[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

UA55373C2 - Сполуки диметил-(3-арилбут-3-еніл)аміну, способи їх отримання і лікарський засіб на їх основі - Google Patents

Сполуки диметил-(3-арилбут-3-еніл)аміну, способи їх отримання і лікарський засіб на їх основі Download PDF

Info

Publication number
UA55373C2
UA55373C2 UA97031138A UA97031138A UA55373C2 UA 55373 C2 UA55373 C2 UA 55373C2 UA 97031138 A UA97031138 A UA 97031138A UA 97031138 A UA97031138 A UA 97031138A UA 55373 C2 UA55373 C2 UA 55373C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
benzyl
mean
radicals
enyl
Prior art date
Application number
UA97031138A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Хельмут БУШМАНН
Вольфганг ШТРАССБУРГЕР
Ельмар Фрідеріхс
Бабетте-Івонне Коєгель
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of UA55373C2 publication Critical patent/UA55373C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Описано сполуки диметил-(3-арилбут-3-енил)-аміну формули I , де R1 - це З1-5алкіл і R2 означає Н чи З1-5алкіл, чи R1 і R2 разом являють собою -(СН2)2-4-, -(CH2)2-CHR7- чи -CH2-CHR7-CH2-, R3 означає Н чи C1-5алкіл, R4 означає Н, OH, З1-4алкіл, O-C1-4алкіл, O-бензил, СF3, O-С3, Cl, F чи OR8, R5 являє собою Н, OH, C1-4алкіл, O-C1-4алкіл, O-бензил, CHF2, СF3, О-С3, Cl, F чи OR8, і R6 означає Н, OH, C1-4алкіл, O-C1-4алкіл, O-бензил, СF3, О-С3, Cl, F чи OR8, за умови, що двоє з радикалів R4, R5 чи R6 - це Н, чи R4 і R5 разом означають -CH=C(R9)-O- чи -CH=C(R9)-S-, за умови, що R6 є Н, чи R5 і R6 разом означають -CH=CH-C(OR10)=CH-, за умови, що R4 є Н, R7 означає C1-8алкіл, З3-8циклоалкил, O-C1-4алкіл, O-бензил, СF3, Cl чи F, R8 означає CO-C1-5алкіл, PО(O-З1-4алкіл)2, З6Н4-R11, CO(O-C1-5алкіл), CO-CHR12-NHR13, СО-Н-С6Н3(R14)2 чи незаміщений чи заміщений піриділ, тієніл, тіазоіл чи фенільну групу, R9 означає Н чи З1-4алкіл, R10 означає Н чи З1-3алкіл, R11 означає ОС(O)-З1-3алкіл в ортоположенні чи CH2-N-(R15) в мета- чи параположенні, де R15 означає З1-4 чи алкіл обидва радикали R15 утворюють 4-морфолінорадикал разом з N, R12 і R13 однакові чи різні й означають Н, C1-6 чи алкіл З3-8циклоалкил, чи R12 і R13 разом означають -(СН2)3-8-, R14 означає Н, ВІН, C1-7алкіл, O-C1-7алкіл, феніл, O-арил, СF3, Cl чи F, за умови, що два радикали R14 однакові чи різні, у формі їхніх основ і/або солей фізіологічно прийнятних кислот, як енантіомери чи рацемати, за умови, що рацемат сполуки формули І, у якому R1 і R2 разом є -(СН2)3-, R3, R4 і R6 означають Н і R5 є ОСН3, виключений, а також способи їхнього одержання і застосування цих сполук як болезаспокійливих фармацевтично активних компонентів.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям диметил-(З-арил-буг-3-енил)-амина, к способу их получения и к использованию зтих соединений в качестве фармацевтическиеє активньїх компонентов.
Лечение хронических и нехронических болей имеет большую важность в медицине. В настоящеєе время имеется международная потребность в дополнительной терапии боли, не исключительно наркотической, но показьявающей хорошую зффективность. Насущная потребность в целеориентированном лечений хронических и нехронических болей, которое являєтся правильньм для пациента, что должно пониматься как успешное и удовлетворительное лечение боли для пациента, зафиксирована в большом количестве научньїх работ, которне недавно появились в области прикладной анальгезии или фундаментальньх исследований относительно болевьх рецепторов.
Наркотики используются много лет как анальгетики для лечения боли несмотря на то, что они вьізьівают ряд побочньїх зффектов, например, наркоманию и зависимость, угнетение дьїхания, угнетение желудочно-кишечной деятельности и запорьі. Позтому в течение продолжительного периода времени или в вьсоких дозировках их можно назначать только с особьми предосторожностям, например по специальньмм инструкциям (Соодтап, Сіїтап, Те Рпаптасеціїса! Вавзіз ої Тпегареціїс5, Регдатоп Ргезв,
Мем Хогк, 1990).
Гидрохлорид трамадола - (185, 2НА85)-2-диметиламинозтил-1-(З-метокси-фенил)-циклогексанол- гидрохлорид - занимаєт особоє положение среди анальгетиков центрального действия поскольку зтот активньій ингредиент действует как сильньій ингибитор боли без побочньїх зффетов, свойственньїх для опибидов (9. Рпагтасої. ЕхріЇ. Тпег. 267, 331 (1993)). Трамадол является рацематом и состоит из равньмх количеств (ж) и (-) знантиомеров. Іп мімо зтот активньій ингредиент формирует метаболизм О-десметил- трамадола, которьиій аналогично существуєт как смесь знантиомеров. Исследования показали, что и знантиомерьї трамадола и знантиомерьї метаболита трамадола принимают участие в осуществлений болеутоляющего зффекта (у). Рпагтасої. Ехрі!. Тпег. 260, 275 (1992).
Однако зти соединения обладают недостатками, вниражающимися в том, что они могут вьізьівать такие побочнье зффекть, как тошнота и рвота.
Настоящее изобретение направлено на разработку веществ, обладающих болеутоляющим действием, которье могут бьіть использовань!ї для лечения сильной боли и не дают побочньїх зффектов, характерньх для опиоидов, а также не вьізьвают побочньїх зффектов, которне имеют место в некоторьїх случаях лечения трамадолом, например тошнота и рвота, а также на создание способов получения зтих веществ.
Бьло установлено, что поставленньіїм к веществам требованиям отвечают некоторне диметил-(З-арил- бут-З-енил)-аминьі. Зти вещества отличаются явньм болеутоляющим действием, которое существенно вьіше по сравнению с трамадолом.
Таким образом, поставленная задача решаєтся соединениями диметил-(З-арил-бут-3-енил)-амина формуль во
В
Кк н вх ноз вв Ін где В! - зто Сі-х алкил и Р? означаєт Н или Сі. алкил, или РЕ"! и КЕ? вместе представляют собой -(СНг)2-4- -(Снг)2-СНВ" или -«СН-АСНВ"-СнНе-,
ВЗ означаєт Н или Сі.5 алкил,
В" означаєт Н, ОН, Сі..5 алкил, О- Сі.4 алкил, О-бензил, СЕз, О-СЕз, СІ, Е или ОРЗ,
А: представляєт собой Н, ОН, Сі. алкил, О- Сі-« алкил, О-бензил, СНЕ», СЕз, О-СЕ»з, СІ, Е или ОВУ, и
ВА? означаєт Н, ОН, Сч.« алкил, О- Сі. алкил, О-бензил, СЕз, О-СЕз, СІ, Е или ОРЗ, при условиий, что два из радикалов Р", ВЗ или Ре - зто Н, или
В" и 2» вместе означают -«СН-С(ВУ)-О- или -«СН-С(ВУ)-5-, при условий, что Р: является Н, или
В? и ЕЗ вместе означают -«СН-СН-С(ОВ'У)-СН-, при условии, что Б" являєтся Н,
В" означаєт Сі-в алкил, Сз-я циклоалкил, О-Сі.4 алкил, О-бензил, СЕз, СІ или Е,
АВ означаєет СО-С.і.5 алкил, РО(О-Сі-4 алкил)г, СО-СеНА-В"!, СО(О-С.ч.5 алкил), СО-СНА!2-МНА"З, СО-МН-
СеНз-(В!7)2 или незамещенньй или замещенньй пиридил, тиенил, тиазоил или фенильную группу,
В? означаєт Н или Сі.« алкил,
В!? означаєт Н или Сі.-з алкил,
В!" означает ОС(О)-Сі-з алкил в ортоположений или СНг-М-(В'5) в мета- или параположений, где В!» означаєт Сі-4 алкил или оба радикала В"? образуют 4-морфолино радикал вместе с М,
В!? и ВЗ одинаковь! или различнь и означают Н, Сів алкил или Сз-в циклоалкил, или Р"? и В!З вместе означают -(СіН2)з-в-,
В!" означаєт Н, ОН, Сі-7 алкил, О-С1-7 алкил, фенил, О-арил, СЕз, СІ или Е, при условии, что два радикала В" одинаковь! или различньі, в форме их оснований и/или солей физиологически приемлемьх кислот, как знантиомерь или рацемать, при условийи, что рацемат состава формуль І, в котором В' и В? вместе являются -(СНг)з-, ВУ, В" и РУ означают Н и Б" являєтся ОСН», исключен.
Предпочтительно соединения диметил-(З3-арил-бут-3-енил)-амина соответствуют формуле І, в которой
В! является Сі-з алкилом и Е2 является Н или Сі-з алкилом, или Ві и Рг вместе представляют -(СіНг)2-4-, или -«(СНг)2-СНВА",
ВЗ означаєт Н или Сі-з алкил,
Ва означаєт Н, ОН, СЕ», СІ, Е или ОВУ,
В? представляєт собой Н, ОН, Сі-4 алкил, О-Сі.4 алкил, О-бензил, СНЕ», СЕз, СІ, Е или ОР, и
В? означаєт Н, ОН, О-Сі.4 алкил, О-бензил, СЕз, СІ, Е или ОРЗ, при условиий, что два из радикалов РУ, В?
или ЕЗ являются Н, или
В" и 2» вместе означают -«СН-С(ВУ)-О- или -«СН-С(ВУ)-5-, при условий, что Р: является Н, или
В? и ЕЗ вместе означают -«СН-СН-С(ОВ'У)-СН-, при условии, что Б" являєтся Н, и
В" означаєт Сі. алкил, СЕз, СІ или Е.
Особенно подходящими соединениями диметил-(З-арил-бут-3-енил)-амина формуль! І являются те, в которьх:
В! представляєт собой СНз или СзН»7 и В2 представляєт собой Н, СНз или СНеСН», или Ві и Б» вместе означают -(СНг)2-з- или -«СНг)2-СНВ;»,
Аз означаєт Н, СНз или СН2СНз,
В? означаєт Н или ОН, В? означаєт Н, ОН, ОСН», СНЕ» или ОРЗ и Ре означаєт Н, ОН или СЕз при условиий, что два из радикалов РУ, В? или Ре - зто Н, или
В" и Е? вместе представляют собой -СН-С(СНвз)-5-, при условии, что Ре - зто Н, или
В? и ЕЄ вместе представляют собой -«СНАСН-С(ОН)-СН-, при условий, что Б" - зто Н, и
ВЗ представляєт собой СО-СеНа-В, где В!!! представляєт собой ОС(О)-Сі-з алкил в ортоположении.
Задача настоящего изобретения также решаєтся способом получения соединения диметил-(3-арил- бут-3-енил)-амина формульі І, где где В! является Сі-5 алкилом и В? означаєт Н или Сі-5 алкил, или Е! и 2 вместе представляют собой - (СНа)»г-а- ««СНг)2»-СНВ" или -«СН»А-СНВА"-СНе-,
ВЗ означаєт Н или Сі-5 алкил,
В" означаєт Н, Сі.« алкил, О-Сі-4 алкил, О-бензил, СЕз, О-СЕ»з, СІ или Е,
В? представляєт собой Н, Сі-4 алкил, О-Сі1-4 алкил, О-бензил, СНЕ», СЕз, О-СЕз, Сі или Е, и
ВАЗ означаєт Н, Сі-4 алкил, О-Сі4 алкил, О-бензил, СЕз, О-СЕз, СІ или Е при условии, что два из радикалов РК, В? или Р - зто Н, или
В" и 2» вместе означают -СНАС (РУ)-О- или -СН-С(АЗ)-5- при условиий, что Р является Н, или
В: и Є вместе означают -«СН-СН-С(ОВ'З)-СН-, при условиий, что В" является Н,
В" означаєт Сі-в алкил, Сз-я циклоалкил, О-Сі-4 алкил, О-бензил, СЕз Сі или Е,
В? означаєт Н или Сі.-4 алкил, и Віо означаєт Н или Сі.-з алкил, где соеєдинениє формуль І, в котором В! и Е2 вместе означают -(СНа)з-, ВУ, В" и 5 - зто Н и Р - зто ОСН»з, исключено, отличающийся тем, что
В-диметиламинокетон формульі ЇЇ
Їт нн еру ев! осн взаймодействуеєет с органометаллическим соединением формульі ЇЇ во ве в? где 7 означаєт МОСІ, МоВг, МОЇ или Гі, для образования третичного спирта формуль ІМ во в? ве он
Нн на в! й которьйй затем дегидрируют для образования соединения формуль! І.
Реакция р-диметиламинокетона с соединением Григнарда (Сгідпага) формульї Ії, в котором 2 означаєт
МОСІ, МаВг или МОЇ, или с органолитиевьм составом формульїі Ії, может осуществляться в алифатическом зфире, например в дизтиловом зфире и/или в тетрагидрофуране, при температурах между -70"С и - 6070.
Реакция с соединением Григнарда может бьть вьіполнена с или без дополнительного реактива-носителя, предпочтительно 1,2-дибромзтана. Органолитиевье соединения формульі І могут бьіть получень галоген- литиевьм обменом, реакцией соединения формульі І, в котором 7 означаеєет СІ, Вг или І, с раствором п- бутиллития в гексане, например. Третичньюе спирть! ІМ, которье полученьі, могут бьть дегидрировань! кислотами, в частности муравьиной кислотой или соляной кислотой при температурах 07С - 10076.
Другой способ получения соединения диметил-(З-арил-бут-3-енил)-амина формуль І, где где ВЕ! является Сі-5 алкилом и В: означаєт Н или Сі-5 алкил, или Е' и 22 вместе представляют -(СНг)»- 4-, -(СНа)»-СНВ" или -«СН»АСНВ"-СнНе-,
ВЗ означаєт Н или Сі-5 алкил, один из радикалов Р", В? или РЕ: означаєт ОН и другие два радикала являются Н,
В" означаєт Сі-в алкил, Сзя циклоалкил, О-Сі-4 алкил, О-бензил, СЕз, СІ или Е, отличаєтся тем, что осуществляют реакцию соєдинения формульїі І, в которой один из радикалов РК", Во или К5 означаєт О-СНз, и два других радикала являются Н, с гидридом диизобутилалюминия, или соединениє формуль І, в котором один из радикалов Б", В? или РУ означаєт О-бензил и два других радикала являются Н, восстанавливают дебензилированием.
Реакцию соединения диметил-(З-арил-бут-3-енил)у-амина с гидридом диизобутилалюминия обьічно осуществляют в ароматическом углеводороде, например толуоле, при температуре между 60"С и 130"7С (бупіпєїз 1975, 617; ОЕ 24 09 990, ОЕ 24 09 991; Спет. Абзіг. 84, 59862 (1974)).
Восстановительноеє дебензилированиє соединения формуль ! по изобретению, в котором один из радикалов РУ, В? или РУ означаєт О-бензил, может бьіть произведено в присутствий платиньі или палладия на материале-носителе, например активированом углероде, в присутствий водорода в растворителе, например уксусной кислоте или Сі алкиловом спирте, при давлениях между 1 и 100 бар и при температурах между 20"7С и 100"7С
Соединения диметил-(З-арил-бут-3-енилу-амина общей формуль !, в котором один или более ароматический заместитель В", В? или ЕЗУ означаєт ОБУ и ОВБ8 представляєт собой фосфат, карбонат, карбамат, карбоксилат, арилокси или гетероарилокси группу, могут бьть полученьй реакцией соответствующего соединения диметил-|З3- (гидрокси-фенил)-бут-3-енил|-амина формульі І в форме соли щелочного металла, в которой Р", В? и/или РУ представляют собой ОН группу, с диалкилхлорфосфатом, с алкилхлорформиатом, с арил- или гетероарилизоцианатом, с хлоридом карбоновой кислоть! или с арил- или гетероарилгалогенидом. Зти реакции обьчно проводятся в растворителе, например толуоле, дихлорметане, дизтиловом зфире и/или тетрагидрофуране, при температурах между -157С и 11070 (Отоз ої Ше Ешишге 16, 443 (1991); У. Мед. Спет. 30, 2008 (1989) и 32, 2503 (1989); 9. Огд. Спет. 43, 4797 (1978); Теігапедгоп Гей. 1977, 9). Рпапт. осі. 57, 774 (1968)). Реакции с арил- или гетероарилгалогенидом вьіполняют при добавлений порошка меди и/или галогенида меди (І) в качестве катализатора.
Соединения диметил-|З-арил-бут-3-енил|І-амина формуль! І, в которьіх ОБ8 представляет собой с- аминокарбоксилатную группу, могут бить получень! реакцией соответствующего соединения диметил-|3- (гидрокси-фенил)-бут-3-енил|-амина формульі І, в котором Р", В? и/или РУ представляют собой ОН группу, с соответствующей 2-і-бутоксикарбонил-аминокарбрной кислотой, с использованием тризтиламина и связь вающих реактивов типа гексафторфосфата бензотриазол-1-ил-окси-трипиролидинофосфония в растворе, например, дихлорзтане.
Соединения формуль І! могут бьть преобразованьй известньм путем в их соли физиологически совместимьх кислот, например соляной кислоть, бромистоводородной кислотьі, серной кислоть, метансульфоновой кислотьї, муравьиной кислотьі, уксусной кислотьі, щавелевой кислотьї, янтарной кислотЬІ, винной кислоть, миндальной кислотьї, фумаровой кислоть, молочной кислотьІ, лимонной кислотьЬІ, глутаминовой кислотьі и/или аспарагиновой кислотьі. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворе, например, дизтилового зфира, диизопропилового зфира, алкилацетатов, ацетона и/или 2-бутанона. Кроме того, для получения гидрохлоридов подходит водньй раствор триметилхлоросилана.
Составь! согласно изобретению имеют явньй болеутоляющий зффект и токсилогически безопасньї!.
Позтому они применимь! в качестве фармацевтические активньїх компонентов. Соответственно, задача настоящего изобретения решаєтся также использованием соединения диметил-(З-арил-бут-3-енил)-амина формуль! І по п.1 в качестве активного компонента в лекарствах, предпочтительно в качестве активного компонента в болеутоляющих лекарственньх средствах.
Дополнительно к по крайней мере одному соединению диметил-(З-арил-бут-3-енил)-амина формуль! І, лекарства по изобретению содержат носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие. Вьібор зтих вспомогательньїх материалов и их количество, которое должно использоваться, зависит от того, должен ли препарат примениться орально, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внитримьішечно, в нос, в глаза или местно, например, при заражений кожи, слизистой оболочки губ или глаз. Для орального применения удобнь препарать! в виде таблеток, драже, капсул, гранул, капель, соков и сиропов. Растворь, суспензии, растворимье сухие препарать и азрозоли подходят для парентерального или местного применения и для применения ингаляцией. Накладки или пластьри с составами по изобретению, при необходимости вместе с агентами, способствующими проникновению через кожу, являются примерами подходящих форм чрескожного действия. Составь! по изобретению могут длительно вьісвобождаться из форм для орального или чрескожного применения.
Количество активного компонента, которое требуется назначать пациенту, изменяется в зависимости от веса пациента, типа применения, признаков и степени серьезности заболевания. Обьічно назначают от до 500мг по крайней мере одного диметил-(З-арил-бут-3-енил)-амина на кг веса.
Примерь!
Получение соединений по изобретению
Термин "зфир" означаєт дизтиловьй зфир.
Силикагель 60 (0,040 - О0,06Змм) поставленньйй Е. МегсК, Оаптвзіайі, использовался как стационарная фаза для хроматографической колонки.
Тонкослойную хроматографию проводили с использованием предварительно изготовленньїх пластин силикагеля 60 Е 254 НРТ/ С, поставленньїхх Е. МегсК, Оагтвгіайії.
Разделение рацематов вьіполнялось на Спігасе! ОО - колонке, поставленной Оаїсе! Спетіса! Іпаивіге5 ца.
Соотношения подвижньїх фаз для всех хроматографических исследований дань! как обьем/обьем.
Пример 1 (2)-(85)-І3-(3-метокси-фенил)-2-метил-пент-3-енил|-диметиламин-гидрохлорид (1)
Зтап 1: (285,385)-1-диметиламино-3-(3-метокси-фенил)-2-метил-пентан-З-ол-гидрохлорид (2) 27,0г (1,11Моль) магниевой стружки размешали в 150мл тетрагидрофурана и по каплям добавили 207 6г (1,11Моль) 1-бромо-3-метокси-бензола, растворенного в 400мл тетрагидрофурана. Смесь нагревали в течение одного часа в колбе с обратньмм холодильником и затем охладили до температурь! 57С - 1076.
При зтой температуре по каплям добавили 128,30г (0,89Моля) (85)-1-диметиламино-2-метил-пентан-3-он, растворенного в 400мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь отстояли и затем снова охладили до температурь 57С - 1070. После добавления Зб0Омл 2095 (вес) раствора хлорида аммония, смесь разбавили 40О0мл зфира. После разделения фаз смесь бьіла дваждь! зкстрагирована зфиром, висушена сульфатом натрия и растворитель бьл удален отгонкой. Полученньій остаток бьіл помещен в 3,2л 2-бутанона и обработан 120,60г (1,11Моль) тиметихлоросилана и 20мл водьї. Бьіло получено 121,5г гидрохлорида (2) (3895 теоретического) с точкой плавления 1987С - 19970.
Зтап 2: (2)-(85)-І3-(3-метокси-фенил)-2-метил-пент-3-енил|-диметиламин-гидрохлорид (1) 200г (0,69Моль) гидрохлорида (2) растворили в одном литре концентрированной соляной кислоть и отстояли при комнатной температуре. Соляную кислоту удалили вакуумной отгонкой. Остаток растворили в 1Тл водьі со льдом и рН довели до 13 10-молярньім раствором едкого натра. После зкстракции зфиром, сушки органической фазьї и удаления растворителя отгонкой бьло получено 162г сьрого продукта, которьй бьіл очищен рекристаллизацией. Бьіло получено 79г (4295 теоретически) гидрохлорида (1) с точкой плавления 16970 - 17070.
Пример2 (2)-(85)-3-1-(2-диметиламино-1-метил-зтил)-пропенил)-фенол-гидрохлорид (3) 182г (25)-(85)-І3-(3-метокси-фенил)-2-метил-пент-3-енил|-диметиламина., растворенного в Збомл толуола, добавили по каплям при комнатной температуре ок 1,6л. 2095 (вес) раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле. Смесь нагревали в течение 171 часов в колбе с обратньм холодильником. После охлаждения до 0"С добавили по каплям и при охлаждений 450мл зтанола. Затем смесь перемешивали в течение 15 минут и растворили в їл толуола. После зтого по каплям и при охлаждений добавили 450мл смеси зтанол/вода (1 : 1). После перемешивания в течение одного часа при комнатной температуре вьшпшавшую в осадок гидроокись алюминия отфильтровали отсасьшванием и растворитель отделили от органической фазь! отгонкой. Бьіло получено 167г (97,695 теоретически) сьтурой основьі, которую растворили в 1,67л ацетона и обработали б5мл концентрированной соляной кислоть!.
Вьікристаллизовалось 152г (7695 теоретически) гидрохлорида (3) с точкой плавления 161"С - 16276.
Пример З
Знантиомерь гидрохлорида (3): ()-(2)-(85)-3-І1-(2-диметиламино-1-метил-зтил)-пропенил|-фенол-гидрохлорид (3) и (-)-(20-(85)-3-11-(2-диметиламино-1-метил-зтил)-пропенил|-фенол-гидрохлорид (-3)
Основа бьіла вьіделена из гидрохлорида (3), полученного согласно Примера 2, с помощью раствора дихлорметан/водньій гидрокарбонат натрия. После вьісушивания раствора дихлорметан бьл отогнан под вакуумом. Затем рацемат отделили на хиральной НРІ С-колонке. Гидрохлоридьі, которне имели точку плавления 166"С - 167"С, бьіли изолировань! от полученньїх знантиомеров реакцией с концентрированной соляной кислотой в ацетоне. (3) вьіход: 4295 теоретического
ІА то 2 3,62 (с - 1,04; метанол) (-3) вьіход: 4495 теоретического
ІА То - -3,62 (с - 1,04; метанол)
Пример 4 (2)-(А85)-2ацетокси-бензойная // кислота-3-ПП-2диметиламино- -1-метил-зтил)-пропенил|-фениловьй зфир- гидрохлорид (4).
Основа бьіла вьіделена из гидрохлорида (3), полученного согласно Примеру 2, посредством раствора дихлорметан/водньій гидрокарбонат натрия, и после виісушивания раствора дихлорметан бьл удален отгонкой. Бьіло получено 0,67г (3,0мМоль) основь, которую растворили в 7мл безводного дихлорметана и обработали при комнатной температуре 0,6г (3,24мМоль) 2-ацетил-бензоил-хлоридом, растворенного в
Змл безводного дихлорметана. После перемешивания в течение 20 часов при комнатной температуре, реакционную смесь обработали 20мл раствора гидрокарбоната натрия, и водную фазу дваждь зкстрагировали їО0мл дихлорметана. Органические фазьї обьединили и вьісушили сульфатом натрия.
После удаления растворителя отгонкой бьло получено 1,1г сььрой смеси, которую ввели в колонку, заправленную селикагелем. Злюирование зфиром дало 0,68г основь, из которой с помощью триметилхлоросилана/водьі в зфире бьіло получено 0,68г (5495 теоретически) гидрохлорида (4), которьй имел точку плавления 86"С - 887С.
Пример 5 (Є)-(85)-І3-(З-метокси-фенил)-2-метил-пент-3-енил|-диметиламин-гидрохлорид (5) 75г (0,26Моля) (225, 385)-1-диметиламино-3-(3-метокси-фенил)-2-метил-пентан-З-ол-гидрохлорида (1) из Примера 1 (зтап 1) растворили в одном литре концентрированной муравьиной кислоть! и нагревали в течение двух часов в колбе с обратньмм холодильником. Затем муравьиную кислоту отогнали под вакуумом с помощью водоструйного насоса, а остаток растворили в воде со льдом и обработали раствором гидрохлорид натрия/зфир. После вьісушивания органической фазьї и удаления расворителя отгонкой бьіло получено бог (9895 теоретически) сьірой основь! ((7)-изомер (2) : (Е)-изомер (5) - 6 : 4). Сьрая основа била введена в колонку, заправленную силикагелем. Злюирование диизопропиловьїм зфиром/метанолом (7: 1) дало 20г основьі, из которой с помощью триметилхлоросилана/водьі в 2-бутаноне бьіло получено 18,4г (2695 теоретического) гидрохлорида (5) с точкой плавления 13920 - 14070.
Пример 6 (Е)-(85)-3-11-(2-диметиламино-1-метил-зтил)-пропенил|-фенол-гидрохлорид (6)
Основа бьла вьіделена из (5), полученного согласно Примера 5, с помощью раствора дихлорметан/гидрохлорид натрия, и после вьсушивания раствора дихлорметан удалили отгонкой.
Гидрохлорид (6), которьій имел точку плавления 80"С, бьіл получен при вьіходе 7395 теоретического от полученной основьї, при условиях, данньїх в Примере 2.
Пример 7
Знантиомерь! (6): (УА (Е)-(А5)-3-11-(2-диметиламино-1-метил-зтил)-пропенил|-фенол-гидрохлорид (16) и (-)-(Е)-(А85)-3-П1-(2-диметиламино-1-метил-зтил)-пропенил|-фенол-гидрохлорид (-6)
Основа бьіла вьіделена из гидрохлорида (6), полученного согласно Примеру 6, с помощью раствора дихлорметан/водньйй гидрокарбонат натрия. После вьісушивания раствора дихлорметан удалили отгонкой под вакуумом. Затем рацемат бьл отделен на хиральной НРІС-колонке. Гидрохлоридь с точкой плавления 1547С - 1557"С, бьли изолированьй от полученньїх знантиомеров посредством реакции с концентрированной соляной кислотой в ацетоне. (6) вьніход: 4295 теоретического
Іс4А То - 36,32 (с х 0,96; метанол) (-6) вьіход: 4495 теоретического
І4АТо - -33,77 (с-1,04; метанол)
Пример 8 (2)-(85)-4-1-(2-диметиламино-1-метил-зтил)-пропенил|-фенол-гидрохлорид (7)
Зтап 1: (2)-(85)-І3-(4-метокси-фенил)-2-метил-пент-3-енил|-диметиламин (8)
Начиная с (А5)-1-диметиламино-2-метил-пента-3-она и 1-бромо-4-метокси-бензола, (25, З3Е5)-1- диметиламино-3-(4-метокси-фенил)-2-метил-пентан-З-ол-гидрохлорид бьіл получен, при условиях, данньх в Примере 1 (зтап 1), с вьїходом 4495 и с точкой плавления 1887С - 189"С, и бьл преобразован концентрированной соляной кислотой, при условиях, данньїх в Примере 1 (зтап 2), в (2)-(А5)-|І3-(4-метокси- фенил)-2-метил-пент-3-енил|-диметиламин (8). Соединение (8) бьіло получено в виде легкого желтого маслянистого вещества с вьїходом 4695.
Зтап 2: (2)-(85)-4-1-(2-диметиламино-1-метил-зтил)-пропенил|-фенол-гидрохлорид (7)
Гидрохлорид (7) бьіл получен при условиях, данньїх в Примере 2, с вьіїходом 7995 теоретического и с точкой плавления 203"С из основьї, полученной на зтапе 1.
Пример 9 (2)-(85)-диметил-(2-метил-3-м-толил-пент-3-енил)амин-гвдрохлорид (9)
Начиная со (А85)-1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она и 3-бромо-толуена, (25, 385)-1- диметиламино-2-метил-3-(м-толил)-пентан-З-ол-гидрохлорид бьл ополучен при условиях, данньїх в
Примере 1 (зтап 1), с вьходом 2495 и с точкой плавления 15470 - 1557"С, и бьл преобразован концентрированной соляной кислотой при условиях, данньїх в Примере 1 (зтап 2), в (27)-(85)-диметил-(2- метил-З-м-толил-пент-3-енил)-амин-гидрохлорид (9). Соединение (9) бьло получено с вьходом 3690 (относительно используемого спирта) и с точкой плавления 17276.
Пример 10 (Е)-(А5)-диметил-(2-метил-З-м-толил-пент-3-енил)амин-гидрохлорид (10)
Начиная с (2285, 3К5)-1-диметиламино-2-метил-3-(м-толил)-пентан-З-ол-гидрохлорида, которьй бьл получен согласно Примеру 9, гидрохлорид (10), бьіл получен при условиях, данньх в Примере 5, с вьіХОДОМ 3695 и с точкой плавления 15320.
Пример 11 (2)-(85)-І3-(З3-дифторметил-фенил)-2-метил-пент-3-енил|-диметиламин-гидрохлорид (11)
Зтап 1: (285, 3А5)-3-(З3-дифторметил-фенил)-1-диметиламино-2-метил-пентан-З-ол-гидрохлорид (12) 7,0г (З4мМоль) 1-бромо-З-дифторметил-бензола, полученного из З3-бромобензальдегида и дизтиламиносульфотрифтора как описано в Огод.Кеасі. 35, 513 (1988), бьіло растворено в 110мл безводного тетрагидрофурана и охлаждено до -75"С. После добавления ЗА4мМоль 1,6 молярного раствора п-бутиллития в гексане, смесь перемешивали в течение одного часа при -75"С. Затем добавили по каплям 4,8г (З4мММоль) (285)-1-диметиламино-2-метил-пентан-З-она, растворенного в 15мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагрели до комнатной температурь в течение 2,5 часов. Затем по каплям добавили 6б5мл 5 905-ной соляной кислоть! при охлаждений в ледяной ванне, так, чтобьї температура содержимого не превьісила 1570. После разделения фаз органическая фаза бьіла зкстрагирована 40мл
Борб-й соляной кислотьі. Обьединенньсе воднье фазь бьіли промьїть! дваждь с 50мл зфира. Для вьіделения основьі образец обработали концентрированньм раствором гидрохлорида натрия и зкстрагировали дихлолрметаном. Таким образом бьло получено 7,8г сього продукта, которьй ввели в колонку, заправленную силикагелем. Злюирование зтилацетатом/метанолом (1 : 1) дало 4,89г основьї, из которой с помощью триметилхлоросилана/водь! в 2-бутаноне получили 4.,6бг (4495 теоретического) гидрохлорида (12) с точкой плавления 19470 - 195760.
Зтап 2: (2)-(85)-І3-(З3-дифторметил-фенил)-2-метил-пент-3-енил|-диметиламине-гидрохлорид (11) 10г (32мММоль) (25, 3А85)-3-(З-дифторметил-фенил)-1-диметиламино-2-метил-пентан-3-ол- гидрохлорида (12) из зтапа 1 растворили в 150мл концентрированной муравьиной кислоть! и нагревали в течение двух часов в колбе с обратньмм холодильником. Затем муравьиную кислоту отогнали под вакуумом с помощью водоструйного насоса, и остаток поместили в воду со льдом и обработали раствором гидрохлорид натрия/зфир. После вьісушивания органической фазьй и удаления растворителя отгонкой бьло получено 9,1г (9795 теоретического) сьюрой основь, которую ввели в колонку, заправленную силикагелем. Злюирование диизопропилом/метанолом (1 : 7) дало 3,0г основьі, из которой с помощью триметилхлоросилана/водьі в 2-бутаноне бьіло получено 2,3г (2495 теоретического) гидрохлорида (11) с точкой плавления 1607С - 16170.
Пример 12 (2)-(85)-6-П1-(2-диметиламино-1-метил-зтил)-пропениліІ|-нафт-2-ол-гидрохлорид (13)
Гидрохлорид (13) бьл получен из (185, 285)-6-(З-диметиламино-1-зтил-1-гидрокси-2-метил-пропил)- нафт-2-ол-гидрохлорида, полученного как описано в СпПігаійу, б, 389 (1984), при условиях, данньїх в
Примере 1 (зтап 2), при вьїходе 3990 от теоретического значения и с точкой плавления 207"С - 20876.
Пример 13 (Є)-(85)-І3-(З-метокси-фенил)-2-метил-гексо-3-енил|-диметиламине-гидрохлорид (14)
и (2)-(85)-І3-(3-метокси-фенил)-2-метил-гекс-3-енил|-диметиламине-гидрохлорид (15)
Начиная с (285)-3-диметиламино-1-(3-метокси-фенил)-2-метил-пропан-1-она и 1-бромопропана, (25, 358)-1-диметиламино-3-(3-метокси-фенил)-2-метил-гексан-З-ол-гидрохлорид (16) бьл получен при условиях, данньх в Примере 1 (зтап 1) с использованием зфира в качестве растворителя, при вьіходе 8195 и с точкой плавления 1317С - 132"С. З0г (0,1Моль) соединения (16) взяли для реакции с 450мл концентрированной муравьиной кислотьії как в Примере 5. В результате получили сьтрую основу (28Гг), состоящую из смеси (2)- и (Е)-изомеров, которую ввели в колонку, заправленную силикагелем.
Злюирование диизопропиловьїм зфиром/метанолом (7 : 1) дало 7г основь!ї состава (Е) (14) и 17г основь! состава (2) (15). Основь! бьіли преобразовань! в гидрохлоридьі! триметилхлоросиланом/водой в 2-бутаноне. (14) вход: 5,9г (2195 теоретического) точка плавления: 15470 (15) вьіход: 15,8г (5695 теоретического) точка плавления: 1107 - 11270
Пример 14 (Е)-(85)-3-11-(2-диметиламино-1-метил-зтил)-бут-1-енил|-фенол-гидрохлорид (17)
Основа бьіла получена с помощью раствора дихлорметан/гидроксид натрия из (14), которьй бьл получен как описано в Примере 13, и после вьісушивания раствора дихлорметан бьіл удален отгонкой. Из зтой основьі при условиях, данньїх в Примере 2, бьл получен гидрохлорид (17) с вьходом 8695 теоретического и с точкой плавления 21476.
Пример 15 (2)-(85)-3-П1-(2-диметиламино-1-метил-зтил)-бут-1-енил|-фенол-гидрохлорид (18)
Основа бьіла получена из (15), которьй бьіл получен как описано в Примере 13, с помощью раствора дихлорметан/гидроксид натрия, и после вьісушивания раствора дихлорметан бьіл удален отгонкой. Из зтой основь! при условиях, данньїх в Примере 2, бьіл получен гидрохлорид (18) с виходом 8695 теоретического и с точкой плавления 12070 - 12176.
Пример 16 (85)-ІЗ-(З-метокси-фенил)-2-пропил-бут-3-енил|-диметиламине-гидрохлорид (19)
Начиная с (А5)-2-диметиламинометил-1-(З-метокси-фенил)-пентан-1-она и метил иодида, (285, З5Н)-
З-диметиламинометил-2-(3-метокси-фенил)-гексан-2-ол--идрохлорид (20) бьл получен при условиях, описанньїх в Примере 1 (зтап 1) при использованиий зфира в качестве растворителя с вьїходом 7695 и с точкой плавления 137"С - 138"С. Реакцию З0г (0,1Моль)) соединения (20) с З0О0мл концентрированной муравьиной кислотьі провели как в Примере 5. Сьтрая полученная основа бьла введена в колонку, заправленную силикагелем. Злюирование диизопропиловьм зфиром/метанолом (7 : 1) дало 24г основьї, из которой с помощью триметилхлоросилана/водь! в 2-бутаноне бьіло получено 23,1г (7495 от теоретического значения) гидрохлорида (19), которьй имел точку плавления 12070 - 12176.
Пример 17 (85)-3-11-(2-диметиламино-1-метил-зтил|-винил|-фенол-гидрохлорид (21)
Зтап 1: (185, 258)-3-(З3-диметиламино-1 -гидрокси-1,2-диметил-пропил)-фенол-гидрохлорид (22)
Начиная с (А5Б)-З-диметиламно-1-(3-метокси-фенил)-2-метил-пропан-і-она и метил иодида, (225, 358)-4-диметиламино-2-(3-метокси-фенил)-3-метил-бутан-2-ол--идрохлорид (23) бьл получен при условиях, описанньїх в Примере 1 (зтап 1) при использованиий зфира в качестве растворителя с входом 4690 и с точкой плавления 1787 - 17970. Основа бьіла вьіделена из (23) раствором дихлорметан/гидроксид натрия. После вьсушивания растворителя дихлорметан бьл удален отгонкой под вакуумом. Далее провели реакцию 23,7г (0,1Моль) основь! с диизобутилалюминийгидридом как в Примере 2. Зтим способом бьіло получено 18,5г (7195 от теоретического) гидрохлорида (22) с точкой плавления 1832 - 18476.
Зтап 2: (85)-3-11-(2-диметиламино-1-метил-зтил|-винил|-фенол-гидрохлорид (21) 10г (37мМоль) гидрохлорида (22), полученного на зтапе 1, бьли раствореньї в 150мл концентрированной муравьиной кислотьі и нагревались в течениє двух часов в колбе с обратньм холодильником. Затем муравьиная кислота бьіла отогнана под вакуумом с помощью водоструйного насоса, и остаток бьл помещен в воду со льдом и обработан раствором гидроксид натрия/зфир. После вьісушивания органической фазь! и удаления растворителя отгонкой бьіло получено 9,1г сьірой основь, из которой с помощью концентрированной соляной кислотьі в ацетоне бьло получено 7,5г (8390 теоретического) гидрохлорида (21), которьй имел точку плавления 22870 - 23070.
Пример 18 (85)-3-11-(2-диметиламино-1-метил-зтил)-2-метил-пропенил|-фенол-гидрохлорид (24)
Зтап 1: (85)-ІЗ-(З-метокси-фенил)-2,4-диметил-пент-3-енил|-диметиламине (25)
Начиная с (А5)4-диметиламино-2,4-диметил-пентан-3-она и 1-бромо-3-метокси-бензола, (25, З3А5)-1- диметиламино-3-(3-метокси-фенил)-2,4-диметил-пентан-З-ол-гидрохлорид (26) бьіл получен при условиях, данньїх в Примере 1 (зтап 1) с вніходом 4495 и с точкой плавления 1807 - 181"С. Провели реакцию З0г (0,1Моль) соединения (26) с 450мл концентрированной муравьиной кислотьії как в Примере 5. Сьрая полученная основа бьіла введена в колонку, заправленную силикагелем. Злюирование диизопропиловьм зфиром/метанолом (7 : 1) дало 19г основь! (7795 теоретического) как легкая желтая, вязкая маслянистая жидкость.
Зтап 2: (85)-3-11-(2-диметиламино-1-метил-зтил)-2-метил-пропенил|-фенол-гидрохлорид (24)
Гидрохлорид (24) бьіл получен из основьї, полученной на зтапе 1 при условиях, данньїх в Примере 2 с вьходом 8495 теоретического и с точкой плавления 1767С - 17776.
Пример 19 (85)-диметил-І2-(4--рифторметил-фенил)-циклопент-2-енилметил|-амин-гидрохлорид (27)
Реакцию (А5)-2-диметиламинометил-циклопентанон и, 1-бромо-4-трифторметил-бензол провели при условиях, данньїх в Примере 1 (зтап 1). ЗОг сььрого полученного продукта бьіли введень в колонку с силикагелем. Злюирование зтилацетатом/метанолом (5 : 1) дало 11,6г основьі, которая затем бьла преобразована триметилхлоросиланом/водой в 2-бутаноне в 12,0г (2195 теоретического) (185, 2А85)-2- диметиламинометил-1-(4-трифторметил-фенил)-циклопентанол-гирдохлорида (28) с точкой плавления 21376 - 2147"С. Реакцию 32,4г (0,1Моль) гидрохлорида (28) с 450мл концентрированной муравьиной кислоть! провели как описано в Примере 5. Полученную сьірую основу ввели в колонку с силикагелем.
Злюирование диизопропиловьм зфиром/метанолом (7 : 071) дало 96бг основь), которую триметилхлоросиланом/водой в 2-бутаноне преобразовали в 8,9г (2995 теоретического) гидрохлорида (27) с точкой плавления 21970 - 22076.
Пример 20
Знантиомернь! (27): (-3-(5)-диметил-І2-(4-трифторметил-фенил)-циклопент-2-енилметилі|-амин-гидрохлорид (127) и (-)-(А)-диметил-І(2-(4-трифторметил-фенил)-циклопент-2-енилметил|-амин-гидрохлорид (-27)
Основу вьіделили из (27) раствором дихлорметан/гидроксид натрия. После вьісушивания раствора дихлорметан бьл отогнан под вакуумом. Затем рацемат бьл отделен на хиральной НРІС-колонке.
Гидрохлоридьі, которнише имели точку плавления 244"С - 246"С, бьіли приготовленьі из знантиомеров, полученньїх реакцией с концентрированной соляной кислотой в ацетоне. (1427) вьіход: 4295 теоретически
ІА то 2 33,82 (с - 1,00; метанол) (-27) вьіход: 4495 теоретически
ІА То - -34,32 (с х 1,06; метанол)
Пример 21 (85)-2-(б-диметиламинометил)-циклогекс-1-енил)-фенол-гидрохлорид (29)
Начиная с (А5)-2-диметиламинометил-циклогексанол и 1-бромо-2-метокси-бензола, (185, 285)-2- диметиламинометал-1-(2-метокси-фенил)-циклогексанол-гидрохлорид (30) бьл получен при условиях, данньїх в Примере 1 (зтап 1) при использование зфира в качестве растворителя и вьіходе 4795. Основа бьла вьіделена из (30) раствором дихлорметан/гидроксид натрия. После вьсушивания раствора дихлорметан бьл оотогнан под вакуумом. Далее произвели реакцию 30,0г (0,1Моль) основь! с диизобутилалюминием как в Примере 2. Бьіло получено 22,7г (7895 теоретического) (185, 285)-2-(2- диметиламинометил-1-гидрокси-цикло-гексил-фенол-гидрохлорида (31) с точкой плавления 1687С - 17070.
Реакцию 28,6г (0,1Моль) соединения (31) с 450мл концентрированной муравьиной кислоть! провели как в
Примере 5. Сьірую полученную основу ввели в колонку с силикагелем и злюировали диизопропиловьм зфиром/метанолом (7 : 1). Получили 21г основьі, из которой с помощью концентрированной соляной кислоть! в ацетоне получили 18,6г (6995 теоретического) гидрохлорида (29), которьйй имел точку плавления 16826.
Пример 22
Знантиомерь (29): (-)-(8)-2-(6-диметиламинометил)-циклогекс-1-енил)-фенол-гидрохлорид (-29) и (-3-(5)-2-(б-диметиламинометил)-циклогекс-1-енил)-фенол-гидрохлорид (129)
Основа бьла вьіделена из (29) раствором дихлорметан/водньй гидрокарбонат натрия. После вьісушивания раствора дихлорметан бьл отогнан под вакуумом. Затем рацемат тогда вьіделен на хиральной НРІС-колонке. Гидрохлоридь, которье имели точку плавления 27170 - 272"С, бьли изолировань от полученньїх знантиомеров реакцией с концентрированной соляной кислотой в ацетоне. (29) вьіход: 4395 теоретически
ІА то 2 24,12 (с - 0,96; метанол) (-29) вьіход: 4495 теоретически
ІА То - -23,52 (с х 0,94 метанол)
Пример 23 (85)-диметил-І(2-(4--рифторметил-фенил)-циклонекс-2-енилметилі|-амин-гидрохлорид (32)
Реакцию (А5Б)-2-диметиламинометил-циклогексанона с 1-бромо-4--рифторметил-бензолом провели при условиях, данньїхх в Примере 1 (зтап 1). З0г сього продукта ввели в колонку, заправленную силикагелем. Злюирование етилацетатом/метанолом (5 : 1) дало 18,9г основьії, которую преобразовали в 16,4г (3795 теоретический) (185, 285)-2-диметиламинометил-1-(4-трифторметил-фенил)-циклогексанол- гидрохлорида (33) триметилхлоросиланом/водой в 2-бутаноне с точкой плавления 234"С. Затем провели реакцию 33,7г (0,1Моль) гидрохлорида (33) с 450мл концентрированной муравьиной кислоть! как в Примере 5. Полученную сьрую основу ввели в колонку, заправленную силикагелем, и злюировали диизопропиловьим зфиром/метанолом (7 : 1). Полученньюе 12,3г основьі бьли преобразовань триметилхлоросиланом/водой в 2-бутаноне в 10,4г (32,595 теоретического) гидрохлорида (32) с точкой плавления 20570 - 20670.
Пример 24 (85)-диметил-|(2-(2-метил-бензо|(бІтиофен-4-ил|-циклогекс-2-енилметил|-амин-гидрохлорид (34)
Реакцию (А5)-2-диметиламинометил-циклогексанона и 4-бромо-2-метил-бензо|р|Ігтиофена провели при условиях, данньїх в Примере 1 (зтап 1), используя зфир как в качестве растворителя и 1,2-дибромзтан в качестве реагента-носителя. 25г сьірого продукта бьіло введено в колонку, заправленную силикагелем.
Злюированиє зтилацетатом/метанолом (1 : 1) дало 12,6г основь, которую преобразовали триметилхлоросиланом/водой в 2-бутаноне в 10,4г (2995 теоретический) (185, 285)-2-диметиламинометил- 1-(2-метил-бензо|(р|Ітиофен-4-ил)-циклогексанол-гидрохлорид (35) с точкой плавления 204"С. Реакцию 34,0г (0,1Моль) гидрохлорида (35) с 450мл концентрированной муравьиной кислоть! провели как в Примере 5.
Сьрая основа (28,4г), полученная зтим путем, бьила введена в колонку, заправленную силикагелем.
Злюирование зфиром дало 17,5г осноВь, которая затем бьіла преобразована триметилхлоросиланом/водой в 2-бутанонон в 15,2г (54,895 теоретический) гидрохлорида (34) с точкой плавления 17970 - 18270.
Пример 25 (-)-(35, 68)-3-(б-диметиламинометил-З-метил-циклогекс-1-енил)-фенол-гидрохлорид (-36) (-3-(З8, 65)-3-(б-диметиламинометил-З-метил-циклогекс-1-енил)-фенол-гидрохлорид (з 36)
Зтап 1: (1 85285, 558)-2-диметиламинометил-1-(3-метокси-фенил)-5-метил-циклогексанол-гидрохлорид (37) 95мл (750мМоль) 1-бромо-3-метокси-бензола бьіли растворень в 425мл безводного тетрагидрофурана и охлаждались до -757"С. После добавления 750мМоль 1,6 молярного раствора п-бутиллития в гексане смесь перемешивалась в течение одного часа при -75"С. Затем по каплям добавили 82г (484мМоль) (285, 558)-2-диметиламинометил-5-метил-циклогексанона, полученного из З-метилциклогексанона, диметиламин-гидрохлорид и параформальдегид в ледяной уксусной кислоте и растворенньй в 120мл безводного тетрагидрофурана. Реакционная смесь бьіла нагрета до комнатной температурь! в течение 2,5 часов.
Для дальнейшей обработки добавляли по каплям 200мл водьі при охлаждениий в ледяной ванне, так, чтобьї температура не превьссила 15"С. После разделения фаз водная фаза бьіла триждь! зкстрагирована 50мл зтилацетата. Обьединеннье органические стадии бьли вьсушень сульфатом натрия. После удаления растворителя отгонкой остаток обьл растворен в 700мл ацетона и обработан триметилхлоросиланом/водой. 67г (4895 теоретического) гидрохлорид (37) с точкой плавления 17370 - 17572 вьікристаллизовалось при 47С - 570.
Зтап 2:
Знантиомерь (37): (-3-(18, 28, 55)-2-диметиламинометил-1-(3-метокси-фенил)-5-метил-циклогексанол-гидрохлорид (137) и (-)-(15, 25, 58)-2-диметиламинометил-1-(3-метокси-фенил)-5-метил-циклогексанол-гидрохлорид (-37)
Основа бьла вьіделена из (37) раствором дихлорметан/водньйй гидрокарбонат натрия После вьісушивания раствора дихлорметан бьл отогнан под вакуумом. Затем рацемат бьл отделен на хиральной
НРІ С-колонке. Гидрохлоридьі, которне имели точку плавления 15170 - 153"С, бьіли изолировань! от знантиомеров, которьсе бьіли полученьї реакцией с триметилхлорсиланом/водой в 2-бутаноне. (37) вьіход: 4395 теоретически 4 То - 36,42 (с х 1,01; метанол) (-37) вьіход: 4495 теоретически
ІА То - -37,77 (с х 1,01 метанол)
Зтап 3: (-)-(18, 45)-(2-(3-метокси-фенил)-4-метил-циклогекс-2-енилметил|-диметиламин-гидрохлорид (-38) и (-)-(15, 48)-(2-(3-метокси-фенил)-4-метил-циклогеск-2-енилметил|-диметиламин-гидрохлорид (38)
Метоксисоединения (-37) и (ї 37) из зтапа 2 бьіли преобразовань! при условиях, данньїх в Примере 5, в гидрохлоридьї (138) и (-38) с виходом 8790 теоретического и с точкой плавления 1227С - 12376.
Зтап 4: (-)-(35, 68)-3-(б-диметиламинометил-З-метил-циклогекс-1-енил)-фенол-гидрохлорид (-36) и (-3-(ЗА8, 65)-3-(б-диметиламинометил-3З-метил-циклогекс-1-енил)-фенол-гидрохлорид (136)
Из основ, полученньїх на зтапе 3, реакцией с диизобутилалюминийгидридом и последующим осаждением триметилхлоросиланом/водой в 2-бутаноне бьіли полученьї гидрохлоридь! (-36) и (36), при условиях, данньх в Примере 2, с вьіїходом 7995, теоретического и с точкой плавления 131"7С - 13370. (-36) ІсАТо - -75,52 (с т 0,96; метанол) (-36) ІА то 2 7,72 (с 2 1,08; метанол)
Пример 26 (-)-(8)-3-(б-диметиламинометил-циклогекс-1-енил)-фенол-гидрохлорид (-39) 28,8г (0,1Моль) (--(18, 28)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фенол-гидрохлорида бьіли раствореньі в 450мл концентрированной муравьиной кислоть! и нагревали в течение двух часов в колбе с обратньм холодильником. Затем муравьиная кислота бьлла отогнана под вакуумом с помощью водоструйного насоса, и основа бьіла вьіделена из остатка раствором дихлорметан/водньїйй гидрокарбонат натрия. Затем из основьі обработкой концентрированной соляной кислотой в ацетоне бьіло получено 21,8г (81,495 теоретического) гидрохлорида (-39), которьй имел точку плавления 2167С - 21770. (-39) ІсАТо - -96,62 (с - 1,04; метанол)
Пример 27 (-3-(5)-3-(б-диметиламинометил-циклогекс-1-енил)-фенол-гидрохлорид (139) 21,8г (81,495 теоретического) гидрохлорида (139), которьій имел точку плавления 2167С - 217"С, бьіло получено при условиях, данньїх в Примере 26, из 28,8г (0,1Моль) (-)-(15, 25)-3-(2-диметиламинометил-1- гидрокси-циклогексил)-фенол-гидрохлорида. (-39) ІА То - 89,92 (с - 0,99; метанол)
Фармакологические исследования
Испьтание на анальгезию с использованием теста "корчи" на мьішах
Бьіло проведено испьітание зффективности анальгетика при использований теста на боль у мьішей (тест "корчи"), вьізьваемой фенилхиноном (модифицированного по І.С. Непаегзпої, .). Еогвзайй, 4.
РПпаптасої. Ехр. Тег. 125, 237 - 240 (1959)). Для зтой цели использовались мьіши ММК! мужского пола весом 25 - З0г. Для каждой дозьї вещества использовались группь! из 10 животньїх. Через 10 минут после внутривенного введения составов по изобретению, каждой мьіши бьло введено внутрибрюшинно 0,Змл 0,0295 водного раствора фенилхинона (фенилбензохинон производства бЗідта, Оеізеппоїеп; раствор бьл приготовлен с добавлением 595 зтанола и хранился в водяной ванне при 45"С). Животньїх поместили индивидуально в клетки для наблюдения. Подсчитьїували количество движений вьітягивания, вьізванньх болью (так назьваємье реакции корчи - расправление тела с вьтягиваниеєм задних конечностей), в течение 5 - 20 минут после введения фенилхинона посредством нажатия кнопки счетчика.
Значения ЕЮО»во бьли рассчитаньій с точностью 9595 регрессионньм анализом (программа расчета
Мапеп5 ЕОМ бБегмісе, ЕсКепіа)Й уменьшения реакций корчи в зависимости от дозьі в сравнениий с контрольньіми группами, которье бьли исследованьі параллельно и которье бьіли обработань! только фенилхиноном.
Все составь! согласно изобретению, которье бьли исследованьі, показали явноеє болеутоляющее действие, которое бьіло увеличенньїм по сравнению с трамадолом.
Результать! сведеньї в следующую таблицу.
Таблица
Испьїтание на анальгезию с использованием теста "корчи" на мьішах полученное согласно Пример 25()знантиомер..////-:/ | (090 2 "

Claims (8)

1. Соединения диметил-(3-арилбут-3-енил)-амина формуль І дб В ві Н е - М - СН ва в! сн 1 отличающиеся тем, что В! - зто Сі-залкил и КЕ? означаєт Н или С/і-залкил, или В/ и КЕ?" вместе представляют собой - (СН2)» 4-, -СН2»СНЕ - или -«СНОАСНЕ-СН»о-, ВЕ означаєт Н или Сі залкил, Е" означаєт Н, ОН, Сі лалкил, О-Сі лалкил, О-бензил, СЕз, О-СЕ», СІ, Е или ОКУ, Е? представляєт собой Н, ОН, Сі-лалкил, О-Сіалкил, О-бензил, СНЕ», СЕз, О-СЕ», СІ, Е или ОВ и ЕХ означаєт Н, ОН, Сі-залкил, О-Сі-лалкил, О-бензил, СЕЗ, О-СЕ», СІ, Е или ОВУ. при условии, что два из радикалов ВЕУ, Е или ВО - зто Н, или ВЕ и ВЕ? вместе означают -«СНАС(В)-О- или -СНАС(В7)-5-, при условийи, что В? является Н, или ВЕ? и КУ вместе означают -«СН-СН-С(ОВ )-СН-, при условий, что В является Н, Е" означаєт Сі-залкил, Сз вциклоалкил, О-Сі-лалкил, О-бензил, СЕЗ, СІ илиЕ, ВУ означаєт СО-Сі-залкил, РО(О-Сілалкил)», СО-СеНаВ!"!, СО(О-Сі залкил),,ї СО-СНЕ"- МНЕ" СО-МН-АСеНз-(В/У» или незамещенньй или замещенньй пиридил, тиенил, тиазоийл или фенильную группу, Е? означаєт Н или Сі лалкил, ВЕ означаєт Н или Сі-залкил, В означаєт ОС(О)-Сі-залкил в ортоположений или СНо-М-(В.") в мета- или параположении, где В. означаєт Сі-залкил или оба радикала В." образуют 4-морфолинорадикал вместе с М, ЕЕ" и ВЗ одинаковь или различнь и означают Н, Сі-валкил или Сз-яциклоалкил, или Ви вместе означают -(СН?»)з-8, ВЕ" означаєт Н, ОН, Сі-лзалкил, О-Сілалкил, фенил, О-арил, СЕ», СІ или Е, при условии, что два радикала В" одинаковьі или различнь, в форме их оснований и/или солей физиологически приемлемьгх кислот, как знантиомерьї или рацематьї, при условии, что рацемат состава формульї І, в котором В. и В? вместе являются -(СНо)з-, В, В" и В? означают Н и В? является ОСН», исключен.
2. Соединения диметил-(3-арилбут-3-енил)-амина по п. І, отличающиеся тем, что ВЕ! является Сі-залкилом и В является Н или Сі-залкилом, или К! и К" вместе представляют - (СН»)»-4- или -СН»»-СНЕе, ВЕ означаєт Н или Сі залкил, Е" означаєт Н, ОН, СЕ», СІ, Е или ОВУ, ВЕ? представляет собой Н, ОН, Сі-лалкил, О-Сідалкил, О-бензил, СНЕ», СЕ», СІ, Е или ОВ и ВО означаст Н, ОН, О-Сі-лалкил, О-бензил, СЕз, СІ, Е или ОВ", при условии, что два из радикалов ВЕУ, Е" или В? являются Н, или ВЕ и ВЕ? вместе означают -«СНАС(В)-О- или -СНАС(В7)-5-, при условийи, что В? является Н, или ЕВ? и В? вместе означают -«СНАН-С(ОВ О)-СН-, при условии, что В является Н, и Е" означаєт Сі.далкил, СЕЗ, СІ или Е.
3. Соединения диметил-(3-арилбут-3-енил)-амина по п. 1 или 2, отличающиеся тем, что
В представляет СНз или СзНу7 и В» представляет Н, СНз или СЕСН», или К! и В" вместе означают -(СН»)»-3- или ««СН2)»-СНЕ, Ез означаєт Н, СНз или СНоСН», Е" означаєт Н или ОН, В? означаєт Н, ОН, ОСН», СНЕ» или ОВ и В" означаєт Н, ОН или СЕ», при условии, что два из радикалов В, В" или В - зто Н, или ВЕ и В? вместе представляют -«СНА-С(СНЗ)-5-, при условии, что В - зто Н, или ВЕ? и КЕ? вместе представляют -«СН-СН-С(ОН)-СНЯ-, при условии, что В отоН и ВЗ представляет СО-СеНА-В", где ВЕ! представляет ОС(О)-Сі залкил в ортоположении.
4. Соединения диметил-(3-арилбут-3-енил)-амина по одному или болеє пп. 1-3, отличающиеся тем, что В! означаєт СН» и В? означаст Н или СН», или В! и КЕ" вместе представляют собой -(СНо)»-3- или ««СНо»-СН(СНЗ)-, Е означаєт Н или СН», ВЕ" является Н, В" означаєет ОН или ОВ, ВЕ? является Н, и В представляєт собой СО-СеНА-В, где В! представляєт собой ОС(О)-СН»з в ортоположении.
5. Способ получения соединения диметил-(3-арилбут-3-енил)-амина формуль І дб Кк ій й сн ди м77З вав іш 1 где В! является Сі-залкилом и ВК? означаєт Н или Сі-залкил, или ВЕ и В7 вместе представляют собой -«СН»)».4-, -СН»»-СНЕ" или -«СНАСНЕ-СН»-, ВЕ означаєт Н или Сі залкил, Е" означаеєт Н, Сі .лалкил, О-Сі лалкил, О-бензил, СЕз, О-СЕ», СІ или Е, Е? представляет собой Н, Сі-залкил, О-Сіалкил, О-бензил, СНЕ», СЕз, О-СІЗ, СІ или, и ЕХ означаст Н, Сі-лалкил, О-Сі-лалкил, О-бензил, СЕз, О-СЕ», СІ или Е, при условии, что два из радикалов ВЕУ, Е или ВО - зто Н, или ВЕ и ВЕ? вместе означают -сН-С(В7)-о- или -«СНА-С(В7)-5-, при условийи, что В? является Н, или ВЕ? и КУ вместе означают -«СН-СН-С(ОВ )-СН-, при условий, что В является Н, Е" означаєт Сі-валкил, Сз-зциклоалкил, О-Сі лалкил, О-бензил, СЕЗ, СІ или Е, Е? означаєт Н или Сілалкил, и ВО означает Н или Сізалкил, где соединение формуль Ї, в котором К! и В" вместе означают -(СН2)2-, ВЕ, В и В - зто Н, и ВО - зто ОСН»З, исключено, отличающийся тем, что осуществляют реакцию р -диметиламинокетона формуль П о н вв! сна. П с органометаллическим соединением формуль! Ш до ей ві ,Ш где 7 означает МесСіІ, МеВг, Мої или І, для образования третичного спирта формуль ІМ в? ро ді он д3 М раси К ні в я! сну
,.ІУ которьй затем дегидрируют для образования соединения формульі 1.
6. Способ получения соединения диметил-(3-арилбут-3-енил)-амина формуль І до в й н в моз в я сн, 1 где В! является Сі-залкилом и В? означает Н или Сі-залкил, или В! и В" вместе представляют -(СН»)»-4-, -СНІЗ»-СНЕ или «СНоАСНЕ СН»о-, ВЕ означаєт Н или Сізалкил, один из радикалов В", В" или В? означаєт ОН и другие два радикала являются Н, Е" означаєт Сі-валкил, Сз-зциклоалкил, О-Сі лалкил, О-бензил, СЕ», СІ или Е, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения формульї І, в котором один из радикалов К", В" или КО оозначает О-СНз, и два других радикала являются НН, с гидридом диизобутилалюминия, или соединение формульї І, в котором один из радикалов В", Е" или В? означаєт О-бензил и два других радикала являются Н, восстанавливают дебензилированием.
7.Лекарственньій препарат, содержащий активньій ингредиент и как минимум одно вспомогательноє вещество, отличающийся тем, что активньій ингридиент представляет собой соединение диметил-(3-арилбут-3-енил)-амина формуль І по п. 1.
8. Лекарственньій препарат по п.7, отличающийся тем, что обладаєт болеутоляющим действием.
UA97031138A 1996-03-13 1997-03-12 Сполуки диметил-(3-арилбут-3-еніл)аміну, способи їх отримання і лікарський засіб на їх основі UA55373C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19609847A DE19609847A1 (de) 1996-03-13 1996-03-13 Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA55373C2 true UA55373C2 (uk) 2003-04-15

Family

ID=7788151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97031138A UA55373C2 (uk) 1996-03-13 1997-03-12 Сполуки диметил-(3-арилбут-3-еніл)аміну, способи їх отримання і лікарський засіб на їх основі

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5811582A (uk)
EP (4) EP0799819B1 (uk)
JP (2) JP4205182B2 (uk)
KR (2) KR100538662B1 (uk)
CN (1) CN1157366C (uk)
AR (1) AR008991A1 (uk)
AT (3) ATE263140T1 (uk)
AU (1) AU725430B2 (uk)
BR (1) BR9700369B1 (uk)
CA (1) CA2199679C (uk)
CO (1) CO4520279A1 (uk)
CZ (1) CZ293971B6 (uk)
DE (4) DE19609847A1 (uk)
DK (3) DK0799819T3 (uk)
ES (3) ES2213526T3 (uk)
HK (2) HK1026197A1 (uk)
HU (1) HU224819B1 (uk)
IL (1) IL120430A (uk)
NO (1) NO308294B1 (uk)
NZ (1) NZ314384A (uk)
PE (1) PE55798A1 (uk)
PL (1) PL186050B1 (uk)
PT (3) PT799819E (uk)
RU (1) RU2167146C2 (uk)
SI (3) SI1069106T1 (uk)
SK (1) SK284328B6 (uk)
UA (1) UA55373C2 (uk)
ZA (1) ZA972147B (uk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19732928C2 (de) * 1997-07-31 2000-05-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel
DE19830105C1 (de) * 1998-07-06 2000-02-17 Gruenenthal Gmbh Acridinderivate
ES2141688B1 (es) * 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
DE10000311A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate
DE10025948A1 (de) * 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination
DE10049481A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
DE10049483A1 (de) † 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10059413A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
KR100908350B1 (ko) 2001-03-16 2009-07-20 디엠아이 바이오사이언스 인코포레이티드 남성의 사정을 지연시키기 위한 약학 조성물
DE10132747A1 (de) * 2001-07-05 2003-01-23 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aryl-but-3-enylamin- und 1-Aryl-but-2-enylaminverbindungen
DE10146275A1 (de) 2001-09-18 2003-04-24 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
DE10224624A1 (de) * 2002-05-30 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Metabolite und Prodrugs von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
DE10225315A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol
DE10261091A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte Heteroarylcycloalkylmethyl-Amine
DE10326097A1 (de) * 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
DE10328316A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE102004034619A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-23 Grünenthal GmbH Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
DE102005052588A1 (de) 2005-11-02 2007-05-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung substituierter Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen mittels homogener Katalyse
DE102005061429A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Grünenthal GmbH Substituierte Oxazol-Derivate
TWI448447B (zh) 2006-07-24 2014-08-11 Gruenenthal Chemie 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
ES2339403T3 (es) * 2006-07-24 2010-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv Preparacion de (2r,3r)-3-(3-metoxifenil)-n,n,2-trimetilpentanamina.
CN101948397A (zh) * 2010-09-07 2011-01-19 天津泰普药品科技发展有限公司 镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法
WO2012038974A1 (en) * 2010-09-20 2012-03-29 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative
EP2674414A1 (en) 2012-06-15 2013-12-18 Siegfried AG Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518663A1 (de) * 1965-08-02 1969-12-18 Gruenenthal Chemie Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3978129A (en) * 1972-01-28 1976-08-31 A. H. Robins Company, Incorporated Alkenyl- and alkanylamines
DE2409990C2 (de) * 1974-02-27 1982-11-25 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Meßwandler für Hochspannungsschaltanlagen mit Metallkapselung
GB1502635A (en) * 1974-02-27 1978-03-01 Schering Ag Process for splitting steroid ethers
JPS598259B2 (ja) * 1976-01-01 1984-02-23 武田薬品工業株式会社 新規シクロヘキセン誘導体
US4173649A (en) * 1978-02-27 1979-11-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5-Phenyl-2,4-pentadien-1-amines and method for inhibiting prostaglandin dehydrogenase
FR2559765B1 (fr) * 1984-02-16 1986-06-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la phenyl-3 propene-2 amine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
IT1213219B (it) * 1984-09-28 1989-12-14 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati amminoalchilnaftalenici ad attivita' farmacologica.
US5430044A (en) * 1987-02-06 1995-07-04 Fisons Corporation Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties
SE9202218D0 (sv) * 1992-07-22 1992-07-22 Kabi Pharmacia Ab Pharmacologically active alfa-(tertiary-aminomethyl)-benzenemethanol derivatives, pharmaceutical composition containing them, therapeutical use thereof and processes for their preparation
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
NZ314384A (en) 1999-06-29
IL120430A0 (en) 1997-07-13
PL186050B1 (pl) 2003-09-30
JPH107624A (ja) 1998-01-13
PT1069106E (pt) 2004-06-30
CA2199679A1 (en) 1997-09-13
CN1163884A (zh) 1997-11-05
ATE258544T1 (de) 2004-02-15
DK0799819T3 (da) 2002-12-02
CO4520279A1 (es) 1997-10-15
NO971137D0 (no) 1997-03-12
KR100602810B1 (ko) 2006-07-20
DK1069106T3 (da) 2004-04-19
IL120430A (en) 2001-01-28
ES2183030T3 (es) 2003-03-16
CN1157366C (zh) 2004-07-14
AU1625197A (en) 1997-09-18
NO971137L (no) 1997-09-15
HK1031864A1 (en) 2001-06-29
PT983995E (pt) 2004-08-31
ATE223888T1 (de) 2002-09-15
HUP9700574A2 (hu) 1998-10-28
ES2218924T3 (es) 2004-11-16
DE59711477D1 (de) 2004-05-06
DE59711267D1 (de) 2004-03-04
EP1069106A3 (de) 2001-01-24
CZ293971B6 (cs) 2004-09-15
HUP9700574A3 (en) 2000-01-28
EP1069106B1 (de) 2004-01-28
EP0799819B1 (de) 2002-09-11
RU2167146C2 (ru) 2001-05-20
PT799819E (pt) 2003-01-31
BR9700369A (pt) 1998-10-27
HU9700574D0 (en) 1997-04-28
CA2199679C (en) 2005-07-05
ZA972147B (en) 1997-09-17
DK0983995T3 (da) 2004-05-24
SI0983995T1 (en) 2004-10-31
NO308294B1 (no) 2000-08-28
EP0983994A2 (de) 2000-03-08
PE55798A1 (es) 1998-10-24
EP1069106A2 (de) 2001-01-17
DE19609847A1 (de) 1997-09-18
EP0983995A3 (de) 2001-01-10
HU224819B1 (en) 2006-02-28
US5811582A (en) 1998-09-22
AR008991A1 (es) 2000-03-08
EP0799819A1 (de) 1997-10-08
ATE263140T1 (de) 2004-04-15
ES2213526T3 (es) 2004-09-01
JP4205182B2 (ja) 2009-01-07
BR9700369B1 (pt) 2009-01-13
SK32197A3 (en) 1997-12-10
DE59708160D1 (de) 2002-10-17
KR970065504A (ko) 1997-10-13
AU725430B2 (en) 2000-10-12
EP0983995B1 (de) 2004-03-31
SK284328B6 (sk) 2005-01-03
SI0799819T1 (en) 2003-02-28
EP0983994A3 (de) 2001-01-10
JP4846750B2 (ja) 2011-12-28
EP0983995A2 (de) 2000-03-08
MX9701865A (es) 1997-09-30
HK1026197A1 (en) 2000-12-08
JP2008273937A (ja) 2008-11-13
PL318922A1 (en) 1997-09-15
KR100538662B1 (ko) 2006-03-28
SI1069106T1 (en) 2004-04-30
CZ75997A3 (cs) 1998-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA55373C2 (uk) Сполуки диметил-(3-арилбут-3-еніл)аміну, способи їх отримання і лікарський засіб на їх основі
RU2178409C2 (ru) 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановые соединения в качестве фармацевтически действующих веществ и способы их получения (варианты)
US6248737B1 (en) 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effects
US5728885A (en) Method of preparing the enantiomers of O-dimethyltramadol
KR100748378B1 (ko) 아미노메틸-페닐-사이클로헥사논 유도체
US20040171640A1 (en) Substituted 1-phenethylpiperidine compounds used as inter alia analgesics
US6815443B2 (en) 5-Amino-1-pentene-3-ol substituted derivatives
AU1487299A (en) Biphenyl derivatives as pharmaceuticals
US6288278B1 (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol-compounds, their preparation and use
MXPA97001865A (en) Compounds of dimethyl- (3-aril-but-3-enil) -amino as active ingredients farmaceuti