UA75081C2 - Inhibitors of the glycine transporter, use thereof and a pharmaceutical composition based thereon - Google Patents
Inhibitors of the glycine transporter, use thereof and a pharmaceutical composition based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- UA75081C2 UA75081C2 UA2003010452A UA2003010452A UA75081C2 UA 75081 C2 UA75081 C2 UA 75081C2 UA 2003010452 A UA2003010452 A UA 2003010452A UA 2003010452 A UA2003010452 A UA 2003010452A UA 75081 C2 UA75081 C2 UA 75081C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- dihydroisobenzofuran
- propyl
- methylglycine
- independently represent
- Prior art date
Links
- 102000010726 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 16
- 108010063380 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 57
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 21
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- -1 phencyclidine Chemical class 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- UORHYDOYNNNDHW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-(3-iodopropyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(CCCI)C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 UORHYDOYNNNDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RKUKMUWCRLRPEJ-UHFFFAOYSA-N Didemethylcitalopram Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN)C1=CC=C(F)C=C1 RKUKMUWCRLRPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940088352 Glycine transporter inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000006541 Ionotropic Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010008812 Ionotropic Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000948268 Meda Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical group CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до нових сполук загальної формули | та їх застосування в якості інгібіторів 2 транспорту гліцину.
Глутамінова кислота є основною збуджувальною амінокислотою в центральній нервовій системі (ЦНС) ссавців і діє через два класи рецепторів, іонотропні і метаботропні рецептори, відповідно. Іонотропні глутаматні рецептори поділяються на три підтипи на основі спорідненості агоністів до цих рецепторів, а саме рецептори М-метил-О-аспартату (ММОА), (К,5)-2-аміно-3-(3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-іл)упропанової кислоти 70 (АМПК) і каїнової кислоти (або каїнату).
Рецептори ММОА містять сайти зв'язування для модуляторних сполук, таких як гліцин і поліаміни.
Зв'язування гліцину з його рецепторами підсилює активацію рецепторів ММОА. Така активація рецепторів ММОА може бути потенційною мішенню для лікування шизофренії й інших захворювань, пов'язаних з дисфункцією рецепторів ММОА. Активація може бути досягнута за допомогою інгібітору переносника гліцину. 12 Молекулярне клонування виявило існування двох типів гліцинових рецепторів, СІУТ-1 і СІУТ-2, де ОС1УТ-1 можуть бути додатково розділені на СІуУТ-Та, СІуУТ-16 ії СІуТ-1с. Рецептори ММОА блокуються такими сполуками, як фенциклідин, який викликає психічний стан, що нагадує шизофренію. Подібно до цього антагоністи ММОА, такі як кетамін, викликають негативні й когнітивні симптоми, подібні до шизофренії. Це вказує на те, що дисфункція рецепторів ММОА зв'язана з патофізіологією шизофренії. З рецепторами ММОА пов'язаний ряд захворювань, таких як біль (Макепй Рат 1989, 37, 111-123), еластичність, міоклонія й епілепсія |Гопд еї аІї. Мометепі
Рівогаеге 1988, З, 77-87), а також спроможність до навчання і пам'ять |Кізоп еї аЇ. Мешйгозсі. Віорепам. Кеу. 1995, 19, 533-552).
Таким чином, антагоністи або інгібітори переносників гліцину, як вважають, будуть у високому ступені корисними при лікуванні шизофренії, включаючи як позитивні, так і негативні симптоми шизофренії, інших с 29 психозів, деменції та для поліпшення пізнавальної здатності при патологічних станах, коли пізнавальні процеси Ге) знижені, тобто хвороби Альцгеймера, деменції, пов'язаній з множинними інфарктами, деменції, пов'язаній зі
СНІДом, хвороби Хантінгтона, хвороби Паркінсона, бокового аміотрофічного склерозу або хвороб, при яких мозок ушкоджений внутрішнім або зовнішнім впливом, таким як травма голови або удар.
Повідомлялося про клінічні випробування з гліцином ЮЧамій ей аїЇ, Ат. У. Рзуспіайу 1994, 151, -- 1234-1236), (І еідептап еї аїЇ. Віої. Резуспіайу 1996, 39, 213-215). Лікування високими дозами гліцину, як с повідомляється, полегшує симптоми шизофренії. Існує потреба в більш ефективних сполуках у якості лігандів переносника гліцину для лікування пов'язаних з ММОА захворювань. о
Сполуки цього винаходу є сильними лігандами переносника гліцину. ю
Цей винахід відноситься до нових сполук формули І: і -
КО шя зх в
В: ші с М о ху я й 4 КК м в -і 7 п" Х сл Кк до о ше 2 2а о 50 Кк - 13 з во в
Ф) юю Ко І 60 де
ВЕ! являє собою водень, Су. в-алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл; 2 її ВЗ незалежно являють собою водень, огалоген, С 1-в-алкіл, Сз в-циклоалкіл або
С в-циклоалкіл-С, д-алкіл або 22 і З разом утворюють Сз в-циклоалкіл; 27, в», 9 Її Кк" незалежно являють собою водень, галоген, СЕ з, МО», СМ, С. в-алкіл, С» в-алкеніл, б5 Со в-алкініл, Сз-в-циклоалкіл, Сі-в-алкокси, Сі-в-алкілтію, ОН, ЗН, МАВ», де ВИ? ї ВЗ незалежно являють собою водень або Су .в-алкіл; -СОВ У, де КЗ являє собою ОН, С 4.в-алкіл, Сі в-алкокси, МЕ!"В'З, дев" і 18 незалежно являють собою водень або С 4 .в-алкіл; арил або гетероарил, де арил і гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більш галогенами, СЕз, ОСЕз, СМ, МО», Сі. вд-алкілом, Со.в-алкенілом, С» в-алкінілом,
Сзв-циклоалкілом, С. в-алкокси, Су в-тіосалкілом, ОН, ЗН або МЕ?'В25, де К24 і 25 незалежно являють собою водень або Су. в-алкіл; або В і В?, або В? і Кб, або К9 ї Кк" разом утворюють конденсоване ароматичне насичене або частково насичене кільце, яке необов'язково містить один або більш гетероатомів, таких як О, М або 5; 28, в, в! в" і В? незалежно являють собою водень, галоген, СЕ з, ОСЕз, СМ, МО», Су в-алкіл,
С. в-алкеніл, С»-в-алкініл, Сз.в-циклоалкіл, Су-в-алкокси, Сі-в-алкілтіо, ОН, ЗН, МА"УВ2О, де КЗ ї й29 незалежно являють собою водень або С /.в-алкіл; або КЗ, КУ, ВЗ, В ї Кк"? незалежно являють собою -СОВ 7, де В?! являє собою ОН, С 4 в-алкокси, МЕ22В2З, де 122 | К23 незалежно являють собою водень або С 4 в-алкіл; або
КВ ВУ, во в р в72 незалежно являють собою арил або гетероарил, де арил або гетероарил є необов'язково 75 заміщеними одним або більш галогенами, СЕз, ОСЕз, СМ, МО», С. в-алкілом, Со в-алкенілом, С».в-алкінілом,
Сз в-циклоалкілом, Сі в-алкокси, С. в-алкілтію), ОН, ЗН, -СОБ29, де К2б являє собою ОН, С 4 в-алкокси або
С. в-алкіл; або МАЗОВУ!, де К99 ї ВЗ! незалежно являють собою водень або Сз.в-алкіл;
ВВ ве, або ВЗ і 879, або В'9 їв, або В! і 272 разом утворюють конденсоване ароматичне насичене або частково насичене кільце, яке необов'язково містить один або більш гетероатомів, таких як о, М або 5;
У являє собою 0, 5, СН» або СН, і коли У являє собою СН, тоді пунктирна лінія являє собою зв'язок; п дорівнює 2, 3, 4, 5 або 6;
О являє собою С, Р-ОВ 2? або 5-0, де КЗ являє собою водень або С. в-алкіл;
Х являє собою ОВК З або МК2"В28, де КЗ, 27 ії Е28 незалежно являють собою водень, С. .в-алкіл, арил або сч ов арил-Сів-алкіл, де арил може бути заміщений галогеном, СР3, ОСРз, СМ, МО» або С/.в-алкілом; необов'язково К 27 | 528 разом утворюють кільце, яке може додатково містити атоми азоту, кисню або сірки, і о кільце може необов'язково бути частково насиченим; 229 Її 839 являють собою водень, Сі в-алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл, або до їх фармацевтично прийнятних адитивних солей. ч--
Ці сполуки придатні в якості інгібіторів переносника гліцину та придатні для лікування захворювань, чутливих до інгібування переносника гліцину. со
У кращому варіанті здійснення цього винаходу С) являє собою С. («в
Іншими кращими варіантами здійснення є ті, де п дорівнює 2 або 3. ою
Іншим кращим варіантом здійснення є той, де В являє собою СН».
Ще одним кращим варіантом здійснення є той, де Х являє собою ОН або С 1 6д-алкокси; більш переважно, - коли Х являє собою ОН, ОСН» або ОСоНБЬ.
Іншими кращими варіантами здійснення є ті, де В являє собою водень, а В 7, В? або КЗ являють собою водень, СМ, галоген, Сі в-алкіл, СЕз або феніл, необов'язково заміщений одним або більш галогенами, «
Сі в-алкілом, С..в-алкокси, СЕз, або 27, 2? або В? являють собою гетероарил, необов'язково заміщений одним З 70 або більш галогенами, або ті, де Б" і 2? або В і ро разом утворюють конденсований арил. с Іншим кращим варіантом здійснення цього винаходу є той, де К8, КУ, 270, в і 72 незалежно являють :з» собою водень, галоген, Су в-алкіл, Сі в-алкокси або КЗ і ЕЗ або КЗ і ВО разом утворюють конденсований арил.
У більш кращому варіанті здійснення один або два з БК 8, 29, ВО, В і в? являють собою галоген,
С. д'алкіл, СЕз або Су в-алкокси. -і У більш кращому варіанті здійснення цього винаходу В", 25, 7, 8, ВУ ї КЕ"? усі являють собою водень і В? сл являє собою галоген, СЕз, СМ, Сі в-алкіл, Сі в-алкокси або -СОВ У, де В 9 являє собою С .в-алкіл; та Б'Є являють собою водень, галоген, СЕз або СМ, за умови, що, щонайменше, один з В'ОЇВ" не є воднем; о в'їв2 сапу 11; р12 Й : і К/- незалежно являють собою водень або С). в-алкіл, або Кі К/- разом утворюють Сз.в-циклоалкіл. (ее) 50 Іншими кращими варіантами здійснення цього винаходу є наступні сполуки: що етиловий ефір М-(3-І(5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-1-пропіл)гліцину, етиловий ефір М-(3-І5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцину,
ІМ-(3-(5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)гліцин,
ІМ-(3-(5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцин, 59 ІМ-(3-(1-(3З-хлорфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцин,
ГФ) М-(3-1-(З-трифторметилфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцин, 7 М-13-11-(З-трифторметилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метил(1-етил) гліцин,
М-13-(1-(4-метилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-(1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцин, бо ІМ-(3-(1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилаланін,
М-(3-(1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метил(1-етил)гліцин,
ІМ-(3-І(4-хлор-1-(3-метил-4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-І(4-хлор-1-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-(5-хлор-1-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-1-пропілІ/-М-метилаланін, бо ІМ-(3-(б-хлор-1-(3-метил-4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-(б-хлор-1-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-1-пропілІ)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-(б-хлор-1-(4-метилфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-(б-хлор-1-(4-метоксифеніл)-і,З-дигідроїзобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-(5-фтор-1-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцин,
М-(3-(5-фтор-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-(З-трифторметил-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцин,
М-(3-(З-трифторметил-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилаланін,
ІМ-(3-(5-ціано-1-(3-метил-4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцин, 70 ІМ-(3-(5-ціано-1-(4-ціанофеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилаланін,
ІМ-(3-(5-ціано-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-(5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцин,
М-2-(5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|Ііетил)-М-метилгліцин,
М-13-(5-хлор-1-(4-хлорфеніл)-індан-1-іл|-пропіл)-М-метилгліцин,
М-13-(5-хлор-1-(4-хлорфеніл)-індан-1-іл|-пропіл)-М-метилаланін,
ІМ-(3-(З-цикло-1-(4-метилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцин,
ІМ-ІЗ-(3,3-диметил-1-феніл-1,3-дигідро-бензо|сІтіофен-1-іл|-пропіл|-М-метилгліцин,
ІМ-ІЗ-(3,3-диметил-1-феніл-1,3-дигідро-бензо|сІтіофен-1-іл|-пропіл|-М-метилаланін,
М-(3-(1-(4-фторфеніл)-3,3-диметил-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|Іпропіл)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-(5-бром-1-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцин,
М-42-(1-(4-хлорфеніл)-3,3-диметил-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|Ііетил)-М-метилгліцин,
ІМ-ІЗ3-(З-метил-1-феніл-1Н-інден-1-іл)-пропіл|-М-метилгліцин,
ІМ-ІЗ-(5-хлор-1-тіофен-2-іл-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл)-пропіл|-М-метилгліцин,
ІМ-ІЗ-(5-хлор-1-тіофен-2-іл-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл)-пропіл|-М-метил(1-етил)гліцин, сч
І-ІЗ-(З-метил-1-феніл-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл)-пропіл|-М-метилаланін,
ІМ-ІЗ-(З-метил-1-феніл-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл)-пропіл|-М-метил(1-етил) гліцин, і)
ІМ-ІЗ-(3,3-диметил-1-феніл-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл)-етил|-М-метилаланін,
ІМ-ІЗ-(3,3-диметил-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл)-етил|-М-метилаланін,
ІМ-ІЗ-(3,3-диметил-1-феніл-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл)-етил|-М-метил-(1-етил)гліцин, «- зо ІМ-ІЗ-(3,3-диметил-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл)-етил|-М-метил-(1-етил)гліцин,
ІМ-ІЗ-(3,3-діетил-1-феніл-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл)-пропіл|-М-метилаланін, со
ІМ-ІЗ-(3,3-діетил-1-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл)-пропіл|-М-метилаланін, о
ІМ-ІЗ-(3,3-діетил-1-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл)-пропіл|-М-метилгліцин,
ІМ-ІЗ-(1-феніл-1,3-дигідробензої|с|гіофен-1-іл)-пропіл)|-М-метилаланін, о
М-13-(1-(4-хлорфеніл)-3,3-диметиліндан-1-іл|-пропіл)-М-метилгліцин, ї-
М-(3-(1-(4-хлорфеніл)-3,3-діетил-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-пропіл)-М-метилаланін,
ІМ-(2-(3-метил-1-феніліндан-1-іл)-етил|-аміно)-М-метилаланін,
ІМ-ІЗ-(1-феніл-(1Н)-інден-1-іл|-пропіл|)-М-метилаланін,
ІМ-(3-(1-(4-фторфеніл)-5-(4-трифторметилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|І-пропіл)-М-метилгліцин, «
М-13-(5-хлор-1-(4-хлорфеніл)-індан-1-іл|-пропіл)-М-метилгліцин, з с М-13-(5-хлор-!-(4-хлорфеніл)-індан-1-іл|-пропіл)-М-метилаланін, . ІМ-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(4-трифторметилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-етил)-М-метилгліцин, и?» ІМ-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(4-метилфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-етил)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-етил)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(2-тіофеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-етил)-М-метилгліцин, -І ІМ-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(4-метилфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-пропіл)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-пропіл)-М-метилгліцин, о ІМ-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(4-трифторметилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|І-пропіл)-М-метилгліцин, о М-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-етил)-М-метилгліцин,
ІМ-42-(1-(4-хлорфеніл)-5-(5-хлортіофен-2-іл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-етил)-М-метилгліцин, со ІМ-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(3-метилфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-етил)-М-метилгліцин, як ІМ-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(2-метилфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-етил)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(2,5-дихлорфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-етил)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(З-трифторметилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-етил)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(З-трифторметилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|І-пропіл)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(3,4-дихлорфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-етил)-М-метилгліцин,
Ф) ІМ-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-пропіл)-М-метилгліцин, ка ІМ-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(3З-метилфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-пропіл)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(2-метилфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-пропіл)-М-метилгліцин, во ІМ-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(2,5-дихлорфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|І-пропіл)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(3,4-дихлорфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|І-пропіл)-М-метилгліцин,
ІМ-(3-(1-(4-хлорфеніл)-5-(2-трифторметилфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-пропіл)-М-метилгліцин або їх фармацевтично прийнятні солі.
Цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить, принаймні, одну сполуку формули І, 65 визначену вище, або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль у терапевтично ефективній кількості й у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами.
Цей винахід відноситься також до застосування сполук, представлених вище, для виробництва лікарських засобів для лікування захворювань, чутливих до лігандів переносника гліцину.
Цей винахід відноситься до способу лікування захворювань, чутливих до лігандів переносника гліцину.
У кращих варіантах здійснення цього винаходу ліганди є антагоністами переносника гліцину.
Фармацевтично прийнятними адитивними солями є солі, що утворюють фармакологічно прийнятні аніони, такі як аніони малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, 7/о їтаконової, гліколевої, р-амінобензойної, глутамінової, бензолсульфонової та теофіліноцтової кислот, а також утворені з 8-галогентеофілінами, наприклад, 8-бромотеофіліном. Прикладами таких неорганічних солей є солі із хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної та азотної кислот.
Сполуку цього винаходу можна вводити будь-яким придатним шляхом, таким як пероральний, парентеральний, і вона може бути представлена в будь-якій придатній формі для такого введення, наприклад, у формі таблеток, капсул, порошків, сиропів або розчинів або дисперсій для ін'єкцій. Переважно, і відповідно до цілей цього винаходу, сполуку вводять у формі твердого фармацевтичного препарату, відповідно, у виді таблетки, або капсули, або у формі суспензії, розчину або дисперсії для ін'єкцій.
Способи приготування твердих фармацевтичних препаратів добре відомі фахівцям. Так, таблетки можуть бути виготовлені змішуванням активних інгредієнтів зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами з 2о наступним пресуванням суміші в придатній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають: кукурудзяний крохмаль, лактозу, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камеді і подібні речовини. Можна також використовувати будь-які інші ад'юванти або добавки, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо за умови, що вони є сумісними з активними інгредієнтами.
Крім того, сполуки цього винаходу можуть існувати у несольватованих, а також у сольватованих формах з с фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і подібні. В основному, для цілей цього винаходу, сольватовані форми вважаються еквівалентними несольватованим формам. і)
Деякі зі сполук цього винаходу мають хіральні центри, і такі сполуки існують у формі ізомерів (наприклад, енантіомерів). Цей винахід включає всі такі ізомери і будь-які їх суміші, включаючи рацемічні суміші.
Рацемічні форми можуть бути розділені на оптичні антиподи відомими методами, наприклад, розподілом їх «- зо Ддіастереомерних солей з оптично активною кислотою і виділенням оптично активного аміну сполуки обробкою основою. Інший спосіб розподілу рацематів на оптичні антиподи базується на хроматографії на оптично активній со матриці. Рацемічні сполуки цього винаходу, таким чином, можуть бути розподілені на їх оптичні антиподи, о наприклад, фракційною кристалізацією а- і І- (тартрати, манделати або камфорсульфонати) солей. Сполуки цього винаходу можуть бути також розділені шляхом одержання діастереомерних похідних. о
Можна використовувати додаткові методи розподілу оптичних ізомерів, відомі досвідченим фахівцям. Такі ї- методи включають ті, котрі обговорювалися |).дадцез, А.СоПеї та 5.ММПеп в "Епапітегв, Касетаїйев, апа
Кезоїішіопвг", дуопп УМіеу апа Бопвз, Мем Хогк (1981).
Оптично активні сполуки можна також одержати з оптично активних вихідних речовин.
Визначення замісників «
Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Кращими галогенами є Е і СІ. з с Термін "Су вд-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що має від одного до шести атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і ;» 2-метил-1-пропіл. Кращими алкілами є метил і етил.
Подібним же чином терміни "Со в-алкеніл" і "Со в-алкініл", відповідно, означають групи, які мають від 2 до б атомів вуглецю, які містять один подвійний зв'язок і потрійний зв'язок, відповідно, такі як етеніл, -І пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл і бутиніл.
Термін "Сз д-циклоалкіл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що має від трьох до восьми о атомів С, такий як циклопропіл, циклопентил, циклогексил тощо. о Термін "Сз д-циклоалкілалкіл" означає циклоалкіл, визначений вище, і алкіл, визначений вище.
Терміни "С. в-алкокси" і "С. в-алкілтіо" означають такі групи, у яких алкільна група являє собою С /.в-алкіл, со визначений вище. як Термін "арил" означає ароматичний вуглеводень, такий як феніл або нафтил.
Термін "гетероарил" відноситься до моно- або біциклічної гетероциклічної ароматичної групи, що містить, принаймні, один атом М, З або ОО, такий як фурил, піроліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, піридил, піримідил, тетразоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензимідазоліл, індоліл.
Кращі гетероарили є моноциклічними гетероарилами. Особливо кращим є тієніл. (Ф, Сполуки цього винаходу можуть бути одержані в такий спосіб: ка 1) алкілуванням аміну формули ІЇ алкілувальним агентом формули І 60 б5 і ж ж
У Е! о 70 с ве М - Гі п Х 15 те вог (1) ро ди 25 (8) (І) де С є придатною групою, яка видаляється, такою, як, наприклад, галоген або мезилат, а замісники В 1-8 12, п, ХУ Її Х є такими, як визначено вище; -- 30 2) алкілуванням аміну формули ІІЇ алкілувальним агентом формули ІМ ее) вік 4 (ав)
КЗ нг ю зе | ї- ій В є | о « 40 М ші - в Ве » я В? Х 45 а -і Кк 2 (М) 1 («в) м в в" ах " (ТІ)
Кк о де замісники К1-В 72, п, У і Х є такими, як визначено вище; юю 3) приєднанням арильного замісника формули МІ до арилбромідного похідного формули М 60 б5 ніх жо ге
Ї їх в и « т тю АВМ-В8 п "он і (4 Ф во Ки ро де замісники К7-К 7 є галогенами, 1-3 і 28-В 712, п, У і Х є такими, як визначено вище. 4) гідролізом естерної групи сполуки формули МІЇ з одержанням відповідного похідного карбонової кислоти сч ра (о)
К ре е щ - " зу о со «в)
М 7) б
Кк х чн п ей ке г (МІ!) ч ші с ;» 11 а Кк -І сл Ко о де замісники ВК 1-2 72, п і У є такими, як визначено вище, і Х являє собою ОН у кінцевому продукті. (ее) 20 Алкілування за методами 1 і 2 зручно проводити в інертному розчиннику, такому як спирт або кетон із з придатною температурою кипіння, або в тетрагідрофурані, переважно в присутності органічної або неорганічної основи (карбонат калію, дізопропілетиламін або триетиламін) при температурі кипіння. Альтернативно, алкілування може проводитися при фіксованій температурі, яка відрізняється від температури кипіння одного зі згаданих вище розчинників або у диметилформаміді, диметилсульфоксиді або М-метилпіролідин-2-оні, переважно в присутності основи.
ГФ) Реагенти формули | одержують за методами, описаними у літературі, |див., наприклад, ОБ 3549656, СВ 7 1166711 і Оуквіга еї аї. 9. Мед. Спет. 1967, 10(3), 418-281.
Похідні гліцину формули ІІ добре описані в літературі. во Аміни формули ІІЇ одержують так, як описано в |Відіег еї а). Еиг. У. Мед. Спет. 1977, 12, 289).
Біарильні похідні формули ІМ одержують за реакцією сполучення Сузукі арилборонової кислоти з бажаним галогенідом у диметоксиетані, тетрагідрофурані або толуолі, що містить неорганічну основу, таку як карбонат натрію, і паладієвий каталізатор, при температурі між кімнатною температурою і температурою кипіння розчинника.
Гідроліз за методом 4 зручно проводити в спирті, який має відповідну температуру кипіння, у присутності бо водного розчину основи, такої як, наприклад, гідроксид натрію, при кімнатній температурі. Вихідні речовини формули М одержують за методами 1 або 2.
Температури плавлення були визначені на приладі Вйспі 5МР-20 і не корегувалися. Аналітичні дані РХ-МС були отримані на апараті РЕ Зсіех АРІ 150ЕХ, обладнаному джерелом ІопЗргау і системою РХ 5Пітадги
ЇС-ВА/5І С-10А. Рідинну хроматографію (РХ) проводили (50х4бмм ММС О05-А з розміром часток 5мкм) елююванням з лінійним градієнтом сумішшю вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота (градієнт від 90:10:0,05 до 10:90:0,03) протягом 7 хвилин при 2мл/хв. Чистота визначалася інтеграцією УФ сліду (254нм). Час затримки (КО виражали в хвилинах.
Мас-спектри одержували методом перемінного сканування для одержання інформації про молекулярну вагу. 7/0 Молекулярний іон, МН.ї, одержували при низькій вихідній напрузі (5-208) і фрагментуванням при високій вихідній напрузі (1008).
Препаративне РХ-МС-розподілення проводили на тому ж апараті. Умови РХ (50 х2домм ММС О005-А з розміром часток бмкм) являли собою елюювання з лінійним градієнтом сумішшю вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота (градієнт від 80:20:0,05 до 10:90:0,03) протягом 7 хвилин при 75 22,тмл/хв. Фракційний збір проводили за допомогою МО-детектування розгалуженого потоку.
Спектр "Н ЯМР реєстрували при 500,13МГц на апараті Вгикег Амапсе ОБЕХ5О0 або при 250,13МГц на апараті
ВгиКег АС250О. У якості розчинників використовували дейтеровані хлороформ (99,895 Ю) або диметилсульфоксид (99,995 0). Як внутрішній стандарт використовували ТМ5. Величини хімічних зсувів виражали в мч. (млн.").
Для позначення різних ЯМР сигналів використовували наступні абревіатури: с-синглет, д-дублет, т-триплет, кв-квартет, кві-квінтет, г-гептет, дд-подвійний дублет, дт-подвійний триплет, дк-подвійний квартет, тт-триплет триплетів, м-мультиплет, шир.с-широкий синглет. ЯМР сигналами, що відповідають кислотним протонам, звичайно зневажали. Вміст води в кристалічних сполуках визначали титруванням за Карлом Фішером.
Стандартні методики обробки відносяться до екстракції зазначеним органічним розчинником з відповідних водних розчинів, висушування об'єднаних органічних екстрактів (безводним М95Оу або Ма»зО)), фільтрування с | випарювання розчинника у вакуумі. Для хроматографії на колонках використовували силікагель типу Кіезеїдеї! о 60, 230-400меш за А5ТМ. Для іонообмінної хроматографії використовували наступний матеріал: ЗСХ, 1г, від компанії Магіап Меда Вопа ЕІшке, Спготраск саї. Мо. 220776. Перед використанням колонку 5СХ попередньо кондиціювали 1095 розчином оцтової кислоти в метанолі (Змл).
Наступні приклади додатково ілюструють цей винахід. Вони, проте, не повинні тлумачитися як обмежуючі. «-
Приклад 1 со 1а. Етиловий ефір М-(3-(5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигілроізобензофуран-1-іл)-1-пропіл)гліцину
Суміш, що перемішується, 3-(5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл)-1-пропіламіну (1,5Гг), о карбонату калію (1,3г) і етанолу (15мл) обробляли розчином етилбромацетату (0,75г) у етанолі (1Бмл) по ю краплях при кімнатній температурі. Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 1,5 години суміш охолоджували і концентрували у вакуумі. Стандартна обробка етилацетатом давала олію, яку очищали о флеш-хроматографією (елюент: гептан/етилацетат/триетиламін, 26:70:4). Сполуку, зазначену в заголовку, одержували у вигляді прозорої олії (0,77г). РХ/МС (м/з) 383 (МН к), чистота (УФ): »9996.
Приклад 2 « 2а. Етиловий ефір М-(3-(5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3-лигілроїізобензофуран-1-іл)-1-пропіл)-М-метилгліцину
Суміш, що перемішується, 3-(5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл)-1-пропілйодиду (3,1г), т с етил-М-метилгліцинату (4,4г) і діетилізопропіламіну (4,4г) у тетрагідрофурані (5Омл) кип'ятили зі зворотним "» холодильником протягом 16 годин. Стандартна обробка етилацтетатом давала олію, яку очищали " флеш-хроматографією (елюент: гептан/етилацетат/триетиламін, 64:32:14) що дала сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді прозорої олії (1,4г).
РХ/МС (м/з) 397 (МН), чистота (УФ): 299905. - Приклад З сл За. Гілрохлорид М-(3-(5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1.3-дигідроїзобензофуран-1-іл)-1-пропіл)гліцину
Суміш етилового ефіру ІМ-(3-(5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл)-1-пропіл)гліцину о (0,7г), метанолу (бмл) і ЄМ гідроксиду натрію (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. о 20 Доведення рН до менш ніж 6,5 розведеною соляною кислотою з наступною стандартною обробкою етилацетатом давало сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді олії (0,2г). -З РХ/МС (м/з) 355 (МН), чистота (УФ): 290905.
Подібним же чином одержували наступні сполуки:
Зв. Гідрохлорид М-(3-(5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл)-1-пропіл)-М-метилгліцину оо РХ/МС (м/з) 369 (МН), чистота (УФ): 290905. о Зс. Приклад 4:
Гідрохлорид /-М-73-(І-(3-(хлорфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцину ю РХ/МС (м/з) 360 (МН), чистота (УФ 9096). за. Приклад 5: 60 Гідрохлорид /-М-13-(І1-(3-трифторметилфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцину
РХ/МС (м/з) 394 (МН), чистота (УФ 7996).
Зе. Приклад 6:
Гідрохлорид /М-(3-11-(З-трифторметилфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метил(1-етил)гліцину
РХ/МС (м/з) 422 (МН), чистота (УФ 7996). бо ЗІ. Приклад 7:
Гідрохлорид -М-13-(1-(4-метилфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцину
РХ/МС (м/з) 378 (МН), чистота (УФ 9196).
За. Приклад 8:
Гідрохлорид -М-(3-(1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцину
РХ/МС (м/з) 344 (МН), чистота (УФ 8196).
ЗА. Приклад 9:
Гідрохлорид /-М-13-(1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-ілІ|-1-пропіл)У-М-метилаланіну
РХ/МС (м/з) 358 (МН), чистота (УФ 8196).
Зі. Приклад 10: 70 Гідрохлорид М-(3-(1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метил(1-етил)гліцину
РХ/МС (м/з) 372 (МН), чистота (УФ 8696).
З). Приклад 11:
Гідрохлорид /М-(3-(4-хлор-1-(3-метил-4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцину
РХ/МС (м/з) 392 (МН), чистота (УФ 8696).
Зк. Приклад 12:
Гідрохлорид М-(3-(4-хлор-1-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцину
РХ/МС (м/з) 394 (МН), чистота (УФ 9896). 31. Приклад 13:
Гідрохлорид /-М-13-І5-хлор-1-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилаланіну
РХ/МС (м/з) 408 (МН), чистота (УФ 8596).
Зт. Приклад 14:
Гідрохлорид М-(3-Іб-хлор-1-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцину
РХ/МС (м/з) 394 (МН), чистота (УФ 9996).
Зп. Приклад 15: сч
Гідрохлорид /-М-13-|Іб-хлор-1-(4-метилфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцину
РХ/МС (м/з) 374 (МН), чистота (УФ 7696). і)
Зо. Приклад 16:
Гідрохлорид /М-13-Іб-хлор-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцину
РХ/МС (м/з) 390 (МН), чистота (УФ 9896). - зо Зр. Приклад 17
Гідрохлорид /М-13-І5-фтор-1-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцину со
РХ/МС (м/з) 378 (МН), чистота (УФ 8596). о
За. Приклад 18:
Гідрохлорид /М-(3-(5-фтор-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцину о
РХ/МС (м/з) 378 (МН), чистота (УФ 9996). М
Зг. Приклад 19:
Гідрохлорид | М-(3-(З-трифторметил-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцину
РХ/МС (м/з) 412 (МН), чистота (УФ 8196). 35. Приклад 20: «
Гідрохлорид /М-13-(5-трифторметил-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилаланіну з с РХ/МС (м/з) 426 (МН), чистота (УФ 9896).
ЗІ. Приклад 21: ; » Гідрохлорид М-(3-І5-ціано-1-(3-метил-4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцину
РХ/МС (м/з) 383 (МН), чистота (УФ 8396).
Зи. Приклад 22: -І Гідрохлорид М-(3-І5-ціано-1-(4-ціанофеніл)-індан-1-іл|-1-пропіл)-М-метилаланіну
РХ/МС (м/з) 388 (МН), чистота (УФ 8096). 1 ЗМ. Приклад 23: о Гідрохлорид М-(3-(5-ціано-1-(4-метоксифеніл)-І,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцину
РХ/МС (м/з) 381 (МН), чистота (УФ 8196). бо Зх. Приклад 24: як Гідрохлорид М-(3-(5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцину
РХ/МС (м/з) 369 (МН), чистота (УФ 9896).
Зу. Приклад 25:
Гідрохлорид М-12-І5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|іетил)-М-метилгліцину
РХ/МС (м/з) 355 (МН), чистота (УФ 9496). (Ф) 32. Приклад 26: ка Гідрохлорид М-13-(5-хлор-1-(4-хлорфеніл)-індан-1-іл|Іпропіл)-М-метилгліцину
РХ/МС (м/з) 392 (МН), чистота (УФ 9896). во Заа. Приклад 27:
Гідрохлорид /М-13-(5-хлор-1-(4-хлорфеніл)-індан-1-іл|пропіл)-М-метилаланіну
РХ/МС (м/з) 406 (МН), чистота (УФ 9596).
Зар. Приклад 28:
Гідрохлорид 65 ІМ-(3-(З-спіроциклопентил-1-(4-метилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-ілІ|-1-пропіл)-М-метилгліцину
Зас. Приклад 29:
Гідрохлорид М-І3-(3,3-диметил-1-феніл-1,3-дигідробензої|с|гіофен-1-іл)/пропіл|-М-метилгліцину
Зайд. Приклад З0:
ІМ-ІЗ-(3,3-диметил-1-феніл-1,3-дигідробензої|с|тіофен-1-іл)пропіл|-М-метилаланін
РХ/МС (м/з) 370 (МН), чистота (УФ 9696).
Зае. Приклад 32:
ІМ-(3-(5-бром-1-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-1-пропіл)-М-метилгліцин
РХ/МС (м/з) 440 (МНТУ), чистота (ЕІ 5О 9396).
Заї. Приклад 33: 70 М-42-(І-(4-Хлорфеніл)-3,3-диметил-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-етил)-М-метилгліцин
РХ/МС (м/з) 374 (МН), чистота (УФ 7296).
Зад. Приклад 34:
ІМ-ІЗ-(З-метил-1-феніл-1Н-інден-1-іл)пропіл|-М-метилгліцин
РХ/МС (м/з) 336 (МН), чистота (УФ 8596).
Зап. Приклад 35:
ІМ-ІЗ-(5-хлор-1-тіофен-2-іл-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл)-пропіл|-М-метилаланін
РХ/МС (м/з) 380 (МН), чистота (УФ 8596).
Заі. Приклад З6:
ІМ-ІЗ-(5-хлор-1-тіофен-2-іл-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл)-пропіл|-М-метил(1-етил)гліцин
РХ/МС (м/з) 394 (МН), чистота (УФ 8096).
За). Приклад 37:
ІМ-ІЗ-(З-метил-1-феніл-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл)-пропіл|-М-метилаланін
РХ/МС (м/з) 354 (МН), чистота (УФ 7896).
Зак. Приклад З8: сч
ІМ-(2-(3-метил-1-феніліндан-1-іл)-етил|-аміно)-М-метилаланін
РХ/МС (м/з) 451, чистота (УФ 9296). і)
ЗаІ. Приклад 39:
ІМ-(3-(1-(4-Хлорфеніл)-5-(4-метилфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|)-етил)-М-метилгліцин
Приклад 4 «- зо 4а, Етиловий ефір М-3-(5-бромхлор-1-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-1-етил)-М-метилгліцину (226бмг, 0О,бммоль) розчиняли в суміші 1:1 тетрагідрофурану і диметоксиетану (Змл), що містить со тетракіс(трифенілфосфін)паладій в атмосфері азоту. До реакційної суміші додавали 4-хлорфенілборонову о кислоту (102мг, 0,75ммоль) і О0,5М водний розчин карбонату натрію (2мл, ТІммоль) і реакційну суміш нагрівали до 652 протягом 18 годин. Розчин розбавляли водою (5мл) і етилацетатом (7мл). Органічний шар відокремлювали о 3з5 і водний шар повторно екстрагували етилацетатом (бмл). Органічні екстракти об'єднували і промивали насиченим соляним розчином (7мл) перед випарюванням у присутності 1г силікагелю. Неочищений продукт, абсорбований на силікагелі, виливали в картридж із 20г силікагелю і елюювали за допомогою градієнтної системи розчинників від гептану до гептану/етилацетату (1:11) протягом 37 хвилин. Продукт виділяли у вигляді світлої олії (135мг, 6495). РХ/МС 479. «
Сполуки сгідролізували, як описано в експериментальній частині За, з одержанням шщ с М-метилгліцингідрохлоридного похідного. й РХ/МС (м/з) 436, чистота (УФ 9296) "» Аналогічним чином одержували наступні сполуки: 46. Приклад 40
ІМ-(3-(1-«(4-Хлорфеніл)-5-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-етил)-М-метилгліцин -і РХ/МС (м/з) 452, чистота (УФ 9496). 4с. Приклад 41 іні ІМ-(3-(1-(4-Хлорфеніл)-5-(2-тіофеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-етил)-М-метилгліцин о РХ/МС (м/з) 428, чистота (УФ 9696). 44. Приклад 42 бо ІМ-(3-(1-(4-Хлорфеніл)-5-(4-метилфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-пропіл)-М-метилгліцин - М РХ/МС (м/з) 450, чистота 9196. де. Приклад 43
М-(3-(1-(4-Хлорфеніл)-5-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-пропіл)-М-метилгліцин
РХ/МС (м/з) 466, чистота (УФ 9596). 4ї. Приклад 44 іФ) ІМ-(3-(1-(4-Хлорфеніл)-5-(4-трифторметилфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|І-пропіл)-М-метилгліцин ко РХ/МС (м/з) 504, чистота (УФ 8996). 49. Приклад 45 во М-(3-(1-«(4-Хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-етил)-М-метилгліцин
РХ/МС (м/з) 456, чистота 9690. 4п. Приклад 46
М-42-(1-(4-Хлорфеніл)-5-(5-хлортіофен-2-іл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-етил)-М-метилгліцин
РХ/МС (м/з) 462, чистота 7496. 65 4і. Приклад 47
ІМ-(3-(1-(4-Хлорфеніл)-5-(3-метилфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|)-етил)-М-метилгліцин
РХ/МС (м/з) 436, чистота УФ 9495. 4). Приклад 48
ІМ-(3-(1-(4-Хлорфеніл)-5-(2-метилфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|)-етил)-М-метилгліцин
РХ/МС (м/з) 436 (МН), чистота (УФ 9196). 4К. Приклад 49
ІМ-(3-(1-(4-Хлорфеніл)-5-(2,5-дихлорфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-етил)-М-метилгліцин
РХ/МС (м/з) 490, чистота 9496. 4Ї. Приклад 50 70 ІМ-(3-(1-(4-Хлорфеніл)-5-(3-трифторметилфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-етил)-М-метилгліцин
РХ/МС (м/з) 490, чистота 8996. 4т. Приклад 51
ІМ-(3-(1-(4-Хлорфеніл)-5-(3-трифторметилфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|І-пропіл)-М-метилгліцин
РХ/МС (м/з) 506, чистота 9196. 4п. Приклад 52
ІМ-(3-(1-(4-Хлорфеніл)-5-(3,4-дихлорфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-етил)-М-метилгліцин
РХ/МС (м/з) 490, чистота 8996. 4о. Приклад 53
ІМ-(3-(1-(4-Хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-пропіл)-М-метилгліцин
РХ/МС (м/з) 470, чистота (УФ 9496). 4р. Приклад 54
ІМ-(3-(1-(4-Хлорфеніл)-5-(3-метилфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-пропіл)-М-метилгліцин
РХ/МС (м/з) 450, чистота 9690. 44. Приклад 55 сч
ІМ-(3-(1-(4-Хлорфеніл)-5-(2-метилфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-пропіл)-М-метилгліцин
РХ/МС (м/з) 450, чистота 9396. і) 4г. Приклад 56
ІМ-(3-(1-(4-Хлорфеніл)-5-(2,5-дихлорфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-пропіл)-М-метилгліцин
РХ/МС (м/з) 506, чистота 9195. - зо 45. Приклад 57
ІМ-(3-(1-(4-Хлорфеніл)-5-(3,4-дихлорфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-пропіл)-М-метилгліцин со
РХ/МС (м/з) 504, чистота 9596. о 41. Приклад 58
ІМ-(3-(1-(4-Хлорфеніл)-5-(2-трифторметилфеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|І-пропіл)-М-метилгліцин о
РХ/МС (м/з) 504, чистота 7890. М
Фармакологічні випробування
Сполуки цього винаходу випробували за добре відомим і надійним тестом з кількісним визначенням захоплення гліцину.
Захоплення (НІ-гліцину «
Клітини, трасфектовані людськими СІУТ-16, висівали в 9б-лункові планшети. Перед експериментом клітини ЩО с двічі промивали НВ5 (10мМ Нерез-трис (рН 7,4), 2,5мМ КСІ, 1мМ Сасі», 2,5мММ Ма5оО),) і попередньо інкубували а з випробовуваною сполукою протягом б хвилин. Потім у кожну лунку додавали 1ОнМ ЗН-гліцину й інкубацію "» продовжували протягом 15 хвилин. Клітини двічі промивали НВ5. Додавали сцинтиляційну рідину і планшети піддали рахуванню на сцинтиляційному лічильнику Тих (УмаїІас).
Результати іспиту наступні: Інгібування транспорту гліцину НССУТ- -І ій о со з о їм во б5
Вищенаведені результати показують, що сполуки цього винаходу здатні інгібувати захоплення гліцину синаптосомами в мікромолярних концентраціях.
Claims (15)
1. Сполуки загальної формули І в ВЗ в2 () Р ; р! 70 - (8) о в й Ле. й Ве Ві: ро ва Гн) В! ве" де ВЕ! являє собою водень, Су. в-алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл; 22 ої ВЗ незалежно являють собою водень, галоген, С 1-в-алкіл, Сз в-циклоалкіл або С в-циклоалкіл-С, д-алкіл або 22 ї 23 разом утворюють Сз в-циклоалкіл; с 29 В", в», в і К/ незалежно являють собою водень, галоген, СЕ з, МО», СМ, Суі.в-алкіл, Сов-алкеніл, (9
С. в-алкініл, Сз.в-циклоалкіл, Сі-в-алкокси, С.-в-алкілтіо, ОН, ЗН, МАЕ""В'5, де В? ї К!5 незалежно являють собою водень або С. в-алкіл; -СОВ Є, де К/5 являє собою ОН, С /.в-алкіл, Сі в-алкокси, МЕ/"В'8, дек"! і кВ незалежно являють собою водень або С /.6-алкіл; арил або гетероарил, де арил і гетероарил є необов'язково - де зо заміщеними одним або більше огалогенами, СЕз, ОСЕз3, СМ, МО», С. в-алкілом, С» в-алкенілом, Со в-алкінілом, Сз.в-циклоалкілом, Су. в-алкокси, С.4.в-тідсалкілом, ОН, ЗН або МАЕ?'В2», де 22 | 25 незалежно со являють собою водень або С. в-алкіл; ав! або В" і ВР, або В? і 29, або Кб ї Б" разом утворюють конденсоване ароматичне насичене або частково о насичене кільце, яке необов'язково містить один або більше гетероатомів, таких як о, М або 5; 28, в, ЛО в" ої в? незалежно являють собою водень, галоген, СЕ з, ОСЕз, СМ, МО», Су в-алкіл, в.
С. в-алкеніл, С»-в-алкініл, Сз.в-циклоалкіл, Су-в-алкокси, Сі-в-алкілтіо, ОН, ЗН, МА"УВ2О, де КЗ ї й29 незалежно являють собою водень або С /4.в-алкіл; або КЗ, БУ, ВО, В | 72 незалежно являють собою -СОВ 7, де В?! являє собою ОН, С 41.в-алкокси, МЕ22В2З, де 2?2 і КЗ незалежно являють собою водень або С 4. в-алкіл; або «
0. В, ВЗ, ВО, В |В? незалежно являють собою арил або гетероарил, де арил або гетероарил є необов'язково ПЗ с заміщеними одним або більше огалогенами, СЕз, ОСЕз3, СМ, МО», С. в-алкілом, С» в-алкенілом, й Со в-алкінілом, Сз.в-циклоалкілом, С. в-алкокси, С..в-алкілті»,, ОН, ЗН, -СОВ29, де 29 являє собою ОН, ,» С. в-алкокси або С. в-алкіл; або МАЕЗОВУ!, де КО | ВУ! незалежно являють собою водень або С в-алкіл; е8 їв, або КУ і 279, або ВО ії в, або В 1! | 72 разом утворюють конденсоване ароматичне насичене або частково насичене кільце, яке необов'язково містить один або більше гетероатомів, таких як 0, М або 5; - У являє собою 0, 5, СН» або СН, і коли У являє собою СН, тоді пунктирна лінія являє собою зв'язок; «сл п дорівнює 2, 3, 4, 5 або 6; о О являє собою С, Р-ОК 2? або 5-0, де КЕ? являє собою водень або С в-алкіл; й Х являє собою ОК "З або МЕ2"В28, де ВЗ, В?" і 228 незалежно являють собою водень, С. в-алкіл, арил або (ее) арил-С; в-алкіл, де арил може бути заміщений сгалогеном, СЕз, ОСЕз, СМ, МО» або С). в-алкілом; ке необов'язково К 27 | 528 разом утворюють кільце, яке може додатково містити атоми азоту, кисню або сірки, і кільце може необов'язково бути частково насиченим; 22 | 830 являють собою водень, Сі в-алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл, або їх фармацевтично прийнятні адитивні солі.
2. Сполука за пунктом 1, де п дорівнює 2 або 3. ІФ)
3. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де В являє собою СН». іме)
4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де С) являє собою С.
5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де Х являє собою ОН або С). в-алкокси. 60
6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де В 7 являє собою водень, а 7, 2? або БО являють собою водень, С. в-алкіл, СМ, галоген, СЕз або феніл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, Сі в-алкілом, С..в-алкокси, СЕз, або 27, 27 або Е9 являють собою гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, або де В і В? або Р і ВУ разом утворюють конденсований арил.
7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 8, БУ, ВО, В | 2/2 незалежно являють собою водень, 55 галоген, алкіл, алкокси або КЗ і ЕЗ або ВЗ і ВО разом утворюють конденсований арил.
8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де КУ, ВУ, ВО, в або ВК? незалежно являють собою галоген,
Сі. в-алкіл, Сі в-алкокси.
9. Фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль у терапевтично ефективній кількості та у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами.
10. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 1-8 для виробництва лікарського засобу для лікування захворювання, чутливого до модуляції переносника гліцину.
11. Застосування за пунктом 10, де захворювання чутливе до антагонізму переносника гліцину. 70
12. Застосування за будь-яким з пунктів 10 або 11, де захворювання вибране з групи, що включає позитивні та негативні симптоми шизофренії, психози, деменцію, біль, порушення пізнавальної здатності, хворобу Альцгеймера, деменцію, пов'язану з множинними інфарктами, деменцію, пов'язану зі СНІДом, хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона, боковий аміотрофічний склероз або захворювання, при яких головний мозок ушкоджений внутрішнім або зовнішнім впливом, таким як травма голови або удар.
13. Спосіб лікування захворювання, чутливого до модуляції переносника гліцину, при якому вводять пацієнту, який потребує такого лікування, ефективну кількість сполуки за будь-яким з пунктів 1-8.
14. Спосіб за пунктом 13, де захворювання чутливі до антагонізму переносника гліцину.
15. Спосіб за пунктами 13 або 14, де захворювання, які потрібно лікувати, вибрані з групи, що включає позитивні й негативні симптоми шизофренії, психози, деменцію, біль, порушення пізнавальної здатності, хворобу Альцгеймера, деменцію, пов'язану з множинними інфарктами, деменцію, пов'язану зі СНІДом, хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона, боковий аміотрофічний склероз або захворювання, при яких головний мозок ушкоджений внутрішнім або зовнішнім впливом, таким як травма голови або удар. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних су Мікросхем", 2006, М З, 15.03.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. «- (ее) «в) ІФ) і -
- . и? -і 1 («в) (ее) - іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001124 | 2000-07-21 | ||
| PCT/DK2001/000510 WO2002008216A1 (en) | 2000-07-21 | 2001-07-19 | Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75081C2 true UA75081C2 (en) | 2006-03-15 |
Family
ID=8159626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003010452A UA75081C2 (en) | 2000-07-21 | 2001-07-19 | Inhibitors of the glycine transporter, use thereof and a pharmaceutical composition based thereon |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6921774B2 (uk) |
| EP (1) | EP1301502B1 (uk) |
| JP (1) | JP2004504393A (uk) |
| KR (1) | KR20030015889A (uk) |
| CN (1) | CN100509791C (uk) |
| AR (1) | AR032358A1 (uk) |
| AT (1) | ATE295844T1 (uk) |
| AU (2) | AU8174001A (uk) |
| BG (1) | BG107530A (uk) |
| BR (1) | BR0113011A (uk) |
| CA (1) | CA2416447A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ2003396A3 (uk) |
| DE (1) | DE60110914T2 (uk) |
| EA (1) | EA005621B1 (uk) |
| ES (1) | ES2238466T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20030053A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0302778A3 (uk) |
| IL (2) | IL153988A0 (uk) |
| IS (1) | IS6693A (uk) |
| MX (1) | MXPA03000642A (uk) |
| NO (1) | NO20030243L (uk) |
| NZ (1) | NZ523720A (uk) |
| PL (1) | PL364439A1 (uk) |
| PT (1) | PT1301502E (uk) |
| SK (1) | SK2022003A3 (uk) |
| UA (1) | UA75081C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002008216A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200300514B (uk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006524642A (ja) * | 2003-04-30 | 2006-11-02 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 芳香族オキシフェニルおよび芳香族スルファニルフェニル誘導体 |
| BRPI0413587A (pt) * | 2003-08-21 | 2006-10-17 | Lundbeck & Co As H | usos de um composto e de um inibidor de glyt-1, composição farmacêutica, kit, e, método para o tratamento de doença |
| US7163954B2 (en) * | 2003-09-25 | 2007-01-16 | Wyeth | Substituted naphthyl benzothiophene acids |
| EP1727785A1 (en) * | 2004-03-12 | 2006-12-06 | H.Lundbeck A/S | Phenyl indan derivatives |
| WO2005100301A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-27 | Eli Lilly And Company | 2-aryloxyethyl glycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors |
| WO2006000222A2 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | H. Lundbeck A/S | The combination of an antipsychotic and a glycine transporter type i inhibitor for the treatment of schizophrenia |
| US8013018B2 (en) * | 2006-07-18 | 2011-09-06 | Astellas Pharma Inc. | Aminoindane derivative or salt thereof |
| CA2661863A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibitors for glyt-1 |
| US20100083581A1 (en) * | 2007-06-18 | 2010-04-08 | Mattice Douglas A | Environmental brush seal |
| DK3006024T3 (da) | 2009-01-20 | 2019-06-03 | Los Angeles Biomedical Res Inst Harbor Ucla Medical Ct | Benzoesyre eller salte deraf til forstærkning af aktiviteten af et neurofarmaceutisk lægemiddel |
| EP2380595A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-26 | Nlife Therapeutics S.L. | Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types |
| US9700563B2 (en) * | 2012-09-06 | 2017-07-11 | MediSynergies, LLC | Kappa opioid receptor compounds |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1166711A (en) * | 1966-03-28 | 1969-10-08 | Kefalas As | Process for the Preparation of Phenyl-Indane and -Tetralin Derivatives |
| US3549656A (en) | 1967-12-28 | 1970-12-22 | Kefalas As | Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof |
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| US5225323A (en) | 1988-11-21 | 1993-07-06 | Baylor College Of Medicine | Human high-affinity neurotransmitter uptake system |
| EP0614487A4 (en) | 1991-11-12 | 1995-04-19 | Synaptic Pharma Corp | DNA encoding a glycine transporter and applications therefor. |
| US5824486A (en) | 1996-05-31 | 1998-10-20 | Allelix Neuroscience Inc. | Glycine transporter-transfected cells and uses thereof |
| US6008015A (en) | 1997-04-11 | 1999-12-28 | Allelix Neuroscience Inc. | Glycine transporter |
| AR021509A1 (es) * | 1998-12-08 | 2002-07-24 | Lundbeck & Co As H | Derivados de benzofurano, su preparacion y uso |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| US6566550B2 (en) * | 2001-06-21 | 2003-05-20 | Pfizer Inc | Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport |
-
2001
- 2001-07-19 IL IL15398801A patent/IL153988A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 AT AT01960184T patent/ATE295844T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 AU AU8174001A patent/AU8174001A/xx active Pending
- 2001-07-19 CA CA002416447A patent/CA2416447A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-19 MX MXPA03000642A patent/MXPA03000642A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-19 HU HU0302778A patent/HUP0302778A3/hu unknown
- 2001-07-19 PT PT01960184T patent/PT1301502E/pt unknown
- 2001-07-19 PL PL01364439A patent/PL364439A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-19 ES ES01960184T patent/ES2238466T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 DE DE60110914T patent/DE60110914T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-19 AU AU2001281740A patent/AU2001281740B2/en not_active Ceased
- 2001-07-19 JP JP2002514122A patent/JP2004504393A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-19 EA EA200300180A patent/EA005621B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 WO PCT/DK2001/000510 patent/WO2002008216A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-19 SK SK202-2003A patent/SK2022003A3/sk unknown
- 2001-07-19 CN CNB018158579A patent/CN100509791C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-19 CZ CZ2003396A patent/CZ2003396A3/cs unknown
- 2001-07-19 EP EP01960184A patent/EP1301502B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 NZ NZ523720A patent/NZ523720A/en unknown
- 2001-07-19 UA UA2003010452A patent/UA75081C2/uk unknown
- 2001-07-19 KR KR10-2003-7000851A patent/KR20030015889A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-19 BR BR0113011-0A patent/BR0113011A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 AR ARP010103460A patent/AR032358A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-16 IL IL153988A patent/IL153988A/en unknown
- 2003-01-17 US US10/348,490 patent/US6921774B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-17 NO NO20030243A patent/NO20030243L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-01-20 IS IS6693A patent/IS6693A/is unknown
- 2003-01-20 ZA ZA200300514A patent/ZA200300514B/en unknown
- 2003-01-27 HR HR20030053A patent/HRP20030053A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-02-05 BG BG107530A patent/BG107530A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI543974B (zh) | 苯基－３－氮雜－雙環［３．１．０］己－３－基－甲酮及其作為藥物之用途 | |
| UA75081C2 (en) | Inhibitors of the glycine transporter, use thereof and a pharmaceutical composition based thereon | |
| CN111344290A (zh) | 作为Wee1抑制剂的大环类化合物及其应用 | |
| KR20100136504A (ko) | 5-ｈｔ6 길항제로서 아릴설포닐 피라졸린 카복스아미딘 유도체 | |
| US5554752A (en) | Spirovesamicols | |
| EP1716135B1 (en) | Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists | |
| JP2023503601A (ja) | カンナビゲロール誘導体、およびカンナビノイド受容体モジュレーターとしてのその使用 | |
| Giardina et al. | Structure-activity relationships in prazosin-related compounds. 2. Role of the piperazine ring on. alpha.-blocking activity | |
| CA2908805A1 (en) | Morphinan derivative | |
| AU2001281740A1 (en) | Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors | |
| JP4937347B2 (ja) | 置換フェニルメタノン誘導体 | |
| JP6873284B2 (ja) | Ａｔ２ｒ受容体拮抗剤としてのカルボン酸誘導体 | |
| KR20200118008A (ko) | 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 제조방법, 약학조성물 및 용도 | |
| JP2018531263A (ja) | 疼痛に対して活性を有するオキサジアザスピロ化合物 | |
| JP2018531263A6 (ja) | 疼痛に対して活性を有するオキサジアザスピロ化合物 | |
| CN114621189B (zh) | 一种内酰胺类衍生物及其用途 | |
| KR101651994B1 (ko) | 아릴옥시 아제티딘 화합물, 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| WO2024059017A2 (en) | Phenalkylamines and methods of making and using the same | |
| FR2800072A1 (fr) | 1-(2-butyrolactones et 2-thiobutyrolactones)-isoquinolines n-substituees utiles comme stimulant de l'activite de l'acide gamma-aminobutyrique et dans le traitement des troubles nerveux et leur procede de preparation | |
| JPH05239054A (ja) | ３−アミノクロマン化合物鏡像異性体の合成方法 | |
| HUT73175A (en) | N-oxides of 1-(7-chloroquinolin-4-yl)pyrazole-3-carboxamides, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |