UA124516C2 - Цинку (іі) 2-((5-(3,4-диметоксифеніл)-3н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетат, здатний до зниження рівня глюкози в крові - Google Patents

Abstract

Об'єкт винаходу: цинку (II) 2-((5-(3,4-диметоксифеніл)-3H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетат, що здатний знижувати рівень глюкози в крові. Галузь застосування: фармація, медицина та ветеринарія. Суть винаходу: цинку (II) 2-((5-(3,4-диметоксифеніл)-3H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетат в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу містить диметоксифенільний замісник, при С5 атомі ядра 1,2,4-триазолу цинкова сіль ацетатної кислоти, введення якого в структуру триазолового циклу підвищує цукрознижуючу дію. Синтезована сполука має виражену гіпоглікемічну дію. Технічний результат: Високі показники гіпоглікемічної активності, нескладна методика отримання, доступні реактиви для синтезу.

Description

ілутіо)дацетат в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу містить диметоксифенільний замісник, при С5 атомі ядра 1,2,4-триазолу цинкова сіль ацетатної кислоти, введення якого в структуру триазолового циклу підвищує цукрознижуючу дію. Синтезована сполука має виражену гіпоглікемічну дію. Технічний результат: Високі показники гіпоглікемічної активності, нескладна методика отримання, доступні реактиви для синтезу.

Н

-о М-М не Н 4 Ж. со | ле р У А пе

М в7оТх о / ог не 2

Винахід може бути використаний у фармації, медицині та ветеринарії шляхом створення нових біологічно активних сполук у ряді похідних 1,2,4-триазолу, які можуть бути використані у розробці лікарських засобів, що здатні знижувати рівень глюкози в крові.

Захворювання на цукровий діабет є глобальною проблемою сьогодення. За даними ВООЗ, на сьогоднішній день на діабет страждає 6 95 від усього населення планети, і захворюваність населення цією важкою хворобою щорічно зростає.

Цукровий діабет є реальною загрозою для людини внаслідок ранньої інвалідизації і високої смертності від судинних катастроф. У хворих діабетом спостерігається зниження реактивності імунної системи і важкий перебіг інфекційних захворювань тощо.

Контроль рівня глюкози шляхом використання лікарських засобів, здатних знижувати її рівень в крові, є однією з важливих складових ведення пацієнтів з цукровим діабетом. Тому пошук нових, більш ефективних та безпечних речовин, які можуть бути використаними для створення цукрознижуючих лікарських засобів, є актуальною проблемою фармації.

На сьогоднішній день на практиці використовується 5 основних груп пероральних цукрознижуючих засобів. До них належать похідні сульфонілсечовини, несульфонілсечогінні постпрандіальні секретогени інсуліну, метформін, акарбоза, глітазони. Найбільш визначними препаратами для хворих на гіперглікемії є похідні бігуанідів.

На сьогодні є дані про те, що похідним 1,2,4-триазолу притаманні гіпоглікемічні властивості, які властиві нестероїдним протизапальним засобам з виразною гіпоглікемічною дією, і перевага їх складається в тому, що вони мають низьку гостру токсичність та майже не призводять до побічної дії.

До найбільш популярних синтетичних цукрознижуючих засобів похідних бігуанідів належать авандамет, багомет, глюкофаж, метфогамма, метформін.

При цьому, слід відмітити, що застосування вищевказаних засобів може призвести до небажаних побічних ефектів: гіпоглікемії, диспепсичних розладів шлунка (в тому числі блювання та діарея), апластичної та гемолітичної анемії, також багатьох видів алергічних реакцій. Крім цього, вони мають низку протипоказань до застосування, такі як гіперчутливість, порушення функції щитовидної залози, порушення функцій нирок та печінки.

Враховуючи все вищезазначене, як прототип та референс-препарат ми вибрали метформін

Зо ІМашковский М.Д. Лекарственньсе средства. - ХП.: Торсинг, 1998. - Т. 2. - 23 с.) формула:

МН МН

Не ре Ж м М Мн, н сн,

Спільною суттєвою ознакою винаходу та прототипу є те, що і метформін, і пропонована речовина мають у своїй структурі іміногрупу, метильні замісники. Також обидві речовини мають здатність знижувати рівень глюкози в крові.

Даний лікарський засіб має цукрознижуючу дію, але в нього є недолік, він протипоказаний хворим, що мають високу чутливість до компонентів метформіну. Також протипоказаний даний препарат хворим з печінковою і нирковою недостатністю.

За результатами наших досліджень виявилось, що прототип у порівнянні зі сполукою, що заявляється, виявляє менші показники цукрознижуючої активності.

В основу винаходу поставлено задачу створення нової високоефективної та потенційно малотоксичної сполуки (за результатами проведення онлайн прогнозування токсичності), що може знайти своє застосування як активна речовина при створенні оригінальних лікарських засобів в ряду 2-((5-(3,4-диметоксифеніл)-3//-1,2,4-триазолів і яка має виражену гіпоглікемічну дію.

Пропонована нова синтезована сполука відрізняється тим, що Цинк (1) 2-((5-(3,4- диметоксифеніл)-ЗН-1,2,4-триазол-З-іл)утіо)дацетат в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу містить диметоксифенільний замісник при С5 атомі ядра 1,2,4-триазолу, введення якого в структуру триазолового циклу підвищує гіпоглікемічну дію:

-оо м-К й АЖ (о: (в) 2 ау 8677 7 о ! / ог не 2

Дану сполуку отримують взаємодією /2-((5-(3,4-диметоксифеніл)-ЗІН-1,2,4-триазол-3- іл)утіо)дацетатної кислоти та розчином цинку сульфату у лужному середовищі.

Приклад.

До 1,5 г 2-((5-(34-диметоксифеніл)-ЗН-1,2,4-триазол-з3-іл)тіодацетатної кислоти додають 25 мл водного розчину, що містить 0,2 г натрій гідроксиду та перемішують до повного розчинення.

До утвореного розчину додають 25 мл водного розчину, що містить 0,8 г цинк сульфату.

Отриманий розчин залишають на 24 год., осад відфільтровують. Отримують коричневу кристалічну речовину, що розчинна у воді при нагріванні, малорозчинна в органічних розчинниках з Тпл. 189-191 76.

Знайдено, 95 С 40,05; Н 3,38; М 11,69; 5 8,91. С12Н12Мз3О452п25.

Вирахувано, 95 С 40,07; Н 3,36; М 11,68; 5 8,91.

В ІЧ-спектрі сполуки наявні ножичні смуги при 2870-2840 і при 2950-2915 см", що вказують на наявність в структурі молекул метиленових груп, а також смуги притаманні ароматичній групі та С-М-групам в циклі в межах відповідно 1530-1505 і 1596-1550 см", -С-5-групи при 681 см".

Гіпоглікемічну активність синтезованої сполуки оцінювали шляхом проведення внутрішньоочеревинного тесту толерантності до глюкози (ВЧТТГ) за змінами концентрації глюкози крові тварин після її одноразового внутрішньоочеревинного введення у вигляді 40 Фо розчину в дозі 2 г/кг маси тіла щура (Стефанов А.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів. -

К.: Авіцена, 2001. - 528 с. Тест описано на стор.399).

В експерименті були використані щури-самці лінії М/ізїаг, масою 180-220 г, які утримувались в стандартних умовах віварію. Тварини були розділені на З групи по 10 піддослідних у кожній клітці (п-10) наступним чином: група тварин, що отримували 40 95 водний розчин глюкози, група тварин, яка отримувала 4095 водний розчин глюкози та препарат порівняння, загальноприйнятий у клініці, протидіабетичний засіб - метформін у дозі 200 мг/кг, які вводили перорально, і експериментальна група, що отримувала 4095 водний розчин глюкози з пропонованою речовиною у дозі 80 мг/кг.

Дослідження проводили на тваринах, які протягом тижня отримували стандартний корм з

Зо достатньою кількістю вуглеводів, так як виразність цукрознижуючого ефекту препаратів у інтактних тварин також залежить від характеру харчування. Для того, щоб виключити вплив їжі на всмоктування досліджуваної речовини, їх залишали голодними протягом ночі.

Речовину, що досліджується, вводили перорально за допомогою зонда у вигляді водного розчину. Доза досліджуваних речовин вибрана в розмірі 1/10 від Ії О5о - 763,500 мг/кг, яку було спрогнозовано за допомогою комп'ютерної програми РАБ (Ргєдісйоп ої Асіїмйу бресіга ог зЗиБеїапсев) іпзіїсо методом ОБАВ моделювання на базі СОБАВ 2011 (Сепега! Опгезіпсієй зігисійге Асіїміу Веїайопвпірв), і яка склала 80 мг/кг.

Визначення глюкози в крові проводилось з використанням експрес-аналізатора глюкометра "Сатта тіпі" в одиницях - ммоль/л. Проби крові для аналізу брали із хвостової вени до та через 60 та 180 хвилин після введення речовини.

Результати проведених досліджень наведені в таблиці.

Таблиця . Рівень глюкози через | Рівень глюкози через

Рівень глюкози до . ;

Групи тварин (п-10) 60 хв. після введення 180 хв. після введення сполуки сполуки введення сполуки

Тварини, яким вводили 40 90 водний розчині 4,75-0,150 ммоль/л 6,9:20,250 ммоль/л 6,720,050 ммоль/л глюкози та воду

Тварини, яким вводили 40 90 водний розчині 4,5:20,250 ммоль/л |/|4,1250,150/""ммоль/л | 3,6::0,0507"мМмоль/л глюкози та метформіну

Тварини, яким вводили о й 406 водний розчині у 5540150 ммоль/л. 2,9540,1507/2: ммоль/л 2,420,2007/""ММОЛЬ/Л глюкози з пропонованою речовиною де, п - кількість тварин в кожній групі досліджень; " - результати достовірності по відношенню до контролю (4095 водний розчин глюкози) (Р«0,05) згідно критерію Стьюдента; «6 - непараметричний статистичний критерій, що використовується для оцінки різниці між двома вибірками - критерій Манна-Уітні.

Таким чином, за результатами проведеного дослідження, які відображені в таблиці 1, можна зробити висновок, що пропонована речовина Цинк (ІІ) 2-(5-(3,4-диметоксифеніл)-ЗН-1,2,4- триазол-3-іл)тіодацетат проявила вищу ефективність стосовно здатності знижувати рівень глюкози в крові, а саме, на 27,3 95 (приблизно в 1,3 рази) у порівнянні з групою лабораторних тварин, які отримували референс-препарат метформін.

Claims (1)

1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

   Цинку (ІІ) 2-((5-(3,4-диметоксифеніл)-З3Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)дацетат формули Н -оо М-М не / Ж. н, й це, уп М 87077 о / ог не 2 здатний до зниження рівня глюкози в крові. 0 КомпютернаверсткаВ.

   Мацело 00000000 ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул.

   Глазунова, 1, м.

   Київ - 42, 01601