UA60339C2

UA60339C2 - Похідна 1,2,4-триазоло[4,3-в]піридо[3,2-d]піридазину, спосіб її одержання та композиція, що її містить

Info

Publication number: UA60339C2
Application number: UA2000010486A
Authority: UA
Inventors: Феррер Джорді Грація; Креспо Ма Ізабел Креспо; НОВЕРОЛА Армандо ВЕГА; Гарціа Андрес Фернандез
Original assignee: Алміралл Продесфарма С.А.; Алмиралл Продесфарма С.А.
Priority date: 1997-07-29
Filing date: 1998-07-13
Publication date: 2003-10-15
Also published as: NO20000394D0; RU2202552C2; CN1135231C; PE111099A1; CZ2000333A3; US20020183326A1; SK284046B6; CN1266434A; AU8861298A; BR9810829A; TR200000243T2; DK1001955T3; EG24041A; ATE207069T1; EP1001955B1; PL191031B1; DE69802100D1; BG104112A; AR015927A1; US6407108B1

Abstract

Гетероциклічні сполуки формули (I), в якій R1 означає атом водню або -(CH2)m-Y, де m означає ціле число від 0 до 4 та Υ означає алкільну, галогеналкільну, алкокси, алкоксикарбонільну, С3-С7 циклоалкільну, норборнільну або фенілалкенільну групу або ароматичну групу, при цьому вказана ароматична група Υ може бути необов'язково заміщена одним або більше атомами галогену або алкільної, алкокси, С3-С6 циклоалкокси, метилендіокси, нітро, діалкіламіно або трифторметильною групами; та R3 означає атом водню або галогену або алкільну групу, а також їх фармацевтично придатні солі та способи їх отримання. Сполуки є інгібіторами фосфодіестерази 4 (І).

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до нових терапевтичних корисних гетероциклічних сполук, до способу їх 2 отримання та до фармацевтичних композицій, що їх містять.

Відомо, що інгібітори фосфодиестерази 4 (ФДЕ 4) використовуються при лікуванні запальних та алергічних захворювань, таких як астма, пошкодження шлунку, які викликані нестероїдними протизапальними засобами, та атопічний дерматит.

В ЕР-А-85840 розкривається серія триазоло-фталазинових похідних формули: й м---М

Кз ри ре

С

5. ди

Ро в які використовуються як анксіолітичні засоби.

У даний час нами знайдено, що наявність піридинового кільця у вказаній структурі замість бензольного кільця забезпечує нові сполуки, які інгібують циклічні фосфодиестерази, зокрема 4 циклічні фосфодиестерази, се та характеризуються дуже низькою здатністю викликати блювоту (з точки зору провокування блювоти у собак в о 10-100 разів менш активні, ніж роліпрам).

Так, даний винахід відноситься до сполуки, яка є гетероциклічною та має формулу (1): () 1 2 Ф

М-- 5 їй

СЕ ; в | |се) вх дк 5

М ва 7 « д2 - с ся. у якій: ;» В! означає атом водню або -(СНо)т-У групу, в якій т є цілим числом від 0 до 4 та У означає С4-Св алкільну групу, Сі--Св галогеналкільну групу, Сі--Св алкокси групу, алкоксикарбонільну групу з до 7 атомами вуглецю, С3з-Ст циклоалкільну групу, норборнільну групу або фенілалкенільну групу з до 12 атомами вуглецю або

Ге»! фенільну або піридильну групу, яка може бути не заміщена або заміщена одним або більше атомами галогену; о В2 означає фенільну, нафтильну або тієнільну групу, яка може бути не заміщена або заміщена одним або більше атомами галогену або С.і-Св алкільною, С--Св алкокси, С3-Се циклоалкокси, метилендіокси, нітро, (95) ді(С--Св)алкіламіно або трифторметильною групами; та сю 50 ВЗ означає атом водню або галогену або С.--Св алкільну групу, та до її фармацевтичне придатних солей.

Алкільна, галогеналкільна, алкенільна або алкінільна групи та їхні частини в групах, таких як алкокси ще групи, вказані в контексті опису груп К!-КЗ у сполуках за даним винаходом, належать до "нижчих" алкілів, тобто до тих, що містять до 6 атомів та особливо до 4 атомів вуглецю, при цьому вуглеводневий ланцюг може бути розгалуженим або лінійним. Прикладами алкільних груп та частин є СН»з, СоНв, СзН7, ізо-СзН7, н-С/Но, ізо-С/Но, 59 ізо-аміл та неопентил.

ГФ) Коли будь-яка з груп, таких як КЕ ! або К2, мають хіральний центр, сполуки формули (І) виявляють оптичну юю ізомерію, та такі ізомери також входять до області даного винаходу.

Прикладами БК! є переважні алкільні групи, що вказані вище, а також циклопропіл, циклопропілметил, циклобутил, циклобутилметил, циклопентил та циклопентилметил. 60 Прикладами В? є феніл, З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, З-фторфеніл, 4-фторфеніл та З-нітрофеніл.

Прикладами ВЗ є водень, алкіл або хлор, переважно в положеннях 8 або 9.

З-циклобутилметил-6-(3-нітрофеніл)-1,2,4-триазоло|4,3-51 піридо ІЗ,2-4)| піри дазин.

Даний винахід також відноситься до отримання гетероциклічних сполук формули (І) реакцією відповідних похідних гідразина формули (11):

Й нм-мн (С

І ри ак м е- і 70 що ра де"

М

- в якій В2 і З визначені вище, з реакційне здатною похідною карбонової кислоти загальної формули (ПП): 19 ноос - В (І) де В! визначений вище. Вказана реакційно здатна похідна карбонової кислоти може представляти собою, наприклад, галогенід (переважно хлорид), ангідрид або змішаний ангідрид.

Реакцію проводять переважно в інертному органічному розчиннику, такому як метиленхлорид, диоксан або тетрагідрофуран, в присутності органічної азотовмісної основи, наприклад, триетиламіна, при температурі від -107С, до 60", У ході реакції утворюється спочатку відповідний гідразид загальної формули (ІМ): 1 ню-МнОС-К

Ак с

З е- оо ра чу Ф со в зе) де В", 22 ії КЗ визначені вище. Суспензію вказаного гідразида (ІМ) в органічному розчиннику, такому як о диоксан, тетрагідрофуран, ізопропанол або н-бутанол, нагрівають, наприклад, до точки кипіння розчинника, з (Се) отриманням відповідної гетероциклічної сполуки формули (1).

Похідне гідразина формули (Ії) може бути отримане: 1) при взаємодії гідразона формули (М): « (М) 20 сСООН - ;» п ї- р Мм-мнсоов"

М

(22) е: («в) (95) де В? і ВЗ визначені вище та ЕК" представляє собою алкільну групу, з галоїдною сполукою фосфору або с 50 оксигалогенідом фосфора (переважно з оксихлоридом фосфора) з утворенням проміжної сполуки формули (МІ): х (М) й А я Ех М «е- т М 2 60 Кк де В2 і ЕЗ визначені вище та Х означає атом хлору або брому; 2) при взаємодії сполуки (МІ) з алкілкарбазатом (переважно т-бутилкарбазатом) формули (МІ):

НоМ-МН-СООВ 5 (МІЇ) де В? означає алкільну групу, з отриманням похідної алкоксикарбонілгідразина (МІП): б5 немов?

Ди е- |і що ше

М в2 де В2, ВЗ ї В" визначені вище, та

З) обробкою сполуки (МІ) хлористим воднем у безводному розчиннику, такому як етанол.

Реакцію між гідразоном формули (М) та галоїдною сполукою фосфора або оксихлоридом фосфора проводять 72 з надлишком реагенту при температурі від 802С до 1202С, після чого видаляють надлишок реагенту та вливають в холодну воду. Таким чином отримують сполуку (МІ).

Реакцію сполуки (МІ) з алкілкарбазатом формули (МІ) для отримання відповідного похідного алкоксикарбонілгідразина формули (МІІІ), переважно проводять у присутності органічного розчинника, такого як тетрагідрофуран або диоксан, при температурі від 60"С до точки кипіння реакційною середовища.

Похідне алкоксикарбонілгідразина формули (МІ) може бути, наприклад, трансформоване у похідне гідразина формули (ІІ), при кімнатній температурі у насиченому розчині хлористий водень-етанол.

Похідні гідразона формули (М) є відомими сполуками, які можуть бути отримані з відповідної 2-ацилнікотинової кислоти за допомогою відомих методів, що описані в літературі.

Інгібування циклічної нуклеотидфосфодиестерази 4 з сердець морської свинки проводять з використанням с 9в-лункових планшетів для мікротитрування, що описані Вергезе із співавт. (Мегопезе еї аї., Моіесшаг г)

Рпагтасоїіоду, 47, 1164-1171 (1995)).

Результати такого тестування наведені в Таблиці 1.

Таблиця 1 (22)

Сполука" ФДЕ4, ІЧво (мкм) со

А 10 6 2 ме) 7 0,3 (ав) 12 З 325 31 0,2 ке,

Аї 0,7 55 0,2 бо би « 61 2 70 109 0,04 н- с 112 0,7 :з» 113 02 х Див.структури у таблиці 2.

Сполука А представляє собою З3-ізобутил-б-феніл-1,2,4-триазоло|3,4-а|фталазин, сполука, що включена в б ЕР-А-85840. о Як видно з таблиці 1, сполуки формули (І) є інгібіторами циклічної фосфодиестерази, зокрема інгібіторами фосфодиестерази циклічного АМФ типа 4. Вказані сполуки також мають здатність блокувати утворення деяких о запальних цитокінів, таких, наприклад, як ТНФоу. Таким чином, вони можуть використовуватись при лікуванні 9) 50 алергічних, запальних та імунологічних захворювань, а також таких захворювань та станів, при яких може дати позитивний ефект блокада запальних цитокінів або вибіркове інгібування ФДЕ4. с Вказані хворобливі стани включають астму, ревматоїдний артрит, остеоартрит, остеопороз, порушення кісткоутворення, гломерулонефрит, множинний склероз, офтальмопатію Грейвса, важку псевдопаралітичну міастенію, інсулін-залежний цукровий діабет, реакцію відторгнення трансплантата, захворювання 99 шлунково-кишкового тракту, такі як виразковий коліт, або хвороба Крона, септичний шок, респіраторний

ГФ) дистрес-синдром дорослих та захворювання шкіри, такі як атонічний дерматит, контактний дерматит, гострий юю дерматоміозит та псоріаз.

Вони можуть також використовуватись у зв'язку з властивою їм здатністю покращувати функцію серцево-судинної системи, при лікуванні інших захворювань ЦНС, таких як деменція, хвороба Альцгеймера, 60 депресія, а також як ноотропні засоби.

Сполуки за даним винаходом також дають позитивний ефект при введенні їх разом з іншими лікарськими засобами, такими як стероїди та імуносупресори, зокрема, циклоспорин А, рапаміцин або блокатори рецептора

Т-клітин. У цьому випадку введення сполук, що роздивляються, дозволяє знизити дози інших ліків, що попереджує появу небажаних побічних дій, що визначаються стероїдами та імуносупресорами. бо У сполук за даним винаходом показана здатність блокувати, після проведення превентивної та/або лікувальної терапії, ерозивний або ульцерогенний ефекти, що викликані багатьма етіологічними агентами, такими, як протизапальні засоби (стероїдні або нестероїдні протизапальні засоби), стрес, аміак, етанол та концентровані кислоти. Вони можуть застосовуватись як самі по собі, так і у сполученні з антацидами та/або протисекреторними засобами у ході превентивної та/або лікувальної терапії патологій шлунково-кишкового тракту, таких як виразки лікарського походження, пептичні виразки, виразки, що пов'язані з впливом Н.Руїогі, езофагіт та гастроезофагеальний рефлекс.

Вони також можуть застосовуватись при лікуванні патологічних станів, у яких пошкодження клітин або тканин викликане такими несприятливими умовами, як гіпоксія або утворення надлишкової кількості вільних радикалів. 7/0 Прикладами такого сприятливого ефекту є захисний вплив на серцеву тканину після закупорки коронарної артерії або пролонгування життєздатності клітини або тканини, що відмічається у тих випадках, коли сполуки за даним винаходом додають до розчинів, що консервують, які призначені для зберігання трансплантатів органів або рідин, таких як кров або сперма. Вони сприяють гарному ефекту на відновлення тканин та залічення ран.

Даний винахід відноситься також до гетероциклічної сполуки формули (І), що призначена для застосування в /5 рамках способу лікування людини або тварини, зокрема для застосування в якості інгібітора ФДЕ 4 або для блокування утворення запального цитокіна, такого як ТНФо.

Окрім того, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає в якості активного інгредієнта ефективну кількість, принаймні, однієї гетероциклічної сполуки формули (І) та фармацевтичне придатний носій або розчинник.

Переважно композиція знаходиться в формі, що підходить до перорального, інгаляційного, ректального, підшкірного, назального, місцевого або парентерального введення.

Фармацевтичне придатні носії або розчинники, які змішують з активною сполукою або сполуками з отриманням композицій за даним винаходом, добре відомі в техніці при цьому вибір наповнювачів, що конкретно використовуються, залежить, в числі інших, від способу введення композицій, що застосовується. с

Композиції за даним винаходом переважно пристосовані для введення через рот. Композиції, для перорального введення, можуть бути у формі таблеток, капсул, льодяників, а також шипучих гранул, або вони о можуть представляти собою рідкі препарати, такі, як еліксири, сиропи та суспензії, та при цьому всі вони містять один або більше сполук за даним винаходом. Вказані препарати можуть бути отримані за допомогою відомих методів, наприклад, при змішуванні гетероциклічної сполуки формули (І) з фармацевтичне придатним ФУ носієм або розчинником.

Розчинники, які можуть застосовуватись в препаратах на основі даних композицій, включають ті рідкі та і. тверді розчинники, які сумісні з активним інгредієнтом, при цьому, якщо бажано, до них можуть бути добавлені со барвники або смакові речовини. При цьому таблетки та капсули можуть містити від 1 до 100Омг та переважно від 5 до 5Омг активного інгредієнта. Сполуки, що роздивляються, можна також включити до кульок, які вкриті о

Зз5 Відповідними натуральними або синтетичними полімерами, по відношенню яких відомо, що мають властивості «о сприяти пролонгованому вивільненню, або можна ввести разом з полімером до складу таблетки для генерування таких же характеристик.

Рідкі композиції, що адаптовані для перорального вживання, можуть бути в формі розчинів, суспензій або аерозолів. Розчини можуть представляти собою водні або водно-спиртові розчини у сполученні, наприклад, з « сахарозою або сорбітом для отримання сиропу. Суспензії можуть включати, нерозчинну або мікроїнкапсульовану с форму активної сполуки у сполученні з водою та іншими придатними розчинниками разом з суспендуючим й агентом, або смаковою речовиною. «» Композиції, для інгаляції, можуть бути у формі розчинів, суспензій або мікронізованого порошку, що введені до відповідного інгалятора.

Можуть бути також приготовані композиції, які або пройшли ліофільну сушку, або ні, що підходять для

Ге»! парентеральної ін'єкції, які потім розчиняють у воді або іншій рідині, що придатна для парентеральної ін'єкції.

У випадку лікування людей дози гетероциклічної сполуки, що вводяться, залежать від бажаного результату - та від тривалості лікування; дозування для дорослих пацієнтів звичайно складають від 1 мг до 100мг на добу. У г) загальному випадку, лікар, що лікує, сам визначає режим дозування, приймаючи до уваги вік та вагу хворого, якого потрібно лікувати. Наведені нижче приклади ілюструють даний винахід. о Приклад 1

Ге) а) Суміш т-бутоксикарбонілгідразона 2-бензоілнікотинової кислоти (45г, 13,2 моль) в оксихлориді фосфора (500 мл) кип'ятять у колбі зі зворотнім холодильником на протязі однієї години, потім при пониженому тиску видаляють надлишок оксихлорида фосфора, залишок оброблюють крижаною водою та двічі екстрагують Метиленхлоридом. Потім органічний розчин промивають 495 водним розчином бікарбоната натрія, насиченим розчином солі та після висушування (Ма 2505) видаляють розчинник у вакуумі. Отриману тверду речовину іФ) збирають сумішшю диетиловий ефір-петролейний ефір (1:11), отримуючи 5-хлор-8-фенілпіридо|2,3-4|Іпіридазину ко вигляді червоної твердої речовини (25,4г, 8090 вихід).

Б) До суспензії вказаної вище сполуки (18,2г, 0,075 моль) у безводному тетрагідрофурані (18О0мл) додають бо т-бутилкарбазат (10,0г, 0,075 моль) та суміш кип'ятять у колбі зі зворотнім холодильником на протязі однієї години. Після охолодження збирають фільтруванням тверду речовину, що викристалізувалася, отримуючи при цьому 5-т-бутоксикарбонілгідразино-8-фенілпіридо|2,3-4Іпіридазин (28,5г). Вказану сполуку розчиняють в етанолі (150 мл), додають насичений розчин хлористого водню в етанолі (10О0мл) та отриману суміш перемішують при кімнатній температурі на протязі 15 годин. Тверду речовину, що утворилася, збирають б5 фільтруванням з наступним промиванням диетиловим ефіром, з отриманням дигідрохлорида 5-гідразино-8-фенілпіридо|2,3-4|піридазина (21,6г, 92965).

с) До суспензії дигідрохлорида 5-гідразино-8-фенілпіридо(2,3-Я|піридазина (1,24г, 0,004 моль) в метиленхлориді (ЗОмл) додають триетиламін (1,9мл, 0,013 моль), потім все перемішують при кімнатній температурі на протязі 15 хвилин та повільно додають півалоїлхлорид (0,5мл, 0,0044 моль). Після перемішування при кімнатній температурі на протязі двох годин додають воду (ЗОмл), фільтрують та тверду речовину жовтого кольору, що утворилась, збирають фільтруванням та промивають диетиловим ефіром з отриманням проміжного гідразида. Вказану сполуку суспендують в н-бутанолі (ЗОмл), кип'ятять у колбі зі зворотнім холодильником на протязі 15 годин та при охолодженні біла тверда речовина, що викристалізувалась, збирають фільтруванням та промивають диетиловим ефіром. Отриману тверду речовину очищають 7/0 Флеш-хроматографією на колонці з сілікагелем, використовуючи в якості оелюєнта суміш метилен-хлорид-етанол-гідроксид амонія (200:8:1). Отримують при цьому

З-т-бутил-6-феніл-1,2,4-триазоло|4,3-вІпіридо|2,3-4Іпіридазин (0,83г, вихід 6990). Т.пл. 188,1 (визначають методом диференційної скануючої калориметрії, Регкіп-ЕІтег О5С-7 (сполука 8 у таблиці 2).

Гетероциклічні сполуки формули (І), що перераховані в таблиці 2, отримують за допомогою способа, який розкритий у вказаному прикладі, але з використанням відповідних вихідних матеріалів.

Таблиця 2 1 2

М-- ьфжо 1 с

Бай й Ма й о в? 8 Ж у -Е М 5

М в х Ге) 7 ? со

Кк со о 3 Соне СеНв Н 194,1 8 с 5 ізо -СзНо СеН» Н 176,8 (22) (95) 7

Ф) іме) 60 б5

Й 10 неопейптил Сейь шт 216,3 11 т- аміл Сень 153 ю ШИ циклопропіл СеНе 234,3 17 циклобутил-СН»о Сен» 18 цикло пентил-СНе СеНь Н 193 с о 21 Сен | Сен Н 304,1 о пикснини пис МЛ Бо НИ й й (Се) н- с 25 СЕЗ СеНь 192,5

І» виш 26 нзСО-СН» Сен» Ії є (ав) . щ 28 4- піридил СеН» 333,4 тт

Мамі 29 СИз А-ЕСеНа Н 276 (Че) тт 7 31 і30-СаНе 4-КЕСеНа Н 135 (Ф) хе) 32 т-Сане 4-ЕСеНа 195 65 пи пи

Сполука А В Кк т.пл.бс й 35 циклогексил 4-ЕСеНЕ 177 36 циклопропіл -СН» 4-КСені 160 й | 37 циклобутил-СНІ 4-ЕСеНа 40 Сен5-СН-СН 4-КСьеНа Н 41 СенУООС-сСН» 4-ЕСеНа Я 42 ізо-СаНе 3-КСеНа 147 43. с" неопентийл 3З-ЕСеНа | Н 190 сч о с со о - ісе) 49 т-СаНе 2-ЕСеНа Н « - циклопропіл ав) я 53 і зо-СаНе 4-СІСьЬНаА Н 133 (95)

Фр миклопропі й (Че) Е

Ф) кю 57 неопентил 3-С1СеНа 65

; Мой НО ЩО

Є циклобутил-сСН» 3-С1С8а К о є? циклопентил-СНо 3-1 Н 147

Оле ле й 67 неопентил 4-ВЕСеНа Н 68. циклопропіл 4-ВеСенНа Н 208 сч

Ге)

І со с (Се) й 75 | ; що с 75 чиклопропім 3-вВЕСеНА 186 і те циклопентил-сСня З-вгсСен, в 77 т3зо-СаНе 3,4-41с1сСеНз о 78 неодентил і 3,4-31с1сеВз

ГК) с

ПИ аа ПИ

Я1 130-СаН» 2-СНзСеНа Н 147 (Ф) | виш о 82 чеопентил 2-СНзСеНа бо 83 циклопропіл 2-СНаСеНа 65 ти пнниннжжшжнпнниа у аа т? пити

І Сполука й й К Т.пл.гс ; ва СОС заеопентил 3,4-41сСЯзсСИНа Н

Б пиклепропіл 3,4-аїзхсСНУСен Н б 87 ""вниклогексил 3,4-а1їСсНаУСеНз Н ве циклопентил-СНа | 3,441 СНаСейз 92 ізо-СаНое 4-СНзОСвНа 177 93 циклопропіл 4-СНзОСоНа Н 164 сч о со аб циклопропіл 3-СНзОосСеНа

Ге) - |се) - с то 100 ізо-СаНе Н 158

С

(ав) о 50 со циклопропіл НЕ 298 104 130-СаНо Н 193

Со ю де 106 неопентили о Н б5

; 107 циклопропіл и Н 108 изо-СзН; З-МО»Сена Н неопецтил 3-МОоСеца 2289 циклопентил- СН» 3-МО»СеНа Н 115 циклопропіл 3-(СНз) «МСеНа Б 213 с о со : (Се) ші ;» ши------- 123 неопентил СеНь 8-наС -

Ф 124 циклопропіл Св Не 8-НзС («в) ; з іЧе) птн о 128 циклопропіл СеНз 9-1 1«9 о 129 циклопропіл-СН2 СеНз 9-С1 175

Наведені вище приклади пояснюють фармацевтичні композиції "а даним винаходом,

ПРИКЛАД 2 65 3000 балончиків для інгаляції, кожний Кк! яких містить домМг

З-т-бутил-б6-феніл-1,2,4-триазоло|4,3-в|піридо|З,2-4|Іпіридазина (активна сполука), виготовляють наступним чином:

Активна сполука 120г

Сорбітан триолеат 4г

Пропелент (достатня кількість) бОл

Процедура

Отримують мікрокрсталічну суспензію та вказані інгредієнти за допомогою апарата, що розливає, вводять в балони для інгаляції об'ємом 20мл кожний. Балончик постачають відповідним клапаном, який дозволяє вивільняти 0,2мл суспензії при кожному надавлюванні (0,4мг активної сполуки). 70 ПРИКЛАД З 15000 капсул, кожна з яких містить 20мг 3-т-бутил-б6-феніл-1,2,4-триазолої|4,3-б|піридоїЇЗ,2-4|Іпіридазина (активна сполука), виготовляють наступним чином: Активна сполука З00г

Натрій-карбоксиметил-крохмаль З330г Тальк 195г Гідрогенізована касторова олія 165г Кукурудзяний крохмаль 495г

Процедура

Наведені вище інгредієнти пропускають через сито з розміром отворів бОмеш, потім змішують у придатному міксері та використовують отриману суміш для наповнення 15000 желатинових капсул.

Claims

Формула винаходу

1. Похідна 1,2,4-триазоло|4,3-в|піридо|З,2-4|Іпіридазину формули (І) 4 2 (0 М- -- км с 25 ра Л о) 9 м в! ій І | Ф 8 х - М 5 со м В 7 со в: о у якій: В" означає атом водню або -(СНо)т-У групу, в якій т є цілим числом від 0 до 4 та У означає С.-Свалкільну і-й групу, С--Свгалогеналкільну групу, С--Свалкоксигрупу, алкоксикарбонільну групу, яка містить до 7 атомів вуглецю, С3-СУциклоалкільну групу, норборнільну групу або фенілалкенільну групу, яка містить до 12 атомів вуглецю, або фенільну або піридильну групу, яка може бути не заміщена або заміщена одним або більше « атомами галогену; - то В2 означає фенільну, нафтильну або тієнільну групу, яка може бути не заміщена або заміщена одним або с більше атомами галогену або С.і-Свалкільною, С.--Свалкокси, Сз-Сециклоалкокси, метилендіокси, нітро, :з» ді(С--Св)алкіламіно або трифторметильною групами; та ВЗ означає атом водню або галогену або С.-Свалкільну групу, та її фармацевтично прийнятні солі.

Ф 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В! означає групу -«СНо)п-У, де т приймає значення 0 або 1 та М означає Сі-Св алкіл або С3-СУциклоалкіл.

о 3. Сполука за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що БК? означає фенільну групу, нафтильну групу або (95) тієнільну групу, при цьому група ВК? не заміщена або заміщена одним або більше атомами галогену, метильними сю 50 групами, метоксигрупами, циклопентоксигрупами, нітрогрупами або диметиламіногрупами.

4. Сполука за п. З, яка відрізняється тим, що БК? означає фенільну, З-хлорфенільну, 4-хлорфенільну, Ме, З-фторфенільну, 4-фторфенільну або З-нітрофенільну групу.

5. Сполука за будь-яким з попередніх пп., яка відрізняється тим, що ВЗ означає атом водню, С.4-Св алкільну групу або атом хлору у 8-ому або 9-ому положенні 1,2,4-триазоло|4,3-бІпіридо|З,2-4|Іпіридазинового скелета.

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль для використання в способі лікування людини або тварини.

8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль для використання у виробництві лікарського засобу для лікування стану, у відношенні до якого потрібне інгібування фосфодіестерази 4, включаючи алергічну реакцію та хворобливі стани, запалення, виразки та імунологічні захворювання. б5

9. Спосіб отримання сполуки формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що утворюють 1,2,4-триазольне кільце, наявне в формулі (І), шляхом циклізації гідразиду формули (ІМ) нм-мнос-в" М) Ду "- 1 ее р р М М д2 де В в2 та ЕЗ мають значення, вказані в будь-якому з вищевказаних пп.

10. Композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятну сіль у суміші з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 10, 15.10.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) (22) со со «в) (Се) ші с ;» (22) («в) (95) о 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5