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WO1991019496A1 - Hypolipidemic agent - Google Patents

Hypolipidemic agent Download PDF

Info

Publication number
WO1991019496A1
WO1991019496A1 PCT/JP1990/000791 JP9000791W WO9119496A1 WO 1991019496 A1 WO1991019496 A1 WO 1991019496A1 JP 9000791 W JP9000791 W JP 9000791W WO 9119496 A1 WO9119496 A1 WO 9119496A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
benzoxazole
production example
antilipidemic
Prior art date
Application number
PCT/JP1990/000791
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Ikuo Iijima
Masakatsu Ozeki
Kunihito Okumura
Tetsuji Mori
Masanori Inamasu
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co., Ltd. filed Critical Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Publication of WO1991019496A1 publication Critical patent/WO1991019496A1/en

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics

Definitions

  • the present invention relates to an antilipidemic agent.
  • Hyperlipidemia is a condition in which the amount of blood lipids such as serum total cholesterol and serum triglyceride is increased, and is considered to be one of the main causes of various adult diseases such as arteriosclerosis.
  • anti-lipidemic agents such as kuguchi fibrate and blobcol have been used as therapeutic and prophylactic agents for hyperlipidemia.
  • V and DL very low specific lipoprotein
  • LDL low density lipoprotein
  • HDL high density lipoprotein
  • an antilipidemic agent capable of reducing the amount of blood lipids such as serum total cholesterol and serum triglyceride and simultaneously increasing the amount of HD monocholesterol.
  • the present invention has the general formula ( ⁇ )
  • R is a fur group, naphthyl group, cycloalkyl group or heterocyclic group which may have a substituent
  • Alk is a single bond, a lower alkylene group, a lower alkyne group or a substituent.
  • a lower alkylene group which may have a dashed line indicates that the bond at the site may be a double bond.
  • Benzoxazole derivative represented by the formula or its physiologically acceptable The present invention relates to an antilipidemic agent comprising a salt as an evening active ingredient.
  • the benzoxazole conductor ( ⁇ ) and the salt thereof, which are the active ingredients of the antilipidemic agent of the present invention, are both novel compounds and have an effect of decreasing serum cholesterol level, increasing HDL-cholesterol level and ⁇ . Or it has an excellent antilipidemic effect based on its serum triglyceride lowering effect. Furthermore, this compound (I) has low toxicity, for example, 5-[(2,4-dioxothiazolidin-15-yl) methyl] -12-[(2-naphthyl) methyl] benzoxazole Although the CMC virtual cloudy solution was observed orally administered to mice (throw Azukaryou 300 Omg / kg) after Ma 2 hours, deaths observed forces, seven ": 0
  • compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound useful as an antilipidemic agent, for example, hypolipidemia (eg, hypercholesterolemia), arteriosclerosis (eg, Treatment of atherosclerosis, Menkelberg's arteriosclerosis, etc. * Can be used for prevention. In addition, it has a special feature that raises HDL-cholesterol level while lowering serum total cholesterol level. Can be used for prevention.
  • hypolipidemia eg, hypercholesterolemia
  • arteriosclerosis eg, Treatment of atherosclerosis, Menkelberg's arteriosclerosis, etc. * Can be used for prevention.
  • it has a special feature that raises HDL-cholesterol level while lowering serum total cholesterol level. Can be used for prevention.
  • R represents a phenyl group, a naphthyl group, a cyclohexyl group, a 1,3-thiazole- 4-yl, 1,3-oxazolyl 4-yl, pyridine, benzoyl, benzoyl, chelyl, quinolyl, or benzofururyl, or these groups are (lower alkyne) Carbyl group, lower alkoxy group, lower alkyl group, trihalogeno lower alkyl group, lower alkylthio group, lower alkylsulfur group, lower alkylsulfonyl group, furyl group, fusoxy group, lower-substituted lower alcohol group Di-, hydroxyl, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, di (lower alkyl) amino, cyclo Kill group, Biro Li Jinomoto
  • Alk is a single bond, a linear or branched lower alkylene group, a lower alkylene group or a lower alkylene group. And a lower alkylene group substituted with an oxo group, a fuunyl group or a cycloalkyl group.
  • Compounds which exhibit particularly excellent therapeutic effects include those represented by the formula (I) wherein R is a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a trihalogeno lower alkyl group, a fuunyl group, a halogen atom, a nitro group or a di (lower alkyl) group.
  • a phenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, a 1,3-thiazole-4-yl group or a 1,3-oxazole-4 group which may be substituted with one or two groups selected from an amino group
  • the compound include a compound having a -yl group, and in particular, a compound in which R is a di (lower alkyl) aminofurinyl group or a naphthyl group.
  • Al k is a single bond or a lower alkylene group
  • 2,4-dioxothiazolidin, 5-yl (or ylidene) methyl group is a benzoxazole. It is a compound bonded to the 5-position of the ring.
  • Benzoxazole derivatives (I), which are the active ingredients of the present invention include lower alkoxy groups, lower alkyl groups, lower alkanoyl groups,
  • the alkylene group includes a alkylene group, a lower alkylene group and a lower alkulene group having 6 or less carbon atoms, particularly preferably having 4 or less carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms. And especially those having 4 to 7 are preferred.
  • benzoxazole derivatives (I) can be used for the purpose of the present invention either in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, and acid addition salts such as hydrochloride and sulfate.
  • the antilipidemic agent of the present invention can be administered orally or parenterally, and is used in a usual manner as a suitable pharmaceutical preparation such as a tablet, granule, capsule, powder, or injection. .
  • the dose of the active ingredient compound of the present invention varies depending on the administration method, the age, body weight and condition of the patient, but is usually about 5 to 20 OmgZkg per day, especially about 10 to 2 OmgZkg per day. Is preferred.
  • Benzoxazole derivatives (I) can be used as geometric isomers, optically active isomers, And mixtures thereof can be used as the active ingredient of the present invention.
  • the benzoxazole derivative (I), which is an active ingredient of the present invention, has the following general formula (1):
  • R 1 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a reactive residue
  • Y represents an oxygen atom or an imino group
  • R and Alk have the same meaning as described above.
  • a dehydrogenating agent for example, lead tetraacetate
  • the compound may be an alkylsulfonylphenyl group, or the compound (I) in which R is a benzyloxy group may be debenzylated to give a compound in which R is a hydroxyphenyl group.
  • SD male rats (weight: 120-140 g, 5 animals per group) were fed a diet containing 2 W / W% cholesterol and 0.5 W / W% sodium cholate for 4 days. They were allowed free intake. Thereafter, the control group the fodder, the specimen-administered group libitum by TsugiMitsuru feed plus sample to the feed at 1 0 O m g% 0 ratio. 3 After that, the rat was anesthetized with ether, and body weight was measured and blood was collected from the abdominal aorta. The blood was released for 1 hour at room temperature and then arrested and separated to obtain serum, from which serum cholesterol and serum triglyceride contents were measured by an enzyme method.
  • HDL Choesterol L—Cholesterol level Increase rate of control average HD L—
  • IR * Represents IR v max (cm " 1 )
  • Lin pentoxide 4 Og and hexamethyldisilium beef sun 10 ml, 1

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Abstract

A hypolipidemic agent useful for preventing or treating hyperlipidemia, arteriosclerosis and so forth, which contains as the active ingredient a benzoxazole derivative represented by general formula (I), or pharmacologically acceptable salts thereof, wherein R represents an optionally substituted phenyl, naphthyl, cycloalkyl or heterocyclic group; Alk represents a single bond, a lower alkenylene or alkynylene group, or an optionally substituted lower alkylene group; and a broken line means that bond in that position may be a double bond.

Description

明 細 書  Specification
抗脂血剤  Antilipidemic
技術分野  Technical field
本発明は抗脂血剤に閧する。  The present invention relates to an antilipidemic agent.
背景技術  Background art
高脂血症は、 血清総コレステロール、 血清ト リグリセリ ド等の血 中脂質の量が増加した状態であり、 動脈硬化症等種々の成人病の主 要原因の 1つと考えられている。 従来、 高脂血症に対しては、 ク口 フイブレー ト、 ブロブコールなどの抗脂血剤がその治療 ·予防剤と して用いられている。  Hyperlipidemia is a condition in which the amount of blood lipids such as serum total cholesterol and serum triglyceride is increased, and is considered to be one of the main causes of various adult diseases such as arteriosclerosis. Conventionally, anti-lipidemic agents such as kuguchi fibrate and blobcol have been used as therapeutic and prophylactic agents for hyperlipidemia.
ところで、 コ レステロールは血中において超低比雳リポ蛋白 (V し DL) コ レステロール、 低比重リ ポ蛋白 (L DL) コ レステロ一 ル、 高比重リポ蛋白 (H DL) コレステロール等の形で存在してお り、 この内 V L D L及び L D Lは動脈壁へのコ レステロ一ルの沈薪 を促迤し動脈硬化症を引き起こすが、 HDLはコ レステロールの動 脈壁への沈猜を妨げ動脈硬化症の治療 ·予防効果を奏することが知 られている 〔アナルズ ' ォブ ' イ ンターナル ♦ メディ シン ( A nnal s of I nternal Medicine)^ 第 90卷、 第 85〜9 1頁(1 979 年) 〕 。 By the way, cholesterol is present in the blood in the form of very low specific lipoprotein (V and DL) cholesterol, low density lipoprotein (LDL) cholesterol, and high density lipoprotein (HDL) cholesterol. Of these, VLDL and LDL promote cholesterol deposition on the arterial wall and cause arteriosclerosis, while HDL prevents cholesterol from sinking into the arterial wall and inhibits arteriosclerosis. Treatment and prevention [Anals of Internal Medicine], Vol. 90, pp. 85-91 (1997)].
従って、 近年、 血清総コレステロール及び血清ト リグリセリ ド等 血中脂質の量を減少させると同時に、 HDし一コ レステロール量を 増加させうる抗脂血剤の開発が望まれてきている。  Therefore, in recent years, there has been a demand for the development of an antilipidemic agent capable of reducing the amount of blood lipids such as serum total cholesterol and serum triglyceride and simultaneously increasing the amount of HD monocholesterol.
発明の開示 Disclosure of the invention
本発明は一般式
Figure imgf000004_0001
(〖)
The present invention has the general formula
Figure imgf000004_0001
(〖)
(但し、 Rは置換基を有することもあるフ ュル基、 ナフチル基、 シクロアルキル基または複素環式基、 Alk は単結合手、 低級アル ケ レン基、 低級アル牛ユレン基または置換基を有することもある 低級ァルキレン基、 点線は当該部位の結合が二重結合であつてもよ いことを表す。 ) (However, R is a fur group, naphthyl group, cycloalkyl group or heterocyclic group which may have a substituent, and Alk is a single bond, a lower alkylene group, a lower alkyne group or a substituent. A lower alkylene group which may have a dashed line indicates that the bond at the site may be a double bond.)
で示されるべンゾ才キサゾール誘導体またはその槳理的に許容しう る塩を宵効成分としてなる抗脂血剤に関する。 Benzoxazole derivative represented by the formula or its physiologically acceptable The present invention relates to an antilipidemic agent comprising a salt as an evening active ingredient.
本発明の抗脂血剤の有効成分であるベンゾォキサゾール 導体( ί ) 及びその塩は、 いずれも新規化合物であり、 血清コ レステロール値 低下作^、 HDL—コレステロ一ル値上昇作用及び Ζまたは血清ト リグリセリ ド値低下作用に基づく傻れた抗脂血作用を有する。 さら にこの化合物 (I ) は毒性も低ぐ、 例えば、 5— 〔 (2, 4—ジォ キソチアゾリ ジン一 5—ィル) メチル〕 一 2— 〔 ( 2—ナフチル) メチル〕 ベンゾォキサゾ一ルの CMC想濁液をマウスに経口投与 (投 与量 300 Omg/kg) 後マ 2時間観察したが、 死亡例は認められな 力、つ 7": 0 The benzoxazole conductor (ί) and the salt thereof, which are the active ingredients of the antilipidemic agent of the present invention, are both novel compounds and have an effect of decreasing serum cholesterol level, increasing HDL-cholesterol level and Ζ. Or it has an excellent antilipidemic effect based on its serum triglyceride lowering effect. Furthermore, this compound (I) has low toxicity, for example, 5-[(2,4-dioxothiazolidin-15-yl) methyl] -12-[(2-naphthyl) methyl] benzoxazole Although the CMC virtual cloudy solution was observed orally administered to mice (throw Azukaryou 300 Omg / kg) after Ma 2 hours, deaths observed forces, seven ": 0
従って、 化合物 ( I) 又はその薬理的に許容し得る塩は、 抗脂血 剤として有用な化合物であり、 例えば髙脂血症 (例えば、 高コ レス テロール血症) 、 動脈硬化症 (例えば、 粥状動脈硬化症、 メ ンケべ ルク動脈硬化症) 等の治療 *予防に使用できる。 また、 血清総コ レ ステロール値を低下させながらも、 HDL—コレステロール値は上 昇させるという特莨を有するため、 とりわけ動脈硬化症の ½療 ·予 防に使用することができる。 Therefore, compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound useful as an antilipidemic agent, for example, hypolipidemia (eg, hypercholesterolemia), arteriosclerosis (eg, Treatment of atherosclerosis, Menkelberg's arteriosclerosis, etc. * Can be used for prevention. In addition, it has a special feature that raises HDL-cholesterol level while lowering serum total cholesterol level. Can be used for prevention.
本発明の抗脂血剤の有効成分であるベンゾォキサゾール誘導体の 具体例としては、 一般式 ( I ) において、 Rがフ ニル基、 ナフチ ル基、 シク へキシル基、 1 , 3 —チアゾールー 4 ·ーィル基、 1 , 3—ォキサゾ一ルー 4ーィル基、 ビリ ジル基、 ペンゾ才キサゾリル 基、 チェュル基、 キノ リル基またはべンゾフラュル基であるか、 或 いはこれらの基が (低級アルコキン) カルボュル基、 低級アルコキ シ基、 低級アルキル甚、 ト リハロゲノ低級アルキル基、 低級アルキ ルチオ基、 低級アルキルスルフィュル基、 低級アルキルスルホニル 基、 フユュル基、 フユソキシ基、 フ ュル基置換低級アルコ丰シ基、 水酸基、 ハ口ゲン原子、 ニ トロ基、 ア ミノ基、 低級アル力ノィルァ ミ ノ基、 ジ (低級アルキル) アミノ基、 シク ロアルキル基、 ビロ リ ジノ基、 ピペリ ジノ基、 モルホリノ基及びピロ リル基から選ばれる 基で翳換された化合物があげられる。 当該べンゾォキサゾール誘導 体 ( I ) の他の具体例としては、 A lk が単結合手、 直鎖もしくは 分岐低級アルキレン基、 低級アルケユレン基または低級アルキユレ ン基であるか、 或いはォキソ基、 フユニル基もしく はシク ロアルキ ル基で置換された低級アルキレン基である化合物などがある。 特に優れた治療効果を奏する化合物としては、 一般式 ( I ) にお いて Rが低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ト リハロゲノ低級ァ ルキル基、 フユニル基、 ハロゲン原子、 ニ トロ基及びジ (低級アル キル) ア ミ ノ基から選ばれる 1〜2個の基で置換されていてもよい フヱニル基、 ナフチル基、 ピリ ジル基、 1 , 3—チアゾールー 4一 ィル基または 1 , 3—ォキサゾール— 4 -ィル基の化合物をあげる ことができ、 とりわけ Rがジ (低級アルキル) ァミ ノ フユ二ル基又 はナフチル基である化合物が好適である。 As a specific example of the benzoxazole derivative which is an active ingredient of the antilipidemic agent of the present invention, in the general formula (I), R represents a phenyl group, a naphthyl group, a cyclohexyl group, a 1,3-thiazole- 4-yl, 1,3-oxazolyl 4-yl, pyridine, benzoyl, benzoyl, chelyl, quinolyl, or benzofururyl, or these groups are (lower alkyne) Carbyl group, lower alkoxy group, lower alkyl group, trihalogeno lower alkyl group, lower alkylthio group, lower alkylsulfur group, lower alkylsulfonyl group, furyl group, fusoxy group, lower-substituted lower alcohol group Di-, hydroxyl, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, di (lower alkyl) amino, cyclo Kill group, Biro Li Jinomoto, Piperi Jinomoto, compounds Kage換 by a group selected from a morpholino group, and pyromellitic Lil group. As other specific examples of the benzoxazole derivative (I), Alk is a single bond, a linear or branched lower alkylene group, a lower alkylene group or a lower alkylene group. And a lower alkylene group substituted with an oxo group, a fuunyl group or a cycloalkyl group. Compounds which exhibit particularly excellent therapeutic effects include those represented by the formula (I) wherein R is a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a trihalogeno lower alkyl group, a fuunyl group, a halogen atom, a nitro group or a di (lower alkyl) group. Kill) a phenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, a 1,3-thiazole-4-yl group or a 1,3-oxazole-4 group which may be substituted with one or two groups selected from an amino group Examples of the compound include a compound having a -yl group, and in particular, a compound in which R is a di (lower alkyl) aminofurinyl group or a naphthyl group.
また、 特に優れた治療効果を奏する他の化合物は、 Al k が単結合 手または低級アルキレン基であり、 2 , 4—ジォキソチアゾリ ジン , 5—ィル( もしくはイ リデン) メチル基がベンゾォキサゾール環 の 5位に結合している化合物である。  Other compounds that exhibit particularly excellent therapeutic effects are those in which Al k is a single bond or a lower alkylene group, and the 2,4-dioxothiazolidin, 5-yl (or ylidene) methyl group is a benzoxazole. It is a compound bonded to the 5-position of the ring.
本発.明.の有効成分である.ベンゾ才キサゾール誘導体 ( I· )· には、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 低級ァ ルキレン基、 低級ァルケ-レン基、 低級アルキュレン基の炭素数が 6以下であるものが含まれるが、 とりわけ炭素数が 4以下であるも のが好ましく、 またシク ロアルキル基の炭素数が 3〜 9、 とりわけ 4〜7であるものが好ましい。 Benzoxazole derivatives (I), which are the active ingredients of the present invention, include lower alkoxy groups, lower alkyl groups, lower alkanoyl groups, The alkylene group includes a alkylene group, a lower alkylene group and a lower alkulene group having 6 or less carbon atoms, particularly preferably having 4 or less carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms. And especially those having 4 to 7 are preferred.
これらのベンゾォキサゾール誘導体 ( I ) は、 遊離の形でも、 又 その薬理的に許容しうる塩の形のいずれでも本発明の目的に用いる ことができる。 塩としては例えばナ ト リゥム塩、 力 リウム塩の如き アルカ リ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩の如きアルカ リ土 類金属塩、 塩酸塩、 硫酸塩の如き酸付加塩等を使用できる。  These benzoxazole derivatives (I) can be used for the purpose of the present invention either in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof. Examples of the salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, and acid addition salts such as hydrochloride and sulfate.
本発明の抗脂血剤は、 経口的にも非経口的にも投与することがで き、 常法により例えば錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 散剤、 注射剤の ような適宜の医薬製剤として用いる。  The antilipidemic agent of the present invention can be administered orally or parenterally, and is used in a usual manner as a suitable pharmaceutical preparation such as a tablet, granule, capsule, powder, or injection. .
本発明の有効成分化合物の投与量は、 投与方法、 患者の年齢、 体 重及び状態によっても異なるが、 通常、 1 日当たり約 5〜2 0 O mg Zkg、 とりわけ 1 0〜2 O mgZkg程度とするのが好ましい。  The dose of the active ingredient compound of the present invention varies depending on the administration method, the age, body weight and condition of the patient, but is usually about 5 to 20 OmgZkg per day, especially about 10 to 2 OmgZkg per day. Is preferred.
ベンゾォキサゾール誘導体 ( I ) は、 幾何異性体、 光学活性体及 びこれらの混合物のいずれをも本発明の有効成分として使用するこ とができる。 Benzoxazole derivatives (I) can be used as geometric isomers, optically active isomers, And mixtures thereof can be used as the active ingredient of the present invention.
尚、 本発明の有効成分であるべンゾォキサゾール誘導体 ( I ) は ( 1 ) 一般式
Figure imgf000009_0001
The benzoxazole derivative (I), which is an active ingredient of the present invention, has the following general formula (1):
Figure imgf000009_0001
(但し、 R 1は水酸基、 低級アルコキシ基または反応性残基、 Y は 酸素原子又はィ ミ ノ基を表し、 R及び A lk は前記と同一意味を有 する。 ) (However, R 1 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a reactive residue, Y represents an oxygen atom or an imino group, and R and Alk have the same meaning as described above.)
で示される化合物と一般式
Figure imgf000009_0002
And a compound represented by the general formula
Figure imgf000009_0002
(但し、 記号は前記と同一意味を有する。 )  (However, the symbols have the same meaning as described above.)
で示されるジォキソチアゾリ ジン化合物とを縮合剤 (例えば、 ポリ リ ン酸卜 リメチルシリルヱステル) の存在下もしく は非存在下で縮 合反応させるか、 ( 2 ) —般式
Figure imgf000010_0001
A condensation reaction with a dioxothiazolidine compound represented by the formula (1) in the presence or absence of a condensing agent (for example, trimethylsilyl diester polyphosphate); (2) — General formula
Figure imgf000010_0001
(但し、 記号は前記と同一意味を有する。 )  (However, the symbols have the same meaning as described above.)
で示されるァミ ド化合物を縮合剤 (例えば、 ポリ リ ン酸ト リメチル シリルエステル) の存在下もしくは非存在下で分子内縮合反応に付 すか、 又は Subjecting it to an intramolecular condensation reaction in the presence or absence of a condensing agent (for example, trimethylsilyl polyphosphate), or
( 3 ) 一般式
Figure imgf000010_0002
(3) General formula
Figure imgf000010_0002
(但し、 記号は前記と同一意味を有する。 )  (However, the symbols have the same meaning as described above.)
で示されるァゾメチン化合物を脱水素剤 (例えば、 四酢酸鉛) の存 在下で脱水素反応に付すことにより製することができる。 Can be produced by subjecting an azomethine compound represented by the following to a dehydrogenation reaction in the presence of a dehydrogenating agent (for example, lead tetraacetate).
また、 本発明の有効成分であるべンゾォキサゾール誘導体 ( I ) のうち、 一般式  Further, among the benzoxazole derivatives (I) which are the active ingredients of the present invention,
R- A R- A
Figure imgf000010_0003
(但し、 記号は前記と同一意味を有する。 )
Figure imgf000010_0003
(However, the symbols have the same meaning as described above.)
で示される化合物は一般式
Figure imgf000011_0001
The compound represented by the general formula
Figure imgf000011_0001
(但し、 記号は前記と同一意味を有する。 )  (However, the symbols have the same meaning as described above.)
で示されるイ ミ ン化合物を加水分解して製することもできる。  Can be produced by hydrolyzing the imine compound represented by
なお、 本発明の有効成分であるべンゾ才キサゾール誘導体 ( I ) において、 Rが低級アルキルチオフユ -ル基である化合物 ( I ) は 酸化して Rが低級アルキルスルフィニルフユニル基もしく は低級ァ ルキルスルホニルフエニル基である化合物とすることもでき、 また、 Rがべンジル才キシフ ニル基である化合物 ( I ) は脱ベンジル化 して Rがヒ ドロキシフユニル基である化合物とすることもできる。 発明を実施するための最良の形態  In the benzoxazole derivative (I) which is an active ingredient of the present invention, the compound (I) in which R is a lower alkylthiophenyl group is oxidized and R is a lower alkylsulfinyl fuunyl group or a lower alkyl thiophenyl group. The compound may be an alkylsulfonylphenyl group, or the compound (I) in which R is a benzyloxy group may be debenzylated to give a compound in which R is a hydroxyphenyl group. . BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下、 実験例、 製造例及び参考例を挙げて本発明をさらに具体的 に説明する。  Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Experimental Examples, Production Examples, and Reference Examples.
実験例 (血清コレステロール値低下作用、 H D L—コレステロール値上昇 作用及び血清ト リグリセリ ド値低下作用) Experimental example (Serum cholesterol lowering effect, HDL-cholesterol increasing effect and serum triglyceride lowering effect)
S D系雄性ラッ ト (体重: 1 20〜 1 4 0g、 1群 5匹) にコ レ ステロールを 2 W/W%及びコール酸ナ ト リ ウムを 0. 5W/W% 含有した飼料を 4日間自由摂取させた。 この後、 対照群には上記飼 料を、 検体投与群には上記飼料に検体を 1 0 Omg%0割合で加えた 飼料を継統して自由摂取させた。 3曰後ラッ トをエーテル麻酔し、 体重測定及び腹部大動脈よりの採血を行った。 該血液を室温に 1時 間放匱後逮心分離して、 血清を得、 これより血清コ レステロール量 及び血清ト リグリセリ ド量を酵素法により測定した。 また該血清の 一部からデキス ト ラ ン硫酸を用いたリ ポ蛋白沈緞法 〔カナディ ア ン ' ジャーナル · 才ブ . ノ イオケミ ス ト リー(C an. J . B iochem. )、 第 4 7巻、 1 043頁( 1 969 年) 〕 により、 H D L—コレステロ ールを分離し、 これより H D L—コレステロール量を上記酵素法に より測定した。 この結果より下式に従って血清コレステロール値低 下率 H Dしーコ レステロ一ル値上昇率及び血清ト リグリセリ ド値 低下率を求めた, 検体投与群の平均血 SD male rats (weight: 120-140 g, 5 animals per group) were fed a diet containing 2 W / W% cholesterol and 0.5 W / W% sodium cholate for 4 days. They were allowed free intake. Thereafter, the control group the fodder, the specimen-administered group libitum by TsugiMitsuru feed plus sample to the feed at 1 0 O m g% 0 ratio. 3 After that, the rat was anesthetized with ether, and body weight was measured and blood was collected from the abdominal aorta. The blood was released for 1 hour at room temperature and then arrested and separated to obtain serum, from which serum cholesterol and serum triglyceride contents were measured by an enzyme method. A lipoprotein sedimentation method using dextran sulfate from a part of the serum [Canadian's Journal, Biochemistry (Can. J. Biochem.); , Pp. 1043 (1969)], and HDL-cholesterol was separated, from which the amount of HDL-cholesterol was measured by the enzyme method described above. From these results, the serum cholesterol lowering rate HD-cholesterol level increasing rate and serum triglyceride level were calculated according to the following formulas. Average blood of the sample administration group for which the decrease rate was determined
血清コ レステロール 清コレステロール量  Serum cholesterol Clear cholesterol level
一 X 1 0 0 ール値低下率 対照群の平均血清コ  100% reduction in average serum value of control group
レステロ一ル量 Resteros volume
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
検体投与群の平均 HD Average HD of sample administration group
H D L—コ レステロ Lーコ レステロール量 ール値上昇率 対照群の平均 HD L—  HDL—Cholesterol L—Cholesterol level Increase rate of control average HD L—
コレステロ一ル量 ** Cholesterol amount **
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0002
検体投与群の平均血 Average blood of sample administration group
血清ト リグリセ 清ト リグリセリ ド量 Serum triglyceride Clear triglyceride amount
一 X 1 0 0 リ ド値低下率 対照群の平均血清ト  1 X 100 lid reduction rate Average serum serum of control group
リグリセリ ド量! M:* Liglyceride amount! M: *
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000013_0003
* :対照群の平均血清コ レステロール量: 1 3 7〜 1 8 2mg/dl *: Average serum cholesterol level in the control group: 13 7 to 18 2 mg / dl
:対照群の平均 HDL-コレステロール量: 1 6. 2〜2 0.4 mg/dl *:対照群の平均血清ト リグリセリ ド量: 74. 0〜 9 7.4 mg/dl 結果は下記表記載の通りである A B C 供試化合物 (%) (%) (%) 製造例 3 57 37 製造例 5 30 82 46 製造例 6 54 26 製造例 1 0 38 製造例 13 26 製造例 3 1 26 77 製造例 38 46 46 25 製造例 S 9 80 : Average HDL-cholesterol level in the control group: 16.2 to 20.4 mg / dl *: Average serum triglyceride level in the control group: 74.0 to 97.4 mg / dl The results are as shown in the following table ABC test compound (%) (%) (%) Production example 3 57 37 Production example 5 30 82 46 Production example 6 54 26 Production example 1 0 38 Production example 13 26 Production example 3 1 26 77 Production example 38 46 46 25 Production example S 9 80
- 製造例 40 4 1 1 49 製造例 4 1 34 73 製造例 43 44 26 製造例 4 4 3 1 8 3 -Production example 40 4 1 1 49 Production example 4 1 34 73 Production example 43 44 26 Production example 4 4 3 1 8 3
製造例 4 9 2 6  Production example 4 9 2 6
製造例 Ί 0 2 9  Production example Ί 0 2 9
製造例 Ί 3 3 2 7 0  Production example Ί 3 3 2 7 0
注 1 ) 実験に際しては、 後記各製造例で得た生成物を供試化合物と して使用した。 Note 1) In the experiment, the product obtained in each of the following Production Examples was used as a test compound.
注 2 ) A :血清コ レステロール値低下作用 Note 2) A: Serum cholesterol lowering effect
B : HDレコレステロール値上昇作用  B: HD cholesterol level increasing effect
C :血清ト リグリセリ ド値低下作用  C: Serum triglyceride lowering effect
製造例 1 Production Example 1
( 1 ) 5—ア ミ ノ ー 2—フエュルベンゾォキサゾ—ル 4 · 8 7 g、 澳塩酸 6 ml及びァセ トン 5 O mlの混合物に氷冷下、 亜硝酸ナ ト リゥ ム 1 . 7 6 gの水溶液 5 η を滴下する。 同温で 1 0分間撹拌し、 更に アタ リル酸メチルエステル 1 2 . 1 gを加え、 4 0 °Cに加温しながら 酸化第一銅 1 5 0 ϋζ?を徐々に加える。 窒素気体の発生が終わった後, 3 5。Cに 2 0分加温し、 反応液を水で希釈し酢酸ェチルで抽出する c 抽出液を水洗、 乾燥後溶媒を留去し、 残査をシリ力ゲル力ラムクロ マ トグラフ ィー (溶媒: ク ロ口ホルム) で精製することにより、 3 一 ( 2—フエ二ルペンゾォ牛サゾールー 5—ィル) 一 2—クロ口 プロビオン酸メチルエステル 5. 1 3 gを淡褐色油状物として得る。 Neat (1) 5-Amino-2-furbenzobenzoxazole 4.8 g, a mixture of 6 ml of oak hydrochloride and 5 O ml of acetone were added to a mixture of sodium nitrite 1 under ice-cooling. 76 g of aqueous solution 5 η are added dropwise. Stir at the same temperature for 10 minutes, further add 12.1 g of methacrylic acid methyl ester, and gradually add 150 ° C. of cuprous oxide while heating to 40 ° C. After the end of the nitrogen gas generation, 35. Heat to C for 20 minutes, dilute the reaction mixture with water, and extract with ethyl acetate c The extract is washed with water and dried, and then the solvent is distilled off. The residue is purified by silica gel gel chromatography (solvent: cross-ported form) to obtain 3- (2-phenylbenzoyloxazole). —Yl) 1-2-chloro mouth Probionic acid methyl ester 5.13 g is obtained as a pale brown oil. Neat
IRy rnaxCcm"1): 1 740 IRy rnaxCcm " 1 ): 1 740
( 2) 本品 5. 1 3g、 チォゥ レア 2.30g、 酢酸ナ ト リ ウム 1. 50g及びェチレングリコールモノ メチルエーテル 35 mlの混合物 を 1 0 0でに 8時間加熱する。 反応液から溶媒を留去し、 残査に水 及び n—へキサンを加え、 折出晶をろ取し、 洗浄後乾燥することに より、 5— 〔 (2—イ ミ ノ ー 4一ォキソチアゾリ ジン一 5—ィル) メ チル〕 — 2—フェニルベンゾォキサゾール 4, 35 gを無色粉末と して得る。 (2) Heat a mixture of 5.13 g of this product, 2.30 g of thioprea, 1.50 g of sodium acetate and 35 ml of ethylene glycol monomethyl ether at 100 for 8 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution, water and n-hexane were added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed and dried to give 5-[(2-Imino-4-oxothiazolyl). 5-35-yl) methyl] —2-phenylbenzoxazole, 4,35 g, is obtained as a colorless powder.
M. p. 2 8 1〜28 3。C (分解) M. p. 2 81-283. C (decomposition)
(3) 本品 3. 1 8gをエチ レングリコールモノ メ チルエーテル 5 0 miに溶解し、 トルエンスルホン酸 · 1水和物 2. 0 5 g及び水 6 ml を加えて 1時間 4 5分還流する。 反応液から溶媒を留去し、 残査に 水を加えて酢酸ェチル抽出し、 洗浄、 乾燥後溶媒を留去する。 残査 をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラフ ィー 〔溶媒: ク ロ 口ホルム一メ 夕ノ ール ( 2 0 : 1 ) 〕 で精製するこ.とにより、 5— 〔 ( 2 , 4 - ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィ ル) メチル〕 一 2—フ エエルベンゾ 才キサゾール 1. 83 gを得る (3) Dissolve 3.18 g of this product in 50 mi of ethylene glycol monomethyl ether, add 2.05 g of toluenesulfonic acid monohydrate and 6 ml of water, and reflux for 1 hour 45 minutes . The solvent is distilled off from the reaction solution, and the residue After adding water, the mixture is extracted with ethyl acetate, washed and dried, and then the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography [solvent: chloroform-form (1: 1)] to give 5-((2,4-dioxothiazolidin). 1-5-yl) methyl] 1-2-phenylbenzoxazole 1.83 g
M. p. 1 92〜: I 94。C M. p. 192-: I94. C
Mass (m/e) : 3 24 (M+) Mass (m / e): 3 24 (M +)
Nujol Nujol
I R v max (c¾" : 3 1 80, 1 745, 1 6 8 0 製造例 2〜 4 対応原料化合物を製造例 1 と同様に処理することにより、 下記第  I R v max (c¾ "): 3180, 1745, 1680 Production Examples 2 to 4 By treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Production Example 1,
1表記載化合物を得る 第 1 表 Table 1 Obtain compounds listed in Table 1
Figure imgf000017_0001
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( I ' )  (I ')
(但し- 式 ^^で示される基はメチレン基を形成する)
Figure imgf000018_0001
(However, the group represented by the formula ^^ forms a methylene group)
Figure imgf000018_0001
Nujol  Nujol
I R * : I R v max (cm"1) を表す (以下、 同様) IR *: Represents IR v max (cm " 1 )
製造例 5 Production Example 5
( 1 ) 5— (3—ア ミ ノ ー 4ー ヒ ドロキシベンジル) 一 2, 4—ジ ォキソチアゾリ ジン 3. 1 0 g N, N—ジメチルァニ リ ン 3. 6 3 g、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン 2 5 ml及びジメ チルホルムアミ ド 5 mlの混合物 に 2—フ エ二ルー 4 -チアゾール酢酸ク ロ リ ド 2. 3 8 gのテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン 1 0 ml溶液を 0。Cで滴下し、 室温で 2 0分間撹拌する。 反応後、 水に注ぎ、 舴酸ェチル抽出し、 洗浄、 乾燥後溶媒を留去す る。 残査を酢酸ェテルから結晶化することにより N— 〔 5— ( 2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィ ル〉 メ チルー 2—ヒ ドロキシフ エ -ル〕 一 2—フエ二ルチアゾール一 4—ァセタ ミ ド 3. 35 gを得る。 (1) 5- (3-amino-4-hydroxybenzyl) 1,2,4-dioxothiazolidin 3.10 g N, N-dimethylaniline 3.63 g, tetrahydrofura To a mixture of 25 ml of toluene and 5 ml of dimethylformamide, 2-phenyl-4-thiazoleacetate chloride 2.38 g of tetrahydrochloride Add 10 ml of Drofuran solution to 0. Add dropwise with C and stir at room temperature for 20 minutes. After the reaction, the reaction solution is poured into water, extracted with ethyl acetate, washed, dried, and the solvent is distilled off. The residue was crystallized from ether acetate to give N- [5- (2,4-dioxothiazolidin-1-yl) methyl-2-hydroxyhydroxy] 1-2-phenylthiazole-14-acetami 3.35 g are obtained.
M.p. 227〜229。C (分解)  M.p. 227-229. C (decomposition)
( 2 ) 本品 1. 5 gと五酸化リ ン 3.2 g、 へキサメ チルジシロキサン 6. 6ml及び 1 , 2—ジクロロェタ ン 1 2.5mlより調製したポリ リ ン酸ト リメチルシリルエステル溶液の混合物を 1 00。Cで 3 0分間 加熱する。 反応後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチル抽出し、 乾燥後、 溶媒 を留去する。 残査をメタノールより再結晶することにより 5— 〔 ( 2 , 4—ジ才キソチアゾリ ジン一 5—ィル) メ チル〕 一 2— 〔 ( 2 - フエ二ルー 1 , 3—チアゾールー 4—ィ ル) メ チル〕 ベンゾ才キサ ゾール 8 80 mgを得る。  (2) A mixture of 1.5 g of this product, 3.2 g of phosphorus pentoxide, 6.6 ml of hexamethyldisiloxane and 12.5 ml of 1,2-dichloroethane, and a solution of trimethylsilyl polyphosphate. 100. Heat at C for 30 minutes. After the reaction, the mixture is poured into ice water, extracted with ethyl acetate, dried, and the solvent is distilled off. The residue was recrystallized from methanol to give 5-[(2,4-dioxothiazolidin-1-5-yl) methyl] -12-[(2-phenyl-1,3-thiazole-4-yl ) Methyl] to obtain 80 mg of benzoxazole.
収率 6 1 %  Yield 6 1%
M. p. 86〜 89。C Nujol M. p. 86-89. C Nujol
I R v max (cm' ) : 1 7 5 0, 1 690  I R v max (cm '): 1 7 5 0, 1 690
Mass(m/e) : 4 2 1 (M+ ), 30 5 Mass (m / e): 4 2 1 (M + ), 30 5
製造例 6 Production Example 6
( 1 ) 2—フ ヱニルー 4一ォヰサゾール酢酸 2.03 g、 5— (3— ア ミ ノ ー 4ー ヒ ドロキシベンジル) 一 2 , 4— ジ才キソチアゾリ ジ ン 2.3 8 g、 ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド 2.06 g、 ジメ チル ホルムア ミ ド 2 ml及びテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 20 mlの混合物を室温で 1 8時間撹姅する。 反応後、 不溶物を除いて氷水に注ぎ、 鲊酸ェチ ル抽出し、 水洗、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残査をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト (溶媒; ク ロ ロホルム : メタノール = 1 0 : 1 ) にて精 製し、 酢酸ェチルから結晶化するこ.とにより N— 〔 5— (2, 4— ジ才キソチアゾリ ジン一 5—ィル〉 メチルー 2—ヒ ドロキシフユ二 ル〕 一 2—フエ二ル才キサゾ一ルー 4—ァセタ ミ ド 2.83 gを得 (1) 2.03 g of 2-phenyl-4-isodazole acetic acid, 5- (3-amino-4-hydroxybenzyl) 1,2,4-dioxothiazolidine 2.38 g, dicyclohexylcarpoimide A mixture of 2.06 g, 2 ml of dimethylformamide and 20 ml of tetrahydrofuran is stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction, remove insolubles and pour into ice water, extract with ethyl acetate, wash with water, dry, and evaporate the solvent. The residue was purified by silica gel chromatography (solvent; chloroform: methanol = 10: 1) and crystallized from ethyl acetate to obtain N— [5— (2,4— 5-year-old oxothiazolidin-5-yl> methyl-2-hydroxyl-yl) 1-2-year-old oxazoluol 4-acetamide 2.83 g
Ό Ό
M.p. 1 97, 5〜 1 9 9.5。C  M.p. 197, 5-199.5. C
( 2) 本品 63 5 mgを 230。Cで 4 0分間加熱する。 冷却後シリ力 ゲルカ ラ ムク ロマ ト (溶媒; ク ロ 口ホルム : メ タノ ール = 1 0 : 1 ) にて精製し、 ァセトニト リルよ り再結晶する こ とによ り 5— 〔 ( 2 (2) This product 63 5 mg 230. Heat at C for 40 minutes. After cooling Purification by gel chromatography (solvent; mouth form: methanol = 10: 1) and recrystallization from acetonitrile yielded 5 — [(2
4ー ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィ ル) メ チル〕 2 〔 ( 2—フ ニル一 1 , 3—才キサゾ一ルー 4一ィル) メチル〕 ベンゾ才キサゾ ール 3 83 mgを得る 収率 63% . p. 1 74〜: I 77.5。C 4-Dioxothiazolidine-1-yl) methyl] 2 [(2-phenyl-1,3-, 3-oxazole-41-methyl) -benzo] -xoxazole 3 83 mg Yield 63% p. 174-: I 77.5. C
Nujol Nujol
I R u max (cm' ) : 1 730, 1 7 1 0  I R u max (cm '): 1 730, 1 7 1 0
Mass(m/e) : 405 (M*), 289 製造例?〜 30 対応原料化合物を製造例 5または 6と同様に処理して下記第 2表 Mass (m / e): 405 (M *), 289 Production example? The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Production Example 5 or 6, and
Ϊ己載の化合物を得る 第 2 表 得 る Obtain the self-listed compound Table 2
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
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(但し、 式中 Yは酸素原子、 R 1は水酸基、 式^で示される基は メチレン基を形成する)(Where Y is an oxygen atom, R 1 is a hydroxyl group, and the group represented by the formula ^ forms a methylene group)
Figure imgf000022_0002
li 06drAcd 96
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Figure imgf000023_0001
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Figure imgf000024_0001
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製造例 3 1 Production example 3 1
五酸化リ ン 4. O g及びへキサメチルジシロ牛サン 1 0ml、 1 Lin pentoxide 4. Og and hexamethyldisilium beef sun 10 ml, 1
2—ジクロ口ベンゼン 20 mlの混合物を 5分間加熱還流してポリ リ ン酸ト リ メチルシリルエステル溶液を調製する。 ついで 2—フユ - ルー 5—メ チルー 4一才キサゾ一ル醉酸 1.52g及び 5— (3—ァ ミ ノー 4ー ヒ ドロキシベンジル) 一 2, 4ージ才キソチアゾリ ジンPrepare a solution of trimethylsilyl polyphosphate by heating and refluxing a mixture of 20 ml of 2-dichlorobenzene for 5 minutes. Then 2-fuyu-ru 5-methyl 4-1.5-year-old quinazolic acid 1.52 g and 5- (3-amino 4-hydroxybenzyl) 1-2,4-year-old xothiazolidin
2. 1 7gを加えて、 1 50。Cで 2時間加熱する。 反応後氷水に注ぎ 酢酸ェチル抽出し、 水洗、 乾燥後溶媒を留去する。 残査をシ リ カゲ ルカ ラムク ロマ ト (溶媒; ク ロ ロホルム : メ タノール = 1 00 : 1 ) にて精製し、 酢酸ェチルー η—へキサン混液から再結晶すること より 5— C (2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィ ル〉 メ チル〕2. Add 17g and 150. Heat at C for 2 hours. After the reaction, the mixture is poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel chromatographic chromatography (solvent; chloroform: methanol = 100: 1), and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and η-hexane to give 5-C (2,4 —Dioxothiazolidine-1-yl> methyl
— 2— 〔 (2—フ エ ュル一 5—メチルー 1, 3—ォキサゾール一 4 一ィ ル) メチル〕 ベンゾォキサゾール 1.99gを得る 収率 6 8 % — 2— [(2-Fuel-5-methyl-1,3-oxazole-14-yl) methyl] benzoxazole 1.99 g Yield 68%
M. p. 1 7 5〜 ; I 7 8。C M. p. 175-; C
Nujoi Nujoi
I R v max (cm-1) : 1 7 4 5, 1 7 0 0, 1 6 4 0 IR v max (cm- 1 ): 1 7 4 5, 1 7 0 0, 1 6 4 0
Mass(m/e) : 4 1 9 (NT) , 3 4 8, 3 0 3 製造例 3 2〜 7 2 対応原料化合物を製造例 3 1 と同様に処理して下記第 3表記載の 化合物を得る Mass (m / e): 4 19 (NT), 3 4 8, 3 0 3 Production Example 3 2 to 7 2 Corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Production Example 31 to give the compounds shown in Table 3 Get
第 3 表  Table 3
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Figure imgf000027_0001
(その 1、 Yは酸素原子、 R 1は水酸基、 式 へで示される基は メ チ レン基を形成する)
Figure imgf000028_0001
ε/ ιοeodf/Iodi 09l 6AV
(Part 1, Y is an oxygen atom, R 1 is a hydroxyl group, and the group shown in the formula forms a methylene group.)
Figure imgf000028_0001
ε / ιοeodf / Iodi 09l 6AV
Bird
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
無色粉末
Figure imgf000030_0001
Colorless powder
Mass(m/e) : 4 1 4 (M+) I R * : 1 750, 1 6 90 Mass (m / e): 4 1 4 (M + ) IR *: 1 750, 1 6 90
M. p. 1 75 - 1 7 8 。C Mass(m/e) : 4 2 8 (M*) I R * : 1 74 0, 1 6 90 無色粉末 M. p. 175-178. C Mass (m / e): 4 2 8 (M *) I R *: 1 74 0, 1 6 90 Colorless powder
Mass(m/e) : 4 1 6, 4 1 4 (M+)
Figure imgf000031_0001
I R * : 1 750, 1 6 95
Mass (m / e): 4 1 6, 4 1 4 (M + )
Figure imgf000031_0001
IR *: 1 750, 1 6 95
M.p. 1 37 - 1 4 0 °C MassCm/e) :368 (M+) Mp 1 37-140 ° C MassCm / e): 368 (M + )
CH30 CH 30
I R * : 1 74 5, 1 70 5  I R *: 1 74 5, 1 70 5
M.p. 1 65 - 1 6 8 。C Mass(m/e):382 (M+) I R * : 1 74 5, 1 7 0 5Mp 165-168. C Mass (m / e): 382 (M + ) IR *: 1 745, 1 7 0 5
M.p. 1 55 - 1 5 7 。C M.p. 1 55-1 57. C
C4H,0-^-CH2- Mass(m/e) : 1 0 (M+) C 4 H, 0-^-CH 2 -Mass (m / e): 10 (M + )
I R * : 1 7 50, 1 6 9 0 I R *: 1 7 50, 1 6 9 0
M. p. 1 22 - 1 23 °C ass(m/e) : 43 0 (M + ) I R * : 1 74 5, 1 6 9 0
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
M. p. 1 22-1 23 ° C ass (m / e): 43 0 (M +) IR *: 1 745, 1 6 9 0
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
* ) : ナ ト リ ウム塩  *): Sodium salt
(その 2、 Yは酸素原子、 R 1は水酸基、 式/ ^で示される基は メ チ ン基を形成する) (Part 2, Y is oxygen atom, R 1 is hydroxyl group, group represented by formula / ^ forms methine group)
mi 化合物 _ ( Γ ) mi compound _ (Γ)
.造  .
例 R-Alk- 物 性 値 等  Example R-Alk- physical properties, etc.
N o .  No.
7 0 M.p. 2 6 1. 5 - 2 6 3 。C Mass(m/e) : 4 1 7 (M+) 7 0 Mp 2 6 1.5-26 3. C Mass (m / e): 4 17 (M + )
に J CHa 1 R : 1 7 4 0, 1 7 2 0, 1 7 0 0  J CHa 1 R: 1 7 4 0, 1 7 2 0, 1 7 0 0
7 1 M.p. 2 2 1 - 2 2 2. 5 。C Mass,m/e · 4 上 y M ) I R * : 1 7 4 0, 1 7 0 5 7 1 M.p. 2 2 1-2 22.5. C Mass, m / e4 on y M) I R *: 1 7 4 0, 1 7 0 5
7 2 M.p. 2 1 8 - 2 1 9. 5 eC 7 2 Mp 2 18-2 19.5 e C
Cl-^-CH»- Mass(m/e) : 3 7 2, 3 7 0 (M*) I R * : 1 7 3 5, 1 7 0 5  Cl-^-CH »-Mass (m / e): 3 72,3 70 (M *) I R *: 1 7 3 5,1 7 0 5
製造例 Ί 3 Production example Ί 3
( 1 ) N - ( 5—ア ミ ノー 2—ヒ ドロキシフユニル〉 一 2— —クロ口フユニル) ァセタ ミ ド 9. 4 7 gを製造例 1 と同様に処理す る こ とにより、 N— 〔5— ( 2、 4ージォキソチアゾリ ジン一 5— ィ ル) メチルー 2—ヒ ドロキシフヱュル〕 一 2— (4—ク ロ ロフ ヱ ニル) ァセタ ミ ド 5. 6 4gを淡黄色粉末として得る。 . p. 207〜209。C (1) N- (5-amino-2-hydroxyfurnil) 1-2--clo-fuunil) Acetamide 9.47 g was treated in the same manner as in Production Example 1 to give N- [5 — (2,4-dioxothiazolidine-15-yl) methyl-2-hydroxyphenyl) 1-2- (4-chlorophenyl) acetamide 5.64 g is obtained as a pale yellow powder. p. 207-209. C
(2) 上記 (1) の生成物 5.64 gを 220。Cに 50分間加熱 し、 冷却後シリカゲルカラムクロマ トグラフィー 〔溶媒: ク ロロホ ルム一メタノール (50 : 1) 〕 で精製し、 エーテルから再結晶す ることにより、 5— [ (2, 4ージォキソチアゾリ ジン一 5—ィル) メチル〕 一 2— (4一クロ口ベンジル) ベンゾォキサゾール 4.0 を得る。 (2) 220 5.64 g of the product of (1) above. C for 50 minutes, and after cooling, purify by silica gel column chromatography [solvent: chloroform-methanol (50: 1)] and recrystallize from ether to give 5 — [(2,4 pages) Oxothiazolidin-1-5-yl) methyl] 1-2- (4-cyclobenzyl) benzoxazole 4.0 is obtained.
M. P. 1 69.5〜: I 70.5で M.P. 1 69.5 ~: at I 70.5
MassWe) : 374, 372 (M*) MassWe): 374, 372 (M *)
Nuiol Nuiol
I R v max, (cm'1): 1 750, 1 690 製造例 Ί 4 IR v max, (cm ' 1 ): 1 750, 1 690 Production example Ί 4
Ν— (5—ァミ ノ一.2—ヒ ドロキシフエ -ル) 一 4ーヒ ドロキシ — 3、 5—ジ ( t e r t—プチル) ベンズア ミ ドを製造例 73と同 様に処理することにより、 5— 〔 ( 2, 4—ジォキソチアゾリ ジン — 5—ィル) メチル〕 一 2— 〔4ーヒ ドロキシー 3、 5—ジ (tert ーブチル) フユニル〕 ベンゾォキサゾールを得る。 M. p. 2 1 3〜 2 1 6。C Ν— (5-amino-1.2-hydroxyphene) 1-4-hydroxy-3,5-di (tert-butyl) benzamide is treated in the same manner as in Production Example 73 to give 5 — [(2,4-Dioxothiazolidine-5-yl) methyl] -1-2- [4-hydroxy-3,5-di (tert-butyl) fuunyl] benzoxazole is obtained. M. p. 2 13-2 16. C
Mass(m/e): 452 (M+) Nujol Mass (m / e): 452 (M + ) Nujol
I R v max (cm-1) : 1 750, 1 700 製造例 Ί 5 IR v max (cm -1 ): 1 750, 1 700 Production example Ί 5
N - (4一ア ミ ノ ー 2—ヒ ドロキシフユニル) 一2— (4—ク ロ 口フユ -ル) ァセタ ミ ドを製造例 73と同様に処理することにより、 N- (4-Amino-2-hydroxyfurnil) 1-2- (4-Cross-open-fur) Acetamide was treated in the same manner as in Production Example 73 to give
6— 〔 (2, -4ージォキソチアゾリ ジン一 5—ィル) メチル〕 一 2 一 〔4一ク ロ口ペンジル〕 ベンゾォキサゾールを得る。 6-[(2, -4 dioxothiazolidin-1-5-yl) methyl] 1 2-1 [4-cyclopentyl] benzoxazole.
M.p. 2 19.5〜220.5。C M.p. 2 19.5-220.5. C
Mass(m/e) : 374, 372 (M*) Mass (m / e): 374, 372 (M *)
Nujol  Nujol
I R V max (cm"1): 1 745, 1 695 製造例 Ί 6 IRV max (cm " 1 ): 1 745, 1695 Production example Ί 6
5— 〔 (2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィ ル) メ チル〕 一 2 - ( 4一二 ト ロペンジル) ペンゾォキサゾール 3.48 gをテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 7 Ond及びメ タノ ール 70 mlの混液に溶解し、 1 0% パラ ジウム—炭素 2, 5gを加え、 常圧水素中で還元反応に付す。 反 応液より不溶物をろ去し、 ろ液を'濃縮後シリカゲルカ ラムクロマ ト グラフ ィー 〔 (溶媒: ク ロ口ホルム一メ タノール ( 2 0 : 1 ) 〕 で 精製し、 酢酸ェチルから再結晶することにより、 5— 〔 ( 2, 4— ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィル) メチル〕 一 2— ( 4ーァ ミ ノべ ンジル) ベンゾォキサゾール 1. 8 6gを得る。 M.p. 1 8 0〜 1 83 C 5 — [(2,4-Dioxothiazolidin-1-5-yl) methyl] 1-2- (412-Tropendyl) Penzoxazole 3.48 g of tetrahydrofuran 7 Ond and methanol 70 Dissolve the mixture in a 1 ml mixture, add 2.5 g of 10% palladium-carbon, and subject it to a reduction reaction in hydrogen at normal pressure. Anti The insoluble material was removed by filtration from the reaction solution, and the filtrate was concentrated and purified by silica gel column chromatography [(solvent: chloroform-form-methanol (20: 1))], and recrystallized from ethyl acetate. This gives 1.86 g of 5-[(2,4-dioxothiazolidin-1-5-yl) methyl] -12- (4-amino benzyl) benzoxazole Mp 180- 1 83 C
Mass(m/e): 3 53 (M+) Nujol Mass (m / e): 3 53 (M + ) Nujol
I R v max (.era"1): 1 73 5, 1 7 00 製造例 7 7 IR v max (.era " 1 ): 1 73 5, 1 7 00 Production example 7 7
5 - 〔 ( 2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィ ル) メ チル〕 一 2 - ( 4ーァ ミ ノ ベンジル〉 ペンゾ才キサゾール 0. 9 9 g、 無水酢 酸 2 ml及びピリ ジン 1 0 mlの混合物を室温で一夜撹拌後、 1 0 %塩 酸を加え、 酢酸ュチルで抽出し、 水洗、 乾燥後溶媒を留去する。 残 査を酢酸ェチルから再結晶することにより、 5— 〔 (2, 4—ジォ キソチアゾリ ジン一 5—ィル) メチル〕 一 2— ( 4—ァセタ ミ ドべ ンジル) ベンゾォキサゾール 0. 5 6 gを得る。 M.p . 233〜23 6eC 5-[(2,4-dioxothiazolidine-1-5-yl) methyl] 1-2- (4-amino benzyl) 0.99 g of benzodioxazole, 2 ml of acetic anhydride and 10 ml of pyridine After stirring the mixture at room temperature overnight, 10% hydrochloric acid was added, extracted with butyl acetate, washed with water, dried and the solvent was distilled off.The residue was recrystallized from ethyl acetate to give 5-((2 0.56 g of, 4-dioxothiazolidine-15-yl) methyl] -12- (4-acetamidobenzyl) benzoxazole is obtained. Mp. 233〜23 6 e C
Mass(m/e) : 395 (M+) Nujol Mass (m / e): 395 (M + ) Nujol
I R u max (cm"1): 1 74 5, 1 690 製造例 7 8 IR u max (cm " 1 ): 1 74 5, 1 690 Production example 7 8
5 - 〔 (2, 4ージォキソチアゾリ ジン一 5—ィル) メ チル〕 一 2— ( 4ーメ チルチオベンジル) ペンゾ才キサゾール 1.0g、 80 %m—クロロ過安息香酸 0.58g及び塩化メチレン 2 5rolの混合物 を室温で 1 0分間撹拌する。 溶媒を留去し、 酢酸ヱチルを加えて、 洗浄、 乾燥後溶媒を留去し、 シリカゲルカラムク ロマ ト (溶媒; ク ロロホルム : メ タノ一ル== 20 : 1 ) にて精製し 5— 〔 ( 2, 4— ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィル) メチル〕 一 2— ( 4—メチルス ルフ ィニルベンジル) ベンゾォキサゾール 0. 67 gを無色泡状物と して得る。 収率 64% 5-[(2,4 dioxothiazolidin-1-5-yl) methyl] 1-2- (4-methylthiobenzyl) benzoxazole 1.0 g, 80% m-chloroperbenzoic acid 0.58 g And 25 ml of methylene chloride are stirred at room temperature for 10 minutes. The solvent is distilled off, ethyl acetate is added, and the mixture is washed and dried. After distilling off the solvent, the residue is purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol == 20: 1). (2,4-Dioxothiazolidin-15-methyl) methyl] -12- (4-Methylsulfinylbenzyl) benzoxazole 0.67 g is obtained as a colorless foam. 64% yield
Mass(m/e) : 400 (M*) Nujol Mass (m / e): 400 (M *) Nujol
I R max (cm"1): 1 750, 1 690 製造例 Ί 9 IR max (cm " 1 ): 1 750, 1 690 Production example Ί 9
5— 〔 (2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィ ル) メ チル〕 一 2— (4—メチルチオベンジル) ベンゾォ牛サゾール 1.2g、 80 %m—ク ロ口過安息香酸 2. 1 g及び塩化メチレン 30 mlの混合物を 室温で 20分間撹拌する。 実施例 78と同様の処理をしたのち、 テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ンー n—へキサン混液から再結晶して 5— 〔 (2, 4ージォキソチアゾリ ジン一 5—ィル) メチル〕 一 2— (4 メチ ルスルホュルベンジル) ペンゾォキサゾール 1.2 gを無色粉末とし て得る。 5-[(2,4-dioxothiazolidine-1-5-yl) methyl] 1-2- (4-methylthiobenzyl) benzo-oxazole 1.2 g, 80% m- cro-perbenzoic acid 2.1 g and chloride Stir the mixture of 30 ml of methylene for 20 minutes at room temperature. After the same treatment as in Example 78, the mixture was recrystallized from a mixture of tetrahydrofuran-n-hexane to give 5-((2,4-dioxothiazolidin-1-yl) methyl). 1.2- (4 Methylsulfurbenzyl) 1.2 g of penzoxazole is obtained as a colorless powder.
収率 69%  Yield 69%
M. ρ. 1 68〜: I 69。C  M. ρ. 168-: I 69. C
製造例 80 Production 80
5— C (2, 4ージォキソチアゾリ ジン一 5—ィ ル) メ チル〕 ― 2 - ( 4一べンジルォキシベンジル) ベンゾォヰサゾール 0.95 g、 25%臭化水素一酢酸溶液 1 Old及び酢酸 1 0mlの混合物を室温で 一晩かくはんする。 反応液に酢酸ェチル及び水を加え、 酢酸ェチル 層を水洗、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣を n—へキサ ンで結晶化 し、 さらに酢酸ェチルー n—へキサン混液から再結晶して 5— 〔 (25-C (2,4-dioxothiazolidine-1-5-yl) methyl] ― 2--(4-benzyloxybenzyl) benzoxodazole 0.95 g, 25% hydrogen bromide monoacetic acid Stir a mixture of solution 1 Old and 10 ml of acetic acid at room temperature overnight. Ethyl acetate and water are added to the reaction solution, After the layer is washed with water and dried, the solvent is distilled off. The residue was crystallized from n-hexane and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and n-hexane to give 5-((2
, 4ージォキソチアゾリ ジン一 5—ィル) メチル〕 一 2— ( 4ー ヒ ドロキシペンジル) ベンゾォキサゾール 0.42 gを無色針状晶とし て得る。 , 4-Dioxothiazolidin-15-yl) methyl] -12- (4-hydroxypentyl) benzoxazole 0.42 g as colorless needles.
収率 55 %  55% yield
M.p. 20 1〜204。C  M.p. 201 1-204. C
〔原料化合物の調製〕  (Preparation of raw material compound)
参考例 1 Reference example 1
( 1) 2—ア ミ ノー 4—ニ ト ロフユノール 6. 1 6gとべンズアル デヒ ド 4.77 gとを加熟下縮合させて 2—べンジリ デンアミノ ー 4 —二 トロフ ユノ ールとした後、 本品を四酢酸鉛の存在下加熱閉環さ せて 5—二 ト ロー 2—フ -ルべンゾォキサゾール 5.08 gを得る。  (1) 2-amino 4-nitrofunol 6.16 g and 4.77 g of benzyl aldehyde are condensed under ripening to form 2-benzylideneamino-4-nitrofuronol, and then The product is heat-closed in the presence of lead tetraacetate to give 5.08 g of 5-2-tro-2-furenzoxazole.
M. p. 1 69〜1 7 1.5。C  M. p. 169-17 17 1.5. C
(2) 上記生成物 8, 85 gをパラ ジウム一炭素触媒の存在下接 触還元して 5—ァミノ一 2—フ エニルベンゾォキサゾール 7.02 g を得る。 (2) Contact reduction of 8,85 g of the above product in the presence of a palladium-carbon catalyst to give 5-amino-1-phenylbenzoxazole 7.02 g Get.
M.p. 1 50. 5〜 1 53。C  M.p. 150.5-15-153. C
参考例 2  Reference example 2
( 1 ) 2—ア ミ ノー 4一二 ト ロフエノール 1 4. 7gと ( 1 ーメチ ルシク ロへキシル) カルボニルク ロ リ ド 1 6.0 gとを N , N— ジメ チルァニリ ンの存在下に縮合させ、 ついでチォユルク ロ リ ドの存在 下加熱閉環させて 2— ( 1—メチルシクロへキシル) 一 5—二 トロ ペンゾォキサゾール 2 1 , 7 gを得る。  (1) Condensation of 14.7 g of 2-amino 412 trophenol and 16.0 g of (1-methylcyclohexyl) carbonyl chloride in the presence of N, N-dimethylaniline, Then, ring closure is carried out by heating in the presence of thioyuryl chloride to obtain 2,7-g of 2- (1-methylcyclohexyl) -1-5-2 pentopenoxazole.
M.p. 57〜59 C  M.p. 57-59 C
(2) 上記生成物を参考例 1一 (2〉 と同様に処理して 5—アミ ノ一 2— ( 1 —メチルシクロへキシル) ベンゾォキサゾールを無色 油状物として得る。  (2) The above product is treated in the same manner as in Reference Example 1-1 (2) to give 5-amino-1- (1-methylcyclohexyl) benzoxazole as a colorless oil.
Mass(m/e) : 230 (M + ) Mass (m / e): 230 (M + )
参考例 3及び 4 Reference Examples 3 and 4
対応原料化合物を参考例 1又は 2と同様に処理して下記化合物を 得る。
Figure imgf000042_0001
The corresponding starting compound is treated in the same manner as in Reference Example 1 or 2, to obtain the following compound.
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0002
参考例 5 Reference example 5
( 1 ) 4—ク ロロフヱニル酢酸 8.55 gをク ロル化し、 ついで 2 —ア ミ ノ ー 4一二 ト ロフヱノール 7.70gと、 N, N—ジメ チルァ 二 リ ンの存在下縮合させて N— (5—ュ ト ロー 2—ヒ ドロキシフ ニル) 一 2— ( 4 _クロ口フユュル) ァセタ ミ ド 1 4.2 gを得る。 (1) Chlorination of 8.55 g of 4-chlorophenylacetic acid followed by condensation with 7.70 g of 2-amino412-trifluorophenol in the presence of N, N-dimethylaniline to form N- (5 — Nitro 2—hydroxyphenyl) 1 2— (4_black mouth) acetamide 14.2 g is obtained.
M.p. 250〜252 C (分解) (2) 本品 1 3. 93 gを塩化第一スズで還元して N— ( 5—ア ミ ノ— 2—ヒ ドロキシフエニル) 一 2 - (4—ク ロロフヱュル) ァセ タ ミ ド 9. 8 6gを得る。 Mp 250-252 C (decomposed) (2) Reduce 1.93 g of this product with stannous chloride to reduce N- (5-amino-2-hydroxyphenyl) 1-2- (4-chlorophenyl) acetamide 9.8 Get 6g.
M.p. 1 64〜: I 67eC Mp 1 64 ~: I 67 e C
参考例 6  Reference example 6
4ー ヒ ドロキシ一 3, 5—ジ ( t e r t —プチル) 安息香酸及び 2—ア ミ ノ ー 4ーュ ト ロフヱノールを参考例 5— ( 1 ) 及び参考例 1 - (2) と同様に処理して N— (5—ァ ミ ノ一 2—ヒ ドロ牛シフ X ュル) 一 4ー ヒ ドロキシー 3 , 5—ジ ( t e r t ーブチル) ベンズ ァミ ドを得る。  4-Hydroxy-1,3,5-di (tert-butyl) benzoic acid and 2-amino-4-trifluorophenol are treated in the same manner as in Reference Example 5- (1) and Reference Example 1- (2). N— (5-amino 2-hydro-shuffle) X 1-4-Hydroxy-3,5-di (tert-butyl) benzamide is obtained.
M. p. 222〜22 5。C (分解)  M. p. 222-225. C (decomposition)
参考例 7 Reference Example 7
( 1 ) 4ー ヒ ドロキシー 3—二 ト ロべンズアルデヒ ド 1 8. 0g と 2, 4 -ジ才キソチアゾリ ジン 1 2. 74gとをビぺ リ ジンの存在 下に加熱縮合させて 5— (4ー ヒ ドロキシ— 3—二 ト ロベンジ リ デ ン) 一 2, 4—ジ才キソチアゾリ ジン 1 4. 8 2gを得る。 収率 5 2% (1) 4-Hydroxy-3-N-Trobenzaldehyde 18.0 g and 2,4-di-oxothiazolidine 12.74 g are heated and condensed in the presence of viridine to form 5- (4 -Hydroxy-3-2-trobenzilidene) 1,2,4-Dithioxiazolizidine 14.82 g is obtained. Yield 5 2%
M.p. 2 5 6.5〜2 58*C  M.p. 2 5 6.5-2 58 * C
( 2) 本品 1 2.85 gをパラジウム一炭素触媒の存在下次亜リ ン 酸ナ ト リ ウムで還元して 5— (3—ア ミ ノー 4ーヒ ドロキシベンジ リデン) 一 2 , 4—ジォ丰ソチアゾリ ジン 1 0. 8 6 gを得る。  (2) This product 1 2.85 g was reduced with sodium hypophosphite in the presence of a palladium-carbon catalyst to give 5- (3-amino-4-hydroxybenzylidene) 1-2,4-dioxane.丰 Obtain 10.86 g of sothiazolidin.
収率 9 5%  Yield 95%
M.p. 260.5〜26 1.5で (分解)  M.p. 260.5-26 1.5 (decomposition)
参考例 8 Reference Example 8
( 1 ) L— 4—ヒ ドロキシー 3—ュ トロフユ二ルァラニン 1 3. 3 gを 3 N—硫酸中、 臭化力 リ ゥムの存在下に亜硝酸ナ ト リ ウムで 処理して 2—ブロモ一 3— (4ーヒ ドロキシ一 3—ニ トロフユニル) プロ ビオン酸 1 5.2 gを茶褐色固体として得る。  (1) L-Hydroxy-3-nitrofuranalanine 13.3 g was treated with sodium nitrite in 3N-sulfuric acid in the presence of rhodium bromide to give 2-bromo. 1-3- (4-Hydroxy-1-3-nitrofuunil) Probionic acid 15.2 g is obtained as a brown solid.
(2) 本品 1 5. 1 gとチ才尿素 6. 1 4 gとを鲊酸ナ ト リ ウムの 存在下加熱縮合させて 5— (4ーヒ ドロキシー 3—ニ トロベンジル) 一 2—ィ ミ ノ一 4一ォキソチアゾリ ジン 1 2. 2 gを黄色粉末として 得る。 M.p. 22 1〜223。C (分解) (2) This product is heated and condensed with 15.1 g of this product and 6.14 g of urea urea in the presence of sodium phosphate to form 5- (4-hydroxy-3-nitrobenzyl) 1-2-y To obtain 12.2 g of 1-oxothiazolidinone as yellow powder. Mp 221-223. C (decomposition)
( 3 ) 本品 1 2. 1 gを塩酸の存在下加水分解して 5— ( 4ー ヒ ド 口キシ一 3—ニ ト ロベンジル) 一 2, 4ージォキソチアゾリ ジン 1 0.4gを黄色粉末として得る。  (3) 12.1 g of this product is hydrolyzed in the presence of hydrochloric acid to give 10.4 g of 5- (4-hydroxyl-3-nitrobenzyl) -1,2,4-dioxothiazolidin. Obtained as a yellow powder.
M.p. 1 4 1〜 1 43.5。C  M.p. 141-14-13.5. C
(4) 本品 1 0.3 gをパラ ジウム一炭素触媒の存在下接触還元し て 5— (3—ア ミ ノ ー 4ー ヒ ドロキシペンジル) 一 2, 4一ジォキ ソチアゾリ ジン 8.77 gを淡黄色粉末として得る。  (4) 10.3 g of this product is catalytically reduced in the presence of a palladium-carbon catalyst to give 8.77 g of 5- (3-amino-4-hydroxypentyl) -1,2,4-dioxothiazolidine as a pale yellow powder obtain.
M.p.2 1 5〜2 1 7.5。C  M.p.2 15-2 17.5. C

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1 . 一般式  1. General formula
(0(0
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0001
(但し、 Rは置換基を有することもあるフ ユ -ル基、 ナフチル基、 シク ロアルキル基または複素環式基、 A lk は単結合手、 低級アル ケュレン基、 低級アルキニレン基または置換基を有することもある 低級アルキレン基、 点線は当該部位の結合が二重結合であつてもよ いことを表す。 )  (However, R is a furyl group, a naphthyl group, a cycloalkyl group or a heterocyclic group which may have a substituent, and Alk has a single bond, a lower alkylene group, a lower alkynylene group or a substituent. In some cases, a lower alkylene group and a dotted line indicate that the bond at the site may be a double bond.)
で示されるベンゾォキサゾール誘導体またはその薬理的に許容しう る塩を有効成分としてなる抗脂血剤 < An antilipidemic agent comprising, as an active ingredient, a benzoxazole derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof <
2 . Rが低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ト リハロゲノ低級 アルキル基、 フユュル基、 ハロゲン原子、 ニ トロ基及びジ (低級ァ ルキル) ァミノ基から選ばれる 1〜 2個の基で置換されていてもよ いフエニル基、 ナフチル基、 ピリ ジル基、 1, 3—チアゾールー 4 一ィル基または 1 , 3—才丰サゾールー 4ーィル基である請求項 1 記載の抗脂血剤。 2. R is substituted with one or two groups selected from a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a trihalogeno lower alkyl group, a furyl group, a halogen atom, a nitro group and a di (lower alkyl) amino group. A phenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, a 1,3-thiazol-4-yl group or a 1,3-thiazol-4-yl group. The antilipidemic agent as described.
3. Rがジ (低級アルヰル) ア ミ ノ フ ェニル基またはナフチル基 である請求項 1記載の抗脂血剤。  3. The antilipidemic agent according to claim 1, wherein R is a di (lower alcohol) aminophenyl group or a naphthyl group.
4. Alk が単結合手または低級アルキレン基であり、 2, 4ー ジ 才キソチアゾリ ジン一 5—ィル( も し く はイ リデン) メチル基がぺ ンゾォキサゾール環の 5位に結合している請求項 1、 2または 3記 載の抗脂血剤。  4. A claim in which Alk is a single bond or a lower alkylene group, and a 2,4-dioxothiazolidin-1-5-yl (or ylidene) methyl group is bonded to the 5-position of the benzoxazole ring. Antilipidemic agent as described in item 1, 2 or 3.
5. 5— 〔 (2, 4—ジォキソチアゾリ ジン一 5—ィル) メ チル〕 — 2— 〔4一 (ジメチルァ ミ ノ) ペンジル〕 ベンゾォキサゾ一ルま たはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる抗脂血剤。  5.5 — [(2,4-Dioxothiazolidin-1-yl) methyl] — 2 -— (41- (dimethylamino) pentyl) Benzoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is effective Antilipidemic as an ingredient.
6. 5— 〔 ( 2, 4ージォキソチアゾリ ジン一 5—ィル) メ チル〕 — 2— 〔 (2—ナフテル) メチル〕 ベンゾォキサゾールまたはその 薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる抗脂血剤。  6.5 — [(2,4-dioxothiazolidine-1-yl) methyl] —2 — [(2-naphter) methyl] benzoxazole or its pharmaceutically acceptable salt Antilipidemic agent as an active ingredient.
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