該シクロア ルキル基は、 ハロゲン原子又はフヱニル基で任意に置換されていてもよい。）、 フエニル基 （該フエニル基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 [Wherein, R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group of ~ ^ (the alkyl group is a halogen atom or a halogen atom, a nitro group, carboxyl group, may be optionally substituted with C i C of Arukiru group properly is! ~ Ji of Aruko carboxymethyl any good be substituted with I Fuweniru based on a group.), a straight of C 2 ~C 6 A chain or branched alkenyl group (the alkenyl group may be optionally substituted with a halogen atom), a C 2 -C 6 linear or branched alkynyl group (the alkynyl group is may be optionally substituted with halogen atom.), a cycloalkyl group (said cycloalkyl group C 3 -C 6 may be optionally substituted with halo gen atom or a phenyl group.), phenyl Group (the phenyl group is a halogen atom, Nitro group, carboxyl group,. And it may be arbitrarily substituted with a C 4 -C 4 alkoxy group. ) Or (CH 2 ) m X (where m represents 0, 1 or 2; X represents a halogen atom, a cyano group, a nitro group, CH (CN) 2 , CH (C0 2 Me) 2 , CH ( C0 2 Et) 2 , C Cg linear or branched acyl group, carboxyl group which may be esterified by an alkyl group, a sulfonic acid group, or -YR 6 (Y is 0, S (0) n (n represents 0, 1 or 2) or NR (R represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group of ~), and R 6 represents a hydrogen atom, ~ Linear or branched alkyl group (the alkyl group is optionally substituted with a halogen atom, a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a C 1 to C 4 alkyl group or a C j C alkoxy group). and may be optionally substituted with even better phenyl group.), an alkenyl group (said Arukeniru chain linearity also properly is that branched C 2 -C 6 includes In androgenic atom may be optionally substituted.), An alkynyl group (the alkynyl group linear be properly is that branched C 2 -C 6 may be optionally substituted with halogen atoms.), A C 6 -C 6 cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be optionally substituted with a halogen atom or a phenyl group), a phenyl group (the phenyl group is a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group) may optionally be substituted with an alkyl group or a C i C ^ of § alkoxy group Ci~C 4.), C (0 ) a (a is a hydrogen atom and linear or branched 1-6 Alkyl group (optionally, a halogen atom or a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, a C ^ alkyl group or a phenyl group optionally substituted with a Ci to C 4 alkoxy group) May be substituted. ), Straight-chain or branched alkenyl group (said alkenyl group C 2 -C 6 may be optionally substituted with halogen atoms.), Properly is branched be straight chain C 2 -C 6 alkynyl group (the alkynyl group may be optionally substituted with halogen atoms.), consequent opening alkyl group (said Shikuroa alkyl group of C 3 -C 6 are optionally substituted with halogen atom or a phenyl group You may. ), Phenyl group (said phenyl group is a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group, may be optionally substituted with Arukiru group or ~ Ji 4 Arukokishi group of.), Or NR 7 R 8 (R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, Ci to C 6 Alkyl group (the alkyl chain linearity is also properly is that branched, the halogen atom or a C androgenic atom, a nitro group, a carboxyl group, and optionally substituted with alkyl or an alkoxy group Ci～C 4 of ~ A phenyl group which may be optionally substituted with a phenyl group.) Or a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, wherein the alkenyl group may be optionally substituted with a halogen atom. .), an alkynyl group (the alkynyl group linear be properly is that branched c 2 to c may be optionally substituted with halogen atom.), a cycloalkyl group (said Shikuroa alkyl of C ~ C 6 The group may be optionally substituted with a halogen atom or a phenyl group.), A phenyl group (the phenyl group may be a halogen atom, a nitro group, a carboxyl group,
の了ルキル基又は C 1〜C4のァルコキシ基で任意に置換されていても よい。 ） を意味する。 ） を意味する。 ） を意味する。 ]を意味する。 }を意味 する。 And it may be arbitrarily substituted with an alkyl group or a C 1 -C 4 alkoxy group. ) Means ) Means ) Means ]. }.
R5は、 カルボキシル基 （該カルボキシル基は Ci C^のアルキル基でエス テル化されていてもよい） 、 スルホン酸基 （該スルホン酸基は 〜^のアル キル基でエステル化されていても よレ、） 、 スルホン酸アミ ド基、 P07H。 （C1 〜C4のアルキル基でエステル化されていても よレ 、 P03H2 (Ci〜C4のァ ルキル基でエステル化されていても よい） 、 又はテ トラゾリル基 （該テ トラ ゾリル基はべンジル基、 メ トキシメ チル基、 ト リ フエ二ルメチル基で任意に 置換されていてもよい。 ） を表す。 〕 で表される化合物を二 ト ロイ匕し、 一般 式 RLH又は Rし M 〔式中、 R 1は、 前記と同じ。 Mは、 アルカリ金属又はアル カリ土類金属を表す。 〕 で表される化合物を反応させて本発明化合物 〔I〕 を 得る製造法。 R 5 represents a carboxyl group (the carboxyl group may be esterified by an alkyl group of CiC ^), a sulfonic acid group (the sulfonic acid group may be esterified by an alkyl group of ~ ^). by Les,), a sulfonic acid Ami de group, P0 7 H. (C 1 -C 4 alkyl it may also be esterified with a group Re, P0 3 H 2 (may be esterified with § alkyl group Ci~C 4), or Te Torazoriru group (該Te tiger The zolyl group may be arbitrarily substituted with a benzyl group, a methoxymethyl group or a trimethyl group.) The compound represented by the general formula RLH or R [Wherein, R 1 is the same as defined above, and M represents an alkali metal or an alkaline earth metal.] A compound represented by the formula:
11. 請求項 1記載の化合物を含有することを特徴とする抗高血圧薬。  11. An antihypertensive agent comprising the compound according to claim 1.
12. 請求項 1記載の化合物を含有することを特徴とするうつ血性心不全治療薬。 12. A therapeutic drug for congestive heart failure, comprising the compound according to claim 1.
13. 請求項 1記載の化合物を含有することを特徴とする慢性腎疾患治療薬。 13. A therapeutic agent for chronic kidney disease, comprising the compound according to claim 1.
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