[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

UA115296C2 - Хінолізинонові похідні як інгібітори pi3k - Google Patents

Хінолізинонові похідні як інгібітори pi3k Download PDF

Info

Publication number
UA115296C2
UA115296C2 UAA201701013A UAA201701013A UA115296C2 UA 115296 C2 UA115296 C2 UA 115296C2 UA A201701013 A UAA201701013 A UA A201701013A UA A201701013 A UAA201701013 A UA A201701013A UA 115296 C2 UA115296 C2 UA 115296C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino
quinolisin
fluoro
ethyl
phenyl
Prior art date
Application number
UAA201701013A
Other languages
English (en)
Inventor
Маноджкумар Рампрасад Шукла
Нірмал Кумар Джана
Сачхін Джайсінг Махангаре
Прашант Попатрао Відхате
Діпак Райчханд Лагад
Ананд Джаганнатх Тараге
Санджеев Анант Кулкарні
Венката П. Палле
Раджендер Кумар Камбодж
Original Assignee
Люпін Лімітед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53716533&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA115296(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Люпін Лімітед filed Critical Люпін Лімітед
Publication of UA115296C2 publication Critical patent/UA115296C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Розкриті сполуки формули (I), їхні таутомерні форми, стереоізомери і їхні фармацевтично прийнятні солі, EMBED ChemDraw.Document.6.0 , де R1-R4 і n визначені в описі, фармацевтичні композиції, що містять сполуку, її таутомер, стереоізомер або сіль, та способи лікування або попередження захворювань або розладів, наприклад раку, які є такими, що піддаються лікуванню або попередженню шляхом інгібування ферменту PI3K суб’єкту.

Description

наприклад раку, які є такими, що піддаються лікуванню або попередженню шляхом інгібування ферменту РІЗК суб'єкту. 6, еЗ ве КЗ "Б и г в! ()
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД
Даний винахід відноситься до хінолізинонових похідних, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх фармацевтично прийнятних солей, комбінацій із придатним лікарським препаратом, фармацевтичних композицій, що містять їх, до способів одержання хінолізинонових похідних і до їх застосування як інгібіторів РІЗК.
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНУ ЗАЯВКУ
Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки на видачу патенту Індії
Мо 2182/МОМ/2014, поданої 4 липня 2014 року, розкриття якої включене у даний документ за допомогою посилання в повному обсязі.
ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ
Онкогенна клітинна трансформація і рак пов'язані з посиленою передачею сигналів, опосередкованою РІЗК, як наслідок мутаційної активації та надекспресії РІЗК | класу та генетичної або епігенетичної інактивації РТЕМ (АЇЇ еї аї., ). Маї)Ї. Сапсег Іпві. 1991, 1922-1932;
Сапієу єї а!., Зсієпсе 2002, 296, 1655-1657; Сатррбеї! еї а)І., Сапсег Рез. 2004, 64, 7678-7681;
Су єї аї., Маї. Вему. Сапсег 2006, 6, 184-192; Моадї єї а!., Ттепаз Віоспет. бсі. 2007, 32, 342- 349). Фосфатидилінозитол-з3-кінази (РІЗК), сімейство ферментів, що діють на ліпіди, каталізують фосфорилювання 3-ОН інозитольного кільця. Вони мають головну роль у регуляції широкого діапазону клітинних процесів, що включають метаболізм, виживання, рухливість, диференціацію і активацію клітин (МаппаезебгоескК еї аіІ., Аппи. Кем. Віоспет. 2001, 70, 535). За оцінками, сигнальний шлях РІЗК має 50-100 подальших ефекторів у кожній еукаріотичній клітині. Дані ферменти, що діють на ліпіди, класифікують на З основних класи, І, ІІ і І, в залежності від їхньої структури та субстратної специфічності іп міго (Муутапп М. апа Рігоїа Г.., Віоспіт. Віорпув5. Асіа 1998, 1436, 127). Дані кінази РІЗК І класу включають чотири ізоформи: РІЗК, Д, у і 6. Відомо, що як РІЗК са, так і РІЗК В експресуються всюди, тоді як РІЗК у і РІЗК б головним чином обмежуються гемопоетичними клітинами (Маппаеєзебгоеск еї аї., Ргос. Маї!. Асад. бсі. ОБА 1997, 94, 4330-4335). Каталітична субодиниця ізоформ р110са, р110рД ї р1!10б конститутивно зв'язана з регуляторною субодиницею рв5. Також важливо знати, що лише ізоформи і! класу фосфорилюють ліпіди, які містять інозитол, з утворенням фосфоінозитидів, що являють собою вторинні месенджери, які безпосередньо перетворюють РІР2 в РІРЗ у клітинній мембрані, що
Зо потім мобілізують білки низхідної передачі сигналів, як наприклад, тирозинкіназу Брутона (ВІК), фосфатидилінозитол-залежну кіназу (Рак), СКРІ їі АК (Маппаєзеьгоеск еї аї., Маї. Веу. Мої. Се.
Віо!. 2010, 11, 329-41; Сапігеї! еї аї., У. СеїІ. Зсі. 2001, 114, 1439-45; ди Не еї аї., у. Гірій Везв. 2008, 48, 1807-1815). Активація шляху РІЗК відбувається не лише за допомогою ЕТК, але також за допомогою ВА5 і СРСВ (Ігепе Вгапа апа І Піап І 5ім., ВМО Медісіпе 2012, 10, 161). Активація шляху РІЗК за допомогою білку КАБ відбувається шляхом безпосередньої взаємодії з субодиницями р110а, р110у ї р110б, тоді як СРСЕ. можуть взаємодіяти з субодиницями р110р і р11бу (Маппаєзербгоеск еї а!., Маї. Кем. Мої. Сеї! Віої. 2010, 11, 329-341).
Режим регулювання шляхом висхідної передачі сигналів також відрізняється серед чотирьох ізоформ РІЗК. Ізоформа у пов'язана зі спряженими з С-білюком рецепторами, тоді як ізоформи
РІЗК а і РІЗК б активуються за допомогою сигналів від рецепторних тирозинкіназ. Однак, ізоформа РІЗК ВД може приймати вхідні дані як від рецепторних тирозинкіназ, так і від спряжених із сз-білюом рецепторів (Капо еї аї., Ргос. Ма. Асай. 5сі. ОБА 2006, 103, 1289-94).
Активність РІЗК функціонально антагонізується гомологом фосфатази та тензину (РТЕМ), геном-супресором пухлини, який кодує ліпідну фосфатазу, що видаляє фосфат з положення 3-
ОН З-фосфоінозитидів, знижуючи клітинний пул Рі(3,4,5)Р3 шляхом його зворотного перетворення в РІ(4,5)Р2 (Гіи еї а!., Маї. Кем. Огид Оізсом. 2009, 8, 6627-44). Було показано, що втрата експресії РТЕМ активує шлях РІЗК/АКУтТОК, а також корелює з поганим прогнозом і, таким чином, зі зниженою виживаністю у випадку раку людини (ГоРіссоїо еї аї.,, Огид Кевіві.
Орааї. 2008, 11, 32-50).
Повідомляється про мутації РІКЗСА при декількох типах раку, що включають мультиформну гліобластому, рак молочної залози, рак ендометрію, колоректальний рак і гепатоцелюлярну карциному. Мутації РІКЗСА є онкогенними, які рег зе сприяють утворенню пухлини в декількох доклінічних моделях без інших молекулярних відхилень (Ікепоце еї аї., Сапсег Невз. 2005, 65, 4562-4567; Ізакої єї аіІ., Сапсег Ве5. 2005, 65, 10992-11000; 7Нао єї а!., Ргос. Маї). Асад. бсі. ОБА 2005, 102, 18443-18448). РІЗКа являє собою мутовану ізоформу, яка найбільш часто зустрічається при видах раку людини. Повідомляється, що в гені РІКЗСА 8095 мутацій зібрані у кластери у трьох гарячих точках мутагенезу в гені рі10са, який кодує каталітичну субодиницю: дві у спіральному домені (Е542К і Е545К) та одну в кіназному домені (Н1047К) (2пао еї аї.,
Опсодепе 2008, 27, 5486-5496). Однак дані соматичні мутації зібрані в кластери у двох гарячих бо точках мутагенезу: екзон 9 у спіральному домені р110а є поширеним у випадку колоректального раку, плоскоклітинного раку шийки матки та плоскоклітинного раку голови і шиї та екзон 20 в кіназному домені рі110сє є поширеним у випадку раку матки, раку молочної залози і типів раку яєчників (дапкКи еї а!., РІ О5 Опе 2011, 7, 6).
Ізоформи РІЗК І класу, відмінні від альфа-ізоформи, не мають специфічних відносно раку мутацій, але їхня диференційна експресія була виявлена при декількох видах раку. Повідомлені дані також вказують на залучення ізоформ РІЗК | класу, відмінних від альфа-ізоформи, у щільних пухлинах. В останніх дослідженнях показано, що конкретні РТЕМ-дефіцитні лінії ракових клітин людини є більш чутливими до інактивації р170ор, ніж р110са (Умееє еї аї., Ргос. Маї!.
Асад. осі. ОБА 2008, 105, 13057-62; Торей еї аї., Віоспет. У. 2008, 415, 97-110). Однак дослідження іп мімо вказують, що специфічна відносно ізоформи р110б цілеспрямована дія може бути цитотоксичною до В-клітин з мінімальною токсичністю до інших типів гемопоетичних клітин. Для ясного розуміння функціональної ролі р!10б в В-клітинах виявили, що вимушена експресія р110б6 поліпшує трансформаційний потенціал у лініях клітин (Капод еї аї., Ргос. Маї!.
Асад. Зсі. ОБА 2006, 103, 1289-94). При гострому мієлобластному лейкозі ізоформа р1106 завжди надекспресується та інгібітори рі10б специфічно перешкоджають росту даних лейкозних клітин, що вказує на роль р110б у лейкемогенезі (Затиеї!5 еї аї., 5сіеєпсе 2004, 304, 554; Зціобетй еї а!., Віоса 2005, 106, 1063-6). Однак РІ10у особливо надекспресується при панкреатичній інтраєпітеліальній неоплазії людини та внутрішньопротоковій карциномі, що корелює з підвищеними рівнями РіІРз і фосфорильованої АКІ (ЕадіІїпу єї аї., Сіп. Сапсег Вев. 2010, 16, 4928-4937; ЕІ Наїбі єї аїЇ., Мої. Сапсег 2010, 9, 85). Підвищену експресію рі11бу також спостерігали при хронічному мієлолейкозі (Ніскеу апа СопНег., ). Віої. Спет. 2006, 281, 2441-50;
Кпорбе еї а!., Меигораїпо!. Аррі. Меигобріої!. 2005, 31, 4686-90).
Таким чином, очевидно, що РіЗК !/ класу залучені до механізму виживання і до прогресування багатьох типів раку і, відтак. є одними з найбільш бажаних мішеней для терапевтичних засобів, які направлені проти раку. Отже цілеспрямована дія на саму РІЗК або подальші ефектори РІЗК являє собою підхід, який має можливість надати величезну терапевтичну перевагу.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
В одному аспекті у даному винаході передбачені сполука формули (І), її таутомерна форма,
Зо її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль, її комбінація з придатним лікарським препаратом, фармацевтична композиція на її основі та її застосування як інгібітора РІЗК, (є)
З в і п хо - в2 в! () де
В' вибраний із "М М МОУ
А М М М М М М // У
М М М хх хх / З . // У у / З що Шк щі пд -М -М 4 нЖж / що на гі вро / шо в і
І
М. САМ 1 / У -М
Е з де
ВХ незалежно у кожному випадку вибраний із галогену, гідрокси, гідроксиалкілу та -
МНЗО»СН»;
В'Є незалежно у кожному випадку вибраний із гідрокси, алкокси і -МНОО»СН»з; або р) -МН-А"а; де К": вибраний із о шу чо ша ни рн т У о
ЩІ: ю Мом М ом мий І ом | ом
М - в. - М - й М Ме -
Х-МН М мн Ов, МН» і в'я де
В'Є вибраний із водню, галогену і аміно; В'Є вибраний із галогену і ціано; В'Є вибраний із водню і аміно; В'Є вибраний із водню, галогену і алкілу;
В? вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, гідроксиалкілу, -ОВ», - (СНг)тМ еВ ї -С(-0)-МАВ;
ВАЗ вибраний із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу і заміщеного або незаміщеного циклоалкенілу;
В? незалежно у кожному випадку вибраний із галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного гетероциклу, заміщеного або незаміщеного карбоциклу і -ОВ5;
В» являє собою заміщений або незаміщений алкіл; кожен із Не та К/ незалежно вибраний із водню та заміщеного або незаміщеного алкілу; п являє собою ціле число, вибране 300, 1 і 2; т являє собою ціле число, вибране з 1, 2, З і 4; р являє собою ціле число, вибране з 0, 1 і 2; та д являє собою ціле число, вибране з 0, 1 і 2; при цьому якщо алкільна група є заміщеною, то вона заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з оксо (50), галогену, нітро, ціано, пергалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -ОН85, -502Н8а, -С0(-0)О0Н8а, -00(-0)Н8а, -0(-О)М(Н)АВ, -
С(О)М(алкілук8, -М(Н)С(-О) Ва, -М(Н)А8 ї -М(алкіл)к8; якщо циклоалкіл, циклоалкеніл і карбоцикл є заміщеними, то кожен із них заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з оксо (5-0), галогену, нітро, ціано, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, пергалогеналкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -ОНВЬ, -
БОгнВа, -0(-О)Н8а, -С(-0)ОН8а, -0ОС(-0О)Н8а, -С(-ОМ(Н)А8, -С(5О)М(алкіл)к?,. -М(Н)С(-О) На, -
МН) ї -М(алкіл)м8; якщо арильна група є заміщеною, то вона заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, сгідрокси, алкілу, алкенілу, пергалогеналкілу, циклоалкілу,
Зо циклоалкенілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -О-алкілу, -О-пергалогеналкілу, -
М(алкіл)алкілу, -М(Н)алкілу, -МНег, -50О2-алкілу, -5О2-пергалогеналкілу, -М(алкіл)С(-О)алкілу, -
М(Н)С(-О)алкілу, -С(-О)М(алкіл)алкілу, -ССОМ(Н)алкілу, -С(-ОХМ(Н)циклоалкілу, -С(-О)МН», -502М(алкіл)алкілу, -502М(Н)алкілу, -
ЗО2МН»е, -С(-ФООН і -0(-0)О-алкілу; якщо гетероарильна група є заміщеною, то вона заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідрокси, алкілу, алкенілу, пергалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклілу, -О-алкілу, О-пергалогеналкілу, -М(алкіл)алкілу, -М(Н)алкілу, -МН», -5Ог-алкілу, -5О2-пергалогеналкілу, -М(алкіл)С(-О)алкілу, -ЖН)С(хО)алкілу, -
С(О)М(алкіл)алкілу, -С(-О)М(Н)алкілу, -С(-О)МН»г, -502М(алкіл)алкілу, -502М(Н)алкілу, - 5О2МН», -СК(ООН і -С(-0)О-алкілу; якщо гетероцикліл і гетероцикл є заміщеними, то кожен із них заміщений або за атомом вуглецю в кільці, або за гетероатомом в кільці, та якщо він є заміщений за атомом вуглецю в кільці, то він заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, оксо (50), алкілу, алкенілу, пергалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -5О2Н8а, -ОВ8, -С(-0)0Н8а, -ОС(-0)Н8а, -С(-О)М(Н)НВ, -С(-О)М(алкіл)к8, -
М(НС(-О) На, -Щ(Н)В8 ї -Малкіл)К8; та якщо гетероциклічна група є заміщеною за атомом азоту в кільці, то вона заміщена замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, гідроксиалкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, -502Нва, -0(-О)Н8с, 0-0) На, -05-О(Н)А і -
С(хО)М(алкіл)К8;
В? вибраний із групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил і гетероцикліл;
НЯ вибраний із групи, що включає алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил і гетероцикліл;
ВВ вибраний із групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил і гетероцикліл; та
Вес вибраний із групи, що включає алкіл, гідроксиалкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл,
циклоалкеніл, арил, гетероарил і гетероцикліл.
У другому аспекті у даному винаході передбачена фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) та фармацевтично прийнятний носій.
У третьому аспекті у даному винаході передбачений спосіб лікування або попередження розладу, який є чутливим до інгібування активності РІЗК, у ссавця, що страждає від нього, який передбачає введення ссавцю, що має потребу в такому лікуванні, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1).
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
В одному аспекті у даному винаході передбачені сполука формули (І), її таутомерна форма, її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль, її комбінація з придатним лікарським препаратом, фармацевтична композиція на її основі та її застосування як інгібітора РІЗК, (6)
З
(8) «у, | " "Б ик в2 в!
Ф де
В' вибраний із те шо її
М М М М
М М Мо мА , / У
М М « М х / У х / У
Х х М пен а ншає во
Х НьМ у у, НМ (в; а) Нам з Нам з (в'я / з (ех к з Н і ми
М
М
1 / У -М
Е з де
ВХ незалежно у кожному випадку вибраний із галогену, гідрокси, гідроксиалкілу та -
МНЗО»СН»;
В'Є незалежно у кожному випадку вибраний із гідрокси, алкокси і -МНОО»СН»з; або р) -МН-А"а; де К": вибраний із 1Ег и А и Ат А лин "З -- -- | -- Зх ще 10 ЩІ шо; о що
М Кк 2 М 4 | МС Мо
Х-мн У мн, М 4 Мне і в'я де
В'Є вибраний із водню, галогену і аміно; В'Є вибраний із галогену і ціано; В'Є вибраний із водню і аміно; В'Є вибраний із водню, галогену і алкілу;
В? вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, гідроксиалкілу, -ОВ», - (СНг)пМ АВ і -С(-0)-МА9А;
ВЗ вибраний із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу і заміщеного або незаміщеного циклоалкенілу;
Зо В" незалежно у кожному випадку вибраний із галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного гетероциклу, заміщеного або незаміщеного карбоциклу і -ОН5;
В? являє собою заміщений або незаміщений алкіл; кожен із РУ ї В/ незалежно вибраний із водню та заміщеного або незаміщеного алкілу; п являє собою ціле число, вибране 300, 1 і 2; т являє собою ціле число, вибране з 1, 2, З і 4; р являє собою ціле число, вибране з 0, 1 і 2; та д являє собою ціле число, вибране 30,1 і 2;
при цьому якщо алкільна група є заміщеною, то вона заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з оксо (0), галогену, нітро, ціано, пергалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -ОВ85, -502Н8а, -0(-0)ОН8а, -О0(-0О)Н8а, -С(-О)М(Н)АВ, - Ф(БОМ(алкілув?, -МЩ(Н)С(-О) На, -М(Н) ВЗ і -М(алкіл)к 8; якщо циклоалкіл, циклоалкеніл і карбоцикл є заміщеними, то кожен із них заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з оксо (5-0), галогену, нітро, ціано, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, пергалогеналкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -ОВВ5, -
ЗОгНнва, -0(-0)Н8а, -С(-0)0ОН8а, -ОС(-0)Н8а, -С(-О)1М(Н)ВВ, -С(-О)М(алкіл)к8,. -М(Н)С(-О) Ва, -
М(Н)ВЗ ї -М(алкіл)к8; якщо арильна група є заміщеною, то вона заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, сгідрокси, алкілу, алкенілу, пергалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -О-алкілу, -О-пергалогеналкілу, -
М(алкіл)алкілу, -М(Н)алкілу, -МНег, -50О2-алкілу, -5О2-пергалогеналкілу, -М(алкіл)С(-О)алкілу, -
М(НС(-О)алкілу, -С(-О)М(алкіл)алкілу, -ССОМ(Н)алкілу, -С(-ОХМ(Н)циклоалкілу, -С(-О)МН», -502М(алкіл)алкілу, -502М(Н)алкілу, -
ЗО2МН»е, -С(-ФООН і -0(-0)О-алкілу; якщо гетероарильна група є заміщеною, то вона заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідрокси, алкілу, алкенілу, пергалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклілу, -О-алкілу, О-пергалогеналкілу, -М(алкіл)алкілу, -М(Н)алкілу, -МН», -5Ог-алкілу, -5О2-пергалогеналкілу, -М(алкіл)С(-О)алкілу, -ЖН)С(хО)алкілу, -
С(О)М(алкіл)алкілу, -С(-О)М(Н)алкілу, -С(-О)МН»г, -502М(алкіл)алкілу, -502М(Н)алкілу, -
ЗО2МН»е, -С(-ФООН і -0(-0)О-алкілу; якщо гетероцикліл і гетероцикл є заміщеними, то кожен із них заміщений або за атомом вуглецю в кільці, або за гетероатомом в кільці, та якщо він є заміщений за атомом вуглецю в кільці, то він заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, оксо (50), алкілу, алкенілу, пергалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -5О2Н8а, -ОН85, -0(-0)ОН8а, -0О0(-0О)НЯа, -С(-О)3М(Н)ВЯ, -С(-О)М(алкіл)к?, -
Мм(Н)С(-О) На, -М(Н) А ї -М(алкіл)ке; та якщо гетероциклічна група є заміщеною за атомом азоту
Зо в кільці, то вона заміщена замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, гідроксиалкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, -502Н82, -С(-0О)Н8є, С(-О0)ОВ8а, -0-ОМ(Н) В і -
С(О)М(алкіл)К 8;
ВУ? вибраний із групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил і гетероцикліл;
Ва вибраний із групи, що включає алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил і гетероцикліл;
ВВ вибраний із групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил і гетероцикліл; та де: вибраний із групи, що включає алкіл, гідроксиалкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил і гетероцикліл.
У конкретних варіантах здійснення Е!' вибраний із «лллі ай лллг лм | 7 М
Ї й М М М ;/М М М М М М х / У
М М Х М х / х х Й Х й
ЗУ шик і ва д- М -М й нм /т на 2 ам МО, (в'ДТ Я вв М:
Ї
М. -М 1 / У -М
Е з де
ВА незалежно у кожному випадку вибраний із галогену, гідрокси, гідроксиалкілу ії -
МНЗО»СН»;
В'В незалежно у кожному випадку вибраний із гідрокси, алкокси і -МНОО»СН»; або р) -МН-А"а; де К": вибраний із орли у КН и Я. мин» й У о
М х М | Мо Мо
Х-мн мно, 5 - МН» і в'я де
В'Є вибраний із водню, галогену і аміно; В'Є вибраний із галогену і ціано; В'Є вибраний із водню і аміно; В'Є вибраний із водню, галогену і алкілу.
Більш конкретно, КЕ! вибраний із
Що
М м лм пліж чл М М М |!
Ї ( іх 7 М «М м м М. м / У "ГУ У
М М ч -М р (5 М ув нм Е й ще - -кк 2 ном Е НМ а) НьЬМ , НоМ , МНЗО»СН»з , он , но , 7 М че - - /М и М М
М М М 4 М »М АЛ М
З Х і» М М М М (5 / Щі ї / 5 ї // У , / У -М -М -М 2-2
НМ Нам но НМ Х й НОМ Х Є НОМ
ЕЕ он | он | Е , но -
М. му "іх пе 4/5 мм Ф; М М М, - у у / У у (У ж ДК уми 058 Ш но НМ
М Ме о НМ Х у на НМ 2 (о) М ом
Х , но , Н і Е або а) -МН-В"а; де К": вибраний із
М М ком о; котить боти Б пер і
Сг | зи М
М М АМ М м М 2М М
М Ка М п о М
ЖАМН ОХ. кн Мн, МН, МН 0-80,
СМ
Кі Мо ру о М. МНо Кі М. МН»
І м Мк в бер Що | її
М -
Мо це їх МС -2 МС
МН» МН» , М , і СІ
У конкретних варіантах здійснення КЕ: вибраний із водню та алкілу.
Більш конкретно, Е2 вибраний із водню, метилу та етилу.
У конкретних варіантах здійснення КЗ являє собою заміщений або незаміщений арил.
Більш конкретно, ВЗ вибраний із фенілу, З-фторфенілу, 4-фторфенілу, 3,5-дифторфенілу,
З,4-дифторфенілу, 3-фтор-5-метилфенілу, З-метилфенілу та З-трифторметоксифенілу.
У конкретних варіантах здійснення К" незалежно у кожному випадку вибраний із галогену й алкілу.
Більш конкретно, К" незалежно у кожному випадку вибраний із фтору та метилу.
У конкретних варіантах здійснення п являє собою ціле число, вибране з 0-2.
У конкретних варіантах здійснення р являє собою ціле число, вибране з 1 і 2.
У конкретних варіантах здійснення 4 являє собою ціле число, вибране з 1 і 2.
У конкретних варіантах здійснення ЕК! вибраний із
КИ ще т лит ли Ї М
М М М М
М м Мох мо , / У ло ЧИ ле 9 У х х д-М
Ум У - --м -к як --М 2-М / ні У нЖ з 2 Я (о; в; ПИ м М (в'ЮДТЯ 7 (вв м в: т
М
М
1 / У -М
Е з де
В'Я незалежно у кожному випадку вибраний із галогену, гідрокси, гідроксиалкілу і - МНБЗОСН;,;
В'Є незалежно у кожному випадку вибраний із гідрокси, алкокси і -МНОО»СН»з; або
Б)-МН-Ве; де КК": вибраний із в'с ях М в'є вт» му ої мо К: мо 2 5 чи і: Мора м в Лк Л омом'иМ | м | м
М в й м | Мо Мо
Хмн Умн Хв - Мне і в'я де
В'Є вибраний із водню, галогену і аміно; В'Є вибраний із галогену і ціано; В'Є вибраний із водню і аміно; В'Є вибраний із водню, галогену і алкілу; В? вибраний із водню і алкілу; ВЗ являє собою заміщений або незаміщений арил; В" незалежно у кожному випадку вибраний із галогену і алкілу; п являє собою ціле число, вибране з 0-2; р являє собою ціле число, вибране з 1 і 2; тад являє собою ціле число, вибране з 1 і 2.
Більш конкретно, КЕ! вибраний із
Що
М мл ля пліж чл М М М |!
Ї М х 7 М «М М м М. м / У "ГУ У
М М ч -М -
М / У М / У Е НОМ Е М -М - -кк 2 ном Е НМ р) НьЬМ , НоМ , МНЗО»СНз , (Фін! , Ін Ф) , 7 М че - - /М - М М
М М М З М М М м М м
М х / З Х / 7 / У М У У -М м --М -к -М ло юку оф ни
ЕЕ он | он | Е , но -
М.
М М ли лим х / У Мп щ; М М М, - у , / У У ) / У ум МеонМ--/ но ном
М 602 М нм Нам 2 (о) М ом
Х , но , Н і Е або р) -МН-А"а; де К": вибраний із
М
Е М а и о и ох 7
АМ | в | в | М | М | М хм
ГУ А-АМ - - - М
М М - М Е Х МС Х М
ЖМН о У кн Ж, МН, мно Ж-8 0000,
СМ сх й ру бом. ОМНа ех. им МН» ої М.Н вій Ще
АМ М. Ам в | М АМ
Мо ай | ц МС - МС
МН» МН» Шо я , і СІ .
В2 вибраний із водню, метилу та етилу; ВЗ вибраний із фенілу, 3-фторфенілу, 4-фторфенілу,
З, 5-дифторфенілу, 3,4-дифторфенілу, З-фтор-5-метилфенілу, З-метилфенілу та 3- трифторметоксифенілу; В" незалежно у кожному випадку вибраний із фтору та метилу; п являє собою ціле число, вибране з 0-2; р являє собою ціле число, вибране з 1 і 2; та д являє собою ціле число, вибране з 1 2.
Термін «алкіл», застосовуваний у даному документі, означає вуглеводень з нерозгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю. Переважно алкільний ланцюг може містити від 1 до 10 атомів вуглецю. Більш переважно алкільний ланцюг може містити не більше 6 атомів вуглецю. Ілюстративні приклади алкілу включають без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил і н-гексил.
Термін «алкеніл», застосовуваний у даному документі, означає алкільну групу, що містить щонайменше один подвійний зв'язок.
Терміни «алкіл» і «алкеніл», як визначено у даному документі вище, можуть передбачати заміщення 1-3 замісниками, незалежно вибраними з оксо (5-0), галогену, нітро, ціано, пергалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -ОВВ5, -
Он, -(-0)ОН8а, -ОС(-0)Н8а, -С(-ОМ(Н)ВВ, -С(5О)М(алкілув8,. -М(Н)С(-О)НЯ, -М(Н)В ії -
М(алкіл)к8; ВЗ? вибраний із групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил і гетероцикліл; 82 вибраний із групи, що включає алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл; і 8» вибраний із групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил і гетероцикліл.
Термін «пергалогеналкіл», застосовуваний у даному документі, означає алкільну групу, як визначено у даному документі вище, де всі атоми водню вказаної алкільної групи заміщенні галогеном. Прикладами пергалогеналкільної групи є трифторметил, пентафторетил тощо.
Термін «аміно», застосовуваний у даному документі, означає -МН».
Термін «циклоалкіл», застосовуваний у даному документі, означає моноциклічну, біциклічну
Зо або трициклічну неароматичну кільцеву систему, що містить від З до 14 атомів вуглецю, переважно моноциклічне циклоалкільне кільце, яке містить від З до 6 атомів вуглецю. Приклади моноциклічних кільцевих систем включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Біцикличні кільцеві системи включають моноциклічну кільцеву систему, конденсовану за допомогою зв'язку з іншою циклічною системою, яка може являти собою аліциклічне кільце або ароматичне кільце. Біциклічні кільця також включають спіроциклічні системи, де друге кільце стає анельованим за одним атомом вуглецю. Також прикладом біциклічних кільцевих систем є місткова моноциклічна кільцева система, в якій два несуміжних атоми вуглецю моноциклічного кільця зв'язані за допомогою алкіленового містка.
Ілюстративні приклади біциклічних кільцевих систем включають без обмеження біцикло!|3.1.1|гептан, біцикло(2.2.1|гептан, біцикло(|2.2.2|октан, біциклоЇ3.2.2|нонан, біциклоЇ3.3.1|нонан і біцикло|4.2.|нонан, біциклоЇ3.3.2|декан, біциклоїЇ3.1.О)гексан, біциклоЇ4.1.0)гептан, біциклоЇ3.2.0|гептани, октагідро-1Н-інден, спіро(2.5|октан, спіро|4.5|декан, спіроІбіцикло(|4.1.0)гептан-2,1-циклопентані, гексагідро-2'Н-спіроЇциклопропан-1,1'"-пенталені.
Трициклічні кільцеві системи являють собою системи, в яких біциклічні системи, що описані вище, додатково анельовані з третім кільцем, яким може бути аліциклічне кільце або ароматичне кільце. Також прикладом трициклічних кільцевих систем є біциклічна кільцева система, в якій два несуміжних атоми вуглецю з'єднані за допомогою зв'язку або алкіленового містка. Ілюстративні приклади трициклічних кільцевих систем включають без обмеження трицикло!/3.3.1.03-Лнонан і трициклоїЇ3.3.1.13-7 декан (адамантан).
Термін «циклоалкеніл», застосовуваний у даному документі, означає циклоалкільну групу,
що містить щонайменше один подвійний зв'язок.
Термін «карбоцикл», застосовуваний у даному документі, означає циклічну систему, що складається з атомів вуглецю, яка включає циклоалкіл, циклоалкеніл і арил.
Циклоалкіл, циклоалкеніл і карбоцикл, як визначено у даному документі вище, можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з оксо (-0), галогену, нітро, ціано, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, пергалогеналкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -
Ов -502Н8а, -0(-0)Н8а, -05(-0)ОН8а, -ОС(-0)Н8а, -С(-О)М(Н)НЯ, -С(О)М(алкіл)в8, -
М(Н)С(-О) Ва, -М(Н)АУ ї -М(алкіл)к8; В? вибраний із групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил і гетероцикліл; Ка вибраний із групи, що включає алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл; та
НЯ вибраний із групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил і гетероцикліл.
Термін «арил», застосовуваний у даному документі, відноситься до моновалентної моноциклічної, біциклічної або трициклічної ароматичної вуглеводневої кільцевої системи.
Приклади арильних груп включають феніл, нафтил, антраценіл, флуореніл, інденіл, азуленіл тощо. Арильна група також включає частково насичені біциклічні та трициклічні ароматичні вуглеводні, наприклад, тетрагідронафтален.
Арил, як визначено у даному документі вище, може бути заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, алкілу, алкенілу, пергалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -О-алкілу, -О-пергалогеналкілу, -
М(алкіл)алкілу, -М(Н)алкілу, -МНег, -50О2-алкілу, -5О2-пергалогеналкілу, -М(алкіл)С(5О)алкілу, -
М(НС(-О)алкілу, -С(-О)М(алкіл)алкілу, -С(-О)М(Н)алкілу, -С(-О)М(Н)циклоалкілу, -С(-О)МН», -
ЗО М(алкіл)алкілу, -502М(Н)алкілу, -502МН», -С(-О)ОН і -0(-0)О-алкілу.
Термін «гетероарил», застосовуваний у даному документі, відноситься до 5-14-членної моноциклічної, біциклічної або трициклічної кільцевої системи з 1-4 гетероатомами в кільці, вибраними з О, М або 5, при цьому решта атомів кільця являють собою атоми вуглецю (з відповідними атомами водню, якщо не вказано інше), де щонайменше одне кільце в кільцевій системі є ароматичним. Гетероарильні групи можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками. В одному варіанті здійснення 0, 1, 2, З або 4 атоми кожного кільця
Зо гетероарильної групи можуть бути заміщені замісником. Приклади гетероарильних груп включають без обмеження піридил, 1-оксопіридил, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, хінолініл, піразоліл, ізотіазоліл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл. триазоліл, тіадіазоліл, ізохінолініл, бензоксазоліл, бензофураніл, індолізиніл, імідазопіридил, тетразоліл, бензимідазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензоксадіазоліл, індоліл, азаіндоліл, імідазопіридил, хіназолініл, пуриніл, піроло|2,З|Іпіримідиніл, піразолоЇЗ,Я|піримідиніл і бензо(Б)тієніл, 2,3-тіадіазоліл, 1Н-піразолої5,1- с|-1,2,4-триазоліл, піроло|3,4-4|-1,2,3-триазоліл, циклопентатриазоліл, ЗН-піроло!|3,4- сізоксазоліл, 2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-6-іл, 2,3-дигідробензо|1 4|діоксин-5-іл, 2,3- дигідробензофуран-5-іл, 2,3-дигідробензофуран-4-іл, 2,3-дигідробензофуран-б6-іл, 2,3- дигідробензофуран-б-іл, 2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл, 2,3-дигідро-1Н-індол-4-іл, 2,3-дигідро-1Н- індол-б-іл, 2,3-дигідро-1 Н-індол-7-іл, бензо(|1,3З|діоксол-4-іл, бензо|1,З|діоксол-Бб-іл, 1,2,3,4- тетрагідрохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, 2,3-дигідробензотієн-4-іл, 2-оксоіндолін-5-іл тощо.
Термін «гетероарил», як визначено у даному документі вище, може передбачати необов'язкове заміщення 1-4 замісниками, вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, алкілу, алкенілу, пергалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклілу, -О-алкілу, О- пергалогеналкілу, -М(алкіл)алкілу, -М(Н)алкілу, -МНе2, -5О»5-алкілу, -5О2-пергалогеналкілу, -
М(алкіл)С(-О)алкілу, -Щ(Н)С(-О)алкілу, -С(-О)М(алкіл)алкілу,, -С(/-О)М(Н)алкілу, -С(-О)МН», -
ЗО М(алкіл)алкілу, -502М(Н)алкілу, -502МН», -С(-О)ОН і -0(-0)О-алкілу.
Термін «гетероцикл» або «гетероциклічний», застосовуваний у даному документі, означає «циклоалкільну» групу, де один або більше атомів вуглецю заміщені гетероатомом, вибраним із
М, 5 ії О. Гетероцикл може бути приєднаний до вихідного молекулярного фрагменту за допомогою будь-якого атома вуглецю або будь-якого атома азоту, що міститься у гетероциклі.
Ілюстративні приклади моноциклічного гетероциклу включають без обмеження азетидиніл, азепаніл, азиридиніл, діазепаніл, 1,3-діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-дитіоланіл, 1,3-дитіаніл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолініл, ізотіазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазолідиніл, морфолініл, оксадіазолініл, оксадіазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, піраніл, піразолініл, піразолідиніл, піролініл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тіадіазолініл, тіадіазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіоморфолініл, 1,1- бо діоксидотіоморфолініл (тіоморфоліну сульфон), тіопіраніл і тритіаніл. Ілюстративні приклади біциклічного гетероциклу включають без обмеження 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-іл, 1,2,3,4- тетрагідрохінолін-1-іл, 1,3-бензодіоксоліл, 1,3-бензодитіоліл, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксиніл, 2,3- дигідро-1-бензофураніл, 2,3-дигідро-1-бензотієніл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл і 1,2,3,4- тетрагідрохінолініл. Термін «гетероцикл» також включає місткові та спірогетероциклічні системи, як наприклад, азабіцикло!|3.2.Цоктан, азабіцикло|3.3.1|Інонан, 8-окса-3- азабіцикло!|3.2.1|октан-З-іл, 3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|октан-в-іл, б-окса-3- азабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл, 8-азабіцикло/3.2.1|октан-в-іл, З-азабіцикло|3.2.Т|октан-З-іл, /3- азабіцикло|3.1.0)гексан-З-іл, б-азаспіро|2.5|октан-б6-іл, 5-азаспіро|(2.5|октан-5-іл, 4- азаспіро|2.4|)гептан-4-іл тощо.
Гетероцикл, як визначено у даному документі вище, де атом вуглецю в кільці може бути необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, нітро, ціано, оксо (0), алкілу, алкенілу, пергалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, - 5О»гнва, -ОІВВЬ, -С(-0)ОН8а, -0С(-0О)Н8Ва, -С(-О)М(Н)НВ, -С(5О)М(алкіл)к8, -М(Н)С(-О) Ва, -МЩ(Н) АВ ї -М(алкіл)К8; В? вибраний із групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил і гетероцикліл; Кба вибраний із групи, що включає алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл; та 285 вибраний із групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил і гетероцикліл.
Термін «гетероцикл», як визначено у даному документі вище, де атом азоту в кільці може бути необов'язково заміщений замісником, вибраним із алкілу, алкенілу, гідроксиалкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, -502Нва, -(-0О)Н88е, С(-0)О88а, -С(-О)М(Н) НУ, -
С(5О)М(алкіл/кЗ; ВЗ вибраний із групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил і гетероцикліл; Ка вибраний із групи, що включає адлкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл; вс вибраний із групи, що включає алкіл, гідроксиалкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл.
Термін «оксо» означає двовалентний кисень (5-0), який приєднаний до вихідної групи.
Наприклад, оксо, приєднаний до вуглецю, утворює карбоніл, оксо, заміщений за циклогексаном, утворює циклогексанон тощо.
Зо Термін «анельований» означає кільцеву систему, яка при розгляді являє собою або анельовану з іншим кільцем за атомом вуглецю циклічної системи, або через зв'язок циклічної системи, як у випадку з конденсованими або спірокільцевими системами.
Термін «містковий» означає кільцеву систему, яка при розгляді містить алкіленовий місток з 1-4 метиленовими ланками, що з'єднують два несуміжних атоми в кільці.
Щоразу коли вказано діапазон числа атомів у структурі (наприклад, Сі-Сгоалкіл, Со-
Сгоалкеніл тощо) особливо передбачено, що також можна застосовувати будь-який піддіапазон або окреме число атомів вуглецю, які потрапляють у вказаний діапазон. Таким чином, наприклад, зазначення діапазону 1-6 атомів вуглецю (наприклад, С1-Св), 2-6 атомів вуглецю (наприклад, С2-Св), 3-6 атомів вуглецю (наприклад, Сз-Сє), застосовуване щодо будь-якої названої у даному документі хімічної групи (наприклад, алкіл, алкеніл тощо), охоплює і, зокрема, описує 1, 2, 3, 4, 5 і/або 6 атомів вуглецю, за необхідності, а також його будь-який піддіапазон (наприклад, 1-2 атомів вуглецю, 1-3 атомів вуглецю, 1-4 атомів вуглецю, 1-5 атомів вуглецю, 1-6 атомів вуглецю, 2-3 атомів вуглецю, 2-4 атомів вуглецю, 2-5 атомів вуглецю, 2-6 атомів вуглецю, 3-4 атомів вуглецю, 3-5 атомів вуглецю, 3-6 атомів вуглецю, 4-5 атомів вуглецю, 4-6 атомів вуглецю, за необхідності).
Відповідно до одного варіанту здійснення у даному винаході передбачені сполука, її стереоізомери, рацемати і її фармацевтично прийнятна сіль, як описано в даному документі вище, де сполука загальної формули (І) вибрана з 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-6-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(З-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-(1-(3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл/уетил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; 4-аміно-6-(1-(б-метил-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-6-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(2-фтор-9Н-пурин-6б-іл)аміно)етил)-б-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-((1-(3-(3-фторфеніл)-6-метил-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- 60 карбонітрилу;
2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(3-фторфеніл)-6-метил-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(3-фторфеніл)-6-метил-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; 2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 4-аміно-6-((1-(3-(3,5-дифторфеніл)-6-метил-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-6-метил-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-((1-(3-(3,4-дифторфеніл)-6-метил-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 2-аміно-4-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 2-аміно-4-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)-6- метилпіримідин-5-карбонітрилу; 4-аміно-6-((1-(7-фтор-6-метил-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 4-аміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-6-метил-4-оксо-4Н-хінолізин-2- іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-б-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; (5)-2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; (5)-2-аміно-4-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)/етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; (5)-2-аміно-4-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)-6-метилпіримідин-5- карбонітрилу; (5)-4-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл/уетил)аміно)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5- карбонітрилу;
Зо (5)-4-аміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фтор-5-метилфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2- іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; (5)-2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фтор-5-метилфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2- іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; (5)-4-аміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-(м-толіл)-4Н-хінолізин-2-іл)/етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; (5)-2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-(м-толіл)-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; (5)-4-аміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-(3-«'трифторметокси)феніл)-4Н-хінолізин-2- іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-3-(3-«'трифторметокси)феніл)-4Н- хінолізин-4-ону; (5)-4-аміно-6-((1-(7-фтор-3-(4-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; (5)-2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-3-(4-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-
Б-карбонітрилу; (5)-2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)- 7-фтор-3-(4-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-ону; (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-3-(4-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-ону; (5)-7-фтор-2-(1-(5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іллуаміно)етил)-3-феніл-4Н-хінолізин-4- ону; 4-аміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)/пропіл)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)пропіл)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)пропіл) -7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)пропіл)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)/пропіл)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; бо 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)пропіл) -7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-ону;
2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)пропіл)-7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-ону; (5)-4-аміно-6-((1-(3-(3,5-дифторфеніл)-7-фтор-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-
Б-карбонітрилу; (5)-2,4-діаміно-6-((1-(3-(3,5-дифторфеніл)-7-фтор-4-оксо-4Н-хінолізин-2- іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; (5)-2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-7-фтор-4Н-хінолізин-4-ону; (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-7-фтор-4Н-хінолізин-4-ону; (5)-7-фтор-3-феніл-2-(1-(тіазоло|5,4-4|піримідин-7-іламіно)етил)-4Н-хінолізин-4-ону; (5)-2-аміно-4-хлор-6-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; (5)-7-фтор-3-феніл-2-(1-(піридоЇЗ,2-4|піримідин-4-іламіно)етил)-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(4-аміно-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-6-метил-З-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(4-аміно-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-3-(З-фторфеніл)-6-метил-4Н-хінолізин-4- ону;
М-(3-(4-аміно-1-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-3-іл)-2-фторфеніл)метансульфонаміду; 2-(1-(4-аміно-3-(3-фтор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3- феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(4-аміно-3-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3- феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(4-аміно-3-(4-фтор-3-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3- феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|З3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3-феніл-4Н- хінолізин-4-ону; 2-(1-(4-аміно-5-(3-фтор-5-гідроксифеніл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)етил)- 7-фтор-3- феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(4-аміно-3-(б-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)етил)- 7-фтор-3- феніл-4Н-хінолізин-4-ону;
Зо 2-(1-(4-аміно-3-(2-оксоіндолін-5-іл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3-феніл- 4Н-хінолізин-4-ону; (5)-2-(1-(4-аміно-3-(б-гідроксипіридин-З3-іл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)- 7-фтор-3- феніл-4Н-хінолізин-4-ону;
М-(5-(4-аміно-1-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-3-іл)-2-метоксипіридин-3-іл)уметансульфонаміду; (5)-М-(5-(4-аміно-1-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)-1 Н-піразолої3,4- а|піримідин-3-іл)-2-гідроксипіридин-3-ілуметансульфонаміду та 2-(1-(4-аміно-3-(3-фтор-5-(гідроксиметил)феніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7- фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону.
Відповідно до ознаки даного винаходу сполуку загальної формули І, де всі символи визначені раніше, можна одержувати за допомогою способів, що наведені на схемах 1 і 2 та у прикладах. На даних схемах або у прикладах показані без обмеження ілюстративні процедури.
Сполуки формули (І), де К' являє собою -МН-В'а і К2-В?" визначені у даному документі вище, можна одержувати за допомогою наступної процедури, яка зображена на схемі 1.
Схема де Кі являє собокИ- Й МН-КІ1В
Х Ї р мар пон ре ст масн сх Как (ж ДІ З- Я|х вежі й. Ї ве Її с--к ве Ку Ж ве ще чено що В. ш ша з Ж що з й
А то ви ре о ЕФ о Код а) (в вк
Ї (ЗХ СОЇ
В-ТЗА, кснлол
ІСІ
ЕВС.НОЇ ; о 0 нові о : й | ; я
Ма ат Ж Мчаа . гу Тетрак ран г пек С А нн З А дон (Дт С 2 або | Мол «АЛ а ий В-ВО» й Зеди Жшии ай
НАТО а З що в о
ПІРБЕА і) 7 ку
Джерело аміно- - о труни пе т зу ятки - пи і а 2 -- (в ї
Відновлювальний " точи й в'я Що очи й т засій чн. ий в! по (Ф
Сполуку формули (2), що являє собою піридинкарбоксиальдегід, вводять у реакцію Віттіга з фосфатною сполукою (3) з одержанням сполуки формули (4), яку піддають циклізації за допомогою придатного реагенту, як наприклад, р-Т5А, РРА, з одержанням сполуки формули (б), що являє собою хінолізин-4-он. Сполуку формули (4) можуть також піддавати гідролізу в основних умовах, як наприклад, в присутності МаОН, КОН тощо, з одержанням сполуки (5).
Шляхом циклізації сполуки (5) за допомогою ЕОС.НСІИНОВИМЕЇз або НАТШО/ОІРЕА одержують сполуку (6), що являє собою хінолізин-4-он. Шляхом бромування хінолізин-4-ону (6) за допомогою МВ5З одержують сполуку (7), яку піддають реакції сполучення Сузукі з бороновою кислотою (8) з одержанням сполуки формули (9). Сполуку (9) вводять у реакцію з сульфінамідом з утворенням іміну, який піддають реакції відновлювального амінування за допомогою Мавна» з наступним гідролізом за допомогою хлороводневої кислоти з одержанням сполуки формули (10). Сполуку (10) сполучають зі сполукою (11) з одержанням сполуки формули (1).
Сполуки формули (І), де К' не являє собою -МН-ІВ'а ії К--В" визначені у даному документі вище, можна одержувати за допомогою наступної процедури, що зображена на схемі 2.
Схема 2 - а в ре Ї що це шк Ї ві СО ре Її в
Ту Ман Й пе Май Мавн: То векто Я т шк у і нн о т и т Ху дит й я дит дих Вк т й ра ПЗ зчевн й й МеВ р зба
МмевОХ | Кк РР НАВ з. ї в або Ї 83 ва
ОБЛ К т ВРБЛЯАВ ой ти пз и нн І І вечая т він есе з
Он п в 14 ж В ц вен МАР 7 М. Н в вн р ще М. ї З ми Х рами вне аю - РИСЬдрої Н ї ї ей у вною Нім нм щі
ВАД: Ши Ко кс р ша: а я тя се 5. 5 вив ай ср й ЗВ 5 ді щй о ї ато Ин і ут,
НМ х-Мабе сн
Сполуку формули (9) піддають гідролізу в основних умовах, як наприклад, в присутності
Маон, кон тощо, з одержанням сполуки (12). Сполуку формули (12) вводять у реакцію з
СриМавнаі з утворенням сполуки формули (13). Сполуку формули (9) піддають реакції відновлення з утворенням сполуки формули (14). Сполуку формули 13 або 14 вводять у реакцію з метансульфонілхлоридом з утворенням мезилату, який сполучають зі сполукою формули (15) в умовах нагрівання з одержанням сполуки формули (І). Альтернативно, сполуку формули 14 вводять у реакцію з РРАз/0ІАЮО і сполукою (16) в умовах нагрівання з одержанням сполуки формули (17), яку піддають реакції сполучення Сузукі зі сполукою формули (18) з одержанням сполуки формули (1).
Проміжні сполуки та сполуки згідно з даним винаходом можна одержувати в чистій формі за допомогою будь-якого способу, відомим рег зе, наприклад, шляхом відгону розчинника у вакуумі та/або шляхом повторної кристалізації залишку, одержаного з придатного розчинника, як наприклад, пентан, діетиловий етер, ізопропіловий етер, хлороформ, дихлорметан, етилацетат, ацетон або їх комбінації, або шляхом піддавання її одному зі способів очищення, як наприклад, колонкова хроматографія (наприклад, флеш-хроматографія) на придатному матеріалі-основі, як наприклад, оксид алюмінію або силікагель, із застосуванням елюента, як наприклад, дихлорметан, етилацетат, гексан, метанол, ацетон і їх комбінації. Можна також застосовувати спосіб препаративної І С-М5 для очищення молекул, що описані у даному документі.
Якщо не зазначено інше, дослідження включає розподілення реакційної суміші між органічною і водною фазами, що вказані в дужках, розділення шарів і висушування органічного шару над сульфатом натрію, фільтрування і випарювання розчинника. Очищення, якщо не зазначено інше, включає очищення за допомогою хроматографічних методик із застосуванням силікагелю, використовуючи, в основному, рухому фазу з придатною полярністю.
Солі сполуки формули І можна одержувати шляхом розчинення сполуки у придатному розчиннику, наприклад, у хлорованому вуглеводні, як наприклад, метилхлорид або хлороформ, або в низькомолекулярному аліфатичному спирті, наприклад, етанолі або ізопропанолі, який потім обробляють необхідною кислотою або основою, як описано в Вегдє 5.М. еї аї., "Рпаптасешісаї! Заїв5, а геміем/ апісіе іп Удоигпаї! ої Рпагтасеціїйса! 5сіепсе5 моЇїште 66, раде 1-19 (1977) ї в "Напароок ої РНпагтасешіса! Зайе - Ргорепіє5, зЗеїесіцоп, апа О5е, Р. Н. Еїпгісп еіапапа Сатійе Слуєптий, У/іІєу- МСН (2002). Списки придатних солей також можна знайти в
Кетіпдіоп'є Рпагтасецшііса! Зсіепсе5, 181п ед., Маск Рибіїєпіпд Сотрапу, Еазіоп, РА, 1990, р. 1445, і доигпаї! ої Рпагтасеційса! 5сіепсе, 66, 2-19 (1977). Наприклад, це може бути сіль лужного металу (наприклад, натрієва або калієва), лужноземельного металу (наприклад, кальцієва) або сіль амонію.
Сполуки згідно з даним винаходом або композицію на їх основі потенційно можна вводити у вигляді фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти, нейтралізованої основою солі або солі приєднання основи, що утворюються за допомогою реакції з неорганічними кислотами, як наприклад, хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, перхлоратна кислота, азотна кислота, тіоціанатна кислота, сірчана кислота і фосфорна кислота, та органічними кислотами, як наприклад, мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота і фумарова кислота, або шляхом реакції з неорганічною основою, як наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію. Перетворення у сіль досягають за допомогою обробки основної сполуки щонайменше стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Як правило, вільну основу розчиняють в інертному органічному розчиннику, як наприклад, діетиловий етер, етилацетат, хлороформ, етанол, метанол тощо, а кислоту додають у подібний розчинник. Суміш підтримують за придатної температури (наприклад, від 09С до 5020).
Одержана в результаті сіль осаджується самовільно або може бути виділена з розчину за допомогою менш полярного розчинника.
Стереоізомери сполук формули І згідно з даним винаходом можуть бути одержані шляхом стереоспецифічного синтезу або розділення рацемічної сполуки з використанням оптично активного аміну, кислоти або засобу, що утворює комплекс, і відділення діастереомерної солі/комплексу шляхом фракційної кристалізації або колонкової хроматографії.
Сполуки формули І згідно з даним винаходом можуть існувати в таутомерних формах, як наприклад, кето-енольні таутомери. Такі таутомерні форми розглядають як аспект даного винаходу, і такі таутомери можуть знаходитись у рівновазі або можуть переважно знаходитись в одній із форм.
Таким чином, у даному винаході додатково передбачена фармацевтична композиція, що
Зо містить сполуки загальної формули (І), як визначено вище, їхню таутомерну форму, їхній стереоізомер або їхню фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
Таким чином, у даному винаході додатково передбачена фармацевтична композиція, що містить сполуки загальної формули (І), як визначено вище, їхні таутомерні форми, їхні стереоїзомери та їхні фармацевтично прийнятні солі в комбінації з загальноприйнятими фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами, допоміжними засобами тощо.
Фармацевтично прийнятний носій або допоміжний засіб переважно є хімічно інертним по відношенню до сполуки згідно з даним винаходом і не має шкідливих побічних ефектів або токсичності в умовах застосування. Такі фармацевтично прийнятні носії або допоміжні засоби включають фізіологічний розчин (наприклад, 0,995 фізіологічний розчин), Сгеторвпог ЕГ? (який являє собою похідне рицинової олії і етиленоксиду, що постачається Зідта Спетіса! Со., Сент-
Луїс, Міссурі) (наприклад, 595 Стеторпог ЕЇ/595 етанолу/9095 фізіологічного розчину, 1090
Стеторпог ЕІ /9095 фізіологічного розчину або 5095 Стеторпог ЕІ /5095 етанолу), пропіленгліколь (наприклад, 4095 пропіленгліколю/1095 етанолу/5095 води), поліетиленгліколь (наприклад, 4090
РЕС 4000/6095 фізіологічного розчину) і спирт (наприклад, 4095 етанолу/6095 води). Переважним фармацевтичним носієм є поліетиленгліколь, як наприклад, РЕС 400, і конкретно композиція, що містить 4095 РЕС 400 і 6095 води або фізіологічного розчину. Вибір носія буде частково визначатися конкретною обраною сполукою, а також конкретним способом, що використовується для введення композиції. Відповідно, існує широкий спектр придатних складів фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом.
Наступні склади для перорального, аерозольного, парентерального, підшкірного, внутрішньовенного, внутрішньоартеріального, внутрішьном'язового, інтратекального, інтраперитонеального, ректального і вагінального введення є винятково ілюстративними, а не обмежувальними.
Фармацевтичні композиції можна вводити парентерально, наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, підшкірно, внутрішьношкірно, інтратекально або внутрішньом'язово.
Таким чином, у даному винаході передбачені композиції для парентерального введення, які містять розчин сполуки згідно з даним винаходом, розчиненої або суспендованої у прийнятному носії, що є придатним для парентерального введення, у тому числі водні та неводні, ізотонічні стерильні ін'єкційні розчини. бо Загалом вимоги до ефективних фармацевтичних носіїв для парентеральних композицій добре відомі звичайним фахівцям у даній галузі. Див. Рнаптасеційсв апа РНнаптасу Ргасіїсе, у. В.
Прріпсоїї Сотрапу, РНйаадеїрніа, РА, ВапКег апа СНа|Ітег», едв5., раде5 238-250 (1982), і АБНР
Напаброок оп Іпіестабіе Огидв, Гоїівзеї, Ап єд., радез5 622-630 (1986). Такі композиції включають розчини, що містять антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні засоби та розчинні речовини, що приводять склад в ізотонічний стан з кров'ю очікуваного реципієнту, а також водні та неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендувальні засоби, солюбілізатори, згущувачі, стабілізатори і консерванти. Сполуку можна вводити у фізіологічно прийнятному розріджувачі у фармацевтичному носії, як наприклад, стерильна рідина або суміш рідин, що включають воду, фізіологічний розчин, водні розчини декстрози і споріднених цукрів, спирт, як наприклад, етанол, ізопропанол (наприклад, при місцевих застосуваннях) або гексадециловий спирт, гліколі, як наприклад, пропіленгліколь або поліетиленгліколь, диметилсульфоксид, кеталі гліцерину, як наприклад, 2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-метанол, етери, як наприклад, полі(етиленгліколь) 400, масло, жирну кислоту, естер жирної кислоти, або гліцерид, або ацетильований гліцерид жирної кислоти, з додаванням або без додавання фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, як наприклад, мило або детергент, суспендувальний засіб, як наприклад, пектин, карбомери, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза або карбоксиметилцелюлоза, або емульгувальні засоби і інші фармацевтичні допоміжні речовини.
Масла, що застосовуються у складах для парентерального введення, включають нафтове, масла тваринного походження, рослинне масло та синтетичні масла. Конкретні приклади масел, що застосовуються у таких складах, включають арахісове, соєве, кунжутне, бавовняне, кукурудзяне, оливкове, вазелінове та мінеральне масло. Придатні для застосування у складах для парентерального введення жирні кислоти включають олеїнову кислоту, стеаринову кислоту та ізостеаринову кислоту. Етилолеат та ізопропілміристат є прикладами придатних естерів жирних кислот.
Придатні мила для застосування у складах для парентерального введення включають солі жирних кислот і лужних металів, амонієві та триетаноламінові солі, та придатні детергенти включають (а) катіонні детергенти, такі як наприклад, галогеніди диметилдіалкіламонію і галогеніди алкілпіридинію, (Б) аніонні детергенти, такі як, наприклад, алкіл-, арил- і олефінсульфонати, алкіл-, олефін- і моногліцеридсульфат, сульфати етерів і сульфосукцинати, (с) неіонні детергенти, такі як наприклад, оксиди амінів жирного ряду, алканоламіди жирних кислот і співполімери поліоксиетилену і поліпропілену, (4) амфотерні детергенти, такі як наприклад, алкіл-В-амінопропіонати і четвертинні амонієві солі 2-алкіл-імідазоліну, а також (е) їх суміші.
Склади для парентерального введення будуть, як правило, містити від приблизно 0,595 або менше до приблизно 2595 або більше за вагою сполуки згідно з даним винаходом у розчині.
Можна використовувати консерванти і буфери. Для мінімізації або усунення подразнення у місці ін'єкції такі композиції можуть містити один або більше неіонних поверхнево-активних речовин із гідрофільно-ліпофільним балансом (НІВ) від приблизно 12 до приблизно 17. Кількість поверхнево-активної речовини в таких складах буде, як правило, знаходитись у діапазоні від приблизно 595 до приблизно 1595 за вагою. Придатні поверхнево-активні речовини включають естери поліетиленсорбітану і жирної кислоти, як наприклад, сорбітанмоноолеат, ( високомолекулярні продукти приєднання етиленоксиду до гідрофобної основи, що утворені шляхом конденсації пропіленоксиду з пропіленгліколем. Склади для парентерального введення можуть бути представлені в однодозових або багатодозових герметизованих контейнерах, як наприклад, ампули і флакони, і можуть зберігатись у висушеному за допомогою заморожування (ліофілізованому) стані, що потребує лише додавання стерильного рідкого допоміжного засобу, наприклад, води, для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Приготовлені для негайного прийому ін'єкційні розчини і суспензії можна одержувати з стерильних порошків, гранул і таблеток.
Склади для місцевого застосування, у том числі такі, що застосовуються для трансдермального вивільнення лікарського засобу, добре відомі фахівцям у даній галузі та в контексті даного винаходу є придатними для нанесення на шкіру.
Придатні для перорального введення склади можуть складатись із (а) рідких розчинів, як наприклад, із ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом, розчиненої у розріджувачах, як наприклад, вода, фізіологічний розчин або апельсиновий сік; (б) капсул, саше, таблеток, льодяників і троше, при цьому в кожному міститься попередньо визначена кількість сполуки згідно з даним винаходом у вигляді твердих речовин або гранул; (с) порошків; (4) суспензій у відповідній рідині та (е) придатних емульсій. Рідкі склади можуть включати розріджувачі, як наприклад, воду і спирти, наприклад, етанол, бензиловий спирт і поліетиленові 60 спирти, або з додаванням, або без додавання фармацевтично прийнятних поверхнево-активної речовини, суспендувального засобу або емульгувального засобу. Форми у вигляді капсул можуть знаходитись у стандартній желатиновій оболонці твердого або м'якого типу і при цьому містити, наприклад, поверхнево-активні речовини, змащувальні речовини та інертні наповнювачі, як наприклад, лактоза, сахароза, фосфат кальцію і кукурудзяний крохмаль.
Таблетовані форми можуть включати одне або більше з лактози, сахарози, маніту, кукурудзяного крохмалю, картопляного крохмалю, альгінової кислоти, мікрокристалічної целюлози, камеді, желатину, гуарової камеді, колоїдного діоксиду кремнію, кроскармелози натрію, тальку, стеарату магнію, стеарату кальцію, стеарату цинку, стеаринової кислоти та інших допоміжних засобів, барвників, розріджувачів, буферних засобів, розпушувачів, зволожувальних засобів, консервантів, ароматизуючих засобів і сумісних у фармакологічному сенсі допоміжних засобів. Форми у вигляді льодяників можуть включати інгредієнт-сполуку зі смаком, як правило, сахарозу і камедь або трагакант, а також пастилки, що містять сполуку згідно з даним винаходом в інертній основі, як наприклад, желатин і гліцерин або сахароза і камедь, емульсії, гелі тощо, що містять окрім сполуки згідно з даним винаходом допоміжні засоби, які відомі з рівня техніки.
Сполука згідно з даним винаходом окремо або в комбінації з іншими придатними компонентами може бути складена в аерозольні склади, що підлягають введенню шляхом інгаляції. Сполука або епімер згідно з даним винаходом переважно поставляється у тонкодисперсній формі разом з поверхнево-активною речовиною і пропелентом. Типові відсоткові вмісти сполук згідно з даним винаходом можуть складати від приблизно 0,0195 до приблизно 2095 за вагою, переважно від приблизно 195 до приблизно 1095 за вагою. Відомо, що поверхнево-активна речовина повинна бути нетоксичною і переважно розчинною у пропеленті.
Прикладами таких поверхнево-активних речовин є естери або неповні естери жирних кислот, що містять від б до 22 атомів вуглецю, як наприклад, капронова, октанова, лауринова, пальмітинова, стеаринова, лінолева, ліноленова, олестерова і олеїнова кислоти, з аліфатичним багатоатомним спиртом або його циклічним ангідридом. Можна використовувати змішані естери, як наприклад, змішані або природні гліцериди. Поверхнево-активна речовина може складати від приблизно 0,195 до приблизно 2095 за вагою композиції, переважно від приблизно 0.259565 до приблизно 595. Композиція врівноважується стандартним пропелентом. За необхідності можна також включати носій, наприклад, лецитин, для інтраназальної доставки.
Дані аерозольні склади можна помістити в прийнятні пропеленти, що знаходяться під тиском, як наприклад, дихлордифторметан, пропан, азот тощо. Вони також можуть бути складені у вигляді лікарських форм для препаратів, які не знаходяться під тиском, як наприклад, в аерозольному інгаляторі або розпилювачі. Такі склади для розпилювання можна використовувати для розпилення на слизову оболонку.
Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можуть бути складені в супозиторії шляхом змішування з рядом основ, як наприклад, емульгувальні основи або водорозчинні основи.
Склади, які є придатними для вагінального введення, можуть бути представлені у вигляді песаріїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пінок або складів для розпилення, що містять окрім інгредієнта-сполуки відповідні носії, які відомі з рівня техніки.
Концентрація сполуки у фармацевтичних складах може знаходитись у діапазоні, наприклад, від менше приблизно 195 до приблизно 1095, від приблизно не менше 2095 до приблизно 5095 або більше за вагою і може бути переважно вибрана в залежності від об'ємів рідин та їхніх в'язкостей відповідно до вибраного конкретного шляху введення.
Наприклад, типова фармацевтична композиція для внутрішньовенної інфузії може бути складена таким чином, щоб містити 250 мл стерильного розчину Рінгера і 100 мг щонайменше однієї сполуки згідно з даним винаходом. Сучасні способи одержання сполук згідно з даним винаходом для парентерального введення будуть відомі або очевидні для фахівців у даній галузі і детально описані, наприклад, в Кетіпдіоп'є Рпагтасешіса! Зсіепсе (177 єй., Маск
Рибріїзпіпд Сотрапу, Еазюп, РА, 1985).
Звичайному фахівцю у даній галузі буде зрозуміло, що крім описаних вище фармацевтичних композицій сполука згідно з даним винаходом може бути складеною у вигляді комплексів включення, як наприклад, комплекси включення на основі циклодекстрину, або у вигляді ліпосом. Ліпосоми можуть призначатися для цілеспрямованої дії сполуки згідно з даним винаходом на конкретну тканину, як наприклад, лімфоїдна тканина або ракові клітини печінки.
Також ліпосоми можна використовувати для збільшення періоду напіввиведення сполуки згідно з даним винаходом. Безліч способів одержання ліпосом є доступними , як описано, наприклад, в
З27оКа сеї а!., Апп. Веу. Віорпуз. Віоєпо., 9, 467 (1980) і патентах США МоМо 4235871, 4501728, 4837028 і 5019369. 60 Сполуки згідно з даним винаходом можна вводити у дозі, що є достатньою для лікування захворювання, стану або розладу. Такі дози відомі з рівня техніки (см., наприклад, в Рпузісіапв' ревзк Нетїегепсе (2004)). Сполуки також можна вводити з застосуванням методик, як такі, що описані, наприклад, в УМаззеппап еї а!Ї., Сапсег, Зб, рр. 1258-1268 (1975) і Рпузісіапє" ЮОезк
Веїегепсе, 581П єд., Ппот5оп РОН (2004).
Придатні дози та схеми дозування можна визначити за допомогою загальноприйнятих методик визначення діапазону терапевтичних доз, які відомі звичайному фахівцю у даній галузі.
Як правило, лікування починають із менших дозувань, які менше оптимальної дози сполуки згідно з даним винаходом. Потім дозування підвищують шляхом невеликих додавань до досягнення оптимального ефекту за даних обстав. У способі згідно з даним винаходом може передбачатися введення від приблизно 0,1 мкг до приблизно 50 мг щонайменше однієї сполуки згідно з даним винаходом на кг ваги тіла індивідууму. Для пацієнта вагою 70 кг зазвичай будуть використовувати дозування від приблизно 10 мкг до приблизно 200 мг сполуки згідно з даним винаходом в залежності від фізіологічної реакції пацієнта.
Як приклад і не обмежуючи даний винахід, доза фармацевтично активного(активних) засобу(засобів), який(які) описаний(описані) у даному документі для способів лікування або попередження захворювання або стану, що описані вище, може складати від приблизно 0,001 до приблизно 1 мг/кг ваги тіла суб'єкта на добу, наприклад, приблизно 0,001 мг, 0,002 мг, 0,005 мг, 0,010 мг, 0,015 мг, 0,020 мг, 0,025 мг, 0,050 мг, 0,075 мг, 0,1 мг, 0,15 мг, 0,2 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг або 1 мг/кг ваги тіла на добу. Доза фармацевтично активного(активних) засобу(засобів), який(які) описаний(описані) у даному документі для описаних способів, може складати від приблизно 1 до приблизно 1000 мг/кг ваги тіла суб'єкта, що підлягає лікуванню, на добу, наприклад, приблизно 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 0,020 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг або 1000 мг/кг ваги тіла на добу.
Іншим аспектом даного винаходу є забезпечення способу лікування або попередження розладу, який є чутливим до інгібування активності РІЗК, у ссавця, що страждає від нього, який включає введення ссавцю, що має потребу в такому лікуванні, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І.
Іншим аспектом даного винаходу є забезпечення способу лікування або попередження розладу, який є чутливим до інгібування активності РІЗК, у ссавця, що страждає від нього, який
Зо включає введення ссавцю, що має потребу в такому лікуванні, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, її таутомерної форми, її стереоіїзомеру або її фармацевтично прийнятної солі.
Сполука формули (І), її таутомерна форма, її стереоізомер або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у лікуванні або попередженні розладу, який є чутливим до інгібування активності РІЗК, у ссавця, що страждає від нього.
Сполука формули (І), її таутомерна форма, її стереоізомер або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні або попередженні розладу, який є чутливим до інгібування активності РІЗК, у ссавця, що страждає від нього, де вказаний розлад являє собою рак, розлади, пов'язані з запаленнями, або аутоімунні розлади.
Інгібітори РІЗК, що представлені у даному документі, можуть бути використані для лікування захворювань і/або розладів, які включають без обмеження рак, розлади, пов'язані з запаленнями, або аутоїмунні розлади. Інгібітори РІЗК, що згадуються у даному документі, можуть бути використані як окремі засоби і/або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами.
Види раку, які можна лікувати і/або попереджати за допомогою інгібіторів РІЗК, включають без обмеження гострий мієлолейкоз, рак тимусу, головного мозку, легень, плоскоклітинний рак, рак шкіри, ока, ретинобластому, інтраокулярну меланому, рак ротової порожнини і ротоглотки, сечового міхура, шлунково-кишкового тракту, шлунку, підшлункової залози, сечового міхура, молочної залози, шийки матки, голови, шиї, ренальний рак, рак нирки, печінки, яєчників, передміхурової залози, колоректальний рак, рак стравоходу, яєчка, гінекологічний рак, рак щитовидної залози, СМ, РМ5, СНІД-асоційований рак (наприклад, лімфому і саркому Капоші) або рак, викликаний вірусами. У деяких варіантах здійснення вказаний спосіб відноситься до лікування гіперпроліферативного порушення, що не є злоякісним, як наприклад, доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз), рестеноз або порушення, пов'язане з передміхуровою залозою (наприклад, доброякісна гіпертрофія передміхурової залози (ВРН)).
У деяких варіантах здійснення у даному розкритті передбачений спосіб лікування гіперпроліферативного розладу у суб'єкта, який включає введення вказаному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної форми (наприклад, фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів, ізомерів, проліків та ізотопно бо мічених похідних) або фармацевтичних композицій, що передбачені у даному документі. У деяких варіантах здійснення вказаний спосіб відноситься до лікування раку, як наприклад, гострий мієлолейкоз, рак тимусу, головного мозку, легень, плоскоклітинний рак, рак шкіри, ока, ретинобластома, інтраокулярна меланома, рак ротової порожнини і ротоглотки, сечового міхура, шлунково-кишкового тракту, шлунку, підшлункової залози, сечового міхура, молочної залози, шийки матки, голови, шиї, ренальний рак, рак нирки, печінки, яєчників, передміхурової залози, колоректальний рак, рак стравоходу, яєчка, гінекологічний рак, рак щитовидної залози,
СМ5, РМ5, СНІД-асоційований рак (наприклад, лімфому і саркому Капоші) або рак, що викликаний вірусами. У деяких варіантах здійснення вказаний спосіб відноситься до лікування гіперпроліферативного розладу, що відрізняється від раку, як наприклад, доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз), рестеноз або розлад, який пов'язаний з передміхуровою залозою (наприклад, доброякісна гіпертрофія передміхурової залози (ВРН)).
Пацієнти, яких можна лікувати за допомогою сполук або їхньої фармацевтично прийнятної форми (наприклад, за допомогою фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів, ізомерів, проліків та ізотопно мічених похідних) або за допомогою фармацевтичних композицій, що передбачені в даному документі, згідно зі способами, які передбачені в даному документі, включають, наприклад, без обмеження пацієнтів, у яких діагностували наступні захворювання: псоріаз; рестеноз; атеросклероз; ВРН; рак молочної залози, як наприклад, внутрішньопротокова карцинома у тканині протоків в молочній залозі, медулярні карциноми, колоїдні карциноми, тубулярні карциноми та рак молочної залози, що пов'язаний із запаленнями; рак яєчників, у тому числі епітеліальні пухлини яєчників, як наприклад, аденокарцинома в яєчнику і аденокарцинома, яка поширилась від яєчника в черевну порожнину; рак матки; рак шийки матки, як наприклад, аденокарцинома в епітелії шийки матки, у тому числі плоскоклітинна карцинома і аденокарциноми; рак передміхурової залози, як наприклад, рак передміхурової залози, що вибраний із наступного: аденокарцинома або аденокарцинома, яка поширилась до кістки; рак підшлункової, як наприклад, епітеліоїдна карцинома у тканині протоки підшлункової залози і аденокарцинома в протоці підшлункової залози; рак сечового міхура, як наприклад, перехідно-клітинна карцинома в сечовому міхурі, уротеліальні карциноми (перехідно-клітинні карциноми), пухлини в уротеліальних клітинах, які вистилають сечовий міхур, плоскоклітинні карциноми, аденокарциноми, і види дрібноклітинного раку; лейкоз, як наприклад, гострий
Зо мієлолейкоз (АМІ), гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, волосатоклітинний лейкоз, мієлодисплазія, мієлопроліферативні розлади, МК- клітинний лейкоз (наприклад, новоутворення з бластних плазмоцитоїдних дендритних клітин), гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМ), мастоцитоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ), множинна мієлома (ММ) і синдром мієлодисплазії (МО5); рак кісток; рак легень, як наприклад, недрібноклітинний рак легень (М5СІ С), який поділяється на плоскоклітинні карциноми, аденокарциноми і великоклітинні недиференційовані карциноми, і дрібноклітинний рак легень; рак шкіри, як наприклад, базальноклітинна карцинома, меланома, плоскоклітинна карцинома і актинічний кератоз, що являє собою стан шкіри, який іноді розвивається у плоскоклітинну карциному; ретинобластома ока; меланома шкіри або інтраокулярна меланома (меланома ока) ; первинний рак печінки (рак, який починається у печінці); рак нирки; рак щитовидної залози, як наприклад, папілярний, фолікулярний, медулярний і анапластичний; лімфома, як наприклад, дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома, В-клітинна імунобластна лімфома, МК-клітинна лімфома (наприклад, новоутворення з бластних плазмоцитоїдних дендритних клітин) і дрібноклітинна лімфома з нерозсіченими ядрами; саркома Капоші; види раку, що викликаються вірусами, у тому числі рак, який викликається вірусом гепатиту В (НВУ), вірусом гепатиту С (НС), і гепатоклітинна карцинома; лейкоз/лімфома, що викликається лімфотропним вірусом 1 типу людини (НТ М-1), і Т-клітинний лейкоз/лімфома дорослих; і рак, який викликається папіломавірусом людини (НРУ), і рак шийки матки; види раку центральної нервової системи (СМ5), як наприклад, первинна пухлина головного мозку, яка включає сгліоми (астроцитому, анапластичну астроцитому або мультиформну гліобластому), олігодендрогліому, епендимому, менінгіому, лімфому, шваному і медулобластому; види раку периферичної нервової системи (РМ5), як наприклад, нейроми слухового нерву і злоякісна пухлина оболонок периферичних нервів (МРМ5Т), у тому числі нейрофіброми і шваноми, злоякісна фіброцитома, злоякісна фіброзна гістіоцитоксантома, злоякісна менінгіома, злоякісна мезотеліома і злоякісна змішана пухлина Мюлера; рак ротової порожнини і ротоглотки, як наприклад, гіпофарингіальний рак, рак гортані, рак носоглотки і рак ротоглотки; рак шлунку, як наприклад, лімфоми, стромальні пухлини шлунково-кишкового тракту і карциноїдні пухлини; рак яєчка, як наприклад, ембріонально-клітинні пухлини (ОСТ), які включають семіноми і несеміомні пухлини і стромальні пухлини статевої залози, що включають бо пухлини з клітин Лейдіга і пухлини з клітин Сертолі; рак тимусу, як наприклад, тимоми,
карциноми тимусу, хворобу Ходжкіна, карциноїди неходжкінської лімфоми або карциноїдні пухлини; ректальний рак і рак товстої кишки.
Ілюстративні стани, що пов'язані з запаленнями, включають без обмеження запалення, пов'язане з акне, анемію (наприклад, апластичну анемію, гемолітичну аутоїмунну анемію), астму, артеріїт (наприклад, поліартеріїт, артеріїт скроневих артерій, вузликовий периартериїт, синдром Такаясу), артрит (наприклад, кристалічний артрит, остеоартрит, псоріатичний артрит, загострення подагри, подагричний артрит, реактивний артрит, ревматоїдний артрит і артрит
Рейтера), анкілозуючий спондиліт, амілоз, бічний аміотрофічний склероз, аутоімунні захворювання, алергії або алергічні реакції, атеросклероз, бронхіт, бурсит, хронічний простатит, кон'юнктивіт, хвороба Шагаса, хронічне обструктивне захворювання легень, дерматоміозит, дивертикуліт, діабет (наприклад, цукровий діабет І типу, цукровий діабет 2 типу), стан шкіри (наприклад, псоріаз, екзему, опіки, дерматит, свербіж (коросту)), ендометріоз, синдром Гієна-
Барре, інфекцію, ішемічну хворобу серця, хворобу Кавасакі, гломерулонефрит, гінгівіт, гіперстезію, головні болі (наприклад, головні болі, що являють собою мігрень, головні болі напруги), непрохідність кишківника (наприклад, післяопераційну непрохідність кишківника і непрохідність кишківника під час сепсису), ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, інтерстиціальний цистит (больовий синдром сечового міхура), розлад шлунково-кишкового тракту (наприклад, вибраний із пептичних виразок, регіонарного ентериту, дивертикуліту, шлунково-кишкової кровотечі, еозинофільних розладів шлунково-кишкового тракту (наприклад, еозинофільного езофагіту, еозинофільного гастриту, еозинофільного гастроентериту, еозинофільного коліту), гастриту, діареї, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (СОКО або її синдрому СЕКО), запального захворювання кишківника (ІВО) (наприклад, хвороби Крона, виразкового коліту, колагенозного коліту, лімфоцитарного коліту, ішемічного коліту, коліту відключеної кишки, синдрому Бехчета, недиференційованого коліту) і синдрому подразненого кишківника (ІВ5)), вовчак, множинний склероз, кільцеподібну склеродермію, тяжку міастенію, ішемію міокарду, нефротичний синдром, звичайну пухирчатку, перніціозну анемію, пептичні виразки, поліміозит, первинний біліарний цироз, нейрозапалення, що пов'язане з розладами мозкової активності (наприклад, хвороба Паркінсона, хвороба Хантінггона і хвороба
Альцгеймера), простатит, хронічне запалення, яке пов'язане з радіаційним ураженням черепу,
Зо запалювальне захворювання тазових органів, ревматичну поліміалгію, реперфузійне ураження, регіонарний ентерит, ревматичну лихоманку, системний червоний вовчак, склеродермію, склеродому, саркоїдоз, спондилоартропатії, синдром Шегрена, тиреоїдит, відторгнення при трансплантації, тендиніт, травму або пошкодження (наприклад, обмороження, що викликане хімічними подразниками, токсинами, рубцювання, опіки, фізичне пошкодження), васкуліт, вітиліго і гранулематоз Вегенера. У конкретних варіантах здійснення розлад, пов'язаний з запаленнями, вибраний із артриту (наприклад, ревматоїдного артриту), запального захворювання кишківника, синдрому подразненого кишківника, астми, псоріазу, ендометріозу, інтерстиціального циститу і простатиту. У конкретних варіантах здійснення стан, пов'язаний з запаленнями, являє собою гострий стан, пов'язаний з запаленнями (як наприклад, запалення в результаті інфекції). У конкретних варіантах здійснення стан, пов'язаний з запаленнями, являє собою хронічний стан, пов'язаний з запаленнями (наприклад, стан в результаті астми, артриту і запального захворювання кишківника). Сполуки можуть також бути застосовані в лікуванні запалення, пов'язаного з травмою та незапальною міалгією.
Імунні розлади, як наприклад, аутоімунні розлади, включають без обмеження артрит (у тому числі ревматоїдний артрит, спондилоартропатії подагричний артрит, дегенеративні захворювання суглобів, як наприклад, остеоартрит, системний червоний вовчак, синдром
Шегрена, анкілозуючий спондиліт, недиференційований спондиліт, синдром Бехчета, гемолітичні аутоїмунні анемії, множинний склероз, бічний аміотрофічний склероз, амілоз, гострий плечокистьовий синдром, псоріатичний і ювенільний артрит), астму, атеросклероз, остеопороз, бронхіт, тендиніт, бурсит, стан шкіри (наприклад, псоріаз, екзему, опіки, дерматит, свербіж (коросту)), енурез, еозинофільне захворювання, розлад шлунково-кишкового тракту (наприклад, вибраний із пептичних виразок, регіонарного ентериту, дивертикуліту, шлунково- кишкової кровотечі, еозинофільних розладів шлунково-кишкового тракту (наприклад, еозинофільного езофагіту, еозинофільного гастриту, еозинофільного гастроентериту, еозинофільного коліту), гастриту, діареї, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (СОКО або її синдрому СЕКО), запального захворювання кишківника (ІВО) (наприклад, хвороби Крона, виразкового коліту, колагенозного коліту, лімфоцитарного коліту, ішемічного коліту, коліту відключеної кишки, синдрому Бехчета, недиференційованого коліту) і синдрому подразненого кишківника (ІВ5)), рецидивуючий поліхондрит (наприклад, атрофічний поліхондрит і системну бо поліхондромаляцію), і розлади, що викликані підвищенням гастропрокінетичного засобу
(наприклад, непрохідність кишківника, післяопераційна непрохідність кишківника і непрохідність кишківника під час сепсису; гастроезофагеальну рефлюксну хворобу (ОКО або її синдром
СЕКО); еозинофільний езофагіт, гастропарез, як наприклад, гастропарез при діабеті; непереносимості харчових продуктів і харчові алергії та інші функціональні розлади кишківника, як наприклад, невиразкова диспепсія (МОЮ) і біль у грудях несерцевого походження (МССР, у тому числі запалення реберних хрящів)). У конкретних варіантах здійснення передбачений спосіб лікування запальних або аутоїмунних захворювань, що включає введення суб'єкту (наприклад, ссавцю) терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної форми (наприклад, фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів, ізомерів, проліків і ізотопно мічених похідних) або фармацевтичних композицій, що передбачені у даному документі.
Іншим аспектом даного винаходу є забезпечення сполуки формули (І), її таутомерної форми, її стереоізомеру або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у лікуванні або попередженні розладу, який є чутливим до інгібування активності РІЗКу і РІЗКе, у ссавця, що страждає від нього.
Додатковим аспектом даного винаходу є забезпечення сполуки формули (І), її таутомерної форми, її стереоізомеру або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у лікуванні або попередженні розладу, який є чутливим до інгібування активності РІЗКу ії РІЗКе, у ссавця, що страждає від нього, де вказаний розлад являє собою рак, розлади, пов'язані з запаленнями, або аутоїмунні розлади.
Ще одним аспектом даного винаходу є забезпечення сполуки формули (І), її таутомерної форми, її стереоізомера або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у лікуванні або попередженні розладу, який є чутливим до інгібування активності РІЗКО, у ссавця, що страждає від нього.
Додатковим аспектом даного винаходу є забезпечення сполуки формули (І), її таутомерної форми, її стереоізомеру або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у лікуванні або попередженні розладу, який є чутливим до інгібування активності РІЗКО, у ссавця, що страждає від нього, де вказаний розлад являє собою рак, розлади, пов'язані з запаленнями, або аутоїмунні розлади.
Зо Використовувані у даному документі терміни «лікувати», «попереджувати», «зменшувати інтенсивність» і «інгібувати», а також споріднені до них слова необов'язково на 10095 означають або мають на увазі лікування, попередження, зменшення інтенсивності або інгібування.
Точніше, існують різні ступені лікування, попередження, зменшення інтенсивності і інгібування, які відомі будь-якому звичайному фахівцю у даній галузі, як такі, що мають потенційну користь або терапевтичний ефект. У зв'язку з цим, розкриті способи можуть забезпечувати будь-яку ступінь будь-якого рівня лікування, попередження, зменшення інтенсивності або інгібування розладу у ссавця. Наприклад, розлад, у тому числі його симптоми або стани, можна зменшити, наприклад, на 10095, 9095, 8095, 7095, 6095, 5095, 4095, 3095, 2095 або 1095. Крім того, лікування, попередження, зменшення інтенсивності або інгібування, що забезпечуються за допомогою способу згідно з даним винаходом, можуть включати лікування, попередження, зменшення інтенсивності або інгібування одного або більше станів або симптомів розладу, наприклад, раку.
Крім того, для цілей, що передбачені у даному документі, «лікування», «попередження», «зменшення інтенсивності» або «інгібування» можуть охоплювати затримку прояву розладу або його симптому або стану.
Терміни «ефективна кількість» або «терапевтично ефективна кількість», застосовувані у даному документі, відносяться до достатньої кількості засобу або сполуки, що підлягає введенню, яка буде послаблювати до певної міри один або більше симптомів захворювання або стану, що підлягає лікуванню. У деяких варіантах здійснення результатом є зниження та/або полегшення ознак, симптомів або причин захворювання або будь-яка інша бажана зміна біологічної системи. Наприклад, «ефективна кількість» для терапевтичних застосувань являє собою кількість композиції, що містить сполуку, які розкрита у даному документі, необхідну для забезпечення значного клінічно значущого зниження симптомів захворювання. У деяких варіантах здійснення відповідну «ефективну» кількість у будь-якому окремому випадку визначають із застосуванням методик, як наприклад, дослідження з підвищенням дози.
Згідно з даним винаходом термін «суб'єкт» включає «тварину», яка, у свою чергу, передбачає ссавця, наприклад, без обмеження з ряду Кодепійа, як наприклад, миші, і з ряду
Гадотогрпа, як наприклад, кролики. В одному аспекті ссавці відносяться до ряду Сагпімога, у тому числі до Ееїїпе5 (кішки) і до Сапіпе5 (собаки). В іншому аспекті ссавці відносяться до ряду
Апіодасіуїа, у тому числі до Воміпе5 (корови) і до Зм/іпе (свині), або до ряду Реге55одасіуа, у бо тому числі до Едціпез (коні). У додатковому аспекті ссавці відносяться до ряду Ргітаїцез, Себоїав5 або Зітоід5 (мавпи), або до ряду Апійгороїд5 (люди і людиноподібні мавпи). У ще одному аспекті ссавець являє собою людину.
Термін «пацієнт» охоплює ссавців і тварин, відмінних від ссавців. Приклади ссавців включають без обмеження будь-якого члена класу ссавців: людей, приматів, що не відносяться до людиноподібних, як наприклад, шимпанзе та інші людиноподібні мавпи, і видів мавп; сільськогосподарських тварин, як наприклад, велика рогата худоба, коні, вівці, кози, свині; домашні тварини, як наприклад, кролики, собаки і кішки; лабораторні тварини, у тому числі гризуни, як наприклад, щури, миші та морські свинки тощо. Приклади тварин, відмінних від ссавців, включають без обмеження птахів, риб тощо. В одному варіанті здійснення передбачених у даному документі способів і композицій ссавцем є людина.
Іншим аспектом даного винаходу є забезпечення фармацевтичної композиції на основі сполуки формули І у комбінації щонайменше з одним іншим відомим протираковим засобом або фармацевтично прийнятною сіллю вказаного засобу.
У тексті використані наступні скорочення: ОМ5О-4дв6: гексадейтеродиметилсульфоксид; ОМЕ:
М,М-диметилформамід, ТНЕ: тетрагідрофуран, у: константа взаємодії в одиницях Гц, НОВІ гідроксибензотриазол, рТ5ОН, р-Т5А: п-толуолсульфонова кислота, МВ5: М-бромсукцинімід,
МеОонН: метанол, ЕН: етанол, НСІ: хлороводнева кислота, ТЕА: триетиламін, РРА: поліфосфорна кислота, СО: 1,1-карбонілдіімідазол, ОІАО: діізопропілазодикарбоксилат, НАТИ: гексафторфосфат 1-(біс(диметіламіно)метилені-ї Н-1,2,3-триазолої|4,5-Б|піридиній-3-оксиду,
ПІРЕА: М,М-діїзопропілетиламін.
У наступних прикладах додатково проілюстрований спосіб одержання сполук, що наведені у формулі І; однак, приклади не слід розглядати як такі, що обмежують будь-яким чином обсяг даного винаходу.
Приклади
Приклад 1. Одержання 2-(1-аміноетил)-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону о 2 фан
Мне
Стадія-1. ЕЄтил-4-оксо-3-(піридин-2-ілметилен)пентаноат (в) 5 ОЕЇ
М
(в)
До перемішуваного розчину етил-З3-(діетоксифосфорил)-4-оксопентаноату (14,39 г, 51,3 ммоль) і піколінальдегіду (5 г, 46,7 ммоль) у етанолі додавали етоксид натрію (4,76 г, 70,0 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., а потім нагрівали при 507С протягом 1 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску і одержаний в результаті залишок екстрагували за допомогою ОСМ (3 Х 200 мл), об'єднаний органічний шар промивали водою (1 Х 200 мл), висушували над безводним
Ма?5О., фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою Сотрійабхп із застосуванням 10905 етилацетату-гексану як елюента з одержанням етил-4-оксо-3-(піридин-2-ілметилен)пентаноату (7,4 г, вихід 68,090).
Маса/заряд 234.
Стадія-2. 2-Ацетил-4Н-хінолізин-4-он
Ге)
ТМ фак іо)
Перемішуваний розчин етил-4-оксо-3-(піридин-2-ілметилен)пентаноату (1,7 г, 7,29 ммоль) і
РТ5ОН (0,139 г, 0,729 ммоль) у ксилені (75 мл) нагрівали при 140"С протягом 2 год. Розчинник видаляли з реакційної суміші при зниженому тиску, потім одержаний в результаті залишок розводили холодною водою і екстрагували за допомогою ОСМ (2 Х 200 мл), об'єднаний органічний шар промивали водою (1 Х 200 мл), висушували над безводним Ма»5Оа,
фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту.
Неочищений продукт очищували за допомогою СотрШазі із застосуванням 2960 МеОН-ОСМ як елюента з одержанням 2-ацетил-4Н-хінолізин-4-ону (1,205 г, вихід 88905).
Маса/заряд 188.
Стадія-3. 2-Ацетил-3-бром-4Н-хінолізин-4-он в) а | Вг
ХУ и СУ о)
До перемішуваного розчину 2-ацетил-4Н-хінолізин-4-ону (1,5 г, 8,01 ммоль) в СсСіх (30 мл) додавали МВ5 (1,426 г, 8,01 ммоль) при кімнатній температурі і перемішували протягом 45 хвилин. Реакційну суміш розводили водою і екстрагували за допомогою ОСМ (2 Х 100 мл), об'єднаний органічний шар висушували над безводним Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою Сотбійавй із застосуванням 2595 етилацетату-гексану як елюента з одержанням 2- ацетил-3-бром-4Н-хінолізин-4-ону (1,52 г, вихід 71,3905).
Маса/заряд 266, 268.
Стадія-4. 2-Ацетил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он в) 2 фан (в)
До перемішуваного розчину 2-ацетил-3-бром-4Н-хінолізин-4-ону (1,59 г, 5,98 ммоль), фенілборонової кислоти (0,874г, 7,17 ммоль) і Маг2бОз (1,900г, 17,93 ммоль) у суміші вода:етанол:толуол (30 мл, 1:2:2) додавали тетракіс паладію (0,345г, 0,299 ммоль) при продуванні азотом протягом 15 хвилин. Реакційну суміш нагрівали при 80"С протягом 12 год.
Розчинник випарювали з реакційної суміші і залишок очищували за допомогою Сотбрійавзій із застосуванням 2595 етилацетату-гексану як елюента з одержанням 2-ацетил-3-феніл-4Н- хінолізин-4-ону (1,45 г, вихід 92905).
Маса/заряд 264.
Стадія-5. 2-(1-Аміноетил)-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он ()
ТМ ж и Ж
МН»
До перемішуваного розчину 2-ацетил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (1,45 г, 5,51 ммоль) у ізопропоксиді титану (9,68 мл, 33,0 ммоль) додавали (5)-2-метилпропан-2-сульфінамід (0,667 г, 5,51 ммоль) при 0"С. Потім реакційну суміш нагрівали за 1007С протягом 12-18 год. Реакційну
Зо суміш екстрагували за допомогою ЮОСМ і випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного залишку. Неочищений залишок розчиняли в Меон і охолоджували до -78"С, потім додавали МавВна (0,833 г, 22,03 ммоль) і перемішували при -107"С протягом 2 год. Реакційну суміш розводили етилацетатом і холодною водою. Органічний шар відділяли і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку потім перемішували в діоксані-НСЇ (4 М, 10 мл) протягом 15 хвилин. Підвищували основність реакційної суміші за допомогою бікарбонату натрію і екстрагували в етилацетаті (3 Х 200 мл), об'єднаний органічний шар промивали водою (1 Х 200 мл) висушували над безводним Ма»5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищували за допомогою СотрШа5зп із застосуванням 4-695 МеОнН-ОСМ як елюента з одержанням 2-(1- аміноетил)-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (402 мг, вихід 27,6905).
Маса/заряд 265.
Приклад 2.
Наступні проміжні сполуки одержували із застосуванням процедури, що описана у прикладі 1, з відповідними змінами реагентів і умов реакції. 2-(1-Аміноетил)-3-(3-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-он
Маса/заряд 283. 2-(1-Аміноетил)-7-метил-З-феніл-4Н-хінолізин-4-он
Маса/заряд 279. 2-(1-Аміноетил)-7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-он
Маса/заряд 301. 2-(1-Аміноетил)-7-фтор-3-(м-толіл)-4Н-хінолізин-4-он
Маса/заряд 297. 2-(1-Аміноетил)-7-фтор-3-(3-фтор-5-метилфеніл)-4Н-хінолізин-4-он
Маса/заряд 315. 2-(1-Аміноетил)-7-фтор-3-(3-«"«трифторметокси)феніл)-4Н-хінолізин-4-он
Маса/заряд 367. 2-(1-Аміноетил)-7-фтор-3-(4-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-он
Маса/заряд 301. 2-(1-Аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-7-фтор-4Н-хінолізин-4-он
Маса/заряд 319. 2-(1-Амінопропіл)-7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он
Маса/заряд 297. 2-(1-Амінопропіл)-7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-он
Маса/заряд 315. 2-(1-Аміноетил)-7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он
Маса/заряд 283.
Приклад 3. Одержання (5)-2-(1-аміноетил)-7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (в)
Е ем " фа Ку
Мне
Стадія-1. Єтил-3-((5-фторпіридин-2-іл)метилен)-4-оксопентаноат (в) й Я ог!
М о
До перемішуваного розчину етил-З3-(діетоксифосфорил)-4-оксопентаноату /(224Гг, 799 ммоль) і 5-фторпіколінальдегіду (100 г, 799 ммоль) у ТНЕ (250 мл) додавали розчин КгСОз (122 г, 879 ммоль) в воді (250 мл) при кімнатній температурі та нагрівали при 457С протягом 3- 4 год. Реакційну суміш повільно виливали в охолоджену за допомогою льоду воду (2000 мл) при
Зо обробці ультразвуком. Осаджений твердий продукт фільтрували і висушували під вакуумом з одержанням етил-3-(5-фторпіридин-2-іл)уметилен)-4-оксопентаноату (135 г, вихід 67,290).
Маса/заряд 252.
Стадія-2. 3-((5-Фторпіридин-2-іл)уметилен)-4-оксопентанова кислота в) й г» он
М
(в)
До перемішуваного розчину етил-3-((5-фторпіридин-2-іл)метилен)-4-оксопентаноату (134 г, 533 ммоль) у суміші ТНЕ:вода:Меон (2:2:1, 500 мл) додавали гідроксид літію (24,2 г, 587 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску і до залишку додавали воду (500 мл). Утворену таким чином суміш нейтралізували із застосуванням 1 н. розчину НСІ, осаджений твердий продукт фільтрували і висушували під високим вакуумом з одержанням 3-((5-фторпіридин-2-іл)уметилен)-4-оксопентанової кислоти (110 г, вихід 92965).
Маса/заряд 224.
Стадія-3. 2-Ацетил-7-фтор-4Н-хінолізин-4-он
(в)
ЕР рак / ж и Ж (в)
Перемішуваний розчин 3-((5-фторпіридин-2-іл)уметилен)-4-оксопентанової кислоти (109 г, 488 ммоль) у сухому ОМЕ (300 мл) охолоджували до 0"С, до нього додавали ЕОС.НСІ (112 г, 586 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 10 хв. До реакційної суміші додавали
НОВТ (82г, 537 ммоль) і ТЕА (102 мл, 733 ммоль) при даній температурі. Одержану в результаті реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Потім реакційну суміш виливали у воду з льодом, осаджений твердий продукт фільтрували, висушували під вакуумом з одержанням 2-ацетил-7-фтор-4Н-хінолізин-4-ону (90 г, вихід 90965).
Маса/заряд 206.
Стадія-4. 2-Ацетил-3-бром-7-фтор-4Н-хінолізин-4-он 6)
Е рак / Вг кофе ()
До перемішуваного розчину 2-ацетил-7-фтор-4Н-хінолізин-4-ону (75 г, 366 ммоль) в ОМЕ (400 мл) краплями додавали розчин МВ5 (65,1 г, 36б ммоль, 200 мл ОМЕ) при 0-572 і перемішували при 0-5"С протягом 15 хв. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Потім реакційну суміш виливали в холодну воду; осаджений твердий продукт фільтрували і висушували під високим вакуумом з одержанням 2-ацетил-3- бром-7-фтор-4Н-хінолізин-4-ону (85 г, вихід 8295).
Маса/заряд 284, 286.
Стадія-5. 2-Ацетил-7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он і)
Е рат / оф о
До перемішуваного розчину 2-ацетил-3-бром-7-фтор-4Н-хінолізин-4-ону (85 г, 299 ммоль), фенілборонової кислоти (39,8г, 329 ммоль) і МагбОз (95г, 897 ммоль) у суміші вода:етанол:толуол (750 мл, 1:2:2) додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (8,63 г, 7,47 ммоль) при продуванні азотом протягом 10 хв. Потім реакційну суміш нагрівали при 857С протягом 9 год. Розчинник видаляли з реакційної суміші при зниженому тиску і концентрат екстрагували етилацетатом (3 Х 500 мл), об'єднаний органічний шар промивали водою (1 Х 500 мл), висушували над безводним Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт промивали 1295 етилацетатом- гексаном з одержанням 2-ацетил-7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (77 г, вихід 9290).
Маса/заряд 282.
Стадія-6. 2-(1-Аміноетил)-7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он о
Е рах / хе но й
МН»
До перемішуваного розчину 2-ацетил-7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (77 г, 273 ммоль) в ізопропоксиді титану(ІМ) (321 мл, 1095 ммоль) додавали (5)-2-метилпропан-2-сульфінамід (38 г, 314 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали при 1007С протягом 9 год.
Реакційну суміш розводили за допомогою ЮОСМ (2 л), насиченого розчину Масі (750 мл), води (1,5 л) і перемішували протягом 25 хв. при кімнатній температурі. Органічний шар відділяли і водний шар знов перемішували з ОСМ (3 Х 500 мл). Об'єднаний органічний шар фільтрували через подушку з целітом і шар промивали за допомогою ЮСМ, потім об'єднаний фільтрат висушували над безводним Ма»5О4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії, за допомогою якої одержували М-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин- 2-іл)/етиліден)-2-метилпропан-2-сульфінамід (66 г, вихід 62,7905).
До перемішуваної суспензії МавВна (6,35 г, 171,8 ммоль) у ТНЕ (500 мл) додавали М-(1-(7- фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етиліден)-2-метилпропан-2-сульфінамід (66 г, 171,8 ммоль) при кімнатній температурі і реакційну суміш нагрівали при 457С протягом 1-1,5 год.
Реакційну суміш гасили розчином МНАСІ і екстрагували за допомогою етилацетату (З Х 500 мл), об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (1 Х 500 мл), висушували над безводним Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням (5)-М- 1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду.
У круглодонній колбі (5)-М-1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)-2-метилпропан- 2-сульфінамід (66 г, 171 ммоль) поміщали у воду (330 мл) і нагрівали при 45"С, потім додавали
З30 мл етанолу і нагрівали при 80"С протягом 10 хв. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. із наступним охолодження при 0-57С протягом 1 год.
Твердий продукт фільтрували і промивали охолодженою сумішшю вода-етанол (330 мл, 4:1) і висушували під високим вакуумом з одержанням чистого (5)-М-(5)-1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н- хінолізин-2-іл)уетил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (Зб г, вихід 54,595, чистота - 99,2895, хіральна чистота -98,52965). Структуру підтверджували за допомогою рентгенівської дифрактометрії.
До перемішуваного розчину (5)-М-(5)-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)-2- метилпропан-2-сульфінаміду (36 г, 93 ммоль) при 0"С повільно додавали розчин НСІ у метанолі (140 мл, 421 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинник видаляли із суміші при зниженому тиску, після чого підвищували основність залишку за допомогою насиченого розчину Мансоз і екстрагували за допомогою етилацетату (5 Х 300 мл), об'єднаний органічний шар промивали водою (1 Х 100 мл), висушували над безводним Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням жовтого твердої сполуки (5)-2- (1-аміноетил)-7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (23,6 г, вихід 9090).
Маса/заряд 283.
Приклад 4. Одержання 2-(1-аміноетил)-6б-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону в)
ТМ кофту
Мне
Стадія-1. ЕЄтил-3-((б-метилпіридин-2-іл)уметилен)-4-оксопентаноат (в) 5 (щі
М
(в)
До перемішуваного розчину етил-З3-(діетоксифосфорил)-4-оксопентаноату (12,72 г, 45,4 ммоль) і б-метилпіколінальдегіду (5 г, 41,3 ммоль) в етанолі краплями додавали етоксид натрію (3,09 г, 45,4 ммоль) при 0"С і перемішували при даній температурі протягом 1 год.
Розчинник видаляли з реакційної суміші при зниженому тиску і екстрагували за допомогою ОСМ (3 Х 200 мл), об'єднаний органічний шар промивали водою (1 Х 200 мл), висушували над безводним Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою СотрШавй із застосуванням 2095 етилацетату-гексану як елюента з одержанням етил-3-((б-метилпіридин-2- іл)уметилен)-4-оксопентаноату (4,1 г, вихід 40,290).
Маса/заряд 248.
Стадія-2. 3-((6-Метилпіридин-2-іл)уметилен)-4-оксопентанова кислота (в) й (Фін!
М і)
До перемішуваного розчину етил-3-((б-метилпіридин-2-іл)уметилен)-4-оксопентаноату (15 г,
60,72 ммоль) у суміші ТНЕ-вода (200 мл) додавали гідроксид натрію (4,9 г, 121,44 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш нейтралізували 1 н. безводним НОСІ і розчинник випарювали.
Маса/заряд 220.
Стадія-3. 2-Ацетил-6-метил-4Н-хінолізин-4-он
Ге)
ТМ
Ж и о)
До перемішуваного розчину 3-((6б-метилпіридин-2-іл)уметилен)-4-оксопентанової кислоти (12 г, 54,7 ммоль) у сухому ОМЕ (50 мл) додавали ЕОС.НСЇ (20,99 г, 109 ммоль) при кімнатній температурі і перемішували протягом 10 хвилин. До реакційної суміші додавали НОВТ (12,57 г, 82 ммоль) і ТЕА (22,89 мл, 164 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш гасили холодною водою і екстрагували за допомогою ОСМ (З Х 200 мл), об'єднаний органічний шар промивали водою (1 Х 200 мл), висушували над безводним Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту.
Неочищений продукт очищували за допомогою СотбріПйавзп із застосуванням 4095 етилацетату- гексану як елюента з одержанням 2-ацетил-б6-метил-4Н-хінолізин-4-ону (7,1 г, вихід 64,590).
Маса/заряд 202.
Стадія-4. 2-Ацетил-3-бром-б-метил-4Н-хінолізин-4-он в)
М | Вг хх и о)
До перемішуваного розчину 2-ацетил-б-метил-4Н-хінолізин-4-ону (7 г, 34,8 ммоль) в ОСМ (50 мл) порціями додавали МВ5 (4,95 г, 27,8 ммоль) при -107С і реакційну суміш перемішували при даній температурі протягом 45 хвилин. Потім реакційну суміш розводили водою і екстрагували за допомогою ЮСМ (3 Х 200 мл), об'єднаний органічний шар висушували над безводним Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою СотрШавй із застосуванням 2595 етилацетату-гексану як елюента з одержанням 2-ацетил-3-бром-6-метил- 4Н-хінолізин-4-ону (7,3 г, вихід 74,990).
Маса/заряд 280, 282.
Стадія-5. 2-Ацетил-6-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он в) т! і оф (в)
Зо До перемішуваного розчину 2-ацетил-3-бром-б-метил-4Н-хінолізин-4-ону (5,8 г, 20,71 ммоль), фенілборонової кислоти (3,03 г, 24,85 ммоль) і МагбОз (6,58 г, 62,1 ммоль) у суміші вода:етанол:толуол (60 мл, 1:2:2) додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (1,196 г, 1,035 ммоль) при продуванні азотом протягом 15 хвилин. Потім реакційну суміш нагрівали при 80"С протягом 12 год. Розчинник випарювали з реакційної суміші і залишок очищували за допомогою Сотбрійазі із застосуванням 2595 етилацетату-гексану як елюента з одержанням 2- ацетил-б-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (5,41 г, вихід 9490).
Маса/заряд 278.
Стадія-6. 2-(1-Аміноетил)-6-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он о 2 фа
Мне
Спосіб А. До перемішуваного розчину 2-ацетил-6-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (5,4 г, 19,47 ммоль) в ізопропоксиді титану (34,2 мл, 117 ммоль) додавали (5)-2-метилпропан-2-
сульфінамід (2,83 г, 23,37 ммоль) при 0"С. Реакційну суміш нагрівали за 100"С протягом 12- 18 год. Потім реакційну суміш екстрагували за допомогою ОСМ і випарювали при зниженому тиску з одержанням залишку. Потім залишок розчиняли в Месон і охолоджували до -78"С, потім до суміші додавали МавВНа (2,95г, 78 ммоль) і перемішували при -107С протягом 2 год.
Реакційну суміш розводили етилацетатом і холодною водою. Органічний шар відділяли і концентрували при зниженому тиску, одержаний таким чином залишок перемішували в діоксані-
НОЇ (4 М, 20 мл) протягом 15 хвилин. Підвищували основність реакційної суміші за допомогою бікарбонату натрію і екстрагували в етилацетаті (3 Х 200 мл), об'єднаний органічний шар промивали водою (1 Х 200 мл) висушували над безводним Ма»5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищували за допомогою СотрШа5зп із застосуванням 4-695 МеОнН-ОСМ як елюента з одержанням 2-(1- аміноетил)-6-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (2,5 г) з виходом 46905.
Маса/заряд 279.
Спосіб В. До перемішуваного розчину 2-ацетил-6-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (150 мг, 0,541 ммоль) у метанольному аміаку (5,02 мл, 35,2 ммоль) додавали МНАСІ (289 мг, 5,41 ммоль) при кімнатній температурі і нагрівали при 60"С протягом 9 год. Після утворення іміну реакційну суміш охолоджували до 0"С і додавали Мавна» (30,7 мг, 0,811 ммоль) і перемішували при 0-57 протягом 15 хвилин. Реакційну суміш гасили холодною водою і випарювали розчинник із реакційної суміші при зниженому тиску. Потім концентрат екстрагували етилацетатом (2 Х 100 мл), висушували над безводним Ма5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою
Сотбійаєй із застосуванням 4-696 МеОнН-ОСМ як елюента з одержанням 2-(1-аміноетил)-6- метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (110 мг) з виходом 73,190.
Приклад 5.
Наступні сполуки одержували із застосуванням процедури, що описана у прикладі 4, з відповідними змінами реагентів і умов реакції. 2-(1-Аміноетил)-3-(3-фторфеніл)-6-метил-4Н-хінолізин-4-он
Маса/заряд 297. 2-(1-Аміноетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-6-метил-4Н-хінолізин-4-он
Маса/заряд 315. 2-(1-Аміноетил)-3-(3,4-дифторфеніл)-6-метил-4Н-хінолізин-4-он
Маса/заряд 315. 2-(1-Аміноетил)-7-фтор-6-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он
Маса/заряд 297. 2-(1-Аміноетил)-7-фтор-3-(3-фторфеніл)-6-метил-4Н-хінолізин-4-он
Маса/заряд 315.
Приклад 6. 2-(«Гідроксиметил)-6-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он в)
ТМ оф он
Стадія-1. Діетил-2-((б-метилпіридин-2-іл)уметилен)сукцинат ()
М ог
У | ра ОЇ в)
До перемішуваного розчину діетил-2-(діетоксифосфорил)сукцинату (7,5 г, 24,17 ммоль) і етоксиду натрію (2,467 г, 36,3 ммоль) в етанолі додавали б-метилпіколінальдегід (3,51 г, 29,0 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., а потім нагрівали при 507С протягом 1 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску і одержаний таким чином залишок розводили холодною водою і екстрагували за допомогою ЮСМ (2 Х 150 мл), об'єднаний органічний шар промивали водою (1
Х 150 мл), висушували над безводним Маг50»2, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням 1095 етилацетату-гексану як елюента з одержанням діетил-2-((6б-метилпіридин-2-іл)уметилен)сукцинату (2,5 г, вихід 37,390).
Маса/заряд 278.
Стадія-2. Етил-6б-метил-4-оксо-4Н-хінолізин-2-карбоксилат (в)
ТМ фа ог ()
У круглодонну колбу поміщали РРА (1200 мг, 2,164 ммоль) і її нагрівали при 60"С, до неї додавали діетил-2-((б-метилпіридин-2-іл)уметилен)сукцинат (600 мг, 2,164 ммоль) протягом 1 год., а потім температуру повільно підвищували до 140"С протягом 2 год. і її нагрівали при 1407С протягом 1 год. Потім забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури. Потім реакційну суміш додавали до 20 мл води і нейтралізували насиченим розчином МанНсо»з, і потім суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (2 Х 100 мл), об'єднаний органічний шар промивали водою (1 Х 100 мл), висушували над безводним Ма»5Оа, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту.
Неочищений продукт очищували за допомогою Сотбрійавзп із застосуванням 4095 етилацетату- гексану як елюента з одержанням етил-6б-метил-4-оксо-4Н-хінолізин-2-карбоксилату (70 мг, 13,99).
Маса/заряд 232.
Стадія-3. Етил-3-бром-6-метил-4-оксо-4Н-хінолізин-2г-карбоксилат
Ге)
М / Вг фа ОЕ! (о)
Дану сполуку одержували за допомогою наступного способу бромування, як описано на стадії З прикладу 1 або стадії 4 прикладу 4.
Маса/заряд 310, 312.
Стадія-4. Етил-6-метил-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-карбоксилат о)
ТМ жор (о щі ()
Дану сполуку одержували за допомогою наступного способу здійснення реакції сполучення
Сузукі, що описаний на стадії 4 прикладу 1 або стадії 5 прикладу 4.
Маса/заряд 308.
Стадія-5. 6-Метил-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-карбонова кислота (в)
ТМ і оф он в)
До перемішуваного розчину етил-б-метил-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-карбоксилата (300 мг, 0,976 ммоль) у суміші ТНЕ:етанол:вода (15 мл) додавали Маон (78 мг, 1,952 ммоль)
Зо при кімнатній температурі і перемішували протягом 12 год. Розчинник видаляли з реакційної суміші при зниженому тиску, до залишку додавали воду і нейтралізували за допомогою 1 н. водного НСІ, ії суміш екстрагували етилацетатом (2 Х 100 мл), об'єднаний органічний шар промивали водою (1 Х 100 мл) висушували над безводним Ма»5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою Соптбрійазпй з одержанням б-метил-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2- карбонової кислоти (250 мг, вихід 92905).
Маса/заряд 280.
Стадія-6. 2-(Гідроксиметил)-6-метил-З-феніл-4Н-хінолізин-4-он оф он
До перемішуваного розчину б-метил-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-карбонової кислоти (250 мг, 0,895 ммоль) в ТНЕ (20 мл) додавали СОБІ (160 мг, 0,985 ммоль) і нагрівали при 5570 протягом 30 хвилин. До суспензії Мавна (135 мг, 3,58 ммоль) ц ТНЕ (20 мл) при 0"С краплями додавали одержану таким чином суміш і перемішували протягом 10 хвилин при 0"С. Потім реакційну суміш виливали в 10 мл насиченого розчину хлориду амонію і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім суміш екстрагували етилацетатом (З Х 50 мл), об'єднаний органічний шар промивали водою (1 Х 50 мл), висушували над безводним Ма»бОх, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту.
Неочищений продукт очищували за допомогою СотрШавзп з одержанням 2-(гідроксиметил)-6- метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (120 мг) з виходом 50,590.
Маса/заряд 266.
Приклад 7. 3-(3-Фторфеніл)-2-(1-гідроксиетил)-6б-метил-4Н-хінолізин-4-он
Е
6) 2 кофав он
До перемішуваного розчину 2-ацетил-3-(3-фторфеніл)-6б-метил-4Н-хінолізин-4-ону (1 г, 3,39 ммоль) в ЕЮН (25 мл) додавали МавВна (0,512 г, 13,55 ммоль) при кімнатній температурі і перемішували протягом 30 хвилин. Потім реакційну суміш гасили холодною водою і екстрагували етилацетатом (3 Х 50 мл), об'єднаний органічний шар промивали водою (1 Х 50 мл), висушували над безводним Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 3-(3-фторфеніл)-2-(1-гідроксиетил)-6б-метил-4Н-хінолізин-4-ону (950 мг) з виходом 9496.
Маса/заряд 298.
Приклад 8.
Наступні сполуки одержували із застосуванням процедури, що описана у прикладах 6 і 7, з відповідними змінами реагентів і умов реакції. 2-(Гідроксиметил)-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он
Маса/заряд 252. 7-Фтор-2-(1-гідроксиетил)-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он
Маса/заряд 284.
Зо Приклад 9. Одержання 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (сполука 1) о) в) са | са і зу Ку зфа
НМ | й: НМ " й
М М
Х-Ммн Х.Ммн
Перемішуваний розчин 2-(1-аміноетил)-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (300 мг, 1,136 ммоль) і 6- хлор-9Н-пурину (227 мг, 1,477 ммоль) у суміші етанол-вода (30 мл, 1:1) нагрівали при 1007"С протягом 20 год. Розчинник випарювали з реакційної суміші і одержаний таким чином залишок очищували за допомогою препаративної НРІС з одержанням рацемічного продукту, який додатково очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій. Енантіомер, що елююється першим на колонці СпВігаи! ІА, являє собою а (КТ-5,87), і енантіомер, що елююється другим на колонці Спіга! ІА, являє собою 15 (КТ-10,36).
Зо
Та: Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб) 6 8,87 (1, 9 - 61 Гу, 1Н), 8,38 (5, 2Н), 8,14 (а, 9 - 10,3 Гц, 2Н), 7,89-7,26 (т, 7Н), 7,21-6,91 (т, 2Н), 5,23 (т, 1Н), 1,33 (й, У - 7,0 Гц, ЗН).
Маса/заряд 383.
Приклад 10. Одержання 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-6-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (сполука 2) (6) і)
ТМ 2-гМ фа хх зЗфа
НМ | й НМ | й:
М М
Х.Мн У. мн
Перемішуваний розчин //2-(1-аміноетил)-6-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (300 мг, 1,078 ммоль) і б-хлор-9Н-пурину (217 мг, 1,401 ммоль) у суміші етанол-вода (30 мл, 1:1) і ТЕА (0,225 мл, 1,617 ммоль) нагрівали при 1007С протягом 20 год. Розчинник випарювали з реакційної суміші і одержаний таким чином залишок очищували за допомогою препаративної
НРГІС з одержанням рацемічного продукту, який додатково очищували за допомогою хіральної
НРІС з одержанням двох фракцій. Енантіомер, що елююється першим на колонці Спігаї! ІА, являє собою 2а (ЕТ-6,33), і енантіомер, що елююється другим на колонці Спіга! ІА, являє собою 265 (АТ-8,88). га: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 12,94 (5, 1Н), 8,14 (5, 2Н), 7,46 (т, 5Н), 7,38-7,30 (т, 1Н), 7,258, - 8,9 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 6,58 (а, У - 6,7 Гц, 1Н), 5,15 (т, 1Н), 2,80 (5, ЗН), 1,31 (а, 9 - 7,0 Гу, ЗН).
Маса/заряд 397.
Приклад 11.
Наступні сполуки одержували з застосуванням способу, що описаний у прикладах 9 і 10, з відповідними вихідними матеріалами/проміжними сполуками та у відповідних умовах реакції. 2-(1-(9Н-Пурин-6б-іл)аміно)етил)-7-метил-З3-феніл-4Н-хінолізин-4-он (сполука 3) о) 6) гм гм зу Яку зу
Нию | й: НМ | й:
М М
Х.-Ммн Х.-Ммн
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці Спіга! ІА, являє собою За (ЕТ-3,83), і енантіомер, що елююється другим на колонці Спіга! ІА, являє собою ЗБ (КТ-6,06).
За: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 12,87 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,14 (а, У - 8,6 Гц, ЗН), 7,75- 7,11 (т, 7Н), 6,99 (в, 1Н), 5,22 (т, 1Н), 2,91 (5, ЗН), 1,33 (й, У - 7,0 Гу, ЗН).
Маса/заряд 397.
Зо 4-Аміно-6-((1-(4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)летил)аміно)піримідин-5-карбонітрил (сполука 4) () о са | 2 і фа Ух фа
НМ | де НМ | з
Ме Мей
МН. МН»
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 4а (КТ-6,68), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 46 (КТ-9,17). да: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 8,87 (аа, 9 - 7,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,75-7,63 (т,
ЗН), 7,56-7,39 (т, 4Н), 7,39-7,29 (т, 1Н), 7,24 (5, 2Н), 7,11 (т, 1Н), 7,00 (5, 1Н), 5,07 (т, 1Н), 1,25 (а, 9 - 7,1 Гц, ЗН).
Маса/заряд 383. 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(3-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-он (сполука 5)
Е Е в) (в) 2-гТМ | 2 зе Ку зер
НМ М Нию М
Я 7 зх ИМ хх ИМ
М М
Х-МН Х-Ммн
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці Спіга! ІА, являє собою 5а (ЕТ-4,80), і енантіомер, що елююється другим на колонці Спіга! ІА, являє собою 556 (КТ-9,62).
Ба: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб6) 5 12,79 (5, 1Н), 8,88 (а, У - 7,4 Гц, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 8,14 (а, У - 10,6 Гц, 2Н), 7,63 (й, У - 68,9 Гу, 1Н), 7,56-7,36 (т, АН), 7,20 (т, 1Н), 7,121, У) - 7,0 Гц, 1Н), 7,04 (5, 1Н), 5,21 (т, 1Н), 1,35 (а, У - 6,7 Гц, ЗН).
Маса/заряд 401. 4-Аміно-6-((1-(3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрил (сполука 6)
Е Е
(в) в)
М 2-гТМ «Кк ах «зу
НМ | де НМ | де
Ме Мети
МН» МН».
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою ба (КТ-5,61), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 66Б (КТ-8,54). ба: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а46) 5 8,88 (й, у - 7,4 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,70 (1, у - 7,2 Гц, 2Н), 7,48 (а, у - 7,6 Гц, 2Н), 7,30-7,10 (т, 6Н), 7,02 (5, 1Н), 5,05 (9, У - 7,2 Гц, 1Н), 1,30 (а, У - 7,0 Гц,
ЗН).
Маса/заряд 401. 4-Аміно-6-((1-(б-метил-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл/етил)аміно)піримідин-5-карбонітрил (сполука 7) о (о)
ТМ і сх фа Ку фа
НМ. М
НМ | й | з мет а" МС
МН» МН»
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Зо Енантіомер, що елююється першим на колонці Спіга! ІА, являє собою 7а (ЕТ-7,27), і енантіомер,
що елююється другим на колонці Спіга! ІА, являє собою 756 (КТ-9,36). та: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 7,94 (5, 1Н), 7,59 (а, у - 7,0 Гц, 1Н), 7,40 (а, У - 5,7 Гц, 4Н), 7,32 (9, 9 - 8,5 Гц, 2Н), 7,24 (5, 1Н), 7,101, 9 - 7,68 Гу, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 6,61 (а, у - 6,7 Гц, 1Н), 4,99 (т, 1Н), 2,80 (5, ЗН), 1,24 (а, У - 7,1 Гц, ЗН).
Маса/заряд 397. 2-(1-(2-Аміно-9Н-пурин-6б-іл)аміно)етил)-б-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он (сполука 8) (в) в)
ТМ | 2-М зЗфа ах зе
НМ | Пер НН | Пера
М М
У Мн Х.МН
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою ва (КТ-4,82), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 86 (КТ-7,14). ва: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 12,13 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,64 (5, 2Н), 7,47 (У - 6,68 Гц,
ЗН), 7,35 (5, 1Н), 7,23 (9, У - 68,8 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 6,58 (т, 1Н), 5,45-5,39 (т, 2Н), 5,11 (т, 1Н), 2,80 (5, ЗН), 1,25 (9, У - 6,5 Гц, ЗН).
Маса/заряд 412. 2-(1-(2-Фтор-9Н-пурин-б-іл)аміно)етил)-б-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он (сполука 9) (в) в)
М М фа й фа
НМ. М Е НМ М Е г щей
М М
Х-МмН Х-Ммн
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 9а (КТ-9,10), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 96 (КТ-12,63). да: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) б 12,82 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,47- 7,25 (т, 5Н), 7,09 (т, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 6,60 (а, У - 6,7 Гц, 1Н), 5,01 (т, 1Н), 2,80 (5, ЗН), 1,36 (й, У - 6,7 Гц, ЗН).
Маса/заряд 415. 4-Аміно-6-((1-(3-(3-фторфеніл)-6-метил-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрил (сполука 10)
Е Е о 6)
М і 2-ТМ фа Кк фа
НМ | й НМ | й
М М
Мои Ме
Мне МН.
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 10а (КТ-7,67), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 105 (КТ-10,45).
Зо 1Тба: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б 7,94 (5, 1Н), 7,64 (а, У - 6,9 Гц, 1Н), 7,50-7,31 (т, ЗН), 7,28-7,09 (т, 5Н), 6,80 (5, 1Н), 6,63 (9, 9 - 6,7 Гц, 1Н), 4,98 (т, 1Н), 2,81 (5, ЗН), 1,28 (й, 9 - 7,0 Гц, ЗН).
Маса/заряд 415. 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(3-фторфеніл)-6-метил-4Н-хінолізин-4-он (сполука 11)
Е Е в) (в) 2 2-ТМ «фа КК фа
НМ. М НМ. М 7 7 ф хм
М М
Х.-мн Х-мн
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 11а (КТ-5,78), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 116 (КТ-8,61). 11а: "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-а6) б 12,66 (5, 1Н), 8,14 (а, У - 5,2 Гц, ЗН), 7,48 (4, У - 7,3 Гц, 1Н), 7,36 (5, 2Н), 7,28 (а, У - 8,7 Гу, 1Н), 7,13 (т, 2Н), 6,82 (5, 1Н), 6,61 (а, У - 6,6 Гц, 1Н), 5,14 (т, 1Н), 2,82 (5, ЗН), 1,33 (а, У - 6,7 Гц, ЗН).
Маса/заряд 415. 2-(1-(2-Аміно-9Н-пурин-6б-іл)аміно)етил)-3-(3-фторфеніл)-6-метил-4Н-хінолізин-4-он (сполука 12)
Е Е
6) о 2 | -ТМ зу хх фа
НМ. Мо 0МНо НМ. Мо Мне щи ший зх М хх М
М М
Х-МН У-МН
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАЇГ РАК ІА, являє собою 12а (КТ-8,62), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 125 (КТ-14,78). 12а: Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а46) 5 12,14 (5, 1Н), 7,70 (5, 2Н), 7,51 (д, У - 7,5 Гц, 1Н), 7,36 (в,
ЗН), 7,29-7,05 (т, ЗН), 6,83 (5, 1Н), 6,61 (а, У - 6,8 Гц, 1Н), 5,43 (5, 2Н), 5,09 (т, 1Н), 2,81 (5, ЗН), 1,26 (а, У - 6,7 Гу, ЗН).
Маса/заряд 430. 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он (сполука 13) о) (в)
Е ТМ | Е 2 «зу яку зу
НМ | й: НМ | й:
М М
Х-мН Х-Ммн
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 13За (КТ-4,40), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 1356 (КТ-6,12). 1За: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 8,80 (т, 1Н), 8,14 (й, 9 - 101 Гц, ЗН), 7,77 (т, 2Н), 7,63- 7,24 (т, 5Н), 7,14 (5, 1Н), 5,22 (т, 1Н), 1,33 (0, У - 7,0 Гу, ЗН).
Маса/заряд 401. 4-Аміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл/уетил)аміно)піримідин-5-карбонітрил
Зо (сполука 14)
(6) (в)
Е гм і Е 2-ТМ зЗефуук яку жара
НМ | де НМ | де
Ме Ме Я
МНо МН»
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 14а (КТ-5,89), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 1456 (КТ-8,38). 14а: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,80 (ай, 9 - 6,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,68 (а, 9 - 6,7 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,49-7,32 (т, 4Н), 7,25 (5, 2Н), 7,13 (9,9 - 3,1 Гц, 1Н), 5,06 (т, 1), 1,27 (а, У - 6,7 Гц, ЗН).
Маса/заряд 401. 2-(1-(2-Аміно-9Н-пурин-6б-іл)аміно)етил)-7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-он (сполука 15)
Е Е і) (в)
Е са й 2 фа Кк фа
НМ. Мо Мне НМ. Мо Мне
Ще Щи
М М
Х.Ммн Х-мн
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СпВігаї ІА, являє собою 15а (БЕТ-5,46), і енантіомер, що елююється другим на колонці Спіга! ІА, являє собою 156 (КТ-7,30). 15а: "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-аб) б 12,26-12,07 (т, 1Н), 8,82 (т, 1Н), 8,06-7,67 (т, ЗН), 7,67-7,30 (т, 4Н), 7,31-7,01 (т, 2Н), 5,39 (5, 2Н), 5,16 (т, 1Н), 1,23 (4, У - 3,9 Гц, ЗН).
Маса/заряд 434. 4-Аміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрил (сполука 16)
Е Е ів) (в) й а! | й -ТМ фа КК зе
НМ | де ню | де
МИ Ме и мно мно
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СпВігаї ІА, являє собою 1ба (БТ-5,00), і енантіомер, що елююється другим на колонці Спіга! ІА, являє собою 16р (КТ-6,53). ба: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,82 (т, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,72(а4,9 -6,7 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,58-7,00 (т, 7Н), 5,05 (т, 1Н), 1,31 (а, у - 7,0 Гц, ЗН).
Маса/заряд 419. 4-Аміно-6-((1-(3-(3,5-дифторфеніл)-6-метил-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)/етил)аміно)піримідин-5- карбонітрил (сполука 17)
Е Е
(в) (6)
СМ Е М Е
ХУ ще а й с
НМ. М НМ. М
Щ Щ
Мои МС
МН. МН»
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СпВігаї ІА, являє собою 17а (ЕТ-8,74), і енантіомер, що елююється другим на колонці Спіга! ІА, являє собою 17Б (ЕТ-11,42). 17а: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 7,93 (5, 1Н), 7,65 (а, У - 6,9 Гц, 1Н), 7,37 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,27 (9, У - 8,5 Гу, 2Н), 7,16 (т, 4Н), 6,82 (5, 1Н), 6,66 (т, 1Н), 4,98 (т, 1Н), 2,83 (5, ЗН), 1,30 (а, У - 6,5 Гц, ЗН).
Маса/заряд 433. 2-(1-(2-Аміно-9Н-пурин-6б-іл)аміно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-6-метил-4Н-хінолізин-4-он (сполука 18)
Е Е
6) 6)
Их! | Е М | Е
Ж их Ку ра
НМ. ОМ.О0МНо НМ. М. МН»
М М
Х-мн Х-Мн
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 18ва (КТ-8,00), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 185 (КТ-13,75).
Іва: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) б 12,18 (5, 1Н), 7,71 (5, 2Н), 7,29 (т, 5Н), 6,84 (5, 1Н), 6,64 (а, 9 - 6,8 Гц, 1Н), 5,49 (5, 2Н), 5,08 (т, 1Н), 2,83 (5, ЗН), 1,29 (й, У - 6,8 Гц, ЗН).
Маса/заряд 448. 4-Аміно-6-((1-(3-(3,4-дифторфеніл)-6-метил-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрил (сполука 19)
Е Е
Е Е о) 6)
М | ТМ фа Ку фа
НИ | де НМ | де
Ме Ме
Мне МНо
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СпВігаї ІА, являє собою 19а (ЕТ-8,41), і енантіомер, що елююється другим на колонці Спіга! ІА, являє собою 195 (КТ-12,91). 19а8: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 7,94 (5, 1Н), 7,64 (а, у - 7,0 Гц, 1Н), 7,44 (т, 2Н), 7,38- 7,32 (т, 1Н), 7,26 (5, ЗН), 7,15 (т, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 6,64 (т, 1Н), 5,03-4,84 (т, 1Н), 2,82 (5, ЗН), 1,30 (а, У - 7,0 Гу, ЗН).
Маса/заряд 433. 2-Аміно-4-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5-
карбонітрил (сполука 20)
Е Е
(в) і)
Е Е
2 | 20 і фа Ку фа во во
М М
МС МС
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАЇГ РАК ІА, являє собою 20а (КТ-6,19), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 205 (КТ-8,98). 2ба: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 8,84 (т, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,89 (т, 1Н), 7,77-7,59 (т, 2Н), 7,59-7,23 (т, ЗН), 7,19 (т, 2Н), 7,10 (5, 1Н), 6,52 (5, 1Н), 5,14-4,99 (т, 1Н), 1,25 (9, 9 - 7,0 Гц,
ЗН).
Маса/заряд 419. 2-Аміно-4-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)-6- метилпіримідин-5-карбонітрил (сполука 21)
Е Е
() (в)
Е Е
М ТМ зефра щу фа
НМ | пер» Нию | Пер»
М М
МИ Мои
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 21а (КТ-5,39), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 215 (КТ-8,61). 21а: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,84 (т, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,44-713 (т, ЗН), 7,10 (5, 1Н), 6,42 (5, 1Н), 5,17-4,95 (т, 1Н), 2,24 (5, ЗН), 1,27 (9,9 - 7,2 Гц, ЗН).
Маса/заряд 433. 4-Аміно-6-((1-(7-фтор-6-метил-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрил (сполука 22) (6) ()
Е ЗК / Е ек / зе щу еф
НМ М НМ. М щ ЩІ
Ме Ме
МНо МНо
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 22а (НТ-4,86), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 225 (КТ-5,63). 2гг2а: "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,12 (5, 1Н), 7,47 (т, 5Н), 7,18 (т 1Н), 7,10-6,96 (т, 1Н), 6,49 (5, 1Н), 5,66 (5, 2Н), 5,48 (5, 1Н), 5,18 (т, 1Н), 2,89 (й, 9 - 4,3 Гц, ЗН), 1,39 (а, У - 6,9 Гц,
ЗН).
Маса/заряд 415. 4-Аміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-6-метил-4-оксо-4Н-хінолізин-2-
Зо іл)уетил)аміно)піримідин-5-карбонітрил (сполука 23)
Е Е в) (в)
Е а / Е ем /
Ж и ах фан
НМ М НМ М
Ще Що
Ме Мел Я
МНо МН.
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 23За (КТ-5,72), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 2356 (КТ-6,87). 2За: "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,13 (5, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,38-7,14 (т, 2Н), 7,15- 6,96 (т, 2Н), 6,50 (5, 1Н), 5,67 (5, 2Н), 5,51 (5, 1Н), 5,16 (т, 1Н), 5,09-4,86 (т, 1Н), 2,90 (й, 9 - 4,3 Гц, ЗН), 1,40 (а, у - 7,0 Гу, ЗН).
Маса/заряд 433. 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-б6-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он (сполука 24) 6) (6) й М й М кофту КУ
І Ме Ма: Му
МН МН
Шев Ша
М. 2 М М. ам
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 24а (КТ-7,18), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 245 (КТ-9,17). г4а: "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,36 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,49 (т, 4Н), 7,16-7,01 (т, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 6,72-6,50 (т, 1Н), 6,18 (а, У - 9,9 Гц, 1Н), 5,33 (5, 1Н), 4,98 (т, 1Н), 2,89 (й, 9 - 4,3 Гц, ЗН), 1,44 (а, 0 - 7,1 Гу, ЗН).
Маса/заряд 415. (5)-2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрил (сполука 25) (6)
Е ек /
Ж Ж М СМ
НМ ин»
Ше ай
МН
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 12,76 (5, 1Н), 8,82 (да, У - 6,0, 2,5 Гц, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,91- 7,79 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,47 (І, у - 7,4 Гу, ЗН), 7,41-7,32 (т, 2Н), 7,10 (в, 1Н), 7,03-6,92 (т, 1Н), 6,56 (5, 2Н), 5,08 (т, 1Н), 1,20 (а, 9) - 71 Гу, ЗН).
Маса/заряд 416. (5)-2-аміно-4-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)/етил)аміно)піримідин-5- карбонітрил (сполука 26)
(в)
Е ем ! хх хе А во
М
Ме
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 8,83 (да, У - 61, 2,5 Гц, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,687 (да, 9 - 9,8, 5,7 Гц, 1Н), 7,72-7,57 (т, ЗН), 7,42 (т, АН), 7,09 (в, 1Н), 6,47 (рів, 1Н), 5,12 (т, 1Н), 1,23 (й, 9 - 6,68 Гу, ЗН).
Маса/заряд 401. (5)-2-аміно-4-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)-6-метилпіримідин-5- карбонітрил (сполука 27) (в)
Е рах /
ХУ хе А
НМ. М. 00МНо і
МС
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б 8,83 (ад, У - 6,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,85 (ай, У - 9,8, 5,8 Гц, 1Н), 7,61 (т, 2Н), 7,47 (т, 4Н), 7,41-7,27 (т, 2Н), 7,10 (5, 1Н), 6,36 (рів, 1Н), 5,10 (т, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 1,23 (а, 9 - 7,0 Гц, ЗН).
Маса/заряд 415. (5)-4-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл/уетил)аміно)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5- карбонітрил (сполука 28) (о)
Е. ра /
Ж хе А
НМ | й:
Мо ЯМ
У мн
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 5 12,76 (5, 1Н), 8,82 (да, У - 6,1, 2,5 Гц, 1Н), 8,204, - 3,1 Гу, 2Н), 7,80 (т, 1Н), 7,63-7,32 (т, 6Н), 7,29 (5, 1Н), 6,61 (а, У - 5,9 Гц, 1Н), 5,10 (т, 1Н), 1,39 (й, у - 6,9 Гу, ЗН).
Маса/заряд 425. (5)-4-аміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фтор-5-метилфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2- іл)уетил)аміно)піримідин-5-карбонітрил (сполука 29)
Е
(в)
Е М !
Кк хе У
Нию | й:
М
Мои
МН»
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 8,82 (да, У - 6,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,86 (аа, 9 - 9,8, 5,68 Гц, 1Н), 7,73-7,59 (т, 2Н), 7,31-7,24 (т, ЗН), 7,15 (5, 1Н), 7,05-6,95 (т, 1Н), 5,09 (т, 1Н), 2,35
(5, ЗН), 1,91 (9, У - 7,0 Гц, ЗН).
Маса/заряд 433. (5)-2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фтор-5-метилфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2- іл)уетил)аміно)піримідин-5-карбонітрил (сполука 30)
Е
(в)
Е рих / фа м
НМ | ера
М
Моя
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 8,82 (ад, У -6,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,87 (ай, У - 9,8, 5,7 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 7,01 (а, У - 9,9 Гц, 1Н), 6,93 (а, У - 6,68 Гц, 1Н), 6,57 (5, 2Н), 5,05 (т, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 1,24 (а, У - 6,8 Гц, ЗН).
Маса/заряд 448. (5)-4-аміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-(м-толіл)-4Н-хінолізин-2-іл)/етил)аміно)піримідин-5- карбонітрил (сполука 31) о
Е ем /
Кк щх А
НМ | й
М
Мей
МН»о "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 8,80 (да, 9 - 6,1, 2,5 Гц, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,83 (а49, У - 9,8, 5,68 Гц, 1), 7,67 (а, 0) - 6,9 Гц, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,31 (т, 4Н), 7,19-6,77 (т, ЗН), 5,09 (т, 1Н), 152,34 (5, ЗН), 1,36-1,21 (й, 9 - 6,7 Гц, ЗН).
Маса/заряд 415. (5)-2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-(м-толіл)-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрил (сполука 32) о
Е ем /
Кк хх и
НМ | ера
М
Мети
Мне
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б 8,81 (ад, У - 6,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,84 (ад, У - 9,8, 5,8 Гц, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,35 (в, 2Н), 7,30-7,00 (т, ЗН), 6,94 (0, 9 - 6,9 Гц, 1Н), 6,57 (5, 2Н), 6,11 (Б5, 2Н), 5,22- 4,94 (т, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 1,26 (а, У - 6,8, ЗН).
Маса/заряд 430. (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он (сполука 33)
Е ЗК / ще о ЩІ Мах
МН
Ша
Ше ай
МН».
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а46) б 12,19 (5, 1Н), 8,80 (аа, У - 6,1, 2,5 Гц, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,83- 7,66 (т, ЗН), 7,64-7,31 (т, 5Н), 7,13 (5, 1Н), 5,43 (5, 2Н), 5,19 (т, 1Н), 1,33 (9, у - 6,7 Гц, ЗН).
Маса/заряд 416. (5)-4-аміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-(3-«'трифторметокси)феніл)-4Н-хінолізин-2- іл)уетил)аміно)піримідин-5-карбонітрил (сполука 34) в)
Е о ОМ нм ун»
М. Ам
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,83 (да, У - 6,0, 2,4 Гц, 1Н), 8,00-7,81 (т, 2Н), 7,76 (й, 9 - 6,7 Гц, 1), 7,71-7,56 (т, 2Н), 7,56-7,34 (т, ЗН), 7,28 (в, 2Н), 7,17 (5, 1Н), 5,01 (т, 1Н), 1,32 (0, 9 - 7,0 Гц, ЗН).
Маса/заряд 485. (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-3-(3-«'трифторметокси)феніл)-4Н- хінолізин-4-он (сполука 35) о
Е хе хе А
НМ М МН.
Ще
АМ
М
Х-Мн
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,84 (аа, У - 6,0, 2,5 Гц, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,98-7,50 (т, 5Н), 7,40 (9, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 5,43 (5, 2Н), 5,13 (т, 1Н), 1,26 (а, У - 6,8 Гц, ЗН).
Маса/заряд 500. (5)-4-аміно-6-((1-(7-фтор-3-(4-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрил (сполука 36)
Е
(о)
Е. ран / фа м
НМ | й:
М
МИ
"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 8,81 (да, 9 - 6,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,84 (да, У - 9,8, 5,8 Гц, 1Н), 7,71 (4,9 - 6,7 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,47 (5, 2Н), 7,27 (І. У - 68,2 Гц, ЗН), 7,14 (5, 1Н), 5,77 (5,1Н), 5,03 (4,94 -6,9 Гц, 1Н), 1,30 (а, 9 - 7,1 Гу, ЗН).
Маса/заряд 419. (5)-2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-3-(4-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-
Б-карбонітрил (сполука 37)
Е в)
Е ем /
Кк Кк А
НМ | бер»
М
МИ мно
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 8,82 (9, У - 5,7 Гц, 1Н), 7,85 (да, У - 9,6, 5,7 Гц, 1Н), 7,62 (й, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,29 (І, у - 8,8 Гц, 2Н), 7,10 (5, 1Н), 7,00 (а, 9 - 7,0 Гц, 1Н), 6,57 (5, 2Н), 5,10-5,02 (т, 1Н), 1,19 (а, У - 6,68 Гц, ЗН).
Маса/заряд 434. (5)-2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)- 7-фтор-3-(4-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-он (сполука 38)
Е
(в)
Е М / ще Ж А
НМ | й: ака
Х-Мн "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) б 12,95 (5, 1Н), 8,93-8,51 (т, 1Н), 8,34-8,02 (т, 4Н), 7,77 (5, 1Н), 7,57 (У - 8,5 Гу, 1Н), 7,31 (У - 8,7 Гц, 2Н), 7,16 (5, 1Н), 5,19 (т, 1Н), 1,35 (а, У - 7,4 Гц,
ЗН).
Маса/заряд 419. (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-3-(4-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-он (сполука 39)
Е
(в)
Е ра / хе хе А
НМ | ера
ЯМ
М
У-мн
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 12,13 (5, 1Н), 8,81 (да, У - 6,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,80--7,64 (т, ЗН), 7,57 (т, 1Н), 7,34 (5, 2Н), 7,14 (5, 1Н), 5,48 (5, 2Н), 5,17 (т, 1Н), 1,27 (9, У - 7,0 Гц, ЗН).
Маса/заряд 434. (5)-7-фтор-2-(1-(5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іллуаміно)етил)-3-феніл-4Н-хінолізин-4- он (сполука 40) (о)
Е ем
Кк хе а
НМ | й:
Е а
Х МН
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 11,43 (5, 1Н), 8,81 (да, 9 - 6,0, 2,5 Гц, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,79 (а9, У - 9,8, 5,8 Гц, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,48 (І, у - 7,4 Гц, 2Н), 7,39 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,22 (5, 1Н),
7,18 (а,9 - 6,6 Гц, 1Н), 7,10 (а, - 2,6 Гу, 1Н), 5,20 (д, У - 7,0 Гу, 1Н), 1,34 (а, У - 7,0 Гц, ЗН).
Маса/заряд 418. 4-Аміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)/пропіл)аміно)піримідин-5-карбонітрил (сполука 41) в) (в)
Е а аа фа а фа
НМ | те НМ | Те
МС МС
Мне Мне
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 41а (КТ-3,74), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАЇ РАК ІА, являє собою 416 (КТ-4.31). 41а: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 8,81 (да, 2 - 6,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,80 (да, У - 9,8, 5,68 Гц, 1Н), 7,66-7,55 (т, 2Н), 7,41 (т, 4Н), 7,25 (5, 2Н), 7,14 (5, 1Н), 5,00-4,88 (т, 1Н), 1,86 (т, 1Н), 1,56 (т, 1Н), 0,68 (ї, У - 7,2 Гц, ЗН).
Маса/заряд 415. 2,4-Діаміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)пропіл)аміно)піримідин-5- карбонітрил (сполука 42) () (в)
Е ах ! Е ах / фа Ку ра
НМ М. Мне НМ Мо 0МНо в і
Мет Я Ме
МНь Мне
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 42а (КТ-7,29), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 425 (КТ-10,08). 4га: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) 5 8,82 (аа, У - 6,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,81 (ад, У - 9,8, 5,7 Гц, 1Н), 7,715-7,48 (т, ЗН), 7,48-7,19 (т, 2Н), 7,11 (5, 1Н), 6,88 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,56 (5, 2Н), 5,01-4,87 (т, 1Н), 1,86-1,64 (т, 1Н), 1,63-1,37 (т, 1Н), 0,64 (ї, У - 7,2 Гц, ЗН).
Маса/заряд 430. 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)пропіл)-7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он (сполука 43) (в) (в)
Е ах / Е ах / фа Ку фа
НМ. М НМ. М -
Ще Ще
М М
ХУ мн Х.Мн
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці Спіга! РАК ІА, являє собою 4За (КТ-3,95), і енантіомер, що елююється другим на колонці Спіга! РАК ІА, являє собою 4356 (КТ-5,56). 4За: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,81 (аа, у - 6,1, 2,4 Гц, 1Н), 8,13 (5, 2Н), 7,75 (5, 1Н),
Зо 7,57 (а,9 - 7,4 Гу, 1Н), 7,49 (1, 9 - 7,4 Гу, ЗН), 7,40 (а, У - 7,7 Гц, 1Н), 7,17 (5, 1Н), 5,11 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 1,63 (т, 1Н), 0,71 (ї, У - 7,3 Гц, ЗН).
Маса/заряд 415. 4-Аміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)пропіл)аміно)піримідин-5-
карбонітрил (сполука 44)
Е Е
() 6)
Е ЗК / Е М / фа к- фа ню М Нию М з з
МС МС
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 44а (КТ-6,05), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 445 (КТ-8,86). 44а: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 8,82 (да, 9 - 6,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,82 (аа, У - 9,8, 5,68 Гу, 1Н), 7,63 (т, 2Н), 7,49 (а, У - 7,4 Гц, 1Н), 7,37-7,11 (т, 5Н), 4,92 (т, 1Н), 1,88 (т, 1Н), 1,59 (т, 1Н), 0,70 (її, У - 7,3 Гц, ЗН).
Маса/заряд 433. 2,4-Діаміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)пропіл)аміно)піримідин-5- карбонітрил (сполука 45)
Е Е о) (е)
Е сивих і й ТМ фа Ка зЗефа
Нию М МН. НМ М МН». і і
Ме Ме
МНо МН»о
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАЇГ РАК ІА, являє собою 45а (МКТ-6,80), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 4556 (КТ-10,24). 4Ба:"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б 8,84 (да, У -6,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,83 (да, У - 9,8, 5,7 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,53 (д, У - 7,4 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 6,92 (0, у - 7,5 Гу, 1Н), 6,58 (5, 2Н), 4,90 (т, 1Н), 1,82-1,73 (т, 1Н), 1,50 (т, 1Н), 0,66 (ї, У - 7,2 Гц, ЗН).
Маса/заряд 448. 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)пропіл)-7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-он (сполука 46)
Е Е
) (в)
Е ах | Е ак / ки, Ку заефа
Нию М НМ М з з
АМ АМ
М М
Х.Мн У МН
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СпВігаї ІА, являє собою 4ба (ЕТ-4,03), і енантіомер, що елююється другим на колонці Спіга! ІА, являє собою 4656 (КТ-5,73). 4ба: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 8,82 (да, 9 - 6,0, 2,4 Гц, 1Н), 8,14 (а, У - 12,8 Гц, ЗН), 7,77 (5, 1Н), 7,66-7,49 (т, 2Н), 7,44-7,11 (т, ЗН), 5,09 (т, 1Н), 1,98-1,84 (т, 1Н), 1,73-1,59 (т, 1Н), 0,74 (1, 9 - 7,3 Гц, ЗН).
Маса/заряд 433.
2-(1-(2-Аміно-9Н-пурин-6б-іл)аміно)пропіл)- 7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-он (сполука 47)
Е Е
(в) і) й ТМ | й 2 фа КК» фа
НМ М. АМН»о НМ. М. 0ОМНо
ЩЯ Ще
М М
Х.Ммн Х.Ммн
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці их СейПшіобзе-1, являє собою 47а (КТ-5,61), і енантіомер, що елююється другим на колонці І их СеїЇЇшміозе-1, являє собою 476 (КТ-7,87). 47а: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 12,14 (5, 1Н), 8,83 (99, У - 5,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,83--7,49 (т,
БН), 7,31-7,09 (т, 2Н), 5,41 (5, 2Н), 5,03 (т, 1Н), 1,683 (т, 1Н), 1,57 (т, 1Н), 0,71 (ї, У - 7,2 Гц, ЗН).
Маса/заряд 448. (5)-4-аміно-6-((1-(3-(3,5-дифторфеніл)-7-фтор-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-
Б-карбонітрил (сполука 48)
Е
(в) а / Е ж хе М
НИ | й:
М
МИ
МН» "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,84 (ай, у - 6,1, 2,5 Гц, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,88 (да, У - 9,8, 5,7 Гц, 1Н), 7,78-7,62 (т, ЗН), 7,33-7,15 (т, 2Н), 5,05 (9, У - 6,9 Гу, 1Н), 1,34 (а, У - 7,0 Гц, ЗН).
Маса/заряд 437. (5)-2,4-діаміно-6-((1-(3-(3,5-дифторфеніл)-7-фтор-4-оксо-4Н-хінолізин-2- іл)уетил)аміно)піримідин-5-карбонітрил (сполука 49)
Е
(в)
Е
СМ Е хе хе У
НМ | бере
М
Ме И
Мне
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,85 (аа, У - 5,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,90 (да, У - 9,8, 5,8 Гц, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,30-7,19 (т, 2Н), 7,16-6,96 (т, 2Н), 6,67 (5, 1Н), 5,02 (9, У - 6,9 Гу, 1Н), 1,25 (а, у - 71 Гц, ЗН).
Маса/заряд 452. (5)-2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-7-фтор-4Н-хінолізин-4-он (сполука
Е і)
Е
СМ Е щК хе А
НМ | й:
АМ
М
У-Мн
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 12,97 (5, 1Н), 8,83 (а, 9 - 6,0 Гц, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 8,13 (т, 2Н), 7,86-7,77 (т, 1Н), 7,66-7,58 (т, 1Н), 7,28 (т, ЗН), 7,19 (5, 1Н), 5,20 (т, 1Н), 1,38 (а, У - 6,9 Гц,
ЗН).
Маса/заряд 437. (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-7-фтор-4Н-хінолізин-4-он (сполука 51)
Е
(в)
Е
М | Е
Що ще а
НМ " бер
АМ
М
Х-Мн
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 12,17 (5, 1Н), 8,84 (да, У - 6,1, 2,4 Гц, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 7,88- 7,718 (т, 1Н), 7,72 (5, 2Н), 7,63 (ад, 9 - 10,1, 7,6 Гу, 1Н), 7,23 (т, ЗН), 5,14 (т, 1Н), 1,31 (й, у - 7,0 Гц, ЗН).
Маса/заряд 452. (5)-7-фтор-3-феніл-2-(1-(тіазоло|5,4-4|піримідин-7-іламіно)етил)-4Н-хінолізин-4-он (сполука
Бг) (6)
Е М / хе ще а
НМ | й:
АМ
М
Хв "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 9,31 (5, 1Н), 8,85-8,77 (т, 2Н), 8,35 (5, 1Н), 7,78 (ай, У - 9,8, 5,68 Гц, 1Н), 7,57 (т, 2Н), 7,49 (І, у) - 7,3 Гц, 2Н), 7,40 (й, 9 - 7,5 Гц, 1Н), 7,17 (5, 1Н), 5,25(4,5 71 Гц, 1Н), 1,39 (а, У - 7,1 Гц, ЗН).
Маса/заряд 418. (5)-2-аміно-4-хлор-6-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрил (сполука 53)
в)
Е рак / хх Ж а
НМ | бере
М
Ме
СІ
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,84 (аа, 9 - 6,1, 2,5 Гц, 1Н), 7,99-7,86 (т, 2Н), 7,68-7,58 (т, 2Н), 7,46 (ї, У - 7,4 Гц, 2Н), 7,38-7,32 (т, 1Н), 7,09 (в, 1Н), 6,96 (5, 1Н), 5,77 (5, 1Н), 5,11 (д, 9 - 7,0 Гу, 1Н), 1,23 (а, У - 7,0 Гц, ЗН).
Маса/заряд 435, 437. (5)-7-фтор-3-феніл-2-(1-(піридоЇЗ,2-4|піримідин-4-іламіно)етил)-4Н-хінолізин-4-он (сполука 54) (е)
Е ЗМ / що о А
НМ М в:
М Ж хо "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,95-8,75 (т, ЗН), 8,44 (5, 1Н), 8,12 (да, У - 8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,86 (да, У - 8,5,4,3 Гц, 1Н), 7,77 (да, У - 9,8, 5,8 Гц, 1Н), 7,62-7,36 (т, 5Н), 7,22 (5, 1Н), 5,28 (д, У - 7,0 Гц, 1Н), 1,44 (а, У - 7,0 Гу, ЗН).
Маса/заряд 412.
Приклад 12. Одержання (5)-4-аміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2- іл)уетил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу (сполуки 14а).
До перемішуваного розчину (5)-2-(1-аміноетил)-7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (7,0 г, 24,80 ммоль) і 4-аміно-б6-хлорпіримідин-5-карбонітрилу (3,83 г, 24,80 ммоль) в ЮМЕ (75 мл) додавали ОІРЕА (6,50 мл, 37,2 ммоль) при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш нагрівали при 807"С протягом 8 год. Реакційну суміш виливали у воду з льодом і осаджену тверду речовину фільтрували і висушували під високим вакуумом. Потім тверду речовину розчиняли в етилацетаті (500 мл) і утворений таким чином розчин повільно концентрували на роторному випарювачі, поки об'єм, що залишився в колбі, не становив 100 мл. Утворену в колбі тверду речовину фільтрували і висушували під високим вакуумом з одержанням 6,4 г (5)-4- аміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу.
Продукт також виділяли з фільтрату шляхом його концентрування і очистки залишку за допомогою флеш-хроматографії і наступної кристалізації із застосуванням етилацетату.
Об'єднаний вихід (5)-4-аміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2- іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу (сполуки 14а) становив 7,4 г (74,5965).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 8,80 (аа, у - 6,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,68 (й,
У - 6,7 Гу, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,49-7,32 (т, 4Н), 7,25 (5, 2Н), 7,13 (9,9 - 3,1 Гц, 1Н), 5,06 (т, 1Н),
Коо) 1,27 (а, 9 - 6,7 Гу, ЗН).
Маса/заряд 401.
Приклад 13. 2-((4-Аміно-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)уметил)-6-метил-3-феніл-4Н- хінолізин-4-он (сполука 55)
і)
ТМ фа
М
М М ї / У -М
НОМ
Перемішуваний розчин /2-(гідроксиметил)-6-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (100 мг, 0,377 ммоль) і ТЕА (0,105 мл, 0,754 ммоль) в ОСМ охолоджували до 0"С, потім до нього додавали Меб5О2СіІ (0,044 мл, 0,565 ммоль) і перемішували при 0"С протягом 30 хвилин.
Реакційну суміш гасили холодною водою і екстрагували за допомогою ОСМ (2 Х 25 мл), об'єднаний органічний шар промивали водою (2 Х 25 мл), висушували над безводним Ма»бОх, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку. Залишок розчиняли в ОМЕ (5 мл) і до нього додавали С52СОз (184 мг, 0,565 ммоль) і 1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4- амін (61,1 мг, 0,452 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали при 85"С протягом 2 год., а потім її концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Потім неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІС з одержанням 2-((4-аміно-1 Н- піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)уметил)-6-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (сполуки 55) з виходом 2490.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,28 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 7,44-7,29 (т, 7Н), 7,01 (т, 2Н), 6,50 (а, У - 6,7 Гц, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 5,41 (5, 2Н), 2,99 (5, ЗН).
Маса/заряд 383.
Приклад 14.
Наступні сполуки одержували із застосуванням способу, що описаний вище у прикладі 13, з відповідними вихідними матеріалами/проміжними сполуками та у відповідних умовах реакції. 2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он (сполука 56) о)
ТМ кофан сут
ОО
-к
НМ
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 8,95 (т, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,51-7,35 (т, 6Н), 7,27 (5, 2Н), 7,19 (т, 1Н), 6,28 (5, 1Н), 5,23 (5, 2Н).
Маса/заряд 369. 2-(1-(4-Аміно-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-3-(3-фторфеніл)-6-метил-4Н-хінолізин-4- он (сполука 57)
Е Е
Ге) |в) 2 М зр М; фак
М /М М 7 М М "У т ДК
НОМ НМ
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СпВігаї ІА, являє собою 57а (ЕТ-4,37), і
Зо енантіомер, що елююється другим на колонці Спіга! ІА, являє собою 57р (КТ-6,63).
Б57а: "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 8,29 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,40 (а, У - 7,5 Гц, 1Н), 7,19 (9,9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,15-7,08 (т, 2Н), 7,07-6,95 (т, 2Н), 6,56 (5, 1Н), 6,47 (т, 1Н), 6,04 (д, у - 7,1 Гу, 1Н), 5,59 (5, 2Н), 2,97 (5, ЗН), 1,81 (й, У - 7,1 Гц, ЗН).
Маса/заряд 415.
Приклад 15. ІМ-(3-(4-аміно-1-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)-1 Н- піразоло!|3,4-д|піримідин-3-іл)-5-фторфеніл)метансульфонамід (сполука 58) 9) (о) й М і Е М кофту А фак
М М
М" М й М х // У м // У
Е Е
НМ НОМ
МНЗОСН» МНЗО»СНн»з
До перемішуваного розчину 7-фтор-2-(1-гідроксиетил)-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (0,450 г, 1,588 ммоль), З-йод-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-4-аміну (0,415 г, 1,588 ммоль) і трифенілфосфіну (0,625 г, 2,383 ммоль) у ТНнЕ (15 мл) краплями додавали діізопропілазодикарбоксилат (0,463 мл, 2,383 ммоль) при 45"С. Одержану в результаті суміш перемішували при 45"С протягом 26 год. Реакційну суміш гасили водою, екстрагували етилацетатом (3 Х 50 мл), об'єднаний органічний шар висушували над Маг5О54, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії із застосуванням 7095 етилацетату- гексану як елюента з одержанням 2-(1-(4-аміно-3-йод-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7- фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону (0,430 г, вихід 51,490).
Перемішувану суміш /2-(1-(4-аміно-3-йод-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3- феніл-4Н-хінолізин-4-ону (0,350 г, 0,665 ммоль), М-(3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- диоксаборолан-2-іл)уфенілуметансульфонаміду (0,524 г, 1,663 ммоль), МагбОз (0,998 мл, 1,995 ммоль), Расі»г(аррі) (0,073 г, 0,100 ммоль) і ОМЕ (З мл) нагрівали при 1207С протягом 4 год. Потім реакційну суміш виливали у воду, осаджений твердий продукт фільтрували, висушували і очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії із застосуванням 8090 етилацетату-гексану як елюента з одержанням М-(3-(4-аміно-1-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4|Н- хінолізин-2-іл)етил)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-3-іл)-5-фторфеніл)метансульфонаміду (сполуки 58) у вигляді рацемату з виходом 6495.
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАГРАК ІА, являє собою 58ва (КТ-5,26), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 585 (КТ-6,67).
Зо 5ва: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 8,84 (ай, У - 6,0, 2,4 Гц, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,92 (ай, У - 9,8, 5,68 Гу, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,60-7,19 (т, 7Н), 7,09 (да, У - 10,8, 2,2 Гц, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 6,03 (4, у - 7,0 Гу, 1Н), 3,11 (5, ЗН), 1,74 (а, У) - 7,1 Гц, ЗН).
Маса/заряд 588.
Приклад 16.
Наступні сполуки одержували із застосуванням способу, що описаний у прикладі 15, з відповідними вихідними матеріалами/проміжними сполуками і у відповідних умовах реакції. 2-(1-(4-Аміно-3-(3-фтор-5-гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3- феніл-4Н-хінолізин-4-он (сполука 59)
о)
Е ем / оф
М
М М х// У д-М
Р НМ он
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 10,23 (5, 1Н), 8,84 (да, 2 - 6,1, 2,4 Гц, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,93 (а9, У - 9,8, 5,68 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,42 (т, 5Н), 6,98 (й, У - 7,2 Гц, 2Н), 6,89 (5, 1Н), 6,69 (т, 1Н), 6,02 (9, У - 7,4 Гц, 1Н), 1,74 (а, 2 - 7,1 Гу, ЗН).
Маса/заряд 511. 2-(1-(4-Аміно-3-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3- феніл-4Н-хінолізин-4-он (сполука 60) 6)
Е ем / фа
М
М М
4/5 д-- М
Е ном но
ІН ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-а6) б 10,24 (5, 1Н), 8,82 (449, 9 - 5,9, 2,5 Гц, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,94 (а9, У - 9,8, 5,68 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,48 (т, 7Н), 7,41-7,32 (т, 2Н), 7,12 (1, у) - 8,7 Гц, 1Н), 6,90 (5, 1Н), 5,99 (д, У - 6,8 Гц, 1Н), 1,72 (а, У - 7,1 Гу, ЗН).
Маса/заряд 511. 2-(1-(4-Аміно-3-(4-фтор-3-гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3- феніл-4Н-хінолізин-4-он (сполука 61) (в)
Е. ем / оф
М
М М
У
-Як
НЬМ он "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 8,83 (да, 9 - 5,9, 2,4 Гц, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,91 (аа, У - 9,8, 5,68 Гц, 1Н), 7,76-7,24 (т, 8Н), 7,13 (т, 1Н), 6,90 (в, 1Н), 6,01 (д, У - 7,0 Гц, 1Н), 1,73(а,9 - 7,1 Гу,
ЗН).
Маса/заряд 511. 2-(1-(4-Аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3-феніл-4Н- хінолізин-4-он (сполука 62) 5О0
()
Е ем / кофа
М
М М х // З
М
НЬМ он
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 9,77 (5, 1Н), 8,84 (а, у) - 5,8 Гц, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,91 (аа, 9 - 9,8, 5,8 Гц, 1Н), 7,80-7,25 (т, 7Н), 7,15 (ад, 9 - 10,4 Гц, 2Н), 6,91 (а, 9-91 Гц, 2Н), 6,02 (д, у - 7,0 Гу, 1Н), 5,77 (5, 2Н), 1,75 (а, У - 7,0 Гц, ЗН).
Маса/заряд 493. 2-(1-(4-Аміно-5-(3-фтор-5-гідроксифеніл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)етил)-7-фтор-3- феніл-4Н-хінолізин-4-он (сполука 63) (в)
Е М / кра
М
М
/ У -М
Но НМ
Е
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 10,09 (а, У - 0,9 Гц, 1Н), 8,84 (да, У - 6,0, 2,5 Гц, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,86 (ай, У - 9,6, 5,68 Гц, 1Н), 7,75-7,51 (т, 2Н), 7,44 (в, 4Н), 7,37 (0,9 - 8,0 Гу, 1Н), 6,81 (т, 1Н), 6,76 (9,9 - 2,3 Гц, 2Н), 6,55 (т, 1Н), 6,24 (5, 2Н), 5,88 (а, у - 7,1 Гу, 1Н), 1,66 (а, у - 7,2 Гц,
ЗН).
Маса/заряд 510. 2-(1-(4-Аміно-3-(6-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3- феніл-4Н-хінолізин-4-он (сполука 64) (в) (в) й ТМ і й 2-ТМ фа ях фа
М М
М М М М
З ху З п -М п -М / Нм /»/, НМ у М у М -0 -0
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою б4а (КТ-5,03), і енантіомер, що елююється другим на колонці СНІКАГ РАК ІА, являє собою 645 (КТ-7,28). б4а: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 8,82 (аа, У - 5,9, 2,5 Гц, 1Н), 8,50 (й, У - 2,4 Гц, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 8,03 (49, У - 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,95 (аа, у - 9,8, 5,68 Гц, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,44 (т, 7Н), 7,00 (94,9 - 8,6 Гц, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 6,02 (д, У - 6,9 Гу, 1Н), 3,95 (5, ЗН), 1,73 (й, У - 7,1 Гц, ЗН).
Маса/заряд 508. 2-(1-(4-Аміно-3-(2-оксоіндолін-5-іл)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3-феніл- 4Н-хінолізин-4-он (сполука 65)
і)
Е М / фан
М
М М ї / 9 -М
НМ
ОМ
Н
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б 10,60 (5, 1Н), 8,83 (а, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,92 (49, У - 9,68, 5,8 Гц, 2Н), 7,65-7,57 (т, ЗН), 7,53 (й, у) - 8,1 Гц, 1Н), 7,49-7,37 (т, 5Н), 7,00 (а, У - 8,0 Гу, 1Н), 6,92 (5, 1Н), 6,01 (д, У - 7,0 Гц, 1Н), 3,60 (5, 2Н), 1,73 (а, 9 - 7,1 Гу, ЗН).
Маса/заряд 532. (5)-2-(1-(4-аміно-3-(б-гідроксипіридин-З3-іл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)- 7-фтор-3- феніл-4Н-хінолізин-4-он (сполука 66) (в)
Е М / хе ж М
М
М М х // З ну --М
ХМ й НМ
М щі)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 11,87 (5, 1Н), 8,85-8,81 (т, 1Н), 8,13 (в, 1Н), 7,93 (ай, У - 9,9, 5,68 Гц, 1Н), 7,81 (аа, у - 9,5, 2,6 Гц, 1Н), 7,66-7,58 (т, 2Н), 7,52-7,35 (т, 5Н), 6,88 (5, 1Н), 6,49 (4,9 -9,5 Гц, 1Н), 5,98 (д, У - 7,1 Гц, 1Н), 1,71 (а, У - 7,1 Гц, ЗН).
Маса/заряд 494.
М-(5-(4-аміно-1-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-3-іл)-2-метоксипіридин-3-іл)уметансульфонамід (сполука 67) (о) (в)
Е ак / Е ак / фа МУ фа
М М
М М М М х / З х // З п -М шо --М
М М
(в) (о)
Х Х
Рацемічний продукт очищували за допомогою хіральної НРІ С з одержанням двох фракцій.
Енантіомер, що елююється першим на колонці Спіга! РАК ІЮ, являє собою 67а (КТ-4,04), і енантіомер, що елююється другим на колонці Спіга! РАК ІС, являє собою 6756 (КТ-4,75). б7а: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 8,83 (да, У - 6,0, 2,4 Гц, 1), 8,27 (0,9 - 2,1 Гц, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,95-7,87 (т, 2Н), 7,63 (т, 1Н), 7,53-7,35 (т, 5Н), 6,95 (5, 1Н), 6,02 (ад, У - 7,1 Гц, 1Н), 4,00 (5, ЗН), 3,08 (5, ЗН), 1,75 (9, 9 - 7,1 Гу, ЗН).
Маса/заряд 601. (5)-М-(5-(4-аміно-1-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)-1 Н-піразолої3,4- а|піримідин-3-іл)-2-гідроксипіридин-3-ілуметансульфонамід (сполука 68)
(в)
Е ем / і Ж а
М
М М ї // У пня --М
МеозЗнМ Х / НОМ
М щі) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б 12,29 (5, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,85-8,81 (т, 1Н), 8,14 (в, 1Н), 7,89-7,85 (т, 1Н), 7,69-7,61 (т, 2Н), 7,51-7,36 (т, 5Н), 6,92 (а, У - 9,5 Гу, 1Н), 5,99 (4, У - 7,1 Гц, 1Н), 3,14 (5, ЗН), 1,72 (а, 9) - 7,1 Гц, ЗН).
Маса/заряд 587. 2-(1-(4-Аміно-3-(3-фтор-5-(гідроксиметил)феніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7- фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-он (сполука 69) о
Е ак / фан
М
М М
У д-М
НМ но 2
Е
"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,83 (9, у - 5,7 Гц, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,93 (ай, У - 9,9, 5,8 Гц, 1Н), 7,86-7,32 (т, 8Н), 7,27 (а, У - 9,8 Гу, 1Н), 6,89 (5, 1Н), 6,03 (д, У - 7,1 Гц, 1Н), 5,47 (5, 1Н), 4,64 (5, 2Н), 1,74 (0,9. - 7,1 Гу, ЗН).
Маса/заряд 525.
Приклад 17. Ідентифікація інгібіторів РІЗК
А) Клітинний аналіз для РІЗКа і РІЗКВ
Інгібування активності РІЗК оцінювали із застосуванням клітинного аналізу. Клітинну лінію
МОА-МВ-453, що містить мутацію, яка приводить до активації РІЗКа, і клітини 786-О, що мають конститутивну експресію РІЗКВ, застосовували для проведення аналізу інгібування РіІЗКа і
РІЗКВ, відповідно. Клітини висівали в 9б-лунковий планшет з прозорим дном при щільності 40000 клітин/лунку і інкубували протягом ночі при 37"С і 595 СО». Потім до клітин додавали повне середовище і обробляли сполуками протягом 1 год. при 37"С і 595 СО». Для оцінювання впливу обробки сполуками на активність РІЗК здійснювали клітинний аналіз АІрпабсгеепФ
ЗигегігетФ (Регкіп-ЕІтег, Уолтем, Масачусетсе, США) відповідно до інструкції виробника.
Середовище для культивування клітин видаляли і клітини двічі промивали за допомогою РВ5.
Клітини лізували за допомогою 20 мкл 2Х лізуючого буфера за температури навколишнього середовища протягом 10 хв. У 384-лунковий планшет Ргохіріаїе (Регкіп ЕІптег І Пе Зсіепсе, США) додавали 5 мкл акцепторних гранул. У 384-лунковий планшет Ргохіріа(ге додавали 4 мкл лізату.
Через 2 год. інкубації за температури навколишнього середовища додавали 2 мкл донорних гранул, що покриті стрептавідином. Відносні одиниці люциферази вимірювали на зчитувальному пристрої для мікропланшетів РПегазіаг (ВМО Іаріесп, Німеччина) при 520-
Зо 620 нм. Інгібування РІЗК за допомогою сполук розраховували, як вказано нижче:
КіОІсполуки- КД контрольного лізуючого пуфера. .
Зо інгібування 8 РОЮ; я нення каяття 2 100
ВЕ контрольних клітин ВІЇ контрольного лізноуючого вуУуфера
В) Клітинний аналіз для РІЗКУ
Клітини Кам 264.7 витримували у ОМЕМ (Зідта) із додаванням 1095 фетальної сироватки бика (термоінактивованої) (ЕВ5, 5Зідта), 100 од. пеніциліну/мл і 100 мкг/мл стрептоміцину та інкубували при 37"С і 595 СО». Клітини збирали шляхом відокремлення від субстрату за допомогою трипсину-ЕОТА, центрифугували і повторно суспендували у повному середовищі.
Клітини висівали при щільності 40000 клітин/лунку в повному середовищі (100 мкл/лунку) в 96- лункові планшети з прозорим дном та інкубували протягом 1 дня при 37"С, 595 СО». На наступний день середовище видаляли шляхом обережного відсмоктування і замінювали на 100 мкл середовища без сироватки та інкубували протягом 1год. при 37"С, 595 СО».
Середовище видаляли шляхом обережного відсмоктування і додавали 30 мкл серійно розведених сполук у ОМ5О при додатковій інкубації протягом 1 год. при 37"С, 595 СО». Потім клітини стимулювали за допомогою 30 мкл компоненту комплементу С5ба (10 нМ) протягом З хв. з наступним промиванням за допомогою 50 мкл/лунку РВ5. Після стимуляції клітини лізували за допомогою 20 мкл 2Х лізуючого буфера і планшет струшували на орбітальному планшетному шейкері при приблизно 300 об./хв. протягом 10 хв. Клітинний аналіз АірпазЗсгеєп?т бигегігеФ (Реікіп-ЕІтег, Уолтем, Масачусетс, США) здійснювали для вимірювання фосфорилювання АКТ у клітинах відповідно до інструкцій виробника. Люмінесценцію вимірювали з застосуванням сумісного з альфа-технологією зчитувального пристрою для мікропланшетів (ВМО Іаріеси,
Німеччина) при 520-620 нм. Процент інгібування розраховували відповідно до формули: 10- ЕР сполуки - ТЛІ кантроального лізукеного буфера! (КТ зонтрольних клієнНнА КІТ конурального пізувитєто буфера з 100 пенні Птн іннннаннннннннсненннсня ТУ 1Ю
КК БО як контраль - КЕ контрольного пізуючого вуфера!- КІ і контрольних клітнн- КАТ контрольнаго пізувічого буфера
С) Клітинний аналіз для РІЗКО
Клітини Раджи витримували у КРМІ-1640 (5ідта) із додаванням 1095 фетальної сироватки бика (термоінактивованої) (ЕВ5, Зідта), 100 од. пеніциліну/мл і 100 мкг/мл стрептоміцину і інкубували при 37"С і 595 СО». Клітини центрифугували і повторно суспендували у повному середовищі. Необхідні кількості клітин переносили в колбу для культивування тканин, що містить середовище без сироватки, протягом 1год. при 37"С, 595 СО». Через 1 год. сироваткового голодування клітини центрифугували і повторно суспендували у збалансованому сольовому розчині Хенкса (НВЗ5, 5ідта) і висівали при щільності 1 мільйон клітин/лунку в 96- лункові планшети з прозорим дном. Клітини обробляли сполуками, що тестуються, протягом
Зо 1 год. при 37"С, 595 СО». Потім клітини стимулювали за допомогою антитіла до ІДМ (З мкг/мл) протягом 30 хв. Після стимуляції клітини лізували за допомогою 15 мкл 5Х лізуючого буферу і планшет струшували на орбітальному планшетному шейкері при приблизно 300 об./хв. протягом 10 хв. Клітинний аналіз АІрпазсгеепт ЗигегігефФ (Регкіп-ЕІтег, Уолтем, Массачусетс,
США) здійснювали для вимірювання фосфорилювання АКТ у клітинах відповідно до інструкцій виробника. Люмінесценцію вимірювали з застосуванням сумісного з альфа-технологією зчитувального пристрою для мікропланшетів (ВМО Гавесп, Німеччина) при 520-620 нм.
Процент інгібування розраховували відповідно до формули:
Кю- ВЕ сполуки - КД контрольного жізуютюва сфера! - (Бій; контральних клітині БІД) контрального лізукачсто буфера)!
ЦАП ВМО як контроль - БІД) контрольного лізуючого буфера)! - (ВІ контральнних клітині ВІД) контральнога лізуючого буфера)
Значення ІСво розраховували шляхом зображення на графіку залежності 95 інгібування відносно відповідних концентрацій сполук, що тестуються, із застосуванням СгарпРаа Ргізт 5.
ІСво інгібування РІЗКО сполук згідно з даним винаходом наведено в таблиці 1 нижче:
Сполуки з ІСзхо від 0,1 нМ до 10 нМ згруповані під групою А, сполуки з ІСво від 11 нМ до 50 нм згруповані під групою В, і сполуки з ІСво від 51 нМ до 250 нМ згруповані під групою С.
Таблиня 1.
А да,ба, а, ва, Уа, Ов. тя іа. 1з3а, 1ба17а іба іа бра, за, 48, 25.20.27, 285,30. 32, 55,40, ага, 45а. 45,49, 52, 53, 54, 59,61, 02, 63 1678. 4а, іа, За іба 208, 29 31. 34 36. 418 44а, 470, 50, 51, 5Ва 601

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука загальної формули (І), її таутомерна форма, її стереоізомер або її фармацевтично прийнятна сіль: о, З (7) у, | і п ко хо 2 в! () де В' вибраний із М М м М М М Мо ми :/ У хи В ях :/ 9 У х іх -к / 9 У - -М -М як --М --М / нн шк НЖк 2 2 КО Не Ге; юооау НМ, хи; В (в'ДТЯ 7 (ве м М "7 М М 1 / У -М Е з де В'"незалежно у кожному випадку вибраний із галогену, гідрокси, гідроксіалкілу та -ЧУНЗО» СН; В'» незалежно у кожному випадку вибраний із гідрокси, алкокси і -ЧУНОО»СнНз; або Б) -МН-В"2; де К'": вибраний із в'с 5" М в'є вт му - чо в: м 2 и ; Мора ЦІ КТ») | м І ом ом ий | оп щ М Кк 2 М -4 | Мо МС
Х.Мн У мно М в 2 МНь і в'є де В'Є вибраний із водню, галогену і аміно; КО вибраний із галогену та ціано; Е'Є вибраний із водню і аміно; ВЕ" вибраний із водню, галогену і алкілу; В: вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, гідроксіалкілу, -ОВ», -"(СНг)тМАеВ -6(-0)-МАеВ"; ВЗ вибраний із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу і заміщеного або незаміщеного циклоалкенілу; В" незалежно у кожному випадку вибраний із галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного гетероциклу, заміщеного або незаміщеного карбоциклу і -ОН»;
В» являє собою заміщений або незаміщений алкіл; кожен із 5 та К/ незалежно вибраний із водню та заміщеного або незаміщеного алкілу; п являє собою ціле число, вибране з3 0, 1 і 2; т являє собою ціле число, вибране з 1, 2, З і 4; р являє собою ціле число, вибране з 0, 1 і 2; та д являє собою ціле число, вибране 30,1 і 2; при цьому, якщо алкільна група є заміщеною, то вона заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з оксо (-0), галогену, нітро, ціано, пергалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -ОН8, -502Н8а, -С(-0)0Н8а, -0С(-0)Н8а, -С(-О)М(Н)АВ, - С(О)М(алкілук8, -М(Н)С(-О) Ва, -М(Н)А8 ї -М(алкіл)к8; якщо циклоалкіл, циклоалкеніл і карбоцикл є заміщеними, то кожен із них заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з оксо (5-0), галогену, нітро, ціано, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, пергалогеналкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -ОНВЬ, - БОгнВа, -0(-О)Н8а, -С(-0)ОН8а, -0ОС(-0О)Н8а, -С(-ОМ(Н)А8, -С(5О)М(алкіл)к?,. -М(Н)С(-О) На, - МН) ї -М(алкіл)м8; якщо арильна група є заміщеною, то вона заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, алкілу, алкенілу, пергалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -О-алкілу, -О-пергалогеналкілу, -Малкіл)алкілу, -М(Н)алкілу, -МНе, -502-алкілу, -5О2-пергалогеналкілу, -М(алкіл)С(-О)алкілу, -М(Н)С(-О)алкілу, (- С(О)М(алкіл)алкілу, -С(-О)М(Н)алкілу, -С(-О)М(Н)циклоалкілу, -С(-О)МН», -502М(алкіл)алкілу, - ЗО2М(Н)алкілу, -502МН», -С(-ФООН і -0(-0)О-алкілу; якщо гетероарильна група є заміщеною, то вона заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідрокси, алкілу, алкенілу, пергалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклілу, -О-алкілу, О-пергалогеналкілу, -М(алкіл)алкілу, -М(Н)алкілу, -МН», -5Ог-алкілу, -5О2-пергалогеналкілу, -М(алкіл)С(-О)алкілу, -ЖН)С(хО)алкілу, - С(О)М(алкіл)алкілу, -С(-О)М(Н)алкілу, -С(-О)МН»г, -502М(алкіл)алкілу, -502М(Н)алкілу, - ЗО2МН»е, -С(-ФООН і -0(-0)О-алкілу; якщо гетероцикліл і гетероцикл є заміщеними, то кожен із них заміщений або за атомом Зо вуглецю в кільці, або за гетероатомом в кільці, та, якщо він є заміщеним за атомом вуглецю в кільці, то він заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, оксо (50), алкілу, алкенілу, пергалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -5О2Н8а, -ОВ8, -С(-0)0Н8а, -ОС(-0)Н8а, -С(-О)М(Н)НВ, -С(-О)М(алкіл)к8, - М(НС(-О) ва, -М(Н) ВЗ ї -М(алкіл)К8; та, якщо гетероциклічна група є заміщеною за атомом азоту в кільці, то вона заміщена замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, гідроксіалкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, -502Нва, -0(-О)Н8с, 0-0) На, -05-О(Н)А і - С(О)М(алкіл)К 8; АЯ вибраний із групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил і гетероцикліл; ВЯа вибраний із групи, що включає алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил і гетероцикліл; НЯ» вибраний із групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил і гетероцикліл; та Вес вибраний із групи, що включає алкіл, гідроксіалкіл, алкеніл, пергалогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил і гетероцикліл.
2. Сполука формули (І), її таутомерна форма, її стереоіїзомер або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, причому К! вибраний із
М. -е я Ї ХМ х 7 М «М М М м М. м / З М, ГУ М У М х З М -М х Ці У М / У Е НМ Е ще -М -М ? НМ й ном а) НьМ , НьЬМ , МНЗО»СН»з ; Ген! ; Ін Ф) ; 7 КІ те - - /М - М М М М М Х М М й! М АЖ М М З 5 У юрукух -М М -М -М -М НМ Нам но НМ У нн яд ЕЕ он | он | Е , но с-нВ ,
М. М М гладі лм / 5 щі м що; М М М, -ум , / У , / У / У МмеО)8нНМ ж -М -М -М уми Мен но Нм М 20» ХМ Й нж Ном 2 (о) М ом Х , но , Н і Е : або р) -МН-В"а2; де Кг вибраний із М М вм мо Бе ОО и Б шк ах Я М пана М й Е Мо М ЖМН ОХ кн о Жмн. У мн. У мн. ж: пише СМ вк мо руна во МО МН вим. МН» ек М.ОМН» | - | М паве ОНИ Я Щ 2 ай т | м Мо Мо Мне, МН» , М , і сі
3. Сполука формули (І), її таутомерна форма, її стереоізомер або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 або п. 2, де Б? вибраний із водню і алкілу.
4. Сполука формули (І), її таутомерна форма, її стереоіїзомер або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-3, де КЗ являє собою заміщений або незаміщений арил.
5. Сполука формули (І), її таутомерна форма, її стереоізомер або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-4, де КЗ вибраний із фенілу, З-фторфенілу, 4-фторфенілу, 3,5- дифторфенілу, 3,4-дифторфенілу, З-фтор-5-метилфенілу, З-метилфенілу і 3- трифторметоксифенілу.
6. Сполука формули (І), її таутомерна форма, її стереоіїзомер або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-5, де Р" незалежно у кожному випадку вибраний із галогену і алкілу.
7. Сполука формули (І), її таутомерна форма, її стереоізомер або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-6, де В! вибраний із
М. - я лллг лі М М М Ї І | Х х 7 М «М М но М. -М ок г» У М М « х -М -М х Ці У М / У Е НОМ Е - М -М -М 2 Нм й ном с) НьМ , НьЬМ , МНЗОоСНз ; Фін! ; Ін Ф) ; М М що що "т ; 7 М М М М М М іх М М й! М ; М З 5 У юрукух Нам й но Нам Х М Нам Х М Нм г он | он | Е , но ,-о
М. М М гладі лм / 5 щі м що; М М М, -ум , / У , / У / У Меоренм-Я нм -- -М -М -М М МесоенМ но Нам но НМ (о) М ом Х , но , Н і Е : або а) -МН-В"2; де В": вибраний із м М во чо; коки вики рр ро ДМ М М Р ДМ М М М М - М Е Х Мо Х М Ї МН ох кн о Жмн, МН. мно 8, СМ Кг мо руна ям. МН, ок М МН» ом Мом в и Мои МН» ГГ ще жи АМ Мне, МН» , М , і СІ . В? вибраний із водню і алкілу; ВЗ являє собою заміщений або незаміщений арил; і В" незалежно у кожному випадку вибраний із галогену і алкілу.
8. Сполука формули (І), її таутомерна форма, її стереоізомер або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-7, де сполука вибрана з 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-6-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(З-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-(1-(3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл/уетил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; 4-аміно-6-(1-(6б-метил-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; 2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-6-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(2-фтор-9Н-пурин-6б-іл)аміно)етил)-б-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-((1-(3-(3-фторфеніл)-6-метил-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(3-фторфеніл)-6-метил-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(3-фторфеніл)-6-метил-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; 2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-ону;
4-аміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 4-аміно-6-((1-(3-(3,5-дифторфеніл)-6-метил-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу;
2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-6-метил-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-((1-(3-(3,4-дифторфеніл)-6-метил-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 2-аміно-4-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу;
2-аміно-4-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)-6-метилпіримідин-5- карбонітрилу; 4-аміно-6-((1-(7-фтор-6-метил-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 4-аміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-6-метил-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)/етил)аміно)піримідин-5-
карбонітрилу; 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-б-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; (5)-2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; (5)-2-аміно-4-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)/етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу;
(5)-2-аміно-4-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)-6-метилпіримідин-5- карбонітрилу; (5)-4-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл/уетил)аміно)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5- карбонітрилу;
(5)-4-аміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фтор-5-метилфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-
іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; (5)-2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фтор-5-метилфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2- іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; (5)-4-аміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-(м-толіл)-4Н-хінолізин-2-іл)/етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу;
Зо (5)-2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-(м-толіл)-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; (5)-4-аміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-(3-«'трифторметокси)феніл)-4Н-хінолізин-2- іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу;
(5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-3-(3-«'трифторметокси)феніл)-4Н-хінолізин-4- ону; (5)-4-аміно-6-((1-(7-фтор-3-(4-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; (5)-2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-3-(4-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)іаміно)піримідин-5-
карбонітрилу;
(5)-2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)- 7-фтор-3-(4-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-ону; (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-3-(4-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-ону; (5)-7-фтор-2-(1-(5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іллуаміно)етил)-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)/пропіл)аміно)піримідин-5-карбонітрилу;
2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)пропіл)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)пропіл) -7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)пропіл)аміно)піримідин-5- карбонітрилу;
2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)/пропіл)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)пропіл) -7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)пропіл)-7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-ону; (5)-4-аміно-6-((1-(3-(3,5-дифторфеніл)-7-фтор-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5-
карбонітрилу; (5)-2,4-діаміно-6-((1-(3-(3,5-дифторфеніл)-7-фтор-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин- Б-карбонітрилу; (5)-2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-7-фтор-4Н-хінолізин-4-ону; (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-7-фтор-4Н-хінолізин-4-ону;
бо (5)-7-фтор-3-феніл-2-(1-(тіазоло|5,4-4|піримідин-7-іламіно)етил)-4Н-хінолізин-4-ону;
(5)-2-аміно-4-хлор-6-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; (5)-7-фтор-3-феніл-2-(1-(піридоЇЗ,2-4|піримідин-4-іламіно)етил)-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(4-аміно-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-6-метил-З-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(4-аміно-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-3-(З-фторфеніл)-6-метил-4Н-хінолізин-4- ону; ІМ-(3-(4-аміно-1-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-3- іл)у-5--фторфеніл)метансульфонаміду; 2-(1-(4-аміно-3-(3-фтор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3-феніл- 4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(4-аміно-3-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3-феніл- 4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(4-аміно-3-(4-фтор-3-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|З3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3-феніл- 4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|З,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3-феніл-4Н- хінолізин-4-ону; 2-(1-(4-аміно-5-(3-фтор-5-гідроксифеніл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)етил)-7-фтор-3-феніл- 4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(4-аміно-3-(б-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)- 7-фтор-3-феніл- 4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(4-аміно-3-(2-оксоіндолін-5-іл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3-феніл-4Н- хінолізин-4-ону; (5)-2-(1-(4-аміно-3-(б-гідроксипіридин-З3-іл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)- 7-фтор-3- феніл-4Н-хінолізин-4-ону; М-(5-(4-аміно-1-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-3- іл)у-2-метоксипіридин-3-іл)уметансульфонаміду; (5)-М-(5-(4-аміно-1-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)-1 Н-піразолої3,4- а|піримідин-3-іл)-2-гідроксипіридин-3-ілуметансульфонаміду та Зо 2-(1-(4-аміно-3-(3-фтор-5-(гідроксиметил)феніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор- З-феніл-4Н-хінолізин-4-ону.
9. Сполука формули (І), її таутомерна форма, її стереоізомер або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-8, де сполука вибрана з: 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-6-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(З-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-(1-(3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл/уетил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; 4-аміно-6-(1-(6б-метил-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; 2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-6-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(2-фтор-9Н-пурин-6б-іл)аміно)етил)-б-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-((1-(3-(3-фторфеніл)-6-метил-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(3-фторфеніл)-6-метил-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(3-фторфеніл)-6-метил-4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; 2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 4-аміно-6-((1-(3-(3,5-дифторфеніл)-6-метил-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-6-метил-4Н-хінолізин-4-ону; 4-аміно-6-((1-(3-(3,4-дифторфеніл)-6-метил-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 2-аміно-4-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 2-аміно-4-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)-6-метилпіримідин-5- карбонітрилу; 4-аміно-6-((1-(7-фтор-6-метил-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- 60 карбонітрилу; бо
4-аміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-6-метил-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)/етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-б-метил-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону; (5)-2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5-
карбонітрилу; (5)-2-аміно-4-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)/етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; (5)-2-аміно-4-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)-6-метилпіримідин-5- карбонітрилу; (5)-4-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл/уетил)аміно)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-
карбонітрилу;
(5)-4-аміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фтор-5-метилфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2- іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; (5)-2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фтор-5-метилфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2- іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу;
(5)-4-аміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-(м-толіл)-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; (5)-2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-(м-толіл)-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону;
(5)-4-аміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-(3-«'трифторметокси)феніл)-4Н-хінолізин-2- іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; (5)-4-аміно-6-((1-(7-фтор-3-(4-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; (5)-7-фтор-2-(1-(5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іллуаміно)етил)-3-феніл-4Н-хінолізин-4-ону;
4-аміно-6-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)/пропіл)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; 2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)пропіл)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 4-аміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)пропіл)аміно)піримідин-5- карбонітрилу;
Зо 2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)/пропіл)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)пропіл)-7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-ону; (5)-4-аміно-6-((1-(3-(3,5-дифторфеніл)-7-фтор-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу;
(5)-2,4-діаміно-6-((1-(3-(3,5-дифторфеніл)-7-фтор-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин- Б-карбонітрилу; (5)-2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-7-фтор-4Н-хінолізин-4-ону; (5)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-7-фтор-4Н-хінолізин-4-ону; (5)-7-фтор-3-феніл-2-(1-(тіазоло|5,4-4|піримідин-7-іламіно)етил)-4Н-хінолізин-4-ону;
(5)-2-аміно-4-хлор-6-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; (5)-7-фтор-3-феніл-2-(1-(піридоЇЗ,2-4|піримідин-4-іламіно)етил)-4Н-хінолізин-4-ону; ІМ-(3-(4-аміно-1-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-3- іл)у-5--фторфеніл)метансульфонаміду;
2-(1-(4-аміно-3-(3-фтор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3-феніл- 4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(4-аміно-3-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3-феніл- 4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(4-аміно-3-(4-фтор-3-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3-феніл-
4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|З,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3-феніл-4Н- хінолізин-4-ону; 2-(1-(4-аміно-5-(3-фтор-5-гідроксифеніл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)етил)-7-фтор-3-феніл- 4Н-хінолізин-4-ону;
2-(1-(4-аміно-3-(б-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)- 7-фтор-3-феніл- 4Н-хінолізин-4-ону; 2-(1-(4-аміно-3-(2-оксоіндолін-5-іл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)етил)-7-фтор-3-феніл-4Н- хінолізин-4-ону і М-(5-(4-аміно-1-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-3-
бо іл)у-2-метоксипіридин-3-іл)уметансульфонаміду.
10. Сполука формули (І), її таутомерна форма, її стереоізомер або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-9, де сполука вибрана з 4-аміно-6-(1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу; 4-аміно-6-((1-(7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4-оксо-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу; 2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-7-фтор-3-(3-фторфеніл)-4Н-хінолізин-4-ону; (5)-2,4-діаміно-6-((1-(7-фтор-4-оксо-3-феніл-4Н-хінолізин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5- карбонітрилу і 2-(1-(4-аміно-3-(б-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразолої|3,4-а|піримідин-1-іл)етил)- 7-фтор-3-феніл- 4Н-хінолізин-4-ону.
11. Фармацевтична композиція, що містить сполуку, її таутомерну форму, її стереоізомер або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким із пп. 1-10 і фармацевтично прийнятний носій.
12. Спосіб лікування або попередження розладу, який є чутливим до інгібування активності РІЗК, у ссавця, що страждає від нього, який включає введення ссавцю, що має потребу в такому лікуванні, терапевтично ефективної кількості сполуки, її таутомерної форми, її стереоізомера або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким із пп. 1-10.
13. Спосіб за п. 12, де вказаний розлад являє собою рак, розлади, пов'язані з запаленнями, або аутоїмунні розлади.
14. Сполука формули (І), її таутомерна форма, її стереоізомер або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-10 для застосування у лікуванні або попередженні розладу, який є чутливим до інгібування активності РІЗК, у ссавця, що страждає від нього.
15. Сполука формули (І), її таутомерна форма, її стереоізомер або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування за п. 14, де вказаний розлад являє собою рак, розлади, пов'язані з запаленнями, або аутоїмунні розлади.
UAA201701013A 2014-07-04 2015-07-01 Хінолізинонові похідні як інгібітори pi3k UA115296C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2182MU2014 2014-07-04
PCT/IB2015/054958 WO2016001855A1 (en) 2014-07-04 2015-07-01 Quinolizinone derivatives as pi3k inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA115296C2 true UA115296C2 (uk) 2017-10-10

Family

ID=53716533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201701013A UA115296C2 (uk) 2014-07-04 2015-07-01 Хінолізинонові похідні як інгібітори pi3k

Country Status (25)

Country Link
US (1) US9944639B2 (uk)
EP (1) EP3164400A1 (uk)
JP (1) JP6291601B2 (uk)
KR (1) KR20170082490A (uk)
CN (1) CN106470996B (uk)
AP (1) AP2016009661A0 (uk)
AU (1) AU2015283671B2 (uk)
BR (1) BR112017000132A2 (uk)
CA (1) CA2954231A1 (uk)
CL (1) CL2017000006A1 (uk)
CO (1) CO2017000011A2 (uk)
CR (1) CR20160600A (uk)
CU (1) CU24428B1 (uk)
EA (1) EA201692557A1 (uk)
GE (1) GEP20186934B (uk)
HK (1) HK1232227A1 (uk)
IL (1) IL249674B (uk)
MA (1) MA40250A (uk)
MX (1) MX2017000208A (uk)
PE (1) PE20170640A1 (uk)
PH (1) PH12017500007A1 (uk)
SG (1) SG11201610770PA (uk)
SV (1) SV2017005354A (uk)
UA (1) UA115296C2 (uk)
WO (1) WO2016001855A1 (uk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3224248B1 (en) * 2014-11-01 2021-05-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co. Ltd Certain protein kinase inhibitors
WO2017103825A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Lupin Limited Quinolizinone derivatives as pi3k inhibitors
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN112601746B (zh) * 2018-08-21 2022-09-16 南京明德新药研发有限公司 吡唑并嘧啶衍生物及其作为pi3k抑制剂的应用
JP2022530049A (ja) * 2019-04-23 2022-06-27 エヴォテック・インターナショナル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 統合ストレス応答経路のモジュレーター
WO2021164789A1 (zh) * 2020-02-21 2021-08-26 南京明德新药研发有限公司 一种吡唑并嘧啶类化合物的晶型及其应用
CN115605481A (zh) * 2020-05-16 2023-01-13 重庆复尚源创医药技术有限公司（Cn） 作为激酶抑制剂的化合物
EP4363414A1 (en) * 2021-08-09 2024-05-08 Scorpion Therapeutics, Inc. Compounds that inhibit pi3k isoform alpha and methods for treating cancer

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
US5019369A (en) 1984-10-22 1991-05-28 Vestar, Inc. Method of targeting tumors in humans
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
ES2527754T3 (es) 2000-04-25 2015-01-29 Icos Corporation Inhibidores de la isoforma delta de la fosfatidilinositol 3-quinasa humana
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
WO2005016349A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Methods of inhibiting leukocyte accumulation
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
WO2005067901A2 (en) 2004-01-08 2005-07-28 Michigan State University Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
CA2730540A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
EP3943494A1 (en) 2004-05-13 2022-01-26 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
JP2008500338A (ja) 2004-05-25 2008-01-10 イコス・コーポレイション 造血細胞の異常増殖を治療及び／又は予防する方法
CA2569406A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
US20080287469A1 (en) 2005-02-17 2008-11-20 Diacovo Thomas G Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitors for Inhibiting Leukocyte Accumulation
JP2009532507A (ja) 2006-04-04 2009-09-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｐｉ３キナーゼアンタゴニスト
CN101605797A (zh) 2006-11-13 2009-12-16 伊莱利利公司 治疗炎症疾病和癌症的噻吩并嘧啶酮
EP2137186B1 (en) 2007-03-23 2016-01-27 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
CA2680783C (en) 2007-03-23 2012-04-24 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
WO2008118455A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Amgen Inc. δ3- SUBSTITUTED QUINOLINE OR QUINOXALINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE ( PI3K) INHIBITORS
GEP20125635B (en) 2007-11-13 2012-09-10 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
WO2009088986A1 (en) 2008-01-04 2009-07-16 Intellikine, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
KR20120002995A (ko) 2009-03-24 2012-01-09 길리아드 칼리스토가 엘엘씨 ２―퓨리닐―３―톨릴―퀴나졸리논 유도체의 회전장애 이성질체 및 사용 방법
SG175259A1 (en) 2009-04-20 2011-11-28 Gilead Calistoga Llc Methods of treatment for solid tumors
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN102625799A (zh) 2009-06-25 2012-08-01 安姆根有限公司 杂环化合物及其用途
CA2781865A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Polycyclic derivatives of pyridine and their use in the treatment of (inter alia) rheumatoid arthritis and similar diseases
CA2765817A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives as pi3k inhibitors
EP2845856A1 (en) 2009-06-29 2015-03-11 Incyte Corporation Pyrimidinones as PI3K inhibitors
KR20120049281A (ko) 2009-07-21 2012-05-16 길리아드 칼리스토가 엘엘씨 Ｐｉ３ｋ 억제제를 이용한 간 장애의 치료
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
CN105801550B (zh) 2009-11-05 2019-06-14 理森制药股份公司 新型苯并吡喃激酶调节剂
WO2011058112A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Fused bicyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
US8633313B2 (en) 2009-12-18 2014-01-21 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
JP5816678B2 (ja) 2010-04-14 2015-11-18 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＰＩ３Ｋδ阻害剤としての縮合誘導体
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
AU2011265258A1 (en) 2010-06-11 2013-01-10 Calistoga Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hematological disorders with quinazolinone compounds in selected patients
US20130079342A1 (en) 2010-06-30 2013-03-28 Paul John Dransfield Heterocyclic compounds and their uses
CA2803619A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Amgen Inc. Heterocycle compounds and their uses
EP2588467A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
WO2012003262A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
AU2011272850A1 (en) 2010-07-02 2013-01-10 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of PI3K activity
EP2619209A1 (en) 2010-09-24 2013-07-31 Gilead Calistoga LLC Atropisomers of pi3k-inhibiting compounds
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
CA2815445A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Amgen Inc. 5 -cyano-4, 6 -diaminopyrimidine or 6 -aminopurine derivatives as pi3k-delta inhibitors
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
US8765768B2 (en) 2010-11-17 2014-07-01 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
CA2822590A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
BR112013017670B1 (pt) 2011-01-10 2022-07-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc Processos de preparação de isoquinolinonas e formas sólidas de isoquinolinonas
EA201391263A1 (ru) 2011-03-11 2014-06-30 Джилид Калистога Ллс Комбинированные терапии гематологических опухолей
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
MX2013012486A (es) * 2011-04-29 2014-05-28 Exelixis Inc Metodo para tratar linfoma usando inhibidores de piridopirimidinona de fosfonio sitol 3-cinasa/diana de rapalamina en celulas de mamifero (pi3k/mtor).
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
TW201306842A (zh) * 2011-06-15 2013-02-16 Exelixis Inc 使用ｐｉ３ｋ／ｍｔｏｒ吡啶並嘧啶酮抑制劑及苯達莫司汀及／或利妥昔單抗治療惡性血液疾病之組合療法
CN102838601A (zh) 2011-06-24 2012-12-26 山东亨利医药科技有限责任公司 选择性磷酰肌醇3-激酶δ抑制剂
CN102838600A (zh) 2011-06-24 2012-12-26 山东亨利医药科技有限责任公司 苯基喹唑啉类PI3Kδ抑制剂
AR088218A1 (es) 2011-07-19 2014-05-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k
JP6027610B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
CN103998442B (zh) 2011-08-29 2016-09-14 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
WO2013052699A2 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Gilead Calistoga Llc Novel quinoxaline inhibitors of pi3k
WO2013082540A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Gilead Calistoga Llc Compositions and methods of treating a proliferative disease with a quinazolinone derivative
WO2013116562A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Calistoga Llc Compositions and methods of treating a disease with (s)-4 amino-6-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile
NZ628072A (en) 2012-03-13 2015-08-28 Respivert Ltd Crystalline pi3 kinase inhibitors
ES2577109T3 (es) 2012-04-04 2016-07-13 Amgen Inc. Compuestos heterocíclicos y sus usos
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
AP2015008207A0 (en) 2012-07-04 2015-01-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Selective PI3K delta inhibitors
WO2014015523A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
CN104768952B (zh) 2012-08-08 2016-10-19 山东亨利医药科技有限责任公司 PI3Kδ抑制剂
EP2884980A1 (en) 2012-08-14 2015-06-24 Gilead Calistoga LLC Combination therapies for treating cancer
MX2015004327A (es) 2012-10-16 2015-06-10 Almirall Sa Derivados de pirrolotriazinona como inhibidores de pi3k.
WO2014060431A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
US20140120060A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rheumatoid arthritis and asthma using pi3 kinase inhibitors
KR102229478B1 (ko) 2012-11-01 2021-03-18 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Pi3 키나아제 동형단백질 조절인자를 사용하는 암의 치료
JP6207100B2 (ja) 2012-12-21 2017-10-04 ギリアード カリストガ エルエルシー イソキノリノンまたはキナゾリノンホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤
AU2013364068B2 (en) 2012-12-21 2016-10-20 Gilead Calistoga Llc Substituted pyrimidine aminoalkyl-quinazolones as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2014106800A2 (en) 2013-01-04 2014-07-10 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted 2-amino pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
UY35332A (es) 2013-02-15 2014-11-28 Almirall Sa Derivados de pirrolotriazina como inhibidores de pi3k
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
JO3279B1 (ar) 2013-03-15 2018-09-16 Respivert Ltd مشتقات 2-((4- امينو -3- (3- فلورو-5- هيدروكسي فينيل)-h1- بيرازولو [d-3,4] بيرمدين-1-يل )ميثيل )- 3- (2- تراي فلورو ميثيل ) بينزيل ) كوينازولين -4 (h3)- واحد واستخدامها كمثبطات فوسفواينوسيتايد 3- كاينيز
US9216985B2 (en) 2013-03-28 2015-12-22 Scifluor Life Sciences, Inc. 3-aryl-2-((arylamino)methyl)quinazolin-4-(3H)-ones
PL3008053T3 (pl) 2013-06-14 2018-08-31 Gilead Calistoga Llc Inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
CA2915418C (en) 2013-07-02 2022-05-03 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel selective pi3k delta and/or gamma protein kinase inhibitors
CN104418849B (zh) 2013-09-02 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途
MY184292A (en) 2013-09-22 2021-03-30 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN113616656B (zh) 2014-03-19 2023-02-17 无限药品股份有限公司 用于治疗PI3K-γ介导的障碍的杂环化合物
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
CN105130966B (zh) 2014-05-07 2019-05-24 广东东阳光药业有限公司 炔基化合物及其使用方法和用途
WO2015175579A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 Calitor Sciences, Llc Alkynyl compounds and methods of use
BR112016028818A2 (pt) 2014-06-13 2017-08-22 Gilead Sciences Inc composição farmacêutica, métodos de tratamento de uma doença ou condição, de inibição da atividade de um polipeptídeo de fosfatidilinositol 3-quinase e de inibição de reações imunes excessivas ou destrutivas ou crescimento ou proliferação de células cancerosas, kit, composto, sal, isômero, ou uma mistura farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, uso de um composto, um sal, isômero, ou uma mistura farmaceuticamente aceitável do mesmo.
SG11201609877XA (en) 2014-06-13 2016-12-29 Gilead Sciences Inc Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
KR20170010063A (ko) 2014-06-13 2017-01-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제
AR100975A1 (es) 2014-06-24 2016-11-16 Gilead Sciences Inc Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa
EP3224248B1 (en) 2014-11-01 2021-05-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co. Ltd Certain protein kinase inhibitors
CN105130984B (zh) 2015-09-23 2017-03-29 前湾医药科技（深圳）有限公司 一种咪唑并吡啶类化合物与在制备pi3k抑制剂中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2954231A1 (en) 2016-01-07
PE20170640A1 (es) 2017-05-26
CN106470996A (zh) 2017-03-01
WO2016001855A1 (en) 2016-01-07
IL249674A0 (en) 2017-02-28
SV2017005354A (es) 2018-10-05
BR112017000132A2 (pt) 2018-01-09
JP6291601B2 (ja) 2018-03-14
HK1232227A1 (zh) 2018-01-05
KR20170082490A (ko) 2017-07-14
AU2015283671A1 (en) 2017-02-02
MA40250A (fr) 2017-05-10
JP2017519786A (ja) 2017-07-20
US20170137421A1 (en) 2017-05-18
AU2015283671B2 (en) 2018-07-05
CL2017000006A1 (es) 2017-06-02
CO2017000011A2 (es) 2017-04-10
CU20160195A7 (es) 2017-05-10
SG11201610770PA (en) 2017-01-27
CU24428B1 (es) 2019-06-04
IL249674B (en) 2019-06-30
AP2016009661A0 (en) 2016-12-31
EP3164400A1 (en) 2017-05-10
MX2017000208A (es) 2017-05-01
US9944639B2 (en) 2018-04-17
CR20160600A (es) 2017-03-07
PH12017500007A1 (en) 2017-05-15
EA201692557A1 (ru) 2017-05-31
CN106470996B (zh) 2019-02-22
GEP20186934B (en) 2018-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA115296C2 (uk) Хінолізинонові похідні як інгібітори pi3k
JP5816678B2 (ja) ＰＩ３Ｋδ阻害剤としての縮合誘導体
TWI704151B (zh) Ｅｒｋ抑制劑
US9796725B2 (en) Pyrazolopyrimidinyl inhibitors of ubiquitin-activating enzyme
JP2009511558A (ja) 癌の処置のためのピリミジン誘導体
KR20200066380A (ko) 인간 히스톤 메틸트랜스퍼라제 ｅｚｈ２ 억제제의 염 형태
EA022753B1 (ru) Имидазотиадиазолы для применения в качестве ингибиторов киназ
EP2852593A1 (en) Substituted pyrrolopyrimidines
EA029827B1 (ru) Производные бензимидазола и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний
AU2018350980A1 (en) Condensed imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as pi3k-y gamma inhibitors
CN112457308B (zh) 新型三环芳香杂环化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
JP6831324B2 (ja) 特定のタンパク質キナーゼ阻害剤
TWI828289B (zh) 作為tyk2/jak1假激酶結構域抑制劑的化合物及合成和使用方法
JP2017514818A (ja) シクロアルキル結合ジヘテロ環誘導体
KR20210095621A (ko) 키나아제 억제 활성을 가진 방향족 헤테로고리 화합물
EP2914588B1 (en) Inhibitors of cytomegalovirus
US20240182429A1 (en) Heterocyclic compound as tyk2 pseudokinase domain inhibitor, synthetic method, and use
TW202216701A (zh) Atr抑制劑及其用途
UA121315C2 (uk) Макроциклічні інгібітори кінази rip2
WO2021099832A2 (en) Adenosine receptor antagonist compounds
KR20230012041A (ko) 3,4-디하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그 사용
WO2017103825A1 (en) Quinolizinone derivatives as pi3k inhibitors
CN116063325A (zh) 具有btk调节作用的大环化合物及其用途
OA21528A (en) Quinolizinone derivatives as PI3K inhibitors.