WO1982000640A1 - Tripeptide alkylamide derivatives - Google Patents
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- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
Definitions
- the present invention relates to a triadal derivative and a pharmacological composition containing the derivative, as well as an analgesic and an anesthetic.
- tripetide derivative of the present invention is a novel compound not described in the text, and is represented by the following one-kill formula [I].
- ⁇ E and ⁇ 2 2 is a hydrogen atom, a lower A Le thousand group, low grade A Le Quai two group or full e d group, as well as 3 and the hydrogen atom Further, ⁇ t Chi le radical ]
- the main narcotics induction salary expressed by the above general formula [I] and its 5 pharmacologically permissible narcotics are added to the narcotics.
- analgesics and narcotics, and other drug antagonists, antidiarrheal drugs, etc. are available.
- the above-mentioned induction method is used to relieve gastrointestinal motility, and is used as a therapeutic agent for gastrointestinal disorders, and also as a therapeutic agent for psychiatric disorders such as schizophrenia and schizophrenia. And it can also be a sickness.
- the derivatives of the present invention are toxic and have a long duration: 3 ⁇ 4.
- the compound of the present invention should be appropriately protected and activated according to the usual peptide synthesis method, for example, solution synthesis method, solid peptide synthesis method, etc., c — It can be combined sequentially from the end, or it can be formed by cutting an appropriate unit of the compound containing the desired ⁇ -noic acid.
- jL is the same as above, is the protecting group of the ⁇ no group, and ⁇ is the protecting group of the hydroxyl group or the hydroxyl group]
- the £ pedal represented by is manufactured in the same manner as in the above 15 according to the unusual peptide bond formation reaction, and then this is appropriately reduced.
- OMPI The compounds in which ⁇ 3 is a hydrogen atom in the tripedal derivative of the present invention are the above ⁇ Pezuchi ⁇ '[v] and Pezuchidoaru ⁇ ! Do [W] and the conventional compound bond formation reaction, for example, the reaction according to the ad method, the general formula CH OR
- the combination of the present invention represented by the above general formula [I] can be used as a pharmacologically acceptable ⁇ addition salt using a suitable ⁇ , and such a salt is also clarified.
- a suitable ⁇ for example, hydrogen chloride, hydrogen bromide, etc.
- ⁇ -log / Inorganic water, such as hydrogen chloride, sulfuric acid, glass, and phosphorus, and acid, male, etc. It is possible to mention the prohibition of hydrogen chloride, hydrogen chloride, hydrogen chloride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, and hydrogen bromide.
- the combination of the present invention includes both an optical variant and a laser.
- the compound of the present invention can be used together with the conventional formulation carrier in the form of the formulation composition and can be applied to the man and the person.
- the administration method and administration unit form are not particularly limited and are appropriately selected according to need.
- Orally administered by parenteral administration such as injection (including lyophilized solution), etc.
- It can be administered subcutaneously or intraperitoneally, or directly in the form of a drug, and locally given in the form of a sedative.
- the above-mentioned administration unit coloration is prepared by a conventional method, and the carrier used at that time is usually used to prepare a drug according to the usage pattern.
- the carrier used at that time is usually used to prepare a drug according to the usage pattern.
- rare agents or excipients such as fillers, bulking agents, binders, wetting agents, disintegrants, surface activators, and lubricants.
- zinc preparations are made by mixing the compound of the present invention with ordinary zinc and shaping it.
- carriers are known in this field, for example, lactose, sucrose, sodium chloride. Calu ⁇ , power. Ori!
- lubricants such as stones, powdered shavings, and macro solid polycarbonate reels.
- the above-mentioned zinc preparations should be the usual — coated preparations, such as zinc, zinc lock, enteric-coated, film-coy zinc, or two. It is possible to use a heavy key and multiple layers.
- Liquid preparations such as injections are manufactured by dissolving or suspending the compound of the present invention in a sterilized liquid carrier.
- a sterilized liquid carrier all the usual rare agents that are used in this field can be used, for example, water, etc.
- the above injections be isotonic with the liquid.
- OMPI In addition to the usual dissolving aids, buffers, soothing agents, preservatives, etc., colorants, preservatives, fragrances, flavors, sweeteners, etc. and other medicines may be added as needed. It may be contained in the formulation.
- the drug agent is prepared by mixing the compound of the present invention with the above-mentioned pharmaceutical carrier (excipient or dilute agent) and filling it into a sequel, a product, or a product. Prepared. Suppositories are manufactured in a conventional manner. When molding into the form of the suppository, a widely known carrier can be widely used, for example, polite liquor, cacao butter, high.
- the swelling agent is molded into the form of a pace, a crystal and a gel containing the compound of the present invention according to a conventionally known method.
- the rare agents are white washeri, paraffin, lyseri, t lb 0-s derivatives, and police, which are known in this field. You can use white, paraffin, paraffin, etc.
- the amount of the compound of the present invention to be contained in the above-mentioned administration unit form is not particularly limited and may be appropriately selected within the IS range, but it is usually 1 to 70% by weight in the total composition.
- the compound of the present invention or a salt thereof is usually 1 to 70% by weight in the total composition.
- O PI " It is a good idea to set the value to about 1 to 20/1.
- the amount of this compound to be absorbed can be appropriately returned from a wide range, not particularly limited, depending on the method of administration, the form of the formulation, the intended symptoms, etc.
- this compound or salt thereof is applied once a day from 0.0 0 7 to i QQ / ⁇ , preferably Q.
- the award is good, and the award is divided into four times.
- ⁇ Trif j Leolo Alcohol intoxication value is Syricagel [Merck, r-Zerger]
- the upper thin layer chroma ⁇ ruffy (a C) was measured using the following mixed solvent.
- Dissolve compound 1.99 in MF 50 add lower (about 130 ° C) -2.6 C, medium san 7 and oxalic acid solution 0.6, and stir for about 20 minutes before trimming. Neutralized by adding Echirua ⁇ 2.6.
- Crystall 1 Fenylalan (Compound ⁇ ) Compound --0 Anisole 0.3 is dissolved in 0 and stirred for 1 hour under ice-cooling to reduce the amount of precipitation. Distilled off, ice was added to the residue, and the precipitated crystals were collected. Dissolved in ⁇ ⁇ 20 and applied
- OMPI It was dissolved in the mouth hole 30 a and neutralized by adding a triech. Combine both solutions, and after 24 hours of S worship, separate the analyzed urine-inducing iron, and wash with 0% queic acid, 5% charcoal liquor, and saturated saline solution in sequence. After drying, reduce the amount of the extract a and distill off the residue, and remove the residual residue from the silicon chrome traffy (dissolved in the color ⁇ 3.2 ⁇ 40, kuhol ⁇ ). It was refined to obtain 5.6 da.
- Moto ⁇ analysis [ ⁇ ⁇ 3 ⁇ 0 5 ⁇ ⁇ CIi 3 C0 2 as two 0) physical 'theory value [%) 54. ⁇ 9; - ⁇ 7 21;. ⁇ 8, 72
- Elemental analysis value (as C 27. CH 3 C0 2 H ⁇ 2) Theoretical value (%) C53. 04; ⁇ . 75; ⁇ 8,
- N-me ⁇ ⁇ be: ⁇ ) Leo medium ⁇ / force ruponiru ⁇ ruru ⁇ —
- OMPI WIP ⁇ rum, ⁇ Japanese salt solution was used for scavenging. After drying with ⁇ , reduce the amount of effluent, remove the residue, and remove the residue. Elution with oral methano lb 0) was purified to obtain 900 ⁇ .
- Elemental analysis value (as C ⁇ S. CH ⁇ CO ⁇ H. 20) Theoretical value [) 19; ⁇ 7. 21; ⁇ 8. 72
- OMPI WIPO Neutralized After combining the two solutions and pruriting for 24 hours, the urinary derivative that was analyzed was separated, and 0% quenoic acid? ⁇ Charcoal liquor was washed sequentially with saturated saline solution. Na ⁇ SO ⁇ After drying, the amount of extraction ⁇ is reduced and the residue is removed. By elution), the target product 5.7 ⁇ was obtained.
- Elemental analysis value (as C. 0 S. CH 3 C0 2 H ⁇ 2) Theoretical value () ⁇ 54. 86; ⁇ 7. 37; ⁇ 8. 53 Analysis value (%) C 54. 65; 7.1 ⁇ ⁇ 8. 57? Analysis results
- Elemental analysis value (as a C ⁇ 3 f 52 O s NS )
- Elemental analysis value (( 29. 0 ma. CH ⁇ CO ⁇ H ⁇ 2 as 0) theoretical value) C54. 37; ⁇ 7.06; ⁇ 8.1 8
- Table 1 shows the same manner as in any of the above examples.
- Table 1 also shows the S / value of each compound.
- Table 2 shows the elemental analysis values of each compound. The elemental analysis value was measured in the form of ⁇ acid salt ⁇ dihydrate.
- Table 3 shows the analysis results for several more compounds.
- the main tripetal ⁇ rua ⁇ de induction (test compound) was given to the cone 3 ⁇ 4 mouse with a body weight of 25 to 30 ⁇ in a static manner and subcutaneously.
- the value of the poisonous cormorant ( ⁇ 50 ) is shown in the table below. Table 8
- Distilled water for injection The total amount is 10. Dissolve each of the above components in distilled water for injection and sterilize at 100 for 30 minutes to obtain an injection with the above composition.
- Amount of distilled water for injection to be 100 «Injectable preparation having the above composition is obtained in the same manner as in Production Example 1.
- Amount of distilled water for injection to be 1003 ⁇ 4
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Abstract
Tripeptide alkylamide derivatives represented by the general formula: (FORMULA) (wherein R<u1>u and R<u2>u each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a phenyl group and R<u3>u and R<u4>u each represent a hydrogen atom or an acetyl group), pharmaceutically acceptable acid-added salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the same.
Description
明 細 リ ペ づ チ ド ア ル 宁 ル ア ド 誘導体 技 術 分 野 Fine replies Chidall 宁 Ruad Derivatives Technology
本発明は ト リ ぺ づ チ ド ア ル 千 ル ァ ド 誘導体及び こ れ を含む薬理組成物 O特 = に鎮痛及び麻酔剤に 関 す る 。 The present invention relates to a triadal derivative and a pharmacological composition containing the derivative, as well as an analgesic and an anesthetic.
発 明 の 開 示 Ming dynasty
本発明の ト リ ぺ づ チ ド ア ）し 宁 ル ァ Ξ ド 誘導体は 、 文 献未記載の新規化合物で あ り 、 下記一殺式 〔I〕 で表わ The tripetide derivative of the present invention is a novel compound not described in the text, and is represented by the following one-kill formula [I].
CT れ 。 CT.
0 0 R- 0 0 R-
R R
1ヽ \\ 1 1 ヽ \\ 1
： N- CHCNH-CHCNHCH^ C-N-CHCH^ OR : N- CHCNH-CHCNHCH ^ C-N-CHCH ^ OR
H 」 \
H "\"
OR. OR.
3 3
〔 式中 ^ェ 及び ^ 2 2 は水素原子、 低級 ア ル 千 ル 基、 低 級 ア ル ケ ニ ル 基又は フ エ ニ ル 基、 並びに 3 及び は 水素原子又ば ァ t チ ル 基 を示す 〕 Shows a wherein ^ E and ^ 2 2 is a hydrogen atom, a lower A Le thousand group, low grade A Le Quai two group or full e d group, as well as 3 and the hydrogen atom Further, § t Chi le radical ]
上記一般式 〔I〕 中 丄 及び ^つ で示 さ れ る 低級 ァ )し ψ ル 基に は、 メ チ ）し 、 ェ チ ）し 、 づ □ ピ jし 、 イ ソ う 口 ピ Jし づ チ ル 、 t t - づ チ ル 、 ペ チ ル 、 Λ 千 ル 等の炭
素数 1 〜 6 の ア ル 千 ル 基が包含 さ れ、 之等の う ち では メ チ ル 、 ェ チ ル 及び づ □ e )レ が好適であ る 。 ま た ^級 ア ル ケ ニ ル基には ニ 、 ァ リ ル 等が含ま れ る 。 Based on the above general formula [I] middle class and ^, the lower class), ψ, s, s, s, s, s, and so on Charcoal such as chill, tt-zu chill, petil, Λ thousand ru, etc. An array of prime numbers 1 to 6 is included, and in such cases, methyl, etyl, and □ e) are suitable. In addition, the class alkenyl group includes ni, allyl, etc.
上記一般式 〔I〕 で表わ さ れ る 本癸明誘導俸及びその 5 薬理的に許容さ れ る 薆付加境は 、 ォ — 卜 受容侔に おい て ァ ： ί' ニ ス ト 活控拃 を有 し、 特に鎮痛薬及び麻 ^薬 と して、 その 他麻薬拮抗薬、 抗下痢薬等 と し て有 ^で あ る 。 ま た上記誘導佯は 胃腸運動緩和 ^用 を示 し、 胃腸障害の治療薬 と し て、 ま た 向神経作^ を示 し、 精 l O ， 神分裂症等の精禅疾患の治療薬 と して .も 利甩で き る 。 The main narcotics induction salary expressed by the above general formula [I] and its 5 pharmacologically permissible narcotics are added to the narcotics. In particular, analgesics and narcotics, and other drug antagonists, antidiarrheal drugs, etc. are available. In addition, the above-mentioned induction method is used to relieve gastrointestinal motility, and is used as a therapeutic agent for gastrointestinal disorders, and also as a therapeutic agent for psychiatric disorders such as schizophrenia and schizophrenia. And it can also be a sickness.
殊に本発明誘導体は、 抵毒 ¾で持続時間が長い と い つ ： ¾ を具 3 る ο In particular, the derivatives of the present invention are toxic and have a long duration: ¾.
上記一般式 〔I〕 で表わ さ れ る 本癸明誘導俸の具 ^洌 は、 後述する 各実施例に示す通 り であ る The tool of this explanation induction salary represented by the above general formula [I] is as shown in each example described later.
15 本発明化合物は、 通常の ぺ づ チ ド 合或法例 えば溶液 合成法、 固栢 ぺ づ チ ド 合成法等に従い、 適当に保護 れ且つ活拴化 さ れた ア ミ ノ 酸を 、 c — 末端 よ り 逐次段 ϋ的に結合さ せる か、 或は所望の ァ Ξ ノ 酸を含 む適当 単位の ぺ づ チ ト' を カ ツ づ リ さ せる こ と に よ り 製逢 15 The compound of the present invention should be appropriately protected and activated according to the usual peptide synthesis method, for example, solution synthesis method, solid peptide synthesis method, etc., c — It can be combined sequentially from the end, or it can be formed by cutting an appropriate unit of the compound containing the desired Ξ-noic acid.
20 さ れ る 。 代表 ¾製遣法を 次に掲げる 。 尚 ア ノ 讓につ レヽては、 /び Ρ c、 ひ s の ^定及び当該分野に おけ 20 The representative ¾ manufacturing methods are listed below. In addition, regarding the annoyance, please refer to / and Ρ c, s s, and the relevant field.
O PI 0
る 慣用記号に よ り 表示する 。 O PI 0 Displayed by an idiomatic symbol.
即 ち まず一般式 Immediately first general formula
Off 〔辽〕Off [辽]
〔 式中 jL は上記に同 じ 、 は ァ Ξ ノ 基 の 保護基 及び ^^ は水酸基又は水酸基 の保護基を示す 〕 [In the formula, jL is the same as above, is the protecting group of the Ξno group, and ^^ is the protecting group of the hydroxyl group or the hydroxyl group]
で表わ さ れる チ ロ シ 誘導体 と 、 設 7\, The table derivative represented by, and the setting 7 \,
H-D-Me t^OA D H-D-Me t ^ OA D
〔 式中 3 は ¾ jし ボ 千 ル 基 の保護基 を示 す 〕 で表わ さ れ る メ チ ォ 二 ； 誘導体 と を 、 通常 の ぺ づ チ ド 結合生成反応に従い、 例 え ば 5 シ ク □ Λ 宁 ル カ ル ポ ィ Ξ1 ド （ ) に よ り 縮合反応 さ せ て、 般式 [ 3 in the equation indicates a protecting group of ¾ j], and the derivative is a derivative, for example, according to the usual peptide bond formation reaction. Condensation reaction according to □ Λ 宁 LUCALPOY Ξ1 table ()
R R
Tv r -D-M OA 〔IV〕 T v r -DM OA [IV]
A 1 A 1
A. A.
〔 式中 R^ Az 及び 3 は上記 に同 じ 〕 [R ^ A z and 3 in the formula are the same as above]
で表わ さ れる ^ ぺ づ チ ド を得 る 。 次いで適 当 な 靉化剤 例 えば過沃素酸 ナ ト リ ウ ム 等を用 い て、 上記 ^ ぺ づ チ ド の の硫黃原子を 酸化 （ - (0 ) と 表わ す '） し て、 下記 ぺ づ チ ド 〔V〕 を得る 。 Get the ^ petite represented by. Then, using an appropriate iodine agent, for example, sodium peroxide, oxidize the sulfur atom of the above ^ petite (expressed as-(0)'). Obtain the following page [V].
ΟΜ?Ι WI
- Ώ - Me ί (O) 一 OA.
ΟΜ? Ι WI --Ώ --Me ί (O) I OA.
〔 式中 Ri、 丄、 及び A3 は上記に同 じ 〕 [Wherein Ri,丄, and A 3 are same as above]
た別途にー設式 Separately-set ceremony
一 一 Phs — OA 5 11 Phs — OA 5
〔 式中 ^^ は ァ £ ノ 基の保護基及び 5 は 力 ）レ ポ 宁 シ ル 基の保護基 を示す 〕 [In the formula, ^^ is the protecting group for the group and 5 is the protecting group for the report group]
で表わ さ れる £ ぺ づ チ ド を上 15 と 同様に し て違常の ぺ づ チ ド 結合生成反応に従い製造後、 これを適当 な還元 The £ pedal represented by is manufactured in the same manner as in the above 15 according to the unusual peptide bond formation reaction, and then this is appropriately reduced.
C」 \ c V C "\ c V
剤冽えば水素化硼素す ト リ ゥ 厶 等を用い 「ノ て還元 し、 次 いで常法に徒い保護基を脱篛反応さ せる か或は禁水 謖等を用いて上記 フ エ 二 jし ァ ラ ニ ノ ー ル の 水讓基を ァ セ チ ル化後、 保護基-を锐離反応 さ せて、 下記ー設弍 ひ I〕 で表わ さ れる 3 ペ チ ド ひ I〕 を得る If the agent is used, hydrogenated boron tribe, etc., "reduce it, and then desorb the protecting group according to the conventional method, or use a water-prohibited song, etc." After hydrogenating the hydrogenation group of the allaninal, the protecting group-is released, and the 3 petites I] represented by the following-establishment I] are displayed. obtain
R. R.
H-Gl V -N-C H-C H ^OR a H-Gl V -N-C H-C H ^ OR a
〔式中 S2 及び は上記に 同 じ 〕 [S 2 and in the formula are the same as above]
OMPI
本発明 の ト リ ぺ づ チ ド ア ）し 宁 ル ァ ド 誘導体中 ^ 3 が水素原子で あ る 化合物は 、 上記 ^ ぺ づ チ 卜' 〔v〕 と ぺ づ チ ド ア ル 宁 ァ Ξ! ド 〔W〕 と を 、 遺常の ぺ づ チ ド 結合 生成反応例えば ア ^ ド 法に ¾い反応 さ せて、 一般式 CH OR
OMPI The compounds in which ^ 3 is a hydrogen atom in the tripedal derivative of the present invention are the above ^ Pezuchi 宜'[v] and Pezuchidoaru Ξ! Do [W] and the conventional compound bond formation reaction, for example, the reaction according to the ad method, the general formula CH OR
〔 式中 ?^ R2、 i? 、 Α 及 び A2 は上記に 同 じ 〕 で表わ さ れる ト リ べ づ チ ド ア ル ·千 ル ァ Ξ1 ド ひ I〕 と し 、 こ れ よ り 通常の脱保護基反応に従い、 保護 c基 を 除去す る こ と に よ り 製造 さ れ る 。 [In the formula,? ^ R 2 , i ?, Α and A 2 are the same as above]. It is manufactured by removing the protected c groups according to the normal deprotecting group reaction.
ま た本発明 の 卜 リ ペ チ ド ア ル 中 ル ァ Ξ ド 誘導体中 In addition, in the repetitive all of the present invention, in the rua Ξ derivative.
R R
3 が ァ セ チ ル 基で あ る 化合物は 、 上記 卜 リ ぺ づ チ ド ア ル 中 ル ァ Ξ1 ド 〔 〕 を き 続 き 常法に従い 钶 えば無水 酢酸等 を用い て ァ セ チ ル 化後、 保護基 を 除去す る と に よ り 製造さ れ る 。 上記に お い て 4 が水素原子 を示 す ト リ ぺ づ チ ド ア ル 千 ル ア ド 〔 I〕 を原料 と す る 場合 ァ セ チ ル 化反応条件に よ っ ては 、 3 の ァ セ チ ）し 化後 に 引 き続き sa の ァ お チ ）し 化 も 行な う こ と が で き る 。 For the compound in which 3 is an protecting group, follow the above-mentioned manufacturing method Ξ1 do [], and follow the conventional method after acetic anhydride, etc. Manufactured by removing the protecting group. In the above, when a tripetal 1000 ruad [I], which indicates a hydrogen atom, is used as a raw material, depending on the acetylation reaction conditions, 3 is set. After the conversion, it is possible to continue the conversion of s a .
か く し て本発明 の一殺式 〔I〕 で表わ れ る 卜 リ ぺ っ Thus, the table repeat represented by the one-kill formula [I] of the present invention.
O PI
チ ド ァ ）し 千 ル ァ Ξ ド 誘導侔が容易に収得さ れる 。 こ れ は通常の分離手段例 えば溶淇抽 S法、 希釈法、 再結晶 法、 カ ラ 厶 ク ロ マ ト ク' ラ フ ィ ー、 レ パ ラ 亍 ィ づ 薄層 ク α マ ト ラ フ ィ 一等に い、 反応系内 よ り 分篛乃至 単難精製さ れ る 。 O PI It is easy to obtain a thousand rua Ξ de guidance. This is a normal separation method, for example, melting method S method, dilution method, recrystallization method, color chrome'ruffy, reparator's thin layer quartet α matruff. First-class, it is diluted or simply purified from within the reaction system.
上記一般式 〔I〕 で表わ さ れ る 本発明化合 ^は遣当な 翳を用いて薬理的に許容さ れる 翳付加塩 と す る こ と が で き、 斯かる 塩 も 本癸明に包含 さ れる。 ^い ら れる 漦 と し ては例えば塩化水素、 臭化水素等の Λ -ロ ゲ ： /化水 素、 硫酸、 硝漦、 リ ン 薆等の無機漦及び ユ ウ 酸、 マ レ イ 漦、 つ マ ー ル 酸、 ク ェ .薆、 リ j 、 石綮 ^酸、 安息香謖、 - ト ル エ ン ス ）レ ホ 薆等 の有摄禁 を 挙げる こ と がで き る 。 尚本発明 の化合 に は光学異 拴体及び ラ お Ξ 侔のいずれ も 包含 さ れる 0 The combination of the present invention represented by the above general formula [I] can be used as a pharmacologically acceptable 翳 addition salt using a suitable 翳, and such a salt is also clarified. Included. ^ For example, hydrogen chloride, hydrogen bromide, etc. Λ-log: / Inorganic water, such as hydrogen chloride, sulfuric acid, glass, and phosphorus, and acid, male, etc. It is possible to mention the prohibition of hydrogen chloride, hydrogen chloride, hydrogen chloride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, and hydrogen bromide. It should be noted that the combination of the present invention includes both an optical variant and a laser. 0
本発明化合物はそ の ま ま で あ る いは慣用の 製剤担侔 と 共に製剤組成物の形態 と さ れ動翁及び人に ¾与する こ と がで き る 。 投与方法及び投与単位形態 と し ては特 に 限定がな く 必要に応 じ適宜選択 さ れ、 钶えば 剤、 穎粒剤、 カ づ セ 剤、 散剤、 経 CI ^溶液等の 没与単位 形態で経口投与 さ れ、 注射剤 （ 凍結乾燥 ア づ ル を含 む ） 等の非経口投与単位形愨で静脈内、 筋肉内、 皮内、 The compound of the present invention can be used together with the conventional formulation carrier in the form of the formulation composition and can be applied to the man and the person. The administration method and administration unit form are not particularly limited and are appropriately selected according to need. Orally administered by parenteral administration such as injection (including lyophilized solution), etc. Intravenously, intramuscularly, intradermally,
O PI WIPO
つ O PI WIPO NS
皮下 も し く は腹腔内投与 さ れ、 更に 剤の形態で直蕩 内投与 さ れ、 款罾剤の彩態で局所授与さ れ得 る 。 It can be administered subcutaneously or intraperitoneally, or directly in the form of a drug, and locally given in the form of a sedative.
上記投与単位彩態の 調製は常法に ¾ぃ行な わ れ、 そ の 際用い ら れ る 担体 と し ては使用形態に応 じ た薬剤を 篛製す る の に通常使 ^ さ れ る 充填剤、 增量剤、 結合剤， 付湿剤、 崩壊剤、 表面活拴剤、 滑沢剤等 の 稀 ^剤 あ る い は賦形剤を例示で き る 。 例えば鋅剤は、 本発明化合 物を通常の 担钵 と 混合 し 、 賦形する こ と に よ り 篛製さ れ る 。 上記に お い て担体 と し て は こ の 分野で徒来公知 の も の 、 例 え ば乳糖、 白糖、 塩化 ナ ト リ ウ 厶.、 づ ド ウ 糖液、 尿素、 呼 ZJ う つ、 炭酸 カ ル ゥ 厶 、 力 .オ リ ！/ 、 锫晶 セ ロ ー ス 、 ケ ィ 酸等の 賦形剤、 水、 エ タ ノ ー 、 づ ロ パ ノ ー ル 、 単 / 口 ッ づ 、 づ ド ウ 糖、 τ づ ZJ 液、 ゼ ン 溶 液 、 カ ル ポ 千 メ チ ル t ル ロ ー ス 、 お ラ ッ ク メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ア ラ ビ ア し 卜 ラ ガ 卜 リ 酸 カ リ ウ 、 ポ リ ピ ニ ）し e ロ リ ド 等の 結合剤、 乾燥 ン づ ン 、 ア ル f ン 黢 ナ 卜 リ ウ 厶 、 カ テ ン 末 、， ラ ≡： ナ リ ア 末、 炭 水素 ナ ト リ ウ 厶 、 炭翳 力 ；し ゥ 厶、 ッ ウ イ ZJ ゥ リ ル 硫酸 ナ ト リ ゥ 厶 、 ス テ ア リ 酸 =5 ノ ^ リ お リ ド 、 Τ Ζ づ ン 、 乳糖等の 崩達剤、 白糖、 ス ア リ ン 、 カ カ オ パ タ ー、 水素添加油等の岧壊抑制剤、 The above-mentioned administration unit coloration is prepared by a conventional method, and the carrier used at that time is usually used to prepare a drug according to the usage pattern. Examples are rare agents or excipients such as fillers, bulking agents, binders, wetting agents, disintegrants, surface activators, and lubricants. For example, zinc preparations are made by mixing the compound of the present invention with ordinary zinc and shaping it. In the above, carriers are known in this field, for example, lactose, sucrose, sodium chloride. Calu 厶, power. Ori! /, Hydroxic cell, excipients such as acid, water, ethanol, zuropanol, simple / mouth syrup, sucrose, τ zu ZJ solution, zen Dissolve, Calpo Thousand Metals, Oracle Cell Loss, Alabia, Raga, Caliu Acidic Acid, Polipini) E-Rolide and other binders, dried acid, alcohol, acid powder, acid powder, la ≡: nail powder, carbon hydrogen sodium, carbon power ; Destruction inhibitor, such as acid, cacao pattern, hydrogenated oil, etc.
( OMPI
第 S級 ア € 二 ゥ 厶 垣基、 ラ ウ リ ル 硫漦ナ ト リ ゥ 厶 等 の 吸収促進剤、 リ t リ 、 T ン づ 等の屎湿剤、 テ(OMPI Class S A € 2 ㎶ Kakimoto, La U Universitario, etc. Absorption enhancer, Li, Li, T, etc.
V う つ、 乳糖、 カ オ リ ン 、 ベ ン ト ナ イ ト ロ イ ド 状 ケ ィ 酸等の 吸着剤、 精製タ ル ク 、 ス テ ア リ V Depression, lactose, caolin, adsorbents such as bentonide-like acid, refined talc, stationery
5 石、 ホ ウ 謖末、 マ ク ロ 固 ポ リ チ レ ン ク リ ー ル 等の滑沢剤等を使用で き る 。 5 It is possible to use lubricants such as stones, powdered shavings, and macro solid polycarbonate reels.
上記鋅剤は必要に応 じ通常の—剤皮 を施 し た矣剤例え ば耱衣绽、 ゼ ラ チ 铵包錠、 腸溶被獒、 フ イ ル ム コ ー イ 鋅あ る いは二重鍵、 多層 と する こ と がで き l O る If necessary, the above-mentioned zinc preparations should be the usual — coated preparations, such as zinc, zinc lock, enteric-coated, film-coy zinc, or two. It is possible to use a heavy key and multiple layers.
注射剤等の 液剤は本発明化合物を滅菌 し た液状担侔 に溶靜又は懸濁 さ せて製造さ れ る 。 担佯 と し ては こ の 分野に.於いて慣甩 さ れてい る 通常の 希 剤を すベて使 用でき、 例えば水、 ェ チ ア ル コ づ □ レ ク Liquid preparations such as injections are manufactured by dissolving or suspending the compound of the present invention in a sterilized liquid carrier. In this field, all the usual rare agents that are used in this field can be used, for example, water, etc.
15 リ コ ー ル 、 エ ト 宁 化 ィ 、ソ ス 亍 ァ リ ル ア 、 ポ リ オ τ 化 イ ソ ス デ ァ リ ル ア ル コ ー ル 、 ポ リ オ τ 15 Recall, Et al.
レ ソ ル ピ ッ ト 、 ソ ）レ ビ タ エ ス テ ル 等 を 拳 げ る と ができ る Resolvit, Seo) You can fist the Revita Estel, etc.
尚上記注射剤は 液 と 等張 と する の が好 ま し く 、 It is preferable that the above injections be isotonic with the liquid.
2 の場合等張性の 溶液を篛製する に充分な量の 食境、 づ ド ウ 糖 あ る いは ^ リ t リ を製剤中に含有せ し め て も In case of 2, a sufficient amount of food boundary to prepare an isotonic solution, and even if the dough sugar or ^ tonicity is contained in the formulation.
OMPI
よ く 、 ま た通常の 溶解辯助剤、 緩衝剤、 無痛化剤、 保 存剤等 を更に必要に応 じ て着色剤、 保存剤、 香料、 風 味剤、 甘味剤等や他の 医薬品 を 該製剤中 に含有せ し め て も よ い。 カ づ セ ル 剤は本発明化合物を上記 し た製剤 担体 （ 賦形剤 も し く は希 ^剤 ） と 混合 し 、 磧質 ゼ ラ チ カ づ セ ル 、 款質 カ づ 1 し 等に 充填 さ れ調製 さ れ る 。 坐剤は常法に徒い製造さ れ る 。 該坐剤の形態に成形す る に際 し ては 、 担体 と し て 来公知の も の を 広 く 使用 で き、 例えば ポ リ エ チ レ ン ^ リ コ ー ル 、 カ カ オ 脂、 高 級 ア ル コ ー ル 、 高級 ア Jし の エ ス デ ル 類 、 ゼ ラ チ つ 、 半合成 ^ リ セ ラ イ ド 等 を拳 げる こ と ができ る 。 ま た敦罾剤は 来公知の方法に従い本発明化合物を含む ペ ー ス 卜 、 ク リ 一 厶 及び ゲ ル の形態に成形 さ れ る 。 そ の 漦稀 ^剤 と し ては 、 こ の分野で ¾来公知の も の例え ば白色 ワ セ リ 、 パ ラ フ ィ ン 、 リ セ リ 、 t lb 0 - ス 誘導体、 ポ リ エ チ レ ン ク' リ コ ー ル 、 リ コ 、 つ 卜 ナ イ 卜 等を使用で き る 。 OMPI In addition to the usual dissolving aids, buffers, soothing agents, preservatives, etc., colorants, preservatives, fragrances, flavors, sweeteners, etc. and other medicines may be added as needed. It may be contained in the formulation. The drug agent is prepared by mixing the compound of the present invention with the above-mentioned pharmaceutical carrier (excipient or dilute agent) and filling it into a sequel, a product, or a product. Prepared. Suppositories are manufactured in a conventional manner. When molding into the form of the suppository, a widely known carrier can be widely used, for example, polite liquor, cacao butter, high. It is possible to fist high-grade alcohol, high-grade articles, suppositories, semi-synthetic ^ suppositories, etc. In addition, the swelling agent is molded into the form of a pace, a crystal and a gel containing the compound of the present invention according to a conventionally known method. The rare agents are white washeri, paraffin, lyseri, t lb 0-s derivatives, and police, which are known in this field. You can use white, paraffin, paraffin, etc.
上記投与単位形態中 に含有 さ せる べき本発明化合物 の量は特に限定 さ れず IS範囲 に適宜選択 さ れ る が、 通 常全組成物中 1 〜 7 0 重量 と す る の が よ い。 例えば 注射'剤の形態 と す る 場合 は 、 本発明化合物又はそ の塩 The amount of the compound of the present invention to be contained in the above-mentioned administration unit form is not particularly limited and may be appropriately selected within the IS range, but it is usually 1 to 70% by weight in the total composition. For example, in the form of an injectable agent, the compound of the present invention or a salt thereof.
O PI "
を約 1 〜 2 0 / 1 と する の が耔ま しい。 ま た本発 明化合物の没与量は、 授与方法、 製剤形態、 使 ¾ 目 的 症状等に よ り 特に限定な く 広い範囲か ら 適宜還 さ れ る 。 通常本癸明化合物又は その塩を · 1 日 1 回当 り 0.0 0 7 〜 i Q Q / ^ 、 好ま し く は Q. O 1 0 づ O PI " It is a good idea to set the value to about 1 to 20/1. In addition, the amount of this compound to be absorbed can be appropriately returned from a wide range, not particularly limited, depending on the method of administration, the form of the formulation, the intended symptoms, etc. Usually, this compound or salt thereof is applied once a day from 0.0 0 7 to i QQ / ^, preferably Q. O 10
授与する の が よ く 、 該授与は 4 回に分け て行 ノ The award is good, and the award is divided into four times.
な う こ と も で き る 。 上記注射剤の形態の本癸明耝 ¾ ' は 、 1 回約 0· 1 を静脈内 も し く は 皮下注射 さ れ る の が好ま し レ- 綮 3 It can also be used. In the form of the above-mentioned injection, it is preferable to inject about 0 · 1 intravenously or subcutaneously at a time.
： :
以下に本発 化合 ' の製造例 を実-水纏 1 例 と し て掲げる 実施例に於ては下記の略語を使 ^ する 。 The following abbreviations are used in the examples in which the production example of this compound'is listed below as one example of actual water.
D c C = ^ ク ロ へ 千 ル カ ル ボ ィ Ξ ド f f - 5 メ チ ル .ホ ル 厶 ァ ド D c C = ^ Thousands of Le Calboy Ξ de ff -5 Metal.
Γ = ト リ フ jレ オ ロ 醉綮 ま た 値は シ リ カ ゲ ル 〔 メ ル ク 社、 r ー ゼ ル ゲ ル Γ = Trif j Leolo Alcohol intoxication value is Syricagel [Merck, r-Zerger]
25^ 25 ^
6 0 ^ 〕 上の薄層 ク ロ マ 卜 ^ ラ フ ィ ー （ ァ C ) に て、 下記混合溶媒を用い て測定 し た も の で あ る 6 0 ^] The upper thin layer chroma ^ ruffy (a C) was measured using the following mixed solvent.
Rf 1 * * * ク ホ ル 一 メ タ ノ ー ル 一 水 R f 1 * * *
C 8 ： 3 ： I ) C 8: 3: I)
Rf Rf
ΟΜΡΙ
1丄 ΟΜΡΙ 1 bowl
Rf ク ロ 口 ホ ル 厶 ー メ タ ノ ー ル Rf Clos Mouth Hol 厶 -Metanal
( 3 0 ： (30:
Rf ^ ク ロ 口 ホ ル 厶 メ タ ノ ー ル Rf ^ Kuro Mouth Hol 厶 METANOL
( 1 0 ： ( Ten :
実施例 1 Example 1
ー チ ロ ル 一 一 メ テ オ ニ ン ス ル ホ 千 ド ー ^ リ ル ー 一 フ エ ニ ル ァ ラ ニ ノ 一 ル の 製造 -Tyrolean 11 Meteoron Surho Thousand Do ^ Lilu 1 Fenil Allaninal Manufacture
( 〔I〕 、 i21 == ?2 - ?3 = ^ - ^ ) ([I], i2 1 ==? 2- ? 3 = ^-^)
( N" — ー メ 卜 中 / ペ 5 jし ォ 中 カ ル ボ 二 ル ー ^ リ し 一 一 フ エ 二 jし ア ラ こ ノ ー ル （ 化合物 。 ) (N "—-Middle / P. 5 j.
^ 一 ー メ 卜 .午 ペ ン ^ ル ォ 中 シ 力 'ル ポ 二 ル ー ^ リ シ ル ー フ エ 二 ル ァ ラ ニ メ チ ル エ ス デ 4 ^ を メ― ^ One-May. Noon Pen ^ Luo Medium Power'Lupon-Loo ^
タ ノ ー ル 5 0 に 溶解 し 、 永 冷下 Ναβί^ 3.8 ダ を 徐 々 に加 え た。 室温 で 4 時間攪拌 し た 後、 3 0 酔 .酸で'酸 性にし（ pH 4 〜 5 ) 、 溶媒 を 減圧留去 し た 。 残澄 を 齚 酸 ェ チ ル に溶 し 、 1 0 % ク ェ ン 漦、 5 % 炭 翳水素 ナ ト リ ゥ 厶 、 飽和食塩水 で順次洗浄 し た。 ^a2SO で乾 燥後、 抽 ffi液 （ 溶媒 ） を 留去 し 、 残渣 を ^ 該 ！： チ ル ょ り 再結晶 し 、 / 1 1 0 〜 1 1 2 ¾ の 目 的 ¾ 3.7 を 得た。 .
： 0.6 2 It was dissolved in sodium 50 and gradually added Ναβί ^ 3.8 da under eternal cooling. After stirring at room temperature for 4 hours, the mixture was acidified with a 30-drunk acid (pH 4-5), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in acid ester and washed sequentially with 10% quen, 5% charcoal hydrogen sodium, and saturated saline. ^ a After drying with 2 SO, distill off the extraction ffi solution (solvent) and remove the residue ^ the! : Recrystallized from the chill, and obtained a target of 3.7 from / 1 1 0 to 1 1 2 ¾. .. : 0.6 2
Rf ^ ： 0.4 8.
元素分析値 （ c20 ^ o5N2 と して ） Rf ^: 0.4 8. Elemental analysis value (assuming c 20 ^ o 5 N 2 )
理論値 。） 4· 50； 6· 50 · 52 Theoretical value . ) 4 · 50; 6 · 50 · 52
分析値 （％) ^6 .61 ;^6. 59 ;^7. 57 Analysis value (%) ^ 6.61; ^ 6. 59; ^ 7. 57
( iV — ί — づ チ jレ オ や 力 jレ ポ 二 ー ー チ ロ ル (iV — ί — Zuchi j Leo and Force j Report Tyrolean
一 一 メ テ オ ニ メ チ ル エ ス テ ル （ 化合物 ふ ) 11 Meteoni Meteor Estel (Compound)
N 一 一 フ Jし ォ 千 シ 力 ）レ ポ 二 ）し ー ー チ ロ ZJ N 11 F J Shio 1000 Shi Power) Report 2) -Chiro ZJ
6 ^ の 薆ェ チ ル 溶液に永冷下 C C 4. I を加 え、 2 0 分後 ー メ チ ォ ニ ン メ チ エ ス Add C C 4. I under permanent cooling to the scent solution of 6 ^, and after 20 minutes-mechanine mesh
( ー メ チ ォ ニ メ チ ル エ ス テ ル ¾綮塩 4.0 を ト リ ェ チ jレ ア Ξ1 2.-8 で中和 し て得た ） の D M F 0 ml 溶液を加えた。 A solution of 0 ml of DMF (obtained by neutralizing 4.0 of methylformamide ¾ salt with Trieti jrea Ξ1 2.-8) was added.
2 4時間後析 Sし た尿素誘導侔を ^別 し 、 ^液を減 留去 し、 残渣を薛酸 ェ チ ル に溶 し、 1 0 % ク ェ ン 漦、 5 % 炭酸ナ ト リ ゥ ム 、 飽和食塩水で順次浣浄 し -ft. After 24 hours, the urea-inducible saturated water was separated, the liquid was distilled off, and the residue was dissolved in xue acid, 10% quen, 5% sodium carbonate. Sequentially purify with saturated saline -ft.
乾燥後、 ¾ S液を減 留去 残渣を 酸 チ ル ー 石油 エ ー テ ル よ り 再結晶 し 、 p 9 After drying, the amount of ¾ S solution is reduced, and the residue is recrystallized from acid chill petroleum ether, p 9
1 4 0 °Cの 目 的物 7.5 を得た。 An object 7.5 at 140 ° C was obtained.
Rf , : 0. 7 0 Rf,: 0.7 0
Rf a. 0. 5 7 Rf a. 0.5 7
元素分析値 （ C2。H3O0sN S と し て ） Elemental analysis value (C 2. H 3O 0 s NS)
O PI '
理論値 （ ） C56. 32 ; ^7. 09 ;^ό. 57 O PI' Theoretical value () C56. 32; ^ 7. 09; ^ ό. 57
分析値 （ ） C56. 1 6 \H1. 14 ; ^6. 67 Analysis value () C56. 1 6 \ H1. 14; ^ 6. 67
N - t 一 チ ル ォ 宁 力 ル ポ 二 ル ー — チ ロ ル 一 — メ チ ォ ニ ス ル ホ 中 ド メ チ jし エ ス デ ル N --t one tyruo 宁power
( 化合物 ) ( Compound )
化合物 4, 2 の メ タ ノ 一 ル 溶液 0 に永洽下. 過 ヨ ウ 素酸 ナ 卜 リ ウ 厶 2· 1 ダ の 水 4 0 W溶液 を加 え一 夜 if 拌 し た。 析出 し た結晶 を '庐去 し 、 庐液 を 減 下で 溶媒を留ま し 、 残澄 を 酸 ル に溶解 し 、 1 0 % ク m、 0 炭黢水素 ナ ト リ ゥ ム 、 铠和食塩.水で頓 次洗浄 し た。 Na^SO^ 乾燥後 、 抽出液を減 留ま し 残渣を 齚酸 ！： チ ）し ー ェ jし か ら 再結晶 し m P A solution of compounds 4 and 2 was added to a solution of 0, and a solution of sodium acid phosphate 2 and 1 da water of 40 W was added, and the mixture was stirred overnight. The precipitated crystals are removed, the solvent is retained under the reduction of the body liquid, and the residue is dissolved in acid, 10% ku m, 0 charcoal hydrogen sodium, and Japanese salt. It was washed with water. Na ^ SO ^ After drying, the extract is reduced and the residue is silicic acid! : J) Recrystallized from m P
1 2 5.5 °C の 目 的物 4. 1 ダ を得た。 1 2 5.5 ° C target material 4.1 data was obtained.
Rf λ ： 0.6 1 Rf λ : 0.6 1
R ： 0.4 5 R: 0.4 5
元素分析値 （ c20 30O7N2s と し て ） Elemental analysis value (as c 20 30 O 7 N 2 s)
理論値 （55) C54. 28 ； 6. 83 ； ΛΓ6. 33 Theoretical value (55) C54. 28; 6. 83; Λ Γ 6. 33
分析値 C%) C 54. 45 ； 6. 97 ; 6. 30 Analytical value C%) C 54. 45; 6. 97; 6. 30
(め ^ — ί — チ ル ォ τ カ ル ポ 二 ル ー ー チ □ シ ル 一 一 メ チ ォ 二 2 ス ル ホ 宁 ド t ド ラ ^ ド (Me ^ — ί — Chiruo τ Calponi Ruichi □ Sir 11 Mechio 2 2 Suruho 宁 do t dora ^ do
( 化合物 ^ ) (Compound ^)
O PI
化合物 c 2· 9 の メ タ ノ ー ル 1 5 0 溶液に O PI In a solution of compound c 2 · 9 in a medium
Η ΝΝΗつ · Η^Ο し 6 を加え、 一夜放置 し祈 ffi し た結晶 を庐取 した。 メ タ ノ ー ）し - エ ー テ ル よ り 再結晶 し てΗ Ν Ν Η tsu · Η ^ Ο and 6 were added, and the crystals were left overnight and prayed for ffi. (Metano) --Recrystallized from the ether
P \ 9 2 9 4 °C の 目 的物 2.8 を得た。 An object of P \ 9 2 9 4 ° C 2.8 was obtained.
0.4 2 0.4 2
Rf ^ ： 0* 1 1 Rf ^: 0 * 1 1
元素分析値 （ C 3Η3。0 S · ½ 20 と し て ） Elemental analysis (C 3 Η 3 .0 as the S · ½ 2 0)
理論値 ( ) C 5Q . 56 ； 6. 92 ； ^1 2. 42 Theoretical value () C 5Q .56 ； 6. 92 ； ^ 1 2. 42
分析値 i%) C 5 Q . 27 ； ^6 , 88 ； ^\ 2. 22 Analytical value i%) C 5 Q. 27 ； ^ 6, 88 ； ^ \ 2.22
{e) N - t 一 づ チ 】し ォ τ Ξ 力.ル ポ 二 ル ー 1 ー チ □ ！し 一. ·0 — メ チ ォ .二. ス jし ホ 宁 シ ド ー リ シ ル ー ー フ エ 二 Jし ア ラ こ ノ ー （ 化合 r ) {e) N -. t one Dzu Chi] and O tau .XI force Le port two Le -1-Chi □! 1 .. · 0 — Matter. 2 ..
化合物 1.9 9 を M F 5 0 に溶鮮 し 、 下 ( 約一 3 0 °C )- 2.6 C ー ォ 中 サ ン 7 及び茧硝 酸 イ ソ ァ し 0.6 を加え 、 約 2 0 分攪 後 ト リ ェ チ ル ァ Ξ 2.6 を加 え中和 し た。 Dissolve compound 1.99 in MF 50, add lower (about 130 ° C) -2.6 C, medium san 7 and oxalic acid solution 0.6, and stir for about 20 minutes before trimming. Neutralized by adding Echirua Ξ 2.6.
—方 、 化合物 な 1.5 9 > ァ ニ 、ノ ー \ . 2 ? を T F A — One, compound 1.5 9> An, No \ .2? T F A
0 に溶解 し 、 永冷下 1 時間浼笄後過剽の ^ を 減 £留去 し 、 残 Sを数回石泡 ェ iし こ OT ί? " し ァこ o ぺ し ッ 卜 上で減 £乾燥 し た後 、 D M F Q mi に 溶解 し ト リ エ.チ ル ァ を加 え て中和 し た。 両液 を合 Dissolve in 0, reduce ^ after 1 hour of eternal cooling, and remove the remaining S several times. After drying, it was dissolved in DMFQ mi and neutralized by adding a trimer. The two solutions were combined.
OMPI
し 、 4 。Cに て 4 8 時間攙 ^後溶媒 を 減 £留去 し 、 残 澄 を ^黢 ェ チ ル に溶解 し 、 1 0 % ク ェ ： 靉 、 5 % 炭鑌 ナ 卜 リ ゥ し 、 飽和食塩水で順次洗淨 し た。
で乾 燥後、 液 を 減 留去 し 、 残澄を シ リ カ ゲ カ ラ 厶 ク ロ フ ト ^ ラ つ ィ — 〔 カ ラ 厶 2.5 ^ X 4 0 ^ 、 ク □ □' ホ Iし 厶 ー メ タ ノ ー ル 0 で溶出 ） に よ り 精製 し 目 的物 9 0 0 ^ を得た。 OMPI And 4. After 48 hours in C, reduce the solvent, distill off the solvent, dissolve the residue in the water, 10% que: 靉, 5% charcoal-drinking, saturated saline solution. It was washed in sequence. After drying with, distill off the liquid and remove the residual residue. -Elution with metal 0) was purified to obtain a target product of 900 ^.
Rf ： 0.4 8 Rf: 0.4 8
元素分析値 （
と し て ） Elemental analysis value ( And)
理論値 （ ） C58. 23 ； 6· 84 ； 9. 05 Theoretical value () C58. 23; 6 · 84; 9. 05
-分析値 （％) C58. 02 ； 7. 07 ；ノ V8. 8,0 -Analytical value (%) C58. 02 ； 7. 07 ； ノ V8. 8,0
if) ー チ ロ 5 ル ー 一 メ チ ォ ニ ン ス ル ホ 宁 ド ー if) -Chiro 5 Ru-one Mechonin Suruho
リ シ ル ー 一 フ エ 二 ル ァ ラ 二 ノ ー （ 化合物 ί ) 化合物 - 0 ァ ニ ソ ー ル 0.3 を ァ 0 に溶解 し 、 氷冷下 1 時間攪拌 し た後過剽 の ァ - を 減 留去 し 、 残渣に ェ ル を加 え析出 し た結晶を庐 取 し た 0 デ。 齚翳 2 0 に溶解 し 、 ア パ ー ラ イ 卜 Crystall 1 Fenylalan (Compound ί) Compound --0 Anisole 0.3 is dissolved in 0 and stirred for 1 hour under ice-cooling to reduce the amount of precipitation. Distilled off, ice was added to the residue, and the precipitated crystals were collected. Dissolved in 齚 翳 20 and applied
I R A - ^ 0 0 ( ァ ¾ テ ー ト フ ォ ー 厶 ） 約 3 を 加 え 室温で 3 0 分攪 ^ し た。 溶媒 を减 留去 し 、 残 Sに数 回 メ タ ノ ー ル を加 え減 £留去 し た。 ェ ル を加 え析 出 し た結晶を炉取 し本癸明化合物 1 の 2 を得た。
R/± : 0· 1 9 IRA-^ 0 0 (a ¾ state for) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off, and the remaining S was distilled off by adding several times of metall. The crystals that were analyzed by adding an element were taken into a furnace to obtain 2 of this clarification compound 1. R / ± : 0 · 1 9
i? / 2 ： 0.3 0 i? / 2: 0.3 0
元素分析値 （ 0ら ' CH3C02H. H20 Elemental analysis value (0 et al.'CH 3 C0 2 H. H 2 0
と し て ） And)
理論値 （％) 3. 56 ； 6· 83 ； 9. 25 Theoretical value (%) 3.5 6; 6 · 83; 9. 25
分析値 〔5 C53. 67 ； ^6. 7 ； ^9. 1 2 Analytical value [5 C53. 67; ^ 6.7; ^ 9. 1 2
M R 分析結果 M R analysis results
8D^° - 1 · 91 〔3 ， 2. 56 (3^, 8 D ^ ° ―― 1 · 91 [3, 2. 56 (3 ^, 3 ^,
Me£Si Me £ Si
3 · 72 ( 2^ 6. 83 ( 2 ， ， = 8. 8 Hz ) 7. 10 i H, d， /-8. 8 z ) 3 · 72 (2 ^ 6.83 (2,, = 8.8 Hz) 7. 10 i H, d, /-8.88 z)
7. 2.4 ( 5 ， ） 7. 2.4 (5,)
実施例 2 Example 2
― ^一 メ チ ル ー ^ ー チ ロ ル ー ー メ チ オ ニ ^ ス ル ホ 午 シ ド ー リ ）し 一 L — フ エ 二 ル ァ ラ ニ ノ — の 製 造 （ 〔 I 、 R = CH3, i?2 = ?3 = ^ ) N 一 ベ ン ^ し ォ 宁 力 】レ ポ 二 ル ー ΛΓ — メ チ ル ー C» ー 1 ^ ペ ）レ ー 一 チ □ / ル ー 一 メ テ オ 二 ZJ メ チ ル エ ス テ （ 化合物 / ) ― ^ Iodomethane ^ ー Tirolu-Mettioni ^ Sulho Noon Sidery) One L — Compounding compound — ([I, R = ?? CH 3, i 2 = 3 = ^) N one base down ^ and O宁force] repo two Lumpur over Λ Γ - menu Chi Le over C »-1 ^ pair) and over one inch □ / Le over one Meteoni ZJ Meteol Este (Compound /)
" — ペ ^ )レ オ 千 力 ポ 二 ル ー ー メ チ ）し 一 つ 一 ベ ！/ ^ )し 一 一 チ 口 6.3 ^ の ^ 酸 ェ チ ¾ 1 0 ml 溶液に氷冷下 C C 3.0 iを加 え、 2 0 分後 - メ
ォ ニ ン メ チ ）レ エ ス テ ル （ ^ — メ チ ォ ニ ン メ チ エ ス テ ル 塩酸塩 3.0 を ト リ ェ チ Jレ ア ≡： ン 2.1 ^で 中和 し て 得た ） の D M F 3 0 W溶液 を加 えた。 2 4 時間後祈出 し た尿素誘導体 を ^別 し 、 ^液 を減 留去 し残 ^ を齚 酸 ェ チ ル に溶解 し 、 1 0 % ク 工 翳、' 5 % 炭 ナ ト リ ゥ 厶 、 鉋和食塩水で順次洗淨 し た。 so 乾燥後、 抽出液を減 留去 し残澄を シ リ カ ゲ ル カ ラ 厶 ク □ マ 卜 ^ ラ っ ィ ー 〔 カ ラ 厶 3.2 ^ X 3 5 ^z、 ク ロ 口 ホ ル 厶 一 ェ 一 テ ル - 4 0 ： 1 で溶出 ） に よ り 精製 し て 目 的物 8.1 .9 を得た "—Pe ^) Leo Senriki Ponil-Mech) One by one! / ^) One by one Mouth 6.3 ^ ^ Acidity ¾ 10 ml solution in ice-cooled CC 3.0 i After 20 minutes-- Dimethylformamide (^ — obtained by neutralizing methylformamide hydrochloride 3.0 with Triech J-rea ≡: N 2.1 ^) A DMF 30 W solution was added. After 24 hours, the prayed urea derivative was separated, the liquid was reduced, and the residue was dissolved in the acid ester, 10% planer, and '5% charcoal sodium. , Washed sequentially with Urea salt solution. so After drying, reduce the amount of extract and distill off the residue. (Elution at 1) -40: 1) refined to obtain the target product 8.1.9.
Rf 0.8 4 Rf 0.8 4
元素分析値 （ C31 H3s0 S と し て ） Elemental analysis value (as C 31 H 3s 0 S)
理論値 （ ） C65. 94 ； Ηβ-. 43 ； 4. 96 Theoretical value () C65. 94; Ηβ-. 43; 4. 96
分析値 -. ( ） C65. 50 ； Ηら . ； ^ 4. 78 Analytical value-. () C65. 50 ； Η et al. ； ^ 4.78
^ 一 ペ 5 ル ォ τ 5^ 力 ル ポ 二 ル ー ^ ー メ チ ル ー 0 一 ペ ン ^ ル 一 ^ ー チ ロ ；し 一 ^ 一 メ チ ォ ニ ス ル ホ 午 シ ド メ チ ル エ ス テ ル （ 化合物 ) ^ One compound 5 Luo τ 5 ^ Power compound Estel (compound)
化合物 / 5.1 の メ タ ノ ー 溶液 1 5· 0 に氷冷下 過 ヨ ウ 素漦 ナ 卜 リ ゥ 厶 1.9 ^ の 水 4 溶液 を 加 え Add 4 solutions of 1 5 · 0 of compound / 5.1 to 1 5 · 0 of water under ice-cooling.
—夜 « # し た。 析出 し た結晶 を泸去 し 、 ^液 を 減 下で溶媒を留'去 し 、 残澄 を ^綮 ェ チ ル に溶'解 し 、 — Night «#. Remove the precipitated crystals, distill off the solvent while reducing the amount of liquid, and dissolve the residuals in the oil.
O PI
0 % ク ： c 酸 0 % 炭薆水素 ナ ト リ ウ ム 、 ϋ和食 塩水で順次浣浄 し た CD Nなつ SO 乾燥後、 翁出液 を 滅 ε 留去 し 、 残澄を リ カ ゲ カ ラ ム ク ロ マ 卜 ラ つ ィ ーO PI 0% ku: c acid 0% charcoal hydrogen sodium, ϋ Japanese food CD N Natsu SO purified with salt water after drying, ε distillate off the sap and remove the residual residue. Ram Kuroma Ratsui
( 力 s 厶 2.5 ^ X 4 0 ^、 ク ロ 口 ホ 厶 ー メ タ ノ 一 ''し(Power s 厶 2.5 ^ X 4 0 ^, Kunoichi Ho 厶 -Metanoichi''
5 0 で溶出 ） に よ り 精製 し て、 巨 的 ¾F 5.0 Elute at 50) Purify by giant ¾ F 5.0
得た Obtained
■=5. 0.2 2 ■ = 5. 0.2 2
元素分析値 （ c31 3SO7w2sと し て ） Elemental analysis value (as c 31 3S O 7 w 2 s)
理論値 （％) C64* 12 ; ^6. 25 ; 4. 82 ェ o 分析値 （％) C63. 81 ; ^6. 39 ; ^4. 93 Theoretical value (%) C64 * 12; ^ 6.25; 4.82 e o Analytical value (%) C63. 81; ^ 6. 39; ^ 4. 93
( ^ 一 べ Jレ オ 宁 力 ル ポ 二 ル ー ^ ー メ チ ル ー 0 一 べ ー ^ ー チ 0 し 一 一 メ テ オ ニ ン ス ル ホ 午 ド — t ド ラ ^ ド （ 化合物 ） (^ One base J-les-au宁force Le port two Lumpur over ^ over main switch Lumpur over 0 one base over ^ over Chi 0 teeth eleven main Te two of you down the scan Le Ho Horse de - t de la ^ de (compound)
化合物 4.0 の メ タ ノ ー ル 2 0 0 溶液に In a 2 0 0 solution of compound 4.0
15 Η,ΝΝΗ 2 Η_0 6 a ^を加え 、 一夜放置 し析出 した钽結 晶を ^取 し て 目 的物 3.2 ^ を得た 15 Η, Ν Ν Η 2 Η_0 6 a ^ was added, and the precipitate crystals were left overnight to obtain the target product 3.2 ^.
Rf 1 ： 0.5 9 Rf 1 : 0.5 9
Rf 0.4 0 Rf 0.4 0
元素分析値 （ <^ 60 5 * ½ り と し て ）Elemental analysis value (<^ 6 0 5 * ½)
20 理論値 Wo) C6 ； ^"6. 32 ； "9. 50 20 Theoretical value Wo) C6; ^ "6.32;" 9.50
分析値 （ダ。） C 61 . 44 ； 6 , 43 ； ^9. 40
(め N 一 ペ ン 5 ル ォ 午 カ ル ポ 二 ）し 一 ^ 一 メ チ ル ー 一 ベ 5 ル ー ー チ ロ ル ー ^ — メ チ ォ ニ ン ス ''し ホ 中 ド ー ' リ シ ル ー ^ ー フ エ 二 ル ァ ラ 二 ノ ー ルAnalytical value (da.) C 61. 44; 6, 43; ^ 9. 40 (Me N 1 pen 5 ruo noon carpo 2) 1 ^ 1 meter 1 be 5 ru Seal ^ -Fernial Ninal
( 化合物 ） ( Compound )
化合物 2.3 を 5 0 に溶靜 し 、 冷却下 Compound 2.3 was dissolved in 50 and cooled.
( 約 - 3 0 °C ) 、 2.6 ^ a n - 5 ォ 宁 サ ン 7 及び 亜硝酸 イ ソ ァ Ξ ル 0.6 Wを加 え 、 約 2 0 分瀵 後 ト リ ェ チ ル ァ Ξ! zj 2.6 を加 え中和 し た 方 、 化合物 c (Approximately -30 ° C), 2.6 ^ an -5 宁 SAN 7 and nitrite isoar Ξ 0.6 W, and after approximately 20 minutes, trietilator Ξ! Zj 2.6 Additionally neutralized, compound c
9 ヽ ァ ニ ソ 一 ）し \ . 2 を T F A 1 に溶解 し 水冷下 1 時間攪拌後過剰の を減 留去 し 、 残 を-数回石油 ル で洗淨 し た。 NaOH ペ レ ツ 卜 上で 減 ε乾燥 し た後、 ^ 3 0 ^ に溶解 し ト リ ェ チ ）し ァ ミ ン を加え て中和 し た。 両液 を合 し 、 4 °C に-て 4 8 時 間攪拌後溶媒 を 減 留去 し 、 残澄を齚黢 工 チ ル に溶解 し 、 0 % ク ェ 漦、 5 % 炭翳 ナ ト リ ウ ム 、 飽和食塩 水で順次洗浄 し た。
で乾燥後、 抽出液 を 減 留去 し 、 残澄を リ カ ゲ ル カ ラ ム ク α マ ト ^ ラ フ ィ 一9 ヽ Aniso 1) \ .2 was dissolved in TFA 1 and stirred for 1 hour under water cooling to reduce excess, and the residue was washed with petroleum several times. After reducing ε-drying on NaOH pellets, it was dissolved in ^ 30 ^ and neutralized by adding trim. Combine both liquids and stir at 4 ° C for 48 hours, then distill off the solvent, dissolve the residuals in the brine, 0% quer, 5% charcoal sodium. Um and saturated saline were washed sequentially. After drying in, distill off the extract and remove the residual residue from the liquid.
( カ ラ 厶 2.5 CT X 4 0 ^ ; ク ロ 口 ホ ル 厶 一 メ タ ノ ー(Kara 厶 2.5 CT X 4 0 ^;
0 ： 1 で溶 出 ） に よ り 精製 し 目 的物 を得た0: Dissolved at 1) Purified by
Rf 2. ： 0.6 0 R f 2: 0.6 0
O PI
元素分析値 ( ^ i ff lia0alY ' 2り と し て ） O PI Elemental analysis value (^ i ff li a 0 a lY ' 2 )
理論値 （ ） 62. 83 ； ^β . 56 ； ^7. 1 7 Theoretical value () 62. 83; ^ β. 56; ^ 7.1 7
分析値 （ ） 12 ; 6. 42 ; 6. 97 Analysis value () 12; 6. 42; 6. 97
[e) iV — メ チ ル ー i 一 チ 0 】し 一 一 メ チ ォ 二 ス [e) iV — Meter i 1 0]
ホ 中 シ ド ー ^ リ シ ） ー ー フ エ ニ ル ァ ラ ニ ノ ー ル Honaka Sido ^ Rishi) -Fenil Araninoru
( 化合钫 2 ) (Chemical compound 2)
化合物 0 0 ^ 、 チ オ ア 二 ソ ー ）し を Compound 0 0 ^, thioaniso)
1 0 に溶解 し 、 室温にて 5 時間攪摔 した後過剰の T を減 £留去 し 、 残澄に エ ー テ jし を加 え析 Sし た 結晶を 取 し た。 ΝαΟΗ ペ レ ツ ト 上で渌 £乾燥 し た後- It was dissolved in 10 and stirred at room temperature for 5 hours, then excess T was reduced and distilled off, and the residue was added with heat to remove the analyzed crystals. ΝαΟΗ After drying on a pellet-
3 0 酢酸 2 に溶解 し ア パ ィ 卜 / ? - 一 3 0 Dissolved in acetic acid 2
4 0 0 ( ァ ぉ テ ー ト フ ォ ー 厶 ） 4 ^ を加 え 、 室温に て Add 4 0 0 (water format) 4 ^ and bring it to room temperature.
3 0分瀵绊 し た。 溶媒を渌 E留去 し 、 残 ^に数回 メ タ ノ ル を加 え減 留去 した。 ェ ル を加 え析 Sし た 結晶を 取 し本発 化合物 2 の 2 7 0 を得た It was completed for 30 minutes. The solvent was distilled off, and the residue was distilled off by adding metalol several times. The crystal obtained by adding and analyzing S was collected to obtain 2700 of the present compound 2.
0. 0.
Rf 2 0.5 6 Rf 2 0.5 6
元素分析値 （ C2S^3„ ttS . C 3C00 . 3 20 として） 理論値 （ ） C52. 00 ； 了. 1 7 ； 8. 66 Elemental analysis (C 2S ^ 3 "tt S C 3 C00 3 2 0 as..) Theory () C52 00;. Ryo 1-7;. 8.66
分析値 （％) 52. 16 ； ^7. ； ^8. ό Analytical value (%) 52. 16 ； ^ 7. ； ^ 8. ό
^ AT ? 分析結杲 ^ AT? Analytical conclusion
ΟΜΡΙ ΟΜΡΙ
W "
2丄 δ 1. 85 (3^, ぶ ） 、 2. 5了（3 ， s ) W " 2 丄 δ 1. 85 (3 ^, bu), 2.5 finished (3, s)
Me ^Si Me ^ Si
2. 65〔3 ， ' ） 、 3. 73 (2 ， 2. 65 [3,'), 3. 73 (2,
6. 8 (2^, ， = 9^z ) 6.8 (2 ^ ,, = 9 ^ z)
7. 10 (2 ， d, ゾ =9 z ) 7. 10 (2, d, zo = 9 z)
7. 26 (5^, b r , ) 実施例 3 一 チ □ シ ）レ ー 一 メ チ ォ 二 ス ）し ホ 千 / ド ー ^ リ ル — N — メ チ ル ー 一 フ エ 二 jし ァ ラ ニ ノ 一 jし の 製 造 （ 〔 I〕 、 ?x = ?3 = = ^ s Rz = C 3 ) ( V — — メ 卜 午 ペ 5 ル ォ 中 シ カ ル ポ 二 ル ー リ シ ル ー ^ - メ チ ル ー ^ - フ エ 二 ル ァ ラ ニ メ チ ル ヱ ス テ ル （ 化合物 ゾ ) W — ー メ 卜 宁 シ ペ 5 ル ォ 千 シ カ jレ ポ 二 jし ク' リ 4. 1 の ^ 漦 ェ チ Jし 1 0 0 ^溶 液 に永 冷 下 （： 3.5 を加 え 、 2 0 分攪拌 し た。 一方、 ^ — — メ ト τ ぺ ン ^ )し ォ 千 シ 力 ル ポ 二 ル ー 一 メ チ ル ー ー フ 二 ル ァ ラ ニ メ チ ル エ ス テ ル 7· 0 、 ァ ニ ソ ル を T F A 3 Q m に溶 ^ 、 永洽下 1 時間擾拌後 過剰 の を 減 £留去 し 、 残澄を数回石油 テ で洗淨 し た。 NaOH ぺ し ッ 卜 上 で減 乾燥 し た後 ク ロ 7. 26 (5 ^, br,) Example 3 1 Chi □ Shi) Ray 1 Mech 2) Raninoichi j's construction ([I],? X =? 3 == ^ s R z = C 3 ) (V — — Ru ^ --Mechru ^ --Ferni Luarani Mechiru Estel (Compound Zo) W — -Me 卜 宁 Shipe 5 Luo Thousand Shika j Report Re4.1 ^ Echi J 1 0 0 ^ Add 3.5 to the solution and stir for 20 minutes. On the other hand, ^ — — Met τ pen ^). Petroleum compound, petroleum compound, petroleum compound, resin, solution in TFA 3 Q m, and stirring for 1 hour. After that, the excess was reduced by £, and the residue was washed with petroleum te several times.
OMPI
口 ホ ル 厶 3 0 a に溶 し 、 ト リ ェ チ 】し ァ Ξ を加え て 中和 し た。 両液 を合 し、 2 4 時間 S拝後、 析 し た 尿 素誘導钵を 泸別 し 0 % ク ェ 酸、 5 % 炭謖 ナ 卜 リ ゥ 厶 、 飽和食塩水で順次洗
乾燥後、 抽 a液を減 ε留去 し 、 残澄を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト ラ フ ィ ー （ カ ラ 厶 3· 2 Χ 4 0 、 ク ホ ル 厶 で 溶 ） に よ り 精製 し 目 的物 5· 6 ダ を得た。 OMPI It was dissolved in the mouth hole 30 a and neutralized by adding a triech. Combine both solutions, and after 24 hours of S worship, separate the analyzed urine-inducing iron, and wash with 0% queic acid, 5% charcoal liquor, and saturated saline solution in sequence. After drying, reduce the amount of the extract a and distill off the residue, and remove the residual residue from the silicon chrome traffy (dissolved in the color 厶 3.2 Χ 40, kuhol 厶). It was refined to obtain 5.6 da.
Rf 0.7 8 Rf 0.7 8
元素分析値 （ c22f2SosN2 と し て ） Elemental analysis value (as c 22 f 2S o s N 2 )
理論値 （ ） ' C63. 76 ； 6. 32 ； ^6. 76 Theoretical value ()'C63. 76; 6. 32; ^ 6. 76
分析値 （％) C63. 91 ； 6. 40 ： ^6. 61· . Analytical value (%) C63. 91; 6. 40: ^ 6. 61 ·.
( ー ー メ 卜 宁 べ ^ ル カ 】し ボ ニ ）し _ リ (-Me 卜 宁 Be ^ Luca] Boni) _
一 ^ - メ チ ル 一 一 っ ェ 二 ァ ラ ニ ノ-一 iし （ 化合 物 ) 1 ^ --Metal 1 1 1 2 Alanino-1 i (Compound)
化合物 4.5 を MeOfl 1 0 0 Wに溶解 し 、 永冷下 aBH, 4.1 を 徐 々 に加 えた。 室温で 4 時間攪笄 し た の ち 、 3 0 % 酢靉で綮性に し （ ^ 4 〜 5 ) 、 溶媒を 減 E留去 し た。 残 Sを ^黢 ェ チ ル に溶 し 0 。 ク ェ 綮、 5 % 炭酸水素 ナ 卜 リ ウ 厶 、 飽和食達水で煩次 洗浄 し た。
で乾燥後、 ¾出液を減 .£留去 し 、 残 ^を / リ カ ゲ ル カ ラ 厶 ク ロ マ 卜 づ ラ フ ィ ー （ カ ラ /、 Compound 4.5 was dissolved in MeOfl 100 W, and aBH, 4.1 was gradually added under permanent cooling. After stirring at room temperature for 4 hours, it was made to be stale with 30% vinegar (^ 4 to 5), and the solvent was reduced and distilled off. Dissolve the remaining S in ^ zero. Quay, 5% hydrogen carbonate, liquor, and saturated edible water for complicated washing. After drying with ¾ Reduce the amount of effluent. £ Distilled and leave the residue ^
OMPI
3.2 X an ク ロ 口 ホ ル ム 一 メ タ ノ ー ル = 3 0 で溶出 ） に よ り 精製 し 目 的物 3.1 を得た。 OMPI 3.2 X an
Rf ： 0.7 1 Rf: 0.7 1
Rf 0.5 7 Rf 0.5 7
元素分析値 （ c2J 2SO v2 と し て ） Elemental analysis value (as c 2J 2S O v 2 )
理論値 。） C65. 27 ； 6. 78 ; 7. 25 Theoretical value . ) C65. 27; 6. 78; 7. 25
分析値 （ ） C65.46 ； 6. 88 ;^7. 15 Analytical value () C65.46; 6. 88; ^ 7. 15
{c) ^ — 一 づ チ ル ォ 千 力 ル ポ 二 ル ー — チ □ / ル 一 ) — メ チ ォ ニ ン ス ル ホ 千 シ ド ー リ シ ル ー ー メ チ ル ー i 一 フ エ 二 ）し ァ ラ ニ ノ 一 jし （ f匕舍物 ) 化合物 1.6 を 4 0 に溶解 し 、 冷却下 ( 約一 3 0 °C ) 2.6 HCe - ォ 宁 サ 5.8 及 び 亜硝酸 イ ソ ア ）し 0.5 を加 え 、 約 2 0 分攪拌後 卜 リ ェ チ ル ァ Ξ: 2.6 を加 え 中和 し た。 一方 、 化合物 ゾ 1.3 9 、 ァ ニ ソ ー ル 1.0 を ァ 8 ; ^ に溶解 し 、 氷 冷下 1 時間攪拌後過剰の ァ を減 E留去 し 、 残澄 を 数回石油 ル で洗浄 し た。 NaOH ペ レ ツ 卜 上で減{c) ^ — One by one Chiruo Senriki Luponiru — Chi □ / Ruichi) — Neutralization 2) Neutralization (f) Dissolve compound 1.6 in 40 and cool it (about 130 ° C) 2.6 HCe --O 宁 SA 5.8 and nitrite isoa) Then, 0.5 was added, and after stirring for about 20 minutes, the compound was neutralized by adding compound Ξ: 2.6. On the other hand, the compound Zo 1.39 and Anisole 1.0 were dissolved in A8; ^, and after stirring for 1 hour under ice-cooling, excess abundance was reduced E and the residue was washed with petroleum several times. .. Decreased on NaOH pellets
E乾燥 し た後、 ^ ^ 3 0 に溶靜 し 卜 リ エ チ ル ァ ン を加 え て中和 し た。 両液 を合 し 、 4 で に て 4 8 時間 攪拌後溶媒 を 減 E留去 し 、 残澄 を ^漦 I テ ル に溶 ^ し- 1 0 ダ。 ク I ン 羧 、 5 %炭酸 ナ ト リ ゥ 厶 、 铯和食塩水で After E-drying, it was dissolved in ^ ^ 30 and neutralized by adding a liquor. Combine both solutions, stir for 48 hours at 4, reduce the solvent, distill off, and dissolve the residue in the I-tel. Japanese food, 5% carbonated cesium, cesium salt solution
Ο Π
ti. Ο Π ti.
順次洗浄 し た。
で乾燥後、 抽出液 を減 £留去 し 、 残滢を シ リ カ ゲ ）し ク ロ マ ト ラ フ ィ ー （ カ ラ 厶 2.5 X 4 0 cm ^ ク ロ 口 ホ ル ム 一 メ タ ノ ー ル = ί 0 ： で溶出 ） に よ り 精製 し 目 的物 し 3 を得 た It was washed sequentially. After drying in, reduce the amount of the extract and distill off the residue, and remove the residue. -Le = ί 0: Elute with), and refined to obtain 3
Rf 0. 5 0 Rf 0.5 0
Rf ^ 0. 2 6 Rf ^ 0.2 6
元素分析値 （ c 31 0 s S と し て ） Elemental analysis value (as a c 31 0 s S)
理論値 C58. 84 ; ^7. 0 1 ; 8. 8 Theoretical value C58. 84; ^ 7.0 1; 8.8
分析値 i%) C58. ； ^7. 1 2 ； ^8. 54 Analytical value i%) C58 .; ^ 7.1 2; ^ 8. 54
(め ー チ ロ ル ー ー メ チ ォ ニ ン ス jし ホ 宁 シ ド ー ク リ ル ー 一 メ チ ）し 一 ^ 一 フ エ 二 ）し ァ ラ ニ ノ ー(Me-Chiroru-Mechanism j and Ho-Sai Dokryuru 1-Mech)
( 化合物 3 ) (Compound 3)
化合物 3 0 Q ^9、 ァ ニ ソ ·一 jし 0. 3 ¾ を ァ f ^ 1 0 に溶解 し 、 氷冷下 1 時間瀵泮 し た後過 の ァ f - を 減 E留去 し 、 残澄に Jし を加 え析 Sし た結晶を ^ 取 し た。 3 0 % 酔綮に溶解 し 、 ア パ ー ラ イ ト S - - 4 0 0 ( ア セ テ ー ト つ オ ー ム ） 約 3 を加 え室温で Compound 30 Q ^ 9, aniso · 1 j, dissolve 0.3 ¾ in a f ^ 10, and after simmering for 1 hour under ice-cooling, reduce the excess f-e and distill off. Crystals obtained by adding J to the residuals and analyzing S were taken. Dissolve in 30% drunkenness, add apparite S --- 4 0 0 (acetate ohm) at room temperature
0 分攪拌 し た。 溶媒を減 留去 し 、' 残澄に漦回 メ タ ノ ー ）し を加 え減 留去 し た ー テ ル を加 え析 aし た 結晶を庐取 し 、 本発明化合 ¾ 3 の 2 5 0 ^ を得た Stir for 0 minutes. The solvent was reduced and distilled off, and the residue was added with a squeezed material), and the residue was reduced and distilled off. Got 5 0 ^
0. 2 0 0.2 0
O PI WIPO
2S O PI WIPO 2S
Rf 2 0.3 2 Rf 2 0.3 2
元素分析値 （ C H sO S . Cff3C03ff · ¾ H^O Elemental analysis value (CH s OS .Cff 3 C0 3 ff · ¾ H ^ O
と し て ） And)
理論値 〔 ） C54. 27 ； ^6. 99 ； 9. 04 Theoretical value [) C54. 27; ^ 6. 99; 9. 04
分析値 （ ） C 54. 02 ; 7. 0 N8. 82Analysis value () C 54. 02 ; 7.0 N8. 82
V f ? 分析結果 V f? Analysis result
1 . 94 ( 3^， s )、 2. 56 ( 3^， s ) 1. 94 (3 ^, s), 2. 56 (3 ^, s)
2. 92 ( 3 ， s )、 3. 68 ( 2 ， 2. 92 (3, s), 3. 68 (2, s)
6. 82 (2^， d, -9 z ) 6. 82 (2 ^, d, -9 z)
7. 10 (2 ， d , -9 z ) 7. 10 (2, d, -9 z)
7 - 24 ^ 5^- br a d ) 7 --24 ^ 5 ^-br a d)
実沲例 4 Actual example 4
^ 一 メ チ ル ー 一 チ ロ シ ル ー 一 メ チ ォ ニ ン ス ル ホ 千 ド ー リ ）レ ー 一 メ チ レ ー ー フ エ 二 ァ ラ 二 ノ ー ル の製造 （ 〔I〕 、 R. CH R R ^ One manufacturer, one manufacturer, one manufacturer, one manufacturer, one manufacturer, one manufacturer, one manufacturer, one manufacturer, one manufacturer, one manufacturer, and one manufacturer ([I]), R. CH RR
3 3 3 3
H ) H)
[a) N 一 ペ ン ^ ル ォ 宁 カ ル ポ 二 1し 一 ^ — メ チ し 一 り 一 ペ ^ ル 一 1 ー チ ロ シ ）レ ー ^ ー メ チ ォ ニ ス ル ホ 中 ド ー ^ リ ル ー ^ - メ チ ）し 一 L — フ エ ニ ル ア ラ こ ノ ー ル （ 化合物 . [a) N one pen ^ le O宁mosquito Le port two to one tooth one ^ - main switch and one Ri one pair ^ Le one 1 over switch B sheet) Les over ^ over menu Chi O D scan le e in de chromatography ^ Release ^ --Mech) One L — Fuel Alla Konor (Compound.
化合物 2.0 9 を D M F 5 0 に溶解 し 、 冷却下 Compound 2.0 9 is dissolved in D M F 50 and cooled.
O PI
( 約 - 3 0 。C ) 、 2.6 N - ォ 宁 サ ン 6 及び 亜硝漦イ ソ ァ Ξ1 0· を加 え ^ 2 0 分攪泮後、 卜 jレ ア Ξ ン 2, 2 を加 え中和 し た。 一方 、 化合物 j 1.3 5 、 ァ ニ ソ 一 ）し 1 i を T P A S id に 溶 ^ 、 永冷下 I 時間攪拌後過剰の ァ f ^ を減 留去 し 、 残 S を数回石油 エ ー テ で洗浄 した。 ΝαΟΗ ペ レ ツ 卜 上で 減 Ε乾燥 し た後、 3 0 に溶解 し ト リ エ チ ル ァO PI (Approx. Neutralized. On the other hand, compound j 1.35, aniso 1) was dissolved in TPAS id ^, excess af ^ was removed after stirring for I hours under permanent cooling, and the remaining S was removed with petroleum ether several times. It was washed. ΝαΟΗ Reduced on pellets Ε After drying, dissolve in 30 and trietilator
≡： つ を加 えて中和 した。 両液を合 し 、 4 'C に て 4. 8 時 間攪拌後溶媒を 威 留去 し 、 残澄を ^薆 ェ チ ）し に溶解 し 1 0 % ク ェ 漦 、 % 炭酸 ナ 卜 リ ウ ム 、 筵和食塩 水で順次洗浄 した。 N^SC^ で乾燥後、 ¾出-液を渌 留去 し 、 残滢を シ リ カ ゲ ク ロ マ ト ラ つ ィ ー 〔 カ ラ 2. 5 cm X 0 cm ^ ク ロ ロ す、 }し 厶 ー メ タ ノ—— jし = 2 0 で溶出 ） に よ り 精製 し 巨 的 ¾ i.7 を得た ≡: Neutralized by adding one. Combine both liquids, stir for 4.8 hours at 4'C, distill off the solvent, and dissolve the residuals in 10% quer and%% carbonate. It was washed sequentially with a solvent and a Japanese saline solution. After drying with N ^ SC ^, the liquid is removed and the residue is removed. ㎶ -Metano——j = Elution at 20) Purified by ¾ i.7
Rf 0.6 Rf 0.6
Rf^ · 0.4 8 、 Rf ^ · 0.4 8,
元素分析値 ί C 2 f50O3N · 2 20 と し て ） Elemental analysis value ί C 2 f 50 O 3 N · 2 20 )
理論値 （％) C 62. 51 ； 6. 75 ； ^6. 94 - 分析値 。） C 62. 1 I ； 6. 59 ； ^7. 1 0 Theoretical value (%) C 62. 51; 6. 75; ^ 6. 94 --Analytical value. ) C 62.1 I; 6. 59; ^ 7.1 0
( W — メ チ ル ー ー チ ロ Ξ ル ー ^ ー メ チ ォ ニ ン ス ル ホ 宁 ド ク リ / ル ー ^ ー メ チ ル ー ー フ エ ニ ル
ァ ラ ニ ノ ー ル （ 化合钫 4 ) (W — Metal-Chiro Ξ-Ru ^ -Mechionin Suruho 宁 Docuri / Lou ^ -Mettiru-Fenil Allaninol (Chemical compound 4)
化合物 w 3 0 0 オ ア 二 リ ー ル \， S i を T F A Compound w 3 0 0 ori reel \, S i to T F A
6 に溶解 し 、 室温に て 5 時間 ¾拌 し た後適剰 の ァ を減圧留去 し 、 残澄に エ ー テ ル を加 え析出 し た 鋅ョ ¾を ^取 し た。 NaOH ペ レ ツ 卜 上で減 £乾燥 し た 後It was dissolved in 6 and stirred at room temperature for 5 hours, then an appropriate amount of zinc was distilled off under reduced pressure, and the residue was added with ether to remove the precipitated zinc. Reduced on NaOH pellets after £ drying
0 % 2 に溶解 し ア ン パ ィ 卜 / Λ ^ —Dissolved in 0% 2 and amper / Λ ^ —
4 0 0 〔 ァ t テ ー 卜 フ ォ ー 厶 ） 3 ダ を加え 、 室温 に て 3 0 分擾拌 し た。 溶媒 を減 留去 し 、 残澄に数回 メ タ ノ ー ル を加 え減 留去 し た。 エ ー テ ル を加 え析岀 し た 晶を 庐取 し て本発明化合 tr 4 の 1 5 0 ^を得 た。 4 0 0 [art data] 3 data was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was reduced and distilled off, and the residue was distilled off by adding metall several times. Crystals analyzed by adding ether were collected to obtain 1550 ^ of the present invention compound tr4.
R 0.2 4 R 0.2 4
Rf 0.5 8 Rf 0.5 8
元棄分析値 〔 <^Η3Ά05ΝΙΛ . CIi3C02 . 2 つ 0 として） 理'論値 〔％) 54. \ 9 ; -^7. 21 ； ^8, 72 .. Moto棄analysis [<^ Η 3Ά 0 5 Ν ΙΛ CIi 3 C0 2 as two 0) physical 'theory value [%) 54. \ 9; - ^ 7 21;. ^ 8, 72
分析値 i%) 5A.40 ； 7, ； Vs. 47 Analytical value i%) 5A.40 ； 7, ； Vs. 47
iV M 分析結果 iVM analysis results
.84 (3 ， ） 、 2. 55 ( 3 ， ぶ ） .84 (3,), 2.55 (3, bu)
2. 62 ( 3 ， ） 、 2. 81 ( 3 ， ） 2. 62 (3,), 2. 81 (3,)
6. 80 (2 ， d， 7 = 8. 8 z ) 6. 80 (2, d, 7 = 8.8 z)
7.0'8 ( 2^, d , / = 8. 8 z ) 7.0'8 (2 ^, d, / = 8.8 z)
7. 22 ( 5 ， br, )
実旌洌 7. 22 (5, br,) Really
0 — ァ ¾ 一 L チ ロ シ ル ー 一 メ チ ォ ニ ン ス ル 小 千 ド ー リ ）し ー ー フ エ 二 jレ ア ラ ニ ノ )し の 製造 （ 〔I〕 a、 = COCH ) 0 — ¾ 1 L tyrosile 1 metric dolly) --- ¾ j real lanino) Manufacture ([I] a, = COCH)
2 R 2 R
5 ( ー ί ー づ チ ル ォ 宁 / 力 ル ポ 二 ） ー つ ー ァ セ lb 5 (-ί-Zu Chiruo 宁 / Power Report 2) -Tsu-Ase lb
一 一 チ ロ ー 一 メ チ ォ 二 ス ホ 宁 シ ド ー ^ リ シ ル ー 一 フ エ 二 ）し ァ ラ ニ ノ 一 jレ （ 化合 ¾F " ) 化合物 - 3 0 0 ¾?、 ピ リ ン 0.3 Wを ク ロ 口 ホ 厶 6 に溶解 し 、 無水 ^漦 0.3 を加 え室 ϋに て 4 時 ェ ο 間 ¾捽 した。 メ タ ノ ー jし と 水 を加 え減 £下溶媒を留去 し 、 残 Sを酔酸 ェ チ ル に溶 し 、 .1 0 % ク ェ 酸、 5 炭漦水素 ナ 卜 リ ゥ し 、 翁和食境水で頫次浣浄 し た。 i^2SO¾ で _乾燥後抽 S液を減 £留去 し、 残 ^を シ リ 力 ゲ ） カ ラ 厶 ク ロ マ ト ク ラ ワ イ 一 （ 力 2. Q cm乂 1-Chiro-I-Mech-N-Sho-Sho-Sid-^-Resil-I-F-2) Dissolve 0.3 W in the chrome mouth 6 and add anhydrous 0.3 to the room ϋ for 4 o'clock. Add water and reduce the amount of the solvent. After that, the remaining S was dissolved in the drunk acid acid, .10% queic acid, 5 charcoal hydrogen, and the sardine was purified with the Japanese food boundary water. I ^ 2 SO ¾ After drying, reduce the amount of S solution, distill off the remaining amount, and use the remaining amount.
15 cm ク ロ 口 ホ ル 厶 ー メ タ ノ ー ル = 1 で溶出 ） に よ り 精製 し 目 的物 2 1 を得た Purified by 15 cm chrome mouth hole-methanol = 1) to obtain 2 1
Rf^ ： 0.5 6 Rf ^: 0.5 6
Rf 2 0.3 9 Rf 2 0.3 9
元素分析値 （ C3つ if OgN4S と し て ） Elemental analysis values (C 3 if O g N 4 S)
20 理論値 （デ。） C58. 17 ； 6. 71 ； ^8. 46 20 Theoretical value (de.) C58. 17; 6. 71; ^ 8. 46
分析値 （：ダ。） C57 , 82 ； 6. 80 ； ^8. 31 Analytical value (: da.) C57, 82; 6.80; ^ 8.31
O PI
( ) 一 ァ セ チ /レ ー ^ ー チ □ / ル ー ^ ー メ テ オ ニ ン ス ル ホ 千 シ ド ー ク' リ シ ル ー Ζ 一 フ Jb ァ ニ ノ — ( 化合物 5 ) O PI () Single § Se Chi / Les over ^ over switch □ / Le over ^ over menu Te two of you down the scan le ho thousand and passes over click 'Li Shi Le over Ζ monounsaturated Jb § two-Roh - (Compound 5)
化合物 " 2 0 0 ^、 ァ ニ 、ノ ー ル 0.2 を ァ 6 に溶解 し 、 氷冷下 1 時間攪持 し た後過剰の ァ を 減 £留去 し 、 残 渣に エ ー テ ル を加 え析出 し た結晶を 泸取 し た 0 。 齚靉 2 0 に 溶解 し 、 ァ ： バ ィ 卜 The compound "2 0 0 ^, ani, nor 0.2 was dissolved in a 6, and after stirring for 1 hour under ice-cooling, the excess amount was reduced and distilled off, and the ether was added to the residue. E. The precipitated crystals were removed and dissolved in 20 ice cubes.
I R A - 4 0 0 ( ァ " テ ー ト フ ォ ー 厶 ） 約 3 を加 え 室温に て 3 0 分攪拌 し た。 溶媒 を 減 £留去 し 、 残澄に 数回 メ タ ノ ー ル を加 え減- £留去 し た。： エ ー デ ル を加 え 析出 し た結晶を '戸取 し 、 本発明化合物 5 の 5 ^を 得た IRA --40 0 (a "tate for") Add about 3 and stir at room temperature for 30 minutes. Distill off the solvent and add metal to the residue several times. Addition- £ distilled .: The precipitated crystals with the addition of edel were taken from the door to obtain 5 ^ of compound 5 of the present invention.
1 0.3 3 1 0.3 3
Rf 2 0.5 8 Rf 2 0.5 8
元'素分析値 （： 27 f36O7N¾S - Cff3CQ2E . 2 H^O として） 理論値 （ ） C53. 04 ； 6. 75 ;^8. 53 Original'elemental analysis value (: 27 f 36 O 7 N ¾ S --Cff 3 CQ 2 E. 2 H ^ O) Theoretical value () C53. 04; 6. 75; ^ 8. 53
分析値 し ) C 53. 39 ； 6. 56 ;^8. 20 Analytical value) C 53. 39; 6. 56; ^ 8. 20
m 分析結果 m Analysis result
3 1 · 85 ( 3^, ） 、 2. 27 ( 3 ， ） 3 1 · 85 (3 ^,), 2. 27 (3,)
2· 55 ( 3 ， ） 、 3. 68 (2 ， s ) 2 · 55 (3,), 3. 68 (2, s)
7. 03 (2 ， ， / = 7. 5 z ) 7.03 (2,, / = 7.5 z)
O PI
7r 22 H， broad ) O PI 7r 22 H, broad)
実 ^例 6 Actual ^ Example 6
i ー チ ロ シ ）レ ー 一 メ チ ォ ニ ス ホ 宁 シ ド ー リ シ 一 （S) — 〔 1 一 ペ ^ ル 一 2 — ァ お 卜 宁 Ξ ) ル ァ ≡： ド の製造 （ 〔1〕 R. A = A— ― H i-Chiroshi) Ray-Mechionisho 宁 Sidori-shi-I (S) — [1 ㍩ 宁 Ξ) Lua ≡: Manufacture of do 1] R. A = A— ― H
= COCHマ ) = COCH Ma)
{μ) 一 メ 卜 宁 ペ 5 j オ 宁 カ ル ボ 二 ー ク リ ル ー ） 一 （ 1 一 ペ ル ー 2 — ァ t 卜 宁 ） ェ ァ ド （ 化合物 。 ) {μ) One meter 宁 pe 5 j O 宁 Carbony Clear) One (1 one 卜 宁) 1 (1 卜 宁)
化合 '物 1.8 9 Λ ピ リ 5 1.5 を ク ロ ロ ホ ）し 厶 Compound's 1.8 9 Λ Pili 5 1.5
2 に溶解 し 、 無水 ^讓 1.5 « を加え室 §に て一夜 攪拌 し た。 減 下溶媒を留去 し 、 残 ^を It was dissolved in 2 and anhydrous ^ 讓 1.5 «was added and stirred in the chamber § overnight. Distill off the reducing solvent and leave the residue ^
溶解 し 、 0 % ク ェ ； / 綮、 1 0 % 炭酸水素 ナ ト リ ゥ 厶 篛和食塩水で順次-洗浄 し た。 で乾燥後、 ¾ r 液を減 £留去 し 、 残 if を ^薆 ェ チ ル ー ェ よ り 再 結晶 し 、 饥， P 1 〜 9 2 で の 目 的物 1.7 を得 It was dissolved, 0% que; / 綮, 10% hydrogen carbonate, sequentially washed with sodium bicarbonate solution. In after drying, it was evaporated reduced £ a ¾ r solution, the remaining if ^薆E Chi Le over E by Ri was recrystallized to give饥, the eye mono 1.7 at P 1 ~ 9 2
0.8 0.8
Rf 0.5 Rf 0.5
元素分析値 （ c2つ 2SosN2 と し て ） Elemental analysis value (c 2 2S o s N 2 )
理論値 〔％) C63. 76 ; ^6. 32 ;^6. 76 Theoretical value [%) C63. 76; ^ 6. 32; ^ 6. 76
分析値 （ ） C63. 47 ； Hら., 26 ;^6. 48
[b) N 一 一 づ チ ）レ オ T 力 '1レ ポ 二 ）し 一 1 ー チ ロ ル 一 D — メ チ ォ ニ ス ル ホ 千 シ ド ー ク' リ ル ー （5) 一 （ 1 一 ペ ^ ル 一 2 ァ ¾ 卜 中 ） チ ル ァ Ξ ド （ 化合物 ) Analytical value () C63. 47; H et al., 26; ^ 6. 48 [b) N 11 1 1) Leo T force ' 1 report 2) 1 1- Tyrolean 1 D — 1 1 per 1 2 ¾ ¾ 卜 卜)
化合物 1.4 9 を Ώ M F 5 に溶解 し 、 冷却下 Compound 1.49 is dissolved in Ώ M F 5 and cooled.
〔 約 - 3 0 で ） 2.6 HCn - ^ ォ τ サ 5.2 及び 亜硝漦 イ ソ ァ Ξ ル 0， 4 5 を加 え 、 約 2 0 分 拌後 ト ル ァ ≡： ン 2.6 ¾ を加 え中和 し た 方 、 化合物[At about -30 minutes] 2.6 HCn-^ τ Sa 5.2 and hydrocyanic acid Ξ 0, 45 are added, and after stirring for about 20 minutes, the torque ≡: N 2.6 ¾ is being added. The compound
1.2 5 9 , ア ニ ^ — )し 0.9 を ァ 7 » に溶解 し 氷冷下 1 時間攪拌後過澍の T を减 £留去 し 、. 残澄 を数回石油 ェ ル で洗浄 し た。 NaOH ペ レ ツ .卜 で減1.2 5 9, Ani ^ —) 0.9 was dissolved in A7 », and after stirring for 1 hour under ice-cooling, the excess T was distilled off, and the residue was washed with petroleum gel several times. Reduced by NaOH pellets.
£乾燥 し た後 、 ^ ^ 2 5 に溶 し ト リ エ チ ル ァ Ξ1 を加 えて中和 し た。 両液 を合 し'、 4 ¾ に て 4 8 時間 攙拌後溶媒 を 減 留ま し 、 残澄 を詐黢 ェ チ ）し に溶靜 し 1 0 % ク ェ ン 酸、 1 0 % 炭酸水素 ナ ト リ ウ ム 、 飽和食 塩水で順次洗浄 し た。 で乾燥後、 抽出液 を滅After £ drying, it was dissolved in ^ ^ 25 and neutralized with the addition of Trietiler Ξ1. Combine both liquids', stir for 48 hours, reduce the solvent, and dissolve the residuals in 10% quenoic acid, 10% hydrogen carbonate. The solvent was washed sequentially with saturated brine. After drying with, destroy the extract
E留去 し 、 残滢 を シ リ カ ゲ ル カ ラ 厶 ク ロ マ ト ^ ラ フ ィ 一 （ カ ラ 厶 2.5 «W X 4 0 CH 、 ク ロ 口 ホ ル 厶 ー メ タ ノ ル 0 で溶出 ） に よ り 精製 し 、 目 的物 し 0 ^ を 得た E Distilled off, and the residue was eluted with Sirikagerukara 厶 Kuromato ^ Rafiichi (Kara 厶 2.5 «WX 40 CH, Kuroguchi Hol 厶 -Metanol 0) ) Purified and obtained 0 ^ as an object.
R 0.5 3 R 0.5 3
O PI
Rf : 0· 3 7 O PI Rf: 0 · 3 7
元素分析値 （ C32 r^OsN S . 2 2り と し て ） Elemental analysis value (C 32 r ^ O s NS . 2 2 Ri and to)
理論値 ） C55. 15 ； ^6. 94 ； ^8.04 Theoretical value) C55. 15; ^ 6. 94; ^ 8.04
分析値 ） ^54. 94 ； ^6. 85 j ^7. 77 Analytical value) ^ 54. 94; ^ 6. 85 j ^ 7. 77
{c) ー チ ロ シ ー 一 メ チ ォ ニ ス . Iし ホ 宁 シ ド ー ^ リ ）レ ー （S) — ( ベ ！/ ）し 一 2 — ァ t 卜 千 シ） ェ チ jし ア ド （ 化合钫 6 ) {c) -Chiroshi 1-Machine. Add (Chemical compound 6)
化合物 6 6 0 ァ ニ ソ ー ル 0.3 .を ァ ^ 1 0 に溶 し 、 水冷下 1 時間攪拌 した後過碧の r F を 減 £留ま し 、 残澄に )レ を加 え析岀 し た結晶を ^ 取 し た。 3 0 % ^綮 2 0 ;^に溶群 し 、 ア パ ー ラ イ ト / R ^ - 4 0 0 ( ァ t テ ー ト フ ォ ー 厶 ） 約 5 を加 え 室温で 3 0分攪拌 し た。 溶媒 を減 E留去 し 、 残 に数 回 メ タ ノ 一 ）し を加 え減 e留去 し た。 エ ー テ ル を加 え析 Sし た結晶を庐取 し 、 本発钥化合钫 6 の 4 2 5 ^ を得 tr Compound 6 6 0 Anisole 0.3. Was dissolved in a ^ 10 and stirred for 1 hour under water cooling, then the excess r F was reduced by £, and the residue was analyzed by adding). Crystals were taken. Dissolve in 30% ^ 綮 2 0; ^, add about 5 of apparite / R ^ -4 0 0 (art rate), and stir at room temperature for 30 minutes. rice field. The solvent was reduced E and distilled off, and the remaining amount was added several times to reduce e distillation. Crystals analyzed by adding ether are collected, and 4 2 5 ^ of the main key combination 6 is obtained tr.
Rf 1 0.3 0 Rf 1 0.3 0
Rf 0. 6 3 Rf 0.6 3
元素分析値 （ C27 . CH3C02H · 2 として） 理論値 （％) C53. 04 ； Ηβ. 75 ； ^8， Elemental analysis value (as C 27. CH 3 C0 2 H · 2) Theoretical value (%) C53. 04; Ηβ. 75; ^ 8,
分析値 〔。） C 40 ； ^6. 46 ； ΑΓ8. 1 7 Analysis value [. ) C 40; ^ 6. 46; Α Γ 8.1 7
OMPI
^ Αί i?分析結果 OMPI ^ Αί i? Analysis results
D,0 D, 0
ό 1. 88〔3 ， ： )、 2. 01 (3 ， s ) ό 1. 88 [3, :), 2. 01 (3, s)
2. 56 (3 ， ）、 3, 69 (2 ， ） 2. 56 (3,), 3, 69 (2,)
6. 81 (2 ， d, J = 9Hz ) 7. 10〔2^， d、 -9 z ) 6. 81 (2, d, J = 9Hz) 7. 10 [2 ^, d, -9 z)
7. 23 (5 ， b r . ) 7. 23 (5, b r.)
実 洌 7 Real luck 7
0 — ： F t チ ル ー ー チ 口 シ ル 一 ^ 一 メ チ ォ ニ ン ス ル ホ 宁 ド ー ^ リ シ ル ー （S) — （ 1 — ペ ^ 一 2 — ァ セ ト 午 ） 1 チ し ア ミ ド の製造 0 —: F t maker chi mouth sill 1 ^ 1 manufacturer sulho 宁 宁 do ^ ricill (S) — (1 — pe ^ 1 2 — aceto noon) 1 Manufacture of Chi-Amid
( 〔 I〕 、 ?2= H , i?3= COCH ) ([I],? 2 = H, i? 3 = COCH)
{μ) N - t 一 づ チ ル ォ 千 力 ル ポ 二 ル ー O ー ァ お チ ル — — チ ロ ル ー 一 メ チ ォ ニ ン ス ル ホ 千 ' ド ー{μ) N --t one by one thousand powers
^ リ ル ー 〔5) — （ 1 一 べ ル ー 2 — ァ セ 卜 τ ） ェ チ ル ァ Ξ ド （ 化合 ¾ ) - 化合物 3 1 0 e リ Ξ ン 0.6 Wを ク □ □ ホ ル 厶 1 0 に溶解 し 、 無水 ^翳 0.6 w を加 え室 ϋに て一夜 攪拌 した。 溶媒 を 減 留去 し 、 残澄を ^翳 ェ チ ル に溶 解 し 、 1 0 % ク ェ ン 黢 、 1 0 % 炭酸水素 ナ 卜 リ ウ 厶 、 飽和食塩水で順次洗淨 し た。 Να Οι で乾燥後、 抽出 液 を減 £留去 し 、 残渣 を酢酸 ェ チ ル — エ ー テ ル よ り 再 ^ Release [5) — (1 level 2 — ase τ) Echirua Ξ do (combination ¾) --Compound 3 1 0 e li Ξn 0.6 W □ □ Hol 厶 1 It was dissolved in 0, and 0.6 w of anhydrous ^ 翳 was added, and the mixture was stirred overnight in the chamber ϋ. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in ^ ether, and the mixture was washed successively with 10% quen, 10% hydrogen carbonate, and saturated brine. After drying with Ν α Ο ι , reduce the amount of extract and distill off the residue, and re-distill the residue with acetate — ether.
Ο ΡΙ
3 . Ο ΡΙ 3.
結晶 し 、 P \ 3 7 7.5 で の 目 的 ¾ 2 .を 得た It crystallized and obtained the target ¾ 2. at P \ 3 7 7.5.
0.6 8 0.6 8
： 0.4 4 : 0.4 4
元素分析値 （
* 20 と す る と ） Elemental analysis value ( * 2 0)
理論値 （％) 65 ； ^6. 71 ； ^7. 77 Theoretical value (%) 65 ； ^ 6.71 ； ^ 7.77
分析値 （ ） 63 ; ^6. 56 ; 7, 43 Analysis value () 63; ^ 6. 56; 7, 43
( ） つ 一 ァ セ チ ル ー ー チ ロ ル ー ^) 一 メ チ ォ 二 ：/ ス ル ホ 午 ド ー ' リ 】レ ー （5) — （ 1 一 べ 5； ル ー() One ase chilly chilly ^) One meth two: / Sulho noon do'li] Ray (5) — (1 one 5;
- 2 - ァ ¾ 卜 中 ） ェ チ ）し ァ Ξ1 ト' （ 化合 7 ) 化合物 ^ 2 1 0 ^ 、 ァ ニ 、ノ ー ル 0.2 を 6 » に溶靜 し 、 氷冷下 1 時間攪 ^ し た後遏剽の Γ _P を渎―― 2 ―― ¾ 卜 卜) Echi) Ξ1 to'(Compound 7) Compound ^ 2 1 0 ^, Ani, Nole 0.2 is dissolved in 6 »and stirred for 1 hour under ice cooling. After that, the Γ _P of the compound
E留去 し 、 残 Jし を加え祈 し た ¾晶 を ^取 し た。 3 0 % 酢漦 1 Q « に溶 'し 、 ァ ； バ ィ 卜E was removed, the remaining J was added, and the prayed ¾ crystal was taken. 30% vinegar 1 Q «dissolved in', a;
I R A - 4 0 Q ( ァ 1 デ ー ト つ オ ー ム ） 約 3 を加え 室温で 3 0 分《 し た。 溶媒 を 減 留去 し 、 残澄に数 回 メ タ ノ ー ル を加 え減 留去 し た。 エ ー テ ル を加 え析 E し た結晶を 取、 本発明化合物 7 の 1 2 0 ^を得たI R A --40 Q (1 date ohm) Add about 3 and leave at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off, and the residue was distilled off by adding several times of metall. Crystals that were analyzed by adding ether were taken to obtain 1 2 0 ^ of compound 7 of the present invention.
R 0.2 8 R 0.2 8
Rf 0.6 Rf 0.6
元素分析値 （ c2Sii3&o S CH^CO^H 2 H.0 として） Elemental analysis value (as c 2S ii 3 & o S CH ^ CO ^ H 2 H.0)
OMPI WIPO
理論値 （％) C53. ； Hら. 90 ； 7 , 99 OMPI WIPO Theoretical value (%) C53 .; H et al. 90; 7, 99
分析値 （ ） C53. 22 ; 6. 75 ;^7. 63 Analysis value () C53. 22; 6. 75; ^ 7. 63
^ ^ ? 分析結杲 ^ ^? Analytical conclusion
3 . 85 ( 3^, ） 、 1 · 99 ( 3 ， s ) 3. 85 (3 ^,), 1 · 99 (3, s)
Me .^^ i Me. ^^ i
2. 23〔 3 ， ） 、 2· 54 ( 3 ， ） 2. 23 [3,), 2 · 54 (3,)
69 ( 2 ， ） 、 7. 05 ( 2 ， d, ゾ -7 69 (2,), 7.05 (2, d, zo -7)
Hz ) s 7. 40 (7^, b r , ) Hz) s 7. 40 (7 ^, b r,)
実 施例 8 Example 8
ー チ ロ ル ー 一 メ チ ォ ニ ン ス ル ホ 宁 シ 卜 ー ク リ シ ル ー ^ ー ェ チ ル ー ^ - フ エ 二 レ ア ラ ニ ノ ー ル の 製 造 （ 〔I〕 、 ^ - 、 C^H5 ) -Tyrolean one-mechanical sulho 宁 Si 卜 -Crysile- -, C ^ H 5)
( N — — 卜 宁 ペ ^ )レ オ 牛 カ ル ポ 二 ，'し ー ク リ シ Jし ー ェ チ ル ー ー フ エ ニ ル ァ ラ ニ ノ lb (N — — 卜 宁 pe ^) Leo Beef Calponi,'Crisis J
( 化合物 ) ( Compound )
N ー メ 卜 τ べ ： ^ )レ オ 中 Ξ / 力 ル ポ 二 ル ー ^ り ル ー ^ — ル ー 一 フ エ ニ ル ァ ラ ニ メ チ ル エ ス N-me 卜 τ be: ^) Leo medium Ξ / force ruponiru ^ ruru ^ —
Jし 4 を メ タ ノ に 溶解 し 、 水冷 下 NdBHDissolve J 4 in the methano and cool with water NdBH
3.8 を 徐 々 に加 え た。 室温 で 4 時間攪掙 し た 後 、 3.0 デ。 齚綮で 酸性 に し （ 4 〜 5 ) 、 溶媒 を 減 £留 去 し た。 残澄 を 齚 綮 ： L チ ル に 溶 し 、 1 0 % ク ェ 鑌 、 5 ダ。 炭 翳水素 ナ 卜 リ ゥ ム 、 趋和食塩水で頫 次洗淨 し た。 3.8 was added gradually. After stirring at room temperature for 4 hours, 3.0 de. It was made acidic (4-5) and the solvent was reduced by £. Residual residue: Dissolve in L chill, 10% quer, 5 da. It was washed with charcoal hydrogen, Japanese food, and Japanese salt solution.
OMPI
35 OMPI 35
Na^SO^ で乾燥後、 」¾ S液 を留去 し 、 残滢を ^綮 ェ チ よ り 再結晶 し 巨 的物 3.8 を得た。 After drying with Na ^ SO ^, the ¾ S solution was distilled off, and the residue was recrystallized from the ^ 綮 etch to obtain a giant product 3.8.
0.7 0.7
0.5 9 0.5 9
元素分析値 （： c22 2SO5N2 と し て ） Elemental analysis value (as c 22 2S O 5 N 2 )
理論値 Cfo C65. 98 ； ^7. 05 ； 6. 99 Theoretical value Cfo C65. 98 ； ^ 7.05 ； 6. 99
分析値 （ ） C 65. 72 ； 7 , 00 ； 6. 81 Analytical value () C 65. 72; 7, 00; 6. 81
ゆ、 — ί ー づ チ jレ オ 中 シ カ ル ポ 二 jし 一 ^ ー チ □ ル 一 一 メ チ ォ 二 ：/ ス ル ホ 宁 ド ー ' リ シ ル ー Λ' - ェ チ ル ー — フ エ 二 】し ァ ラ ニ ノ — ル （ 化合 ¾ ) 化合物 1.9 g を ΰ M 5 0 a に溶解 し 、 冷却下 ( 約一 3 0 ） 2.6 HC^ - ォ 中 サ 7 ί ^及び 碴薆 イ ソ ァ Ξ ル 0.6 を加 え、 約 2 0 分攪捽後 卜 リ エ チ ル ァ Ξ 2.6 2 ^ を加 え中和 し た。 · Yu, - ί over Dzu Ji j-les-o in over-le-port two j and one ^ over Ji □ Lumpur eleven main Chi O two: / scan le ho宁de over 'Li Shi Le over Λ' - E Chi Le over — Fuel 2] 1.9 g of lambda (composite ¾) compound dissolved in ΰ M 50 a and cooled (about 130) 2.6 HC ^ --o medium sa 7 ί ^ and 袴 薆It was neutralized by adding Isoar Ξ 0.6 and stirring for about 20 minutes, and then adding Fluoria Ξ 2.6 2 ^. ·
方、 化合物 9 ア ニ ソ 1.2 を ァ ^ One, Compound 9 Aniso 1.2
1 0 ; ^ に溶解 し 、 水冷下 1 時間浸拌後過剰の を 減 ε留去 し 、 残澄を数回石油 エ ー デ ル で浣浄 し た。 It was dissolved in 10; ^, and after stirring for 1 hour under water cooling, the excess was reduced and ε was distilled off, and the residual residue was purified by petroleum grade several times.
ペ レ ツ 卜 上で减 £乾燥 し た後、 D M F Q に 溶 し 卜 リ ェ チ ル ァ Ξ を加 え て中和 し た。 両液 を合 し 、 4 で に て 4 8 時間攪拌後溶媒を諕 £留去 し 、 残澄 を齚漦 ェ チ に溶靜 し 、 1 0 % ク ェ 酸、 5 。 炭漦ナ After drying on a pellet, it was dissolved in D M F Q and neutralized by adding a liquor Ξ. Combine both solutions, stir in 4 for 48 hours, distill off the solvent, dissolve the residuals in a solution, 10% queric acid, 5. Charcoal
OMPI WIP
卜 リ ゥ ム 、 ϋ和食塩水で順次浼淨 し た。 Ν で乾 燥後、 ¾出液 を減 £留'去 し 、 残滢 を シ リ カ ゲ ル カ ラ 厶 ク ロ マ ト ^ ラ フ ィ ー （ カ ラ 厶 2.5 OZ X 4 0 CT ヽ ク ロ 口 ホ 厶 ー メ タ ノ lb 0 で溶出 ） に よ り 精製 し 目 的物 9 0 0 ^ を得た。 OMPI WIP 卜 rum, ϋ Japanese salt solution was used for scavenging. After drying with Ν , reduce the amount of effluent, remove the residue, and remove the residue. Elution with oral methano lb 0) was purified to obtain 900 ^.
R 0.5 2 R 0.5 2
： 0.2 7 : 0.2 7
元素分析値 （ C32 ^sO3^S と し て ） Elemental analysis value (as C 32 ^ s O 3 ^ S)
理論値 （％) C59. 42 ; 7. 1 7 ; 8. 66 Theoretical value (%) C59. 42; 7. 1 7; 8. 66
分析値 （ ） C 59. 75 ； 7. 23 46 · if) ー チ ロ ）レ ー ^ ー メ チ ォ ニ ス ル ホ 千 ド 一 グ リ シ ル ー _N ー ェ チ ル ー 一 フ エ 二 ル ァ ラ 二 ノ ー ル Analytical value () C 59. 75; 7. 23 46 · if) -Chiro) Ray ^ -Mechionisulho 1000 Analysis
( 化合物 8 ) (Compound 8)
化合物 0 n ァ ニ ソ 一 ル 0.3 を 1 0 ； ^に溶解 し 、 水冷下 1 時間攪拌 し た後過剰 の T ^ ί を 減 留去 し 、 残澄に エ ー テ ル を加え析出 し た結晶 を ^ 取 し た。 3 0 酢酸 2 0 に溶解 し 、 ア ン バ ー ラ イ ト Crystals of compound 0 n anisol 0.3 dissolved in 10; ^, stirred under water cooling for 1 hour, excess T ^ ί reduced and distilled off, and ether was added to the residual supernatant to precipitate crystals. ^ Was taken. Dissolve in 30 acetic acid 20 and convert
/ i? ^ - 4 0 0 ( ア セ テ ー ト つ ォ 一 厶 ） 約 3 ダ を加 え 室温で 3 0 分 拌 し た。 溶媒 を 減 £留去 し 、 残澄に数 回 メ タ ノ ー ル を加 え減 £留去 し た。 エ ー テ ル を加 え析 出 し た結晶を ^取 し本発明化合 8 の 2 1 0 ^ を得た。 f OMPI
33 / i? ^ --40 0 (Acetate 1 ㎶) Add about 3 das and stir at room temperature for 30 minutes. The solvent was reduced by £, and the residue was distilled off by adding several metrics. Crystals analyzed by adding ether were taken to obtain 2 1 0 ^ of the compound 8 of the present invention. f OMPI 33
： 0* 2 : 0 * 2
0.3 4 0.3 4
元素分析値 （ C ゝ S . CH^CO^H . 2 0 として） 理論値 〔 ） 19 ; ^7. 21 ； ^8. 72 Elemental analysis value (as C ゝ S. CH ^ CO ^ H. 20) Theoretical value [) 19; ^ 7. 21; ^ 8. 72
分析値 （ダ。） 54. 36 ; 了 . 38 ; 8. 5 1 Analytical value (da.) 54. 36; Done. 38; 8.5 1
実施例 9 Example 9
L 0 シ ル ー 一 メ チ ォ ニ ン ス 】し ホ 宁 ド ー ^ り シ ル ー W — づ ロ ル 一 i 一 フ エ 二 jし ァ ラ ニ ノ ー ル の 製造 （ 〔I〕 、 = ¾ = 、 ?2 = 3 T7 ) L 0 series 1 measurement] Manufacturing of all-in-one ([I], = ¾ = ,? 2 = 3 T 7 )
(な） ^一- ー メ 卜 宁 ペ ン ^ ォ T シ 力 ル ポ 二 ー ^ リ ル ー 一 づ ロ ピ ル 一 ^ - フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン メ チ エ ス テ ）レ （ 化合物 ) (Na) ^ 1- 宁 宁 宁 宁 宁 宁 讁 讁 讁 讁 讁 讁 讁 讁 讁)
Ν — Ρ — 卜 千 5/ ペ JL; ォ 千 ¾ ル ポ 二 ）し リ シ Ν — Ρ — 卜 1000 5 / pe JL;
ZJ 4. 1 の ^ 靉 ル 1 0 0 W溶液に永冷下 C CZJ 4.1 ^ 靉 RU 100 W solution under permanent cooling C C
3.5 を加 え 、 2 0 分浸梓 し た。 一方 、 ^ 一 > - メ ト 中 ぺ ；/ ^ ル ォ 宁 力 ル ポ ニ ル ー ^ ー づ □ ビ jレ ー ー フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン メ チ 】し エ ス テ ル 7.0 ^ 、 7 二 、 J 一 ル 5 j ^ を ァ f 3 0 に溶解 し 、 永冷下 1 時間擾 ^後 遏剥 の r _F _4 を 減 £寧去 し 、 残 ^ を 数回石洁 エ ー デ ル で洗浄 し た 。 OH ペ レ ツ 卜 上 で滾 乾燥 し た 後 ク ロ ロ ホ Jb 厶 3 0 « に溶群 し 、 ト リ エ チ ）し ァ ≡： を 加 え て Add 3.5 and soak for 20 minutes. On the other hand, ^ 1> --Met medium ； / ^ Luo 宁 Power Luponir ^ ー □ Dissolve 5 j ^ in a f 30 and remove r _F _4 after 1 hour of eternal cooling, and remove the remaining ^ several times. It was washed with. After it has been completely dried on the OH pellets, it is dissolved in Kuroho Jb 厶 30 «, and the triet) is added.
OMPI WIPO
中和 し た。 両液 を合 し 、 2 4 時間筏痒後 、 析 出 し た 尿 素誘導体を 別 し 、 0 % ク ェ ン 酸 ？ δ 炭綮 ナ 卜 リ ゥ 厶 、 飽和食塩水で順次洗浄 し た。 Na^SO^ 乾燥後、 抽出 ^を減 留去 し 、 残滢を リ カ ゲ ル カ ラ 厶 ク ロ マ ト ^ ラ つ ィ 一 （ カ ラ 厶 3.2 X 4 0 c7¾ 、 ク ロ □ ホ ル 厶 で 溶出 ） に よ り'精製 し 目 的物 5.7 ^ を得た。 OMPI WIPO Neutralized. After combining the two solutions and pruriting for 24 hours, the urinary derivative that was analyzed was separated, and 0% quenoic acid? δ Charcoal liquor was washed sequentially with saturated saline solution. Na ^ SO ^ After drying, the amount of extraction ^ is reduced and the residue is removed. By elution), the target product 5.7 ^ was obtained.
Rf 3 ： 0.8 4 Rf 3 : 0.8 4
元素分析値 （ C^H3。0sN2 と し て ） Elemental analysis value (C ^ H 3 .0 as a s N 2)
理論値 （％) C 65· 14 ； 6. 83 ;^6. 33 Theoretical value (%) C 65 · 14; 6. 83; ^ 6. 33
分析値 （ ） 92 ； 6· 80 ; ^6.· 1 5 Analytical value () 92; 6 · 80; ^ 6. · 1 5
{!>) ^ 一 > ー メ ト 中 ペ ^ ル カ ル ポ ニ ル ー ^ リ シ ル {!>) ^ One> -Meeting Medium Pe ^ Lucal Ponylu ^
^ ー づ ロ ピ ル ー ^ 一 つ ェ ニ ル ァ ラ ニ ノ ル ^ ー zu ropiruu ^
( 化合物 " ） ( Compound " )
化合物 4.8 を ΟΗ ] 0 に溶解 し 、 水冷下 ΝαΒΗ)± 4. 1 を徐 々 に加え た。 室温で 4 時間 «拌 し た の 0 % 酢酸で鑌性に し （ 4 ) 、 溶媒 を 減 Ε留去 し た。 残澄 を ^漦 ル に溶靜 し 、 I 0 % ク ェ '酸、 5 ダ。 炭駿水素 ナ 卜 リ ウ ム 、 飽和食 ¾水で順次 洗淨 し た。 で乾燥後、 袖出液を減 ε留去 し 、 残澄を リ カ ゲ ル カ ラ 厶 ク ロ マ ト ^ ラ つ ィ ( 力 厶Compound 4.8 was dissolved in ΟΗ] 0, and ΝαΒΗ ) ± 4.1 was gradually added under water cooling. At room temperature for 4 hours «Stirred with 0% acetic acid (4) to reduce solvent and distill off. Dissolve the residuals in ^ liquor, I 0% que'ic acid, 5 da. Charcoal hydrogen, hydrogen, and saturated water were washed in sequence. After drying with, reduce the amount of liquid from the sleeves, distill off the sleeves, and remove the residual residue.
3.2 X c . ク □ □ .ホ ル 厶 ー メ タ ノ ー jし - 3 0 ： 3.2 X c. □ □.
ΟΜΡΓ
で溶 - ) に よ り 精製 し 目 的物 3· 4 を得た。 ΟΜΡΓ It was purified by () to obtain 3 and 4 target products.
R/1 ： 0·了 R / 1 : 0 · Finished
0.6 0.6
元素分析値 （ 3 30り 5N2 と し て ） Elemental analysis value (as 3 30 5 N 2 )
理論値 Cfo) "6. 65 ； ^7. 30 ； ^6. 76 Theoretical value Cfo) "6.65; ^ 7.30; ^ 6.76
分析値 (^) C66. 44 ； ^7. 21 ； ^β. 89 Analytical value (^) C66. 44 ； ^ 7.21 ； ^ β. 89
{c) 一 ί — づ チ ル ォ 宁 / 力 ）レ ポ 二 jし 一 ー チ □ ル — 一 メ チ ォ ニ ス ル ホ 宁 ド ー ク' リ '1 ー V一 づ ロ ル ー 一 フ エ 二 】レ ァ ラ ニ ノ ー ル 〔 化合物 。） 化合称 ' 1.6 を 4 0 Wに溶 ^ し 、 冷却下{c) one I - Dzu Chi le O宁/ force) repo two j to one over Ji □ Le - A menu Chi O D scan le e宁de chromatography click 'Li' 1 over V one Dzu b le over monounsaturated D] Realaninal [Compound. ) Melt the compound name '1.6 in 40 W and cool it down.
( 約 一 3 0 で ） 2.6 ^ HC^ - ォ 宁 サ ン 5.8. 及び 齑硝靉 イ ソ ァ Ξ1 ル 0.5 ¾ を加 え 、 約 2 0 分 後 ト リ ェ チ Jし ァ Ξ1 ン 2.6 を加 え中和 し た。 一。方 、 化合钫 (At about 130) 2.6 ^ HC ^ --O 宁 San 5.8. And the neutralization Ξ1 le 0.5 ¾ are added, and after about 20 minutes, the triet J Ξ1 n 2.6 is added. It was neutralized. one. One, the compound
1.3 9 ァ ニ 、ノ ー 1.0 を T F A i 溶 、 氷 冷下 1 時間 ¾泮後適剽の ァ - を減 £留去 し 、 残 を 数回石油ェ jし で浼浄 し た。 N OH ペ レ ツ 卜 上で漶 1.3 9 An, No 1.0 was melted in T F A i, 1 hour under ice cooling, the appropriate amount was reduced, and the rest was cleaned with oil several times. N OH Perez
E.乾燥 し た後、 3 0 に溶靜 し ト リ エ チ ル ァ Ξ を加 えて中和 し た。 両液を合 し 、 4 で に て 4 8 時間 «掙後溶媒を 減 £留去 し、' 残澄を ^議 ： Ε τ ίし に溶群 しE. After drying, it was dissolved in 30 and neutralized by adding trietylator Ξ. Combine both solutions for 48 hours in 4 «After squeezing, reduce the solvent and distill off the residue, and dissolve it in Ε τ ί.
1 0 % ク ェ デ。 炭薆 ナ ト リ ウ ム 、 翁和食境水で 順次 ^浄 した。 SO で乾燥後、 抽 S液 を減 £留去 10% quede. Sequentially purified with charcoal natrium and old Japanese food boundary water. After drying with SO, reduce the amount of drawing S liquid and distill off.
OMPI
し 、 残澄を リ カ ゲ ル ク ロ マ ト ^ ラ つ ィ — （ カ ラ 厶 OMPI Then, remove the residuals from the mosquitoes.
2. 5 cm ^ Q cm ^ ク ロ ロ ホ ル 厶 ー メ タ ノ ル 0 で溶出 ） に よ り 精製 し 目 的物 し 3 を得た。 2.5 cm ^ Q cm ^ Elution with chlorophor-methanol 0) was refined to obtain 3 as a target.
R/∑ ： 0. R / ∑ : 0.
Rf ^ ： 0.2 9 元素分析値 （
と し て ） . 理論値 （ ） ^ 59. 98 ； Hi . 32 ; ^8. 48 分析値 （ ） C60, 25 ； 7. 1 6 ； ^8. 41 ( i 一 チ ロ jレ ー ^ 一 メ チ ォ ニ ス 】し ホ 中 / ド ー リ ル ー W — づ ロ ）し. 一 一 つ ェ ニ ル ァ ラ ニ ノ 一 ル （ 化合物 ？ ） . Rf ^: 0.2 9 Elemental analysis value ( ). Theoretical value () ^ 59. 98; Hi. 32; ^ 8. 48 Analytical value () C60, 25; 7.1 6; ^ 8. 41 Theory] Theory / Dolly W — Zuro). One by one, analysis, analysis (compound?).
_ _
化合物 。 3 0 0 、 ァ ニ 、 J 一 ！し Q. 3 を 了 F A I 0 Wに溶解 じ、 水冷下 1 時間攪拌 し た後過剰 の T を 减 留去 し 、 残澄に ェ ル を加 え祈出 し た結晶 を 取 し た 0 % 酢漦に溶解 し 、 ア ン バ ー ラ イ 卜 Compound . 3 0 0, Ani, J 1! Q. 3 was dissolved in FAI 0 W, and after stirring for 1 hour under water cooling, excess T was removed, and the prayed crystals were removed by adding gel to the residual residue. 0% vinegar Dissolve in vinegar and dissolve in vinegar
- 4 0 0 ( ァ お テ ー 卜 フ ォ ー 厶 ：） 約 3 を加 え 室温で ―― 4 0 0 (Ao te 卜 for 厶 :) Add about 3 at room temperature
0 分攪拌 し た。 溶媒 を 減 留去 し 、 残滢に数回 メ タ ノ ー ル を加え減 £留去 し た。 ェ Jし を加 え祈出 し た 結晶を 庐取 し 、 本発明化合物 9 の 2 5 0 を得た Stir for 0 minutes. The solvent was reduced and distilled off, and the residue was added with several times of metall to reduce the amount of distillation. The prayed crystals were taken with the addition of J, and 250 of Compound 9 of the present invention was obtained.
0.2 3 0.2 3
Rf ： 0.3 6 Rf: 0.3 6
OMPI
HZ OMPI HZ
元素分析値 （ C 。 0S . CH3C02H · 2 り として） 理論値 （ ） ^54. 86 ; ^7. 37 ; ^8. 53 分析値 （％) C54. 65 ； 7. 1 ό ； ^8. 57 ?分析結果 Elemental analysis value (as C. 0 S. CH 3 C0 2 H · 2) Theoretical value () ^ 54. 86; ^ 7. 37; ^ 8. 53 Analysis value (%) C 54. 65; 7.1 ό ^ 8. 57? Analysis results
D^O D ^ O
d 0. 8 1 ( 3^, ， -了 . 5 2 ) 1. 42 (2^, b r , )、 1. 87 ( 3^, s ) 2· 58 (3 ， 、 6 · 83 (2^， ， = 9^s ) 7. 10 (2 ， d、 =9 zヽ、 7. 23 ί 5Η， d 0.8 1 (3 ^ ,, -End. 5 2) 1. 42 (2 ^, br,), 1. 87 (3 ^, s) 2 · 58 (3 ,, 6 · 83 (2 ^,) ， = 9 ^ s) 7. 10 (2, d, = 9 z ヽ, 7. 23 ί 5Η,
施例 1 0 Example 1 0
^ 一 メ チ ー 一 チ □ ル ー ー メ チ ォ ニ ス ホ 宁 ド ー ^ リ シ ー ^ ー ェ チ ル ー 1 一 フ エ 二 ''レ ア ラ ニ ノ 一 jし の ( 〔I〕 凡 R. ^ 1 Mech 1 Chi □ Ru Mech Oni Suho 宁 Do ^ Rishi ^ ーE Chi Lu 1 1 Fu 2''Lear Anino 1 j ([I] Approximately R.
R. ( ^ 一 ペ ン ^ )し ォ 午 カ ル ポ ニ ）し 一 iV — メ チ ）し 一 0 一 べ 5 ル ー ー チ ロ シ 〗し 一 一 メ チ ォ ニ ン ス jし ホ 千 ド ー リ ）し 一 N 一 Jし 一 一 つ ；!： 二 jし ァ ラ ニ ノ 一 ）し （ 化合 ¾ ） R. (^ one pen ^) and O horse mosquito Le port d) and one iV - main switch) to one hundred and one base 5 Le chromatography over Ji furnace was〗 to eleven main switch O two-down scan j and e thousand Dolly) 1 N 1 J 1 1;!: 2 j Alanino 1) (Compound ¾)
化合物 2.0 9 を D M F う 0 に溶 ^ し 、 冷 下 ( 約 - 3 0 で ） 、 2.6 W HCe - 5 ォ 宁 サ ' 6 W及び ffl硝黢イ ソ ァ Ξ! )し 0. '5 3 3 ^を加え約 2 0 分 «捽後、 卜 Compound 2.0 9 is dissolved in DMF 0 and cooled (at about -30), 2.6 W HCe -5 ossa '6 W and ffl saltpeter Ξ!) 0. '5 3 3 Add ^ for about 20 minutes «After the compound, 卜
OMP1
u.: OMP1 u .:
リ エ チ ル ァ Ξ1 2* 2 を加 え中和 し た。 一方 、 化合物 t 1, 3 5 9 ァ ニ 、ノ 一 Jし 1 W を ァ 8 に溶群 し 、 水冷下 1 時間攪拌後過剰の ： T を 減 £留去 し 、 残澄 を数回石油 ェ ル で洗淨 し た。 ΝαΟΗ ' レ ツ 卜 上で 減 £乾燥 し た後、 D M f 3 に溶解 し 卜 リ エ チ ル ァ It was neutralized by adding a liature Ξ1 2 * 2. On the other hand, compound t 1, 3 5 9 ani, no 1 J 1 W was dissolved in a 8 and after stirring for 1 hour under water cooling, excess: T was reduced by £, and the residue was removed from petroleum several times. It was washed with oil. ΝαΟΗ'Reduced on lettuce £ After drying, dissolve in D M f 3 liquor
Ξ を加え て中和 し た。 両液 を合 し 、 4 で に て 4 8 時 間攪拌後溶媒を 減 . £留去 し 、 残滢 を齚翳 ！： チ ル に溶解 し 、 1 0 % ク ェ 襞、 5 % 炭漦 ナ 卜 リ ウ 厶 、 飽和食塩 水で順次洗浄 し た。 Να^Ο で乾燥後、 抽出液 を減 £ 留去 し 、 残澄を リ カ ゲ ク ロ マ ト ^ ラ フ ィ ー （ カ ラ Neutralized by adding Ξ. Combine both liquids, stir for 48 hours at 4, reduce the solvent, distill off, and remove the residue! : Dissolved in chill, washed with 10% que fold, 5% charcoal liquor, and saturated saline solution in sequence. After drying with Ν α ^ Ο, reduce the amount of extract and distill off the residue, and remove the residual residue.
2, 5 cm X 0 cm ^ ク ロ 口 ホ 厶 一 メ タ ノ ー ル = 2 0 で溶出 ） に よ り 精製 し 目 的物 1.8 を得た 2, 5 cm X 0 cm ^ Elution with one metall = 20), and obtained a target product 1.8.
Rf ∑ ： 0. 5 0 - ： 0. 6 5 Rf ∑ : 0.5 0-: 0.6 5
元素分析値 （ C^3 f52OsN S と し て ） Elemental analysis value (as a C ^ 3 f 52 O s NS )
理論値 （％) C66. 47 ； ^6. 75 ； . 21 Theoretical value (%) C66. 47 ； ^ 6.75 ； .21
分析値 （。） Cらら * 65 ； Hら， 70 ； ^7. 06 Analytical value (.) C et al. * 65; H et al., 70; ^ 7.06
( ） ' ^ 一 メ チ ル ー ー チ □ ル '一 "一 メ チ ォ ニ ン ス ル ホ 宁 5 ド ー リ ） 一 ^— ェ チ ル 一 一 つ ェ ニ jし ア ラ こ ノ ー ル 〔 化合物 1 0 ) ()'^ One compound □ Le' One "One compound compound 5 dollies) One ^ — [Compound 10)
化合 物 3 0 0 、 チ オ ア ニ ソ ー Ίし \ . ^ mi を T F. A Compound 3 0 0, Chio Aniso Ί \. ^ Mi T F. A
OMPI
6 ； ^に溶解 し 、 室温にて 5 時間瀵拌 した後適剥の ァ - を減 ε留去 し 、 残澄 テ ル を加 え析 a し た結晶を 庐取 し た。 NaOH ペ レ ツ 卜 上で渎 £乾燥 し た後 0OMPI 6; Dissolved in ^, stirred at room temperature for 5 hours, reduced the amount of suitable exfoliation, ε-distilled, and added residual clarification to remove the analyzed crystals. After drying on the NaOH pellets for £ 0
^ ^羧 2 0 Wに溶解 し ア パ ー ラ イ 卜 ^ - 4 0 0^ ^ Dissolve in 2 0 W and apply ^ --4 0 0
( ァ ぉ デ ー ト フ ォ ー 厶 ） 3 ダ を加 え、 室溫に て 3 0 分(Room temperature) Add 3 data, 30 minutes in the room temperature
¾拌 し た。 溶媒 を減 £留去 し 、 残澄に数回 メ タ ノ Jし を加え減 留去 し た。 エ ー テ ル を加 え析 Sし た結晶を 庐取 し て本発明化合钫 1 0 の ^を得た Stirred. The solvent was reduced by £, and the residue was distilled off by adding Metero J several times. The crystal obtained by adding the ether and analyzing S was obtained to obtain ^ of the invented compound of the present invention.
Rf ： 0.2 2 Rf: 0.2 2
2 0. 2 0.
元素分析値 （ c 。s s · CH3C0^H · 2 20 として） 理論値 〔 ） C54. 86 ;^7. 37 ； ^8. 53 . Elemental analysis (as c .s s · CH 3 C0 ^ H · 2 2 0) theory [) C54 86; ^ 7 37; .. ^ 8 53
分析値 〔ダ。） C55. 01 ; ^7. 49 ； V8. 55 Analysis value [da. ) C55. 01; ^ 7. 49; V8. 55
実施例 1 1 Example 1 1
0 — ァ セ チ ル ー 一 チ ロ ー 一 メ チ ォ ニ ス ホ 千 ド ー リ jし 一 ^ 一 メ チ jし ー ー フ エ 二 jレ ア ラ ニ ノ 一 ）し の製造 （ 〔I〕、 R, = H、 R CH^ 0 — Assetile 1 Chiro 1 Mechonics Ho 1000 Dolly j 1 ^ 1 Mech j ], R, = H, R CH ^
i?, = COCH^、 . = H ) i ?, = COCH ^,. = H)
(な） ^一 一 7 チ ル 才 宁 シ 力 ； -し ポ 二 ；し 一 一 ァ セ チ ル 一 L ロ ）し 一 一 メ チ ォ ニ ス ）し ホ 千 ド ー リ ル ー N ー メ チ ル ー £ 一 つ ェ ニ ·ρ (Na) ^ 11 7 chill talent ；-poni ； -11 assemble Chill £ one one ρ
Ο ΡΙ
tt5 Ο ΡΙ tt5
( 化合 ¾ ) (Compound ¾)
化合物 ぶ 3 0 0 ^ 、 ピ リ Ξ 0· 3 « を ク □ □ ホ ル 厶 6 に溶解 し 、 無水齚酸 0.3 を加 え室温 に て 4 時 間魇拌 し た。 メ タ ノ ー ル と 水 を加 え減 下溶媒 を 留去 し 、 残澄 を酔襞 ェ チ に溶解 し 、 1 O 。 ク ェ ン 綮、 5 ダ。 炭羧水素 ナ 卜 リ ゥ ム 、 飽和食塩水で順次洗淨 し た。 The compound bu 3 0 0 ^ and piri Ξ 0 · 3 «were dissolved in □□ hol 厶 6 and agitated at room temperature for 4 hours with the addition of 0.3 anhydrous oxalic acid. Add metal and water to distill off the solvent, and dissolve the residuals in the drunken etchant, 1 O. Quen, 5 da. Carboxylic acid carboxylic acid and saturated saline were washed in sequence.
^a≥SOlL で乾燥後抽出液を減 £留去 し 、 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ 厶 ク □ マ 卜 ラ フ ィ 一 〔 カ ラ 厶 2. 0 ^ X 3 5 cm ク ロ 口 ホ 厶 ー メ タ ノ ー ル = 1 で溶 出 ） よ り 精製 し.目 的物 2 ^ を得 た。 After drying with ^ a ≥ SO lL , reduce the amount of extract, distill off the residue, and remove the residue. It was leached with a medium = 1) and refined. The target product 2 ^ was obtained.
0,ラ 4 0, la 4
Rf ^ ： ◦, 4 0 Rf ^: ◦, 4 0
元素分析値 （ 3^0 9 と し て ）- 理論値 （ ） C58. 了 4 ; ^6. 87 ； ^8. 30 Elemental analysis value (as 3 ^ 0 9 ) -Theoretical value () C58. Done 4; ^ 6. 87; ^ 8. 30
分析値 ） C58. 61 ； 6. 83 ； ^8. 27 Analytical value) C58. 61; 6. 83; ^ 8. 27
( つ ー ァ t チ ル ー 一 チ □ ル ー 一 メ チ ォ ニ ス jし ホ 千 ド ー リ シ ル ー iV — メ チ ル ー 一 フ エ 二 ル ァ ラ ニ ノ 一 'Jし （ 化合物 1 1 ) (Tu-t-chi-ru-ichi □ Ru-ichi-mechanis-j-ho-thousand-dori-sir-iV- 1 1)
化合物 - 2 0 0 ^ 、 ァ ニ リ ー 0.2 を T F A 6 mg に溶解 し 、 氷却下 1 時間檁持 し た後過剰の Γ _ を減 留去 し 、 残澄 を力 U え析出 し た 結晶を 庐取 Compound - 2 0 0 ^, was dissolved § two rie 0.2 TFA 6 m g, were distilled off reduced excess gamma _ a was ice rejected 1 hour檁持, crystals force U e precipitation ZanKiyoshi To take
Ο ΡΓ
H-6 Ο ΡΓ H-6
し 0 ^酸 2 0 に溶解 し 、 ア パ ィDissolve in 0 ^ acid 20 and add
/ i? ^ - 4 0 0 ( ァ ¾ テ 一 卜 フ ォ ー 厶 ） 約 3 を加 え き温に て 3 0 分瀵 掙 し た。 溶媒を 減 £留ま し 、 残 澄に 数 回 メ タ ノ ー ル を 加 え滅 £留去 し た 一 テ ル 加 え 析 ¾ し た結 晶 を ^取 し 、 本発 化合 の 1 0 ^ / i? ^ --40 0 (1 ¾ te 1 卜 FO 厶) Add about 3 to warm and simmer for 30 minutes. The solvent was reduced, and the residue was added with several metaneors, and the residue was removed.
7"こ o 7 "this o
0..3 3 0..3 3
Rf 2 0, 5 9 Rf 2 0, 5 9
元素分析値 （ C sO . CH3C0zH . 2 2り と し て ） 理論値 （：ダ。） ^ 3, 72 ;^6.91 ; ^8. 35 Elemental analysis value (C s O. CH 3 C0 z H. 2 2 ) Theoretical value (: da.) ^ 3, 72; ^ 6.91; ^ 8. 35
分析値 （ ） C53.85 ;^6. 78 ; ^8.4i Analysis value () C53.85; ^ 6. 78; ^ 8.4i
実歲例 1 2 Actual example 1 2
ー チ ロ ー ^ ー メ チ ォ ニ ス ル ホ 宁 ド ー ク リ ル ー ^'ー ェ チ ー O ー （ 1 一 ベ ル ー 2 — ァ セ ト 宁 ） ェ チ jレ ア Ξ ド の製造 （ 〕、 - R. -Chiro ^-Mechionisuruho 宁 Dokuriru ^'-E-Chi O- (1 bel 2 — Aset 宁) Manufacturing of ech j rare Ξ (], --R.
Η 、 Rつ R.. = COCH， ) Η, R tsu R .. = COCH,)
( ー メ 卜 宁 ペ ン 5 ル ォ τ カ ）し ポ 二 ）し ー グ リ ル 一 ー ェ チ ル ー （5) — (： 1 一 ペ 5 ー 2 — ァ t ト 宁 シ ） ェ チ J-レ ア ミ ド （ 化合物 ） (Choonpu Pen 5 Luo τ Ka) Compound 2) Grill 1 Etchiru (5) — (: 1 Pe 5-2 — Art 宁 Shi) Echi J -Leamide (compound)
化合物 し 8 、 C リ ^ し 5 を ク □·· ホ ル Compound 8, C, and 5
•2 Q に溶 ^ し 、' 禁水齚綮 し 5 を加 え室温 に て一夜
y- 攪拌 し た。 減圧下溶媒 を留去 し 、 残澄 を ^漦 ェ チ ）し に 溶解 し 、 1 0 % ク ェ ン 黢、 1 0 % 炭翳水素 ナ ト リ ウ 厶 飽和食塩水で順次洗浄 し た。 で乾燥後、 抽出 液を減 £留去 し 、 残澄を酔黢 I チ ル ー ル よ り 再 結晶 し て 目 的物 1.8 を得 た • Dissolve in 2 Q, add'No water, and add 5 to room temperature overnight. y- Stirred. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in (^) and washed sequentially with 10% clean water and 10% charcoal hydrogen sodium saturated brine. After drying in, the extract was reduced and distilled off, and the residual residue was recrystallized from the drunken I-chill to obtain 1.8.
R 0.9 0 R 0.9 0
Rf 2 0.6 2 Rf 2 0.6 2
元素分析値 （ 30O v2 と し て ） Elemental analysis value (as 30 O v 2 )
理論値 i%) 55. 14 ； 6· 83 ； 6 · 3 Theoretical value i%) 55. 14 ； 6 · 83 ； 6 · 3
分析値 。） ^54. 97 ； ^ό . 75 ; ^6. 3 1 Analysis value. ) ^ 54. 97; ^ ό. 75; ^ 6.3 1
( 一 一 ：' チ ル ォ 千 カ ル ポ 二 ル ー ー チ □ Jし 一 一 メ チ ォ ニ ス ホ 宁 シ ド ー ク' リ ル ー ^ ー ェ チ ー （5) — ( 1 一 ペ ^ )し 一 2 — ァ t ト 千 シ ） ェ チ ル ァ Ξ ド （ 化合物 ) (11:'Chillo Thousands of Compounds □ J ^) One 2 —
化合物 9 を D M F に溶解 し 、 洽却下 Compound 9 dissolved in DMF and rejected
( 钓 ー 3 0 で ） 2.6 - HCi 一 ォ 宁 サ 5.2 W及び 亜硝駿 イ ソ ァ Ξ )し 0.4 う ;^ を加 え 、 約 2 0 分 if 拌後 卜 リ エ チ ル ァ Ξ1 ン 2.6 W を加 え 中 ^ し た 方 、 化合物 (At 钓 30) 2.6 --HCi Ichio Sa 5.2 W and Sub-Nitre Isoa Ξ) Add 0.4 u; ^, about 20 minutes if after stirring If W is added, the compound
9 、 ァ ニ リ ー ル 0.9 を ァ 7 に溶解 し 冷下 1 時間攪拌後過剰の ア ^ ί を減 £留去 し 、 残澄 を数回石油 エ ー テ ル で洗淨 し た。 ΝαΟΗ ペ レ ツ 卜 上で 9. Dissolve 0.9 of the annihilation in a 7 and stir for 1 hour under cold, reduce excess a ^ ί, distill off, and wash the residue with petroleum ether several times. On the Ν α ΟΗ pellets
OM
«■8 減 乾燥 した後、 2 5 に溶靜 し ト リ ェ チ 】レ ア ミ を加えて中和 した。 両液を合 し 、 4 で に て 4 3 時 間澄拌後溶媒 を減 留去 し 、 残澄を ^綮 Jし に溶薛 し 、 1 0 % ク ェ 2 襃、 1 0 炭漦水素 ナ ト リ ウ ム 、 H 和食塩水で順次洗浄 した。 SO で乾澡後 、 液 を減 £留去 し 、 残澄を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト ^ ラ っ ィ ー （ カ ラ 厶 2· 5 ^ Χ 4 0 、 ク ロ 口 ホ ル 厶 一 メ タ ノ )1 0 ： で溶 S ) に よ り 精製 し 、 巨 的钫 1.OM «■ 8 After drying, it was dissolved in 25 and neutralized by adding a tray. Combine both liquids, stir for 4 3 hours, distill off the solvent, dissolve the residual liquid in ^ 綮 J, 10% que 2 襃, 10 charcoal hydrogen. Trium and H Japanese food were washed sequentially with salt water. After drying with SO, reduce the amount of liquid, distill off the liquid, and remove the residual residue. Lu 厶 1 METano) 10: Melted in S) Purified by S), giant mosquito 1.
9 を得た Got 9
0.5 0.5
Rf 0.4 0 Rf 0.4 0
元素分析値 （
と し て ） Elemental analysis value ( And)
理論値 （ ） C 59. 28 ； 7. 02 ； ^8. 1 3 Theoretical value () C 59. 28 ； 7. 02 ； ^ 8.1 1 3
分析値 。） C59. 1 9 ; ^6. 97 ;Ar8. 1 4 Analysis value. ) C59. 1 9; ^ 6. 97; Ar 8. 1 4
[c) i 一 チ 口 シ ル ー ！） 一 メ チ ォ ニ ス ル ホ 宁 シ ド ー リ ル ー ^ ー ェ チ ル ー （S) — （ 1 一 ベ jし 一 2 — ァ t ト 宁 ） ェ チ ル Ξ ド （ 化合物 1 2 ) 化合物 6 8 ·4 、 ァ ニ ソ 一 】し 0.3 を Γ -4 1 0 に溶解 し 、 水冷下 1 時間浸捽 し た後過剰の Γ ^ を 威 £留去 し 、 残澄に エ ー テ ル を加 え析 ffi し た結晶を ^ 取 し た 0 % 酸 2 0 に溶解 し 、 ア パ ー ラ イ ト [c) i One-bit seal! ) One-mechanical sulho 宁 side lily ^-e-chiru (S) — (1 one-be-j-one-two — art 宁) Compound 6 8 · 4, aniso 1] Dissolve 0.3 in Γ -4 10 0, soak in water for 1 hour, distill off excess Γ ^, and remove excess Γ ^ to leave the residue. The analyzed ffi crystal was dissolved in the extracted 0% acid 20 and the compound was added.
O PI '
7 i? ^ - 4 0 0 ( ァ 13 テ ー ト フ ォ ー 厶 ） 約 5 を 加 え 室温で 3 0 分浸拌 し た。 溶媒 を 減 £留去 し 、 残澄に数 回 メ タ ノ ー ル を加 え減 留去 し た。 エ ー テ ル を加 え析 出 し た結晶を ^取 し 、 本発明化合 11 1 2 の 4 4 を 得 た。 O PI' 7 i? ^ -40 0 0 (13-tate for 厶) Add about 5 and stir for 30 minutes at room temperature. The solvent was reduced and distilled off, and the residue was distilled off by adding several times of metall. The crystals analyzed by adding the ether were taken, and the compound of the present invention, 11 1 2 and 4 4 was obtained.
1 0.3 2 1 0.3 2
Rf 0.6 Rf 0.6
元素分析値 （ (29 。0マ . CH^CO^H^ 2 つ 0 として） 理論値 ） C54. 37 ; ^7. 06 ;^8. 1 8 Elemental analysis value (( 29. 0 ma. CH ^ CO ^ H ^ 2 as 0) theoretical value) C54. 37; ^ 7.06; ^ 8.1 8
分析値 。） C54. 25 ； 6. 92 ;^8. 04 Analysis value. ) C54. 25; 6. 92; ^ 8.04
実施例 1 3 Example 1 3
0 — ァ セ チ ル ー ー チ □ ー ^ — メ チ ォ ニ ス ル ホ 宁 シ ド ー リ シ ル ー 一 Jレ ） — （ 1 - ぺ ^ ル 一 2 - ァ t ト 千 ) ェ チ ）レ ア £ ド の 製逢 0 — Asseti Luci □ ー ^ — Mechionisuruho 宁 Sidori Silu 1 J Re) — (1 --Per 1 2 --Art Thousand) Et) Made of rare pounds
( 广 ί〕 、 R, = H ^ ?一- G^H 、' R3 = = C0CH ) .(广 ί], R, = H ^? One-G ^ H,'R 3 == C0CH).
( ^ 一 一 づ チ ル ォ 宁 シ 力 ル ポ 二 jし 一 O — ァ セ チ ル 一 一 チ ロ シ ー ^ ー メ チ ォ ニ ン ス ル ホ 中 / ド ー(^ 1st, 1st, 1st, 2nd, 1st, 1st, 1st, 1st, 2nd, 1st, 1st, 1st, 2nd, 1st, 1st, 1st, 2nd
^ リ シ ル ー V ー ェ 〔5) — し 1 一 べ 5； Jし 一^ Resilu V-e [5) — 1 all 5; J 1
2 - ァ セ ト キ ) ェ チ ァ ド （ 化合物 " ） 化合物 3 2 4 、 ビ リ 5； 0.6 ro?を ク ロ 口 ホ ル 厶2 --Acsetoki) Etard (Compound ") Compound 3 2 4, Bill 5; 0.6 ro?
0 Wに ¾解 し 、 無水 ^羧 0.6 を 加 え室温に て一夜
擾拌 し た。 溶媒 を 減 留去 し 、 残澄を 薆 I チ ル に溶 し 、 1 0 ク ェ 諉、 1 0 %炭漦水素 ナ ト リ ゥ 厶 、Dissolve to 0 W, add anhydrous ^ 羧 0.6, and bring to room temperature overnight. Stirred. Distillate off the solvent, dissolve the residue in 薆 I-chill, 10 ques, 10% charcoal hydrogen sodium,
^和食塩水で順次洗淨 した。 Ν^( で乾燥後、 液を減 留去 し 、 残澄を ^酸 Jし 一 エ ー テ ）し ょ り ¾ 結晶 し て 目 的物 2 6 5 Ψ を得た ^ Washed sequentially with Japanese salt solution. After drying with Ν ^ (after drying with, the liquid was distilled off, and the residue was ^ acid J and one ate).
0.7 7 0.7 7
Rf ^ 0. 5 0 Rf ^ 0.5 0
元素分析値 （ c3S 50O10N と し て ） Elemental analysis value (as c 3S 50 O 10 N)
理論値 （ ） C59. 1 6 ; ^6. 70 ; ^7. 67 Theoretical value () C59. 1 6; ^ 6. 70; ^ 7. 67
分析値 〔％) ^59： 1 9 ; ^6. 82 ； Vj. 78 Analytical value [%) ^ 59: 1 9; ^ 6. 82; Vj. 78
( ） 0 — ァ ぉ チ ル ー ^ 一 チ ロ シ ー — メ チ ォ ニ ス ル ホ 千 / ド ー ' リ ル ー ^ ー ル ー （S) — （ 1 ペ ^ ル 一 2 — ァ セ 卜 宁 シ ） ェ チ ル ァ Ξ ド 〔 化 合物 () 0 — ぉ ぉ ぉ ぉ ぉ ぉ ぉ ぉ ぉ ぉ ぉ ぉ ぉ ぉ ぉ宁 Shi) Echirua Ξ Do [Compound
化合 ^ " 2 2 0 、 ァ ニ リ ー ル 0. を Compound ^ "2 2 0, Annie 0.
に溶解 し 、 氷冷下 1 時間攪痒 した後逼碧の Γ を 減 £留去 し 、 残澄に I一テ ル を加え析出 し た結晶 を ^ 取 し た 0 % ^綮 1 0 ^に溶解 し 、 ア パ ィ 卜 After stirring for 1 hour under ice-cooling, the Γ of Aoi was reduced by £, and I-tel was added to the residual residue to remove the precipitated crystals. Melt and apply
/ i? ^ - 4 0 0 ( ァ ぉ テ ー ト つ ォ ー 厶 ） 約 3 を加 で 3 0 分攪浮 し た。 溶媒を 減 £留去 し 、 残滢 回 メ タ ノ 一 ）し を加 え減 E留去 し た ー テ ル を加え折
出 し た結杲 を 庐取、 本癸明化合物 1 3 の 1 2 0 ' を得 た / i? ^ --4 0 0 (a tattoo) Add about 3 and stir for 30 minutes. Reduce the solvent, distill off the residue, add the residual material), and distill off the solvent. The resulting squeeze was taken, and 1 2 0'of the present compound 1 3 was obtained.
Rf 1 0.3 2 Rf 1 0.3 2
Rf 0.6 4 Rf 0.6 4
元素分析値 （ C31E^0QNl S ' C£zC02£ .2Η^Ο として） 理論値 〔％) C 54. 53 ； 0. 93 ; ^7. 71 Elemental analysis (. C 31 E ^ 0 Q N l S 'C £ z C0 2 £ 2 Η ^ as Omicron) theory [%) C 54. 53; 0. 93 ;. ^ 7 71
分析値 （ ） C54. 69 ； ^6. 85 ； 7· 82 Analytical value () C54. 69 ； ^ 6.85 ； 7 · 82
実施例 1 4 Example 1 4
上記各実施例 の いずれか の方法 と 同様に し て下記第 1 表に示す各化合物を得 る 。 第 1 表に は各化合物の S / 値を併記す る 。 ま た各化合物の元素分析値を 第 2 表に示 す。 尚元素分析値は 、 ^酸塩 · 2 水和物の形態 と し て測定 し た も の で ある 。 更に数種の化合物に つ き 第 3 表に ^ 分析結果を示 す
Obtain each compound shown in Table 1 below in the same manner as in any of the above examples. Table 1 also shows the S / value of each compound. Table 2 shows the elemental analysis values of each compound. The elemental analysis value was measured in the form of ^ acid salt · dihydrate. Table 3 shows the analysis results for several more compounds.
Si.IO0/I8df/lDa
Si.IO0 / I8df / lDa
3 3
ΟΜΡΙ
実施例 ΟΜΡΙ Example
iV - メ チ jレ ー o — ァ t チ ル ー i □ ル D メ チ ォ ニ ス ル ホ 千 シ ド ー リ シ ル ー 1 一 つ ェ ニ ル ァ ラ ニ ノ 一 ）し （ 化合物 ^ 2 9 、 〔 I〕、 - C 3、 R3 =iV --Mech j lay o — at chill i □ le D methionisulho thousand side liquor 1 one enil ara ni no one) (compound ^ 2 9, [I], --C 3 , R 3 =
CH^CO 、 i?一 - ^ ）、 ^ 一 メ チ ル ー ー チ ロ ル ー 一 メ チ ォ ニ ン ス jし ホ 宁 シ ド ー リ シ ）レ ー （5) — ( 1 — ペ ン 5 )し - 2 — ァ t 卜 千 ） ェ チ ）し ァ ΞΙ ド （ 化合物 , 3 0 、 〔I〕 、 = C 3、 ?2 = R3= H、 Cff3C0 )、 及 び AT — メ チ ル ー o 一 ァ セ チ ル ー i — チ ロ ル ー _D — メ チ ォ ニ ス ル ホ 千 ド ー ^ り 5 )し 一 （5) 一 （ ベ 5 ル — 2 - ァ お ト '千 シ ) ェ チ ル ァ Ξ ド （ 化合物 ^CH ^ CO, i? -1 --^), ^ 1 metric compound 5) - 2 - § t Bok thousand) E h) and § ΞΙ de (compound 3 0, [I], = C 3, 2 = R 3 = H, Cff 3 C0),及beauty AT -? main Chill o 1 Aset Chill i — Tyrolean _D — Meshionisuruho Thousand Do ^ Ri 5) One ( 5 ) One (Be 5) One ) Echirua Ξdo (Compound ^
〔i〕、 R CH. R Hヽ
) の [I], R CH. RH ヽ ) of
1 2 化合物 2 の 6 0 Q 及び 1 J ύ つ し を ク ロ 口 ホ ル 厶 一 ァ ¾ 卜 二 卜 リ ル （ ) 3 0 に 溶解 し 、 無 水醉漦 し を加 え、 室温下に 3 時間攪拌 し た。 メ タ ノ ー ル を加 え 2 時間攪拌後 、 溶媒 を留去 し 、 残 ^ を " 一 ：)' タ ノ ー ル ： 酢羧 ： 水 = 4 ： 5 の 上層部に溶解 し 、 し 5 X 7 0 ^ の お フ ァ τ ッ ク ス G - 2 5 (^) の 力 厶 に吸着 さ せ 、 同一溶媒で パ イ シ 3· ク ロ マ 卜 ラ フ ィ ー を行い 、 化合物 ¾ 2 9 の 9 0 、 化合物 ^
0 の 1 8 0 ^及び化合物 ^ 3 i の 1 5 0 ^を夫 々得 各化合物の ¾ « を第 1 表、 第 2 表及び第 3 表 と 同様 に下記第 4 表、 第 5 表及び第 6 表に示す。 ま た各表に は上記実施例 i 5 と 同様に し て得 ら れた化合物 を ^ 1記 する 。 尚第 5 表に示す元素分析値は 、 いずれ も ^薆境 . 2 水和钫の形態 と し て測定 し た も のであ る o 1 2 Compound 2 6 0 Q and 1 J ύ are dissolved in the chrome mouth hole 1 ¾ 卜 2 卜 lil () 30 and added with water-free solution, and at room temperature 3 Stirred for hours. After adding the methanol and stirring for 2 hours, the solvent was distilled off, and the remaining ^ was dissolved in the upper layer of "1 :)' tanole: vinegar: water = 4: 5, and 5 X. It is adsorbed on the force of 7 0 ^, and the compound G --2 5 (^) is adsorbed on the force of the compound, and the compound is compounded with the same solvent. 90, compound ^ Obtain 1 8 0 ^ of 0 and 1 5 0 ^ of compound ^ 3 i, respectively. 6 Shown in the table. The compound obtained we were in each table were or in the same manner as in Example i 5 ^ 1 for serial. The elemental analysis values shown in Table 5 are all measured in the form of ^ 薆 薆 .2 hydration. O
OMPI
d. OMPI d.
OMPI
OMPI
OMPI
OMPI
雠 雠
6 6
. OMPI
※化合物 ^ 4 0 の N M R は Ώ Ο + CD30D 中 で測定さ れた も の であ る o . OMPI ※ NMR of compound ^ 4 0, Ru der were also measured in Ώ Ο + CD 3 0D in o
以下本癸玥 の誘導侔にっ き行な った薬理試験钶 を拳 げる The following is a fist of the pharmacological test that was performed to guide the book.
鎮痛活性試赣 〕 Analgesic activity test]
体重 2 0 の マ ウ ス 雖维或侔を 1 試験に i 0 頭 いて、 本癸明誘'導侔 （ ^試化合 ¾ ) の鎮痦効果に つ い て試験を行な った。 生理食境水に溶靜 し た各洪試 化合物を マ ウ ス 1 頭あ た り 0· 2 を皮下及び諍脈に没 与 し、 鎮瘙活拴を測定 した。 試験 は と imbach ら の方法 〔 Ho t— pi at e N, B, Eddy & D, A test was conducted on the antispasmodic effect of the main cormorant (^ trial combination) with i 0 heads of a 20-weight cormorant or cormorant in one test. Each cormorant compound dissolved in the physiological dietary water was applied subcutaneously and 0.2 to the cormorant vein per mouse, and the sedation was measured. The test was performed by imbach et al. [Hot—pi at e N, B, Eddy & D,
Le i mb a c h J m P ft a rma o ί , Ex p>, The r p. 0 7 8Le i mb ach J m P ft a rma o ί, Ex p>, The r p. 0 7 8
- 3 9 3 ( 1 9 5 3 ) 〕 に基づい て行な っ た （ 試験に用い た熱钣は 6 0 I CL 5 に設定 し た ） o Xヽ s " r L と ^ ί ί ら の方法 〔 5". 。 ί i t z 8c A. J - Wa t t--3 9 3 (1 9 5 3)] (The heat used in the test was set to 60 I CL 5) o X ヽ s " r L and ^ ίί et al. 〔 Five". . ί itz 8c A. J --W a tt
Br i t . J, Pharmaco l , 3 3 2 6 6 — 2 7 6 ( 1 9 6 8 ) 〕 に 基づい て、 =eル eッ ト か ら 摘出 し た回腸の電気剠激に 対する 供試化合物投与に よ る 剠激緩和效杲を 調べた。 な お 、 対照 と し て し tネ 境綮塩を 、 侯試化合物 と 等 ル 量で用 い同様の方法に よ り 授与 し、 鎮痛及び剠激 緩和効杲 を測定 し た。 各試験結果 を ヒ ネ 塩髮塩に Br it. J, Pharmaco l, 3 3 2 6 6 — 2 7 6 (1 9 6 8)] The effect of ileum mitigation was investigated. In addition, as a control, salt was given in the same amount as the test compound and was given by the same method, and the analgesic and palliative effects were measured. Convert each test result to honey salt and salt
O PI
S3 O PI S3
対する 比活性値で下記第 7 表に示 す
〔 急性毒性試験 〕 The specific activity values for this are shown in Table 7 below. [Acute toxicity test]
体重 2 5 〜 3 0 ^ の錐 ¾ マ ウ ス に本発 ト リ ぺ づ チ ド ア ル 宁 ル ァ Ξ ド 誘導侔 （ 供試化合物 ） を静派内授与 及び皮下授与 し て篛ベた急佺毒拴値 （ ^ 50 ) を 下記 苐 8 表に示す。 第 8 表 The main tripetal 宁 rua Ξ de induction (test compound) was given to the cone ¾ mouse with a body weight of 25 to 30 ^ in a static manner and subcutaneously. The value of the poisonous cormorant (^ 50 ) is shown in the table below. Table 8
Ο ΡΙ
も 静脈内投与で 2 7 0 ^ / 以上 、 皮下投与で 6 7 0 ノ 以上 の値 を示 し た。 Ο ΡΙ The values were 270 ^ / or higher for intravenous administration and 670 or higher for subcutaneous administration.
以下本発明薬理組成物 の製剤例 を拳げ る o The following is an example of the formulation of the pharmacological composition of the present invention.
製剤例 1 Formulation example 1
本発明化合物 000 ^ Compound 000 ^ of the present invention
パ ラ ォ 午 3 安息香酸メ チ ル 00 Palao Noon 3 Benzoic Acid Metal 00
塩化 ナ 卜 リ ウ 厶 850 ^ Chloride Na Liu 厶 850 ^
注射用蒸留水 全体を 1 0 とする量 注射甩蒸留水に上記各成分 を 溶解 し 、 1 0 0 で で 3 0 分間滅菌処理 し て上記組成 の注射剤 を 得 る 。 Distilled water for injection The total amount is 10. Dissolve each of the above components in distilled water for injection and sterilize at 100 for 30 minutes to obtain an injection with the above composition.
製剤例 2 Formulation example 2
本発萌化合 r ^ 4 2000 ^ This sprout mocha r ^ 4 2000 ^
パ ラ ォ 午 シ安息香翳メ チ 00 Palao Noon Benzoin Mechi 00
塩化 ナ ト リ ウ 厶 700 ^ Natriu Chloride 700 ^
注射用蒸留水 全体を 1 00« とする量 製造例 1 と 同様に し て上記組成の注射剤 を得 る 。 Amount of distilled water for injection to be 100 «Injectable preparation having the above composition is obtained in the same manner as in Production Example 1.
製剤例 3 Formulation example 3
本発明化合物 ^ 7 500 ^ Compound of the present invention ^ 7 500 ^
パ ラ ォ 午 £ 安息香酸メ チ ル 00^ Palao noon £ Benzoic acid methyl 00 ^
塩化 ナ ト リ ウ ム 850 ^ Natreum Chloride 850 ^
注射用蒸留水 全体を 1 00¾ とする量 Amount of distilled water for injection to be 100¾
O PI
'So O PI 'So
製剤例 i と 同様に し て上記詛或の注射剤 を得る 。 Obtain the above-mentioned injection or injection in the same manner as in Preparation Example i.
製剤例 4 Formulation example 4
本発明化合物 2 500 Compound 2 500 of the present invention
パ ラ ォ 千 安息香薆メ チ ）レ 1 00^ Palao Senzoin Kaoru Mechi) Les 1 00 ^
ェ eネ っ リ Z 0.5 ^ E-nerri Z 0.5 ^
塩化 ナ ト リ ウ ム 80 O' Natreum Chloride 80 O'
メ タ漦拴^琉漦ナ 卜 リ ウ 厶 5 Meta 拦 拴 ^ Ryu 漦 卜 Liu 厶 5
注射用蒸留水 全体を 1 00 とする量 製剤例 1 と 同様に し て、 上記組成の注射剤を得る 。 製剤例 5 Amount of distilled water for injection The total amount is 100. In the same manner as in Preparation Example 1, an injection with the above composition is obtained. Formulation example 5
本癸明化合物 ^ 1 000^ Genuine compound ^ 1 000 ^
ラ ォ 中 安息香薆メ チ Q 0 «9 Lao Naka Benzoin Mechi Q 0 «9
ェ eネ フ リ ！/ 0.5 E-ne-free! / 0.5
塩化 ナ ト リ ウ ム 750¾ Natreum Chloride 750¾
メ タ羧性茧琉薆ナ 卜 リ ウ 厶 50^ Meta cocoon cocoon Ryu 薆 卜 Liu 厶 50 ^
注射用蒸留水 全钵を 1 0 とする量 製剤伊 1 と 同様に して上記組成の注射剤を得る 製剤钶 6 Distilled water for injection An amount of which the total amount is 10 Formulation I 1 Obtain an injection with the above composition in the same manner as Preparation Formulation 6
本発明化合物 ^ 1 Compound of the present invention ^ 1
カ カ オ 脂 全侔を 2 とする量 Amount of mosquito fat with 2
カ カ オ 脂を 3 0 でで溶融 し 、 こ れ に本発明化
合物 1 を加 え冷却 し つつ攪拌 し て ロ ッ づ 状 と し 坐剤型に注入 し て、 上記組成 の坐剤 を得 る Melt mosquito fat in 30 and this is the present invention. Add compound 1 and stir while cooling to form a suppository and inject it into a suppository mold to obtain a suppository with the above composition.
ΟΜΡΪ
ΟΜΡΪ
Claims
PGT/JP81/00175 PGT / JP81 / 00175
/00640 / 00640
68 68
請 求 の 範 囲 The scope of the claims
①... ー設式 ① ...- Ceremony
OR. OR.
, 〔 式中 及び 2 は水素原子、 低級 ア ル 宁 ）し基 、 .泜 級ア ル ケ ニ ル 基又は フ Ϊ 二 】し基、 並びに 3 及び R は 水素原子又は ァ ち チ し基 を示す 〕 , [In the formula and 2 are hydrogen atoms, lower al 宁) groups, .classical alcohol groups or Iota groups, and 3 and R are hydrogen atoms or chi groups. ]
で表わ さ れ る 卜 リ ぺ づ チ ド' ア ル 千 ル ァ Ξ ド 誘導俘。 The table represented by is'al thousand rua Ξ de guidance table.
② 丄 及び ?2 が水素原子又は S級 ァ ル 宁 基で あ る 請 求の範囲第 I 項に記載の誘導钵。 (2) The induction rod described in Section I of the scope of the request in which 丄 and? 2 are hydrogen atoms or S-class arsenic groups.
③ ?2 が低級 ア ル 宁 ル基で あ る 請求の範證苐 2 項に記 戴の誘導体。 (3) Derivatives listed in item 2 of the claim category in which ? 2 is a low-grade alcohol group.
④ 低級 ア ル 宁 ）し 基が メ チ ル 、 ェ チ ル 又は づ ロ ピ し基で ④ Low-grade alcohol group) The group is a metal, ether or zuropi group.
あ る 請求の範囲第 3.項に記載の誘導侔。 Claims The guidance described in Section 3.
⑤ 請求の範囲第 i 項に記載の ト リ ぺ づ チ ド ア ル 千 ）し ァ Z ド 誘導体及びその薬理的に許容さ れる 酸付加塩か ら (5) Claims From the tripetal derivative described in paragraph i and its pharmacologically acceptable acid addition salt.
OMPI 、
0640 OMPI, 0640
6 9 選ばれた少な く と も 1 種を有効成分 と し て含有す る 薬理組或物。 6 9 A pharmacological group or substance containing at least one selected active ingredient.
⑥ 有効成分 が請求の範囲第 2 項乃至 ^ 4 ^ の いずれ か に記載の誘導侔及びそ の薬理的に 許容 さ れ る 嫛付 加塩か ら 選ばれ る 請求 の範囲第 5 項 に記載 の組或物 (6) The set of claims in which the active ingredient is selected from the inducing ingredients described in any of the claims 2 to ^ 4 ^ and the pharmacologically acceptable salting. Something
⑦ 鎮痛剤及 び瘃酔剤で あ る 請求の範囲第 5 項又は第⑦ Claims for analgesics and intoxicants, item 5 or item
6 項に記載の組成翁。 The composition of the old man described in Section 6.
OMPI '
OMPI'
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU74557/81A AU7455781A (en) | 1980-08-18 | 1981-08-13 | Tripeptide alkylamide derivatives |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11365680A JPS5738756A (en) | 1980-08-18 | 1980-08-18 | Tripeptide alkylamide derivative |
| JP80/113656 | 1980-08-18 | ||
| JP80/161127801114 | 1980-11-14 | ||
| JP55161127A JPS5785349A (en) | 1980-11-14 | 1980-11-14 | Tripeptide alkylamide derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1982000640A1 true WO1982000640A1 (en) | 1982-03-04 |
Family
ID=26452603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1981/000175 WO1982000640A1 (en) | 1980-08-18 | 1981-08-13 | Tripeptide alkylamide derivatives |
Country Status (2)
| Country | Link |
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| IT (1) | IT1205447B (en) |
| WO (1) | WO1982000640A1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5340735A (en) * | 1976-09-16 | 1978-04-13 | Richter Gedeon Vegyeszet | Production of pentaapeptide |
| JPS5490142A (en) * | 1977-12-15 | 1979-07-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Compound |
| JPS5697255A (en) * | 1979-12-17 | 1981-08-05 | Lilly Co Eli | Pharmacutically active peptides |
-
1981
- 1981-08-13 WO PCT/JP1981/000175 patent/WO1982000640A1/en unknown
- 1981-08-17 IT IT05201/81A patent/IT1205447B/en active
Patent Citations (3)
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 93, No. 15, 1980-10-13, (Columbus, Ohio, USA), KISO YOSHIAKI et al., "Synthesis and Activity of Enkephalin Analogs", page 756, left columnm Abstract No. 93:150630q, Prep. Chem. 1979 (pub. 1980), 17th, 199-204 (Eng). * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1205447B (en) | 1989-03-23 |
| IT8105201A0 (en) | 1981-08-17 |
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