[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

UA86204C2 - Сполуки бензімідазолону, які мають 5-нт4 рецепторну агоністичну активність - Google Patents

Сполуки бензімідазолону, які мають 5-нт4 рецепторну агоністичну активність Download PDF

Info

Publication number
UA86204C2
UA86204C2 UAA200602293A UAA200602293A UA86204C2 UA 86204 C2 UA86204 C2 UA 86204C2 UA A200602293 A UAA200602293 A UA A200602293A UA A200602293 A UAA200602293 A UA A200602293A UA 86204 C2 UA86204 C2 UA 86204C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
compound
compounds
formula
isopropyl
Prior art date
Application number
UAA200602293A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Сатору Игути
Ясухиро Кацу
Хироки Сонэ
Тикара Утида
Такаси Кодзима
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of UA86204C2 publication Critical patent/UA86204C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей і композицій, які містять такі сполуки, і застосування таких сполук у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання шлунково-стравохідного рефлюксу, захворювання шлунково-кишкового тракту, розладу шлункової моторності, невиразкової диспепсії, функціональної диспепсії, синдрому подразненої кишки (IBS), запору, диспепсії, езофагіту, шлунково-стравохідного захворювання, нудоти, захворювання центральної нервової системи, хвороби Альцгеймера, когнітивного розладу, блювання, мігрені, неврологічного захворювання, болю, серцево-судинних розладів, серцевої недостатності, аритмії серця, діабетів і синдрому апное.Ці сполуки мають 5-НТрецепторну агоністичну активність і таким чином є корисними у лікуванні захворювання шлунково-стравохідного рефлюксу, невиразкової диспепсії, функціональної диспепсії, синдрому подразненої кишки або подібного у ссавців, особливо у людей.

Description

полярної групи в ВЗ формули (І). ОТ пролонгування, як відомо, має потенційну відповідальність за продукування фатальних серцевих аритмій Тогзаде5 де Роїіпіез (ТаР). Здатність пролонгувати потенційну тривалість серцевої дії була ідентифікована як така, що існує завдяки дії в каналі калію НЕНО. Наприклад, медикаменти, які виходять з ринку завдяки пролонгуванню ОТ, такі як Цизаприд і Терфенадин, як відомо, є могутніми блокаторами каналу калію НЕНО (Ехрегп Оріпіоп ої РпаппасоїшШегару.; 2, рр.947-973,2000) Інгібіторна активність в каналі НЕНС була оцінена з афінності для каналу калію типу НЕНС, було досліджено за допомогою перевірки зв'язування (НІ|дофетиліду, що може передбачити інгібіторну активність в каналі НЕНС
ІЄншг. у. Ріпаттасої, 430, рр.147-148,20011.
Сполуки даного винаходу можуть показати меншу токсичність, хорошу абсорбцію, розподіл, хорошу розчинність, низьку афінність зв'язування білка меншу взаємодію між ліками і хорошу метаболічну стабільність.
Даний винахід забезпечує сполуку наступної формули (І) або фармацевтично її прийнятні солі.
І:
Нед о А ун ги () «че -о «жк
В! в якій
Неї являє собою гетероциклічну групу, яка має один атом азоту, з яким В зв'язується безпосередньо, і від 4 до 7 атомів вуглецю, і вказана гетероциклічна група є незаміщеною або заміщеною від 1 до 4 замісниками, які незалежно вибирають з групи, яка складається із замісників а;
А являє собою алкіленову групу, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю;
В являє собою ковалентний зв'язок або алкіленову групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і вказана алкіленова група є незаміщеною або заміщеною оксогрупою, коли ВЗ являє собою гетероциклічну групу;
В! являє собою ізопропільну групу або циклопентильну групу;
А незалежно являє собою атом галогену або алкільну групу, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю; т являє собою 0,1,2, Забо 4; і
ВЗ являє собою (І) циклоалкільну групу, яка має від З до 8 атомів вуглецю, і вказана циклоалкільна група є заміщеною від 1 до 5 замісниками, які незалежно вибирають з групи, яка складається із замісників се, або (ії) гетероциклічну групу, яка має від З до 8 атомів, і вказана гетероциклічна група є незаміщеною або заміщеною від 1 до 5 замісниками, які незалежно вибирають з групи, яка складається із замісників р, вказані замісники а! незалежно вибирають з гідроксигрупи і аміногрупи; вказані замісники а? незалежно вибирають з гідроксигрупи, аміногрупи, гідрокси-заміщеної алкільної групи, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю, карбоксильної групи і алкоксигрупи, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю; і вказані замісники ВД незалежно вибирають з гідроксигрупи, гідрокси-заміщеної алкільної групи, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю, карбоксильної групи, аміногрупи, алкільної групи, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю, аміно-заміщеної алкільної групи, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю і карбамоїльної групи.
Також, даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію для лікування станів захворювань, опосередкованих 5-НТ. рецептором, у ссавців, яка включає введення вказаному суб'єкту терапевтично ефективну кількість сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятних солей.
Надалі, даний винахід також забезпечує фармацевтичну композицію для лікування захворювань, які вибирають із захворювання шлунково-стравохідного рефлюксу, захворювання шлунково-кишкового тракту, розладу шлункової моторності, невиразкової диспепсії, функціональної диспепсії, синдрому подразненої кишки (ІВ5), запору, диспепсії, езофагіту, шлунково-стравохідного захворювання, нудоти, захворювання центральної нервової системи, хвороби Альцгеймера, когнітивного розладу, блювоти, мігрені, неврологічного захворювання, болю, серцево-судинних розладів, серцевої недостатності, аритмії серця, діабетів і синдрому апное, або подібного, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки бензімідазолону формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі разом з фармацевтично прийнятним носієм.
Також, даний винахід забезпечує спосіб лікування ссавця, включаючи людину, щоб лікувати стани захворювань, опосередковані 5-НТ. рецептором, у ссавців, який включає введенні згаданому суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятних солей. Надалі, даний винахід забезпечує спосіб лікування хворобливих станів, як згадано вище. До того ж, даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятних солей у виробництві ліків для лікування станів захворювань, опосередкованих 5-НТ. рецепторною активністю, у ссавців. Стани, опосередковані 5-НТа рецепторною активністю, включають ті захворювання або розлади, які описані вище.
Також, даний винахід забезпечує сполуку наступної формули (2-А) або її сіль:
В донет св (2-А) г ко-МН в якій
Ве являє собою атом водню або М-захисну групу;
Неї являє собою гетероциклічну групу, яка має один атом азоту, до якого В зв'язується безпосередньо, і від 4 до 7 атомів вуглецю, і вказана гетероциклічна група є незаміщеною або заміщеною від 71 до 4 замісниками, які незалежно вибирають з групи, яка складається із замісників а!;
А являє собою алкіленову групу, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю;
В являє собою ковалентний зв'язок або алкіленову групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і вказана алкіленова група є незаміщеною або заміщеною оксогрупою, коли ВЗ являє собою гетероциклічну групу;
ВЗ являє собою (І) циклоалкільну групу, яка має від З до 8 атомів вуглецю, і вказана циклоалкільна група є заміщеною від 1 до 5 замісниками, які незалежно вибирають з групи, яка складається із замісників се, або (ії) гетероциклічну групу, яка має від З до 8 атомів, і вказана гетероциклічна група є незаміщеною або заміщеною від 1 до 5 замісниками, які незалежно вибирають з групи, яка складається із замісників р, вказані замісники а! незалежно вибирають з гідроксигрупи і аміногрупи; вказані замісники а? незалежно вибирають з гідроксигрупи, аміногрупи, гідрокси-заміщеної алкільної групи, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю, карбоксильної групи і алкоксигрупи, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю; і вказані замісники ВД незалежно вибирають з гідроксигрупи, гідрокси-заміщеної алкільної групи, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю, карбоксильної групи, аміногрупи, алкільної групи, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю, аміно-заміщеної алкільної групи, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю і карбамоїльної групи.
Як використано тут, термін "гетероциклічний" "Неї" означає гетероциклічну групу, яка має один атом азоту і від 4 до 7 атомів вуглецю, така як 0-0 з , , і
А
Сх.
Як використано тут, термін "алкілен" в "А" означає насичені радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, які мають від 1 до 4 атомів вуглецю, включаючи, але не обмежуючись цим, метилен, етилен, п- пропілен, ізопропілен, п-бутилен, ізобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен. "Алкілен' в "А" являє собою переважно метиленову групу, етиленову групу або пропіленову групу; більш переважно метиленову групу або етиленову групу; найбільш переважно метиленову групу.
Як використано тут, термін "алкілен" в "В" означає насичені радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, які мають від 1 до 5 атомів вуглецю, включаючи, але не обмежуючись цим, метилен, етилен, п- пропілен, ізопропілен, п-бутилен, ізобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен, п-пентилен, ізопентилен, втор- пентилен. трет-пентилен. "Алкілен" в "В" являє собою переважно алкіленову групу, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю; більш переважно алкіленову групу, яка має від 1 до З атомів вуглецю; ще більш переважно метиленову групу або етиленову групу; навіть більш переважно метиленову групу.
Як використано тут, термін "галоген" у "В?" означає фтор, хлор, бром і йод, переважно фтор або хлор.
Як використано тут, термін "алкіл" в "В"; "алкіл" "гідрокси-заміщеної алкільної групи" і "алкоксигрупа, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю" в "замісниках а 2", "алкіл" в "замісниках р"; і "алкіл" "гідрокси-заміщеної алкільної групи" і "аміно-заміщена алкільна група" в "замісниках В" означають насичені радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, які мають від 1 до 4 атомів вуглецю, включаючи, але не обмежуючись цим, метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил.
Як використано тут, термін "циклоалкіл" в "ВЗ" означає циклічну алкільну групу, яка має 3 до 8 атомів вуглецю, таку як циклопрошл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил і т.д.
Як використано тут, термін "гетероциклічний" "ВЗ" означає гетероциклічне кільце, яке має один або більше гетероатомів в кільці, переважно має від 2 до б атомів вуглецю і від ї7 до З гетероатомів, включаючи азиридиніл, азетидиніл, піперидиніл, морфолініл (включаючи морфоліно), піролідиніл, піразолідиніл, піперазиніл, тетрагідропіразоліл, піразолініл, тетрагідропіраніл і т.д.
Термін "лікування", як використано тут, відноситься до змінювання, полегшення, інгібування прогресу, або запобігання розладу або стану, до якого такий термін застосовується, або один або більше симптомів такого розладу або стану. Термін "лікування", як використано тут, відноситься до дії лікування, оскільки "лікування" тільки-но визначено вище.
Переважна сполука формули (І) даного є тією, де Неї являє собою гетероциклічну групу, яку вибирають з -ї - -0- 7 . і -Ф- вказана гетероциклічна група є незаміщеною або заміщеною від 1 до З замісниками, які незалежно вибирають з групи, яка складається із замісників а 7; і
А являє собою алкіленову групу, яка має від 1 до З атомів вуглецю. Більш переважна сполука формули (І) даного винаходу є тією, де о -
Неї являє собою групу формули , і ця група є незаміщеною або заміщеною одним із замісників, які вибирають з групи, яка складається із замісників а!;
А являє собою алкіленову групу, яка має від 1 до 2 атомів вуглецю;
В являє собою алкіленову групу, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю, і вказана алкіленова група є незаміщеною або заміщеною оксогрупою, коли ВЗ являє собою гетероциклічну групу;
В? незалежно являє собою атом галогену або алкільну групу, яка має від 1 до 2 атомів вуглецю; т являє собою 0, 1 або 2; і
В! являє собою (І) циклоалкільну групу, яка має від 4 до 7 атомів вуглецю, і вказана циклоалкільна група є заміщеною від 1 до З замісниками, які незалежно вибирають з групи, яка складається із замісників се, або (ії) гетероциклічну групу, яка має від 4 до 7 атомів, і вказана гетероциклічна група є незаміщеною або заміщеною від 1 до З замісниками, які незалежно вибирають з групи, яка складається із замісників р.
Також, більш переважна сполука формули (І) даного винаходу являє собою сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, де о -
Неї являє собою групу формули , і ця група є незаміщеною або заміщеною одним із замісників, які вибирають з групи, яка складається із замісників а!;
А являє собою метиленову групу;
В являє собою алкіленову групу, яка має від 1 до 2 атомів вуглецю;
В! являє собою ізопропільну групу;
В? незалежно являє собою атом фтору, атом хлору або метил; і
ВЗ являє собою (І) циклоалкільну групу, яка має від 5 до 7 атомів вуглецю, і вказана циклоалкільна група є заміщеною від 1 до 2 замісниками, які незалежно вибирають з групи, яка складається із замісників се, або (ії) гетероциклічну групу, яка має від 5 до 7 атомів, і вказана гетероциклічна група є незаміщеною або заміщеною від 1 до 2 замісниками, які незалежно вибирають з групи, яка складається із замісників р, вказані замісники « незалежно вибирають з гідроксигрупи, аміногрупи, і алкоксигрупи, яка має від 1 до 2 атомів вуглецю; і вказані замісники ВД незалежно вибирають з гідроксигрупи, гідрокси-заміщеної алкільної групи, яка має від 1 до 2 атомів вуглецю, карбоксильної групи, аміногрупи, аміно-заміщеної алкільної групи, яка має від 1 до 2 атомів вуглецю і карбамоїльної групи.
Більш переважна сполука формули (І) даного винаходу являє собою сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, де во
Неї являє собою групу формули ,
А являє собою метиленову групу;
В являє собою метиленову групу;
В! являє собою ізопропільну групу;
В? являє собою атом фтору; т являє собою 0 або 1; і
ВЗ являє собою (І) циклоалкільну групу, яка має від 5 до 6 атомів вуглецю, і вказана циклоалкільна група є заміщеною від 1 до 2 замісниками, які незалежно вибирають з групи, яка складається із замісників аг, або (ії) гетероциклічну групу, яка має від 5 до 6 атомів, і вказана гетероциклічна група є незаміщеною або заміщеною від 1 до 2 замісниками, які незалежно вибирають з групи, яка складається із замісників р, вказані замісники « незалежно вибирають з гідроксигрупи і аміногрупи; і вказані замісники ВД незалежно вибирають з гідроксигрупи і аміногрупи.
Більш переважні сполуки формули (І) даного винаходу являють собою сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, де і
Неї являє собою групу формули ,
А являє собою метиленову групу;
В являє собою метиленову групу;
В! являє собою ізопропільну групу;
В? являє собою атом фтору; т являє собою 0; і
ВЗ являє собою () циклоалкільну групу, заміщену від 1 до 2 замісниками, які незалежно вибирають з гідроксигрупи або аміногрупи, або (і) гетероциклічну групу, яка має від 6 атомів, і вказана гетероциклічна група є заміщеною гідроксигрупою або аміногрупою.
Найбільш переважні сполуки формули (І) даного винаходу являють собою сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, де -
Неї являє собою групу формули ,
А являє собою метиленову групу;
В являє собою метиленову групу;
В! являє собою ізопропільну групу;
В являє собою атом фтору; т являє собою 0; і
ВЗ являє собою (І) циклогексильну групу, заміщену від 1 до 2 гідроксигрупами (особливо дигідроксициклогексилом), або (і) групу тетрагідропірану, заміщену від 1 до 2 гідроксигрупами (особливо гідрокситетрагідропіранілом).
У сполуках формули (І) або їх фармацевтично прийнятній солі, В2 переважно являє собою атом фтору, атом хлору, метильну групу або етиленову групу; більш переважно атом фтору, атом хлору, метильну група; найбільш переважно атом фтору.
У сполуках формули (І) або фармацевтично прийнятній солі, т являє собою переважно 0, 1 або 2; більш переважно 0 або 1; ще більш переважно 0.
Переважна індивідуальна сполука даного винаходу являє собою:
М-(Ц1-К4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензімідазол-1-карбоксамід;
М-(Ц1-Ктранс-1,4-дигідроксигексил)метилі|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензімідазол-1-карбоксамід;
М-(Ц1-Кцис-1,4-дигідроксигексил)метил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензімідазол-1-карбоксамід; і б-фтор-М-(1-((4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-іл)уметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід, або їх фармацевтично прийнятна сіль.
Переважна сполука формули (2-АУ) даного винаходу являє собою ту, в якій В? являє собою атом водню або і-бутоксикарбонільну групу; о -
Неї являє собою групу формули ,
А являє собою метиленову групу; В являє собою метиленову групу; і
ВЗ являє собою гідрокситетрагідропіраніл або дигідроксициклогексил.
Загальний синтез
Сполуки даного винаходу можуть бути одержані множиною способів, добре відомих для одержання сполук даного типу, наприклад, як показано на наступних реакційних Схемах. Якщо інше не вказано В! - ВЗ і т на наступних реакційних Схемах і в подальшому обговоренні є такими, як визначено вище. Термін "захисна група", як використано надалі, означає гідрокси або аміно захисну групу, яку вибирають з типових гідрокси або аміно захисних груп, які описані в (Ргоїесіїме Сптоцире іп Огдапіс Зупіпевзівз еайеа Бу Т. МУ. Стгеєпе еї аї. (допп
ММієу 4 Боп5, 1991)). Всі вихідні матеріали у наступних загальних синтезах можуть бути комерційно доступними або одержані звичайними способами, відомими кваліфікованим в даній галузі фахівцям. ж
Сполуку формули (І), де Неї являє собою з» одержують відповідно до наступного синтезу. і сполука формули (І), де Неї інший, ніж з» може бути одержана подібним способом або способом, відомим кваліфікованому в даній галузі фахівцю.
На Стадіях Та, 16, та, 2а, 2с, 2е, За, Зс, За наступних схем, кожну реакцію переважно проводять у присутності основи. Немає специфічного обмеження відносно природи основ, які використовують, і будь-яка основа, яку звичайно використовують в реакціях цього типу, може однаково бути використана тут. Основи, які залучають, включають, наприклад, гідрооксиди лужних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію і гідроксид калію; карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію і карбонат калію; гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію, гідрид калію і гідрид літію; алкоксиди лужних металів, такі як метоксид натрію, етоксид натрію, Ї-бутоксид калію і метоксид літію; алкіллітії, такі як бутиллітій і метиллітій; літій аміди, такі як літій діетиламіди, літій діїзопропіламід і літій біс(триметилсиліл)амід; гідрогенкарбонати лужних металів, такі як гідрогенкарбонат натрію і гідрогенкарбонат калію; і третинні органічні аміни, такі як триетиламін, диметиланілін, піридин, 4-диметиламінопіридин, 1,5-діазабіцикло(4.3.О|нон-5-ен, 1,8-діазабіциклої|5.4.Ф1ундец- 7-ен і М,М-діззопропілетиламін.
Синтез Бензімідазолону (1-А):
Наступні реакційні схеми ілюструють одержання сполук бензімідазолону формули 1-А.
Схема Та: "бр
Мн, Й 34 відновлювальне амінування з використанням алханону або алюлування за допомогою 7-8" т уза уча циклізація пр ай М дя тА 1 по в'яннь Бест й Стадія ІВ Стадія 14 чт
М Б, Сі вбове Же
МН;
У вищезазначених формулах, 72 являє собою "гало", такий як атом хлору, брому або йоду.
Стадія та
На стадії та, аміносполуку формули 1-3 можна одержати відновлювальним амінуванням сполуки алканону (яка має від 1 до 4 атомів вуглецю) аміносполукою формули 1-1 у присутності або за відсутності відновлювального агента або металевого агента в інертному розчиннику.
Реакцію звичайно і переважно виконують у присутності розчинника. Немає специфічного обмеження щодо природи розчинника, який залучають, за умови, що він не має несприятливого впливу на реакцію або на залучені реагенти і що він може розчинити реагенти щонайменше до деякої міри. Приклади прийнятних водних або неводних органічних розчинників включають: спирти, такі як метанол, етанол або ізопропінол;
ефіри, такі як тетрагідрофуран (ТНЕ), диметоксіетан або діоксан; ацетонітрил; М,М'-диметилформамід; диметилсульфоксид; оцтова кислота і галогенований вуглеводень, такий як дихлорметан, дихлоретан або хлороформ.
Реакція може мати місце при широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є критичною умовою для даного винаходу. Переважна температура реакції залежатиме від таких факторів, як природа розчинника і вихідний матеріал або реагент, які використовують. Однак, взагалі, зручно проводити реакцію з відновлювальними агентами при температурі від -78"С до 100"С, більш переважно від близько -207С до 60"С.
Час, який вимагається для реакції, може також широко змінюватись, залежно від багатьох факторів, особливо від температури реакції і природи реагентів і розчинника, які залучають. Однак, за умови, що реакцію виконують у переважних умовах, які зазначені вище, період від 5 хвилин до 1 тижня, більш переважно від 30 хвилин до 24 годин, звичайно буде достатнім. У випадку реакції з металевими реагентами, зручно проводити реакцію при температурі від 207С до 100"С, переважно від близько 20"С до 60"С протягом від 10 хвилин до 48 годин, переважно від 30 хвилин до 24 годин.
Прийнятні відновлювальні реагенти являють собою ті, які звичайно використовують при відновленні, наприклад, боргідрид натрію, ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію.
Поєднання металевих реагентів і водневого газу може бути також залучене як відновлювальний реагент.
Приклади прийнятних металевих реагентів включають паладій-вуглець, паладійгідроксид-вуглець, платино- оксид, платино-вуглець, рутеній-вуглець, родій-алюмінооксид і трисітрифенілфосфініродійхлорид.
Відновлення металевими реагентами може бути проведене у атмосфері водню при тиску від 1 до 100батм., переважно від 1 до 1б0атм.
Це відновлення може бути проведене після утворення відповідного енаміну сполуки алканону або аміну сполуки алканону в реакційно інертному розчиннику, такому як бензол, толуол або ксилол при температурі в діапазоні від 20 до 130"С протягом від 1 години до 1 тижня.
Альтернативно, сполуку формули 1-3 можна одержати алкілуванням сполуки формули 1-1 алкіл галідом формули 2-В', де 7 являє собою гало (гало являє собою хлор, бром або йод), що по суті є тією ж умовою, що і зазначена нижче (Стадія 14), переважно у присутності основи.
Стадія 165
На цій стадії сполуку формули 1-3 можна одержати алкілуванням сполуки формули 1-2 сполукою формули
В-МН».
Реакція може мати місце при широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є критичною умовою для даного винаходу. Переважна температура реакції залежатиме від таких факторів, як природа розчинника і вихідний матеріал або реагент, які використовують. Однак, взагалі, зручно проводити реакцію при температурі від 0"С до 150"С, більш переважно від 207С до 12070. Час, який вимагається для реакції, може також широко змінюватись, залежно від багатьох факторів, особливо від температури реакції і природи реагентів і розчинника, які залучають. Однак, за умови, що реакцію виконують у переважних умовах, які зазначені вище, період від 5 хвилин до 48 годин, більш переважно від 30 хвилин до 24 годин, звичайно буде достатнім.
Стадія 1с
Сполука формули 1-4 може бути одержана відновленням сполуки формули 1-3 прийнятним відновлювальним агентом, таким як боргідрид натрію (Мавнае), літій алюмінійгідрид (ГАН), диборан, водень і металевий каталізатор, залізо і хлористоводнева кислота, хлорид олова і хлористоводнева кислота, цинк і хлористоводнева кислота, мурашина кислота, боран диметилсульфідний комплекс, боран-ТНЕ, (переважно водень і металевий каталізатор), звичайно в надлишку, в реакційно інертному розчиннику, такому як метанол, етанол, пропанол, бутанол, тетрагідрофуран (ТНЕ) (переважно метанол або етанол), звичайно при температурі від -78"С до 60"С, переважно від близько 0"С до 45"С протягом від 5 хвилин до 24 годин, переважно від 60 хвилин до 12 годин.
Стадія та
На стадії 1а, аміносполуку формули 1-4 можна одержати за допомогою відновлювального амінування сполуки алканону аміносполукою формули 1-5 у подібних умовах, що і на стадії 1а.
Альтернативно, сполуку формули 1-4 можна одержати алкілуванням сполуки формули 1-5 сполукою формули 2-В!.
Реакція може мати місце при широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є критичною умовою для даного винаходу. Переважна температура реакції залежатиме від таких факторів, як природа розчинника і вихідний матеріал або реагент, які використовують. Однак, взагалі, зручно проводити реакцію при температурі від 0"С до 120"С, більш переважно від 0"С до 70"С. Час, який вимагається для реакції, може також широко змінюватись, залежно від багатьох факторів, особливо від температури реакції і природи реагентів і розчинника, які залучають. Однак, за умови, що реакцію виконують у переважних умовах, які зазначені вище, період від 5 хвилин до 48 годин, більш переважно від 30 хвилин до 24 годин, звичайно буде достатнім.
Стадія Те
Сполука формули 1-А може бути одержана циклізацією сполуки формули 1-4 з прийнятним карбонілуючим агентом, таким як карбонілдіммідазол, трихлорметил хлорформіат, трифосген і сечовина (переважно карбонілдіїмідазол)у, звичайно в надлишку, в реакційно інертному розчиннику, такому як диметоксіетан, діоксан, ацетонітрил, М,М'-диметилформамід, диметилсульфоксид, дихлорметан, дихлоретан, хлороформ або тетрагідрофуран (ТНЕ) (переважно ТНЕ), звичайно при температурі -78"С до 120С, переважно від близько 207С до 1007 протягом від 5 хвилин до 24 годин, переважно від 60 хвилин до 12 годин.
Альтернативно, сполука формули 1-А (в якій В' являє собою ізопропіл, як показано на Схемі 165) може бути одержана зі сполуки алкеніл-бензімідазолону формули 1-6 відповідно до наступної Схеми 16 в реакційних умовах, відомих кваліфікованому в даній галузі фахівцю.
Схема Ір (: но оце Ле Ні На. Ра/с(кат.) "ву М
Свиня тен Ор
Мн. ЦИКлІЗацІЯ гідрогенізація 1849 Сталя 18 тА
Синтез частини аміну (2-А):
Наступні реакційні схеми ілюструють одержання сполук піперидину формули (2-А).
Схема га апкілування або оч мекв н ІФ д н Тх у Се га Стадія га 22 В Сталія 25 А
У вищезазначених формулах, РО являє собою захисну групу. Термін "захисна група", як використано тут, означає аміно захисну групу, яку вибирають з типових аміно захисних груп, які розкриті в (Ргоїесіїме Сгоирз іп
Огдапіс Зупіпевіз єдітей Бу Т. МУ. Сгеепе еї а). (Чонп У/ієу 5 Зопв, 1991)). Типові аміно захисні групи включають бензил, СгньО(С-0)-, СнУу(С-О)-, трет-бутилдиметилсиліл (ТВ5), трет-бутилдифенілсиліл, бензилоксикарбоніл, представлений як 72, і трет-бутоксикарбоніл, представлений як І-Вос або Вос.
Сполука формули 2-2 може бути одержана алкілуванням або відновлювальним амінуванням сполуки формули 2-1 сполукою формули алкіл-ВЗ, гало-ВЗ або Н(С-О)-ВЗ у подібних умовах, що і на стадії 1а. Коли -В-
ВАЗ являє собою 4-гідрокситетрагідропіранілметил, це алкілування може бути здійснено за допомогою використання сполуки 1,6-діоксаспіро|(2,5|октану.
Потім, цю реакцію продовжують зняттям захисту з тим, щоб одержати сполуку формули 1-А. Це зняття захисту може бути проведено відповідно до методик, відомих кваліфікованим в даній галузі фахівцям, щоб одержати сполуку формули 2-А.
Альтернативно, сполука формули (2-А) може бути одержана зі сполуки піперидину формули 2-3 відповідно до наступної Схеми 265 з реакційними умовами, відомими кваліфікованим фахівцям.
Схема 26 алкілування або види т ни, вався на ко Стадія 2с ре Стадія 24 зв 23 24 2-Х (А! являє собою ковалентний зв'язок або Сі-залкілен).
Наприклад, на стадії 2с, сполука 2-4 може бути одержана алкілуванням або відновлювальним амінуванням по суті в тих же умовах, що і розкриті на стадії 2а Схеми 2а. Потім, відновлення на стадії 24 може бути проведене у присутності відновлювального реагенту, такого як ГіАЇІНае в реакційно інертному розчиннику, такому як ТНЕ. Прийнятна температура реакції варіює від близько -78"С до близько 100"С, переважно від близько -302С до близько 40260.
Сполука формули (1-А) може бути одержана за сполуки піперидину формули 2-5 відповідно до наступної
Схеми 2с в реакційних умовах, відомих кваліфікованому фахівцю.
Схема 2с алкілування або оч М Над
ВІДНОВ.
ІФ Стадія 2е Се Стадія 26 Се 256 2в (А! являє собою ковалентний зв'язок або Сі-залкілен)
Наприклад, на стадії 2е, сполуки 2-6 можуть бути одержані алкілуванням або відновлювальним амінуванням в подібних умовах, що розкриті на стадії 2а Схеми 2а. Потім, відновлення на стадії 2ї може бути проведене у присутності Н»г і каталізатора гідрогенізації, такого як РІ», в реакційно інертному розчиннику, такому як ТНЕ. Прийнятна температура реакції варіює від близько -78"С до близько 100"С, переважно від близько -30"С до близько 402С.
Синтез сполуки формули (1):
Наступні реакційні схеми ілюструють одержання сполук бензімідазолону формули І.
Схема За
Вос он нал» карбонілування С рн - ФІ шин - - хо п Чу-ки
ГО "ве Стадія За (о т г за
ЯК ати або о. «ут на т") Чун віДНОВЛЮВаЛлЬНе і сані
Стадія ЗЬ 32 Сталія 3 - іа
Стадія За
Сполука формули 3-1 може бути одержана карбонілуванням сполуки формули 1-А сполукою формули 2-А у присутності прийнятного карбонілуючого агента, такого як карбонілдіїімідазол, трихлорметил хлорформіат, трифосген, 4-нітрофеніл хлорформіат або сечовина (переважно трифосген), звичайно в надлишку, в реакційно інертному розчиннику, такому як диметоксіетан, діоксан, ацетонітрил, М,М'-диметилформамід, диметилсульфоксид, дихлорметан, дихлоретан, тетрагідрофуран (ТНЕ), бензол, толуол або хлороформ (переважно ТНЕ), звичайно при температурі від -787С до 120"С, переважно від близько 0"С до 907С протягом від 5 хвилин до 24 годин, переважно від 60 хвилин до 12 годин.
Стадія Зр:
Сполуку формули 3-2 одержують зняттям захисту сполуки формули 3-1 кислотою, такою як хлористоводнева кислота.
Стадія Зс:
Сполука формули (Іа) може бути одержана алкілуванням або відновлювальним амінуванням в подібних умовах, що розкриті на стадії 2а Схеми 2а.
Альтернативно, сполука формули (Іа) може бути одержана зі сполук алкіл-бензімідазолону відповідно до наступної Схеми ЗБ в реакційних умовах, відомих кваліфікованому фахівцю.
Схема Зр
Кок г А бо аж та ка нілувания дню Ж зе ЗИ в Стадія ЗИ С но 1А 2-А Н п ів
Наприклад, на стадії За, сполука формули 1-А може бути піддана реакції зі сполукою формули 2-А у присутності карбонілуючого агента, такого як карбонілдіімідазол, трихлорметил хлорформіат, трифосген, 4- нітрофеніл хлорформіат або сечовина (переважно трифосген), звичайно в надлишку, в реакційно інертному розчиннику, такому як диметоксіетан, діоксан, ацетонітрил, М,М'-диметилформамід, диметилсульфоксид, дихлорметан, дихлоретан, тетрагідрофуран (ТНЕ), бензол, толуол або хлороформ (переважно ТНЕ), звичайно при температурі від -78"С до 120"С, переважно від близько 0"С до 90"С протягом від 5 хвилин до 24 годин, переважно від 60 хвилин до 12 годин.
Сполука формули 7 може бути одержана за допомогою використання реакції, відомої кваліфікованому фахівцю. Наприклад, сполука формули 7 може бути одержана за сполуки формули З відповідно до наступної
Схеми Зс в реакційних умовах, відомих кваліфікованому фахівцю.
Схема Зс
У
Ю сша В ян ОВ гуміАЖН, ТНЕ косо ЕюЮНЬО, І з 1 Молодим з 3) ТмБСМ, ба, СВІ БОМ ЗедТНЕ сирий 2) змішування І Х- 3увсмесн 4
На вищезазначених Схемах від Іа до Зс, приклади прийнятних розчинників включають суміш будь-яких двох або більше тих розчинників, які описані на кожній Стадії.
Сполуки формули (І) і проміжні сполуки вищезазначених способів одержання можуть бути виділені і очищені звичайними методиками, такими як дистиляція, перекристалізація або хроматографічне очищення.
Оптично активні сполуки даного винаходу можуть бути одержані декількома способами. Наприклад, оптично активні сполуки даного винаходу можуть бути одержані хроматографічним розділенням, ферментативним розщепленням або фракціонованою кристалізацією з кінцевих сполук.
Різні сполуки даного винаходу мають асиметричний центр. Тому, сполуки можуть існувати у відокремленій ()- ї (-)у-оптично активній формах, також як і в рацемічній формі. Даний винахід включає всі такі форми в своєму об'ємі. Індивідуальні ізомери можуть бути одержані відомими способами, такими як оптично селективна реакція або хроматографічне розділення у приготуванні кінцевого продукту або його проміжної сполуки.
Даний винахід також включає ізотопічно-мічені сполуки, які ідентичні до тих, які викладені у формулі (1), але з тим, що один або більше атомів заміщені атомом, який має атомну масу або масове число, яке відрізняється від атомної маси або масового числа, яке звичайно знаходять у природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені у сполуки винаходу включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, такі як 2Н, ЗН, 736, 146, 15М, 180, 170,31р, 82р, 355, 18Е | 360, відповідно. Сполуки даного винаходу, їх проліки, фармацевтично прийнятні ефіри вказаних сполук і фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук, вказаних ефірів або вказаних проліків, які містять зазначені вище ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів знаходяться в об'ємі даного винаходу. Конкретні ізотопічно-мічені сполуки даного винаходу, наприклад ті, в які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН і 77С, є корисними у дослідженні розподілу ліків та/або субстрату у тканині. Тритійовані, тобто, ЗН, і вуглець-14, тобто, "С, ізотопи є зокрема переважними через легкість їх представлення і здатність до виявлення. Надалі, заміна більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, гН, може привести до терапевтичної переваги, яка виникає через більшу метаболічну стабільність, наприклад, збільшений іп мімо час півжиття або зменшена вимога до дозування і, тому, можуть бути переважними за деяких обставин. Ізотопічно-мічені сполуки формули (І) даного винаходу і їх проліки можуть бути звичайно одержані за допомогою проведення процедури, розкритої у вищезазначених Схемах і/або Прикладах і
Приготуваннях, викладених нижче, за допомогою представлення легкодоступного ізотопічно-міченого реагенту для неізотопічно-міченого реагенту.
Даний винахід включає сольові форми сполук (І), як одержано.
Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) включають їх кислотно-адитивні і основно-адитивні солі (включаючи дисолі).
Фармацевтично прийнятні нетоксичні солі сполук формули (І) можуть бути одержані звичайними методиками за допомогою, наприклад, контактування вказаної сполуки зі стехіометричною кількістю гідроксиду або алкоксиду відповідного лужного або лужноземельного металу (натрію, калію, кальцію і магнію) у воді або відповідному органічному розчиннику, такому як етанол, ізопропанол, їх суміші, або подібне.
Основи, які використовують для одержання фармацевтично прийнятних основно-адитивних солей сполук даного винаходу формули (І), являють собою ті, які утворюють нетоксичні основно-адитивні солі, тобто, солі, які містять фармацевтично прийнятні катіони, такі як аденін, аргінін, цитозин, лізин, бенетамін (тобто, М- бензил-2-фенілетиламін), бензатин (тобто, М,М-дибензилетилендіамін), холін, діоламін (тобто, діетаноламін), етилендіамін, глюкозамін, гліцин, гуанідин, гуанін, меглюмін (тобто, М-метилглюкамін), нікотинамід, оламін (тобто, етаноламін), орнітин, прокаїн, пролін, піридоксин, серин, тирозин, валін та трометамін (тобто, трис або трим(гідроксиметил)амінометан). Основно-адитивні солі можуть бути одержані звичайними методиками.
В тій мірі, як конкретні сполуки даного винаходу являють собою основні сполуки, вони здатні до утворення широкої різноманітності різних солей з різними неорганічними і органічними кислотами.
Кислоти, які використовують для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей основних сполук даного винаходу формули (І), являють собою ті, які утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто, солі, які містять фармацевтично прийнятні аніони, такі як хлорид, бромід, йодид, нітрат, сульфат або бісульфат, фосфат або кислотний фосфат, ацетат, лактат, цитрат або кислотний цитрат, тартрат або бі- тартрат, сукцинат, малат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, р-толуолсульфонат, адипат, аспарат камзилат, едизилат (тобто 1,2-етандисульфонат), естолат (тобто лаурил сульфат), глюцептат (тобто глюкогептонат), глюконат, 3-гідрокси-2-нафтоат, ксионофоат (тобто 1-гідрокси-2-нафтоат), ізетіонат (тобто 2-гідроксіетансульфонат), мукат (тобто галактарат), 2-нафзилат (тобто нафталенсульфонат, стеарат, холат, глюкоронат, глутамат, гіпурат, лактобіонат, лізинат, малеат, манделат, нападизилат, нікатинат, полігалактуронат, саліцилат, сульфосаліцилат, танат, триптофанат, борат, карбонат, олеат, фталат і памоат (тобто 1,1"-метилен-біс-(2-гідрокси-З-нафтоат). З них перевага віддається едизилату (включаючи гемі-едизилат) і гідрохлориду. Кислотно-адитивні солі можуть бути одержані звичайними методиками.
Для огляду прийнятних солей дивіться |Вегоє еї а1., У. Рнапт. 5сі., 66, 1-19, 1977).
Даний винахід включає сольові форми сполук формули (2-А), як одержано.
Сполуки формули (2-АУ можуть бути здатні до утворення катіонів. Катіони сполук формули (2-АУ можуть бути одержані звичайними методиками за допомогою, наприклад, контактування сказаної сполуки зі стехіометричною гідроксиду або алкоксиду відповідного лужного або лужноземельного металу (натрію, калію, кальцію і магнію) у воді або відповідному органічному розчиннику, такому як етанол, ізопропанол, їх суміші, або подібне.
Основи, які використовують, щоб одержати основно-адитивні солі кислотних сполук формули (2-А), являють собою ті, які утворюють основно-адитивні солі. Такі основно-адитивні солі включають фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі, як описано вище, і солі, які містять катіони, такі як триетиламін, піридин і аміак.
Сполуки формули (2-А)) здатні до утворення широкої різноманітності різних солей з різними неорганічними і органічними кислотами.
Кислоти, які використовують, щоб одержати кислотно-адитивні солі сполуки формули (2-А), являють собою ті, які утворюють кислотно-адитивні солі. Такі кислотно-адитивні солі включають фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, як описано вище, і солі, які містять аніони, такі як ціанід.
Також включені в об'єм даного винаходу біопопередники (також названі проліками) сполук формули (1).
Біопопередник сполуки формули (І) являє собою її хімічну похідну, яка легко може бути перетворена назад в батьківську сполуку формули (І) в біологічних системах. Зокрема, біопопреденик сполуки формули (1) перетворюють назад в батьківську сполуку формули (І) після того, як біопопередник був введений до, і абсорбувався, ссавцю, наприклад, людині. Наприклад, можливо зробити біопопередник сполук формули (І), в якій один або обидва І і М/ включають гідроксигрупи, утворюючи ефір гідрокисигрупи. Коли тільки один з І. і М/ включає гідроксигрупу, тільки моноефір є можливим. Коли як І, так і М/ включають гідрокси, моно- і ді-ефіри (які можуть бути однаковими або різними) можуть бути одержані. Типові ефіри являють собою прості ефіри алканоату, такі як ацетат, пропіонат, бутират і т.д. Крім того, коли Ї або М/ включає гідроксигрупу, біопопередники можуть бути одержані за допомогою перетворення гідроксигрупи в похідне ацилоксиметилу (наприклад, похідне півалоїлоксиметилу) реакцією з галідом ацилоксиметилу (наприклад, хлоридом півалоїлоксиметилу).
Коли сполуки формули (І) даного винаходу можуть утворювати сольвати, такі як гідрати, такі сольвати включені в об'єм даного винаходу.
Сполуки формули (І), які містять один або більше асиметричних атомів вуглецю, можуть існувати як два або більше стереоізомерів. Там, де сполука формули (І) містить алкенільну або алкеніленільну групу, можливі геометричні цис/транс (або 2/Е) ізомери. Там, де сполука містить, наприклад, групу кето або оксиму або ароматичну частину, може виникнути таутомерний ізомеризм ("таутомеризм"). Це є наслідком того, що окрема сполука може проявляти більше ніж один тип ізомеризму.
Включеними в об'єм даного винаходу є всі стереоізомери, геометричні ізомери і таутомерні форми сполук формули (І), включаючи сполуки, які проявляють більше ніж один тип ізомеризму, і суміші одного або більше з них. Також включеними є кислотно-адитивні або основно-адитивні солі, де протиїон є оптично активним, наприклад, О-лактат або І -лізин; або рацемічним, наприклад, Оі -тартрат або бі -аргінін.
Цис/транс ізомери можуть бути розділені звичайною методикою, добре відомою кваліфікованим в даній галузі фахівцям, наприклад, хроматографією і фракціонованою кристалізацією.
Звичайні методики для одержання/виділення індивідуальних енантіомерів включають хіральний синтез з прийнятного оптично чистого попередника або розщеплення рацемату (або рацемату солі або похідного), наприклад, хіральна рідинна хроматографія високого тиску (РХВТ).
Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) можуть бути піддані реакції з прийнятною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом, або, у випадку, де сполука формули (І) містить кислотну або основну частину, кислота або основа, така як винна кислота або 1-фенілетиламін. Одержана ліастереомерна суміш може бути розділена хроматографією і/або фракціонованою кристалізацією і одним або обидва стереоізмери, які перетворюють у відповідний чистий енантіомер(и) способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю.
Стереоізомерні конгломерати можуть бути розділені звичайними методиками, відомими кваліфікованим в даній галузі фахівцям, дивіться, наприклад, ("Зіегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроцпав" ру Е Г. Еїїєї (У/ієу, Меж/
ХОгК, 1994)).
Сполуки даного винаходу, призначені для фармацевтичного використання, можуть вводитись як кристалічні або аморфні продукти. Вони можуть бути одержані, наприклад, як тверді пробки, порошки або плівки способами, такими як осадження, кристалізація, сушіння виморожуванням, розпилювальне сушіння або сушіння випарюванням. Індукційне або радіочастотне сушіння може бути використане з цією метою.
Вони можуть бути ведені окремо або в поєднанні з однією або більше іншими сполуками винаходу або в поєднанні з одним або більше іншими лікарськими засобами (або як будь-яка їх комбінація). Звичайно, їх будуть вводити як склад у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Термін "ексципієнт" використовують тут, щоб описати будь-який інгредієнт, інший, ніж сполука(и) винаходу. Вибір ексципієнта буде у великій мірі залежати від таких факторів, як конкретний спосіб введення, вплив ексципієнта на розчинність і стабільність і природи форми дозування.
Фармацевтичні композиції, прийнятні для доставки сполук даного винаходу і способів їх одержання, легко будуть очевидні для кваліфікованих в даній галузі фахівців. Такі композиції і способи їх одержання можуть бути знайдені, наприклад, в (Аетіпдіоп'є Рпагтасешціїса! Зсієпсев, 191 Еййоп (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, 1995)).
Оральне введення
Сполуки даного винаходу можуть бути введені орально. Оральне введення може включити ковтання, так, щоб сполука потрапляли у шлунково-кишковий тракт, або може бути залучене букальне або під'язикове введення, за допомогою якого сполука входить в потік крові безпосередньо з рота.
Склади, прийнятні для орального введення, включають тверді склади, такі як таблетки, капсули, які містять частинки, рідини або порошки, коржики (включаючи наповнені рідиною), гумки, мульти- і нано- частинки, гелі, твердий розчин, ліпосом, плівки (включаючи муко-адгезивні), овулі, спреї і рідкі склади.
Рідкі склади включають суспензії, розчини, сиропи і еліксири. Такі склади можуть бути залучені як наповнювачі в м'яких або твердих капсулах і звичайно містять носій, наприклад, воду, етанол, поліетилен гліколь, пропілен гліколь, метилцелюлозу або прийнятну олію, і один або більше емульгуючих агентів і/або суспендуючих агентів. Рідкі склади можуть також бути одержані відновленням вологовмісту твердої речовини, наприклад, з саше.
Сполуки винаходу можуть бути також використані у швидко розчинних, швидко дезинтегруючих дозованих формах, такі як описані в (Ехреп Оріпіоп іп Тнегарешіс Раїепів, 11 (6), 981-986 Бу Папд апа Снеп (2001)).
Для дозованих форм у формі таблеток, залежно від дози, лікарський засіб може складати від 1ваг.9о до 8Оваг.Уо дозованої форми, більш звичайно від 5ваг.9о до бОваг.бо дозованої форми. В доповнення до лікарського засобу, таблетки звичайно дезинтегрант. Приклади дезинтегрантів включають натрій крохмаль гліколят, натрій карбоксиметил целюлозу, кальцій карбоксиметил целюлозу, натрій кроскармелозу, кросповідон, полівінілліролідон, метил целюлозу, мікрокристалічну целюлозу, нижчу алкіл-заміщену гідроксипропіл целюлозу, крохмаль, прежелатинізований крохмаль і натрій альгінат. Звичайно, дезинтегрант буде містити від ваг. 195 до 25ваг.9о, переважно від 5ваг.9о до 20ваг.9о дозованої форми.
Зв'язувальні речовини звичайно використовують, щоб надати когезійні властивості складам у формі таблеток. Прийнятні зв'язувальні речовини включають мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукор, поліетилен гліколь, природні і синтетичні камеді, полівінілпіролідон, прежелатинізований крохмаль, гідроксипропіл целюлозу і гідроксипропіл метилцелюлозу. Таблетки можуть також містити розріджувачі, такі як лактоза (моногідрат, висушують розпилюванням моногідрат, ангідрид і тому подібне), маніт, ксилітол, глюкозу, сахарозу, сорбіт, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль і двоосновний кальцій фосфат дигідрат.
Таблетки можуть також необов'язково містити поверхнево-активні агенти, такі як лаурил сульфат натрію і полісорбат 80, і гліданти, такі як діоксид кремнію і тальк. Коли присутні, поверхнево-активні агенти можуть включати від 0,2ваг.9о до 5ваг.9о таблетки, і гліданти можуть містити від 0,2ваг.9о до 1ваг.9о таблетки.
Таблетки також звичайно містять змащувачі, такі як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеариловий фумарат натрію, і суміші стеарату магнію з лаурил сульфатом натрію. Змащувачі звичайно містять від 0,25ваг.95 до 10ваг.9о, переважно від 0,5ваг.9о до Зваг.9о таблетки.
Інші можливі інгредієнти включають антиоксиданти, барвники, смакові агенти, консерванти і агенти, які маскують смак.
Таблетки для прикладу містять до близько 8095 лікарського засобу, від близько 1Оваг.9о до близько 9Оваг.9о зв'язувальної речовини, від близько Оваг.9о до близько 85ваг.9о розріджувача, від близько 2ваг.9о до близько 10ваг.9о дезинтегранта, і від близько 0,25ваг.95 до близько 10ваг.9о змащувача.
Суміші таблеток можуть бути ущільнені безпосередньо або роликом, щоб створити таблетки. Суміші таблеток або порції сумішей можуть альтернативно бути волого-, сухо- або плавко-гранульованими, плавко- замороженими або екструдованими перед таблетуванням. Остаточний склад може містити один або більше шарів і може бути покритий або непокритий; він може навіть бути інкапсульований.
Склад таблеток обговорюється у |"Рпаптасеціїса! Оозаде ЕРопте: Тарієїв, Моі!.1", Бу Н. Перегтап апа 1.
І асптап, Магсеї! Оеккег, М.У.. М.У., 1980 (ІЗВМ 0-8247-6918-Х)|.
Тверді склади для орального введення можуть бути складені таким чином, щоб бути складами негайного мМабо зміненого вивільнення. Склади зміненого вивільнення включають склади затриманого, тривалого, імпульсного, контрольованого, спрямованого і програмованого вивільнення.
Прийнятні склади зміненого вивільнення для цілей даного винаходу розкриті у в (05 Патенті Меб,106,864).
Деталі інших прийнятних технологій вивільнення, так як високоенергійні дисперсії і осмотичні і покриті частинки розкриті у (Мегта еї аї., Рипаптасешіса! Тесппоіїоду Оп-Ііпе. 25(2), 1-14 (2001)). Застосування жувальної гумки, щоб досягнути контрольованого вивільнення, розкрите у (МО 00/352981І.
Парентеральне введення
Сполуки винаходу можуть бути також введені безпосередньо в потік крові, в м'яз або у внутрішній орган.
Прийнятні засоби для парентерального введення включають внутрішньовенні, внутрішньоартеріальні, внутрішньочеревинні, інтратекальні, внутрішньошлункові, внутрішньоуретральні, інтрастемальні, інтраакраніальні, внутрішньом'язові і підшкірні. Прийнятні пристосування для парентерального введення включають голкові (включаючи мікроголкові) інжектори, інжектори, вільні від голок, і пристрої вливання.
Парентеральні склади звичайно являють собою водні розчини, які можуть містити ексципієнти, такі як солі, вуглеводні і буферні агенти (переважно до рН від З до 9), але, для деяких застосувань, вони можуть бути більш прийнятно складені як стерильний неводний розчин або як висушена форма, для використання у поєднанні з прийнятним носієм, таким як стерильна вільна від пірогену вода.
Одержання парентеральних складів у стерильних умовах, наприклад, ліофілізацією, може охоче легко проведене стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими кваліфікованим в даній галузі фахівцям.
Розчинність сполук формули (І), які використовують в одержання паретнтеральних розчинів може бути збільшена використанням відповідних методик складання у склади, таких як введення агентів, які збільшують розчинність.
Склади для парентерального введення можуть бути складені таким чином, щоб бути складами негайного мМабо зміненого вивільнення. Склади зміненого вивільнення включають склади затриманого, тривалого, імпульсного, контрольованого, спрямованого і програмованого вивільнення. Так, сполуки винаходу можуть складатись як тверда речовина, напівтверда речовина або тиксотропна рідина для введення як імплантований склад, що забезпечує змінене звільнення активної сполуки. Приклади таких складів включають покриті лікарським засобом ендопротези судини і РОЇ А мікросфери.
Місцеве введення
Сполуки винаходу можуть також бути введені місцево у шкіру або слизову оболонку, тобто, шкірно або черезшкірно. Типові склади для цього включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, опудрювальні засоби, пов'язки, піни, плівки, шкірні пластирі, губки, імплантати, тампони, волокна, бинти і мікроемульсії.
Ліпосоми також можуть бути використані. Типові носії включають спирт, воду, мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин, поліуетиленгліколь і пропіленгліколь. Підсилювачі проникнення можуть бути введені, дивіться, наприклад, |У. Рпагт 5сі, 88 (10), 955-958 Бу Ріппіп апа Могдап (Осіорег 1999)).
Інші засоби місцевого введення включають доставку електропорацією, іонтофорезом, фонофорезом, сонофорезом і мікроколговою або безголковою (наприклад Ромаеєгіесі "М, Віо|)есі "М і т.д.) ін'єкцією.
Склади для місцевого введення можуть бути складені таким чином, щоб бути складами негайного і/або зміненого вивільнення. Склади зміненого вивільнення включають склади затриманого, тривалого, імпульсного, контрольованого, спрямованого і програмованого вивільнення.
Вдихуване/штраназальне введення
Сполуки винаходу можуть бути також введені інтраназально або інгаляцією, звичайно у формі сухого порошку (або одного, або як суміш, наприклад, в сухій суміші з лактозою, або як частинка зі змішаних компонентів, наприклад, змішана з фосфоліпідами, як фосфатидилхолін) з порошкового інгалятора або, як аерозольний спрей з аерозольного контейнера, насосу, спрею, пульверизатора (переважно пульверизатора, використовуючи електродинаміки, щоб виробити тонкоподрібнену димку), або розпилювача, з або без використання прийнятного пропеленту, такого як 1,1,1,2-тетрафторетан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторетан. Для інтраназального застосування, порошок може містити біоадгезивний агент, наприклад, цитозан або циклодекстрин.
Аерозольний контейнер, насос, спрей, пульверизатор або розпилювач містить розчин або суспензію сполук(и) винаходу, що містить, наприклад, етанол, водний етанол або прийнятний альтернативний агент для диспергування, солюбілізування або продовженого вивільнення від активної речовини, пропелент(и) як розчинник і необов'язковий суфрактант, такий як сорбіт триолеат, олейнова кислота або олігомолочна кислота.
Перед тим, як використовувати у складі сухого порошку або суспензії, лікарський продукт мікронізують до розміру, прийнятного для доставки інгаляцією (звичайно менше ніж 5 мікронів). Це може бути досягнуте будь- яким відповідним способом подрібнення у порошок, таким як подрібнення спіральним струменем, струминне подрібнення псевдозрідженим шаром, обробка понадкритичним середовищем з тим, щоб сформувати наночастинки, гомогенізація високого тиску або розпилювальне сушіння.
Капсули (зроблені, наприклад, з желатину або НРМС), витяжні пластирі та картриджі для застосування в інгаляторі або інсуфляторі можуть бути складені таким чином, щоб містити порошкову суміш сполуки винаходу, прийнятну порошкову основу, таку як лактоза або крохмаль і модифікатор швидкодії, такий як 1- лейцин, маніт або стеарат магнію. Лактоза може бути ангідридною або у формі моногідрату, переважно останнє. Інші прийнятні ексципієти включають декстран, глюкозу, мальтозу, сорбіт, ксилітол, фруктозу, сахарозу і трегалозу.
Склад прийнятного розчину для застосування в пульверизаторі, використовуючи електродинаміку, щоб виробити тонкоподрібнену димку, може містити від 1мкг до 20мг сполуки винаходу за приведення у дію і об'єм приведення у дію може змінюватись від їмкл до 100мкл. Типовий склад може містити сполуку формули (1), пропіленгліколь, стерильну воду, етанол і хлорид натрію. Альтернативні розчинники, які можуть використовуватись замість пропіленгліколю, включають гліцерин і поліетиленгліколь.
Прийнятні смакові домішки, такі як ментол і левоментол, або підсолоджувачі, такі як сахарин або сахарин натрій, можуть бути додані до таких складів винаходу, призначених для вдихуваного/інтраназального введення.
Склади для вдихуваного/нтраназального введення можуть бути складені таким чином, щоб бути складами негайного і/або зміненого вивільнення, наприклад, полі(ОІ -молочна-співгліколева кислота (РОЇ А).
Склади зміненого вивільнення включають склади затриманого, тривалого, імпульсного, контрольованого, спрямованого і програмованого вивільнення.
У випадку сухих порошкових інгаляторів і аерозолів, одиниця дозування визначається за допомогою клапана, який доставляє дозовану кількість. Одиниці відповідно до винаходу звичайно приладжують так, щоб вводити дозовану кількість або "вдих", що містить від 1 до 100мкг сполуки формули (І). Загальна щоденна доза звичайно буде знаходитись в діапазоні від 5ХОмкг до 20мг, що може бути введене як єдина доза або, більш звичайно, як розділені дози протягом дня.
Ректальне/інтравагінальне введення
Сполуки винаходу можуть вводитись ректально або вагінально, наприклад,ув формі супозиторію, песарію або клізми. Масло-какао є традиційною осоновою супозиторію, але різні альтернативи можуть такою бути використані, де прийнятно.
Склади для ректального/вагінального введення можуть бути складені таким чином, щоб бути складами негайного і/або зміненого вивільнення. Склади зміненого вивільнення включають склади затриманого, тривалого, імпульсного, контрольованого, спрямованого і програмованого вивільнення.
Очне/вушне введення
Сполуки винаходу можуть також бути введені безпосередньо в око або вухо, звичайно у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, рН-регульованому стерильному сольовому розчині. Інші склади, прийнятні для очного і вушного введення, включають мазі, біораскладані (наприклад абсорбовані гелеві губки, колаген) і небіораскладані (наприклад силікон) імплантати, облатки, лінзи і гранульовані або везикулярні системи, такі як ніосоми або ліпосоми. Полімер, такий як зшита поліакрилова кислота, полівінілспирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетгилцелюлоза, або метилцелюлоза, або гетерополісахаридний полімер, наприклад, геланова камедь, можуть бути введені разом з консервантом, таким як бензалконій хлорид. Такі склади можуть також бути введені іонтофорезом.
Склади для очного/вушного введення можуть бути складені таким чином, щоб бути складами негайного мМабо зміненого вивільнення. Склади зміненого вивільнення включають склади затриманого, тривалого, імпульсного, контрольованого, спрямованого і програмованого вивільнення.
Інші технології
Сполуки винаходу можуть бути об'єднані з розчинними макромолекулярними об'єктами, такими як циклодекстрин і його прийнятні похідні або поліетилен гліколь-вмісні полімери, для того, щоб вдосконалити міру їх розчинності, розкладання, маскування смаку, біодоступності і/або стабільності для застосування у будь-яких вищезазначених способах введення.
Комплекси лікарський засіб-циклодекстрин, наприклад, звичайно корисні для більшості дозованих форм і шляхів введення. Можуть бути використані як адукти, так і неадукти. Як альтернатива до прямого утворення комплексу з лікарським засобом, циклодекстрин може бути використаний як допоміжна домішка, тобто, як носій, розріджувач або солюбілізатор. Найбільш часто використовують для цих цілей альфа-, бета- і гама- циклодекстрини, приклади яких можуть бути знайдені у (патентних заявках МеМмеУуО 91 /11172, МО 94/02518 і
МО 98/551481..
Набори
Оскільки може бути бажаним введення комбінації активних сполук, наприклад, з метою лікування конкретного захворювання або стану, в об'ємі даного винаходу лежить те, що дві або більше фармацевтичних композицій, щонайменше одна з яких містить сполуку відповідно до винаходу, можуть зручно бути об'єднані у формі набору, прийнятного для співведення композицій.
Так, набір за винаходом включає дві або більше окремі фармацевтичні композиції, щонайменше одна з яких містить сполуку формули (І) відповідно до винаходу, і засоби для окремого зберігання згаданих композицій, такі як контейнер, розділена пляшка або розділений фольговий пакет. Приклад такого набору являє собою добре знайому блістерну упаковку, яка використовується для пакування таблеток, капсул і тому подібне.
Набір за винаходом зокрема прийнятний для введення різних дозованих форм, наприклад, оральних і парентеральних, для введення окремих композицій з різними інтервалами дозування, або для титрування окремих композицій одна проти іншої. Щоб сприяти відповідності, набір звичайно містить керівництва для введення і може бути забезпечений так званою пам'яткою.
Дозування
Для введення людині, загальна щоденна доза сполук винаходу звичайно знаходиться в діапазоні від 0,05мг до 100мг залежно, звичайно, від способу введення, переважно в діапазоні від 0,1мг до 5Омг і більш переважно в діапазоні від О0,5мг до 20мг. Наприклад, оральне введення може вимагати загальну щоденну дозу від мг до 20Омг, в той час як внутрішньовенна доза може тільки вимагати від 0,5мг до 10мг. Загальна щоденна доза може бути введена як єдина або розділені дози.
Такі дозування базуються на середній людині, яка має вагу від близько 65кг до 7Окг. Терапевт легко зможе визначити дози для тих, чия вага виходить за межі цього діапазону, як наприклад для дитини і людей похилого віку.
Для уникнення сумніву, посилання тут на "лікування" включають посилання на радикальне, паліативне і профілактичне лікування. 5-НТа агоніст даного винаходу може бути корисно поєднаний з іншою фармакологічно активною сполукою або з двома або більше іншими фармакологічно активними сполуками, особливо у лікуванні захворювання шлунково-стравохідного рефлюксу. Наприклад, 5-НТа агоніст особливо сполука формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, як визначено вище, може вводитись одночасно, послідовно або окремо у поєднанні з одним або більшими агентами, які вибирають з: (і) антагоністів гістамін Но рецептора, наприклад ранітидин, лафутидин, нізатидин, циметидин, фамотидин і роксатидин; (її) інгібіторів протонового насосу, наприклад, омепразол, езомепразол, пантопразол, рабепразол, тенатопразол, ілапразол і ланзопразол; (її) антагоністів кислотного насосу, наприклад, сорапразан, ревапразан(унН-1885), А2О-0865, С5-526, АШ-
2064 і МЮА-20379-8; (м) оральних антацидних сумішей, наприклад Мааїох", Аішагох" і Самівсоп"; (м) захисних засобів слизової оболонки, наприклад, полапрецинк, екабет натрій, ребаміпід, тепренон, цетраксат, сукралфат, хлорпілін-мідь і плаунотол; (мі) САВА агоністів, наприклад, баклофен і А2О-3355; (м) а2 агоністів, наприклад, клонідин, медетомідин, лофексидин, моксонідин, тизанідин, гуанфацин, гуанабенз, таліпексол і дексмедетомідин; (мії) похідних ксантину, наприклад, теофілін, амінофілін і доксофілін; (їх) антагоністів кальцію, наприклад, аранідипін, лацидипін, фалодипін, азелнідипін, клінідипін, ломеризин, дилтіазем, галопаміл, ефонідипін, нізолдипін, амлодипін, лерканідипін, бевантоло, нікардипін, ізрадипін, бенідипін, верапаміл, нітрендипін, барнідипін, пропафенон, манідипін, бепридил, ніфедипін, нілвадипін, німодипін, ніфедипін іфазудил; (х) агоністи бензодіазепіну, наприклад, діазепам, залеплон, золпідем, галоксазолам, клоназепам, празепам, квазепам, флутазолам, триазолам, лорметазепам, мідазолан, тофізопам, клобазам, флунітразепам і рлутопразепам; (хі) аналоги простагландину, наприклад Простагландин, мізопростол, трепростиніл, езопростенол, латанопрост, ілопрост, берапрост, енпростил, ібудиласт і озагрел; (хії) гістамін Нз агоністи, наприклад, В-альфа-метилгістамін і ВР-294; (хії) протишлункові агенти, наприклад, Протишлункова вакцина, ітриглумід і 272-360; (хім) 5-НТз антагоністи, наприклад, долазетрон, палонозетрон, алозетрон, азазетрон, ламозетрон, мітразапін, гранізетрон, тропізетрон, Е-3620, онданзетрон і індизетрон; (ху) трициклічні антидепресанти, наприклад, іміпрамін, амітриптилін, кломіпрамін, амоксамін і лофепрамін; (хмі) агоністи САВА, наприклад, габапентин, топірамат, цинолазепам, клоназепам, прогабід, бротизолам, зопіклон, прегабалін і езопіклон; (хмії) опіоїдні анальгетики, наприклад, морфін, героїн, гідроморфон, оксиморфон, леворфанол, левалорфам, »метадон, меперидин, фентаніл, кокаїн, кодеїн, дигідрокодехн, оксикодон, гідрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфін, налоксон, налтрексон, бупренорфін, буторфанол, налбуфін і пентазоцин; (хмії) аналоги соматостатину, наприклад, октреотид, АМ-238 і РТА-3173; (хіх) активатор СІ каналів: наприклад лубіпростон; (хх) селективні інгібітори оберненого захоплення серетоніну, наприклад сертралін, есциталопрам, флуоксетин, нефазодон, флувоксамін, циталопрам, мілнаципран, пароксетин, венлафаксин, трамадол, сибутрамін, дулоксетин, дезфенлафаксин і депоксетин; (ххі) антихолінергічні засоби, наприклад, дицикломін і гіосціамін; (ххії) проносні засоби, наприклад, ТіїураФф), Буроде!Ф, Копзу!їю), Ізоде!б, НедшапФ), СеіІємасф і Могтасо!Ф); (ххії) скловолоконні продукти, наприклад МегатисіФ); (ххім) антиспазматичні засоби, наприклад, мебеверин; (хху) антагоністи допаміну, наприклад, метоклопрамід, домперидон і левосульпірид; (ххмі) холінергічні засоби, наприклад, неостигмін (ххмії) інгібітор АСНЕ: галантамін, метрифонат, ривастигмін, ітоприд і донепезил; (ххміїї) Антагоністи тазікініну (МК), особливо, МК-3, МК-2 і МК-1, наприклад, антагоністи, непадутант, саредутант, талнетант, (аН,9А)-7-ІЗ,5-тіс(трифторметил)бензилі/-8,9,10,11-тетрагідро-9-метил-5-(4- метилфеніл)-7Н-/П1 ,4|діазоциної(2,1-9|П1, 7|Інафтиридин-6-13-діон (ТАК-637), 5-І2А8,35)-2-(1 8)-1-І3,5- біс(трифторметил)феніл|етокси-3-(4-фторфеніл)-4-морфолініл|метилі/|-1,2-дигідро-3Н-1,2,4-триазол-З-он (МК- 869), ланепітант, дапітант і 3-(2-метокси-5-(трифторметокси)феніл|метиламіно|-2-феніл-піперидин (25, 35).
Спосіб оцінки біологічних активностей: 5-НТаи рецептор зв'язувальні властивості сполук даного винаходу визначають відповідно до наступних методик.
Одержання Мембрани
Голови свиней поставляли з бойні. Стриарні тканини розтинали, зважували і гомогенізували у 15 об'ємах 50ММ льодяного НЕРЕБ (рН7,5) в гомогенізаторі Роїуїоп (ЗОсек. на повній швидкості). Суспензію центрифугували при 48,0009 і 4"С протягом 5хв. Одержану гранулу ресуспендували у відповідному об'ємі 50мММ льодяного НЕРЕ5, розподіляли в аліквоти і зберігали при -80"С, до використання.
Бичачі голови також поставляли з бойні. Стриарні тканини розтинали, зважували і гомогенізували у 20 об'ємах 50ММ льодяного Ттіз-НСЇІ (рН7,4) в гомогенізаторі Роїуїгоп (ЗОсек. на повній швидкості). Суспензію центрифугували при 20,000д і 4"С протягом ЗО0хв. Одержану гранулу ресуспендували у 15 об'ємах 50сМ льодяного Ттгіз-НСЇ, гомогенізували і центрифугували знову таким же чином. Кінцеву гранулу ресуспендували у відповідному об'ємі 50мМ Ттів-НСЇ, розподіляли в аліквоти і зберігали при -80"С, до використання.
Тканини кори головного мозку видаляли з самців щурів Зргадие-ОСамеу (50) (Чарап 51 С), зважували і вміщували у 10 об'ємів 50ОмММ льодяного Ттіз-НСІ (рН?7,5). Їх гомогенізували в гомогенізаторі Роїуїгоп (ЗОсек. на повній швидкості) і згодом центрифугували при 480009 і 4"С протягом 15хв. Одержану гранулу ресуспендували в 50тМ льодяного Ттіз-НСЇ, гомогенізували і центрифугували знову таким же чином. Кінцеву гранулу ресуспендували у відповідному об'ємі 50мММ Ттгіз-НСЇ, розподіляли в аліквоти і зберігали при -80"С, до використання.
Протеїнові концентрації гомогенатів визначали способом Бредфорда або ВСА протеїновим способом (Пірс) з В5А як стандартом.
Випробування на зв'язування
Властивості сполук для 5-НТ4 рецепторів свиней або биків і 5-НТз рецепторів щурів оцінювали з використанням радіомічених специфічних лігандів, (А 113808 (1-(2-(метилсульфоніл)етил|-4- піперидинілуметил-ЗНІ-1 Н-індол-8-карбоксилат) і ВВІ. 43694. (1-Метил-М-(9-Іметил-ЗНІ-9-азабіцикло!|3,3,1|нон-
З-іл)-1Н-індазол-З-карбоксамід). Сполуки інкубували з 25-100рМ ІНІ-ОВ 113 808 (Атегепат) і 0,6-1мг білка свинячих або бичачих стриарних мембран, суспендованих в кінцевому об'ємі 0,8-їІмл 50мМ Ттів-НСЇІ (рн?7,5).
Неспецифічне зв'язування визначали з 10-50мкМ 5-НТ. Зв'язування 0,3нМ (ЗНІ-ВВІ. 43694 (МЕМ) вимірювали, використовуючи 400нг білка кортикальних мембран щурів, суспендованих в кінцевому об'ємі 500мкл 50ММ
Тгів-НСЇІ (рН7,5). Неспецифічне зв'язування визначали з 10мкМ 5-НТ.
Планшети інкубували при кімнатній температурі на планшетному шейкері протягом ЗОхв. Випробування припиняли швидким фільтруванням, використовуючи Вгапаєї! харвестер клітин через фільтри УмаЇас-В, попередньо вимочені в 0,295 полі(етиленімін)у при 4"С протягом 60-90хв. Фільтри промивали тричі мл льодяного 50ОММ НЕРЕФ5, і висушували у мікрохвильовому пристрої або при кімнатній температурі. їх пакували і нагрівали за допомогою сцинтилятора "МеШіех" (Ууайас) або вимочували в Веїаріагезсіпі (УМаїЇас).
Рецепторзв'язану радіоактивність вимірювали, використовуючи лічильник "Від-ерої", лічильник Вегїаріаїе (УУаїіас) або І 5 лічильник (Раскага).
Зв'язування людського 5-НТа (1)
Людські 5-НТаа) трансфековані НЕК293 клітини одержували і вирощували власного виготовлення. Зібрані клітини суспендували в 50мМ НЕРЕБ5 (рН7,. при 4"С), доповнюючи протеаза інгібіторним коктейлем (Военгіпдег, 1:1000 розбавлення) і гомогенізували, використовуючи ручний Роїуїоп РТ 1200 подрібнювач, встановлений на повну потужність, протягом Зб0сек. на льоду. Гомогенати центрифугували при 40,000х49 при 4"С протягом З0хв. Гранули ресуспендували в 5Х0ММ НЕРЕЗ (рнН?7.,4 при 4"С) і центрифугували ще раз таким же чином. Кінцеві гранули ресуспендували у відповідному об'ємі 50мМ НЕРЕ5 (рнН7,. при 2575), гомогенізували, аліквотували і зберігали при -80"С, до використання. Аліквоту мембранних частинок використовували для визначення концентрації білку, використовуючи набір ВСА білкового аналізу (РІЕВСЕ) і
АВМО»Х планшетний зчитувач (У/аїІас).
Для експериментів на зв'язування інкубували 25мкл тестованих сполук з 25мкл (ЗНІ-С8113808 (АтегеНнат, кінцеве 0,2нМ) і 150мг мембранного гомогенату і МУСА-5РА гранульованих (АтегзПпат) суспензійних розчинів (1Омкг протеїну і їмг 5РА шариків/клітину) протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Неспецифічне зв'язування визначали їмкМ (Н113808 (Тосгіз) при кінцевій концентрації. Інкубацію припиняли центрифугуванням при 1000 рт. Рецептор-зв'язувальну радіоактивність визначали за допомогою підрахування з планшетним лічильником МісгтоВеїа (УМаПас).
Всі сполуки, одержані у робочих прикладах, як описано нижче, були тестовані цим способом, і вони показали значення Кі від 0,ЗНМ до ЗОНМ щодо інгібування зв'язування у 5-НТ»5 рецепторі.
Зв'язування людського 5-НТа (2)
Людські 5-НТа(а) трансфековані НЕК293 клітини одержували і вирощували власного виготовлення. Зібрані клітини суспендували в 50мММ Тіз буфері (рН7,4 при 4"С), доповнюючи протеаза інгібіторним коктейлем (Военгіпдег, 1:1000 розбавлення) і гомогенізували, використовуючи ручний Роїуїоп РТ 1200 подрібнювач, встановлений на повну потужність, протягом Зб0сек. на льоду. Гомогенати центрифугували при 40,000х49 при 4"С протягом 10хв. Гранули ресуспендували в 50мМ Ттгіз буфері (рН7 4 при 4"С) і центрифугували ще раз таким же чином. Кінцеві гранули ресуспендували у відповідному об'ємі 5Х0ММ Тіз буферу (рнН7,4 при 2575), який містить 10ММ Масі», гомогенізували, аліквотували і зберігали при -80"С, до використання. Аліквоту мембранних частинок використовували для визначення концентрації білку, використовуючи набір ВСА білкового аналізу (РІЕВСЕ) і АВМО»5хХ планшетний зчитувач (УаїІас).
Для експериментів на зв'язування інкубували 5Омкл тестованих сполук з 50мкл (ІЗНІ 5-НТ (Атегзпат, кінцеве 8,0нМ) і 400мкл мембранного гомогенату (З00мкг білок/канал)у протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Неспецифічне зв'язування визначали 50мкМ сА113808 (Тосіїів) при кінцевій концентрації. Всі інкубації припиняли швидким вакуумним фільтруванням над 0,295 РЕ! просоченим скловолоконним фільтрувальним папером, використовуючи харвестер ВВАМОЕЇ, з наступними трьома промиваннями 50ММ
Тіз буфером (рнН7,4 при 25"С). Рецептор-зв'язувальну радіоактивність визначали рідинним сцинтиляційним лічінням, використовуючи лічильник Раскага І 5.
Всі сполуки Прикладів показали 5НТа4 рецепторну афінність.
Функціональне випробування:
Наявність 5-НТа рецепторів у стравоході щурів і здатність демонструвати частковий агонізм в одержання
ТММ повідомляються в літературі |Див. сх.5. Вахіег єї ам. Майпуп-Зсптієдерего з Агосн РІагтасої! (1991) 343: 439-446; М. МиКкіко еї аІ. УРЕТ (1997) 283:1000-1008; апа Ду). ВНеємез еї аї. Вг. У. Рнаптасої. (1991) 103: 1067- 1072). Більш конкретно, часткова агоністична активність може бути виміряна відповідно до наступних процедур.
Самців 5О щурів (Спапев Вімег), які важать 250-350г, оглушали і потім вбивали шийним вивихом.
Стравохід розтинали від безпосередньо проксимального до шлунку (включаючи частину шлунку, щоб позначити дистальний відділ) до рівня трахеї і потім вміщували у свіжий розчин Кребса.
Зовнішній скелетний м'язовий шар видаляли в один хід за допомогою очищення його від шару гладкого м'язу, який лежить нижче, використовуючи хірургічні щипці (до напряму трахеї). Залишковий внутрішній канал гладкого м'язу був відомий як ТММ. Його відрізали на 2см від первинного "кінця шлунку" і залишок відкидали.
ТММ вкладали як цільні "відкриті" канали в подовжньому напрямі в 5мл органні бані, заповнені теплим (32"С) аерованим Кребс. Тканини вміщували під початковою напругою 750мг і було дозволяли урівноважитись протягом 60 хвилин. Тканини перенапружували двічі з 15 хвилинними проміжками протягом періоду урівноваження. Швидкість потоку насосу встановлювали на 2мл/хв. протягом цього часу.
Після урівноваження насос відключали. Тканини піддавали дії їмкМ карбохоліну і скорочували і досягали до стійкого рівня скорочення протягом 15 хвилин. Тканини потім піддавали дії їмкМ 5-НТ (щоб затравити тканини). Тканини розслаблялись у відповідь на 5-НТ досить швидко - протягом 1 хвилини. Як тільки виникало максимальне розслаблення і здійснювалось вимірювання, тканини промивали при максимальній швидкості (ббмл/хв.) протягом щонайменше 1 хвилини і поки базовий вихідний рівень не був встановлений (пре- карбохолін і 5-НТ) (звичайно, вихідний рівень падає нижче первинного, що слідує за початковим урівноваженням). Швидкість потоку насосу зменшували до 2мл/хв. і тканини залишали на 60 хвилин.
Кумулятивна крива концентрація-ефект (СЕС) до 5-НТ будували для діапазону від О0,1нМ до 1мкМ, з шагом збільшення одиниці наполовину (5-НТ крива 1 для аналізу даних). Час контактування між дозами був З хвилини або доти, доки не встановлювалось плато. Тканини відповідали швидше, коли концентрація 5-НТ у ванні збільшувалась. У кінці кривої, тканини промивали (при максимальній швидкості) якомога швидше, щоб уникнути десинсибілізації рецепторів. Швидкість потоку насосу зменшували до 2мл/хв. і тканини залишали на 60 хвилин
Другий СЕС був проведений - або для 5-НТ (для тканин контрольованого часу), інших агоністів 5-НТ4 (стандарт) або тестованої сполуки (крива 2 для аналізу даних). Час контактування змінювався для інших 5-НТ4 агоністів і тестованих сполук і адаптований відповідно до індивідуальних відповідей тканин для кожного конкретного агента. У тканинах, які піддаються дії тестованої сполуки, висока концентрація (1мкМ) 5-НТаА антагоніста (58 203,186: 1Н-індол-З3-карбонова кислота, 2-(1-піперидиніл)етиловий ефір, Тосгіз) була додана до бані, після останньої концентрації тестованої сполуки. Це було зроблено з тим, щоб побачити, чи буде змінене будь-яке агоніст-індуковане розслаблення (якщо присутнє). 5В 203,186 змінював 5-НТ індуковане розслаблення, відновлюючи первинний ступінь тканини карбахолін-індукованого тонусу тканини.
Агоністична активність тестованих сполук була підтверджена за допомогою попереднього інкубування тканин з 100нНМ стандартним 5НТа4 антагоністом, таким як 58 203,186. 5В 203,186 додавали до бані за 5 хвилин перед додаванням карбахінолу до кривої 2. Тканини повинні бути "спарені" для аналізу даних, тобто тестовану сполуку за відсутності 58 203,186 в одній тканині порівнювали з тестованою сполукою у присутності
ЗВ 203,186 в окремій тканині. Було неможливим провести криву 3, тобто 5-НТ криву 1, з наступною кривою 2 тестованої сполуки (-58 203,186), з наступною кривою 2 тестованої сполуки (458 203,186).
Агоніст-індуковане зростання САМР в людських 5-НТа(а) трансфекованих НЕК293 клітинах
Людські 5-НТаа) трансфековані НЕК293 клітини одержували і вирощували власного виготовлення. Клітини вирощували при 37"С і 595 СО» в ОМЕМ, доповненим 1095 РОБ, 20мММ НЕРЕЗ (ріН7,4), 200мкг/мл гігроміцину В (с4ірсо), 10бодиниць/мл пеніциліну і 100мкг/мл стрептоміцину.
Клітини вирощували до 60-8095 конфлюентності. У попередній день до обробки сполуками діалізований
ЕС5 (Сірсо) заміщували на нормальний і клітини інкубували протягом ночі.
Сполуки готували в 9б-ямкові планшети (12,5мкл/ямку). Клітини збирали з РВБ/ІММ ЕОТА, центрифугували і промивали РВ5. На початку випробування, клітинну гранулу ресуспендували в ОМЕМ, доповненому 20ММ НЕРЕ5, 10мкМ паргіліну (бідта) і 1мМ 3-ізобутил-1-метилксантину (бідта) у концентрації 1,6х10клітин/мл і залишали на 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакцію ініціювали додаванням клітин в планшети (12,5мкл/ямку). Після інкубування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, додавали 195
Тритон Х-100, щоб зупинити реакцію (25мкл/ямку) і планшети залишали протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Гомогенне основане на флуоресценції виявлення з часовим розділенням САМР (5спегпа) здійснювали відповідно до інструкцій виробника. АНУО»:х мультимічений лічильник (УМаїїас) використовували, щоб виміряти НТАЕ (збудження 320нм, виділення 66б5нм/620нм, час затримання 5Омксек., вікно 40Омксек.).
Дані аналізували, основуючись на співвідношенні інтенсивності флуоресценції кожної ямки при 62Онм і бб5нм, з наступним кількісним аналізом САМР, використовуючи стандартну криву САМР. Збільшення вироблення САМР, яке викликається кожною сполукою, було нормалізоване до кількості САМР, продукованої 1000нМ серотоніну (Зідта).
Всі сполуки Прикладів показали 5НТа4 рецепторну агоністичну активність.
Зв'язування людського дофетиліду
Людські 5-НТаа) трансфековані НЕК293 клітини одержували і вирощували власного виготовлення. Зібрані клітини суспендували в 50мМ Тгіз-НСЇ (рн7,4 при 4"С) і гомогенізували, використовуючи ручний Роїуїоп РТ 1200 подрібнювач, встановлений на повну потужність, протягом 20сек. на льоду. Гомогенати центрифугували при 40,000х9 при 4"С протягом 20хв. Гранули ресуспендували, гомогенізували і центрифугували ще раз таким же чином. Кінцеві гранули ресуспендували у відповідному об'ємі 5Х0мММ Тігіз-НСЇІ, 10мМ КСІ, 1мМ Масі» (рн?о,4 при 25"С), гомогенізували, розділяли на аліквоти і зберігали при -80"С, до використання. Аліквоту мембранних частинок використовували для визначення концентрації білку, використовуючи набір ВСА білкового аналізу (РІЕВСЕ) і АВМО»хХ планшетний зчитувач (УаїЇІас).
Випробування на зв'язування проводили в повному об'ємі 200мкл в 96-ямкових планшетах. Двадцять мкл тестованих сполук інкубували з 20мкл ІНІ-дофетиліду (Атегепат, кінцевий 5нНМ) і 160мкл мембранного гомогенату (25мг білка) протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Неспецифічне зв'язування визначали 10мкМ дофетиліду при кінцевій концентрації. Інксубування припиняли швидким вакуумним фільтруванням над 0,595 попередньо вимоченим СЕ/В Веїаріасге фільтром, використовуючи 5Каїгоп харвестер клітин з 50мММ Ттів-
НОСІ, 10мММ КСІ, їмМ Масіг, рН 7,4 при 4"С. Фільтри висушували, вкладали в типові пакети і наповнювали
Веїгаріайе 5сіпі. Радіоактивне зв'язування до фільтра визначали лічильником У/аІас Веїаріаїе.
Випробування нега
Клітини НЕК 293, які стабільно експресують калієвий канал НЕНОС, використовували для електрофізіологічного дослідження. Методологія для стабільної трансфекції цього каналу в клітинах НЕК може бути знайдена в іншому джерелі (2.2Нпои еї аї., 1998, Віорпузіса! |оигпа!, 74, рр.230-241|. Перед днем експериментування, клітини збирали з клітинних колб і вміщували на покривне скло у стандартному середовищі МЕМ з 1095 РОБ. Покриті клітини зберігали в інкубаторі при 37"С, який підтримується в атмосфері 959502/59050». Клітини досліджували між 15-28год. після збирання.
Струми НЕКО досліджували, використовуючи стандартний метод "відкриття-закриття" в повноклітинній формі. Протягом експерименту клітини переохолоджували стандартним зовнішнім розчином наступної композиції (мМ); Масі, 130; КСІ, 4; Сасі», 2; Мосі», 1; Глюкоза, 10; НЕРЕ5, 5; рн7,4 з Маон. Повноклітинні записи здійснювали, використовуючи петч-піпетковий ампліфікатор і петч-піпетки, які мають опір 1-ЗМОНт, коли заповнені стандартним внутрішнім розчином наступного складу (мМ); КСІ, 130; Мо9АТР, 5; Масі», 1,0;
НЕРЕЗ, 10; ЕСТА 5, рн7,2 з КОН. Тільки ці клітини з опорами доступу нижче 15МО та опорами ущільнення »160 були прийняті для подальшого експериментування. Компенсація послідовних опорів була прийнята аж до максимально 8095. Не було здійснено видалення витоку. Однак, прийнятний опір доступу залежав від розміру записаних струмів і рівня компенсації послідовних опорів, що може безпечно використовуватись.
Слідуючи досягненню повноклітинної конфігурації і достатнього для клітинного діалізу з піпеточним розчином (»5хв.), стандартний протокол напруги застосовували до клітини, щоб викликати мембранні струми. Протокол напруги є таким, як зазначено нижче. Мембрану деполяризували з вихідного потенціалу у -ВОмВ до 420мВ протягом 1000мс. Це закінчувалось падінням лінійного вимірювання напруги (швидкість 0,5мв в мсек.) назад до вихідного потенціалу. Протокол напруги застосовували до клітини безперервно протягом експерименту кожні 4 секунди (0,25Гц). Амплітуда максимального струму встановлювалась близько 40мВ протягом вимірювання лінійної зміни. Як тільки одержували стійкі викликані струмові відповіді у зовнішньому розчині, носій (0,595 ЮМ5О у стандартному зовнішньому розчині) застосовували протягом 10-20хв. за допомогою перистальтичного насосу. Забезпечувались мінімальні зміни в амплітуді викликаної струмової відповіді у стані контролю носієм, тестовану сполуку або 0, 3, 1, 3, 10мкМ застосовували протягом 10-хвилинного періоду 10- хвилинний період включав час, який розчин, який постачається, проходив через трубу з резервуару розчину до зчитувальної камери через насос. Час піддавання клітин дії розчину сполук був більше, ніж 5хв. після того, як концентрація лікарського засобу в ямці камери досягла бажаної концентрації. Спостерігалася оборотність.
Нарешті, клітини піддавали дії високої дози дофетиліду (5мкМ), специфічного блокатора ІКг, щоб оцінити інтенсивний ендогенний струм.
Всі експерименти були виконані при кімнатній температурі (23ж2417С). Викликані мембранні струми зчитувати оп-Ііпе на комп'ютері, фільтрували при 500-1КГц (Бессель -ЗдБ) і відбирали зразки при 1-2КГц, використовуючи петч-піпетковий ампліфікатор і специфічне програмне забезпечення аналізування даних.
Амплітуду максимального струму, яка виникала при близько 40мВ, вимірювали незалежно на комп'ютері.
Середнє арифметичне десяти значень амплітуди підраховували в контрольних умовах і у присутності лікарського засобу. Відсоткове зниження Ім в кожному експерименті одержували нормалізованим значенням струму, використовуючи наступну формулу: Ім-(І-Іо/с)х100, де Іо являє собою середнє значення струму у присутності лікарського засобу і їс являє собою середнє значення струму у контрольних умовах. Окремі експерименти виконували для кожної концентрації лікарського засобу або узгодженого у часі контролю, і середнє арифметичне в кожному експерименті визначали як результат дослідження.
Півжиття у мікросомах печінки людини (НІМ)
Тестовані сполуки (1мкМ) інкубували з 3,3ММ Масі» і 0,7в8мг/мл НІМ (НІ-101) в 100мМ кальцій фосфатного буферу (рн7,4) при 37"С на 96-ямковому планшеті. Реакційну суміш розділяли на дві групи, не-Р450 групу і
Р4і50 групу. МАОРН додавали тільки до реакційної суміші групи Р450. Аліквоту зразків групи Р450 збирали у точці часу в 0, 10, 30, і 60 хвилин, де 0 хвилинна точка часу вказувала на час, коли МАОРН додавали в реакційну суміш групи Р450. Аліквоту зразків не-Р450 групи збирали в точці часу у -10 і 65 хвилин. Зібрані аліквоти екстрагували розчином ацетонітрилу, який містить внутрішній стандарт. Осаджений білок центрифугували в центрифузі (2000о06./хв, 15хв.). Концентрацію сполуки в супернатанті вимірювали системою
РХ/М5/М5.
Значення півжиття одержували за допомогою побудови натурального логарифму співвідношення максимальної зони сполук/внутрішнього стандарту проти часу. Нахил прямої найкращого узгодження через точки дає ступінь метаболізму (К). Це перетворювали у значення півжиття, використовуючи наступні рівняння:
Півжиття хІп 2/К
Спосіб моделі шлункового вивільнення у щурів:
Впливи сполук на шлункове вивільнення у щурів досліджували модифікованим способом (О.А. Огорріетап еї аї., У. Рпаптасої. Меїйодавз 4, 227-230 (1980)). Тестовану їжу, знежирену калорійну їжу одержували відповідно до способу |5. екі еї аї., Аггпеїт.-Рогесп./Огид ВНев. 49 (П), 618-625 (1999)). 1255-50 щурів (самець, 7м, 230- 270г) придбавали у Спапев Вімег дарап (Аїзиді). Цих щурів використовували в експериментах через один тиждень акліматизації. В експериментах щури голодували за 15 годин перед експериментами, але дозволяли вільний доступ до води. За сорок п'ять хвилин до початку експерименту, воду вилучали з клітки, щоб запобігти одержання щурами води. За п'ять хвилин до введення тестованої їжі, тестовані сполуки, цизаприд або носій дозували відповідним шляхом щурам (п-8-10) в об'ємі Омл на 100г ваги тіла. Цизаприд (Змг/кг) використовували як позитивний контроль для експерименту. Щурам давали Змл тестованої їжі шляхом примусового харчування і повертали у клітки. Через тридцять хвилин після введення їжі, щурів вибраковували піддаванням дії СО». Після серединної лапаратомії, шлунок лігували в нижчому стравохідному сфінктері (1 Е5) і пілорусі. Потім шлунок видаляли і зважували (А). Після того, як шлунок відкривали і промивали 0,990 сольовим розчином, його блотували спереду тканиною, щоб видалити будь-яку надмірну рідину, і зважували знову (В). Після вивільнення щурів, які з'їли випорожнення або наданий штучний промах, ступінь шлункового вивільнення для індивідуальних тварин підраховували за формулою:
Ступінь шлункового вивільнення (95) «(А-В)/вага тестованої їжі.
Шлункова моторика у свідомих собак:
Хірургічну операцію на собаках виконували модифікованим способом 7. оп еї аї. |Завігоепіегої. Урп., 12,275-283 (1977)). Впливи тестованих сполук на шлункову моторику у собаках досліджували модифікованим способом М. Тозпіда еї а. |У. Рпаптасої.Ехр/ТНег., 257, 781-787 (1991).
Оцінка в голодному стані: Тваринам хронічно імплантували тензометричний датчик сили в тіло шлунку, і піддавали голодуванню протягом ночі перед експериментом. Шлункову моторику безперервно зчитували системою телеметрії протягом д8год. після введення сполуки. Щоб кількісно визначити зміну у моториці травного тракту, індекс моторики визначали як ділянку під кривими скорочення протягом кожного 2-годинного періоду, розділеного піковою висотою інтердигестивного мігруючого скорочення.
Оцінка в післяобідньому стані: Тваринам хронічно імплантували тензометричний датчик сили в тіло шлунку, і голодували протягом ночі перед експериментом. Післяобідню моторику індукували годуванням твердою їжею (100 грамів), і сполуку вводили через 2год. Шлункову моторику безперервно зчитували системою телеметрії протягом 8год. після введення сполуки. Індекс моторики визначали, щоб кількісно визначити зміну у моториці травного тракту як ділянку під кривими скорочення протягом кожного 1-годинного періоду, розділеного ділянкою під кривими скорочення протягом 1год. до введення сполуки.
Сполуки формули (І) даного винаходу можуть бути введені або оральним, парентеральним або місцевим шляхом ссавцям. Звичайно, ці сполуки найбільш переважно вводять людині в дозах, які знаходяться в діапазоні від О0,Змг до 750мг на день, переважно від 10мг до 500мг на день, хоча можуть виникнути неминуче варіації, в залежності від ваги і стана суб'єкта, якого лікують, стану хвороби, який лікують і конкретного шляху введення, який обирають. Однак, наприклад, рівень дозування, який знаходиться в межах від 0,0бмг до 2мг на кг ваги тіла на день, є найбільш переважним для лікування запалення.
Сполуки даного винаходу можуть бути введені одні або у поєднанні з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами будь-яких із вищезазначених шляхів, і таке введення може бути проведене в єдиній або багаторазовій дозах. Більш конкретно, нові терапевтичні агенти винаходу можуть бути введені в широкій різноманітності різних форм дозування, тобто, вони можуть бути об'єднані з різними фармацевтично прийнятними інертними носіями у формі таблеток, капсул, коржиків, таблеток, твердих льодяників, порошків, спреїв, кремів, бальзамів, супозиторіїв, желе, гелів, паст, лосьйонів, мазей, водних суспензій, ін'єктованих розчинів, еліксирів, сиропів і тому подібне. Такі носії включають тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні водні засоби і різні нетоксичні органічні розчинники і т.д. Крім того, оральні фармацевтичні композиції можуть бути прийнятно підсолоджені і/або їм може бути надано смаку. Зазвичай, терапевтично ефективні сполуки даного винаходу присутні в таких формах дозування при рівнях концентрації, які варіюють від 595 до 7095 за вагою, переважно від 1095 до 5090 за вагою.
Для орального введення, таблетки, які містять різні ексципієнти, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, фосфат дикальцію і гліцин, можуть бути залучені разом з різними дезінтегрантами, такими як крохмаль і переважно краще кукурудзяний, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота і конкретні комплексні силікати, разом з гранулюючими зв'язувальними речовинами, такими як полівінілпіролідон, сахароза, желатин і акація. Додатково, змащувальні агенти, такі як наприклад, стеарат магнію, лаурил сульфат натрію і тальк часто є дуже корисними з метою таблетування. Тверді композиції подібного типу такою можуть бути залучені як наповнювачі в желатинових капсулах; переважні матеріали в цьому випадку також включають лактозу або молочний цукор також як і високомолекулярні поліетиленгліколі.
Коли водні суспензії і/або еліксири є бажаними для орального введення, активний інгредієнт може бути поєднаний з різними підсолоджувальними або смаковими агентами, барвниками, і, якщо бажано, емульгуючими а/(або суспендуючими агентами також, разом з такими розріджувачами, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин і їх різні подібні комбінації.
Для парентерального введення розчини сполуки даного винаходу або в кунжутній або арахісовій олії або у водному пропіленгліколі можуть бути залучені. Водні розчини повинні бути прийнятно буферовані (переважно рн»г8), якщо необхідно, і рідкий розріджувач, має бути ізотонічним. Ці водні розчини є прийнятними з метою внутрішньовенних ін'єкцій Маслянисті розчини є прийнятними для внутрішньосуглобових, внутрішньом'язових і підшкірних ін'єкцій Одержання всіх цих розчинів у стерильних умовах можуть бути легко здійснені стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими кваліфікованим в даній галузі фахівцям.
Додатково, також можливо вводити сполуки даного винаходу місцево при лікуванні запальних станів шкіри і це може бути переважно зроблене за допомогою кремів, желе, гелів, паст, мазей і тому подібне, відповідно до стандартної фармацевтичної практики
Приклади
Винахід проілюстрований наступними необмежувальними прикладами, в яких, якщо не вказано інакше: всі дії були проведені при кімнатній або температурі навколишнього середовища, тобто, в діапазоні 18-257С; випаровування розчинника проводили, використовуючи роторний випарник під зниженим тиском з температурою бані до 60"С; реакції контролювали тонкошаровою хроматографією (ТШХ) і часи реакції наведені лише для ілюстрації; точки плавлення (т.пл.) дані невиправленими (поліморфізм може привести до різних точок плавлення); структуру і чистоту всіх виділених сполук засвідчували щонайменше однією з наступних технік: ТШХ (МегеК силікагель 60 Ег54 покриті ТШХ планшети або Мегек МН» Ег5аз покриті НРТІ С планшети), мас-спектрометрія, ядерний магнітний резонанс (ЯМР), інфрачервоні спектри поглинання (14), мікроаналіз або порошкова рентгенограма (РХАЮ). Виходи надані лише для ілюстративних цілей. Колонкову флеш-хроматографію проводили, використовуючи Мегск силікагель 60 (230-400меш АТМ) або Еції 5йувіа
Спготаюгтех? 0БИЗ3050 (Аміно Тип, 30-50мкМ). Масспектральні дані низького розділення (ЕІ) одержували на мас-спектрометрі Іпієдпу (УУайегз) або мас-спектрометрі Айіотавгз 120 (ЕОГ). Мас-спектральні дані низького розділення (ЕБ5І) одержували на мас-спектрометрі 2МО2 (УУаїегз) або мас-спектрометрі Оцайго І! (Місготав5).
Дані ЯМР визначали при 270МГц (ОММ-ГА ОЕОЇ 270 спектрометр) або З0О0МГц (ЧЕОЇ УММ-І АЗОО), використовуючи дейтрований хлороформ (99,895 Ю) або диметилсульфоксид (99,995 Ю) як розчинник, якщо не вказано інакше, відносно тетраметилсилану (ТМ5), як внутрішній стандарт в частках на мільйон (м.ч.); умовні скорочення, які використовуються: 5- синглет, й- дуплет, ї- трилет, д- квартет, т- мультиплет, бг.- ушир, і т.д. ІЧ спектри вимірювали інфрачервоним спектрометром 5пітаги (ІЧ-470). Оптичне обертання вимірювали, використовуючи ЗУА5СО ОР-370 Оідна! Роїагітеїег (Чарап бЗресігозсоріс СО, Ца.). Порошкову рентгенограму
РХАО визначали, використовуючи Нідаки АТМТ-ТТА порошковий дифректометр, оснащений автоматичним відбірним перетворювачем, 2 тета-тета гоніометром, щілинами розходимості пучка, вторинним монохроматором і сцинтиляційним лічильником. Зразок одержували для аналізу за допомогою пакування порошку на алюмінієвий тримач зразків. Зразок обертали 60,00об./хв. і сканували 4"/хв.. Хімічні символи мають їх звичайні значення; т.к. (точка кипіння), т.пл. (точка плавлення), л (літр(и)), мл (мілілітр(и)),г (грам(и)), мг(міліграм(и)), моль (молі),мМоль (мілімолі), екв. (еквіваленти)).
Приклад 1:
М-(1-К4-Гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бунзімідазол-1-карбоксамід гідрохлорид іш Ф о м -о М
Фе 5 рах но
Стадія 1. трет-Бутил (1-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил|-піперидин-4-іліуметил)карбамат ув) вовну о ші ФЕ бо) нн НЕ М
До перемішуваного розчину трет-бутил (піперидин-4-ілметил)укарбамату (22,3г, 104ммоль) в метанолі додають 1,6-діоксаспіро(2,5|октан (14,2г, 124ммоль, |Заїуатипну, Мадіспейціаг єї аі., Рпозрпогив ЗцйЦиг, 1984, 19, 1131) при температурі навколишнього середовища.
Потім суміш нагрівають при 60"С протягом 4год. Леткі компоненти видаляють випаровуванням і одержану в'язку олію осаджують сумішшю гексану і діетилового ефіру. Осад збирають фільтруванням (і перекристалізовують сумішшю гексану і 2-пропанолу, щоб дати 14,2г вказаної у заголовку сполуки (4290) як безбарвний порошок.
М5 (ЕБ5І) т/2: 329 (МАН). т.пл.: 10476. "Н-ЯМР (СОСІз) б: 1,23-1,31 (2Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,51-1,69 (8Н, м), 2,27-2,38 (4Н, м), 2,83-2,88 (2Н, м), 3,00 (2Н, т, у-6,2Гц), 3,70-3,85 (4Н, м).
Підраховано аналізом для Сі17Нз2М2гОх: С, 62,17; Н, 9,82; М, 8,53. Знайдено: С, 62,07; Н, 9,92; М, 8,58.
Стадія 2. 4-14--(Амінометил)піперидин-1 -іл|метил)утетрагідро-2Н-піран-4-ол воєнМ (в) ад оо
До розчину трет-бутил и (/1-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-іліуметил)карбамату (50,28г, 153ммоль) в метанолі додають 4М НСІ в діоксані (200мл, 800ммоль) при кімнатній температурі. Через 4год. леткі матеріали видаляють випаровуванням. Одержану аморфну речовину осаджують сумішшю діетиловий ефір/метанол (5:1). Осад збирають і додають до льодяного 6М Маон водн. (200мл) поступово.
Суміш екстрагують сумішшю дихлорметан/метанол (10:11) протягом 4 годин. Об'єднану органічну фазу промивають розсолом, висушують над Мо5О4 і концентрують, щоб одержати 24,90г (9995) вказаної у заголовку сполуки як блідо-коричневу аморфну речовину.
М5 (ЕБ5І) т/2: 229 (МАН). "Н-ЯМР (СОСІз) б: 1,19-1,28 (2Н, м), 1,44-1,63 (8Н, м), 1,65-1,71 (2Н, м), 2,32 (2Н, с). 2,35 (2Н, т, 9-11,0Гц), 2,57 (2Н, д, 9-5,7Гцу), 2,85-2,90 (2Н, м), 3,70-3,81 (АН, м)
Стадія 3. М-(1-К(4-Гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3- дигідро-1нН-бензімідазол-1-карбоксамід н о--к
М н н (Кук 00 --- сп оди
Х Ж
До перемішуваної суміші 1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-ону |У. Мей. Спет. 1999, 42, 2870- 2880) (23,0г, 130ммоль) і триетиламіну (54,бмл, 392ммоль) в тетрагідрофурані (Зо0мл) додають трифосген (38,8г, 130ммоль) в тетрагідрофурані (200мл) поступово при кімнатній температурі. Потім суміш нагрівають при 80"С протягом 4год. Після охолодження розчин 4-Ц4-(амінометил)піперидин-1-іл|метилутетрагідро-2Н- піран-4-олу (стадія 2 Прикладу 1) (24,9г, 109ммоль) і триетиламіну (45мл, 109ммоль) в тетрагідрофурані (500мл) додають до суміші. Потім, суміш нагрівають 80"С протягом бгод. Після охолодження насич. МансСоз водн. додають до суміші Суміш екстрагують етилацетатом (500млх4). Екстракти промивають розсолом, висушують над МБО: і концентрують. Залишок хроматографують на колонці амінопропіл-силікагелю, елююючи етилацетатом/гексаном (3:1), щоб дати 31,3г (6790) вказаної у заголовку сполуку як тверду речовину білого кольору. "Н-ЯМР (0М50О-адв) 6: 8,80 (1Н, ушир. т, У-6,0Гц). 8,06 (1Н, м), 7,41 (1Н, м), 7,19 (1Н, дт, 9У-1,5, 7,7 Гу), 7,12 (ІН, дт, 9-1,3, 7,7 Гу), 4,64 (1Н, септет, У-7,0Гцу), 4,08 (1Н, ушир, с), 3,68-3,44 (АН, м), 3,19 (2Н, т, 96,0), 2,89 (2Н, м), 2,20 (2Н, ушир, с), 2,09 (2Н, м), 1,68-1,10 (9Н, м), 1,47 (6Н, д, 9У-7,0Гц). М5 (ЕБІ) т/2: 431 (МНУ).
Підраховано аналізом для СгзНзаМаОл: С, 64,16; Н, 7,96; М, 13,01. Знайдено: С, 64,13; Н, 7,97; М, 12,99.
Стадія 4000 М-(1-К(4-Гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід гідрохлорид
До перемішуваного розчину /М-(1-((4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-ілуметил)-3- ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксаміду (27,0г, б2ммоль) в метанолі (150мл) додавали 1095 НСІ-метанол (100мл) при температурі навколишнього середовища. Через 30 хвилин леткі матеріали видаляли випаровуванням. Одержану аморфну речовину осаджували сумішшю етанол/діетиловий ефір. Осад перекристалізовували з суміші етанол/діетиловий ефір (11), щоб одержати 26,5г (9095) вказаної у заголовку сполуки як безбарвний порошок. "Н-ЯМР (0М5О-ав) 5: 1,49 (6Н, д, 9У-6,9Гц), 1,50-1,70 (АН, м), 1,76-1,91 (5Н, м), 3,00-3,12 (ЗН, м), 3,15-3,45 (ЗН, м), 3,60-3,70 (6Н, м), 4,61-4,69 (1Н, м), 5,46-5,49 (1Н, м), 7,13 (1Н, т, уе7,8Гц) 7,20 (1Н, т, 9-7,8Гц), 7,42 (ІН, д, 9-7,9Гц), 8,07 (1Н, д, уУ-8,0Гц), 8,86 (1Н, м), 9,61-9,81 (1Н, м).
М5 (ЕБ5І) т/2: 431 (МАН).
Підраховано аналізом для СгзіНз5МаОа4СІ: С, 59,15; Н, 7,55; М, 2,00. Знайдено: С, 58,81; Н, 7,57; М, 11,85.
Альтернативний шлях, щоб синтезувати 4-(|4-(амінометил)піперидин-1-іл|метил)утетрагідро-2Н-піран-4-ол описаний нижче.
Стадія 1. Бензил (/1-((4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил|піперидин-4"-ілуметил)карбамат
Х іі
Суміш бензил (піперидин-4-ілметил)карбамату (7,77г, 31,Зммоль, Возе, Ю. Зи!ИбПаз еї аї, Теігапедгоп Г еїй., 1990, 31, 69031) і 1,6-діоксаспіро(2,5|октану (4,29г, 37,6ммоль, Загуатигну, Мадіспейіаг еї ап, ІРпозрпогив
ЗМиг, 1984, 19, 113)) в метанолі (9Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20год. Потім суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом дЗгод. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок хроматографували на колонці силікагелю, елююючи сумішшю метанол/дихлорметан (1:20), щоб одержати 5,60г (49905) вказаної у заголовку сполуки як безбарвну олію.
Стадія 2. 4-(4-(Амінометил)піперидин-1-іл|метилутетрагідро-2Н-піран-4-ол о сода - Оц он он
Суміш бензил /((1-((4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-ілуметил)укарбамату (5,60г, 15,5ммоль, стадія 1) і паладію на активованому вугіллі (10ваг.95, 1,20г) в метанолі (250мл) гідрогенізують при кімнатній температурі протягом 20год. Потім, сполуку фільтрують через подушку целіту, і фільтрат концентрують у вакуумі, щоб одержати 3,30г (9490) вказаної у заголовку сполуки як злегка жовту олію.
Наступне являє собою інший шлях, щоб синтезувати 4-(Ц4-(амінометил)піперидин-1-іл|метилугетрагідро- 2Н-піран-4-ол.
Стадія 1. 1-((4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-карбоксамід
Суміш йодиду триметилсульфоксонію (0,791г, 3,52ммоль) і 2М-МаоОнН водн. (1,7бмл, 3,52ммоль) в ацетонітрилі (1,62мл) перемішували при 50"С протягом ЗОхв. Потім до суміші додавали тетрагідро-4Н-піран-4- он (0,324г, 3,20ммоль) і одержану суміш перемішували при 507"С протягом Згод. Насчич. Масі водн. (10мл) додають до реакційної суміші при кімнатній температурі і органічний шар екстрагують СНесСі» (20мл), висушують над Маг5О4, фільтрують і концентрують. Після видалення розчинника, Меон (1,62мл) та ізоніпекотамід (0,381г, 2,88ммоль) додають до залишку, суміш перемішують при 75"7С протягом 14год. під М».
Реакційну суміш концентрують і залишок перекристалізовують з МеОН-ацетонітрилу, щоб одержати 0,484г (2,00ммоль) вказаної у заголовку сполуки як тверду речовину білого кольору. "Н-ММА (300МГц, ОМ50О-ав) б 7,19 (ушир, с, 1Н), 6,69 (ушир, с, 1Н), 4,10 (с, 1Н), 3,70-3,50 (м, 4Н), 2,95-2,85 (м, 2Н), 2,20 (с, 2Н), 2,15-1,85 (м,
ЗН), 1,65-1,50 (м, 6Н), 1,40-1,25 (м, 2Н).
Стадія 2. 4-(4-(Амінометил)піперидин-1-іл|метилутетрагідро-2Н-піран-4-ол тозилат
До перемішуваної суспензії МавНа (0,505г, 13,2г) в триетилен гліколь диметиловому ефірі (12,8мл) додають розчин 1-((4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил|піперидин-4-карбоксаміду (0,640г, 2,64ммоль) і
АсОнН (0,765мл, 13,2ммоль) в триетилен гліколь диметиловому ефірі (3,2мл) краплями при 807С під М».
Реакційну суміш гасять 2М-НСІЇ водн. доти, доки значення рН не досягне «3, потім одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1год. До суміші СНеСі» (ЗОмл) і 21-Маон водн. додають, поки значення рН водного шару не досягне »10. Органічний шар екстрагують СНеосіг тричі, і об'єднаний органічний шар висушують над Маг250О4, фільтрують і концентрують.
До залишкового розчину (вказана у заголовку сполука в триетиленгліколь диметиловому ефірі) додають розчин моногідрату р-толуолсульфонової кислоти (0,408г, 2,11ммоль) в Меон (1,28мл) при 60"С, потім суміш охолоджують до кімнатної температури. Виявлені тверді речовини збирають всмоктуванням і промивають гексаном, щоб одержати вказану у заголовку сполуку (0,340г, 0,849ммоль) як тверду речовину білого кольору. 1ТН-ММА (З300МГц, ОМ5О-йв) б 7,61 (ушир, с, 2Н), 7,55-7,40 (м, 2Н), 7,15-7,05 (м, 1Н), 4,11 (ушир, с, 1Н), 3,70-3,45 (м, 4Н), 2,95-2,85 (м, 2Н), 2,68 (д, 9-7,0, 2Н), 129 (с, ЗН), 2,22 (с, 2Н), 2,07 (т, 9-11,0, 2Н), 1,65-1,45 (м,
АН), 1,55-1,35 (м, 1Н), 1,40-1,25 (м, 2Н), 1,30-1,10 (м, 2Н).
Приклад 2.
М-(1-К4-Гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил|піперидин-4-ілуметил)З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензімідазол-1-карбоксамід геміедизилат в м- ВН о, М щ- РН " М й о, 12 нон Кон . во
До перемішуваного розчину /М-(1-((4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-ілуметил)-3- ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксаміду 1,51г (3,5їммоль) в етилацетаті (1Омл) і метанолу (1ІОмл) додають розчин 1,2-етандисульфонової кислоти 397мг (1,75ммоль) в метанолі (5,Омл) і одержану суспензію перемішують протягом 5год. при кімнатній температурі. Суміш фільтрують і перший урожай висушують під вакуумом протягом 5год. при 100"С, щоб одержати 1,78г сирого продукту. 1,61г сирого продукту розчиняють в метанолі (20мл) і додають до розчину етилацетат (20мл). Одержану суспензію перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Суміш фільтрують і урожай висушують під вакуумом протягом 4год. при 100"С, щоб одержати вказану у заголовку сполуку 1,13г (61905) як безбарвні кристали.
М5 (ЕБ5І) т/2: 431 (МАН)Х. т.пл.: 23376.
ІЧ (КВг) у: 2866, 1738, 1683, 1558, 1373, 1217, 1028, 756см".
ІН-ЯМР (0М50-йв) б 8,96 (0,25 Н, ушир, с), 8,85 (1Н, ушир, т, У-6,0Гц), 8,61 (0,75Н, ушир, с), 8,06 (1Н, м), 7,АЗ (1Н, м), 7,21 (1Н, дт, 9У-13,7,7Гц), 7,13 (1Н, дт, 9У-1,2, 7,7Гу), 5,26 (ІН, ушир, с), 4,65 (1Н, септет, У-7,0Гц), 3,74-2,92 (12 Н, м), 2,64 (2Н, с), 2,00-1,35 (9Н, м), 1,47 (6Н, д, 9-7,0Гц).
Підраховано аналізом для СгзНзаМаО4: 0,5 СоНеОво»2: С, 54,84; Н, 7,09; М, 10,66; 5, 6,10.
Знайдено: С, 54,50, Н, 7,24; М, 10,60; 5, 6,08.
Кут рентгенограми РХАО (2-Тнега"): 10,2, 11,9, 16,3, 17,95, 17,6, 21,8, 24,2.
Приклад З
З-Ізопропіл-М-(П1-(2-морфолін-4-іл-2-оксоетил)піперидин-4-іл|метил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензімідазол-1- карбоксамід монооксолат о5-н Мн дея М те
Ср Ср»
А- К- ноос-соон
Вказану у заголовку сполуку одержують подібним способом, показаним на Стадії З Приготування 1, використовуючи 4-(хлорацетил)морфолін |В. С. Налгга; М. 5. Роге; 5. Р. Маубпаїйе, Ого. Ргер. Ргосед. Іпі., 1989, 21, 355-8).
М5 (ЕБ5І) т/2: 440 (МАН)Х. т.пл.: 194,26.
ІЧ (КВг) у: 3443, 2934, 1765, 1728, 1686, 1659, 1612, 1551см7.
ІН-ЯМР (СОСІз) (вільна основа) б: 9,00-8,88 (1Н, м) 8,30-8,22 (1Н, м), 7,23-7,12 (ЗН, м), 4,78-4,62 (1Н, м), 3,66 (4Н, с), 3,70-3,58 (АН, м), 3,32 (2Н, т, 9-6,3ГЦ), 3,15 (2Н, с), 2,94-2,84 (2Н, м), 2,14-2,01 (2Н, м), 1,86-1,23 (5Н, м), 1,56 (6Н, д, 9-7,0Гц).
І"Н-ЯМР (ОМ50О-йв) (сольова форма) б: 8,92-8,80 (1Н, м) 8,07 (1Н, д, 9-7,7Гц), 7,45 (1Н, д, 9У-7,5Гц), 7,26- 7,06 (2Н, м), 4,76-4,56 (1Н, м), 4,10-2,60 (18Н, м), 1,90-1,40 (ЗН, м), 1,49 (6Н, д, У-6,9ГЦ).
Підраховано аналізом для С25Нз5М5Ов: С, 56,27; Н, 6,61; М, 13,13. Знайдено: С, 56,25; Н, 6,82; М, 12,98.
Приклад 4.
З-Ізопропіл-М-(П1-(З-морфолін-4-іл-З3-оксопропіл)піперидин-4-іл|метил)-2-оксо-2,3-Дигідро-1Н-бензімідазол- 1-карбоксамід монооксолат он он
У-н, мн У с оно,
М М Ке ї- г ноос-соон
До суміші З-ізопропіл-2-оксо-М-(піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксаміду (150мг, 0,474ммоль) і 4-(З-хлор-пропаноїл)-морфоліну (С. Майцаїїа,; С. Зегаїті; ОО. Виссіагеїїї, Раптасо, Еа. 5ії., 1976, 31, 457-67)| (З0Омг, 1,185ммоль) в 4,7мл М,М-диметилформаміду додають триетиламін (0,23мл, 1,659ммоль) і йодид натрію (178мл, 1,185ммоль). Реакційну суміш перемішують при 90"С протягом 6 днів. Реакційну суміш потім концентрують випаровуванням. Залишок розбавляють водним МансСОз л1Омл, екстрагують дихлорметаном ЗОмл тричі. Об'єднаний екстракт висушують над Мд5Ох і концентрують. Препаративна ТШХ (елюент: СНоСіг/метанол--10/1) дає коричневу аморфну олію 13Омг (6095). Аморфну речовину (13О0мг) розчиняють в Змл метанолу і адилюють розчином 24мг щавлевої кислоти в 2мл МеонН. Суміш концентрують.
Кристалізація одержаного залишку з АСОБІ-ЕЮН дає білу аморфну речовину 107мг як вказану у заголовку сполуку.
М5 (ЕБ5І) т/2: 458 (МАН) Х.
ІЧ ІВ (КВ) у: 3443, 2941, 1732, 1697, 1686, 1647, 1638, 1558см".
ІН-ЯМР (СОС Із) (вільна основа) б: 9,06-8,94 (1Н, ушир.) 8,24-8,19 (1Н, м), 7,26-7,10 (ЗН, м), 4,76-4,64 (1Н, м), 3,75-2,80 (ТОН, м), 2,60-1,30 (13ЗН, м), 1,56 (6Н, д, 9-7,0Гц). "Н-ЯМР (СОСІз) (сольова форма) б: 9,10-9,00 (1Н, м) 8,27-8,17 (1Н, м), 7,33-7,12 (ЗН, м), 4,87-4,62 (1Н, м), 3,78-2,65 (16Н, м), 2,20-1,60 (7Н, м), 1,56 (6Н, д, 9У-6,9ГЦ).
Підраховано аналізом для СговНз7М5Ов8:0,9С2НгОл-1,3Н2О: С, 51,21; Н, 6,40; М, 10,74.
Знайдено: С, 50,90; Н, 6,26; М, 11,13.
Приклад 5.
З-Ізопропіл-М-(П1-(4-морфолін-4-іл-4-охобутил)піперидин-4-іл|метил)-2-оксо-2,3-Дигідро-1Н-бензімідазол-1- карбоксамід монооксолат он , о нн у-ї Мн -к /"у сф -ойтую
М й К- нбос-соон
Вказану у заголовку сполуку одержують подібним способом, показаним у прикладі 4, використовуючи 4- (хлор-бутирил)морфолін (бспіевіпдег, Р; В. С. Налхга; У.Атег.Спет.5ос, 1956, 78, 6123-6124).
М5 (ЕБ5І) т/2: 472 (МАН).
ІЧ (КВІ) у: 3443, 1728, 1686, 1647-1616, 1551см'. "Н-ЯМР (СОС з) (вільна основа) б: 9,02-8,88 (1Н, м), 8,31-8,20 (1Н, м), 7,22-7,04 (ЗН, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 3,66-3,56 (8Н, м), 3,40-3,22 (2Н, м), 3,00-2,88 (2Н, м), 2,50-2,30 (6Н, м), 2,00-120 (7Н, м), 1,57 (6Н, д, 9-71 Гц).
І"Н-ЯМР (ОМ50О-йв) (сольова форма) б: 8,93-8,79 (1Н, м) 8,07 (1Н, д, 9-7,5ГЦ), 7,44 (1Н, д, 9-7,5Гц), 7,27- 7,08 (2Н, м), 4,75-4,58 (1Н, м), 4,47-2,30 (18Н, м), 1,90-0,90 (7Н, м), 1,49 (6Н, д, У-6,9ГЦ).
Підраховано аналізом для С27НзеМ5Ов: С, 57,74; Н, 7,00; М, 12,47. Знайдено: С, 57,52; Н, 7,03; М, 12,32.
Приклад 6.
М-(Ц1-Ктранс-1,4-Дигідроксигексил)метил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензімідазол-1-карбоксамід гідрохлорид
МСЕ
М ів А,
Со "он
К- не
Стадія 1. трет-Бутил(1-оксаспіро(2,5|окт-6-ілокси)удифенілсилан 0 ; о ААЮ сю - ЩО. оо (транс) (цис)
До перемішуваної суспензії гідриду натрію (6095 в мінеральній олії, 441мг, 11, 0ммоль) в ОМ5О (7мл) додають триметилсульфоксоній йодид (2,53г, 11,5ммоль) при кімнатній температурі, і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До цієї суміші додають розчин /4-ПЦтрет- бутил(ідифеніл)силіл|окси)уциклогексанону (ОКатига, УМіНйат Н. еї аї, У.Огд.Спет., 1993, 58, 600-610, 3,53Гг, 10,О0ммоль) в ОМ5О (З5мл) краплями при кімнатній температурі, суміш перемішують при кімнатній температурі протягом для 2год. Потім суміш розбавляють водою (б0Омл) і екстрагують діетиловим ефіром (200млха4).
Об'єднаний органічний шар висушують над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Залишок хроматографують на колонці силікагелю, елююючи сумішшю п-гексан/етилацетат (1:10), і потім очищують препаративною ТШХ, елююючи сумішшю п-гексан/етилацетат (1:15), щоб одержати 459мг (1395, транс) і 390мг (1195, цис) вказаної у заголовку сполуки як безбарвну олію відповідно. (транс) "Н-ЯМР (СОСІЗз) б: 7,70-7,66 (4Н, м), 7,46-7,35 (6Н, м), 4,03-3,97 (1Н, м), 2,63 (2Н, с), 2,07-1,63 (8Н, м), 1,08 (9Н, с). (цис)
ІН-ЯМР (СОСІз) 6: 7,70,7,65 (4Н, м), 7,46-7,35 (6Н, м), 3,97-3,83 (1Н, м), 2,58 (2Н, с), 1,83-1,37 (8Н, м), 1,07 (9Н, с).
Стадія 2. М-(Ц1-Ктранс-4-(трет-Бутил(ідифеніл)силіл|окси-1-гідроксициклогексил)метил|піперидин-4- іл|Іметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензімідазол-1-карбоксамід гідрохлорид вн . н са и
Суміш трет-бутил((ЗА,6А)-1-оксаспіро(2,5|окт-б-ілокси|диїфенілсилану (Стаді 1, транс-ізомер, 283,Омг, 0,772ммоль) і З-ізопропіл-2-оксо-М-(піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1 Н-бензімідазол-1-карбоксаміду (Приготування 1, стадія 2, 2,48г, 0,0194моль) в МеонН (4мл) нагрівають при 50"С з перемішуванням протягом 2 днів. Після охолодження реакційну суміш випаровують, щоб видалити розчинник, і залишок хроматографують на колонці силікагелю, елююючи сумішшю етилацетат/п-гексан (1:10), потім сумішшю метанол/дихлорметан (1:20). щоб одержати 308,1мг (5895) вказаної у заголовку сполуки як безбарвний сироп.
М5 (ЕБ5І) т/2: 683 (МАН). "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 8,93 (1Н, м), 8,32-8,23 (1Н, м), 7,72-7,60 (АН, м), 7,46-7,32 (ВН, м), 7,22-7,10 (ЗН, м), 4.80- 4,62 (1Н, м), 3,96 (1Н, м), 331 (2Н, т, У-6,26Гцу), 2,92 (2Н, д, 9У-10,88Гц), 2,45-2,29 (АН, м), 1,85-1,65 (6Н, м), 1,65- 1,43 (9Н, м, включаючи 6Н, д, 9У-7,09ГцЦ в 1,56м.ч.), 1,43-1,25 (АН, м), 1,06 (9Н, с).
Стадія /3.0000М-(1-Ктранс-1,4-Дигідроксициклогексил)метил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3- дигідро 1 Н-бензімідазол-1-карбоксамід гідрохлорид о В ЩО, на
Суміш трет-бутил М-11-(транс-4-Ітрет-бутилідифеніл)силіл|окси-1-гідроксициклогексил)метил)піперидин-4- іл|метил)-З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензімідазол-1-карбоксаміду (234мг, 0,343 мол) і НСІ розчину
Меон (50мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 4год. Потім розчинник видаляють у вакуумі.
Залишок роблять основним насиченим водним Мансоз (ЗОмл), екстрагують СНесСі» (ЗОмлх3 рази) і об'єднаний органічний шар висушують над Маг25О4. Видалення розчинника дає залишок, який хроматографують на колонці МН-силікагелю, елююючи сумішшю етилацетат/п-гексан (1:1-2:11), щоб одержати 140,1мг (9295) вказаної у заголовку сполуки як безбарвний сироп.
М5 (ЕБ5І) т/2: 445 (МАН). "Н-ЯМР (СОС з) б: 8,93 (1Н, ушир, т, 9У-5,87Гц), 8,32-8,20 (1Н, м), 7,25-7,03 (ЗН, м), 4,80-4,62 (1Н, м), 3,94 (ІН, м), 3,31 (2Н, т, У-6,10Гц), 2,89 (2Н, ушир, д, 9У-11,53Гц), 2,36 (2Н, с), 2,34 (2Н, т, 9-11,86Гц), 2,00-1,85 (2Н, м), 1,82-1,25 (18Н, м, включаючи Б6Н, д, У-7,09Гц в 1,56м.ч.). 140,1мг цього сиропу розчиняють у розчині НСІ в Меон (4мл), концентрують і висушують у вакуумі при 50"С протягом 5год., щоб одержати 139,2мг вказаної у заголовку сполуки, як жовту аморфну тверду речовину.
М5 (ЕБ5І) т/2: 445 (МАН).
ІН-ЯМР (0М50О-дв) б: 9,35-8,75 (1Н, м), 8,86 (1Н, т, 9У-6,59Гц), 8,07 (1Н, д, 9-7,74Гц), 7,44 (1Н, д, 9-7,58ГЦ), 7,22 (1Н, дт, У-1,15 Гц, 7,42ГЦ), 7,14 (1Н, дт, 9У-1,32 Гц, 7,74Гцу), 5,04 (1Н, ушир, с), 4,75-4,45 (1Н, м), 3,70 (1Н, ушир, с), 3,59 (2Н, д, 9У-11,70Гу), 3,50-2,90 (8Н, м), 1,90-1,57 (8Н, м), 1,57-1,30 (10Н, м, включаючи 6Н, д, уУ-6,92ГЦ в 1,49м.ч.).
ІЧ (КВг): 3285, 2936, 2677, 1728, 1686, 1611, 1549, 1481, 1375, 1298, 1204, 1157, 1101, 1018, 762см.
Підраховано аналізом для СгаНзеМаО4-НОСІ-2Н2гО: С, 57,76; Н, 7,88; М, 11,23. Знайдено: С, 57,54; Н, 7,90; М, 11,21.
Кут рентгенограми РХАО (2-ТНега"): 8,3, 14,5, 17,7, 18,3, 191, 26,4, 27,5.
Приклад 7
М-Ц1-Кцис-1,4-Дигідроксигексил)метил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н- бензімідазол-1-карбоксамід гідрохлорид . н
ЖАКА ее он йАХ- на
Стадія 1.. Н-(1-Кцис-4-(трет-Бутилідифеніл)силіл|окси-1-гідроксициклогексил)метил|піперидин-4-іл|метилу-
З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензімідазол-1-карбоксамід. оо» оф ОВ и
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії 2 у Прикладі 6, використовуючи трет-бутил|(35,65)-1-оксаспіро|(2,5|окт-6-ілокси|Їдифенілсилан (Приклад б, Стадія 1, цис- ізомер, 311, ,Омг, 0,848ммоль) замість трет-бутил|(ЗА,6А)-1-оксаспіро(2,5|окт-б-ілоксиЇдифенілсилан.
М5 (ЕБ5І) т/2: 683 (МАН). "Н-ЯМР (СОСІз) б: 8,91 (1Н, т, 9У-5,87Гц), 8,30-8,22 (1Н, м), 7,72-7,63 (АН, м), 7,45-7,30 (6Н, м), 7,20-7,10 (ЗН, м), 4,80-4,63 (1Н, м), 3,59 (1Н, м), 3,29 (2Н, т, 9У-6,24Гу), 2,83 (2Н, д, 9У-11,74Гц), 2,26 (2Н, т, 9У-11,55Гц), 2,18 (2Н, с), 1,85-1,65 (4Н, м), 1,65-1,50 (11Н, м, включаючи 6Н, д, 9У-7,15Гц в 1,56м.ч.), 1,40-1,30 (2Н, м), 1,15- 1,00(11Н, м, включаючи 9Н, с, 1,05м.ч.).
Стадія 2. М-Ц1-Кцис-1,4-Дигідроксициклогексил)метил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід гідрохлорид н ор В, - отв на
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії З у Прикладі 6, використовуючи М-(11-Хцис-4-(трет-бутилідифеніл)силіл|окси-1-гідроксициклогексиліметил)піперидин-4- іл|метил)-З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензімідазол-1-карбоксамід (295,0мг, 0,432ммоль) замість М-(1- (Чтранс-4-(дифеніл(триметилсиліл)метокси|-1-гідроксициклогексил)метил)піперидин-4-іл|метил)-З3-ізопропіл-2- оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід.
М5 (ЕБ5І) т/2: 445 (МАН). "Н-ЯМР (СОСІ»з) 6: 8,93 (1Н, ушир, т, уУ-5,60Гц), 8,31-8,22 (1Н, м), 7,25-7,10 (ЗН, м), 4,80-4,62 (1Н, м), 3,63- 3,49 (1Н, м), 3,91 (2Н, т, 9У-6,10Гцу), 2,89 (2Н, ушир, д, 9У-11,54Гцу), 2,33 (2Н, дт, 9У-1,81Гц, 11,70Гц), 1,85-1,60 (16Н, м, включаючи 6Н, д, 9У-7,09Гуц при 1,57м.ч.), 1,45-1,18 (АН, м). 165,7мг цього сиропу розчиняють у розчині НСІ в МеонН (4мл), концентрують і висушують у вакуумі при 50"С протягом 5год., щоб одержати 164,7мг вказаної у заголовку сполуки як жовту аморфну тверду речовину.
М5 (ЕБ5І) т/2: 445 (МАН). "Н-ЯМР (ОМ50О-ав) б: 9,30-8,90 (1Н, м), 8,86 (1Н, т, 9У-5,93Гц), 8,07 (1Н, д, 9У-7,58Гц), 7,44 (1Н, д, У-7,58ГЦ), 7,22 (1Н, дт, 9-1,48Гцу, 7,75ГЦ), 7,15 (1Н, дт, 9У-1,15Гц, 7,74 Гц), 4,75-4,58 (1Н, м), 3,70-2,90 (11Н, м), 1,90-1,67 (6
Н, м), 1,67-1,20 (12Н, м, включаючи 56Н, д, У-6,92Гц в 1,49м.ч.).
ІЧ (КВг): 3294, 2936, 2673, 1728, 1686, 3611, 1545, 1479, 1375, 1298, 1203, 1158, 11341101, 1051, 762см".
Підраховано аналізом для СгаНзеМаО4-НОСІ-БН2гО: С, 54,79; Н, 8,05; М, 10,65, Знайдено: С, 54,75; Н, 7,88; М, 10,56.
Приклад 8: б-Фтор-М-(1-І((4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід гідрохлорид
А ев) ду
Ж на
Стадія 1. /б-Фтор-М-(1-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|-піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2- оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід
Е н . о. оно ---к чо Фо)
А А
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії З Прикладу 1, з 5- фтор-1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-ону |. Таріа еї а), дУ. Мей. Спет., 1999, 42, 28801 і 4-(Ц4- (амінометил)піперидин-1-іл|метилугетрагідро-2Н-піран-4-олу (стадія 2 Прикладу 1).
М5 (ЕБ5І) т/2: 449 (МАН).
ІН-ЯМР (СОСІз) 6: 1,12-1,70 (8Н, м), 1,55 (6Н, д, 9-7,0Гц), 1,74 (2Н, ушир, д, 12,8 Н2), 2,91 (2Н, с), 2,35 (2Н, ушир, т, У-11,9Гц), 2,88 (2Н, ушир, д, 9-11,7Гцу), 3,30 (2Н, т, 9-6,2Гц), 3,70-3,85 (4Н, м), 4,62-4,75 (1Н, м), 6,90 (ІН, тд, 9-9,0,2,4 Гц), 7,02-7,07 (1Н, м), 8,05 (1Н, дд, 9У-9,5, 2,6Гц), 8,85-8,92 (1Н, м).
Стадія 2. б-Фтор-М-(1-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|-піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензімідазол-1-карбоксамід гідрохлорид
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії 4 Прикладу 1, з 6- фтор-М-11-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н- бензімідазол-1-карбоксаміду (стадія 1 Прикладу 8).
М5 (ЕБ5І) т/2: 449 (МАН).
І"Н-ЯМР (0ОМ5О-дв) б: 1,46 (6Н, д, У-6,9Гц), 1,55-1,65 (4Н, м), 1,70-1,91 (4Н, м), 2,90-3,28 (8Н, м), 3,50-3,67 (6Н, м), 4,56-4,69 (1Н, м), 5,30-5,37 (1Н, м), 5,76 (1Н, с), 7,08 (1Н, тд, 9У-9,0,2,4Гц), 7,44-7,49 (1Н, м), 7,85 (1Н, дд, уУ-9,5, 2,5ГЦц), 8,81-8,85 (1Н, м).
Підраховано аналізом для СгзНзаЕєМаОаСі: С, 56,96; Н, 7,07; М, 11,55. Знайдено: С, 57,00; Н, 7,20; М, 11,43.
Кут рентгенограми РХАО (2-Тнега"): 10,0, 14,6, 16,2, 18,5, 23,2, 25,3, 273.
Приклад 9: 5-фтор-М-(1-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід о.
Оце мн м ува: во
Стадія 1. (5-фтор-2-нітрофеніл)ізопропіламін
До перемішуваної суміші 2,4-дифтор-1-нітробензолу (4,77г, ЗОммоль) і КоСОз (4,14г, ЗОммоль) в ТНЕ (ЗОмл) додають ізопропіламін (1,77г, ЗОммоль) в ТНЕ (1Омл) при 0"С. Після перемішування протягом 13Згод. нерозчинні матеріали видаляють подушкою целіту і фільтрат концентрують під зниженим тиском, щоб одержати вказану у заголовку сполуку (5,25г, 8895) як блідо-жовту олію.
М5 (ЕБ5І) т/2: 405 (МАН). "Н-ЯМР (СОСІз): б 8,21 (1Н, дд, уУ-9,3, 6,0Гц), 6,48 (1Н, дд, 9-11,7, 2,6Гц), 6,39-6,29 (1Н, м), 3,81-3,66 (1Н, м), 1,33 (6Н, д, 9-6,4Гц).
Стадія 2. 6-фтор-1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он
Суміш (5-фтор-2-нітрофеніл)ізопропіламіну (Стадія 1 Прикладу 9, 5,85г, ЗОммоль) і 1095 Ра-С (60Омг) в
Меон перемішують під атмосферою водневого газу при кімнатній температурі протягом 12год. Каталізатор відфільтровують на подушці целіту, і фільтрат випаровують під зниженим тиском. До залишку додають 1, Г- карбонілдіїмідазол (4,5г, 28ммоль) і ТНЕ (100мл) і потім перемішують при 1007 протягом 10год. Після охолодження леткі матеріали видаляють під зниженим тиском і залишок розподіляють між етилацетатом і
НгО. Після екстрагування етилацетатом (З рази), об'єднану органічну фазу промивають розсолом, висушують над Мо5О:5 і концентрують. Залишок хроматографують на колонці силікагелю, елююючи сумішшю гексан/етилацетат (2:1), щоб одержати 3,47г (6095) вказаної у заголовку сполуки як тверду речовину білого кольору.
М5 (ЕБІ) т/2: 195 (МаеАНУ), 193 (М-НУ). "Н-ЯМР (СОСІз): б 7,06-6,99 (1Н, м), 6,90 (1Н, дд, 9У-9,2, 2,4Гц), 6,82-6,72 (1Н, с), 4,83-4,62 (1Н, м), 1,54 (6Н, д, У7,1Гц).
Стадія З 5-фтор-М-(11-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил|-піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо- 2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід
До перемішуваної суміші б-фтор-1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-ону (Стадія 2 Прикладу 9, 0,58г, Зммоль) і р-нітрофенілхлорформіату (0,66г, З, Зммоль) в дихлоргоетані (15мл) додають триетиламін (125мл, 9,О0ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 2год., розчин 4-|4- (амінометил)піперидин-1-іл|метилугетрагідро-2Н-піран-4-олу (Стадія 2 Прикладу 1, 0,75г, З,Зммоль) в дихлорметані (15мл) додають до суміші. Після перемішування протягом 4год., суміш розбавляють етилацетатом (100мл). Потім органічний шар промивають 0,5М МаОнН водн. (1Омл) 5 разів і розсолом, висушують над МБО: і концентрують. Залишок хроматографують на колонці амінопропіл-силікагелю, елююючи сумішшю гексан/етилацетат (3:1), щоб одержати 0,97г (7995) вказаної у заголовку сполуки як тверду речовину білого кольору.
М5 (ЕБ5І) т/2: 449 (МАН).
ІН-ЯМР (СОСІз): б 8,84-8,74 (1Н, м), 8,21-8,11 (2Н, м), 7,02-6,91 (2Н, м), 4,68-4,56 (1Н, м), 3,87-3,72 (АН, м), 3,34-3,25 (2Н, м), 2,93-2,82 (2Н, м), 2,42-2,25 (АН, м), 1,79-1,68 (2Н, м), 1,67-1,29 (1ІЗН, м).
Підраховано аналізом для СгзНззіМаО4Е: С, 61,59; Н, 7,42; М, 12,49. Знайдено: С, 61,45; Н, 7,33; М, 12,40.
Приклад 10: 5,6б-дифтор-М-(1-((4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|тперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3 .-( «- дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід гідрохлорид че дО он
Е М , ра на
Стадія 1. 4,5-дифтор-М-ізопропіл-2-нітроанілін 4,5-дифтор-2-нітроанілін (3,48г, 20ммоль), 2,2-диметоксипропан (11,9мл, 100ммоль) і трифтороцтову кислоту (1,6мл, 2іммоль) розчиняють в толуолі (40мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 1год. Додають повільно комплекс бор-піридину (2,12мл, 21ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 20год. Розчинник випаровують у вакуумі, і залишок вміщують у воду і екстрагують дихлорметаном. Органічний екстракт висушують (Маг2504) і концентрують у вакуумі. Залишок хроматографують на колонці амінопропіл- силікагелю, елююючи сумішшю гексан/етилацетат (30:1), щоб одержати 2,42г (5695) вказаної у заголовку сполуки як світгтло-оранжеву тверду речовину.
ІН-ЯМР (СОСІз): б 8,05 (1Н, дд, уУ-10,8, 8,6Гц), 6,61 (1Н, дд, уУ-12,6, 6,8Гц), 3,77-3,62 (1Н, м), 1,33 (6Н, д, 9-6,2Гц).
Стадія 2. 5,6-дифтор-1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії 2 Прикладу 9, з 4,5-дифтор-М-ізопропіл-2-нітроаніліну (Стадія 1 Прикладу 10).
М5 (ЕБІ) т/2: 213 (МаНУ), 211 (МАН).
ІН-ЯМР (СОСІз): б 7,00-6,89 (2Н, м), 4,76-4,57 (1Н, м), 3,86-3,69 (АН, м), 3,91 (2Н, т, 9-7,0Гц), 2,95-2,82 (2Н, м), 2,35 (2Н, т, У-13,7 Гц), 2,31 (2Н, с), 1,67-1,25 (1ОН, м), 1,55 (6Н, д, 9-7,7 Гц).
Стадія 3. 5,6-дифтор-М-(11-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|-піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2- оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії З Прикладу 9, з 5,6-дифтор-1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-ону (Стадія 2 Прикладу 10) і 4-Ц4- (амінометил)піперидин-1-іл|Іметилугетрагідро-2Н-піран-4-олу (Стадія 2 Прикладу 1).
М5 (ЕБІ) т/2:467 (МАН).
ІН-ЯМР (СОСІз): б 8,88-8,78 (1Н, м), 8,25-8,15 (1Н, м), 6,94-6,79 (2Н, м), 4,73-4,57 (1Н, м), 3,86-3,69 (АН, м), 3,31 (2Н, т, 9-7,0Гу), 2,95-2,82 (2Н, м), 2,35 (2Н, т, У-13,7Гц), 2,31 (2Н, с), 1,67-1,25 (10ОН, м), 1,55 (6Н, д, уе7,7 Гц).
Стадія 4. 5,6-дифтор-М-(11-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|-піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2- оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід гідрохлорид
Суміш /5,6-дифтор-М-(-1-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|-піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2- оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксаміду (Стадія З Прикладу 10, 113мг, 0,242ммоль) і 1095 НСІ- метанолу (5мл) перемішують протягом 1год. Потім леткі компоненти видаляють під зменшеним тиском і залишок перекристалізовують з етанол-діетилового ефіру, щоб одержати 88мг (7295) вказаної у заголовку сполуки як безбарвний порошок.
М5 (ЕБ5І) т/2: 467 (МАН).
І"Н-ЯМР (ОМ50О-ав): б 8,82-8,71 (1Н, м), 8,08-7,93 (1Н, м), 7,78-7,67 (1Н, м), 5,35-5,26 (1Н, м), 4,69-4,52 (1Н, м), 3,70-3,51 (6Н, м), 3,41-2,91 (7Н, м), 1,94-1,53 (8Н, м), 1,45 (6Н, д, 9-7,0Гц).
Підраховано аналізом для СгзНззМаО4ЕР2СІ-1 го: С, 53,96; Н, 6,69; М, 10,94. Знайдено: С, 53,67; Н, 6,64; М, 10,89.
Приклад 11: б-хлор-М-(1-((4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3 - дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід гідро хлорид ше; с п оно он іо) р Ме
Стадія (1.00 б-хлор-М-(11-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|-піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2- оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії З Прикладу 9, з 5- хлор-1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-ону |. Таріа єї аїЇ, 9. Мей. Спет., 42, 2880 (1999)) і 4-|4- (амінометил)піперидин-1-іл|Іметилугетрагідро-2Н-піран-4-олу (Стадія 2 Прикладу 1).
М5 (ЕБ5І) т/2: 465 (МАН). "Н-ЯМР (СОСІЗз): б 8,33-8,30 (1Н, м), 7,19-7,14 (1Н, м), 7,04-7,03 (1Н, м), 4,73-4,57 (1Н, м), 3,82-3,71 (4Н, м), 3,31 (2Н, т, 9У-6,4Гуц), 2,95-2,83 (2Н, м), 2,41-2,29 (4Н, м), 1,79-1,68 (2Н, м), 1,67-1,25 (8Н, м), 1,54 (6Н, д, у-7,0Гц).
Стадія 2. б-хлор-М-(11-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|-піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2- оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід гідрохлорид
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії 4 Прикладу 10, з 6- хлор-М-(-1-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензімідазол-1-карбоксаміду (Стадія 1 Прикладу 11).
М5 (ЕБ5І) т/2: 465 (МАН).
ІН-ЯМР (0М50О0-дбв): б 8,84-8,76 (1Н, м), 8,10-8,07 (1Н, м), 7,51-7,45 (1Н, м), 7,32-7,25 (1Н, м), 5,38-5,32 (1Н, м), 4,73-4,56 (1Н, м), 3,70-3,55 (6Н, м), 3,41-2,91 (7Н, м), 1,95-1,58 (8Н, м), 1,48 (6Н, д, 9-7,7 Гц).
Підраховано аналізом для СгзНзаМаО4Сі».0,5ІН2гО: С, 54,12; Н, 6,91; М, 10,98. Знайдено: С, 53,85; Н, 6,90; М, 10,78.
Приклад 12:
Б-хлор-М-(1-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил|Іпщеридин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід год мн М у вил с А,
Стадія 1. 5-хлор-М-ізопропіл-2-нітроанілін
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії 1 Прикладу 10, з 5- хлор-2-нітроаніліну. 1ІН-ЯМР (СОСІв): б 8,12 (1Н, д, 9У-9,2Гц), 6,84 (1Н, д, 9-2,0ГЦ), 6,57 (1Н, дд, уУ-9,2,2,0Гц), 3,81-3,71 (1Н, м), 1,33 (ВН, д, 9-6,2Гц).
Стадія 2. б-хлор-1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он
Суміш 5-хлор-М-ізопропіл-2-нітроаніліну (Стадія 71 Прикладу 12, 0,76г, 3,54ммоль), залізо (0,99г, 17,7ммоль) і хлорид амонію (0,38г, 7.08ммоль) суспендують в етанолі (27мл) і НгО (У9мл). Потім суміш нагрівають при 807"С протягом Згод. Після охолодження нерозчинні матеріали відфільтровують на подушці целіту, і фільтрат випаровують під зниженим тиском. До залишку додають М,М'-карбонілдіімідазол (СО, 0,57г, 3,50ммоль) і ТНЕ (1Омл) і потім перемішують при 100"С протягом 10год. Після охолодження леткі матеріали видаляють під зниженим тиском і залишок розподіляють між етилацетатом і Нг2О. Після екстрагування етилацетатом (3 рази), об'єднану органічну фазу промивають розсолом, висушують над Мод5бОа і концентрують. Залишок хроматографують на колонці силікагелю, елююючи сумішшю гексан/етилацетат (21), щоб одержати 0.30г (40905) вказаної у заголовку сполуку як тверду речовину білого кольору.
І"Н-ЯМР (СОСІз): б 6,99-6,90 (2Н, м), 6,84-6,74 (1Н, м), 4,94-4,77 (1Н, м), 1,64 (6Н, д, 9-7,0Гц).
Стадія 3. 5-хлор-М-(1-((4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо- 2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії З Прикладу 9, з 6- хлор-1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-ону (Стадія 2 Прикладу 12) і 4-(4-(амінометил)піперидин-1- іл|метилутетрагідро-2Н-піран-4-олу (Стадія 2 Прикладу 1).
М5 (ЕБ5І) т/2: 465 (МАН).
ІН-ЯМР (СОСІЗз): б 8,88-8,78 (1Н, м), 8,21-8,14 (1Н, м), 7,19-7,10 (2Н, м), 4,73-4,56 (1Н, м), 3,87-3,69 (4Н, м), 3,30 (2Н, т, 9У-6,2Гц), 2,94-2,84 (2Н, м), 2,41-2,27 (АН, м), 1,79-1,68 (2Н, т), 1,67-1,25 (11 Н, м).
Підраховано аналізом для СгзНззМаОа4СіІ: С, 59,41; Н, 7,15; М, 12,05. Знайдено: С, 59,27; Н, 7,10; М, 11,72.
Приклад 13:
М-(Ц1-К4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензімідазол-1-карбоксамід
СО г ну ЖД о он ра
Стадія 1. М-ізопропіл-5-метил-2-нітроанілін
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії 1 Прикладу 9, з 2- фтор-4-метил-1-нітробензолу.
ІН-ЯМР (СОСсІз): б 8,12-8,01 (2Н, м), 6,63 (1Н, ушир, с), 6,42 (1Н, д, У-10,3Гц), 3,94-3,72 (1Н, м), 2,33 (ЗН, с), 1,32 (6Н, д, 9У-6,4Гц).
Стадія 2. 1-ізопропіл-б-метил-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії 2 Прикладу 9, з М- ізопропіл-5-метил-2-нітроаніліну (Стадія 1 Прикладу 13).
М5 (ЕБ5І) т/2: 191 (МАННУ).
ІЄН-ЯМР (СОСІз): б 7,04-6,93 (2Н, м), 6,90-6,80 (1Н, м), 4,82-4,63 (1Н, м), 2,40 (ЗН, с), 1,55(6Н, д, 9-7,0Гц).
Стадія 3. 0 М-(1-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-5-метил-2- оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії З Прикладу 9, з 1- ізопропіл-б-метил-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-ону (Стадія 2 Прикладу 13) і 4-(4-(амінометил)піперидин-1- іл|метилутетрагідро-2Н-піран-4-олу (Стадія 2 Прикладу 1)
М5 (ЕБ5І) т/2: 445 (МАН).
ІН-ЯМР (СОСІз): б 8,97-8,84 (1Н, м), 8,10 (1Н, д, 9У-8,8Гц), 7,01-6,93 (2Н, м), 4,76-4,58 (1Н, м), 3,85-3,69 (4Н, м), 3,30 (2Н, т, У-6,4 Гц), 2,94-2,82 (2Н, м), 2,А1 (ЗН, с), 2,43-2,27 (АН, м), 1,80-1,68 (2Н, м), 1,67-1,25 (11Н, м).
Підраховано аналізом для СгаНзеМаОх: С, 64,84; Н, 8,16; М, 12,60. Знайдено: С, 64,78; Н, 8,29; М, 12,58.
Приклад 14:
М-(Ц1-К4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-4-метил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід ее;
М М
Си он не ЯК
Стадія (1.00 М-(1-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-4-метил-2- оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії З Прикладу 9, з 1- ізопропіл-7-метил-1,3-Дигідро-2Н-бензімідазол-2-ону |. Таріа єї аї., У. Мей. Спет., 42, 2880 (1999))| і 4-Ц4- (амінометил)піперидин-1-іл|Іметилугетрагідро-2Н-піран-4-олу (Стадія 2 Прикладу 1).
М5 (ЕБ5І) т/2: 445 (МАН).
ІН-ЯМР (СОСІз): б 9,11-8,97 (1Н, м), 8,17 (1Н, д, 957,7 ГЦ), 7,10-6,88 (2Н, м), 4,99-4,82 (1Н, м), 3,91-3,69 (4Н,
М), 3,29 (2Н, т, У-6,2Гц), 2,94-2,82 (2Н, м), 2,59 (ЗН, с), 2,43-2,27 (АН, м), 1,84-1,19 (7Н, м), 1,62 (6Н, д, 9У-6,8Гц).
Підраховано аналізом для СгаНзеМаОх: С, 64,84; Н, 8,16, М, 12,60. Знайдено: С, 64,73; Н, 8,35; М, 12,56.
Приклад 1595
М-(Ц1-К4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-4,5-диметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід гідро хлорид соо оо; не он нє и на
Стадія 1. М-ізопропіл-2,3-диметил-б-нітроанілін
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії 1 Прикладу 10, з 2,3-диметил-б-нітроаніліну.
ІН-ЯМР (СОСІз): б 7,82 (1Н, д, уУ-8,6Гц), 6,79 (1Н, д, 9У-8,4ГцЦ),-3,52-3,34 (1Н, м), 2,30 (ЗН, с), 2,24 (ЗН, с), 1,11 (6Н, д, 9-6,2Гц).
Стадія 2. 1-ізопропіл-б6,7-диметил-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії 2 Прикладу 9, з М- ізопропіл-2,3-диметил-б-нітроаніліну (Стадія 1 Прикладу 15).
ІН-ЯМР (СОСІз): б 7,11 (1Н, ушир, с), 6,92-6,70 (1Н, м), 5,00-4,82 (1Н, м), 2,45 (ЗН, с), 2,32 (ЗН, с), 1,63 (6Н, д, 97,0 Гц).
Стадія 3. М-(1-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-4,5-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід гідрохлорид
До перемішуваної суміші 1-ізопропіл-б,7-диметил-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-ону (Стадія 2 Прикладу 15, 204мг, Тммоль) і р-нітрорфенілхлорформіату (220мг, 1,1ммоль) в дихлорметані (7мл) додають триетиламін (042мл, З, Оммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 2год. розчин 4-/|4- (амінометил)піперидин-1-іл|метилугетрагідро-2Н-піран-4-олу (Стадія 2 Прикладу 1, 230мг, 1,0ммоль) в дихлорметані (Змл) додають до суміші. Після перемішування протягом 4год., суміш розбавляють етилацетатом (50мл). Потім органічний шар промивають 0,5М Маон водн. (5мл) 5 разів і розсолом, висушують над Мд5Ох і концентрують. Залишок фільтрують через подушку амінопропіл-силікагелю, елююючи сумішшю гексан/етилацетату (3:1) і фільтрат концентрують. До суміші додають 1095 НСІ-метанол (5мл), перемішують протягом год. Потім леткі компоненти видаляють під зниженим тиском і залишок перекристалізовують з етанол-діетилового ефіру, щоб одержати 100мг (2095) вказаної у заголовку сполуки як безбарвний порошок.
М5 (ЕБ5І) т/2: 459 (МАН).
ІН-ЯМР (ОМ50О-дв): б 8,96-8,87 (1Н, м), 7,84 (1Н, д, 9-8,3Гц), 6,95 (1Н, д, 9У-8,3Гц), 5,34-5,21 (1Н, м), 5,01- 4,86 (1Н, м), 3,69-3,53 (6Н, м), 3,41-2,91 (7Н, м), 2,45 (ЗН, с), 2,28 (ЗН, с), 1,87-1,70 (ЗН, м), 1,67-1,48 (5Н, м), 1,52 (ВН, д, 9-6,6Гц).
Підраховано аналізом для Сг2зНзеоМаО4СІ-0,5НгО: С, 59,57; Н, 8,00; М, 11,12. Знайдено: С, 59,53; Н, 7,98; М, 11,10.
Приклад 16: б-фтор-М-(1-((4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-іл)уметил)-3-ізопропіл-5-метил-2-оксо- 2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід гідрохлорид
АСУ
М М. н Хо он
С
Ж на
Стадія 1. 4-фтор-М-ізопротл-5-метил-2-нітроанілін
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії 1 Прикладу 9, з 1,4-дифтор-2-метил-5-нітробензолу |Т. ТітоїНпу еї аї, 9). Мад. Спет., 35,2321 (1992).
М5 (ЕБІ) т/2: 213(М--НУ). 1ІН-ЯМР (СОСІз): б 7,82 (1Н, д, 9У-10,3Гц), 6,64 (1Н, д, 9-6,4Гц), 3,88-3,67 (1Н, м), 2,30 (ЗН, с), 1,91 (6Н, д, 96,4Гц).
Стадія 2. 5-фтор-1-ізопропіл-б-метил-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії 2 Прикладу 9, з 4- фтор-М-ізопропіл-5-метил-2-нітроаніліну (Стадія 1 Прикладу 16).
М5 (ЕБ5І) т/2: 209 (МАН).
ІЄН-ЯМР (СОСІз): б 7,00-6,96 (1Н, м), 6,92-6,90 (1Н, м), 4,75-4,56 (1Н, м), 2,31 (ЗН, с), 1,55(6Н, д, 9-7,0Гц).
Стадія 3. 6б-фтор-М-(1-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-5- метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії З Прикладу 9, з 5- фтор-1-ізопропіл-б-метил-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-ону (Стадія 2 Прикладу 16) і 4-Ц4- (амінометил)піперидин-1-іл|Іметилугетрагідро-2Н-піран-4-олу (Стадія 2 Прикладу 1).
М5 (ЕБ5І) т/2: 463 (МАН).
ІН-ЯМР (СОСІз): б 8,92-8,83 (1Н, м), 7,96 (1Н, д, 9У-10,1Гц), 6,91 (1Н, д, 9У-6,2Гц), 4,75-4,56 (1Н, м), 3,85-3,70 (АН, м), 3,30 (2Н, т, У-6,4Гц), 2,94-2,82 (2Н, м), 2,42-2,29 (7Н, м), 1,84-1,19 (7Н, м), 1,55 (6Н, д, 9-7,0Гц).
Стадія 4. 00 6б-фтор-М-(1-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил|піперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-5- метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід гідрохлорид
Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до методики, яка розкрита на Стадії 4 Прикладу 10, з 6- фтор-М-(1-(4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-ілуметиліІпіперидин-4-ілуметил)-3-ізопропіл-5-метил-2-оксо-2,3- дигідро-М-бензімідазол-1-карбоксаміду (Стадія З Прикладу 16).
М5 (ЕБ5І) т/2: 463 (МАН). 1ІН-ЯМР (0М50О0-дбв): б 9,55-9,11 (1Н, м), 8,89-8,74 (1Н, м), 7,77 (1Н, д, 9-10,4ГЦу), 7,40 (1Н, д, 9У-6,6Гц), 5,42- 5,34 (1Н, м), 4,70-4,56 (1Н, м), 3,69-3,53 (6Н, м), 3,52-2,91 (7Н, м), 2,29 (ЗН, с), 1,87-1,70 (ЗН, м), 1,95-1,55 (8Н, м), 1,48 (6Н, д, 9-68 Гц).
Підраховано аналізом для СгаНзеМаО4ЕСІ: С, 57,76; Н, 7,27; М, 11,23. Знайдено: С, 57,47; Н, 7,40; М, 11,05.
Приготування 1.
Стадія 1. трет-Бутил 4-(((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1- іл/укарбоніл|Іаміно)метил)піперидин-1-карбоксилат н ; уже у -- (0
КХ-
До перемішуваного розчину 1-ізопропіл-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-ону (У. Мед. Спет. 1999, 42, 2870- 28801) (3,00г, 17,02ммоль) і триетиламіну (7,12мл, 51,0б6ммоль) в 7/Омл тетрагідрофурану додають трифосген (5,15г, 17,02ммоль) в 14мл тетрагідрофурану при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 19 годин. Суміш потім охолоджують до кімнатної температури, додають трет-бутил 4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилат (У. Ришоп, Г.А. Вігспепоцой апа М. 5. Едрегпзоп, Зупій.
Соттип., 1992, 22, 2357-60 (3,28г, 15,32ммоль) в 1Омл тетрагідрофурану. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом інших 24 годин. Потім охолоджують і роблять основною водним насиченим МансСОз 5Омл, і екстрагують етилацетатом 100мл три рази. Об'єднаний екстракт промивають розсолом, висушують над Мо95О4 і концентрують. Флеш-хроматографія залишку (елюент: гексан/етилацетат:5/1 до 1/2) дає безбарвну олію 3,99г (6295) як вказану у заголовку сполуку
ІН-ЯМР (СОСІз): б 9,04-8,88 (1Н, м), 8,83-8,20 (1Н, м), 7,26-7,10 (ЗН, м), 4,80-4,60 (1Н, м), 4,28-4,02 (2Н, м), 3,32 (2Н, т, 9-6,1Гу), 2,82-2,60 (2Н, м), 1,94-1,10 (5Н, м), 1,57 (6Н, д, 9-7,1Гц), 1,45 (9Н, с).
Стадія 2. 3-Ізопропіл-2-оксо-М-(піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксамід нн шо о
Собе 7-00 ра ра
Розчин трет-бутил 4-(((З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1- іл/укарбоніл|Іаміно)метил)піперидин-1-карбоксилату (3,992г, 9,58ммоль) в 50мл 1095 хлористоводневої кислоти в метанолі і 10мл концентрованої хлористоводневої кислоти перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш потім концентрують і роблять основною з водним МагСОз, екстрагують СНСІз 100мл З рази.
Об'єднаний екстракт висушують і концентрують. Флеш-хроматографія залишку (МН-силікагель, елюент:
СНесСіг/метанол--100/1) дає безбарвну олію 2,272г (7595) як вказану у заголовку сполуку.
М5 (ЕБ5І) т/2: 317(М--Н).
ІН-ЯМР (СОСІз) б: 8,93 (1Н, ушир.), 8,32-8,22 (1Н, м), 7,24-7,02 (ЗН, м), 4,80-4,61 (1Н, м), 3,31 (2Н, т, 96,0Гц), 3,20-3,05 (2Н, м), 2,79-2,54 (2Н, м), 1,84-1,52 (ЗН, м), 1,57 (6Н, д, 9-6,9Гц), 1,36-1,13 (2Н, м).
Стадія 3. М-(11-(3-Гідрокси-3-метил-2-оксобутил)піперидин-4-іл|метил)-3З-ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензімідазол-1-карбоксамід, монооксолатна сіль о, ге он (ув кує
Мн М
Суміш /З-ізопропіл-2-оксо-М-(піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-карбоксаміду (250мг, 0,790ммоль), 1-бром-3-гідрокси-3-метилбутан-2-ону (С. Вейгат; А. 5спегег; МУ. Зіедіїсн; М. УУерег, Теїгапедгоп
І ек., 1996, 37, 7955-7958) (181 мг, 1,34З3ммоль) і триетиламіну (0,28мл, 1,975ммоль) в мл тетрагідрофурану нагрівають зі зворотним холодильником протягом 15 годин.
Потім охолоджують і розбавляють 100мл етилацетату Ї промивають водним МансСоОз 20мл, розсолом, висушують над Мд5Ох і концентрують. Флеш-хроматографія залишку (елюент: СНоСіго/метанол--100/1 до 30/1) дає безбарвну олію 202мг (6190). Олію (202мг) розчиняють в Змл метанолу і адилюють розчином 44мг щавлевої кислоти в їмл МеонН. Суміш концентрують. Перекристалізація одержаної твердої речовини ЕЮН-
АсСОЕЇї дає білу тверду речовину 246бмг як вказану у заголовку сполуку.
М5 (ЕБ5І) т/2: 417 (МАН). т.пл.: 140,576.
ІЧ (КВг) ою: 3404, 3306, 2980, 2941, 1728, 1690, 1612, 1541см". "Н-ЯМР (СОСсІз) (вільна основа) б: 8,90 (1Н, ушир.), 8,30-8,20 (1Н, м), 7,24-7,10 (ЗН, м), 4,78-4,61 (1Н, м), 3,37 (2Н, с), 3,33 (2Н, т, 9-6,3Гц), 3,00-2,86 (2Н, м), 2,22-2,06 (2Н, м), 1,90-1,22 (5Н, м), 1,57 (ВН, д, уУ-7,0Гу), 1,35 (ВН, с).
ІН-ЯМР (0М50-йв) (сольова форма) б: 8,92-8,81 (1Н, м) 8,07 (1Н, дд, 9У-7,7, 6,8ГЦ), 7,44 (1Н, д, 9-7,7ГЦ), 7,28-7,10 (2Н, м), 4,74-4,60 (1Н, м), 4,36 (2Н, ушир.), 4,00-2.70 (6Н, м), 1,90-1,44 (5Н, м), 1,49 (6Н, д, У-6,4Гц), 1,24 (ВН, с).
Підраховано аналізом для Сг2аНзаМаОв.0,3С2НеО-1Н2гО: С, 54,88; Н, 7,08; М, 10,41. Знайдено: С, 55,26; Н, 7,18; М, 10,07.
UAA200602293A 2003-09-03 2004-08-20 Сполуки бензімідазолону, які мають 5-нт4 рецепторну агоністичну активність UA86204C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50014403P 2003-09-03 2003-09-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA86204C2 true UA86204C2 (uk) 2009-04-10

Family

ID=34272920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200602293A UA86204C2 (uk) 2003-09-03 2004-08-20 Сполуки бензімідазолону, які мають 5-нт4 рецепторну агоністичну активність

Country Status (40)

Country Link
US (2) US7776885B2 (uk)
EP (1) EP1664036B1 (uk)
JP (1) JP3983269B1 (uk)
KR (1) KR100738784B1 (uk)
CN (1) CN100482659C (uk)
AP (1) AP2184A (uk)
AR (1) AR045552A1 (uk)
AT (1) ATE539077T1 (uk)
AU (1) AU2004268840B9 (uk)
BR (1) BRPI0414105B8 (uk)
CA (1) CA2537127C (uk)
CR (1) CR8267A (uk)
CY (1) CY1112321T1 (uk)
DK (1) DK1664036T3 (uk)
EA (1) EA009457B1 (uk)
EC (1) ECSP066407A (uk)
ES (1) ES2377484T3 (uk)
GE (1) GEP20084527B (uk)
GT (1) GT200400174A (uk)
HK (1) HK1093338A1 (uk)
HR (1) HRP20120077T1 (uk)
IL (3) IL173705A (uk)
IS (1) IS8289A (uk)
MA (1) MA28021A1 (uk)
MX (1) MXPA06002550A (uk)
NL (1) NL1026959C2 (uk)
NO (1) NO20061519L (uk)
OA (1) OA13248A (uk)
PA (1) PA8610601A1 (uk)
PE (1) PE20050874A1 (uk)
PL (1) PL1664036T3 (uk)
PT (1) PT1664036E (uk)
RS (1) RS20060145A (uk)
SI (1) SI1664036T1 (uk)
TN (1) TNSN06073A1 (uk)
TW (1) TW200510332A (uk)
UA (1) UA86204C2 (uk)
UY (1) UY28496A1 (uk)
WO (1) WO2005021539A1 (uk)
ZA (1) ZA200601324B (uk)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE241351T1 (de) 1996-07-24 2003-06-15 Warner Lambert Co Isobutylgaba und dessen derivate zur schmerzbehandlung
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
AP2184A (en) * 2003-09-03 2010-12-02 Pfizer Benzimidazolone compounds having 5-HT4 receptor agonistic activity.
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
US7728006B2 (en) 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
EA010891B9 (ru) 2004-06-15 2012-08-30 Пфайзер Инк. Производные бензимидазолонкарбоновой кислоты
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
WO2006052889A2 (en) 2004-11-05 2006-05-18 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
ES2332808T3 (es) 2004-11-05 2010-02-12 Theravance, Inc. Compuestos agonistas del receptor 5-ht4.
WO2006069125A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Theravance, Inc. Indazole-carboxamide compounds
KR100908547B1 (ko) * 2005-02-22 2009-07-20 화이자 인코포레이티드 ５ｈｔ４ 수용체 작용제로서의 옥시인돌 유도체
KR20070107807A (ko) 2005-03-02 2007-11-07 세라밴스 인코포레이티드 5-ｈｔ4 수용체 아고니스트인 퀴놀리논 화합물
EP1861377B1 (en) 2005-03-15 2010-12-29 Pfizer, Inc. Benzimidazolone derivatives as cb2 receptor ligands
MY147756A (en) 2005-05-25 2013-01-15 Theravance Inc Benzimidazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
ATE495171T1 (de) * 2005-06-07 2011-01-15 Theravance Inc Benzimidazoloncarbonsäureamidverbindungen als agonisten des 5-ht4-rezeptors
EP1960389B1 (en) 2005-09-30 2012-08-15 Glaxo Group Limited Compounds which have activity at m1 receptor and their uses in medicine
WO2007036711A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Glaxo Group Limited BENZIMIDAZOLONES WHICH HAVE ACTIVITY AT Ml RECEPTOR
AU2006296369B2 (en) * 2005-09-30 2012-12-20 Glaxo Group Limited Compounds which have activity at M1 receptor and their uses in medicine
CA2625210A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
MY143574A (en) * 2005-11-22 2011-05-31 Theravance Inc Carbamate compounds as 5-ht4 receptor agonists
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
TW200736227A (en) 2005-12-23 2007-10-01 Astrazeneca Ab New compounds III
WO2007086541A2 (en) * 2006-01-24 2007-08-02 R-Tech Ueno, Ltd. Pharmaceutical composition comprising a bi-cyclic compound and method for stabilizing the bi-cyclic compound
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
US20080318964A1 (en) * 2007-06-19 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched eszopiclone
GB0718415D0 (en) * 2007-09-20 2007-10-31 Glaxo Group Ltd Compounds
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
EP2496227B1 (en) 2009-11-06 2019-05-22 SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating fibromyalgia syndrome
EP2496228B1 (en) 2009-11-06 2014-01-15 SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder
EP2531510B1 (en) 2010-02-01 2014-07-23 Novartis AG Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
EP2531490B1 (en) 2010-02-02 2014-10-15 Novartis AG Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
ES2640752T3 (es) * 2010-02-12 2017-11-06 Askat Inc. Agonistas del receptor 5-HT4 para el tratamiento de la demencia
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
US20120143119A1 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 Lanco Biosciences, Inc. Delivery of Serotonin Receptor Antagonists By Microinjection Systems
AR086554A1 (es) 2011-05-27 2014-01-08 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirociclica como agonistas de receptores de la ghrelina
EP2852591A1 (en) 2012-05-03 2015-04-01 Novartis AG L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5]dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists
US20180344648A1 (en) * 2015-11-30 2018-12-06 Piramal Enterprises Limited Clobazam tablet formulation and process for its preparation
EP4232001A4 (en) * 2020-10-23 2024-09-18 Hk Inno N Corp ORALLY DISINTEGRATING TABLET COMPRISING BENZIMIDAZOLE DERIVED COMPOUND AND PREPARATION METHOD THEREOF

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US63716A (en) * 1867-04-09 Improved cheery stoner
CH566987A5 (uk) * 1972-04-21 1975-09-30 Ciba Geigy Ag
US3945953A (en) * 1972-04-21 1976-03-23 Ciba-Geigy Corporation ω,ω'-Bis-[4-amino-3-aminomethyl-piperidyl-(1)]-alkanes, process for their manufacture and their use
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US5223511A (en) * 1987-09-23 1993-06-29 Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid compounds useful as 5-HT receptor antagonists
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
EP0522914A1 (fr) * 1991-06-27 1993-01-13 Synthelabo Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
GB9204565D0 (en) 1992-03-03 1992-04-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5300512A (en) 1992-06-24 1994-04-05 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
WO1994010174A1 (en) 1992-11-05 1994-05-11 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
TW252206B (uk) * 1993-09-01 1995-07-21 Philips Electronics Nv
IT1275903B1 (it) * 1995-03-14 1997-10-24 Boehringer Ingelheim Italia Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita
GB9518953D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
CA2303438A1 (en) 1997-09-09 1999-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa
US6069152A (en) * 1997-10-07 2000-05-30 Eli Lilly And Company 5-HT4 agonists and antagonists
US6420410B1 (en) * 1998-11-24 2002-07-16 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to N,N′-substituted benzimidazol-2-ones
TW570920B (en) 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
WO2002053568A1 (fr) * 2000-12-28 2002-07-11 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la biosynthese du cholesterol contenant comme principe actif des composes spiro tricycliques
SE0301446D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
AP2184A (en) * 2003-09-03 2010-12-02 Pfizer Benzimidazolone compounds having 5-HT4 receptor agonistic activity.
EA010891B9 (ru) * 2004-06-15 2012-08-30 Пфайзер Инк. Производные бензимидазолонкарбоновой кислоты
US7737163B2 (en) * 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
MY147756A (en) * 2005-05-25 2013-01-15 Theravance Inc Benzimidazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
PT1664036E (pt) 2012-02-16
IS8289A (is) 2006-02-09
BRPI0414105A (pt) 2006-11-21
AP2006003536A0 (en) 2006-04-30
IL205600A0 (en) 2010-11-30
DK1664036T3 (da) 2012-02-13
US7776885B2 (en) 2010-08-17
ATE539077T1 (de) 2012-01-15
US20100273794A1 (en) 2010-10-28
CY1112321T1 (el) 2015-12-09
BRPI0414105B1 (pt) 2018-08-14
NL1026959A1 (nl) 2005-03-07
EP1664036A1 (en) 2006-06-07
KR100738784B1 (ko) 2007-07-12
OA13248A (en) 2007-01-31
GT200400174A (es) 2005-05-02
RS20060145A (en) 2008-06-05
WO2005021539A1 (en) 2005-03-10
US20050148573A1 (en) 2005-07-07
IL173705A0 (en) 2006-07-05
AU2004268840A1 (en) 2005-03-10
JP3983269B1 (ja) 2007-09-26
HRP20120077T1 (hr) 2012-02-29
AP2184A (en) 2010-12-02
EA009457B1 (ru) 2007-12-28
TNSN06073A1 (en) 2007-10-03
ECSP066407A (es) 2006-09-18
ES2377484T3 (es) 2012-03-28
PE20050874A1 (es) 2005-10-26
UY28496A1 (es) 2005-04-29
GEP20084527B (en) 2008-11-10
AR045552A1 (es) 2005-11-02
BRPI0414105B8 (pt) 2021-05-25
TW200510332A (en) 2005-03-16
JP2007533613A (ja) 2007-11-22
CR8267A (es) 2006-11-21
AU2004268840B2 (en) 2010-09-23
IL205599A0 (en) 2010-11-30
CN1845922A (zh) 2006-10-11
CA2537127A1 (en) 2005-03-10
PA8610601A1 (es) 2005-03-28
KR20060087540A (ko) 2006-08-02
ZA200601324B (en) 2007-05-30
CN100482659C (zh) 2009-04-29
EP1664036B1 (en) 2011-12-28
IL173705A (en) 2013-04-30
AU2004268840B9 (en) 2011-02-03
CA2537127C (en) 2011-04-05
SI1664036T1 (sl) 2012-03-30
MA28021A1 (fr) 2006-07-03
NO20061519L (no) 2006-06-01
NL1026959C2 (nl) 2006-01-23
EA200600327A1 (ru) 2006-08-25
HK1093338A1 (en) 2007-03-02
MXPA06002550A (es) 2006-06-20
PL1664036T3 (pl) 2012-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA86204C2 (uk) Сполуки бензімідазолону, які мають 5-нт4 рецепторну агоністичну активність
JP4130220B1 (ja) ５ｈｔ４受容体アゴニストとしてのオキシインドール誘導体
US20080108660A1 (en) Benzimidazolone Carboxylic Acid Derivatives
EP0558487B1 (en) Piperidine compounds, their preparation and use
HUT64320A (en) Process for production antiallergic imidazole derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds
TW200418823A (en) Novel compounds
US7737163B2 (en) Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
KR20100126684A (ko) 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
KR20010031839A (ko) 한 개의 질소원자를 함유하는 5, 6 또는 7원헤테로사이클릭 환으로 치환된 이미다조일알킬
JP4129445B2 (ja) ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
JP2008509088A (ja) ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
CZ91997A3 (en) Derivatives of phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl)benzoates