[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

UA119335C2 - Композиції лінаклотиду з затриманим вивільненням - Google Patents

Композиції лінаклотиду з затриманим вивільненням Download PDF

Info

Publication number
UA119335C2
UA119335C2 UAA201607434A UAA201607434A UA119335C2 UA 119335 C2 UA119335 C2 UA 119335C2 UA A201607434 A UAA201607434 A UA A201607434A UA A201607434 A UAA201607434 A UA A201607434A UA 119335 C2 UA119335 C2 UA 119335C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
composition
linaclotide
composition contains
pain
sustained
Prior art date
Application number
UAA201607434A
Other languages
English (en)
Inventor
Анґеліка Фретзен
Ангелика Фретзэн
Марк Дж. Каррі
Марк Дж. Карри
Агмад Гашаш
Магендра Дедія
Магендра Дедия
Юнь Мо
Аніл Чгетрі
Анил Чгетри
Метью Мілер
Мэтью Милер
Ритеш Санґві
Ритеш Сангви
Могамад Мафругул Барі
Могамад Мафругул Бари
Андреас Ґрил
Андреас Грил
Original Assignee
Айронвуд Фармасьютикалз, Інк.
Айронвуд Фармасьютикалз, Инк.
Форест Леборетриз Голдинґз Лімітед
Форест Леборетриз Голдингз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52293217&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA119335(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Айронвуд Фармасьютикалз, Інк., Айронвуд Фармасьютикалз, Инк., Форест Леборетриз Голдинґз Лімітед, Форест Леборетриз Голдингз Лимитед filed Critical Айронвуд Фармасьютикалз, Інк.
Publication of UA119335C2 publication Critical patent/UA119335C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

Цей винахід стосується фармацевтичних композицій із затриманим вивільненням, які містять лінаклотид або його фармацевтично прийнятні солі, а також різних способів і процесів отримання й застосування цих композицій.

Description

Цей винахід стосується фармацевтичних композицій із затриманим вивільненням, які містять лінаклотид або його фармацевтично прийнятні солі, а також різних способів і процесів отримання й застосування цих композицій.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД
Цей винахід стосується фармацевтичних композицій із затриманим вивільненням, які містять лінаклотид або його фармацевтично прийнятні солі, а також різних способів і процесів отримання й застосування цих композицій.
ДОМАГАННЯ НА ПРІОРИТЕТ
Відповідно до Збірника федеральних законів 35 5 119(є) ця заявка заявляє пріоритет щодо попередньої заявки на патент США Мо 61/914,951, поданої 11 грудня 2013 р., і попередньої заявки на патент США Мо 61/914,952 поданої 11 грудня 2013 р., повний зміст яких включено в цей документ шляхом посилання.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
У цю заявку включено шляхом посилання у всій повноті перелік послідовностей із назвою
ІМ/140РСТІ 5Т25.ХІ (578 байт), останні модифікації в якому здійснювалися 11 грудня 2014 р. і який подається разом із цією заявкою в електронному вигляді.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Для розробки композицій фармацевтично активних агентів із затриманим вивільненням використовували різні способи складання рецептури препарату, включаючи використання кишковорозчинних покриттів або рН-чутливих полімерів. Проте конкретні компоненти цих композицій сильно різняться й значною мірою залежать від конкретного фармацевтично активного агента й бажаних властивостей. Наприклад, препарат повинен бути сумісним із фармацевтично активним агентом, а також забезпечувати необхідні характеристики розчинення й властивості стабільності.
У патентах США МоМо 7,304,036 і 7,371,727, включених у цей документ шляхом посилання, описані пептиди, які діють як агоністи рецептора гуанілатциклази С (ГЦ-С) для лікування розладів шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Один конкретний описаний пептид являє собою лінаклотид, який має наступну амінокислотну послідовність: Сув Суз Сі Туг Сув Сув Авп Рго Аа
Суз Тнг ау Суз Туг. Лінаклотид має таку хімічну структуру:
НеСув-Сув-Сіц- Тут-Сув-Сув-Авп-Рго-Аіа-Суз- Пи-СПу-Сує-ТугОН 5-37 8- 5-- ; В-еененВ --Я т В Н-Н-5 о
Лінаклотид призначають для прийому перорально, і його було схвалено управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів США (ЕВБА) для лікування синдрому
Зо подразненого кишечнику з запором (СПК-з) ії хронічного ідіопатичного запору (ХІЗ). Було продемонстровано, що у людей лінаклотид впливає на фізіологію ШКТ, причому його вплив включає зменшення вісцерального болю, зменшення здуття живота й підвищення транзиту
ШКТ, що може призводити до частішого випорожнення й покращеної консистенції випорожнень.
Після прийому перорально лінаклотид діє місцево шляхом зв'язування з рецепторами ГЦ-С і їхньої активації на люмінальній поверхні кишечнику. Рецептор ГЦ-С є ключовим регулятором функції кишечнику у ссавців і перебуває на всій люмінальній поверхні ШКТ. Рецептор ГЦ-С реагує на ендогенні гормони гуанілін і урогуанілін і на кишкові бактеріальні пептиди з сімейства термостабільного ентеротоксину (пептид 51). Після зв'язування лінаклотиду з рецептором ГЦ-С відбувається підвищення рівня другого месенджера, циклічного гуанозинмонофосфату (ЦГМФ), і підвищення секреції хлориду й бікарбонату, що призводить до збільшення секреції рідини в кишечнику й до зменшення болю.
Як схвалено ЕВА, лінаклотид вводять у пероральному твердому препараті у вигляді капсули зі швидким вивільненням, виготовленої шляхом наповнення желатинових капсул гранулами, покритими лікарським засобом. Через високий рівень експресії рецепторів ГЦ-С по всьому ШКТ лінаклотид із препарату зі швидким вивільненням активує рецептор ГЦ-С, починаючи з верхніх відділів ШКТ, що призводить до доставки значної кількості кишкової рідини до нижніх відділів
ШКТ. Щоб зменшити або пом'якшити цей ефект, необхідні композиції з затриманим вивільненням, які забезпечують цільове вивільнення лінаклотиду в дистальному або нижньому відділі шлунково-кишкового тракту. Цільове вивільнення лінаклотиду в нижніх відділах ШКТ може допомогти уникнути надлишкової секреції рідини, але водночас підтримати або покращити ефективність лінаклотиду для лікування абдомінальних і кишкових симптомів розладів ШКТ.
За оцінками 13 мільйонів дорослих у США мають СПК-з і 35 мільйонів дорослих мають ХІЗ.
За оцінками 15 мільйонів дорослих також страждають від СПК-зм. На сьогодні 6,3 мільйона дорослих звертаються за допомогою, і вони не задоволені існуючими видами лікування СПК-зм.
Абдомінальний або вісцеральний біль є переважним симптомом, про який повідомляють пацієнти, які страждають від СПК, ХІЗ ї інших шлунково-кишкових розладів. У результаті існує необхідність у видах терапії, які забезпечують покращене полегшення вісцерального болю й кращу переносимість у дорослих, які страждають від СПК-з, СПК-зм і ХІЗ.
Раніше лінаклотид продемонстрував зменшення вісцерального болю, опосередковане, як вважають, підвищенням рівнів ЦІМФ у ШКТ. Дослідження на тваринах показали, що прийом лінаклотиду перорально може лікувати вісцеральний біль, який походить із нижніх відділів ШКТ.
Проте через відновне середовище кишкового тракту вважається, що велика частина пероральної дози лінаклотиду розпадається ще до досягнення дистального відділу ободової кишки. У людей-добровольців, які отримували лікування лінаклотидом, тільки приблизно 5 95 пероральної дози виявили у фекаліях. Композиції лінаклотиду з затриманим вивільненням (ЗВ), націлені на нижні відділи ШКТ, можуть покращити ефективність лінаклотиду щодо полегшення болю, пов'язаного з різними розладами ШКТ, шляхом доставки вищої дози лінаклотиду до ободової кишки. Такі композиції лінаклотиду ЗВ матимуть потенціал вивільнення лінаклотиду переважно (або повністю) у нижніх відділах ШКТ. У результаті, наприклад, композиція або препарат ЗВ матиме підвищену здатність лікування розладів, пов'язаних із нижніми відділами
ШКТ. Крім того, ця композиція або препарат може мати здатність зумовлювати знижену частоту виникнення несприятливих подій (таких, як діарея) порівняно, наприклад, із лікарською формою зі швидким вивільненням, оскільки зумовить нижчий рівень секреції загальної кишкової рідини через відсутність активації рецепторів ГЦ-С у верхніх відділах ШКТ. Це може відбуватися за збереження або навіть покращення ефективності лінаклотиду для лікування симптомів розладів
ШКТ, таких як біль.
Незважаючи на необхідність композицій лінаклотиду з затриманим вивільненням, існують труднощі отримання таких препаратів через притаманну лінаклотиду хімічну нестабільність, наприклад, через індуковані вологою реакції деградації, такі як гідроліз, дезамідування, ізомеризація й мультимеризація. Ці труднощі можуть посилюватися під час приготування препаратів з нижчими дозами лінаклотиду.
Відповідно, є існуюча й постійна необхідність у композиціях із затриманим вивільненням, які забезпечують стабільну й надійну доставку лінаклотиду в цільові ділянки шлунково-кишкового тракту.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Зо Цей винахід стосується стабільних, твердих, пероральних лікарських форм лінаклотиду, які демонструють затримане вивільнення лінаклотиду в нижніх відділах шлунково-кишкового тракту. Крім того, у цьому винаході пропонуються способи лікування патологічних станів шляхом введення цих композицій із затриманим вивільненням. Композиції з затриманим вивільненням за цим винаходом можна застосовувати для лікування різних патологічних станів, але вони особливо підходять для лікування шлунково-кишкових розладів, таких як синдром подразненого кишечнику (СПК) (наприклад, СПК із запором, СПК-з; СПК із діареєю, СПК-д; або змішаний СПК із запором і діареєю, СПК-зм), запор (наприклад, хронічний ідіопатичний запор), рак ободової кишки, дивертикуліт, інтерстиційний цистит і абдомінальний або вісцеральний біль.
Згідно з деякими варіантами втілення пропонуються способи лікування шлунково-кишкового розладу або болю, які включають введення пацієнтові, який цього потребує, композиції, розкритої в цьому документі.
КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР
На Фіг. 1 показано профіль вивільнення за різних рівнів рН для композицій для виготовлення таблеток із затриманим вивільненням, які містять 100 мкг лінаклотиду.
На Фіг. 2 показано профіль вивільнення за різних рівнів рН для композицій для виготовлення таблеток із затриманим вивільненням, які містять 25 мкг лінаклотиду.
На Фіг. З показано профіль розчинення кислотостійкої капсули лінаклотиду (не вкритої оболонкою й вкритої оболонкою).
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У цьому документі пропонуються лікарські форми лінаклотиду з затриманим вивільненням (спільно "38В") для прийому перорально. Досі єдиним схваленим препаратом лінаклотиду є капсула зі швидким вивільненням ("ШВ"). Ці лікарські форми ШВ вивільняють більшу частину або весь лінаклотид, що міститься в них, у верхніх відділах ШКТ. Це, у свою чергу, викликає активацію рецептора ГЦ-С і секрецію рідини у верхніх відділах ШКТ і, меншою мірою, у нижніх відділах ШКТ. Різниця між активацією верхніх і нижніх відділів ШКТ і секрецією рідини внаслідок дії лікарської форми ШВ частково обумовлена тим, що лінаклотид (після вивільнення з лікарської форми) піддається протеолітичному розщепленню й частково або повністю втрачає здатність активувати рецептори ГЦ-С, зокрема, на той час, коли він досягає нижніх відділів ШКТ 60 (таких як клубова кишка, межова частина клубової кишки, клубово-сліпокишковий клапан або ободова кишка).
Лікарські форми ЗВ, описані в цьому документі, вивільняють більшу частину або весь лінаклотид, що міститься в них, у нижніх відділах ШКТ, наприклад поблизу клубово- сліпокишкового клапана або в ободовій кишці (і менше або взагалі не вивільняють у шлунку, дванадцятипалій кишці й/або порожній кишці). Таким чином, лікарські форми за цим винаходом мають потенціал для досягнення нижчої загальної секреції рідини у верхніх відділах ШКТ, ніж лікарські форми ШВ, причому відбувається покращення або збереження відмінної ефективності для лікування СПК-з, ХІЗ і модулювання сенсорної сигналізації шлунково-кишкового болю.
Пацієнти з СПК повідомляють про абдомінальний біль у нижньому лівому квадранті живота як про симптом розладу, тому вважається, що біль при СПК походить із ободової кишки. Крім того, вважають, що лікарські форми ЗВ ідеально підходять для лікування захворювань і розладів, пов'язаних із нижніми відділами ШКТ. Оскільки лікарські форми ЗВ не вивільнятимуть взагалі (або вивільнятимуть невеликий відсоток) лінаклотиду в шлунку й верхніх відділах ШКТ (що може викликати швидке розщеплення лінаклотиду), у деяких переважних варіантах втілення лікарська форма ЗВ включатиме низькі дози лінаклотиду (порівняно з кількостями в схваленій формі ШВ), але буде зберігати ті самі рівні ефективності лікування симптомів СПК-з і ХІЗ, що й форма ШВ.
Загалом, рецептор гуанілатциклази С (ГЦ-С) являє собою трансмембранний рецептор, розташований на апікальній поверхні епітеліальних клітин у шлунку й кишечнику. Рецептор має позаклітинний ліганд-зв'язувальний домен, одну трансмембранну ділянку й С-кінцевий домен гуанілатциклази. Коли ліганд зв'язується з позаклітинним доменом ГЦ-С, внутрішньоклітинний каталітичний домен каталізує виробництво цЦГМФ із ГТФ. Це підвищення рівня внутрішньоклітинного цГМФ іп мімо ініціює каскад подій, які ведуть до підвищеної секреції хлориду й бікарбонату в просвіт кишечнику, підвищення рН у просвіті, зниження абсорбції натрію в просвіті, підвищення секреції рідини й прискорення кишкового транзиту. Секреція
ЦГМФ з епітелію відбувається у двох напрямках: у слизову оболонку й у просвіт. Зазвичай рівень рН у ШКТ поступово зростає від шлунка (рН 1,5-3) до межової частини клубової кишки (рН 7-8), а потім падає в ободовій кишці до рН 5,5-7,0.
Лінаклотид зв'язується з кишковим рецептором ГЦ-С, який є регулятором водного й електролітного балансу в кишечнику. Лінаклотид являє собою пептид, який складається з амінокислотної послідовності Суб! Сувз2 СіиЗ Туг4 Сув5о Сузб Авп7 Рго8 АІа9 Суз10 Тиг11 Спут2
Сувб1і3 Тугп14. У композиції можна використовувати будь-яку бажану форму лінаклотиду, наприклад будь-яку фармацевтично прийнятну сіль або гідрат пептиду, його будь-яку виділену й/або очищену форму або його будь-яку дисульфідну форму. Лінаклотид має дисульфідні зв'язки між Сувз1 і Сувзб, Сувза2 і Сувг10, і Сув5 і Сув13.
Композиції ЗВ, що містять лінаклотид, можна використовувати для лікування різних розладів. У різних варіантах втілення пацієнт страждає від шлунково-кишкового розладу; причому пацієнт страждає від розладу, який вибирають із групи, що складається з: розладів шлунково-кишкової моторики, хронічної псевдообструкції кишечнику, псевдообструкції ободової кишки, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, дуоденогастрального рефлюксу, диспепсії, функціональної диспепсії, невиразкової диспепсії, функціонального шлунково- кишкового розладу, функціональної печії, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ), парезу шлунка, синдрому подразненого кишечнику (наприклад, синдрому подразненого кишечнику переважно з діареєю (СПК-д), синдрому подразненого кишечнику переважно з запором (СПК-з) і/або переміжного або змішаного синдрому подразненого кишечнику (СПК-зм)), післяопераційної кишкової непрохідності, виразкового коліту, хронічного запору, запору, інтерстиційного циститу, простатиту, болю в яєчках, больового синдрому сечового міхура, ендометріозу, вульводинії, болю в прямій кишці, дивертикулярного захворювання або болю, болю, пов'язаного з розладами ШКТ, і розладів і патологічних станів, пов'язаних із запором (наприклад, запор, пов'язаний із застосуванням опіатних знеболювальних засобів, післяопераційний запор і запор, пов'язаний із нейропатичними порушеннями, а також іншими патологічними станами й порушеннями, описаними в цьому документі). У пацієнта може бути діагностовано функціональний шлунково-кишковий розлад (наприклад, СПК-з) згідно з римськими критеріями (наприклад, Римськими критеріями 11).
У деяких варіантах втілення композиція ЗВ містить покриті кишковорозчинним покриттям гранули, які містять рН-чутливе полімерне покриття для нанесення на гранули ядра, які були покриті лінаклотидом і, можливо, полімерним підшаром. У додаткових варіантах втілення гранулами з кишковорозчинним покриттям і захисним підшаром можна додатково наповнювати капсули для досягнення бажаних доз стандартної лікарської форми. У деяких варіантах бо втілення полімер діє і як стабілізатор, і як захисне покриття або як плівкоутворювальний агент у композиції з затриманим вивільненням. В інших варіантах втілення композиція ЗВ містить покриті кишковорозчинним покриттям таблетки, які містять ядро таблетки зі швидким вивільненням і стандартну дозу лінаклотиду, який розчиняється тільки в умовах рН дистального сегмента кишечнику. В інших варіантах втілення композиція ЗВ містить капсулу желатину або
ГПМЦ із кишковорозчинним покриттям, що забезпечує розпадання капсули в нижніх відділах
ШКТ. У деяких варіантах втілення кишковорозчинне або функціональне покриття вибирають 3з3- поміж співполімерів метилакрилату й метакрилової кислоти (наприклад, Ецйдгадіке); сукцинату ацетату целюлози (САЦ); фталату гідроксипропілметилцелюлози (ФГІПМЦ); ПВС; ПВП; ПВП-НП, сукцинату ацетату гідроксипропілметилцелюлози (САГПМЦ); фталату полівінілацетату (ФПВА); співполімерів метилметакрилату й метакрилової кислоти; альгінату натрію й стеаринової кислоти; гуарової камеді й карбомерів. У додаткових варіантах втілення кишковорозчинне покриття вибирають з-поміж Ецйдгадие Е5БЗОО, РіазАсгукб, Ецагадіюю 5100, Епйдгадіюю 1100,
Епагадію 1100-55, Ецагадіюю 1300-55, Ецйдгадіюю 5, Ецагадие ВІ З00О, Ецагадаійю ВеЗОЮ,
Ецагадаіюю 5, Ецйагадіюю ЕС або їхньої суміші.
Композиції з затриманим вивільненням можуть включати будь-яку ефективну кількість лінаклотиду. У деяких варіантах втілення, наприклад, композиція містить від 0,05 мкг до 6 мг лінаклотиду. У деяких варіантах втілення, наприклад, композиція містить від 1 мкг до 2 мг лінаклотиду. У деяких варіантах втілення композиція містить від 25 мкг до 2 мг лінаклотиду, наприклад від 50 мкг до 1 мг лінаклотиду. У деяких варіантах втілення, наприклад, композиція містить від 0,1 мкг до 90 мкг лінаклотиду. У деяких варіантах втілення, наприклад, композиція містить від 0,1 мкг до 45 мкг лінаклотиду. У деяких варіантах втілення, наприклад, композиція містить від 0,1 мкг до 25 мкг лінаклотиду. У деяких варіантах втілення, наприклад, композиція містить від 36 мкг до 290 мкг лінаклотиду. У деяких варіантах втілення композиція містить 0,05 мкг, 0,1 мкг, 0,15 мкг, 0,25 мкг, 0,5 мкг, 0,75 мкг, 1 мкг, 1,5 мкг, 2 мкг, 2,5 мкг, З мкг, 3,5 мкг, 4 мкг, 4,5 мкг, 5 мкг, 7,5 мкг, 9 мкг, 10 мкг, 15 мкг, 20 мкг, 25 мкг, 30 мкг, 35 мкг, 36 мкг, 40 мкг, 45 мкг, 50 мкг, 60 мкг, 72 мкг, 75 мкг, 90 мкг, 100 мкг, 145 мкг, 150 мкг, 200 мкг, 250 мкг, 290 мкг, 300 мкг, 350 мкг, 400 мкг, 450 мкг, 500 мкг, 550 мкг, 579 мкг, 600 мкг, 650 мкг, 700 мкг, 750 мкг, 800 мкг, 850 мкг, 900 мкг, 950 мкг або 1 мг лінаклотиду. У деяких варіантах втілення композиція містить від 100 мкг до 600 мкг лінаклотиду. У деяких варіантах втілення композиція містить 25 мкг, 50 мкг, 75 мкг, 100 мкг, 150 мкг, 290 мкг, 300 мкг, 400 мкг, 500 мкг або 600 мкг лінаклотиду. У деяких варіантах втілення композиція містить 9 мкг, 10 мкг, 15 мкг, 36 мкг, 72 мкг, 75 мкг, 145 мкг, 290 мкг, 579 мкг або 600 мкг лінаклотиду.
У деяких варіантах втілення композиція містить 9 мкг лінаклотиду. У деяких варіантах втілення композиція містить 10 мкг лінаклотиду. У деяких варіантах втілення композиція містить 25 мкг лінаклотиду. У деяких варіантах втілення композиція містить 50 мкг лінаклотиду. У деяких варіантах втілення композиція містить 75 мкг лінаклотиду. У деяких варіантах втілення композиція містить 100 мкг лінаклотиду. У деяких варіантах втілення композиція містить 150 мкг лінаклотиду. У деяких варіантах втілення композиція містить 145 мкг лінаклотиду. У деяких варіантах втілення композиція містить 290 мкг лінаклотиду.
У деяких варіантах втілення було виявлено, що стабільність композиції лінаклотиду з затриманим вивільненням можна збільшити або покращити шляхом включення в композицію відповідної кількості компонента стерично утрудненого первинного аміну (наприклад, амінокислоти), компонента катіона (наприклад, катіона металу) і/або компонента полімеру. Ці компоненти збільшують або підвищують стабільність композицій лінаклотиду з затриманим вивільненням, наприклад, шляхом запобігання, зменшення й/або зниження деградації лінаклотиду в композиції (наприклад, внаслідок реакцій деградації, спричинених вологою, наприклад реакцій гідролізу, дезамідування й/або мультимеризації). Наприклад, у деяких варіантах втілення було виявлено, що додавання або включення в композицію відповідної кількості катіона (наприклад, Ма, Са, 72п233 підвищує стійкість композиції до окисної деградації лінаклотиду. Крім того, у деяких варіантах втілення було виявлено, що включення в композицію відповідної кількості стерично утрудненого первинного аміну, наприклад у формі амінокислоти (наприклад, гістидину), підвищує стійкість композиції до, наприклад, нуклеофільного додавання формальдегіду або еквівалента формальдегіду до М-кінця лінаклотиду, наприклад шляхом дії як акцептор і/або шляхом буферизації композиції. Крім того, у деяких варіантах втілення було виявлено, що включення в композицію відповідних кількостей як стерично утрудненого первинного аміну (наприклад, гістидину), так і катіона (наприклад,
Сагу, підвищує стійкість композиції до утворення гідролізних і формальдегідних (Суз'-ІМО) продуктів лінаклотиду. У деяких варіантах втілення було також виявлено, що включення в композицію з затриманим вивільненням відповідної кількості полімеру (наприклад, бо полівінілліролідону або полівінілового спирту) підвищує стабільність композиції, наприклад шляхом зниження рухливості й/або реакційної здатності лінаклотиду в композиції, наприклад шляхом утворення комплексу або матриці (наприклад, матриці в склоподібному стані й/або твердої матриці) із лінаклотидом (наприклад, шляхом реакції вітрифікації), шляхом запобігання або зменшення утворення водневих зв'язків між лінаклотидом і молекулами води й/або шляхом посилення тривимірної структурної цілісності лінаклотиду.
У зв'язку з цим у деяких варіантах втілення було виявлено, що поєднання у фармацевтичній композиції з затриманим вивільненням лінаклотиду з певними концентраціями або молярними співвідношеннями катіона й стерично утрудненого первинного аміну призводить до синергічного посилення або покращення стабільності лінаклотиду в композиції, наприклад, порівняно з подібною композицією, яка не містить катіона й/(або стерично утрудненого первинного аміну, іабо містить такі самі концентрації цих компонентів. У деяких варіантах втілення композиція може містити будь-яку стабілізуючу кількість компонента стерично утрудненого первинного аміну. В інших варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить від 400: 1 до 1: 1. У додаткових варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить від 200: 1 до 50: 1. В інших варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну (наприклад, амінокислоти) до лінаклотиду в композиції може становити від 100: 1 до 1: 100. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить від 100: 1 до 1: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить від 90: 1 до 2: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить від 80: 1 до 5: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить від 70: 1 до 10: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить від 60: 1 до 20: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить від 50: 1 до 30: 1.
У деяких варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить від 40: 1 до 20: 1. У деяких варіантах втілення молярне
Зо співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить від 100: 1 до 20: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить від 100: 1 до 25: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить від 100: 1 до 30: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить від 100: 1 до 40: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить від 100: 1 до 50: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить від 100: 1 до 60: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить від 100: 1 до 70: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить принаймні 5: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить принаймні 10: 1.
У деяких варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить принаймні 20: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить принаймні 25: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить принаймні 30: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення стерично утрудненого первинного аміну до лінаклотиду в композиції становить принаймні 40: 1.
Відповідні стерично утруднені первинні аміни, що підходять для включення в композицію з затриманим вивільненням, являють собою, наприклад, природні амінокислоти (наприклад, аланін, аргінін, аспарагін, аспарагінова кислота, цистеїн, глутамінова кислота, глутамін, гліцин, гістидин, ізолейцин, лейцин, лізин, меглюмін, метіонін, фенілаланін, пролін, серин, треонін, триптофан, тирозин, валін), синтетичні амінокислоти (наприклад, лантіонін, теанін або 1- аміноциклогексан), аміноцукри (наприклад, хітозан або глюкозамін) або їхню комбінацію або суміші. У деяких варіантах втілення композиція містить амінокислоту, яку вибирають з-поміж аланіну, аргініну, аспарагіну, аспарагінової кислоти, цистеїну, глутамінової кислоти, глутаміну, гістидину, ізолейцину, лейцину, лізину, метіоніну, фенілаланіну, проліну, серину, треоніну, бо триптофану, тирозину, валіну, або їхню суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить амінокислоту, яку вибирають з-поміж лейцину, ізолейцину, аспарагіну, глутаміну, глутамінової кислоти, гістидину, цистеїну, аланіну, серину, треоніну, тирозину, проліну, триптофану, або їхню комбінацію або суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить амінокислоту, яку вибирають з-поміж лейцину, ізолейцину, метіоніну, аланіну, або їхню комбінацію або суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить амінокислоту, яку вибирають з-поміж лейцину, ізолейцину, аланіну, або їхню комбінацію або суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить амінокислоту, яку вибирають з-поміж лейцину, ізолейцину, метіоніну, або їхню комбінацію або суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить амінокислоту, яку вибирають з-поміж лейцину, метіоніну, аланіну, або їхню комбінацію або суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить лейцин, метіонін або їхню суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить лейцин, ізолейцин або їхню суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить лейцин, аланін або їхню суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить лейцин. У деяких варіантах втілення композиція містить ізолейцин. У деяких варіантах втілення композиція містить метіонін. У деяких варіантах втілення композиція містить аланін. У деяких варіантах втілення композиція містить гістидин.
Композиція з затриманим вивільненням може містити будь-яку стабілізуючу кількість катіона (наприклад, катіона металу). У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить від 300: 1 до 1: 1. У додаткових варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить від 250: 1 до 30: 1. В інших варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції може становити від 100: 1 до 1: 100.
У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить від 100: 1 до 1: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить від 90: 1 до 2: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить від 80: 1 до 5: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить від 70: 1 до 10: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить від 60: 1 до 20: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить від 50: 1 до 30: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить від 40: 1 до 20: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить від 100: 1 до 20: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить від 100: 1 до 25: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить від 100: 1 до 30: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить від 100: 1 до 40: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить від 100: 1 до 50: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить від 100: 1 до 60: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить від 100: 1 до 70: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить принаймні 5: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить принаймні 10: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить принаймні 20: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить принаймні 25: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить принаймні 30: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить принаймні 40: 1. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення катіона до лінаклотиду в композиції становить принаймні 60: 1.
У композицію може (-уть) бути включеним (-ї) будь-який (-ї) відповідний (-ї) катіон (-и), наприклад будь-який відповідний катіон металу або органічний катіон. У деяких варіантах втілення композиція містить катіон металу, який вибирають з-поміж кальцію, калію, магнію, цинку, алюмінію, заліза, олова, марганцю, хрому, кобальту, нікелю, барію, натрію, або їхню комбінацію або суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить катіон металу, який вибирають з-поміж кальцію, калію, магнію, цинку, алюмінію, марганцю, хрому, кобальту, нікелю, барію, натрію, або їхню комбінацію або суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить катіон металу, який вибирають з-поміж алюмінію, кальцію, калію, натрію, магнію, марганцю, цинку, або їхню комбінацію або суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить катіон металу, який вибирають з-поміж кальцію, магнію, марганцю, цинку, або їхню комбінацію або суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить двовалентний катіон металу. У деяких бо варіантах втілення композиція містить двовалентний катіон металу, який вибирають з-поміж
Аз, баз, Мд», п», Ми, або їхню комбінацію або суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить Ма". У деяких варіантах втілення композиція містить Са. У деяких варіантах втілення композиція містить 7п2". У деяких варіантах втілення композиція містить алюміній.
Крім того, катіон металу можна додавати до композиції в будь-якій відповідній формі, наприклад у формі будь-якої фармацевтично прийнятної солі з будь-яким відповідним протиіїоном. Відповідні солі металів включають, наприклад, хлорид кальцію, карбонат кальцію, ацетат кальцію, хлорид магнію, ацетат магнію, ацетат цинку, хлорид цинку або їхні суміші. У деяких варіантах втілення композиція містить хлорид кальцію, хлорид магнію, ацетат цинку або будь-яку їхню комбінацію або суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить хлорид кальцію. У деяких варіантах втілення композиція містить хлорид магнію. У деяких варіантах втілення композиція містить ацетат цинку. Відповідні органічні катіони включають, наприклад, гідроксид амонію, Ю-аргінін, І - аргінін, трет-бутиламін, ацетатгідрат кальцію, карбонат кальцію,
ОіІ-малат кальцію, гідроксид кальцію, холін, етаноламін, етилендіамін, гліцин, І-гістидин, І- лізин, гідроксид магнію, М-метил-О-глюкамін, гідрохлорид І-орнітину, гідроксид калію, гідрохлорид прокаїну, І-пролін, піридоксин, Іі-серин, гідроксид натрію, і -триптофан, трометамін, І - тирозин, І -валін, карнітин, таурин, малат креатину, альфа-кетоглутарат аргініну, альфа- кетоглутарат орнітину, ацетат сперміну, хлорид спермідину або їхні комбінації або суміші. У деяких варіантах втілення органічний катіон вибирають із групи, що складається з М- метил ЮО-глюкаміну, холіну, аргініну, лізину, прокаїну, трометаміну (Тріс), сперміну, М-метил- морфоліну, глюкозаміну, М, М-біс(2-гідроксіетил)гліцину, діазабіциклоундецену, креатину, етилового естеру аргініну, амантадину, римантадину, орнітину, таурину, цитруліну, або їхньої комбінації або суміші.
Композиція може містити будь-яку стабілізуючу кількість полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до 25 9о мас. полімеру відносно загальної маси композиції. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до 10 95 мас. полімеру відносно загальної маси композиції.
У деяких варіантах втілення композиція містить від 2 до 4 95 мас. полімеру відносно загальної маси композиції. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 75 95 мас.
Зо полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 55 95 мас. полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 35 95 мас. полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 3095 мас. полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 25 95 мас. полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до 25 95 мас. полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 5 до 2590 мас. полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 10 до 25 9о мас. полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 15 до 25 95 мас. полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 22 95 мас. полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до 2295 мас. полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 5 до 22 95 мас. полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 10 до 22 95 мас. полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 20 95 мас. полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до 20 95 мас. полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 5 до 20 95 мас. полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 10 до 2095 мас. полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,01 до 15 95 мас. полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,01 до 10 95 мас. полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,01 до 5 9о мас. полімеру. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 95 95 мас., наприклад від 5 до 95 95 мас., від 15 до 95 95 мас., від 25 до 95 95 мас., від 35 до 95 95 мас., від 45 до 95 95 мас., від 0,1 до 85 95 мас., від 1 до 85 95 мас., від 5 до 85 95 мас., від 15 до 85 95 мас., від 25 до 85 95 мас., від 35 до 85 95 мас., від 0,1 до 80 95 мас., від 1 до 80 95 мас., від 5 до 80 95 мас., від 15 до 80 95 мас., від 25 до 80 95 мас., від 35 до 80 95 мас., від 0,1 до 75 95 мас., від 1 до 75 95 мас., від 5 до 75 95 мас., від 15 до 75 95 мас., від 25 до 75 9о мас., від 35 до 75 95 мас., від 01 до 65 95 мас., від 1 до 65 95 мас., від 5 до 65 95 мас., від 15 до 65 95 мас., від 25 до 65 95 мас., від 35 до 65 95 мас., від 0,1 до 60 95 мас., від 1 до 60 95 мас., від 5 до 60 95 мас., від 15 до 60 95 мас., від 25 до 60 95 мас. або від 35 до 60 95 мас. полімеру.
У деяких варіантах втілення полімер діє і як стабілізатор, і як захисне покриття або як плівкоутворювальний агент у композиції з затриманим вивільненням. У деяких варіантах втілення молярне співвідношення полімеру (наприклад, ПВП або ПВС) до лінаклотиду в композиції з затриманим вивільненням становить від 80: 1 до 300: 1, наприклад від 100: 200: 1, від 110: 1 до 190: 1 або навіть від 120: 1 до 180: 1. У деяких варіантах втілення молярне бо співвідношення полімеру (наприклад, ПВП або ПВС) до лінаклотиду в композиції з затриманим вивільненням становить більш ніж приблизно 80: 1, наприклад більш ніж приблизно 100: 1 або навіть більш ніж приблизно 120: 1. У деяких варіантах втілення масове співвідношення полімеру (наприклад, ПВП або ПВС) до лінаклотиду в композиції з затриманим вивільненням становить від 10: 1 до 300: 1, наприклад від 80: 1 до 200: 1, від 100: 1 до 180: 1 або навіть від 110: 1 до 150: 1. У деяких варіантах втілення масове співвідношення полімеру (наприклад, ПВП або ПВС) до лінаклотиду в композиції з затриманим вивільненням становить від 100: 1 до 500: 1, наприклад від 200: 1 до 400: 1, від 250: 1 до 350: 1 або навіть від 300: 1 до 350: 1.
Відповідні полімери, що підходять для включення в композиції з затриманим вивільненням, являють собою, наприклад, полівінілпіролідон (ПВП), полівініловий спирт (ПВС), полівініловий спирт із низьким вмістом перекису (ПВС-НП), гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ), гідроксипропілделюлозу (ГПЦ), метилцелюлозу, метакрилатні полімери, циклодекстрин, декстрин, декстран, поліакрилову кислоту, хітозан, гуарову камедь, ксантанову камедь, поліетиленоксид (наприклад, поліпропіленоксид поліетилену), полі(вінілсульфонат натрію), полієтиленгліколь, полі(аргінін), полікарбофіл, співполімер полівінілпіролідону й вінілацетату, полоксамер (наприклад, продукти РішгопісФ, доступні від компанії ВАБЕ), альгінат, трегалозу, сахарозу, інулін або їхню комбінацію або суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить полімер, який вибирають з-поміж ПВП, ПВС, метакрилатних полімерів, циклодекстрину, декстрану, поліакрилової кислоти, хітозану, гуарової камеді, ксантанової камеді, поліетиленоксиду, поліетиленгліколю, полі(аргініну), полікарбофілу, співполімеру полівінілліролідону й вінілацетату, полоксамеру, або їхню комбінацію або суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить ПВП, ПВС, поліетиленоксид або їхню суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить ПВП, ПВС або їхню суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить ПВП. У деяких варіантах втілення композиція містить ПВС.
У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням містить два або більше стабілізуючих агентів. Наприклад, композиція може включати стабілізуючу кількість полімеру й стабілізуючу кількість стерично утрудненого первинного аміну. Крім того, композиція може включати стабілізуючу кількість полімеру й стабілізуючу кількість катіона (наприклад, катіона металу). Крім того, композиція може включати стабілізуючу кількість стерично утрудненого первинного аміну й стабілізуючу кількість катіона (наприклад, катіона металу). У деяких
Зо варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість полімеру, стабілізуючу кількість стерично утрудненого первинного аміну й стабілізуючу кількість катіона (наприклад, катіона металу).
У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням містить стабілізуючу кількість ПВП і стабілізуючу кількість амінокислоти, яку вибирають 3- поміж гістидину, аланіну, аргініну, аспарагіну, аспарагінової кислоти, цистеїну, глутамінової кислоти, глутаміну, гліцину, гістидину, ізолейцину, лейцину, лізину, метіоніну, фенілаланіну, проліну, серину, треоніну, триптофану, тирозину, валіну, або їхню суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВП і стабілізуючу кількість амінокислоти, яку вибирають з-поміж аланіну, аргініну, аспарагіну, аспарагінової кислоти, цистеїну, глутамінової кислоти, глутаміну, гістидину, ізолейцину, лейцину, лізину, метіоніну, фенілаланіну, проліну, серину, треоніну, триптофану, тирозину, валіну, або їхню суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВП і стабілізуючу кількість лейцину, ізолейцину, метіоніну, аланіну, або їхню комбінацію або суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість
ПВП і стабілізуючу кількість лейцину.
У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням містить стабілізуючу кількість ПВС і стабілізуючу кількість амінокислоти, яку вибирають 3- поміж аланіну, аргініну, аспарагіну, аспарагінової кислоти, цистеїну, глутамінової кислоти, глутаміну, гліцину, гістидину, ізолейцину, лейцину, лізину, метіоніну, фенілаланіну, проліну, серину, треоніну, триптофану, тирозину, валіну, або їхню суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВС і стабілізуючу кількість амінокислоти, яку вибирають з-поміж аланіну, аргініну, аспарагіну, аспарагінової кислоти, цистеїну, глутамінової кислоти, глутаміну, гістидину, ізолейцину, лейцину, лізину, метіоніну, фенілаланіну, проліну, серину, треоніну, триптофану, тирозину, валіну, або їхню суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВС і стабілізуючу кількість лейцину, ізолейцину, метіоніну, аланіну, або їхню комбінацію або суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість
ПВС і стабілізуючу кількість лейцину.
У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням містить стабілізуючу кількість ПВП і стабілізуючу кількість катіона (наприклад, катіона металу). У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВП і стабілізуючу кількість двовалентного бо катіона металу. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВП і стабілізуючу кількість Мд, Саг», 7пе- або їхньої солі, або їхню комбінацію або суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВП і стабілізуючу кількість баг: або його солі. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВП і стабілізуючу кількість Му або його солі. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВП і стабілізуючу кількість 7п2: або його солі.
У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням містить стабілізуючу кількість ПВС і стабілізуючу кількість катіона (наприклад, катіона металу). У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВС і стабілізуючу кількість двовалентного катіона металу. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВС і стабілізуючу кількість Мд, Саг», 7пе- або їхньої солі, або їхню комбінацію або суміш. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВС і стабілізуючу кількість Са? або його солі. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВС і стабілізуючу кількість Му або його солі. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВС і стабілізуючу кількість 2п2: або його солі.
У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням містить стабілізуючу кількість амінокислоти, яку вибирають з-поміж лейцину, ізолейцину, метіоніну, аланіну; і стабілізуючу кількість двовалентного катіона металу, який вибирають з-поміж Мод", Са?:, 7пе або їхньої солі, або їхньої комбінації або суміші. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість амінокислоти, яку вибирають з-поміж лейцину й ізолейцину; і стабілізуючу кількість двовалентного катіона металу, який вибирають з-поміж Мд2", Са?" або їхньої солі, або їхньої комбінації або суміші. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість амінокислоти, яку вибирають з-поміж лейцину або метіоніну; і стабілізуючу кількість двовалентного катіона металу, який вибирають з-поміж Са", 7пе: або їхньої солі, або їхньої комбінації або суміші. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість лейцину й стабілізуючу кількість Са? або його солі. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість катіона й стабілізуючу кількість стерично утрудненого первинного аміну. У деяких варіантах втілення композиція містить катіон і стерично утруднений первинний амін у молярному співвідношенні "катіон: стерично утруднений первинний амін" (наприклад,
Са": лейцин) принаймні 1,5: 1, наприклад принаймні 2: 1, принаймні 2,5: 1, принаймні 3: 1, принаймні 4: 1 або навіть принаймні 5: 1 (наприклад, молярне співвідношення від 1,5: 1 до 5: 1, наприклад від 2: 1 до 4: 1).
У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням містить (ії) стабілізуючу кількість ПВП або ПВС, (ії) стабілізуючу кількість лейцину, ізолейцину, метіоніну, аланіну й (іїї) стабілізуючу кількість Ма", Саг», 7пе: або їхньої солі, або їхньої комбінації або суміші. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВП, стабілізуючу кількість лейцину й стабілізуючу кількість катіона металу. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВС, стабілізуючу кількість гістидину й стабілізуючу кількість Са? або його солі. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВП, стабілізуючу кількість лейцину й стабілізуючу кількість Мд" або його солі. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВП, стабілізуючу кількість лейцину й стабілізуючу кількість 7п2- або його солі. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВС, стабілізуючу кількість лейцину й стабілізуючу кількість Са?" або його солі. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВС, стабілізуючу кількість лейцину й стабілізуючу кількість Ма? або його солі. У деяких варіантах втілення композиція містить стабілізуючу кількість ПВС, стабілізуючу кількість лейцину й стабілізуючу кількість 7п2: або його солі.
У деяких варіантах втілення композиція містить (і) від 0,1 до 3090 мас. полімеру, (ії) стерично утруднений первинний амін (наприклад, амінокислоту) у молярному співвідношенні первинного аміну до лінаклотиду від 100: 1 до 10: 1 і (ії) катіон (наприклад, катіон металу) у молярному співвідношенні катіона до лінаклотиду від 100: 1 до 40: 1. У деяких варіантах втілення композиція містить (і) від 5 до 25 95 мас. полімеру, (ії) стерично утруднений первинний амін (наприклад, амінокислоту) у молярному співвідношенні первинного аміну до лінаклотиду від 100: 1 до 30: 1 (наприклад, від 60: 1 до 30: 1 або навіть від 50: 1 до 30: 1) ії (ії) катіон (наприклад, катіон металу) у молярному співвідношенні катіона до лінаклотиду від 100: 1 до 60: 1. У деяких варіантах втілення композиція містить (і) від 0,1 до 3095 мас. полімеру, який вибирають з-поміж ПВП їі ПВС, (ії) амінокислоту, яку вибирають з-поміж лейцину, ізолейцину, аланіну й метіоніну, в молярному співвідношенні амінокислоти до лінаклотиду від 100: 1 до 10: 1 і (її) катіон металу, який вибирають з-поміж Са", Ма ії п», у молярному співвідношенні катіона до лінаклотиду від 100: 1 до 40: 1. У деяких варіантах втілення композиція містить (і) від бо 5 до 25 95 мас. полімеру, який вибирають з-поміж ПВП і ПВС, (ії) амінокислоту, яку вибирають з3-
поміж лейцину, ізолейцину, аланіну й метіоніну, в молярному співвідношенні амінокислоти до лінаклотиду від 100: 1 до 30: 1 (наприклад, від 60: 1 до 30: 1) і (іїї) катіон металу, який вибирають з-поміж Са, Мде: і 7п2, у молярному співвідношенні катіона до лінаклотиду від 100: 1 до 60: 1.
У деяких варіантах втілення композиція містить (і) від 0,1 до 30 95 мас. (наприклад, від 5 до 25 95 мас.) ПВП або ПВС, (ії) лейцин у молярному співвідношенні лейцину до лінаклотиду від 100: 1 до 30: 1 (наприклад, від 60: 1 до 30: 1 або навіть від 50: 1 до З0: 1) і (ії) Са" у молярному співвідношенні Са?" до лінаклотиду від 100: 1 до 60: 1.
У деяких варіантах втілення композиція містить (і) від 45 до 99 95 мас. полімеру, (ії) стерично утруднений первинний амін (наприклад, амінокислоту) у молярному співвідношенні первинного аміну до лінаклотиду від 100: 1 до 10: 1 і (ії) катіон (наприклад, катіон металу) у молярному співвідношенні катіона до лінаклотиду від 100: 1 до 40: 1. У деяких варіантах втілення композиція містить (ї) від 45 до 70 95 мас. полімеру, (ії) стерично утруднений первинний амін (наприклад, амінокислоту) у молярному співвідношенні первинного аміну до лінаклотиду від 100: 1 до 30: 1 (наприклад, від 60: 1 до 30: 1 або навіть від 50: 1 до 30: 1) і (ії) катіон (наприклад, катіон металу) у молярному співвідношенні катіона до лінаклотиду від 100: 1 до 60: 1. У деяких варіантах втілення композиція містить (і) від 45 до 99 95 мас. полімеру, який вибирають з-поміж
ПВП і ПВС, (ії) амінокислоту, яку вибирають з-поміж лейцину, ізолейцину, аланіну й метіоніну, в молярному співвідношенні амінокислоти до лінаклотиду від 100: 1 до 10: 1 і (ії) катіон металу, який вибирають з-поміж Са", Мр» і 7пех, у молярному співвідношенні катіона до лінаклотиду від 100: 1 до 40: 1. У деяких варіантах втілення композиція містить (і) від 45 до 70 9о мас. полімеру, який вибирають з-поміж ПВП і ПВС, (її) амінокислоту, яку вибирають з-поміж лейцину, ізолейцину, аланіну й метіоніну, в молярному співвідношенні амінокислоти до лінаклотиду від 100: 1 до 30: 1 (наприклад, від 60: 1 до 30: 1) і (іїї) катіон металу, який вибирають з-поміж Саг»,
Маг: ї 7п2», у молярному співвідношенні катіона до лінаклотиду від 100: 1 до 60: 1. У деяких варіантах втілення композиція містить (і) від 45 до 99 9о мас. (наприклад, від 45 до 70 95 мас.)
ПВП або ПВС, (ії) лейцин у молярному співвідношенні лейцину до лінаклотиду від 100: 1 до 30: 1 (наприклад, від 60: 1 до 30: 1 або навіть від 50: 1 до 30: 1) ї (її) Са" у молярному співвідношенні Са?" до лінаклотиду від 100: 1 до 60: 1.
Композиція з затриманим вивільненням (наприклад, таблетка з затриманим вивільненням) може також містити будь-який один або більше наповнювачів. Відповідні наповнювачі включають, серед іншого, крохмаль, карбонат кальцію, сульфат кальцію, гідроксипропілметилцелюлозу, фруктозу, метилцелюлозу, декстрати, декстрозу, декстран, лактит, мальтозу, сахарозу, сорбіт, ізомальт, попередньо клейстеризований крохмаль, дикальційфосфат, мікрокристалічну целюлозу, маніт, желатин, трегалозу, еритрит, мальтит, лактозу, глюкозу, або їхню комбінацію, або їхню суміш. У деяких варіантах втілення наповнювач являє собою ізомальт. У деяких варіантах втілення наповнювач являє собою желатин. У деяких варіантах втілення наповнювач являє собою маніт. У деяких варіантах втілення наповнювач являє собою попередньо клейстеризований крохмаль. У деяких варіантах втілення наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу.
Композиція з затриманим вивільненням (наприклад, таблетка з затриманим вивільненням) може містити будь-яку відповідну концентрацію наповнювача. У деяких варіантах втілення, наприклад, композиція містить один або більше наповнювачів у концентрації 0,1-99 95 мас. відносно загальної маси композиції. У деяких варіантах втілення, наприклад, композиція містить один або більше наповнювачів у концентрації 1-- 95 95 мас. наповнювача (-ів) відносно загальної маси композиції. У деяких варіантах втілення, наприклад, композиція містить один або більше наповнювачів у концентрації 10-90905 мас. наповнювача (-ів) відносно загальної маси композиції. У деяких варіантах втілення, наприклад, композиція містить один або більше наповнювачів у концентрації 20-905905 мас. наповнювача (-ів) відносно загальної маси композиції. У деяких варіантах втілення, наприклад, композиція містить один або більше наповнювачів у концентрації 25-855905 мас. наповнювача (-ів) відносно загальної маси композиції. У деяких варіантах втілення, наприклад, композиція містить один або більше наповнювачів у концентрації 30-80 905 мас. наповнювача (-ів) відносно загальної маси композиції. У деяких варіантах втілення, наприклад, композиція містить один або більше наповнювачів у концентрації 40-70 905 мас. наповнювача (-ів) відносно загальної маси композиції. У деяких варіантах втілення, наприклад, композиція містить один або більше наповнювачів у концентрації 10-60 905 мас. наповнювача (-ів) відносно загальної маси композиції. У деяких варіантах втілення, наприклад, композиція містить один або більше наповнювачів у концентрації 20-50 905 мас. наповнювача (-ів) відносно загальної маси композиції. У деяких варіантах втілення композиція містить один або більше наповнювачів у бо концентрації принаймні 20 90 мас., наприклад принаймні 40 95 мас., принаймні 60 95 мас.,
принаймні 70 95 мас., принаймні 80 95 мас. або принаймні 90 95 мас. відносно загальної маси композиції.
У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням (наприклад, плівка з затриманим вивільненням) містить один або більше пластифікаторів. Відповідні пластифікатори включають, серед іншого, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, гліцерин, гліцерол, моноацетин, діацетин, триацетин, диметилфталат, дієтилфталат, дибутилфталат, дибутилсебацинат, триетилтитрат, трибутилцитрат, триетилцитрат, триєтилацетилцитрат, касторове масло, ацетильовані моногліцериди, сорбіт або їхні комбінації. В ілюстративних варіантах втілення концентрація пластифікаторів у препараті може становити від приблизно 0 до приблизно 30 95 мас., наприклад від приблизно 1 до приблизно 20 95 мас., від приблизно 0 до приблизно 10 95 мас., від приблизно 1 до приблизно 5 95 мас. або навіть від 0 до приблизно 4 95 мас.
У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням містить плівкоутворювальний агент, водорозчинний полімер, рН-чутливий полімер, біорозкладний полімер або їхню комбінацію. Водорозчинний, рН-чутливий або біорозкладний полімер, який можна використовувати в перорально розчинних препаратах за цим винаходом, включає, серед іншого, похідні целюлози, синтетичні полімери поліакрилати й природні камеді. Наприклад, водорозчинні полімери, які використовують у перорально розчинних препаратах за цим винаходом, можуть включати, серед іншого, метилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, ацетатфталат целюлози, ацетатбутират целюлози, амілозу, декстран, казеїн, пулулан, желатин, пектин, агар, карагінан, ксантанову камедь, трагакант, гуарову камедь, аравійську камедь, гуміарабік, поліетиленгліколь, поліетиленоксид, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, циклодекстрин, карбоксивінілові полімери, альгінат натрію, поліакрилову кислоту, метилметакрилат або їхні суміші. В ілюстративних варіантах втілення концентрація водорозчинного полімеру в препараті може становити від приблизно 20 95 до приблизно 90 95 (за масою), переважно від приблизно 40 95 до приблизно 80 95 (за масою).
У деяких варіантах втілення рН-чутливий полімер являє собою Епйдадгіке 1100, граничний рівень рН якого становить 6,0. У деяких варіантах втілення рН-чутливий полімер являє собою
Ейдадпке 5100, граничний рівень рН якого становить 7,0. У деяких варіантах втілення рн-
Зо чутливий полімер являє собою Ецйдадтіке І-300 граничний рівень рН якого становить 5,6. У деяких варіантах втілення рН-чутгливий полімер являє собою Ецйдадікю Е5 300, граничний рівень рН якого становить 6,8. У деяких варіантах втілення рН-чутливий полімер являє собою
Ендаднкю І 00-55 граничний рівень рН якого становить 5,5. У деяких варіантах втілення рн- чутливий полімер являє собою фталат полівінілацетату, граничний рівень рН якого становить 5, У деяких варіантах втілення рН-чутливий полімер являє собою фталат гідроксипропілметилцелюлози, граничний рівень рН якого становить 4,5--4,8. У деяких варіантах втілення рН-чутливий полімер являє собою фталат гідроксипропілметилцелюлози 50, граничний рівень рН якого становить 5,2. У деяких варіантах втілення рН-чутливий полімер являє собою фталат гідроксипропілметилцелюлози 55, граничний рівень рН якого становить 5,4. У деяких варіантах втілення рН-чутливий полімер являє собою ацетаттримеліат целюлози, граничний рівень рН якого становить 4,8. У деяких варіантах втілення рН-чутливий полімер являє собою ацетатфталат целюлози, граничний рівень рН якого становить 5,0.
Фахівцям у цій галузі на основі цього опису буде зрозуміло, що для посилення однієї або більше характеристик композиції з затриманим вивільненням до неї можна включати інші компоненти. У деяких варіантах втілення, наприклад, композиції з затриманим вивільненням можуть включати один або більше розпушувачів, ковзних речовин, добавок, що перешкоджають злежуванню, протимікробних агентів, агентів, що перешкоджають піноутворенню, емульгаторів, поверхнево-активних речовини, буферних агентів і/або барвників.
Відповідні розпушувачі включають, наприклад, агар-агар, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, кросповідон, повідон, полакрилін калію, крохмальгліколят натрію, картопляний крохмаль або крохмаль тапіоки, інші крохмалі, попередньо клейстеризований крохмаль, глини, інші альгіни, інші целюлози, камеді і суміші вищезазначеного. У деяких варіантах втілення розпушувач являє собою кросповідон. У деяких варіантах втілення розпушувач являє собою кроскармелозу натрію.
Відповідні ковзні речовини включають, наприклад, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральне масло, легке мінеральне масло, гліцерин, сорбіт, маніт, поліетиленгліколь, інші гліколі, стеаринову кислоту, лаурилсульфат натрію, тальк, гідрогенізовану рослинну олію (наприклад, арахісове масло, бавовняне масло, соняшникову олію, кунжутну олію, оливкову олію, кукурудзяну олію й соєву олію), стеарат цинку, етилолеат, етиллаурат, агар, силоїдний 60 силікагель (АЕВОБІЇ Ф 200, М.А. Стасе Со., м. Балтимор, штат Меріленд, США), коагульований аерозоль синтетичного діоксиду кремнію (Емопік ЮОедибзза Со., м. Плейно, штат Техас, США), пірогенний діоксид кремнію (САВ-О-5ІЇ, Саброї Со., м. Бостон, штат Массачусетс, США) і їхні суміші.
Відповідні добавки, що перешкоджають злежуванню, включають, наприклад, силікат кальцію, силікат магнію, діоксид кремнію, колоїдний діоксид кремнію, тальк, гліцерил і їхні суміші.
Відповідні протимікробні добавки, які можна використовувати в композиціях лінаклотиду, наприклад, як консерванти, включають, наприклад, хлорид бензалконію, хлорид бензетонію, бензойну кислоту, бензиловий спирт, бутилпарабен, хлорид цетилпіридинію, крезол, хлорбутанол, дегідрооцтову кислоту, етилпарабен, метилпарабен, фенол, фенілетиловий спирт, феноксіетанол, ацетат фенілртуті, нітрат фенілртуті, сорбат натрію, пропілпарабен, бензоат натрію, дегідроацетат натрію, пропіонат натрію, сорбінову кислоту, тіомерсал, тимол і їхні суміші.
Композиція може також містити будь-який відповідний фармацевтично прийнятний носій або середовище. Відповідні фармацевтично прийнятні носії включають, наприклад, будь-які розчинники, диспергуючі агенти, агенти, що буферизують рН, покриття, агенти, що сприяють абсорбції, агенти для контрольованого вивільнення й одну або більше інертних допоміжних речовин (наприклад, наповнювачі, крохмалі, поліоли, гранулюючі агенти, мікрокристалічну целюлозу, розріджувачі, ковзні речовини, зв'язувальні речовини, розпушувачі) тощо. Крім того, композиції можуть містити будь-які бажані додаткові компоненти, добавки й/або види, наприклад, поверхнево-активні добавки, диспергуючі добавки, зволожувачі, суспендуючі агенти, солюбілізатори, буферні агенти, розпушувачі, консерванти, барвники, ароматизатори тощо. У деяких варіантах втілення композиція містить один або більше іонних видів, які взаємодіють із лінаклотидом.
Композиція може також містити будь-який відповідний агент, що буферизує рН. У деяких варіантах втілення агент, що буферизує рнН, знаходиться в композиції в кількості, достатній для досягнення ізоелектричної точки лінаклотиду. У зв'язку з цим композиція може мати будь-який бажаний рівень рН. У деяких варіантах втілення композиція має рН від 2 до 5 (наприклад, рН від 2 до 4,5, рН від 2 до 4, рН від 2,5 до 4, рН від 2,5 до 3,5, рН від 2,5 до З або навіть рН 3).
Зо У деяких варіантах втілення композиція містить лінаклотид і продукт гідролізу, наприклад продукт гідролізу, який включає або має наступну структуру:
НАСув-Сув-ств- Туге був Сув-Авр-РгоАая був Пи-сту-Сув-ТуюкоОн
І оте 5-3 Дод яння
Композиція може містити будь-яку бажану концентрацію продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 1095 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 7 9о мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 6 9о мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 595 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 495 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 395 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 295 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 195 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,01 до 1095 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0, 1 до 7 95 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0, 1 до 595 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 590 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до 5 95 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0, 1 до 4 95 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 4 95 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до 4 95 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0, 1 до З 9о мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до З Фо мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до З 95 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 2,5 95 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 2,595 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до 2,5 95 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 2 Фо мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 295 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до 2 95 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 1,5 95 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 1,5 95 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 1 95 мас. продукту гідролізу. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 1 95 мас. продукту гідролізу.
У деяких варіантах втілення композиція містить лінаклотид і продукт окиснення, наприклад продукт окиснення, який включає або має наступну структуру:
НеСув-сув-сін тумбу Сув-Авзп-РтоАв-Сув пЕ-Сіу-Суз- Ту Он рн ння пи ти ВИН о
В альтернативному варіанті втілення або додатково композиція містить лінаклотид і продукт окиснення, який має зображену структуру, але в якому окиснення відбувається на будь-якому одному або більше з шести зображених цистеїнових атомів сірки. Композиція може містити будь-яку бажану концентрацію продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 10 95 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 7 9о мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 6 95 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 5 Фо мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 4 9о мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж З 95 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 2 95 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 1 95 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,01 до 10 95 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0, 1 до 7 95 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0, 1 до 5 95 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 5 95 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до 5 95 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0, 1 до 4 95 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 495 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до 495 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0, 1 до З 95 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 395 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до 395 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 2,5 95 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 2,595 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до 2,595 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 2 95 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 2 95 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до 2 95 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 1,5 95 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 1,5 95 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 1 95 мас. продукту окиснення. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 1 95 мас. продукту окиснення.
У деяких варіантах втілення композиція містить лінаклотид і продукт ацетилювання, наприклад продукт ацетилювання, який включає або має: (но - Сувабуз- і Тут був Су Ап Рго-Аів- Оу Пи-у-СузА т укОН нев тв.
З ДІ ня
Композиція може містити будь-яку бажану концентрацію продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 10 96 мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 7 96 мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 6 9о мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 5 95 мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 4 95 мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж З о мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 2 95 мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 1 95 мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,01 до 10 95 мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0, 1 до 7 95 мас. продукту ацдцетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0, 1 до 5 95 мас. продукту ацдцетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 5 95 мас. продукту ацдцетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до 595 мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0, 1 до 4 95 мас. продукту ацдцетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 4 9о мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до 4 95 мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0, 1 до З 95 мас. продукту ацдцетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до З 95 мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до 395 мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 2,5 95 мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 2,5 95 мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до 2,5 95 мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 2 95 мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 2 95 мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 1 до 2 9о мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 1,5 95 мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 1,5 95 мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,1 до 1 95 мас. продукту ацетилювання. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 1 95 мас. продукту ацетилювання.
У деяких варіантах втілення пропонується фармацевтична композиція, яка містить лінаклотид і один або більше пептидів, які вибирають з-поміж: і пептиду (Субз'-ІМО) або його фармацевтично прийнятної солі, де пептид містить амінокислотну структуру: щ У
Щеня о
НМ М і ве « ! а-Туюбув-СувтАвИ- Рго- Аа був ТОМ був-туг
Ваше і. гідролізованого пептиду (Азр'") або його фармацевтично прийнятної солі, де пептид містить амінокислотну структуру:
Н-Сув-Сув-сни- Гул-був-Сув-Авр-РгаАа-сув- Пи-оу-Сув-ТУу-ОН 8-8 дов ії. адметильованого пептиду (Субз'-М-ацетил)у або його фармацевтично прийнятної солі, де пептид містить амінокислотну структуру:
СНагО - Суєув-ОЮ-Тує Сув-Сув- Аве РІЮ-АВВе Суб ТВІ-ОУ ув ТОН
Ї не 8-55-- - - 8-8
Коо) їм. трисульфідного пептиду лінаклотиду або його фармацевтично прийнятної солі, де пептид містить амінокислотну послідовність Суб Сув Сіи Туг Су Суз Авп Рго Аа Суз ТНг Спу Суз Туг, де додатковий атом сірки може бути приєднаний до будь-якого одного з шести цистеїнових атомів сірки; м. пептиду (ЮОе5-Туг") або його фармацевтично прийнятної солі, де пептид містить амінокислотну структуру: і
НА А Сув-Сбув-с00-Тук-сбув--буветАва-тРго-- Ара-- був Ти -- ру був ОН
Щеня в-5 або мі. пептиду (Сувз'-а-кетон) або його фармацевтично прийнятної солі, де пептид містить амінокислотну структуру:
о , ден-в . т» бую- ор туг- Су був -- Аа Рго т Аранн оув я ТРА у був Тур ОМ пк ашевани
Кін: зи нини ,
У деяких варіантах втілення пептид Сувз'-а-кетон може бути присутнім у гідратованій формі або у формі його фармацевтично прийнятної солі, де пептид містить амінокислотну структуру: а но нн но - Ши и нин ат пд Вар ув Кв му м тук-О шина
Ден ,
Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що перетворення пептиду Сувз'-а-кетону між формами гідрату й кетону відбувається легко.
У деяких варіантах втілення пептид Сув'- а -кетон становить менш ніж приблизно 15 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 10 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 7 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 5 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 4 95 мас. композиції, менш ніж приблизно З 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 2 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 1,5 95 мас. композиції або менш ніж приблизно 195 мас. композиції. В інших ілюстративних варіантах втілення пептид Сувз'-а-кетон становить від приблизно 0,0195 до приблизно 1595 мас. композиції, від приблизно 0,0595 до приблизно 1095 мас. композиції, від приблизно 0,0595 до приблизно 795 мас. композиції або від приблизно 0,0595 до приблизно 595 мас. композиції.
У деяких варіантах втілення пептид Сувз'-ІМО становить менш ніж приблизно 15 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 10 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 7 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 5 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 4 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 3,5 95 мас. композиції, менш ніж приблизно З 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 2 90 мас. композиції або менш ніж приблизно 1 95 мас. композиції. В інших ілюстративних варіантах втілення пептид Сувз'-ІМО становить від приблизно 0,01 95 до приблизно 15 95 мас. композиції, від приблизно 0,05 95 до приблизно 10 95 мас. композиції, від приблизно 0,05 95 до приблизно 7 95 мас. композиції або від приблизно 0,05 95 до приблизно 5 95 мас. композиції.
У деяких варіантах втілення гідролізований пептид (Авр") становить менш ніж приблизно 15 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 10 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 7 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 5 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 4 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 3,5 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 3 9о мас. композиції, менш ніж приблизно 295 мас. композиції або менш ніж приблизно 195 мас. композиції. В інших ілюстративних варіантах втілення гідролізований пептид (Авр/") становить від приблизно 0,01 95 до приблизно 15 95 мас. композиції, від приблизно 0,05 95 до приблизно 10 95 мас. композиції,
Ко) від приблизно 0,05 95 до приблизно 7 95 мас. композиції або від приблизно 0,05 95 до приблизно 5 95 мас. композиції.
У деяких варіантах втілення ацетильований пептид (Сувз'-М-ацетил) становить менш ніж приблизно 15 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 10 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 7 У мас. композиції, менш ніж приблизно 5 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 4 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 3,5 95 мас. композиції, менш ніж приблизно З 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 2 95 мас. композиції або менш ніж приблизно 1 95 мас. композиції. В інших ілюстративних варіантах втілення ацетильований пептид (Сув'-М-ацетил) становить від приблизно 0,01 95 до приблизно 15 95 мас. композиції, від приблизно 0,05 95 до приблизно 10 95 мас. композиції, від приблизно 0,05 95 до приблизно 7 9о мас. композиції або від приблизно 0,05 95 до приблизно 5 95 мас. композиції.
У деяких варіантах втілення трисульфідний пептид лінаклотиду становить менш ніж приблизно 15 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 10 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 7 У мас. композиції, менш ніж приблизно 5 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 4 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 3,5 95 мас. композиції, менш ніж приблизно З 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 2 95 мас. композиції або менш ніж приблизно 1 95 мас. композиції. В інших ілюстративних варіантах втілення трисульфідний пептид лінаклотиду становить від приблизно 0,01 95 до приблизно 15 95 мас. композиції, від приблизно 0,05 95 до приблизно 10 95 мас. композиції, від приблизно 0,05 95 до приблизно 7 95 мас. композиції або від приблизно 0,05 95 до приблизно 5 95 мас. композиції.
У деяких варіантах втілення пептид Юе5-Туг" становить менш ніж приблизно 15 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 10 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 7 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 5 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 4 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 3,5 95 мас. композиції, менш ніж приблизно З 95 мас. композиції, менш ніж приблизно 2 95 мас. композиції або менш ніж приблизно 1 95 мас. композиції. В інших ілюстративних варіантах втілення пептид ЮОев5-Туг" становить від приблизно 0,01 95 до приблизно 15 95 мас. композиції, від приблизно 0,05 95 до приблизно 10 95 мас. композиції, від приблизно 0,05 95 до приблизно 7 95 мас. композиції або від приблизно 0,05 95 до приблизно 5 95 мас. композиції.
У деяких варіантах втілення композиція містить лінаклотид і будь-яку бажану концентрацію мультимерів. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 10 95 мас. мультимеру (- ів). У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 1 95 мас. мультимеру (-ів).
У деяких варіантах втілення композиція містить ефективну кількість лінаклотиду й будь-яку бажану кількість відновленої форми лінаклотиду. У цьому документі термін "відновлена форма лінаклотиду" стосується лінаклотиду, що не має дисульфідних зв'язків між цистеїновими амінокислотами. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 10 95 мас. відновленої форми лінаклотиду. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 1 95 мас. відновленої форми лінаклотиду.
У деяких варіантах втілення композиція містить ефективну кількість лінаклотиду й будь-яку бажану кількість змішаної форми лінаклотиду. У цьому документі термін "змішана форма лінаклотиду" стосується лінаклотиду, що має дисульфідні зв'язки між Суві і Сувіо, між Суві і
Сувіз, між Сузі і Суб», між Суві і Сузг, між Сузг і Сузв, між Сузг і Сувіз, між Сув» і Суб», між Суб і
Субвв і/або між Суб і Субіо. У деяких варіантах втілення композиція містить від 0,5 до 1 95 мас. змішаної форми лінаклотиду. У деяких варіантах втілення композиція містить менш ніж 10 95 мас. змішаної форми лінаклотиду.
У деяких варіантах втілення композиція містить деградант у загальній концентрації менш ніж приблизно 10 95 мас. У деяких варіантах втілення композиція містить деградант у загальній концентрації менш ніж приблизно 8 95 мас. У деяких варіантах втілення композиція містить деградант у загальній концентрації менш ніж приблизно 7 95 мас. У деяких варіантах втілення композиція містить деградант у загальній концентрації менш ніж приблизно 6,5 95 мас. У деяких
Зо варіантах втілення композиція містить деградант у загальній концентрації менш ніж приблизно б 95 мас. У деяких варіантах втілення композиція містить деградант у загальній концентрації менш ніж приблизно 5,5 95 мас. У деяких варіантах втілення композиція містить деградант у загальній концентрації менш ніж приблизно 5 95 мас. У деяких варіантах втілення композиція містить деградант у загальній концентрації менш ніж приблизно 4 95 мас. У деяких варіантах втілення композиція містить деградант у загальній концентрації менш ніж приблизно З 95 мас. У деяких варіантах втілення композиція містить деградант у загальній концентрації менш ніж приблизно 2,5 95 мас. У деяких варіантах втілення композиція містить деградант у загальній концентрації менш ніж приблизно 2 95 мас. У деяких варіантах втілення композиція містить деградант у загальній концентрації менш ніж приблизно 1 95 мас.
У деяких варіантах втілення композиції можуть бути отримані шляхом сушіння розпиленням, яке є способом, що використовується для отримання мікрочастинок (наприклад, мікрокапсул або мікросфер) лікарських засобів. Висушені розпиленням пептиди зазвичай зберігають свою біологічну активність після розчинення й можуть мати корисні фізичні характеристики, включаючи однорідний розмір частинок і сферичну форму. Крім того, мікрочастинки, отримані за допомогою сушіння розпиленням, зазвичай є сипучими, що корисно для процесів фармацевтичного виробництва, таких як формування таблеток і заповнення капсул. Способи сушіння розпиленням також є корисними, оскільки їхній масштаб можна легко розширити для клінічного й комерційного виробництва. В одному варіанті втілення буфер для розпилення містить НОЇ, гістидин, 1,595 ПВС ії 0,695 тальку. Цю рецептуру препарату можна використовувати для отримання нижчих діапазонів дозування 36-290 мкг.
Після введення композиція буде розчинятися з вивільненням лінаклотиду в цільових ділянках шлунково-кишкового тракту. Препарат може вивільняти лінаклотид протягом певного періоду часу, який визначається низкою різних чинників. Ці чинники включають розміри препарату, концентрацію лінаклотиду й спосіб диспергування лінаклотиду в препараті.
Наприклад, шляхом зміни товщини й площі поверхні препаратів можна регулювати швидкість розчинення. Препарат зі значною товщиною буде розчинятися повільніше порівняно з аналогічним препаратом з малою товщиною і може бути бажаним для введення високих доз лінаклотиду.
У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням в умовах цільового рн 60 має швидкість розпадання менш ніж приблизно 6бО хвилин. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням в умовах цільового рН має швидкість розпадання менш ніж приблизно 30 хвилин. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням має швидкість розпадання менш ніж приблизно 25 хвилин. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням має швидкість розпадання менш ніж приблизно 20 хвилин. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням має швидкість розпадання менш ніж приблизно 15 хвилин. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням має швидкість розпадання менш ніж приблизно 10 хвилин. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням розпадається менш ніж за приблизно 30 хвилин після проникнення в цільове середовище. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням розпадається менш ніж за приблизно 25 хвилин після проникнення в цільове середовище. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням розпадається менш ніж за приблизно 20 хвилин після проникнення в цільове середовище. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням розпадається менш ніж за приблизно 15 хвилин після проникнення в цільове середовище.
У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 75 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 60 хвилин після проникнення в цільове середовище. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 75 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 30 хвилин після проникнення в цільове середовище. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 80 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 30 хвилин після проникнення в цільове середовище. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 85 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 30 хвилин після проникнення в цільове середовище. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 90 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 30 хвилин після проникнення в цільове середовище. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 95 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 30 хвилин після проникнення в цільове середовище.
У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 99 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 30 хвилин після проникнення в
Зо цільове середовище.
У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 40 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 15 хвилин після проникнення в цільове середовище. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 50 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 15 хвилин після проникнення в цільове середовище. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 60 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 15 хвилин після проникнення в цільове середовище. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 70 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 15 хвилин після проникнення в цільове середовище. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 80 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 15 хвилин після проникнення в цільове середовище. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 85 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 15 хвилин після проникнення в цільове середовище.
У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 90 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 15 хвилин після проникнення в цільове середовище. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 95 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 15 хвилин після проникнення в цільове середовище.
У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 80 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом від приблизно 2 до приблизно 2 годин після проникнення в цільове середовище.
У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 75 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 30 хвилин після контактування з рн більше 5. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 80 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 30 хвилин після контактування з рН більше 5. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 85 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 30 хвилин після контактування з рН більше 5. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 90 95 лінаклотиду, що міститься в ній, бо протягом 30 хвилин після контактування з рН більше 5. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 95 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 30 хвилин після контактування з рН більше 5. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 99 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 30 хвилин після контактування з рН більше 5.
У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 75 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 30 хвилин після контактування з рн більше 7. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 8095 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 30 хвилин після контактування з рН більше 7. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 85 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 30 хвилин після контактування з рН більше 7. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 90 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 30 хвилин після контактування з рН більше 7. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 95 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 30 хвилин після контактування з рН більше 7. У деяких варіантах втілення композиція з затриманим вивільненням вивільняє принаймні приблизно 99 95 лінаклотиду, що міститься в ній, протягом 30 хвилин після контактування з рН більше 7.
У деяких варіантах втілення композиції лінаклотиду можна створювати шляхом комбінування композицій лінаклотиду ШВ і ЗВ у одній лікарський формі. Наприклад, капсулу лінаклотиду ЗВ можна отримати шляхом наповнення однієї капсули гранулами ШВ і гранулами
ЗВ. Залежно від вимог до профілю вивільнення лікарського засобу кількість гранул ШВ і ЗВ у такій капсулі може змінюватися від 1 до 9995 (масових 95). У деяких варіантах втілення, наприклад, капсула ЗВ містить принаймні приблизно 50 95 гранул ЗВ відносно гранул ШВ. У деяких варіантах втілення капсула містить принаймні приблизно 55 95 гранул ЗВ відносно гранул ШВ. У деяких варіантах втілення капсула містить принаймні приблизно 60 95 гранул ЗВ відносно гранул ШВ. У деяких варіантах втілення капсула містить принаймні приблизно 65 95 гранул ЗВ відносно гранул ШВ. У деяких варіантах втілення капсула містить принаймні приблизно 70 95 гранул ЗВ відносно гранул ШВ. У деяких варіантах втілення капсула містить принаймні приблизно 75 95 гранул ЗВ відносно гранул ШВ. У деяких варіантах втілення капсула
Зо містить принаймні приблизно 80 95 гранул ЗВ відносно гранул ШВ. У деяких варіантах втілення капсула містить принаймні приблизно 85 95 гранул ЗВ відносно гранул ШВ. У деяких варіантах втілення капсула містить принаймні приблизно 90 95 гранул ЗВ відносно гранул ШВ. У деяких варіантах втілення капсула містить принаймні приблизно 92 95 гранул ЗВ відносно гранул ШВ. У деяких варіантах втілення капсула містить принаймні приблизно 94 95 гранул ЗВ відносно гранул ШВ. У деяких варіантах втілення капсула містить принаймні приблизно 96 95 гранул ЗВ відносно гранул ШВ. У деяких варіантах втілення капсула містить принаймні приблизно 98 95 гранул ЗВ відносно гранул ШВ.
У деяких варіантах втілення композиції лінаклотиду ЗВ розроблені для доставки лінаклотиду до клубової кишки, межової частини клубової кишки або до ободової кишки.
У деяких варіантах втілення композиції лінаклотиду ЗВ розроблені для доставки лінаклотиду до ободової кишки.
Композицію можна використовувати для лікування інших захворювань, порушень або патологічних станів, чутливих до лікування агоністами рецептора ГЦ-С. Композицію можна використовувати для лікування у пацієнта (наприклад, ссавця або людини) будь-яких шлунково- кишкових розладів і/або патологічних станів або пов'язаних із ними запалення або болю.
Композиції з затриманим вивільненням за цим винаходом можна застосовувати для лікування різних патологічних станів, але вони особливо підходять для лікування шлунково- кишкових розладів, таких як синдром подразненого кишечнику (СПК) (наприклад, СПК із запором, СПК-з;
СПК із діареєю, СПК-д; або змішаний СПК із запором і діареєю, СПК-зм), запор (наприклад, хронічний ідіопатичний запор), рак ободової кишки, дивертикуліт, інтерстиційний цистит і абдомінальний або вісцеральний біль.
Відповідні шлунково-кишкові розлади й патологічні стани також включають, серед іншого, синдром подразненого кишечнику, синдром подразненого кишечнику з запором, рак ободової кишки, диспепсію (включаючи функціональну диспепсію або невиразкову диспепсію), розлади шлунково-кишкової моторики, функціональні шлунково-кишкові розлади, гастроезофагеальну рефлюксну хворобу (ГЕРХ), хворобу Крона, виразковий коліт, запальне захворювання кишечнику, функціональну печію, парез шлунка, хронічну псевдообструкцію кишечнику (або псевдообструкцію ободової кишки) і порушення й патологічні стани, пов'язані з запором, наприклад хронічний запор, спричинений опіоїдами запор, післяопераційний запор бо (післяопераційна кишкова непрохідність) і запор, пов'язаний із нейропатичними порушеннями,
або комбінацію симптомів цих порушень (наприклад, комбінацію синдрому подразненого кишечнику й хронічного запору), запор, пов'язаний із нейропатичними порушеннями (наприклад, запор, пов'язаний із хворобою Паркінсона), запор, пов'язаний із муковісцидозом або захворюванням щитоподібної залози. У деяких варіантах втілення пропонується спосіб лікування шлунково-кишкових розладів у пацієнта (наприклад, ссавця або людини) з діагнозом одного або більше шлунково-кишкових розладів або патологічних станів, де спосіб включає введення пацієнтові ефективної кількості композиції.
У деяких варіантах втілення спосіб лікування шлунково-кишкових розладів включає введення пацієнтові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості композицій, описаних у цьому документі. Шлунково-кишковий розлад вибирають із групи, що складається з: синдрому подразненого кишечнику (СПК), запору, функціонального шлунково-кишкового розладу, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, функціональної печії, запального захворювання кишечнику, диспепсії болю від дивертикуліту, вісцерального болю або абдомінального болю, простатиту, болю в яєчках, абдомінального або вісцерального запалення, больового синдрому сечового міхура, ендометріозу, вульводинії або болю в прямій кишці. У деяких варіантах втілення запор являє собою хронічний запор, ідіопатичний запор, хронічний ідіопатичний запор, запор, спричинений післяопераційною кишковою непрохідністю, або запор, спричинений застосуванням опіатів. В інших варіантах втілення синдром подразненого кишечнику являє собою синдром подразненого кишечнику з запором (СПК-3з), синдром подразненого кишечнику з діареєю (СПК-д) або синдром подразненого кишечнику змішаного типу (СПК-зм).
У деяких варіантах втілення пропонується спосіб лікування порушення, який включає введення пацієнтові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості композиції, описаної в цьому документі. У деяких варіантах втілення порушення являє собою рак, який вибирають з-поміж колоректального/локального колоректального раку з метастазами, поліпів кишечнику, стравоходу Барретта, раку шлунково-кишкового тракту, раку легень, раку або передракових новоутворень, або метастатичного росту епітеліальних клітин, поліпів, карциноми молочної залози, колоректальної карциноми, карциноми легень, яєчників, підшлункової залози, передміхурової залози, нирок, шлунка, сечового міхура, печінки, стравоходу і яєчок.
Зо У деяких варіантах втілення пропонуються способи запобігання раку або гіперплазії шлунково-кишкового тракту або запобігання рецидиву раку або гіперплазії шлунково-кишкового тракту у пацієнта, який цього потребує, причому спосіб включає введення пацієнтові ефективної кількості композиції або пероральної лікарської форми. У деяких варіантах втілення рак або гіперплазія являє собою колоректальний рак, поліпи кишечнику, або передракові новоутворення, або метастатичний ріст шлунково-кишкових епітеліальних клітин. У деяких варіантах втілення композицію або пероральну лікарську форму вводять одночасно або послідовно з ефективною кількістю інгібітора ЦОГ-2. Приклади високоселективних і селективних інгібіторів ЦОГ-2 включають еторикоксиб, рофекоксиб, луміракоксиб, валдекоксиб, целекоксиб (СеІебгехФ), суліндак, диклофенак, мелоксикам і етодолак. Неселективні нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗ3), які інгібують ЦОГ-2, включають напроксен, ібупрофен, саліцилат натрію й дифлунізал. У цьому документі термін "запобігає" або "запобігання" означає призупинення, затримку початку (тобто періоду до клінічного прояву захворювання) або рецидивування раку або гіперплазії і/або зменшення ризику розвитку раку або гіперплазії порівняно з пацієнтом, якого не лікували композицією, описаною в цьому документі.
У деяких варіантах втілення пропонуються способи лікування шлунково- кишкових розладів у пацієнтів дитячого віку композиціями й пероральними лікарськими формами, описаними в цьому документі. У деяких варіантах втілення пропонуються способи лікування шлунково- кишкових розладів у пацієнта дитячого віку з діагнозом одного або більше шлунково-кишкових розладів або патологічних станів, де спосіб включає введення пацієнтові ефективної кількості композиції або пероральної лікарської форми. У деяких варіантах втілення пропонуються способи застосування композицій і пероральних лікарських форм для лікування шлунково- кишкових розладів, включаючи, серед іншого, розлади моторики ШКТ, синдром подразненого кишечнику, синдром подразненого кишечнику переважно з запором (СПК-з), синдром подразненого кишечнику змішаного типу (СПК-зм), хронічний запор, хронічний ідіопатичний запор, спричинений опіоїдами запор, післяопераційний запор (післяопераційну кишкову непрохідність), запор, пов'язаний із нейропатичними порушеннями, запор, пов'язаний із муковісцидозом або захворюванням щитоподібної залози, диспепсію (включаючи функціональну диспепсію або невиразкову диспепсію), парез шлунка, розлади шлунково- кишкової моторики, функціональні шлунково-кишкові розлади, гастроезофагеальну рефлюксну бо хворобу (ГЕРХ), запальне захворювання кишечнику, хворобу Крона, виразковий коліт,
функціональну печію, хронічну псевдообструкцію кишечнику (або псевдообструкцію ободової кишки), вісцеральний біль, абдомінальний біль, тазовий біль, біль, пов'язаний з анальною тріщиною, біль, пов'язаний із вульводинією, біль, пов'язаний із ендометріозом, біль, пов'язаний із фіброміалгією, функціональний абдомінальний біль, біль, спричинений інтерстиційним циститом, дивертикуліт, біль, пов'язаний із дивертикулітом, і біль, пов'язаний із целіакією- спру.
У деяких варіантах втілення пропонуються способи лікування СПК-з, СПК-зм або хронічного запору (наприклад, хронічного ідіопатичного запору) у пацієнтів дитячого віку композиціями й пероральними лікарськими формами, описаними в цьому документі. У деяких варіантах втілення пропонуються способи лікування СПК-з у пацієнта дитячого віку, який цього потребує.
У деяких варіантах втілення пропонуються способи лікування хронічного ідіопатичного запору у пацієнта дитячого віку, який цього потребує.
У деяких варіантах втілення спосіб лікування або полегшення болю включає введення пацієнтові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості композиції, описаної в цьому документі. У деяких варіантах втілення біль вибирають 3- поміж вісцерального болю, абдомінального болю, тазового болю або болю, пов'язаного зі шлунково-кишковими розладами, венеричними захворюваннями, больового синдрому сечового міхура, болю, пов'язаного з дивертикулітом, простатитом, болю в яєчках, при ендометріозі, вульводинії, болю в прямій кишці або при інтерстиційному циститі. У деяких варіантах втілення біль вибирають з-поміж тазового болю, болю, пов'язаного з проктитом, болю пов'язаного з анальною тріщиною, болю, пов'язаного з вульводинією, болю, пов'язаного з ендометріозом, болю, пов'язаного з фіброміалгією, функціонального абдомінального болю, болю, пов'язаного з інтерстиціальним циститом, болю, пов'язаного з венеричним захворюванням, дивертикуліту, болю, пов'язаного з дивертикулітом, і болю, пов'язаного з целіакією-спру.
В іншому варіанті втілення запропоновано спосіб підвищення кишкової моторики у пацієнта, який цього потребує, причому спосіб включає введення пацієнтові ефективної кількості композиції. Кишкова моторика включає спонтанні скоординовані розслаблення й скорочення шлунка, кишечнику, ободової кишки й прямої кишки для переміщення їжі через шлунково- кишковий тракт у процесі травлення. У деяких варіантах втілення порушення являє собою післяопераційну кишкову непрохідність або запор, спричинений застосуванням опіатів.
Зо В ілюстративних варіантах втілення способи можуть включати введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції пацієнтові, який цього потребує. Ефективна кількість композиції, яка містить лінаклотид або його фармацевтично прийнятну сіль, необхідна для досягнення бажаних результатів (наприклад, бажаного лікування й/або полегшення симптомів) у суб'єкта, залежить від декількох зрозумілих чинників, таких як особливості й тяжкість порушення, яке необхідно лікувати, а також вік, маса тіла тощо пацієнта, якого необхідно лікувати.
У деяких варіантах втілення композицію або пероральну лікарську форму вводять пацієнтові дитячого віку, який цього потребує, у вигляді таблетки, капсули або саше. У деяких варіантах втілення відкривають саше, що містить композицію, і його вмістом посипають їжу або підмішують у їжу, таку як яблучне пюре, або в напій, такий як вода. У деяких варіантах втілення капсулу ковтають не розжовуючи, запиваючи рідиною, такою як вода, або відкривають і посипають її вмістом їжу або підмішують у їжу або напій. Таблетки можна ковтати не розжовуючи, можна роздавлювати й підмішувати в їжу або напій, або вони можуть бути розроблені у вигляді жувальних таблеток.
Суб'єкт або пацієнт, для якого введення фармацевтичної композиції є ефективною схемою лікування захворювання або порушення, переважно являє собою людину, але може бути будь- якою твариною, включаючи лабораторну тварину (у контексті клінічного дослідження, скринінгу або випробування на активність). Таким чином, як легко зрозуміють звичайні фахівці в цій галузі, способи, сполуки й композиції, описані в цьому документі, особливо підходять для введення будь-якій тварині, зокрема ссавцеві, і включаючи, але в жодному разі не обмежуючись цим, людям, гризунам і не гризунам, таким як суб'єкти з родини котячих або собачих, сільськогосподарським тваринам, таким як, серед іншого, суб'єкти, що належать до великої рогатої худоби, коней, кіз, овець і свиней, диким тваринам (у дикій природі або в зоопарку), піддослідним тваринам, таким як миші, щури, кролики, кози, вівці, свині, собаки, кішки тощо, видам птахів, таким як кури, індички, співочі птахи тощо, наприклад, для ветеринарного медичного використання.
У деяких варіантах втілення композиція лінаклотиду може бути розроблена у вигляді ректальної лікарської форми для введення в пряму кишку. Ректальні лікарські форми включають, без обмеження, ректальні супозиторії, ректальні піни й аерозолі, клізми, ректальні бо гелі й ректальні мазі. У деяких варіантах втілення ректальну лікарську форму можна вводити пацієнтові, який цього потребує. У деяких варіантах втілення ректальну лікарську форму можна вводити пацієнтові для лікування абдомінального болю або болю в прямій кишці, болю, пов'язаного з анальними тріщинами, виразковим колітом, хворобою Крона або запальним захворюванням кишечнику. У деяких варіантах втілення ректальну лікарську форму можна вводити пацієнтові дитячого віку або пацієнтові похилого віку.
У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дози лінаклотиду для прийому перорально для дорослих людей становить від 25 мкг до 6 мг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон дози для прийому перорально становить від 15 мкг до 2 мг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон дози для прийому перорально для дорослих людей становить від 50 мкг до 1 мг на добу (наприклад, 15 мкг, 36 мкг, 50 мкг, 72 мкг, 100 мкг, 145 мкг, 150 мкг, 200 мкг, 250 мкг, 290 мкг, 300 мкг, 350 мкг, 400 мкг, 450 мкг, 500 мкг, 550 мкг, 579 мкг, 600 мкг, 650 мкг, 700 мкг, 750 мкг, 800 мкг, 850 мкг, 900 мкг, 950 мкг або 1 мг). У деяких варіантах втілення діапазон дози для прийому перорально для дорослих людей становить від 36 мкг до 290 мкг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон дози для прийому перорально становить від 100 мкг до 600 мкг на добу. У деяких варіантах втілення доза для прийому перорально становить 50 мкг, 100 мкг, 150 мкг, 200 мкг, 300 мкг, 400 мкг, 500 мкг або 600 мкг лінаклотиду на добу. У деяких варіантах втілення доза для прийому перорально становить 50 мкг лінаклотиду на добу. У деяких варіантах втілення доза для прийому перорально становить 100 мкг лінаклотиду на добу. У деяких варіантах втілення доза для прийому перорально становить 145 мкг лінаклотиду на добу. У деяких варіантах втілення доза для прийому перорально становить 200 мкг лінаклотиду на добу. У деяких варіантах втілення доза для прийому перорально становить 290 мкг лінаклотиду на добу. У деяких варіантах втілення доза для прийому перорально становить 400 мкг лінаклотиду на добу. У деяких варіантах втілення доза для прийому перорально становить 500 мкг лінаклотиду на добу. У деяких варіантах втілення доза для прийому перорально становить 600 мкг лінаклотиду на добу.
У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дитячої дози лінаклотиду для прийому перорально становить від 0,05 мкг до 2 мг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дитячої дози лінаклотиду для прийому перорально становить від 0,05 мкг до 100 мкг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дитячої дози лінаклотиду для
Зо прийому перорально становить від 0,1 мкг до 90 мкг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дитячої дози лінаклотиду для прийому перорально становить від 0,1 мкг до 50 мкг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дитячої дози лінаклотиду для прийому перорально становить від 0,1 мкг до 25 мкг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дитячої дози лінаклотиду для прийому перорально становить від 0,1 мкг до 10 мкг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дитячої дози лінаклотиду для прийому перорально становить від 0,1 мкг до 5 мкг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дитячої дози лінаклотиду для прийому перорально становить від 0,1 мкг до 1 мкг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дитячої дози лінаклотиду для прийому перорально становить від 0,1 мкг до 0,5 мкг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дитячої дози лінаклотиду для прийому перорально становить 0,1 мкг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дитячої дози лінаклотиду для прийому перорально становить 0,15 мкг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дитячої дози лінаклотиду для прийому перорально становить 0,25 мкг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дитячої дози лінаклотиду для прийому перорально становить 0,5 мкг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дитячої дози лінаклотиду для прийому перорально становить 3,5 мкг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дитячої дози лінаклотиду для прийому перорально становить 15 мкг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дитячої дози лінаклотиду для прийому перорально становить 36 мкг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дитячої дози лінаклотиду для прийому перорально становить 45 мкг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дитячої дози лінаклотиду для прийому перорально становить 60 мкг на добу. У деяких варіантах втілення діапазон ефективної дитячої дози лінаклотиду для прийому перорально становить 90 мкг на добу. У деяких варіантах втілення стандартна лікарська форма й добова доза є еквівалентними.
У деяких варіантах втілення стандартну лікарську форму вводять з їжею в будь-який час доби, без їжі в будь-який час доби, з їжею після голодування протягом ночі (наприклад, зі сніданком). У деяких варіантах втілення стандартну лікарську форму вводять один раз на добу, двічі на добу або тричі на добу. У деяких варіантах втілення одна, дві або три стандартні лікарські форми містять добову пероральну дозу лінаклотиду. Точну кількість сполуки, яку 60 вводять пацієнтові, визначає лікар, що відповідає за лікування. Однак доза, яку призначають,
залежатиме від ряду чинників, включаючи вік і стать пацієнта, конкретне порушення, яке лікують, і його тяжкість.
У деяких варіантах втілення композиції вводять як монотерапію. У деяких варіантах втілення композиція складається по суті з ефективної кількості лінаклотиду. У деяких варіантах втілення композиція складається з ефективної кількості лінаклотиду.
У деяких варіантах втілення композиції безпосередньо вводять пацієнтові, наприклад, у формі таблетки з затриманим вивільненням або капсули з затриманим вивільненням. У деяких варіантах втілення перед введенням пацієнтові (наприклад, пацієнтам похилого віку або дитячого віку) композиції розчиняють, подрібнюють і/або змішують із їжею, посипаючи зверху або підмішуючи всередину, або змішують із напоєм. У деяких варіантах втілення перед введенням пацієнтові (наприклад, пацієнтам похилого віку або дітям) композицію подрібнюють або розчиняють у рідині, розчині або текучому середовищі, що необов'язково містить стабілізатор (-и), консервант (-и), підсолоджувач (-ї) тощо. У деяких варіантах втілення композиція являє собою багатодозову композицію, тобто містить дві, три, п'ять, сім, десять, п'ятнадцять, двадцять, двадцять п'ять, тридцять, сорок, п'ятдесят, шістдесят, сімдесят, вісімдесят, дев'яносто або більше добових доз лінаклотиду.
В інших варіантах втілення композиції водять як частину комбінованої терапії. Наприклад, композицію можна застосовувати в комбінації з іншими лікарськими засобами або видами терапії, які використовують для лікування, профілактики, придушення й/або полегшення захворювань або патологічних станів, для яких призначені сполуки цього винаходу. Лінаклотид можна вводити спільно з іншими лікарськими засобами або вводити до складу спільної композиції. В одному варіанті втілення композицію лінаклотиду можна вводити спільно з іншими лікарськими засобами, які застосовують для лікування шлунково-кишкових розладів, включаючи, серед іншого, блокатори продукції кислоти в шлунку, такі як агоністи рецепторів гістаміну-2 (Н2А) і/або інгібітори протонної помпи (РРІ). В одному варіанті втілення композицію лінаклотиду можна вводити спільно з іншими лікарськими засобами, які застосовують для лікування шлунково-кишкових розладів, включаючи 5-А5А, наприклад мезаламін.
Такий інший лікарський засіб (засоби) можна вводити звичайно використовуваним шляхом введення і в звичайній кількості перед, одночасно або послідовно з введенням сполуки за цим
Зо винаходом. Якщо сполуку за цим винаходом застосовують одночасно з одним або більшою кількістю інших лікарських засобів, на додаток до сполук цього винаходу можна використовувати фармацевтичну стандартну лікарську форму, що містить такі інші лікарські засоби. Таким чином, фармацевтичні композиції цього винаходу, включають ті, які на додаток до сполук цього винаходу також містять один або більше інших активних компонентів.
Для оцінки біологічної активності композиції лінаклотиду можна використовувати декілька способів, включаючи, серед іншого, імуноаналізи (наприклад, твердофазний імуноферментний аналіз), радіоїмуноаналізи, імунорадіометричні аналізи, гель-електрофорез (наприклад, електрофорез у поліакриламідному гелі за присутності додецилсульфату натрію ДСН-ПААГ), високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) і/або високоефективний капілярний електрофорез (ВЕКЕ). У деяких варіантах втілення аналіз біологічної активності композиції виконують способом, який включає фіксацію лінаклотиду, інкубацію лінаклотиду з гуанілатциклазою С (ГЦ-С), інкубацію зв'язаного з ГЦ-С лінаклотиду з антитілами до ГЦ-С, інкубацію зв'язаного з антитілом до ГЦ-С лінаклотиду з флуоресцентно міченими антитілами до
ГЦ-С і детекцію лінаклотиду, зв'язаного з антитілами до ГЦ-С, шляхом вимірювання інтенсивності флуоресценції з використанням спектрофотометра для зчитування планшетів.
Концентрацію лікарського засобу можна розрахувати на основі даних інтенсивності флуоресценції розчину.
Наприклад, аналіз і кількісне визначення біологічної активності композиції лінаклотиду можна виконувати з використанням описаного нижче способу, хоча доступні й інші способи.
Композицію додають до мірної колби, що містить 60 мл фосфатного буфера з рН 4,5, і колбу струшують протягом 60 хвилин. Потім видаляють 0,2 мл супернатанта й додають у одну або більше ямок 9б-ямкового планшета, покритого рецепторами ГЦ-С. Планшет герметично закривають і інкубують за температури 37 "С протягом 2 год. Після закінчення інкубації зразок видаляють, а планшет промивають фосфатним буферним сольовим розчином (ФБР). Після цього зв'язаний лінаклотид інкубують у блокуючому буфері протягом 1 години за кімнатної температури з ГЦ-С (наприклад, доступним у продажу від компанії бідта-Аїагісн Іпс.), міченим ізоціанатом флуоресцеїну (РІТС). Після інкубації ямки промивають ФБР. Визначають інтенсивність флуоресценції кінцевого продукту, наприклад, З використанням спектрофотометра для зчитування планшетів. Концентрацію лінаклотиду розраховують на бо основі даних інтенсивності флуоресценції розчину.
Визначення
Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "з затриманим вивільненням" означає, що композиція розчиняється, розплавляється, розпадається, розріджується тощо в цільовій ділянці шлунково-кишкового тракту таким чином, що по суті весь лінаклотид більше не залишається в препараті, композиції або лікарській формі. Композиції з затриманим вивільненням включають композиції з безперервним вивільненням, композиції з утриманням у шлунку, композиції з цільовим вивільненням (наприклад, композиції з вивільненням у ободовій кишці або композиції, націлені на клубово-сліпокишковий клапан тощо), композиції з пролонгованим вивільненням і/або їхні комбінації.
Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "композиція з затриманим вивільненням" ("38") означає, що композиція являє собою лікарську форму, яка вивільняє лінаклотид у період часу, який відрізняється від часу безпосередньо після перорального прийому.
Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "композиція з пролонгованим вивільненням" означає, що композиція являє собою лікарську форму, яка вивільняє лінаклотид протягом тривалого періоду часу після введення. Це дозволяє зменшити частоту введення дози порівняно з композицією зі швидким вивільненням.
Якщо не вказано інше, у цьому документі терміни "розпадання" і "вивільнення" означають, що капсула, плівка, гранула або таблетка, що містить лінаклотид, розчиняється, розплавляється, розпадається, розріджується тощо в середовищі ротової порожнини так, що по суті весь лінаклотид більше не залишається у формі препарату, наприклад, за рН більш ніж 5 або 7, або у розчині фосфатного буфера, температуру якого підтримують на рівні 371 "С.
Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "вивільняється з" стосовно вивільнення лінаклотиду з композиції означає, що лінаклотид більше не залишається у формі композиції.
Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "проникає в цільове середовище" означає контактування композиції всередині організму пацієнта біля цільового органа або його сегмента, або всередині сегмента ШКТ, передбаченого для вивільнення лінаклотиду, наприклад, за рн більш ніж 5 або 7.
Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "нижні відділи шлунково- кишкового тракту (ШКТ)» означає дистальний сегмент шлунково-кишкового тракту, наприклад, клубову кишку,
Зо межову частину клубової кишки, клубово-сліпокишковий клапан або ободову кишку.
Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "верхні відділи шлунково-кишкового тракту (ШКТ)» означає проксимальний сегмент шлунково-кишкового тракту, наприклад, шлунок, дванадцятипалу кишку й/або порожню кишку.
Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "стабілізатор" означає полімер, стерично утруднений первинний амін (наприклад, амінокислоту) або катіон (наприклад, катіон металу), включений у композицію в стабілізуючій кількості. Наприклад, полімерний стабілізатор являє собою полімер, включений у композицію в стабілізуючій кількості. Аналогічно, стабілізатор стерично утруднений первинний амін являє собою стерично утруднений первинний амін, включений у композицію в стабілізуючій кількості. Крім того, катіонний стабілізатор являє собою катіон, включений у композицію в стабілізуючій кількості.
Якщо не вказано інше, у цьому документі "стабілізуюча кількість" означає концентрацію компонента полімеру, стерично утрудненого первинного аміну (наприклад, амінокислоти) або катіона металу в композиції, причому цей компонент підвищує стабільність лінаклотиду в композиції порівняно з аналогічною композицією, яка не містить стабілізуючої кількості такого самого компонента.
Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "по суті весь" означає принаймні приблизно 90 95, наприклад принаймні приблизно 95 95 або навіть принаймні приблизно 99 95.
Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "виділений і очищений" означає принаймні 95 відсотків чистоти (наприклад, принаймні 96 95 чистоти, принаймні 97 95 чистоти, принаймні 98 95 чистоти або навіть принаймні 99 95 чистоти), наприклад, за результатами вимірювання хроматографічної чистоти з використанням ВЕРХ.
Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість лінаклотиду або його фармацевтично прийнятної солі, яка при введенні ссавцеві для лікування патологічного стану, порушення або захворювання є достатньою для того, щоб спричинити ефект лікування (визначення наведене нижче). "Терапевтично ефективна кількість" варіюється залежно від сполуки, захворювання і його тяжкості, а також віку, статі, маси тіла, фізичного стану і чутливості ссавця, якого необхідно лікувати. Наприклад, терапевтично ефективна кількість лінаклотиду або його фармацевтично прийнятної солі або гідрату може являти собою кількість, ефективну для лікування шлунково- 60 кишкових розладів, включаючи синдром подразненого кишечнику, синдром подразненого кишечнику переважно з запором, хронічний запор, спричинений опіоїдами запор і/або диспепсію.
Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "фармацевтично прийнятний" означає біологічно або фармакологічно прийнятний для використання іп мімо у тварин або людей і переважно означає затверджений регулюючим органом федерального уряду або уряду штату, або внесений до Фармакопеї США або інших загальновизнаних фармакопей для використання у тварин і, більш конкретно, у людей.
Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "лікувати" у всіх його дієслівних формах використовується для позначення зменшення, полегшення, запобігання й/або лікування принаймні одного симптому порушення у суб'єкта, причому порушення включає, наприклад, шлунково-кишковий розлад, такий як синдром подразненого кишечнику, синдром подразненого кишечнику переважно з запором, хронічний запор, спричинений опіоїдами запор, диспепсію або комбінацію цих симптомів. У контексті цього винаходу термін "лікувати" також означає призупинення, затримку початку (тобто періоду до клінічного прояву захворювання) і/або зменшення ризику розвитку або погіршення захворювання. Термін "лікування" означає дію "лікувати", як визначено вище.
Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "добавки" означає фармацевтично прийнятну добавку. Фармацевтично прийнятні добавки включають, серед іншого, зв'язувальні речовини, розпушувачі, диспергуючі добавки, ковзні речовини, регулятори сипкості, антиоксиданти, добавки для нанесення покриття, розріджувачі, поверхнево-активні речовини, ароматизуючі добавки, зволожувачі, добавки для сприяння абсорбції, добавки для контрольованого вивільнення, добавки, що перешкоджають злежуванню, протимікробні агенти (наприклад, консерванти), барвники, поглиначі вологи, пластифікатори й речовини для забарвлення.
Якщо не вказано інше, у цьому документі "допоміжна речовина" являє собою будь-яку фармацевтично прийнятну добавку, наповнювач, зв'язувальну речовину або агент.
Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "стресові умови" означає 40 "С і 75 95 відносної вологості (ВВ).
Якщо не вказано інше, у цьому документі терміни "приблизно" і "наближено" означають "у межах прийнятного діапазону помилок для конкретного значення", як визначено звичайним фахівцем у цій галузі, що буде залежати, зокрема, від того, яке значення вимірюють або визначають, тобто від обмежень вимірювальної системи. Наприклад, "приблизно" може означати в межах 1 або більше 1 стандартного відхилення, як застосовують на практиці в цій галузі. В альтернативному варіанті втілення "приблизно" стосовно композицій може означати плюс або мінус у діапазоні до 20 95, переважно до 10 95. В альтернативному варіанті втілення, зокрема стосовно біологічних систем або процесів, термін може означати "в межах порядку величини", переважно в межах зміни значення в 5 разів, і переважніше в межах 2 разів.
Конкретні значення описані в заявці й пунктах формули винаходу, якщо не вказано інше, термін "приблизно" означає "у межах прийнятного діапазону помилок для конкретного значення".
Якщо не вказано інше, усі масові відсотки (тобто, «95 від маси", і «Уо мас.», і мас./мас.), що згадуються в цьому документі, вимірюються відносно загальної маси фармацевтичної композиції.
Термін «складається по суті з» і його варіанти, що використовуються в контексті композиції, у цьому документі означають, що композиція включає лінаклотид і інші бажані фармацевтично неактивні добавки, допоміжні речовини й/або компоненти (наприклад, полімери, стерично утруднені первинні аміни, катіони, наповнювачі, зв'язувальні речовини, носії, допоміжні речовини, розріджувачі, добавки-розпушувачі, ковзні речовини, розчинники, диспергуючі агенти, добавки для покриття, добавки для сприяння абсорбції, продукти гідролізу, формальдегід-імінні продукти, продукти окиснення, продукти ацетилювання, продукти дезамідування, мультимери, добавки для контрольованого вивільнення, добавки, що перешкоджають злежуванню, протимікробні добавки, консерванти, підсолоджувальні добавки, барвники, ароматизатори, поглиначі вологи, пластифікатори, речовини для забарвлення тощо) і не включає інший (-ї) активний (-ї) фармацевтичний (-і) інгредієнт (-и).
ПРИКЛАДИ
Наступні приклади наведені тільки з метою ілюстрації цього винаходу і не повинні розглядатися як обмежуючі будь-яким чином обсяг цього винаходу, оскільки багато варіантів і еквівалентів, що охоплені цим винаходом, будуть очевидними фахівцям у цій галузі після прочитання цього опису.
Для цільової дії лінаклотиду в нижніх відділах ШКТ використовують декілька підходів до бо розробки препарату. (ї) Покриті кишковорозчинним покриттям гранули, які містять рН-чутливе полімерне покриття, можна нанести на гранули ядра, які були покриті лінаклотидом і, потенційно, підшаром. Цими гранулами можна додатково наповнювати капсули для досягнення бажаних доз стандартної лікарської форми. (ії) На покриті кишковорозчинним покриттям таблетки, які містять таблетку ядра зі швидким вивільненням, що містить стандартну дозу лінаклотиду, можна нанести покриття, яке розчиняється тільки в умовах рН дистального сегмента кишечнику, таким чином лінаклотид буде вивільнятися в нижніх відділах ШКТ. (ії) На капсули з желатину або ГПМЦ можна наносити кишковорозчинні покриття, завдяки чому капсула розпадається й розчиняється тільки в нижніх відділах ШКТ. Гранулами або таблетками, навантаженими лінаклотидом, можна наповнювати капсули для досягнення затриманого вивільнення. (ім) Крім того, гранулами зі швидким вивільненням наповнюють до відповідної дози капсули, у яких оболонка виконана з кишковорозчинних полімерних матеріалів.
Кишковорозчинну оболонку капсули можна використовувати як таку або додатково покривати рН-чутливими полімерами для досягнення бажаного рН-залежного профілю вивільнення й місця вивільнення.
Лінаклотид або його фармацевтично прийнятну сіль можна отримувати й очищати з використанням стандартних способів, відомих у цій галузі, таких як, наприклад, хімічний синтез або рекомбінантна експресія з подальшим очищенням із використанням стандартних способів.
Приготування розчину лінаклотиду для нанесення покриття на гранули. Приблизно від 32 г до 42 гочищеної води змішували з хлористоводневою кислотою з отриманням розчину з рН 1,5- 2,0. У випадку використання катіона його додавали до розчину в кількості, що забезпечує бажану концентрацію, і перемішували розчин протягом достатнього часу з отриманням прозорого розчину. У випадку використання стерично утрудненого первинного аміну його додавали до розчину в кількості, що забезпечує бажану концентрацію, і перемішували розчин протягом достатнього часу з отриманням прозорого розчину. Потім за бажанням додавали інші добавки, наприклад, антиоксиданти. Визначали рівень рН розчину і за необхідності додавали хлористоводневу кислоту з отриманням розчину, який мав рН 1,5-2,0. Після цього до розчину додавали зв'язувальну речовину і потім перемішували суміш протягом достатнього часу з отриманням прозорого розчину. До розчину додавали бажану кількість лінаклотиду й перемішували протягом 30-100 хвилин з отриманням розчину для нанесення покриття.
В одному варіанті втілення розчин для нанесення покриття містить лінаклотид, гістидин, 1,595 ПВС і 0,695 тальку. Цей склад можна використовувати для отримання діапазонів дозування 36-290 мкг.
Приготування активних гранул. Приблизно 30-36 г гранул висушеної мікрокристалічної целюлози додають в міні-юлонку для нанесення покриття в псевдозрідженому шарі. Перед нанесенням шарів покриття гранули мікрокристалічної целюлози псевдозріджують і нагрівають.
Потім на гранули шарами наносять розчин для нанесення покриття. Встановлюють контроль за температурою розпилення на рівні від 24 "С до 55"С шляхом регулювання температури на вході, швидкості розпилення, тиску розпилення й об'єму повітря. Після пошарового нанесення на гранули всього розчину для нанесення покриття гранули висушують. Продукт, отриманий цим способом, називається активними гранулами.
Приготування активних гранул із захисним покриттям. Приблизно 35 г активних гранул додають в міні-юлонку для нанесення покриття в псевдозрідженому шарі. Активні гранули псевдозріджують і нагрівають перед нанесенням покриття Адиасоакж (наприклад, водної дисперсії етилцелюлози Адиасоайкб, 1595 мас/мас, ЕМО Віороїутег, ЕСО-30), Ейдгадне (наприклад, Ейдгадікю Е РО РЕ-ЕЇ, Воент РНагта Роїутегв) або ОрадгуФф (наприклад, дисперсії
Орадгуєю АМВ, 20 95 мас/мас, СоІогсоп). Потім на гранули шарами наносять розчин для нанесення покриття. Встановлюють контроль за температурою розпилення на рівні від 24 "С до 55"С шляхом регулювання температури на вході, швидкості розпилення, тиску розпилення й об'єму повітря. Після пошарового нанесення на гранули всього розчину для нанесення покриття гранули висушують.
Приклад 1
Гранули лінаклотиду з затриманим вивільненням
Гранули з затриманим вивільненням можуть бути виготовлені декількома способами.
А. Гранули, покриті киоишковорозчинним покриттям
Гранули з затриманим вивільненням мають покриття, яке може бути розроблене стійким до низького рН у шлунку, але швидко руйнується і вивільняє активний лінаклотид тільки за рівня рН нижніх відділів ШКТ (рН»5). Функціональні полімери цієї категорії включають: співполімери метилакрилату й метакрилової кислоти (наприклад Ецдгадіке); сукцинат ацетату целюлози (САЦ); фталат гідроксипропілметилцелюлози (ФГПМЦ); сукцинат ацетату бо гідроксипропілметилцелюлози (САГІМЦ); фталат полівінілацетату (ФПВА); співполімери метилметакрилату й метакрилової кислоти; альгінат натрію й стеаринову кислоту; гуарову камедь і карбомери.
Розчини/суспензії кишковорозчинного покриття можуть містити кишковорозчинні полімери або комбінацію пластифікатора, зволожуючого матеріалу, агента, що перешкоджає злежуванню, і розріджувача (водного або органічного). Пластифікатори зазвичай додають до полімерного покриття для сприяння утворенню плівкової оболонки. На гранули, покриті шарами лінаклотиду, перед нанесенням кишковорозчинного покриття можна наносити підшар для відокремлення лінаклотиду й кишковорозчинного полімеру, що покращує стабільність.
Приклад 2
Гранули лінаклотиду ЗВ, покриті Єпдгадіюю Е5300
Таблиця 1
Композиція для виготовлення гранул ядра лінаклотиду 0011 фЛнаклотидуї///7777777777777Ї77171717171717110006 11171716 13 |Хлоридкаліцію///-:/ | 70932 | 77777802 06 |Талькітрейаї/////77777777771Ї771717171717171710051111111 11111125 008 |Хлористоводневакислота 05. | - 11111 |Загальнамасасухотречовиниї | 10004: | 250
Таблиця 2
Композиція для виготовлення гранул лінаклотиду ЗВ із покриттям Ецагадікю Е5З3О00 лінаклотиду 00104 00 |Очищенавода!///77777/Ї7777771717171711 11111111 Ї1111111150011СсС1С (000111 |Загальнамасасухотречовини.ї | 7100 | 77777 13307771 х У процесі нанесення покриття воду видаляють
Процес виробництва
А. Приготування розчину для нанесення покриття
Нанесення покриття на гранули починається з приготування розчину для нанесення покриття. РіавАСАМ| М зважують у ємність і перемішують з використанням стаціонарного змішувача. Зважують Ецйдгадже ЕБЗОО і повільно додають до ємності з РіавАСАМ! М за перемішування. Зважують очищену воду й повільно додають до суспензії
РіазАСАМІ пм/Ецагадікю за перемішування. Суспензію перемішують протягом 10 хв, а потім пропускають через сито з вічками 0,5 мм. Суспензія полімеру готова для нанесення покриття на гранули.
В. Нанесення покриття на гранули
Псевдозріджений шар у апараті М/шгвїег нагрівають до 40 "С. Гранули ядра лінаклотиду зважують і додають їх до апарату М/иг5іег. Гранули нагрівають до 35 "С. Покриття для гранул перебуває разом з суспензією Ейдгадію Е5 30 О за підтримки температури на рівні від 28" до 32 С, а тиску розпилення повітря на рівні З бар. Після закінчення нанесення покриття вивантажені гранули розміщають у термостаті з циркулюючим повітрям і сушать протягом 2 год.
Зо за 40 "С.
Приклад З
Гранули лінаклотиду ЗВ, покриті Епагадікюю Е5ЗО0, із підшаром ПВП
Таблиця З
Композиція для виготовлення гранул лінаклотиду з затриманим вивільненням, покритих Ейдгадие Е5300, із підшаром ПВП лінаклотиду 05 |Очищенавода!/-/://СЇ777777171717171711-11111111111Ї1111111115001С1С (000 |Загальнамасасухотречовини./// | 100 | 77777 13807771
Процес виробництва
А. Приготування розчину підшару
У ємність зважують очищену воду до ваги 1000 г, і додають її до попередньо зваженого ПВП за перемішування. Перемішують до отримання прозорого розчину.
В. Нанесення покриття підшару на гранули
Псевдозріджений шар у апараті М/шгвїег нагрівають до 60 "С. Гранули ядра лінаклотиду зважують і додають їх до апарату МУшгвїеї. Перед початком нанесення покриття гранули нагрівають до 50"С. Під час нанесення покриття температуру продукту контролюють, підтримуючи на рівні від 45 "С до 50 "С. Після закінчення нанесення покриття гранули сушать протягом 30 хв за температури продукту від 45 "С до 50 С. б. Нанесення покриття Ецагааіююєю Е5300
Етапи виробництва гранул лінаклотиду, покритих Ейдгадікю Е5300, наведені в прикладі 1.
Матеріали, що можуть використовуватися для нанесення підшару, включають полімери, такі як полівініловий спирт (ПВС), полівінілліролідон (ПВП), гіпромелоза (ГПМЦ), гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ), метилцелюлоза, крохмаль, желатин, декстрин, мальтодекстрин, полоксамер, полідекстроза, шелак, хітозан, альгінат, пектин, поліетиленгліколь, гуарова камедь, альбумін і цукри, такі як маніт, лактоза, ізомальт, сорбіт, ксиліт, мальтит, сахароза, трегалоза, фруктоза, глюкоза, декстроза, еритрит, сукралоза тощо, або їхні комбінації. Рівень підшару в композиції гранул змінюється від 1 до 60 95 мас.
Приклад 4
Гранули лінаклотиду, покриті АсгуЇ-ЕХЕФ (Ецпагадіке 1100-55)
Таблиця 4
Композиція для виготовлення гранул лінаклотиду з затриманим вивільненням (ЗВ), покритих АсгуІ-ЕЛЕФ
Ме| інгредієнти, | Масавграмах,/ | Об мас. 6. |Асгу-ЕгеФ(Енагадйю! 100). | 77777711 7160077777771 17777171 16311 7 | ббтінорозминНнСЇ (085. 7777777 Ї7777771111171-11с1 у 8 |Очищенавода?ї/-:/ 10857771
І ЇЗАГАЛОМ 77777777 |771717171711360037. | лоб " У процесі нанесення покриття воду видаляють
Процес виробництва
А. Приготування розчину ПВП
У посудину з нержавіючої сталі зважують воду до ваги 2000 г. Додають ПВП за перемішування. Перемішують до отримання прозорого розчину. Зважують лейцин і хлорид
Зо кальцію, і додають їх до розчину ПВП за перемішування. Перемішують до отримання прозорого розчину. рН розчину доводять до 2, потім додають лінаклотид і знову перемішують до отримання прозорого розчину.
В. Приготування суспензії АсгтуІ-ЕЛЕФ
У посудину з нержавіючої сталі зважують дистильовану воду до ваги 8000 г. Зважують АсгуїЇ!-
ЕйЕФ, і додають його до води. Суспензію перемішують з використанням стаціонарного змішувача протягом 20 хв. Суспензію пропускають через сито Мо 60. б. Нанесення покриття
Гранули ізомальту зважують і додають у апарат МУМУиг5ієї до псевдозрідженого шару, нагрітого до 50 "0. Починають розпилення розчину лікарського засобу з температурою продукту приблизно 40 "б. Після закінчення розпилення розчину лікарського засобу гранули висушують протягом 30 хв за температури продукту приблизно 40 "Сб. Починають розпилення покриття
АсгуІ-Е7ЕФ, температуру продукту підтримують на рівні - 30 "б. Після закінчення розпилення покриття АсіуІ-ЕЛЕФ гранули висушують протягом 30 хв за температури продукту «- 30 "0.
Розчинення гранул лінаклотиду ЗВ, покритих АсгуІ-ЕЛЕФ
Гранули 0,01 н. Ацетатний буфер, Фосфатний буферний рану розчин НСІ рН 4,5 сольовий розчин, рН 7,4 вМмО0056568 (збільшення ж вМмО0056568 (збільшення вМмО0056568 (збільшення
Для досягнення розчинення лікарського засобу в умовах різного рН у кишечнику АсгуІ-ЕЛЕФ (Енагадікю І 100-55 розчиняється за рН вище ніж 5,5) можна замінити іншими метакрилатними полімерами, такими як Ецадгадіб | (розчиняється за рН 6), Ейдгадіквб 5 і Ецйдгадіюю. Е5300 (розчиняється за рН 7), або їхніми комбінаціями. Наприклад, (ї) форма 1: розчинення лікарського засобу за рН » 5,5 з використанням гранул, покритих АсгуІ-ЕЛЕФ; (ії) форма 2: вивільнення лікарського засобу за рН » 6,5 з використанням покриття Ецйагадіке І /5 (50: 50); (іїї) форма 4: вивільнення лікарського засобу за рН 7 за допомогою покриття гранул Ецагадіею
Е5З00. Крім того, у капсулу можна помістити два або більше цих типів гранул, щоб забезпечити пульсуючу доставку до різних ділянок ШКТ. Наприклад, в одній капсулі гранули ЗВ комбінують з гранулами у формі 1, або використовують комбінацію гранул форми 1 і форми 2, або комбінацію гранул форми 2 і форми 3, або комбінацію гранул форми 1, і форми 2, і форми З тощо.
Приклад 5
Гранули лінаклотиду ЗВ, покриті САГІПМЦ
Таблиця 5
Композиція для виготовлення гранул лінаклотиду з затриманим вивільненням (ЗВ), покритих САГПМЦ
Масовий відсоток (95) Кількість/партія (г) лінаклотиду
Адчасоаію АЗ-І-о (САГПМЦ) 15,06
Триетилцитрат
Лаурилсульфат натрію 06 |Очищенавода!ї/-/://-///|Ї 7-11 | 3000
І |Загальнамасасухотречовини./ | 100 | 13281
Приклад 6
Гранули лінаклотиду ЗВ, покриті егилцелюлозою
Таблиця 6
Композиція для виготовлення гранул лінаклотиду з затриманим вивільненням (ЗВ), покритих егилделюлозою лінаклотиду 06 |Очищенаводаї/://7771711111111111 11111111 11111111 30001щС
Загальнамасасухотречовини.д///| 7777/1007 1777771 13281
Аналогічно, гранули лінаклотиду можна покривати іншими кишковорозчинними полімерами, такими як фталат ацетату целюлози (ФАЦ), тримеліат ацетату целюлози (ТАЦ), сукцинат ацетат целюлози (САЦ), фталат полівінілацетату (ФПВА) і інші співполімери. Для сприяння утворенню полімерної плівки до розчину полімеру для нанесення покриття додають пластифікатори, такі як триєтилцитрат (ТЕЦ), поліеєтиленгліколь (ПЕГ), ацетильований моногліцерид (АМГ), або їхні комбінації. Крім того, до розчину для нанесення покриття як зволожуючий агент додають поверхнево- активні речовини, такі як лаурилсульфат натрію, полісорбат. Щоб забезпечити вивільнення лікарського засобу в кишечнику, полімерне покриття наносять у масовому відсотку від 5 до 80 95 залежно від розміру й способу приготування гранул і властивостей підшару.
Приклад 7
Таблетка лінаклотиду з затриманим вивільненням
Препарат лінаклотиду може бути розроблений у формі таблеток із затриманим вивільненням лікарського засобу. Порівняно з еквівалентним об'ємом гранул таблетки мають набагато меншу питому площу поверхні, що робить їх потенційно менш схильними до деградації, викликаної факторами навколишнього середовища, такими як вологість, окиснення, дезамідування тощо. Крім того, менша площа поверхні таблетки може стати переважною, якщо необхідно отримати кишковорозчинне покриття, оскільки для покриття поверхні цієї лікарської форми потрібна значно менша кількість матеріалу покриття.
Таблетки з кишковорозчинним покриттям
Кишковорозчинні покриття можна вносити в барабан машини для нанесення покриття на таблетки, і покриття, які використовують для нанесення на гранули з затриманим вивільненням, можна використовувати для таблеток з отриманням таблеток із затриманим вивільненням.
Кількість полімеру для покриття таблетки може варіюватися від 5 до 60 95 (збільшення маси) залежно від розміру, форми й властивостей поверхні таблетки. Для відокремлення лінаклотиду від кишковорозчинного або функціонального покриття на таблетки можна наносити підшар.
Приклад 8
Коо)
Таблиця 7
Композиція для виготовлення таблеток лінаклотиду з затриманим вивільненням (ЗВ), покритих Ейдгадие Е5З0О 77717171 нтедієнти///////// | ////// ббмасє/// | Масавк 6 | -// боОтїнорозчиннСі ///// Ї05. 777777 (085. Й./:«:З/ З і |Гранулилінаклотиду.//-/-::///// | 77777777/2785... | юр 139,25.ЙЮДщ Ф й о МПзомальето/////7777777777777777777771711Ї71717171717171711609111117111 11111111 3045. Ю.О й ОЗКросповідон///7777777777777771Ї711111111111011111111Ї1111111115011СсСс1С у о |Таблеткалінаклотиду.//-:///////// | 7777771717171/775ИЯ | 77777711 100071 о ЩфЕмааойоєЗ30077777777111111111111Ї1111111122561111171|1111111110001 о ФРІАВВАСВММО 77777771 Ї771717171717171122511111 11111150 о фОчищенаводаї/://Ї711111111111-1111111111Ї11111111150011СсСсС )Загальнамасасухотречовини.//-/ | 100 | 77777771 193077771
Процес виробництва
А. Таблетка
Розчин для гранулювання можна приготувати шляхом розчинення ПВП, гістидину й хлориду кальцію у воді, доведення рН розчину до 2 і розчинення лінаклотиду. Гранулювання виконують у псевдозрідженому шарі шляхом розпилення розчину для гранулювання на наповнювач ізомальт. Після закінчення гранулювання гранули висушують протягом 30 хв. Потім гранули змішують з компонентами таблеток, включаючи ізомальт, кросповідон, стеарат Ма ії тальк, до однорідного стану і пресують в таблетки.
В. Кишковорозчинне покриття
Суспензію Ецагадіюю Е5300 можна приготувати так, як описано в прикладі 1. Для нанесення покриття на таблетку в барабан машини для нанесення покриття поміщають таблетки ядра лінаклотиду й нагрівають до 35 "С. Починають нанесення на таблетки суспензії для покриття
Епагадію Е5 30 0, температуру продукту підтримують на рівні від 28 С до 32 "С, а тиск розпилення повітря -- на рівні З бар. Після закінчення нанесення покриття вивантажені таблетки розміщають у термостаті з циркулюючим повітрям і сушать протягом 2 год. за 40 "с.
Аналогічно, для отримання таблеток із затриманим вивільненням можна наносити інші кишковорозчинні покриття, такі як Ейдгадікю І, 5, етилцелюлоза, САГІПМЦ, ФПВА, ФАЦ, САЦ тощо з різними рівнями збільшення маси.
Гранули з кишковорозчинним покриттям
Кишковорозчинні покриття також можна наносити на гранули лікарського засобу, а виробництво таблеток із затриманим вивільненням можна виконувати шляхом пресування гранул із кишковорозчинним покриттям у таблетки. Гранули мають збільшену площу поверхні, і для того, щоб повністю вкрити поверхні гранул, необхідні більші кількості покриття. Після того, як таблетка розпадається, покриті кишковорозчинним покриттям гранули вивільняють лінаклотид більш одноманітним способом порівняно з таблетками. Недоліки покриття однієї або декількох гранул матимуть менший вплив на загальні характеристики лікарської форми лінаклотиду.
Приклад 9
Зо
Таблиця 8
Композиція для виготовлення гранул лінаклотиду з затриманим вивільненням (ЗВ), покритих Ейдгадие Е5З0О 77717111 нтедієнти///////// | ////// ббмаєс | Масавграмах: 6 | -// боОтїнорозчиннСі ///// Ї05. 777777 (085. Й./:«:З/ З а |Гранулилінаклотиду.д//-/-:///// | 77777171717171775ИЯ | 77777771 100071 6 |ЕнмагаойоЗ300777171717171111111111111Ї11111111225611111711111111110001 а |Очищенавода./-:/ ЇЇ -11111111111Ї11111111150011СсС бідне 1500015 кишковорозчинним покриттям й Мзомальто/////77777777777771111111111Ї11111111151И111111 1111111 258,55 Щщ -:Х й ОЗ|Кросповідон////7777777777777771Ї71111111111101111111Ї1111111150111СсСсС у о ЇЗагалом/////77777777777771111111Ї7111717171111001Ї7111111115О01С
Матрична таблетка ЗВ
Для досягнення затриманого вивільнення лікарського засобу може також бути розроблена матрична таблетка. Полімери для кишковорозчинного покриття можна використовувати або як наповнювач для гранул лінаклотиду, або як матрицю (наповнювач) для таблетки.
Приклад 10
Таблиця 9
Матрична таблетка лінаклотиду ЗВ, вироблена з гранул ЗВ 77717171 нтедієнти///////// | ////// ббмасє/// | Масавк 6 | -// боОтїнорозчиннСі ///// Ї05. 777777 (085. Й./:«:З/ З і |Гранулилінаклотиду.//-/-::///// | 77777777/2785... | юр 139,25.ЙЮДщ Ф й о МПзомальето/////7777777777777777777771711Ї71717171717171711609111117111 11111111 3045. Ю.О й ОЗКросповідон///7777777777777771Ї711111111111011111111Ї1111111115011СсСс1С у
Приклад 11
Таблиця 10
Матрична таблетка лінаклотиду ЗВ 77717171 нтедієнти///////// | ////// ббмасє/// | Масавк 6 | -// боОтїнорозчиннСі ///// Ї05. 777777 (085. Й./:«:З/ З і |Гранулилінаклотиду.///-/-:://// | 77777777/2785... | юр 139,25.ЙЮДЖ с ії 9Емагаойе ЛО 77777771 111111111116091111117111111111113045. Ю.О й ОЗКросповідон///7777777777777771Ї711111111111011111111Ї1111111115011СсСс1С у
У двох наведених вище прикладах Ецагадікю 100 у таблетках можна замінити іншими кишковорозчинними полімерами (Ейдгадне 5, Ейдгадіе Е5ЗО0, АстуІ-ЕЛЕФ, САГІПМЦ, ФГПМЦ,
ФАЦ, САЦ, ФПВА тощо) із відсотком збільшення маси таблетки від 5 до 90 9.
Приклад 12
Капсули з кишковорозчинним покриттям для затриманого вивільнення лінаклотиду
Крім безпосереднього нанесення на гранули або таблетки, кишковорозчинні покриття також можна наносити на капсули. Нанесення покриття на капсули можна виконувати на заповнених капсулах. Для створення чистої і гладкої поверхні капсули спочатку знепилюють. Для того, щоб уникнути дефектів покриття навколо з'єднання між кришкою капсули й корпусом, перед нанесенням покриття на очищені капсули наносять стрічку. Капсули зі стрічками покривають кишковорозчинним покриттям у барабані машини для нанесення покриття.
Кишковорозчинні покриття можна наносити на капсулу з желатину або ГПМЦ, і залежно від розміру й властивостей капсули можна наносити покриття зі збільшенням маси від 5 до 60 95.
Приклад 13
Композиції з затриманим вивільненням, що містять лінаклотид
Склад капсул із затриманим вивільненням, які містять лінаклотид, може бути розроблений для цільового впливу в клубовій кишці або ободовій кишці. До складу композиції включено рн- ініційоване вивільнення на основі кишковорозчинного покриття таблетки, капсули лінаклотиду або гранул, покритих лінаклотидом, що містяться в твердій желатинові капсулі. Рецептура композиції може бути складена так, щоб додатково містити стабілізуючі добавки, такі як двовалентний катіон і амінокислота. ПВС можна використовувати як зв'язувальну речовину, а також як захисний шар між лінаклотидом і кишковорозчинним покриттям. На лінаклотид або лінаклотид із зовнішнім покриттям ПВС (наприклад, гранули, капсулу або таблетку) можна наносити додаткове кишковорозчинне покриття (наприклад, Ейдгадів Е5ЗО00, Епдгадіюю 5100,
Енйадгадів 1100, Ецагадине 1100-55, Ецагадив І 300-55), яке розчиняється рН-залежним способом із вивільненням за відповідного рівня рН 7 у клубовій кишці в ШКТ. Кишковорозчинні покриття можуть складатися з сумішей, у яких поєднуються різні типи Ейдгадікю: Ейагадіювю 5100
Зо і Ейдгаджкеб 1100 у різних співвідношеннях; Ецагадікю 5100 і Ецагадів 1100-55 у різних співвідношеннях; Ейдгадіюю ЕЗЗОБ/Ецагааіюю І! 3000-55, Епагадаіюює Е5300, Епадгадію 5/Ецагадію
А5 або ЕС у різних співвідношеннях. Композиції можуть додатково містити інші допоміжні речовини, включаючи пластифікатори, такі як триетилцитрат. Для прискорення вивільнення, ініційованого відповідним рівнем рН, покриття можуть додатково містити розпушувачі у вигляді суспендованих твердих речовин, що призводить до отримання змішаних систем, наприклад кроскармелози натрію/Ешагадікю 5. Для простоти обробки й запобігання злипанню гранул можна використовувати агент, що перешкоджає злежуванню (наприклад, тальк, Аего5ію 200 або
РіазАстгуї! М).
Крім того, щоб забезпечити швидке вивільнення після досягнення ділянки ШКТ з бажаним рівнем рН, можна нанести два покриття Ешцагадік, включаючи частково нейтралізовані системи покриттів. В одну або дві плівки Епагадікю можна включити буферні агенти, такі як гідрофосфат калію. Альтернативні рН-залежні плівкові покриття, крім Єйагадіке, включають сукцинат ацетату гідроксипропілметилцелюлози (САГПМЦ, наприклад Адоаке АБ-НЕ), фталат ацетату целюлози (ФАЦ, наприклад Адпаїегіст) або шелак.
Приклад 14
Композиції лінаклотиду з частинками/гранулами ЗВ і частинками/гранулами ШВ
Таблетку ЗВ можна отримати шляхом пресування гранул ШВ і гранул ЗВ у одну таблетку.
Альтернативно, препарати ШВ і ЗВ можна об'єднувати в один препарат для досягнення бажаної кінетики розчинення. Наприклад, шар лікарського засобу зі швидким вивільненням можна наносити на гранули/частинки, що містять частину ЗВ, як зовнішній шар або нижній шар, як показано нижче.
Таблиця 11
Композиція для виготовлення гранул лінаклотиду ЗВ із зовнішнім шаром ШВ
Лінаклотидид ////77777777771111Ї711111711111110006711 11111116
Хлоридкальцю //-7/Ї77777777777111095277777СЇ11111111111118011с1с1 лінаклотиду
Очищенавода?ї//-:/ ЇЇ 77777777777171711-111111111111Ї1111111111111500111111С1С
Очищенавода?ї//-/-:/ ОЇ 77777771 " Воду видаляють із продукту під час процесу виробництва
Приклад 15
Препарат лінаклотиду з безперервним вивільненням (БВ)
У препараті з безперервним вивільненням вивільнення лінаклотиду відбувається в повільному й стійкому режимі протягом періоду часу від декількох годин до декількох діб для підтримання ефективного рівня лікарського засобу в кровотоці протягом тривалого періоду часу, і це збільшує дотримання пацієнтом призначень за рахунок зниження частоти введення дози.
Найчастіше використовуваним підходом для безперервного вивільнення лікарського засобу є формування матричної системи, у яку включено активний лікарський засіб. Матрична система часто включає використання матеріалів для контрольованого вивільнення з наступних категорій: 1) гідрофільні полімери з високою желюючою здатністю, такі як гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ), метилцелюлоза, натрій - карбоксиметилцелюлоза, карбопол, гуарова камедь, агар-агар, альгінат, маноза, галактоза, ксантанова камедь, хітозан, модифікований крохмаль, поліакриламід, поперечно-зшитий полівінілліролідон, поперечно-зшитий полівініловий спирт, полігідроксіетилметилакрилат (ПГЕМА) тощо; 2) гідрофобні матеріали, такі як поліетилен, полівінілхлорид, етилцелюлоза, акрилатні
Зо полімери і їхні співполімери; 3) біорозкладні полімери, такі як полімолочна кислота (ПМК), полігліколева кислота (ПГК), полі(молочна-гліколева) кислота (ПМГА), полікапролактон (ПКЛ), поліангідрид, поліортоестери тощо.
Приклад 16
Композиції, що містять лінаклотид, із вивільненням, залежним від рівня рн і часу
На таблетку, капсулу лінаклотиду або гранули, покриті лінаклотидом, що містяться в твердій желатиновій капсулі можна наносити композиції з затриманим вивільненням, з комбінацією кишковорозчинного покриття (рН-залежне вивільнення) і покриття для пролонгованого вивільнення. До складу композиції можна включати стабілізуючі добавки, такі як двовалентний катіон і амінокислота. ПВС можна використовувати як зв'язувальну речовину, а також як захисний шар між лінаклотидом і кишковорозчинним покриттям.
Гідроксипропілд«елюлозу можна використовувати як полімер для пролонгованого вивільнення або як зовнішнє покриття, нанесене зверху лінаклотиду або покритого додатковим захисним шаром ПВС лінаклотиду. На композиції можна наносити кишковорозчинне покриття з рН-залежним вивільненням (наприклад, Епагадікв). Можна наносити два різні покриття Ецйдгадіф, причому зовнішнє покриття Ецагадівб 5 розчиняється за рН 6,8 (для вивільнення в області клубової кишки й клубово- сліпокишкового клапана). Рецептура внутрішнього покриття, що містить Ецдгадже б, може містити:
Ецагадіюю Е5ЗОО, Ецагадие І 3000-55, гліцерилмоностеарат, ТмеєпФ 80 і воду. Внутрішній шар Ецйдгадівб ВІ-А5 можна наносити для забезпечення безперервного вивільнення лікарського засобу в ободовій кишці. Обидва шари наносять так, як описано раніше, зверху гранул, покритих лінаклотидом або лінаклотидом із захисним покриттям ПВС. Рецептура внутрішнього покриття з Ецагадію ВІ -АЄ може містити Ецадгадіюю ВІ 300, Епагадаіюю НЗЗОЮ, гліцерилмоностеарат, триетилцитрат, Гуиєепф 80 і воду.
Приклад 17
Композиції, що містять лінаклотид, із вивільненням, ініційованим рівнем рН і мікробіологічно ініційованим вивільненням
До рецептури композиції лінаклотиду з затриманим вивільненням може входити комбінація кишковорозчинного покриття для рН-залежного вивільнення й шар для мікробіологічно ініційованого вивільнення (наприклад, біорозкладний полімер), які можна наносити на таблетку, капсулу лінаклотиду або гранули, покриті лінаклотидом, що містяться в твердій желатинові капсулі. Композиції можуть додатково містити стабілізуючі добавки, такі як двовалентний катіон
Зо або амінокислота. ПВС можна використовувати як зв'язувальну речовину, а також як захисний шар між лінаклотидом і кишковорозчинним покриттям. Біорозкладний полімер можна використовувати для забезпечення функції вивільнення як зовнішнє покриття зверху лінаклотиду або покритого додатковим захисним шаром ПВС лінаклотиду. Біорозкладний полімер може являти собою плівкове покриття на основі природних полісахаридів рослинного, тваринного або мікробіологічного походження, таких як пектин, хітозан, хондроїтинсульфат, галактоманан і амілоза. Ці композиції можуть включати суміші покриттів або комбінацію покриттів, наприклад ГОМЦ/пектин, етилцелюлоза/пектин, ацетат целюлози/пектин, хітозан/лектин або пектин/Ейдгадие (наприклад Ецдгадікйю Ве 300). Композиції можуть включати додаткові допоміжні речовини, такі як пластифікатори. ПВС можна використовувати як плівкоутворювальний полімер, наприклад, у комбінації з хітозаном. Для ефективнішого вивільнення лінаклотиду в клубовій кишці ці композиції можуть додатково включати додаткове рН-залежне кишковорозчинне покриття (наприклад, Ейдгадікв).
Приклад 18
Вимірювання вмісту й чистоти зразків пептидів
Вміст і чистоту лінаклотиду можна визначити за допомогою зворотно-фазової градієнтної рідинної хроматографії з використанням системи Адієпі бегпєв 1100 10 із програмним забезпеченням Спетвіайоп Нем А.09.03 або еквівалентним. Використовують колонку УМО Рго"м
С18 (розміри: 3,0 х 150 мм, 3,5 мкм, 120 А; У/аїегв5 Согр., м. Мілфорд, штат Массачусетс, США) або еквівалентну, і підтримують температуру 40 "б. Рухома фаза А (РФА) складається з води з 0,196 трифтороцтової кислоти, тоді як рухома фаза В (РФВ) складається з 9595 ацетонітрилу:
Бо води з 0,195 трифтороцтової кислоти. Елюювання лінаклотиду проводять із градієнтом РФВ від 09о до 4795 протягом 28 хвилин, з наступним підвищенням РФВ до 10095 протягом 4 хвилин, з утриманням 10095 РФВ протягом 5 хвилин для промивання колонки. Повторне зрівноважування колонки виконують шляхом повернення до 095 РФВ за 1 хвилину з наступним утриманням протягом 10 хвилин за 10095 РФА. Швидкість потоку становить 0,6 мл/хв, і детекцію виконують за допомогою УФ за 220 нм.
Приклад 19
Тестування вивільнення лікарського засобу іп міго
Вивільнення лінаклотиду з покритих оболонкою таблеток можна оцінити за допомогою тесту бо на розчинення з використанням приладу для розчинення типу ІІ із лопатями згідно з вимогами
Фармакопеї США (О5Р) видання ХХІМ (модель РІМУЄ, Ріапта Теві, м. Хайнбург, Німеччина).
Тести повторюють тричі зі швидкістю обертання лопаті 100 обертів на хвилину в 900 мл середовища розчинення, температуру якого підтримують на рівні 37,0 ж 0,5 70. Тестування таблеток спочатку виконують у 0,1 н розчині хлористоводневої кислоти (рН 1,2) протягом 30 хвилин або 2 годин для імітації перебування в шлунку, а потім протягом б годин у буферних середовищах із різними рівнями рН і іонним складом, схожих на умови й рН тонкої кишки.
Вивільнення лінаклотиду можна оцінювати за рН 68-74 у двох нормативних буферних середовищах, що складаються з: 0,067 М буфера з суміші фосфату натрію й калію (Соренсена) і 0,05 М буфера фосфату калію, а також у буфері з мультиелектролітного сольового розчину з рН 7,4 (Хенкса), схожого за іонним складом на рідину кишечнику. Усі буфери є свіжоприготованими з використанням деіонізованої воді, і перед використанням проводять деаерацію шляхом барботування гелієм. Кількість лінаклотиду, що вивільняється з лікарської форми можна визначити за допомогою зворотно- фазової градієнтної рідинної хроматографії, як описано в прикладі 16.
Приклад 20
Дослідження розчинення гранул, покритих пектином і егилцелюлозою
Можна приготувати три склади для покриття, що містять різні кількості пектину й
ЗигеІеазеФ, і нанести на гранули лінаклотиду з отриманням плівки різної товщини. Склад для покриття номер один (Е1) отримують шляхом змішування 295 (мас./06.) розчину пектину ОБР у дистильованій воді з бигєїєазеФ і дистильованою водою з отриманням співвідношення пектину (Р) до БигеієавеФ (5) 1 : 12 за масою. Склад для покриття номер два (Ег) отримують схожим способом, але з використанням 395 (мас./0б.) розчину пектину О5Р у дистильованій воді з бигеієазеФ і дистильованою водою з отриманням співвідношення пектину (Р) до БигеієавеФ (5) 1: б за масою. Склад для покриття номер три (ЕЗ) отримують шляхом змішування 595 (мас./0б.) розчину пектину О5Р у дистильованій воді з
ЗиМигеїеазеФ і дистильованою водою з отриманням співвідношення пектину (Р) до
ЗиМигеІєазеф (5) 1: З за масою. Нанесення покриття виконують за допомогою лабораторного апарата для нанесення покриття в киплячому шарі Аеготаїййс Бігеа-1 (Міго-Аеготаїіс, м.
Колумбія, штат Меріленд, США). Покриття виконують за температури на вході 50 "С, і розчин
Зо для нанесення покриття наносять через розпилювальне сопло 1,0 мм зі швидкістю розпилення 2 мл/хв з використанням перистальтичного насосу Набрії (Раїпіп Іпвігитепі Со. Іпс., м. Вобурн, штат Массачусетс, США) і з тиском розпилення повітря 0,17 МПа (25 фунтів на квадратний дюйм). Розчини для нанесення покриття наносять на гранули лінаклотиду з отриманням різної товщини покриття. Товщину плівки виражають як теоретичний відсоток збільшенням маси (ТМУС) відносно маси не вкритих оболонкою гранул. Гранули покривають зі збільшенням маси на 995, 1495, 1695 і 1895 для складу покриття НІ, зі збільшенням маси на 12595, 2595, З09» і
ЗБоус для складу покриття Е2 і зі збільшенням маси на 2595, 3595, 4595 і 5595 для складу покриття ЕЗ. Затвердіння вкритих оболонкою гранул виконують протягом 30 хв за 50 70.
Вивільнення лінаклотиду з укритих оболонкою гранул можна оцінити в приладі для розчинення (МК 7000 Оівзоішіоп Тевійпо їайоп, МапКе! Іпдивійев5, Іпс., штат Нью- Джерсі,
США) з наступним проведенням тестування способом згідно з ОБР (з кошиками). Усі тести проводять в 900 мл середовища розчинення, температуру якого підтримують на рівні 37 ж 0,5 "б, зі швидкістю обертання лопатей 50 обертів на хвилину. Дослідження розчинення проводять в умовах, що імітують рН і час, які можуть імовірно зустрічатися під час транзиту в
ШКТ. Тести проводять із використанням середовища, що імітує рідину шлунка (БОБ), протягом 2 год за рН 1,4 з наступним тестуванням у середовищі, що імітує рідину тонкого кишечнику (55ІЕ), протягом 4 год за рН 7,4 з наступним тестуванням у середовищі, що імітує рідину сліпої кишки (5СЕ), за рН б протягом принаймні б год (або до вивільнення 10095 лікарського засобу) з додаванням або без додавання З мл ферментів. Буфер рН 6 використовують як компромісний між середнім рН сліпої кишки й оптимальним рН для дії ферментів. Кількість лінаклотиду, що вивільняється з лікарської форми, визначають за допомогою зворотно-фазової градієнтної рідинної хроматографії як описано в прикладі 16.
Кожен експеримент на розчинення повторюють двічі в той самий час за тих самих умов. Після перебування протягом 4 год у 55ІЕ до однієї з посудин для розчинення (але не до іншої) додають пектинолітичні ферменти. Таким чином, один експеримент являє собою дослідження вивільнення з ферментами, а інший -- дослідження вивільнення без ферментів. Кожен експеримент розчинення повторюють З рази (п - 3).
Приклад 21
Профілі вивільнення таблетки лінаклотиду бо Профілі вивільнення таблетки лінаклотиду тестували для трьох препаратів із затриманим вивільненням за різних рівнів рН. Зразок 181-64Щ8 містить дозу лінаклотиду 100 мкг, підшар
ОрадгуФфФ ІІ ї функціональне покриття з Ецдгадіке Р 300 і тальк. Зразок 181- 64С містить дозу лінаклотиду 100 мкг, підшар Орадйгу Ії, і функціональне покриття з Ецйдгадікю Р 300 і Ейдгадне
РіазАсту! М. Профілі вивільнення для партії 181-648 і партії 181-640 показані на Фіг. 1. Профіль вивільнення дози лінаклотиду 25 мкг показано на Фіг. 2.
Приклад 22 Приготування таблеток лінаклотиду
Таблетки з затриманим вивільненням можна приготувати, спочатку приготувавши наступні компоненти ядра таблетки: основа плацебо, основа лінаклотиду 750 мкг/225 мгі попередньо гранульовані наповнювачі.
Виробничий процес гранулювання
Компоненти таблетки можна приготувати в окремих гранулятах для змішування перед пресуванням таблетки. Використання окремих компонентів таблетки, таких як основа плацебо й основа попередньо гранульованого наповнювача, забезпечує таблеткам, серед іншого, переважні властивості профілів стабільності й вивільнення. Наприклад, усі компоненти таблеток, наведені в таблиці 12, можна приготувати окремо шляхом вологого гранулювання й змішати перед пресуванням, або їх можна змішати й провести вологе гранулювання суміші.
В іншому способі компоненти таблеток, наведені в таблиці 12, можна приготувати окремо шляхом сухого гранулювання й змішати перед пресуванням, або їх можна змішати й провести сухе гранулювання суміші. В іншому способі компоненти таблетки змішують безпосередньо для пресування. У переважному способі основу попередньо гранульованого наповнювача й/або основу плацебо готують за допомогою вологого гранулювання й сушать перед змішуванням з основою лінаклотиду 750 мкг/225 мг. Основу лінаклотиду можна приготувати шляхом вологого гранулювання або за допомогою нанесення покриття в апараті
МУшгвієг. Цей переважний спосіб демонструє додаткові переваги для стабільності таблетки за рахунок зниження впливу вологи на лінаклотид під час технологічної обробки й мінімізації залишків вологи в ядрі таблетки.
Таблиця 12
Компоненти для таблеток з різними дозами
Основаплацебо(95) | 20,00 | 16,67 | 13,33 | 10,00 | 6,67 | 3,33 | 000
Основа лінаклотиду (тобто основа 3,33 6,67 10,00 13,33 16,67 38,67 750 мкг/225 мг (Фо поши | ж вх зятя то тан та наповнювачі (Фо
Потім наведені вище суміші пресують на відповідному пресі для таблеток до отримання
Зо цільової маси ядра таблетки 225 мг. У перфорований барабан машини для нанесення покриття додають підшар (ОРАЮОНМФ |) зі збільшенням маси 495 мабс./мас. Умови нанесення покриття необхідно встановлювати й контролювати таким чином, щоб під час нанесення покриття звести до мінімуму поглинання вологи. При вимірюванні втрат після сушіння (100) у таблетках з нанесенням підшару покриття показник ОО не повинен перевищувати 1,595. У перфорований барабан машини для нанесення покриття додають функціональне покриття для таблеток із нанесеним підшаром. Функціональне покриття являє собою Епцагадіюю ЕБЗОО або Ецйдгадже 5100. Наносять функціональне покриття з розрахунку 5 мг маси полімеру/сме поверхні таблетки. Це призводить до збільшення загальної маси полімеру приблизно на 4,595 під час нанесення функціонального покриття. Умови нанесення покриття необхідно встановлювати й контролювати таким чином, щоб під час нанесення покриття звести до мінімуму поглинання вологи. При вимірюванні втрат після сушіння в таблетках з нанесенням функціонального покриття показник ОО не повинен перевищувати 2,095.
Приготування основи плацебо
У таблиці 13 наведено склад грануляту основи плацебо.
Таблиця 13
Склад грануляту основи плацебо (Хлористоводнева кислота, чистий «димлячий» 3796 розчин уводі | 771
Очищенаводаї /-/-:/ 11111111
Приготування основи плацебо можна здійснювати, виконавши спочатку дозування вихідних матеріалів, наведених у таблиці 14.
Таблиця 14
Вихідні матеріали для приготування основи плацебо
Зважують контейнер для суміші й додають у контейнер 2682,155,0 г очищеної води.
Налаштовують змішувач, і починають перемішувати воду. До води під час перемішування додають ЕМРАОМЕФ і запускають таймер. Накривають і нагрівають розчин до 70 "С під час перемішування й підтримують температуру до візуального розчинення матеріалу.
Доводять рН розчину до 1,5 із використанням хлористоводневої кислоти. До розчину під час перемішування додають дигідрат хлориду кальцію. Перемішують до розчинення. До розчину під час перемішування додають І-гістидин. Перемішують приблизно 15 хвилин.
Реєструють початковий рівень рН. Доводять рН розчину до 5, із використанням хлористоводневої кислоти. Реєструють кінцевий рівень рН розчину й додають хлористоводневу кислоту. Перемішують до розчинення всіх матеріалів. Під час перемішування доводять рН розчину до 2,5 із використанням хлористоводневої кислоти.
Реєструють кінцевий рівень рН розчину й додають хлористоводневу кислоту. Переконуються в тому, що гранулятор із високим зусиллям зсуву, з чашею на 25 л, змішувальними лопатями й подрібнювачем налаштовано належним чином для гранулювання. Пропускають мікрокристалічну целюлозу через сито Мо 16 у чашу для гранулювання. Розраховують чисту масу розчину для гранулювання, який необхідно додати. Розчин для гранулювання накачують у гранулятор зі швидкістю приблизно 300 г/хв під час перемішування, дотримуючись указаних нижче параметрів: швидкість лопатевого колеса 1 (290 обертів на хвилину, швидкість кінців 5,5 м/с), швидкість подрібнювача 1 (1760 обертів на хвилину). Зупиняють гранулятор і зіскрібають суміш із боків і дна чаші. Перемішують протягом додаткових З хвилин, дотримуючись указаних нижче параметрів: швидкість лопатевого колеса 1 (290 обертів на хвилину, швидкість кінців 5,5 м/с), швидкість подрібнювача 1 (1760 обертів на хвилину). Зважують поліетиленовий пакет і вивантажують у нього вологий гранулят. Зважують гранулят. Переносять вологий гранулят до
Зо псевдозрідженого шару РІ М-3 для сушіння. Сушать гранулят, використовуючи наступні приблизні параметри. Сушать, поки ОО грануляту не перевищуватиме 1,295 вологи. Вивантажують висушений гранулят у зважений поліетиленовий пакет.
Параметри налаштування являють собою тільки запропоновані параметри й можуть бути відрегульовані для оптимального сушіння.
Висушений гранулят просіюють через сито Мо 30. Зважують поліетиленовий пакет і вивантажують у нього висушений гранулят. Зважують гранулят. Пакують висушений гранулят у пакети, герметизовані фольгою, з поглиначем вологи.
Приготування основи лінаклотиду (тобто 750 мкг/225 мг)
У таблиці 15 наведено склад грануляту основи з 750 мкг/225 мг.
Таблиця 15
Склад грануляту основи 750 мкг/225 мг.
Ренні іній ННЯ НЕННЯ воді
Очищенавода.ї /-/-://771111111111111111111111111111111111111-- 111
Приготування грануляту основи 750 мкг/225 мг можна здійснювати, виконавши спочатку дозування вихідних матеріалів, наведених у таблиці 16.
Таблиця 16
Вихідні матеріали грануляту основи лінаклотиду (Розчиндлягранулювання/
До розчину для гранулювання під час перемішування додають лінаклотид. Перемішують до розчинення. Переконуються в тому, що гранулятор із високим зусилля зсуву, з чашею на 25 л, змішувальними лопатями й подрібнювачем налаштовано належним чином для гранулювання.
Пропускають мікрокристалічну целюлозу через сито Мо 16 учашу для гранулювання. Розчин для гранулювання накачують у гранулятор зі швидкістю приблизно 300 г/хв під час перемішування, дотримуючись вказаних нижче параметрів: швидкість лопатевого колеса 1 (290 обертів на хвилину, швидкість кінців 5,2 м/с), швидкість подрібнювача 1 (1760 обертів на хвилину). Зважують поліетиленовий пакет і вивантажують у нього вологий гранулят. Зважують гранулят. Переносять вологий гранулят до псевдозрідженого шару РІМ-З для сушіння. Сушать гранулят, використовуючи наступні приблизні параметри. Сушать, поки 100 грануляту не перевищуватиме 1,295 вологи. Вивантажують висушений гранулят у зважений поліетиленовий пакет.
Примітка. Параметри налаштування являють собою тільки запропоновані параметри й можуть бути відрегульовані для оптимального сушіння.
Висушений гранулят просіюють через сито Мо 30. Зважують полієтиленовий пакет і
Зо вивантажують у нього висушений гранулят. Зважують гранулят. Пакують висушений гранулят у пакети, герметизовані фольгою, з поглиначем вологи.
Приготування попередньо гранульованого наповнювача
У таблиці 17 наведено склад попередньо гранульованих наповнювачів.
Таблиця 17
Склад гранулятів наповнювачів ни СС ЕС ооо ві Пи шій
Компонент Уо мас./мабс. г. (г) партії (г)
Очищенавода.ї//-/-://СЇ11111 1111-1111
Приготування наповнювачів можна здійснювати, виконавши спочатку дозування вихідних матеріалів, наведених у таблиці 18.
Таблиця 18
Вихідні матеріали для приготування грануляту наповнювачів (Загалом.
Потім реєструють вагу тари (контейнера з нержавіючої сталі). Зважують контейнер і додають в контейнер зважену необхідну кількість очищеної води. Переносять воду в котел із сорочкою. Налаштовують змішувач і починають перемішувати воду в котлі. До води під час перемішування додають ЕМРАОМЕФ (полівініловий спирт) і запускають таймер.
Накривають і нагрівають розчин до 70 "С під час перемішування й підтримують температуру до візуального розчинення матеріалу. Розраховують масу води, втраченої через випаровування під час нагрівання. До розчину додають цю кількість очищеної води. До чаші гранулятора з високим зусиллям зсуву додають по одному пакету мікрокристалічної целюлози, Ас-ОБі-5оЇ (тобто кроскармелози натрію) і Реапйо! 10050 (тобто маніту).
Перемішують протягом приблизно 2 хвилин, дотримуючись указаних нижче параметрів: швидкість лопатевого колеса 1 (290 обертів на хвилину, швидкість кінців 5,5 м/с), швидкість подрібнювача 1 (1760 обертів на хвилину). 2217 ж 5 г розчину для гранулювання накачують у гранулятор зі швидкістю приблизно З00 г/хв під час перемішування, дотримуючись указаних нижче параметрів: швидкість лопатевого колеса 1 (290 обертів на хвилину, швидкість кінців 5,5 м/с), швидкість подрібнювача 1 (1760 обертів на хвилину). Зупиняють гранулятор і зіскрібають суміш із боків і дна чаші. Перемішують протягом додаткового періоду від ЗО секунд до 1 хвилини, дотримуючись указаних нижче параметрів: швидкість лопатевого колеса 1 (290 обертів на хвилину, швидкість кінців 5,5 м/с), швидкість подрібнювача 1 (1760 обертів на хвилину). Зважують поліетиленовий пакет і вивантажують у нього вологий гранулят. Зважують гранулят. Пропускають вологий гранулят через млин Сотії з ситом 2АЗ375003763 із потужністю 5-1095. Переносять вологий гранулят до псевдозрідженого шару
ЕІМ-3 для сушіння. Сушать гранулят, використовуючи наступні приблизні параметри.
Сушать, поки ГОО грануляту не перевищуватиме 1,095 вологи. Вивантажують висушений гранулят у зважений поліетиленовий пакет.
Коо)
Параметри налаштування являють собою тільки запропоновані параметри й можуть бути відрегульовані для оптимального сушіння.
Розмелюють гранулят на млині Сотії (кругле робоче колесо, сито 2А045803137).. Виконують аналіз розміру часток за допомогою акустичного сита з використанням наступних розмірів вічок (у мкм): 38, 75, 106, 150, 180, 250. Зважують поліетиленовий пакет, і вивантажують у нього висушений і розмелений гранулят. Зважують гранулят. Пакують висушений гранулят у пакети, герметизовані фольгою, з поглиначем вологи.
Приклад 23
Виготовлення суміші й пресування таблетки 25 мкг
Відповідно до процедури, описаної в прикладі 22, таблетку лінаклотиду з дозою 25 мкг можна отримати зі складу, наведеного в таблиці 19.
Таблиця 19
Склад таблетки лінаклотиду 25 мкг
Спочатку дозують вихідні матеріали з таблиці 20.
Таблиця 20
Вихідні матеріали для приготування таблетки лінаклотиду 25 мкг
Попередня суміш. Налаштовують змішувач на 8 л (8 кварт), і додають основу 750 мкг/225 мг і основу плацебо. Закривають кришки й перемішують протягом 10 хвилин. Зважують поліетиленовий пакет і вивантажують у нього попередню суміш.
Частина суміші А. До М-подібного змішувача на 15 л (16 кварт) додають 650 г попередньої суміші. До М-подібного змішувача на 15 л (16 кварт) додають попередньо гранульовані наповнювачі для частини суміші А. Закривають кришки й перемішують протягом 10 хвилин.
Стеарат магнію для частини суміші А пропускають через сито Мо 40. Додають до М-подібного змішувача на 15 л (16 кварт). Закривають кришки й перемішують протягом З хвилин. Зважують поліетиленовий пакет і вивантажують у нього суміш.
Частина суміші В. До М-подібного змішувача на 15 л (16 кварт) додають 650 г попередньої суміші. До М-подібного змішувача на 15 л (16 кварт) додають попередньо гранульовані наповнювачі для частини суміші В. Закривають кришки й перемішують протягом 10 хвилин.
Зо Стеарат магнію для частини суміші В пропускають через сито Мо 40. Додають до М-подібного змішувача на 15 л (16 кварт). Закривають кришки й перемішують протягом З хвилин. Зважують поліетиленовий пакет і вивантажують у нього суміш.
Пресування. Переконуються в тому, що прес для таблеток Когзсй Хі 100 із прес-
інструментами розміром 0,81 см (0,32 дюйма) налаштовано відповідно до ФОР Е-59 з 0,81 см (0,32 дюйма) круглим увігнутим оснащенням (бажано 10 станцій), лопатевим пристроєм для подачі, і що всі інші компоненти надійно закріплені. Вручну обертають матричний стіл принаймні на один повний оберт, щоб забезпечити правильну установку. Візуально перевіряють наявність усіх матриць і пуансонів і розміщення матриць врівень із матричним столом. Переконуються в тому, що технічні характеристики інструменту відповідають вимогам до технології виробництва таблеток, наведених у таблиці 21.
Таблиця 21
Вимоги до технології виробництва таблеток
Середня маса таблетки
Індивідуальна товщина 4,0-4,5 мм (тільки офіційний норматив)
Індивідуальна твердість таблетки
Ламкість (100 падінь) НЕ БІЛЬШ НІЖ 0,695
Індивідуальне розпадання НЕ БІЛЬШ НІЖ 15 хв
Завантажують суміш у бункер. Налаштовують швидкість башти на 20 обертів на хвилину.
Регулюють кількість для заповнення матриці й параметри пресування, щоб отримати таблетки з цільовою масою 225 мг і з цільовою твердістю 8-12 КП. У процесі виготовлення таблеток усі відходи необхідно збирати в поліетиленовий пакет для відходів. Запускають таймер і пресують таблетки.
Приклад 24
Виготовлення суміші й пресування таблетки 100 мкг
Відповідно до процедури, описаної в прикладі 22, таблетку лінаклотиду з дозою 100 мкг можна отримати зі складу, наведеного в таблиці 22.
Таблиця 22
Склад таблетки лінаклотиду 100 мкг
Попередньо гранульовані наповнювачі 78,750 9843,8 3,333 1666,6 16,667 833,4 1,250 156,3 12 500
Спочатку дозують вихідні матеріали з таблиці 23.
Таблиця 23
Вихідні матеріали для приготування таблетки лінаклотиду 100 мкг
Необхідна кількість (г)
Попередньо гранульовані наповнювачі 9843,8 1750,0 875,0 156,3 12 625,0
Попередня суміш. Налаштовують змішувач на 15 л (16 кварт), і додають основу 750 мкг/225 мг і основу плацебо. Закривають кришки й перемішують протягом 10 хвилин.
Зважують полієтиленовий пакет і вивантажують у нього попередню суміш.
До М-подібного змішувача на 28 літрів (1 кубічний фут) додають 2500 г попередньої суміші. До М-подібного змішувача на 28 літрів (1 кубічний фут) додають попередньо гранульовані наповнювачі. Закривають кришки й перемішують протягом 10 хвилин. Стеарат магнію пропускають через сито Мо 40. Додають до М-подібного змішувача на 28 літрів (1 кубічний фут). Закривають кришки й перемішують протягом З хвилин. Зважують поліетиленовий пакет і вивантажують у нього суміш.
Пресування. Переконуються в тому, що прес для таблеток Коїз5сп Хі! 100 із прес- інструментами розміром 0,81 см (0,32 дюйма) налаштовано відповідно до БОР Е-59 з 0,81 см (0,32 дюйма) круглим увігнутим оснащенням (бажано 10 станцій), лопатевим пристроєм для подачі, і що всі інші компоненти надійно закріплені. Вручну обертають матричний стіл принаймні на один повний оберт, щоб забезпечити правильну установку. Візуально перевіряють наявність усіх матриць і пуансонів і розміщення матриць врівень із матричним столом. Переконуються в тому, що технічні характеристики інструменту відповідають вимогам до технології виробництва таблеток, наведених у таблиці 24.
Таблиця 24
Вимоги до технології виробництва таблеток
Середня маса таблетки
Індивідуальна товщина 4,0-4,5 мм (тільки офіційний норматив)
Індивідуальна твердість таблетки
Ламкість (100 падінь) НЕ БІЛЬШ НІЖ 0,695
Індивідуальне розпадання НЕ БІЛЬШ НІЖ 15 хв
Завантажують суміш у бункер. Налаштовують швидкість башти на 20 обертів на хвилину.
Регулюють кількість для заповнення матриці й параметри пресування, щоб отримати таблетки з цільовою масою 225 мг і з цільовою твердістю 8-12 КП. У процесі виготовлення таблеток усі відходи необхідно збирати в поліетиленовий пакет для відходів. Запускають таймер і пресують таблетки.
Приклад 25
Виготовлення суміші й пресування таблетки 290 мкг
Відповідно до процедури, описаної в прикладі 22, таблетку лінаклотиду з дозою 290 мкг можна отримати зі складу, наведеного в таблиці 25.
Таблиця 25
Склад таблетки лінаклотиду 290 мкг
Попередньо гранульовані наповнювачі 60,10 3906,5 38,65 2512,3 6500
Спочатку дозують вихідні матеріали з таблиці 26.
Таблиця 26
Вихідні матеріали для приготування таблетки лінаклотиду 290 мкг
Необхідна кількість (г)
Попередньо гранульовані наповнювачі, частина суміші А 1953,3
Попередньо гранульовані наповнювачі, частина суміші В 1953,3
Основа лінаклотиду, частина суміші А 1256,1
Основа лінаклотиду, частина суміші В 1256,1
Стеарат магнію, частина суміші А
Стеарат магнію, частина суміші В 6500,0
Частина суміші А. До М-подібного змішувача на 15 л (16 кварт) додають попередньо гранульовані наповнювачі й основу лінаклотиду для частини суміші А. Закривають кришки й перемішують протягом 10 хвилин. Стеарат магнію для частини суміші А пропускають через сито Мо 40. Додають до М-подібного змішувача на 15 л (16 кварт). Закривають кришки й перемішують протягом З хвилин. Зважують полієтиленовий пакет і вивантажують у нього суміш.
Частина суміші В. До М-подібного змішувача на 15 л (16 кварт) додають попередньо гранульовані наповнювачі й основу лінаклотиду для частини суміші В. Закривають кришки й перемішують протягом 10 хвилин. Стеарат магнію для частини суміші В пропускають через сито Мо 40. Додають до М-подібного змішувача на 15 л (16 кварт). Закривають кришки й перемішують протягом З хвилин. Зважують полієтиленовий пакет і вивантажують у нього суміш.
Пресування. Переконуються в тому, що прес для таблеток Коїз5сп Хі! 100 із прес- інструментами розміром 0,81 см (0,32 дюйма) налаштовано відповідно до БОР Е-59 з 0,81 см (0,32 дюйма) круглим увігнутим оснащенням (бажано 10 станцій), лопатевим пристроєм для подачі, і що всі інші компоненти надійно закріплені. Вручну обертають матричний стіл принаймні на один повний оберт, щоб забезпечити правильну установку. Візуально перевіряють наявність усіх матриць і пуансонів і розміщення матриць врівень із матричним столом. Переконуються в тому, що технічні характеристики інструменту відповідають вимогам до технології виробництва таблеток, наведених у таблиці 27.
Таблиця 27
Вимоги до технології виробництва таблеток
Завантажують суміш у бункер. Налаштовують швидкість башти на 20 обертів на хвилину.
Регулюють кількість для заповнення матриці й параметри пресування, щоб отримати таблетки з цільовою масою 225 мг і з цільовою твердістю 8-12 КП. У процесі виготовлення таблеток усі відходи необхідно збирати в поліетиленовий пакет для відходів. Запускають таймер і пресують таблетки.
Приклад 26
Нанесення підшару на таблетки лінаклотиду 25 мкг
На таблетки 25 мкг із прикладу 23 можна нанести підшар із використанням Ораагуф ІІ.
Рецептура, наведена в таблиці 28, представляє кількості, необхідні для приготування матеріалу покриття, який готують у надлишку з урахуванням втрат у процесі нанесення покриття.
Таблиця 28
Рецептура для нанесення підшару на таблетки 25 мкг
Очищенавода.д /-/-:/ С |Ї7777777777777180111717171717171711С1Ї111111111111116001СсС1С
Дозують 1600 г очищеної води в контейнер відповідного розміру. Дозують 400 г
Ораадгуф ІІ у контейнер відповідного розміру. Додають ОрайгуФф до води.
Розраховують теоретичну кількість розчину, необхідну для нанесення для збільшення маси на 4,095 з теоретичною ефективністю 8595. Готують поліетиленовий пакет для відходів таблеток, зібраних у процесі нанесення покриття. Переконуються в тому, що апарат
Сотри-і аб зібрано з барабаном для нанесення покриття 48 сантиметрів (19 дюймів) і системою накачування повітря. Переконуються, що лінії подачі рідини являють собою трубки Тудоп 17.
Переконуються, що в барабан встановлено зібраний пістолет для розпилення. Пістолет для розпилення у зборі повинен складатися з пістолета- розпилювача 1 х й ОА), встановленого з соплом для розпилення рідини 40100 АВ і відповідною повітряною кришкою. Зібраний пістолет необхідно встановлювати якомога далі від шару таблеток, причому кут розпилення повинен бути перпендикулярним до верхньої третини шару. Перевіряють вихідну масу таблетки шляхом зважування 100 таблеток, не вкритих оболонкою. Розраховують середню масу однієї таблетки шляхом ділення маси таблеток на 100. Тестують вихідну вологість таблеток шляхом подрібнення приблизно 1 грама таблеток і проведення аналізу 00 протягом хвилин за температури 105 "С. Регулюють насос так, щоб швидкість потоку рідини становила приблизно 10 г/хв. Заправляють лінії за пістолетами й переконуються, що лінії або 10 пістолет не протікають. Завантажують таблетки в барабан машини для нанесення покриття й починають нагрівання протягом 20 хвилин із температурою на вході 50 "б і повітряним потоком 165 л/с (350 кубічних футів за хвилину). Іноді під час нагрівання барабан струшують.
Після досягнення цільової температури шару починають розпилення суспензії для покриття відповідно до цільових параметрів способу, наведених у таблиці 29 нижче.
Періодично за бажанням проводять тестування й реєстрацію вмісту вологи в таблетках.
Після нанесення теоретичної кількості розчину перевіряють таблетки на збільшення маси.
Після досягнення 495 збільшення маси розпилення зупиняють і висушують таблетки протягом 30 хвилин з температурою на вході 50 "Сб, знижуючи швидкість барабана до мінімуму або струшуючи його. Вивантажують таблетки й визначають нову масу таблеток, вкритих оболонкою.
Таблиця 29
Цільові параметри способу
Приклад 27
Нанесення підшару покриття на таблетки лінаклотиду 100 мкг
На таблетки 100 мкг із прикладу 24 можна нанести підшар із використанням Ораагуф ІІ.
Рецептура, наведена в таблиці 30, представляє кількості, необхідні для приготування матеріалу покриття, який готують у надлишку з урахуванням втрат у процесі нанесення покриття.
Таблиця 30
Рецептура для нанесення підшару на таблетки 100 мкг
Очищенавода.д//-/-://77777711111111111111111111111180111111111111140001щ
Коо)
Дозують 4000 г очищеної води в контейнер відповідного розміру. Дозують 1000 г Орадгую
ІП у контейнер відповідного розміру. Додають Орадгу?Ф до води. Розраховують теоретичну кількість розчину, необхідну для нанесення для збільшення маси на 4,095 з теоретичною ефективністю 8595. Переконуються в тому, що апарат Сотри- Га зібрано з барабаном для нанесення покриття 61 сантиметр (24 дюйми) і системою накачування повітря.
Переконуються, що лінії подачі рідини являють собою трубки Тудоп 17. Переконуються, що в барабан встановлено зібраний пістолет для розпилення. Пістолет для розпилення у зборі повинен складатися з пістолета-розпилювача 2 х М ЧА, встановленого з соплом для розпилення рідини 40100 АВ і відповідною повітряною кришкою. Зібраний пістолет необхідно встановлювати якомога далі від шару таблеток, причому кут розпилення повинен бути перпендикулярним до верхньої третини шару. Перевіряють вихідну масу таблетки шляхом зважування 100 таблеток, не вкритих оболонкою. Розраховують середню масу однієї таблетки шляхом ділення маси таблеток на 100. Тестують вихідну вологість таблеток шляхом подрібнення приблизно 1 грама таблеток і проведення аналізу (ОО протягом 10 хвилин за температури 105 "С. Регулюють насос так, щоб швидкість потоку рідини становила приблизно 20 г/хв. Заправляють лінії за пістолетами й переконуються, що лінії або пістолет не протікають. Завантажують таблетки в барабан машини для нанесення покриття й починають нагрівання протягом 20 хвилин із температурою на вході 50 70б і повітряним потоком 189 л/с (400 кубічних футів за хвилину). Іноді під час нагрівання барабан струшують.
Після досягнення цільової температури шару починають розпилення суспензії для покриття відповідно до цільових параметрів способу, наведених у таблиці 31 нижче.
Періодично за бажанням проводять тестування й реєстрацію вмісту вологи в таблетках.
Після нанесення теоретичної кількості розчину перевіряють таблетки на збільшення маси.
Після досягнення 495 збільшення маси розпилення зупиняють і висушують таблетки протягом 30 хвилин з температурою на вході 50 "Сб, знижуючи швидкість барабана до мінімуму або струшуючи його. Вивантажують таблетки й визначають нову масу таблеток, вкритих оболонкою.
Таблиця 31
Цільові параметри способу
Приклад 28
Нанесення підшару покриття на таблетки лінаклотиду 290 мкг
На таблетки 290 мкг із прикладу 25 можна нанести підшар із використанням Ораагуф ІІ.
Рецептура, наведена в таблиці 32, представляє кількості, необхідні для приготування матеріалу покриття, який готують у надлишку з урахуванням втрат у процесі нанесення покриття.
Таблиця 32
Рецептура для нанесення підшару на таблетки 100 мкг
Очищенавода.д//-/-://777777111111111111111111111111180111117111Ї1111111111600С1С
Дозують 1600 г очищеної води в контейнер відповідного розміру. Дозують 400 г Орадгуб ІІ у контейнер відповідного розміру. Додають ОрайдгуфФ до води. Розраховують теоретичну кількість розчину, необхідну для нанесення для збільшення маси на 4,095 з теоретичною ефективністю 8595. Переконуються в тому, що апарат Сотри- ар зібрано з барабаном для нанесення покриття 48 сантиметрів (19 дюймів) і системою накачування повітря. Переконуються, що лінії подачі рідини являють собою трубки Тудоп 17. Переконуються, що в барабан встановлено зібраний пістолет для розпилення. Пістолет для розпилення у зборі повинен складатися з пістолета-розпилювача 1 х Ж ЩА), встановленого з соплом для розпилення рідини 40100 АВ і відповідною повітряною кришкою. Зібраний пістолет необхідно встановлювати якомога далі від шару таблеток, причому кут розпилення повинен бути перпендикулярним до верхньої третини шару. Перевіряють вихідну масу таблетки шляхом зважування 100 таблеток, не вкритих оболонкою. Розраховують середню масу однієї таблетки шляхом ділення маси таблеток на 100. Тестують вихідну вологість таблеток шляхом подрібнення приблизно 1 грама таблеток і проведення аналізу (ОО протягом 10 хвилин за температури 105 "С. Регулюють насос так, щоб швидкість потоку рідини становила приблизно 10 г/хв. Заправляють лінії за пістолетами й переконуються, що лінії або пістолет не протікають. Завантажують таблетки в барабан машини для нанесення покриття й починають нагрівання протягом 20 хвилин із температурою на вході 50 "Сб і повітряним потоком 165 л/с (350 кубічних футів за хвилину).
Іноді під час нагрівання барабан струшують.
Після досягнення цільової температури шару починають розпилення суспензії для покриття відповідно до цільових параметрів способу, наведених у таблиці 33 нижче.
Періодично за бажанням проводять тестування й реєстрацію вмісту вологи в таблетках.
Після нанесення теоретичної кількості розчину перевіряють таблетки на збільшення маси.
Після досягнення 495 збільшення маси розпилення зупиняють і висушують таблетки протягом 30 хвилин з температурою на вході 50 "Сб, знижуючи швидкість барабана до мінімуму або струшуючи його. Вивантажують таблетки й визначають нову масу таблеток, вкритих оболонкою.
Таблиця 33
Цільові параметри способу
Приклад 29
Функціональне або кишковорозчинне покриття таблеток лінаклотиду
Таблетки з попередніх прикладів можна отримати з нанесенням функціонального покриття. Склад, наведений у таблиці 34, представляє кількості, необхідні для приготування матеріалу покриття, який готують у надлишку з урахуванням втрат у процесі нанесення покриття.
Таблиця 34
Склад для процесу нанесення функціонального покриття
Для отримання функціонального покриття дозують необхідну кількість Ецдгадіюю 5100 у контейнер відповідного розміру. Дозують 2/3 необхідної кількості очищеної води в контейнер відповідного розміру. Починають перемішування води до появи вихрового руху. До води повільно додають 5100 і перемішують до повного зволоження порошку й зникнення грудок або піни (приблизно 5 хвилин).
Зо Дозують необхідну кількість 1 н. МНЗ у контейнер відповідного розміру. До суспензії
Енйагадію повільно додають 1 н. розчин МНЗ і перемішують протягом щонайменше 60 хвилин. Дозують необхідну кількість триетилцитрату в контейнер відповідного розміру. До суспензії ЕЄйдгадіюю повільно додають триетилцитрат і перемішують протягом щонайменше бО хвилин. Дозують необхідну кількість тальку в контейнер відповідного розміру.
Гомогенізують тальк у залишку 1/3 очищеної води протягом 10 хвилин (або до гомогенізації) з використанням гомогенізатора 5імегзоп. Виливають суспензію тальку в суспензію Ецагадікю під час перемішування. Перемішують протягом не більш ніж 5 хвилин. Просіюють суспензію для покриття через сито Мо 30.
Розраховують теоретичну кількість розчину, необхідну для нанесення для збільшення маси на 9,095 з теоретичною ефективністю 9095. Переконуються в тому, що апарат Сотри- ар зібрано з барабаном для нанесення покриття 48 сантиметрів (19 дюймів) і системою накачування повітря. Переконуються, що лінії подачі рідини являють собою трубки Тудоп 17.
Переконуються, що в барабан встановлено зібраний пістолет для розпилення. Пістолет для розпилення у зборі повинен складатися з пістолета- розпилювача 1 х й ОА), встановленого з соплом для розпилення рідини 40100 АВ і відповідною повітряною кришкою. Зібраний пістолет необхідно встановлювати якомога далі від шару таблеток, причому кут розпилення повинен бути перпендикулярним до верхньої третини шару. Завантажують таблетки в барабан машини для нанесення покриття. Нагрівають таблетки з температурою на вході 30 градусів. Перед переходом до наступного етапу переконуються в тому, що температура шару досягла приблизно 30 градусів. Регулюють насос так, щоб швидкість потоку рідини становила приблизно 12 г/хв. Заправляють лінії за пістолетами й переконуються, що лінії або пістолет не протікають. Тестують вихідну вологість таблеток шляхом подрібнення приблизно 2 грам таблеток і проведення аналізу І 00 протягом 10 хвилин за температури 105 "С.
Після досягнення цільової температури шару починають розпилення суспензії для покриття відповідно до цільових параметрів способу, наведених у таблиці 35 нижче.
Періодично за бажанням проводять тестування й реєстрацію вмісту вологи в таблетках.
Після нанесення теоретичної кількості розчину перевіряють таблетки на збільшення маси.
Після досягнення 995 збільшення маси розпилення зупиняють і висушують таблетки протягом 5-10 хвилин з температурою на вході 40 "Сб, знижуючи швидкість барабана до мінімуму або струшуючи його.
Таблиця 35
Цільові параметри способу нанесення покриття розпиленням 1 За необхідності регулюють для підтримки температури шару.
Тестують кінцеву вологість таблеток шляхом подрібнення приблизно 2 грам таблеток і проведення аналізу ОО протягом 10 хвилин за температури 105 "С. Вологість повинна бути х вихідній вологості таблеток. Вивантажують таблетки й визначають нову масу таблеток,
Зо вкритих оболонкою. Таблетки висушують протягом принаймні 2 годин у термостаті з механічною конвекцією за температури, налаштованої на 40 "Сб. Перед пакуванням основної маси таблеткам дозволяють досягти 25-30 "б. Основну масу таблеток упаковують у пакети з фольги з поглиначами вологи й зберігають за 5 70.
Приклад 30
Склад кислотостійкої капсули лінаклотиду й кислотостійкої капсули лінаклотиду, вкритої оболонкою
Кислотостійкі капсули лінаклотиду й капсули лінаклотиду, вкриті оболонкою, можна приготувати для цільового вивільнення. Склад кислотостійкої капсули лінаклотиду наведено в таблиці 36.
Таблиця 36
Склад кислотостійкої капсули лінаклотиду
Водаочищена ОБР 77771111 НД. 7717-1117 15000 (Хлористоводневакислота(1095), 05Р..//ссс ІНД. | 7 - | 042 (Гранулилінаклотидуз низькою дозою 145 мкг/225 мг | 90,9. | 9090 | 200
Полівінілпіролідон (Коїїдоп КЗО І Р) або
Полвнловийсмртяе 00000006
Очищенаводаїї /-/-/:///1111111111111111111111111- 11 -11125 (Загальнамасасухотречовини./ 77777711 1000 | - | 2
Кислотостійкі капсули можуть також включати покриття. Склад кислотостійкої капсули лінаклотиду наведено в таблиці 35. На Фіг. З показано профіль розчинення вкритої оболонкою й не вкритої оболонкою кислотостійкої капсули лінаклотиду в кислому середовищі.
Нанесення покриття на інкапсульовані кислотостійкі (КС) капсули речовини
Капсули КС розміру 1 наповнені підшаром
Очищенаводаїї //-/-:///777711111111111Ї111111711-1111111Ї11111111110И30сС1С
ПЕСТЕСТО» НН КТ Ж Те ННЯ НО
ІНШІ ВАРІАНТИ ВТІЛЕННЯ
Обсяг цього винаходу не обмежується конкретними варіантами втілення, описаними в цьому документі. Дійсно, різні модифікації винаходу, на додаток до описаних у цьому документі, стануть очевидними для фахівців у цій галузі з наведеного вище опису й супровідних фігур. Формула винаходу розповсюджуються і на такі модифікації. Слід також розуміти, що всі значення є приблизними, і їх наведено для опису.
Розкриття всіх патентів, заявок на патенти, публікацій, описів продуктів і протоколів, що цитуються в цій заявці, включено в цей документ шляхом посилання у всій їхній повноті для всіх цілей.
перелік послідовностей «11» їгоплжоой РНагтасецтїсаї5, тпс. «1і20» Композинії лінаклотиду з затриманним вивільненням «130» 223355/140РСТ1/3669281 «1405 РСТ/ИВ2014/069838 «415 2014-12-11 «1505 617914,951 «1515 2913-12-11 «ї505 61/914,952 «151з 2013-15-33 «1005 1 «17025 Патентна версія 3.5 «2105 1 «112» 14 «аІож ВТ «213»: Штучна послідовніст» кегд» «еаз Синтетичний пептид «ай» 1
Су» Су ом тУг СУБ Суб Авп РРО АТа суб твг сту Су туг : 10 | І

Claims (38)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Композиція з уповільненим вивільненням, яка містить таблетку з кишковорозчинним покриттям, яка містить: лінаклотид; Саг»; гістидин і полівініловий спирт (ПВС).
2. Композиція за п. 1, де кишковорозчинне покриття містить співполімери метилакрилату і метакрилової кислоти; ацетат-сукцинат целюлози (САБб5); фталат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСР); ПВП; ПВС; ацетат-сукцинат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСА5); фталат полівінілацетату (РМАР); співполімери метилметакрилату і метакрилової кислоти; альгінат натрію і стеаринову кислоту; гуарову камедь; карбомери або їх суміші.
3. Композиція за п. 1, де кишковорозчинне покриття складається в основному з Ейдгадіе 5100.
4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка додатково містить захисну полімерну плівку або підшар.
5. Композиція за п. 4, де підшар містить гідроксипропілметилцелюлозу.
6. Композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка вивільняє щонайменше 70 95 лінаклотиду при рн більше ніж 5 або 7.
7. Композиція за будь-яким з пп. 1-6, яка вивільняє щонайменше 80 95 лінаклотиду при рН більше ніж 5 або 7.
8. Композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка має швидкість розпаду менше ніж 30 секунд при рн більше ніж 5 або 7.
9. Композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка вивільняє лінаклотид в клубовій кишці, термінальному відділі клубової кишки або товстій кишці.
10. Композиція за будь-яким з пп. 1-9, яка розпадається в клубовій кишці або товстій кишці.
11. Композиція за будь-яким з пп. 1-10, де композиція містить рН-чутливий полімер.
12. Одинична дозована форма, яка містить композицію за будь-яким з пп. 1-11.
13. Одинична дозована форма за п. 12, де лінаклотид присутній в композиції в кількості від 1 мкг до 300 мкг.
14. Спосіб отримання композиції за будь-яким з пп. 1-11, який включає в себе:
ї отримання основи лінаклотиду, що містить лінаклотид, попередньо гранульованого наповнювача, що містить полівініловий спирт (ПВС), і основи плацебо, що містить Са» і гістидин; і) перемішування і пресування основи лінаклотиду, гранульованого наповнювача і основи плацебо в таблетку і ії) нанесення кишковорозчинного покриття на таблетку.
15. Спосіб за п. 14, в якому гранульований наповнювач отримують шляхом вологої грануляції і просушують перед перемішуванням і пресуванням в таблетку.
16. Спосіб за п. 14 або 15, який додатково включає в себе нанесення на таблетку підшару.
17. Спосіб за п. 16, в якому підшар містить гідроксипропілметилцелюлозу.
18. Спосіб за будь-яким з пп. 14-17, де кишковорозчинне покриття містить співполімери метилакрилату і метакрилової кислоти; ацетат-сукцинат целюлози (САбБ); фталат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСР); ПВП; пве; ацетат-сукцинат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАБ); фталат полівінілацетату (РМАР); співполімери метилметакрилату і метакрилової кислоти; альгінат натрію і стеаринову кислоту; гуарову камедь; карбомери або їх суміші.
19. Композиція за п. 1, де композицію отримують способом за будь-яким з пп. 14-18.
20. Композиція для застосування для лікування порушення з боку шлунково-кишкового тракту, що включає в себе фармацевтичну композицію з уповільненим вивільненням за п. 1, яка містить лінаклотид або його фармацевтично прийнятну сіль.
21. Композиція для застосування за п. 20, в якому порушення з боку шлунково-кишкового тракту вибирають з групи, яка складається з синдрому подразненого кишечнику (ІВ5), запору, функціонального порушення з боку шлунково-кишкового тракту, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, функціональної печії, диспепсії, дивертикуліту, вісцерального болю, абдомінального болю, гастропарезу, хронічної кишкової псевдообструкції, псевдообструкції товстої кишки, хвороби Крона, виразкового коліту або запального захворювання кишечнику.
22. Композиція для застосування за п. 21, в якому порушення з боку шлунково-кишкового тракту являє собою запор.
23. Композиція для застосування за п. 22, в якому запор являє собою хронічний запор, Зо ідіопатичний запор, хронічний ідіопатичний запор, запор, пов'язаний з післяопераційною непрохідністю, або запор, пов'язаний з прийомом опіатів.
24. Композиція для застосування за п. 21, в якому порушення з боку шлунково-кишкового тракту являє собою синдром подразненого кишечнику (ІВ5).
25. Композиція для застосування за п. 24, в якому синдром подразненого кишечнику являє собою синдром подразненого кишечнику з переважанням запору (ІВ5-с), синдром подразненого кишечнику з переважанням діареї (ІВ5-4) або змішаний синдром подразненого кишечнику (ІВ5-
т).
26. Композиція для застосування для лікування або полегшення болю, що містить фармацевтичну композицію з уповільненим вивільненням за п. 1, що включає лінаклотид або його фармацевтично прийнятну сіль.
27. Композиція за п. 26, де біль вибирають з вісцерального болю, болю, пов'язаного з дивертикулітом, тазового болю, абдомінального болю, болю, пов'язаного з порушеннями з боку шлунково-кишкового тракту, венеричними захворюваннями, больового синдрому в сечовому міхурі і болю, пов'язаного з інтерстиціальним циститом.
28. Композиція за п. 26, де біль є вісцеральним болем.
29. Композиція за п. 28, де вісцеральний біль вибирається з синдрому болю сечового міхура, інтерстиціального циститу, ендометріозу і вульводинії.
30. Композиція для застосування за будь-яким з пп. 20-29, де фармацевтична композиція з уповільненим вивільненням вивільняє щонайменше 80 95 лінаклотиду при рН вище 5 або 7.
31. Композиція для застосування за будь-яким з пп. 20-29, де фармацевтична композиція з уповільненим вивільненням вивільняє лінаклотид в клубовій кишці, термінальному відділі клубової кишки або товстій кишці.
32. Композиція для застосування за будь-яким з пп. 20-29, де фармацевтична композиція з уповільненим вивільненням забезпечує направлену доставку лінаклотиду в клубову кишку або товсту кишку пацієнта.
33. Композиція для застосування за будь-яким з пп. 20-29, де фармацевтична композиція з уповільненим вивільненням розпадається в клубовій кишці або товстій кишці пацієнта.
34. Композиція для застосування за будь-яким з пп. 20-29, де фармацевтична композиція з уповільненим вивільненням вивільняє щонайменше 90905 лінаклотиду в нижньому відділі 60 шлунково-кишкового тракту пацієнта. 5О0
35. Композиція для застосування за будь-яким з пп. 20-29, де фармацевтична композиція з уповільненим вивільненням вивільняє по суті весь лінаклотид в нижньому відділі шлунково- кишкового тракту пацієнта.
36. Композиція для застосування за будь-яким з пп. 20-29, де фармацевтична композиція з уповільненим вивільненням приводить до зниження частоти небажаних явищ.
37. Композиція для застосування за будь-яким з пп. 20-29, де фармацевтична композиція з уповільненим вивільненням приводить до більш низької захворюваності діареєю.
38. Композиція для застосування за будь-яким з пп. 20-29, де фармацевтична композиція з уповільненим вивільненням забезпечує більш низьку загальну секрецію рідини у верхньому шлунково-кишковому тракті пацієнта порівняно з еквівалентною дозою фармацевтичної композиції з негайним вивільненням. 120 100 що 80 т (5 шЕ - 2 во їз --ж181-848 зе -к-181-64С 40 4 рН1,2 риє | РН 4 4 (о) о 1 2 З 4 5 б Час (год)
ФІГ. 1 120 100 8о Ж шт і Ф во - не ш ж 40 ве рН1,2 РН 6,0 рн 74 20 о0 ш па ана потоп тиивн 1 2 з 4 5 г з! Час (год)
ФИІ.2
Капсули КС розміру 1, покриті оболонкою 20 мг/см? полімер-лінаклотид 145 мкг ЗВ мя ппдевжнннняяяю, ще Шини Е5С Ж. Е пра з: ж йо 7, вве й о їв ях. а ри й. КУ зво , о ІС я їв ра ве п шк І -86 Й Й Бо І аг 157 185 18: роти Т5Ї Вихідний розмір 1 КС капсули І ЗІ тт: Іов вух ве1 тет ке, т Покриті капсупи після закінчення нанесення покриття ТІ І «І ЕЕ ІІ Бе Ву -ьтку Пекриті капсули п сля закінчення нанесення покриття Б т І1 М.І І з: ЗЕ іі тити Кінцаві капсули. вкриті оболонкою т т1 т1 55,7 т ЕМ ІІ І
ФІГ. З
UAA201607434A 2013-12-11 2014-11-12 Композиції лінаклотиду з затриманим вивільненням UA119335C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361914951P 2013-12-11 2013-12-11
US201361914952P 2013-12-11 2013-12-11
PCT/US2014/069838 WO2015089326A1 (en) 2013-12-11 2014-12-11 Delayed release compositions of linaclotide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119335C2 true UA119335C2 (uk) 2019-06-10

Family

ID=52293217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201607434A UA119335C2 (uk) 2013-12-11 2014-11-12 Композиції лінаклотиду з затриманим вивільненням

Country Status (28)

Country Link
US (7) US20160310559A1 (uk)
EP (2) EP3079669B1 (uk)
JP (4) JP6964380B2 (uk)
KR (3) KR102337809B1 (uk)
CN (3) CN106659687A (uk)
AU (3) AU2014362220B2 (uk)
CA (1) CA2933587C (uk)
CL (1) CL2016001424A1 (uk)
CY (1) CY1123953T1 (uk)
DK (1) DK3079669T3 (uk)
EA (1) EA201691216A1 (uk)
EC (2) ECSP16059106A (uk)
ES (1) ES2838007T3 (uk)
HR (1) HRP20201753T1 (uk)
HU (1) HUE052981T2 (uk)
IL (2) IL246155A0 (uk)
LT (1) LT3079669T (uk)
MX (2) MX2016007625A (uk)
NZ (2) NZ759512A (uk)
PE (2) PE20211976A1 (uk)
PH (1) PH12016501122A1 (uk)
PL (1) PL3079669T3 (uk)
PT (1) PT3079669T (uk)
RS (1) RS61133B1 (uk)
SG (2) SG11201604729QA (uk)
SI (1) SI3079669T1 (uk)
UA (1) UA119335C2 (uk)
WO (2) WO2015089335A1 (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA119335C2 (uk) * 2013-12-11 2019-06-10 Айронвуд Фармасьютикалз, Інк. Композиції лінаклотиду з затриманим вивільненням
TW201618783A (zh) 2014-08-07 2016-06-01 艾森塔製藥公司 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法
CA2936748C (en) 2014-10-31 2017-08-08 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US20180008547A1 (en) * 2015-02-02 2018-01-11 Aurobindo Pharma Ltd Stable Compositions comprising Linaclotide
ES2868873T3 (es) * 2015-06-05 2021-10-22 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formulaciones de liberación modificada o dirigida de linaclotida
WO2017156214A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 Gateway Pharmaceutical LLC Pharmaceutical compositions for colon-specific delivery
US10588864B2 (en) 2016-03-11 2020-03-17 Gateway Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical compositions for colon-specific delivery
JP6957610B2 (ja) * 2016-10-06 2021-11-02 スキャンポ・アーゲーＳｕｃａｍｐｏ ＡＧ 医薬品用途のための多層ビーズ
JP2020512292A (ja) * 2016-12-21 2020-04-23 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド リナクロチドの改変放出製剤または遅延放出製剤による過敏性腸症候群の処置方法
KR102227486B1 (ko) * 2017-06-30 2021-03-12 롯데정밀화학 주식회사 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
CA3095036A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific peptide formulations and methods for gastrointestinal tract-specific delivery
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
JP2022536494A (ja) * 2019-06-10 2022-08-17 アイアンウッド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 下痢型過敏性腸症候群に関連する腹痛の処置
KR102104507B1 (ko) * 2019-08-23 2020-04-24 브릿지바이오테라퓨틱스(주) 팔미토일-l-프롤릴-l-프롤릴-글리실-l-타이로신 나트륨을 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법
CN110935007B (zh) * 2019-12-12 2023-06-23 烟台大学 利那洛肽复方组合物、制剂及其用途和制备方法
WO2022245650A1 (en) * 2021-05-19 2022-11-24 Alberto Paz Orally administered compositions for cancer treatment
TW202426473A (zh) * 2022-10-03 2024-07-01 全福生物科技股份有限公司 包含pedf衍生短肽(pdsp)之組合物及其用途
WO2024143501A1 (ja) * 2022-12-28 2024-07-04 中外製薬株式会社 分散対象物質を含む固体分散体、それを含む医薬組成物及びそれらの製造方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7371727B2 (en) 2003-01-28 2008-05-13 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7304036B2 (en) 2003-01-28 2007-12-04 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CN201252259Y (zh) * 2008-07-24 2009-06-03 富士康(昆山)电脑接插件有限公司 电连接器
CN114668711A (zh) * 2008-08-15 2022-06-28 硬木药品公司 适合口服给药的鸟苷酸环化酶-c受体激动剂多肽的稳定的固体制剂
EP2373296B1 (en) * 2008-12-03 2016-08-03 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
US20130012454A1 (en) * 2009-07-06 2013-01-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Orally Disintegrating Compositions of Linaclotide
US8748573B2 (en) * 2009-08-06 2014-06-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising linaclotide
MX2012001691A (es) * 2009-08-12 2012-02-29 Forest Lab Holdings Ltd Composiciones de linaclotida que se desintegran oralmente.
RU2012109415A (ru) * 2009-08-13 2013-09-20 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Способ модуляции фармакодинамического эффекта перорально вводимых агонистов рецептора гуанилатциклазы
EP2536742B1 (en) * 2010-02-17 2017-07-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatments for gastrointestinal disorders
EP2603232B1 (en) * 2010-08-11 2019-09-25 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations of linaclotide
CN103702678A (zh) * 2010-09-11 2014-04-02 硬木药品公司 便秘型肠易激综合征的治疗
JP2012155108A (ja) * 2011-01-26 2012-08-16 Kyocera Document Solutions Inc 現像ローラ、現像装置および画像形成装置
ES2614864T3 (es) * 2011-08-17 2017-06-02 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Tratamientos para trastornos gastrointestinales
BR112014007753B1 (pt) * 2011-09-30 2021-07-06 Astellas Pharma Inc. composição farmacêutica granular, formulação e método para produção
WO2014088623A1 (en) * 2012-07-12 2014-06-12 Forest Laboratories Holdings Limited Linaclotide compositions
JP6499591B2 (ja) * 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
UA119335C2 (uk) * 2013-12-11 2019-06-10 Айронвуд Фармасьютикалз, Інк. Композиції лінаклотиду з затриманим вивільненням

Also Published As

Publication number Publication date
PH12016501122A1 (en) 2016-07-18
US20180015139A1 (en) 2018-01-18
JP2019073559A (ja) 2019-05-16
EP3821881A1 (en) 2021-05-19
CN115089556A (zh) 2022-09-23
PE20211976A1 (es) 2021-10-05
EP3079669B1 (en) 2020-09-30
SG11201604729QA (en) 2016-07-28
CN106659687A (zh) 2017-05-10
KR20210152588A (ko) 2021-12-15
ECSP21072161A (es) 2021-11-18
US20240075094A1 (en) 2024-03-07
WO2015089335A1 (en) 2015-06-18
KR20230039764A (ko) 2023-03-21
IL283012A (en) 2021-06-30
HUE052981T2 (hu) 2021-05-28
JP6964380B2 (ja) 2021-11-10
US20200038476A1 (en) 2020-02-06
WO2015089326A9 (en) 2016-08-04
BR112016013419A2 (pt) 2017-09-26
JP7483656B2 (ja) 2024-05-15
RS61133B1 (sr) 2020-12-31
CY1123953T1 (el) 2022-03-24
AU2020202319B2 (en) 2022-03-24
AU2022201891A1 (en) 2022-04-07
KR102509291B1 (ko) 2023-03-14
JP2023126475A (ja) 2023-09-07
EA201691216A1 (ru) 2016-11-30
ECSP16059106A (es) 2017-02-24
NZ759512A (en) 2022-05-27
US20220031802A1 (en) 2022-02-03
AU2014362220B2 (en) 2020-04-30
DK3079669T3 (da) 2020-11-02
MX2016007625A (es) 2016-12-09
KR102337809B1 (ko) 2021-12-10
PT3079669T (pt) 2020-11-30
ES2838007T3 (es) 2021-07-01
WO2015089326A1 (en) 2015-06-18
JP2017504590A (ja) 2017-02-09
JP2021113227A (ja) 2021-08-05
SG10201804817TA (en) 2018-07-30
NZ721952A (en) 2022-05-27
PE20161373A1 (es) 2016-12-17
LT3079669T (lt) 2020-12-10
US20160310559A1 (en) 2016-10-27
AU2014362220A1 (en) 2016-06-30
US20170157200A1 (en) 2017-06-08
IL246155A0 (en) 2016-07-31
AU2020202319A1 (en) 2020-04-23
US20160310560A1 (en) 2016-10-27
KR20160132001A (ko) 2016-11-16
HRP20201753T1 (hr) 2020-12-25
CN112569199A (zh) 2021-03-30
CA2933587A1 (en) 2015-06-18
SI3079669T1 (sl) 2021-01-29
CL2016001424A1 (es) 2017-09-08
MX2021011906A (es) 2021-10-26
EP3079669A1 (en) 2016-10-19
PL3079669T3 (pl) 2021-04-06
CA2933587C (en) 2023-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7483656B2 (ja) リナクロチドの遅延放出組成物
JP2022093472A (ja) リナクロチドの改変放出製剤または遅延放出製剤による過敏性腸症候群の処置方法
US20220202725A1 (en) Modified or Targeted Release Formulations of Linaclotide
US20230142270A1 (en) Delayed Release Compositions of Linaclotide
US20230173016A1 (en) Treatment of Abdominal Pain Associated with Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome
BR112016013419B1 (pt) Composições de liberação retardada compreendendo um comprimido com revestimento entérico, forma de dosagem unitária e uso