UA80046C2 - Thiadiazine compounds, method for obtaning thereof and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до нових сполук тіадіазину, до способу їх одержання і фармацевтичних композицій, які їх містять.

На сьогоднішній день визнано, що збуджувальні амінокислоти, особливо глутамат, відіграють вирішальну роль у фізіологічних процесах нейронної пластичності і в механізмах, що лежать в основі навчання і запам'ятовування. Патофізіологічні дослідження чітко продемонстрували, що дефіцит у глутаматергічній нейротрансмісії тісно пов'язаний з розвитком хвороби Альцгеймера |Меийгозсіепсе апа Віорепаміога! геміем/в, 70 1992, 16, 13-24; Ргодгевзв іп Мейигобіоіоду, 1992, 39, 517-545).

Крім того, деякі роботи за останні роки продемонстрували існування підтипів рецепторів збуджувальних амінокислот і їх функціональних взаємодій (МоіІесшаг Меигорпагтасоіоду, 1992, 2, 15-311.

Серед рецепторів, рецептори АМРА (о-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазол-пропіонова кислота), очевидно, залучені найбільшим чином у явища фізіологічної нейронної збудливості і, особливо, в ті явища, які залучені до процесів запам'ятовування. Наприклад, було виявлено, що навчання пов'язане зі зростанням у зв'язуванні

АМРА з його рецептором в гіпокампусі, одній з ділянок мозку, суттєвих для процесів запам'ятовування і пізнавання. Також, ноотропні агенти, такі як анірацетам, нещодавно були описані як такі, що модулюють АМРА рецептори нейронних клітин позитивним чином МЮоигпаї ої Мейгоспетівігу, 1992, 58, 1199-1204).

В літературі, сполуки, які мають структуру бензаміду, були описані як такі, що володіють тим же механізмом дії і покращують процес запам'ятовування ІЗупарзе, 1993, 15, 326-329). Сполука ВА 74, зокрема, являє собою найбільш активний з нових фармакологічних агентів.

Нарешті, опис (патенту ЕР 692484)| розкриває сполуку бензотіадіазину, яка володіє полегшувальною активністю відносно струму АМРА, і (патентна заявка УМО 99/42456| описує серед інших конкретні сполуки бензотіадіазину як модулятори АМРА рецепторів. с

Сполуки тіадіазину, до яких відноситься даний винахід, окрім того, що вони є новими, несподівано Ге) проявляють особливо цінну фармакологічну активність на АМРА струм, яка є очевидно кращою у порівнянні з активністю сполук, що мають подібні структури, які розкриті у попередньому рівні техніки. Вони с корисними як

АМРА модулятори для лікування або запобігання розладам запам'ятовування і пізнавання, які пов'язані з віком, синдромами тривоги або депресії, прогресуючими нейродегенеративними захворюваннями, хворобою шо

Альцгеймера, хворобою Піка, хореєю Хантінггона, шизофренією, наслідками гострих нейродегенеративних «ч«ф захворювань, наслідками ішемії і наслідками епілепсії.

Більш конкретно, даний винахід відноситься до сполук формули (1): о

Е | «в) а и се) і М "г ь

Ж « 0 о де: - с - А, з двома атомами вуглецю, які несуть його, утворює тієнільну, фурильну або піролільну групу, вибрану ч з груп А», А», Аз: и? а

Ве Е е; ч со КЕ " ь ь («в) кі ве о А, А, " їз | ши де Х в кожному випадку являє собою атом сірки, кисню або азоту і К 4 і Кь, які можуть бути однаковими або

Ф відрізнятись, кожний незалежно від іншого являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу (необов'язково заміщену одним або більше атомами фтору), лінійну або розгалужену (С .-Св)алкоксигрупу, атом галогену, гідрокигрупу, аміногрупу, необов'язково заміщену лінійною або розгалуженою вв (С1-Св)алкілкарбонільною групою, однією або двома лінійними або розгалуженими (С.і-Св)алкільними групами, карбоксильну групу або лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкоксикарбонільну групу, оксатіольну групу, вибрану з іФ) груп Ай, Ав, Ав, А;: іме) , а й іо; й -еоу ту

В в в в

А, х, А Ко, де КаА є таким же, як визначено вище, тіазольну групу, вибрану з груп Ав, Ав: б5 у | у а ь У

А й ' де КаА є таким же, як визначено вище, 16 ізотіазольну групу, вибрану з груп Ачо, Ач4:

МИ ко, ь ь

Е

А

А І . де КаА є таким же, як визначено вище, оксазольну групу, вибрану з груп Ач», Аз, Ач4, Ач: у ук ь в т в ль й й Аа ж с " де КаА є таким же, як визначено вище, і) або імідазольну групу формули Ав: й 1 « ' о де КаА є таким же, як визначено вище, - ---- являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок, ав - КУ являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С 1-Св)алкільну групу, необов'язково заміщену одним або більше атомами фтору, або множиною атомів галогену, які відрізняються від фтору, або со (С4-Св)алкоксі-(С4-Св)алкільну групу, в якій кожна алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою, - Ко являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу, необов'язково заміщену одним або більше атомами фтору, або множиною атомів галогену, які відрізняються від фтору, « дю - Кз являє собою атом водню або групу, вибрану з лінійного або розгалуженого (С 4-Св)алкілу, СОМНК і -о 5ЗО2МНК, де К' являє собою лінійну або розгалужену (С4-Св)алкільну групу, с до їх енантіомерів і діастереоізомерів, а також до їх адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою :з» або основою.

Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова со 15 кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, метансульфонова (ав) кислота, камфорна кислота і т.д. о Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, трет-бутиламін і т.д. т» 50 Група А, якій віддається перевага, являє собою тієнільну групу, вибрану з груп А 5 і Аз, де Х являє собою

Ф атом сірки.

Навіть більш переважно, група А, якій віддається перевага, являє собою тієнільну групу, вибрану з груп

А. і А», де Х являє собою атом сірки.

Групи К, і Ку, яким віддається перевага, незалежно одна від одної, являють собою атом водню і атом хлору.

Група Ку, якій віддається перевага, являє собою атом водню лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу,

ГФ) переважно метальну, етильну або ізопропільну групу. 7 Група К», якій віддається перевага, являє собою атом водню.

Група Кз, якій віддається перевага, являє собою атом водню або СОМНЕ групу, в якій К' є таким же, як визначено для формули (І). бо Сполуки, яким віддається перевага за даним винаходом, являють собою наступні: - б-хлор-4-етил-3,4-дигідро-2Н-тієно|3,2-е1І(1,2,Атіадіазин 1,1-діоксид, - 6б-хлор-4-ізопропіл-3,4-дигідро-2Н-тієно|З,2-е|1,2,4А)гіадіазин 1,1-діоксид, - 5,7-дихлор-4-метил-3,4-дигідро-2Н-тієної|З,4-е|(1,2,4)тіадіазин 1,1-діоксид.

Винахід відноситься також до способу одержання сполук формули (І), який відрізняється тим, що як вихідний бо матеріал використовують сполуку формули (І):

с 5 в якій А і ------ є такими ж, як визначено для формули (1), сполуку формули (Ії) циклізують у присутності сполуки формули (ІІ): пКо-С(ОМе)з (ЇЇ) в якій Ко є таким же, як визначено для формули (І), з тим, щоб одержати сполуку формули (ІМ): й со тя р у о й в якій А, К» і ---- є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (ІМ): - або піддають реакції з відновлювальним агентом з тим, щоб одержати сполуку формули (І/а), яка являє собою конкретний випадок сполук формули (1):

Н ! г с

С» : дк ях о о , в якій А, К» і ---- є такими ж, як визначено вище, (Се) сполуку формули (І/а) необов'язково піддають реакції з ди(трет-бутил)-дикарбонатом з тим, щоб одержати « сполуку формули (М):

І , о

Ж. | «в) | в ц со ра о о , в якій Вос являє собою групу трет-бутоксикарбонілу і в якій А, К» і ------ є такими ж, як визначено вище, « дю сполуку формули (М) піддають реакції зі сполукою формули (МІ): - с В з3-Уз (М) ;» " в якій К'з являє собою лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу або СОМНЕК або ЗО2ОМНЕ: групу, в якій К' є таким же, як визначено для формули (І), і Ж з являє собою відхідну групу, з тим, щоб одержати, після со 45 зняття захисту, сполуку формули (1/5), яка являє собою конкретний випадок сполук формули (1): 4 , чна

К ча дало Е ве со ,

І) в якій А, Ко, Кз і ------ є такими ж, як визначено вище, - або піддають реакції, в основному середовищі, зі сполукою формули (МІ):

В-М1 (МІ)

ІФ) в якій К' являє собою лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу, необов'язково заміщену одним або ко більше атомами фтору або множиною атомів галогену, і Мі являє собою відхідну групу, з тим, щоб одержати сполуку формули (МІП): бо ' ,

ТЕ з рі СПІВ бо роз в якій А, К'4, Ко і ------ є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (МІ!) піддають реакції з відновлювальним агентом з тим, щоб одержати сполуку формули (І/с), яка являє собою конкретний випадок сполук формули (1): ' '

Ії ' Я

С

70 67 го з в якій А, К'4, Ко і ------ є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (І/с) необов'язково піддають реакції зі сполукою формули (МІ), як визначено вище, з тим, щоб одержати сполуку формули (1/4), яка являє собою конкретний випадок сполук формули (1): т , ов. р: 7 б о в якій А, К4, Ко, Кз і ----- є такими ж, як визначено вище, сполуки формул (І/а)-(І/4) утворюють сукупність сполук формули (І), які очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, розділяють, якщо бажано, на їх енантіомери або діастереоізомери сч відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, в їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. і)

Сполуки за даним винаходом, окрім того, що вони є новими, володіють АМРА-рецептор-активуючими властивостями, які роблять їх корисними у лікуванні розладів пізнавальної здатності, пов'язаних з церебральним старінням і з нейродегенеративними патологіями, такими як хвороба Альцгеймера, хвороба «о зо Паркінсона, алкогольний параліч, лобна і субкортикоїдальна деменції, а також у лікуванні шизофренії.

Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт сполуку - формули (І) разом з одним або більше прийнятними інертними, нетоксичними ексципієнтами. Серед о фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані більш конкретно ті, які прийнятні для орального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки, о зв драже, під'язикові таблетки, желатинові капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, дермальні гелі, со ін'єктовані препарати, питні суспензії і т.д.

Корисне дозування може бути пристосоване в залежності від природи і тяжкості захворювання, шляху введення, віку і ваги пацієнта. Дозування знаходиться в діапазоні від 1 до 50Омг на день за одне або більше введень. «

Наступні приклади демонструють даний винахід і жодним чином не обмежують його об'єму. в с Як вихідні матеріали використовують продукти, які відомі або виготовляються відповідно до відомих способів приготування. ;» Структури сполук, описані у Прикладах, були визначені відповідно до звичайної спектрофотометричної техніки (інфрачервоне випромінювання, ЯМР, мас-спектрометрія...).

Приготування 1: б-Хлор-4Н-тієної|3,2-с1(1,2,Атіадіазин 1,1-діоксид

Го! 250мг З-аміно-5-хлор-2-тіофенсульфонамід гідрохлориду (У. Мед. Спет., 2002, 4171-4187) вміщують в 2,5мМл триетил о-форміату. Розчин нагрівають при близько 602 протягом 30 хвилин. Утворюється гранульований о жовтий осад, і його збирають фільтруванням, промивають діетиловим ефіром і потім висушують. о Точка плавлення: 260-2622С

ІЧ (КВг): 3214, 3103, 3061, 2926, 1602, 1569, 1515, 1446, 1378, 1366, 1287, 1220, 1177, 1147, 978, 840, ь 824, 750, 628, см"!

Я») Приготування 2: 5,7-Дихлор-4Н-тієної|3,4-е|1,2,А)гіадіазин 1,1-діоксид

Стадія А: 2,5-Дихлор-4-нітро-3-тіофенсульфоніл хлорид

Суміш ЗОмл сірчаної кислоти і ЗОмл азотної кислоти, що димить, охолоджують за допомогою просоченої 5Б сіллю льодяної бані. 10Ог 2,5-дихлор-З-тіофенсульфоніл хлориду повільно додають до суміші. Розчин перемішують при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Розчин потім виливають на лід. і) Жовтуватий осад, який утворюється, збирають фільтруванням, промивають водою і висушують. їмо) ІЧ (КВг): 3525, 3410, 2917, 1673, 1552, 1442, 1388, 1176, 1085 см"!

Стадія В: 2,5-Дихлор-4-нітро-З-тіофенсульфонамід 60 11г сполуки вищезазначеної Стадії А розчиняють в 150мл діоксану. Цей розчин додають краплями до ЗООмл 1095 розчину гідроксиду амонію. Через одну годину, аміак і діоксан випаровують під зниженим тиском. Білий осад, який утворюється, збирають фільтруванням, промивають водою і висушують.

Точка плавлення: 125-1269С

ІЧ (КВг): 3390, 3291, 1541, 1505, 1440,1369, 1170, 1090 см"! 65 Стадія С: 4-Аміно-2,5-дихлор-3-тіофенсульфонамід 7,25г сполуки вищезазначеної стадії В вміщують в З75мл 1:1 суміші етанол/вода. Розчин нагрівають доти,

доки продукт не розчинитися. Потім додають 4,5г хлориду амонію, з наступними 15г порошкоподібного заліза.

Через 10 хвилин нагрівання зі зворотним холодильником, реакцію завершують. Нерозчинний матеріал видаляють фільтруванням і промивають невеликою кількістю гарячого етанолу. Фільтрат випаровують під Зниженим тиском. Бежевий осад, який утворюється, збирають фільтруванням, промивають водою і потім висушують.

Точка плавлення: розкладення при близько 1202

ІЧ (КВг): 3440, 3412, 3354, 3290, 1600, 1557, 1336, 1318, 1166, 1125 см"!

Стадія 0: 5,7-Дихлор-4Н-тієної|З3,4-е)/1,2,)гіадіазин 1,1-діоксид 70 250мг сполуки вищезазначеної стадії С розчиняють в 2,5мл триметил ортоформіату. Розчин доводять до кипіння у відкритій посудині. Через 1,5 годин реакцію завершують. Розчину дають охолонути, одержуючи бежевий осад, який збирають фільтруванням, промивають діетиловим ефіром і висушують.

Точка плавлення: 200-2032С

Приклад 1: 6-Хлор-3,4-дигідро-2Н-тієно|З,2-е1(1,2,4)тіадіазин 1,1-діоксид 196мг сполуки Приготування 1 вміщують в 4мл води. Повільно додають 500мг Мавн лм. Через 15 хвилин реакцію завершують. рН розчину потім доводять до 5-6 і продукт екстрагують, використовуючи дихлорметан.

Органічну фазу висушують над сульфатом магнію і потім випаровують під зниженим тиском. Залишок додають в мінімальну кількість метанолу, і воду додають з тим, щоб спричинити випадіння продукту в осад. Продукт збирають фільтруванням, промивають водою і потім висушують.

Точка плавлення: 154-15620

Приклад 2: 6б-Хлор-4-метил-3,4-дигідро-2Н-тієної|З,2-е1(1,2,4)тіадіазин 1,1-діоксид

Стадія А: 6-Хлор-4-метил-4Н-тієно|!3,2-е)/1,2,4)гіадіазин 1,1-діоксид 250мг сполуки Приготування 1 вміщують в 5мл ацетонітрилу і О0,бмл диметилформаміду. Додають 500мг карбонату калію, також як і О0,Змл метил йодиду. Розчин нагрівають при близько 5523 протягом близько 7 годин. Ге

В кінці реакції розчинник видаляють під зниженим тиском і залишок додають у воду. Нерозчинний матеріал (5) швидко збирають фільтруванням, промивають водою і потім висушують.

Точка плавлення: 252-25426

ІЧ (КВг): 3091, 2943, 1607, 1519, 1485, 1434, 1390, 1297, 1150, 1107, 1059, 1015, 835, 778, 754, 570, 541 см"!

Стадія В: 6-Хл ор-4-метил-3,4-дигідро-2Н-тієно|3,2-е1І(1,2,АЧтіадіазин 1,1-діоксид (Се) 100мг сполуки вищезазначеної Стадії А розчиняють в 5мл ізопропанолу. Розчин нагрівають при близько « 602С, і додають 400мг Мавн,. Через 20 хвилин розчинник видаляють під зниженим тиском і залишок додають у воду. рН доводять до близько 5-6 і продукт екстрагують ЗХ10мл хлороформу. Органічну фазу потім висушують о над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують під зниженим тиском. Залишок додають в мінімальну су кількість хлороформу і потім продукт осаджують шляхом додавання гексану. Продукт потім збирають 32 фільтруванням і промивають гексаном і висушують. со

Точка плавлення: 174-1762С

ІЧ: 3236, 3089, 2923, 2867, 2807, 1562, 1419, 1407, 1358, 1322, 1284, 1154, 1077, 1002, 814, 742, 680, 569, 504 см"! «

Приклад 3: б-Хлор-4-етил-3,4-дигідро-2Н-тієно|ЇЗ3,2-е)/1,2,)гіадіазин 1,1-діоксид З

Стадія А: 6-Хлор-4-етил-4Н-тієно|З,2-е|1,2,4А)гіадіазин 1,1-діоксид с Цю сполуку одержують відповідно до способу, описаного на Стадії А Прикладу 2, використовуючи брометан з» замість метил йодиду.

Точка плавлення: 189-19020

ІЧ (КВг): 3098, 2982, 2943, 2878, 1609, 1518, 1480, 1464, 1437, 1400, 1300, 1255, 1173, 1161, 1121, 1015, со 973, 943, 805, 766, 740, 567, 542 см"

Стадія В: б-Хлор-4-етил-3,4-дигідро-2Н-тієно|З,2-е11,2,А)гіадіазин 1,1-діоксид («в Цю сполуку одержують відповідно до способу, описаного на Стадії В Прикладу 2, використовуючи сполуку вищезазначеної Стадії А. о Точка плавлення: 119-1202С т. 50 ІЧ (КВг): 3235, 2980, 2931, 2872, 1558, 1462, 1448, 1407, 1360, 1324, 1154, 1082, 1010, 798, 742, 678,

Ф 570, 501 см"!

Приклад 4: 6б-Хлор-4-ізопропіл-3,4-дигідро-2Н-тієно|3,2-е1(1,2,4)тіадіазин 1,1-діоксид

Стадія А: 6-Хлор-4-ізопропіл-4Н-тієної|З,2-е)|(1,2,4)тіадіазин 1,1-діоксид 400мг сполуки Приготування 1 розчиняють в 8мл ацетонітрилу і декількох каплях диметилформаміду. Потім додають 800мг карбонату калію, з наступними О,бмл 2-йодпропану. Суміш нагрівають до близько 5520. Через 8 (Ф) годин додають наступні О,бмл 2-йодпропану і реакційну суміш перемішують протягом ночі. Розчинник г) випаровують під зниженим тиском і залишок додають у воду. Нерозчинний матеріал, який одержують, швидко збирають фільтруванням, промивають водою і розчиняють в мінімальній кількості гарячого метанолу. во Охолодження дає білі кристали, які збирають фільтруванням, промивають метанолом і потім висушують.

Точка плавлення: 149-15020

ІЧ (КВг): 3112, 2983, 1605, 1515, 1458, 1442, 1407, 1392, 1306, 1284, 1170, 1141, 1095, 1010, 805, 778, 717, 696, 670, 565, 538 см"!

Стадія В: 6-Хлор-4-ізопропіл-3,4-дигідро-2Н-тієно|ЇЗ3,2-е)/1,2,4)гіадіазин 1,1-діоксид 65 Цю сполуку одержують відповідно до способу, описаного на Стадії В Прикладу 2, використовуючи сполуку вищезазначеної Стадії А.

Точка плавлення: 100-1022С

ІЧ (КВг): 3267, 3241, 2970, 2954, 1545, 1460, 1445, 1409, 1332, 1301, 1156, 1123, 1025, 786. 742, 692, 678, 566, 502 см"!

Приклад 5: 5,7-Дихлор-3,4-дигідро-2Н-тієно|З,4-е)/1,2,)тгіадіазин 1,1-діоксид 80Омг сполуки Приготування 2 суспендують в 15мл води, і туди повільно додають 2г дрібно подрібненого

Мавнуа. Після 10-хвилинного перемішування при температурі навколишнього середовища, реакційну суміш доводять до рН б, використовуючи 6М хлористоводневу кислоту, і екстрагують двічі дихлорметаном. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію і розчинник видаляють під зниженим тиском. Залишок розчиняють в 70 мінімальній кількості метанолу і обробляють активованим вугіллям, і потім додають воду доти, доки не завершиться осаджування. Осад потім збирають фільтруванням і очищують двічі розчиненням в мінімальній кількості метанолу і додаванням води.

Точка плавлення: 125-1302С

Приклад 6: 5,7-Дихлор-4-метил-3,4-дигідро-2Н-тієно|3,4-е|(1,2,4)тіадіазин 1,1-діоксид

Стадія А: 5,7-Дихлор-4-метил-4Н-тієноїЇЗ,4-е|(1,2,4)тіадіазин 1,1-діоксид 200мг сполуки Приготування 2 розчиняють в 2мл нітроетану і 2мл диметилформаміду. Розчин нагрівають до 602С. Потім додають 0,2г карбонату калію, з наступними О,2мл йодметану. Розчин перемішують протягом 2 годин. Розчинники потім видаляють під зниженим тиском. Залишок додають у воду. Нерозчинний матеріал швидко збирають фільтруванням, промивають водою і висушують.

Точка плавлення: 202-2072С

ІЧ (КВг): 3436, 3043, 2960, 1607, 1551, 1472, 1439, 1400, 1356, 1347, 1308, 1202, 1145, 1101, 1060, 862, 789, 744, 664, 573, 527 см"!

Стадія В: 5,7-Дихлор-4-метил-3,4-дигідро-2Н-тієно|З,4-е)/1,2,4)гіадіазин 1,1-діоксид 5б0Омг сполуки вищезазначеної Стадії А розчиняють в 15мл ізопропанолу при 602С. Потім до розчину додають С 1,5г дрібно подрібненого Мавн»,. Через 30 хвилин ізопропанол випаровують під зниженим тиском. Залишок потім о додають у воду і рН розчину доводять до 7. Розчин потім екстрагують хлороформом (Зх4Омл). Органічну фазу висушують над сульфатом магнію, фільтрують і потім випаровують досуха під зниженим тиском. Залишок додають в мінімальну кількість хлороформу, і повільно додають гексан для того, щоб спричинити випадіння продукту в осад. Продукт збирають фільтруванням, промивають гексаном і потім висушують. іс),

Точка плавлення: 145-15592С з розкладанням «

ІЧ (КВг): 3447, 3231, 2972, 2821, 1547, 1465, 1414, 1328, 1232, 1180, 1146, 1090, 1034, 1002, 975, 746, 661, 565, 556, 525 см"! о

Приклад 7: 5,7-Дихлор-4-етил-3,4-дигідро-2Н-тієно|3,4-е|(1,2,тіадіазин 1,1-діоксид о

Стадія А: 5,7-Дихлор-4-етил-4Н-тієно|З,4-е|1,2,4)гіадіазин 1,1-діоксид

Зо 4г сполуки Стадії С Приготування 2 вміщують в 20мл триетил ортоформіату і нагрівають при 17023 протягом со

ЗО хвилин у відкритій посудині. Суспензію потім охолоджують на льоді. Залишок, який утворюється, збирають фільтруванням, промивають п-гексаном і висушують.

Точка плавлення: 172-1759С «

Стадія В: 5,7-Дихлор-4-етил-3,4-дигідро-2Н-тієно|З3,4-е|1,2,4)гіадіазин 1,1-діоксид З

О,5г сполуки вищезазначеної Стадії А розчиняють в 20мл ізопропанолу. Розчин нагрівають до 602С, і потім с до нього додають 1,5г дрібно подрібненого Мавну. Через 30 хвилин розчинник видаляють під зниженим тиском. "з Залишок потім додають у 30 мл води і суспензію нейтралізують шляхом додавання 6М хлористоводневої кислоти. Розчин двічі екстрагують хлороформ. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію і розчинник видаляють під зниженим тиском. Залишок додають у гексан, збирають фільтруванням, промивають п-гексаном і 75 висушують. со Точка плавлення: 144-1472С (ав) Приклад 8: 6б-Хлор-М,4-діетил-3,4-дигідро-2Н-тієної|3,2-е)|(1,2,41тіадіазин-2-карбоксамід 1,1-діоксид о 200мг сполуки Прикладу З розчиняють в 1,5мл СНЗСМ. Потім до розчину додають мл етил ізоціанату і 0,2мл триетиламіну. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. В

Її 50 кінці цього періоду розчинники видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у мінімальній кількості ацетону.

Ф Продукт потім осаджують шляхом послідовного додавання води. Продукт швидко збирають фільтруванням, промивають водою і потім висушують.

Точка плавлення: 880-812 5 Приклад 9: 6-Хлор-М-етил-4-ізопропіл-3,4-дигідро-2Н-тієноїЗ,2-е1(1,2,4|-тіаддіазин-2-карбоксамід 1,1-діоксид

Цю сполуку одержують відповідно до способу Прикладу 8, використовуючи сполуку Прикладу 4 замість (Ф) сполуки Прикладу 3.

Ге Точка плавлення: 72-742С

Приклад 10: 5,7-Дихлор-М-етил-4-метил-3,4-дипдро-2Н-тіеноїЇЗ,4-е)(1,2,4|1-тіадіазин-2-карбоксамід 1,1-діоксид во Цю сполуку одержують відповідно до способу Прикладу 8, використовуючи сполуку Прикладу 6 замість сполуки Прикладу 3.

Точка плавлення: 87-882С

Приклад 11: б-Хлор-4-(2-фторетил)-3,4-дигідро-2Н-тієної|З,2-е)(1,2,4|-тіадіазин 1,1-діоксид

Стадія А: 6-Хлор-4-(2-фторетил)-4Н-тієно|3,2-е1І(1,2,АЗтіадіазин 1,1-діоксид 65 5О0Омг сполуки Приготування 1 суспендують в 1Омл ацетонітрилу. 10 крапель ДМФ, 1г карбонату калію і О,Змл 1-фтор-2-йодетану додають до суспензії. Реакційну суміш нагрівають при 709С протягом 35 годин, з перемішуванням. Після охолодження реакційної суміші нерозчинний матеріал видаляють фільтруванням.

Розчинники видаляють випаровуванням під зниженим тиском. Твердий залишок, який одержують, додають в 1О0мл води і негайно збирають фільтруванням. Одержаний таким чином продукт перекристалізовують з етилацетату.

Точка плавлення: 185-18720.

Стадія В: б-Хлор-4-(2-фторетил)-3,4-дигідро-2Н-тієно|З,2-е|1,2,4)гіадіазин 1,1-діоксид 100Омг сполуки, одержаної на вищезазначеній Стадії А, розчиняють в 4мл ізопропанолу. Суміш нагрівають до 602С, потім додають 200 мг боргідриду натрію. Через 10 хвилин при цій температурі розчинник випаровують під 70 зниженим тиском. Залишок, який одержують, додають в 1Омл води, охолоджують на льодяній бані і доводять до рН 4 шляхом додавання 6М хлористоводневої кислоти. Нерозчинний матеріал збирають фільтруванням і промивають водою. Продукт потім розчиняють в мінімальній кількості хлороформу і осаджують шляхом додавання п-гексану. Осад потім збирають фільтруванням.

Точка плавлення: 141-14420,

Приклад 12: 4,7-Диметил-3,4-дигідро-2Н-тієно(2,3-е)/1,2,)гіадіазин 1,1-діоксид

Стадія А: 7-Метил-4Н-тієно(|2,3-е|1,2,4А)гіадіазин 1,1-діоксид 200мг 2-аміно-4-метилтіофен-3-сульфонаміду, приготування якого розкрите в (патенті МО 99/038611, розчиняють в 1,5мл триметил ортоформіату. Суміш нагрівають при 902С протягом 2 годин у відкритій посудині.

Після випаровування розчинника під зниженим тиском, залишок додають в Змл етилацетату. Нерозчинний матеріал, який одержують в результаті, збирають фільтруванням, промивають діетиловим ефіром і висушують.

Точка плавлення: 195-198260.

Стадія В: 4,7-Диметил-4Н-тієно|2,3-е1І(1,2,АЗтіадіазин 1,1-діоксид 15Омг сполуки, одержаної на вищезазначеній Стадії А, суспендують в 5мл ацетонітрилу. Туди додають ЗООмг карбонату калію і 0О,1бмл йодметану. Реакційну суміш нагрівають при 659С протягом 30 хвилин, з с Пперемішуванням. Після випаровування розчинників під зниженим тиском залишок додають в 5мл води і потім Ге) збирають фільтруванням, промивають водою і висушують.

Точка плавлення: 265-270260.

Стадія С: 4,7-Диметил-3,4-дигідро-2Н-тієно|2,3-е1І(1,2,Атіадіазин 1,1-діоксид 24Омг боргідриду натрію додають до 120мг сполуки, одержаної на вищезазначеній Стадії В, розчиненої у бмл ісе) ізопропанолу. Суміш нагрівають при 502С протягом 10 хвилин. Розчинник видаляють під зниженим тиском, потім « залишок, який одержують, додають в бмл води. рН розчину доводять до 4 шляхом додавання бМ хлористоводневої кислоти. Осад збирають фільтруванням, промивають водою і висушують. о

Точка плавлення: 171-17390. Га»)

Приклад 13: б-Хлор-4-ізопропілметил-3,4-дигідро-2Н-тієної|ЇЗ,2-е)(1,2,4|-тіадіазин 1,1-діоксид

Зо Стадія А: 6-Хлор-4-фторметил-4Н-тісноїЇЗ,2-е)|(1,2,4)тіадіазин 1,1-діоксид со 5О0Омг сполуки Приготування 1 суспендують в 15мл ацетонітрилу. Туди додають 50Омг карбонату калію і їмл бромфторметану. Суміш вміщують в запечатаний автоклав і нагрівають при 702С протягом 8 годин. Нерозчинний матеріал потім виділяють фільтруванням. Після випаровування розчинника, залишок додають в 20мл води і « збирають на фільтрі. Одержану таким чином тверду речовину перекристалізовують з метанолу. -о хв. . : . і с, !

Стадія В: б-Хлор-4-ізопропілметил-3,4-дигідро-1Н-тієно|З,2-е1/11,2,4|-тіадіазин 1,1-діоксид с 400мг боргідриду натрію додають до 200мг сполуки, одержаної на вищезазначеній Стадії А, суспендованої в :з» вмл ізопропанолу. Суміш нагрівають при 502С протягом 10 хвилин, з перемішуванням. Нерозчинний матеріал виділяють фільтруванням. Після випаровування розчинника під зниженим тиском, залишок додають в 1мл суміші 15 етилацетат/п-гексан (15/5) і очищують колонкового хроматографією в тій же рухомій фазі. Після випаровування со розчинників, залишок розчиняють в 1мл метанолу і осаджують у воді. Одержаний таким чином твердий продукт збирають фільтруванням, промивають водою і висушують. («в) Точка плавлення: 65-6820. о Фармакологічні дослідження сполук за даним винаходом

Приклад А: - Дослідження збуджувальних струмів, викликаних АМРА в ооцитах Хепориз

Ф МРНК одержують з кори головного мозку самців щурів УУ/ізіаг способом гуанідин тіоціанат/фенол/хлороформ.

Полі (А) мРНК відділяють хроматографією на оліго-4Т целюлозі та ін'єктують в кількості БОнг на ооцит. Ооцити інкубують протягом 2-3 днів при 182С, щоб дозволити експресування рецепторів, і потім зберігають при 8-1026.

Проводять електрофізіологічну реєстрацію у камері Ріехідіазв о при 20-24 у середовищі ОК2 |). Ехр. 7001., 1973, 184, 321-334) способом "напруга-фіксація" з використанням двох електродів, з третім електродом,

ІФ) розміщеним у ванні, яка служить як зразок. ко Всі сполуки вводять через середовище інкубації і електричний струм вимірюють в кінці періоду введення. (5)-АМРА використовують у концентрації ТОмкМ. Для кожної досліджуваної сполуки визначають концентрацію, 60 яка подвоює (ЕС2Х) або збільшує у п'ять разів (ЕС5Х) силу струму, індукованого самим АМРА (від 5 до БОНА).

Сполуки за даним винаходом підсилюють збуджувальні ефекти, індуковані (5)-АМРА, до дуже значних рівнів.

З метою прикладів, сполуки Прикладів 4-6 мають значення ЕС2Х і ЕС5Х, зазначені в таблиці нижче: в

Приклад В:

Дослідження збуджувальних постсинаптичних потенціалів (ЕР5Р), індукованих електричною стимуляцією на ділянки гіпокампу щура.

Поперечні ділянки гіпокампу (500мкМ) самців щурів УУівіаг готують за допомогою ножа для тканин і потім інкубують протягом 45 хвилин у вільному від кальцію середовищі, яке містить Мо 27 (10мкм Моль). Їх потім стабілізують в Кгерв, доведеному до рН 7,35 і окисленому за допомогою 05/СО. (9595/5906) при температурі навколишнього середовища. 70 Ділянки занурюють у воду при 30 92С і збуджувальні постсинаптичні потенціали (ЕРБЗР) зчитують у дендритному полі гепариноцитів зубчастої звивини протягом стимуляції (50-100мкА, 5Омксек.) кожні 30 секунд перфорантного шляху за допомогою біполярного вольфрамового електроду.

ЕРБР одержують і аналізують за допомогою А-ЮО конвертера, ТІ-1 інтерфейс і програмне забезпечення "РСГАМР".

Амплітуду і тривалість ЕРБР оцінюють на негативній хвилі відносно основного струму.

Сполуки вміщують на 10 хвилин в охолоджувальну баню, яка містить МаЗО 5 (лмкмМоль) з тим, щоб блокувати активацію ММОА рецепторів. Для кожної сполуки вимірюють концентрацію, яка збільшує на 5095 амплітуду (АБО) або тривалість (050) РОЗЕР.

Сполуки за даним винаходом значно збільшують амплітуду і тривалість збуджувальних постсинаптичних потенціалів поля, що зчитуються на ділянках гіпокамну щурів.

Фармакологічна композиція

Формула для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить 100мг сполука Приклад 1 100г гідроксипропілцелюлоза 2г сч пшеничний крохмаль 1ог о лактоза 1бог стеарат магнію Зг тальк Зг Ге)

Claims (13)

« Формула винаходу | «в) «в)

1. Сполуки формули (1): г)

в. ;Ф « : ІЧ В Як Ра о) с па "» де: " А, з двома атомами вуглецю, які до нього приєднані, утворює тієнільну, фурильну або піролільну групу, вибрану з груп Ач, А», Аз: (ее) 7 й бра ке а ; х / о хх -та р Рв вх ав! Кк д--К Рв їз М ве ча Ф Ах де Х в кожному випадку являє собою атом сірки, кисню або азоту, і КА і Ку, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний незалежно від іншого являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну вв Трупу (необов'язково заміщену одним або більше атомами фтору), лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкоксигрупу, атом галогену, гідроксигрупу, аміногрупу, необов'язково заміщену лінійною або розгалуженою (Ф) (С4-Св)алкілкарбонільною групою, однією або двома лінійними або розгалуженими (С.і-Св)алкільними групами, ко карбоксильну групу або лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкоксикарбонільну групу, оксатіольну групу, вибрану з груп Ай, Ав, Ав, А;: 60 б5

8 , є , -5 , а , (8) / а " пи- Й" - / а й о у; а отв яв Ка 5 ія) А, А А Ав 70 де КаА є таким же, як визначено вище, тіазольну групу, вибрану з груп Ав, Ав: 8 , М , Ка шт а к, - ї; а / Ь З-р Ан Ка де КаА є таким же, як визначено вище, ізотіазольну групу, вибрану з груп Ачо, Ач4: а , Кв ., - М а шлще М р а в. В- Аа А 11 Га де КаА є таким же, як визначено вище, оксазольну групу, вибрану з груп А.42, Аз, Ач4, Ав: в а ІЧ о ЕЕ о щі ' га . ' я ' ЕІ ' и о т, й х й Б В В 5 за й (Се) зо Ра 0- р д « 12 Аз А о Ав с. | «в) де КаА є таким же, як визначено вище, або імідазольну групу формули Ав: Н , г) Ра ш- а х й М В « А - де Ка є таким же, як визначено вище, с Ка щ "з ------ являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок, п Ку являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С 41-Св)алкільну групу, необов'язково заміщену одним 15 або більше атомами фтору або множиною атомів галогену, які відрізняються від фтору, або бо (С4-Св)алкоксі-(С4-Св)алкільну групу, в якій кожна алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою, Ко являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу, необов'язково заміщену (ав) одним або більше атомами фтору або множиною атомів галогену, які відрізняються від фтору, о Кз являє собою атом водню або групу, вибрану з лінійного або розгалуженого (С 4-Св)алкілу, СОМНЕ. і 5ЗО2МНК,, де К' являє собою лінійну або розгалужену (С.-Св)алкільну групу, Її їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або Ф основою.

2. Сполуки формули (І) за п. 1, які відрізняються тим, що А являє собою тієнільну групу, яку вибирають з груп А, А» і Аз, де Х являє собою атом сірки, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.

с. о. о,

3. Сполуки формули (І) за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що А являє собою тієнільну групу, яку вибирають ГФ) з груп А; і А», де Х являє собою атом сірки, їх енантіомери і діастереоіїзомери, а також їх адитивні солі з 7 фармацевтично прийнятною кислотою або основою.

4. Сполуки формули (І) за п. 2 або 3, які відрізняються тим, що К. і Ку кожний являє собою незалежно один во від одного атом водню або атом хлору, їх енантіомери і діастереоіїзомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.

5. Сполуки формули (І) за п. 1, які відрізняються тим, що К. являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу, переважно метильну, етильну або ізопропільну групу, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.

в 6. Сполуки формули (І) за п. 1, які відрізняються тим, що Ко являє собою атом водню, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.

7. Сполуки формули (І) за п. 1, які відрізняються тим, що Кз являє собою атом водню або СОМНК, де К є таким же, як визначено для формули (І), їх енантіомери і діастереоїзомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.

8. Сполуки формули (І) за п. 1, які являють собою: б-хлор-4-етил-3,4-дигідро-2Н-тієно|З,2-е1І(1,2,4Ігіадіазин 1,1-діоксид, б-хлор-4-ізопропіл-3,4-дигідро-2Н-тієно (|З,2-е|(1,2,АЧтіадіазин 1,1-діоксид, 5,7-дихлор-4-метил-3,4-дигідро-2Н-тієно|3,4-е1І(1,2,АЧтіадіазин 1,1-діоксид.

9. Спосіб одержання сполук формули (І), який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують 7/0 бполуку формули (1): С ; (І)

зО.Мн, в'якій А і 0------. є такими ж, як визначено для формули (І), сполуку формули (Ії) циклізують у присутності сполуки формули (ІІ): ЕР» - ФОМе)», (ІІІ) в якій Ко є таким же, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (ІМ): Н ; (М) М кй : М З Ли по сч в'якій А, Кі ------. є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (ІМ) о або піддають реакції з відновлювальним агентом з одержанням сполуки формули (І/а), яка являє собою окремий випадок сполук формули (1): Н ; (І/а) М Кк. (Се) ' з З Яр (ав) по в'якій А, Коі ------. є такими ж, як визначено вище, о Зо сполуку формули (І/а) необов'язково піддають реакції з ди(трет-бутил)-дикарбонатом з одержанням сполуки со формули (М): Вос «(мМ

«

М. Ка ; що о с : вн п ла "» ба в якій Вос являє собою групу трет-бутоксикарбонілу, і в якій А, К 21 ------. є такими ж, як визначено бо 15 вище, сполуку формули (М) піддають реакції зі сполукою формули (МІ): Кз-Уз (МІ), (ав) в якій К'з являє собою лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу або СОМНК, або 5О25МНК групу, в о якій К' є таким же, як визначено для формули (І), і М з являє собою відхідну групу, з одержанням, після зняття захисту, сполуки формули (1/5), яка являє собою окремий випадок сполук формули (1): Її Н ; (І/Ь

М. ст, 42) : на ОМ ти р На па Ге! в'якій А, Ко, К3і ------. є такими ж, як визначено вище, 7 або піддають реакції, в основному середовищі, зі сполукою формули (МІ): КУ - М4 (МІ) во в якій К' являє собою лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу, необов'язково заміщену одним або більше атомами фтору або множиною атомів галогену, і М являє собою відхідну групу, з одержанням сполуки формули (МІ): б5 ї-чИ ; МІ!) ІЧ г. я р : ІЧ --

В. по в'якій А, К'4, Ко і ------. є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (МІ!) піддають реакції з 70 відновлювальним агентом з одержанням сполуки формули (1/с), яка являє собою окремий випадок сполук формули (1): І-й ; (Іс)

М. В, ЩО

5. ЧН я я по в'якій А, К4,Коі ------. є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (І/с) необов'язково піддають реакції зі сполукою формули (МІ), як визначено вище, з одержанням сполуки формули (1/4), яка являє собою окремий випадок сполук формули (1): т , (ма) см М Е ; на 2 і) ; вир хх з 09 те в'якій А, КК, Ко, Кз і ------. є такими ж, як визначено вище, сполуки формул (І/а) - (І/4) утворюють « сукупність сполук формули (І), які очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, розділяють, якщо бажано, на їх енантіомери або діастереоізомери, відповідно до звичайної техніки розділення, о і перетворюють, якщо бажано, в їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. о

10. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. 1-8, одну або Зо в поєднанні з одним або більше інертним, нетоксичним, фармацевтично прийнятним носієм. со

11. Фармацевтична композиція за п. 10 для застосування у виробництві лікарських засобів для лікування захворювань, які вимагають модуляторів АМРА.

12. Фармацевтична композиція за п. 11 для застосування як лікарських засобів як таких, що сприяють « процесам запам'ятовування і пізнання.

13. Фармацевтична композиція за п. 11 для застосування як лікарський засіб у лікуванні шизофренії. З с "» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних " мікросхем", 2007, М 12, 10.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (ее) («в) («в) щ» 4) іме) 60 б5