UA124755C2 - Поліморфні форми тримебутину малеату і спосіб застосування - Google Patents
Поліморфні форми тримебутину малеату і спосіб застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA124755C2 UA124755C2 UAA202003442A UAA202003442A UA124755C2 UA 124755 C2 UA124755 C2 UA 124755C2 UA A202003442 A UAA202003442 A UA A202003442A UA A202003442 A UAA202003442 A UA A202003442A UA 124755 C2 UA124755 C2 UA 124755C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- polymorphic form
- maleate
- trimebutin
- trimebutin maleate
- gastrointestinal tract
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 12
- FSRLGULMGJGKGI-BTJKTKAUSA-N Trimebutine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 FSRLGULMGJGKGI-BTJKTKAUSA-N 0.000 title abstract description 9
- 229960005345 trimebutine Drugs 0.000 title abstract description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- -1 flavorings Substances 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl] ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYVKHNNGDFVQGA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid 4-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]butyl ester Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCOC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VYVKHNNGDFVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- SGCGMORCWLEJNZ-UWVGGRQHSA-N His-His Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C([O-])=O)C1=CN=CN1 SGCGMORCWLEJNZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009118 appropriate response Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000000375 enkephalinergic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 201000000117 functional diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001660 hyperkinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003577 mebeverine Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000000956 myotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/18—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Винахід належить до галузі медицини, фармакології і хіміко-фармацевтичної промисловості, а саме до нових поліморфних форм тримебутину малеату і способам їх одержання і застосування.
Description
Винахід відноситься до галузі медицини, фармакології та хіміко-фармацевтичної промисловості, а саме до нових поліморфних форм тримебутину малеату і способам їх одержання і застосування.
У клінічній практиці значну частину захворювань складають функціональні захворювання шлунково-кишкового тракту. Функціональні розлади кишечника (ФРК) включають групу гетерогенних клінічних станів, що проявляються симптомами з боку середнього та нижнього відділів шлунково-кишкового тракту і не супроводжуються якими-небудь структурними, системними або метаболічними змінами. Незважаючи на відсутність органічної основи, функціональні захворювання знижують якість життя пацієнтів і завдають великої економічної шкоди суспільству як за прямими показниками витрат на медичне обслуговування та лікування, так і за непрямими показниками, що включає компенсацію тимчасової непрацездатності.
В першу чергу до таких захворювань відносять синдром подразненої товстої кишки. За даними епідеміологічних досліджень 15-20 95 населення страждає синдромом подразненої кишки. Виділяють кілька форм цієї хвороби: за варіантом діареї, за варіантом запорів, змішану форму. Менш часто зустрічаються інші функціональні захворювання кишечника, такі як функціональна діарея, функціональний запор, ідіопатичний абдомінальний біль та ін.
У багатьох країнах, починаючи з 1969 р, для лікування функціональних розладів кишечника, в основному при синдромі подразненої кишки (СПК) застосовується тримебутин. У Росії, в кінці 2007 р, він був зареєстрований під торговою назвою ТримедатФб). Ефективність тримебутину малеату в зниженні абдомінального болю була продемонстрована в різних клінічних дослідженнях. Тривалий час вважали, що вплив тримебутину малеату пов'язаний з його спазмолітичною активністю і вважали, що цей препарат діє на зразок міотропного спазмолітика мебеверину. Однак пізніше були виявлені нові дані, що стосуються механізму дії тримебутину малеату, нехарактерні для спазмолітичних препаратів. В експериментальних і клінічних дослідженнях був показаний модулюючий вплив тримебутину малеату на моторну функцію шлунково-кишкового тракту (ШКТ), який виявлявся в його нормалізуючих ефектах на гіпо- та гіперкінетичні порушення моторики ШКТ при терапевтичній та хірургічній патології. Тримебутин надає значну знеболювальну дію. При проведенні експериментальних досліджень з'ясувалося, що тримебутин є агоністом опіатних рецепторів і його модулюючий вплив на моторику
Зо шлунково-кишкового тракту і знеболюючий ефект визначаються завдяки неспецифічній дії цього препарату на всі класи периферичних опіатних рецепторів - н, к і 5. Діючи на енкефалінергічну систему кишечника, регулює перистальтику шлунково-кишкового тракту. Діє протягом всього
ШКТ, знижує тиск сфінктера стравоходу, сприяє спорожненню шлунку і посиленню перистальтики кишечника; сприяє відповідній реакції гладкої мускулатури товстої кишки на харчові подразники.
Нзсо Нас, ра о М соон ! нзсо суб о с сон нзсо г
СН
2-(диметиламін)-2-фенілбутил-3,4,5-триметоксибензоату малеат (тримебутину малеат)
Основні показання, для яких застосовують малеат тримебутину, включають синдром подразненого кишечника, післяопераційну паралітичну кишкову непрохідність, підготовку до рентгенологічного та ендоскопічного досліджень ШКТ.
В основному тримебутин призначають перорально у вигляді різних твердих лікарських форм, в тому числі у вигляді таблеток, які швидко розпадаються, так і з уповільненою дією.
Оскільки тримебутин погано розчинний у воді, для підвищення його біодоступності була одержана і введена в клінічну практику його більш розчинна сіль - малеат.
У джерелі (ММО2013134869, "Ргерагайоп ої 5зиМопаїе-разей і ітершіпе зайве їог ибе ав давзігоіпіезііпа! епдозсоріс апа теаїсаї! ітадіпіпд апа ог їйе ігеайтепі ої мізсега! раїп", опубл.
19.09.2013| були ідентифіковані дві різні поліморфні форми тримебутину /3- тіокарбамоілбензенсульфонату. Поліморф А був одержаний при кристалізації з суміші ацетону і метанолу, в той час як поліморф В був одержаний при кристалізації з метанолу. Поліморф В стабільніший термодинамічно, ніж поліморф А. Поліморф А плавиться при температурі близько 128 С, тоді як поліморф В плавиться при температурі близько 180 С. Також були ідентифіковані три різних поліморфа п-толуенсульфонату тримебутину. Поліморфи А і В одержували шляхом кристалізації з ізопропілового спирту. Поліморф В був одержаний при кристалізації з етанолу. Поліморф С також одержують з етанолу. Поліморф С стабільніший термодинамічно, ніж поліморфи А і В. Поліморф А плавиться при температурі близько 123 "С, поліморф В плавиться при температурі близько 142"С, а поліморф С плавиться при температурі близько 173 "С.
Кристалічна структура тримебутину дималеату описана в огляді |Содиегеї! с. "і ітйв ої те со-стувіа! сопсері апа Беуопа", АЗС Огид бізсомегу Зепев, 2012, моіІ.16, рр. 300-317.
Синтез тримебутину малеату описаний, наприклад, в патенті ЗВ1342547, де тримебутину малеат одержують реакцією основи тримебутину з малеїновою кислотою у воді при нагріванні з подальшою кристалізацією.
При цьому до теперішнього часу невідомо про одержання та дослідження властивостей поліморфних форм тримебутину малеату.
Авторами винаходу несподівано було встановлено, що тримебутину малеат може існувати в новій поліморфній кристалічній формі, що має кращі властивості, ніж тримебутину малеат, одержаний згідно способу, описаному в 81342547, що має назву надалі "прототип".
Нижче наведені визначення термінів, що використовуються в описі винаходу. "Лікарський початок" (лікарська субстанція, лікарська речовина) означає фізіологічно активну речовину синтетичного чи іншого (біотехнологічного, рослинного, тваринного, мікробного та іншого) походження, що має фармакологічну активність і є активним початком фармацевтичної композиції, використовуваної для виробництва і виготовлення лікарського препарату (засобу). "Лікарський засіб (препарат)» - речовина (або суміш речовин у вигляді фармацевтичної композиції) у вигляді таблеток, капсул, ін'єкцій, мазей та ін. готових форм, призначена для
Зо відновлення, виправлення або зміни фізіологічних функцій у людини і тварин, а також для лікування і профілактики хвороб, діагностики, анестезії, контрацепції, косметології та іншого. "Фармацевтична композиція" позначає композицію, що включає в себе нову поліморфну форму тримебутину малеату і принаймні один з компонентів, вибраних з групи, що складається з фармацевтично прийнятних і фармакологічно сумісних наповнювачів, розчинників, розріджувачів, носіїв, допоміжних, розподілюючих засобів, засобів доставки, таких як консерванти, стабілізатори, наповнювачі, диспергуючі агенти, зволожувачі, емульгатори, суспендуючі агенти, загусники, підсолоджувачі, віддушки, ароматизатори, антибактеріальні агенти, фунгіциди, лубриканти, регулятори пролонгованої доставки, вибір і співвідношення яких залежить від їх природи, способу введення композиції і дозування. Прикладами суспендуючих агентів є етоксильований ізостеариловий спирт, поліоксиетилен, сорбітол і сорбітовий етер, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, а також суміші цих речовин. Захист від дії мікроорганізмів може бути забезпечений за допомогою різноманітних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, таких як парабени, хлорбутанол, сорбінова кислота і подібні до них сполуки. Композиція може включати також ізотонічні агенти, наприклад, цукри, хлористий натрій і їм подібні. Пролонгована дія композиції може бути забезпечена за допомогою агентів, що уповільнюють абсорбцію активного початку, наприклад, таких як моностеарат алюмінію і желатин. Прикладами відповідних носіїв, розчинників, розріджувачів і засобів доставки є вода, етанол, поліспирти, а також їх суміші, рослинні олії (такі як оливкова олія) і ін'єкційні органічні естери (такі як етилолеат). Прикладами наповнювачів є лактоза, молочний цукор, цитрат натрію, карбонат кальцію, фосфат кальцію і їм подібні. Прикладами диспергуючих агентів і розподілюючих засобів є крохмаль, альгінова кислота і її солі, силікати. Прикладами лубрикантів є стеарат магнію, лаурилсульфат натрію, тальк, а також поліетиленгліколь з високою молекулярною масою. Фармацевтична композиція для перорального, сублінгвального, трансдермального, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, підшкірного, місцевого або ректального введення активного початку, одного або в комбінації з іншими активними початком, може бути введена тваринам і людям в стандартній формі введення, у вигляді суміші з традиційними фармацевтичними носіями.
Придатні стандартні форми введення включають пероральні форми, такі як таблетки, желатинові капсули, пігулки, порошки, гранули, жувальні таблетки і пероральні розчини або бо суспензії, сублінгвальні і трансбукальні форми введення, аерозолі, імплантати, місцеві,
трансдермальні, підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньовенні, інтраназальні або внутрішньоочні форми введення і ректальні форми введення. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає відносно нетоксичні органічні і неорганічні солі кислот і основ, заявлених в цьому винаході. Ці солі можуть бути отримані іп 5йи в процесі синтезу, виділення або очищення сполук або одержані спеціально. Зокрема, солі основ можуть бути одержані спеціально, виходячи з очищеної вільної основи заявленої сполуки і підходящої органічної або неорганічної кислоти. Прикладами одержаних таким чином солей є гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, бісульфат, фосфати, нітрати, ацетати, оксалати, валерати, олеати, пальмітати, стеарати, лаурати, борати, бензоати, лактати, тозилати, цитрати, фумарати, сукцинати, тартрати, мезилати, малонати, саліцилати, пропіонати, етансульфонати, бензенсульфонати, сульфамати і їм подібні переважно, малеати (Детальний опис властивостей таких солей дано в Вегде ЗМ, еї аї., "Рпаптасецшііса! Зайв" У. Рпагт. зсі. 1977, 66: 1-19). Можуть бути одержані солі з амінокислотами. Як амінокислоти можуть бути використані кислі амінокислоти - глутамінова і аспарагінова кислоти.
Завданням даного винаходу є розробка стабільної при зберіганні, негігроскопічної, добре розчинної, економічно доцільної, промислово реалізованої препаративної поліморфної форми тримебутину малеату.
Стабільність в твердому стані і термін зберігання активних компонентів є дуже важливими факторами. Лікарська сполука і композиції, що включають її, повинні мати здатність зберігатися протягом значних періодів часу, не проявляючи значної зміни фізико-хімічних властивостей активного компонента (наприклад, його хімічного складу, щільності, гігроскопічність і розчинності). Крім того, також є важливим представити лікарський препарат у формі, яка є якомога більш чистою. В цьому відношенні аморфні сполуки можуть представляти значні проблеми. Наприклад, з такими сполуками важче працювати і включати їх в лікарські форми у порівнянні з кристалічним сполуками, і часто виявляється, що вони нестабільні і хімічно забруднені. Фахівцю в даній області буде зрозуміло, що, якщо лікарський препарат можна легко одержувати в стабільній кристалічній формі, то можна вирішити вищевказані проблеми.
Технічний результат винаходу полягає в поліпшених властивостях даної сполуки при її препаративному використанні, зокрема більш високій швидкості розчинення, підвищеній
Зо стабільності при зберіганні і низькій гігроскопічності.
Поставлена задача виконується, а технічний результат досягається одержанням нової поліморфної форми тримебутину малеату, що має на порошковій рентгенівській дифрактограмі характеристичні піки при наступних кутах 297 (0,173: 8,7; 11,6; 13,2;515,3; 17,6; 20,1; 20,3; 20,8; 21,5523,4:24,7525,4;527,3527,9; 30,8; 34,7; 35,8; 39,1; 45,0.
Поставлена задача вирішується, а заявлений технічний результат також досягається створенням фармацевтичної композиції для лікування синдрому подразненого кишечника, післяопераційної паралітичної кишкової непрохідності, підготовки до рентгенологічного та ендоскопічного досліджень ШКТ, що містить в терапевтично ефективній кількості вищезгадану поліморфну форму сполуки тримебутину малеату і принаймні один фармацевтично прийнятний носій.
Поставлена задача вирішується, а заявлений технічний результат досягається також створенням лікарського засобу для лікування синдрому подразненого кишечника, післяопераційної паралітичної кишкової непрохідності, для підготовки до рентгенологічного та ендоскопічного досліджень ШКТ у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, поміщених в фармацевтично прийнятну упаковку, що містить в терапевтично ефективній кількості згадану нову поліморфну форму сполуки тримебутину малеату або фармацевтичну композицію даного винаходу.
Фармацевтичні композиції можуть включати фармацевтично прийнятні ексципієнти. Під фармацевтично прийнятним ексципієнтами маються она увазі застосовувані у сфері фармацевтики розріджувачі, допоміжні агенти і/або носії. Фармацевтична композиція поряд з новою поліморфною формою сполуки тримебутину малеату даного винаходу може включати і інші активні субстанції, в тому числі що мають активність, за умови, що вони не викликають небажаних ефектів.
При необхідності використання фармацевтичної композиції даного винаходу в клінічній практиці вона може змішуватися з традиційними фармацевтичними носіями.
Носії, що використовуються в фармацевтичних композиціях даного винаходу, являють собою носії, що застосовуються в сфері фармацевтики для одержання поширених форм, зокрема, в пероральних формах використовуються зв'язуючі речовини, змащувальні агенти, дезінтегратори, розчинники, розріджувачі, стабілізатори, суспендуючі агенти, коригенти смаку; в бо формах для ін'єкцій використовуються антисептичні агенти, солюбілізатори, стабілізатори; в місцевих формах використовуються основи, розріджувачі, змащувальні агенти, антисептичні агенти.
Лікарські засоби можуть вводитися перорально або парентерально (наприклад, внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньоочеревно або місцево). Клінічна доза засобу, що містить нову поліморфну форму сполуки тримебутину малеату даного винаходу, у пацієнтів може коригуватися в залежності від терапевтичної ефективності і біодоступності активних інгредієнтів в організмі, швидкості їх обміну та виведення з організму, а також в залежності від віку, статі та стадії захворювання пацієнта, при цьому добова доза у дорослих, зазвичай, становить 50-1000 мг, переважно - 300-600 мг. Тому під час приготування з фармацевтичної композиції лікарського засобу за даним винаходом у вигляді одиниць дозування необхідно враховувати вищеназвану ефективну дозу, при цьому кожна одиниця дози препарату повинна містити 10-500 мг нової поліморфної форми сполуки тримебутину малеату даного винаходу, переважно - 50-300 мг. Відповідно до вказівок лікаря або фармацевта дані препарати можуть прийматися кілька разів протягом певних проміжків часу (переважно - від одного до шести разів).
Також винахід пояснюється кресленнями.
На Фіг. 1. приведена порошкова рентгенівська дифрактограма нової поліморфної форми тримебутину малеату, одержаної відповідно до даного винаходу. Залежність інтенсивності І, 90 від кута 2807 (0,17).
Далі наводяться приклади реалізації винаходу, що ілюструють, але не обмежують винахід.
Приклад 1. Одержання поліморфної форми тримебутину малеату 10 мг тримебутину малеату розчиняли в 10 мл метанолу, нагріваючи суміш до 40 "б. До одержаного розчину по краплях додавали 10 мл води при тій же температурі протягом 20 хвилин і одержану суміш охолоджували до 5 "С протягом доби, після чого відфільтровували і збирали кристалічну речовину. Кристали сушили при 50 "С при зниженому тиску до тих пір, поки маса кристалів не перестала зменшуватися при подальшому висушуванні, в результаті чого одержували 9,75 мг білої твердої речовини з температурою плавлення 132-133 "С.
Наявність поліморфних форм в тримебутині малеаті досліджували за допомогою трьох способів виявлення, відповідних рекомендаціям Міжнародної конференції з гармонізації Об А:
Зо аналіз диференційної скануючої калориметрії (ДСК), інфрачервона спектрофотометрія в твердому стані (ЕТ-ІЧ) і порошкова рентгенівська дифракції).
Аналіз тримебутину малеату за допомогою диференційної скануючої калориметрії був здійснений на ДСК РегКкіп ЕІтег. Термограми були зареєстровані в атмосфері азоту при швидкості нагрівання 5 "С/хв. Термограми трьох серій продемонстрували ендотермічність в діапазоні 105,6-105,7 76.
А-ІЧ спектри тримебутину малеату були зареєстровані в твердому стані у вигляді дисперсії
КВг за допомогою ЕТ-ІЧ спектрофотометра Зпітаай?и. ІЧ спектри трьох серій ідентичні.
Картини порошкової рентгенівської дифракції трьох серій тримебутину малеату були одержані за допомогою дифрактометра, оснащеного горизонтальним гоніометром в 69/29.
На спектрі порошкової рентгенівської дифрактограми кристалічної речовини (Фіг. 1) спостерігали характеристичні піки при кутах дифракції 297 (50,173: 8,7; 11,6; 13,2; 15,3; 17,6; 20,1; 20,3; 20,8:521,5; 23,4; 24,7:25,4:527,3527,9; 30,8; 34,7; 35,8; 39,1; 45,0 (Таблиця 1).
Таблиця 1
Значення піків порошкової рентгенівської дифрактограми
Таблиця 1
Значення піків порошкової рентгенівської дифрактограми
Приклад 2. Визначення кінетики розчинення нової поліморфної форми.
Кінетику розчинення нової поліморфної форми тримебутину малеату, одержаної в Прикладі 1, оцінювали за вмістом субстанції в розчинювальному середовищі і порівнювали з кінетикою розчинення прототипу. Прилад для визначення швидкості розчинення представляє собою трьохгорлу посудину ємністю 1 л. В один з тубусів вводили термометр, в другий - скляну трубку для взяття проб і їх комплексування, а в третій - основну деталь приладу - циліндричний кошик висотою 3,6 см і діаметром 2,5 см, зроблений з нержавіючої сталі у вигляді сітки з отворами діаметром 40 меш (близько 0,351 мм). Кошик був насаджений на вісь мотора.
У посудину наливали розчинювальне середовище (1000 мл), в даному експерименті суміш етанолу з водою 50:50, оскільки він є одним з поширених носіїв для ін'єкційних форм і часто використовується як розчинник в хімічних реакціях і системах біологічного скринінгу.
Досліджуваний зразок поміщали в циліндричний кошик, який встановлювали на відстані 2 см від дна посудини.
Для порівняльного зразка 1 використовували 200 мг нової поліморфної форми тримебутину малеату з одержанням після повного розчинення розчину, що містить 200 м.д. тримебутину малеату, а для порівняльного зразка 2-200 мг прототипу з одержанням після повного розчинення розчину, що містить 200 м.д. прототипу.
Температуру розчинювального середовища під час досліду підтримували постійною (37:10,5 "С). Швидкість обертання кошика в середовищі регулювали з точністю ж 5 95, вона становила 200 об/хв. Через певний період часу відбирали для аналізу проби по 1-2 мл для визначення вмісту лікарської речовини. Відібраний об'єм розчинника негайно ж відновлювали новим.
Одержані результати наведені в таблиці 2 (де величини являють собою кількість (м.д.) зразків 1 або 2 в розчині.
Таблиця 2
Кінетика розчинення нової поліморфної форми " (нова поліморфна форма тримебутину малеату) (прототип) 00111110 пити о С ОО ПО: ко 800 Г7771111111111111111111111718211111111111111111111 11111198 сто ПОН ЕТ ПОН ПО С: ПО 800 Г117111111111111111111111200111111111111111111111111Ї111111111118811
Результати демонструють, що швидкість розчинення нової поліморфної форми тримебутину малеату в водно-спиртовій суміші вище, ніж швидкість розчинення прототипу. Зокрема, час, протягом якого відбувається 50 95 розчинення нової поліморфної форми тримебутину малеату, статистично значно менший, ніж для порівняльного зразка прототипу.
Приклад 3. Дослідження стабільності при зберігання нової поліморфної форми.
Стабільність нової поліморфної форми тримебутину малеату, одержаної в Прикладі 1, оцінювали за вмістом субстанції і порівнюють зі стабільністю прототипу способом прискореного старіння.
Всі зразки зберігалися в скляних флаконах, закупорених гумовими пробками з алюмінієвими ковпачками, в кліматичній камері в умови прискорених випробувань. Вміст діючої речовини визначають методом ВЕРХ з використанням стандартів.
Спосіб "прискореного старіння" полягає в витримуванні випробуваного лікарського засобу при температурах і вологості, що перевищують температуру і вологість його зберігання в процесі використання. При підвищених температурах, як правило, прискорюються фізико-хімічні процеси, що протікають в лікарських засобах, що згодом призводить до небажаних змін якості.
Таким чином, при підвищеній температурі проміжок часу, протягом якого контрольовані показники якості лікарського засобу зберігаються в допустимих межах (експериментальний
Зо термін придатності), штучно скорочується у порівнянні з терміном придатності при температурі зберігання. Це дозволяє значно скоротити час, необхідний для встановлення терміну придатності.
За результатами, одержаними в процесі "прискореного старіння" лікарського засобу, можна вирішити також зворотну задачу, тобто встановити температуру зберігання, що забезпечує будь-який заданий термін придатності.
Термін придатності (С) при температурі зберігання (бо) пов'язаний з експериментальним терміном придатності (Сє) при підвищеній температурі експериментального зберігання (г) наступною залежністю:
САК.Се, ів де коефіцієнт відповідності КУА 0,
Температурний коефіцієнт швидкості хімічної реакції (А) прийнятий рівним 2,5. Наведена залежність заснована на правилі Вант-Гоффа про 2-4-кратне зростання швидкостей хімічних реакцій при збільшенні температури на 10 "С.
Відповідно до ОФС.1.1.0009.15 значення коефіцієнта відповідності (К) в залежності від обраного температурного інтервалу (Їє-їх), рівного 30"С, становить 15,6. Термін експериментального зберігання при вибраному терміні придатності З роки становить 71 добу.
Статистичну обробку параметрів проводять за допомогою статистичного пакета 5РЗ5
Заїївійсь5 19.0.
Показано, що нова поліморфна форма тримебутину малеату відповідно до винаходу має статистично достовірну збільшену стабільність при зберіганні у порівнянні з прототипом.
Встановлено, що після 71 доби зберігання в умовах способу прискореного старіння нова поліморфна форма тримебутину малеату даного винаходу має статистично достовірну збільшену стабільність і залишається хімічно чистою. Субстанція прототипу залишається хімічно чистою протягом менше 10 діб, далі вміст діючої речовини зменшується більш ніж на
З 96. Тобто нова поліморфна форма тримебутину малеату даного винаходу є значно більш стабільною при зберіганні у порівнянні з прототипом.
Таблиця З
Оцінка стабільності способом прискореного старіння у порівнянні з прототипом час зберігання при(Іе-їхр) теоретичного змісту тримебутину малеат нини ши пи ГТ Я ПО Ст по ши: Ти п ГТ Я ПОЛО: Т КЗ ПО 01220117 1777717171717171717171711718997777717Ї1111717171717171717111995.С2С 110807 Ї77771717171717171717171171899977Ї11171717171717119928С2С 11740777 1777717171717171717171711718999777777777717Ї17717171717171717171711198611сС21С нини ши с шими пили т пили нини нн шишшш с шими пили у А у нин і ПЛ: ЗХ: ЗОЛЯ ПО Ж
Приклад 4. Визначення гігроскопічності.
Знижена гігроскопічність є великою перевагою нової поліморфної форми тримебутину малеату при одержанні і зберіганні субстанції.
Гігроскопічність оцінювали при зберіганні твердої сполуки в камерах з постійною відносною вологістю при кімнатній температурі протягом 96 годин. Порівняння безводних поліморфної форми тримебутину малеату і прототипу при кімнатній температурі показало, що прототип є гігроскопічним і виявляє велике збільшення вологості, починаючи з 60 95 відносної вологості.
Нова поліморфна форма тримебутину малеату не виявляє ніякого істотного збільшення вологості за винятком зберігання при відносній вологості вище 90 95. Результати представлені нижче в таблиці 4.
Таблиця 4
Оцінка гігроскопічності при кімнатній температурі (96 год.) у порівнянні з прототипом іній 011117111111111111110011111111111111111111111100с1 61111100 00с1 8011111711111111111111111001111111111111111111111102 СС 045111111111111111111001111111111111111111111104с1 нини шини хни пили Кк тили шиши иннинниншхлиннннишишши хни
Приклад 5. Одержання лікарського засобу у формі таблеток.
Змішували 1600 мг крохмалю, 1600 мг подрібненої лактози, 400 мг тальку і 1000 мг поліморфної форми сполуки тримебутину малеату і спресовували в брусок. Одержаний брусок подрібнювали в гранули і просівали через сита, збираючи гранули розміром 14-16 меш.
Одержані гранули таблетували у відповідну форму таблетки вагою 560 мг кожна.
Приклад 6. Одержання лікарського засобу у формі капсул.
Ретельно змішували поліморфну форму сполуки тримебутину малеату з порошком лактози у співвідношенні 2:1. Одержану порошкоподібну суміш упаковували по 300 мг в желатинові капсули відповідного розміру.
Приклад 7. Одержання лікарського засобу у формі ін'єкційних композицій для внутрішньом'язових, внутрішньочеревних або підшкірних ін'єкцій. Змішували 500 мг поліморфної форми сполуки тримебутину малеату з 300 мг хлорбутанолу, 2 мл пропіленгліколю і 100 мл ін'єкційної води. Одержаний розчин фільтрували і поміщали по 1 мл в ампули, які запаювали.
Приклад 8. Дослідження спазмолітичної активності нової поліморфної форми.
Експерименти проводили на ізольованих смужках сечового міхура нелінійних самок білих щурів масою 1732-13 г ТИ. В. Геращенко, Н. А. Мохорт "Изучение спазмолитической активности производньїх имидазо|1,2-аїазепиния на изолированньїх полосках мочевого пузьіря крьс"
Зкспериментальная и клиническая фармакология, 2014, Том 77, Мо 6, С. 24-26). Тварин утримували при температурі 22-24 С їі вологості повітря 65-75 90 з 14-годинним світловим періодом доби зі стандартним комбікормовим раціоном за умови вільного доступу до води.
Перед початком експерименту тварин відсаджували в клітку без доступу до їжі і воді протягом 1 год. Після зважування з тварин виділяли сечовий міхур і розміщували на парафіновому хірургічному столику в товщі буферного розчину Кребса наступного складу (в ммоль/л): Масі - 132; КС - 4,7; Мане»Рох - 1,4; МаНсСоОз - 16,3; Сабсіг - 2,5; МосСі» - 1,05; глюкоза - 6,5. Аерацію розчину здійснювали карбогеном (газова суміш 5 95 СО52/95 95 Ог)
У сечового міхура після очищення від жирової та зв'язуючої тканин відсікали дно, потім відрізали два кільця шириною 1 мм. Кільця розрізали навпіл, отримуючи при цьому смужки, що розміщували в проточній камері зі швидкістю потоку 1,5 мл/хв і температурою 370,5 76.
Первинне розтягнення ізольованих смужок проводили навантаженням 0,25 г.
Вплив досліджуваної поліморфної форми на базальний тонус ізольованих смужок вивчали після стабілізації їх реакції на періодичну стимуляцію гіперкалієвим розчином Кребса (КСІ 40
Зо ММ). Досліджувану поліморфну форму розчиняли в диметилсульфоксиді і додавали до гіперкалієвого розчину Кребса зі створенням концентрацій 10-77, 105, 105, 107 моль/л, які прокачували через камеру накопичувально, кожна по 15 хв.
Силу скорочувальних рухів вимірювали в ізометричному режимі за допомогою ємнісних тензометричних датчиків ЕТК-0,1. Запис скорочень здійснювали персональним комп'ютером за
З5 допомогою аналогово-дифрового перетворювача.
За записаною механограмою вимірювали базальний тонус в грамах. Далі обчислювали відсоток розслаблення, приймаючи за 100 95 скорочення реакцію смужок в гіперкалієвому розчині Кребса.
Статистичну обробку даних проводили за допомогою комп'ютерної програми Огідіп 7.5 і
Місгозой Опйісе Ехсеї! 2010. Оцінювали спазмолітичну активність при зазначених концентраціях в максимальному відсотку розслаблення (Ятах, 95). Максимальне розслаблення досягало 60 95 на тлі розчину нової поліморфної форми при концентрації 107 моль/л, що свідчить про високу спазмолітичну активність нової поліморфної форми сполуки тримебутину малеату.
Винахід може бути використаний в медицині, фармакології.
Claims (4)
1. Поліморфна форма тримебутину малеату, яка відрізняється тим, що згадана поліморфна форма має на порошковій рентгенівській дифрактограмі характеристичні піки при наступних кутах 207 (20,17): 8,7; 11,6; 13,2; 15,3; 21,5; 23,4; 27,9; 30,8.
2. Поліморфна форма тримебутину малеату, яка відрізняється тим, що згадана поліморфна форма має на порошковій рентгенівській дифрактограмі характеристичні піки при наступних кутах 297 (30,17): 8,7; 11,6; 13,2; 15,3; 17,6; 20,1; 20,3; 20,8; 21,5; 23,4; 24,7; 25,45 27,3; 27,9; 30,8; 34,7; 35,8; 39,1; 45,0.
З. Фармацевтична композиція для лікування синдрому подразненого кишечнику, післяопераційної паралітичної кишкової непрохідності, підготовки до рентгенологічного та ендоскопічного досліджень ШКТ, яка відрізняється тим, що згадана композиція містить в терапевтично ефективній кількості поліморфну форму тримебутину малеату за будь-яким з пп. 1-2 їі принаймні один фармацевтичний прийнятний носій.
4. Лікарський засіб для лікування синдрому подразненого кишечнику, післяопераційної паралітичної кишкової непрохідності, для підготовки до рентгенологічного та ендоскопічного досліджень ШКТ у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, поміщених в фармацевтично прийнятну упаковку, який відрізняється тим, що згаданий засіб містить в терапевтично ефективній кількості поліморфну форму за будь-яким з пп. 1-2 або фармацевтичну композицію за п. 3. ма я ; З Х зі ї ощаннн ннни и в в в -х ш хх ТЯ й г
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017140269A RU2706166C2 (ru) | 2017-11-20 | 2017-11-20 | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения |
| PCT/RU2018/000729 WO2019098883A1 (ru) | 2017-11-20 | 2018-11-08 | Полиморфные формы тримебутина малеата и способ применения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA124755C2 true UA124755C2 (uk) | 2021-11-10 |
Family
ID=66540370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202003442A UA124755C2 (uk) | 2017-11-20 | 2018-11-08 | Поліморфні форми тримебутину малеату і спосіб застосування |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102509190B1 (uk) |
| CN (1) | CN111432811B (uk) |
| BR (1) | BR112020010135A2 (uk) |
| EA (1) | EA202091237A1 (uk) |
| RU (1) | RU2706166C2 (uk) |
| UA (1) | UA124755C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019098883A1 (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2752086C1 (ru) * | 2020-04-27 | 2021-07-22 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новое соединение [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата 4-метил-2н-хромен-2-он-7-илсульфат и его применение |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2131804B1 (uk) * | 1971-03-12 | 1974-03-22 | Jouveinal Sa | |
| FR2752162B1 (fr) * | 1996-08-07 | 1998-11-06 | Jouveinal Lab | Comprime de maleate de trimebutine pellicule |
| CN102188389B (zh) * | 2010-03-18 | 2014-04-02 | 杭州赛利药物研究所有限公司 | 马来酸曲美布汀干混悬剂及其制备方法 |
| KR101220829B1 (ko) * | 2010-07-16 | 2013-01-10 | 안국약품 주식회사 | 트리메부틴 함유 서방성 정제 |
| EP2481403A1 (en) * | 2011-02-01 | 2012-08-01 | Deva Holding Anonim Sirketi | Pharmaceutical combination of otilonium and trimebutine |
| AU2013203698A1 (en) * | 2012-03-12 | 2013-10-03 | Gicare Pharma Inc. | Novel sulfonate-based trimebutine salts |
-
2017
- 2017-11-20 RU RU2017140269A patent/RU2706166C2/ru active
-
2018
- 2018-11-08 WO PCT/RU2018/000729 patent/WO2019098883A1/ru active Application Filing
- 2018-11-08 KR KR1020207016962A patent/KR102509190B1/ko active IP Right Grant
- 2018-11-08 BR BR112020010135-4A patent/BR112020010135A2/pt unknown
- 2018-11-08 CN CN201880074646.0A patent/CN111432811B/zh active Active
- 2018-11-08 EA EA202091237A patent/EA202091237A1/ru unknown
- 2018-11-08 UA UAA202003442A patent/UA124755C2/uk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019098883A1 (ru) | 2019-05-23 |
| BR112020010135A2 (pt) | 2021-03-23 |
| KR20200110308A (ko) | 2020-09-23 |
| RU2017140269A (ru) | 2019-05-20 |
| RU2017140269A3 (uk) | 2019-05-20 |
| KR102509190B1 (ko) | 2023-03-14 |
| CN111432811A (zh) | 2020-07-17 |
| CN111432811B (zh) | 2023-06-23 |
| RU2706166C2 (ru) | 2019-11-14 |
| EA202091237A1 (ru) | 2020-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101536023B1 (ko) | 조합된 ｓｅｒｔ, ５－ｈｔ３ 및 ５－ｈｔ１ａ 활성을 가진 화합물의 치료 용도 | |
| KR100266499B1 (ko) | 나프티리딘 카복실산 유도체의 염 및 그의 수화물 | |
| RU2434851C1 (ru) | Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения | |
| AU2011307608B2 (en) | Crystalline naloxol-PEG conjugate | |
| JP5766713B2 (ja) | トランスノルセルトラリンの製剤、塩、及び多形体、並びにその使用 | |
| CA3128152A1 (en) | Sulcardine salts | |
| UA124755C2 (uk) | Поліморфні форми тримебутину малеату і спосіб застосування | |
| TWI702210B (zh) | 環狀胺衍生物之結晶及其醫藥用途 | |
| US20120165260A2 (en) | Crystalline ezatiostat hydrochloride ansolvate | |
| RU2770301C2 (ru) | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения | |
| RU2770300C2 (ru) | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения | |
| EA041334B1 (ru) | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения | |
| EA044497B1 (ru) | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения | |
| RU2699669C1 (ru) | Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона | |
| JP2005511611A (ja) | インテグリン受容体拮抗薬のアミン塩 | |
| RU2822872C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью | |
| RU2696277C2 (ru) | Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона | |
| KR0146340B1 (ko) | (+)1-(3,4,5-트리메톡시)벤질옥시메틸-1-페닐-n,n-디메틸-n-프로필아민, 이의제조방법 및 치료학적용도 | |
| JPH02237928A (ja) | 置換ベンズアミドより成る胃の自動運動性増進用薬剤 | |
| RU2780646C1 (ru) | Новая кристаллическая форма 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3h-1,4-бензодиазепин-2-она и ее фармацевтическое применение | |
| RU2777365C1 (ru) | Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение | |
| WO2021153743A1 (ja) | 環状アミン誘導体の結晶及びその医薬用途 | |
| WO2022124946A1 (ru) | Новые полиморфные формы 4-аминопиридина и их фармацевтическое применение | |
| EA044536B1 (ru) | Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона | |
| EA047671B1 (ru) | Новая кристаллическая форма 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3h-1,4-бензодиазепин-2-она и ее фармацевтическое применение |