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WO1990011758A2 - Utilisation d'un agoniste potassique dans le traitement du glaucome - Google Patents

Utilisation d'un agoniste potassique dans le traitement du glaucome Download PDF

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Publication number
WO1990011758A2
WO1990011758A2 PCT/FR1990/000223 FR9000223W WO9011758A2 WO 1990011758 A2 WO1990011758 A2 WO 1990011758A2 FR 9000223 W FR9000223 W FR 9000223W WO 9011758 A2 WO9011758 A2 WO 9011758A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
agonist
potassium
potassium agonist
cyano
Prior art date
Application number
PCT/FR1990/000223
Other languages
English (en)
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WO1990011758A3 (fr
Inventor
Patrick Gautier
Gérard Le Fur
Original Assignee
Sanofi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi filed Critical Sanofi
Publication of WO1990011758A2 publication Critical patent/WO1990011758A2/fr
Publication of WO1990011758A3 publication Critical patent/WO1990011758A3/fr

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    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • Glaucoma is an eye condition characterized, among other symptoms, by a slow or rapid increase in pressure
  • Glaucoma leads to the destruction of the optic nerve fibers and can lead to loss of vision.
  • glaucoma One of the major treatments for glaucoma is to reduce intraocular pressure.
  • the drugs currently known for the treatment of glaucoma present difficulties of use.
  • pilocarpine has local side effects, while active principles such as epinephrine or an adrenergic beta-blocker: timolol, are difficult to use for certain patients suffering from cardiovascular disease or who cannot withstand the effects.
  • the present invention relates to the use of a potassium agonist for the preparation of a medicament intended to reduce and / or control the abnormally high intraocular pressure.
  • the invention also relates to the use of a potassium agonist in combination with another active ingredient for the treatment of glaucoma.
  • the active ingredient used in combination with the potassium agonist compound may be either a beta-adrenergic blocking agent, itself useful for lowering intraocular pressure, or an anti-inflammatory drug, in particular a steroidal anti-inflammatory drug or corticosteroid for the treatment of glaucoma, a side effect of which is an intraocular increase.
  • the potassium agonist can be used in combination with a beta-adrenergic blocking agent and a steroidal anti-inflammatory.
  • the invention also relates to a set or kit comprising on the one hand a potassium agonist in a topical ophthalmic excipient and on the other hand an anti-inflammatory in an ophthalmic excipient, preferably topical for the treatment of glaucoma.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing a potassium agonist and a steroid or a potassium agonist and a beta-adrenergic compound.
  • a potassium agonist is called a potassium channel agonist.
  • the pharmacological properties of potassium channel agonists are described in Trends in Pharmacological Sciences, 1988, 9, 21-28. Some of these compounds are described in J. Med. Chem., 1986, 29, 2194-2201.
  • Potassium agonists are compounds that facilitate the opening of cellular potassium channels. This is reflected, in particular, by a relaxing effect on the smooth muscles.
  • the potassium agonist effect of a compound can, for example, be measured by its inhibitory power of spontaneous contractile activities of the isolated portal vein of the rat.
  • the potassium agonists whose use is the subject of the present invention are derivatives of chroman, quinoline or
  • each of the substituents R 1 to R 10 of each of the indices m, n, p, of each of the groups A, A 1 , A 2 , A 3 , D, E, G, L, M, Q, X , Y, Z relate only to the general formula of the compound in which these substituents, indices or groups are used.
  • R 1 and R 2 together form an alkylene group of 3 to 6 carbon atoms - R 3 is OH or OAc
  • R 4 is H - or R 3 and R 4 together form a double bond
  • R 5 is 1H-pyridone-2 yl-1, 1H- ⁇ yridazinone-6 yl-1, 1H pyrimidinone-2 yl-1, 1H-pyrazinone-2 yl-1, 1H-thiopyridone-2 yl-1, these heterocycles may be partially hydrogenated and may be unsubstituted or substituted 1 or 2 times with A, F, C1, Br, I, OH, OA, OAc, NO 2 , NH 2 , NHAc, COOH or COOA;
  • R 6 and R 7 each represent H, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, COOH, C00A, CSOA, ACOO, ACSO, 1-6 C hydroxyalkyl or mercaptoalkyl, N0 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , CN, F, C1, Br, I, CF 3 , ASO, ASO 2 , AOSO, AOSO 2 , Ac NH, AO-CO-NH, NH 2 SO, HNA-SO, A 2 , NSO, NH 2 , SO 2 , HNASO 2 , A 2 NSO 2 , NH 2 CO, HNACO, A 2 NCO,
  • alk is an alkylene group of 1 to 6 C
  • Ac is an alkanoyl of 1 to 8 C or an aroyl of 7 to 11 C; as well as their salts. (C: carbon atom (s))
  • Patent applications EP 277611 and EP 277612 describe compounds of formula:
  • - R 1 is CN, NO 2 , (C 1 -C 6 ) alkyl -S (O) n or Ar S (O) n
  • - Ar is an unsubstituted aromatic or heterocyclic system
  • alkyl C 1 -C 2) alkoxy (C 1 -C 2), halogen, CF 3, CN, NO 2, carbonyl (C 1 -C 2) alkyl or
  • R 2 H, OH, (C 1 -C 2 ) alkyl, alkoxy (C 1 -C 2 ), halogen or NR 5 R 6
  • R 5 and Eg are H, alkyl (C 1 -C 2) alkylcarbonyl or (C 1 -C 2)
  • R 3 and I ⁇ are each a C 1 -C 4 alkyl
  • - X is (CH 2 ) m unsubstituted or substituted by an alkyl (C 1 -C 2 )
  • R 7 is H or C 1 -C 4 alkyl.
  • Z represents a halogen or a cyano, acetyl, trifluoroacetyl, nitro, alkylthio, carboxy, phosphono, dialkoxyphosphoryl group,
  • - G represents hydrogen, a methyl group or a hydroxyl group
  • L and M each independently represent hydrogen or a methyl group, only one of the substituents G, L, M possibly being methyl;
  • - Q represents a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group or a hydroxyl group
  • one of the substituents R 3 or R 2 is hydrogen, the other is chosen from: an alkylcarbonyl, an alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, an alkylhydroxymethyl, a nitro, a cyano, a trifluoromethyl, an alkylsulfinyl, an alkoxysulfonyl, an alkylcarbonylamino , an alkoxycarbonylamino or an aminosulfinyl, an aminosulfonyl or an aminocarbonyl, the amino part being optionally substituted by one or two alkyl or alkysulfinylamino or alkylsulfonylamino, alkoxysulfinylamino or alkoxysulfonylamino or ethylenyl substituted on its terminal part, an alkylcar, or a -C (akyl) NOH or a C (alkyl) NNH 2 , the alkyl radicals
  • R 3 and R 4 is hydrogen or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, the other is an alkyl having 1 to 4 carbon atoms or R 3 and R 1 together constitute with the carbon atom to which they are attached a spiroalkyl having 3 to 6 carbon atoms;
  • R 5 is hydrogen, an alkyl having from 1 to 3 carbon atoms or an acyl having from 1 to 8 carbon atoms;
  • n 1 or 2; the lactarae group being in the trans position relative to the substituent OR 5 .
  • a preferred compound is trans cyano-6 dihydro-3,4 dimethyl-2,2 (2-oxo pyrrolidinyl-1) 2 H-benzo (b) pyran-3 ol, which bears the international common name : cromakalime.
  • Patent application EP 274 821 describes compounds similar to those of formula (III) above in which the oxo-2 pyrrolidinyl or oxo-2 piperidinyl ring is substituted by a hydroxyl group.
  • Patent application EP 91748 describes compounds close to those described in EP 76075.
  • alkylcarbonyl alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy,
  • CZ NNH 2 , all alkyl groups containing from 1 to 6 carbon atoms;
  • R 1 and R 2 are a nitro, a cyano, an alkanoyl (C 1 -C 3 ) and the other is a methoxy or an amino optionally substituted by 1 or 2 alkyls (C 1 -C 6 ) or by an alkanoyl (C 2 -C 7 )
  • - Z is a C 1 to C 6 alkyl
  • - X is an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom
  • - R is a hydrogen atom, a (C 1 -C 7 ) alkyl, an alkanoyl (C 2 -C 7 ), a phenylalkyl (C 6 -C 10 ), a naphthylcarbonyl, a benzoyl, a benzylcarbonyl, all rings which may be unsubstituted or substituted once or twice by a (C 1 -C 6 ) alkyl, a (C 1 -C 6 ) alkoxy or a halogen atom, or a mono- or bi-cyclic heteroarylcarbonyl.
  • Application EP 93535 describes analogous compounds of formula:
  • - X can be an oxygen atom or a sulfur atom
  • Patent application EP 126 350 describes analogous compounds of formula: in which :
  • - X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 6 represents hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl
  • R 5 represents hydrogen, an alkyl (C 1 -C 6 ) optionally substituted by a hydroxyl, an alkoxy (C 1 -C 6 ), an alkoxycarbonyl (C 2 -C 7 ) or COOH, or an alkyl (C 1 -C 2 ) optionally substituted with a halogen or alkenyl atom (C 2 -C 7 )
  • R 5 + R 6 together form a polymethylene containing 3 or 4 carbon atoms.
  • Patent application EP 139 992 discloses similar compounds wherein the substituent in position 3 of the chroman is a group OR 5 wherein R 5 is hydrogen, alkyl (C 1 -C 4 alkyl) or acyl (C 1 -C 8 ).
  • Patent application EP 214818 describes neighboring compounds of formula:
  • Patent application WO80869 describes compounds of formula
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 have meanings similar to those described above for (III) and (IV).
  • Patent application EP 250 077 describes compounds of formula:
  • - Y represents a nitrogen atom or if R 3 is a hydroxyl, an alkoxy or an acyloxy, Y represents CH;
  • R 1 and R 2 are a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl, the other is a C 1 -C 4 alkyl, or R 1 + R 2 represent a polymethylene group in C 2 -C 5
  • R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl, a C 1 -C 6 alkoxy or an acyloxy in CC- - R 4 represents a C 3 -C 8 cycloalkyl or a C 1 -C 6 alkyl,
  • R 7 represents a hydroxyl, a C 1 -C 6 alkoxy, an amino, a mono or di-alkyl (C 1 -C 6 ) amino, an alkanoylamino (C 1 -C 7 ), a cycloalkyloxy (C 3 - C 8 ), a cycloalkylamino or a 1,3-dioxo-2-isoindolinyl;
  • an alkyl optionally substituted by a halogen, a hydroxyl, an alkoxy (C 1 -C 6 ), an alkoxycarbonyl (C 2 -C 7 ), a carboxy, an amino mono or di-substituted by an alkylamino (C 1 -C 6 ),
  • R 6 represents hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl
  • R 5 + R 6 represent CH 2 (CH 2 ) n Z (CH 2 ) n
  • - Z represents CH 2 , O, S or NR
  • R is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, (C 2 -C 7 ) alkanoyl,
  • phenylalkyl C 1 -C 4
  • naphthoyl benzoyl or phenylacetyl (optionally substituted on the phenyl or naphthyl ring, with one or two C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl or halogen ) or a mono or bi-cyclic heteroarylcarbonyl;
  • R 5 and R 6 form, with the atoms to which they are linked, a tetrahydroisoquinoline or tetrahydroisoquinol.nethionc group,
  • R 3 is hydroxyl, alkoxy or acyloxy
  • R 5 is NR 8 R 9 or CH 2 R 10
  • R 8 is hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl
  • R 9 is an alkyl (C 1 - C 6 )
  • R 8 + R 9 constitute a C 4 -C 5 polymethylene
  • R 6 + R 9 represent (CH 2 ) 2 or (CH 2 ) 3
  • R 10 is hydrogen or a (C 1 -C 5 ) alkyl or R 6 + R 10 represent
  • Patent EP 120 426 describes compounds of formula:
  • one of the substituents R 1 or R 2 represents hydrogen, a
  • alkylthiocarbonyl (C 1 -C 6), an alkylthiocarbonyloxy (C 1 -C 6) a mercapto (C 2 -C 7) or a formyl
  • R 3 or R 4 is hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl, the other is a C 1 -C 4 alkyl or CR 3 R 4 is a spiroalkyl (C 3 -C 8 ) - R 5 is hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl or acyl (C 1 -C 8 )
  • a 1 represents a (C 4 -C 8 ) alkyl
  • a 2 represents hydrogen, an OA 4 or OCOA 4 group
  • a 3 represents a bicyclic group, a heterocyclic group or a substituted phenyl
  • a 4 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted by an amino or mono- or di-alkylamino (C 1 -C 6 ) group
  • R 3 and R 4 are hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl, the other is an alkyl (CPC 4 ) or R 3 and R 4 represent a polymethylene (C 2 -C 5 )
  • R 5 represents a hydroxyl, an alkoxy (C 1 -C 3 ) or an alkyloxy (C 1 -C 8 ) - R 2 is hydrogen
  • Patent application EP 205 292 describes compounds of formula:
  • R 1 or R 2 is hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl, the other is a C 1 -C 4 alkyl or R 1 and R 2 together form a polymethylene ( C 2 -C 5 )
  • R 3 is hydrogen, a hydroxyl group, a (C 1 -C 6 ) alkoxy or an acyloxy
  • R 5 is hydrogen, a (C 1 -C 6 ) alkyl, / optionally substituted 1 to 3 times by a halogen atom, by a hydroxyl, by an alkoxy
  • polymethylene C 4 -C 5 ) /, an alkenyl (C 2 -C 6 ), an amino / optionally mono substituted by an alkyl (C 1 -C 6 ), an alkenyl (C 2 -C 6 ) or an alkanoyl ( C 1 -C 6 ) optionally substituted 1 to 3 times with a halogen or a phenyl optionally substituted with an alkyl (C 1 -C 6 ), an alkoxy (C 1 -C 6 ) or a halogen /, an aryl or a heteroaryl both optionally substituted one or more times by an alkyl
  • R 5 is a carboxy, an alkoxycarbonyl (C 1 -C 6 ), an aminocarbonyl
  • R 6 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • Z CH 2 , O, S, or NR
  • R represents hydrogen, a C 1 -C 9 alkyl, an alkanoyl (C 2 -C 7 ), a phenylalkyl (C 1 -C 4 ), a naphthylcarbonyl, a phenylcarbonyl or a benzylcarbonyl optionally substituted on the part phenyl or naphthyl with one or two alkyl (C 1 -C 6) alkoxy (C 1 -C 6) alkyl or halogen; - or else R is a heteroarylcarbonyl;
  • - - X is oxygen or sulfur
  • R 5 , R 6 , X and N together form a tetrahydroisoquinoline, or a tetrahydroisoquinolinethione optionally substituted on the phenyl ring by R;
  • Patent application EP 344747 describes compounds of formula:
  • R 1 and R 2 each represent a lower alkyl
  • R 3 is a hydroxyl or an acyloxy
  • Y represents -S -, - O- or a group of formula -N (R 7 ) - in which R 7 is hydrogen, acyl or lower alkyl which may be suitably substituted and R 5 and R 6 are each hydrogen or lower alkyl,
  • Y is as defined above and R 5 and R 6 together form a
  • YR 5 is a suitably substituted heterocyclic group and R 6 is hydrogen or lower alkyl; and their pharmaceutically acceptable salts.
  • Z represents a halogen atom, a cyano, nitro, acetyl, phosphono or dialkoxyphosphoryl group, the alkoxy group containing from 1 to 3 carbon atoms;
  • All potassium agonists have the property of being usable for the preparation of medicaments intended for the treatment of glaucoma.
  • the compounds (I) described in patent application EP 273262, as well as the compounds (XVI) described in patent application EP 312432, the compounds (III) described in patent application EP 296 975 are favorite. Cyano-6 (1,2-dihydro-2-oxo-pyridyl-1) -4 dimethyl-2,2 chromene described in EP 296 975 is particularly preferred.
  • trans-cyano-6 (1,2-chloro-1,2-dihydro-2-oxo-pyridyl-1) -4 dimethyl-2,2 chromannol-3
  • trans-cyano-6 (dihydro-1,6 hydroxy- 3-methyl-5 oxo-6 pyridazinyl-1) -4 dimethyl-2,2 chromannol-3
  • trans-cyano-6 (dihydro-1,6 hydroxy-3 methyl-4 oxo-6 pyridazinyl-1) -4 dimethyl- 2,2 chromannol-3
  • diethylphosphono-6 (1,2-dihydro-1,2-oxo-pyridyl-1) -4 dimethyl-2,2 chromene
  • IC 50 inhibitory concentration
  • the potassium agonists known in the prior art are prepared by known and described methods, in particular in the aforementioned patents, or by similar methods, derived therefrom.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the potassium agonists described also form part of the present invention for their use in the treatment of glaucoma.
  • compositions according to the present invention are administered in the form of ophthalmic pharmaceutical compositions suitable for topical administration to the eye, such as solutions, suspensions or ointments.
  • the formulations according to the invention may contain from 0.000001 to 1% by weight of a potassium agonist, more particularly from 0.00001 to 0.1%.
  • Each dosage unit comprises a quantity of potassium agonist between 1 ng and 0.1 mg, preferably between 5 ng and 50 ng.
  • control of elevated intraocular pressure means the regulation, the reduction and the modulation of elevated intraocular pressure which is the first symptom allowing the diagnosis of glaucoma.
  • the expression also means that the decrease in intraocular pressure obtained according to the invention by the use of a potassium agonist is maintained for a sufficient period of time, for example between the administration of two consecutive doses.
  • Potassium agonists can be used in pharmaceutical compositions, either as the only active ingredient intended to reduce intraocular pressure, or in combination with other active ingredients also intended to lower pressure
  • a separate mechanism such as a beta-adrenergic blocking agent, timolol, in the form of maleate, for example.
  • Timolol is therefore prescribed in the topical treatment of glaucoma at the rate of one or two drops per day of a 0.25 mg / 100 ml or 0.5 mg / 100 ml solution. It is known, however, that this product should be used with caution due to its activity on the cardiovascular system and its side effects.
  • the beta-blocker and the potassium agonist are preferably administered together in the form of a composition in a pharmaceutical formulation.
  • the unit dosage form preferably contains:
  • each of the active ingredients may vary depending on the severity of the disease and the individual response of the patients.
  • concentrations of each of the active principles of the composition which make it possible to reduce the intraocular pressure are variable, they have a lower limit below which the composition is inactive. This lower limit is approximately 5% of the effective dose and depends on the potency of the potassium agonist and, possibly, that of the beta-blocker used, the age and size of the patient, as well as the severity of disease.
  • Steroidal anti-inflammatory drugs include hydrocortisone, cortisone, flunisolide, beclomethasone, alclomethasone, flunisolide, chlorocortolone, diflorasone, alkinolide, fluocinonide, fluocinolone, deoximethasone, medrysone, parametone dichloro-9,21 / (furanylcarbonyl-2) oxy-17 / hydroxy-11 methyl-16 ⁇ pregnadiene-1,4 dione-3,20 and the
  • fluorometholone and their pharmaceutically acceptable salts and esters.
  • the rise in intraocular pressure can occur following any mode of administration of these drugs: systemic administration, generally oral, local injection, for example the injection of a delayed form and particularly during an ophthalmic injection. topical or intravitrous.
  • a potassium agonist may be administered after steroid therapy to lower the elevated intraocular pressure or it may be co-administered with the steroid to suppress the effect of increasing the intraocular pressure of the steroid, without interfering with its anti-inflammatory activity.
  • any combination of dosage forms can be used to administer the combination of the anti-inflammatory steroid and the potassium agonist: both drugs in oral form, or both in topical form, or one in form oral, the other in topical form, or the steroid in the form of a local injection and 1 potassium agonist in topical form; a preferred combination is topical administration of the steroid and potassium agonist. Particularly preferred is a topical ophthalmic composition comprising both the steroid and the potassium agonist.
  • the method of reducing and controlling elevated intraocular pressure, associated with the use of a steroidal anti-inflammatory drug systemically or ophthalmically also includes separate administration of this agent and a potassium agonist.
  • a kit comprising two separate units: a pharmaceutical composition comprising a potassium agonist and a pharmaceutical composition comprising a steroid.
  • a kit comprises a topical ophthalmic composition of potassium agonist and a pharmaceutical steroid composition.
  • the kit comprises two topical ophthalmic compositions, one comprising the potassium agonist, the other the steroid.
  • a particular advantage of this presentation is that it provides a composition based on potassium agonist which can be administered once or twice a day and a composition based on a steroid which can be administered more often: hourly for example.
  • topical formulation can contain
  • the potassium agonist represents from 0.000 001% to approximately 1% by weight of the drug, more particularly from 0.000 01 to 0.1%.
  • a unit dosage form comprises from 1 ng to 0.1 mg, preferably between 5 ng and 50 ng to be applied to the eye. In each individual case, the amount to be administered and the frequency of administration depend on the potency of the potassium agonist used, the severity of the increase in intraocular pressure to be treated and the response of the patient.
  • the steroid represents from 0.05% to about 1.5% by weight of the drug.
  • a unit dosage form comprises from 20 ug to 600 ⁇ g to be applied to the eye. In each individual case, the amount to be administered and the frequency of administration depend on the potency of the steroid chosen, the severity of the disease and the response of the patient. For each particular steroid, one can determine which potassium agonist to use and at what concentration.
  • the two active principles namely the potassium agonist and the steroid
  • the two active principles are administered simultaneously and contained in the same pharmaceutical form, each being present in the pharmaceutical form at its preferred concentration.
  • the steroid is administered by systemic or topical route, other than ophthalmic, its dosage may vary depending on the criteria
  • kits or pharmaceutical compositions of the invention which contain a potassium agonist in combination with an anti-inflammatory; said potassium agonist can also be associated with a beta-adrenergic blocking compound.
  • kits or pharmaceutical compositions which contain the three active principles - potassium agonist, anti-inflammatory, beta-adrenergic blocker - are part of the invention.
  • the dosage of said three active ingredients is carried out according to the indications provided above for the formulations with two active ingredients.
  • the effect of lowering the intraocular pressure of a pharmaceutical composition according to the invention can be measured according to the method described in J. Ocul. Pharmacol., 1985, / (2), 161-168.
  • cyano-6 (1,2-dihydro-2 oxo-2 pyridyl-1) -4 dimethyl-2,2 chromene allows rapid restoration of intraocular pressure to its normal value after said pressure has been increased by iv injection of a 5% glucose solution.
  • the pharmaceutical compositions can be mixed with a suitable vehicle for topical ophthalmic administration.
  • a suitable vehicle for topical ophthalmic administration As pharmaceutical vehicles acceptable in this case, mention may be made of water, a mixture of water and water-miscible solvents such as lower alkanols, vegetable oils, mineral oils and comprising from 0.5 to 5% by weight. weight of hydroxyethylcellulose, ethyl oleate,
  • carboxymethylcellulose polyvinylpyrrolidone and other water-soluble polymers, non-toxic and compatible with ophthalmic use, for example cellulose derivatives such as methylcellulose, an alkali metal derivative of
  • acrylates such as salts of polyacrylic acids
  • ethylcrylates polyacrylamides, natural products such as gelatin, alginates, pectins, tragacanth, karaya, xanthan, carrageenan, agar, acacia, starch derivatives such as acetate starch, hydroxyethyl starch ethers,
  • hydroxypropyl starch as well as other synthetic derivatives such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone., polyvinyl methyl ether, polyethylene oxide, neutral carbopol or mixtures of these polymers.
  • the pharmaceutical preparation can also contain non-toxic auxiliary substances such as emulsifiers, preservatives, wetting agents, texturing agents and others such as, for example, polyethylene glycols 200, 300, 400, 600, carbowax 1000, 1500, 4000, 6000, 10000, antibacterial products such as quaternary ammonium, phenylmercuric salts known to have cold sterilizing properties without being aggressive, timerosal, propylparaben, benzyl alcohol, phenyl ethanol, isotonic agents such as chloride of alkali metal, borate, acetate or gluconate buffers, antioxidants such as sodium metabisulfite, butylated hydroxyanisol, butylated hydroxytoluene or similar agents and other agents
  • the pharmaceutical preparation can also be a suspension in which the particles are polymers soluble in water or insoluble in water.
  • a suspension can contain microforms such as microparticles or nanoparticles.
  • compositions according to the invention may contain additional therapeutic agents in addition to the potassium agonist.
  • antibiotics, anesthetics or other agents that lower the intraocular pressure may be present.
  • the constituents of the solution are mixed under the usual conditions to obtain an ophthalmic solution.
  • the constituents of the solution are mixed under the usual conditions to obtain an ophthalmic solution.

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Abstract

La présente invention a pour objet l'utilisation d'un agoniste potassique pour réduire et/ou contrôler la pression intra-oculaire anormalement élevée. Le cyano-6 (dihydro-1,2 oxo-2 pyridyl-1)-4 diméthyl-2,2 chromène est particulièrement préféré. Ledit agoniste potassique peut, selon l'invention, être utilisé en combinaison avec un agent béta-bloquant adrénergique et/ou avec un anti-inflammoire.

Description

Titre : Utilisation d 'un agoniste potassique dans le traitement du glaucome
Le glaucome est une affection oculaire caractérisée, entre autres symptômes, par une augmentation lente ou rapide de la pression
intraoculaire. Le glaucome conduit à la destruction des fibres du nerf optique et peut entrainer la perte de la vision.
Un des traitements majeurs du glaucome consiste à réduire la pression intraoculaire. Les médicaments connus actuellement pour le traitement du glaucome présentent des difficultés d'emploi. Ainsi par exemple, la pilocarpine présente des effets secondaires locaux, tandis que des principes actifs comme l'épinephrine ou un béta-bloquant adrénergique : le timolol, sont difficilement utilisables pour certains patients atteints de maladies cardiovasculaires ou ne supportant pas les effets
cardiovasculaires généraux de ces drogues.
La présente invention est relative à l'utilisation d'un agoniste potassique pour la préparation d'un médicament destiné à réduire et/ou à contrôler la pression intra-oculaire anormalement élevée.
L'invention se rapporte également â l'utilisation d'un agoniste potassique en combinaison avec un autre principe actif pour le traitement du glaucome. Le principe actif utilisé en combinaison avec le composé agoniste potassique peut être soit un agent béta-bloquant adrénergique, lui-même utile pour abaisser la pression intraoculaire, soit un anti- inflammatoire notamment un anti-inflammatoire stéroîdien ou corticosté- roîde pour le traitement du glaucome dont un effet secondaire est l'augmentation intraoculaire. Selon une variante de l'invention, l'agoniste potassique peut être utilisé en combinaison avec un agent béta- bloquant adrénergique et un anti-inflammatoire stéroîdien.
L'invention se rapporte également à un ensemble ou trousse comprenant d'une part un agoniste potassique dans un excipient ophtalmique topique et d'autre part un anti-inflammatoire dans un excipient ophtalmique, de préférence topique pour le traitement du glaucome.
La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant un agoniste potassique et un stéroïde ou un agoniste potassique et un composé béta-bloquant adrénergique.
On appelle "agoniste potassique" un composé agoniste du canal potassique. Les propriétés pharmacologiques des agonistes du canal potassique sont décrites dans Trends in Pharmacological Sciences, 1988, 9, 21-28. Certains de ces composés sont décrits dans J. Med. Chem., 1986, 29, 2194-2201.
Les agonistes potassiques sont des composés qui facilitent l'ouverture des canaux potassiques cellulaires. Ceci se traduit, en particulier, par un effet relaxant au niveau des muscles lisses. L'effet agoniste potassique d'un composé peut, par exemple, être mesuré par son pouvoir inhibiteur des activités contractiles spontanées de la veine porte isolée du rat.
Les agonistes potassiques dont l'utilisation est l'objet de la présente invention sont des dérivés du chromanne, de la quinoléine ou de la
pyranopyridine. Ces composés sont décrits dans plusieurs demandes de brevet ou brevets.
Les formules générales (I) à (XVI) ci-dessous explicitent les composés décrits dans certains brevets ou demandes de brevet que l'on cite de façon non limitative.
Les valeurs de chacun des substituants R1 à R10, de chacun des indices m, n, p, de chacun des groupements A, A1, A2, A3, D, E, G, L, M, Q, X, Y, Z se rapportent uniquement à la formule générale du composé dans lequel ces substituants, indices ou groupements sont utilisés.
La demande EP 273262 décrit des composés de formule :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
- R1 est A
- R2 est H ou A
- ou R1 et R2 ensemble forment un groupe alkylène de 3 à 6 atomes de carbone - R3 est OH ou OAc
- R4 est H - ou R3 et R4 ensemble forment une double liaison
- R5 est 1H-pyridone-2 yl-1, 1H-ρyridazinone-6 yl-1, 1H pyrimidinone-2 yl-1, 1H-pyrazinone-2 yl-1, 1H-thiopyridone-2 yl-1, ces héterocycles pouvant être partiellement hydrogénés et pouvant être non substitués ou substitués 1 ou 2 fois par A, F, C1, Br, I, OH, OA, OAc, N02, NH2, NHAc, COOH ou COOA ;
- R6 et R7 représentent chacun H, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, COOH, C00A, CSOA, ACOO, ACSO, 1-6 C hydroxyalkyle ou mercaptoalkyle, N02, NH2, NHA, NA2, CN, F, C1, Br, I, CF3, ASO, ASO2, AOSO, AOSO2, Ac NH, AO-CO-NH, NH2 SO, HNA-SO, A2, NSO, NH2, SO2, HNASO2, A2NSO2, NH2CO, HNACO, A2NCO,
NH2CS, HNA-CS, A2 NCS, ASONH, ASO2NH, ACO-alk,nitro-alk, cyano-alk,
A-C=N0H ou A-C(=NNH2)
- A est un groupe alkyle de 1 à 6 C ; alk est un groupe alkylène de 1 à 6 C ; Ac est un alcanoyle de 1 à 8 C ou un aroyle de 7 à 11 C ; ainsi que leurs sels. (C : atome(s) de carbone)
Les demandes de brevet EP 277611 et EP 277612 décrivent des composés de formule :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle : - R1 est CN, NO2, alkyl(C1-C6)-S(O)n ou Ar S(O)n
- n = 1 ou 2
- Ar est un système aromatique ou hétérocyclique non substitué ou
substitué 1 à 3 fois par un alkyle (C1-C2), un alcoxy (C1-C2), un halogène, CF3, CN, NO2, un alkyl carbonyle (C1-C2) ou un alkyl
(C1-C2)-S(O)p
- p = 1 ou 2 ;
- R2 = H, OH, alkyle (C1-C2), alcoxy (C1-C2), un halogène ou NR5R6
- R5 et Eg sont H, un alkyle (C1-C2) ou un alkylcarbonyle (C1-C2)
- R3 et I^sont chacun un alkyle (C1-C4)
- X est (CH2)m non substitué ou substitué par un alkyle (C1-C2)
éventuellement interrompu par O, NR7 ou S
- m = 2 à 4 ;
- R7 est H ou alkyle (C1-C4).
La demande de brevet européen 296975 décrit des composés de formule:
Figure imgf000006_0001
dans laquelle ;
D représente, entre N et CO, le groupe - CH = CH - E = CH - ou le groupe - N=
Figure imgf000006_0002
- Z représente un halogène ou un groupe cyano, acétyle, trifluoroacétyle, nitro, alkylthio, carboxy, phosphono, dialcoxyphosphoryle,
alcoxycârbonyle, les groupes alkylthio et alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone : - E représente un atome d'azote ou un groupe C (Q) ;
- G représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe hydroxyle, L et M représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle, un seul des substituants G, L, M pouvant être méthyle ;
- Q représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe méthyle ou un groupe hydroxyle ;
et les sels pharmaceutiquement acceptables du groupe phosphono ou carboxy.
Le brevet européen 76075 décrit des composés de formule :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle :
l'un des substituants R3 ou R2 est l'hydrogène, l'autre est choisi parmi : un alkylcarbonyle, un alcoxycârbonyle, alkylcarbonyloxy, un alkylhydroxyméthyle, un nitro, un cyano, un trifluorométhyle, un alkylsulfinyle, un alcoxysulfonyle, un alkylcarbonylamino, un alcoxycarbonylamino ou un aminosulfinyle, un aminosulfonyle ou un aminocarbonyle, la partie amino étant éventuellement substituée par un ou deux groupes alkyle ou alkysulfinylamino ou alkylsulfonylamino, alcoxysulfinylamino ou alcoxysulfonylamino ou éthylényl substitué sur sa partie terminale par un alkylcarbonyle, un nitro, un cyano, ou un -C(akyl)NOH ou un C(alkyl)NNH2, les radicaux alkyles contenant de 1 à 6 atomes de carbone ;
- l'un des substituants R3 et R4 est l'hydrogène ou un alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, l'autre est un alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou R3 et R1 ensemble constituent avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un spiroalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ; - R5 est l'hydrogène, un alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone ;
- et n est 1 ou 2 ; le groupe lactarae étant en position trans par rapport au substitiuant OR5.
Selon ce brevet-, un composé préféré est le trans cyano-6 dihydro-3,4 diméthyl-2,2 (oxo-2 pyrrolidinyl-1) 2 H-benzo (b) pyran-3 ol, qui porte la dénomination commune internationale : cromakalime.
D'autres brevets ou demandes de brevets décrivent des composés proches de ceux qui sont revendiqués dans EP 76 075.
La demande de brevet EP 274 821 décrit des composés semblables à ceux de formule (III) ci-dessus dans lesquels le cycle oxo-2 pyrrolidinyl ou oxo-2 pipéridinyl est substitué par un groupe hydroxyle.
La demande de brevet EP 91748 décrit des composés proches de ceux décrits dans EP 76075.
Dans EP 107423 les composés décrits répondent à la formule :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle :
- l'un des substituants R1 et R2 est l'hydrogène, l'autre est un
alkylcarbonyle, un alcoxycârbonyle, un alkylcarbonyloxy, un
alkylhydroxyméthyle, un nitro, un cyano, un atome de chlore, un triflurométhyle, un alkylsulfinyle, un alkylsulfonyle, un
alkylcarbonylamino, un alcoxycarbonylamino, un alkylthio-carbonyle, un alcoxythiocarbonyle, un alkylthiocarbonyloxy, un alkylthiométhyle, un formyle, un amino-sulfinyle, -sulfonyle ou -carbonyle, le grou peinent amino étant éventuellement substitué par 1 ou 2 alkyles, un alkylsulfinylamino, un alkylsulfonylamino, un alcoxysulfinylamino, un alcoxysulfonylamino ou un éthylényle substitué sur sa partie terminale par un alcanoyle, un nitro, un cyano, un groupement CZ=NOH ou
CZ=NNH2, tous les groupements alkyles contenant de 1 à 6 atomes de carbone ;
- où l'un des substituants R1 et R2 est un nitro, un cyano, un alcanoyle (C1-C3) et l'autre est un méthoxy ou un amino éventuellement substitué par 1 ou 2 alkyles (C1-C6) ou par un alcanoyle (C2-C7)
- Z est un alkyle en C1 à C6
- X est un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un atome d'azote
substitué par R7
- R est un atome d'hydrogène, un alkyle (C1-C7), un alcanoyle (C2-C7), un phénylalkyle (C6-C10), un naphtylcarbonyle, un benzoyle, un benzylcarbonyle, tous les cycles pouvant être non substitués ou substitués une ou deux fois par un alkyle (C1-C6), un alcoxy (C1-C6) ou un atome d'halogène, ou un hétéroarylcarbonyle mono- ou bi-cyclique. La demande EP 93535 décrit des composés analogues de formule :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle :
- X peut être un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;
- Y et Z sont l'hydrogène ou représentent ensemble une liaison.
La demande de brevet EP 126 350 décrit des composés analogues de formule :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle :
- X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;
- R6 représente l'hydrogène ou un alkyle (C1-C6)
- R5 représente l'hydrogène, un alkyle (C1-C6) éventuellement substitué par un hydroxyle, un alcoxy (C1-C6), un alcoxycârbonyle (C2-C7) ou COOH, ou un alkyle (C1-C2) éventuellement substitué par un atome d'halogène ou alcényle (C2-C7)
- ou R5 + R6 forment ensemble un polyméthylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone.
La demande de brevet EP 139 992 décrit des composés voisins dans lesquels le substituant en position 3 sur le chromanne est un groupement OR5 dans lequel R5 est l'hydrogène, un alkyle (C1-C4) ou un acyle (C1-C8).
La demande de brevet EP 214818 décrit des composés voisins de formule:
Figure imgf000010_0002
dans laquelle Y et Q sont des groupements attracteurs d'électrons.
La demande de brevet W080 869 décrit des composés de formule
Figure imgf000011_0001
dans laquelle :
- n = 0 ou 1
- et R1, R2, R3, R4, R5, R6 ont des significations semblables à celles décrites ci-dessus pour (III) et (IV).
La demande de brevet EP 250 077 décrit des composés de formule :
dans laquelle :
- Y représente un atome d'azote ou si R3 est un hydroxyle, un alcoxy ou un acyloxy, Y représente CH ;
- l'un des substituants R1 et R2 est un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-C4, l'autre est un alkyle en C1-C4, ou R1 + R2 représentent un groupe polyméthylène en C2-C5
- R3 représente un atome d'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C6 ou un acyloxy en C-C- - R4 représente un cycloalkyle en C3-C8 ou un alkyle en C1-C6,
éventuellement substitué par R7
- R7 représente un hydroxyle, un alcoxy en C1-C6, un amino, un mono ou di-alkyl (C1-C6) amino, un alcanoylamino (C1-C7), un cycloalkyloxy (C3-C8), un cycloalkylamino ou un dioxo-1,3 isoindolinyl-2 ;
- X est O ou S ;
a) lorsque Y est N,
- R5 est (i) l'hydrogène,
(ii) un alkyle éventuellement substitué par un halogène, un hydroxyle, un alcoxy (C1-C6), un alcoxycârbonyle (C2-C7), un carboxy, un amino mono ou di-substitué par un alkylamino (C1-C6),
(iii) un alcényle (C2-C6),
(iv) un amino, un alkylamino (C1-C6), un cycloalkylamino (C3-C8), un alcénylamino (C2-C6), un alcanoylamino (C2-C6) (éventuellement substitué par 1 à 3 atomes d'halogène) ou anilino (éventuellement substitué par un alkyle C1-C6), un alcoxy (C1-C6) ou un halogène, ou (v) un aryle, un hétéroaryle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un alkyle (C1-C6), un alcoxy (C1-C6), un hydroxyle, un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un nitro, un cyano, un carboxylique acyle (C1-C2), un mono ou di-alkylamino (C1-C6) ou un mono ou di-alkylcarbamoyle (C1-C6)
- R6 représente l'hydrogène ou un alkyle (C1-C6)
- ou R5 + R6 représentent CH2(CH2)n Z (CH2)n
- m = 0 à 2, n = 0 à 2 et m + n= 1 ou 2 ;
- Z représente CH2, O, S ou NR
- R est l'hydrogène, un alkyle en Cj-Cç, un alcanoyle (C2-C7), un
phénylalkyle (C1-C4), un naphtoyle, un benzoyle ou un phénacétyle (éventuellement substitué sur le cycle phényle ou naphtyle-par un ou deux alkyles en C1-C6, un alcoxy en C1-C6 ou un halogène) ou un monoou bi-cyclique hétéroarylcarbonyle ;
ou R5 et R6 forment avec les atomes auxquels ils sont liés un groupe tétrahydroisoquinoline ou tétrahydroisoquinol.nethionc,
éventuellement substitué dans la partie benzénique comme cela est défini pour R ; - avec la précision que Y (R6) CXR5 est trans par rapport à R3 lorsque
R3 est un hydroxyle, un alcoxy ou un acyloxy ;
b) lorsque Y est CH,
- R5 est NR8R9 ou CH2R10
- R8 est l 'hydrogène ou un alkyle (C1-C6)
- R9 est un alkyle (C1- C6)
- ou R8 + R9 constituent un polyméthylène en C4-C5
- ou R6 + R9 représentent (CH2)2 ou (CH2)3
- R10 est l 'hydrogène ou un alkyle (C1-C5) ou R6 + R10 représentent
(CH2)2 ou (CH2)3.
Le brevet EP 120 426 décrit des composés de formule :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle :
- l'un des substituants R1 ou R2 représente l'hydrogène, un
alkylthiocarbonyle (C1-C6), un alkylthiocarbonyloxy (C1-C6) un mercaptoalkyle (C2-C7) ou un formyle
- l'un des substituants R3 ou R4 est l'hydrogène ou un alkyle (C1-C4), l'autre est un alkyle (C1-C4) ou CR3R4 est un spiroalkyle (C3-C8) - R5 est l'hydrogène, un alkyle (C1-C3) ou un acyle (C1-C8)
- n est 1 ou 2 ;
- le groupe lactame est en position trans vis à vis du substituant OR5.
Plusieurs demandes de brevets décrivent des dérivés du chromanne substitués en position 4 par un groupement pipéridyl-4 ou pyridyl-4. Ces composés sont également des agonistes du canal potassique.
Le brevet belge 817 328 décrit des composés de formule :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle :
- A1 représente un alkyle (C4-C8)
- A2 représente l'hydrogène, un groupement OA4 ou OCOA4
- A3 représente un groupement bicyclique, un groupement hétérocyclique ou un phényle substitué
- A4 représente un alkyle (C1-C6) éventuellement substitué par un groupement amino pu mono- ou di-alkylamino (C1-C6)
- n = 1 ou 2.
Les demandes de brevets DE 2 513 220, DE 2 303 176, DE 2 053 405, GB 2 030 134, GB 1 470 493, BE 832524, BE 770 076, BE 757454, décrivent des composés voisins.
La demande de brevet PCT 8500 602 décrit des composés de formule:
Figure imgf000014_0002
dans laquelle : - R1 représente Cl, Br, CN ou un alcanoyle (C2-C7)
- l'un des substituants R3 et R4 est l'hydrogène ou un alkyle (C1-C4), l'autre est un alkyle (CPC4) ou R3 et R4 représentent un polyméthylène (C2-C5)
- R5 représente un hydroxyle, un alcoxy (C1-C3) ou un alcyloxy (C1-C8)- R2 est l'hydrogène
- ou R2 + R5 forment une liaison
- n = 1 ou 2.
La demande de brevet EP 205 292 décrit des composés de formule :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle :
- l'un des substituants R1 ou R2 est l'hydrogène ou un alkyle (C1-C4), l'autre est un alkyle (C1-C4) ou R1 et R2 forment ensemble un polyméthylène (C2-C5)
- R3 est l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un alcoxy (C1-C6) ou un acyloxy
(C1-C7)
- R4 est l'hydrogène
- ou R3 et R4 forment une liaison
- R5 est l'hydrogène, un alkyle (C1-C6), /éventuellement substitué 1 à 3 fois par un atome d'halogène, par un hydroxyle, par un alcoxy
(C1-C6), par un alcoxycârbonyle (C2-C7), par un carboxy, par un amino ou un mono- ou di-alkylamino (C1-C6) OU disubstitué par un
polyméthylène (C4-C5)/, un alcényle (C2-C6), un amino /éventuellement mono substitué par un alkyle (C1-C6), un alcényle (C2-C6) ou un alcanoyle (C1-C6) éventuellement substitué 1 à 3 fois par un halogène ou un phényle éventuellement substitué par un alkyle (C1-C6), un alcoxy (C1-C6) ou un halogène/, un aryle ou un hétéroaryle tous deux éventuellement substitués une ou plusieurs fois par un alkyle
(C1-C6), un alcoxy (C1-C6), un hydroxyle, un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un nitro, un cyano, un acylcarboxylique (C1-C12) , un amino ou un aminocarbonyle éventuellement substitué par un ou deux alkyles (C1-C6)
ou lorsque X est l'oxygène,
- R5 est un carboxy, un alcoxycârbonyle (C1-C6), un aminocarbonyle
éventuellement substitué par un ou deux alkyles ;
- R6 est l'hydrogène ou un alkyle (C1-C6)
- ou R5 et R6 ensemble représentent CH2-(CH2)n-Z-(CH2)m dans lequel m et n varient de 0 à 2 de telle sorte que m +n= 1 ou 2,
et Z = CH2, O, S, ou NR
- R représente l'hydrogène, un alkyle (C1-C9), un alcanoyle (C2-C7), un phénylalkyle (C1-C4), un naphtylcarbonyle, un phénylcarbonyle ou un benzylcarbonyle éventuellement substitué sur la partie phényle ou naphtyle par un ou deux alkyles (C1-C6), alcoxy (C1-C6) ou halogène ; - ou bien R est un hététoarylcarbonyle ;
- X est un oxygène ou un soufre ;
- ou R5, R6, X et N ensemble forment une tétrahydroisoquinoline, ou une tétrahydroisoquinolinethione éventuellement substituée sur le noyau phényle par R ;
le groupe contenant l'atome d'azote étant en position trans par rapport à R3, lorsque R3 est un hydroxy, un alcoxy (C1-C6) ou un acyloxy (C3-C7).
La demande de brevet EP 344747 décrit des composés de formule :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle :
- R1 et R2 représentent chacun un alkyle inférieur ;
- R3 est un hydroxyle ou un acyloxy ;
- ou R3 et R4 forment ensemble une liaison
1. Y représente -S-,-O- ou un groupe de formule -N(R7)- dans lequel R7 est l'hydrogène, un acyle ou un alkyle inférieur pouvant être convenablement substitué et R5 et R6 sont chacun l'hydrogène ou un alkyle inféieur,
2. Y est comme défini ci-dessus et R5 et R6 forment ensemble un
alkylène inférieur ,
3. Y-R5 est un groupe hétérocyclique pouvant être convenablement substitué et R6 est l'hydrogène ou un alkyle inférieur ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
La demande de brevet européen 312432 décrit des composés de formule :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle Z représente un atome d'halogène, un groupement cyano, nitro, acétyle, phosphono ou dialcoxyphosphoryle, le groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone ;
et les sels pharmaceutiquement acceptables du groupe phosphono.
Tous les agonistes potassiques possèdent la propriété d'être utilisables pour la préparation de médicaments destinés au traitement du glaucome. Selon la présente invention, les composés (I) décrits dans la demande de brevet EP 273262, ainsi que les composés (XVI)décrits dans la demande de brevet EP 312432, les composés (III) décrits dans la demande de brevet EP 296 975 sont préférés. Le cyano-6 (dihydro-1,2 oxo-2 pyridyl-1)-4 diméthyl-2,2 chromene décrit dans EP 296 975 est particulièrement préféré. De même, le trans-cyano-6 (chloro-4 dihydro-1,2 oxo-2 pyridyl-1)-4 diméthyl-2,2 chromannol-3, le trans-cyano-6 (dihydro-1,6 hydroxy-3 méthyl-5 oxo-6 pyridazinyl-1)-4 diméthyl-2,2 chromannol-3, trans-cyano-6 (dihydro-1,6 hydroxy-3 méthyl-4 oxo-6 pyridazinyl-1)-4 diméthyl-2,2 chromannol-3 et le diéthylphosphono-6 (dihydro-1,2 oxo-2 pyridyl-1)-4 diméthyl-2,2 chromene, sont des composés particulièrement préférés pour l'utilisation selon la présente invention. De plus, d'autres composés préférés sont ceux qui inhibent à 50 % la contraction spontanée de la veine porte isolée du rat à des concentrations molaires inférieures ou égales à 10-7M. Cette concentration inhibitrice (CI50) peut être mesurée selon la méthode décrite dans la demande EP 296975.
Les agonistes potassiques connus dans l'art antérieur sont préparés par des méthodes connues et décrites, en particulier dans les brevets précédemment cités, ou par des méthodes proches, dérivées de celles-ci.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des agonistes potassiques décrits font également partie de la présente invention pour leur utilisation dans le traitement du glaucome.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont administrées sous forme de compositions pharmaceutiques ophtalmiques adaptées à une administration topique sur l'oeil, comme des solutions, des suspensions ou des pommades.
Les formulations selon l'invention peuvent contenir de 0,000001 à 1 % en poids d'un agoniste potassique, plus particulièrement de 0,00001 à 0,1 %. Chaque unité de dosage comprend une quantité d'agoniste potassique comprise entre 1 ng et 0,1 mg, préférentiellement entre 5 ng et 50 ng. L'expression "contrôle de la pression intraoculaire élevée", telle qu'utilisée dans la présente description, signifie la régulation, la diminution et la modulation de la tension intraoculaire élevée qui est le premier symptôme permettant le diagnostic du glaucome. L'expression signifie également que la diminution de la pression intraoculaire obtenue selon l'invention par utilisation d'un agoniste potassique est maintenue pour une période de temps suffisante, par exemple entre l'administration de deux doses consécutives.
Les agonistes potassiques peuvent être employés dans des compositions pharmaceutiques, soit comme seul ingrédient actif destiné à réduire la pression intraoculaire, soit en combinaison avec d'autres principes actifs également destinés à abaisser la pression
intraoculaire et agissant par un mécanisme distinct, tel qu'un agent béta-bloquant adrénergique, le timolol, sous forme de maléate, par exemple.
L'utilité d'un béta-bloquant pour diminuer la pression
intraoculaire est connue. Ainsi le timolol est prescrit dans la traitement topique du glaucome à raison d'une ou deux gouttes par jour d'une solution à 0,25 mg/100 ml ou 0,5 mg/100 ml. On sait cependant que ce produit doit être utilisé avec précaution en raison de son activité sur le système cardio-vasculaire et de ses effets secondaires.
Selon cet aspect de la présente invention, il est clair que l'utilisation d'un agoniste potassique associé à celle d'un béta-bloquant, tel que le timolol maléate, peut permettre de réduire la dose utile de béta-bloquant tout en observant une réduction équivalente de la pression intraoculaire. On pourra ainsi minimiser les effets indésirables dus au béta-bloquant.
Pour réaliser un tel traitement en association, le béta-bloquant et l'agoniste potassique sont préférentiellement administrés ensemble sous forme d'une composition dans une formulation pharmaceutique. La forme unitaire de dosage contient préférentiellement :
. de 5 μg à 1g5 μg de béta-bloquant adrénergique
. et de 1 ng à 0,1 mg d 'agoniste potassique. La quantité de chacun des principes actifs peut varier selon la gravité de la maladie et la réponse individuelle des patients.
Les concentrations en chacun des principes actifs de la composition permettant de réduire la pression intraoculaire sont variables, elles présentent une limite inférieure en dessous de laquelle la composition est inactive. Cette limite inférieure est environ 5 % de la dose efficace et dépend de la puissance de l'agoniste potassique et, éventuellement, de celle du béta-bloquant utilisé, de l'âge et de la taille du patient, ainsi que de la gravité de la maladie.
L'élévation de la pression intraoculaire, associée à une utilisation ophtalmique ou systémique des antiinflammatoires stéroïdiens, peut être réduite par l'administration d'agonistes potassiques. Les antiinflammatoires stéroïdiens comprennent l'hydrocortisone, la cortisone, le flunisolide, le béclométhasone, l'alclométhasone, le flunisolide, le chlorocortolone, le diflorasone, l'alcinolide, le fluocinonide, le fluocinolone, le désoximéthasone, le médrysone, le paraméthasone, le dichloro-9,21 / (furanylcarbonyl-2) oxy-17 / hydroxy-11 méthyl-16 α prégnadiene-1,4 dione-3,20 et le
fluorométholone, ainsi que leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables.
L'élévation de la pression intraoculaire peut se produire consécutivement à tout mode d'administration de ces médicaments : une administration systémique, généralement orale, une injection locale, par exemple l'injection d'une forme retard et particulièrement lors d'une injection ophtalmique topique ou intravitreuse. Un agoniste potassique peut être administré après le traitement stéroîdien pour abaisser la pression intraoculaire élevée ou il peut être coadministré avec le steroïde pour supprimer l'effet d'augmentation de la pression intraoculaire du steroïde, sans cependant interférer avec son activité antiinflammatoire.
Selon la présente invention, toute combinaison des formes de dosage peut être utilisée pour administrer la combinaison du steroïde anti- inflammatoire et de l'agoniste potassique : les deux médicaments sous forme orale, ou les deux sous forme topique, ou l'un sous forme orale, l'autre sous forme topique, ou le steroïde sous forme d'une injection locale et 1 agoniste potassique sous forme topique ; une combinaison préférée est l'administration sous forme topique du steroïde et de l'agoniste potassique. Particulièrement préférée est une composition ophtalmique topique comprenant à la fois le steroïde et l'agoniste potassique.
La méthode pour réduire et contrôler la pression intraoculaire élevée, associée à l'utilisation d'un antiinflammatoire stéroîdien par voie systémique ou ophtalmique, comprend également l'administration séparée de cet agent et d'un agoniste potassique. C'est pourquoi la présente invention se rapporte à une trousse comprenant deux unités séparées : une composition pharmaceutique comprenant un agoniste potassique et une composition pharmaceutique comprenant un steroïde. Préférentiellement une telle trousse comprend une composition ophtalmique topique d'agoniste potassique et une composition pharmaceutique de steroïde.De façon tout à fait préférentielle, la trousse comprend deux compositionsophtalmiques topiques, l'une comprenant l'agoniste potassique, l'autre le steroïde. Un avantage particulier de cette présentation est de fournir une composition à base d'agoniste potassique administrable une ou deux fois par jour et une composition à base de steroïde qui peut être administrée plus souvent : toutes les heures par exemple.
Selon l'invention, la formulation topique peut contenir
différentes quantités de principe actif, soit dans la même composition, soit administrées séparément.
L'agoniste potassique représente de 0,000 001 % à environ 1 % en poids du médicament, plus particulièrement de 0,000 01 à 0,1 %. Une forme unitaire de dosage comprend de 1 ng à 0,1 mg, préférentiellement entre 5 ng et 50 ng à appliquer sur l'oeil. Dans chaque cas individuel, la quantité à administrer et la fréquence d'administration dépendent de la puissance de l'agoniste potassique utilisé, de la gravité de l'augmentation de pression intraoculaire à traiter et de la réponse du patient. Le steroïde représente de 0,05 % à environ 1,5 % en poids du médicament. Une forme unitaire de dosage comprend de 20 ug à 600 μg à appliquer sur l'oeil. Dans chaque cas individuel, la quantité à administrer et la fréquence d'administration dépendent de la puissance du steroïde choisi, de la gravité de la maladie et de la réponse du patient. Pour chaque steroïde particulier, on peut déterminer quel agoniste potassique utiliser et à quelle concentration.
Selon un aspect de l'invention, les deux principes actifs, à savoir l'agoniste potassique et le steroïde, sont administrés simultanément et contenus dans la même forme pharmaceutique, chacun étant présent dans la forme pharmaceutique à sa concentration préférée. Lorsque le steroïde est administré par voie systémique ou topique, autre que ophtalmique, son dosage peut varier en fonction des critères
précédemment décrits et connus par l'homme de l'art. Pour les solutions et les suspensions, il faut également tenir compte du volume représenté par une goutte de composition pharmaceutique.
Il est clair que dans les trousses ou compositions pharmaceutiques de l'invention, qui contiennent un agoniste potassique en combinaison avec un anti-inflammatoire ; ledit agoniste potassique peut aussi être associé à un composé béta-bloquant adrénergique. Les trousses ou compositions pharmaceutiques qui contiennent les trois principes actifs -agoniste potassique, anti-inflammatoire, béta-bloquant adrénergique- font partie de l'invention. Le dosage en lesdits trois principes actifs est réalisé d'après les indications fournies ci-dessus pour les formulations à deux principes actifs.
L'effet d'abaissement de la pression intraoculaire d'une composition pharmaceutique selon l'inventipn peut être mesuré selon la méthode décrite dans J. Ocul. Pharmacol., 1985,/ (2), 161-168.
Les agonistes potassiques, décrits dans la présente demande, ont été étudiés pour leur effet sur la pression intraoculaire chez le lapin. Ainsi, par exemple, le cyano-6 (dihydro-1,2 oxo-2 pyridyl-1)-4 diméthyl-2,2 chromene permet un rétablissement rapide de la pression intraoculaire à sa valeur normale après que ladite pression ait été augmentée par injection i.v. d'une solution de glucose à 5%.
Pour préparer des formulations convenables, les compositions pharmaceutiques peuvent être mélangées avec un véhicule convenable pour l'administration ophtalmique topique. Comme véhicules pharmaceutiques acceptables dans ce cas, on peut citer l'eau, un mélange d'eau et de solvants miscibles à l'eau comme les alcanols inférieurs, les huiles végétales, les huiles minérales et comprenant de 0,5 à 5 % en poids d'hydroxyéthylcellulose, d'oléate d'éthyle, de
carboxyméthylcellulose, de polyvinylpyrrolidone et d'autres polymères solubles dans l'eau, non toxiques et compatibles avec une utilisation ophtalmique, par exemple des dérivés de la cellulose tels que la méthylcellulose, un dérivé d'un métal alcalin de
carboxyméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose,
l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, des
acrylates tels que des sels d'acides polyacryliques, des
éthylcrylates, des polyacrylamides, des produits naturels tels que la gélatine, les alginates, les pectines, le tragacanthe, le karaya, le xanthane, le carraghénane, l'agar, l'acacia, des dérivés d'amidon comme l'acétate d'amidon, les éthers d'hydroxyéthylamidon,
l'hydroxypropylamidon, ainsi que d'autres dérivés synthétiques comme le polyvinylalcool, polyvinylpyrrolidone., polyvinyl méthyléther, polyéthylèneoxide, le carbopol neutre ou des mélanges de ces polymères. La préparation pharmaceutique peut aussi contenir des substances auxiliaires non toxiques comme des émulsifiants, des conservateurs, des agents de mouillage, des agents texturant et d'autres comme par exemple les polyéthylènes glycols 200, 300, 400, 600, les carbowax 1000, 1500, 4000, 6000, 10000, des produits antibactériens comme des ammonium quaternaires, des sels phénylmercuriques connus pour avoir des propriétés stérilisantes à froid sans être agressifs, le timérosal, le propylparaben, l'alcool benzylique, le phényl éthanol, des agents isotoniques comme un chlorure de métal alcalin, dos tampons borate, acétate ou gluconate, des antioxydants comme le métabisulfite de sodium, l'hydroxyanisol butylé, l'hydroxytoluène butylé ou des agents semblables et d'autres agents conventionnellement utilisés comme le monolaurate de sorbitan, l'oléate de triéthanolamine, le monopalmitate de polyéthylène sorbitan, un sel de métal alcalin du dioctyl sulfosuccinate, le monothioglycérol, l'acide éthylènediamine tétracétique ou autre. De plus, des excipients ophtalmiques acceptables peuvent être utilisés comme le tampon phosphate, l'acide borique isotonique, un chlorure alcalin isotonique, ou le tris par exemple.
La préparation pharmaceutique peut également être une suspension dans laquelle les particules sont des polymères solubles dans l'eau ou insolubles dans l'eau. Une telle suspension peut contenir des microformes telles que des microparticules ou des nanoparticules.
Les compositions selon l'invention peuvent contenir des agents thérapeutiques additionnels en plus de l'agoniste potassique. Ainsi des antibiotiques, des anesthésiques ou d'autres agents abaissant la pression intraoculaire peuvent être présents.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Ces exemples citent le composé A qui est le cyano-6
(dihydro-1,2 oxo-2 pyridyl-1)-4 diméthyl-2,2 chromene.
EXEMPLE 1
Solution topique :
Composé A : 1 mg
PO4 H2 Na : 10,4 mg
PO4 H Na2 : 2,4 mg
chlorobutanol : 5,0 mg
hydroxypropylméthylcellulose : 5,0 mg
eu distillée q.s.p. : 1 ml
NaOH 1 N q.s. : pH=7,4
Les constituants de la solution sont mélangés dans les conditions habituelles pour obtenir une solution ophtalmique.
EXEMPLE 2
Solution topique :
Composé A : 1mg
timolol maléate : 5,0 mg
PO4 Na H2 :10,4 mg
PO4 Na H : 2,4 mg
chlorobutanol : 5,0 mg
hydroxypropylméthylcellulose : 5,0 mg
eau distillée q.s.p. : 1 ml
Na OH, 1 N q.s. : pH=7,4 Les constituants de la solution sont mélangés dans les conditions habituelles pour obtenir une solution ophtalmique.
EXEMPLE 3
Solution topique
Composé A : 1 mg
phosphate disodique de déxamétasone : 1 mg
PO4 H2 Na : 10,4 mg
PO4 H Na2 : 2,4 mg
chlorobutanol : 5,0 mg
hydroxypropylméthylcellulose : 5,0 mg
eau distillée q.s.p. : 1 ml
Na OH 1 N q.s. : pH=7,4
Les constituants de la solution sont mélangés dans les conditions habituelles pour obtenir une solution ophtalmique.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un agoniste potassique pour la préparation d'un
médicament destiné à réduire et/ou à contrôler la pression
intraoculaire anormalement élevée.
2. Utilisation d'un agoniste potassique selon la revendication 1,
caractérisé en ce que l'agoniste potassique est acceptable sous une forme ophtalmique topique.
3. Utilisation d'un agoniste potassique selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'agoniste potassique est utilisé en combinaison avec des excipients ophtalmiques acceptables pour un usage topique.
4. Utilisation d'un agoniste potassique selon l'une quelconque des
revendications 1 à 3 en combinaison avec un agent béta-bloquant adrénergique.
5. Utilisation selon la revendication 4, d'un agoniste potassique
caractérisé en ce que le béta-bloquant adrénergique est le timolol maléate.
6. Utilisation d'un agoniste potassique selon l'une quelconque des
revendications 1 à 3 en combinaison avec un anti-inflammatoire stéroîdien.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 d'un dérivé du chromanne, de la quinoléine ou de la pyranopyridine.
8. Utilisation, selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, d'un composé de formule :
Figure imgf000026_0001
dans laquelle :
R1 est A
R2 est H ou A - ou R1 et R2 ensemble forment un groupe alkylène de 3 à 6 atomes de carbone ;
- R3 est OH ou OAc ;
- R4 est H ;
- ou R3 et R4 ensemble forment une double liaison ;
- R5 est lH-pyridone-2 yl-1, lH-pyridazinone-6 yl-1, 1H
pyrimidinone-2 yl-1, 1H-pyrazinone-2 yl-1, 1H-thiopyridone-2 yl-1, ces héterocycles pouvant être partiellement hydrogénés et pouvant être non substitués ou substitués 1 ou 2 fois par A, F, Cl, Br, I, OH, OA, OAc, NO2, NH2, NHAc, COOH ou COOA ;
- R6 et R7 représentent chacun H, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, COOH, COOA, CSOA, ACOO, ACSO, 1-6 C hydroxyalkyle ou mercaptoalkyle, N02, NH2, NHA, NA2, CN, F, Cl, Br, I, CF3, ASO, ASO2, AOSO, AOSO2, Ac NH, AO-CO-NH, NH2 SO, HNA-SO, A2, NSO, NH2, S02, HNASO2, A2NSO2, NH2CO, HNACO, A2NCO, NH2CS, HNA-CS, A2 NCS, ASONH, ASO2NH,
ACO-alk,nitro-alk, cyano-alk, A-C≈NOH ou A-C(=NNH2) ;
- A est un 1 alkyle de 1 à 6 C ; alk est un 1 alkylène de 1 à 6 C ;
Ac est un alcanoyle de 1 à 8 C ou un aroyle de 7 à 11 C ; Ou un de ses sels.
Utilisation, selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, d'un composé de formule :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle :
- D représente, entre N et CO, le groupe - CH = CH - E = CH - ou le groupe - N =
Figure imgf000028_0002
- Z représente un halogène ou un groupe cyano, acétyle,
trifluoroacétyle, nitro, alkylthio, carboxy, phosphono, dialcoxyphosphoryle, alcoxycârbonyle, les groupes alkylthio et alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone ;
- E représente un atome d'azote ou un groupe C (Q) ;
- G représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe
hydroxyle, L et M représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle, un seul des substituants G, L, M pouvant être méthyle ;
- Q représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe méthyle ou un groupe hydroxyle ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable du groupe phosphono ou carboxy.
10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 d'un
composé de formule :
Figure imgf000028_0001
dans laquelle Z représente un atome d'halogène, un groupement cyano, nitro, acétyle, phosphono ou dialcoxyphosphory le, le groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone ;
ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable du groupe phosphono.
11. Utilisation d'un agoniste potassique, selon l'une quelconque des revendications 1 â 6, caractérisée en ce que cet agoniste potassique est choisi parmi :
- le cyano-6 (dihydro-1,2 oxo-2 ρyridyl-1)-4 diméthyl-2,2
chromene,
- le trans-cyano-6 (chloro-4 dihydro-1,2 oxo-2 pyridyl-1)-4 diméthyl-2,2 chromannol-3,
- le trans-cyano-6 (dihydro-1,6 hydroxy-3 méthyl-5 oxo-6
pyridazinyl-1)-4 dimëthyl 2,2 chromannol-3,
- le trans-cyano-6 (dihydro-1,6 hydroxy-3 méthyl-4 oxo-6
pyridazinyl-1)-4 diméthyl-2,2 chromannol-3,
- le diëthylphosphono-6 (dihydro-1,2 oxo-2 pyridyl-1)-4
diméthyl-2,2 chromene.
12. Composition pharmaceutique, utile pour le traitement de l'augmen- tation de la pression intraoculaire, caractérisée en ce qu'elle contient dans un excipient pharmaceutiquement acceptable un agoniste potassique en combinaison avec un composé béta-bloquant adrénergique.
13. Trousse caractérisée en ce qu'elle comprend, dans des parties séparées, d'une part, un agoniste potassique sous une forme ophtalmique topique, d'autre part, un stéroîde sous une forme pharmaceutiquement acceptable.
14. Trousse selon la revendication 33, caractérisée en ce que ledit stéroîde est sous une forme ophtalmique topique.
15. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient dans un excipient pharmaceutiquement acceptable un agoniste potassique et un stéroîde.
16. Trousse ou composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que ledit agoniste potassique est en combinaison avec un composé béta- bloquant adrénergique.
17. Trousse ou composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 12 à 16, caractérisée en ce que ledit agoniste potassique est le cyano-6 (dihydro-1,2 oxo-2
pyridyl-1)-4 diméthyl-2,2 chromene.
18. Trousse ou composition pharmaceutique selon l'une des revendications 12 ou 16, caractérisée en ce que le composé béta- bloquant adrénergique est le timolol maléate.
19. Méthode de traitement pour réduire et/ou contrôler la pression intraoculaire anormalement élevée, caractérisée en ce qu'elle comprend l'utilisation, en quantité efficace, d'un agoniste potassique, de préférence sous une forme ophtalmique topique.
20. Méthode de traitement pour réduire et/ou contrôler la pression intraoculaire anormalement élevée, caractérisée en ce qu'elle comprend l'utilisation combinée d'un agoniste potassique et d'un composé béta-bloquant adrénergique.
21. Méthode de traitement de l'augmentation de la pression intraoculaire, associée à l'utilisation d'un anti-inflammatoire stéroîdien, caractérisée en ce qu'elle comprend l'utilisation d'un agoniste potassique ; éventuellement en combinaison avec un composé béta-bloquant adrénergique
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