UA58565C2 - Ін'єкційний лікувальний засіб "цитофлавин", який має цитопротекторну дію - Google Patents

Abstract

Винахід належить до медицини, зокрема до ін’єкційного лікарського препарату, що має цитопротекторну дію і який містить активну композицію природних метаболітів та коферментів у розчиннику. Як природні метаболіти препарат містить янтарну кислоту та рибоксин (інозин), як коферменти - нікотинамід і рибофлавін-5-мононуклеотид натрію, як розчинник - воду для ін'єкцій, а також додатково містить натрію гідроокис та N-метилглюкамін.

Description

Вивчення лікарського засобу, що заявляється, проводили в порівнянні з прототипом.

Дослід 1. Вивчення кардіопротекторної дії на моделі антиаритмічної активності

Враховуючи, що аритмії є одним з перших показників розвитку патології клітин міокарду при різних серцево-судинних, захворюваннях, які супроводжуються ушкодженням клітин міокарду, таких як гострий інфаркт міокарду та ішемічна хвороба серця, для оцінки цитопротекторної дії "Дитофлавіну" на клітини міокарду видавалося необхідним вивчити та оцінити перш за все антиаритмічну активність лікарського засобу, що пропонується.

Дослід проводили на лінійних білих мишах СВА, яких було поділено на п'ять груп по 25 тварин.

Експериментальну аритмію серця моделювали загальноприйнятим методом - введенням алкалоїду аконітину підшкірно в разовій дозі 200мкг/кг маси тварини та пропранолу підшкірно в разовій дозі 4Омг/кг.

Введення алкалоїду аконітину в організм викликає стійке підвищення натрієвої проникності мембран кардіоміоцитів (Орлов Б.Н. Ядовитье животньсе и растения СССР. -- М. -- Вьісшая школа, 1990, с. 192 - 194).

Введення пропранолу, викликає брадикардію серця за рахунок блокади р-адренорецепторів у міокарді та зміни внутрішньоклітинного співвідношення іонів калію і натрію (УУоїкіпд Стор оп АгпіНтіавз-Сігсшайнйоп. - 1991, М.84, Ме 4, р.1831 - 1851). "Цитофлавін", прототип і контроль - 0,995 ізотонічного розчину хлориду натрію вводили внутрішньовенно в хвостову вену в разовій дозі 1,2мл/кг маси тварини, одноразово за п'ять хвилин до введення аконітину або пропранолу. Запис електрокардіограми у мишей проводився на початку досліду, а далі - через 10, 30 та 60 хвилин після введення препаратів.

Для визначення часу виникнення та тривалості екстрасистолії під час досліду проводився моніторинг електрокардіограми протягом 60 хвилин.

Отримані експериментальні дані були оброблені статистично з використанням критерію Ст'юдента при Р « 0,05.

Дані по випробуванню антиаритмічної активності препаратів наведені в Таблиці 1.

Таблиця 1

Вплив розчину "Цитофлавін" і прототипу на аконітинову та пропранолову аритмію у мишей

Препарат, який Число мишей з Латентний період Тривалість Число ' -. | екстрасистолією, | до екстрасистолії, і - використано у досліді о/ ХВИл. екстрасистолії, хвил. екстрасистолії итофлавін итофлавін

Примітка: 7 - вірогідність різниць при Р « 0,05.

При моделюванні аконітинової аритмії введення аконітину викликало полігонну екстросистолію у 100905 тварин (див. Табл.1).

При введенні "Цитофлавіну" в дозі 1,2мл/кг за 5 хвил. до введення аконітину екстрасистолія розвивалася лише у 25956 мишей, при цьому період екстрасистолії зменшився на 3595, а саме, число екстасистол зменшилося в 2,4 раза.

Таким чином, "Цитофлавін" проявив виявлену цитопротекторну антиаритмічну дію на клітини міокарду на моделі антинітинової аритмії. Враховуючи механізм дії алкалоїду аконітину, механізм захисної дії "Цитофлавіну" обумовлено стабілізацією мембран клітин кардіоміоцитів та зниженням їх проникності для іонів натрію.

Навпаки, при введенні розчину прототипу за 5 хвил. до введення аконітину розвивалася цілком протилежна картина: екстрасистолія спостерігалася у 7595 мишей, а латентний період, тривалість та загальне число екстрасистол взагалі не змінилося в порівнянні з аконітином.

Таким чином, прототип проявляв слабо виражену захисну антиаритмічну активність на клітини міокарду на моделі антинітинової аритмії та не мав на даній моделі стабілізуючої дії на клітини кардіоміоцитів.

При аритмії, що викликана введенням пропранолу, політонна екстрасистолія також викликалася у 10095 мишей.

При попередньому введенні "Дитофлавіну" в дозі 1,2мл/кг у хвостову вену за 5 хвил. до введення пропанолу екстросистолія розвивалася у 4095 тварин, при цьому латентний період екстрасистолії зменшився на 2995, а загальне число екстрасистол зменшилося в 3,2 раза. Отримані дані свідчать про високий цитопротективний ефект "Цитофлавіну" на клітини міокарду на моделі аритмії, яка викликана введенням пропранолу. Механізм захисної дії обумовлено нормалізацією біохімії натрій/калієвого обміну крізь мембрану клітини.

При введенні розчину прототипу політомна екстросистолія виявлялася у 5095 мишей, латентний період екстрасистолії практично не змінився, а середнє число екстрасистол зменшилося тільки в 1,7 раза (Табл. 1).

Це свідчить про помірну захисну дію прототипу на клітини міокарду.

Таким чином, на моделі пропранолової аритмії "Дитофлавін" також проявляє виражену цитопротекторну антиаритмічну дію, а розчин-прототип має тільки слабий захисний антиаритмічний ефект.

Така різниця пояснюється створенням оптимальної комбінації природних метаболітів - янтарної кислоти (енергетичний компонент), рибоксину (субстрат для синтезу АТФ) та коферментів-вітамінів для одержання цитопротекторного ефекту. Внаслідок прискорення засвоєння клітинами організму метаболітів виникає прискорення біохімічних процесів всередині клітини та здійснюється протекторна дія на клітини міокарду - кардіоміоцити.

Дослід 2. Вивчення кардіопротекторної дії на моделі ішемії міокарду

Ішемія (нестача кисню) в клітинах міокарду призводить до порушення біохімічних процесів всередині кардіоміоцитів, що зв'язані зі споживанням енергії з наступним некрозом (руйнуванням) клітинної мембрани.

Дослідження протиіїшемічної активності "ЦДитофлавіну" в порівнянні з розчином-прототипом проводили на білих лінійних щурах породи Вистар. Усі тварини були поділені на три групи по 25 голів.

Для досліджень використовували загальноприйняту модель ішемії, що викликана оклюзією (хірургічним зменшенням діаметра судини - перев'язкою) лівої коронарної артерії (М/іпвіом/ Е. МеїШйоавз юг Пе адеїесіїоп апа аззевзтепі ої апіапнуйтіс асіїмйу. / Рпаппасоіоду апа (Шегару. -- 1984. М.84, р.401 - 433).

Дана модель найкраще ілюструє розвиток гострого інфаркту міокарду в людини.

Щурів наркотизували внутрішньочеревинним введенням етаміналу натрію в дозі 5Омг/кг, фіксували та здійснювали реєстрацію елекрокадіограми.

Щурів з порушенням ритму із досліду виводили. Всього було відібрано 36 щурів, розділених на три групи по 12 тварин.

У тварин, що лишилися, катетеризували стегнову вену та стегнову артерію. Потім при штучній вентиляції легким щурам розкривали грудну клітину та перев'язували низхідну гілку лівої коронарної артерії у нижнього краю вушка лівого передсердя. У всіх тварин реєстрували середній артеріальний тиск у стегновій артерії за допомогою ртутного манометра та здійснювали 30-хвилинне моніторування електрокардіограми для виявлення ранніх шлункових аритмій, що розвиваються на фоні ішемії міокарду.

Першій групі тварин вводили "Цитофлавін" у хвостову вену в дозі 1,2мл/кг через п'ять хвилин після перев'язки.

Другій групі вводили розчин прототипу в дозі 1,2мл/кг.

Третій контрольній групі вводили в хвостову вену 0,995 фізіологічного розчину хлориду натрію в дозі 1,2мл/кг.

Протягом всього досліду продовжували штучну вентиляцію легенів з метою профілактики зупинки дихання, що викликається постопераційним пневмотораксом. За даними електрокардіограми оцінювали частоту серцевих скорочень, середній артеріальний тиск, частоту виникнення та сумарну тривалість періодів фібриляції та шлункової тахікардії.

Ефективність препаратів по загальнозахисній цитопротекторній дії на клітини організму оцінювали за летальністю в кожній групі.

Протягом всього досліду в усіх тварин реєстрували артеріальний тиск у стегновій вені та знімали електрокардіограму через 1, 5, 15, 30, 45 і 60 хвилин від початку введення розчинів у хвостову вену.

Статистичну значимість оцінювали за допомогою критерію Ст'юдента. Узагальнені дані по експерименту наведені в Таблиці 2.

Таблиця 2

Протиїшемічний ефект "Цитофлавіну"

ТВКВР псапість о Тастота виникнення Р тривалість . Ге) 1 ,

Прототип | 221157 | 100 | 90жу | 6077 | оз (Контроль | 3595247 | 100 | 127237 | 86 2 4 4Б2ж | 2854

Примітка: 7 - вірогідність різниць при Р « 0,05.

Результати дослідження протиішемічної активності "ЦДитофлавіну" показали, що при ішемії серця препарат вірогідно в 2,62 раза знижує кількість шлуночкових екстрасистолій у порівнянні з контролем та в 1,6 раза в порівнянні з прототипом.

Тривалість тахікардії зменшилася в З рази в порівнянні з контролем та в 2,1 раза в порівнянні з прототипом, хоча частота виникнення тахікардії не зменшилася в усіх випадках. "Цитофлавін" також вірогідно зменшив частоту фібриляції шлуночків у 2,2 раза в порівнянні з контролем та в 1,5 раза в порівнянні з прототипом, хоча практично не впливав на тривалість часу фібриляції. Отримані дані свідчать про високу цитопротекторну активність "Дитофлавіну" на клітини міокарду за умов ішемії.

Дані по виживанню тварин в умовах експерименту також свідчать про високу цитопротекторну активність "Цитофлавіну", при введенні якого після операції перев'язки вижило 10095 (12 щурів), при введенні прототипу - 5095 (6 щурів), а при введенні контрольного фізіологічного розчину - лише 2595 (3 щури) (див. Таблицю 3).

Таблиця З

Вплив "Цитофлавіну" на виживання тварин в умовах виникнення ранніх постішемічних аритмій репарит щурів

Прототип ЇЇ 777777771711112 Ї7777771717171717611111111117111111111150111

Моніторинг середнього артеріального тиску та частоти серцевих скорочень (див. Таблицю 4) показали, що "Цитофлавін" швидше за прототип відновлював середній артеріальний тиск у ранньому періоді після оклюзії, практично не впливаючи на частоту серцевих скорочень. Такий ефект свідчить про більш виражену компенсаторну дію "Цитофлавіну" в порівнянні з контролем та з прототипом у відновленні біохімічних процесів, що відбуваються в клітинах при ішемії кардіоміцитів, і, отже, про загальну цитопротекторну дію на міокард.

Таблиця 4

Вплив "Цитофлавіну" на середній артеріальний тиск (САТ) та частоту серцевих скорочень (ЧСС) за умов виникнення ранніх постішемічних аритмій и ретри Го 71 5 Ї 15 | зо | 45 | 60 «І

САТ У 5 до початкового

ЧеС у 95 до

Примітка: 7 - вірогідність різниць при Р« 0,05

Дослід 3. Дослідження гепатопротекторної та репопротекторної активності "Дитофлавіну" при отруєнні етиленгліколем

Для моделювання уражених клітин печінки та нирок використали загальновідому модель токсичного гепатиту та нефрозо-нефриту - отруєння 1,2-етиленгіколем. (Воспроизведение заболеваний у животньїх для зкспериментально-терапевтических исследований. Под ред. Н.В. Лазарева. М.: «Медгиз», 1964, 3926.).

У досліді було сформовано 6 експериментальних груп тварин по 12 щурів-самок: А - інтактні тварини, яким вводили фізіологічний розчин; Б - інтактні тварини, яким вводили «Цитофлавін»; В - інтактні тварини, яким вводили прототип; Г - тварини з інтоксикацією етиленгліколем без лікування; Д - тварини з інтоксикацією та лікуванням «Цитофлавіном»; Е - тварини з інтоксикацією етиленгліколем та лікуванням прототипом.

Етиленгліколь вводили одноразово внутрішньошлунково крізь атравматичний зонд у дозі 1,5г/кг. «Цитофлавін», прототип та фізіологічний розчин у контролі вводили в хвостову вену щурів один раз на добу протягом п'яти днів у дозі 1,2мл/кг. Біологічні дослідження проводили за стандартними методиками (Стальная

И.Д., Гаришвили Т.Г. Современнье методь в биохимии. М.: Медицина, 1978. 95с., Клиническая оценка лабораторньїх тестов / Под ред. Н.У. Тица, М.: Медицина, 1986, 480с.). Отримані експериментальні дані обробляли статистичними методами за Ст'юдентом - Фішером.

Клінічна картина в групі щурів, що отримали етиленгліколь без лікування, характеризувалася гіподинамією, загальмованістю реакцій, скуйовдженістю шерсті та неохайністю тварин. На 2-ий день у них розвилася макрогематурія, а з 4-го дня - олігурія. Біохімічний і гістологічний аналіз печінки та нирок підтвердив розвиток ураження нирок і печінки - нефрозо-нефриту та токсичного гепатиту.

Інтоксикація етиленгліколем порушувала всі функції печінки: білковосинтезуючу та пігментну, що супроводжувалося біохімічними ознаками цитолізу.

У всіх тварин без винятку розвивалися виражені симптоми ураження нирок: в аналізі сечі визначалися еритроцити, білок, циліндри, кристали щавлевого кальцію, клітини ниркового епітелію. Страждали всі функції нирок - видільна, екстреторна та секреторна, а в крові наростали продукти азотистого обміну, показники цитолізу.

При морфологічному обстеженні в нирках виявлялися дегенеративні зміни та дрібні крововиливи в паренхіму органів, спостерігалася жирова дистрофія нейроепітелію, в цитоплазмі клітин звитих канальців було видно краплі жиру.

Гепатопротекторну ефективність "Дитофлавіну" в порівнянні з прототипом висновували за клінічною картиною, вмістом загального білірубіну, аланін-амінотрансферази (АЛТ), аспартат-амінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази, загального білка, ліпідів сироватки, глікогену, глутатіону в печінці та навантажувальною пробою - гексеналовим тестом.

Експериментальні дані по гепатопротекторній дії "Дитофлавіну" наведені в Таблиці 5.

Таблиця 5

Гепатопротекторний ефекті "Цитофлавіну" в порівнянні з прототипом

А Б в Г д Е фіз. розчин итофлавін Прототип Без лікування итофлавін Прототип

Загальний 64 2 65 25 64 16 40 ж 4» 58 хх 46 ж 57 білок, г/л

АСТ, мкат/л 0,60 - 0,05 0,60 -0,06 | 0,60 - 0,06 0,990,127 | 0,73 0,067 | 0,88 0,127 0,69 ж 0,11 0692012 | 0692011 | 2,65 20,247 | 0,73 50,04 | 0,96 ж 0,147 0,74 50,12 0.750011 | 0,732012 | 1,990,207 | 0,72 0,047 | 0,96 011 1,46 з 0,04 148-003 | 1,43 0,12 5,77 50267 1,56 50,127 | 2,88 5 0,137

АЛТ, мккат/л 0,20 0,03 0,20 0,02 | 0,25 50,04 1,68 5 0,117 0,32 0,067 | 0,52 - 0,087 160 з 5 155 55 170 з 12 70-10" 130 з 107 100 з 107 печінки, мг 9о

Глікоген ж ж й о 2500 з 100 2400 з 90 2460 з 110 850 з 80 2000 з 150 1800 з 200 печінки, мг 9о 25,0 1,5 26,0 ж 1,8 24,0 з 1,6 46,5 62,57 27,0 51,57 35,2 1,07 сон, хвил.

Загальний 3003 ЗО жо 32102 6,8 ж 04 Заг | дово білірубін 77777771 71717111 нтактнтварини.ї////// | Досліднітварини.//7/7/

Примітка: 7 - вірогідність різниць при Р « 0,05

АСТ - аспартат-амінотрансфераза

ЩФ - лужна фосфатаза

КФ - креатин фосфат

АЛТ - аланін-амінотрансфераза

Досліди показали, що введення "Цитофлавіну" та прототипу здоровим тваринам (групи А, Б, В) не викликало порушень функцій печінки та поведінкових реакцій щурів.

Введення етиленгліколю (група Г) супроводжувалося серйозним порушенням усіх функцій печінки.

Зниження загального білка та ліпідів і запасу глікогену в печінці свідчить про порушення білковосинтезуючої функції печінки.

Наростання рівня амінотранфераз, лужної фосфатази, білірубіну та тимонової проби свідчить про значне руйнування клітин печінки - гепатоцитів та про порушення пігментної функції.

Збільшення часу гексанового сну, зниження рівня відновлюваного глутатіону і креатинфосфату показує зменшення детоксикуючої функції печінки.

Використання "Цитофлавіну" для лікування ураження печінки, викликаного етиленгліколем (група Д), показало вірогідну нормалізацію усіх функцій печінки білковосинтезуючої (загальний білок, ліпіди, глікоген) до 80 - 9195 від норми, пігментної (білірубін, амінотрансферази, лужна фосфата, тимолова проба) до 62 - 9795 від норми, детоксикуючої (гексеналовий сон, глутатіон, креатинфосфат) на рівень 82 - 9795 від норми (група А).

Лікування прототипом (група Е) також мало позитивний ефект після отруєння етиленгліколем, проте прототип відновлював білковосинтезуючу функцію печінки на 60 - 9095, пігментну - на 68 - 7195, а детоксикуючу - всього на 50 - 7095.

Таким чином, "Цитофлавін" має виражену цитопротекторну дію на клітини печінки - гепатоцити при отруєнні етиленгліколем (дивись Таблицю 5).

Ефективність "Цитофлавіну" як ренопротектора (захисту клітин нирок) оцінювали за комплексом біохімічних показників у порівнянні з нормою, контрольною групою та прототипом: відносною масою нирок, добовим діурезом, білком сечі, хлоридами сечі, цукром сечі, сечовиною, креатиніном, лактатдегідрогеназом.

Експериментальні дані по ренопротекторній дії "Дитофлавіну" наведені в Таблиці 6.

Таблиця 6

Ренопротекторний ефект "Цитофлавіну" в порівнянні з прототипом, М ж м

Експериментальні групи фіз. розчин | цитофлавін Прототип лікуванні Цитофлавін Прототип 184 6 183 57 188 х 11 154 5117 181 ж 11 160 ж 11 7,9 250,9 7,812 7,7 1,0 11,2 51,57 8,4 0,7 10,8 1,1

Добовий діурез, мл 3,ж 02 3,520,3 3,5 50,4 1,9 з 0,37 2,804" 1,9 20,5 440,5 4,504 4,504 12,4 1,37 6,0 ж 0,67 8,7 0,87 4,0 20,3 3804 4,0 20,3 1,2 0,37 3,3 0,3 2,5 ж 0,Ах 1,5 20,5 14203 16201 4,2 0,37 2404 3,0 ж 0,5 ал2жо3а 422жо2в диво | ета | БИТжолі" |877 ОБО"

о, . 0,91 х ж 1,00 ж ммоль/год/л 77717111 нтактнтвариниїд///// | досліднітварини.//

Примітка: 7 - вірогідні відзнаки від інтактних тварин при Р «0,05

Експериментальні дані показали, що введення як "Цитофлавіну", так і прототипу здоровим тваринам (групи А, Б, В) не виявило негативного впливу на функціональну активність нирок.

В умовах патології - отруєння етиленгліколем (група Г) у щурів збільшувалася маса нирок, що свідчить про набряк. Вірогідне збільшення в сечі вмісту білка, хлоридів, цукру, сечовини та збільшення щільності сечі свідчать про порушення екстреторної та секреторної функції нирок. Різке зменшення добового об'єму сечі на фоні підвищення рівня креатину та ферменту лактатдегідрогенази свідчить про порушення клітин ниркових канальців, розвиток нефрозо-нефриту та внаслідок цього - анурії.

Використання "Цитофлавіну" (група Д) для лікування ураження нирок, викликаного етиленгліколем, показало відновлення функціональної активності нирок за всіма показниками: набряк різко зменшився (маса нирок стала 9495 від норми), екстреторна функція (діурез, щільність сечі, креатинін) відновилася на 62 - 10095, секреторна функція (вміст у сечі білка, цукру, хлоридів, сечовини, рівень лактатдегідрогенази) поліпшилася до 62 - 8295 від норми.

Застосування прототипу (група Е) для лікування також мало позитивний лікувальний ефект при нефро- нефриті, але за різними показниками було менш ефективне, ніж у "Дитофлавіну": маса нирок була 73905 від норми, екскреторна функція відновилася на 51 - 9395, а секреторна функція на 45 - 6095 від норми (дивись

Таблицю 6).

Аналіз гістологічних даних у тварин груп Д та Е також показав зменшення дистрофічних змін у тканині нирок та печінки, яке більш яскраво виражене в групі Д при лікуванні "ЦДитофлавіном".

Таким чином, "Цитофлавін" виявляє виражений цитопротекторний ефект на клітини нефроепітелію та гепатоцити, який перевищує дію прототипу при експериментальному гепатиті та нефрозо-нефриті, викликаному застосуванням етиленгліколю.

Таким чином, вивчення біологічної активності препарату показало, що він має цитопротекторну дію, тобто виявляє захисний ефект на клітини серця та печінки, нормалізуючи роботу цих органів при різних патологіях.

Для створення стабільної лікарської форми експериментально підібрані необхідні кількості М- метилглюкаміну та натрію гідроокису. Ці компоненти не є активними компонентами лікарської форми, але забезпечують необхідні фізико-хімічні параметри.

Дослід 4. Вивчення впливу вмісту М-метилглюкаміну та гідроокису натрію на стабільність "Дитофлавіну"

Враховуючи складний багатокомпонентний склад "Цитофлавіну" та наявність у ньому М-нуклеозиду - рибоксину (інозину) та рибофлавіну мононуклеотиду, що легко гідролізуються у водних розчинах по М- глікозидному зв'язку в кислотній та лужній середі (Справочник биохимика: перевод с англ./ Досон Р., Зллиот Д,

Джонс К. -- М. МИР, 1991, с. 71 - 88, 115), було проведено дослідження впливу вмісту стабілізатора та комплексоутворювача М-метиленглюкаміну на рН розчину та стабільність (відсутність розпаду компонентів) при дворічному зберігання при кімнатній температурі водного розчину. "Цитофлавін" - препарат, призначений для внутрішньовенного введення. Розчини, що вводяться у кров'яне русло, повинні фізіологічно сполучатися з фізико-хімічними параметрами крові, зокрема з рн.

Введення кислих та/або лужних розчинів у кров'яне русло є неприпустимим, тому що це може призвести до утворення тромбів, пошкодження стінок вен, виведення в осад лікарських речовин та до закупорки великих та дрібних кровоносних сосудів (И.Л. Муравьев. -- Технология лекарств, т.2, М. -- Медицина, -- 1980, -- с.622 - 689, Государственная фармакология СССР, М. -- Медицина, 1990. -- с. 140).

Було досліджено вплив кількості натрію гідроокису на величину рН розчину препарату та властивості лікарської форми (Таблиця 7).

Таблиця 7

Вплив вмісту натрію гідроокису на рН розчину "Цитофлавіну"

Варіант й о Примітка гідроокису, 9о розчину отриманого розчину | я фен Цфевшешннняня

Й янтарної кислоти для використання 517 | з фе рекоеренння янтарної кислоти для використання е| ке Щ| 5 нини |непашнннни внутрішньовенного введення " " значення внутрішньовенного введення

ШЕ ИН: ЗНИЩ ен " " значення внутрішньовенного введення

71111111 | внутрішньовенного введення

Проведені дослідження показали, що оптимальним для даної лікарської форми є вміст натрію гідроокису в кількості 3,3 - 3,795. Експериментальні дані досліду наведені в Таблиці 8.

Таблиця 8

Вплив вмісту М-метилглюкаміну на рН та стабільність "Цитофлавіну"

Варіант Вміст М- Характеристика стабільності Примітка р метилглюкаміну, 90 лікарської форми р

А При зберіганні випадає осад - Для використання не виникає кислий гідроліз придатний 50 При зберіганні випадає осад - Для використання не " виникає кислий гідроліз придатний 100 Розчин стабільний при зберіганні, Не придатний для " але має кисле значення рн внутрішньовенного введення

Розчин стабільний при зберіганні Придатний для використання

І ДоОЇ000017,93000000000 | Розчин стабільний при зберіганні Придатний для використання

Е 20,0 Розчин стабільний при зберіганні, Не придатний для " але має лужне значення рн внутрішньовенного введення ж 250 Розчин при зберіганні чорніє - Для використання не " виникає лужний гідроліз придатний

Проведені дослідження показали, що для створення стабільного лікарського засобу оптимальним є вміст

М-метилглюкаміну в "Цитафлавіні" від 15,7 до 17,3905 - варіанти Г, Д (Таблиця 8) та вміст гідроокису натрію від 3,3 до 3,790 - варіанти Г, Д (Таблиця 7).

Дослід 5. Визначення гострої токсичності "Цитофлавіну"

Визначення гострої токсичності "ЦДитофлавіну" проводили на лінійних білих мишах-самцах СВА в групах по тварин.

Препарат вводили в хвостову вену в зростаючих дозах за Вільконсоном-Літчфільдом та визначали показник ЛдДбво - дозу препарату, що викликає загибель 5095 тварин.

Результати дослідження наведені в Таблиці 9.

Таблиця 9

Гостра токсичність "Дитофлавіну"

Доза "Цитофлавіну", мг/кг 1000 1260 1580 2000 оВижиломишей.//-/-:/ | 7710 | 77767174 1110710

Загинуло мишей 0 | 4 | 6 | юю | о

Результати досліду показали, що препарат "Цитофлавін" належить до малотоксичних сполук: ЛдДво складає 1146 з 124мг/кг.

На слово "Цитофлавін" подана заявка Ме 98708522 на реєстрацію товарного знаку в Російській Федерації, дата подання 19.05.98.