UA46697C2 - Похідні ксантину і їх фармакологічно переносимі солі - Google Patents

Abstract

Об’єкт винаходу – похідні ксантину загальної формули (І) де R1, R2, R3 і R4 відповідають групам, зазначеним в основному пункті формули заявки винаходу, суміші їхніх ізомерів або окремі ізомери та їхні фармацевтично прийнятні солі, які можуть становити активну основу фармацевтичної композиції, що є антагоністичною по відношенню до аденозину.

Description

Опис винаходу

Изобретение относится к новьім химическим веществам с ценньіми биологическими свойствами, в частности 2 к производньім ксантина общей формульі (І) () о В, 70 Кк, М "Й - тр А-ко "ка м

І

15 В, где Кі - водород, алкил с 1 - б атомами углерода, алкенил с З - б атомами углерода, алкинил с З - 6 атомами углерода, 20 Ко - водород, алкил с 1 - 8 атомами углерода, алкенил с 2 - 8 атомами или алкинил с 2 - 8 атомами углерода, замещеннье группами -502Е5, -5-Кв5, где Ко означаєет алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй группами ОН, МКеК;, в которой Ке означает водород, незамещенньй или замещенньй циклоалкил с З - б атомами углерода, неразветвленнье или разветвленньсе алкил, алкенил или алкинил с 1 - 10 атомами углерода, предпочтительно алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещеннье или замещеннье сч 25 гидроксилом, замещаенньм или незамещенньм фенилом, замещенной или незамещенной амино-группой или (3) алкокси-труппой с 1 - 8, предпочтительно 1 - 4, атомами углерода, или группу -СНо)-МНСООК»в, в которой т - целое число 1, 2, З или 4, а Ка - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкенил или алкинил с 2 - 4 атомами углерода, или бензил или фенил, незамещеннье или однократно или многократно замещеннье группой ОСН», а К7 означает водород, незамещенньй или замещенньй циклоалкил с З - б атомами углерода, неразветвленнье ге 30 или разветвленнье алкил, алкенил или алкинил с 1 - 10 атомами углерода, незамещеннье или замещеннье (3 гидроксилом, незамещенньм или замещенньм фенилом, незамещенной или замещенной амино-группой, или алкокси-группой с 1 - 8 атомами углерода, или группу -СНо)1/-МНСООМК;, в которой т и Ка имеют ї-о вьішеуказаннье значения, или К; и К» вместе с атомом азота образуют насьщенное или ненасьщенное пяти- «(о или шестичленное кольцо, которое в качестве гетероатомов может содержать азот, кислород или серу, причем 35 гетероцикл может бьіть замещенньім неразветвленньім или разветвленньм алкилом с 1 - 4 атомами углерода, ч или может включать один оостаток из групп, включающей кислород, кеталь, группьі -(СНо)й-МН», -«СНо)МН-алкил, где алкил имеет 1 - 4 атома углерода, -"СНо) МН-алкил, где каждьй алкил имеет 1-8 атомов углерода, -«СНо)-МНСООК», в которьхх п означаеєт число 2, 3, 4, а Кая имеет вьішеуказаннье значения, галоген, « дю группу -СМ, -МО», МН», -ОН, -СООН, -5ОЗН, -СНОМКаК; или -СОМКОК;, в которьїх Ке и К; имеют з вьішеуказаннье значения, -ОК в, -СООК»; или -505-Ка', в которьїх Ка имеет вьішеуказаннье значения, или К5 с означает группу МН», или ОСОК» или МНСОК», в которьїх Ка имеет вьішеуказанньсе значения, или :з» Е» означает алкил с 1 - 8 атомами углерода или алкенил или алкинил с 2 - 8 атомами углерода, замещеннье группами -СН, -СНОМЕКК;, где Ке и К; имеют вьшеуказаннье значения, по меньшей мере одной гидроксильной-группой, группой -ОКа, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, группой МК 5К7, где Ке и Кк; 1» 15 имеют вьішеуказаннье значения, группой -МНСОК 85, где Ка имеет вьшеуказаннье значения, группой -МНСОМКеК;, где Ко и К; имеют вьшеуказаннье значения, галогеном, группой -ОСОК 8, где Ка имеет

Ге) вьішеуказаннье значения, группами -ОСН СОН, -ОСНЬСООК», где Ка имеет вьшеуказаннье значения, б -МНСОМН-фенилом, группой -ОСНО-СОМКомК;, где Ко; и К; имеют вьішеуказаннье значения, группами -осньсСньоОонН, -505-СНО-СНЬ-О-СОКа, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, группой -ОСН.О-СНо-МКеК», где се) 20 Кв и К; имеют указаннье значения, группами -50 5-СНО-СНО-ОН, -СОМНЗО»Ка, -СНоЄСОМНЗО»МК; или -ч -ОСНЬСНоОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, группой -СООН, -СООК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, группой -СОМК 7, где Ко и К7 имеют вьішеуказаннье значения, группами -СНО, -ЗКа,-ЗОКа или -502Ка, где Ка имеет вьшеуказаннье значения, группами -5 05Н, -502МКеК;, где Ке; и К; имеют вьшеуказаннье значения, группой -ОСН 5--СНоОСОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, группами -СНАМОН, -СН-МОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, группами -СОК»о или -СН(ОН)Ко, в которьїх Ко (Ф) означаєт алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкенил или алкинил с 2 - 4 атомами углерода, незамещенньй или

Ге замещенньій фенил, незамещенньй или замещенньй бензил, или циклоалкил с З - б атомами углерода, группой -СН(ОК 8)», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, группой -СНАСН-К.о, где Ко означает группьі -СООКА или во -СНоОкКу, в которьїх Ка имеет вьішеуказаннье значения, группьї -СОМК Кк; или -«СНОЬМКеК», в которьїх Кв и Кк; имеют вьішеуказанньсе значения, водород, алкил с 1 - З атомами углерода, или незамещенньй или замещенньй фенил, группой ОСОМАК»К», где Кб и К7 имеют вьішеуказаннье значения, остатками формул б5

Несе ий ре С ; / Н МН, Мн оСнн, причем К.ії - водород, метил, или незамещенньй или замещенньй фенил, или незамещенньми или однократно или многократно замещенньми метилом 1,3-диоксоланом или 1,3-диоксаном, фенилалкилен с 1 - 6 атомами углерода в алкиленовой части, фенилалкенилен с 2 - 6 атомами углерода в алкениленовой части или фенилалкинилен с 2 -6 атомами углерода в алкиниленовой части, причем фенильное кольцо незамещено или 70 непосредственно, или через алкилен с 1 - 4 атомами углерода одно- или многократно замещено одним или несколькими остатками, вьібранньїми из группьї, включающей алкил с 1 - З атомами углерода, -СМ, -СНоМА Кк», где Кб и К; имеют вьішеуказаннье значения, -МО 5, -ОН, -ОКав, -СНо-МН-502-Кв, где Кв и -МНСОК»., где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -МНСОМК 6К;, где Кб и К; имеют вьшеуказаннье значения, галоген, -ОСНОК», где Ку имеет вьішеуказаннье значения, -ОСН СОН, -ОСНЬСООК» и -СНоОСОК», где Ка имеет т5 вьішеуказаннье значения, -502К»5, где К5 имеет вьішеуказаннье значения, -«ОСНоО-СОМК КК», где Ке и К7 имеют вьішеуказаннье значения, -ОСН 2СНоОН, -ОСНО-СНо-МКеК;, где Ке и К; имеют вьішеуказаннье значения, -СОМНБЗОоКаХ и -ОСНОСНЬОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СООН, -СООК 8, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СЕз, циклопропил, -СОМКеК», где Ко и К; имеют вьішеуказаннье значения, -СНООН, -СНоОК»у, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СНО, -5Ка, -5ЗОКа и -502Ка8, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -503Н, -5025МКаК»7, где Ко и К7 имеют вьішеуказаннье значения, -ОСН.о-СНоОСОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«СНАМОН, -СНАМОК 8, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СОКо и -«СН(ОН)К», где Ко имеет вьшеуказаннье значения, -СН(ОК 8)», -ЧНСООКя и -СНЬСОМНЗО»оОК;, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«СНАСН-К.о, где Ко имеет вьішеуказаннье значения, -ОСОМК Кк», -«СНь-О-СОМАК АК; и -«СНо-СНь-О-СОМК КК», где Ке и К7 имеют вьішеуказаннье значения, остатки формул сч пес ди МН МН о / ! ре І -

Н кн, мно смн, м причем Ку, имеет вьішеуказанньсе значения, и незамещеннье или однократно или многократно замещеннье (33 метилом 1,3-диоксолан и 1,3-диоксан; циклоалкилалкилен с З - 7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1 - 6 атомами углерода в алкиленовой части, циклоалкилалкенилен с З - 7 атомами углерода циклоалкильной со части и 2 - 6 атомами углерода в алкениленовой части, циклоалкилалкинилен с З - 7 атомами углерода в «о циклоалкильной части и 2 - 6 атомами углерода алкиниленовой части, причем циклоалкил или непосредственно, или через алкилен с 1 - 4 атомами углерода одно- или многократно замещен остатками, вьібранньми из группь, « включающей -СМ, -СНОМЕеК;, где Ко и К7 имеют вьішеуказаннье значения, -О, -ОН, -ОК 8, где Ка имеет вьшеуказаннье значения, -МЕК 6К7, где Ке и К; имеют указаннье значения, -МНСОК 8, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -МЧНСОМК КК», где Ко и К7 имеют вьішеуказанньве значения, галоген, -ОСОКав, где Ка « имеет вьішеуказаннье значения, -ОСН «СОН, -«ОСНЬСООК». и -СН»ООСОК», где Кая имеет вьішеуказаннье значения, -502Е5, где К5 имеет вьішеуказаннье значения, -«ОСНо-СОМЕ В», где Рв и Б; имеют вьішеуказаннье З с значения, -ОСНОСНЬОН, -ОСНО-СНО-МКоК;, где Кв и К7 имеют указаннье значения, -ОСН 5СНоОКеа, где Кае "» имеет вьішеуказаннье значения, -СООН, -СООК я, где Ка имеет вьшеуказаннье значения, -«СОМК 6К7, где " Кв и К7 имеют вьішеуказаннье значения, -«СНООН, -СНоОКа, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СНО, -ЗКв, -ЗОКа и -502Кав, где Кая имеет вьішеуказаннье значения, -50 3Н, -502МКоК;, где Кв; и К;7 имеют вьішеуказаннье значения, -ОСН 2-СН»ОСОК», где Кая имеет вьішеуказаннье значения, -«СН-МОН, -СНАМОК в, ве где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СОК 9 и -СН(ОН)Ко, где Ко имеет вьшеуказаннье значения,

Ге» -СОМНБЗО»Ка, -«СН(ОК»)» и -МНСООК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«СНАСН-К 40, где Ко имеет вьішеуказаннье значения, -ОСОМК вк, -СНо-О-СОМКеК; и -СНО-СНь-О-СОМКеК;, где К; и К; имеют

Ме вьішеуказаннье значения, остатки формул ож Несе и Х МН «4 І / Н МН, Мн снн, причем К.4 имеет вьішеуказаннье значения, и незамещеннье или однократно или многократно замещеннье 22 Мметилом 1,3-диоксолан и 1,3-диоксан; А-алкилен с 1 - б атомами углерода, А-СОМН-алкилен с 1 - 6 атомами

ГФ) углерода в алкиленовой части, А-СОМН-алкенилен с 2 - б атомами углерода в алкениленовой части,

А-СОМН-алкинилен с 2 - б атомами углерода в алкиниленовой части, А-МН-СО-алкилен с 1 - б атомами о углерода в алкиленовой части, А-МН-СО-алкенилен с 1 - б атомами углерода в алкениленовой части,

А-МН-СО-алкинилен с 1 - б атомами углерода в алкиниленовой части, А-алкенилен с 1 - б атомами углерода или 60 А-алкинилен с 1 - 6 атомами углерода, причем А представляет собой связанное через атом углерода или азота 5- или б--ленное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатомов азот, кислород или серу и незамещенное или одно- или многократно замещенное радикалами, вьібранньїми из группьї, включающей алкил с 1 - 4 атомами углерода, галоген, -ОКав, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СМ, -МО», -МН», -СНоМКокК», где Ке; и К; имеют вьішеуказаннье значения, -ОН, ОО, кеталь, -СООН, -5О ЗН, -СООК», где Ка имеет бо вьішеуказаннье значения, -СОМВ 6К;7, где Кв и К; имеют указаннье значения, -СОК о, где Ко имеет вьішеуказаннье значения, -50 5-Кав, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«СОМК КК, где Ко и Ку имеют вьшеуказанньсе значения, и остаток формуль! о !

Ще

Кз - циклоалкил с З - 7 атомами углерода, незамещенньій или замещенньй радикалами, вьібранньми из группьї, включающей -О, -ОН, -ОКа и ОСОК;, где Ка имеет вьшеуказаннье значения, или фенил, незамещенньїй или замещенньй радикалами, вьібранньіми из группьї, включающей -ОН, галоген, -ОКа, где Ка 70 имеет вьішеуказаннье значения, алкил с 1 - 4 атомами углерода, предпочтительно -СН 3-, -МН», -СООН, -5ОЗН, -СООК;, и -ОСНЬСООК», где Ку имеет вьішеуказаннье значения, -СМ, -ОСН СОМ», где Ко и К;7 имеют вьшеуказаннье значения, норборнан, норборнен, дициклоалкилметил с З - б атомами углерода в каждой циклоалкимльной части, предпочтительно дициклопропилметил, адамантан или норадамантан, или -СНАСН-фенил, причем фенильное кольцо одно- или многократно замещено метокси-группой, гидроксилом или 72 галогеном, ІЗ,3,0|-бициклооктан, или связанньйй через атом углерода пиперидин или фуран,

К; - водород, метил или бензил, причем бензил незамещен или замещен 1 - З метоксигруппами,

СНаі-0-СНо-, СНі-5-СН»-, остаток формуль! фИ- -3-СЯ,- І! привалоилоксиметил или -СНО-СНАСН», при зтом К.;, не может иметь то же самое значение, что и Ко, смеси их изомеров или отдельньїм изомерам и их фармакологически переносимьм солям.

Производнье ксантина вьішеприведенной формуль! (І), смесь их изомеров или отдельнье изомерь! и их с фармакологически переносимье соли проявляют антагонистические в отношений аденозина свойства.

Позтому дальнейшим обьектом изобретения является фармацевтическая композиция с антагонистической в і) отношений аденозина активностью на основе производньїх ксантина, содержащая по меньшей мере один фармацевтически переносимьій носитель, по меньшей мере одно производное ксантина вьішеуказанной формуль! (І), смесь его изомеров, его отдельньій изомер или его фармакологически переносимую соль в м зо Ззффективном количестве.

Предпочтительньми соединениями общей формульї (І) являются соединения, где Ме

Ку - метил, зтил, н-бутил, аллил, причем особенно предпочтительнь!м является н-пропил; «о

Ко - зтил, алкил с 2 атомами углерода или неразветвленньй алкил с З атомами углерода, замещенньй остатками, вьібранньіми из группьї, включающей -СМ, СНоОМК ок», где Ке и К7, имеют вьішеуказаннье значения, ре) -ОН, -ОКа, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -МК 6К7, где Ке и К; имеют вьішеуказаннье значения, «Е -МНСОК в, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -МНСОМКН, где К; имеет вьішеуказаннье значения, галоген, -ОСОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -ОСН СОН, -«ОСНЬСООК», где Кая имеет вьішеуказаннье значения, -ЗК 5 и -502К5, где Ко имеет вьішеуказаннье значения, -ОСН 2-СОМКК;, где Ки К; имеют вьішеуказаннье значения, -ОСН 2СНоЬОН, ОСНЬО-СНоО-МКеК;, где Ко и К; имеют вьішеуказаннье значения, « 40. СОМНЗО» в, -СНСОМНЗО»МК» и -ОСНоСНоОК;, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СООН,-СООК»;, где У с Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«СОМК 5К7, где Кв и К7 имеют вьішеуказаннье значения, -СНО, -ЗКа и -02Кв8, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -50 з3Н, -502МКеК;, где Ке и К; имеют вьішеуказаннье з значения, -«ОСН 5-СНЬОСОК»;», где Ка имеет вьшеуказаннье значения, -МОН, -МОК 8, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СОКо и -«СН(ОН)Ке, где Ко имеет вьішеуказаннье значения, -СНАСН-К 40, где Кчіо

Ммеет вьішеуказанньсе значения, ОСОМКН, где Ко имеет вьішеуказанньсе значения, остатки формул щ его ЯК МН МН

Ф Н Мн. Мн Сн, се) 20 причем КК. имеет вьшеуказаннье значения, и незамещеннье или однократно или многократно -ч (предпочтительно однократно) замещеннье метилом 1,3-диоксолан и 1,3-диоксан; бензил, фензтил или фенилпропил, замещенньсе остатком из группьї, включающей алкил с 1 - З атомами углерода, -СМ, -«СНоМА ек», где Кв и К7 имеют вьішеуказаннье значения, -МО 5, -ОН, -ОКа и -МНСОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -МНСОМК 6К;, где Ко и К; имеют вьішеуказаннье значения, галоген, -ОСОК я, где Ка имеет вьшеуказаннье значения, -ОСНЬСООН, -«ОСНьЬСООК» и -СНЬОСОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения,

ГФ) -8О2Кб, где К5 имеет виішеуказаннье значения, -ОСНО-СОМКК;, где Ко и К имеют вьішеуказаннье значения, 7 -ОСНЬСНЬОН, -СНоСОМНЗО о, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -ОСНоО-СНо-МК-Ку7, где Ко и К7 имеют вьішеуказаннье значения, -СОМНБО Ка и -ОСНОСНЬОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СООН, во -СООК;А, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СЕ з, циклопропил, -СОМКеК;, где К; и К; имеют вьішеуказаннье значения, -«СН ОН, -СНоОКа, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СНО, -5К 8, -ЗОКа и -302Кав, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -50 3Н, -502МКеК;, где Ко и К; имеют вьішеуказаннье значения, -ОСН 2-СНоООСОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«СН-МОН, СНАМОК 8, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«СОК 9 и -СН(ОН)Ко, где Ко имеет вьшеуказаннье значения, -СН(ОК 8)2. и -МНОООК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«СНАСН-К 0, где К/іо имеет вьішеуказаннье значения, 65 -ОСОМК ек», -«СНь-0О-СОМК ек; и -«СНь-СНь-О-СОМК Кк», где Ке и К; имеют вьішеуказаннье значения, остатки формул

Кс Ми МН МН / | ре Д

Н МН. Мн осме, причем КК; имеет вьшеуказаннье значения, и незамещеннье или однократно или многократно (предпочтительно однократно) замещеннье метилом 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан, а если ОКе предпочтительно означает ОСН»з, то фенил может бьіть также замещен трехкратно; циклоалкилалкилен с 3, 4, 5 7/0 мли 6 атомами углерода в циклоалкильной части и 2 - З атомами углерода в алкиленовой части, причем циклоалкил незамещен или однократно замещен радикалом, вьбранньм из группь, включающей -СМ, -СНоОМКеК;, где Ке и К; имеет вьшеуказаннье значения, ОО, -ОН, -ОК 8 и -МНСОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -МК 6К; и -МНСОМК»оК;, где К; и К; имеют вьішеуказаннье значения, галоген, -ОСОК», где Кая имеет вьішеуказаннье значения, -ОСН СОН, -ОСНЬСООК;.я и -СНЬОСОК», где Ка имеет /5 Вьішеуказанньєе значения, -5О2Кб, где К5 имеет виішеуказанньсе значения, -ОСНоО-СОМК К7, где Кв и К7 имеют вьішеуказаннье значения, -ОСН 2СНоОН, -ОСНО-СНо-МКеК;, где Ко и К7, имеют вьішеуказаннье значения, -ОСНЬСНЬОК;.Х и СООК», где Кая имеет вьішеуказаннье значения, -«СООН, -СОМК 6К7, где Кб; и К7 имеют вьішеуказаннье значения, -«СН ОН, -СНоОКа, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СНО, -5К 8, -ЗОКа и -302Кав, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -50 3Н, -502МКеК;, где Ко и К; имеют вьішеуказаннье 2о значения, -ОСН -СНЬОСОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СНАМОН, -СНАМОК 8, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СОК»о и -СН(ОН)Ко, где Ко имеет вьішеуказаннье значения, -«СН(ОКв)», -МУНСООК» и -СОМНЗО»К»а, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«СНАСН-К.о, где К/о имеет вьішеуказаннье значения, -ОСОМАК ек», -«СНь-0О-СОМК ек; и -СНО-СНь-О-СОМК ек», где Ке и К7 имеют вьішеуказаннье значения, остатки формул сч (8) беж циКи Х І

І

/ Н МН. Мн оснн, ща причем Кії имеет вьшеуказаннье значения, и незамещеннье или однократно или многократно б» (предпочтительно однократно) замещеннье метилом 1,3-диоксолан и 1,3-диоксан; радикал формул А-СН»-, Ге

А-СНЬ-СНо- или А-СНЬО-СНо-СНо-, А-СО-МН-СН»-, А-СО-МН-СНо-СНо- или А-СО-МН-СНоО-СНо-СН»о-, причем А означаєет связанное через атом углерода или азота 5- или б--ленное гетероциклическое кольцо, содержащее в ісе)

Зз5 Качестве гетероатомов азот, кислород или серу, и незамещено или однократно или многократно замещено «щ алкилом с 1 - 4 атомами углерода, группами ОО, ОН, СОКо, где Ко имеет вьішеуказаннье значения, МН 5,

З02-Кв, СООК» и ОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, СОМК ок», где Кв и Ку имеют вьішеуказаннье значения, при зтом радикаль! Кз - К./1. имеют вьішеуказаннье значения, в случае необходимости в виде их рацематов, знантиомеров, диастереомеров или их смесей, а также в случае необходимости их « Фармакологически переносимьїх солей. Особенно предпочтительньмми радикалами Кз является циклопентил, в с причем циклопентил незамещен или замещен группой -О, или одно- или двукратно группами -ОН, -ОКа, где Ка; имеет вьішеуказаннье значения, в частности -ОСН з или -ОСОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, в ;» частности группой ОСОСН»з, особенно предпочтительньми зти радикаль с Кі - н-пропил и К; - водород представляют собой соединения общей формульї (Іа) їх 7 о Н (а) '

Ме а М (о) Ж | М-ва (Се; о М М "М |! 155 где К»о - имеет вьішеуказанньсе значения. о Предпочтительньми соединениями являются соединения общих формул (І) и (Іа), где Ко - линейньій алкил с 2 - 5 атомами углерода, замещенньй остатками, вьібранньмми из группь, де включающей -СМ, -ОН, 505-Кв, где К5 имеет вьішеуказанньюе значения, -О-алкил с 1 - 4 атомами углерода, -СООН, -СООК», где Кая имеет вьішеуказаннье значения, в частности -«СООСН 3 или -СООС»ОН5, -ОСОСН», 6бо -ОСОССОНь, -СОМКоК;, где Ко и К; имеют вьішеуказаннье значения, «МОН, -МК 6К; где Кб и К; имеют вьішеуказанньсе значения, или связанное через атом углерода 5- или б--ленньій азотсодержащий гетероцикл.

Особенно предпочтительньмми остатками Ко общих формул (І) и (Іа) являются -СН /оСНЬСНьЬСсМ, -бЄньЬсСньсСНньсСНньСНЬСМ, -СНЬСНьЬОСсН», -СНЬСНЬСНЬьОСсСН», -СНЬСНЬОН, -СНоОСНЬСНоОН, -СНоСНоОСОСсН », -СЄнНьсСнНьсСнНоОосСоОснН», -СНОСНЬСООнН, -СНЬСНьЬСООСснН», -«СНАСНЬСОМН», -«СНЬСНЬСОМНенН з, остатки формул б5

Осн, сн, -сН, СОМНеН, - Фд-- сн.сн, Со-М о осн, чи то сн. сН. МН 2-2 -1 СН. СН. СН, - - -СНоСНоМНСОсСНУ, -СНоСН(ОНСНоОН, -СНоСНоСН(ОНІСНУ, -СНоСНоСОсСНУ, -СНоСН-МОН, 75. -СНЬСНЬСНЬОСНьЬМН», остатки формул й М з

СН СН, СЕ, - Х , СН. СН, СН, - х /

М, М сч т- /ТтюХ (о) сесн,-к о сне сн, -М 5 м / ХМ /

І - м - Ф свесно УМ сс ; М се ' Те) сн, сн, сн, - є сн, сн, СН, т Коі-о «І « й уд СН, СН, -М З с СН.,СН, -М 5 Я ;» мч , 0) т. сн, СН, СН. - М Н СН. СН. СН, -М М-СОСН,

Ге») з

Ф / х / х

СН. СН. СН. - МА-СН, СН. СН, СН, -М МА-Н со тата у / за , " (ЧІ ,

СН. СН. СН. - у; СНО СН СН, - )

М М х х (Ф) СОСН, 5О, СН. ко 1 60 сно сн, сн, - у, ТУ "Н к/ 65 й й в случае необходимости в виде их рацематов, знантиомеров, диастереомеров и смесей, а также в случаеє необходимости в виде их фармакологически переносимьїх солей.

Особенно хорошо водорастворимьми соединениями общих формул (І) или (Іа) являются такие соединения, где Ко означает остаток, вьібранньй из группьї, включающей -СНо-СНЬСООН, -СНЬСНЬОН, -СНо-СНо-СНо-ОН, то остаток формул

СН, СН, СН, - М сн,ссСОо- М о і ; хх / / ХХ сн, сн. -М 5 сн. сн, СН -М сн,снІ -М о СН. СН. МН сн. сн, -н 5 сн, сн, сн, поліно с

К/ о зо сн.сн, МН-СО- М-А-КН ,

М (є)

Н

7 7 І«о) сносноВОсноСнаон, сн.сщон)сн о, сн.-сн.-СнОонН-Сн, и ісе) -

Б т лагодаря их фармакологическим свойствам предпочтительно используют соединения общей формуль! с (Та), хотя они не являются хорошо водорастворимьми, где К о включает остаток, вьібранньій из группь, :з» включающей щ» (22) (22) о 50 що (Ф, іме) 60 б5 з зе) зауя сн, СН. сн. - ОН сн, сн, 3 5 сн.сн.сн, Ка, СН. -СН, -4 У осо СН,

СН. СНО СН. ос Не СН. СН, СН, фс со 20 . сн,сн.сн, Я СООБЕ о сН.,сН,с, б: сомн, , с о сн. сн, -4 оз, сн, ок сн. сн, сн, Осн, СН. ОН

І їм 7 сн,сн, сн, би: СН, Одес. Ф (Се)

Особенно предпочтительньїми являются остатки, вьібранньсе из группьі!, включающей Ге) « сН,-сн, 0 У є сн. сн, 4 й СООБЄ « с ;» с» з (22)

Ф СН; -СсН, У ов -СоМм(СН.). СсН.СН, Є У ст, з щі ОО, що сн, сн, У с МНБЗО, Ме сн.,сн, У шо , в)

Ф) іме) 60 б5

СН, св, У з МН» сн. сн, У з МНСН, ,

СН, сн, Є У зом )» сн. сн, - (У св -соон 70 и сн,-сн, Є У с -СО0Ме

Кроме того, особенно предпочтительньми являются соедиения общей формуль! (Іа) о

Н

!

Ве и М

А. | -- Кз о М

І где Кз - радикал формуль! о й он че о Ф он (Се) в о о « он он предпочтительно циклопентил, и «

К» - -СНЬСНЬОН, -СН.СНьОосСОснН», (СН»УЗОСОСсСН», (СНо)ззЗОсСН», -СНоСНЬСОСН», -СНоСНоСН(ОН СН з, -СНЬСНЬСООСсН», -СНоСнНЬсСОМН», (СНо)зЗСОМН», Ссньсн-МОн, (СНо)ЗСМ, -СнНЬьсСнНьЗСНоСН», - с -бЄньсньЗСнНЬьСНЬОН, -СНЬСНьВОСНЬьСНЬОН, -СНЬСНЬьВЗО»СНьСНоОсСОсНн»з, А-(СНо)» или А-(СН»)з-, где А а представляет собой связанное через атом углерода или азота 5- или б--ленное гетероциклическое кольцо, ,» содержащее в качестве гетероатомов азот, кислород или серу, в частности пиридин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин, тетразол, причем особенно предпочтительно К» означает: - ть сн.сН.- х М

Ф Й б» -бсньсньзСнНьСНЬОН, -«СНаСнНІЗОоСнНьСНоОН, СНоСНООН, -сСносносноосн»З, як 50 2сносн2ОосНаЗ М си ' жк в 2 СН, СН, -М о, сн.сн,сн, -х ї --/ шт

Н

-ЄньснН.сСнНЬсСОоМНн», СНьСНАМОН, о сах їмо) СН. СН. - за у; 60 М

Особенно предпочтительньми являются следующие производньсе ксантина: 1-пропил-3-(2-пиридин-4-ил)зтил-8-цдциклопентил-7Н-пурин-2,6-дион 1-пропил-3-(2-(2-юксизтил)-тиозтил)-8--циклопентил-7Н-пурин-2,6-дион 1-пропил-3-(2-(2-окксизтил)-сульфонилотил)-8-циклопентил-7 Н-пурин-2,6-дион 65 1-пропил-3-(2-оксизтил)-8-циклопентил-7Н-пурин-2,6-дион 1-пропил-3-(3-метоксипропил)-8-циклопентил-7Н-пурин-2,6-дион

1-пропил-3-(3-морфолин-1-ил-пропил)-8-циклопентил-7Н-пурин-2,6-дион 1-пропил-3-(З-тетразол-5-ил-пропил)-8-циклопентил-7Н-пурин-2,6-дион 1-пропил-3-(3-аминокарбонил)пропил)-8-циклопентил-7Н-пурин-2,6-дион 1-пропил-3-соксииминозтил)-8-циклопентил-7 Н-пурин-2,6-дион 1-пропил-3-(З-пиридин-З-ил-пропил)-8-циклопентил-7Н-пурин-2,6-дион.

Под алкильньми группами (если они являются компонентами других радикалов) подразумевают неразветвленнье и разветвленньюе алкильнье группьі с 1 - 10 атомами углерода, предпочтительно с 1 - 4 атомами углерода, например, метил, зтил, н-пропил, изо-пропил, бутил, изо-бугил, втор.-бутил, трет.-бутил, 7/0 пентил, изо-пентил, гексил, гептил и октил.

В качестве алкенильньїх групп следует назвать неразветвленнье или разветвленнье алкенильньсе группь! с 2 - 10 атомами углерода, предпочтительно с 2 - З атомами углерода, если они имеют по меньшей мере одну двойную связь, а также виішеупомянутье алкильнье группьі, если они имеют по меньшей мере одну двойную связь, как, например, винил (если не образуются неустойчивье знаминьі или простье знолзфирьї), пропенил, /5 Мзо-пропенил, бутенил, пентенил и гексенил.

Под алкинильньми группами подразумевают алкинильньюе группьі с 2 - 10 атомами углерода, если они имеют по меньшей мере одну тройную связь, как, например, зтинил, пропаргил, бугинил, пентинил и гексинил.

В качестве циклоалкильньїх радикалов с З - б атомами углерода имеются, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, незамещеннье или замещеннье линейньм или разветвленньім го алкилом с 1 - 4 атомами углерода, гидроксилом, и/или галогеном или описанньми вьіше группами. В качестве галогена обьічно имеется фтор, хлор, бром или йод.

В качестве примеров для циклических радикалов общей формуль! МКек; следует назвать пиррол, пирролин, пирролидин, 2-метилпирролидин, З-метилпирролидин, пиперидин, пиперазин, М-метилпиперазин,

М-зтилпиперазин, М-(н-пропил)-пиперазин, М-бензилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, имидазол, сч Ммидазолин, имидазолидин, пиразол, пиразолин, пиразолидин, причем упомянутье гетероцикль! незамещень или замещень алкилом с 1 - 4 атомами углерода, предпочтительно метилом, или имеют один остаток из группь, і) включающей -(СНо)0-МН», кеталь, -"СНо)МН-алкил, где алкил имеет 1 - 4 атома углерода, -«СНо),-М(алкил)», где каждая алкильная группа имеет 1 - 8 атомов углерода, 50, -«"СН 2).-МЗНСООК»», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, а п означаєт 2, З, 4, галоген, -ОК 8, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СМ, -МО 2», -МН», М зо -СНоОМКеК;, где КК; и К; имеют вьшеуказаннье значения, -ОН, -СООН, -50 3Н, -СООК;, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СОМКоК», где Кв и Ку имеют вьішеуказаннье значения. Ме

В качестве примеров связанньїх у атома углерода 5- или б-ч-ленньїх гетероциклических колец, которьіе в «о качестве гетероатомов содержат азот, кислород или серу, следует назвать тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 2-оксиметилфуран, тетрагидрофуранон, о-бутилролактон, о-пиран, у-пиран, ісе) з5 тетрагидропиран, пиррол, пирролин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, имидазол, имидазолин, -«ф имидазолидин, пиразол, пиразолин, триазол, тетразол, оксазол, оксадиазол, пиразолидин, причем гетероцикл, как зто упомянуто, может бьіть замещенньїм указанньіми вьіше заместителями. "ко" означает связанньій через двойную связь атом кислорода.

Производнье ксантина с вьісоким сродством к аденозину А способствуют невротрансмиссии в мозге и их «

Можно рассматривать, например, как функциональнье средства, возбуждающие холин. 8 с Такие вещества играют важную роль для терапиий симптомов дегенеративньїх заболеваний центральной й нервной системьї, как, например, старческого слабоумия и болезни Альцгеймера. "» Вьісокое сродство к рецепторам позволяет использовать небольшие дозьї активньїх веществ, так что вряд ли возникает побочньїх действий, которье не вьізьваются блокировой рецепторов аденозина. Кроме того, описаннье антагонистьь аденозина можно использовать не только в качестве психотропньїх средств в ї» геронтологии и ноотропических средств, но и для лечения заболеваний сердца, нарушений кровообращения и заболеваний дьїхательньїх путей, в частности бронхиальной астмьі. Кроме того, ксантиньї общей формуль! (І) б проявляют диуретические свойства, вследствие чего они пригоднь! для лечения заболеваний почек и, из-за

Ге») диурезь, для терапий повьішенного кровяного давления.

Дальнейшими возможньми показаниями являются дегенеративнье заболевания, такие, как, например, о органический мозговой синдром, Паркинсонизм, депрессии, травматические повреждения центральной нервной "З системьі, неврологическое расстройство после приступа стенокардии, угнетение дьїхания (интоксикация, состояние после операции) относящаяся к раннему детскому возрасту мозговая травма, дислексия и гиперактивность. Соединения общей формуль (І), где К з содержит незамещенньй или замещенньй фенилвинилен, возможно пригоднь! для терапии Паркинсонизма.

Кистозньій фиброз, также известньій под названием муковисцидозьі, является наследственньім нарушением іФ) обмена веществ, вьзванньм генетическим дефектом оопределенной хромосомьі. Заболевают только ко гомозиготнье носители признака. Генетический дефект приводит к дисфункции зкзокринньїх желез. ЙИз-за повьішенного производства секрета слизистьїх желез в бронхах и его повьішенной вязкости могут возникать бо серьезнье осложнения в области дьїхательньїх путей. Первне опьїть! показали, что антагонистьі А повьішают вьіделение хлоридньїх ийонов, например, клеткок СЕ РАС, причем СЕ стоит за кистозньій фирброз, а РАС - за рапКгеаз адепосагсіпота (карцинома поджелудочной железь). Зти клетки относятся Кк клеточной линии карциномь! поджелудочной железь), вьіделяемой из пациентов, больньїх кистозньм фиброзом. В опьте действие можно бьіло блокировать агонистами, как, например, 2-хлораденозином. Повьішение вьіделения б5 наблюдалось только в клетках из заболевших пациентов и клетках, имеющих соответствующий генетический дефект.

Мсходя из тих результатов можно оожидать, что в пациентах, больших кистозньм фиброзом (муковицидозом), предлагаемье соединения регулируют нарушенное содержание злектролитов в клетках, благодаря чему смягчаются симптомь! болезни.

Антагонистьї аденозина можно использовать для лечения заболеваний легких, в частности астмь, аллергических заболеваний легких и хронических закупорочньїх заболеваний легких. Ожидают, что благодаря вьісокой активности предлагаемьїх соединений их можно также использовать для лечения заболеваний легких путем ингаляции.

Особьй интерес представляет собой и комбинация предлагаемьх соединений общей формуль! (І), в /о частности специально упомянутьїх соединений, с хинолиномиметрически действующими веществами, например, 3-(-пропинилокси)-1-азабицикло|2,2,21соктан (Ма! 801) для лечения дегенеративньїх старческих заболеваний.

Даннье Кі по связьванию с рецептором в нмоль/л определяют аналогично Епзіпдег и др., "Сіопіпд апа

Типсіопа!| спагасіегізайоп ої питап А; адеповзіпе Кесеріог - Віоспетіса! апа Віорпузісаї Соттипісайопв", том 7/5 187, Ме2, стр. 919 - 926, 1992г.). Результать! приведень! в нижеследующей таблице 1.

Действие на вьізванное агонистом аденозина торможение локомоторной активности у мьіши: антагонизм в отношений аденозина.

Подкожная дача агониста аденозина в течение часа после аппликации вьізьівает у мьішей локомоторное торможение. Определяют влияние исследуемьїх соединений на гипокинез.

При осуществлении опьіта измеряют количество перемещений мьшей мимо установленньїх в пригодньїх камерах фотоячеек. Считьівание начинается непосредственно после дачи вещества, и его осуществляют при помощи компьютера. Измерение проводят лишь в течение часа после аппликации, поскольку действие агониста аденозина имеется лишь в течение зтого периода. Получают ЗДрво в мг/кг (см. таблицу 1).

В то время как одной группе мьішей дают и агонист аденозина, и исследуемое соединение, другой группе с г Животньх дают плацебо (раствор тилоза и хлорида натрия), третьей - агонист аденозина и раствор тилоза, а четвертой - самую вьісокую дозу исследуемого соединения и раствор хлорида натрия. Отдельньїх животньх і) всех групп одновременно исследуют в отдельньїх камерах. у (о) (Се) (Се) « - . и? щ» (о) (о) се) що іме) 60 б5

Таблица І

Соединение значение Кі ЗД примера Мо. (нмоль/л) (мг/кг) (см. таблицу 2)

Пн и І І І пі п ПО ПО ОП по пп піни 0 15 3,0 04 80 0,6 в 05 467 0,6 о 56,8 0,5 07 27 08 3,5 19,0 юЮ Кл! 19,0 и 40 0,6 ій 35,4 2,5 се дв 15 64 0,6 о 17 38 0,6 19 Ц,5 0,6 24 17 їч- 28 29,3 Ге!

ЗІ 9 10,0 о 41 24 2,5 с 52 5,0 0,6 - 59 20 0,6 650 358 0,6 68 32,6 2,5 їх с 70 ил) 6,2 0,6 а Предлагаемье соединения можно получать известньмм методом (см., например, схемь! І, ЇЇ и ПП). Синтез "» ксантинов специалисту хорошо известен, однако, ниже подробно поясняется на примере важньх соединений. т» (е)) (е)) о 50 і (Ф. ко бо б5

Реакцнонная схема І 9 В. -МН, -- 0 КОСМО -- В." -МН-СО-МЕ, меснусосн о о

Мо і: оо --- т (о

А. АХ ад ви їй ! І о | МН, о МН, Е н т ! о В

ІІ о о Н (в)

І

МН, М зе І: о пусОосН | | В яр Ж о АК А г) і: вм п о п: і і й В Вр вин сч (8) (Гм 11 / (в) (9) ї-

Н дл дз о / (2) 7 М (Се)

А. д-я 7 ря д-- ї-о і, і, «І

Кк Кс; п У во « - о В о н с / / «з В й М п о М о ? М у т» т, І МІ (22)

МІ ІК | я: --й, (22) о 50 / В / в М 1. М с АщЙо -щИи о о М св) М ! 2) В Ве

Ма І бо Характеристическим признаком показанного на схеме | синтеза является то, что К 5" введен уже на стадии (І) диаминоупацила. Остаток Ко" является функциональньїм остатком, вьібранньїм из группь! значений остатка

К» с той оговоркой, что остаток Ко" не должен мешать синтезу ксантина и до или после отщепления защитной группь! Ку. (предпочтительно бензила) (общая формула МІІІ) можно перевести в желаемьй остаток Ко общей формуль! (І). Предпочтительньмм радикалом Ко" является, например, метоксибензил. Путем ацилирования 65 аминогруппьі и последующей циклизации до ксантина вводят остаток К, Для целенаправленного алкилирования в положении 1 необходима защита группьії в положений 7, например, бензильной группой.

Алкилирование проводят путем взаймодействия с группой К 7, причем К, означает бензил или метил, а 7 означаєт лего отщепляемую группу, как, например, галоген, мезил или тозил. В случає, если в конечном соединений общей формульі (І) остаток К. означает метильную группу, то ксантин формуль (М) метилируют на зтой стадии.

Затем защищенньїй ксантин формуль! (МІ) вводят остаток Ку путем М-алкилирования. Путем отщепления защитной группьі в положений 7 можно осуществлять переведение радикала Ка в водород. Если Ко еще не имеет желаемое значение Ко в целевом соединении форрмуль! (І), то на данной стадии радикал Ко" переводят 7/0 В Ко (формула (МІа)), и в случае необходимости затем отщепляют защитную группу. Примерь! для зтого описаньі в нижеследующем примере в разделах 12 и 14 - 23. Соединения общих формул (ІЇ) и (ІІ) являются важньми промежуточньіми соединениями.

Неожиданньім оказалось, что п-метоксибензильную группу или ди- или триметокси-бензильную группу в положений З ксантина формульї (ІХ) можно избирательно отщеплять с получением бензильной защитной группь! /5 В положений 7. Таким образом, новьім способом можно получать производнье ксантина общей формуль! (1).

Путем алкилирования ксантинов общей формуль! (Х), где Ко" означает галоген, гидроксильную группу, мезил или тозил), отгтщепления защитной бензильной группьі и возможного переведения радикала К 5 в радикал Ко простьім образом можно получать соединения общей формульі (1).

Таким образом, изобретение относится к простому, общепринятому способу получения замещенньх в го положениях 1 и З производньйх ксантина, где Кі и Ко могут означать любье остатки, если их можно вводить путем злектрофильной реакции по нижеследующей схеме.

Реакциеонная схема (П) с щі 6)

Ї Ї М кислота, їх ФУ

А. й ва | р Р о М бо" М (се) 6) М

І (Се)

Н «

ІХ Хх о Ви-х - ! н «

СН

- с - . » п о Н о !

К, - М ї- 5-й М

А. й з ниви о

Ф АЖ ЦО в о М (о) Га! М

Фо І. Ва" -4 Во х хи ...К "ки 2 іме) 60 б5 о о в їй

Кк. М . М -- ЦО /-вз

АХ у ие й (в) о М 70 й

В,

Во

Соединения общей формуль! (Х), в которьїх К/; означает бензил, можно получать простьім образом путем кислого гидролиза (используя, например, соединение формуль! (ІХ), в которой К у означает бензил, а Ко - 72 п-метоксибензил).

Реакцнонная схема ШІ о о

АК. нт Ку З о н, о в, о н, с су н.с су - (в Зо с. н.-сн, -нн, (2) (Се) (Се) о о «

Е нен,-с,Б Е нен. -

Ше; | 2 65 в. -сос1 Ше 2 с, Б,

А, - « о нсов., о н, 2 с 2» я з б о н.с

ОоснОованиє о щ» (22)

Ме 27 о 50 о сн -с,н " 2 бо ч Я. і | у, В. о (в) М іме) 60 н с

З то

Нижеследующий пример иллюстрирует получение предлагаемьх соединений.

Пример 65 1. Монозамещеннье мочевинь

В раствор 18,3мл (0,34моль) концентрированной серной кислотьі в 1000мл дистиллированной водь!

растворяют 0,6б9моль амина. Смесь нагревают до температурь! 85"С, добавляют 55,8г (0,69моль) цианата калия и перемешивают при зтой температуре в течение 30 - 90 минут до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляют зтанолом, охлаждают до комнатной температурьі и фильтруют. Фильтрат сгущают, и твердьй остаток сушат в сушильном шкафу.

Таким образом получают, например, следующие монозамещеннье мочевинь!: а) п-метоксибензилмочевину с вьіходом 85,595 от теории и т. пл. 156 - 15876 б) 2-«(п-метоксифенил)-зтилмочевину с вьіходом 91,49 от теории и т. пл. 12776 в) З-«(п-метоксифенил)-пропилмочевину с вьіходом 91,89о от теории и т. пл. 170 - 17370 76 г) 2-метоксизтилмочевину с вьіходом 97,395 от теории и т. пл. 7270 д) З-метоксипропилмочевину с вьіходом 92,2965 от теории и т. пл. 79 - 8170 е) 2-(п-хлорфенил)-зтилмочевину с вьіходом 73,295 от теории и т. пл. 150 - 15170 ж) 2-(п-бромфенил)-зтилмочевину с 92,395 от теории и т. пл. 183 - 1847С з) З-(п-хлорфенил)-пропилмочевину с 82,496 от теории и т. пл. 146 - 15070. 2. Замещеннье цианацетилмочевинь 200мл уксусного ангидрида смешивают с 57,6бг (0,68моль) циануксусной кислоть! и 0,62моль полученной на стадии 1 монозамещенной мочевиньі. Исходную смесь нагревают до температурь! 75 - 80"С и перемешивают при зтой температуре в течение 30 - 90 минут до завершения реакции. Затем охлаждают, разбавляют прость!м зфиром, отсасьівают, и кристаллический продукт промьівают простьім зфиром.

Таким образом получают следующие цианацетилмочевинь!: а) М-(п-метоксибензил)-М -цианацетилмочевину с вьіходом 81,395 от теории и т. пл. 18570 б) М-(2--(пнметоксифенил)-зтил)-М'-аданацетилмочевину с вьіходом 6995 от теории и т. пл. 14270 - 15176 в) М-(3-(п-метоксифенил)-пропил)-М'-цианацетилмочевину с вьіходом 83,7905 от теории и т. пл. 16270 - 164760 г) М-2-метоксизтил-М -цианацетилмочевину с вніходом 78,995 от теории и т. пл. 12970 - 13276 с д) М-З-метоксипропил-М'-цианацетилмочевину с вніходом 74,495 от теории и т. пл. 13870 - 14070 е) М-(2-(п-хлорфенил)-зтил)-М -цианоацетилмочевину с вьіходом 59,596 от теории и т. пл. 19270 - 19330 і) ж) М-(2-(п-бромфенил)-зтил)-М -цианоацетилмочевину с вьіходом 80,295 от теории и т. пл. 19270 - 198370 3. 1-замещеннье б-аминоурациль! 0О,бмоль полученной на стадии 2 замещенной цианацетилмочевинь!ї подают в 1250мл абсолютного зтанола и М зо Нагревают до температурь 50 - 80"С. Затем прикапьівают раствор 3З,8г (0,17моль) натрия в 190мл абсолютного зтанола, и получаемую суспензию перемешивают при температуре флегмь! в течение ЗО минут. Реакционную б» смесь разбавляют дистиллированной водой, охлаждают, в случае необходимости нейтрализуют добавлением (од соляной кислоть, и кристаллический продукт отсасьівают.

Таким образом получают, например, следующие 1-замещеннье б-аминоурецильі: ісе) а) б-амино-1-(п-метоксибензил)-урацил с вьіходом 63,3905 от теории с т.пл. 27670 «г -27876 б) б-амино-1-(2-(п-метоксифенил)-зтил)-урацил с вьіходом 6995 от теории с т. пл. 23370 - 2367С в) б-амино-1-(3-«(п-метоксифенил)-пропил)-урацил с вьіходом 69,395 от теории г) б-амино-1-(2-метоксизтил)-урацил с вьіходом 41,695 от теории с т. пл. 22970 -2307"6 « д) б-амино-1-(3-метоксипропил)-урацил с вьіходом 68,195 от теории с т. пл. 20870 -21076 шщ с е) б-амино-1-(2-(п-хлорфенил)-зтил)-урацил с вніходом 78,19о от теории с т. пл. 28270 -2836 ж) 6-амино-1-(2-(п-бромфенил)-зтил)-урацил с вьіходом 56,195 от теории с т. пл. 29170 - 29276. ;» 4. 1-замещеннье б-амино-5-нитрозоурациль!

О0О0бмоль полученного на стадиий З 1-замещенного б-аминоурецила суспендируют в 12,5мМл дистиллированной водь; в случае особенно труднорастворимьх исходньїх соединений добавляют зтанол. їх Реакционную смесь нагревают до температурь! 80"С и смешивают с раствором 0,36бг (5,3ммоль) нитрита натрия в Змл дистиллированной водьі. Затем добавляют 0,7мл ледяной уксусной кислотьї и перемешивают при

Ме, температуре 80"С до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают, фиолетово-красньй остаток б отсасьвают и промьівают дистиллированной водой.

Таким образом получают между прочим следующие 1-замещеннье б-амино-5-ннитрозоурациль!: ік а) б-амино-5-нитрозо-1-(п-метоксибензил)-урацил с вьіходом 90,695 от теории и т. пл. 23370 "М б) б-амино-5-нитрозо-1-(2-(п-метоксифенил)-зтил)-урацил с вьіходом 75,895 от теории и т. пл. 22776 в) б-амино-5-нитрозо-1-(3-(п-метоксифенил)-пропил)-урацил с вьіходом 49,195 от теории г) б-амино-5-нитрозо-1-(2-метоксизтил)-урацил с вьіходом 8095 от теории и т. пл. 22276 д) б-амино-5-нитрозо-1-(З-метоксипропил)-урацил с вьіходом 58,595 от теории и т. пл. 227 - 228760 е) б-амино-5-нитрозо-1-(2-(п-хлорфенил)-зтил)-урацил с вьіходом 88,590 от теории и т. пл. 235-236

Ф) ж) 6б-амино-5-нитрозо-1-(2-(п-бромфенил)-зтил)-урацил с вьіходом 76,695 от теории и т. пл. 2487"С ка 5. 1-замещеннье 5,6-диаминоурациль! 4,5ммоль полученного на стадии 4 1-замещенного б-амино-5-нитрозоурацила растворяют в 50мл бо Концентрированного аммиака. При особенно труднорастворимьх исходньїх соединениях добавляют зтанол.

Затем при температуре 30"С каплями добавляют раствор 2,35г (13, 5ммоль) дитионита натрия в 24мл дистиллированной водьі. Перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции, кристаллический продукт отсасьявают и промьівают дистиллированной водой.

Таким образом получают следующие 1-замещеннье 5,6-диаминоурециль!: 65 а) 5,6-диамино-1-(п-метоксибензил)-урацил с вьїходом 93,295 от теории и т. пл. 25276 б) 5,6-диамино-1-(2-(п-метоксифенил)-зтил)-урацил с вьіходом 88,595 от теории и т. пл. 249 -25070 в) 5,6-диамино-1-(3-«(п-метоксифенил)-пропил)-урацил с вьіходом 80,595 от теории и т. пл. 252-255 г) 5,6-диамино-1-(2-метоксизтил)-урацил с вьіходом 84,49о от теории и т. пл. 24676 д) 5,6-диамино-1-(3-метоксипропил)-урацил с вьіходом 58,595 от теории и т. пл. 2487С (разложение) е) 1-(2-(п-хлорфенил)-зтил)-5,6-диаминоурацил с вьіходом 66,395 от теории и т. пл. 279 -280С ж) 1-(2-(п-бромфенил)-зтил)-5,6-диаминоурацил с вьіходом 79,790о от теории и т. пл. 273"С (разложение). 6. 1-замещеннье б-амино-5-ациламиноурациль! или 1-замещеннье 5-амино-б-ациламиноурациль!

Положение ацилирования (положение 5 и б) не имеет особого значения для последующей реакции, и позтому оно не бьіло определено. Для краткости ниже указьівается лишь название продукта, которое ацилируют 7/0 В положении 5.

О4бмоль полученного на стадиий 5 1-замещенного 5,6-диаминоурацила суспендируют вместе с 78,2г (0О,6б4моль) 4-диметиламинопиридина в 2400мл абсолютного диметилформамида. При температуре 0 - 5 прикапьівают раствор О,55моль соответствующего хлорангидрида кислотьї в 200мл диметилформамида, перемешивают при охлаждении льдом до завершения реакции и оставляют нагреваться до комнатной /5 температурьі. Реакционную смесь сгущают досуха и остаток смешивают с дистиллированной водой. Затем кристаллический продукт отсасьівают и промьівают дистиллированной водой и протсьїм дизтиловьім зфиром.

Таким образом получают следующие соединения: а) б6-амино-5-циклопентилкарбониламино-1-(п-метоксибензил)-урацил с вьіходом 88,395 от теории и т. пл. 261 -26276 б) б-амино-5-циклопентилкарбониламино-1-(2-(п-метоксифенил)-зтил)-урацил с вьїходом 80,695 от теории и т. пл. 217 -22276 в) б-амино-5-циклопентилкарбониламино-1-(3-(п-метоксифенил)-пропил)-урацил с вьіходом 84,895 от теорий и т. пл. 126 - 12870 г) б-амино-5-циклопентилкарбониламино-1-(2-метоксизтил)-урацил с вьіходом 84495 от теории и т. пл. 209 - с р 213 д) б-амино-5-циклопентилкарбониламино-1-(З-метоксипропил)-урацил с вьіходом 8495 от теории і) е) б-амино-5-циклопентилкарбониламино-1-(2-(п-хлорфенил)-зтил)-урацил с вьїходом 66,395 от теории и т. пл. 258 - 25976 ж) 6б-амино-5-циклопентилкарбониламино-1-(2-(п-бромфенил)-зтил)-урацил с вьіходом 68,595 от теории и т. ч- зо пл.245 -24676. 7. Замещенньве в положениях З и 8 ксантинь! Ме

О,Оїмоль полученного на стадии б 1-замещенного б-амино-5-ацдиламиноурацила (или 1-замещенного («ад 5-амино-6б-ациламиноурацила) суспендируют в 1Омл тетрагидрофурана и смешивают с раствором 2,38г (0,05бмоль) гидрата гидроокиси лития в 7Омл дистиллированной водьі. Реакционную смесь перемешивают при ісе) зв температуре 70 - 80"С до завершения реакции, подкисляют добавлением соляной кислоть! и охлаждают. «Е

Кристаллический продукт отсасьвают и промьввают дистиллированной водой. Если необходимо, то для очистки перекристаллизовьівают из зтанола.

Таким образом получают следующие замещенньєе в положениях З и 8 ксантинь!: а) 8-циклопентил-3-(п-метоксибензил)-ксантин с вьіходом 77,895 от теории и т. пл. 31170 « б) 8-дклопентил-3-(2-(п-метоксифенил)-зтил)-ксантин с вьіходом 42,396 от теории и т. пл. 256 - 25870 шщ с в) 8-циклопентил-3-(3-(п-метоксифенил)-пропил)-ксантин с вьіходом 90,596 от теории и т. пл. 292 - 2939760 г) 8-циклопентил-3-(2-метоксизтил)-ксантин с вніходом 68,395 от теории и т. пл. 293 - 29476 ;» д) 8-циклопентил-3-(З-метоксипропил)-ксантин с вьіходом 90,996 от теории и т. пл. 240 - 2476 е) 8-циклопентил-3-(2-(п-хлорфенил)-зтил)-ксантин с вьіходом 81,395 от теории и т. пл. 298 - 29970 ж) 8-циклопентил-3-(2-(п-бромфенил)-зтил)-ксантин с вьіходом 60,1905 от теории и т. пл. 306 - 30770. їх 8. Замещенньєе в положениях З и 8 7-бензилксантинь 0,02моль полученньїх на стадии 7 замещенньїх в положений З и 8 ксантинов и 3,0г (0,022моль) карбоната

Ме. калия суспендируют в 140мл абсолютного диметилформамида. Затем перемешивают при комнатной

Ге» температуре в течение одного часа и прикапьвают 2,62мл (0,022моль) бензилбромида. Смесь далее перемешивают при комнатной температуре. Если реакция заканчиваеєется перед полной конверсией всех і, исходньїх соединений, то еще раз добавляют до З5мол.бо карбоната калия и бензилбромида. После завершения

І реакции смесь сгущают досуха, остаток поглощают в метиленхлориде и зкстрагируют водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают досуха. Остаток очищают путем кристаллизации или хроматографии. 5Б Таким образом получают следующие замещенньсе в положениях З и 8 7-бензилксантинь!: а) 7-бензил-8-циклопентил-3-(п-метоксибензил)-ксантин с вьіходом 66,295 от теории и т. пл. 1657

Ф) б) 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(п-метоксифенил)-зтил)-ксантин с вніходом 7795 от теории и т. пл. 15276 ка в) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3--(п-метоксифенил)-пропил)-ксантин с вьіходом 6495 от теории и т. пл. 146 - 14872 во г) 7-бензил-8-диклопентил-3-(2-метоксизтил)-ксантин с вьіходом 69,195 от теории и т. пл. 1407С д) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3З-метоксипропил)-ксантин с вьіходом 77,795 от теории и т. пл. 130 - 13270 е) 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(п-хлорфенил)-зтил)-ксантин с вьіходом 39,895 от теории и т. пл. 179-180. 9. Замещенньєе в положениях 1, З и 8 7-бензилксантинь б,бммоль полученного на стадии 8, замещенного в положениях З и 8 7-бензилсантина, 1,0г (7,15ммоль) 65 Ккарбоната калия и 7,15ммоль алкил-, алкенил- или алкинилгалогенида перемешивают в 5бмл абсолютного диметилформамида до полной конверсии исходного вещества (при необходимости, то еще раз добавляют карбонат калия и алкилгалогенид). Реакционную смесь нейтрализуют, сгущают, остаток смешивают с метилхлоридом и зкстрагируют дистиллированной водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают досуха, и в случае необходимости остаток очищают путем кристаллизации или хроматографии.

Таким образом получают следующие замещенньве в положениях 1, З и 8 7-бензилксантинь!: а) 7-бензил-8-циклопентил-3-(п-метоксибензил)-1-пропилксантин с вьіходом 9995 от теории и т. пл. 110 - ле б) 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(п-метоксифенил)-зтил)-1-пропилксантин с вьіїходом 7795 от теории и т. пл. 151776 70 в) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(п-метоксифенил)-пропил)-1-пропилксантин с вьіїходом 95,395 от теории и т. пл. 99 - 1017С г) 7-бензил-8-дциклопентил-3-(2-метоксизтил)-1-пропилксантин с вьіходом 97,7905 от теории и т. пл. 80 - 817С д) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3З-метоксипропил)-1-пропилксантин с вьіїходом 61,895 от теории и т. пл. 76 - вс е). 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(п-хлорфенил)-зтил)-1-пропилксантин с вьіходом 67,995 от теории в виде бесцветного масла ж) 1-аллил-7-бензил-8-диклопентил-3-(З3-метоксипропил)-ксантин с вьїходом 86,595 от теории в виде бесцветного масла.

Из полученньїх таким образом ксантинов путем варьирования заместителей в положениий З известньім 2о специалисту методом можно получать множество дальнейших производньйхх ксантина, подпадающих под общую формулу (1). 10. Замещенньсе в положениях 1 и 8 7-бензилсантинь! 6б,Зммоль полученного на стадии 9, замещенного в положениях 1 и 8 7-бензил-3-п-метоксибензилксантина смешивают с ЗОмл трифторуксусной кислотьї и перемешивают при температуре 60"С в атмосфере защитного сч ов Газа в течение 4 дней. Полученную смесь разбавляют дистиллированной водой, зкстрагируют зтилацетатом, обьединеннье органические фазьі сушат над сульфатом натрия и сгущают досуха. Остаток очищают путем і) кристаллизации или хроматографии.

Таким образом получают 7-бензил-8-циклопентил-1-пропилксантин из 7-бензил-8-диклопентил-3-2-п-метоксибензил)-1-пропилксантина; вьіход: 9095 от теории, т. пл. 21476. ч- зо 11. Введение заместителей в положениий З замещенньх в положениях 1 и 8 7-бензилксантинов

Метод А: Ме) 0О,бммоль замещенного в положениях 1 и 8 7-бензилксантина, полученного на стадии 10,75мг (0,55ммоль) Ге карбоната калия и 0,55ммоль (незамещенного или замещенного указанньмми для К » заместителями) алкил-, алкенил- или алкинилгалогенида перемешивают в З,Хмл абсолютного диметилформамида до завершения ісе) з5 реакции, в случае необходимости при нагреваний. Затем нейтрализуют, сгущают досуха, и остаток «г распределяют между метиленхлоридом и дистиллированной водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, сгущают, и остаток очищают в случае необходимости путем кристаллизации или хроматографии.

Аналогичньїм образом из 7-бензил-8-диклопентил-1-пропилксантина получают 7-бензил-8-циклопентил-3-(7-(п-метоксикарбонилфенил)-зтил)-1-пропилксантин в виде вязкого масла; вьІход: « 677 от теории. з с Метод Б: . К раствору 0,56г (2,1ммоль) трифенилфосфина в 3,5мл абсолютного тетрагидрофурана последовательно и? добавляют 0,37г (2,1ммоль) сложного дизтилового зфира азодикарбоновой кислоть! и 1,4ммоль замещенного в положениях 1 и 8 7-бензилксантина, полученного на стадийи 10. Смесь охлаждают до температурь 57С. При зтой температуре прикапьівают 1,4ммоль (незамещенного или замещенного указанньми для К 2 заместителями) ї5» алкильного, алкенильного или алкинильного спирта, и смесь перемешивают при комнатной температуре до полной конверсии исходного вещества. Сгущают досуха, и остаток очищают путем кристаллизации или

Ме, хроматографии. б Таким образом из 7-бензил-8-дциклопентил-1-пропилксантина получают следующие соединения: а) 7-бензил-8-циклопентил-1-пропил-3-(2-(2-пиридил)-зтил)-ксантин с вьходом 8795 от теории в виде і, бесцветного масла "М б) 7-бензил-8-циклопентил-1-пропил-3-(3-"З-пиридил)-пропил)-ксантин в). 7-бензил-3-(2--(цианофенил)-зтил)-8-циклопентил-1-пропил)-ксантин с вьїходом 29,796 от теории в виде бесцветного масла.

Аналогично методам 11.А) и 11.Б) можно получать производнье ксантина, которне имеют радикал Ко уже с вьшеуказанньми значениями или же со значениями, которне можно затем переводить в значения согласно

Ф) указанньім для общей формульї! (І) значениям. ка 12. Гидролиз содержащих метиловьй зфир производньїх ксантина

Метод А: 60 О,Бммоль содержащего простой метиловьій зфир производного ксантина растворяют в 5мл абсолютного ацетонитрила. Затем добавляют З00мг (ббммоль) йодида натрия и 0,З3Омл (3З,О0ммоль) хлортриметилсилана, и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре или при температуре флегмь! до завершения реакции. Реакционную смесь оохлаждают до комнатной температурь, смешивают с дистиллированной водой и зкстрагируют метиленхлоридом. Обьединеннье органические фазьі промьввают 65 раствором тиосульфата натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают досуха. При необходимости продукт очищают путем кристаллизации или хроматографии.

Аналогичньім методом получают следующие соединения: а) 7-бензил-8-циклопентил-3-(З-оксипропил)-1-пропилксантин с вьіходом 78,495 от теории в виде желтоватого масла б) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-оксизтил)-1-пропилксантин с вьїходом 90595 от теории с т. пл. 208 - 20976.

Метод Б: 4,8ммоль производного простого метилового зфира растворяют в бомл абсолютного метиленхлорида. При температуре -20 - 5"С прикапьивают раствор 0О,ббмл (б,5ммоль) трибромида бора в 7мл абсолютного метиленхлорида и перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. Реакционную смесь 7/0 промьвают дистиллированной водой, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают досуха.

Остаток очищают путем кристаллизации или хроматографии.

Аналогично получают следующие соединения: а) 8-циклопентил-3-(2-оксизтил)-1-пропилксантин с вьіходом 80,79о теории, т. пл. 21670 б) 8-циклопентил-3-(2-(п-оксифенил)-зтил)-1-пропилксантин с вьіходом 83,595 теории, т. пл. 270 -2727С в) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(п-оксифенил)-прорил)-1-пропилксантин с вьіходом 97,3905 теории, т. пл. 130 - 13276 г) 7-бензил-8-циклопентил-3-(З-оксипропил)-1-пропилксантин с вьіходом 83,690о теории, т. пл. 116 - 11776 13. Гидрогенолиз М-безил-замещенньїх произодньїх ксантина

Метод А:

ОМ моль М-бензил-замещенного производного ксантина подвергают гидрированию под давлением в присутствий 0,5іт палладия на активном угле или катализатора Перлмана в среде метанола, тетрагидрофурана или ледяной уксусной кислотьі, в случае необходимости при нагреваний, до полной конверсиий исходного соединения. Отфильтровьшвают от катализатора, фильтрат сгущают досуха, и остаток очищают путем кристаллизации или хроматографии. с

Аналогичньіїм методом получают, например, следующие соединения: а) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(п-метоксифенил)-зтил)-1-пропилксантина: о 8-циклопентил-3-(2-(п-метоксифенил)-зтил)-1-пропилксантин с вьіходом 70,6905 от теории с т. пл. 20876 б) из 1-аллил-7-бензил-8-циклопентил-3-(3З-метоксипропил)-ксантина: 8-циклопентил-3-(3-метоксипропил)-1-пропилксантин с вьіходом 71,49о5 от теории с т. пл. 174 - 17570 - в) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-"оксипропил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-оксипропил)-1-пропилксантин с вніходом 26,695 от теории с т. пл. 213 - 21570 о г) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(п--метоксифенил)-пропил)-1-пропилксантина: Ге) 8-циклопентил-3-(3-(п-метоксифенил)-пропил)-1-пропилксантин с вьіїходом 80,69 от теории с т. пл. 153 - 1542С і-й д) в присутствий палладия на активном угле в среде смеси метанола и соляной кислоть! из « 7-бензил-3-(2-карбоксизтил)-8-дциклопентил-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(2-метоксикарбонилотил)-1-пропилксантин с вьіходом 16,395 от теории с т. пл. 201 - 20370 е) из 7-бензил-8-диклопентил-3-(3-п-оксифенил)-пропил))-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-(п-оксифенил)-пропил)-1-пропилксантин с вьіходом 26,895 от теории с т. пл. 239 - 241760 « ж) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(2--(метиламинокарбонил)-зтил)-1-пропилксантина: шщ с 8-циклопентил-3-(2--(метиламинокарбонил)-зтил)-1-пропилксантин с вьїходом 67,795 от теории с т. пл. 297 - й 29870 «» з) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(3,4,5-триметоксибензиламинокарбонил)-зтил-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(2-(3,4,5-триметоксибензиламино-карбонил)-зтил)-1-пропил-ксантин с вьіхоДдоОМ 77,295 от теории ст. пл. 231-233 С «їз» и) из 7-бензил-8-диклопентил-3-(3-"(п-метилкарбонилоксифенил)-пропил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-(п-метилкарбонилоксифенил)-пропил)-1-пропилксантин с вьїходом 63,995 от теории с т. б пл. 181 - 1837С б ю) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(М-морфолинокарбонил)-зтил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(2-(М-морфолинокарбонил)-зтил)-1-пропилксантин с вьіходом 5095 от теории с т. пл. 169 - ї-о тес "І л) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-"М-морфолино)-пропил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-(М-морфолино)-пропил)-1-протжсантин с вьіходом 59,790 от теории с т. пл. 176 - 17870 м) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(2,4,6-триметоксибензиламинокарбонил)-зтил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(2-(2,4,6-триметоксибензиламино-карбонил)-зтил)-1-пропилксантин с вьіходом 47,295 от теории с т. пл. 241-243 іФ) н) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(п-(зтоксикарбонилметокси)-фенил)-пропил)-1-пропилксантина: ко 8-циклопентил-3-(3-(п-ї(зтоксикарбонилметокси)-фенил)-пропил)-1-пропилксантин с вьіходом 77,495 от теорий с т. пл. 141 - 1496 во о) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-ацетоксипропил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-ацетоксипропил)-1-пропилксантин с вьіходом 93,595 от теории с т. пл. 157 - 159760 п) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-оксибугил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-оксибугил)-1-пропилксантин с вьіходом 60,095 от теории с т. пл. 198 - 19976 р) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(п--2-оксизтокси)-фенил)-пропил)-1-пропилксантина: 65 8-циклопентил-3-(3-(п-(2-оксизтокси)-фенил)-пропил)-1-пропилксантин с вьїходом 59,69 от теории с т. пл. 168 - 1697С с) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(п-(2-(метилкарбонилокси)-зтокси)-фенил)-пропил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-(п-(2-"(метилкарбонилокси)-зтокси)-фенил)-пропил)-1-пропилксантин с вьїходом 48,195 от теории с т. пл. 139 - 1407 т) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-"М-пиперидинил)-пропил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-(М-пиперидинил)-пропил)-1-пропилксантин с вьїходом 78,495 от теории с т. пл. 152 - 1547 у) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-"М-пирролидинил)-пропил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-(М-пирролидинил)-пропил)-1-пропилксантин с вьіїходом 52,6956 от теории с т. пл. 162 - /у/0 16587"С ф) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(п-(метоксикарбонилметокси)-фенил)-пропил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-(п--(метоксжарбонилметокси)-фенил)-пропил)-1-пропилксантин с вьходом 86,595 от теории, 1Н-ЯМР (250Мгу, ДМСО-ав) б (ч/милл) - 7,11 (д, 9 - 8,8гц, 2Н), 6,79 (д, У - 8,8гц, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 3,98 (т, 9 - 7,3гц, 2Н), 3,80 (т, 9У - 7,3гц, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 3,13 (м, 1Н), 2,55 (м, 2Н), 2,07 - 1,45 75 (м, 12Н), 0,85 (т, У - 7,бгц, ЗН) х) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-метоксизтил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(2-метоксизтил)-1-пропилксантин с вьіходом 81,295 от теории с т. пл. 18570 ц) из 7-бензил-3-(2-(циклогексил)зтил)-8-дциклопентил-1-пропилксантина: 3-(2-(циклогексил)-зтил)-8-циклопентил-1-пропилксантин с т. пл. 188 - 18970 ч) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-фенилозтил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(2-фенилзтил)-1-проптлксантин с вьіходом 34,595 от теории с т. пл. 215 - 21670 ш) из 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-«(фенил)-пропил)-1-пропилксантина: 8-циклопентил-3-(3-(фенил)-пропил)-1-пропилксантин с вьіходом 28,69о от теории с т. пл. 1537 (разложение) щ) из 7-бензил-3-(3-дианопропил)-8-циклопентил-1-пропилксантина: Ге 3-(3-дианопропил)-8-циклопентил-1-пропилксантин с вьіходом 69,09о от теории с т. пл. вьіше З00"С о ь) из 7-бензил-3-(5-цианопентил)-8-циклопентил-1-пропилксантина: 3-(5-цианопентил)-8-циклопентил-1-пропилксантин с вьіходом 21,19о от теории с т. пл. 1607С (разложение) ю) из 3-(3--аминокарбонил)-пропил)-7-бензил-8-циклопентил-1-пропилксантина: 3-(3--аминокарбонил)-пропил)-8-циклопентил-1-пропилксантин с т. пл. 164 - 16576. їч-

Метод Б:

З,Зммоль М-бензил-замещенного производного ксантина растворяют в 7Омл абсолютного метиленхлорида. Ф

Затем добавляют З3,3бг (52,8ммоль) формиата аммония и 1,32г катализатора Перлмана, и полученную (Се) суспензию перемешивают при температуре флегмь! в течение двух часов. После охлаждения фильтруют над силикагелем, и фильтрат сгущают досуха. В случае необходимости остаток очищают путем кристаллизации или ї-о хроматографии. ч;Е

Аналогично можно о получать и другие гидрогенолизованнье производнье ксантина, например, 8-циклопентил-1-пропил-3-(2-(2-пиридил)-зтил)-ксантин со от. пл. 201 - 202"Сб, из соответствующего 7-бензил-8-циклопентил-1-пропил-3-(2-(2-пиридил)-зтил)-ксантина. « 14. Гидрирование нитрильньх групп в производньїх ксантина 3,Зммоль содержащего нитрил производного ксантина растворяют в 40мл метанола и 10,5мл 2595-го водного /-щ-е с раствора аммиака и гидрируют в присутствиий никеля Ренея под давлением, в случае необходимости, при ц нагреваний, до полной конверсиий исходного соединения. ,» Таким образом получают, например, 3-(4-аминобутил)-8-циклопентил-1-пропилксантин с вьіходом 40,995 от теории и т. пл. 159 - 16176. 15. Ацилирование содержащих гидроксильньсе группь! производньїх ксантина г» 1,3ммоль содержащего гидроксил производного ксантина и 0,5Змл (б,5ммоль) пиридина растворяют или суспендируют в 1Омл абсолютного метиленхлорида. При перемешиваниий при комнатной температуре

Ф прикапьувают раствор 1,44ммоль хлорангидрида карбоновой кислотьі в їТмл абсолютного метиленхлорида, и

Ге») реакционную смесь перемешивают до полной реакции исходного соединения. Затем зкстрагируют дистиллированной водой и разбавленной соляной кислотой, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и і сгущают досуха. Остаток очищают путем кристаллизации или хроматографии. і Таким образом получают следующие О-ацильнье соединения: а) 8-циклопентил-3-(2-(метилкарбонилокси)-зтил)-1-пропилксантин с вьіходом 4795 от теории и т. пл. 1497 б) 8-циклопентил-3-(2-(п--(метилкарбонилокси)-фенил)-зтил)-1-пропилксантин с вьіїходом 4795 от теорий и т. 5Б пл. 2327" в) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(п--метилкарбонилокси)-фенил)-пропил-1-пропилксантин с вьїходом 77,590 от о теории, медленно кристаллизующееся масло ко г) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3--метилкарбонилокси)-пропил)-1-пропилксантин с вьїходом 98,690о от теории, медленно кристаллизующееся масло. 60 д) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(п-(2-(метилкарбонилокси)-зтокси)-фенил)-пропил)-1-пропилксантин с вьіходом 82,195 от теории, бесцветное масло. 16. Гидролиз сложньїх зфиров карболовой кислоть! в производньїх ксантина

О,бммоль содержащего сложнозфирную группу производного ксантина растворяют примерно в 4мл тетрагидрофурана и смешивают с ораствором 0,17г (400ммоль) гидрата гидроокиси лития в 1Омл 65 дистиллированной водьї. Затем реакционную смесь перемешивают до полной конверсии исходного соединения, подкисляют разбавленной соляной кислотой и продукт отфильтровьшают, или водную фазу встряхивают с органическими растворителями. Для очистки в случае необходимости перекристаллизовьівают или подвергают хроматографии.

Таким образом получают следующие соединения: а) из 8-циклопентил-3-(3-(п-зтоксикарбонилметилокси)-фенил)-пропил)-1-пропилксантина: 3-(3-(п-(карбоксиметилокси)-фенил)-пропил)-8-циклопентил-1-пропилксантин с вьіходом 85,295 от теорипй и т. пл. 190 - 19276 б) из 8-циклопентил-3-(2-(метилоксикарбонил)-зтил)-1-пропилксантина: 3-(2-(карбоксизтил)-8-циклопентил-1-пропилксантин с вьіходом 78,595 от теории и т. пл. 265 - 26776. 70 17. Гидролиз содержащих метоксибензиламидь! производньїх ксантина 1,Лммоль содержащего метоксибензиламид производного ксантина суспендируют или растворяют при температуре 0"С в 5Омл абсолютного метиленхлорида. Затем прикапьівают раствор бмл трифторуксусной кислотьі в бмл абсолютного метиленхлорида, полученную смесь нагревают до комнатной температурь! и перемешивают до полной конверсиий исходного соединения. Затем реакционную смесь промьвают 7/5 дистиллированной водой, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают досуха. Сьтрой продукт очищают путем кристаллизации или хроматографии.

Таким образом получают следующие соединения: а) из 8-циклопентил-3-(2-(2,4,6-триметоксибензиламинонкарбонил)-зтил)-1-пропилксантина: 3-(2-карбамоилотил)-8-диклопентил-1-пропилксантин с вьіходом 64,995 от теории и т. пл. 289 - 29170 б) из 3-(3-(п-(2,4,6-триметоксибензиламино-карбонил-метиокси)-фенил)-пропил)-8-циклопентил-1-пропилксантина: 3-(3-"п--«карбамоилметокси)-фенил)-пропил)-8-циклопентил-1-пропилксантина с вьїходом 49,095 от теорий и т. пл. 224 - 22676. 18. Получение содержащих оксимь! производньїх ксантина с 2,5ммоль содержащего альдегид производного ксантина, 0,17г (2,5ммоль) гидрохлорида гидроксиламина и 0,13г (1,3ммоль) карбоната натрия смешивают в 15мл дистиллированной водьі и перемешивают при комнатной і) температуре до полной конверсии исходного соединения. Полученную смесь смешивают с метиленхлоридом и твердое вещество отсасьвают, или водную фазу встряхивают с метиленхлоридом. Сьтурой продукт очищают путем кристаллизации или хроматографии. ї- зо Таким образом получают, например, 8-циклопентил-3-оксиминозтил-1-пропилксантина с вьіїходом 6495 от теории и т. пл. 2477С из 8-диклопентил-З3-формилметил-1-пропилксантина. Ме 19. Окисление спиртовой группь! в производном ксантина до альдегидной или кетоновой группь! «о

О4ммоль содержащего спиртовую группу производного ксантина перемешивают вместе с 18Омг (0,84ммоль) хлорохромата пиридиния в 5мл абсолютного метиленхлорида до полной конверсии исходного соединения. ісе) з5 Реакционную смесь промьівают дистиллированной водой, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и «г сгущают досуха. Сьірой продукт очищают путем кристаллизации или хроматографии.

Таким образом получают, например, 8-циклопентил-3-(3-оксобутил-1-пропилксантин с вьіходом 73,390 от теории и т. пл. 223 - 2247С из 8-циклопентил-3-(3-оксибуийл)-1-пропилксантина. 20. Получение содержащих тиозфирную группу производньїх ксантина «

З,бмоль содержащего алкилгалогенидную гурппу производного ксантина растворяют или суспендируют в в с 0,42г (7,5моль) раствора гидроокиси калия в бОмл зтанола. Затем добавляют 3З,бммоль замещенного тиола, и реакционную смесь нагревают с обратньім холодильником до полной конверсии исходного соединения. Затем ;» сгущают досуха, остаток смешивают с 1н. соляной кислоть! и встряхивают с метиленхлоридом. Обьединеннье органические фазьії сушат над сульфатом магния и сгущают досуха. Остаток очищают путем кристаллизации

Мли хроматографии. ї5» Аналогично получают следующие соединения: из 8-циклопентил-3-(2-йодзтил)-1-пропилксантина:

Ме, а) 8-адклопентил-3-(2-(2-зтилтио)-зтил)-1-пропилксантин с вьіходом 71,39о теории и т. пл. 144 - 1456

Ге» б) 8-циклопентил-3-(2-(2-оксизтил)-тиозтил)-1-пропилксантин с вьіходом 95,095 теории и т. пл. 160 - 16176. 21. Омьіление нитрильной группь! в производньїх ксантина і, О,Бммоль содержащего нитрилную группу производного ксантина суспендируют или растворяют при "М температуре 107С в їмл 95 - 9796-ной серной кислотьі. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часа, добавляют 5мл водьі и 5мл метиленхлорида, органическую фазу отделяют и сгущают досуха. Остаток очищают путем кристаллизации или хроматографии. 5Б Аналогичньїм образом получают, например, из 7-бензил-3-(3-дциано-пропил)-8-циклопентил-1-пропилксантина:

Ф) 3-(3--аминокарбонил)-пропил)-7-бензил-8-циклопентил-1-пропилксантин с т. пл. 180 - 18170. ка 22. Получение содержащих алкилиодидную группу производньїх ксантина из соответствующих производньх ксантина, содержащих спиртовую группу во З, ммоль 8-циклопентил-3-(2-оксизтил)-1-пропилксантина, З ммоль тетрайодметана и /З,1ммоль трифенилфосфина смешивают в 15мл абсолютного толуола и нагревают с обратньім холодильником в течение двух часов. Затем реакционную смесь разбавляют толуолом, и органическую фазу промьвают водой и раствором тиосульфата натрия. Вьіпавшие кристалльй отфильтровьівают, органическую фазу фильтрата отделяют, промьівают водой, сушат и сгущают досуха. Остаток и отфильтрованнье кристалль! обьединяют, 65 перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов в ацетонитриле, и твердое вещество вьіделяют путем фильтрации.

Вьход: 1,Ог (77,5965 от теории) 8-диклопентил-3-(2-йодзтил)-1-пропил-ксантина в виде бесцветньїх кристаллов ст. пл. 223 -22676. 23. Окисление содержащих тиозфирную группу производньх ксантина до производньїх ксантина, содержащих сульфонильную группу 0,55г нейтральной окиси алюминия смешивают с 0,11мл водь и встряхивают до получения мелкого порошка.

Затем последовательно добавляют Змл метиленхлорида, 1,0г (1,6бммоль) оксона (- 2КНБЗО 5 Пп КНБЗО, п

К».НЗО)| и раствор 0,2г (0,55ммоль) 8-циклопентил-3-(2-(2-оксизтил)-тиозтил)-1-пропилксантина в 4мл абсолютного метиленхлорида, и полученную смесь нагревают при перемешиваний с обратньм холодильником /о в течение двух часов. После охлаждения отфильтровьшвают от твердьх веществ, последние интенсивно промьшвают метиленхлоридом, и обьединеннье фильтратьіь сгущают досуха. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле.

Вьіїход: 0,2г (91,390 от теории) 8-циклопентил-3-(2-(2-оксизтил)-сульфонилзтил)-1-пропил-ксантина в виде бесцветньїх кристаллов с т. пл. 213 - 21476. 24. Синтез 8-циклопентил-7-бензил-3-п-метокси-ксантина 5Ог (0,20моль) б-амино-1-метоксибензил-урацила вместе с 17,5г (0,21моль) бикарбоната натрия подают в 200мл метанола, и при температуре 5"С медленно прикапьівают 11мл брома (сильное вспенивание). Затем перемешивают в ледяной бане в течение двух часов. Отсасьмшвают, и два раза промьвают, каждьй раз используя 150мл метанола.

Вьход: 54,3г светложелтьїх кристаллов (82,295 от теории) б-амино-5-бром-І-п-метилбензил-урацил

Тонкослойная хроматография с использованием в качестве злюента смеси метиленхлорида и метанола в соотношений 95: 5.

Точка плавления: 2457С (разложение).

К 121,1г (0,37моль) 6б-амино-5-бром-1-п-метоксибензил-урацила добавляют 396,5г (3,7моль) бензиламина и сч ов перемешивают при температуре 80"С в течение двух часов. Охлаждают, доводят до кипения вместе с 1000мл зтанола, охлаждают и отсасьввают. Затем дополнительно промьівают холодньім зтанолом. і)

Вьход: 110,0г бельїх кристаллов (82,395 от теории) 5-амино-5-бензил-амино-1-п-метоксибензил-урацил

Тонкослойная хроматография с использованием в качестве злюента смеси метиленхлорида и метанола в соотношений 90 : 10. Точка плавления: 230 - 23176. М зо 110,0г (0,31моль) 5-амино-5-бензил-амино-1-п-метоксибензил-урацила и 52,8г (0,4Змоль) 4-диметиламино-пиридина подают в 1,6560мл диметилформамида, и при температуре 5"С прикапьівают раствор Ме 6б,Ог (0,50моль) хлорангидрида циклопентанкарбоновой кислотьь и 16б5мл диметилформамида. Затем Ге перемешивают при температуре 5 - 25"С в течение трех дней. Сгтущают в вакууме, остаток кипятят два раза, каждьй раз используя 700мл зтанола, охлаждают и отсасьівают. ісе)

Вьіход: 113,0г бельх кристаллов (81,390 от теории) «г б-циклопентил-карбониламино-5-бензиламино-1-п-метоксибензилурацил Тонкослойная хроматография с использованием в качестве злюента смеси метиленхлорида и метанола в соотношениий 95: 5. 113,0г (0,25моль) 6б-циклопентил-карбониламино-5-бензиламино-1-п-метоксилбензилурацила смешивают с 1300мл водьі и б5Омл зтанола, добавляют 83,3г (1,1моль) гидроокиси кальция и ЗЗОмл 5095-о0й гидроокиси « Натрия, и перемешивают при температуре 100"7С в течение 20 часов. Смесь сгущают в вакууме (отгоняют только Ше) с зтанол). Водньій остаток охлаждают, при охлаждении льдом доводят до значения рН 2 путем добавления концентрированной соляной кислоть и отсасьівают. ;» Вьход: 93,0г бежевьїх кристаллов (86,495 от теории) 7-бензил-8-диклопентил-3-п-метоксибензил-ксантина

Тонкослойная хроматография с использованием в качестве злюента смеси метиленхлорида и метанола в боотношении 90 : 10. Точка плавления: 1727С. ї5» Аналогично описанному способу получают сведеннье в таблице соединения общей формуль! (І) о в,

Ге») /

Я. (22) М | й- со А М ? о М "А І в. где Ку - н-пропил,

Ез - циклопентил,

ГФ) Ра - водород. іме) 60 б5

Таблица 2

Соединение Ко Точка плавления

Мо. ос сносНносНосМ 5300 2 снасносНносСНнІснсМ 160 то 3 СНоСНоОСН 185 4 СНоСНоСНоОСНЗ 174 - 175 5 сСНн»СНоОоН 216 15 6 сСНосСноСНооН 213-215 7 СНнІСН сосну 149 20 З СсН»СНнІСнОоСОсН 157-159 9 сносшсОооНн 265-267

СНОСНОСООсСНІ 201 - 203 с 11 СН»СНОСОМНО 289-291 о 12 СНОСНОСОМНеН 297 - 298

Із 221-233

ОС - (о)

СН, -СН, СОМНСН, Осн» (Се)

Осн; со 14 169-171 - « "сНн,сн,Со- М о шо

Із ССС 198 - 199 « дю 16 СС СОСНя 223-224 З і- І7 сносн-Мон 247 ;»

ЧК» (о) (о) «со 20 "і (Ф, ко бо 65

Соединение до Точка плавления

Мо. с 9 18 СНоСНоСНо СНО МН 159 - 161 19 176 - 178 сн,сн,Ссн,- М о 70 У, 20 152-159 сн,сн, сн, -М у 21 215-216 я 22 188 - 189 7 с) 23 153 с

СН.,СНо СН, - о 4 270-272 сне си, Ще щ щ 25 239-241 ФУ сньсньсну( в Ф се) 26 208 - снес, сь 27 153 - 154 « сн,сН, сн, 4 Й - с ;» їх (о) (о) со "м

Ф) іме) 60 65 соединение ру, точка плавления 2 о

Мо. с 9 28 232 сн, се, Яр осо, 29 І8ВІ - 183 70 сн.,снв сн, Щось 30 190- 192

СНУСНо СЕ, нь соон 31 141-143 сн.сн. сн, 4 СООБЕ 32 225-226 сн.сн, сн, ЯЙ-сь сом, зв 33 139 - 140 с (8) сн,сн. сн, ОСНО СНО ОАс 34 СНоСНоСНООСНЗ ВІН 257-258 м 292 - 293 Ф сн.,сн,сн, 4 й- ї-о

ВІН |се) 35 « 36 СНоСНОСНоОсСН» ВЕН 137 - 138

КЛеСНоОРЕ « то 37 298-299 З с з» снеси, -й-з

ВІН їх (о) (о) с "і

Ф) ко бо б5

Совединениє Ва Точка плавления

Мо. ор 9 38 СНоСНоОСНЗ ВАН 293-294 39 256 - 258 70 сн.,сн, Що кН 40 311 си, с д-осв,

КН

41 2350 ск з 0 42 265 - 267 «Су се 43 322 о

СНО (й- НН; 44 259 - 260 м у й (Се) 45 165-169 (Се) з сн, до сн, ОН « 46 (СН2)-85-ЕЄ 144 - 145 41 «СН2)-54сНою-ОН 160 - 161 « 48 168 - 169 -о с свусьсну-- осн, сн,о з с» (е)) (е)) со і (Ф) ко 6о 65

Соединение до Точка плавления

Мо. с 49 162 - 163 сН.,СН. СН. М 5 191 - 193 сн, с, 4 остьссох зі 179 - 181 сн, СН - у

М

52 І87- 189 сн,сВ., сво - Х ,;

М

53 167 - 168

СН. СНО СН - Х /

М сч 54 СНоСНаг502СНо СНО ОСОСН 171-172 о 55 162 - 163 сн.,сн.,-М о Кк / й. 56 141-142

Ге) снусв МН б -1 со 57 | 231-232 « сьсе(/ У остов, 58 255 - 256 «

Ї дать - с сн.сн.,-М 5 ц хх у

Із» їх

Ф

Ф со 50 "м

Ф. о) бо 65

Соединение Во Точка плавления

Мо. с 2 59 201 - 201 сн.,сн, в М т 60 (СНо)ЗСОМНа 264 - 265 70 61 224-226 сн, сн, - (У всх -соон 62 195 - 196 - 63 168 - 196 сН.сНІСН- КК Х ) 64 231 с сн.сн, форс сн. он о 65 235 - 236 сн.-св. Я У сюв, М 66 310-311 Ф (Се) сн. сн, соон о 67 196 - 197 « 7 7 7з по 68 246 - 248 « / х з с сн.сн,-М 5 . К/ ;» їх (22) (22) со 50 що

Ф) іме) бо б5

Соединение КК» Точка плавления

Мо, Шо 9 69 160 сн.-сн, «У от, -СОМ(СНз); 70 СН»СНа.ЗОсСНІсСНнОоН 213-214 71 265 - 266 сно си, «У св, 9» т 188

СН. СН, Я х о 73 163 - 164

СН, СН. С, - Мов с 7 сносщОошеНоон 225 - 226 о 75 210 сн. сн, (У МН» Ме м 76 214-21590 Ме 7 "о (Се) сн, сн, «Уе їй о щі 7 ! 169. 170 т сн. сн, СН, -М МА-СОСН.

М / « 20 78 162 - 163 З с а сн. сн, СН. -М М--СН) ;» к / чї» (22) (22) со що

Ф) іме) 60 65

Соєдинение Ва Точка плавления

Мо. с й 79 253-254 к-Н сн,сн., СН, 4 - к/ 36- 137 76 850 1 сн.сн, СН, -Х у

М х сОсн. " ВІ 216-217 сно сне СН, -4 )

М х

БО» СНУ 82 146 - 147 сн.сНУ СНО -4 у ій сч чн о 83 218-220 сн.сН.сН - МН пані 84 (к)-СПІСНСН(ОНСН 198 - 199 ФУ 8 307 - 308 о о; сн.сн, 50; МН» « 86 225 - 226 сн, св, У з МНН « 7 87 190 - 191 3 с з» сн.сн, Я У волю, їх

Ф

Ф со 50 м

Ф) о бо 65 боединениє Ко Точка плавления

Мо. С 9 яв СЕОСНОоМНСОСНЗ 268 - 269 89 160 0 сн. СН. ОСН. СН, - М М-50, СНз 90 254 - 255 сне сн, МНАСО-Ку / М а 267 - 268 сн.сн. МНАСО- ( -Н

Ме -метил її - зтил

Рі - фенил сч

Соединения общей формуль! (І) можно использовать в комбинации с другими предлагаемьми активньми о веществами, в случае необходимости также в комбинации с дальнейшими фармакологически активньми веществами. В качестве пригодньїх препаратов следует, назвать, например, таблекти, капсульі, суппозитории, растворьі, соки, змульсии или способнье к диспергированию порошки. Соответствующие таблетки можно получать, например, путем смешивания активного вещества или активньх веществ с иИзвестньми ї- вспомогательньми веществами, как, например, инертньіми разбавителями, такими, как, например, карбонат или б фосфат кальция, или молочньй сахар, разрьїхлителями как, например, кукурузньім крахмалом или альгиновой кислотой, связующими, как, например, крахмалом или желатиной, смазками, как, например, стеаратом магния со или тальком и/или средствами для обеспечения продленного действия, как, например, «о карбоксиметилцеллюлозой, ацетатфталатом целлюлозьі или поливинилацетатом. Таблетки могут также

Зо состоять из нескольких слоев. «

Драже можно получать путем нанесения покрьтия полученньїх аналогично таблеткам ядер с обьічно используемьмми в зтих целях средствами, такими, как, например, коллидон или шеллак, гуммиарабик, тальк, двуокись титана или сахар. Для обеспечения продленного действия или предотвращения несовместимости « ядро может также состоять из нескольких слоев. Кроме того, для достижения продленного зффекта оболочка драже таюже может состоять из нескольких слоев, причем можно использовать упомянутье для таблеток в) с вспомогательнье вещества. » Соки, содержащие предлагаемье активнье вещества или их комбинации, могут еще дополнительно содержать сладкие вещества, как, например, сахарин, цикламат, глицерин или сахар, а также улучшающие вкус вещества, как, например, ароматические вещества, как ванилин или апельсиновьій зкстракт. Кроме того, они могут также содержать содействующие суспендированию вещества или загустители, как, например, натриевую ве соль карбоксиметилцеллюлозьї, сшивающие агентьії, как, например, продуктьі конденсации спиртов жирного б ряда и зтиленоксида, или защитнье вещества, как, например п-оксибензоать.

Иньекционнье растворьі получают обьчньм образом, например, путем добавления консервирующих

Ме средств, как, например, п-оксибензоатов или стабилизаторов, как, например, солей щелочньїх металлов или со 20 зтилендиаминтетрауксусной кислоть, и их наполняют в иньекционньсе бутьілки или ампуль.

Капсульі, содержащие одно или несколько активньїх веществ или их комбинации, можно получать, например, "М за счет того, что активнье вещества смешивают с инертньіми носителями, как, например, молочньім сахаром или сорбитом, с последующим включением в желатиновье капсуль..

Пригоднье суппозиторий можно получать, например, путем смешивания с предусмотренньіми для зтого 22 носителями, как, например, нейтральньми жирами, или полизтиленгликолем или его производньми.

ГФ) Терапевтически активная доза составляет для взрослого человека от 1 до 800мг, предпочтительно от 10 -

Зб0бОмг в сутки. о Нижеследующие примерьії иллюстрируют возможнье фармацевтические композиции. во 65 Стеарат магния Б мг

Мелкоразмельченное активное вещество, молочньій сахар и часть кукурузного крахмала смешивают друг с другом. Смесь пропускают через сито, затем увлажняют раствором поливинилпирролидона в воде, смешивают, во влажном состоянии переводят в гранулят и сушат. Гранулят, остаток кукурузного крахмала и стеарат магния пропускают через сито и перемешивают. Смесь спрессовьввают в таблетки пригодньїх формь! и величинь. ді й 111111 лоомо

Мелкоразмельченное оактивное вещество, часть кукурузного крахмала, МОлОчЧНЬЙй сахар, микрокристаллическую целлюлозу и поливинилпирролидон смешивают друг с другом, смесь пропускают через сито, и вместе с остатком кукурузного крахмала и водь! перерабатьвают в гранулят, которьій сушат и пропускают через сито. Затем добавляют натриевую соль карбоксиметилового крахмала и стеарат магния, смешивают, и смесь спрессовьівают в таблетки пригодной величинь. с

Claims (8)

Формула винаходу о

1. Производнье ксантина общей формульі (І) где о В - 4 / (о)

В і.К М І Те Х ()

А. п їй М «І (о); М Вк, « з Кі - водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 3-6 атомами углерода, алкинил с 3-6 атомами 7 углерода, с ЕК» - водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами или алкинил с 2-8 атомами углерода, з замещеннье группами -505,Кв5, -5-Кь, где Кь означает алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенньій или замещенньй группами ОН, МКК», в которой Ко означает водород, незамещенньїй или замещенньй циклоалкил с 3-6 атомами углерода, неразветвленнье или разветвленньюе алкил, алкенил или алкинил с 1-10 атомами ї» 395 углерода, предпочтительно алкил с 1-4 атомами углерода, незамещеннье или замещеннье гидроксилом, замещенньїм или незамещенньм фенилом, замещенной или незамещенной амино-группой или алкокси-группой (є) с 1-8, предпочтительно 1-4, атомами углерода, или группу -СНо)1-МНСООК», в которой т - целое число 1, 2, б» З или 4, а Ка - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил или алкинил с 2-4 атомами углерода, или бензил или фенил, незамещеннье или однократно или многократно замещеннье группой ОСНз, а К;, означает (Се) 50 водород, незамещенньй или замещенньй циклоалкил с 3-6 атомами углерода, неразветвленнье или що разветвленнье алкил, алкенил или алкинил с 1-10 атомами углерода, незамещеннье или замещеннье гидроксилом, незамещенньм или замещенньм фенилом, незамещенной или замещенной амино-группой, или алкокси-группой с 1-8 атомами углерода, или группу -«СНо)т-МНОСООГ», в которой т и Кая имеют вьішеуказаннье значения, или К 5 и К,; вместе с атомом азота образуют насьщенное или ненасьщенное пяти- или 59 шестичленное кольцо, которое в качестве гетероатомов может содержать азот, кислород или серу, причем ГФ) гетероцикл может бьїть замещенньім неразветвленньм или разветвленньм алкилом с 1-4 атомами углерода, т или может включать один оостаток из групп, включающей кислород, кеталь, группьі -(СНо)й-МН», -«СНо),МН-алкил, где алкил имеет 1-4 атома углерода, во -(СНо)в-М-(алкил)», где каждьій алкил имеет 1-8 атомов углерода, -«"СНо)-МНСОО»в, в которьїх п означает число 2, 3, 4, а Кая имеет вьішеуказаннье значения, галоген, группу -СМ, -МО 5, МН», -ОН, -«СООН, -5ОЗН, -СНЬМКеК» или -СОМКоК», в которьїх Кб и К7 имеют вьішеуказаннье значения, -ОКа, -СООКа или -505-Ка', в которьїх Ка имеет вьішеуказаннье значения, или К 5 означает группу МНо, или ОСОК;а или МНСОБК», в которьїх Ка имеет вьішеуказанньсе значения, или бо ЕР» означаєт алкил с 1-8 атомами углерода или алкенил или алкинил с 2-8 атомами углерода, замещеннье группами -СН, -СНОМЕКК;, где Ке и К; имеют вьшеуказаннье значения, по меньшей мере одной гидроксильной-группой, группой -ОКа, где Ку имеет вьішеуказаннье значения, группой МК Кк, где Кв и К7 имеют вьішеуказаннье значения, группой -МНСОК 8, где Ка имеет вьшеуказаннье значения, группой -МНСОМАКоК;, где Ко и К; имеют вьішеуказаннье значения, галогеном, группой -ОСОК 8, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, группами -ОСН СОН, -ОСНЬСООК»;», где Ка имеет вьшеуказаннье значения, -МНСОМН-фенилом, группой -ОСНО-СОМЕеК;, где Ко и К, имеют вьішеуказаннье значения, группами -осСносСнНоОонН, -505-СНО-СН.-О-СОКа, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, группой -ОСН 5-СНО-МК ем», где Кб и К7 имеют указанньсе значения, группами -505-СНь-СНО-ОН, -СОМНЗО»Ка, 70 -СНоСОМНБЗО»оК;а или -ОСНЬСНоОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, группой -СООН, -СООК в, где Ка имеет вьшеуказаннье значения, группой -СОМК Ку, где Ко и К; имеют вьішеуказаннье значения, группами -СНО, -ЗКа, -ЗОКа или -502Ка8, где Кая имеет вьішеуказаннье значения, группами -ЗО3зН, -502МКК», где Кб и К; имеют вьшеуказаннье значения, группой -ОСН 5-СН»ОСОМ»;», где Ка имеет вьшеуказаннье значения, группами -СН-МОН, -СНА-МОК 8, где Кая имеет вьішеуказаннье значения, группами -СОК 9 или

7/5. "СН(ОН)К», в которьіх Ко означает алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил или алкинил с 2-4 атомами углерода, незамещенньй или замещенньїй фенил, незамещенньй или замещенньй бензил, или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, группой -СН(ОКа)», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, группой -СН-СН-К 10, где Кліо означаєт группьії -СООК» или -СНоОкК», в которьїх Ка имеет вьішеуказанньсе значения, группьії -СОМК КУ или -СНоОМАКаК7 в которьїх Кв и К7 имеют вьішеуказаннье значения, водород, алкил с 1-3 атомами углерода, или незамещенньй го или замещенньй фенил, группой ОСОМК»К», где Ко и К7 имеют вьішеуказаннье значения, остатками формул Носет диви рі МН / ! Ні сч 2 Н , МН. и мн оЗнн, / о причем К.4 означаєт водород, метил, или незамещенньй или замещенньїй фенил, или незамещенньми или однократно или многократно замещенньми метилом 1,3-диоксоланом или 1,3-диоксаном, фенилалкилен с 1-6 атомами углерода в алкиленовой части, фенилалкенилен с 2-6 атомами углерода в о алкениленовой части или фенилалкинилен с 2-6 атомами углерода в алкиниленовой части, причем фенильное («о кольцо незамещено или непосредственно, или Через алкилен с 1-4 атомами углерода одно- или многократно замещено одним или несколькими остатками, вьібранньми из группьї, включающей алкил с 1-3 атомами о углерода, -СМ, -«СНоМКекК»;, где Кв и К7 имеют вьішеуказанньсе значения, -МО», -ОН, -ОКав, -СНО-МН-ЗО2-Ка, где «Ж Ка и -МНСОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -МНСОМК Ку, где Ке и К; имеют вьішеуказаннье значения, галоген, -ОСНОК 8, где Ка имеет вьшеуказаннье значения, -ОСН оСООН, -ОСНЬСООКк,; и -СН»ОСОкК в, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -502Кб5, где К5 имеет вьішеуказанньсе значения, -ОСНО-СОМК ок», где Кв и К7 имеют вьішеуказанньсе значения, « -ОсСньсСнНЬОн, -ОСНо-СНО-МКеК;, где К; и Ку; имеют вьшеуказаннье значения, -СОМНВО ов и 0 с -ОСНЬСНЬОК»;., где Ка имеет вьшеуказаннье значения, -СООН, -СООК 85, где Ка имеет вьшеуказаннье й значения, -СЕз, циклопропил, -СОМК»К», где Ке и К7 имеют вьішеуказанньсе значения, -СНООН, -СНоОкК»а, где Ка и"? имеет вьішеуказанньсе значения, -СНО, -5Ка, -ЗОКа и -502Ка8, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«ЗО3ЗН, -302МКеК»7, где Ке и К7 имеют вьішеуказанньєе значения, -ОСНО-СНоОСсСОкК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«СНАМОН, «» -СН-АМОК» з, где Ка имеет вьішеуказанньсе значения, -СОКо и -СН(ОН)К»о, где Ко имеет вьішеуказаннье значения, -«СН(ОК»в)», б -МНСбОК в и -СНОСОМНЗО» На, где Ка имеет вьішеуказанньсе значения, Ге»! -СНАСН-К о, где К/о имеет вьішеуказаннье значения, -ОСОМК м», со 50 -Сн.-0о-сСОоМКеКУ и -«СНо-СНО-О-СОМК КК», где Ке и К7 имеют вьішеуказаннье значения, остатки формул - | МН. : і "З Нео и І ХХ - й МН . / , Д , ГФ) - іме) причем К.1 имеет вьішеуказаннье значения, и незамещеннье или однократно или многократно замещеннье метилом 60 1,3-диоксолан и 1,3-диоксан, циклоалкилалкилен с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-6 атомами углерода в алкиленовой части, циклоалкилалкенилен с 3-7 атомами углерода циклоалкильной части и 2-6 атомами углерода в алкениленовой части, циклоалкилалкинилен с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 2-6 атомами углерода алкиниленовой части, причем циклоалкил или непосредственно, или через алкилен с 1-4 атомами 65 углерода одно- или многократно замещен остатками, вьібранньіми из группьї, включающей -СМ, -СНОМА КК», где Кв и К7 имеют вьішеуказаннье значения, 0, -ОН, -ОКа, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -МК 5К7,

где Кб и К7 имеют указаннье значения, -МНСОК», где Ка имеет вьішеуказанньсе значения, -МНСОМКеК», где Ке и К7 имеют вьішеуказаннье значения, галоген, -ОСОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -ОСНЬСООН, -ОСНЬСООК»,» и -СНООСОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -50 Ко, где Ко имеет вьішеуказаннье значения, -ОСНО-СОМК Кк», где Ко и К7 имеют вьішеуказанньсе значения, -ОСНоСН2ОН, -ОСНО-СНо-МКеК»;, где Ко и К7 имеют указанньсе значения, -ОСНЬОЬСНЬОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СООН, -СООК я, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СОМАК 6К;, где КК; и К; имеют вьішеуказаннье значения, -СН ОН, -СНЬОК»., где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СНО, -5Ка, 70 -ЗОКа и -502К8, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -5О3ЗН, -302МКеК»7, где Ке и К7 имеют вьішеуказанньєе значения, -ОСНО-СНоОСсСОкК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«СНАМОН, -СН-АМОК» з, где Ка имеет вьішеуказанньсе значения, -СОКо и -СН(ОН)К», где Ко имеет вьішеуказаннье значения, -СОМНЗО»Ка, -СН(ОК в)» и -МНСООК», где Ка имеет вьішеуказанньсе значения, -СНАСН-К о, где К/о имеет вьішеуказаннье значения, -ОСОМК м»,

-Сн.-0о-сСОоМКеКУ и -«СНо-СНО-О-СОМК КК», где Ке и К7 имеют вьішеуказаннье значения, остатки формул Но АВ. ян М МН / А / / І /

МН. 00 МНозКн 2 сч причем К.4 имеет вьішеуказаннье значения, о и незамещенньсе или однократно или многократно замещеннье метилом 1,3-диоксолан и 1,3-диоксан; А-алкилен с 1-6 атомами углерода, А-СОМН-алкилен с 1-6 атомами углерода в алкиленовой части, А-СОМН-алкенилен с 2-6 атомами углерода в алкениленовой части, А-СОМН-алкинилен с 2-6 атомами углерода в алкиниленовой части, А-МН-СО-алкилен с 1-6 атомами углерода в алкиленовой части, А-МН-СО-алкениленс /їч- 1-6 атомами углерода в алкениленовой части, А-МН-СО-алкинилен с 1-6 атомами углерода в алкиниленовой части, А-алкенилен с 1-6 атомами углерода Ф или А-алкинилен с 1-6 атомами углерода, причем А представляет собой связанное через атом углерода или (Се) азота 5- или б--ленное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатомов азот, кислород или серу и незамещенное или одно- или многократно замещенное радикалами, вьібранньїми из группьі, включающей і алкил с 1-4 атомами углерода, галоген, -ОКа, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СМ, -МО », -МН», чІ -СНЬОМКеК;, где Кб; и К7 имеют вьішеуказаннье значения, -ОН, 50, кеталь, -СООН, -50 зЗН, -СООК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«СОМК 6К7, где Ке и К7 имеют указаннье значения, -«СОКо, где Ко имеет вьішеуказаннье значения, -50 5-Кав, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«СОМК КК, где Ко и Ку имеют « вьшеуказанньсе значения, и остаток формуль! Кз - циклоалкил с 3-7 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй радикалами, - с Ю ц . и?» і! '

о . ве - вьібранньіми из группьї, включающей -О, -ОН, -ОКа и ОСОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, или (2) фенил, незамещенньїй или замещенньй радикалами, вьібранньіми из группьї, включающей -ОН, галоген, -ОКа, б где Ка имеет вьішеуказаннье значения, алкил с 1-4 атомами углерода, предпочтительно -СН 3-, -МН»о, -СООН, -5БОЗН, -СООкКв и (се) -ОСНЬСООК; в, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СМ, «м -ОСНЬСОМКЬК», где Ке и К7 имеют вьішеуказаннье значения, норборнан, норборнен, дициклоалкилметил с 3-6 атомами углерода в каждой цикло-алкимльной части, предпочтительно дициклопропилметил, адамантан или норадамантан, или -СН-СН-фенил, причем фенильное кольцо одно- или многократно замещено метокси-группой, гидроксилом или галогеном, ІЗ,3,0|-бициклооктан, или связанньй через атом углерода пиперидин или фуран, (Ф) К; - водород, метил или бензил, причем бензил незамещен или замещен 1-3 метоксигруппами, ГІ СНаі-0-СНо-, СНі-5-СН»-, остаток формуль! привалоилоксиметил или -«СНо-СНАСН», бо НІ -О-СН, - при зтом Ку не может иметь то же самое значение, что и Ко, 65 смесь их изомеров или отдельнье изомерь! и их фармакологически переносимье соли.

2. Производнье ксантина общей формульі (І) по п. 1, в которой

Ку - метил, зтил, н-бутил, аллил, причем особенно предпочтительнь!м является н-пропил, Ко - зтил, алкил с 2 атомами углерода или неразветвленньй алкил с З атомами углерода, замещенньй остатками, вьібранньіми из группьії, включающей -СМ, СНОМК 7, где Ке и К7 имеют указанньсєе в п. 1 значения, -ОН, -ОКа;, где Ка имеет указанньюе в п. 1 значения, -МК 6К7, где Ко и К7 имеют вьішеуказаннье значения, -МНСОК в, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -МНСОМКН, где Ке имеет вьішеуказаннье значения, галоген, -ОСОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -ОСН СОН, -«ОСНЬСООК», где Кая имеет вьішеуказаннье значения, -ЗК 5 и -ЗО02Кь, где Ке5 имеет указаннье в п. 1 значения, -ОСН 2-СОМКеК;, где К; и К; имеют вьішеуказаннье значения, -ОСН 2СНоЬОН, ОСНЬО-СНоО-МКеК;, где Ко и К; имеют вьішеуказаннье значения,

7/0. бОМНЗО» в, -«СНаСОМНЗО»Ка и -ОСНоОСНоОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, «-«СООН, -СООК в, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«СОМК Кк», где Ке и К7 имеют вьішеуказаннье значения, -СНО, -5Ка и -302Кав, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -50 3Н, -502МКеК;, где Ко и К; имеют вьішеуказаннье значения, -«ОСН 5-СНЬОСОК»;», где Ка имеет вьшеуказаннье значения, -МОН, -МОК 8, где Ка имеет вьшеуказаннье значения, -СОК я и -«СН(ОН)К», где Ко имеет указаннье вьіше в п. 1 значения, -СНАСН-К 49, 75 де Ко имеет указаннье вьіше в п. 1 значения, ОСОМК СН, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, остатки формул причем т» / | ра а До Н й МН; 7 мно, Ку/4 имеет указанньсе вьіше в п. 1 значения, с и незамещеннье или однократно или многократно (предпочтительно однократно) замещеннье метилом о 1,3-диоксолан и 1,3-диоксан, бензил, фензтил или фенилпропил, замещеннье остатком из группьї, включающей алкил с 1-3 атомами углерода, -СМ, -«СНЬМКК», где Кб и К7 имеют вьішеуказаннье значения, -МО», -ОН, -ОК; и -МНСОК», где Ка, имеет вьішеуказаннье значения, -МУНСОМК Ку, где Ке и К7 имеют вьішеуказаннье значения, галоген, -ОСОКв, - где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -ОСНЬСООН, -ОСНЬСООК» и -СНООСОК в, где Ка имеет вьішеуказаннье Фо значения, -«502К5, где К5 имеет вьішеуказанньсе значения, -ОСНО-СОМК ок», где Кв и К7 имеют вьішеуказанньсе значения, (Се) -ОСНЬСНЬОН, -СНОСОМНЗО» Кв, где Ка имеет вьішеуказанньсе значения, «со -ОСнНО-СНо-МКеК»;, где Ко и К7 имеют вьішеуказанньсе значения, -СОМНБЗО»Ка, и -«ОСНЬСНЬОК», где Ка имеет вьішеуказанньсе значения, « -СООН, -СООК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СЕз, циклопропил, -СОМКеК», где Кв и К7 имеют вьішеуказаннье значения, -«СН ОН, -СНоОКа, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СНО, -5К 8, -ЗОКа и -302Кав, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -50 3Н, -502МКеК;, где Ко и К; имеют вьішеуказаннье « значения, -ОСН 2-СНоООСОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«СН-МОН, СНАМОК 8, где Ка имеет ввішеуказаннье значения, -СОК 9 и -СН(ОН)Ко, где Ко имеет вьшеуказаннье значения, -СН(ОК 8)». и т с -МНСООК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СНАСН-К 10, где Кіо имеет вьішеуказаннье значения, ч» -ОСОМК ек», -«СНь-0О-СОМК ек; и -«СНь-СНь-О-СОМК Кк», где Ке и К; имеют вьішеуказаннье значения, остатки " формул чн Нео, АВ МН МН М Ф / шо, ра пк Д , Ф Н Мн, мно см, о 50 . причем КК) имеет вьішеуказаннье значения, і и незамещеннье или однократно или многократно (предпочтительно однократно) замещеннье метилом 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан, а если ОКа, предпочтительно означает ОСНз, то фенил может бьїть также замещен трехкратно; циклоалкилалкилен с 3, 4, 5 или б атомами углерода в циклоалкильной части и 2-3 атомами углерода в ГФ) алкиленовой части, причем циклоалкил незамещен или однократно замещен радикалом, вьібранньм из группьї, кю включающей -СМ, -СНоМК м», где Ко и К7 имеют вьішеуказаннье значения, 50, -ОН, -ОКа и -МНСОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -МКеК»7 и -МНСОМК»К», где Ко и К7 имеют вьішеуказаннье значения, галоген, -ОСОК, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -ОСНаСООН, 60 -ОСНЬСООКк» и -СНООСОК В, где Ка имеет вьішеуказанньсе значения, -302Кь, где К5 имеет вьішеуказаннье значения, -ОСН 2-СОМКеК;, где КК; и К; имеют вьішеуказаннье значения, -ОСНЬСНЬОН, -ОСнНО-СНо-МКеК»;, где Ко и К7 имеют вьішеуказанньсе значения, -ОСНЬСНьЬОК» и СООК»в, где Ку имеет вьішеуказанньсе значения, бо -СООН, -СОМЕ»К», где Ке и К7 имеют вьішеуказанньсе значения,

-СНЬОН, -СНоОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СНО, -ЗКа, -ЗОКа и -502К8, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -5О3ЗН, -302МКеК»7, где Ке и К7 имеют вьішеуказанньєе значения, -ОСНО-СНоОСсСОкК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«СНАМОН, -СН-АМОК» з, где Ка имеет вьішеуказанньсе значения, -СОКо и -СН(ОН)К»о, где Ко имеет вьішеуказаннье значения, -«СН(ОК»в)», -МНСООК в и -СОМНЗО»Ка, где Ка имеет вьішеуказанньсе значения, -СНАСН-К о, где К/о имеет вьішеуказаннье значения, -ОСОМК м», 70 -Сн.-0-СОоМКеК, и -«СНо-СНь-О-СОМК 7, где Кб; и К7 имеют вьішеуказанньсе значения, остатки формул причем К.4 пси, МН / МН / | ре - Но й Н Мн; мно см, имеет вьішеуказаннье значения, и незамещеннье или однократно или многократно (предпочтительно однократно) замещеннье метилом 1,3-диоксолан и 1,3-диоксан, радикал формул А-СНо-, А-СНО-СНь- или А-СНЬ-СНо-СНо-, А-СО-МН-СНо-, А-СО-МН-СНо-СНо- или А-СО-МН-СНо-СНо-СНь-, причем А означаєт связанное через атом углерода или азота 5- или б-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатомов азот, кислород или серу, и незамещено или однократно или многократно замещено алкилом с 1-4 атомами углерода, группами хО, ОН, СОКо,где Ко имеєт СМ ввішеуказаннье значения, МН», 5025-Кв, СООК» и ОК, где Кая имеет вьішеуказаннье значения, СОМК Кк», где Ке о и Ку имеют вьішеуказаннье значения, при зтом радикаль! Кз и Ку. имеют указанньє; в п. 1 значения, смесь их изомеров или отдельнье изомерь! и их фармакологически переносимье соли.

3. Производнье ксантина общей формульі (І) по п. 1, в которой в. Ку - пропил, Фо ЕР» имеет указанньєв в п. 1 значения, Ез означает один из следующих остатков: (Се) а тк означает (З у; / / он « о - - он ;» / / ть о Ф он он Ме з (се) 50 водород, ще смесь их изомеров или отдельнье изомерь! и их фармакологически переносимье соли.

4. Производнье ксантина общей формуль! (І) по одному из пп. 1-3, в которой Ко представляет собой неразветвленньй алкил с 2 или З атомами углерода, замещенньй гидроксилом, группами -СМ, -СООН, -СООК», где Ка имеет указанньсе в п. 1 значения, в частности группами -СООСН з или -«СООС»ОНЬв, -ОСОСН», -ОСОС»ОНв, -СОМКоК» или -МКеК»7, в которьїх Кб и К7 имеют указанньєе в п. 1 значения, «МОН, или связанньім ГФ) через атом углерода 5- или б-членньм азотсодержащим, в случає необходимости описанньм вьше 7 гетероциклом, смесь их изомеров или отдельнье изомерь! и их фармакологически переносимьге соли.

5. Производнье ксантина общей формуль! (І) по одному из пп. 1-4, в которой Ко означает А-алкилен, А-СОМН-алкилен или А-МН-СО-алкилен, где алкилен имеет 1-3 атома углерода, причем А означаєт связанньй бо через атом углерода или азота 5- или б--ленньій гетероцикл, в качестве гетероатомов содержащий азот, кислород или серу и незамещенньй или однократно или многократно, предпочтительно однократно, замещенньій алкилом с 1-4 атомами углерода, галогеном, группами -СМ, -МО», -МН»о, -ОН, 50, -СНЬМЕАК», -СОМКеК; или -«СОМК»еК»;, в которьіх Ке и К; имеют указаннье в п. 1 значения, кеталем, группами -СООН, -ЗОЗН, -ОК8в, -«СООК;а или -505-Ка, в которьїх Ка имеет указаннье в п. 1 значения, -«СОК о, где Ко имеет 65 указанньє в п. 1 значения, или группой о смесь их изомеров или отдельнье изомерь и их фармакологически переносимье соли. Г; !

«. , Ме; 70 6. Производнье ксантина общей формульі (І) по одному из пп. 1-5, в которой Е» - СНЄСНЬОН, СНОСНоОСОСН 5, (СНо)ЗЗОСОСН 3, (СНО)ЗОСсН з, СснНьСнНьЬСОсНн», СНЬСНЬСН(ОНСН», СНОСНЬСООСН з, СсНоСнНоСОМН», (СНо)ЗСОМН», СНОСНАМОН, (СНо)ЗСМ, -бньЬсСнЬЗСНьЬСНз, -СНьСнНьЗСнНьСНЬОН, -«СНоСНьВОСНЬСНоОН, 75 СснсСНнІЗООСНьСНоОСОсСН », А-(СН»о)» или А-(СН»)з-, где А представляет собой связанное через атом углерода или азота 5- или б--ленное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатомов азот, кислород или серу, Ез - один из следующих остатков: - смесь их - /, , А он сч 7 о о . он ча ; ,; А Фо 7 (Се) Ге) (се) « изомеров или отдельнье изомерь! и их фармакологически переносимьсе соли.

7. Производньюе ксантина общей формуль! (І) по одному из предьідущих пунктов, в которой остаток Кз означаєт незамещенньй циклопентил. «

8. Фармацевтическая композиция с антагонистической в отношений аденозина активностью, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемьй носитель и по меньшей мере одно активное - с вещество, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит по меньшей мере одно "з соединение общей формульі (І) , о где Кк 4 В / т» кс

Ге). І Ге») А. й З (0) о М М / і І! "І Е. 2 Кі - водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 3-6 атомами углерода, алкинил с 3-6 атомами 22 углерода, Ге! ЕК» - водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами или алкинил с 2-8 атомами углерода, замещеннье группами -502К5, -3-К5, где Ко означает алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенньй или де замещенньй группами ОН, МКК», в которой Ко означает водород, незамещенньїй или замещенньй циклоалкил с 3-6 атомами углерода, неразветвленнье или разветвленньюе алкил, алкенил или алкинил с 1-10 атомами 60 углерода, предпочтительно алкил с 1-4 атомами углерода, незамещеннье или замещеннье гидроксилом, замещенньїм или незамещенньм фенилом, замещенной или незамещенной амино-группой или алкокси-группой с 1-8, предпочтительно 1-4, атомами углерода, или группу -СНо)1-МНСООК», в которой т - целое число 1, 2, З или 4, а Ка - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил или алкинил с 2-4 атомами углерода, или бензил или фенил, незамещеннье или однократно или многократно замещеннье группой ОСНз, а К;, означает 65 водород, незамещенньй или замещенньй циклоалкил с 3-6 атомами углерода, неразветвленнье или разветвленнье алкил, алкенил или алкинил с 1-10 атомами углерода, незамещеннье или замещеннье гидроксилом, незамещенньм или замещенньм фенилом, незамещенной или замещенной амино-труппой, или алкоксичгруп-пой с 1-8 атомами углерода, или группу -«СНо)й-МНСООК», в которой т и Ка имеют вьшеуказаннье значения, или К; и К7 вместе с атомом азота образуют насьищщенное или ненасьлщенное пяти- Мли шестичленное кольцо, которое в качестве гетероатомов может содержать азот, кислород или серу, причем гетероцикл может бьїть замещенньім неразветвленньм или разветвленньм алкилом с 1-4 атомами углерода, или может включать один остаток из группьі, включающей кислород, кеталь, группь! -(СНо)в-МН», -««СНо)ДМН-алкил, где алкил имеет 1-4 атома углерода, -(СнНо)п-М-(алкил)», где каждьйй алкил имеет 1-8 атомов углерода, 70 -ЯСНо)-МНОСООК в, в которьх п означаєт число 2, 3, 4, а Ка имеет вьішеуказаннье значения, галоген, группу -СМ, -МО», МН», -«ОН, -СООН, -5ОЗН, -СНОМКеК; или -СОМК.еК;, в которьїх Кв; и К;7 имеют вьішеуказаннье значения, -ОКа, -СООК», или -505-Ка, в которьїх Кая имеет вьішеуказаннье значения, или К»;5 означаєт группу МН», или ОСОКа, или МНСОК», в которьїх Ка имеет вьішеуказанньсе значения, или КЕ» означает алкил с 1-8 атомами углерода или алкенил или алкинил с 2-8 атомами углерода, замещеннье группами -СН, -«СНЬМКК», где Ко и К7 имеют вьішеуказаннье значения, по меньшей мере одной гидроксильной- группой, группой -ОКа, где Ка имеет вьшеуказаннье значения, группой МК 6К;, где Ко и К; имеют вьшеуказаннье значения, группой -МУНСОК 5, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, группой -МНСОМК 87, где Ко и К; имеют вьшеуказаннье значения, галогеном, группой -ОСОК 8, где Ка имеет вьшеуказаннье значения, группами -ОСНЬСООН, -ОСНЬСООК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -МНСОМН-фенилом, группой -ОСНО-СОМЕКоК;, где Ке; и КК; имеют вьішеуказаннье значения, группами -ОСН 5СНоОН, -505-СНО-СНо-О-СОКа, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, группой -ОСНо-СНо-МКекК», где Ко и К; имеют указанньсе значения, группами -50О5-СНО-СНЬ-ОН, -СОМНЗО»Ка, -СНоСОМНБЗО»оК;а или -ОСНЬСНоОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, группой -СООН, -СООК в, сч ов де Ка имеет вьішеуказаннье значения, группой -«СОМК 67, где Ке и К; имеют вьшеуказаннье значения, группами -СНО, -ЗКа, -ЗОКа или -502Ка8, где Кая имеет вьішеуказаннье значения, группами -ЗО3зН, -502МКК», і) где Кв и К; имеют вьшеуказаннье значения, группой -ОСН 5-СНЬОСОК;, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, группами -«СН-МОН, -СНАМОК 8, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, группами -СОК 9 или -СН(ОН)Кеь, в которьїхх Ке означает алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил или алкинил с 2-4 атомами углерода, М зо незамещенньй или замешенньй фенил, незамещенньй или замешенньй бензил, или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, группой -СН(ОК»в)2, где Кв имеет вьішеуказаннье значения, группой -«СНАСН-К іо, где К/іо означаєт Ме группльі -СООКа или -СНоОКе, в которьїх Ка имеет вьшеуказаннье значения, группьі -СОМК 6К7 или («о -СНЬОМК»оК», в которьїх Ко и К;7 имеют вьішеуказаннье значения, водород, алкил с 1-3 атомами углерода, или незамещенньій или замещенньй фенил, группой ОСОМКеК;, где Ко и К;7 имеют вьішеуказаннье значения, ісе) з5 остатками формул «г МН нос и рів Її. - « / ! , и но Мн, бУмноЗМн, 00 с ч причем Ку означает водород, метил, или незамещенньй или замещенньй фенил, ни или незамещенньми или однократно или многократно замещенньми метилом 1,3-диоксоланом или 1,3-диоксаном, фенилалкилен с 1-6 атомами углерода в алкиленовой части, фенилалкенилен с 2-6 атомами углерода в ве алкениленовой части или фенилалкинилен с 2-6 атомами углерода в алкиниленовой части, причем фенильное о кольцо незамешено или непосредственно, или Через алкилен с 1-4 атомами углерода одно- или многократно замещено одним или несколькими остатками, вьібранньми из группьї, включающей алкил с 1-3 атомами (о) углерода, -ОМ, -«СНОМКеК», где Ке и К7 имеют вьішеуказаннье значения, -МО», -ОН, -ОКва, -«СНо-МН-5О2-Ка, где о 20 Кв и -МНСОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -ЧУНСОМАК 67, где Ко и К; имеют вьішеуказаннье значения, галоген, -ОСНОК 8, где Ка имеет вьшеуказаннье значения, -ОСН оСООН, -ОСНЬСООКк,; и "м -СН»ОСОкК в, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -502Кб5, где К5 имеет вьішеуказанньсе значения, -ОСНО-СОМК ок», где Кв и К7 имеют вьішеуказанньсе значения, -ОСНЬСНьОнН, -ОСНО-СНо-МКеК;, где Кб; и КК; имеют вьшеуказаннье значения, -СОМНВЗО Ка и 259 -ОСНОСНЬООК;, где Кая имеет вьішеуказаннье значения, -СООН, -СООК 8, где Ка имеет вьішеуказаннье Ге! значения, -СЕз, циклопропил, -СОМК»К», где Ке и К7 имеют вьішеуказанньсе значения, -СНООН, -СНоОкК»а, где Ка имеет вьішеуказанньсе значения, -СНО, -5Ка, -ЗОКа и -502Ка8, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«ЗО3ЗН, ко -302МКеК»7, где Ке и К7 имеют вьішеуказанньєе значения, -ОСНО-СНоОСсСОкК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«СНАМОН, 60 -СН-АМОК» з, где Ка имеет вьішеуказанньсе значения, -СОКо и -СН(ОН) Ко, где Ко имеет вьішеуказанньсе значения, -СН(ОК»в)», -МНСбОК в и -СНОСОМНЗО» На, где Ка имеет вьішеуказанньсе значения, -СНАСН-К о, где К/о имеет вьішеуказаннье значения, -ОСОМК м»,

-Сн.-0о-сСОоМКеКУ и -«СНо-СНО-О-СОМК КК», где Ке и К7 имеют вьішеуказаннье значения, остатки формул б5

Вс и НН Мн / | / ре , Не у, Н Мн; кн он 2 причем КК) имеет вьішеуказаннье значения, и незамещенньсе или однократно или многократно замещеннье метилом 1,3-диоксолан и 1,3-диоксан; циклоалкилалкилен с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-6 атомами углерода в алкиленовой части, циклоалкилалкенилен с 3-7 атомами углерода циклоалкильной части и 2-6 атомами углерода в алкениленовой части, циклоалкилалкинилен с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 2-6 атомами углерода алкиниленовой части, причем циклоалкил или непосредственно, или через алкилен с 1-4 атомами 72 углерода одно- или многократно замещен остатками, вьібранньми из группьї, включающей -СМ, -СНоМК В», где Кв и К7 имеют вьішеуказаннье значения, 0, -ОН, -ОКа, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -МК 5К7, где Кб и К7 имеют указаннье значения, -МНСОК», где Ка имеет вьішеуказанньсе значения, -МНСОМКеК», где Ке и К; имеют вьішеуказаннье значения, галоген, -ОСОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -ОСНЬСООН, -ОСНЬСООКк» и -СНООСОК В, где Ка имеет вьішеуказанньсе значения, -302Кь, где К5 имеет вьішеуказаннье значения, -ОСН 2-СОМКеК;, где КК; и К; имеют вьішеуказаннье значения, -ОСНЬСНЬОН, -ОСНО-СНо-МКеК»;, где Ко и К7 имеют указанньсе значения, -ОСНЬОЬСНЬОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СООН, -СООК я, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СОМЕ 67, где Кв и Б) имеют вьшеуказаннье значения, -«СН ОН, -СНоОК»;, где Ка имеєет СМ вьішеуказаннье значения, -СНО, -ЗВв, о -ЗОКа и -502К8, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -5О3ЗН, -302МКеК»7, где Ке и К7 имеют вьішеуказанньєе значения, -ОСНО-СНоОСсСОкК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«СНАМОН, -СН-АМОК» з, где Ка имеет вьішеуказанньсе значения, -СОКо и в. -СН(ОН) К»е, где Ко имеет вьішеуказаннье значения, -СОМНЗО»Ма, б -СН(ОК в)» и -МНСООК», где Ка имеет вьішеуказанньсе значения, -СНАСН-К о, где К/о имеет вьішеуказаннье значения, -ОСОМК м», ісе)

-Сн.-0о-сСОоМКеКУ и -«СНо-СНО-О-СОМК КК», где Ке и К7 имеют вьішеуказаннье значения, остатки формул со щі Вс и МН , МН з А Ди Н МН. 0 Ммносмн, їх - с причем КК) имеет вьішеуказаннье значения, з» и незамещенньсе или однократно или многократно замещеннье метилом 1,3-диоксолан и 1,3-диоксан, А-алкилен с 1-6 атомами углерода, А-СОМН-алкилен с 1-6 атомами углерода в алкиленовой части, А-СОМН-алкенилен с 2-6 атомами углерода в алкениленовой части, А-СОМН-алкинилен с 2-6 атомами углерода в алкиниленовой части, А-МН-СО-алкилен с 1-6 атомами углерода в алкиленовой части, А-МН-СО-алкенилен с т- 1-6 атомами углерода в алкениленовой части, б А-МН-СО-алкинилен с 1-6 атомами углерода в алкиниленовой части, А-алкенилен с 1-6 атомами углерода или А-алкинилен с 1-6 атомами углерода, причем А представляет собой связанное через атом углерода или Ме азота 5- или б--ленное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатомов азот, кислород или Ге) 20 серу и незамещенное или одно- или многократно замещенное радикалами, вьібранньїми из группьї, включающей алкил с 1-4 атомами углерода, галоген, -ОКа, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СМ, -МО », -МН»,

Що. -СНЬМКеК»;, где Кв и К;7 имеют вьішеуказаннье значения, -ОН, 50, кеталь, -СООН, -503Н, -СООК»в, где Ка; имеет вьішеуказаннье значения, -«СОМК 6К7, где Ке и К7 имеют указаннье значения, -«СОКо, где Ко имеет вьішеуказаннье значения, -50 5-Кав, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -«СОМК КК, где Ко и Ку имеют 52 вьішеуказаннье значения, и остаток формуль! (ФІ Кз - циклоалкил с 3-7 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй радикалами, тю о) шя у ' 8) вьібранньіми из группьї, включающей -О, -ОН, -ОКа и ОСОК», где Ка имеет вьішеуказаннье значения, или 65 фенил, незамещенньй или замещенньй радикалами, вьібранньіми из группьї, включающей -ОН, галоген, -ОКа, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, алкил с 1-4 атомами углерода, предпочтительно -СН 3-, -МН»о, -СООН,

-5БОЗН, -СООкКв и -ОСНЬСООК; в, где Ка имеет вьішеуказаннье значения, -СМ, -ОСНЬСОМКЬК», где Ке и К7 имеют вьішеуказаннье значения, норборнан, норборнен, дициклоалкилметил с 3-6 атомами углерода в каждой цикло-алкильной части, предпочтительно дициклопропилметил, адамантан или норадамантан, или -СН-СН-фенил, причем фенильное кольцо оодно- или многократно замещено метоксигруппой, гидроксилом или галогеном, І|З,3,0|-бициклооктан, или связанньй через атом углерода пиперидин или фуран, К; - водород, метил или бензил, причем бензил незамещен или замещен 1-3 метоксигруппами,

7/0. ЄНз-О-СН»-, СНз-5-СН»-, остаток формуль й . привалоилоксиметил или -«СНо-СНАСН», Фа -0-СН, - при зтом Ку не может иметь то же самое значение, что и Ко, смесь их изомеров или отдельнье изомерьі или их фармакологически переносимую соль в зффективном количестве. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 6, 15.06.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) ча (о) (Се) (Се) « -

с . и? щ» (о) (о) се) що іме) 60 б5